EP1824452A1 - Aqueous dispersions of a mixture of only slightly water soluble or water insoluble active substances and a single-celled protein material - Google Patents

Aqueous dispersions of a mixture of only slightly water soluble or water insoluble active substances and a single-celled protein material

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EP1824452A1
EP1824452A1 EP05810061A EP05810061A EP1824452A1 EP 1824452 A1 EP1824452 A1 EP 1824452A1 EP 05810061 A EP05810061 A EP 05810061A EP 05810061 A EP05810061 A EP 05810061A EP 1824452 A1 EP1824452 A1 EP 1824452A1
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EP
European Patent Office
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water
soluble
insoluble active
aqueous
active ingredient
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05810061A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Jesper Feldthusen Jensen
Lutz End
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one protein as protective colloid, characterized in that the protein is a fermentatively produced single-cell protein material.
  • the production of finely divided, powdered carotenoid preparations takes place in that, for example ⁇ -carotene in a volatile, water-miscible organic solvent at temperatures between 50 0 C and 200 0 C, optionally under elevated pressure, within a time of less than 10 seconds dissolves.
  • the beta-carotene is precipitated by immediate rapid mixing with an aqueous solution of a protective colloid at from 0 0 C and 5O 0 C from the resulting molecular solution. This gives a colloidally disperse ⁇ -carotene hydrosol with orange-yellow color shade.
  • Subsequent spray-drying of the dispersion provides a free-flowing dry powder which dissolves in water to form a clear, yellow-orange colored dispersion.
  • WO 98/26008 relates to the use of a mixture of low molecular weight and high molecular weight protective colloids for the preparation of redispersible xanthophyll-containing dry powders.
  • the aim of the present invention is now to convert hydrophobic, poorly water-soluble or water-insoluble active and effect substances into stable aqueous dispersions or into stable and readily redispersible dry powders.
  • stable means that the formulations have a duration and temperature range which is adequate for the respective application. oxidation and photostable and sedimentation and Aufrahmstabil are.
  • the object according to the invention has been achieved by aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one protein as protective colloid, characterized in that the protein is a single-cell protein material prepared by fermentation.
  • protozoal protein material in the context of the present invention generally encompasses those proteins which can be prepared by biosynthetic processes, for example by fermentation of unicellular microorganisms.
  • Algae, fungi, yeasts and bacteria are to be mentioned as preferred unicellular microorganisms.
  • all yeasts and bacteria approved for the food and animal feed sector very particularly preferably bacteria.
  • chemoorganotrophic bacteria in particular both methanotrophic and heterotrophic bacteria, or mixtures thereof can be used as suitable bacteria.
  • Further explanations of the various types of bacteria can be found, inter alia, in EP 1 265 982 B1.
  • the bacterial strains disclosed there are mentioned as preferred microorganisms for the production of the protozoan protein material.
  • the protozoan protein material produced by the microbiological process can be used in purified form or as a mixture together with the biomass produced during the fermentation as protective colloid for the aqueous dispersions according to the invention. In this case, it is advantageous if the biomass is free of cell wall material.
  • the single-cell protein material is used as a protective colloid for the aqueous dispersions according to the invention in admixture with a homogenized biomass freed of cell wall material. It is advantageous to use this homogenized mixture as spray-dried granules.
  • the single cell protein material used according to the invention in the form of a homogenized biomass is further characterized in that it contains 50 to 90 wt .-%, preferably 60 to 80 wt .-% protein.
  • aqueous dispersions means both aqueous suspensions and emulsions, depending on the present state of matter of the sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients. Preference is given to aqueous suspensions in which the dispersed phase contains at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate particles.
  • the dry powders or emulsions prepared from the above aqueous dispersions preferably double emulsions, in particular o / w / o emulsions.
  • the term "sparingly water-soluble organic active ingredients” refers to those compounds whose water solubility is ⁇ 5% by weight, preferably ⁇ 1% by weight, more preferably ⁇ 0.1% by weight, very particularly preferably ⁇ 0.01% by weight .-% is.
  • Fat-soluble vitamins such as the K vitamins
  • vitamin A and derivatives such as vitamin A acetate, vitamin A propionate or vitamin A palmitate
  • vitamin D 2 and vitamin D 3 vitamin E and derivatives.
  • vitamin E is natural or synthetic ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -tocopherol, preferably natural or synthetic ⁇ -tocopherol and tocotrienol.
  • Vitamin E derivatives are, for example, tocopheryl C 1 -C 20 -carboxylic esters, such as tocopheryl acetate or tocopheryl palmitate.
  • Polyunsaturated fatty acids e.g. Linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid.
  • Food colors such as curcumin, carmine or chlorophyll.
  • Carotenoids both carotenes and xanthophylls, e.g. ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8-carotenal and ⁇ -apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
  • ⁇ -carotene e.g. ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8-carotenal and ⁇ -apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
  • Water-insoluble or sparingly water-soluble organic UV filter substances such as e.g. Compounds from the group of triazines, anilides, benzophenones, triazoles, cinnamamides and the sulfonated benzimidazoles.
  • Preferred active ingredients are carotenoids, in particular ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin and canthaxanthin as well as vitamin A and vitamin E and from the series of UV filter substances the substance class of the triazines, in particular Uvinul T150.
  • a particularly preferred embodiment of the aqueous dispersions according to the invention is characterized in that they are aqueous suspensions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient selected from the group of carotenoids consisting of ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin and canthaxanthin as nanoparticulate particles.
  • the average particle size of the nanoparticulate particles in the aqueous dispersion is, depending on the type of formulation method, in the range from 0.01 to 100 .mu.m, preferably in the range from 0.01 to 10 .mu.m, particularly preferably in the range from 0.01 to 2 .mu.m, completely more preferably in the range of 0.02 to 1 micron.
  • the amounts of the various components of the dispersions according to the invention, in particular suspensions, are selected according to the invention so that the preparations are 0.1 to 90% by weight, preferably 2 to 40% by weight, particularly preferably 3 to 30% by weight, very particularly preferably 5 to 25% by weight of at least one heavy soluble or water-insoluble active ingredient, 0.1 to 99.9% by weight, preferably 5 to 70% by weight, particularly preferably 10 to 60% by weight, of a single-cell protein produced by fermentation.
  • the percentages by weight in each case relate to the dry mass of the formulation.
  • the preparations may also contain low molecular weight stabilizers such as antioxidants and / or preservatives to protect the active ingredients.
  • Suitable antioxidants or preservatives are, for example, ⁇ -tocopherol, ascorbic acid, tert-butyl-hydroxytoluene, tert-butylhydroxyanisole, lecithin, ethoxyquin, methylparaben, propylparaben, sorbic acid or sodium benzoate.
  • the antioxidants or preservatives may be used in amounts of 0.01 to 50 wt .-%, preferably 0.1 to 30 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, most preferably 1 to 10 wt. -%, based on the dry matter of the formulation.
  • the dispersions may also contain plasticizers for increasing the mechanical stability of a dry powder optionally produced therefrom.
  • plasticizers are, for example, sugars and sugar alcohols such as sucrose, maltose, glucose, lactose, trehalose, invert sugar, sorbitol, mannitol, xylitol, glucose syrup, maltodextrin or glycerol.
  • the plasticizer used is sucrose or lactose.
  • the plasticizers may be present in amounts of from 0.1 to 70% by weight, preferably from 10 to 60% by weight, particularly preferably from 20 to 50% by weight, based on the dry weight of the formulation.
  • the dispersions low molecular weight surface-active compounds in a concentration of 0.01 to 70 wt .-%, preferably 0.1 to 50 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, based on the Dry matter of the formulation.
  • Particularly suitable as such are amphiphilic compounds or mixtures of such compounds.
  • all surfactants with an HLB value of 5 to 20 come into consideration.
  • Suitable surface-active substances are, for example: esters of long-chain fatty acids with ascorbic acid, mono- and diglycerides of fatty acids and their oxyethylation products, esters of monofatty acid glycerides with acetic acid, citric acid, lactic acid or diacetyltartaric acid, polyglycerol fatty acid esters, such as e.g. the monostearate of triglycerol, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters and lecithin. Ascorbyl palmitate is preferably used.
  • a physiologically approved oil such as, for example, sesame oil, corn oil, cottonseed oil, soybean oil or peanut oil and also cosmetic oils, for example paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate,
  • the aqueous dispersions according to the invention are characterized in that they are o / w emulsions of vitamin A and / or vitamin E or their derivatives mentioned in an aqueous molecularly disperse or colloidally disperse solution of a fermented protozoan protein material.
  • the invention also provides a process for preparing an aqueous dispersion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient by dispersing one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients in an aqueous molecular dispersion or colloidally disperse solution of a protein-containing protective colloid, characterized in that the protein is is a single-celled proteinaceous material produced by fermentation.
  • a preferred embodiment of the method according to the invention is characterized in that the dispersing step is the preparation of a suspension or emulsion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in an aqueous molecular-disperse or colloidal-disperse solution of a fermented protozoal protein material.
  • a particularly preferred embodiment of the process is characterized in that the dispersing, in particular suspending, comprises the following steps:
  • the water-miscible solvents used in step a ⁇ are primarily water-miscible, thermally stable, volatile solvents containing only carbon, hydrogen and oxygen, such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals.
  • solvents that are at least 10% water-miscible, have a boiling point below 200 0 C and / or have less than 10 carbon atoms are used.
  • Particular preference is given to using methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1, 2-butanediol 1-methyl ether, 1,2-propanediol 1-n-propyl ether, tetrahydrofuran or acetone.
  • a water-immiscible organic solvent in the context of the present invention for an organic solvent having a water solubility at atmospheric pressure of less than 10%.
  • solvents come u.a. halogenated aliphatic hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, carboxylic esters such as dimethyl carbonate,
  • Preferred water-immiscible organic solvents are the following compounds selected from the group consisting of dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate and methyl tert. butyl ether.
  • a particularly preferred solvent for the dispersing / suspending step is used at least one water-miscible organic solvent or a mixture of water and at least one water-miscible organic solvent, most preferably isopropanol or acetone.
  • step a) the molecular disperse solution of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient at temperatures greater than 30 0 C, preferably between 50 0 C and 240 0 C, in particular 100 0 C to 200 0 C, more preferably 14O 0 C to 18O 0 C, optionally under pressure, produces and immediately thereafter added in step b) with the aqueous solution of the protective colloid, wherein a mixture temperature of 35 ° C to 12O 0 C is established.
  • the solvent component is converted into the aqueous phase and the hydrophobic phase of the active substance (s) is formed as a nanodisperse phase.
  • the invention further provides a process for producing a dry powder containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate particles, which comprises using the above-described aqueous emulsions, for example aqueous vitamin A and / or vitamin E-containing emulsions or in the case of carotenoid-containing formulations in particular suspensions - freed from water and dried.
  • aqueous emulsions for example aqueous vitamin A and / or vitamin E-containing emulsions or in the case of carotenoid-containing formulations in particular suspensions - freed from water and dried.
  • the transfer into a dry powder can u.a. by spray drying, spray cooling, freeze drying or drying in a fluidized bed, if appropriate also in the presence of a coating material.
  • Suitable coating agents are u.a. Corn starch or silica.
  • a preferred embodiment of the o.g. Process is characterized in that the prepared suspension of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient is ground before being converted into a dry powder.
  • the grinding can be carried out in a manner known per se, e.g. done with a ball mill. Depending on the type of mill used, it is ground until the particles have a mean particle size D [4,3] of 0.1 to 100 ⁇ m, preferably 0.2 to 50 ⁇ m, particularly preferably 0.2 to 20 ⁇ m, determined by Fraunhofer diffraction , very particularly preferably 0.2 to 5 .mu.m, in particular 0.2 to 0.8 microns have.
  • D [4,3] denotes the volume-weighted mean diameter (see Malvern Mastersizer S manual, Malvern Instruments Ltd., UK).
  • a) dissolves at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in a water-miscible organic solvent or a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures greater than 30 ° C.
  • the invention also pujverförmige preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, obtainable by one of the above methods.
  • the invention likewise provides a process for preparing an oil-miscible preparation in the form of a double dispersion containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, which comprises emulsifying the aqueous dispersions described above in oil.
  • An emulsifier is used to form a water-in-oil emulsion in which the water phase contains protective colloid-stabilized nanoparticles of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic UV filter substance.
  • Suitable emulsifiers are known W / O emulsifiers having an HLB value of less than 10, in particular from 2 to 6 into consideration (see H. P. Fiedler, Lexicon of adjuvants for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, 1996, pages 753 ff).
  • Typical representatives of this emulsifier class are partial fatty acid esters of polyhydric alcohols, e.g.
  • the dispersant may be of synthetic, mineral, vegetable or animal origin. Typical representatives are u.a. Sesame oil, corn oil, cotton seed oil, soybean oil or peanut oil, esters of medium-chain fatty acids and paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, 2-
  • the amount of the dispersing agent is generally 30 to 95, preferably 50 to 80 wt .-%, based on the total mass of the final emulsion.
  • the emulsification can be carried out continuously or batchwise.
  • the physical stability of the double dispersion system is achieved by a very good dispersion of the water phase in the oil phase, for example by intensive treatment with a rotor / stator disperser at temperatures of 20 to 80, preferably 40 to 70 c C or with a high-pressure homogenizer such as an APV Gaulin or with a high pressure homogenizer like the Microfluidizer in the pressure range from 700 to 1000 bar.
  • the achievable mean diameters of the aqueous-disperse phase are less than 500 microns, preferably less than 100 microns, more preferably less than 10 microns, especially less than 1 micron.
  • the invention also provides liquid, oil-miscible preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, obtainable by the above-mentioned process, characterized in that it comprises, as double dispersion systems, an aqueous-disperse phase having a particle diameter of less than 500 ⁇ m in the protective colloid-stabilized Particles of one or more poorly water-soluble or water-insoluble active ingredients dispersed, contained in an oil as a dispersant.
  • the invention also relates to the use of the o.g. aqueous dispersions as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • the invention also relates to the use of the o.g. powdered preparations as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • the invention also relates to the use of the o.g. liquid, oil-miscible preparations as an adjunct to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • a heatable receiver will be at a temperature of 3O 0 C 20 g of astaxanthin, 10 g Ethoxyquin (EQ) and 2 g of ascorbyl palmitate in 294 g Isopropanol ⁇ / ater (88/12, w / w) suspended.
  • This suspension is mixed in a mixing chamber at a mixing temperature of 170 ° C. with 536 g of isopropanol / water (88/12, w / w) at a residence time of 0.2 seconds.
  • the resulting molecularly disperse astaxanthin solution immediately enters a further mixing chamber in which 6.5 kg of an aqueous solution adjusted to pH 8 and containing 60 g of a fermentatively prepared solution are mixed at an angle of 90 ° via a high-pressure pump Single-celled protein material and additionally 110 g of sucrose, wherein the astaxanthin is precipitated in a colloidally disperse form having an average particle size of 100 to 300 nm at a temperature of 45 0 C. 52
  • the dispersion is concentrated and converted in a manner known per se into a free-flowing 10% strength astaxanthin dry powder having an average particle size of 50 to 200 ⁇ m.

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Abstract

The invention relates to an aqueous dispersion containing at least one slightly soluble or water insoluble active substance and at least one protein as a protective colloid. The invention is characterised by the fact that it relates to a protein which is a fermatively produced single-celled protein material.

Description

WÄSSRIGE DISPERSIONEN EINES GEMISCHES SCHWER WASSERLÖSLICHER ODER WASSERUNLÖSLICHER WIRKSTOFFE UND EINES EINZELLERPROTEINMATERIALSAQUEOUS DISPERSIONS OF A MIXTURE OF HEAVY WATER-SOLUBLE OR WATER-INSOLUBLE ACTIVE SUBSTANCES AND ONE-CELL PROTEIN MATERIAL
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Protein als Schutzkolloid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fer- mentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.The present invention relates to aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one protein as protective colloid, characterized in that the protein is a fermentatively produced single-cell protein material.
Zahlreiche für den Tierfuttermittel- und Lebensmittelbereich oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignete Wirkstoffe, beispielsweise fettlösliche Vitamine, Carotinoide aber auch die natürlichen Farbstoffe Curcumin oder Carmin sowie zahlreiche UV-Filter sind aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit und/oder ihrer Oxidations- empfindlichkeit nur in Form speziell stabilisierter Zubereitungen einsetzbar. Eine direkte Verwendung der kristallinen Materialien u.a. zum Färben von wässrigen Lebensmitteln, als Futterzusätze oder als Wirk- und Effektstoffe in kosmetischen Zubereitungen ist in der Regel nicht möglich. Die hohen Anforderungen hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Färbungseigenschaften sowie Dispergierbarkeit insbesondere in wässrigen aber auch in lipophilen Medien sind nur mittels spezieller Formulierungen zu erfüllen.Numerous substances suitable for the animal feed and foodstuffs sector or for pharmaceutical and cosmetic applications, for example fat-soluble vitamins, carotenoids but also the natural dyes curcumin or carmine, as well as numerous UV filters, are only specially stabilized in the form of their water insolubility and / or their sensitivity to oxidation Preparations can be used. Direct use of the crystalline materials, among others. for dyeing aqueous foods, as feed additives or as active substances and effect substances in cosmetic preparations is generally not possible. The high requirements with regard to bioavailability, coloring properties and dispersibility, in particular in aqueous but also in lipophilic media, can only be met by means of special formulations.
Nur durch Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe, beispielsweise Carotinoide in fein verteilter Form und durch Schutzkolloide oxidationsgeschützt vorliegen, lassen sich bei der direkten Einfärbung von Lebensmitteln zufriedenstellende Farbausbeuten erzielen. Diese in Tierfuttermitteln verwendeten Formulierungen führen zu einer höheren Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe und damit indirekt zu besseren Färbungseffekten z.B. bei der Eidotter- oder Fischpigmentierung.Only by preparations in which the active ingredients, such as carotenoids present in finely divided form and protected by protective colloids oxidation-resistant, can be achieved in the direct coloration of food satisfactory color yields. These formulations used in animal feeds lead to a higher bioavailability of the active ingredients and thus indirectly to better coloring effects, e.g. in egg yolk or fish pigmentation.
Aus der Literatur sind bereits eine Reihe verschiedenster Formulierverfahren bekannt, die alle das Ziel haben, die Kristallitgröße der Wirkstoffe zu verkleinern und auf einen Teilchengrößenbereich von kleiner 10 μm zu bringen.From the literature, a number of different formulation methods are already known, all of which have the goal of reducing the crystallite size of the active ingredients and bringing them to a particle size range of less than 10 microns.
Zahlreiche Methoden, u.a. beschrieben in Chimia 21 , 329 (1967), WO 91/06292 sowie in WO 94/19411 , bedienen sich dabei der Vermahlung von Carotinoiden mittels einer Kolloidmühle und erzielen damit Partikelgrößen von 2 bis 10 μm.Numerous methods, i.a. described in Chimia 21, 329 (1967), WO 91/06292 and in WO 94/19411, thereby use the grinding of carotenoids by means of a colloid mill and thus achieve particle sizes of 2 to 10 microns.
Daneben existieren kombinierte Emulgier-/Sprühtrocknungsverfahren, wie sie z.B. in DE-A-12 11 911 oder in EP-A-O 410 236 beschrieben sind.In addition, there are combined emulsification / spray drying processes, such as e.g. in DE-A-12 11 911 or in EP-A-0 410 236.
Gemäß der europäischen Patentschrift EP-B-O 065 193 erfolgt die Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Carotinoidpräparaten dadurch, dass man beispielsweise ß-Carotin in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 500C und 2000C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, innerhalb einer Zeit von weniger als 10 Sekunden löst. Aus der erhaltenen molekulardispersen Lösung wird das ß-Carotin durch sofortiges schnelles Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Schutzkolloids bei Temperaturen zwischen 00C und 5O0C ausgefällt. Man erhält so ein kolloid-disperses ß-Carotin-Hydrosol mit orange-gelber Farbnuance. Anschließende Sprühtrocknung der Dispersion liefert ein freifließendes Trockenpulver, das sich in Wasser unter Bildung einer klaren, gelborange gefärbten Dispersion löst.According to the European patent EP-B 065 193, the production of finely divided, powdered carotenoid preparations takes place in that, for example β-carotene in a volatile, water-miscible organic solvent at temperatures between 50 0 C and 200 0 C, optionally under elevated pressure, within a time of less than 10 seconds dissolves. The beta-carotene is precipitated by immediate rapid mixing with an aqueous solution of a protective colloid at from 0 0 C and 5O 0 C from the resulting molecular solution. This gives a colloidally disperse β-carotene hydrosol with orange-yellow color shade. Subsequent spray-drying of the dispersion provides a free-flowing dry powder which dissolves in water to form a clear, yellow-orange colored dispersion.
Ein analoges Verfahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten wird in EP-A-O 937 412 unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln beschrieben.An analogous process for the preparation of finely divided, pulverulent carotenoid preparations is described in EP-A-0 937 412 using water-immiscible solvents.
WO 98/26008 betrifft die Verwendung eines Gemisches aus niedermolekularen und hochmolekularen Schutzkolloiden zur Herstellung redispergierbarer Xanthophyll- haltige Trockenpulver.WO 98/26008 relates to the use of a mixture of low molecular weight and high molecular weight protective colloids for the preparation of redispersible xanthophyll-containing dry powders.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nunmehr, hydrophobe, schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Wirk- und Effektstoffe in stabile wässrige Dispersionen bzw. in stabile und gut redispergierbare Trockenpulver zu überführen.The aim of the present invention is now to convert hydrophobic, poorly water-soluble or water-insoluble active and effect substances into stable aqueous dispersions or into stable and readily redispersible dry powders.
Stabil bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Formulierungen über einen für die jeweilige Anwendung hinreichenden Zeitraum und Temperaturbereich u.a. oxidations- und photostabil sowie sedimentations- und aufrahmstabil sind.In the sense of the invention, stable means that the formulations have a duration and temperature range which is adequate for the respective application. oxidation and photostable and sedimentation and Aufrahmstabil are.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, natürliche Polymere zur Verfügung zu stellen, welche als Schutzkolloide insbesondere bei Futtermitteln, Arzneimitteln, Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und Kosmetika einsetzbar sind.It was therefore an object of the present invention to provide natural polymers which can be used as protective colloids, in particular in the case of feeds, medicaments, foodstuffs, dietary supplements and cosmetics.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde gelöst durch wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Protein als Schutzkolloid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.The object according to the invention has been achieved by aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one protein as protective colloid, characterized in that the protein is a single-cell protein material prepared by fermentation.
Der Begriff Einzellerproteinmaterial umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung generell solche Proteine, die sich durch biosynthetische Verfahren, beispielsweise durch Fermentation einzelliger Mikroorganismen herstellen lassen. Als bevorzugte einzellige Mikroorganismen sind dabei Algen, Pilze, Hefen und Bakterien zu nennen. Be- sonders bevorzugt sind alle für den Lebensmittel- und Tierfuttermittelbereich zugelassenen Hefen und Bakterien, ganz besonders bevorzugt Bakterien. Als geeignete Bakterien lassen sich beispielsweise chemoorganotrophe Bakterien insbesondere sowohl methanotrophe als auch heterotrophe Bakterien oder Mischungen davon verwenden. Nähere Erläuterungen zu den verschiedenen Bakterienarten finden sich u.a. in EP 1 265 982 B1. Die dort offenbarten Bakterienstämme seien als bevor- zugte Mikroorganismen zur Herstellung des Einzellerproteinmaterials genannt.The term protozoal protein material in the context of the present invention generally encompasses those proteins which can be prepared by biosynthetic processes, for example by fermentation of unicellular microorganisms. Algae, fungi, yeasts and bacteria are to be mentioned as preferred unicellular microorganisms. Especially preferred are all yeasts and bacteria approved for the food and animal feed sector, very particularly preferably bacteria. For example, chemoorganotrophic bacteria, in particular both methanotrophic and heterotrophic bacteria, or mixtures thereof can be used as suitable bacteria. Further explanations of the various types of bacteria can be found, inter alia, in EP 1 265 982 B1. The bacterial strains disclosed there are mentioned as preferred microorganisms for the production of the protozoan protein material.
Das nach den mikrobiologischen Verfahren hergestellte Einzellerproteinmaterial kann in aufgereinigter Form oder als Gemisch zusammen mit der bei der Fermentation anfallenden Biomasse als Schutzkolloid für die erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen verwendet werden. In diesem Fall ist es von Vorteil, wenn die Biomasse frei von Zellwandmaterial ist.The protozoan protein material produced by the microbiological process can be used in purified form or as a mixture together with the biomass produced during the fermentation as protective colloid for the aqueous dispersions according to the invention. In this case, it is advantageous if the biomass is free of cell wall material.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Einzellerproteinmaterial im Gemisch mit einer homogenisierten und von Zellwandmaterial befreiten Biomasse als Schutzkol- loid für die erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen verwendet. Dabei ist es vorteilhaft, diese homogenisierte Mischung als sprühgetrocknetes Granulat einzusetzen.In a preferred embodiment, the single-cell protein material is used as a protective colloid for the aqueous dispersions according to the invention in admixture with a homogenized biomass freed of cell wall material. It is advantageous to use this homogenized mixture as spray-dried granules.
Einzelheiten zur Homogenisierung der Biomasse finden sich ebenfalls in EP 1 265 982 B1.Details of the homogenization of the biomass can also be found in EP 1 265 982 B1.
Das erfindungsgemäß verwendete Einzellerproteinmaterial in Form einer homogenisierten Biomasse ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es 50 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 60 bis 80 Gew.-% Protein enthält.The single cell protein material used according to the invention in the form of a homogenized biomass is further characterized in that it contains 50 to 90 wt .-%, preferably 60 to 80 wt .-% protein.
Unter der Bezeichnung wässrige Dispersionen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung je nach vorliegendem Aggregatzustand der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe sowohl wässrige Suspensionen als auch Emulsionen zu verstehen. Bevorzugt sind wässrigen Suspensionen zu nennen, bei denen die dispergierte Phase mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen enthält. Im Vordergrund der Erfindung stehen darüber hinaus auch die aus den obigen wässrigen Dispersionen hergestellten Trockenpulver oder Emulsionen, bevorzugt Doppelemulsionen, insbesondere o/w/o-Emulsionen.In the context of the present invention, the term aqueous dispersions means both aqueous suspensions and emulsions, depending on the present state of matter of the sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients. Preference is given to aqueous suspensions in which the dispersed phase contains at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate particles. In the foreground of the invention are moreover also the dry powders or emulsions prepared from the above aqueous dispersions, preferably double emulsions, in particular o / w / o emulsions.
Unter schwer wasserlösliche organische Wirkstoffe sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen zu verstehen, deren Wasserlöslichkeit < 5 Gew.-%, bevorzugt < 1 Gew.-%, besonders bevorzugt < 0,1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt < 0,01 Gew.-% ist.In this context, the term "sparingly water-soluble organic active ingredients" refers to those compounds whose water solubility is <5% by weight, preferably <1% by weight, more preferably <0.1% by weight, very particularly preferably <0.01% by weight .-% is.
Als Wirkstoffe, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung für den Lebensmittel- und Tierernährungsbereich sowie für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignet sind, seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt: Fettlösliche Vitamine, wie z.B. die K-Vitamine, Vitamin A und Derivate wie Vitamin A- Acetat, Vitamin A-Propionat oder Vitamin A-Palmitat, Vitamin D2 und Vitamin D3 sowie Vitamin E und Derivate. Vitamin E steht in diesem Zusammenhang für natürliches oder synthetisches α-, ß-, γ- oder δ-Tocopherol, bevorzugt für natürliches oder synthetisches α-Tocopherol sowie für Tocotrienol. Vitamin E-Derivate sind z.B. Tocopheryl-Ci-C2o- Carbonsäureester wie Tocopherylacetat oder Tocopherylpalmitat.As active ingredients which are suitable in the context of the present invention for the food and animal nutrition range as well as for pharmaceutical and cosmetic applications, the following compounds are exemplified: Fat-soluble vitamins, such as the K vitamins, vitamin A and derivatives such as vitamin A acetate, vitamin A propionate or vitamin A palmitate, vitamin D 2 and vitamin D 3, and vitamin E and derivatives. In this context, vitamin E is natural or synthetic α-, β-, γ- or δ-tocopherol, preferably natural or synthetic α-tocopherol and tocotrienol. Vitamin E derivatives are, for example, tocopheryl C 1 -C 20 -carboxylic esters, such as tocopheryl acetate or tocopheryl palmitate.
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, wie z.B. Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure.Polyunsaturated fatty acids, e.g. Linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid.
Lebensmittelfarbstoffe wie Curcumin, Carmin oder Chlorophyll.Food colors such as curcumin, carmine or chlorophyll.
Carotinoide, sowohl Carotine als auch Xanthophylle, wie z.B. ß-Carotin, Lycopin, Lu- tein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Capsanthin, Capsorubin, Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Canthaxanthin, Bixin, ß-Apo-4-carotinal, ß-Apo-8-carotinal und ß-Apo-8- carotinsäureethylester.Carotenoids, both carotenes and xanthophylls, e.g. β-carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, β-apo-4-carotenal, β-apo-8-carotenal and β-apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
Phytosterole, Coenzym Q10.Phytosterols, coenzyme Q10.
Wasserunlösliche oder schwer wasserlösliche organische UV-Filtersubstanzen, wie z.B. Verbindungen aus der Gruppe der Triazine, Anilide, Benzophenone, Triazole, Zimtsäureamide sowie der sulfonierten Benzimidazole.Water-insoluble or sparingly water-soluble organic UV filter substances, such as e.g. Compounds from the group of triazines, anilides, benzophenones, triazoles, cinnamamides and the sulfonated benzimidazoles.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Carotinoide, insbesondere ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Asta- xanthin und Canthaxanthin sowie Vitamin A und Vitamin E und aus der Reihe der UV- Filtersubstanzen die Stoffklasse der Triazine, insbesondere Uvinul T150.Preferred active ingredients are carotenoids, in particular β-carotene, lycopene, lutein, astaxanthin and canthaxanthin as well as vitamin A and vitamin E and from the series of UV filter substances the substance class of the triazines, in particular Uvinul T150.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich hierbei um wässrige Suspensio- nen handelt, die mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe, ausgewählt aus der Gruppe der Carotinoide, bestehend aus ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Astaxanthin und Canthaxanthin als nanopartikuläre Teilchen enthalten.A particularly preferred embodiment of the aqueous dispersions according to the invention is characterized in that they are aqueous suspensions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient selected from the group of carotenoids consisting of β-carotene, lycopene, lutein, astaxanthin and canthaxanthin as nanoparticulate particles.
Die mittlere Teilchengröße der nanopartikulären Teilchen in der wässrigen Dispersion liegt je nach Art der Formulierungsmethode im Bereich von 0,01 bis 100 μm, bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 10 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 2 μm, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,02 bis 1 μm.The average particle size of the nanoparticulate particles in the aqueous dispersion is, depending on the type of formulation method, in the range from 0.01 to 100 .mu.m, preferably in the range from 0.01 to 10 .mu.m, particularly preferably in the range from 0.01 to 2 .mu.m, completely more preferably in the range of 0.02 to 1 micron.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten der erfindungsgemäßen Dispersionen, insbesondere Suspensionen werden erfindungsgemäß so gewählt, dass die Zubereitungen 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% mindestens eines schwer was- serlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 70 Gew.-% besonders bevorzugt 10 bis 60 Gew.-% eines fermentativ hergestellten Einzellerproteins. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich jeweils auf die Trockenmasse der Formulierung.The amounts of the various components of the dispersions according to the invention, in particular suspensions, are selected according to the invention so that the preparations are 0.1 to 90% by weight, preferably 2 to 40% by weight, particularly preferably 3 to 30% by weight, very particularly preferably 5 to 25% by weight of at least one heavy soluble or water-insoluble active ingredient, 0.1 to 99.9% by weight, preferably 5 to 70% by weight, particularly preferably 10 to 60% by weight, of a single-cell protein produced by fermentation. The percentages by weight in each case relate to the dry mass of the formulation.
Zusätzlich können die Zubereitungen noch niedermolekulare Stabilisatoren wie Antio- xidantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz der Wirkstoffe enthalten. Geeignete Antioxidantien oder Konservierungsmittel sind beispielsweise α-Tocopherol, As- corbinsäure, tert.-Butyl-hydroxytoluol, tert.-Butylhydroxyanisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure oder Natriumbenzoat. Die Antioxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung.In addition, the preparations may also contain low molecular weight stabilizers such as antioxidants and / or preservatives to protect the active ingredients. Suitable antioxidants or preservatives are, for example, α-tocopherol, ascorbic acid, tert-butyl-hydroxytoluene, tert-butylhydroxyanisole, lecithin, ethoxyquin, methylparaben, propylparaben, sorbic acid or sodium benzoate. The antioxidants or preservatives may be used in amounts of 0.01 to 50 wt .-%, preferably 0.1 to 30 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, most preferably 1 to 10 wt. -%, based on the dry matter of the formulation.
Weiterhin können die Dispersionen noch Weichmacher zur Erhöhung der mechanischen Stabilität eines gegebenenfalls daraus hergestellten Trockenpulvers enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccharose, Maltose, Glucose, Lactose, Trehalose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit, Gluco- sesirup, Maltodextrin oder Glycerin. Bevorzugt werden als Weichmacher Saccharose oder Lactose eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten sein.Furthermore, the dispersions may also contain plasticizers for increasing the mechanical stability of a dry powder optionally produced therefrom. Suitable plasticizers are, for example, sugars and sugar alcohols such as sucrose, maltose, glucose, lactose, trehalose, invert sugar, sorbitol, mannitol, xylitol, glucose syrup, maltodextrin or glycerol. Preferably, the plasticizer used is sucrose or lactose. The plasticizers may be present in amounts of from 0.1 to 70% by weight, preferably from 10 to 60% by weight, particularly preferably from 20 to 50% by weight, based on the dry weight of the formulation.
Weiterhin können die Dispersionen niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen (Emulgatoren) in einer Konzentration von 0,01 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylwein- säure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Triglycerins, Sorbitan- fettsäureester, Propylenglykolfettsäureester und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpal- mitat eingesetzt.Furthermore, the dispersions low molecular weight surface-active compounds (emulsifiers) in a concentration of 0.01 to 70 wt .-%, preferably 0.1 to 50 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, based on the Dry matter of the formulation. Particularly suitable as such are amphiphilic compounds or mixtures of such compounds. In principle, all surfactants with an HLB value of 5 to 20 come into consideration. Suitable surface-active substances are, for example: esters of long-chain fatty acids with ascorbic acid, mono- and diglycerides of fatty acids and their oxyethylation products, esters of monofatty acid glycerides with acetic acid, citric acid, lactic acid or diacetyltartaric acid, polyglycerol fatty acid esters, such as e.g. the monostearate of triglycerol, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters and lecithin. Ascorbyl palmitate is preferably used.
Zur Herstellung Carotinoid-haltiger Emulsionen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelassenes Öl wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl sowie kosmetische Öle, beispielsweise Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-For the preparation of carotenoid-containing emulsions, it may also be advantageous to additionally use a physiologically approved oil such as, for example, sesame oil, corn oil, cottonseed oil, soybean oil or peanut oil and also cosmetic oils, for example paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate,
Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäu- re/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 500 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 300 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 100 Gew.-%, bezogen auf den oder die eingesetzten schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe zu verwenden.Ethylhexanoic acid cetyl stearyl ester, hydrogenated polyisobutene, vaseline, caprylic acid / capric acid triglyceride, microcrystalline wax, lanolin and stearic acid in one Concentration of 0.1 to 500 wt .-%, preferably 10 to 300 wt .-%, particularly preferably 20 to 100 wt .-%, based on the used or the sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients.
Als weitere bevorzugte Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um o/w-Emulsionen von Vitamin A und/oder Vitamin E oder deren eingangs genannten Derivaten in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials handelt.As a further preferred embodiment, the aqueous dispersions according to the invention are characterized in that they are o / w emulsions of vitamin A and / or vitamin E or their derivatives mentioned in an aqueous molecularly disperse or colloidally disperse solution of a fermented protozoan protein material.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines proteinhaltigen Schutzkolloids, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.The invention also provides a process for preparing an aqueous dispersion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient by dispersing one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients in an aqueous molecular dispersion or colloidally disperse solution of a protein-containing protective colloid, characterized in that the protein is is a single-celled proteinaceous material produced by fermentation.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspen- sion oder Emulsion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials handelt.A preferred embodiment of the method according to the invention is characterized in that the dispersing step is the preparation of a suspension or emulsion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in an aqueous molecular-disperse or colloidal-disperse solution of a fermented protozoal protein material.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekenn- zeichnet, dass das Dispergieren, insbesondere Suspendieren folgende Schritte um- fasst:A particularly preferred embodiment of the process is characterized in that the dispersing, in particular suspending, comprises the following steps:
B\ ) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmit- teln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oderB \ ) dissolving at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active substance in one or more water-miscible organic solvents or in a mixture of water and one or more water-miscible organic solvents or
a2) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lö- sungsmitteln,a 2 ) dissolving at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active substance in one or more water-immiscible organic solvents,
b) Mischen der nach a-i) oder a2) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht undb) mixing the solution obtained according to ai) or a 2 ) with an aqueous molecular disperse or colloidally disperse solution of a fermented protozoan protein material, wherein the hydrophobic phase of the sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient is formed as nanodisperse phase and
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels. Die in der Stufe a^ verwendeten wassermischbaren Lösungsmittel sind vor allem wassermischbare, thermisch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltenene Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale zu nennen. Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10% wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 2000C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopro- panol, 1 ,2-Butandiol-1-methylether, 1,2-Propandiol-1-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.c) separating the organic solvent. The water-miscible solvents used in step a ^ are primarily water-miscible, thermally stable, volatile solvents containing only carbon, hydrogen and oxygen, such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals. Suitably such solvents that are at least 10% water-miscible, have a boiling point below 200 0 C and / or have less than 10 carbon atoms are used. Particular preference is given to using methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1, 2-butanediol 1-methyl ether, 1,2-propanediol 1-n-propyl ether, tetrahydrofuran or acetone.
Der Begriff "ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlöslichkeit bei Normaldruck von weniger als 10%. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei u.a. halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbonat,The term "a water-immiscible organic solvent" in the context of the present invention for an organic solvent having a water solubility at atmospheric pressure of less than 10%. As possible solvents come u.a. halogenated aliphatic hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, carboxylic esters such as dimethyl carbonate,
Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropylacetat sowie Ether wie Methyl-tert. butylether in Frage.Diethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, methyl, ethyl or isopropyl acetate and ethers such as methyl tert. butyl ether in question.
Als ein mit Wasser nicht mischbares organisches organisches Lösungsmittel sind er- findungsgemäß auch die eingangs genannten Öle zu nennen.As a water-immiscible organic organic solvent according to the invention are also mentioned the oils mentioned above.
Bevorzugte, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel sind die folgenden Verbindungen aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Methyl-tert. butylether.Preferred water-immiscible organic solvents are the following compounds selected from the group consisting of dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate and methyl tert. butyl ether.
Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel für den Dispergier/Suspendierschritt verwendet man mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Isopropanol oder Aceton.As a particularly preferred solvent for the dispersing / suspending step is used at least one water-miscible organic solvent or a mixture of water and at least one water-miscible organic solvent, most preferably isopropanol or acetone.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des o.g. erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 300C, vorzugsweise zwischen 5O0C und 2400C, insbesondere 1000C bis 2000C, besonders bevorzugt 14O0C bis 18O0C, gegebenenfalls unter Druck, herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 12O0C einstellt.An advantageous embodiment of the above-mentioned method according to the invention is characterized in that in step a) the molecular disperse solution of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient at temperatures greater than 30 0 C, preferably between 50 0 C and 240 0 C, in particular 100 0 C to 200 0 C, more preferably 14O 0 C to 18O 0 C, optionally under pressure, produces and immediately thereafter added in step b) with the aqueous solution of the protective colloid, wherein a mixture temperature of 35 ° C to 12O 0 C is established.
Dabei wird die Lösungsmittelkomponente in die wässrige Phase überführt und die hyd- rophobe Phase des bzw. der Wirkstoffe entsteht als nanodisperse Phase. Hinsichtlich einer näheren Verfahrens- und Apparatebeschreibung zur oben genannten Dispergierung wird an dieser Stelle auf EP-B-O 065 193 Bezug genommen.In this case, the solvent component is converted into the aqueous phase and the hydrophobic phase of the active substance (s) is formed as a nanodisperse phase. With regard to a more detailed description of the method and apparatus for the above-mentioned dispersion, reference is made to EP-B-065 193.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Trocken- pulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die oben beschriebenen wässrigen Emulsionen, beispielsweise wässrige Vitamin A und/oder Vitamin E haltige Emulsionen oder - im Falle von Carotinoid-haltigen Formulierungen insbesondere Suspensionen - vom Wasser befreit und trocknet.The invention further provides a process for producing a dry powder containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate particles, which comprises using the above-described aqueous emulsions, for example aqueous vitamin A and / or vitamin E-containing emulsions or in the case of carotenoid-containing formulations in particular suspensions - freed from water and dried.
Die Überführung in ein Trockenpulver kann dabei u.a. durch Sprühtrocknung, Sprühkühlung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Überzugsmaterials erfolgen. Als Überzugsmittel eignen sich u.a. Maisstärke oder Kieselsäure.The transfer into a dry powder can u.a. by spray drying, spray cooling, freeze drying or drying in a fluidized bed, if appropriate also in the presence of a coating material. Suitable coating agents are u.a. Corn starch or silica.
Eine bevorzugte Ausführungsform des o.g. Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man die hergestellte Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.A preferred embodiment of the o.g. Process is characterized in that the prepared suspension of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient is ground before being converted into a dry powder.
Die Mahlung kann dabei in an sich bekannter Weise z.B. mit einer Kugelmühle erfolgen. Dabei wird je nach verwendetem Mühlentyp so lange gemahlen, bis die Teilchen eine über Fraunhofer Beugung ermittelte mittlere Partikelgröße D[4,3] von 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 0,2 bis 50 μm, besonders bevorzugt 0,2 bis 20 μm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 5 μm, insbesondere 0,2 bis 0,8 μm aufweisen. Der Begriff D[4,3] be- zeichnet den volumengewichteten mittleren Durchmesser (siehe Handbuch zu Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd., UK).The grinding can be carried out in a manner known per se, e.g. done with a ball mill. Depending on the type of mill used, it is ground until the particles have a mean particle size D [4,3] of 0.1 to 100 μm, preferably 0.2 to 50 μm, particularly preferably 0.2 to 20 μm, determined by Fraunhofer diffraction , very particularly preferably 0.2 to 5 .mu.m, in particular 0.2 to 0.8 microns have. The term D [4,3] denotes the volume-weighted mean diameter (see Malvern Mastersizer S manual, Malvern Instruments Ltd., UK).
Nähere Einzelheiten zur Mahlung und den dafür verwendeten Apparaturen finden sich u.a. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 2000, Electronic Release, Size Reduction, Kapitel 3.6.: Wet Grinding sowie in EP-A-O 498 824.Further details of the grinding and the equipment used there are u.a. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 2000, Electronic Release, Size Reduction, Chapter 3.6 .: Wet Grinding and in EP-A-0 498 824.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines der oben genannten Trockenpulver ist dadurch gekennzeichnet, dass manA particularly preferred embodiment of the process according to the invention for the preparation of one of the abovementioned dry powders is characterized in that
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,a) dissolves at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in a water-miscible organic solvent or a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures greater than 30 ° C.,
b) die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials mischt und c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.b) mixing the resulting solution with an aqueous molecular dispersion or colloidally disperse solution of a fermented protozoan protein material and c) converting the dispersion formed into a dry powder.
Gegenstand der Erfindung sind auch pujverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem der oben genannten Verfahren.The invention also pujverförmige preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, obtainable by one of the above methods.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung in Form einer doppelten Dispersion, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man die eingangs beschriebenen wässrigen Dispersionen in Öl emul- giert.The invention likewise provides a process for preparing an oil-miscible preparation in the form of a double dispersion containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, which comprises emulsifying the aqueous dispersions described above in oil.
Dabei wird unter Verwendung eines Emulgators eine Wasser-in-ÖI-Emulsion gebildet, in der die Wasserphase schutzkolloidstabilisierte Nanoteilchen mindestens einer schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen UV-Filtersubstanz enthält. Als Emulgatoren kommen an sich bekannte W/O-Emulgatoren mit einem HLB- Wert kleiner 10, insbesondere von 2 bis 6 in Betracht (vgl. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1996, Seiten 753 ff). Typische Vertreter dieser Emulgatorklasse sind Partialfettsäureester mehrwertiger Alkohole z.B. Glycerolmonostearat oder Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Partialfettsäureester des Sorbitans und/oder bevorzugt Fettsäureester des Polyglyce- rols wie beispielsweise Polyglycerol Polyricinoleat, die in einer Konzentration von 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise 100 bis 900 Gew.-%, besonders bevorzugt 400 bis 800 Gew.-%, bezogen auf den oder die Wirksttoffe, verwendet werden.An emulsifier is used to form a water-in-oil emulsion in which the water phase contains protective colloid-stabilized nanoparticles of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic UV filter substance. Suitable emulsifiers are known W / O emulsifiers having an HLB value of less than 10, in particular from 2 to 6 into consideration (see H. P. Fiedler, Lexicon of adjuvants for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, 1996, pages 753 ff). Typical representatives of this emulsifier class are partial fatty acid esters of polyhydric alcohols, e.g. Glycerol monostearate or mixtures of mono-, di- and triglycerides, partial fatty acid esters of sorbitan and / or preferably fatty acid esters of polyglycerol such as polyglycerol Polyricinoleat, in a concentration of 10 to 1000 wt .-%, preferably 100 to 900 wt .-% , Particularly preferably 400 to 800 wt .-%, based on the substance or substances used.
Das Dispersionsmittel kann sowohl synthetischen, mineralischen, pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs sein. Typische Vertreter sind u.a. Sesamöl, Maiskeimöl, Baum- wollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren sowie Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-The dispersant may be of synthetic, mineral, vegetable or animal origin. Typical representatives are u.a. Sesame oil, corn oil, cotton seed oil, soybean oil or peanut oil, esters of medium-chain fatty acids and paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, 2-
Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäu- re/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure. Die Menge des Dispersionsmittels beträgt im allgemeinen 30 bis 95, vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der fertigen Emulsion.Ethylhexanoic acid cetylstearyl ester, hydrogenated polyisobutene, vaseline, caprylic / capric triglycerides, microcrystalline wax, lanolin and stearic acid. The amount of the dispersing agent is generally 30 to 95, preferably 50 to 80 wt .-%, based on the total mass of the final emulsion.
Man kann das Emulgieren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchführen.The emulsification can be carried out continuously or batchwise.
Die physikalische Stabilität des doppelten Dispersionssystems, wie etwa die Sedimentationsstabilität, wird erreicht durch eine sehr gute Feinverteilung der Wasserphase in der Ölphase, z.B. durch intensive Behandlung mit einem Rotor/Stator-Dispergator bei Temperaturen von 20 bis 80, bevorzugt 40 bis 70cC oder mit einem Hochdruckhomogenisator wie einem APV Gaulin bzw. mit einem Höchstdruckhomogenisator wie dem Microfluidizer im Druckbereich von 700 bis 1000 bar. Die damit erreichbaren mittleren Durchmesser der wässrig-dispersen Phase sind kleiner 500 μm, bevorzugt kleiner 100 μm, besonders bevorzugt kleiner 10 μm, insbesondere kleiner 1 μm.The physical stability of the double dispersion system, such as the sedimentation stability, is achieved by a very good dispersion of the water phase in the oil phase, for example by intensive treatment with a rotor / stator disperser at temperatures of 20 to 80, preferably 40 to 70 c C or with a high-pressure homogenizer such as an APV Gaulin or with a high pressure homogenizer like the Microfluidizer in the pressure range from 700 to 1000 bar. The achievable mean diameters of the aqueous-disperse phase are less than 500 microns, preferably less than 100 microns, more preferably less than 10 microns, especially less than 1 micron.
Gegenstand der Erfindung sind auch flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach oben genanntem Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersionssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlösli- eher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.The invention also provides liquid, oil-miscible preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, obtainable by the above-mentioned process, characterized in that it comprises, as double dispersion systems, an aqueous-disperse phase having a particle diameter of less than 500 μm in the protective colloid-stabilized Particles of one or more poorly water-soluble or water-insoluble active ingredients dispersed, contained in an oil as a dispersant.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. wässrigen Dispersionen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharma- zeutischen und kosmetischen Zubereitungen.The invention also relates to the use of the o.g. aqueous dispersions as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. pulverförmigen Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.The invention also relates to the use of the o.g. powdered preparations as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.The invention also relates to the use of the o.g. liquid, oil-miscible preparations as an adjunct to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand des Beispiels näher beschrieben.The invention will be described in more detail below with reference to the example.
Beispiel 1 :Example 1 :
Herstellung einer wässrigen Astaxanthin Suspension und anschließende Überführung in ein TrockenpulverPreparation of an aqueous astaxanthin suspension and subsequent conversion into a dry powder
In einer beheizbaren Vorlage werden bei einer Temperatur von 3O0C 20 g Astaxanthin, 10 g Ethoxyquin (EQ) und 2 g Ascorbylpalmitat in 294 g IsopropanolΛΛ/asser (88/12, w/w) suspendiert. Diese Suspension wird in einer Mischkammer bei einer Mischungs- temperatur von 170°C mit 536 g Isopropanol/W asser (88/12, w/w) bei einer Verweilzeit von 0,2 Sekunden gemischt. Nach der genannten Verweilzeit tritt die entstandene molekulardisperse Astaxanthin-Lösung unmittelbar anschließend in eine weitere Mischkammer ein, in der unter einem Mischungswinkel von 90° über eine Hochdruckpumpe 6,5 kg einer wässrigen auf pH 8 eingestellten Lösung, enthaltend 60 g eines fermenta- tiv hergestellten Einzellerproteinmaterials und zusätzlich 110 g Saccharose, zugemischt werden, wobei das Astaxanthin in kolloiddisperser Form mit einer mittleren Teilchengröße von 100 bis 300 nm bei einer Temperatur von 450C ausgefällt wird. 52In a heatable receiver will be at a temperature of 3O 0 C 20 g of astaxanthin, 10 g Ethoxyquin (EQ) and 2 g of ascorbyl palmitate in 294 g IsopropanolΛΛ / ater (88/12, w / w) suspended. This suspension is mixed in a mixing chamber at a mixing temperature of 170 ° C. with 536 g of isopropanol / water (88/12, w / w) at a residence time of 0.2 seconds. After the said residence time, the resulting molecularly disperse astaxanthin solution immediately enters a further mixing chamber in which 6.5 kg of an aqueous solution adjusted to pH 8 and containing 60 g of a fermentatively prepared solution are mixed at an angle of 90 ° via a high-pressure pump Single-celled protein material and additionally 110 g of sucrose, wherein the astaxanthin is precipitated in a colloidally disperse form having an average particle size of 100 to 300 nm at a temperature of 45 0 C. 52
1111
Anschließend wird die Dispersion aufkonzentriert und in an sich bekannter Weise in ein freifließendes 10 %iges Astaxanthin-Trockenpulver mit einer mittleren Teilchengröße von 50 bis 200 μm überführt.Subsequently, the dispersion is concentrated and converted in a manner known per se into a free-flowing 10% strength astaxanthin dry powder having an average particle size of 50 to 200 μm.
Beispiel 2:Example 2:
Herstellung einer wässrigen Vitamin A Acetat Emulsion und anschließende Überführung in ein TrockenpulverPreparation of an aqueous vitamin A acetate emulsion and subsequent conversion into a dry powder
In einem Rührkolben werden 80 g Lactose in 500 g Wasser vorgelegt und mit 100 g eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials versetzt. Das Gemisch wird kurz ca. 1 min aufgerührt, 20 min bei 600C quellen lassen und anschließend 5 min bei 400 U/min gerührt. Die Wasserphase wird in ein Becherglas überführt. Das Vitamin-A Acetat (50 g) und Ethoxyquin (EQ, 10 g) Gemisch wird der Wasserphase zugegeben und 1 Min bei 5000 U/min in der Wasserphase einemulgiert. Anschließend wird die Emulsion in einen Autoklaven überführt und mit Puderungsmittel sprühformuliert. In a stirred flask, 80 g of lactose are placed in 500 g of water and treated with 100 g of a fermented protozoan protein material. The mixture is briefly stirred for about 1 min, allowed to swell for 20 min at 60 0 C and then stirred for 5 min at 400 U / min. The water phase is transferred to a beaker. The vitamin A acetate (50 g) and ethoxyquin (EQ, 10 g) mixture is added to the water phase and emulsified for 1 min at 5000 rpm in the water phase. Subsequently, the emulsion is transferred to an autoclave and spray-formulated with powdering agent.

Claims

5212Patentansprüche 5212Patentansprüche
1. Wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Protein als Schutzkolloid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.1. Aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one protein as a protective colloid, characterized in that it is the protein is a fermented produced Einzellerproteinmaterial.
2. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Einzellerproteinmaterial um ein von mindestens einem Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pilzen, Hefen und Bakterien fermentativ hergestelltes Proteinmaterial handelt.2. Aqueous dispersions according to claim 1, characterized in that it is the single-cell protein material is a protein material prepared by fermentation of at least one microorganism selected from the group consisting of fungi, yeasts and bacteria.
3. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Einzellerproteinmaterial in aufgereinigter Form oder als Gemisch mit der bei der Fermentation anfallenden Biomasse enthalten.3. Aqueous dispersions according to any one of claims 1 or 2, characterized in that they contain the unicellular protein material in purified form or as a mixture with the biomass obtained during the fermentation.
4. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Einzellerproteinmaterial in Form einer homogenisierten Biomasse enthalten.4. Aqueous dispersions according to claim 3, characterized in that they contain the single-cell protein material in the form of a homogenized biomass.
5. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Einzellerproteinmaterial 50 bis 90 Gew.-% Protein enthält.5. Aqueous dispersions according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the unicellular protein material contains 50 to 90 wt .-% protein.
6. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Emulsionen oder Suspensionen handelt.6. Aqueous dispersions according to any one of claims 1 to 5, characterized in that they are emulsions or suspensions.
7. Wässrige Suspsionen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als na- nopartikuläre Teilchen enthalten.7. Aqueous suspensions according to claim 6, characterized in that they contain at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active substance as nanoparticulate particles.
8. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend 0,1 bis 90 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs und 0,1 bis 99,9 Gew.-% fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Dispersion beziehen.8. Aqueous dispersions according to any one of claims 1 to 7, containing 0.1 to 90 wt .-% of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and 0.1 to 99.9 wt .-% fermentatively produced cellar protein material, all percentages on refer to the dry mass of the aqueous dispersion.
9. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 8, enthaltend zusätzlich 0,1 bis 70 Gew.- % mindestens eines Weichmachers, 0,01 bis 70 Gew.-% mindestens eines E- mulgators, und/oder 0,01 bis 50 Gew.-% mindestens eines Antioxidants und/oder Konservierungsmittels. P2005/0126529. Aqueous dispersions according to claim 8, additionally comprising 0.1 to 70% by weight of at least one plasticizer, 0.01 to 70% by weight of at least one emulsifier, and / or 0.01 to 50% by weight at least one antioxidant and / or preservative. P2005 / 012652
1313
10. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines o- der mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines proteinhalti- gen Schutzkolloids, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.10. A process for the preparation of an aqueous dispersion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient by dispersing one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients in an aqueous molecularly disperse or colloidal disperse solution of a proteinaceous protective colloid, characterized in that the protein is is a single-celled proteinaceous material produced by fermentation.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspension oder Emulsion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials handelt.11. The method according to claim 10, characterized in that it is the preparation of a suspension or emulsion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in an aqueous molecular disperse or colloidally disperse solution of a fermented protozoan protein material in the dispersing step.
12. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspension nach Anspruch 11 , da- durch gekennzeichnet, dass das Dispergieren folgende Schritte umfasst:12. Process for the preparation of an aqueous suspension according to claim 11, characterized in that the dispersion comprises the following steps:
a-i) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehre- ren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln odera-i) dissolving at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active substance in one or more water-miscible organic solvents or in a mixture of water and one or more water-miscible organic solvents or
a2) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln,a 2 ) dissolving at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in one or more water-immiscible organic solvents,
b) Mischen der nach a^ ) oder a2) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht undb) mixing the solution obtained according to a) or a 2 ) with an aqueous solution of a monodispersed or colloidally disperse solution of a fermented protozoan protein material, wherein the hydrophobic phase of the sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient is formed as nanodisperse phase and
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels.c) separating the organic solvent.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als organi- sches Lösungsmittel für den Dispergierschritt mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet.13. The method according to claim 12, characterized in that is used as the organic solvent for the dispersing at least one water-miscible organic solvent or a mixture of water and at least one water-miscible organic solvent.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 300C herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des 5214. The method according to any one of claims 12 or 13, characterized in that one produces in step a) the molecular disperse solution of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient at temperatures greater than 30 0 C and immediately thereafter in step b) with the aqueous solution of 52
1414
Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 350C bis 1200C einstellt.Protective colloid added, with a mixture temperature of 35 0 C to 120 0 C sets.
15. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre15. A process for producing a dry powder containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate
Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 , vom Wasser befreit und, gegebenenfalls in Gegenwart eines Überzugsmaterials, trocknet.Particles, characterized in that an aqueous dispersion, defined according to claim 1, freed from water and, optionally in the presence of a coating material, dried.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wässrigen Dispersion um eine wässrige Suspension oder Emulsion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs handelt.16. The method according to claim 15, characterized in that it is the aqueous dispersion is an aqueous suspension or emulsion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man im Falle einer Suspension die suspendierten Partikel vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.17. The method according to claim 16, characterized in that, in the case of a suspension, the suspended particles are ground before being transferred to a dry powder.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man18. The method according to claim 15, characterized in that one
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,a) dissolves at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in a water-miscible organic solvent or a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures greater than 30 ° C.,
b) die erhaltene Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials mischt undb) mixing the resulting solution with an aqueous molecular dispersion or colloidally disperse solution of a fermented protozoan protein material and
c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.c) converting the dispersion formed into a dry powder.
19. Pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18.19. Powdered preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient obtainable by a process as defined in any one of claims 15 to 18.
20. Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Emulgators in Öl emulgiert.20. A process for preparing an oil-miscible preparation of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, which comprises emulsifying an aqueous dispersion as defined in claim 1 in the presence of an emulsifier in oil.
21. Flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersi- onssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.-21. Liquid, oil-miscible preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient obtainable by a process as defined in claim 20, characterized in that they are present as double dispersible An aqueous-disperse phase having a particle diameter of less than 500 μm, in which protective colloid-stabilized particles of one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients are dispersed, is contained in an oil as a dispersant.
22. Verwendung der wässrigen Dispersionen, definiert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.22. Use of the aqueous dispersions defined according to any one of claims 1 to 9 as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
23. Verwendung der pulverförmige Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 19 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.23. Use of the powdery preparations, defined according to claim 19 as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
24. Verwendung der flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 21 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen. 24. Use of the liquid, oil-miscible preparations, defined according to claim 21 as an additive to foods, food supplements, animal feed, pharmaceutical and cosmetic preparations.
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