EP1794124A1 - Derives de 3-spiro-indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 3-spiro-indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

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EP1794124A1
EP1794124A1 EP05805586A EP05805586A EP1794124A1 EP 1794124 A1 EP1794124 A1 EP 1794124A1 EP 05805586 A EP05805586 A EP 05805586A EP 05805586 A EP05805586 A EP 05805586A EP 1794124 A1 EP1794124 A1 EP 1794124A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
disorders
renal
syndrome
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05805586A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Denis Brasseur
Claudine Serradeil-Le Gal
Gareth Shackleton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP1794124A1 publication Critical patent/EP1794124A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to 3-spiro-indolin-2-one derivatives, their method of preparation and their therapeutic application.
  • the compounds of formula (I) comprise one or more rings. They can therefore exist as cis / trans isomers. These isomers and their mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of a hydrate and / or a solvate, namely in the form of an association or a combination with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a compound of formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compound of formula (IV) is obtained by oxidation reaction of the compound of formula (V) with a strong oxidant such as potassium permanganate or chromium trioxide in the presence of a polar aprotic solvent such as acetone or of dimethylformamide.
  • a strong oxidant such as potassium permanganate or chromium trioxide
  • a polar aprotic solvent such as acetone or of dimethylformamide.
  • Carbodiimidazole and morpholine are added to the compound of formula (IV) obtained above, in the presence of tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) or chloroform, to obtain the compound of formula (III).
  • the compound of formula (I) is obtained by adding the compound of formula (III) previously obtained to the compound of formula (II), the synthesis of which is described in document EP 0 873 309 (preparation 13, reagent (2). 2).
  • the addition of the compound of formula (III) with the compound of formula (II) is carried out in basic medium in an aprotic solvent such as CH 2 Cl 2 , THF, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they may be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art.
  • the 1 H and 13 C NMR spectra were carried out on two BRUKER devices: AC 200 and Avance 600.
  • the mass spectrometry-coupled chromatograms were performed on a Micromass ® "TOF" (flight time) mass spectrometer, model LCT. Melting points were measured on a BUCHI device, Melting Point B-545.
  • the crude (6.6 g) is purified on silica gel (150 g, particles 40-63 ⁇ m, the eluent used is a gradient: CH 2 Cl 2 / methanol: 90/10, in the following proportions: CH 2 Cl 2 / Methanol / acetic acid: 89/9/2). Fractions containing the desired derivative are combined and concentrated in vacuo.
  • the NMR spectrum of the proton is compatible with the desired structure.
  • step a) In a 100 ml flask under an argon atmosphere, 728 mg of carbodiimidazole (4.72 mmol, 1.1 eq), 72 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 1.37 g of acid derivative of formula (IV) obtained in step a) (1.37 mmol, 1 eq.). After stirring for 2 hours, 0.41 ml of morpholine (413 mg, 4.72 mmol, 1.1 eq.) Are added. The reaction medium is stirred for 2 hours and then the mixture is washed with salt water. . The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. The organic phases are combined and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude (1.475 g) is purified on silica gel (64 g, particles 40-63 ⁇ m, the eluent used is a mixture: Cyelohexane / ethyl acetate / methanol: 45/45/10). Fractions (20 ml) containing the desired derivative are combined and concentrated in vacuo.
  • 191 mg of the morpholine derivative of formula (III) obtained in step b) (0.49 mmol, 1 eq.)
  • 2 mL of dichloromethane 11 mg
  • benzyl triethylammonium chloride 0.05 mmol, 0.1 eq.
  • 180 mg of the sulfonyl chloride derivative of formula (II) (0.59 mmol, 1, 2 eq.).
  • the crude (390 mg) is purified on 48 g silica gel (particles 40-63 ⁇ m, the eluent used is a mixture: Cyelohexane / ethyl acetate / methanol: 45/45/10). Fractions containing the desired derivative are combined and concentrated in vacuo.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapeutics. In particular, they have been tested for their effects. More particularly, the affinity of the compounds of the invention for the V 2 receptors was determined in an in vitro binding assay according to the technique described below.
  • - EDTA ethylendiaminetetraacetic acid (ethylenediaminotetraacetic acid, in French),
  • Bovine Albumin serum Bovine serum albumin, in French
  • - AVP vasopressin
  • - DMSO dimethylsulfoxide
  • Plasma membranes (approximately 20 ⁇ g / ml) originating from tissues or CHO cell line expressing human recombinant V 2 receptors of vasopressin are incubated for 45 minutes at 25 ° C. in 200 ⁇ l of TRIS-HCl buffer (50 mM pH 8). 2) containing 2 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, 0.1% BSA, 1 mg / mL bacitracin and 3.5 nM [H 3 ] -AVP. The reaction is stopped by filtration and washing on GF / B filters. Nonspecific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M AVP.
  • the compounds of the invention previously dissolved at a concentration of 10 "2 M in DMSO, are tested in dilution series. For each concentration the results are expressed as percentage inhibition of the specific binding.
  • the IC 50 concentration 50% inhibition of specific binding
  • the IC 50 is determined for each of the products using the "RS1 binding" software (BBN Domain, Cambridge, Mass.) These Cl 50 are generally less than 10 8 M.
  • the compound obtained according to US Pat. previous example of the present invention has an Cl 50 of about 7.3 ⁇ 10 -9 M.
  • the results of the biological tests show that the compounds are affine for the V 2 receptors and are antagonists specific to this receptor.
  • the compounds according to the invention can be used for the preparation of medicaments, in particular V 2 receptor antagonist drugs.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise at least one compound of formula (I).
  • Vasopressin V 2 receptor antagonist compounds exhibit water-like properties in animals and humans (Cardiovascular Drug Review, (2001), 3: pp. 201-214).
  • the compounds according to the invention have a wide range of therapeutic indications and can advantageously replace conventional diuretics in all pathologies where they are recommended in humans and animals.
  • the compounds according to the invention may be useful in particular in the treatment and / or prevention of diseases of the central and peripheral nervous systems, of the cardiovascular system, of the endocrine and hepatic system, of the renal sphere, of the gastric and intestinal spheres. and pulmonary, in ophthalmology and in disorders of sexual behavior in humans and animals.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment and / or prevention of various vasopressin-dependent disorders as well as in dysfunctions of vasopressin secretion such as inappropriate vasopressin secretion syndrome (or "SIADH").
  • various vasopressin-dependent disorders as well as in dysfunctions of vasopressin secretion such as inappropriate vasopressin secretion syndrome (or "SIADH").
  • SIADH inappropriate vasopressin secretion syndrome
  • cardiovascular conditions such as hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, circulatory insufficiency, myocardial infarction, atherosclerosis or coronary vasospasm, particularly in the smoking, unstable angina and percutaneous transluminal coronary angioplasty (or "PTCA", for Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), cardiac ischemia, disturbances of hemostasis including haemophilia, Von Willebrand syndrome; diseases of the central nervous system, migraine, cerebral vasospasm, cerebral hemorrhage, cerebral edema, depression, anxiety, bulimia, psychotic states, memory disorders, for example; Rinopathies and renal dysfunction such as edema, renal vasospasm, renal cortex necrosis, nephrotic syndrome, renal polykystoses in their different forms in children and adults (or "PKD” for Polycystic Kidney Disease) , hyponatremia and, hypokalemia, diabetes, Schwartz-Bar
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment and / or prevention of disorders of sexual behavior, in overweight or excess weight and obesity by advantageously replacing the conventional diuretics already used for this indication.
  • the compounds according to the invention can be used to treat dysmenorrhea or premature labor.
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of small cell lung cancers, hyponatriemic encephalopathies, Raynaud's disease, pulmonary syndrome, glaucoma and cataract prevention, in post-operative treatments.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound of formula (I) according to the invention, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.5 mg to 800 mg of active ingredient per individual, more particularly from 0.5 mg to 200 mg, depending on the dosage form.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment and / or prevention of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention. invention, or one of its hydrates or solvates.

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Abstract

La présente invention a pour objet un composé de formule (I) à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges.

Description

DÉRIVÉS DE 3-SPIRO-INDOLIN-2-ONE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention concerne des dérivés de 3-spiro-indolin-2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés de formule (I) :
à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges.
Les composés de formule (I) comportent un ou plusieurs cycles. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrate et/ou de solvat, à savoir sous forme d'association ou de combinaison avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Conformément à l'invention, on peut préparer un composé de formule (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
(H)
(D Schéma 1
On obtient le composé de formule (IV) par réaction d'oxydation du composé de formule (V) par un oxydant puissant tel que du permanganate de potassium ou de trioxyde de chrome en présence d'un solvant aprotique polaire tel que l'acétone ou de diméthylformamide. La synthèse du composé de formule (V) est décrite dans le document EP 0 873 309 (préparation 10, composé (IH'.I)). On ajoute du carbodiimidazole ainsi que de la morpholine, au composé de formule (IV) précédemment obtenu, en présence de tétrahydrofuranne (THF), de dichlorométhane (CH2CI2) ou de chloroforme, pour obtenir le composé de formule (III). On obtient le composé de formule (I) en additionnant le composé de formule (III) précédemment obtenu, au composé de formule (II), dont la synthèse est décrite dans le document EP 0 873 309 (préparation 13, réactif (2).2). L'addition du composé de formule (III) avec le composé de formule (II) s'effectue en milieu basique dans un solvant aprotique tel que le CH2CI2, le THF, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxide.
Les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
L'exemple qui suit décrit un mode de préparation d'un composé conforme à l'invention. Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Dans l'exemple de préparation d'un composé de formule (I) qui suit, on définit :
- THF = tétrahydrofuranne,
- CDCI3 = chloroforme-d
- LC/MS = Liquid Chromatography/Mass spectrometry (Chromatographie en phase liquide couplée à une spectrométrie de masse, en français),
- éq. = équivalent molaire,
- PF = Point de Fusion, - s = singulet,
- 1 = triplet, - m = multiplet,
- q = quintuplet.
Les spectres RMN du 1H et 13C ont été réalisés sur deux appareils BRUKER : AC 200 et Avance 600. Les chromatographies couplées en spectrométrie de masse ont été effectuées sur un spectromètre de masse "TOF" (temps de vol) Micromass®, modèle LCT. Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil BUCHI, Melting Point B-545.
Exemple :
Etape a) : Oxydation de la fonction alcool en acide carboxylique
(Préparation des composés de formule (IV))
Dans un ballon de 500 mL et sous atmosphère d'argon, on introduit 5,07 g du composé de formule (V) (16,6 mmol ; 1 éq.) et 166 mL d'acétone, puis 10,49 g de permanganate de potassium (66,4 mmol ; 4 éq.). La synthèse du composé de formule (V) est décrite dans le document EP 0 873 309 (préparation 10, composé (Hl'.1)). On agite le mélange réactionnel pendant 3 jours. On filtre le milieu réactionnel sur Célite®, on le rince avec du méthanol, puis on le concentre sous vide. On purifie le brut (6,6 g) sur gel de silice (150 g ; particules 40-63 μm ; l'éluant utilisé est un gradient : CH2CI2 / Méthanol : 90/10, dans les proportions qui suivent : CH2CI2 / Méthanol / acide acétique: 89/9/2). On combine les fractions contenant le dérivé souhaité, puis on les concentre sous vide.
Le spectre RMN du proton est compatible avec la structure souhaitée.
Etape b) : Formation de la fonction amide à partir de la fonction acide carboxylique (Préparation du composé de formule (Hl))
Dans un ballon de 100 mL et sous atmosphère d'argon, on introduit 728 mg de carbodiimidazole (4,72 mmol ; 1 ,1 éq.), 72 mL de tétrahydrofuranne anhydre et 1 ,37 g du dérivé acide de formule (IV) obtenu à l'étape a) (1 ,37 mmol ; 1 éq.). Après 2 heures d'agitation, on ajoute 0,41 ml_ de morpholine (413 mg ; 4,72 mmol ; 1 ,1 éq.)- On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures et on lave ensuite le mélange à l'eau salée. On extrait la phase aqueuse plusieurs fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées. On purifie le brut (1 ,475 g) sur gel de silice (64 g ; particules 40-63 μm ; l'éluant utilisé est un mélange : Cyelohexane / Acétate d'éthyle / Méthanol : 45/45/10). On combine et on concentre sous vide les fractions (20 ml_) contenant le dérivé souhaité.
Les spectres RMN 1H et 13C sont compatibles avec la structure souhaitée. L'analyse par LC/MS confirme la structure du produit (M+H+ = 389).
Etape c) : Couplage entre l'indolinone et le chlorure de sulfonyle (Préparation du composé de formule (I)) Dans un ballon de 25 mL et sous atmosphère d'argon, on introduit 191 mg du dérivé morpholine de formule (III) obtenu à l'étape b) (0,49 mmol ; 1 éq.), 2 mL de dichlorométhane, 11 mg de chlorure de benzyle triéthylammonium (0,05 mmol ; 0,1 éq.) et 180 mg du dérivé de chlorure de sulfonyle de formule (II) (0,59 mmol ; 1 ,2 éq.). La synthèse du composé de formule (II) est décrite dans le document EP 0 873 309 (préparation 13, réactif (2).2). Après refroidissement du milieu réactionnel à - 5°C (bain eau salée / glace), on ajoute de la soude à 40% dans l'eau (38 mg NaOH solide ; 0,95 mmol ; 1 ,93 éq.). On agite fortement le milieu réactionnel à - 5°C pendant 2 heures, puis à température ambiante pendant encore 2 heures. On lave ensuite le mélange à l'eau et on extrait la phase aqueuse plusieurs fois au dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. On purifie le brut (390 mg) sur gel de silice 48 g (particules 40-63 μm ; l'éluant utilisé est un mélange : Cyelohexane / Acétate d'éthyle / Méthanol : 45/45/10). On combine les fractions contenant le dérivé souhaité puis on les concentre sous vide.
Les spectres RMN 1H et 13C sont compatibles avec la structure souhaitée.
13C RMN (50MHz dans CDCI3): 177,5 ; 168,4 ; 165,0 ; 157,5 ; 156,2 ; 142,9 ; 134,1 ; 132,0 ; 131 ,8 ; 128,2 ; 117,4 ; 114,9 ; 113,1 ; 111 ,7 ; 109,8 ; 68,3 ; 66,7 ; 63,9 ; 56,1 ; 52,1 ; 46,7 ; 46,1 ; 42,1 ; 31 ,6 ; 28,6 ; 26,0 ; 14,8.
1H RMN (200MHz dans CDCI3): 8,15 (d, 1H, J = 8,16 Hz); 7,7 (d, 1H, J = 8,86 Hz ); 7,4 (S1IH); 7,2 (s, 1H); 6.76 (m, 2H); 6,0 (s,1H); 4,16 (s, 2H); 3,98 (q, 2H, 6,9Hz); 3,8-3,4 (m, 12H); 1 ,75 (m, 8H); 1 ,5 (s, 9H); 1 ,4 (t,3H). L'analyse par LC/MS confirme la structure du produit souhaité (M+H+ = 658). PF = 1300C.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ils ont notamment été testés quant à leurs effets. Plus particulièrement, l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs V2 a été déterminée dans un test de liaison in vitro selon la technique décrite ci-dessous.
Dans ce qui suit :
- EDTA = ethylendiaminetetraacetic acid (acide éthylènediaminotétraacétique, en français),
- BSA = Bovine Sérum Albumin (albumine de sérum bovin, en français),
- AVP = vasopressine, - DMSO = diméthylsulfoxyde.
Mesure d'affinité in vitro - CIg1:
La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs V2 de la vasopressine a été réalisée dans des tests de liaison in vitro, comme décrit dans J. Pharmacol. Exp. Ther., (2002), 300: pp. 1122-1130.
Les membranes plasmatiques (environ 20 μg/mL) provenant de tissus ou lignée cellulaire CHO exprimant les récepteurs recombinants humains V2 de la vasopressine, sont incubées pendant 45 minutes à 25 0C dans 200 μL de tampon TRIS-HCI (5OmM ; pH 8,2) contenant 2 mM de MgCI2, 1 mM d'EDTA, 0,1 % de BSA, 1 mg/mL de bacitracine et 3,5 nM de [H3]-AVP. La réaction est arrêtée par filtration et lavage sur filtres GF/B. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 μM d'AVP. Les composés de l'invention, préalablement dissous à la concentration de 10"2 M dans du DMSO, sont testés en gamme de dilution. Pour chaque concentration les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique. Une Cl50 (concentration de produit inhibant 50% de la liaison spécifique) est déterminée pour chacun des produits en utilisant le logiciel « RS1 binding » (BBN Domain, Cambridge, MA). Ces Cl50 sont généralement inférieures à 10'8 M. Le composé obtenu selon l'exemple précédent de la présente invention a une Cl50 d'environ 7,3.10"9 M.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés sont affins pour les récepteurs V2 et sont des antagonistes spécifiques de ce récepteur. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes des récepteurs V2.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent au moins un composé de formule (I).
Les composés antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine présentent des propriétés aquarétiques chez l'animal et chez l'homme (Cardiovascular Drug Review, (2001), 3_: pp. 201-214). Ainsi, les composés selon l'invention possèdent un large éventail d'indications thérapeutiques et peuvent remplacer avantageusement les diurétiques classiques dans toutes les pathologies où ils sont préconisés chez l'homme et chez l'animal.
Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utiles notamment dans le traitement et/ou la prévention des affections des systèmes nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, de la sphère rénale, de la sphère gastrique, intestinale et pulmonaire, en ophtalmologie et dans les troubles du comportement sexuel, chez l'homme et chez l'animal.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de différentes affections vasopressine-dépendantes ainsi que dans les dysfonctionnements de la sécrétion de la vasopressine comme le syndrome inapproprié de sécrétion de vasopressine (ou « SIADH » pour Syndrome of Inappropriate ADH Sécrétion), les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance circulatoire, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, les angines instables et l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ou « PTCA », pour Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase notamment l'hémophilie, le syndrome de Von Willebrand ; les affections du système nerveux central, la migraine, le vasospasme cérébral, l'hémorragie cérébrale, les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, la boulimie, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple ; les rinopathies et les dysfonctionnement rénaux comme les oedèmes, le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal, le syndrome néphrotique, les polykystoses rénales dans leurs différentes formes chez l'enfant et chez l'adulte (ou « PKD » pour Polycystic Kidney Disease), les hyponatriémies et, l'hypokaliémie, le diabète, le syndrome de Schwartz-Bartter ou la lithiase rénale ; les affections du système gastrique, comme le vasospasme gastrique, l'hypertension portale, l'hépatocirrhose, les ulcères, la pathologie des vomissements, par exemple la nausée y compris la nausée due à une chimiothérapie, le mal des transports, le diabète insipide et l'énurésie ; les affections du système hépatique tel que les cirrhoses du foie ; les ascites abdominales et tous les désordres provoquant une rétention d'eau anormale; les désordres surrénaliens (maladie de Cushing) et en particulier Phypercorticisme et Phyperaldostemonémie. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement et/ou la prévention des troubles du comportement sexuel, dans la surcharge pondérale ou l'excès de poids et l'obésité en remplaçant avantageusement les diurétiques classiques déjà utilisés pour cette indication. Chez la femme, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la dysménorrhée ou le travail prématuré. On peut également utiliser les composés selon l'invention dans le traitement des cancers pulmonaires à petites cellules, des encéphalopathies hyponatriémiques, de la maladie de Raynaud, du syndrome pulmonaire, du glaucome et de la prévention de la cataracte, dans les traitements post¬ opératoires, notamment après une chirurgie abdominale, cardiaque ou hémorragique et dans les traitements de troubles ou de maladies de l'oreille interne tels que la maladie de Ménière, accouphènes, les vertiges, les difficultés d'audition, notamment dans les graves, ou bourdonnements, les hydrops et notamment les hydrops endolymphatiques.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'exemple de l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0,5 mg à 200 mg, selon la forme galénique.
II peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement et/ou de prévention des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges.
2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivée morpholine de formule (III) avec un dérivé de chlorure de sulfonyle de formule (II) pour obtenir le composé de formule (I).
3. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 , ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
5. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 , pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections des systèmes nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, de la sphère rénale, de la sphère gastrique, intestinale et pulmonaire, en ophtalmologie et dans les troubles du comportement sexuel.
6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de différentes affections vasopressine-dépendantes ainsi qu'aux dysfonctionnements de la sécrétion de la vasopressine comme le syndrome inapproprié de sécrétion de vasopressine (ou « SIADH » pour Syndrome of lnappropriate ADH Sécrétion), les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance circulatoire, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, les angines instables et l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ou « PTCA », pour Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase notamment l'hémophilie, le syndrome de Von Willebrand ; les affections du système nerveux central, la migraine, le vasospasme cérébral, l'hémorragie cérébrale, les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, la boulimie, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple ; les rinopathies et les dysfonctionnement rénaux comme les oedèmes, le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal, le syndrome néphrotique, les polykystoses rénales dans leurs différentes formes chez l'enfant et chez l'adulte (ou « PKD » pour Polycystic Kidney Disease), les hyponatriémies, Phypokaliémie, le diabète, le syndrome de Schwartz-Bartter ou la lithiase rénale ; les affections du système gastrique, comme le vasospasme gastrique, l'hypertension portale, l'hépatocirrhose, les ulcères, la pathologie des vomissements, par exemple la nausée y compris la nausée due à une chimiothérapie, le mal des transports, le diabète insipide et l'énurésie ; les affections du système hépatique tel que les cirrhoses du foie ; les ascites abdominales et tous les désordres provoquant une rétention d'eau anormale; les désordres surrénaliens (maladie de Cushing) et en particulier l'hypercorticisme et l'hyperaldosternonémie, des troubles du comportement sexuel, dans la surcharge pondérale ou l'excès de poids et l'obésité , dans la dysménorrhée ou le travail prématuré, des cancers pulmonaires à petites cellules, des encéphalopathies hyponatriémiques, de la maladie de Raynaud, du syndrome pulmonaire, du glaucome et de la prévention de la cataracte, dans les traitements post-opératoires, notamment après une chirurgie abdominale, cardiaque ou hémorragique et dans les traitements de troubles ou de maladies de l'oreille interne tels que la maladie de Ménière, accouphènes, les vertiges, les difficultés d'audition, notamment dans les graves, ou bourdonnements, les hydrops et notamment les hydrops endolymphatiques.
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