EP1819327A1 - Inhalative arzneimittel enthaltend ein anticholinergikum, salmeterol und ein steroid aus der gruppe ciclesonide oder mometasonfuroat - Google Patents

Inhalative arzneimittel enthaltend ein anticholinergikum, salmeterol und ein steroid aus der gruppe ciclesonide oder mometasonfuroat

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Publication number
EP1819327A1
EP1819327A1 EP05810904A EP05810904A EP1819327A1 EP 1819327 A1 EP1819327 A1 EP 1819327A1 EP 05810904 A EP05810904 A EP 05810904A EP 05810904 A EP05810904 A EP 05810904A EP 1819327 A1 EP1819327 A1 EP 1819327A1
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EP
European Patent Office
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propellant
composition according
inhalable
steroid
pharmaceutical composition
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05810904A
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English (en)
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Inventor
Michael P. Pieper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1819327A1 publication Critical patent/EP1819327A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to novel drug compositions based on a novel anticholinergic, salmeterol salts and a corticosteroid, processes for their preparation and their use in the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions containing an anticholinergic of the formula 1
  • X is an anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide,
  • Saimeterolxinafoat optionally in the form of its hydrates and / or solvates, and optionally in the form of one of its enantiomers or mixtures of the enantiomers,
  • a steroid selected from the group consisting of ciclesonide and mometasone furoate, each optionally in the form of their solvates and / or hydrates.
  • the salts of formula 1 are known from international patent application WO 02/32899.
  • Reference to the salts of Formula 1_ includes a reference to their optionally available hydrates and solvates.
  • Reference to the steroids ciclesonide and mometasone furoate in the context of the present invention includes reference to salts or derivatives which may be formed by the steroids.
  • Examples of possible salts or derivatives are: sodium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • the said steroids may also be in the form of their hydrates, in the case of mometasone furoate, mometasone furoate monohydrate is of particular importance.
  • the salmeterol xinafoate may optionally be present in enantiomerically pure form.
  • Enantiomers which can be used according to the invention are selected from the group consisting of S-salmeterol xinafoate and R-salmeterol xinafoate, the R-salmeterol xinafoate being of particular importance.
  • the salmeterol xinafoate may optionally be used in the form of its hydrates and / or solvates. Particular preference is given in particular to the preparation of powder formulations that Salmeterolxinafoat used, which is characterized by a melting point of about 124 ° C.
  • suitable inhalable powders which are filled into suitable capsules (inhalers) by means of appropriate powder inhalers may preferably be used.
  • suitable inhalable powders which are filled into suitable capsules (inhalers) by means of appropriate powder inhalers may preferably be used.
  • One aspect of the present invention accordingly relates to a pharmaceutical composition containing a combination of j [, salmeterol xinafoate and one of the steroids ciclesonide or mometasone furoate.
  • Another aspect of the present invention relates to a drug kit containing the above-mentioned ingredients in separate drug formulations.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which, in addition to therapeutically effective amounts of 1, salmeterol xinafoate and ciclesonide or mometasone furoate, contains a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Particularly preferred drugs contain, in addition to a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, the following drug combinations: 1-bromide, salmeterol xinafoate and ciclesonide; l-bromide, salmeterol xinafoate and mometasone furoate monohydrate.
  • the present invention further relates to the use of the above-mentioned.
  • the medicament combinations according to the invention can be used for the production of a medicament for the treatment of, for example, cystic fibrosis or allergic alveolitis (Farmers Lung) by simultaneous or successive application.
  • An application of the active compound combinations according to the invention does not take place only if a treatment with one of the pharmaceutically active substances is contraindicated.
  • the present invention further seeks to provide the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above drugs for the treatment of inflammatory or obstructive airways diseases, in particular asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), if treatment with steroids or betamimetics is not considered therapeutically Contraindicated by simultaneous or successive application.
  • the present invention is further directed to the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above drugs for the treatment of, for example, cystic fibrosis or allergic alveolitis (Farmers Lung).
  • preferred drug combinations containing ciclesonides as steroid are preferably applied such that once or twice daily 15-800 ⁇ g, preferably 50-400 ⁇ g, in particular 50-200 ⁇ g of the active ingredient 1, preferably in the form of its bromide, 15-100 ⁇ g, preferably 30 to 75 ⁇ g Salmeterolxinafoat and 50-400 micrograms, preferably 100 - 400 micrograms Ciclesonide administered.
  • preferred drug combinations which contain mometasone furoate as steroid are preferably applied such that once or twice daily 15-800 ⁇ g, preferably 50-400 ⁇ g, in particular 50-200 ⁇ g of the active ingredient ⁇ _, preferably in the form of its bromide, 15-100 ⁇ g preferably 30 to 75 ⁇ g salmeterol xinafoate and 200-800 ⁇ g, preferably 300-500 ⁇ g mometasone furoate, preferably in the form of its monohydrate.
  • Suitable inhalable dosage forms according to the invention are inhalable powders, propellant-containing metered-dose aerosols or propellant-free inhalable solutions.
  • Inventive inhalable powders which contain the abovementioned active ingredient combinations may consist solely of the abovementioned active substances or of a mixture of the abovementioned active compounds with physiologically acceptable excipients.
  • the term carrier is used in the context of the present invention instead of the term excipient.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms according to the invention may contain the active ingredient combination either together in one, in two or in three separate administration forms. These administration forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention may contain the active substances mentioned either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligosaccharides and polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligosaccharides and polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • lactose Preference is given to mono- or disaccharides for use, wherein the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may appear appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 ⁇ m to the auxiliaries mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • the micronized active ingredients preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, particularly preferably from 1 to 5 .mu.m, of the excipient mixture are mixed to prepare the inhalable powder according to the invention.
  • inhalable powders according to the invention Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be provided and applied either in the form of a single powder mixture containing all three active substances or in the form of separate inhalable powders containing only 2 or in each case only one of the active substances mentioned.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Inhalable powders according to the invention which in addition to the abovementioned active substances also contain one or more physiologically acceptable auxiliaries, can be administered, for example, by means of inhalers comprising a single dose from a supply by means of a measuring chamber as described in US 4570630A or by other apparatus , as described in DE 36 25 685 A, dose.
  • the inhalable powders according to the invention which contain physiologically acceptable auxiliaries in addition to the abovementioned active ingredients, are, however, preferably filled into capsules (known as inhalers) which are used in inhalers, for example as described in WO 94/28958.
  • FIG. 1 A particularly preferred inhaler for use of the medicament combination according to the invention in inhalants is shown in FIG.
  • This inhaler (handihaler) for the inhalation of powdered medicaments from capsules is characterized by a housing 1 containing two windows 2 Deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a strainer 5 fastened via a screen housing 4, an inhalation chamber 6 connected to the deck 3, on which a pusher 9 provided with two ground needles 7 and movable against a spring 8 is provided, and a mouthpiece 12 hingedly connected to the housing 1, the deck 3 and a cap 11 via an axle 10, and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • a housing 1 containing two windows 2 Deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a strainer 5 fastened via a screen housing 4, an inhalation chamber 6 connected to the deck 3, on which a pusher 9 provided with two ground needles 7 and movable against a spring 8 is provided, and a mouthpiece 12
  • inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) in the sense of the preferred application mentioned above, fillages of from 1 to 30 mg, preferably from 3 to 20 mg, preferably from 5 to 10 mg of inhalable powder per capsule are suitable.
  • fillages of from 1 to 30 mg, preferably from 3 to 20 mg, preferably from 5 to 10 mg of inhalable powder per capsule are suitable.
  • These contain, according to the invention, either together or in each case the dosages already mentioned above for the abovementioned active substances per single administration.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols can dissolve the abovementioned active substances in the propellant gas or contain them in dispersed form.
  • the above-mentioned active ingredients may be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, the above-mentioned
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The abovementioned propellant gases may be used alone or in mixtures thereof. Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols of the present invention may further contain other ingredients such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, preservatives, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may contain up to 5% by weight of the abovementioned active ingredients. Aerosols according to the invention contain, for example 0.002 to 5 wt%, 0.01 to 3 wt%, 0.015 to 2 wt%, 0.1 to 2 wt%, 0.5 to 2 wt%, or 0.5 to 1 wt% one or more of the above-mentioned active ingredients.
  • the active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 5 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • MDIs metered dose inhalers
  • another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of propellant-containing aerosols as described above in association with one or more inhalers suitable for administering these aerosols.
  • the present invention relates to inhalers, characterized in that they contain the propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be equipped with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the abovementioned propellant-containing inhalation aerosols according to the invention.
  • Suitable cartridges and processes for filling these cartridges with the propellant-containing inhalable inhalable aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume and more preferably up to 30% by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing the abovementioned active substances separately or together are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, using suitable acids. To adjust this pH, acids selected from inorganic or organic acids can find use.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, Tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • the organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.
  • such inhalable solutions are preferred in which the content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives is meant in this context any physiologically acceptable substance that is not an active ingredient but can be formulated together with the active ingredient (s) in the physiologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • auxiliaries and additives include, for example, surfactants such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • surfactants such as soybean lecithin, oleic acid
  • sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • physiologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride,
  • Benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the above-mentioned preservatives are preferably contained in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations contain only benzalkonium chloride and sodium edetate.
  • sodium edetate is dispensed with.
  • propellant-free inhalable solutions are particularly those inhalers that can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalant suitable aerosol.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in International Patent Application WO 91/14468 as well as in WO 97/12687 (there in particular Figures 6a and 6b).
  • the nebulizers (devices) described there are also known as Respimat®.
  • This nebulizer can advantageously be used to produce the inhalable aerosols according to the invention which contain the active compound combinations according to the invention. Because of his cylindrical shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried at any time by the patient.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles to produce inhalable aerosols.
  • the preferred atomizer of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir characterized by - a pump housing which is fixed in the upper housing part, and at its one end a nozzle body with the A nozzle or nozzle arrangement carries, a hollow piston with valve body, a driven flange, in which the hollow piston is fixed, and which is located in the upper housing part, a locking mechanism, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, the upper housing part by means of a Rotary bearing is rotatably mounted, a lower housing part, which is plugged onto the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It partially protrudes into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4, in particular FIG. 3, and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exerts on its high pressure side at the time of release of the spring a pressure of 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured drug solution. Volumes of from 10 to 50 microliters are preferred, volumes from 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, ie produced by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; This document is hereby incorporated by reference, in particular to the figure 1 and its description disclosed therein.
  • the nozzle body consists for example of two firmly interconnected plates made of glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels which connect the nozzle inlet side with the Düsenauslledge.
  • At the nozzle outlet side, at least one round or non-round aperture is 2 to 10 microns deep and 5 to 15 microns wide, with the depth preferably being 4.5 to 6.5 microns and the length being 7 to 9 microns.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can be parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions may be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle orifices are preferably located at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 30 to 70 microns. Most preferred are 50 microns.
  • the liquid pharmaceutical preparation meets the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized via the nozzle openings into an inhalable aerosol.
  • the preferred Ambichen ⁇ or droplet sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
  • the locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably transmitted via a force translating gear, e.g. a fferschubgetriebe, stretched by an external torque that is generated when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper housing part and the output flange contain a single or multi-start wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange. It consists for example of a radially elastically deformable ring made of plastic or metal.
  • the ring is perpendicular to the plane in a plane Arranged atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member push in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the Sprerrglied is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower housing part is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the housing upper part When actuating the atomizer, the housing upper part is rotated against the lower housing part, wherein the lower housing part entrains the spring housing.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw slide, and the lock engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part Simultaneously with the tensioning of the spring, the driven part is displaced in the upper housing part by a predetermined path, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid from the reservoir is sucked into the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the sputtering process is initiated by lightly pressing the shutter button.
  • the blocking mechanism clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the nozzle of the atomizer in atomized form.
  • the components of the atomizer are made of a functionally suitable material.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, eg in Injection molding, manufactured. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 6 a / b of WO 97/12687 describe the nebuliser (Respimat®) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • FIG. 6a of WO 97/12687 shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • FIG. 6b of WO 97/12687 shows a longitudinal section through the atomizer with a relaxed spring.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is mounted.
  • the holder In the holder is the nozzle body (54) and a filter (55).
  • Locking mechanism mounted hollow piston (57) protrudes partially into the cylinder of the pump housing. At its end, the hollow piston carries the valve body (58). The hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • the stop (60) On which the output flange rests with a relaxed spring.
  • the stop (61) At the output flange is the stop (61) on which the output flange rests when the spring is tensioned. After tensioning the spring, the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper housing part.
  • the release button (64) is in communication with the locking member.
  • the housing upper part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the attachable protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably supported by means of the snap lugs (69) and pivot bearing on the upper housing part.
  • the lower housing part (70) is pushed.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is within the spring housing.
  • Reservoir is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the reservoir and with its end immersed in the fluid (stock of drug solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the lateral surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) At the end of the spindle, which faces the upper housing part, there is the drive pinion (75).
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • the nebulizer described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention to form an aerosol suitable for inhalation.
  • the applied mass should contain at least 97%, preferably at least 98%, of all actuations of the inhaler (Hube) of a defined amount with a maximum tolerance of 25%, preferably 20% Amount correspond.
  • the inhaler Hube
  • a maximum tolerance of 25% preferably 20% Amount correspond.
  • between 5 and 30 mg of formulation per stroke are applied as a defined mass, more preferably between 5 and 20 mg.
  • formulation according to the invention may also be aerosolized by means of inhalers other than those described above, for example jet-stream inhalers.
  • a further aspect of the present invention relates to pharmaceuticals in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above in conjunction with a device suitable for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat®.
  • the present invention aims at propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the combination of active substances according to the invention in conjunction with the device known under the name Respimat®.
  • the present invention relates to the above-mentioned devices for inhalation, preferably the Respimat®, characterized in that they contain above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention.
  • the propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention can also be present as concentrates or sterile ready-to-use inhalable solutions or suspensions in addition to the solutions and suspensions provided above for application in the Respimat.
  • ready-to-use formulations can be generated from the concentrates by adding isotonic saline solutions.
  • Sterile ready-to-use formulations can be applied by means of energy-powered, stand-alone or portable nebulizers which generate inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • compositions in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above which are used as concentrates or sterile ready-to-use formulations in connection with a device suitable for the administration of these solutions, characterized in that this device is an energy-powered stand-alone or transportable nebulizer which generates inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis eines Anticholinergikums, Salmeterolxinafoat und einem Corticosteroid, Ausgewählt aus der Gruppe Ciclesonide oder Mometasonfuroat . Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

INHALATIVE ARZNEIMITTEL ENTHALTEND EIN ANTICHOLINERGIKUM, SALMETEROL UND EIN STEROID AUS DER GRUPPE CICLESONIDE ODER MOMETASONFUROAT
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis eines neuen Anticholinergikums, Salmeterolsalzen und einem Corticosteroid, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen enthaltend ein Anticholinergikum der Formel 1
worin
X " ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet,
Saimeterolxinafoat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate und/oder Solvate, sowie gegebenenfalls in Form eines seiner Enantiomere oder Gemische der Enantiomere,
sowie einem Steroid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ciclesonide und Mometason-furoat, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Die Salze der Formel 1 sind aus der Internationalen Patentanmeldung WO 02/32899 bekannt. Eine Bezugnahme auf die Salze der Formel 1_ schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls erhältliche Hydrate und Solvate mit ein.
Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine explizite Bezugnahme auf das pharmakologisch aktive Kation der Formel durch Verwendung der Bezeichnung V zu erkennen. Eine Bezugnahme auf Verbindungen 1 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf das Kation V_ mit ein.
Eine Bezugnahme auf die Steroide Ciclesonide und Mometasonfuroat schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die genannten Steroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen, im Falle des Mometasonfuroats, kommt dem Mometasonfuroat- monohydrat besondere Bedeutung zu.
Das Salmeterolxinafoat kann gegebenenfalls in enantiomerenreiner Form enthalten sein. Erfindungsgemäß einsetzbare Enantiomere sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus S-Salmeterolxinafoat und R-Salmeterolxinafoat, wobei dem R- Salmeterolxinafoat eine besondere Bedeutung zukommt. Das Salmeterolxinafoat kann gegebenenfalls in Form seiner Hydrate und/oder Solvate zum Einsatz gelangen. Besonders bevorzugt gelangt insbesondere zur Herstellung von Pulverformulierungen dasjenige Salmeterolxinafoat zur Anwendung, welches durch einen Schmelzpunkt von etwa 124°C gekennzeichnet ist.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus erfolgt erfindungsgemäß auf inhalativem Wege. Hierbei können erfindungsgemäß bevorzugt geeignete Inhaltionspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend ein Arzneimittel, welches eine Kombination aus j[, Salmeterolxinafoat und eines der Steroide Ciclesonid oder Mometasonfuroat enthält. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittelkit, welches die oben genannten Bestandteile in getrennten Arzneimittelformulierungen enthält.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1, Salmeterolxinafoat und Ciclesonide oder Mometasonfuroat einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.
Besonders bevorzugte Arzneimittel enthalten neben einem pharmazeutisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoff die folgenden Arzneimittelkombinationen: l|-Bromid, Salmeterolxinafoat und Ciclesonide; - l|-Bromid, Salmeterolxinafoat und Mometasonfuroat-monohydrat.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der o.g. Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen der 3 Bestandteile enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma und/oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) durch simultane oder sukzessive Applikation. Ferner können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von beispielsweise cystischer Fibrose oder allergischer Alveolitis (Farmers Lung) durch simultane oder sukzessive Applikation Verwendung finden. Eine Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen erfolgt nur dann nicht, wenn eine Behandlung mit einem der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe kontraindiziert ist.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma und/oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), sofern eine Behandlung mit Steroiden oder Betamimetika aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert ist, durch simultane oder sukzessive Applikation. Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel zur Behandlung von beispielsweise cystischer Fibrose oder allergischer Alveolitis (Farmers Lung).
Erfindungsgemäß bevorzugte Arzneimittelkombinationen, die Ciclesonide als Steroid enthalten, werden erfindungsgemäß bevorzugt so appliziert, dass ein- oder zweimal täglich 15-800 μg, bevorzugt 50-400 μg, insbesondere 50-200μg des Wirkstoffs 1 , vorzugsweise in Form seines Bromids, 15 - 100 μg, bevorzugt 30 bis 75 μg Salmeterolxinafoat und 50-400 μg, bevorzugt 100 - 400 μg Ciclesonide verabreicht werden.
Erfindungsgemäß bevorzugte Arzneimittelkombinationen, die Mometasonfuroat als Steroid enthalten werden erfindungsgemäß bevorzugt so appliziert, dass ein- oder zweimal täglich 15-800 μg, bevorzugt 50-400 μg, insbesondere 50-200μg des Wirkstoffs Λ_ , vorzugsweise in Form seines Bromids, 15 - 100 μg, bevorzugt 30 bis 75 μg Salmeterolxinafoat und 200-800 μg, bevorzugt 300 - 500 μg Mometasonefuroat, bevorzugt in Form seines Monohydrats verabreicht werden.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen erfindungsgemäß Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver die die oben genannten Wirkstoffkombinationen enthalten können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt des Begriffs Hilfsstoffs auch der Begriff Trägerstoff verwendet. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination entweder gemeinsam in einer, in zwei oder in drei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver:
Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können die genannten Wirkstoffe entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver die mikronisierten Wirkstoffe, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die alle 3 Wirkstoffe enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 2 oder jeweils auch nur einen der genannten Wirkstoffe enthalten, bereitgestellt und appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden. Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben den oben genannten Wirkstoffen ferner einen oder mehrere physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben oben genannten Wirkstoffen physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12 sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Ströumungswiderstands.
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg, bevorzugt von 3 bis 20mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für die oben genannten Wirkstoffe genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können oben genannte Wirkstoffe im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können die oben genannten Wirkstoffe in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei die oben genannten
Wirkstoffe entweder jeweils gelöst, jeweils dispergiert oder gegebenenfalls nur eine oder zwei der Komponenten gelöst und die andere beziehungsweise die anderen Komponenten dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel, Konservierungsmittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an o.g. Wirkstoffen enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an einem oder mehreren der o.g. Wirkstoffe.
Liegen die Wirkstoffe in dispergierter Form vor, weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 5 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen:
Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die die oben genannten Wirkstoffe getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.
Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg /100ml, bevorzugt unter 50 mg/100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/100ml. Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder physiologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem physiologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch physiologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid,
Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μl_, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole, die die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen enthalten, eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch - ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchen¬ bzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 6a der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 6b der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51 ) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des
Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71 ) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der
Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76). Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -Suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.
Formulierungsbeispiele
A) Inhalationspulver:
Nachstehende Tabelle beschreibt Beispiele erfindungsgemäßer Inhalationspulver, die V-Bromid, Salmeterolxinafoat, Ciclesonide und als Hilfsstoff Lactosemonohydrat enthalten.
Nachstehende Tabelle beschreibt Beispiele erfindungsgemäßer Inhalationspulver, die V-Bromid, Salmeterolxinafoat, Mometason-furoat und als Hilfsstoff Lactosemonohydrat enthalten.
ibqashaltiqe Inhaltionsaerosole:
Nachstehende Tabelle beschreibt Beispiele erfindungsgemäßer, treibgashaltiger Inhalationsaerosole, die V-Bromid, Salmeterolxinafoat und Ciclesonide enthalten. Bei den angegebenen Mengen handelt es sich um Gewichtsprozent (bezogen auf die Gesamtformulierung).
Nachstehende Tabelle beschreibt Beispiele erfindungsgemäßer, treibgashaltiger Inhalationsaerosole, die V-Bromid, Salmeterolxinafoat und Monmetason-furoat enthalten. Bei den angegebenen Mengen handelt es sich um Gewichtsprozent (bezogen auf die Gesamtformulierung).

Claims

Patentansprüche
1 ) Arzneimittel enthaltend ein Anticholinergikum der Formel 1_
worin
X " ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet,
Salmeterolxinafoat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate und/oder Solvate, sowie gegebenenfalls in Form eines seiner Enantiomere oder Gemische der Enantiomere,
sowie einem Steroid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ciclesonide und Mometasonfuroat, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate, sowie gegebenenfalls gemeinsam mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff. hier weiter
2) Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe 1, Salmeterolxinafoat und Steroid entweder gemeinsam in einer einzigen
Darreichungsform oder in zwei oder drei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
3) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 in Form seines Bromids enhalten ist.
4) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt. 5) Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder
-Suspensionen handelt.
6) Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, die Wirkstoffe λ_, Salmeterolxinafoat und Steroid im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosacchariden, Disacchariden, Oligo- und Polysacchariden, Polyalkoholen, Salzen, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe enthält.
7) Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches die Wirkstoffe 1, Salmeterolxinafoat und Steroid in gelöster oder dispergierter Form und als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder
Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
8) Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.
9) Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um treibgasfreie Inhalations-lösungen oder -Suspensionen handelt, die Wasser, Ethanol oder Gemische davon als Lösungsmittel enthalten.
10) Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen.
11 ) Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma oder COPD.
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