EP1771448A1 - Azaindole carboxamides - Google Patents

Azaindole carboxamides

Info

Publication number
EP1771448A1
EP1771448A1 EP05805690A EP05805690A EP1771448A1 EP 1771448 A1 EP1771448 A1 EP 1771448A1 EP 05805690 A EP05805690 A EP 05805690A EP 05805690 A EP05805690 A EP 05805690A EP 1771448 A1 EP1771448 A1 EP 1771448A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
phenyl
substituted
alkyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05805690A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Peter Gmeiner
Karin Schlotter
Harald HÜBNER
Dirk Schmidt
Monika Buchholz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanol Schwarz GmbH
UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Sanol Schwarz GmbH
Schwarz Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanol Schwarz GmbH, Schwarz Pharma AG filed Critical Sanol Schwarz GmbH
Publication of EP1771448A1 publication Critical patent/EP1771448A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Dopamine is considered to be an important neurotransmitter of the central nervous system. Dopamine mediates its action by binding to five different dopamine receptors. These can be classified into classes D1-Iike (D1 and D5) as well as D2-Iike (D2, D3 and D4 receptors) due to their morphology and their mode of signal transduction (Neve, KA The Dopamine Receptors, Humana Press, 1997 ). Especially the subtypes of the D2 family play an important role in the regulation of central nervous processes; While the D2 receptors are predominantly expressed in the basal ganglia, where they are involved in the control and modulation of neuromotor circuits, D3 receptors are mainly in the mesolimbic system, in which emotional and cognitive processes are controlled.
  • the D3 receptor is a promising target for the development of drugs for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia or unipolar depression, disorders of consciousness as well as for the treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinsonism and occurring during long-term dyskinesia, but also to Treatment of drug dependence (Pulvirenti, L. et al Trends Pharmacol Sci 2002, 23, 151-153, Joyce, JN Pharmacol.Tur., 2001, 90, 231-259.) It is desirable to have as D3 receptor as possible. selective binding profile for such active substances. Depending on the intrinsic activity (full agonist, partial agonist, antagonist or inverse agonist), such ligands can have stimulatory, modulating or inhibitory effects on the pathologically altered dopamine signal transduction system and thus be used to treat these diseases.
  • Dopamine receptors are known (Perrone, RJ Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909, EP 0 779 284 A1). Recently, heteroarenamides have also been described as D3 receptor-active compounds (Bettinetti, L. et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4594-4597, Leopoldo, M., et al., J. Med. Chem , 45, 5727-5735, WO 2004004729 A1). Recently, a phenylpiperazinylnaphthamide was also used as a selective D3 Partial agonists report that shows hopeful activities in the animal model, which could be used for the treatment of cocaine addiction (PiIIa, M.
  • the common structural feature of many high-affinity dopamine receptor ligands consists of a variably substituted phenylpiperazine partial structure, which is linked to an aryl or heteroaryl carboxamide via a spacer of several carbon atoms.
  • Such compounds are described, for example, in Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597, Campiani, G. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3822-3839 and Hackling, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3883-3889.
  • the dopamine D3 receptor also recognizes ⁇ Heteroarencarboxamide as high-affinity ligand containing a nitrogen atom having basic properties in the six-membered aromatic ring system.
  • the invention thus relates to azaindoles having a basic nitrogen in the six-membered ring of the heterocycle which are substituted in the 2 or 3-position of the 5-membered ring with a carboxamide unit. These showed high affinity and selective binding properties at the D3 receptor in in vitro studies. In addition, some compounds also have remarkable affinity for serotonergic receptors, especially for the 5-HT1a receptor.
  • the compounds of the invention could thus be valuable therapeutics for the treatment of CNS disorders, such as schizophrenia or various types of depression, for neuroprotection in neurodegenerative disorders
  • ADHD hyperactivity disorder
  • hyperprolactinemia hyperprolactinoma
  • autism idiopathic or drug-induced extrapyramidal motor movement disorders, e.g. Akathisia, rigor, dystonia and dyskinesia as well as various diseases of the urinary tract represent.
  • the invention relates to compounds of general formula I,
  • A is an aromatic 6-membered ring whose ring-forming C atoms can each independently carry a substituent R 1;
  • B is an aromatic 5-membered ring bearing exactly one group X;
  • Q1 is N, N-R '; S, O, CH, C-R1 or C-X;
  • Q2 is CH, C-R1 or C-X, where either Q1 or Q2 form a group C-X;
  • R1 is independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, Sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino
  • R ' is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl and phenylsulfonyl;
  • R is absent when Q1 represents N-R ', S or O or R is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl and phenylsulfonyl when Q1 is N, CH, C-R1 or C-X.
  • X is a group with the general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 q of 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, wherein two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are attached, an oxygen-containing Can form -, 6- or 7-membered ring; R 7 is alkyl or, preferably,
  • the substituents R 1 of the heteroarene in the compounds of general formula I according to the invention are selected from the group hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are preferred in the compounds of general formula I according to the invention and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by
  • Y in the compounds according to the invention is a chain - (CH 2 ) pZ- (CH 2 ) o-, wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, and wherein p and o are independently selected from 0.1 and 2 and together give a value of at most 2 or 1 or both are 0.
  • X thus particularly preferably represents a group of the general formula X 2 Formula X2
  • n has the value 2-5 and particularly preferably the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • At least one of the two radicals R 2 and R 3 is a substituent other than hydrogen, in particular halogen, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkyloxy, while the radicals R 4, R 5 and R 6 in the compounds of general formula I according to the invention or in formula X1 and formula X2 are each hydrogen.
  • one of the two substituents R 2 or R 3 is a halogen, in particular fluorine or chlorine, particularly preferably R 2 and R 3 are both halogen, very particularly preferably chlorine.
  • A is a 6-membered aromatic ring whose ring-forming C atoms independently of one another can each carry a substituent R 1;
  • B is an aromatic 5-membered ring bearing exactly one group X; , •
  • Q1 is N, N-R '; CH, C-R1 or C-X;
  • Q2 is CH, C-R1 or C-X, where either Q1 or Q2 form a group C-X;
  • Q3 is N, CH or C-R1
  • R1 in the compounds of the general formula Ia is in each case independently selected from the group hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6
  • R ' is selected from hydrogen; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (I-C6) alkyl-phenyl
  • R is selected from the group of hydrogen; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups;
  • X in compounds of general formula Ia is a group of general formula X2
  • n is 2-5 and more preferably 4 or 5 and in which the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are preferred and each independently are selected from the group group hydrogen, hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine
  • R 7 is C 1-6 alkyl or, preferably, hydrogen
  • Exemplary compounds of the formula I or Ia are selected from Formula purple Formula IHb Formula IV
  • R, R 'and X each have the meaning as described further above under the formulas I and Ia and
  • the C atoms of the ring A can each independently bear a substituent R 1, as further defined above under the formulas I and Ia.
  • the invention relates to compounds of the general formula II
  • the substituent X is linked to position 2 or 3 of the pyrrolo [2,3-b] pyridine and represents a group as described further above under formula I or formula Ia;
  • the pyrrolo [2,3-b] pyridine can carry substituents R1 in positions 4-6 of the A-ring or at the non-X linked position 2 or 3 of the B-ring, as described further below under formula I or formula Ia wherein the pyrrolo [2,3-b] pyridine 'is preferably at most two substituents R1 and more preferably unsubstituted;
  • R is a group as described further above under formula I or formula Ia and is preferably a hydrogen atom, a methyl group or a phenylsulfonyl;
  • the substituent X is preferably formed in the compounds of general formula II as a group of general formula X2 Formula X2
  • n 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5;
  • R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while R2 and R3 are selected, for example, from hydrogen, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; In another preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula II wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is selected from chlorine, fluoro methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl.
  • the invention relates to compounds of general formula IIIa or IIIb
  • the imidazo [4,5-b] pyridine can bear one or more substituents R 1 in the A ring, as described further above under formula I or formula Ia, where the A ring preferably bears at most two substituents R 1 and unsubstituted in a preferred embodiment is;
  • R and R ' are groups as further described above under formula I or formula Ia.
  • a preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula IUb, in particular when the substituent R is a hydrogen atom or a phenylsulfonyl.
  • the substituent X in the compounds of the general formula III in particular in the compounds of the formula IIIb, is formed as a group of the general formula X.sup.2 Formula X2
  • n 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5;
  • R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while R2 and R3 are selected, for example, from chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; In another preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula III, wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is a methoxy group or a halogen atom. In another embodiment, the substituent R4 is a substituent other than hydrogen, e.g. Fluorine.
  • the invention relates to compounds of general formula IV
  • Substiuent X is linked in positions 5 or 6 with the heteroarene nucleus and represents a group as described further above under formula I or formula Ia;
  • the pyrrolo [2,3-d] pyrimidine may carry substituents R1 in positions 2 and 4 of the A-ring or at the non-X linked position 5 or 6 of the B-ring, as described further below under formula I or formula Ia described; in exemplary
  • a compound of formula IV carries one or two substituents R1 selected from hydroxy and C1-C3 alkyl; in another embodiment, the pyrrolo [2,3-d] pyrimidine bears no substituent R1; ,
  • R in compounds of the formula IV is a group as described further above under formula I or formula Ia and preferably represents hydrogen, phenylsulfonyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms.
  • the substituent X in the compounds of the general formula IV in particular in the compounds of the formula HIb, is formed as a group of the general formula X.
  • n 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5; ' ⁇
  • R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while at least one of the substituents R2 and R3 is exemplified by chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; in a preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula IV, wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is a methoxy group or a halogen atom. ' . ⁇
  • the invention also relates to physiologically acceptable salts of the compounds of the invention. Examples of such salts are described in the definitions below.
  • Alkyl can be a branched or unbranched alkyl group which preferably has 1 to 10 C atoms, particularly preferably 1 to 6 C atoms ("C 1 -C 6 alkyl”) and very particularly preferably 1, 2 or 3 C atoms.
  • C1-C6 alkyl includes, for example Methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl and n-hexyl.
  • Alkyl may also be cyclic or contain a cyclic portion, with cycles of 3-7 carbon atoms being preferred, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. "Alkyl” is preferably not cyclic and contains no cyclic portion. Alkyl groups may additionally be substituted with one or more substituents, in particular with hydroxy or amine. Preferably, "alkyl” is unsubstituted or substituted with hydroxy.
  • Alkenyl and alkynyl have at least one double or triple bond. They may be branched or unbranched and preferably have 2 to 6 carbon atoms. Alkenyls or alkynyls are preferably attached to the heteroarene or phenyl ring of the backbone of the compound such that the double or triple bond is conjugated to the aromatic ring. Alkenyl and alkynyl may additionally be substituted with one or more substituents, preferably with phenyl, the phenyl group then being particularly preferably at the C atom 2 (when alkenyl or ⁇ alkynyl via the C atom 1 to the heteroarene or phenyiring of the backbone is bound). Preferably, the alkenyls or alkynyls are unsubstituted.
  • Alkyloxy is the group -O-alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl”.
  • Alkyloxy means a C1-C6 alkyloxy group is preferable, particularly preferably methoxy ⁇ .. -
  • Alkylthio is the group -S-alkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl.”
  • alkylthio is a C1-C6 alkyl-S group.
  • Alkylaminosulfonyl includes the groups -SO 2 -NH-alkyl and -SO 2 -N-dialkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl.”
  • alkyl in “alkylaminosulfonyl” is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • alkylaminosulfonyl include methylaminosulfonyl, N. N-dimethylaminosulfonyl or butylaminosulfonyl.
  • Alkylsulfonylamino is the group -NH-SO 2 -alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl.”
  • alkylsulfonylamino is a C 1 -C 6 -alkylsulfonylamino group, eg, methanesulfonylamino.
  • Phenyl is preferably unsubstituted, but may optionally be substituted one or more times independently, for example with alkoxy, alkyl, trifluoromethyl or halogen.
  • Phenylalkyl is the group -alkyl-phenyl wherein phenyl and alkyl are as defined above, for example, phenylalkyl includes phenylethyl and benzyl and is preferably benzyl.
  • Phenoxy is the group -O-phenyl, wherein phenyl has the meaning as further defined above.
  • Alkylcarbonyl includes the group -C (O) -alkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl", and more preferably -C (O) -CI-C6-alkyl. "Alkylcarbonyl” is preferably acetyl, propioyl or butyryl.
  • Phenylcarbonyl is -C (O) -phenyl, wherein phenyl has the meaning as defined above
  • Phenylalkylcarbonyl is -C (O) -alkyl-phenyl, wherein alkyl and phenyl have the meaning as defined above.
  • Alkyloxycarbonyl is the group -C (O) -O-alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl”.
  • alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl”.
  • alkoxycarbonyl is a (C 1 -C 6 -alkyl) oxycarbonyl group.
  • Phenylalkyloxycarbonyl is the group -C (O) -O-alkyl-phenyl, wherein alkyl and phenyl have the meaning as defined above.
  • Halogen includes fluoro, chloro, bromo and iodo, and is preferably fluoro, chloro or bromo.
  • “Sulfamoyl” includes the group -SO 2 -NH 2 .
  • “Sulfonylamino” includes the group -NH-SO 2 H.
  • “Physiologically acceptable salts” include non-toxic addition salts of a base, especially a compound of formulas (I) to (IV) in the form of the free base, with organic or inorganic acids.
  • organic or inorganic acids include HCl, HBr, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Organic acids include acetic, propionic, pyruvic, butyric, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -hydroxybutyric, valeric, hydroxyvaleric, caproic, hydroxycaproic, caprylic, capric, lauric, myristic, palmitic, stearic, glycolic, lactic, D-glucuronic, L, acids Glucuronic acid, D-galacturonic acid, glycine, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, gallic acid, salicylic acid, vanillic acid, coumaric acid, caffeic acid, hippuric acid, orotic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, D, L-tartaric acid, meso-tartaric acid, fumaric acid, L-malic acid ' e, D-malic, D, L-malic, oxalic, malonic, succinic, maleic, oxalacetic, glutaric, hydroxyglutaric, ketoglu
  • Compounds of formulas (I) to (IV) as defined are suitable as pharmaceuticals.
  • the compounds of the invention include affinity or even high affinity ligands for D3 receptors.
  • D3-affine ligand includes compounds that bind to human dopamine in a radioligand experiment (see, Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 756-762 and the "Biological activity” section) D3 receptors with a Show Ki value of not more than 500 nM For "affine" ligands of other receptors, the definition applies accordingly.
  • high-affinity D3 ligands includes compounds that bind to human dopamine D3 in a radioligand experiment (see, Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 756-762 and the "Biological activity” section) Receptors having a Ki value of preferably not more than about 30 nM, more preferably not more than 3 nM show. For "high affinity" ligands of other receptors the definition applies accordingly.. • • • •
  • selective D3 ligands includes compounds which have a Ki value lower by at least a factor of at least 10 in the radioligand experiment for the D3 receptor, as described in the "Biological Activity” section below, for at least five of the seven following receptors is: dopamine D1, D2long, D2short and D4.4, serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2 and alpha 1 adrenoceptor.
  • Another aspect of the invention relates to highly selective dopamine D3 ligands.
  • the term "highly selective D3 ligand” encompasses compounds that, • a Ki value have in Radioligandexperiment as described below in "Biological activity" for the D3 receptor, which by a factor of at least 100 lower than, for at least three preferred for all of the dopamine receptors D1, D2long, D2short and D4.4.
  • D3 ligands may have agonist, antagonist or partial agonist activity at the D3 receptor.
  • the corresponding intrinsic activities of the compounds according to the invention can be measured in mitogenesis assays as described in the literature (Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4563-4569 and Löber, S. Bioorg., Med. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380).
  • mitogenesis assays as described in the literature (Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4563-4569 and Löber, S. Bioorg., Med. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380).
  • a more agonistic, more antagonistic or a partial agonist activity may be desired therapeutically.
  • some of the substances according to the invention also have significant affinity for other pharmacologically interesting receptors, such as the serotonin receptor, in particular the 5-HT1a receptor, or the dopamine D2 receptor.
  • the serotonin receptor in particular the 5-HT1a receptor
  • the dopamine D2 receptor instead of a highly selective dopamine D3 receptor binding, depending on the type of the disease to be treated, binding to a further receptor may also be desired.
  • a compound that is a high affinity D3 ligand and, at the same time, an affine or even high affinity 5-HT1a receptor ligand may be attractive.
  • the addition D3-modulatory properties and D2 agonist, alpha! ". urinary incontinence may even be desirable for greater selectivity to the serotonin receptor.
  • the present invention therefore excellently permits a fine adjustment of the desired affinity, activity and selectivity with respect to various pharmacologically important receptors, in particular the dopamine D3 receptors, but also, for example, with respect to the 5-HT1a receptor or the D2 receptor.
  • Another object of the invention is therefore a pharmaceutical composition which contains one or more of the compounds of the general formulas (I) to (IV) or one of the compounds specifically listed above as defined, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable auxiliary.
  • the invention also relates to the use of one or more of the compounds of general formulas (I) to (IV) or one of the compounds specifically listed, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for the treatment, the indications mentioned here and for the manufacture of a medicament for the here mentioned indications.
  • treatment of a disease in this patent application includes the treatment of an already existing disease as well as (b) the prophylaxis of a not yet or not yet fully developed disease, if there is a risk for the occurrence of such a disease.
  • preference is given to selecting compounds of the invention which are high-affinity D3 ligands. Particular preference is given to using selective or even highly selective D3 ligands.
  • compounds are selected which are affine or even highly affine, or in particular for the 5-HT1a receptor.
  • the compounds according to the invention have potential in the therapy or prophylaxis of a number of diseases which are associated, in particular, with a disorder of the dopamine metabolism or the dopaminergic signal cascade or, if appropriate, the serotonergic signal transmission.
  • An object of the invention is therefore the use of a compound according to the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are associated with a disorder of Dopaminstoff Touch Touchs and / or the dopaminergic signal cascade.
  • Another object of the invention is the use of a compound of the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for. Preparation of a medicament for the treatment of diseases associated with a disorder of serotonin metabolism and / or serotonergic signaling.
  • CNS disorders encompasses both disorders which originate in the CNS and whose symptoms are predominantly or exclusively noticeable in the CNS, such as, for example, psychosis, depression or cognitive disorders, as well as diseases which originate in the CNS whose symptoms are at least partly noticeable in other target organs, such as extrapyramidal motor movement disorders or hyperprolactinemia.
  • CNS disorders that can be treated with the compounds of the invention are
  • psychosis and anxiety disorders including mania, idiopathic psychosis,
  • Schizophrenia obsessive-compulsive disorder, panic attacks, phobias, eating disorders, aggressive and autoagressive disorders, stereotypes and other personality disorders
  • mood disorders e.g. depressive disorders, in particular major depression, manic-depressive disorders, organic-induced depression, for example in connection with neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease or Alzheimer's
  • Movement disorders including tremor, rigors, dyskinesia, dystonia, as in Parkinson's disease, Parkinsonism (idiopathic, eg, Parkinson-Plus syndrome or drug-induced, eg, after L-dopa, or neuroleptic treatment), Segawa syndrome, Tourette's disease. Syndrome, restless leg syndrome
  • Dopamine antagonists may be used either alone or in combination with 5-HT3 antagonists
  • neurodegenerative diseases may be mentioned because, due to their neuroprotective effect, the substances may delay or arrest the destruction or loss of neurons as a cause or consequence of a pathophysiological event.
  • diseases are, for example, the otomyotropic lateral sclerosis, the Alzheimer's disease, Huntington's chorea, epilepsy, Parkinson's disease, or synucleopathies, for example of the Parkinson-Plus syndrome type.
  • substances of the invention can also be used to other diseases ⁇ treatment, inconclusive or CNS associated are not exclusive.
  • disorders are especially disorders of the urinary tract, such as sexual dysfunction, especially male erectile dysfunction and urinary incontinence.
  • urinary incontinence in particular compounds with a pronounced serotonergic active component are suitable.
  • An object of the invention is therefore the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the urinary tract, in particular of male erectile dysfunction and urinal incontinence.
  • Diseases for which the compounds of the present invention are particularly useful are schizophrenia, depressive disorders, L-dopa or neuroleptics-induced movement disorders, Parkinson's disease, Segawa syndrome, restless leg syndrome, hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, hyperactivity disorder (ADHD) and urinary incontinence.
  • Parkinson's disease-associated movement disorders e.g. Rigor, tremor, dystonia and dyskinesia, Segawa syndrome
  • the medicaments according to the invention may also be in the form of a combined preparation for simultaneous or sequential administration.
  • a sales unit containing an L-Dopa medication containing Parkinson's disease may also comprise a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of the invention having, for example, a highly selective, partial agonist dopaminergic and / or serotonergic profile of action.
  • L-dopa and the compound according to the invention may be present in the same pharmaceutical formulation, eg a combination tablet, or else in different application units, for example in the form of two separate tablets. Depending on your needs, both active ingredients can be used simultaneously. or administered separately.
  • sequential administration can be achieved by using a dosage form, e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • a dosage form e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • One embodiment of the invention therefore relates to a medicament containing L-dopa or a neuroleptic and a compound of the invention for simultaneous or sequential administration to the patient.
  • the vending unit may be a combination preparation or contain two application units containing two of the compounds according to the invention with different receptor profile, e.g. a high affinity, highly selective D3 modulator and a high affinity 5-HT1 a modulator.
  • Another object of the invention is a method for treating a disease selected from the diseases listed above, by administering one or more of the compounds of the invention, each alone or in combination with other drugs to a mammal in need of such treatment, wherein the term "Mammals” also includes and in particular humans.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention consist of a pharmaceutical composition, in addition to the compounds according to the invention, as above contains at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical formulation can be designed differently depending on the intended route of administration.
  • the pharmaceutical formulation may be adapted for intravenous, intramuscular, intracutaneous, subcutaneous, oral, buccal, sublingual, nasal, transdermal, inhalative, rectal or intraperitoneal administration.
  • the pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention are administered orally and can be present for example as a capsule, tablet, powder, granulate, dragee 'or in liquid form.
  • the formulation may be designed as a rapidly releasing dosage form, if a rapid onset of action is desired.
  • Corresponding oral formulations are described, for example, in EP 0 548 356 or EP 1 126 821.
  • a formulation with a sustained-release release is suitable .
  • Corresponding oral formulations are also known from the prior art.
  • Alternative pharmaceutical preparations may be, for example, infusion or injection solutions, oils, suppositories, aerosols, sprays, patches, microcapsules or microparticles.
  • the compounds of the formulas (I) to (IV) are prepared by methods which are already partially described in the literature (Bettinetti, L. et al., J-Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597).
  • the acid derivatives of type (A) either synthesized according to literature, generated from commercially available precursors or their preparation methods have been elaborated in our laboratories, in the form of their carboxylic acid chlorides or alternatively by using special activating reagents such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU (Kienhöfer , A. Synlett 2001, 1811-1812) or TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) and with the free base of the type (C) to the derivatives ⁇ of the formula (I) and (II ) implemented.
  • special activating reagents such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU (Kienhöfer , A. Synlett 2001, 1811-1812) or TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) and with the free base of the type (C) to the derivatives
  • the compounds according to the invention are prepared by reacting an acid derivative A.
  • W is selected from OH, Cl, Br or a group
  • Heteroaren stands for a group that is selected from
  • A, B, Q3 and R are each as defined further above in the preparation of the compounds of the invention.
  • Q1 and Q2 each have the meaning as defined above but do not represent C-X;
  • the crossed bond in the heteroarenes represents a bond of the group -C (O) -W to a ring-forming C atom of the 5-membered ring of the heteroarene;
  • heteroarenes may be substituted one or more times by R1, as defined further above;
  • Y, R2, R3, R4, R5 and R6 are each as defined further above,
  • the appropriate acid group is activated prior to reaction with the free base of general formula C by ⁇ addition of activating reagents, such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU and TBTU.
  • W is preferably chlorine, bromine or OH and particularly preferably chlorine or OH.
  • Diaminopyridine with glycolic acid or lactic acid and subsequent oxidation by means of potassium permanganate Li. Bukowski, M. Janowiec, Z. Zwolska-Kwiek, Z. Andrejczyk Pharmacy, 1999, 54, 651-654.
  • azaindolecarboxylic acids can be prepared according to the synthesis of the corresponding pyridine or pyrimidine derivatives with trialkyloxyacetic acid alkyl ester described in the literature (JH Musser, TT Hudec, K. Bailey, Synth. Comm. 1984, 14, 947-953) and subsequent saponification ,
  • the synthesis of pyrrolopyrimidine-5-carboxylic acid can be carried out by saponification of the corresponding ester (B.G. Ugarkar et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2883-2893).
  • arylpiperazinylamines of type (C1) e.g., 2-methoxy- or 2,3-dichlorophenylpiperazines are alkylated with bromobutylphthalimide in xylene. Subsequent hydrazinolysis of the phthalimide-substituted structures yields the primary amines of type (C1). This is exemplified by the following reaction scheme:
  • An alternative synthetic route for obtaining differently substituted phenylpiperazinylalkylamines of the type (C2) represents the reaction of the piperazine with a cyanoalkyl halide of corresponding chain length; as exemplified in the following reaction scheme:
  • trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine begins by dissolving 0.39 g (2.3 mmol) of trans-4-azidomethylcyclohex-1-ylcarbaldehyde and 0.56 g (2.9 mmol) of 2-methoxyphenylpiperazine in 15 ml of dichloromethane and the addition of 0.74 g (3.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride. After 23 hours of reaction at room temperature, the mixture is washed with NaHCO 3 solution, which concentrated organic phase and purified by flash chromatography (EtOAc gasoline: 1-1). ,
  • trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine is prepared by the preparation of a solution of 0.40 g (1.2 mmol) of trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine in 10 ml of methanol and addition of 0.10 g of Pd / C 10%. The suspension is stirred under H 2 atmosphere for 23 hours at room temperature. The solvent is then evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 -CH 3 OH-NEtMe 2 : 90-8-2). Yield: 0.14 g (39%) (slightly yellowish oil).
  • trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine To produce trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine, to a solution of 0.20 g (0.52 mmol) of trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl ) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine in 25 ml of dry THF 1.05 ml of LiAlH 4 solution (1 M in THF) and heated under reflux for 8 hours. The The solution is evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 -CH 3 OH- NEtMe 2 : 90-8-2). Yield: 0.13 g (36%) (slightly yellowish oil).
  • 0.036 g (0.12 mmol) of the pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarboxylic acid are dissolved in 4 ml of dry methylene chloride and 0.06 ml (0.13 mmol) of DIPEA are added.
  • 0.065 g (0.13 mmol) of the HATU dissolved in 1 ml of DMF are slowly added dropwise at 0 ° C.
  • 0.036 g (0.13 mmol) of 4- (4-aminobutyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine are dissolved in methylene chloride and added dropwise at 0 ° C to the reaction solution.
  • Example 21 The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
  • Example 21 The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
  • Example 33 The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 29.
  • Example 33
  • the binding assays were carried out by incubating the receptor homogenates with the radioligand [ 3 H] spiperone and the compound to be tested in various concentrations.
  • the affinities for the D1 receptor were determined using native membrane homogenates obtained from the striatum of the pig and the D1-selective radioligand [ 3 H] SCH 23390..
  • the measurement of the binding strengths of the compounds to the serotonin receptor subtypes 5-HT1A and 5-HT2 were carried out according to methods described by us (Heindl, C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3141-3152).
  • porcine cortex membrane preparations with the radioligands [ 3 H] 8-OH-DPAT (for 5-HT1A) or [ 3 H] ketanserin (5-HT2) and the compounds in various Concentrations.
  • the affinity of the test compounds for the porcine ⁇ 1 receptor was investigated, using porcine cortex membrane preparations and the ⁇ 1 -selective radioligand [ 3 H] prazosin.
  • Table 1 Binding data and selectivity patterns of the compounds of formula I and II for the dopamine receptors porcineDI, human D2long, human D2short, human D3 and human D4.4 a
  • Example 2 1300 180 110. 9.3 130 19 12 14
  • Example 3 440 19 6.5 0.13 42 150 34 320
  • Example 4 680 68 39 0.80 110 85 49 140 determined for D2long, D2short, D3 and D4.4 with the radioligand [HJSpiperon and for D1 with [ 3 H] SCH 23390; b average values from 2-6 individual experiments carried out in each case as triplicates
  • Example 2 14 1100 4,6 1, 5 120 0,49
  • Example 4 16 200 21 20 250 26 a determined for 5-HT1 A with the radioligand [ a H] 8-OH-DPAT, for 5-HT2 with

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

The invention relates to azaindole derivatives of general formula (I), wherein X represents a group of general formula (X1). Said compounds have a therapeutic potential in the treatment of diseases that are accompanied by an impaired dopamine metabolism and/or abnormal serotonin-5-HT1a signal transmission.

Description

AZAINDOLCARBOXAMIDEAZAINDOLCARBOXAMIDE
Dopamin gilt als wichtiger Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Seine Wirkung vermittelt Dopamin durch Bindung an fünf verschiedene Dopaminrezeptoren. Diese lassen sich aufgrund ihrer Morphologie und ihrer Art der Signalübertragung in die Klassen D1-Iike (D1 und D5) sowie D2-Iike (D2-, D3- und D4-Rezeptoren) einteilen (Neve, K.A. The Dopamine Receptors. Humana Press, 1997). Vor allem die Subtypen der D2-Familie spielen bei der Regulation zentralnervöser Vorgänge eine wichtige Rolle; Während die D2-Rezeptoren überwiegend in den Basalganglien exprimiert werden und dort an der Kontrolle und Modulation neuromotorischer Schaltkreise beteiligt sind, befinden sich D3- Rezeptoren vor allem im mesolimbischen System, in dem emotionale und kognitive Vorgänge gesteuert werden. Störungen in der Signaltransduktion dieser Rezeptoren führen zu zahlreichen neuropathologischen Veränderungen, die zum Teil schwerwiegende Erkrankungen hervorrufen. Somit stellt insbesondere der D3-Rezeptor ein vielversprechendes Target für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie oder der unipolaren Depressionen, von Bewusstseinsstörungen sowie zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten wie dem Parkinsonismus und den im Zuge einer Langzeittherapie auftretendenden Dyskinesien, aber auch zur Behandlung von Drogenabhängigkeit (Pulvirenti, L. et al. Trends Pharmacol. Sei. 2002, 23, 151-153, Joyce, J. N. Pharmacol. Ther. 2001 , 90, 231- 259) dar. Anzustreben ist dabei ein möglichst D3-Rezeptor-selektives Bindungsprofil für solche Wirksubstanzen. Je nach intrinsischer Aktivität (voller Agonist, partieller Agonist, Antagonist oder inverser Agonist) können solche Liganden stimuliemd, modulierend oder auch hemmend auf das pathologisch veränderte Dopamin-Signaltransduktionssystem Einfluß nehmen und somit zur Therapie dieser Erkrankungen eingesetzt werden.Dopamine is considered to be an important neurotransmitter of the central nervous system. Dopamine mediates its action by binding to five different dopamine receptors. These can be classified into classes D1-Iike (D1 and D5) as well as D2-Iike (D2, D3 and D4 receptors) due to their morphology and their mode of signal transduction (Neve, KA The Dopamine Receptors, Humana Press, 1997 ). Especially the subtypes of the D2 family play an important role in the regulation of central nervous processes; While the D2 receptors are predominantly expressed in the basal ganglia, where they are involved in the control and modulation of neuromotor circuits, D3 receptors are mainly in the mesolimbic system, in which emotional and cognitive processes are controlled. Disturbances in the signal transduction of these receptors lead to numerous neuropathological changes, which sometimes cause serious diseases. Thus, in particular, the D3 receptor is a promising target for the development of drugs for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia or unipolar depression, disorders of consciousness as well as for the treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinsonism and occurring during long-term dyskinesia, but also to Treatment of drug dependence (Pulvirenti, L. et al Trends Pharmacol Sci 2002, 23, 151-153, Joyce, JN Pharmacol.Tur., 2001, 90, 231-259.) It is desirable to have as D3 receptor as possible. selective binding profile for such active substances. Depending on the intrinsic activity (full agonist, partial agonist, antagonist or inverse agonist), such ligands can have stimulatory, modulating or inhibitory effects on the pathologically altered dopamine signal transduction system and thus be used to treat these diseases.
Verbindungen mit Arylpiperazin-Struktur sind bereits als dopaminrezeptoraktive Liganden beschrieben worden (Robarge, MJ. J. Med. Chem. 2001 , 44, 3175-3186). Weiterhin sind Benzamide und Naphthamide mit Arylpiperazin-Partialstruktur als Liganden vonCompounds with arylpiperazine structure have already been described as dopamine receptor-active ligands (Robarge, MJ, J. Med. Chem., 2001, 44, 3175-3186). Furthermore, benzamides and naphthamides with arylpiperazine partial structure as ligands of
Dopaminrezeptoren bekannt (Perrone, R. J. Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909; EP 0 779 284 A1). Vor kurzer Zeit wurden auch Heteroarenamide als D3-Rezeptor-aktive Verbindungen beschrieben (Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597, Leopoldo, M. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5727-5735, WO 2004004729 A1). Kürzlich wurde außerdem von einem Phenylpiperazinylnaphthamid als selektiven D3- Partialagonisten berichtet, der im Tiermodell hoffnungsvolle Aktivitäten zeigt, die für die Behandlung der Kokainsucht eingesetzt werden könnten (PiIIa, M. et al. Nature 1999, 400, 371-375). Darüber hinaus konnte aufgrund der charakteristischen Eigenschaften dieser Verbindung eine Aufhebung der bei einer Langzeittherapie des Parkinsonismus mit dem Arzneistoff L-DOPA verursachten schweren Bewegungsanomalien (Dyskinesien) erzielt werden (Bezard, E. et al. Nature Med. 2003, 9, 762-767). Neueste Literatur beschreibt die neuroprotektive Wirkung D3-selektiver Partialagonisten gegen MPTP-induzierten Neuronenverlust bei Mäusen als murines Modell des Parkinsonismus (Boeckler, F. et al. Biochem. Pharmacol. 2003, 6, 1025-1032).Dopamine receptors are known (Perrone, RJ Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909, EP 0 779 284 A1). Recently, heteroarenamides have also been described as D3 receptor-active compounds (Bettinetti, L. et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4594-4597, Leopoldo, M., et al., J. Med. Chem , 45, 5727-5735, WO 2004004729 A1). Recently, a phenylpiperazinylnaphthamide was also used as a selective D3 Partial agonists report that shows hopeful activities in the animal model, which could be used for the treatment of cocaine addiction (PiIIa, M. et al., Nature 1999, 400, 371-375). In addition, due to the characteristic features of this compound, the severe movement abnormalities (dyskinesias) caused by long-term treatment of parkinsonism with the drug L-DOPA could be reversed (Bezard, E. et al., Nature Med., 2003, 9, 762-767). , Recent literature describes the neuroprotective effect of D3-selective partial agonists against MPTP-induced neuronal loss in mice as a murine model of parkinsonism (Boeckler, F. et al., Biochem. Pharmacol., 2003, 6, 1025-1032).
Aus der Reihe der Arylpiperazinylheteroarencarboxamide sind vor allem Strukturbeispiele mit Sauerstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltigen Heteroarencarbonsäurekomponenten beschrieben (ES 2027898; EP 343 961 ; US 3646047; US 3734915; WO 2004/024878; Leopoldo, M. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5727-5735, Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597; WO 2004004729 A1 ).Structural examples with oxygen-, sulfur- or nitrogen-containing heteroaromatic carboxylic acid components are described in particular from the series of arylpiperazinyl heteroarene carboxamides (ES 2027898, EP 343 961, US 3646047, US 3734915, WO 2004/024878, Leopoldo, M. et al., J. Med 2002, 45, 5727-5735, Bettinetti, L. et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4594-4597, WO 2004004729 A1).
Das gemeinsame Strukturmerkmal vieler hochaffiner Dopaminrezeptor-Liganden besteht aus einer variabel substituierten Phenylpiperazinpartialstruktur, die über einen mehrere Kohlenstoffe langen Abstandshalter an ein Aryl- oder Heteroarylcarboxamid geknüpft ist. Solche Verbindungen sind beispielsweise beschrieben in Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597, Campiani, G. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3822-3839 und Hackling, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3883-3889.The common structural feature of many high-affinity dopamine receptor ligands consists of a variably substituted phenylpiperazine partial structure, which is linked to an aryl or heteroaryl carboxamide via a spacer of several carbon atoms. Such compounds are described, for example, in Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597, Campiani, G. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3822-3839 and Hackling, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3883-3889.
Bisher sind nur Carboxamid-substituierte heteroaromatische Systeme beschrieben worden, die ein Heteroatom im Pentazyklus aufweisen. Heteroatome im aromatischen ■ Hexazyclus sind bisher nur in solchen Verbindungen aus dem Stand der Technik bekannt, die ein Stickstoffatom in der Annelierungsstelle des Bicyclus aufweisen, wie zum Beispiel bei Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinen. Allerdings weist ein Stickstoffatom in besagter Anellierungsstelle keine basischen Eigenschaften auf.So far, only carboxamide-substituted heteroaromatic systems have been described which have a heteroatom in the pentacycycle. Heteroatoms in the aromatic ■ hexacycle are hitherto known only in those prior art compounds which have a nitrogen atom in the annealing point of the bicyclic nucleus, as for example in pyrazolo [1, 5-a] pyridines. However, a nitrogen atom in said annulation site has no basic properties.
Im Rahmen von intensiven Struktur-Wirkungsuntersuchungen von Dopaminrezeptor- liganden wurde nun überraschend festgestellt, dass der Dopamin D3-Rezeptor auch ■ Heteroarencarboxamide als hochaffine Liganden erkennt, die ein Stickstoffatom mit basischen Eigenschaften im sechsgliedrigen aromatischen Ringsystem enthalten. Gegenstand der Erfindung sind somit Azaindole mit einem basischen Stickstoff im Sechsring des Heterocyclus', die in 2 oder 3-Position des 5-Rings mit einer Carboxamideinheit substituiert sind. Diese zeigten bei in vitro Untersuchungen hohe Affinität und selektive Bindungseigenschaften am D3-Rezeptor. Einige Verbindungen weisen zudem auch bemerkenswerte Affinität zu serotonergen Rezeptoren, insbesondere zum 5-HT1 a-Rezeptor auf.Within the framework of intensive structure-activity studies ligand of dopamine has now been surprisingly found that the dopamine D3 receptor also recognizes ■ Heteroarencarboxamide as high-affinity ligand containing a nitrogen atom having basic properties in the six-membered aromatic ring system. The invention thus relates to azaindoles having a basic nitrogen in the six-membered ring of the heterocycle which are substituted in the 2 or 3-position of the 5-membered ring with a carboxamide unit. These showed high affinity and selective binding properties at the D3 receptor in in vitro studies. In addition, some compounds also have remarkable affinity for serotonergic receptors, especially for the 5-HT1a receptor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten somit wertvolle Therapeutika zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie beispielsweise Schizophrenie oder verschiedenen Arten der Depression, zur Neuroprotektion bei neurodegenerativenThe compounds of the invention could thus be valuable therapeutics for the treatment of CNS disorders, such as schizophrenia or various types of depression, for neuroprotection in neurodegenerative
Erkrankungen, bei Suchterkrankungen, Glaukoma, kognitiven Störungen, Restless Leg Syndrom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Autismus, bei idiopathischen oder Medikamenteninduzierten extrapyramidalmotorischen Bewegungsstörungen, z.B. Akathisie, Rigor, Dystonie und Dyskinesien sowie verschiedenen Erkrankungen des Urinaltraktes darstellen.Diseases, addictions, glaucoma, cognitive disorders, restless leg syndrome, hyperactivity disorder (ADHD), hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, autism, idiopathic or drug-induced extrapyramidal motor movement disorders, e.g. Akathisia, rigor, dystonia and dyskinesia as well as various diseases of the urinary tract represent.
Gegenstand dieser Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,The invention relates to compounds of general formula I,
Formel IFormula I
in der bedeuten:in which mean
A ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, dessen ringbildende C-Atome unabhängig voneinander jeweils einen Substituenten R1 tragen können;A is an aromatic 6-membered ring whose ring-forming C atoms can each independently carry a substituent R 1;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring, der genau eine Gruppe X trägt;B is an aromatic 5-membered ring bearing exactly one group X;
Q1 ist N, N-R'; S, O, CH, C-R1 oder C-X;Q1 is N, N-R '; S, O, CH, C-R1 or C-X;
Q2 ist CH, C-R1 oder C-X, wobei entweder Q1 oder Q2 eine Gruppe C-X bilden;Q2 is CH, C-R1 or C-X, where either Q1 or Q2 form a group C-X;
Q3 ist N, CH oder C-R1 R1 ist jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und AlkylsulfonylaminoQ3 is N, CH or C-R1 Each R1 is independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, Sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino
R' ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl und Phenylsulfonyl;R 'is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl and phenylsulfonyl;
R fehlt, wenn Q1 N-R', S oder O repräsentiert oder R ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl und Phenylsulfonyl, wenn Q1 N, CH, C-R1 oder C-X ist.R is absent when Q1 represents N-R ', S or O or R is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl and phenylsulfonyl when Q1 is N, CH, C-R1 or C-X.
X ist eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1X is a group with the general formula X1
Formel X1Formula X1
wobei gilt: where:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 qder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 q of 3 and where the sum of o and p is at most 3;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 auch gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können; R7 ist Alkyl oder, bevorzugt, Wasserstoff;R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, wherein two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are attached, an oxygen-containing Can form -, 6- or 7-membered ring; R 7 is alkyl or, preferably, hydrogen;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptable Salze sowie möglicher Enantiomere, Diastereomere und Tautomere.in the form of the free base, their physiologically acceptable salts and possible enantiomers, diastereomers and tautomers.
In einer Ausführungsform der Erfindung weisen die beiden Ringe A und B neben der Gruppe X höchstens 3, 2 oder 1 Substituenten R1 auf oder sind abgesehen von der Gruppe X unsubstituiert.In one embodiment of the invention, the two rings A and B in addition to the group X at most 3, 2 or 1 substituents R1 or are unsubstituted except for the group X.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Substituenten R1 des Heteroarens in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)- (C1-C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl.(C1-C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino; insbesondere Methansulfonylamino.In a preferred embodiment of the invention, the substituents R 1 of the heteroarene in the compounds of general formula I according to the invention are selected from the group hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenoxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; C1-C6 alkyloxycarbonyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; Phenyl (C1-C6) alkyloxycarbonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; C1-C6 alkylaminosulfonyl, especially methylaminosulfonyl and C1-C6 alkylsulfonylamino; especially methanesulfonylamino.
R2, R3, R4, R5 und R6 sind in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)-Alkyl- Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1-C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino, insbesondere Methansulfonylamino, oder zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 bilden gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring.R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are preferred in the compounds of general formula I according to the invention and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenoxy; -C (O) -CI-C6 alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (C 1 -C 6) -alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy ; C1-C6 alkyloxycarbonyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; Phenyl (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1-6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl, in particular methylaminosulphonyl and C 1 -C 6 -alkylsulphonylamino, in particular methanesulphonylamino, or two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are attached form an oxygen-containing 5-, 6- or 7-membered ring.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y in den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Kette -(CH2)p-Z-(CH2)o-, wobei Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, und wobei p und o unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 0,1 und 2 und zusammen einen Wert von höchstens 2 oder 1 ergeben oder beide 0 sind.In a preferred embodiment of the invention Y in the compounds according to the invention is a chain - (CH 2 ) pZ- (CH 2 ) o-, wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, and wherein p and o are independently selected from 0.1 and 2 and together give a value of at most 2 or 1 or both are 0.
Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, bzw. X1 bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q = 2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n = 4 oder 5.Y in the compounds of the general formula I or X 1 is preferably a hydrocarbon chain of the formula - (CH 2) q - with q = 2, 3, 4 or 5, very particularly preferably n = 4 or 5.
X stellt somit besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 Formel X2 X thus particularly preferably represents a group of the general formula X 2 Formula X2
dar, in der n den Wert 2-5 und besonders bevorzugt den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.in which n has the value 2-5 and particularly preferably the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 für einen von Wasserstoff abweichenden Substituenten, insbesondere für Halogen, C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkyloxy, während die Reste R4, R5 und R6 in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. in Formel X1 und Formel X2 jeweils für Wasserstoff stehen.In a preferred embodiment, at least one of the two radicals R 2 and R 3 is a substituent other than hydrogen, in particular halogen, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkyloxy, while the radicals R 4, R 5 and R 6 in the compounds of general formula I according to the invention or in formula X1 and formula X2 are each hydrogen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist einer der beiden Substituenten R2 oder R3 ein Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt sind R2 und R3 beide Halogen, ganz besonders bevorzugt Chlor.In a preferred embodiment of the invention, one of the two substituents R 2 or R 3 is a halogen, in particular fluorine or chlorine, particularly preferably R 2 and R 3 are both halogen, very particularly preferably chlorine.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden in den Verbindungen der allgemeinen Formel I zwei benachbarte Substituenten ausgewählt aus R2, R3, R4, R5 und R6, und insbesondere die Substituenten R2 und R3 gemeinsam mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, ein Chroman, Tetrahydrobenzoxepin oder Dihydrobenzofuran.In a further preferred embodiment of the invention in the compounds of general formula I two adjacent substituents selected from R2, R3, R4, R5 and R6, and in particular the substituents R2 and R3 together with the phenyl radical to which they are attached, a chroman , Tetrahydrobenzoxepine or dihydrobenzofuran.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I in Ausführungsformen, wie nachfolgend unter „Formel Ia" beschrieben:Another preferred aspect of the present invention relates to compounds of the general formula I in embodiments, as described below under "formula Ia":
Formel IaFormula Ia
wobei gilt: A ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, dessen ringbildende C-Atome unabhängig voreinander jeweils einen Substituenten R1 tragen können;where: A is a 6-membered aromatic ring whose ring-forming C atoms independently of one another can each carry a substituent R 1;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring, der genau eine Gruppe X trägt; . • B is an aromatic 5-membered ring bearing exactly one group X; , •
Q1 ist N, N-R'; CH, C-R1 oder C-X;Q1 is N, N-R '; CH, C-R1 or C-X;
Q2 ist CH, C-R1 oder C-X, wobei entweder Q1 oder Q2 eine Gruppe C-X bilden;Q2 is CH, C-R1 or C-X, where either Q1 or Q2 form a group C-X;
Q3 ist N, CH oder C-R1Q3 is N, CH or C-R1
R1 ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 -C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)- (C1-C6)Alkyl- Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1-C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino; insbesondere Methansulfonylamino.R1 in the compounds of the general formula Ia is in each case independently selected from the group hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenoxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; C1-C6 alkyloxycarbonyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; Phenyl (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; C1-C6 alkylaminosulfonyl, especially methylaminosulfonyl and C1-C6 alkylsulfonylamino; especially methanesulfonylamino.
R' ist ausgewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 -C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(I- C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor.oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; und Phenylsulfonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist;R 'is selected from hydrogen; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (I-C6) alkyl-phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy ; and phenylsulfonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with fluoro, chloro or bromo and / or with one or more methoxy groups;
wenn Q1 N-R' repräsentiert, fehlt R;when Q1 represents N-R ', R is absent;
wenn Q1 N, CH, C-R1 oder C-X repräsentiert, ist R ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 -C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert öder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; und Phenylsulfonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist;when Q1 represents N, CH, C-R1 or C-X, R is selected from the group of hydrogen; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; and phenylsulfonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with fluoro, chloro or bromo and / or with one or more methoxy groups;
X ist in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eine Gruppe der allgemeinen Formel X2X in compounds of general formula Ia is a group of general formula X2
Formel X2 Formula X2
in der n den Wert 2-5 und besonders bevorzugt der Wert 4 oder 5 hat und in der die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Gruppe Wasserstoff, Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)-Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1-C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino, insbesondere Methansulfonylamino, oder zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 bilden gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring.in which n is 2-5 and more preferably 4 or 5 and in which the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are preferred and each independently are selected from the group group hydrogen, hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenoxy; -C (O) -CI-C6 alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy ; C1-C6 alkyloxycarbonyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; Phenyl (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1-6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl, in particular methylaminosulphonyl and C 1 -C 6 -alkylsulphonylamino, in particular methanesulphonylamino, or two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the carbon atoms of the phenyl ring to which they are attached form an oxygen-containing 5-, 6'-group or 7-membered ring.
R7 ist C1 -6 Alkyl oder, bevorzugt, Wasserstoff;R 7 is C 1-6 alkyl or, preferably, hydrogen;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptablen Salze sowie möglicher Enantiomere, Diastereomere und Tautomere.in the form of the free base, its physiologically acceptable salts and possible enantiomers, diastereomers and tautomers.
Beispielhafte Verbindungen der Formel I bzw. Ia sind ausgewählt aus Formel lila Formel IHb Formel IVExemplary compounds of the formula I or Ia are selected from Formula purple Formula IHb Formula IV
wobeiin which
R, R' und X jeweils die Bedeutung haben, wie weiter vorstehend unter den Formeln I und Ia beschrieben undR, R 'and X each have the meaning as described further above under the formulas I and Ia and
die C-Atome des Rings A unabhängig voneinander jeweils einen Substituenten R1 tragen könenn, wie weiter vorstehend unter den Formeln I und Ia definiert.the C atoms of the ring A can each independently bear a substituent R 1, as further defined above under the formulas I and Ia.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel IlIn a preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula II
Formel IlFormula Il
in der bedeuten: in which mean
der Substituent X ist mit Position 2 oder 3 des Pyrrolo[2,3-b]pyridins verknüpft und stellt eine Gruppe dar, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben;the substituent X is linked to position 2 or 3 of the pyrrolo [2,3-b] pyridine and represents a group as described further above under formula I or formula Ia;
das Pyrrolo[2,3-b]pyridin kann in den Positionen 4-6 des A-Rings oder an der nicht mit X verknüpften Position 2 oder 3 des B-Rings jeweils Substituenten R1 tragen, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben, wobei das Pyrrolo[2,3-b]pyridin ' bevorzugt höchstens zwei Substituenten R1 und besonders bevorzugt unsubstituiert ist;the pyrrolo [2,3-b] pyridine can carry substituents R1 in positions 4-6 of the A-ring or at the non-X linked position 2 or 3 of the B-ring, as described further below under formula I or formula Ia wherein the pyrrolo [2,3-b] pyridine 'is preferably at most two substituents R1 and more preferably unsubstituted;
R ist eine Gruppe wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben und ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Phenylsulfonyl;R is a group as described further above under formula I or formula Ia and is preferably a hydrogen atom, a methyl group or a phenylsulfonyl;
der Substituent X ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il bevorzugt als eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 ausgebildet Formel X2 the substituent X is preferably formed in the compounds of general formula II as a group of general formula X2 Formula X2
in der gilt:in which:
n ist 2, 3, 4 oder 5 und besonders bevorzugt 4 oder 5;n is 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben; in bevorzugten Ausführungsformen sind dabei R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, während R2 und R3 beispielhaft ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl; in einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindng Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei mindestens einer der Substituenten R2 oder R3 ausgewählt ist aus Chlor, Fluor Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl.R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while R2 and R3 are selected, for example, from hydrogen, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; In another preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula II wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is selected from chlorine, fluoro methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl.
Beispielhafte Verbindungen sindExemplary compounds are
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbamid 'N-4- (4- (2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl) -1H-butylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbamide '
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butyl-1 -phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2- ylcarbamidN-4- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -1H-butyl-1-phenylsulfonylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbamide
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbamid ' N-4- (4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl) -1H-butylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbamide '
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butyl-1 -phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2- ylcarbamidN-4- (4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl) -1H-butyl-1-phenylsulfonyl-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbamide
N.^^^^-DichlprphenyOpiperazin-i -y^butyl-I H-pyrrolo^.S-öJpyridin-S-carbamidN. ^^^^^ Dichlorophenyl-i-butyl-1H-pyrrolo ^, -S-6-pyridine-S-carbamide
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-£]pyridin-3- carbamidN -4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide N -4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-] pyridine-3-carbamide
N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-/?]pyridin-3- CarbamidN- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3- /?] Pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-/?]pyridin-3- carbamidN-4- [4- (2-Ethoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3- /?] Pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-£)]pyridin-3- carbamidN -4- [4- (2,3-Dimethylphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-p]] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b3pyridin-2-carbamidN-4- [4- (dihydrobenzofuran-7-yl) -piperazine-1-yl] -butyl-1H-pyrrolo [2,3-b3pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(Dihydrobenzof uran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 2-carbamidN-4- [4- (dihydrobenzofuran-7-yl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamidN -4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4_(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN-4- [4-dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b3pyridin- 3-carbamidN-4- [4- (dihydrobenzofuran-7-yl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b3pyridine-3-carbamide
N^-^-CChroman-δ-yOpiperazin-i-yöbutyl-I H-pyrrolo^.S-bjpyridin-S-carbamidN ^ - ^ - Cyroman-δ-y-piperazin-i-ybutyl-1H-pyrrolo ^ .S-bjpyridine-S-carbamide
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid N^-μ^a.S^.δ-Tetrahydrobenzotbloxepin-θ-yOpiperazin-i-yllbutyl-I H-pyrroloP.S-blpyricIin-S- CarbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide N ^ -μ ^ aS ^ .δ-tetrahydrobenzotbloxepin-θ-y-piperazin-i-yl-butyl-1H-pyrroloP.S-phenyl-pyridine-S-carbamide
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN -4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) -piperazine-1-yl] -butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine -3-carbamide
in einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel lila oder IHbIn another preferred embodiment, the invention relates to compounds of general formula IIIa or IIIb
Formel MIa Formel HIb Formula MIa Formula HIb
in der bedeuten:in which mean
der Substituent X stellt eine Gruppe dar, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel la beschrieben,the substituent X represents a group as described further above under formula I or formula Ia,
das lmidazo[4,5-b]pyridin kann im A-Ring ein oder mehrere Substituenten R1 tragen, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben, wobei der A-Ring bevorzugt höchstens zwei Substituenten R1 trägt und in einer bevorzugten Ausführungsform unsubstituiert ist;The imidazo [4,5-b] pyridine can bear one or more substituents R 1 in the A ring, as described further above under formula I or formula Ia, where the A ring preferably bears at most two substituents R 1 and unsubstituted in a preferred embodiment is;
R und R' sind Gruppen, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben.R and R 'are groups as further described above under formula I or formula Ia.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IUb, insbesondere, wenn der Substituent R, ein Wasserstoffatom oder ein Phenylsulfonyl ist.A preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula IUb, in particular when the substituent R is a hydrogen atom or a phenylsulfonyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Substituent X in den Verbindungen der allgemeinen Formel III, insbesondere in der Verbindungen der Formel IMb, als eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 ausgebildet Formel X2 In a further preferred embodiment of the invention, the substituent X in the compounds of the general formula III, in particular in the compounds of the formula IIIb, is formed as a group of the general formula X.sup.2 Formula X2
in der gilt:in which:
n ist 2, 3, 4 oder 5 und besonders bevorzugt 4 oder 5;n is 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben; in bevorzugten Ausführungsformen sind dabei R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, während R2 und R3 beispielhaft ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl; in einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei mindestens einer der Substituenten R2 oder R3 eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom ist. In einer anderen Ausführungsform ist der Substituent R4 ein von Wasserstoff abweichender Substituent, z.B. Fluor.R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while R2 and R3 are selected, for example, from chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; In another preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula III, wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is a methoxy group or a halogen atom. In another embodiment, the substituent R4 is a substituent other than hydrogen, e.g. Fluorine.
Beispielhafte Verbindungen der Formel III sindExemplary compounds of formula III are
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ü]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-ü] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-ö] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl}butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl} butyl-3H-imidazo [4,5-ö] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5-£>]pyridin-2-carbamid .N -4- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5->] pyridine-2-carbamide.
N-4-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-ö] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carboxamide
N^-^-CChroman-δ-yOpiperazin-i-yllbutyl-SH-imidazoK.δ-bjpyridin^-carbamid N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imiclazo[4,5- b]pyridin-2-carbamidN ^ - ^ - CChroman-δ-yOpiperazin-i yllbutyl SH imidazoK.δ-bjpyridin ^ -carbamid N -4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imiclazo [4,5-b] pyridine-2-carbamide
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel IVIn another preferred embodiment, the invention relates to compounds of general formula IV
4 54 5
Formel IVFormula IV
in der bedeuten:in which mean
der Substiuent X ist in den Positionen 5 oder 6 mit dem Heteroarenkern verknüpft und stellt eine Gruppe dar, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben;the Substiuent X is linked in positions 5 or 6 with the heteroarene nucleus and represents a group as described further above under formula I or formula Ia;
das Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin kann in den Positionen 2 und 4 des A-Rings oder an der nicht mit X verknüpften Position 5 oder 6 des B-Rings jeweils Substituenten R1 tragen, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben; in beispielhaftenthe pyrrolo [2,3-d] pyrimidine may carry substituents R1 in positions 2 and 4 of the A-ring or at the non-X linked position 5 or 6 of the B-ring, as described further below under formula I or formula Ia described; in exemplary
Ausführungsformen trägt eine Verbindung der Formel IV ein oder zwei Substituenten R1 , die ausgewählt sind aus Hydroxy und C1-C3 Alkyl; in einer anderen Ausführungsform trägt das Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin keinen Substituenten R1 ; .Embodiments, a compound of formula IV carries one or two substituents R1 selected from hydroxy and C1-C3 alkyl; in another embodiment, the pyrrolo [2,3-d] pyrimidine bears no substituent R1; ,
R ist in Verbindungen der Formel IV eine Gruppe, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben und repräsentiert bevorzugt Wasserstoff, Phenylsulfonyl oder unsubstituiertes oder ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes Phenyl.R in compounds of the formula IV is a group as described further above under formula I or formula Ia and preferably represents hydrogen, phenylsulfonyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Substituent X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, insbesondere in den Verbindungen der Formel HIb, als eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 ausgebildetIn a further preferred embodiment of the invention, the substituent X in the compounds of the general formula IV, in particular in the compounds of the formula HIb, is formed as a group of the general formula X.
Formel X2 in der gilt:Formula X2 in which:
n ist 2, 3, 4 oder 5 und besonders bevorzugt 4 oder 5; ' ■ n is 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5; '■
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben; in bevorzugten Ausführungsformen sind dabei R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, während mindestens einer der Substituenten R2 und R3 beispielhaft ausgewählt ist aus Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl; in einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel IV, wobei mindestens einer der Substituenten R2 oder R3 eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom ist. ' . <R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while at least one of the substituents R2 and R3 is exemplified by chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; in a preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula IV, wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is a methoxy group or a halogen atom. ' . <
Beispielhafte Verbindungen der Formel IV sindExemplary compounds of formula IV are
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- α(]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davonN-4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl] butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-α (] pyrimidine-6-carbamide and tautomers thereof
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davonN-4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl]) butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide and tautomers from that
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davonN -4- [4- (2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 6-carbamide and tautomers thereof
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davonN-4- [4- (chroman-8-yl) -piperazin-1-yl]) butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide and tautomers thereof
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7- phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon.N -4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide and tautomers thereof.
Die Erfindung betrifft auch physiologisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispiele für solche Salze sind in den nachstehenden Definitionen beschrieben.The invention also relates to physiologically acceptable salts of the compounds of the invention. Examples of such salts are described in the definitions below.
Dem Fachmann ist ferner klar, dass je nach Wahl der Substituenten geometrische Isomere und/oder optisch aktive Verbindungen entstehen können. In diesem Fall sind sowohl die Isomere, Racemate als auch die jeweiligen reinen enantiomeren bzw. gegebenenfalls diastereomeren Formen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung umfasst ferner Tautomere der genannten Verbindungen. So ist dem Fachmann beispielsweise klar, dass eine Hydroxygruppe in einem (hetero-)aromatischen Ring durch f automerie als Oxogruppe vorliegen kann.It is also clear to the person skilled in the art that, depending on the choice of the substituents, geometric isomers and / or optically active compounds can be formed. In this case are both the isomers, racemates and the respective pure enantiomeric or optionally diastereomeric forms of the present invention. The invention further comprises tautomers of said compounds. Thus, for example, it is clear to the person skilled in the art that a hydroxy group in a (hetero) aromatic ring can be present as an oxo group by means of automobiles.
Die in der Beschreibung und in den anliegenden Patentansprüchen genannten Substituenten umfassen insbesondere die nachfolgend erläuterten Gruppen.The substituents mentioned in the description and in the appended claims in particular comprise the groups explained below.
"Alkyl" kann eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe sein, die vorzugsweise 1 bis 10 C-Atome, besonders bevorzugt 1 bis 6 C-Atome („C1 -C6 Alkyl") und ganz besonders bevorzugt 1 , 2 oder 3 C-Atome aufweist. „C1-C6 Alkyl" umfasst z.B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, t- Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl und n-Hexyl. „Alkyl" kann auch zyklisch sein oder einen zyklischen Teil enthalten, wobei Zyklen mit 3-7 C-Atomen bevorzugt werden, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Bevorzugt ist „Alkyl" nicht zyklisch und enthält keinen zyklischen Teil. Alkylgruppen können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, insbesondere mit Hydroxy oder Amin. Bevorzugt ist „Alkyl" unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert."Alkyl" can be a branched or unbranched alkyl group which preferably has 1 to 10 C atoms, particularly preferably 1 to 6 C atoms ("C 1 -C 6 alkyl") and very particularly preferably 1, 2 or 3 C atoms. "C1-C6 alkyl" includes, for example Methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl and n-hexyl. "Alkyl" may also be cyclic or contain a cyclic portion, with cycles of 3-7 carbon atoms being preferred, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. "Alkyl" is preferably not cyclic and contains no cyclic portion. Alkyl groups may additionally be substituted with one or more substituents, in particular with hydroxy or amine. Preferably, "alkyl" is unsubstituted or substituted with hydroxy.
"Alkenyl" und "Alkinyl" weisen mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung auf. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein und weisen vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome auf. Alkenyle oder Alkinyle sind vorzugsweise so an den Heteroaren- oder Phenylring des Grundgerüsts der Verbindung gebunden, dass die Doppel- bzw. Dreifachbindung mit dem aromatischen Ring konjugiert ist. Alkenyl und Alkinyl können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, vorzugsweise mit Phenyl, wobei sich die Phenylgruppe dann besonders bevorzugt am C-Atom 2 befindet (wenn Alkenyl oder ■ Alkinyl über das C-Atom 1 an den Heteroaren- oder Phenyiring des Grundgerüsts gebunden ist). Bevorzugt sind die Alkenyle oder Alkinyle unsubstituiert."Alkenyl" and "alkynyl" have at least one double or triple bond. They may be branched or unbranched and preferably have 2 to 6 carbon atoms. Alkenyls or alkynyls are preferably attached to the heteroarene or phenyl ring of the backbone of the compound such that the double or triple bond is conjugated to the aromatic ring. Alkenyl and alkynyl may additionally be substituted with one or more substituents, preferably with phenyl, the phenyl group then being particularly preferably at the C atom 2 (when alkenyl or ■ alkynyl via the C atom 1 to the heteroarene or phenyiring of the backbone is bound). Preferably, the alkenyls or alkynyls are unsubstituted.
"Alkyloxy" ist die Gruppe -O-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkyloxy" eine C1-C6- Alkyloxygruppe, besonders bevorzugt Methoxy. . ■ - „Alkylthio" ist die Gruppe -S-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkylthio" eine C1-C6-Alkyl-S- Gruppe."Alkyloxy" is the group -O-alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl". "Alkyloxy" means a C1-C6 alkyloxy group is preferable, particularly preferably methoxy ■.. - "Alkylthio" is the group -S-alkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl." Preferably, "alkylthio" is a C1-C6 alkyl-S group.
„Alkylaminosulfonyl" umfasst die Gruppen -SO2-NH-Alkyl und -SO2-N-Dialkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkyl" in „Alkylaminosulfonyl" eine C1 -C6-Alkylgruppe. Beispiele für „Alkylaminosulfonyl" sind z.B. Methylaminosulfonyl, N,.N-Dimethylaminosulfonyl oder Butylaminosulfonyl."Alkylaminosulfonyl" includes the groups -SO 2 -NH-alkyl and -SO 2 -N-dialkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl." Preferably, "alkyl" in "alkylaminosulfonyl" is a C 1 -C 6 alkyl group. Examples of "alkylaminosulfonyl" include methylaminosulfonyl, N. N-dimethylaminosulfonyl or butylaminosulfonyl.
„Alkylsulfonylamino" ist die Gruppe -NH-SO2-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkylsulfonylamino" eine C1-C6-Alkylsulfonylaminogruppe, z.B. Methansulfonylamino."Alkylsulfonylamino" is the group -NH-SO 2 -alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl." Preferably, "alkylsulfonylamino" is a C 1 -C 6 -alkylsulfonylamino group, eg, methanesulfonylamino.
„Phenyl" ist bevorzugt unsubstituiert, kann aber gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig substituiert sein, z.B. mit Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen."Phenyl" is preferably unsubstituted, but may optionally be substituted one or more times independently, for example with alkoxy, alkyl, trifluoromethyl or halogen.
„Phenylalkyl" ist die Gruppe -Alkyl-Phenyl, wobei Phenyl und Alkyl die Bedeutung haben, wie vorstehend definiert. Phenylalkyl umfasst beispielsweise Phenylethyl und Benzyl und ist bevorzugt Benzyl."Phenylalkyl" is the group -alkyl-phenyl wherein phenyl and alkyl are as defined above, for example, phenylalkyl includes phenylethyl and benzyl and is preferably benzyl.
„Phenoxy" ist die Gruppe -O-Phenyl, worin Phenyl die Bedeutung hat, wie weiter vorstehend definiert."Phenoxy" is the group -O-phenyl, wherein phenyl has the meaning as further defined above.
"Alkylcarbonyl" umfasst die Gruppe -C(O)-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist, und besonders bevorzugt -C(O)-CI -C6- Alkyl ist. „Alkylcarbonyl" ist vorzugsweise Acetyl, Propioήyl. oder Butyryl."Alkylcarbonyl" includes the group -C (O) -alkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl", and more preferably -C (O) -CI-C6-alkyl. "Alkylcarbonyl" is preferably acetyl, propioyl or butyryl.
„Phenylcarbonyl" ist -C(O)-Phenyl, worin Phenyl die Bedeutung hat, wie weiter oben definiert"Phenylcarbonyl" is -C (O) -phenyl, wherein phenyl has the meaning as defined above
„Phenylalkylcarbonyl" ist -C(O)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl die Bedeutung haben wie weiter oben definiert."Phenylalkylcarbonyl" is -C (O) -alkyl-phenyl, wherein alkyl and phenyl have the meaning as defined above.
"Alkyloxycarbonyl" ist die Gruppe -C(O)-O-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkoxycarbonyl" eine (C1 -C6-Alkyl)oxycarbonylgruppe."Alkyloxycarbonyl" is the group -C (O) -O-alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl". Preferably, "alkoxycarbonyl" is a (C 1 -C 6 -alkyl) oxycarbonyl group.
„Phenylalkyloxycarbonyl" ist die Gruppe -C(O)-O-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl die Bedeutung haben wie weiter oben definiert."Phenylalkyloxycarbonyl" is the group -C (O) -O-alkyl-phenyl, wherein alkyl and phenyl have the meaning as defined above.
"Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und lod, und ist bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom."Halogen" includes fluoro, chloro, bromo and iodo, and is preferably fluoro, chloro or bromo.
„Sulfamoyl" umfasst die Gruppe -SO2-NH2."Sulfamoyl" includes the group -SO 2 -NH 2 .
„Sulfonylamino" umfasst die Gruppe -NH-SO2H."Sulfonylamino" includes the group -NH-SO 2 H.
"Physiologisch akzeptable Salze" schließen nicht-toxische Additionssalze einer Base, insbesondere einer Verbindung der Formeln (I) bis (IV) in Form der freien Base, mit organischen oder anorganischen Säuren ein. Beispiele für anorganische Säuren schließen HCl, HBr, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Organische Säuren schließen Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, α-, ß- oder γ- Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, Hydroxycaprorisäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L- Weinsäure, D-Weinsäure, D,L-Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Äpfelsäur'e, D-Äpfelsäure, D,L-Äpfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Embonsäure und Trifluormethansuifonsäure ein."Physiologically acceptable salts" include non-toxic addition salts of a base, especially a compound of formulas (I) to (IV) in the form of the free base, with organic or inorganic acids. Examples of inorganic acids include HCl, HBr, sulfuric acid and phosphoric acid. Organic acids include acetic, propionic, pyruvic, butyric, α-, β- or γ-hydroxybutyric, valeric, hydroxyvaleric, caproic, hydroxycaproic, caprylic, capric, lauric, myristic, palmitic, stearic, glycolic, lactic, D-glucuronic, L, acids Glucuronic acid, D-galacturonic acid, glycine, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, gallic acid, salicylic acid, vanillic acid, coumaric acid, caffeic acid, hippuric acid, orotic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, D, L-tartaric acid, meso-tartaric acid, fumaric acid, L-malic acid ' e, D-malic, D, L-malic, oxalic, malonic, succinic, maleic, oxalacetic, glutaric, hydroxyglutaric, ketoglutaric, adipic, ketoadipic, pimelic, glutamic, aspartic, phthalic, propane tricarboxylic, citric, isocitric , Benzenesulfonic acid, camphorsulfones acid, pamoic and Trifluormethansuifonsäure one.
Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) wie definiert, sind als Arzneimittel geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen affine oder sogar hochaffine Liganden für D3-Rezeptoren.Compounds of formulas (I) to (IV) as defined are suitable as pharmaceuticals. The compounds of the invention include affinity or even high affinity ligands for D3 receptors.
Der Begriff „affiner D3-Ligand" umfasst Verbindungen, die in einem Radioligandexperiment Bindung (vgl. Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762 sowie der Abschnitt "Biologische Aktivität") an humane Dopamin D3-Rezeptoren mit einem Ki-Wert von nicht mehr als 500 nM zeigen Für „affine" Liganden anderer Rezeptoren gilt die Definition entsprechend.The term "D3-affine ligand" includes compounds that bind to human dopamine in a radioligand experiment (see, Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 756-762 and the "Biological activity" section) D3 receptors with a Show Ki value of not more than 500 nM For "affine" ligands of other receptors, the definition applies accordingly.
Der Begriff "hochaffine D3-üganden" umfasst Verbindungen, die in einem Radioligandexperiment (vgl. Hübner, H. et ak J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762 sowie der Abschnitt "Biologische Aktivität") Bindung an humane Dopamin D3-Rezeptoren mit einem Ki-Wert von vorzugsweise nicht mehr als etwa 30 nM, besonders bevorzugt nicht mehr als 3 nM zeigen. Für „hochaffine" Liganden anderer Rezeptoren gilt die Definition entsprechend. . • • The term "high-affinity D3 ligands" includes compounds that bind to human dopamine D3 in a radioligand experiment (see, Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 756-762 and the "Biological activity" section) Receptors having a Ki value of preferably not more than about 30 nM, more preferably not more than 3 nM show. For "high affinity" ligands of other receptors the definition applies accordingly.. • •
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft selektive D3-Liganden. Der Begriff "selektive D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die im Radioligandexperiment für den D3- Rezeptor, wie im nachfolgenden Abschnitt "Biologische Aktivität" beschrieben, einen Ki- Wert aufweisen, der um einen Faktor von zumindest 10 niedriger als für mindestens fünf der sieben folgenden Rezeptoren ist: Dopamin-Rezeptoren D1 , D2long, D2short und D4.4, Serotonin-Rezeptoren 5-HT1A und 5-HT2 und Alpha 1 Adrenozeptor.One aspect of the present invention relates to selective D3 ligands. The term "selective D3 ligands" includes compounds which have a Ki value lower by at least a factor of at least 10 in the radioligand experiment for the D3 receptor, as described in the "Biological Activity" section below, for at least five of the seven following receptors is: dopamine D1, D2long, D2short and D4.4, serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2 and alpha 1 adrenoceptor.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft hochselektive Dopamin D3-Liganden. Der Begriff "hochselektive D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die im Radioligandexperiment für den D3-Rezeptor, wie im nachfolgenden Abschnitt "Biologische Aktivität" beschrieben, • einen Ki-Wert aufweisen, der um einen Faktor von zumindest 100 niedriger als für mindestens drei, bevorzugt für alle der Dopamin-Rezeptoren D1 , D2long, D2short und D4.4 ist.Another aspect of the invention relates to highly selective dopamine D3 ligands. The term "highly selective D3 ligand" encompasses compounds that, • a Ki value have in Radioligandexperiment as described below in "Biological activity" for the D3 receptor, which by a factor of at least 100 lower than, for at least three preferred for all of the dopamine receptors D1, D2long, D2short and D4.4.
D3-Liganden können am D3-Rezeptor agonistische, antagonistische oder partialagonistische Wirkung haben. Die entsprechenden intrinsischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in Mitogeneseassays messen, wie in der Literatur beschrieben (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569 und Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380). In Abhängigkeit von der Pathophysiologie der zugrunde liegenden Erkrankung kann therapeutisch eine stärker agonistische, stärker antagonistische oder eine partialagonistische Aktivität gewünscht sein.D3 ligands may have agonist, antagonist or partial agonist activity at the D3 receptor. The corresponding intrinsic activities of the compounds according to the invention can be measured in mitogenesis assays as described in the literature (Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4563-4569 and Löber, S. Bioorg., Med. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380). Depending on the pathophysiology of the underlying disease, a more agonistic, more antagonistic or a partial agonist activity may be desired therapeutically.
Schließlich weisen einige der erfindungsgemäßen Substanzen auch signifikante Affinität für weitere pharmakologisch interessante Rezeptoren, wie z.B. den Serotonin-Rezeptor, insbesondere den 5-HT1 a-Rezeptor, oder den Dopamin D2-Rezeptor auf. Anstelle einer hochselektiven Dopamin D3-Rezeptorbindung kann je nach Art der.zu behandelnen Erkrankung auch eine Bindung an einen weiteren Rezeptor gewünscht sein.Finally, some of the substances according to the invention also have significant affinity for other pharmacologically interesting receptors, such as the serotonin receptor, in particular the 5-HT1a receptor, or the dopamine D2 receptor. Instead of a highly selective dopamine D3 receptor binding, depending on the type of the disease to be treated, binding to a further receptor may also be desired.
Beispielsweise kann zur Behandlung der Schizophrenie eine Verbindung attraktiv sein, die ein hochaffiner D3-Ligand und gleichzeitig ein affiner oder sogar hochaffiner 5-HT1a- Rezeptorligand ist. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann zur Behandlung von Dyskinesien eine Verbindung gewünscht sein, die neben D3-modulatorischen Eigenschaften auch D2-agonistische, alpha"!- und/oder 5-HT1a-modulatorische Eigenschaften aufweist. In anderen Fällen, z.B. bei der Behandlung der urinalen Inkontinenz kann sogar eine stärkere Selektivität für den Serotonin-Rezeptor wünschenswert sein.For example, to treat schizophrenia, a compound that is a high affinity D3 ligand and, at the same time, an affine or even high affinity 5-HT1a receptor ligand may be attractive. For example, and / or having 5-HT1A-modulatory properties in other cases, in the treatment - In another embodiment of the invention for the treatment of dyskinesias a connection be desired, the addition D3-modulatory properties and D2 agonist, alpha! ". urinary incontinence may even be desirable for greater selectivity to the serotonin receptor.
Die vorliegende Erfindung erlaubt daher in exzellenter Weise eine Feineinstellung der gewünschten Affinität, Aktivität und Selektivität bezüglich verschiedener pharmakologisch bedeutsamer Rezeptoren insbesondere der Dopamin D3- Rezeptoren, aber auch beispielsweise bezüglich des 5-HT1 a-Rezeptors oder des D2-Rezeptors.The present invention therefore excellently permits a fine adjustment of the desired affinity, activity and selectivity with respect to various pharmacologically important receptors, in particular the dopamine D3 receptors, but also, for example, with respect to the 5-HT1a receptor or the D2 receptor.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) oder eine der konkret aufgeführten Verbindungen wie oben definiert, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes sowie eines pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmittels enthält.Another object of the invention is therefore a pharmaceutical composition which contains one or more of the compounds of the general formulas (I) to (IV) or one of the compounds specifically listed above as defined, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable auxiliary.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) oder einer der konkret aufgeführten Verbindungen, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, zur Behandlung, der hier genannten Indikationen sowie zur Herstellung eines Arzneimittels für die hier genannten Indikationen.The invention also relates to the use of one or more of the compounds of general formulas (I) to (IV) or one of the compounds specifically listed, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for the treatment, the indications mentioned here and for the manufacture of a medicament for the here mentioned indications.
Der Begriff „Behandlung" einer Erkrankung umfasst in dieser Patentanmeldung (a) die Therapie einer bereits bestehenden Erkrankung sowie (b) die Prophylaxe einer noch nicht oder noch nicht vollständig ausgeprägten Erkrankung, wenn für das Auftreten einer solchen Erkrankung ein Risiko besteht. Bevorzugt werden zur Herstellung von Arzneimitteln solche erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt, die hochaffine D3-Liganden sind. Besonders bevorzugt werden selektive oder sogar hochselektive D3-Liganden verwendet.The term "treatment" of a disease in this patent application (a) includes the treatment of an already existing disease as well as (b) the prophylaxis of a not yet or not yet fully developed disease, if there is a risk for the occurrence of such a disease. For the preparation of medicaments, preference is given to selecting compounds of the invention which are high-affinity D3 ligands. Particular preference is given to using selective or even highly selective D3 ligands.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen ausgewählt, die affin oder sogar hochaffin auch oder insbesondere für den 5-HT1 a-Rezeptor sind.In another embodiment of the invention, compounds are selected which are affine or even highly affine, or in particular for the 5-HT1a receptor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Potential in der Therapie oder Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungen, die insbesondere mit einer Störung des Dopaminstoffwechsels oder der dopaminergen Signalkaskade, bzw. gegebenenfalls der serotonergen Signalübertragung einhergehen.The compounds according to the invention have potential in the therapy or prophylaxis of a number of diseases which are associated, in particular, with a disorder of the dopamine metabolism or the dopaminergic signal cascade or, if appropriate, the serotonergic signal transmission.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Dopaminstoffwechsels und/oder der dopaminergen Signalkaskade einhergehen.An object of the invention is therefore the use of a compound according to the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are associated with a disorder of Dopaminstoffwechsels and / or the dopaminergic signal cascade.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur. Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Serotoninstoffwechsels und/oder der serotonergen Signalübertragung einhergehen.Another object of the invention is the use of a compound of the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for. Preparation of a medicament for the treatment of diseases associated with a disorder of serotonin metabolism and / or serotonergic signaling.
Erkrankungen, in deren Pathogenese dopaminerge und/oder serotonerge Prozesse involviert sind, sind insbesondere Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.Diseases in whose pathogenesis dopaminergic and / or serotonergic processes are involved are, in particular, diseases of the central nervous system (CNS). An object of the invention is therefore the use of a compound according to the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for the preparation of a medicament for the treatment of CNS disorders.
Der Begriff „ZNS-Erkrankungen" umfasst in dieser Patentanmeldung sowohl Störungen, die ihren Ursprung im ZNS haben und deren Symptome sich überwiegend oder ausschließlich im ZNS bemerkbar machen, wie z.B. Psychosen, Depressionen oder kognitive Störungen, als auch Erkrankungen, die ihren Ursprung im ZNS haben, deren Symptome sich aber zumindestens zum Teil in anderen Zielorganen bemerkbar machen, wie z.B. extrapyramidal-motorische Bewegungsstörungen oder Hyperprolaktinämie. Beispiele für ZNS-Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sindThe term "CNS disorders" in this patent application encompasses both disorders which originate in the CNS and whose symptoms are predominantly or exclusively noticeable in the CNS, such as, for example, psychosis, depression or cognitive disorders, as well as diseases which originate in the CNS whose symptoms are at least partly noticeable in other target organs, such as extrapyramidal motor movement disorders or hyperprolactinemia. Examples of CNS disorders that can be treated with the compounds of the invention are
(1) Psychosen und Angststörungen, inklusive Manien, idiopathischen Psychosen,(1) psychosis and anxiety disorders, including mania, idiopathic psychosis,
Schizophrenie, Zwangsstörungen, Panikattacken, Phobien, Essstörungen, aggressive und autoagressive Störungen, Stereotypien und andere PersönlichkeitsstörungenSchizophrenia, obsessive-compulsive disorder, panic attacks, phobias, eating disorders, aggressive and autoagressive disorders, stereotypes and other personality disorders
(2) Drogenabhängigkeit, z.B. Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht; (3) Stimmungsstörungen, z.B. depressive Störungen insbesondere „major depression", manisch-depressive Störungen, organisch-bedingte Depressionen, z.B. im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson oder Alzheimer(2) drug dependence, e.g. Cocaine, alcohol, opiate and nicotine addiction; (3) mood disorders, e.g. depressive disorders, in particular major depression, manic-depressive disorders, organic-induced depression, for example in connection with neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease or Alzheimer's
(4) Bewegungsstörungen, inklusive Tremor, Rigor, Dyskinesien, Dystönien, wie bei Morbus Parkinson, Parkinsonismus (idiopathisch, z.B. bei Parkinson-Plus-Syndrom oder Medikamenteninduziert, z.B. nach L-Dopa oder Neuroleptika-Behandlung), Segawa-Syndrom, Tourette-Syndrom, Restless-Leg Syndrom(4) Movement disorders, including tremor, rigors, dyskinesia, dystonia, as in Parkinson's disease, Parkinsonism (idiopathic, eg, Parkinson-Plus syndrome or drug-induced, eg, after L-dopa, or neuroleptic treatment), Segawa syndrome, Tourette's disease. Syndrome, restless leg syndrome
(5) Schlafstörungen, inklusive durch Dopaminagonisten ausgelöste Narkolepsie oder Morbus Parkinson-assoziierte Schlafstörungen (6) Übelkeit: hier können Dopaminantagonisten entweder alleine oder in Kombination mit 5-HT3 Antagonisten eingesetzt werden(5) sleep disorders, including dopamine agonist-induced narcolepsy or Parkinson's disease-related sleep disorders (6) Nausea: Dopamine antagonists may be used either alone or in combination with 5-HT3 antagonists
(7) Kognitive Störungen und Demenzerkrankungen(7) cognitive disorders and dementia
(8) Hyperprolaktinämie; Hyperprolaktinom sowie bei Medikamenten-unterstütztem ■ Abstillen nach Schwangerschaften (9) Glaukoma(8) hyperprolactinemia; Hyperprolactinoma and drug-assisted postnatal pregnancies (9) glaucoma
(10) Hyperaktivitätssyndrom (ADHS);(10) hyperactivity disorder (ADHD);
(11) Autismus, bzw. mit Äutismus verbundene Störungen, insbesondere bei Verbindungen mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente(11) Autism, or disorders associated with aberrations, especially in compounds with pronounced serotonergic active component
(12) Schlaganfall, insbesondere bei Verbindungen mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente(12) Stroke, especially in compounds with a pronounced serotonergic active component
Als weitere therapeutische Anwendung kann die Behandlung und Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen genannt werden, da die Substanzen auf Grund ihrer neuroprotektiven Wirkung die Zerstörung oder den Verlust von Neuronen als Ursache oder Folge eines pathophysiologischen Ereignisses verzögern oder zum Stillstand bringen können. Solche Erkrankungen sind beispielsweise die ämyotrope Lateralsklerose, die Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, Epilepsie, Morbus Parkinson oder Synucleopathien, z.B. vom Typ des Parkinson-Plus-Syndroms.As a further therapeutic application, the treatment and prevention of neurodegenerative diseases may be mentioned because, due to their neuroprotective effect, the substances may delay or arrest the destruction or loss of neurons as a cause or consequence of a pathophysiological event. Such diseases are, for example, the otomyotropic lateral sclerosis, the Alzheimer's disease, Huntington's chorea, epilepsy, Parkinson's disease, or synucleopathies, for example of the Parkinson-Plus syndrome type.
Neben der Behandlung von Erkrankung, die eindeutig unter Beteiligung des ZNS entstehen und/oder verlaufen, können die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur ■ Behandlung weiterer Erkrankungen verwendet werden, die nicht, nicht eindeutig oder nicht ausschließlich ZNS-assoziiert sind. Solche Erkrankungen sind insbesondere Störungen des Urinaltrakts, wie z.B. sexuelle Dysfunktion, insbesondere männliche erektile Dysfunktion und urinale Inkontinenz. Zur Behandlung urinaler Inkontinenz sind ' insbesondere Verbindungen mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente geeignet.In addition to treating the disease, which clearly arise involving the CNS and / or run, substances of the invention can also be used to other diseases ■ treatment, inconclusive or CNS associated are not exclusive. Such disorders are especially disorders of the urinary tract, such as sexual dysfunction, especially male erectile dysfunction and urinary incontinence. For the treatment of urinary incontinence, in particular compounds with a pronounced serotonergic active component are suitable.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen des Urinaltrakts, insbesondere von männlicher erektiler Dysfunktion und urinaler Inkontinenz.An object of the invention is therefore the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the urinary tract, in particular of male erectile dysfunction and urinal incontinence.
Erkrankungen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet sind, sind Schizophrenie, depressive Störungen, L-Dopa- oder Neuroleptika-induzierte Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa-Syndrom, Restless-Leg-Syndrom, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) und urinale Inkontinenz.Diseases for which the compounds of the present invention are particularly useful are schizophrenia, depressive disorders, L-dopa or neuroleptics-induced movement disorders, Parkinson's disease, Segawa syndrome, restless leg syndrome, hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, hyperactivity disorder (ADHD) and urinary incontinence.
Bewegungsstörungen, die der Therapie mit den erfindungsgemäßen Substanzen besonders zugänglich sind, sind insbesondereMovement disorders which are particularly amenable to therapy with the substances according to the invention are in particular
- Morbus Parkinson-assoziierte Bewegungsstörungen, z.B. Rigor, Tremor, Dystonie und Dyskinesie, Segawa-Syndrom- Parkinson's disease-associated movement disorders, e.g. Rigor, tremor, dystonia and dyskinesia, Segawa syndrome
- Neuroleptika-induzierte (tardive) extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, insbesondere Dyskinesie, Dystonie und Akathisie, - L-Dopa-induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, insbesondere- Neuroleptics-induced (tardive) extrapyramidal motor movement disorders, in particular dyskinesia, dystonia and akathisia, - L-dopa-induced extrapyramidal motor movement disorders, in particular
Dyskinesien und DystönienDyskinesia and dystonia
- Restless Leg Syndrom- Restless Leg Syndrome
Schließlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung auch als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen oder sequentiellen Gabe ausgebildet sein. Beispielsweise kann eine Verkaufseinheit, die eine zur Behandlung der Parkinson- Erkrankung enthaltende L-Dopa Medikation enthält, auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassen, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen mit z.B. hochselektivem, partialagonistischem dopaminergem und/oder serotonergem Wirkprofil enthält. Dabei können L-Dopa und die erfindungsgemäße Verbindung in der gleichen pharmazeutischen Formulierung, z.B. einer Kombinationstablette, oder auch in unterschiedlichen Applikationseinheiten vorliegen, z.B. in Form zweier separater Tabletten. Je nach Bedarf können beide Wirkstoffe gleichzeitig. oder zeitlich getrennt verabreicht werden.Finally, depending on the disease to be treated, the medicaments according to the invention may also be in the form of a combined preparation for simultaneous or sequential administration. For example, a sales unit containing an L-Dopa medication containing Parkinson's disease may also comprise a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of the invention having, for example, a highly selective, partial agonist dopaminergic and / or serotonergic profile of action. L-dopa and the compound according to the invention may be present in the same pharmaceutical formulation, eg a combination tablet, or else in different application units, for example in the form of two separate tablets. Depending on your needs, both active ingredients can be used simultaneously. or administered separately.
In einem Kombinationspräparat kann eine sequentielle Gabe beispielsweise erreicht werden, indem eine Darreichungsform, z.B. eine orale Tablette, zwei unterschiedliche Schichten mit differierendem Freisetzungsprofil für die verschiedenen pharmazeutisch aktiven Bestandteile aufweist. Dem Fachmann ist klar, dass im Kontext der vorliegenden Erfindung verschiedene Darreichungsformen und Applikationsschemata denkbar sind, die alle Gegenstand der Erfindung sind.For example, in a combination preparation, sequential administration can be achieved by using a dosage form, e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients. Those skilled in the art will appreciate that in the context of the present invention, various dosage forms and application schemes are conceivable, which are all subject of the invention.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein Arzneimittel, das L-Dopa oder ein Neuroleptikum sowie eine erfindungsgemäße Verbindung zur gleichzeitigen oder zeitlich aufeinanderfolgenden Verabreichung an den Patienten enthält.One embodiment of the invention therefore relates to a medicament containing L-dopa or a neuroleptic and a compound of the invention for simultaneous or sequential administration to the patient.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Verkaufseinheit ein Kombinationspräparat sein oder zwei Applikationseinheiten enthalten, die zwei der erfindungsgemäßen Verbindungen mit unterschiedlichem Rezeptorprofil, z.B. einen hochaffinen, hochselektiven D3-Modulator und einen hochaffinen 5-HT1 a-Modulator enthalten.In another embodiment of the invention, the vending unit may be a combination preparation or contain two application units containing two of the compounds according to the invention with different receptor profile, e.g. a high affinity, highly selective D3 modulator and a high affinity 5-HT1 a modulator.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus den weiter oben aufgeführten Erkrankungen, durch Verabreichung einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen, jeweils alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei der Begriff „Säuger" auch und insbesondere Menschen umfasst.Another object of the invention is a method for treating a disease selected from the diseases listed above, by administering one or more of the compounds of the invention, each alone or in combination with other drugs to a mammal in need of such treatment, wherein the term "Mammals" also includes and in particular humans.
Üblicherweise bestehen die erfindungsgemäßen Arzneimittel aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen, wie oben beschrieben, mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.Usually, the pharmaceutical compositions according to the invention consist of a pharmaceutical composition, in addition to the compounds according to the invention, as above contains at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
Dem Fachmann ist klar, dass die pharmazeutische Formulierung in Abhängigkeit vom beabsichtigten Applikationsweg unterschiedlich ausgestaltet sein kann. So kann die pharmazeutische Formulierung beispielsweise zur intravenösen, intramuskulären, intrakutanen, subkutanen, oralen, bukkalen, sublingualen, nasalen, transdermalen, inhalativen, rektalen oder intraperitonealen Verabreichung angepasst sein.It is clear to the person skilled in the art that the pharmaceutical formulation can be designed differently depending on the intended route of administration. For example, the pharmaceutical formulation may be adapted for intravenous, intramuscular, intracutaneous, subcutaneous, oral, buccal, sublingual, nasal, transdermal, inhalative, rectal or intraperitoneal administration.
Entsprechende Formulierungen und hierfür geeignete pharmazeutische Träger bzw. Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Dispersions- oder Lösungsmittel, Puffer oder Elektrolyte, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannt und sind beispielsweise in Standardwerken wie Sucker, Fuchs und Speiser („Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991) und Remington ("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) beschrieben.Corresponding formulations and suitable pharmaceutical excipients or excipients, such as fillers, disintegrants, binders, lubricants, stabilizers, flavorings, antioxidants, preservatives, dispersants or solvents, buffers or electrolytes, are known to those skilled in the pharmaceutical art and are for example in Standard works such as Sucker, Fuchs and Speiser ("Pharmaceutical Technology", Deutscher Apotheker Verlag, 1991) and Remington ("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, oral verabreicht und können beispielsweise als Kapsel, Tablette, Pulver, Granulat, Dragee ' oder in flüssiger Form vorliegen.In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention are administered orally and can be present for example as a capsule, tablet, powder, granulate, dragee 'or in liquid form.
Dabei kann die Formulierung als schnell freisetzende Darreichungsform ausgestaltet sein, wenn ein rascher Wirkeintritt gewünscht ist. Entsprechende orale Formulierungen sind beispielsweise beschrieben in EP 0 548 356 oder EP 1 126 821.The formulation may be designed as a rapidly releasing dosage form, if a rapid onset of action is desired. Corresponding oral formulations are described, for example, in EP 0 548 356 or EP 1 126 821.
Ist dagegen eine protrahierte Freisetzung erwünscht, bietet sich eine Formulierung mit ■ retardierter Wirkstofffreisetzung an. Entsprechende orale Formulierungen sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt.If, on the other hand, a protracted release is desired, a formulation with a sustained-release release is suitable . Corresponding oral formulations are also known from the prior art.
Alternative pharmazeutische Zubereitungen können beispielsweise Infusions- oder Injektionslösungen, Öle, Suppositorien, Aerosole, Sprays, Pflaster, Mikrokapseln oder Mikropartikel sein. Die Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) werden nach Methoden hergestellt, die teilweise bereits in der Literatur beschrieben sind (Bettinetti, L. et al. J- Med. Chem. 2002, 45, 4594- 4597). Dazu werden die Säurederivate vom Typ (A), die entweder nach Literaturvorschrift synthetisiert, aus käuflichen Vorstufen generiert oder deren Herstellungsmethoden in unseren Labors ausgearbeitet worden sind, in Form ihrer Carbonsäurechloride oder alternativ durch Verwendung spezieller Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel Hydroxybenzotriazol, Hydroxyazabenzotriazol, HATU (Kienhöfer, A. Synlett 2001 , 1811- 1812) oder TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) aktiviert und mit der freien Base vom Typ (C) zu den Derivateη der Formel (I) und (II) umgesetzt.Alternative pharmaceutical preparations may be, for example, infusion or injection solutions, oils, suppositories, aerosols, sprays, patches, microcapsules or microparticles. The compounds of the formulas (I) to (IV) are prepared by methods which are already partially described in the literature (Bettinetti, L. et al., J-Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597). For this purpose, the acid derivatives of type (A), either synthesized according to literature, generated from commercially available precursors or their preparation methods have been elaborated in our laboratories, in the form of their carboxylic acid chlorides or alternatively by using special activating reagents such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU (Kienhöfer , A. Synlett 2001, 1811-1812) or TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) and with the free base of the type (C) to the derivatives η of the formula (I) and (II ) implemented.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines Säurederivats AThe compounds according to the invention are prepared by reacting an acid derivative A.
(A)(A)
mit einer freien Base der allgemeinen Formel Cwith a free base of the general formula C
wobei gilt:where:
W ist ausgewählt aus OH, Cl, Br oder einer GruppeW is selected from OH, Cl, Br or a group
Heteroaren steht jeweils für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus Heteroaren stands for a group that is selected from
A, B, Q3 und R jeweils die Bedeutung haben, wie weiter vorstehend bei der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen definiert;A, B, Q3 and R are each as defined further above in the preparation of the compounds of the invention;
Q1 und Q2 jeweils die Bedeutung haben wie vorstehend definiert, aber nicht C-X repräsentieren;Q1 and Q2 each have the meaning as defined above but do not represent C-X;
die durchkreuzte Bindung bei den Heteroarenen für eine Bindung der Gruppe -C(O)-W an ein ringbildendes C-Atom des 5er Rings des Heteroarens steht;the crossed bond in the heteroarenes represents a bond of the group -C (O) -W to a ring-forming C atom of the 5-membered ring of the heteroarene;
die Heteroarene ein oder mehrfach mit R1 substituiert sein können, wie weiter vorstehend definiert;the heteroarenes may be substituted one or more times by R1, as defined further above;
Y, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die Bedeutung haben, wie weiter vorstehend definiert,Y, R2, R3, R4, R5 and R6 are each as defined further above,
und wobei für den Fall, dass der Substituent W eine Hydroxygruppe ist, die entsprechende Säuregruppe vor der Umsetzung mit der freien Base der allgemeinen Formel C durch ■ Zugabe von Aktivierungsreagenzien, wie z.B. Hydroxybenzotriazol, Hydroxyazabenzotriazol, HATU oder TBTU aktiviert wird.and wherein for the case that the substituent W is a hydroxy group, the appropriate acid group is activated prior to reaction with the free base of general formula C by ■ addition of activating reagents, such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU and TBTU.
W ist bevorzugt Chlor, Brom oder OH und besonders bevorzugt Chlor oder OH. SYNTHESEDERSÄUREKOMPONENTEW is preferably chlorine, bromine or OH and particularly preferably chlorine or OH. SYNTHESEDERSÄUREKOMPONENTE
Herstellung von Pyrrolopyridin-2-carbonsäurenPreparation of pyrrolopyridine-2-carboxylic acids
1-Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbonsäure1-Phenylsulfonylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl-carboxylic acid
Die Herstellung von 1-Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbonsäure erfolgt nach Literatur (Desarbre, E. Tetrahedron 1997, 3637-3648) über die Herstellung des Aldehyds und anschließender Oxidation mit Natriumchlorit. : Dazu werden 1 ,3 ml (2 mmol) 1 ,6 M n-BuLi tropfenweise zu einer Lösung von 0,28 ml (2,0 mmol) Diisopropylamin in 3 ml trockenem THF bei -78°C gegeben. Dann wird auf -25°C erwärmt, zu dieser Lösung 0,258 g (1 ,0 mmol) 1-Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-£>]pyridin zugetropft und 30 Minuten bei -250C gerührt. 0,3 ml (4 mmol) DMF, gelö.st in 5 ml trockenem THF, wird langsam zugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt, mit HCl neutralisiert und in CH2CI2 aufgenommen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung mit Flashchromatographie (SiO2; Petrolether-Essigester:8-2) ergibt 1- Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbaldehyd. Ausbeute: 0,123 g (66%).The preparation of 1-phenylsulfonylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarboxylic acid is carried out according to literature (Desarbre, E. Tetrahedron 1997, 3637-3648) on the preparation of the aldehyde and subsequent oxidation with sodium chlorite. : These are 1, 3 ml (2 mmol) of 1, 6 M n-BuLi dropwise to a solution of 0.28 ml (2.0 mmol) of diisopropylamine in 3 ml of dry THF at -78 ° C. Then it is warmed to -25 ° C, 0.258 g (1, 0 mmol) of 1-Phenylsulfonylpyrrolo [2,3-> pyridine] added dropwise to this solution and stirred at -25 0 C for 30 minutes. 0.3 ml (4 mmol) of DMF, dissolved in 5 ml of dry THF, is slowly added dropwise and stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction solution is mixed with water, neutralized with HCl and taken up in CH 2 Cl 2 . After drying with MgSO 4 , the solvent is evaporated. Purification by flash chromatography (SiO 2 , petroleum ether-ethyl acetate: 8-2) gives 1-phenylsulfonylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbaldehyde. Yield: 0.123 g (66%).
0,063 g (0,22 mnriol) des Aldehyds werden in 5 ml tert.-Butylbenzol gelöst und mit 1 ,2 ml 2- Methylbutan versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Mischung von 0,2 g (0,2 mmol) NaCIO2 und 0,2 g (1 ,66 mmol) NaH2PO4 über 10 Minuten zugetropft. Nach 3 Stunden wird die Lösung evapuriert, der Rückstand mit Hexan gewaschen und in Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird auf pH 3 eingestellt und mit Ether extrahiert. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2;0.063 g (0.22 mmol) of the aldehyde are dissolved in 5 ml of tert-butylbenzene and treated with 1, 2 ml of 2-methylbutane. To this solution, a mixture of 0.2 g (0.2 mmol) of NaCIO 2 and 0.2 g (1.66 mmol) of NaH 2 PO 4 is added dropwise over 10 minutes. After 3 hours, the solution is evapurated, the residue washed with hexane and taken up in water. The aqueous phase is adjusted to pH 3 and extracted with ether. After drying with MgSO 4 , the solvent is evaporated and purified by flash chromatography (SiO 2 ;
CH2CI2-Me0H:9-1) gereinigt, was 1-Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-ό]pyridin-2-yl-carbonsäure ergibt.CH 2 Cl 2 -MeOH: 9-1) to give 1-phenylsulfonylpyrrolo [2,3-ό] pyridin-2-yl-carboxylic acid.
Ausbeute: 89 mg (50%).Yield: 89 mg (50%).
Smp.: 189°C. MS m/z 302 (M+). IR (NaCI): 3323; 1737; 1370; 1179. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 7.17 (s, 1 H, H-3); 7.31 (dd, J=7.8 Hz, J=4.9 Hz, 1 H, H-5); 7.54-7.59 (m, 2H, Phenylsulfonyl); 7.64-7.69 (m, 1 H, Phenylsulfonyl); 8.04 (dd, J= 7.8 Hz, J=1.6 Hz, 1 H, H- 4); 8.29-8.31 (m, 2H, Phenylsulfonyl); 8.45 (dd, J=4.8 Hz, J=1.6 Hz, 1H, H-6). Zugang zu Pyrrolopyridin-3-carbonsäurenMp .: 189 ° C. MS m / z 302 (M + ). IR (NaCl): 3323; 1737; 1370; 1179. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 7.17 (s, 1 H, H-3); 7.31 (dd, J = 7.8 Hz, J = 4.9 Hz, 1H, H-5); 7.54-7.59 (m, 2H, phenylsulfonyl); 7.64-7.69 (m, 1H, phenylsulfonyl); 8.04 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, H-4); 8.29-8.31 (m, 2H, phenylsulfonyl); 8.45 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, H-6). Access to pyrrolopyridine-3-carboxylic acids
Der nach Literaturvorschrift (Verbiscar, AJ. , J. Med Chem. 1972, 75,149-152) synthetisierte 1 H-Pyrrolo[2,3-b]-3-carbaldehyd (0,735 g (5 mmol)) wird in 15 ml trockenem DMSO gelöst. Anschließend wird mit 2,24 g (8 mmol) o-Jodoxybenzoesäure (IBX) versetzt und unter Wasserbad-Kühlung N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, mit HCl auf pH 3-4 eingestellt und und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,05 g (6 %). MS: m/z 163 ((M+H)+).The 1 H-pyrrolo [2,3-b] -3-carbaldehyde (0.735 g (5 mmol)) synthesized according to the literature procedure (Verbiscar, AJ., J. Med. Chem. 1972, 75, 149-152) is dissolved in 15 ml of dry DMSO solved. Subsequently, 2.24 g (8 mmol) of o-iodoxybenzoic acid (IBX) are added and N-hydroxysuccinimide is added while cooling with water. The solution is stirred for 16 hours at room temperature, then treated with saturated sodium chloride solution, adjusted to pH 3-4 with HCl and extracted with diethyl ether. After drying with MgSO 4 , the solvent is evaporated. Yield: 0.05 g (6%). MS: m / z 163 ((M + H) + ).
Die Herstellung von 1 -substituierten Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylcarbonsäuren erfolgt nach in der Literatur beschriebenen Vorschriften (M. Kato, K. Ito, S. Nishino, H. Yamakuni, H. Takasugi, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1351-1357; A. Mouaddib, B. Joseph, A. Hasnaoui, J.-Y. Merour Tetrahedron 1999, 40, 5853-5854).The preparation of 1-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-ylcarboxylic acids is carried out according to instructions described in the literature (M. Kato, K. Ito, S. Nishino, H. Yamakuni, H. Takasugi, Chem. Pharm Bull., 1995, 43, 1351-1357; A. Mouaddib, B. Joseph, A. Hasnaoui, J.-Y. Meror Tetrahedron 1999, 40, 5853-5854).
Zugang zu lmidazopyridin-2-carbonsäureAccess to imidazopyridine-2-carboxylic acid
Die 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-carbonsäure wurde durch Umsetzung von 2,3-The 3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carboxylic acid was prepared by reacting 2,3-
Diaminopyridin mit Glykolsäure bzw Milchsäure und anschließender Oxidation mittels Kaliumpermanganat dargstellt (L. Bukowski, M. Janowiec, Z. Zwolska-Kwiek, Z. Andrejczyk Pharmazie, 1999, 54, 651-654).Diaminopyridine with glycolic acid or lactic acid and subsequent oxidation by means of potassium permanganate (L. Bukowski, M. Janowiec, Z. Zwolska-Kwiek, Z. Andrejczyk Pharmacy, 1999, 54, 651-654).
Zugang zu Pyrrolopyrimidin-6-carbonsäureAccess to pyrrolopyrimidine-6-carboxylic acid
5-Methyl-4-oxo-7-phenyl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure 5-Methyl-4-oxo-7-phenyl-4,7-dihydro-3/-/-pyrrolo[2,3-α(lpyrimidin-6-carbonsäureethylester (0,050 g, 0,16 mmol; Maybridge, Tintagel/UK, Best.-Nr: BTB 090886) wird in 5 ml Ethanol gelöst. Anschließend wird mit 2,5 ml 2n NaOH versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser verdünnt, anschließend mit Hexan gewaschen, mit HCl auf pH 3-4 eingestellt und in Diethylether aufgenommen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,040 g (90%). MS: m/z 270 ((M+H)+). Zugang zu weiteren Azaindolcarbonsäuren5-Methyl-4-oxo-7-phenyl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 5-Methyl-4-oxo-7-phenyl-4,7-dihydro -3 / - / - pyrrolo [2,3-α (1-pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester (0.050 g, 0.16 mmol, Maybridge, Tintagel / UK, Order No. BTB 090886) is dissolved in 5 ml of ethanol The reaction solution is concentrated on a rotary evaporator and diluted with water, then washed with hexane, adjusted to pH 3-4 with HCl and taken up in diethyl ether, after drying with MgSO 4 the solvent is evaporated off Yield: 0.040 g (90%) MS: m / z 270 ((M + H) + ). Access to other azaindolecarboxylic acids
Weitere Azaindolcarbonsäuren können nach der in der Literatur (J.H. Musser,,T.T. Hudec, K. Bailey, Synth. Comm. 1984, 14, 947-953) beschrieben Synthese der entsprechenden Pyridin-bzw, Pyrimidin-Derivate mit Trialkoxyessigsäurealkylester und anschließende Verseifung dargestellt werden. Die Synthese von Pyrrolopyrimidin-5-carbonsäure kann durch Verseifung des entsprechenden Esters erfolgen (B. G. Ugarkar et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 2883-2893).Further azaindolecarboxylic acids can be prepared according to the synthesis of the corresponding pyridine or pyrimidine derivatives with trialkyloxyacetic acid alkyl ester described in the literature (JH Musser, TT Hudec, K. Bailey, Synth. Comm. 1984, 14, 947-953) and subsequent saponification , The synthesis of pyrrolopyrimidine-5-carboxylic acid can be carried out by saponification of the corresponding ester (B.G. Ugarkar et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2883-2893).
SYNTHESE DER AMINKOMPONENTENSYNTHESIS OF AMINE COMPONENTS
Herstellung der Amine vom Typ C1Preparation of amines of type C1
4-_Phenylpiperazin-1-ylalkylamine, am Phenylring substituierte 4-Phenylpiperazin-1- ylalkylamine4-phenylpiperazin-1-ylalkylamines, phenyl ring substituted 4-phenylpiperazin-1-ylalkylamines
Für die Herstellung der Arylpiperazinylamine vom Typ (C1) können z.B. käuflich zugängliche 2-Methoxy- bzw. 2,3-Dichlorphenylpiperazine mit Brombutylphthalimid in XyIoI alkyliert werden. Anschließende Hydrazinolyse der phthalimidsubstituierten Strukturen liefert die primären Amine vom Typ (C1). Dies wird anhand des folgenden Reaktionsschemas exemplarisch verdeutlicht:For the preparation of arylpiperazinylamines of type (C1), e.g. Commercially available 2-methoxy- or 2,3-dichlorophenylpiperazines are alkylated with bromobutylphthalimide in xylene. Subsequent hydrazinolysis of the phthalimide-substituted structures yields the primary amines of type (C1). This is exemplified by the following reaction scheme:
C1 (Y= (CH2)4)C1 (Y = (CH 2 ) 4 )
2,3 g (10 mmol) 2,3-Dichlorphenylpiperazin (Base) werden in 10 ml XyIoI gelöst und auf 7O0C erhitzt. Dann werden 1 ,4 g (5 mmol) 4-Brombutylphthalimid (gelöst in 20 ml XyIoI) zugetropft und das Reaktionsgemisch für 24 Stunden bei 125°C erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung auf 00C wird abfiltriert und das Filtrat evapuriert. Das entstandene N-4-(4- (2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylphthalimid wird durch Flashchromatographie an SiO2 mit Ethylacetat gereinigt. Ausbeute: 4,0 g (92%).2.3 g (10 mmol) of 2,3-Dichlorphenylpiperazin (base) are dissolved in 10 ml of xylene and heated to 7O 0 C. Then 1, 4 g (5 mmol) of 4-bromobutylphthalimide (dissolved in 20 ml of xylene) was added dropwise and the reaction mixture heated at 125 ° C for 24 hours. After cooling the mixture to 0 0 C is filtered off and the filtrate evapurated. The resulting N-4- (4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl) butylphthalimide is purified by flash chromatography on SiO 2 with ethyl acetate. Yield: 4.0 g (92%).
Zu einer Suspension von N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylphthalimid in 40 ml Ethanol wird eine Lösung von 0,45 ml 80%igem Hydrazinhydrat (2,5 eq) in 5 ml Ethanol zugetropft. Die Mischung wird für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, der dabei ausfallende Feststoff abfiltriert, und die ethanolische Lösung im Vakuum abgedampft. Reinigung mit Flashchromatographie (CH2Cl2-MeOH-Me2EtN:90-8-2) liefert die freie Base 4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 - yl)butylamin. . To a suspension of N-4- (4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl) butylphthalimide in 40 ml of ethanol is added a solution of 0.45 ml of 80% hydrazine hydrate (2.5 eq) in 5 ml Ethanol added dropwise. The mixture is refluxed for 3 hours, then cooled to room temperature, the precipitated solid is filtered off, and the ethanolic solution is evaporated in vacuo. Purification by flash chromatography (CH 2 Cl 2 -MeOH-Me 2 EtN: 90-8-2) gives the free base 4- (4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl) butylamine. ,
Ausbeute: 0,900 g (60%).Yield: 0.900 g (60%).
MS: m/z 301 (M+), 303 ((M+4)+), 305 (M+4)+); IR: (NaCI): 3397, 2939, 2817, 1641 , 1572, 1500, 1482, 1376, 1240, 1152, 1118, 1023, 917, 791 , 749, 698, 661 ^ 1 H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.48-1.64 (m, 4H1CH2-CH2); 2.44 (t, J=7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64 (m, 4H, pip); 2.72-2.76 (m, 2H, H2N-CJd2); 3.07 (m, 4H, pip); 6.93-6.99 (m, 1H, Phenyl H-5); 7.11- 7.17 (m,.2H, Phenyl H-4, Phenyl H-6). ,.MS: m / z 301 (M + ), 303 ((M + 4) + ), 305 (M + 4) + ); IR: (NaCl): 3397, 2939, 2817, 1641, 1572, 1500, 1482, 1376, 1240, 1152, 1118, 1023, 917, 791, 749, 698, 661 ^ 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz). δ (ppm): 1.48-1.64 (m, 4H 1 CH 2 -CH 2 ); 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH 2 N); 2.64 (m, 4H, pip); 2.72-2.76 (m, 2H, H 2 N-CJd 2 ); 3.07 (m, 4H, pip); 6.93-6.99 (m, 1H, phenyl H-5); 7.11-7.17 (m, 2H, phenyl H-4, phenyl H-6). .
Herstellung der Amine vom Typ C2Preparation of amines of type C2
Ein alternativer Syntheseweg zur Gewinnung verschieden substituierter Phenylpiperazinylalkylamine vom Typ (C2) stellt die Reaktion des Piperazins mit einem Cyanoalkylhalogenid entsprechender Kettenlänge dar; wie es exemplarisch im folgenden Reaktionsschemas verdeutlicht wird:An alternative synthetic route for obtaining differently substituted phenylpiperazinylalkylamines of the type (C2) represents the reaction of the piperazine with a cyanoalkyl halide of corresponding chain length; as exemplified in the following reaction scheme:
(z.B: R2= 2-OMe, 2-OEt, 2-Cl1 4-F R2 = 2-Me, R3 = Me) Die entsprechenden 2,3-disubstituierten Phenylpiperazine sind durch Paladium- katalysierte Aminierung von 2,3-substituierten Halogenaromaten mit Piperazin zugänglich:(for example, R2 = 2-OMe, 2-OEt 2-Cl 1 4-F R2 = 2-Me, R3 = Me) The corresponding 2,3-disubstituted phenylpiperazines are accessible by palladium-catalyzed amination of 2,3-substituted haloaromatics with piperazine:
4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl)butylamin4- (4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl) butylamine
So werden für die Synthese von 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin 1 ,7 g (10 mmol) Piperazin (Base) mit 1 ,35 g NaOtBu (14 mmol), 0,024 g Pd(ll)Acetat (0,5 mol%), 0,12 g P(OtBu)3 (2 mol%) versetzt und mit 1 ,3 ml Dichloranisol (10 mmol) in 20 ml Toluol gelöst. Nach 21 Stunden Erhitzen auf 700C wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat anschließend evapuriert um 4-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)piperazin zu erhalten. Ausbeute: 0,8 g (37%).Thus, for the synthesis of 4- (4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) butylamine, 1, 7 g (10 mmol) piperazine (base) with 1.35 g NaOtBu (14 mmol), 0.024 g of Pd (II) acetate (0.5 mol%), 0.12 g of P (OtBu) 3 (2 mol%) are added and the mixture is dissolved in 20 ml of toluene with 1.3 ml of dichloroanisole (10 mmol). After 21 hours heating to 70 0 C, the mixture is cooled to room temperature, filtered and the filtrate then evapurated to 4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine to obtain. Yield: 0.8 g (37%).
0,8 g (3,7 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin und 0,8 g.(7,5 mmol) Na2CO3 werden in 20 ml Acetonitril gelöst, für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, dieses getrocknet (mit MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Flashchromatographie (CHCI3-EtOAc: 1 -1 ) liefert 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin- 1yl)butyronitril. Ausbeute: 0,4 g (35%).0.8 g (3.7 mmol) of 4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine and 0.8 g (7.5 mmol) of Na 2 CO 3 are dissolved in 20 ml of acetonitrile for 15 hours under reflux heated, then cooled to room temperature and the solution evaporated in vacuo. The residue is taken up in water and the aqueous phase is extracted with methylene chloride, which is dried (with MgSO 4 ) and the solvent is evaporated. Purification by flash chromatography (CHCl 3 -EtOAc: 1-1) gives 4- (4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl) butyronitrile. Yield: 0.4 g (35%).
Anschließend werden 0,15 g 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1yl)butyronitril (0,5 mmol) in 5 ml trockenem Diethylether gelöst und auf O0C gekühlt. Dann werden langsam 1 ,0 ml LiAIH4-Lösung (1 M in Diethylether) zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf O0C wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, durch eine Glasfritte mit Celite/MgSOVCelite filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Evapurieren des Filtrats ergibt 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin. Ausbeute: 0,143g (96). MS: m/z 297 (M+), 299 ((M+2)+), 301 ((M+4)+). IR: (NaCI): 3386, 2937, 2821 , 1635, 1584, 1540, 1474, 1450, 1251 , 1132, 1001 , 964, 782, 744, 680, 668. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 160-1.67 (m, 4H, CH2-CH2); 2.41.-2.45 (m, 2H, H2N-CH2); 2.61 (m, 4H, pip); 3.14 (m, 4H1 pip); 3.22-3.26 (m, 2H, CH2N); 3.86 (s, 1 H, OCH3); 6.79-6.82 (m, 1 H, Phenyl); 6.95 (dd, J=8.0 Hz, J=8.0 Hz, 1H, Phenyl H-5); 7.00 (dd, J=1.8 Hz, J=8.0 Hz, 1 H, Phenyl).Subsequently, 0.15 g of 4- (4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) piperazin-1yl) butyronitrile (0.5 mmol) are dissolved in 5 ml of dry diethyl ether and cooled to 0 ° C. Then, 1. 0 ml LiAlH 4 solution (1 M in diethyl ether) are slowly added dropwise and stirred for 1 hour at room temperature. After renewed cooling to 0 ° C., saturated NaHCO 3 solution is added, filtered through a glass frit with Celite / MgSOVCelite and washed with methylene chloride. Evaporating the filtrate gives 4- (4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) butylamine. Yield: 0.143 g (96). MS: m / z 297 (M + ), 299 ((M + 2) + ), 301 ((M + 4) + ). IR: (NaCl): 3386, 2937, 2821, 1635, 1584, 1540, 1474, 1450, 1251, 1132, 1001, 964, 782, 744, 680, 668. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ ( ppm): 160-1.67 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.41.-2.45 (m, 2H, H 2 N-CH 2 ); 2.61 (m, 4H, pip); 3.14 (m, 4H 1 pip); 3.22-3.26 (m, 2H, CH 2 N); 3.86 (s, 1H, OCH 3 ); 6.79-6.82 (m, 1H, phenyl); 6.95 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, phenyl H-5); 7.00 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, phenyl).
4-(4-(2, 3-Difluoφhenyl)piperazin- 1 -yl)butylamin Für die Herstellung von 4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin-1-yl)butylamin werden 0,56 g (5 mmol) Piperazin (Base) mit 0,675 g NaOtBu (7 mmol), 0,046 g Pd2(dba)3 (0,5 mol%), 0,093 g BINAP (2 mol%), 0,56 ml (5 mmol) 1-Brom-2,3-difluorbepzol in 20 ml Toluol gelöst und für 18 Stunden auf 1150C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wird abfiltriert und das Filtrat evapuriert um 2,3-Difluorphenylpiperazin zu erhalten.4- (4- (2,3-Difluoro-phenyl) -piperazin-1-yl) -butylamine For the preparation of 4- (4- (2,3-difluorophenyl) -piperazin-1-yl) -butylamine, 0.56 g (5 mmol ) Piperazine (base) with 0.675 g NaOtBu (7 mmol), 0.046 g Pd 2 (dba) 3 (0.5 mol%), 0.093 g BINAP (2 mol%), 0.56 ml (5 mmol) 1-bromo Dissolved 2,3-difluoro-benzene in 20 ml of toluene and heated to 115 0 C for 18 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, it is filtered off and the filtrate is evacuated to obtain 2,3-difluorophenylpiperazine.
Ausbeute: 0,55 g (55%).Yield: 0.55 g (55%).
Die nachfolgende Umsetzung zum 4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin-1-yl)butylamin erfolgt analog der oben beschriebenen Synthese von Aminen des Typs (B2).The subsequent reaction to 4- (4- (2,3-difluorophenyl) piperazin-1-yl) butylamine is analogous to the synthesis of amines of type (B2) described above.
Ausbeute: 0,173 g (78% über 2 Reaktionsschritte). MS: m/z 269 (M+). IR: (NaCI): 3355, 2939, 2823, 1621 , 1585, 1504, 1478, 1269, 1247, ' 1143, 1007, 774, 714. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.47-1.60 (m, 4H1CH2-CH2); 2.39-2.44 (m, 2H, H2N-CH2); 2.61-2.65 (m, 4H, pip); 2.71-2.75 (m, 2H, CH2N); 3.12-3.15 (m, 4H, pip); 6.67-6.71 (m, 1H, Phenyl); 6.73-6.80 (m, 1 H, Phenyl); 6.92-6.99 (m, 1 H, Phenyl).Yield: 0.173 g (78% over 2 reaction steps). MS: m / z 269 (M + ). IR: (NaCl): 3355, 2939, 2823, 1621, 1585, 1504, 1478, 1269, 1247, ' 1143, 1007, 774, 714. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.47- 1.60 (m, 4H 1 CH 2 -CH 2 ); 2.39-2.44 (m, 2H, H 2 N-CH 2 ); 2.61-2.65 (m, 4H, pip); 2.71-2.75 (m, 2H, CH 2 N); 3.12-3.15 (m, 4H, pip); 6.67-6.71 (m, 1H, phenyl); 6.73-6.80 (m, 1H, phenyl); 6.92-6.99 (m, 1H, phenyl).
Herstellung der Amine vom Typ C3Preparation of amines of type C3
4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl)butylamin, 4-(4-(Chroman -8-yl)piperazin- 1-yl)butylamin, 4-(4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl)butylamin4- (4- (2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl) -piperazin-1-yl) -butylamine, 4- (4- (chroman-8-yl) -piperazin-1-yl) -butylamine, 4- (4- (4-yl) -butylamine) 2,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl) butylamine
Die Synthese erfolgt zunächst analog der Literatur (Kerrigan, F. Tetrahedron Lett. 1998, 2219-2222) bis zur Gewinnung von 2,3-Dihydrobenzofuran-7-ylpiperazin mit einer Ausbeute von 54% über 4 Reaktionsschritte. Anschließend wird die freie Base analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Aminen des Typs (C2) alkyliert und das entstandene Nitril zu 4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl)butylamin reduziert. Ausbeute: 0,27 g (86% über 2 Reaktionsschritte).The synthesis is first carried out analogously to the literature (Kerrigan, F. Tetrahedron Lett. 1998, 2219-2222) until the recovery of 2,3-dihydrobenzofuran-7-ylpiperazine with a yield of 54% over 4 reaction steps. Subsequently, the free base is alkylated analogously to the general conditions for the synthesis of amines of type (C2) and the resulting nitrile is reduced to 4- (4- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1yl) butylamine. Yield: 0.27 g (86% over 2 reaction steps).
MS: m/z 275 (M+). IR: (NaCI): 3359, 2939, 2820, 1609, 1487, 1456, 1254, 1190, 1132, 1012, 942, 870, 755, 661. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.43-1.63 (m, 4H1CH2- CH2); 2.34-2.40 (m, 2H1 H2N-CH2); 2.62 (m, 4H, pip); 2.72-2.74 (m, 2H1 0-CH2-ChIa); 3.15- 3.21 (m, 6H1 pip, CH2N); 4.56-4.61 (m, 2H1 0-ClH2-CH2); 6.69-6.71 (m, 1 H1 Phenyl); 6.77- 6.86 (m, 2H1 Phenyl). Die Herstellung von 4-(4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl)butylamin erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Aminen des Typs (C3). Ausbeute: 0,058 g (57% über 2 Reaktionsschritte).MS: m / z 275 (M + ). IR: (NaCl): 3359, 2939, 2820, 1609, 1487, 1456, 1254, 1190, 1132, 1012, 942, 870, 755, 661. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.43 -1.63 (m, 4H 1 CH 2 - CH 2 ); 2.34-2.40 (m, 2H 1 H 2 N-CH 2 ); 2.62 (m, 4H, pip); 2.72-2.74 (m, 2 H 1 0 CH 2 -ChIa); 3.15-3.21 (m, 6H 1 pip, CH 2 N); 4.56-4.61 (m, 2H 1 0-ClH 2 -CH 2 ); 6.69-6.71 (m, 1H 1 phenyl); 6.77-6.86 (m, 2H 1 phenyl). The preparation of 4- (4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl) butylamine is carried out analogously to the general conditions for the synthesis of amines of the type (C3). Yield: 0.058 g (57% over 2 reaction steps).
MS: m/z 289 (M+). IR: (NaCI): 3354, 2933, 2870, 2814, 1664, 1479, 1461 , 1247, 1196, 1024, 870, 737. 1H NMR (CDCi3, 360 MHz) δ (ppm): 1.46-1.59 (m, 4H1CH2-CH2); 1.96- 2.03 (m, 2H, 0-CH2-ChI2-CH2); 2.39-2.44 (m, 2H, CH2-N); 2.65 (m, 4H, pip); 2.70-2.74 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CJd2); 2.77-2.80 (m, 2H, CH2-NH2); 3.08 (m, 4H, pip); 4.24-4.27 (m, 2H, O- CH2-CH2-CH2); 6.71 -6.79 (m, 3H, Phenyl).MS: m / z 289 (M + ). IR: (NaCl): 3354, 2933, 2870, 2814, 1664, 1479, 1461, 1247, 1196, 1024, 870, 737. 1 H NMR (CDCI 3, 360 MHz) δ (ppm): 1:46 to 1:59 (m , 4H 1 CH 2 -CH 2 ); 1.96- 2.03 (m, 2H, O-CH 2 -ChI 2 -CH 2 ); 2.39-2.44 (m, 2H, CH 2 -N); 2.65 (m, 4H, pip); 2.70-2.74 (m, 2H, O-CH 2 -CH 2 -CJd 2 ); 2.77-2.80 (m, 2H, CH 2 -NH 2 ); 3.08 (m, 4H, pip); 4.24-4.27 (m, 2H, O-CH 2 -CH 2 -CH 2 ); 6.71-6.79 (m, 3H, phenyl).
Die Herstellung von 4-(4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl)butylamin erfolgt analog der ajlgemeinen Bedingungen zur Synthese von Aminen des Typs (C3). Ausbeute: 0,52 g (86%).The preparation of 4- (4- (2,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl) butylamine is carried out analogously to the general conditions for the synthesis of amines of type (C3). Yield: 0.52 g (86%).
MS: m/z 304 [M+H)+]. IR: (NaCI): 2933, 2870, 2814, 1666, 1579, 1475, 1450; 1246, 1192, 1038, 785, 733. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.47-1.63 (m, 4H, CH2-CH2); 1.68- 1.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CH2-CH2); 1.93-2.00 (m, 4H, H2O, 0-CH2-CH2-CH2-CH2); 2.41- 2.45 (m, 2H, CH2-N); 2.61-2.65 (m, 4H1 pip); 2.73-2.81 (m, 4H, 0-CH2-CH2-CH2-CM2, CH2- NH2); 3.10-3.12 (m, 4H, pip); 3.98-4.00 (m, 2H1 0-CH2-CH2-CH2-CH2); 6.77-6.81 (m, 2H, Phenyl); 6.88-6.93 (m, 1H, Phenyl).13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 153.5; 144.8; 136.9; 123.9; 123.4; 116.8; 73.3; 58.6; 53.7; 51.0; 42.0; 34.5; 32.5; 31.6; 26.1 ; 24.3.MS: m / z 304 [M + H) + ]. IR: (NaCl): 2933, 2870, 2814, 1666, 1579, 1475, 1450; 1246, 1192, 1038, 785, 733. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.47-1.63 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 1.68-1.75 (m, 2H, O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 ); 1.93-2.00 (m, 4H, H 2 O, O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 ); 2.41-2.45 (m, 2H, CH 2 -N); 2.61-2.65 (m, 4H 1 pip); 2.73-2.81 (m, 4H, O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CM 2 , CH 2 -NH 2 ); 3.10-3.12 (m, 4H, pip); 3.98-4.00 (m, 2H 1 0-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2); 6.77-6.81 (m, 2H, phenyl); 6.88-6.93 (m, 1H, phenyl). 13 C NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ (ppm): 153.5; 144.8; 136.9; 123.9; 123.4; 116.8; 73.3; 58.6; 53.7; 51.0; 42.0; 34.5; 32.5; 31.6; 26.1; 24.3.
Herstellung der Amine vom Typ C4 trans-4-(4-Aminomethylcyclohex- 1 -ylmethyl)- 1 -(2-methoxyphenyl)piperazin, trans-4-(4-Preparation of Type C4 Amines Trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine, trans-4- (4-
Aminomethylcyclohex-i-ylmethyiyi-ßß-dichloφhenyOpiperazinAminomethylcyclohex-i-ylmethyiyi ßß-dichloφhenyOpiperazin
Die Synthese der Aminkomponenten mit Methylcyclohexylmethyl-Spacer zwischen Aminstickstoff und Piperazin wird wie folgt durchgeführt: The synthesis of the amine components with methylcyclohexylmethyl spacer between amine nitrogen and piperazine is carried out as follows:
Ausgehend von 1 ,4-Cyclohexylidendicarbonsäuredimethylester erfolgt die Umsetzung zu 4-Azidomethylcyclohex-i-ylmethanol nach Literatur (Watanabe, T. Chem. Pharm. Bull.. 1995, 43, 529-531). Anschließende Oxidation zum Aldehyd, reduktive Aminierung mit den entsprechenden Phenylpiperazinen und Reduktion der Azidogruppe zum primären Amin liefert die Amine des Typs (C4).Starting from 1, 4-Cyclohexylidendicarbonsäuredimethylester the reaction takes place to 4-Azidomethylcyclohex-i-ylmethanol according to literature (Watanabe, T. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 529-531). Subsequent oxidation to the aldehyde, reductive amination with the corresponding phenylpiperazines and reduction of the azido group to the primary amine yields the amines of type (C4).
Zur Synthese von trans^-Azidomethylcyclohex-i-ylcarbaldehyd werden 0,10 g (0,6 mmol) frans-4-Azidomethylcyclohex-i-ylmethanol in 4 ml trockenem DMSO gelöst und nach Zugabe von 0,21 g (0,77 mmol) IBX (1-Hydroxy-1 ,2-benziodoxol-3(1H)-on-1-oxid) 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun gibt man Diethylether und NaHCO3-Lösung zu und trennt die organische Phase ab. Diese wird erneut mit NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungmittel wird im Vakuum abgedampft.. Ausbeute: 75 mg (76%).For the synthesis of trans ^ -Azidomethylcyclohex-i-ylcarbaldehyd 0.10 g (0.6 mmol) of frans-4-Azidomethylcyclohex-i-ylmethanol are dissolved in 4 ml of dry DMSO and after addition of 0.21 g (0.77 mmol ) IBX (1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one-1-oxide) stirred for 5 hours at room temperature. Now diethyl ether and NaHCO 3 solution are added and the organic phase is separated off. This is washed again with NaHCO 3 solution and water and dried over MgSO 4 . The solvent is evaporated in vacuo. Yield: 75 mg (76%).
MS: m/z 167 (M+); IR: (NaCI): 2927, 2856, 2097, 1723, 1452. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.01-1.12 (m, 2H, CJd2-CH2-CH-CHO); 1.24-1.35 (m, 2H, CH2-CH2-CH-CHO); 1.49- 1.60 (m, 1 H, CH); 1.90-1.95 (m, 2H, CH2-CH2-CH-CHO); 2,03-2.07 (m, 2H, CH2-CH2-CH- CHO); 2.15-2.24 (m, 1 H1 CHCHO); 3.18 (d, J=6.8 Hz, 2H, CH2N3); 9.63 (d, J=1.4 Hz, 1H, CHO). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz)1 δ (ppm): 204.0, 57.5, 50.0, 41.0, 37.3, 29.8, 29.2, 25.3.MS: m / z 167 (M + ); IR: (NaCl): 2927, 2856, 2097, 1723, 1452. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.01-1.12 (m, 2H, CJd 2 -CH 2 -CH-CHO); 1.24-1.35 (m, 2H, CH 2 -CH 2 -CH-CHO); 1.49-1.60 (m, 1H, CH); 1.90-1.95 (m, 2H, CH 2 -CH 2 -CH-CHO); 2.03-2.07 (m, 2H, CH 2 -CH 2 -CH- CHO); 2.15-2.24 (m, 1 H 1 CHCHO); 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH 2 N 3 ); 9.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H, CHO). 13 C NMR (CDCl 3 , 90 MHz) 1 δ (ppm): 204.0, 57.5, 50.0, 41.0, 37.3, 29.8, 29.2, 25.3.
Die Synthese von trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1 -(2-methoxyphenyl)piperazin beginnt mit dem Lösen von 0,39 g (2,3 mmol) trans-4-Azidomethylcyclohex-1 - ylcarbaldehyd und 0,56 g (2,9 mmol) 2-Methoxyphenylpiperazine in 15 ml Dichlomethan und der Zugabe von 0,74 g (3,5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach 23 Stunden Reaktion bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit NaHCO3-Lösung gewaschen, die organische Phase eingeengt und mit Flashchromatographisch (EtOAc-Benzin : 1-1) gereinigt. .The synthesis of trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine begins by dissolving 0.39 g (2.3 mmol) of trans-4-azidomethylcyclohex-1-ylcarbaldehyde and 0.56 g (2.9 mmol) of 2-methoxyphenylpiperazine in 15 ml of dichloromethane and the addition of 0.74 g (3.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride. After 23 hours of reaction at room temperature, the mixture is washed with NaHCO 3 solution, which concentrated organic phase and purified by flash chromatography (EtOAc gasoline: 1-1). ,
Ausbeute: 0,78 g (97%).Yield: 0.78 g (97%).
IR: (NaCI): 2919, 2851, 2812, 2095, 1500, 1450, 1240. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.87-1.05 (m, 4H, CH2-CH2); 1.47-1.50 (m, 2H, CH); 1.80-1.91 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21 (d, J=7.1 Hz, 2H, CH2Npip); 2.59 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.14 (d, J=6.4. Hz, 2H, CH2N3); 3.86 (S, 3H, CH3O); 6.84-7.01 (m, 4H, Phenyl).IR: (NaCl): 2919, 2851, 2812, 2095, 1500, 1450, 1240. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 0.87-1.05 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 1.47-1.50 (m, 2H, CH); 1.80-1.91 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H, CH 2 Npip); 2.59 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H, CH 2 N 3 ); 3.86 (S, 3H, CH 3 O); 6.84-7.01 (m, 4H, phenyl).
Die Synthese von trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1 -(2,3-dichlorphenyl)piperazin gelingt unter gleichen Bedingungen. , Ausbeute: 0,80 g (85%).The synthesis of trans-4- (4-Azidomethylcyclohexylmethyl) -1 - (2,3-dichlorophenyl) piperazine succeeds under the same conditions. , Yield: 0.80 g (85%).
IR: (NaCI): 2930, 2818, 2801 , 2096, 1577, 1448. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0,87- 1.06 (m, 4H, CH2-CH2); 1.44-1.59 (m, 2H, CH); 1.81-1.90 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21 (d,.J=7.1 Hz, 2H, CH2Npip); 2.57 (m, 4H, pip); 3.05 (m, 4H, pip); 3.14 (d, J=6.4 Hz, 2H, CH2N3); 6.92-6.97 (m, 1 H, Phenyl); 7.10-7.16 (m, 4H, Phenyl). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 151.4, 134.0, 127.5, 127.4, 124.4, 117.5, 65.4, 58.0, 53.8, 51.4, 38.4, 35.0, 31.1 , 30.3.IR: (NaCl): 2930, 2818, 2801, 2096, 1577, 1448. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 0.87-1.06 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 1.44-1.59 (m, 2H, CH); 1.81-1.90 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H, CH 2 Npip); 2.57 (m, 4H, pip); 3.05 (m, 4H, pip); 3.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H, CH 2 N 3 ); 6.92-6.97 (m, 1H, phenyl); 7.10-7.16 (m, 4H, phenyl). 13 C NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ (ppm): 151.4, 134.0, 127.5, 127.4, 124.4, 117.5, 65.4, 58.0, 53.8, 51.4, 38.4, 35.0, 31.1, 30.3.
Die Aminkomponente trans-4-(4-Aminomethylcycϊohex-1 -ylmethyl)-1 -(2- methoxyphenyl)piperazin wird hergestellt durch Vorlage einer Lösung von 0,40 g (1 ,2 mmol) trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1-(2-methoxyphenyl)piperazin in 10 ml Methanol und Zugabe von 0,10 g Pd/C 10%. Die Suspension wird unter H2-Atmosphäre 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und mit Flashchromatographie (CH2CI2-CH3OH-NEtMe2: 90-8-2) gereinigt. Ausbeute: 0,14 g (39%) (leicht gelbliches Öl). MS: 317 m/z (M+); IR: (NaCI): 3382, 2912, 2842, 2811 , 1500, 1240, 747. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.87-1.05 (m, 4H, CH2-CH2); 1.25-1.30 (m, 1H, CH); 1.45-1.56 (m, IH, CH); 1.81-1.91 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21 (d, J=7.1 Hz, 2H, H2N-CHa); 2.55 (d, J=6.4 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.59 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.86 (s, 3H, CH3O); 6.84-7.01 (m, 4H, Phenyl). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 152.3, 141.5, 122.7, 120.9, 118.1 , 111.1 , 65.7, 55.3, 53.9, 50.7, 48.7, 35.3, 31.4, 30.9, 30.4.The amine component trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine is prepared by the preparation of a solution of 0.40 g (1.2 mmol) of trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine in 10 ml of methanol and addition of 0.10 g of Pd / C 10%. The suspension is stirred under H 2 atmosphere for 23 hours at room temperature. The solvent is then evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 -CH 3 OH-NEtMe 2 : 90-8-2). Yield: 0.14 g (39%) (slightly yellowish oil). MS: 317 m / z (M + ); IR: (NaCl): 3382, 2912, 2842, 2811, 1500, 1240, 747. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 0.87-1.05 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 1.25-1.30 (m, 1H, CH); 1.45-1.56 (m, IH, CH); 1.81-1.91 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H 2 N-CHa); 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H, CH 2 NpJp); 2.59 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.86 (s, 3H, CH 3 O); 6.84-7.01 (m, 4H, phenyl). 13 C NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ (ppm): 152.3, 141.5, 122.7, 120.9, 118.1, 111.1, 65.7, 55.3, 53.9, 50.7, 48.7, 35.3, 31.4, 30.9, 30.4.
Zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethylcyclohex-1 -ylmethyl)-1 -(2,3- dichlorphenyl)piperazin wird zu einer Lösung von 0,20 g (0,52 mmol) trans-4-(4- Azidomethylcyclohexylmethyl)-1-(2,3-dichlorphenyl)piperazin in 25 ml trockenem THF 1 ,05 ml LiAIH4-Lösung (1 M in THF) gegeben und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum abgedampft und durch Flashchromatographie (CH2CI2-CH3OH- NEtMe2: 90-8-2) gereinigt. Ausbeute: 0,13 g (36%) (leicht gelbliches Öl).To produce trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine, to a solution of 0.20 g (0.52 mmol) of trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl ) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine in 25 ml of dry THF 1.05 ml of LiAlH 4 solution (1 M in THF) and heated under reflux for 8 hours. The The solution is evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 -CH 3 OH- NEtMe 2 : 90-8-2). Yield: 0.13 g (36%) (slightly yellowish oil).
MS: 355 m/z (M+), 357 ((M+2) +), 359 ((M+4)+); IR: (NaCI): 3375, 2913, 2843, 2817, 1577, 1448, 778. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.85-0.98 (m, 4H, CH2-CH2); 1.19-1.31 (m, 1 H, CH); 1.43-1.52 (m, 1 H, CH); 1.80-1.88 (m, 4H, CH2-CH2); 2.19 (d, J=7.1 Hz, 2H, H2N- CH2); 2.53-2.56 (m, 6H, pip, CH2Npip); 3.06-3.08 (m, 3H, pip); 3.17-3.20 (m, 1 H, pip); 6.94-6.96 (m, 1 H, Phenyl), 7.10-7.15 (m, 2H, Phenyl).MS: 355 m / z (M + ), 357 ((M + 2) + ), 359 ((M + 4) + ); IR: (NaCl): 3375, 2913, 2843, 2817, 1577, 1448, 778. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 0.85-0.98 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 1.19-1.31 (m, 1H, CH); 1.43-1.52 (m, 1H, CH); 1.80-1.88 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H 2 N-CH 2 ); 2.53-2.56 (m, 6H, pip, CH 2 Npip); 3.06-3.08 (m, 3H, pip); 3.17-3.20 (m, 1H, pip); 6.94-6.96 (m, 1H, phenyl), 7.10-7.15 (m, 2H, phenyl).
SYNTHESE DER BEISPIELVERBINDUNGENSYNTHESIS OF THE EXAMPLE COMPOUNDS
Beispiel 1example 1
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Synthese analog zu Beispiel 2. Zur Gewinnung der in Position 1 mit Wasserstoff substituierten Zielverbindung wird ausgehend von Verbindung Beispiel 2 die Phenylsulfonylgruppe mit KOH in Ethanol abgespalten. Dazu werden 0,04 g (0,07 mmol) N2-[4-{4-(2-Methoxyphenyl)piperazin}butyl]-1-phenylsulfonyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-/?]pyridin-2- carboxamid mit 2,5 ml 4%-iger KOH und 2,5 ml Ethanol versetzt und für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird auf pH 9-10 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und nach Trocknung mit MgSO4 evapuriert. Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2; Petrolether-Essigsäureethylester:8-2) ergibt das Endprodukt.Synthesis analogous to Example 2. To obtain the substituted in position 1 with hydrogen target compound starting from compound Example 2, the phenylsulfonyl is cleaved off with KOH in ethanol. To this is added 0.04 g (0.07 mmol) of N 2 - [4- {4- (2-methoxyphenyl) piperazine} butyl] -1-phenylsulfonyl-1 / - / - pyrrolo [2,3- /?] Pyridine. 2-carboxamide with 2.5 ml of 4% KOH and 2.5 ml of ethanol and heated for one hour under reflux. After cooling the solution to room temperature is adjusted to pH 9-10 and extracted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution and evapurated after drying with MgSO 4 . Purification by flash chromatography (SiO 2 , petroleum ether-ethyl acetate: 8-2) gives the final product.
Ausbeute: 6 mg (20%)Yield: 6 mg (20%)
Smp.: 117°C. HPLC/MS m/z 408 (M+). IR (NaCI): 3302; 2928; 2813; 1636;1595; 1498; 1239; 1115; 746. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.76 (m, 4H, CH2-CH2); 2.48 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2Npip); 2.67 (m, 4H, pip); 3,10 (m, 4H, pip); 3.52-3.58 (m, 2H, CH2NHCO) 3.85 (s, 3H, OCH3); 6.68 (br t, J=5.1 Hz, 1 H, NHCO); 6.80 (s, 1 H, H-3); 6.85 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, Phenyl); 6.90-6.92 (m, 2H, Phenyl); 6.97-7.02 (m, 1 H, Phenyl); 7.15 (d, J=4.8 Hz, 1 H, H-5); 7.97 (dd, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, 1 H, H-4); 8.56 (dd, J=4.6 Hz, J=1.6Hz, 1 H1 H-6); 10.99 (S1 1H, H-1).13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161.2; 152.3; 148.2; 146.1 ; 141.2; 131.6; 122.9; 120.9; 118.2; 116.9; 111.2; 118.2; 116.9; 111.2; 100.2; 57.9; 55.3; 53.5; 50.5; 39.6; 27.5, 24.3.Mp .: 117 ° C. HPLC / MS m / z 408 (M + ). IR (NaCl): 3302; 2928; 2813; 1636; 1595; 1498; 1239; 1115; 746. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.76 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH 2 Npip); 2.67 (m, 4H, pip); 3.10 (m, 4H, pip); 3.52-3.58 (m, 2H, CH 2 NHCO) 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 6.68 (br t, J = 5.1 Hz, 1 H, NHCO); 6.80 (s, 1H, H-3); 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H, phenyl); 6.90-6.92 (m, 2H, phenyl); 6.97-7.02 (m, 1H, phenyl); 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H-5); 7.97 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, H-4); 8:56 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.6Hz, 1 H 1 H-6); 10.99 (S 1 1H, H-1). 13 C-NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ (ppm): 161.2; 152.3; 148.2; 146.1; 141.2; 131.6; 122.9; 120.9; 118.2; 116.9; 111.2; 118.2; 116.9; 111.2; 100.2; 57.9; 55.3; 53.5; 50.5; 39.6; 27.5, 24.3.
Beispiel 2Example 2
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamidN-4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
0,036 g (0,12 mmol) der Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarboήsäure werden in 4 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,06 ml (0,13 mmol) DIPEA zugegeben. Dazu werden bei 0ΌC 0,065 g (0,13 mmol) des in 1 ml DMF gelösten HATU langsam zugetropft. Anschließend werden 0,036 g (0,13 mmol) 4-(4-Aminobutyl)-1-(2-methoxyphenyl)piperazin in Methylenchlorid gelöst und bei 0° C zu der Reaktionslösung zugetropft. Nach 2 Stunden wird der Ansatz in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösuηg sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH: 95-5) gereinigt. Ausbeute: 63 mg (96%). Smp.: 166°C. MS m/z 548 (M+). IR (NaCI): 3398; 2942; 2825; 1655; 1559; 1500; 1375, 1241 ; 1176; 1027; 752. 1H NMR (CDCI3, 360 Mhz) δ (ppm): 1.70-1.84 (m, 4H, CH2-CH2); 2.54 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.68 (m, 4H, pip); 2.88 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m,2H, CH2NHCO), 3.80 (s, 3H, OCH3); 6.59-6.62 (m, 1 H, Phenyl); 6.81 -6.85 (m, 2H, H-3, Phenyl); 6.98-7.02 (m, 1H, Phenyl); 7.19 (dd, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H, H-5); 7.48-7.60 (m, 4H, Phenylsulfonyl, Phenyl); 7.82 (dd, J=1.6 Hz, J=7.8 Hz, 1 H, Phenylsulfonyl); 7-93-7.96 (br.t., J= 4.3 Hz, 1 H, NHCO); 8.33-8.35 (m, 2H, Phenylsulfonyl, H-4); 8.48 (dd, , J=1.6 Hz, J= 4.8 Hz, 1 H, H-6). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.1 ; 161.8; 152.1; 148.6; 146.2; 140.9; 138.2; 136.1 ; 134.0; 130.1 ; 128.9; 128.7; 122.8; 120.9; 120.8; 119.4; 117.9; 111.0; 107.4; 89.3; 57.9; 55.3; 53.2; 50.2; 40.2; 27.2; 24.5. Beispiel 3 0.036 g (0.12 mmol) of the pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarboxylic acid are dissolved in 4 ml of dry methylene chloride and 0.06 ml (0.13 mmol) of DIPEA are added. For this purpose, 0.065 g (0.13 mmol) of the HATU dissolved in 1 ml of DMF are slowly added dropwise at 0 ° C. Subsequently, 0.036 g (0.13 mmol) of 4- (4-aminobutyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine are dissolved in methylene chloride and added dropwise at 0 ° C to the reaction solution. After 2 hours, the mixture is taken up in methylene chloride and washed with saturated NaHCO 3 -Lösuηg and water. After drying with MgSO 4 , the solvent is evaporated and purified by flash chromatography (SiO 2 ; CH 2 Cl 2 -CH 3 OH: 95-5). Yield: 63 mg (96%). Mp .: 166 ° C. MS m / z 548 (M + ). IR (NaCl): 3398; 2942; 2825; 1655; 1559; 1500; 1375, 1241; 1176; 1027; 752. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 Mhz) δ (ppm): 1.70-1.84 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH 2 NpJp); 2.68 (m, 4H, pip); 2.88 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m, 2H, CH 2 NHCO), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ); 6.59-6.62 (m, 1H, phenyl); 6.81-6.85 (m, 2H, H-3, phenyl); 6.98-7.02 (m, 1H, phenyl); 7.19 (dd, J = 4.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, H-5); 7.48-7.60 (m, 4H, phenylsulfonyl, phenyl); 7.82 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.8 Hz, 1H, phenylsulfonyl); 7-93-7.96 (br.t., J = 4.3 Hz, 1H, NHCO); 8.33-8.35 (m, 2H, phenylsulfonyl, H-4); 8.48 (dd,, J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H, H-6). 13 C NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ (ppm): 162.1; 161.8; 152.1; 148.6; 146.2; 140.9; 138.2; 136.1; 134.0; 130.1; 128.9; 128.7; 122.8; 120.9; 120.8; 119.4; 117.9; 111.0; 107.4; 89.3; 57.9; 55.3; 53.2; 50.2; 40.2; 27.2; 24.5. Example 3
N-^^-fΣ^-DichloφhenyOpiperazin-i-ylJbυty-IH-pyrrolo^S-bpyndinyl-Σ-carbamidN - ^^ - ^ fΣ -DichloφhenyOpiperazin-i ylJbυty-IH-pyrrolo ^ S-bpyndinyl-Σ-carbamide
Synthese ausgehend von Verbindung Beispiel 4 unter analogen Bedingungen wie für Beispiel 2 beschrieben. Anschließende Abspaltung der Phenylsulfonylgruppe wie für Beispiel 1 beschrieben liefert Verbindung Beispiel 3. Ausbeute: 12 mg (68% Ausbeute).Synthesis starting from compound Example 4 under analogous conditions as described for Example 2. Subsequent cleavage of the phenylsulfonyl group as described for Example 1 gives compound Example 3. Yield: 12 mg (68% yield).
Smp.: 232°C. MS m/z 445 (M+), 447 ((M+2)+), 449 ((M+4)+). IR (NaCI): 3379; 2924; 2851 ; 1631 ; 1557; 1496; 1259; 1028; 758. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.49 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.66 (m, 4H, pip); 3.07 (m, 4H, pip); 3.52-3.57 fm, 2H, CH2NHCO); 6.57 (br t, J=4.8 Hz, 1 H, NHCO); 6.78 (s, 1 H, H-3); 6.91 (dd, J=7.5 Hz, J=2.1 Hz, 1 H, Phenyl); 7.09-7.17 (m, 3H, Phenyl, H-5); 7.97 (dd, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, 1H, H-4); 8.49 (dd, J= 4.6 Hz, J=1.4 Hz, 1H, H-6); 10.17 (s, 1H, H-1). 13C-NMR (CDCI3,'9O MHz) δ (ppm): 161.1 ; 151.1 ; 147.9; 146.2; 134.0; 131.3; 130.4; 127.5; 127.4; 124.6; 120.0; 118.9; 117.0; 100.2; 57.9; 53.3; 51.2; 39.7; 27.5, 24.3.Mp .: 232 ° C. MS m / z 445 (M + ), 447 ((M + 2) + ), 449 ((M + 4) + ). IR (NaCl): 3379; 2924; 2851; 1631; 1557; 1496; 1259; 1028; 758. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.74 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH 2 NpJp); 2.66 (m, 4H, pip); 3.07 (m, 4H, pip); 3.52-3.57 fm, 2H, CH 2 NHCO); 6.57 (br t, J = 4.8 Hz, 1 H, NHCO); 6.78 (s, 1H, H-3); 6.91 (dd, J = 7.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H, phenyl); 7.09-7.17 (m, 3H, phenyl, H-5); 7.97 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, H-4); 8.49 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.4 Hz, 1H, H-6); 10.17 (s, 1H, H-1). 13 C-NMR (CDCl 3 , 9O MHz) δ (ppm): 161.1; 151.1; 147.9; 146.2; 134.0; 131.3; 130.4; 127.5; 127.4; 124.6; 120.0; 118.9; 117.0; 100.2; 57.9; 53.3; 51.2; 39.7; 27.5, 24.3.
Beispiel 4Example 4
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamidN -4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
Synthese analog zu Beispiel 2.Synthesis analogous to Example 2.
Ausbeute: 48 mg (68%).Yield: 48 mg (68%).
Smp.: 820C. MS m/z 586 (M+), 588 ((M+2)+), 590 ((M+4)+). IR (NaCI): 3281 ; 2937; 2824;M.p .: 82 ° C. MS m / z 586 (M + ), 588 ((M + 2) + ), 590 ((M + 4) + ). IR (NaCl): 3281; 2937; 2824;
1658;1578;.1449;1376; 1239; 1176, 1044; 756. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.65-1658; 1578; .1449; 1376; 1239; 1176, 1044; 756. 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.65-
1.73 (m, 4H, CH2-CH2); 2.57 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.70 (m, 4H, pip); 2.88 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m, 2H, CH2NHCO) , 6.55 (dd, J=7.8 Hz, J=1.4 Hz, 1 H, Phenyl); 6.74 (s, 1 H, H-3); 6.99-7.04 (m, 1 H, Phenyl); 7.09-7.12 (m, 1 H, Phenyl); 7.17 (dd, J= 8.0 Hz, J=4.8 Hz, 1 H, Phenylsulfonyl); 7.48-7.60 (m, 3H, Phenylsulfonyl); 7.80 (dd, J=7.8 Hz, J=1.6 Hz, 1 H, H-4); 8.01 (br t, J=4.8 Hz, 1 H, NHCO); 8.38-8.41 (m, 2H, Phenylsulfonyl, H-5); 8.48 (dd, J=4.8 Hz, J=1.8 Hz, 1 H, H-6). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161.9; 150.7; 148.7; 146.3; 138.1 ; 136.7; 134.2; 133.9; 130.2, 128.9; 128.6; 127.4, 124.7; 120.9; 119.6; 118.9; 118.5; 107.9; 95.4; 89.4; 58.0; 53.2; 50.7; 40.0; 27.2; 24.1.1.73 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH 2 NpJp); 2.70 (m, 4H, pip); 2.88 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m, 2H, CH 2 NHCO), 6.55 (dd, J = 7.8Hz, J = 1.4Hz, 1H, phenyl); 6.74 (s, 1H, H-3); 6.99-7.04 (m, 1H, phenyl); 7.09-7.12 (m, 1H, phenyl); 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.8 Hz, 1H, phenylsulfonyl); 7.48-7.60 (m, 3H, phenylsulfonyl); 7.80 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, H-4); 8.01 (br t, J = 4.8 Hz, 1 H, NHCO); 8.38-8.41 (m, 2H, phenylsulfonyl, H-5); 8.48 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H, H-6). 13 C NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ (ppm): 161.9; 150.7; 148.7; 146.3; 138.1; 136.7; 134.2; 133.9; 130.2, 128.9; 128.6; 127.4, 124.7; 120.9; 119.6; 118.9; 118.5; 107.9; 95.4; 89.4; 58.0; 53.2; 50.7; 40.0; 27.2; 24.1.
Beispiel 5Example 5
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamidN -4- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbamide
Zu einer Lösung der 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-carbonsäure (68 mg, 0.42 mmol) in trockenem DMF (15 ml_) wird Diisopropylethylamin (220 μl_, 1.26 mmol) gegeben. Bei O0C gibt man TBTU (159 mg, 0.42 mmol; gelöst in 2 ml_ DMF) zu. Das Eisbad wird entfernt und nach 5 min Rühren wird 4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butylamin (110 mg, 0.42 mmol) gelöst in Dichlormethan (2 mL) zugetropft. Das Gemisch wird 1 h beiTo a solution of 3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carboxylic acid (68 mg, 0.42 mmol) in dry DMF (15 mL) is added diisopropylethylamine (220 μL, 1.26 mmol). At 0 ° C. TBTU (159 mg, 0.42 mmol, dissolved in 2 ml DMF) is added. The ice-bath is removed and, after stirring for 5 minutes, 4- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] butylamine (110 mg, 0.42 mmol) dissolved in dichloromethane (2 ml) is added dropwise. The mixture is added for 1 h
Raumtemperatur gerührt. Dann werden gesättigte NaHCO3-Lösung und Dichlormethan zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Flash-Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/ Methanol 9:1) erhält man das Produkt (62 mg, 36%) als farblosen Feststoff.Room temperature stirred. Then saturated NaHCO 3 solution and dichloromethane are added, the phases are separated and the aqueous phase extracted with dichloromethane (2x). The combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated. After flash chromatography (SiO 2 , dichloromethane / methanol 9: 1) the product (62 mg, 36%) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m/z 409 [(M+H)4]; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.64-1.66 (m, 4H), 2.45- 2.48 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 4H), 3.03-3.09 (m, 4H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.77- 6.95 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 1 H), 7.94-7.99 (m, 1 H), 8.43-8.46 (m, 1 H). 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 23.4, 27.1 , 39.2, 49.9, 53.0, 55.2, 57.9, 111.1 , 118.2, 119.4, 120.9, 123.2, 140.5, 145.8, 146,6, 152.1 , 158.7. Beispiel 6MS (APCI) m / z 409 [(M + H) 4 ]; 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.64-1.66 (m, 4H), 2.45-2.48 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 4H), 3.03-3.09 (m, 4H ), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.77-6.95 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H). 13 C-NMR (CDCl 3 , 50 MHz) δ (ppm): 23.4, 27.1, 39.2, 49.9, 53.0, 55.2, 57.9, 111.1, 118.2, 119.4, 120.9, 123.2, 140.5, 145.8, 146.6, 152.1, 158.7. Example 6
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5--b]pyπdin-2-carbamidN-4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5 - b] pyπdin-2-carboxamide
Synthese analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 29 mg (21 %)Synthesis analogous to Example 5 Yield: 29 mg (21%)
MS (APCI) m/z 447 [(MH-H)+], 328 (100%); 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.69-1.71 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.24-7.36 (m 1H), 8.00-8.05 (m, 1 H), 8.45-8.48 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm); 23.1 , 26.8, 39.0, 49.5, 50.2, 52.7, 57.6, 118.1 , 118.4, 119.4, 120.9, 124.5, 127.0, 127.2, 133.6, 142.9, 143.7, 145.4, 146.5, 147.4, 150.4, 150.7, 158.6.MS (APCI) m / z 447 [(MH-H) + ], 328 (100%); 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.69-1.71 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 4H ), 3.45-3.55 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.24-7.36 (m 1H), 8.00-8.05 (m, 1H), 8.45- 8.48 (m, 1H); 13 C-NMR (CDCl 3, 50 MHz) δ (ppm); 23.1, 26.8, 39.0, 49.5, 50.2, 52.7, 57.6, 118.1, 118.4, 119.4, 120.9, 124.5, 127.0, 127.2, 133.6, 142.9, 143.7, 145.4, 146.5, 147.4, 150.4, 150.7, 158.6.
Beispiel 7Example 7
N-4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carboxamide
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 73 mg (35 %) Procedure analogous to Example 5 Yield: 73 mg (35%)
MS (APCI) m/z 413 [(M+H], 294; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.72 (m, 4H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.02-7.37 (m, 3H), 7.95 (breites S, 1 H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.74-8.76 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 24.1 , 27.3, 39.5, 40.9, 53.3, 57.8, 113.2, 119.2, 120.3, 123.6, 127.5, 128.7, 130.5, 145.9, 146.8, 149.1 , 158.8. Beispiel 8MS (APCI) m / z 413 [(M + H], 294; 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.72 (m, 4H), 2.46-2.53 (m, 2H) , 2.67-2.78 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.02-7.37 (m, 3H), 7.95 (broad p , 1 H), 8:07 to 8:11 (m, 2H), 8.74-8.76 (m, 1 H); 13 C-NMR (CDCI 3, 50 MHz) δ (ppm): 24.1, 27.3, 39.5, 40.9, 53.3, 57.8, 113.2, 119.2, 120.3, 123.6, 127.5, 128.7, 130.5, 145.9, 146.8, 149.1, 158.8. Example 8
N-4-[4-(2, 3-Dimethylphenyl)piperazin- 1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamidN -4- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbamide
Vorschrift analog zu Beispiel 5Procedure analogous to Example 5
Ausbeute: 30 mg (21 %)Yield: 30 mg (21%)
MS (APCI): m/z 407 [(M+H)+], 288; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.62-1.64 (m, 4H),MS (APCI): m / z 407 [(M + H) + ], 288; 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.62-1.64 (m, 4H),
2.13 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.63-2.80 (m, 4H), 2.83-2.88 (m, 4H), 3.40-2.13 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.63-2.80 (m, 4H), 2.83-2.88 (m, 4H), 3.40-
3.44 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H),3.44 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H),
8.40-8.44 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 13.8, 20.5, 23.6, 27.2, 39.4, 51.5,8.40-8.44 (m, 1H); 13 C-NMR (CDCl 3 , 50 MHz) δ (ppm): 13.8, 20.5, 23.6, 27.2, 39.4, 51.5,
53.6, 58.1 , 116.6, 119.6, 125.2, 125.9, 131.2, 138.0, 145.9, 146.7, 151.1 , 158.9.53.6, 58.1, 116.6, 119.6, 125.2, 125.9, 131.2, 138.0, 145.9, 146.7, 151.1, 158.9.
Beispiel 9Example 9
N-4-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carboxamide
Vorschrift analog zu Beispiel 5Procedure analogous to Example 5
Ausbeute: 42 mg (34 %)Yield: 42 mg (34%)
MS (APCI) m/z 397 [(M+H)+], 278; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.75 (m, 4H),MS (APCI) m / z 397 [(M + H) + ], 278; 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.75 (m, 4H),
2.45-2.49 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 4H), 3.12-3.28 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 2H), 6.79-6.95 (m,2.45-2.49 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 4H), 3.12-3.28 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 2H), 6.79-6.95 (m,
4H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.95-8.08 (m, 2H), 8.71-8.75 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ4H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.95-8.08 (m, 2H), 8.71-8.75 (m, 1H); 13 C-NMR (CDCl 3 , 50 MHz) δ
(ppm): 24.1 , 27.3, 39.5, 49.9, 53.1 , 57.8, 115.4 (J = 22 Hz), 117.7 (J = 8 Hz), 119.2, 145.9,(ppm): 24.1, 27.3, 39.5, 49.9, 53.1, 57.8, 115.4 (J = 22 Hz), 117.7 (J = 8 Hz), 119.2, 145.9,
146.8, 147.8, 147.9, 157.1 (J = 239 Hz), 158.8. Beispiel 10146.8, 147.8, 147.9, 157.1 (J = 239 Hz), 158.8. Example 10
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN-4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-1Hφyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carboxamide
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 25 mg (23%).Method analogous to Example 5 Yield: 25 mg (23%).
MS: m/z 447 (M+); 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.68-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.53 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.71 (m, 4H, pip); 3.04-3.08 (m, 4H, pip); 3.51-3.56 (m, 2H, CH2NHCO); 6.36 (br t, J=5.4 Hz, 1 H, NHCO); 6.89 (dd, J=1.8 Hz, J=7.7 Hz, 1 H, H-arom); 7.08-7.16 (m, 2H, H-arom); 7.21 (dd, J=4.8 Hz, J=7.9 Hz, 1 H, H-4); 7.88 (s, 1 H, H-2); 8.35 (dd, J=1.6 Hz, J=4.8 Hz, 1 H, H-6); 8.43 (dd, J=1.5 Hz, J=8.1 Hz, 1 H, H-5); 11.07 (br s, 1 H, H-1).MS: m / z 447 (M + ); 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.68-1.74 (m, 4H, CH 2 -CH 2 ); 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH 2 N); 2.66-2.71 (m, 4H, pip); 3.04-3.08 (m, 4H, pip); 3.51-3.56 (m, 2H, CH 2 NHCO); 6.36 (br t, J = 5.4 Hz, 1 H, NHCO); 6.89 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.7 Hz, 1H, H-arom); 7.08-7.16 (m, 2H, H-arom); 7.21 (dd, J = 4.8 Hz, J = 7.9 Hz, 1H, H-4); 7.88 (s, 1H, H-2); 8.35 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H, H-6); 8.43 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H, H-5); 11.07 (br s, 1H, H-1).
Beispiel 11Example 11
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yljbutyl- 1 -methyl- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN -4- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazine-1-yl-butyl-1-methyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 24 mg (26%)Procedure analogous to Example 5 Yield: 24 mg (26%)
MS (APCI) m/z 422 [(M+H)+]; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.77 (m, 4H)1 2.58- 2.66 (m, 2H), 2.81-2.83 (m, 4H), 3.10-3.14 (m, 4H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (breites S, 1 H), 6.80-6.99 (m, 4H), 7.11 -7.18 (m, 1 H), 7.81 (1 , 1 H), 8.32-8.40 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 23.1 , 27.2, 31.6, 38.7, 49.5, 52.9, 55.3, 57.5, 109.2, 111.1 , 112.7, 117.2, 118.2, 118.5, 121.0, 123.4, 124.8, 129.3, 131.1 , 140.4, 143.7, 147.8, 152.1 , 164.7, 176.3. Beispiel 12MS (APCI) m / z 422 [(M + H) + ]; 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.77 (m, 4H) 1 2.58-2.66 (m, 2H), 2.81-2.83 (m, 4H), 3.10-3.14 (m, 4H ), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (broad S, 1H), 6.80-6.99 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.81 (1, 1H), 8.32-8.40 (m, 2H); 13 C-NMR (CDCl 3 , 50 MHz) δ (ppm): 23.1, 27.2, 31.6, 38.7, 49.5, 52.9, 55.3, 57.5, 109.2, 111.1, 112.7, 117.2, 118.2, 118.5, 121.0, 123.4, 124.8, 129.3, 131.1, 140.4, 143.7, 147.8, 152.1, 164.7, 176.3. Example 12
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1φhenylsulfonyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbamidN -4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
Vorschrift analog zu Beispiel 5Procedure analogous to Example 5
Ausbeute: 25 mg (23 %)Yield: 25 mg (23%)
MS (APCI) m/z 586 [(M+H)+]; 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 25.1 , 28.1 , 40.2, 51.9, 54.0,MS (APCI) m / z 586 [(M + H) + ]; 13 C-NMR (CDCl 3 , 50 MHz) δ (ppm): 25.1, 28.1, 40.2, 51.9, 54.0,
59.1, 119.3, 120.6, 125.4, 126.8, 128.2, 129.0, 129.9, 131.7, 135.3, 146.6.59.1, 119.3, 120.6, 125.4, 126.8, 128.2, 129.0, 129.9, 131.7, 135.3, 146.6.
Beispiel 13Example 13
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl]butyl- 1 -phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyήdin-3- carbamidN -4- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] py-din-3-carbamide
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 32 mg (27 %) Procedure analogous to Example 5 Yield: 32 mg (27%)
MS (APCI) m/z 548 [(M+H)+]; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.66-1.70 (m, 4H), 2.46- 2.49 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 4H)1 3.06-3.10 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.81 -7.02 (m, 5H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.15-8.21 (m, 3H), 8.40-8.44 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 24.3, 27.5, 39.4, 50.4, 53.4, 55.4, 58.0, 11.1 , 114.8, 118.3, 119.9, 121.1 , 123.1 , 126.4, 128.3, 129.2, 131.0, 134.5, 137.7, 141.0, 145.9, 147.0, 152.2, 162.6, 163.1. Beispiel 14MS (APCI) m / z 548 [(M + H) + ]; 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.66-1.70 (m, 4H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 4H) 1 3.06-3.10 (m, 4H ), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.81 -7.02 (m, 5H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.15-8.21 (m, 3H), 8.40-8.44 (m, 2H); 13 C-NMR (CDCl 3 , 50 MHz) δ (ppm): 24.3, 27.5, 39.4, 50.4, 53.4, 55.4, 58.0, 11.1, 114.8, 118.3, 119.9, 121.1, 123.1, 126.4, 128.3, 129.2, 131.0, 134.5, 137.7, 141.0, 145.9, 147.0, 152.2, 162.6, 163.1. Example 14
N-4-[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin- 1 -ylfiutyl- 1 -phenylsulfonyl- 1 H-pyrrolo[2, 3-b]pyhdin-3- carbamidN -4- [4- (2-Ethoxyphenyl) piperazine-1-yl-butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyhdine-3-carbamide
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 24 mg (23%)Method analogous to Example 5 Yield: 24 mg (23%)
MS (APCI): m/z 562 [(M+H)+]; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.69 (m, 4H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 4 H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz), 6.78-6.95 (m, 4H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.39-7.55 (m, 3H)1 8.14-8.18 (m, 2H), 8.26 (s, 1 H), 8.38-8.46 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz),δ (ppm): 14.8, 23.9, 27.2, 39.1 , 50.0, 53.3, 57.8, 63.5, 112.3, 114.6, 116.1 , 119.8, 120.9, 121.1 , 122.9, 126.6, 128.1 , 129.1 , 131.0, 134.4, 137.6, 140.8, 145.6, 146.9, 151.4, 163.2.MS (APCI): m / z 562 [(M + H) + ]; 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.69 (m, 4H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.60-2.70 ( m, 4H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz), 6.78-6.95 (m, 4H), 7.18-7.27 (m, 2H ), 7.39-7.55 (m, 3H) 1 8.14-8.18 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.38-8.46 (m, 2H); 13 C-NMR (CDCl 3 , 50 MHz) , δ (ppm): 14.8, 23.9, 27.2, 39.1, 50.0, 53.3, 57.8, 63.5, 112.3, 114.6, 116.1, 119.8, 120.9, 121.1, 122.9, 126.6, 128.1 , 129.1, 131.0, 134.4, 137.6, 140.8, 145.6, 146.9, 151.4, 163.2.
Beispiel 15 N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1φhenylsulfonyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin^ 3-carbamidExample 15 N-4- [4- (2,3-Dimethylphenyl) piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
Synthese analog zu Beispiel 5:Synthesis analogous to Example 5:
Ausbeute: 20 mg (25 %).Yield: 20 mg (25%).
MS (APCI): m/z 546 ([M+H]+); 1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.63-1.75 (m, 4H), 2.19 (s,MS (APCI): m / z 546 ([M + H] + ); 1 H NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ (ppm): 1.63-1.75 (m, 4H), 2.19 (s,
3H), 2.24 (s, 3H), 2.47-2.73 (m, 6H), 2.86-2.92 (m, 4H), 3.42-3.53 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 2H),3H), 2.24 (s, 3H), 2.47-2.73 (m, 6H), 2.86-2.92 (m, 4H), 3.42-3.53 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 2H),
7.01 -7.09 (m, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 1 H), 7.41 -7.61 (m, 4H), 8.15-8.22 (m, 3H), 8.39-8.45 (m, 2H). Beispiel 167.01 -7.09 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.41-7.61 (m, 4H), 8.15-8.22 (m, 3H), 8.39-8.45 (m, 2H). Example 16
N-4-[4-(2,3~Dichlorphenyl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-TaυtomerenN -4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl] -butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide or the oxo Taυtomeren
Synthese analog zu Beispiel 5Synthesis analogous to Example 5
Ausbeute: 10 mg (45%).Yield: 10 mg (45%).
MS: m/z 554 ([M+H]+); 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.43-1.53 (m, 4H, CH2-CH2);MS: m / z 554 ([M + H] + ); 1 H NMR (CDCl 3 , 360 MHz) δ (ppm): 1.43-1.53 (m, 4H, CH 2 -CH 2 );
2.44 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N); 2.62-2.72 (m, 4H, pip); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.98-3.07 (m, 4H, pip); 3.28-3.32 (m, 2H, CH2NHCO); 6.31 (br t, J=5.4 Hz, 1 H, NHCO); 6.86 (dd, J=2.4 Hz,2.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH 2 N); 2.62-2.72 (m, 4H, pip); 2.68 (s, 3H, CH 3); 2.98-3.07 (m, 4H, pip); 3.28-3.32 (m, 2H, CH 2 NHCO); 6.31 (br t, J = 5.4 Hz, 1 H, NHCO); 6.86 (dd, J = 2.4 Hz,
J=7.2 Hz, 1 H, H-arom); 7.10-7.17 (m, 2H, H-arom); 7.39-7.54 (m, 5H, Phenyl); 7.86 (s, 1J = 7.2 Hz, 1H, H-arom); 7.10-7.17 (m, 2H, H-arom); 7.39-7.54 (m, 5H, phenyl); 7.86 (s, 1
H, H-2); 11.21 (br S1 IH, H-3).H, H-2); 11.21 (br S 1 IH, H-3).
SYNTHESE WEITERER MÖGLICHER BEISPIELVERBINDUNGENSynthesis of other possible examples
Beispiel 17Example 17
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Die Kupplung der Säurekomponente und der Aminkomponente kann analog zu Beispiel 2 erfolgen, wobei die Säurekomponente sowie die Aminkomponente-C3 hergestellt werden, wie weiter oben beschrieben. Beispiel 18The coupling of the acid component and the amine component can be carried out analogously to Example 2, wherein the acid component and the amine component C3 are prepared, as described above. Example 18
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-carbamidN -4- [4- (2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
Beispiel 19Example 19
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
Beispiel 20Example 20
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamidN -4- [4- (chroman-8-yl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. Beispiel 21The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17. Example 21
N-4-[4-(2,3A,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamidN -4- [4- (2,3A, 5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
Beispiel 22Example 22
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN -4- [4- (2,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
Beispiel 23Example 23
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN-4- [4- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-1Hφyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carboxamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. Beispiel 24The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17. Example 24
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)pipera∑in-1-yl]butyl-1-phθnylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carbamidN-4- [4- (2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
Beispiel 25Example 25
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyήdin-3-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyήdin-3-carboxamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
Beispiel 26Example 26
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyπdin-3- carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. Beispiel 27The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17. Example 27
N-4-[4-(2,3A,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin-3^ CarbamidN -4- [4- (2,3A, 5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
Beispiel 28Example 28
N-4-[4-(2,3,4,5-Tθtrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyήdin-3-carbamidN -4- [4- (2,3,4,5-T-thrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyήdin 3-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
Beispiel 29Example 29
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carboxamide
Die Kupplung der Säurekomponente und der Aminkomponente kann analog zu Beispiel 5 erfolgen, wobei die Säurekomponente sowie die Aminkomponente-C3 hergestellt werden, wie weiter oben beschrieben Beispiel 30The coupling of the acid component and the amine component can be carried out analogously to Example 5, wherein the acid component and the amine component C3 are prepared, as described above Example 30
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbarnidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-carbarnid
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen.The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 29.
Beispiel 31Example 31
N-4-[4-(2,3A5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- carbamidN -4- [4- (2,3A5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbamide
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen. The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 29.
Beispiel 32Example 32
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-TautomerenN -4- [4- (2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 6-carbamide or the oxo tautomer
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen. Beispiel 33The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 29. Example 33
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methylr4-hydroxy-7φhenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-TautomerenN-4- [4- (chroman-8-yl) -piperazin-1-yl]) butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide or the oxo -Tautomeren
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen.The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 29.
Beispiel 34Example 34
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl])bυtyl-5-methyl-4rhydroxy-7- phenyl-7H-pyrmlo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-TautomerenN-4- [4- (2,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) -piperazin-1-yl]) butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrm [2 , 3-d] pyrimidine-6-carbamide or of the oxo tautomer
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen. Beispiel 35The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 29. Example 35
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl])hutyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-TautomerenN-4- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl]) -butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide of the oxo tautomer
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 5 erfolgen.The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 5.
BIOLOGISCHE AKTIVITÄTBIOLOGICAL ACTIVITY
Die biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Radioligandbindungsuntersuchungen ermittelt. Alle Radioligandexperimente wurden nach von uns beschriebenen Methoden durchgeführt (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762). Für die Messung der Affinitäten zu den Rezeptoren der D2-Familie kamen Membranhomogenate von chinesischen Hamster-Ovarialzellen (CHO-Zellen) zum Einsatz, die jeweils den humanen D2long-, den humanen D2short- (Hayes, G. et al. MoL Endocrinol. 1992, 6, 920-926), den humanen D3- (Sokoloff, P. et al. Eur. J. Pharmacol. 1992, 225, 331-337) oder den humanen D4.4-Rezeptorsubtyp (Asghari, V. J. Neurochem. 1995, 65, 1157-1165) stabil exprimierten. Prinzipiell erfolgten die Bindungsassays durch Inkubation der Rezeptorhomogenate mit dem Radioligand [3H]Spiperon und der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Konzentrationen. Die Ermittlung der Affinitäten zum D1 -Rezeptor erfolgte mit nativen Membranhomogenaten, gewonnen aus dem Striatum des Schweines, und dem D1 -selektiven Radioliganden [3H]SCH 23390. .The biological activities of the compounds of the invention were determined in Radioligandbindungsuntersuchungen. All radioligand experiments were carried out according to methods described by us (Hübner, H. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762). For the measurement of the affinities to the receptors of the D2 family, membrane homogenates of Chinese hamster ovary cells (CHO cells) were used, each of which contained the human D2long, the human D2short (Hayes, G. et al MoL Endocrinol , 6, 920-926), the human D3 (Sokoloff, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 1992, 225, 331-337) or the human D4.4 receptor subtype (Asghari, VJ Neurochem. 65, 1157-1165) stably expressed. In principle, the binding assays were carried out by incubating the receptor homogenates with the radioligand [ 3 H] spiperone and the compound to be tested in various concentrations. The affinities for the D1 receptor were determined using native membrane homogenates obtained from the striatum of the pig and the D1-selective radioligand [ 3 H] SCH 23390..
Die Messung der Bindungsstärken der Verbindungen zu den Serotonin-Rezeptorsubtypen 5-HT1 A und 5-HT2 wurden nach von uns beschriebenen Methoden (Heindl, C. et al. , Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3141-3152) durchgeführt. Dazu inkubierten wir Cortex- Membranpräparationen des Schweines mit den Radioliganden [3H]8-OH-DPAT (für 5- HT1A) oder [3H]Ketanserin (5-HT2) und den Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen. In gleicher weise wurde die Affinität der Testverbindungen zum α1 - Rezeptor des Schweins untersucht, wobei porcine Cortex-Membranpräparationen und der α1 -selektive Radioligand [3H]Prazosin eingesetzt wurden.The measurement of the binding strengths of the compounds to the serotonin receptor subtypes 5-HT1A and 5-HT2 were carried out according to methods described by us (Heindl, C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3141-3152). For this purpose, we incubated porcine cortex membrane preparations with the radioligands [ 3 H] 8-OH-DPAT (for 5-HT1A) or [ 3 H] ketanserin (5-HT2) and the compounds in various Concentrations. In the same way, the affinity of the test compounds for the porcine α1 receptor was investigated, using porcine cortex membrane preparations and the α1 -selective radioligand [ 3 H] prazosin.
Alle im Dopaminrezeptor-Bindungsassay untersuchten Verbindungen zeigten gute bis sehr gute Affinitäten zu den Dopamin-Rezeptoren mit einer klaren Bindungspräferenz zu den D2- und D3-Subtypen. Pyrrolopyridine weisen insbesondere dann eine sehr hohe D3- Affinität auf, wenn sie einen Abstand von 4-5 Kohlenstoffatomen zwischen dem Amidstickstoff und dem Stickstoff des Piperazinteils tragen. Dabei ist immer eine deutliche Selektivität zum D3-Rezeptor zu erkennen, der bei allen getesten Verbindungen mit Ki- Werten zwischen 0.1 und ca 10 nM gebunden wurde. (Tabelle 1)All compounds tested in the dopamine receptor binding assay showed good to very good affinities for the dopamine receptors with a clear binding preference to the D2 and D3 subtypes. Pyrrolopyridines, in particular, have a very high D3 affinity if they carry a distance of 4-5 carbon atoms between the amide nitrogen and the nitrogen of the piperazine moiety. There is always a clear selectivity to the D3 receptor, which was bound to all tested compounds with ki values between 0.1 and about 10 nM. (Table 1)
Tabelle 1 : Bindungsdaten und Selektivitätsmuster der Verbindungen von Formel I und Il für die Dopamin-Rezeptoren porcinDI , humanD2long, humanD2short, humanD3 und humanD4.4a Table 1: Binding data and selectivity patterns of the compounds of formula I and II for the dopamine receptors porcineDI, human D2long, human D2short, human D3 and human D4.4 a
D3-SelektivitätD3 selectivity
Ki-Werte in [nM]b Ki values in [nM] b
Verbindungconnection
D2long/ D2short/ D4.4 /D2long / D2short / D4.4 /
D1 D2long D2short D3 D4.4 D3 D3 D3D1 D2long D2short D3 D4.4 D3 D3 D3
Beispiel 1 1500 58 42 0,82 32 71 51 39Example 1 1500 58 42 0.82 32 71 51 39
Beispiel 2 1300 180 110. 9,3 130 19 12 14Example 2 1300 180 110. 9.3 130 19 12 14
Beispiel 3 440 19 6,5 0,13 42 150 34 320Example 3 440 19 6.5 0.13 42 150 34 320
Beispiel 4 680 68 39 0,80 110 85 49 140 ermittelt für D2long, D2short, D3 und D4.4 mit dem Radioliganden [ HJSpiperon und für D1 mit [3H]SCH 23390; b Durchschnittswerte aus 2-6 Einzelexperimenten jeweils durchgeführt als TriplikateExample 4 680 68 39 0.80 110 85 49 140 determined for D2long, D2short, D3 and D4.4 with the radioligand [HJSpiperon and for D1 with [ 3 H] SCH 23390; b average values from 2-6 individual experiments carried out in each case as triplicates
Untersuchungen zur Bestimmung der intrinsischen Aktivität der Beispielverbindungen wurden in einem Mitogenese-Assay in Anlehnung an die Literatur (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569; Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597) durchgeführt. Dabei wurden verschieden Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung mit D3-Rezeptor exprimierenden Zellen inkubiert und anschließend die rezeptorvermittelte Stimulation der Mitogeneserate durch Einbau des radioaktiven Markers [3H]Thymidin gemessen. Agonistische, partialagonistische oder antagonistische Effekte wurden im Vergleich zur Wirkung des vollen Agonisten Quinpirol ermittelt. (Tabelle 2)Investigations to determine the intrinsic activity of the example compounds were carried out in a mitogenesis assay based on the literature (Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4563-4569, Bettinetti, L. et al. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597). Various concentrations of the compound to be investigated were incubated with cells expressing D3 receptor, and then the receptor-mediated stimulation of the mitogenesis rate by incorporation of the radioactive marker [ 3 H] thymidine measured. Agonist, partial agonist or antagonist effects were determined in comparison to the effect of the full agonist quinpirol. (Table 2)
Tabelle 2: Ergebnisse der Mitogenese-Experimente mit den Ausführungsbeispielen am Dopamin-D3-Rezeptor zur Ermittlung der intrinsischen Aktivität3 Table 2: Results of the mitogenesis experiments with the exemplary embodiments of the dopamine D3 receptor for determining the intrinsic activity 3
Anzahl Einzel- .Number of individual.
Verbindungen , EC50-Wert [nM] agonistische Aktivität [%]c messungen [n]Compounds, EC 50 value [nM] agonistic activity [%] c measurements [n]
Beispiel 1 12 0,96 14Example 1 12 0.96 14
Beispiel 2 6 7,9 12Example 2 6 7.9 12
Beispiel 3 12 1 ,3 41Example 3 12 1, 3 41
Beispiel 4 6 2,1 16Example 4 6 2.1 16
Quinpirol 5 3,2 100 dosisabhängiger Einbau des Radiomarkers [ H]Thymidin als Maß für die Stimulation der Mitogeneserate gemessen bei sieben verschiedenen Konzentrationen in Quadruplikaten b EC50-Wert der Dosis-Wirkungskurve abgeleitet von den Durchschnittswerten aller Einzelversuche (n) ° agonistische Aktivität in [%] bezogen auf den maximalen Effekt des vollen Agonisten QuinpirolQuinpirol 5 3.2 100 dose-dependent incorporation of the radiolabel [H] thymidine as a measure of mitogenesis rate stimulation measured at seven different concentrations in quadruplicates b EC 50 value of the dose-response curve derived from the average values of all individual experiments (n) ° agonistic activity in [%] related to the maximal effect of the full agonist quinpirol
Bei diesem Test wurden für die untersuchten Verbindung unterschiedliche intrinsische Effekte am D3-Rezeptor gemessen. So zeigen die Verbindungen 1 , 2 und 4 eine Stimulation des Rezeptors im Bereich von 10% - 20% und sind eher als schwach partialagonistisch zu bezeichnen, wohingegen Beispielverbindung 3 mit einer intrinsischen Aktivität von 41 % als Partialagonist einzuordnen ist.In this test, different intrinsic effects at the D3 receptor were measured for the tested compound. Thus, compounds 1, 2 and 4 show stimulation of the receptor in the range of 10% -20% and are more likely to be characterized as weakly partial agonist, whereas example compound 3 is to be classified as partial agonist with an intrinsic activity of 41%.
Die Untersuchung der Affinitäten zu den Serotoninrezeptorsubtypen 5-HT1A und 5-HT2 sowie zum adrenergen ort -Rezeptor sind in Tabelle 3 beschrieben.The investigation of the affinities for the serotonin receptor subtypes 5-HT1A and 5-HT2 as well as the adrenergic ort receptor are described in Table 3.
Auch die Bindungsstärke zu den Serotonin- und alpha 1 -Rezeptoren ist mit Affinitäten im Bereich von bis zu 25 nM als recht stark zu charakterisieren, wobei drei der vier getesteten Beispiele eine deutliche Selektivität zum 5-HT1 A-Rezeptor verglichen mit dem 5-HT2- Subtyp zeigen. • Tabelle 3: Ergebnisse der Bindungsuntersuchungen mit Substanzen nach Formel I und Il an den Serotonin-Rezeptoren porcin5-HT1A, porcin5-HT2 sowie am porcinen adrenergen Rezeptorsubtyp ort a Also, the binding strength to the serotonin and alpha 1 receptors is quite strong with affinities in the range of up to 25 nM, with three of the four examples tested showing a clear selectivity to the 5-HT1A receptor compared to the 5-HT2 - Show subtype. • Table 3: Results of the binding studies with substances according to formulas I and II at the serotonin receptors porcin5-HT1A, porcin5-HT2 and at the porcine adrenergic receptor subtype a
Ki-Werte in [nM]b D3-SelektivitätKi values in [nM] b D3 selectivity
Verbindungenlinks
5-HT1A 5-HT2 ort 5-HT1A/D3 5-HT2/D3 oc1/D35-HT1A 5-HT2 site 5-HT1A / D3 5-HT2 / D3 oc1 / D3
Beispiel 1 23 340 1 ,3 28 1200 1 ,6Example 1 23 340 1, 3 28 1200 1, 6
Beispiel 2 14 1100 4,6 1 ,5 120 0,49Example 2 14 1100 4,6 1, 5 120 0,49
Beispiel 3 24 63 3,6 180 480 28Example 3 24 63 3.6 180 480 28
Beispiel 4 16 200 21 20 250 26 a ermittelt für 5-HT1 A mit dem Radioliganden [aH]8-OH-DPAT, für 5-HT2 mitExample 4 16 200 21 20 250 26 a determined for 5-HT1 A with the radioligand [ a H] 8-OH-DPAT, for 5-HT2 with
[3H]Ketanserin und für ort mit [3H]Prazosin b Durchschnittswerte aus 2 Einzelexperimenten jeweils durchgeführt als Triplikate [ 3 H] ketanserin and for location with [ 3 H] prazosin b average values from 2 individual experiments each performed as triplicates

Claims

Ansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,1. Compounds of the general formula I,
Formelformula
in der bedeuten:in which mean
A ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, dessen ringbildende C-Atome unabhängig voneinander jeweils einen Substituenten R1 tragen können;A is an aromatic 6-membered ring whose ring-forming C atoms can each independently carry a substituent R 1;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring, der genau eine Gruppe X trägt;B is an aromatic 5-membered ring bearing exactly one group X;
Q1 ist N, N-R', S1 O, CH, C-R1 oder C-X;Q1 is N, N-R ', S 1 O, CH, C-R1 or CX;
Q2 ist CH, C-R1 oder C-X, wobei entweder Q1 oder Q2 eine Gruppe C-X bilden;Q2 is CH, C-R1 or C-X, where either Q1 or Q2 form a group C-X;
Q3 ist N, CH oder C-R1;Q3 is N, CH or C-R1;
R1 ist jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio,Each R1 is independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio,
Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;Alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
R' ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl und Phenylsulfonyl;R 'is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl and phenylsulfonyl;
R fehlt, wenn Q1 N-R', S oder O repräsentiert oder R ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl,R is absent if Q 1 represents N-R ', S or O or R is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl,
Phenylalkylcarbonyl und Phenylsulfonyl, wenn Q1 N, CH, C-R1 oder C-X ist; X ist eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1Phenylalkylcarbonyl and phenylsulfonyl when Q1 is N, CH, C-R1 or CX; X is a group with the general formula X1
Formel X1Formula X1
wobei gilt:where:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den. Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently the. Have value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 auch gemeinsam mit den C- Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können;R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, wherein two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are attached, an oxygen-containing Can form -, 6- or 7-membered ring;
R7 ist Wasserstoff oder Alkyl;R7 is hydrogen or alkyl;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptable Salze sowie möglicher Enantiomere, Diastereomere und Tautomere.in the form of the free base, their physiologically acceptable salts and possible enantiomers, diastereomers and tautomers.
2. Verbindung nach Anspruch 1 ,2. A compound according to claim 1,
wobei gilt: A ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, dessen ringbildende C-Atome unabhängig voreinander jeweils einen Substituenten R1 tragen können;where: A is a 6-membered aromatic ring whose ring-forming C atoms independently of one another can each carry a substituent R 1;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring, der genau eine Gruppe X trägt;B is an aromatic 5-membered ring bearing exactly one group X;
Q1 ist N, N-R1, CH, C-R1 oder C-X;Q1 is N, NR 1, CH, C-R1 or CX;
Q2 ist CH, C-R1 oder C-X, wobei entweder Q1 oder Q2 eine Gruppe C-X bilden;Q2 is CH, C-R1 or C-X, where either Q1 or Q2 form a group C-X;
Q3 ist N, CH oder C-R1Q3 is N, CH or C-R1
R1 ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1- C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oderR1 in the compounds of the general formula Ia is in each case independently selected from the group hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, where the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or
Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)- (C1 -C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor- oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1- C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1- C6 Alkylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino; R' ist ausgewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oderBromine and / or substituted with one or more methoxy groups and wherein the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenoxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy ; C1-C6 alkyloxycarbonyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; Phenyl (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; C1-C6 alkylaminosulfonyl and C1-C6 alkylsulfonylamino; R 'is selected from hydrogen; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, where the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or
Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)- (C1-C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; - C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(I-Bromine and / or substituted with one or more methoxy groups and wherein the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; - C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (I-
C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; und Phenylsulfonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist;C6) alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or by one or more methoxy groups and wherein the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; and phenylsulfonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with fluoro, chloro or bromo and / or with one or more methoxy groups;
wenn Q1 N-R' repräsentiert, fehlt R;when Q1 represents N-R ', R is absent;
wenn Q1 N, CH, C-R1 oder C-X repräsentiert, ist R ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6when Q1 represents N, CH, C-R1 or C-X, R is selected from the group of hydrogen; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6
Alkyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei dasalkyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; -C (O) - (CI-C6) alkyl, wherein the
Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; und Phenylsulfonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist;Alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; and phenylsulfonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted with fluoro, chloro or bromo and / or with one or more methoxy groups;
X ist in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eine Gruppe der allgemeinen Formel X2X in compounds of general formula Ia is a group of the general Formula X2
Formel X2 Formula X2
in der n den Wert 2-5 hat und in der die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 undin which n is 2-5 and in which the substituents R2, R3, R4, R5, R6 and
R7 bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Gruppe Wasserstoff, Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 - C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)-Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1- C6) Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1- C6 Alkylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino oder zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 bilden gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring; R7 ist C1-6 Alkyl oder Wasserstoff;R7 are preferably and each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy substituted C1 - C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenoxy; -C (O) -CI-C6 alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl-phenyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy ; C1-C6 alkyloxycarbonyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; Phenyl (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1-6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; C1-C6 alkylaminosulfonyl and C1-C6 alkylsulfonylamino or two adjacent radicals R2, R3, R4, R5 and R6 together with the carbon atoms of the phenyl ring to which they are attached form an oxygenated 5-, 6- or 7-membered ring; R7 is C1-6 alkyl or hydrogen;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptablen Salze sowie möglicher Enantiomere, Diastereomere und Tautomere.in the form of the free base, its physiologically acceptable salts and possible enantiomers, diastereomers and tautomers.
3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y eine Gruppe -(CH2)n- mit n = 4 oder 5 darstellt.3. Compounds according to any one of the preceding claims, wherein Y represents a group - (CH 2 ) n - with n = 4 or 5.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R7 Wasserstoff ist.4. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R7 is hydrogen.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, mit der allgemeinen Formel Il5. Compounds according to one of the preceding claims, with the general formula II
Former IlShaper Il
in der bedeuten:in which mean
der Substituent X ist mit Position 2 oder 3 des Pyrrolo[2,3-b]pyridins verknüpft und stellt eine Gruppe dar, wie in den Ansprüchen 1- 4 beschrieben;the substituent X is linked to position 2 or 3 of pyrrolo [2,3-b] pyridine and represents a group as described in claims 1-4;
das Pyrrolo[2,3-b]pyridin kann in den Positionen 4-6 des A-Rings sowie an der nicht mit X verknüpften Positionen 2 oder 3 des B-Rings jeweils Substituenten R1 tragen, wie in den Ansprüchen 1-4 beschrieben;the pyrrolo [2,3-b] pyridine may carry substituents R1 in positions 4-6 of the A-ring and on the non-X linked positions 2 or 3 of the B-ring as described in claims 1-4;
R ist eine Gruppe wie in den vorhergehenden Ansprüchen beschrieben.R is a group as described in the preceding claims.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei der Substituent X mit der Position 2 des Pyrrolo[2,3-b]pyridins verknüpft ist. 6. Compounds according to claim 5, wherein the substituent X is linked to the 2-position of the pyrrolo [2,3-b] pyridine.
7. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei der Substituent X mit der Position 3 des Pyrrolo[2,3-b]pyridins verknüpft ist.7. Compounds according to claim 5, wherein the substituent X is linked to the 3-position of the pyrrolo [2,3-b] pyridine.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5-7, wobei der Substituent R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Phenylsulfonyl ist.8. Compounds according to any one of claims 5-7, wherein the substituent R is a hydrogen atom, a methyl group or a phenylsulfonyl.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5-8, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X29. Compounds according to any one of claims 5-8, wherein X is a group of general formula X2
Formel X2 Formula X2
darstellt, in der gilt:represents, in which applies:
n ist 4 oder 5;n is 4 or 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie in Anspruch 2 beschrieben.R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described in claim 2.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5-9, wobei mindestens einer der . Substituenten R2 oder R3 ausgewählt ist aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl.10. Compounds according to any one of claims 5-9, wherein at least one of. Substituent R2 or R3 is selected from the group chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl.
11. Verbindung ausgewählt aus11. Connection selected
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2- ylcarbamidN-4- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -1H-butylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbamide
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butyl-1 -phenylsulfonylpyrrolo[2,3- b]pyridin-2-ylcarbamidN-4- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -1H-butyl-1-phenylsulfonylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbamide
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl) -1H-butylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2- ylcarbamid N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butyl-1 -phenylsulfonylpyrrolo[2,3- b]pyridin-2-ylcarbamidN-4- (4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl) -1H-butylpyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbamide N-4- (4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl) -1H-butyl-1-phenylsulfonyl-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarbamide
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-ö]pyridin-3- carbamidN -4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazine-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-o] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -methyl-1 H-pyrrolo[2,3-/3]pyridin- 3-carbamidN -4- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-methyl-1H-pyrrolo [2,3- / 3] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- ö]pyridin-3-carbamidN-4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-o] pyridine-3-carbamide
N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- ö]pyridin-3-carbamidN- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-o] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carbamidN -4- [4- (2-Ethoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- ö]pyridin-3-carbamidN -4- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-o] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamidN-4- [4- (dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(Dihydrobenzof uran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (dihydrobenzofuran-7-yl) -piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl] butyl-1 / - / - pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazine-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1- phenylsulfonyl-1/-/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamidN -4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carbamide N-4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-1-phenylsulfonyl-1 / - / - pyrrolo [2,3-b ] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4-(Dihydrobenzof uran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbamidN-4- [4- (dihydrobenzofuran-7-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN -4- [4- (dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1/-/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl] butyl-1 / - / - pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carboxamide
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phehylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazine-1-yl] butyl-1-phehylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN -4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbamide
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1- phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamidN -4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-1-phenylsulfonyl-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridine -3-carbamide
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, mit der allgemeinen Formel lila oder INb12. Compounds according to any one of claims 1-4, having the general formula IIIaI or INb
Formel lila Formel IHb Formula purple formula IHb
in der bedeuten:in which mean
der Substituent X stellt eine Gruppe dar, wie weiter in den Ansprüchen 1-4 beschrieben; das lmidazo[4,5-b]pyridin ist unsubstituiert oder trägt im A-Ring ein oder mehrere Substituenten R1 , wie in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben;the substituent X represents a group as further described in claims 1-4; the imidazo [4,5-b] pyridine is unsubstituted or carries in the A-ring one or more substituents R1 as described in claims 1 and 2;
R und R' sind Gruppen, wie in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben.R and R 'are groups as described in claims 1 and 2.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei der Substituent R ein Wasserstoffatom oder ein Phenylsulfonyl ist.13. Compounds according to claim 12, wherein the substituent R is a hydrogen atom or a phenylsulfonyl.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 11-13, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X214. A compound according to any one of claims 11-13, wherein X is a group of general formula X2
Formel X2 Formula X2
darstellt, in der gilt:represents, in which applies:
n ist 4 oder 5;n is 4 or 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie in Anspruch 2 beschrieben.R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described in claim 2.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 11-14, wobei mindestens einer der15. Compounds according to any one of claims 11-14, wherein at least one of
Substituenten R2 oder R3 ausgewählt ist aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl. Substituent R2 or R3 is selected from the group chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl.
16. Verbindung ausgewählt aus16. Connection selected from
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-3H-imida2θ[4,5-ö]pyridin-2- CarbamidN -4- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazine-1-yl] butyl-3H-imida2θ [4,5-o] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazό[4,5-ö]pyridin-2- carbamidN -4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-o] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-ö] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3/-/-imidazo[4,5-ö]pyridin-2- , CarbamidN -4- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] butyl-3 / - / - imidazo [4,5-o] pyridine-2, carbamide
N-4-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (4-Fluorophenyl) piperazine-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-o] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-carbamidN -4- [4- (2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl) piperazine-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbamide
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamidN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carboxamide
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamidN -4- [4- (2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl] butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbamide
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, mit der allgemeinen Formel IV17. Compounds according to any one of claims 1-4, with the general formula IV
4 54 5
Formel IVFormula IV
in der bedeutenin the mean
der Substiuent X ist in den Positionen 5 oder 6 mit dem Heteroarenkern verknüpft und stellt eine Gruppe dar, wie in den Ansprüchen 1-4 beschrieben;Substiuent X is in positions 5 or 6 with the heteroarene nucleus and represents a group as described in claims 1-4;
das Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ist bis auf die Gruppe X unsubstituiert oder kann in den Positionen 2 und 4 des A-Rings oder an der nicht mit X verknüpften Position 5 oder 6 des B-Rings jeweils Substituenten R1 tragen, wie in denthe pyrrolo [2,3-d] pyrimidine is unsubstituted except for the group X or may each carry substituents R1 in the positions 2 and 4 of the A-ring or at the non-X linked position 5 or 6 of the B-ring in the
Ansprüchen 1 und 2 beschrieben;Claims 1 and 2 described;
R ist eine Gruppe, wie in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben.R is a group as described in claims 1 and 2.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, wobei R Wasserstoff, Phenylsulfonyl oder ein unsubstituiertes oder ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes Phenyl repräsentiert.18. Compounds according to claim 17, wherein R represents hydrogen, phenylsulfonyl or an unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms phenyl.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-18, wobei der Heteroarenkem unsubstituiert ist oer ein oder zwei Substituenten R1 trägt, die ausgewählt sind aus Hydroxy und C1-C3 Alkyl.19. Compounds according to any one of claims 17-18, wherein the Heteroarenkem is unsubstituted or carries one or two substituents R1, which are selected from hydroxy and C1-C3 alkyl.
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-19, wobei X eine Gruppe der Formel X2 darstellt,20. Compounds according to any one of claims 17-19, wherein X represents a group of formula X2,
Formel X2 Formula X2
in der gilt:in which:
n ist 4 oder 5;n is 4 or 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie in Anspruch 2 beschrieben.R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described in claim 2.
21. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 17-20, wobei mindestens einer, der Substituenten R2 und R3 ausgewählt ist aus Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy,21. A compound according to any one of claims 17-20, wherein at least one of the substituents R2 and R3 is selected from chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy,
Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl. Propoxy, methyl, ethyl and propyl.
22. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17-21 , ausgewählt aus22. A compound according to any one of claims 17-21, selected from
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-φyrimidin-6-carbamid und Tautomere davonN -4- [4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-γ-pyrimidine-6-carbamide and tautomers thereof
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davonN-4- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl]) butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide and tautomers from that
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7- phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davonN -4- [4- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) -piperazin-1-yl] -butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 6-carbamide and tautomers thereof
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davonN-4- [4- (chroman-8-yl) piperazin-1-yl]) butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide and tautomers thereof
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-N-4- [4- (2,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-9-yl) piperazin-1-yl]) butyl-5-methyl-
4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon.4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6-carbamide and tautomers thereof.
23. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als Arzneimittel.23. Compounds according to one of the preceding claims as a medicament.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch akzeptables Hilfsmittel.24. A pharmaceutical composition comprising one or more compounds according to any one of the preceding claims and a pharmaceutically acceptable excipient.
25. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur25. Use of a compound according to any one of the preceding claims for
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.Preparation of a medicament for the treatment of CNS disorders.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen des Urinaltrakts.26. Use of a compound according to any one of the preceding claims for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders of the urinary tract.
27. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Psychosen, Schizophrenie, Angststörungen, Zwangsstörungen, Drogenabhängigkeit, depressive Störungen, Arzneimittel-induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa- Syndrom, Tourette-Syndrom, Restless-Leg Syndrom, Schlafstörungen, Übelkeit, kognitive Störungen, männliche erektile Dysfunktion, Hyperprolaktinämie; Hyperprolaktinom, Glaukoma, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Autismus, Schlaganfall und urinale Inkontinenz.27. Use of a compound according to any one of the preceding claims for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders from the group of psychoses, schizophrenia, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, drug addiction, depressive disorders, drug-induced extrapyramidal motor movement disorders, Parkinson's disease, Segawa syndrome, Tourette's syndrome, restless leg syndrome, sleep disorders, nausea, cognitive disorders, male erectile dysfunction, hyperprolactinemia; Hyperprolactinoma, glaucoma, hyperactivity disorder (ADHD), autism, stroke and urinary incontinence.
28. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie, depressiven Störungen, L-Dopa oder Neuroleptika-induzierten Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa-Syndrom, Restless-Leg-28. Use according to one of the preceding claims, wherein the compound for the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia, depressive disorders, L-dopa or neuroleptics-induced movement disorders, Parkinson's disease, Segawa syndrome, restless Legend
Syndrom, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) oder urinale Inkontinenz verwendet werden.Syndrome, hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, hyperactivity disorder (ADHD) or urinary incontinence.
29. Methode zur Behandlung oder Vorbeugung einer ZNS-Erkrankung oder einer Störung des Urinaltrakts bei einem Säuger, gekennzeichnet durchA method of treating or preventing CNS disease or urinary tract disorder in a mammal characterized by
Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-22 oder einer pharmazeutischen Formulierung nach Anspruch 24 an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.Administration of one or more compounds according to any one of claims 1-22 or a pharmaceutical formulation according to claim 24 to a mammal in need of such treatment.
30. Methode nach Anspruch 29, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe der Psychosen, Schizophrenie, Angststörungen, Zwangsstörungen, Drogenabhängigkeit, depressive Störungen, Arzneimittel¬ induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa-Syndrom, Tourette-Syndrom, Restless-Leg Syndrom, Schlafstörungen, Übelkeit, kognitive Störungen, männliche erektile30. The method of claim 29, wherein the disease or disorder is selected from the group of psychosis, schizophrenia, anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, drug addiction, depressive disorders, drug-induced extrapyramidal motor disorders, Parkinson's disease, Segawa syndrome, Tourette's syndrome, restless Leg syndrome, sleep disorders, nausea, cognitive disorders, male erectile
Dysfunktion, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Glaukoma, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Autismus, Schlaganfall und urinale Inkontinenz.Dysfunction, hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, glaucoma, hyperactivity disorder (ADHD), autism, stroke and urinary incontinence.
31. Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-22 durch31. Preparation of compounds according to any one of claims 1-22 by
Umsetzung eines Säurederivats A Reaction of an acid derivative A
(A)(A)
mit einer freien Base der allgemeinen Formel Cwith a free base of the general formula C
Formel C Formula C
wobei gilt:where:
W ist ausgewählt aus OH, Cl, Br oder einer GruppeW is selected from OH, Cl, Br or a group
Heteroaren steht jeweils für eine Gruppe, die ausgewählt ist ausHeteroaren stands for a group that is selected from
wobei A, B, Q3 und R jeweils die Bedeutung haben, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert;in which A, B, Q3 and R each have the meaning as defined in the preceding claims;
Q1 und Q2 jeweils die Bedeutung haben wie in den vorherigen Ansprüchen definiert, aber nicht C-X repräsentieren;Q1 and Q2 each have the meaning as defined in the previous claims but do not represent C-X;
die durchkreuzte Bindung bei den Heteroarenen für eine Bindung der Gruppe - C(O)-W an ein ringbildendes C-Atom des 5er Rings des Heteroarens steht;the crossed bond in the heteroarenes represents a bond of the group - C (O) -W to a ring-forming C atom of the 5-membered ring of the heteroarene;
die Heteroarene ein oder mehrfach mit R1 substituiert sein können, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert;the heteroarenes may be monosubstituted or polysubstituted by R1 as defined in the preceding claims;
Y, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die Bedeutung haben, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert,Y, R2, R3, R4, R5 and R6 are each as defined in the preceding claims,
und wobei für den Fall, dass der Substituent W eine Hydroxygruppe ist, die entsprechende Säuregruppe vor der Umsetzung mit der freien Base der allgemeinen Formel C durch Zugabe von einem oder mehreren Aktivierungsreagenzien aktiviert wird. and wherein in the event that the substituent W is a hydroxy group, the corresponding acid group is activated prior to reaction with the free base of the general formula C by adding one or more activating reagents.
EP05805690A 2004-11-12 2005-11-11 Azaindole carboxamides Withdrawn EP1771448A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004054634A DE102004054634A1 (en) 2004-11-12 2004-11-12 Azaindolcarboxamide
PCT/EP2005/012127 WO2006050976A1 (en) 2004-11-12 2005-11-11 Azaindole carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1771448A1 true EP1771448A1 (en) 2007-04-11

Family

ID=35929547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05805690A Withdrawn EP1771448A1 (en) 2004-11-12 2005-11-11 Azaindole carboxamides

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20070299091A1 (en)
EP (1) EP1771448A1 (en)
JP (1) JP2008519797A (en)
KR (1) KR20070083843A (en)
CN (1) CN101056878A (en)
AU (1) AU2005303904A1 (en)
BR (1) BRPI0517846A (en)
CA (1) CA2575668A1 (en)
DE (1) DE102004054634A1 (en)
EA (1) EA200700909A1 (en)
IL (1) IL180317A0 (en)
MX (1) MX2007005649A (en)
NO (1) NO20072601L (en)
WO (1) WO2006050976A1 (en)
ZA (1) ZA200700252B (en)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10041479A1 (en) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh New pharmaceutical composition for the administration of N-0923
EP1547592A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasal formulation of rotigotine
DE10361258A1 (en) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Use of substituted 2-aminotetralins for the preventive treatment of Parkinson's disease
DE102004014841B4 (en) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for the treatment and prevention of Parkinson-Plus syndrome
US8748608B2 (en) 2007-06-15 2014-06-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services 4-phenylpiperazine derivatives with functionalized linkers as dopamine D3 receptor selective ligands and methods of use
AU2010339444A1 (en) 2009-12-30 2012-07-19 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
CN105732639A (en) 2012-06-29 2016-07-06 辉瑞大药厂 Novel 4-(Substituted Amino)-7H-Pyrrolo[2,3-d] Pyrimidines As LRRK2 Inhibitors
MX2015010714A (en) 2013-02-19 2016-06-14 Pfizer Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders.
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
EP3172210B1 (en) 2014-07-24 2020-01-15 Pfizer Inc Pyrazolopyrimidine compounds
KR102061952B1 (en) 2014-08-06 2020-01-02 화이자 인코포레이티드 Imidazopyridazine compounds
BR112018002399A2 (en) 2015-08-06 2018-09-25 Chimerix, Inc. pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof, useful as antiviral agents
JP6873980B2 (en) 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク Novel imidazole [4,5-c] quinoline and imidazole [4,5-c] [1,5] naphthylidine derivatives as LRRK2 inhibitors
US11299476B2 (en) 2016-03-14 2022-04-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine D3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
US10870660B2 (en) 2016-07-28 2020-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect
CN106279071B (en) * 2016-08-10 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 Phenylpiperazine derivatives and its application method and purposes
US11111264B2 (en) 2017-09-21 2021-09-07 Chimerix, Inc. Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof
WO2019146740A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 Cyclic compound having dopamine d3 receptor antagonism
CN111801330B (en) 2018-01-26 2024-04-05 盐野义制药株式会社 Fused ring compounds having dopamine D3 receptor antagonism
US11337971B2 (en) 2018-09-11 2022-05-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine D3 receptor selective antagonists/partial agonists and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340113C (en) * 1988-05-24 1998-11-03 Magid A. Abou-Gharbia Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
ES2027898A6 (en) * 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos 2-Methoxyphenylpiperazine derivatives.
BR9406128A (en) * 1993-03-01 1996-02-27 Merck Sharp & Dohme Use of a process compound for the treatment and / or prevention of psychotic disorders compound pharmaceutical composition processes for the preparation of a compound and a pharmaceutical composition
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
EP1519726B1 (en) * 2002-07-04 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-d3 ligands for the treatment of cns diseases
CA2498936C (en) * 2002-09-14 2013-02-12 Gov't Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
JP2004123562A (en) * 2002-09-30 2004-04-22 Japan Science & Technology Corp Pharmaceutical using compound having inhibitory action on neurocyte death
UA84146C2 (en) * 2003-05-21 2008-09-25 Прозидион Лимитед Amides of pyrrolopyridine-2-carboxylic acid as inhibitors of glycogen phosphorylase, method for their synthesis, drug formulation, and their use as therapeutic agents
SE0401655D0 (en) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006050976A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007005649A (en) 2007-07-09
CA2575668A1 (en) 2006-05-18
AU2005303904A1 (en) 2006-05-18
ZA200700252B (en) 2009-05-27
KR20070083843A (en) 2007-08-24
EA200700909A1 (en) 2007-12-28
BRPI0517846A (en) 2008-10-21
DE102004054634A1 (en) 2006-05-18
US20070299091A1 (en) 2007-12-27
NO20072601L (en) 2007-05-22
WO2006050976A1 (en) 2006-05-18
JP2008519797A (en) 2008-06-12
CN101056878A (en) 2007-10-17
IL180317A0 (en) 2007-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1771448A1 (en) Azaindole carboxamides
EP1778685B1 (en) Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof
DE60124577T2 (en) AZA AND POLYAZA NAPHTHALENYL ACID ACID AMIDE AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
DE60206636T2 (en) THERAPEUTIC 1H-PYRIDO [4,3-b] INDOLE
DE69918552T2 (en) PYRROLO (2,3-D) PYRIMIDINE COMPOUNDS
DE602004006431T2 (en) DERIVATIVES OF N-AHETEROARYL (PIPERIDIN-2-YL) METHYLENEUM ZAMID, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN THERAPEUTICS
EP1487834B1 (en) Aza-bicyclic n-biarylamides with affinity for the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor
DE60305484T2 (en) COMPOUNDS AND THEIR USE AS 5-HT INHIBITORS
KR20100051684A (en) (2s,3r)-n-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamide, novel salt forms, and methods of use thereof
CA2775328A1 (en) Pyrido[4,3-b]indoles and methods of use
DE60304599T2 (en) PYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF
DE69733427T2 (en) TETRAHYDROBEZINDOL DERIVATIVES
DE60006699T2 (en) THIENOISOXAZOLYL- AND THIENYLPYRAZOLYL-PHENOXY SUBSTITUTED PROPYL DERIVATIVES AS D4 ANTAGONISTS
DD273633A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINOPYRIDINE DERIVATIVES
DE68922478T2 (en) Pyrazoloisoquinoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
EP1519726B1 (en) Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-d3 ligands for the treatment of cns diseases
DD295088A5 (en) USE OF ARYL-SUBSTITUTED AMINE DERIVATIVES FOR THE MANUFACTURE OF MEDICAMENTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE60214138T2 (en) ISOXAZOLINE DERIVATIVES AS ANTIDEPRESSIVA
DE3002367A1 (en) 2-SUBSTITUTED TRANS-5-ARYL-2,3,4,4A, 5, 9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO SQUARE CLAMP ON 4.3-SQUARE CLAMP TO INDOLE
DE69007905T2 (en) 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions therefrom.
CH626343A5 (en)
DE69720715T2 (en) HEXAHYDRO-PYRIDO (4,3-B) INDOLDER DERIVATIVES AS AN ANTIPESYCHOTIC MEDICINAL PRODUCT
DE69110135T2 (en) NEUROLEPTIC PERHYDRO-1H-PYRIDO (1,2-ALPHA) PYRAZINE.
DE9101348U1 (en) Tricyclic amines as new cholinesterase inhibitors
DD265146A5 (en) PROCESS FOR PREPARING NEW SUBSTITUTED 6 H-PYRIDO [2,3-B] [1,4] BENZODIAZEPINE-6-ONEN

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20070129

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1101325

Country of ref document: HK

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20081205

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1101325

Country of ref document: HK