EP1725326A1 - Verfahren zur durchführung von hochdurchsatzexperimenten - Google Patents

Verfahren zur durchführung von hochdurchsatzexperimenten

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EP1725326A1
EP1725326A1 EP05715414A EP05715414A EP1725326A1 EP 1725326 A1 EP1725326 A1 EP 1725326A1 EP 05715414 A EP05715414 A EP 05715414A EP 05715414 A EP05715414 A EP 05715414A EP 1725326 A1 EP1725326 A1 EP 1725326A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
variables
experiments
influencing
ranking
evaluation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05715414A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Arne Ohrenberg
Bernhard Knab
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Technology Services GmbH filed Critical Bayer Technology Services GmbH
Publication of EP1725326A1 publication Critical patent/EP1725326A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00686—Automatic
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    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/007—Simulation or vitual synthesis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00745—Inorganic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00745—Inorganic compounds
    • B01J2219/00747—Catalysts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B30/00—Methods of screening libraries
    • C40B30/08—Methods of screening libraries by measuring catalytic activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/18—Libraries containing only inorganic compounds or inorganic materials

Definitions

  • the present application relates to a method for carrying out high throughput experiments, characterized by the use of a fast and targeted evaluation method.
  • HTE High Throughput Experimentation
  • the task was to provide a method for carrying out high-throughput experiments, which, by evaluating the data and optimizing the experiment planning based on it, with little familiarization and application effort, would allow the experiments to be carried out more efficiently, in particular one as possible strong reduction of the test room.
  • This object is surprisingly achieved by the invention described here.
  • the invention described below is not limited to use under "real" high throughput conditions, but can generally be used if a combinatorial approach in the area of research and development can be identified.
  • "High throughput experiment” or “high throughput process” is therefore in the context of this application as " combinatorial procedure when performing experiments ".
  • the invention therefore relates to a method for carrying out high-throughput experiments, characterized by the use of a fast and targeted evaluation method with regard to certain variables in the results, which increases the efficiency during experimentation.
  • An evaluation cycle of the method according to the invention should comprise at least 5, preferably at least 10, particularly preferably at least 100, very particularly preferably at least 500 and in particular at least 1000 experiments. Ideally, the evaluation cycle is based on at least 5000 experiments. It is therefore particularly sensible to use technical systems which, for. B. min. 5, preferably at least 10, particularly preferably at least 100, very particularly preferably at least 500 and in particular at least 1000 experiments, ideally at least 5000 experiments per day. Alternatively, at least 5, preferably at least 10, particularly preferably at least 100, very particularly preferably at least 500 and in particular at least 1000, ideally at least 5000 experiments over several days can be combined and treated as one evaluation cycle.
  • the tests are evaluated on the basis of a target variable (starting variable) such as activity, selectivity, effectiveness or predetermined material properties.
  • a target variable starting variable
  • a prerequisite for the application of the method is that frequency statistics can be created for the target variables and that the setting parameters (influencing variables, input variables) of the tests can be formulated as binary variables.
  • the settings of the influencing variables are used for a successful experiment on the basis of frequency statistics of the influencing variables in relation to the target variables.
  • the method is quick and robust with regard to its application and enables a quick gain of information with large amounts of data per day, on the basis of which, for example, a reduction in the dimension of the test room, that is to say the number of attempts, can be carried out.
  • the method is particularly suitable for test series that are designed so that the influencing variables are not strongly correlated with one another.
  • the evaluation method is able to identify possible interaction effects of influencing variables and to detect possible anomalies in the purity of chemical substances.
  • This evaluation method enables large amounts of data, e.g. in the high-throughput area, they must be evaluated quickly and information made available that cannot be easily discovered using standard methods.
  • the original target quantity e.g. yield, selectivity, costs, (7) itself is not used as the target variable, but an additional or only frequency statistics based on the original target variable are used.
  • the method according to the invention thus represents a possibility for identifying components and compositions or groups of molecules, partial molecules etc. for an optimal catalyst, active substance or optimal material (e.g. polymer, lacquer, plastic).
  • the evaluation process supports the overall process with an optimization process.
  • the experiments can be carried out in parallel or sequentially. However, at least 5, preferably at least 10, particularly preferably at least 100, very particularly preferably at least 500 and in particular at least 1000, ideally at least 5000, experiments should be carried out per evaluation cycle.
  • the experiments can come from the fields of catalysis, drug discovery, new materials or reaction optimization.
  • the experiments are characterized by the fact that influencing factors - as a rule, these are certain input variables at the same time - are primarily elements, mixture components, chemical compounds or sub-molecules (functional groups). These influencing variables must be manageable as discrete variables or binary.
  • a catalyst consists of a maximum of 5 components.
  • the components A, B, C, D, E are suitable, although they can be present in the concentrations high, medium, low.
  • the discrete influencing variables of the system are: Aroch, Astoff, Aniedrig, Broch, Bstoff, Bniederig, Choch, Cstoff ... and eg Aroch can then be "available” or "not available”.
  • one of the binary states is encoded as "0" and the other as "1".
  • experiment data and results are recorded, preferably in tabular form, and processed in accordance with a discrete handling of the starting values.
  • the discrete influencing variable should generally be referred to as the EG and the continuous output variable as the AG, then the following applies to the EG-AG function:
  • Eq. (1) represents an inverse empirical distribution function. With suitable mathematical constraints, the one given by Eq. (1) frequency described a good approximation of the probability.
  • an EG-AG function can be created graphically depending on x. Based on the curves, a ranking of the influencing variables can be be taken. This ranking enables statements about the importance of the influencing variables for the optimization of the initial variable. Different approaches can be used for the ranking:
  • the influencing variables are evaluated according to their maximum x values, i.e. based on a catalyst, the ranking is e.g. on the basis of maximum yield values that are achieved when using the individual influencing variables.
  • the maximum A value is the largest jc value at which the associated EG AG function is not zero. Influencing factors with a high maximum x value are then rated higher,
  • step 7 If the test goal or optimization goal has not been sufficiently achieved, the procedure is repeated from step 2. on the basis of new experiments, by a) applying the evaluation method only to the new experiments, or b) applying the evaluation method to all experiments carried out will, or
  • the ranking under 4. is created using classification algorithms, eg cluster processes.
  • cluster processes groups of EG-AG functions that behave similarly and have similar characteristics can be combined particularly preferably.
  • the Clustering can also take place, for example, with regard to the shape or the absolute values of the curve profiles or in a combination of these criteria.
  • Suitable cluster processes are: kmeans, knn (next neighbor), fuzzy cmeans or generally hierarchical processes. Other methods are described in H.-J. Mucha, cluster analysis with microcomputers, Akademie Verlag, Berlin 1992
  • the clustering can, for example, by the curves are broken down into nodes.
  • the dimension of the cluster space is then the x-values of the support points; in this way the clustering z. B. in a 100-dimensional space if each curve is broken down into 100 support points to the same x values.
  • the influencing variables are grouped on the basis of the EG-AG function according to (2), which takes into account a multi-dimensional matrix for evaluating and refining the ranking. I.e. the influencing variables are evaluated with regard to their influence on the output variables, e.g. by the mean target size of all tests that take into account or contain a certain influencing variable is determined. In this way it is also possible to rank the influencing variables on the basis of the output variables. These different rankings of the influencing variables can be compared with each other. When planning new tests, tests with influencing factors that have been rated well in more than one ranking can then be given special consideration. This can enable an additional reduction in the test room.
  • N the number of influencing factors, which of Are zero different, ie the EG-AG function is set up in such a way that only tests that take into account the sought influencing variable and for which exactly N influencing variables are available or documented. I.e. for a catalyst, for example, N corresponds to the number of components in the catalyst mixture. This modification enables a more detailed investigation of the importance of the influencing factors.
  • the described method is combined with other data analysis methods before step 3. For example, before step 3. the input and output variables can be subjected to a correlation analysis and then only the uncorrelated variables are taken into account in 3.
  • the method according to the invention enables rapid identification of important influencing variables when carrying out experiments and thus an increase in efficiency and possibly a reduction in experimental outlay and a reduction in "time to market".
  • this evaluation method enables the ranking compares the influencing factors with one another, the latter can be used as a basis, especially in the catalysis sector or in drug discovery for structure-property relationships, for example, in the catalyst search, components can be identified which may be "guarantors" of an activity or which are fundamentally no activity allow.
  • the data collection is generally computer-based. Manual entry is also possible.
  • the EG-AG functions are generally calculated with the aid of a computer. A manual calculation is also possible.
  • the calculation of the EG-AG functions is generally computer-based. A manual calculation is also possible.
  • the data input for calculating the EG-AG functions and data preparation can be computer-based. Manual processing is possible.
  • the ranking of influencing factors can be computer-based. It is also possible to carry out the ranking manually.
  • Steps 2., 3. and 4. The description of the process can run entirely or partially with the aid of a computer.
  • Steps 2., 3. and 4. The description of the method can be wholly or partially depicted in a computer program and run automatically one after the other.
  • process described in the process description can also be used as a test planning process as part of a high-throughput process.
  • the method described in the method description can be combined with cluster methods as shown in embodiment (2).
  • the clustering can be computer-aided, manual or analogous to the technical embodiments V. and VI. in combination with data preparation, calculation of EG-AG functions and the ranking take place completely or partially with computer support.
  • Figure 2 possible embodiments of the method and execution description (steps 1.-7.) Taking into account a graphic representation of the EG-AG functions
  • Figure 5 possible embodiment of the method and implementation description (step 1.-7.) Taking into account (2), the method being combined directly with an experimental planning tool according to (1).
  • the acquired experimental data can go directly into the test planning system.
  • the test planning tool can also take into account the information that results from the application of the method according to steps 1-7. incl. (2) result.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von Hochdurchsatzexperimenten, gekennzeichnet durch die Verwendung eines schnellen und gezielten Auswertungsverfahren (z.B. Clusterungsverfahren).

Description

Verfahren zur Durchführung von Hochdurchsatzexperimenten
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von Hochdurchsatzexperimenten, gekennzeichnet durch die Verwendung eines schnellen und gezielten Auswerteverfahrens.
In den letzten Jahren sind weltweit hohe Investitionen in High Throughput Experimentation (HTE) getätigt worden, um die Arbeitsabläufe zu beschleunigen und zu verbessern. Allein im Bereich Katalyse sind 2001 weltweit 13 Mrd. € investiert worden, von denen ca. die Hälfte auf den Hochdurchsatzbereich entfallen sein dürfte. Vorrangige Anwendungsfelder sind: Wirkstoffforschung, (heterogene und homogene) Katalyse, Materialforschung und Identifizierung von optimalen Reaktionsbedingungen bei chemischen, biochemischen oder biotechnologischen Systemen.
Bisher wurden zur Unterstützung der gezielten Versuchsplanung und Datenanalyse bei Hochdurchsatzexperimenten Methoden der statistischen Versuchsplanung gemäß
E. Scheffler: Statistische Versuchsplanung und -auswertung, 3. Aufl. Deutscher Verlag für Grundstoffindustrie, Stuttgart 1997.
verwendet oder ün Bereich der heterogenen Katalyse auch evolutionäre Techniken, wie sie unter
D. Wolf et al.: An evolutionary approach in the combinatorial selection and optunization of catalytic materials. Applied Catalysis A: General, 200 (2000), 63-77
beschrieben sind, eingesetzt.
Weitere Ausführungen über den Einsatz mathematischer Methoden in der Hochdurchsatzforschung werden beschrieben bei
Holzwarth et al.: Combinatorial approaches to heterogeneous catalysis: strategies and perspectives for academic research. Catalysis Today, 67 (2001) 309-318,
J.N. Cawse: Information Based Strategies for Combinatorial and High Throughput Materials Development. Technical Report, GE Research & Development Center. 99CRD166, Feb. 2000,
K. Huang et al.: Artifϊcial neural network-aided design of a multi-component catalyst for methane oxidativ coupling. Applied catalysis A: General 219 (2001) 61-68,
S. Rose: Statistical design and application to combinatorial chemistry. Combinatorial chemistry, reviews, Vol. 7 (2), 2002, 133-138. Eine Übersicht zu geeigneten mathematischen Verfahren befindet sich bei:
M. Berthold, D. J. Hand: Intelligent Data Analysis. Springer, Heidelberg 1999.
Darüber hinaus gibt es Software-Systeme wie die „Lead Discovery"-Erweiterung der Software Spotfire, die mathematische Methoden bereitstellt.
Bei den meisten Hochdurchsatzexperimenten fallen jedoch zunehmend größere Datenmengen pro Durchlauf an (mehr als 5 Datensätze pro Durchlauf). Je größer die generierte Datenmenge ist, desto weniger lassen sich diese Datenmengen in einer adäquaten Zeit (weniger als 0,5 Tag) angemessen auswerten und sich die Ergebnisse in eine geeignete Versuchsstrategie einbinden. Ziel ist es deshalb Methoden zu entwickeln, die eine zügige Datenauswertung soweit ermöglichen, dass dem Experimentator wichtige Aussagen für eine weitere Planung von Versuchen schnell zugänglich gemacht werden.
Die bekannten mathematischen Verfahren, die bei Hochdurchsatzexperimenten eingesetzt werden, lassen sich zwar auf die in der Einleitung beschriebenen Problemstellungen anwenden, doch setzen sie häufig ein höheres Maß an Einarbeitung des Anwenders voraus, sind langwieriger in ihrer An- wendung oder können den Versuchsraum hinsichtlich seiner Dimensionen (d.h. der Anzahl der betrachteten Einflussgrößen) nicht ausreichend reduzieren.
Darüber hinaus beschränken sich die meisten Verfahren für die Optimierung auf eine Zielgröße (Ausgangsgröße) wie Ausbeute, Selektivität sowie bestimmte physikalische Eigenschaften oder aus ihnen abgeleitete Größen. Mehrzieloptimierungen sind kaum möglich.
Ausgehend vom Stand der Technik stellte sich somit die Aufgabe ein Verfahren zur Durchführung von Hochdurchsatzexperimenten zu Verfügung zu stellen, welches durch Auswertung der Daten und darauf fußender Optimierung der Versuchsplanung, bei geringem Einarbeitungs- und Anwendungsaufwand zu einer effizienteren Durchführung der Experimente, insbesondere zu einer möglichst starken Reduktion des Versuchsraumes, führt. Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch die vorliegend beschriebene Erfindung gelöst.
Die nachfolgend beschriebene Erfindung beschränkt sich dabei nicht nur auf den Einsatz bei „echten" Hochdurchsatzbedingungen, sondern ist generell einsetzbar, wenn ein kombinatorisches Vorgehen im Bereich Forschung und Entwicklung erkennbar ist. „Hochdurchsatzexperiment" oder „Hochdurchsatzverfahren" ist daher im Kontext dieser Anmeldung als „kombinatorische Vor- gehensweise bei Durchführung von Experimenten" zu verstehen. Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Durchfuhrung von Hochdurchsatzexperimenten, gekennzeichnet durch die Verwendung eines schnellen und gezielten Auswerteverfahrens hinsichtlich bestimmter Größen in den Ergebnissen, wodurch die Effizienz beim Experimentieren gesteigert wird.
Bei den Experimenten handelt es sich unabhängig voneinander bevorzugt, aber nicht einschränkend um:
• das Screening/Suche/Optimierung von heterogenen Katalysatoren
• das Screening/Suche/Optimierung von homogenen Katalysatoren
• das Screening/Suche/Optimierung von Wirkstoffen • das Screening/Suche/Optimierung neuer Materialien /Materialeigenschaften
Schwerpunkt ist der Bereich Hochdurchsatzexperimente. Ein Auswertungszyklus des erfindungsgemäßen Verfahrens sollte mind. 5, bevorzugt mind. 10, besonders bevorzugt mind. 100, ganz besonders bevorzugt mind. 500 und insbesondere mindestens 1000 Experünente umfassen. Idealerweise liegen dem Auswertungszyklus mindestens 5000 Experimente zu Grunde. Es ist daher insbe- sondere sinnvoll teclmische Anlagen zu verwenden, die z. B. min. 5, bevorzugt mind. 10, besonders bevorzugt mind. 100, ganz besonders bevorzugt mind, 500 und insbesondere mindestens 1000 Experimente, idealerweise mindestens 5000 Experimente pro Tag umsetzen können. Alternativ kann man mindestens 5, bevorzugt mind. 10, besonders bevorzugt mind. 100, ganz besonders bevorzugt mind. 500 und insbesondere mindestens 1000, idealerweise mindestens 5000 Experimente über mehrere Tage zusammenfassen und als einen Auswertungszyklus behandeln.
Die Auswertung der Versuche erfolgt auf der Grundlage einer Zielgröße (Ausgangsgröße) wie beispielsweise Aktivität, Selektivität, Wirksamkeit oder vorgegebene Materialeigenschaften. Voraussetzung für die Anwendung des Verfahrens ist, dass sich für die Zielgrößen Häufigkeitsstatistiken erstellen lassen und sich die Einstellparameter (Einflussgrößen, Eingangsgrößen) der Versuche als binäre Größen formulieren lassen.
Vergleichbare Auswerteverfahren sind bisher nicht bekannt.
Bei der vorliegenden Erfindung werden hingegen die Einstellungen der Einflussgrößen für einen erfolgreichen Versuch auf der Basis von Häufigkeitsstatistiken der Einflussgrößen in Bezug auf die Zielgrößen verwendet. Das Verfahren ist hinsichtlich seiner Anwendung schnell und robust und ermöglicht bei großen Datenmengen pro Tag einen schnellen Informationsgewinn, auf dessen Grundlage bspw. eine Reduktion der Dimension des Versuchsraums, also der Anzahl der Versuche, durchgeführt werden kann. Das Verfahren ist besonders geeignet für Versuchsreihen, die so angelegt sind, dass die Einflussgrößen nicht stark miteinander korreliert sind.
Darüber hinaus ist das Auswerteverfahren in der Lage, mögliche Wechselwirkungseffekte von Einflussgrößen zu identifizieren und mögliche Anomalien in der Reinheit chemischer Substanzen auf- zudecken.
Dieses Auswerteverfahren ermöglicht es, große Datenmengen, wie sie z.B. im Hochdurchsatzbereich anfallen, schnell auszuwerten und dabei auch Informationen zugänglich zu machen, die mit Standardverfahren nicht ohne weiteres aufgedeckt werden können. Hierfür werden im Gegensatz zu üblichen Methoden als Zielgröße nicht die ursprüngliche Zielgröße (z.B. Ausbeute, Selektivität, Kosten, ...) selbst, sondern zusätzlich oder ausschließlich eine Häufigkeitsstatistik auf der Grundlage der ursprünglichen Zielgröße verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt somit eine Möglichkeit dar, um Komponenten und Zusammensetzungen oder Molekülgruppen, Teilmoleküle etc. für einen optimalen Katalysator, Wirkstoff oder optimales Material (z.B. Polymer, Lack, Kunststoff) zu identifizieren. Das Auswerte- verfahren unterstützt dabei durch einen Optimierungsprozess das Gesamtverfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich wie folgt beschreiben:
1. Experimente werden durchgeführt. Die Ausführung der Experimente kann parallelisiert oder sequentiell erfolgen. Pro Auswertungszyklus sollten jedoch mind. 5, bevorzugt mind. 10, besonders bevorzugt mind. 100, ganz besonders bevorzugt mind. 500 und insbesondere mindestens 1000, idealerweise mindestens 5000 durchgeführte Experimente vorliegen. Die Experimente können aus dem Bereich Katalyse, Wirkstoffforschung, neue Materialien oder Reaktionsoptimierung stammen. Die Experimente sind dadurch gekennzeichnet, dass Einflussgrößen - in der Regel sind dies gleichzeitig bestimmte Eingangsgrößen -, vornehmlich Elemente, Mischungskomponenten, chemische Verbindungen oder Teilmoleküle (fimktionelle Gruppen) sind. Diese Einflussgrößen müssen als diskrete Variablen bzw. binär handhabbar sein. Beispiel: a) Ein Katalysator besteht maximal aus 5 Komponenten. Als Komponenten kommen die Elemente A, B, C, D, E, F, G, H, I, J in Frage. Dann gibt es für jedes Element die Möglichkeit, dass es im Katalysator „vorhanden" oder „nicht vorhanden" ist. b) Ein Katalysator besteht maximal aus 5 Komponenten. Als Komponenten kommen die Elemente A, B, C, D, E in Frage, wobei sie in den Konzentrationen hoch, mittel, niedrig vorliegen können. Dann sind die diskreten Einflussgrößen des Systems: Ahoch, Amittel, Aniedrig, Bhoch, Bmittel, Bniedrig, Choch, Cmittel... und z.B. Ahoch kann dann „vorhanden" oder „nicht vorhanden" sein. Zur Verarbeitung der Daten wird z. B. einer der binären Zustände als „0" und der andere als „1" codiert.
2. Die Experimentdaten und Ergebnisse (Ergebnisse = Zielgrößen), werden, bevorzugt tabellarisch, erfasst und entsprechend einer diskreten Handhabung der Ausgangsgrößen aufbereitet.
3. Für eine oder mehrere Ausgangsgrößen werden Häufigstatistiken in Form von „Wahrscheinlichkeitsverläufen" erstellt. Die diskrete Einflussgröße soll allgemein als EG und die kontinuierliche Ausgangsgröße als AG bezeichnet werden, dann gilt für die EG- AG-Funktion:
Λ , _ „ , ( Anzahl Versuche mit AG > x) r EG -AG- Funktion = ± iM- (Gl.1) (Anzahl Versuche) EG Dies bedeutet: Es wird für jede Einflussgröße die Anzahl der Versuche gezählt, in denen diese Einflussgröße vorhanden ist (z.B. Wert größer als Null) und die Ausgangsgröße einen Wert > x annimmt. Dabei ist es sinnvoll, dass gilt x e [0;xmctx] mit xmax ≥ (gemessener Maximalwert der Ausgangsgröße)
Gl. (1) stellt eine umgekehrte empirische Verteilungsfunktion dar. Bei geeigneten mathe- matischen Nebenbedingungen ist die durch Gl. (1) beschriebene Häufigkeit eine gute Näherung der Wahrscheinlichkeit.
4. Für jedes Element lässt sich damit eine EG-AG-Funktion in Abhängigkeit von x graphisch erstellen. Aufgrund der Kurvenverläufe kann ein Ranking der Einflussgrößen vorge- nommen werden. Dieses Ranking ermöglicht Aussagen über die Bedeutung der Einflussgrößen für die Optimierung der Ausgangsgröße. Für das Ranking können verschiedene Ansätze gewählt werden:
a) Betrachtung der Anfangswerte: Dies ermöglicht Aussagen mit welcher Wahr- . scheinlichkeit die Verwendung bzw. Einstellung einer bestimmten Einflussgröße überhaupt ein Ergebnis in der Ausgangsgröße liefert. Bei einem Katalysator liefert der Anfangswert bspw. Anhaltspunkte über die Wahrscheinlichkeit, mit welcher der Katalysator bei Berücksichtigung der betrachteten Einflussgröße überhaupt aktiv ist. Das Ranking erfolgt hierbei über die Anfangswerte: Je höher der An- fangswert, desto bedeutender wird die Einflussgrößen aufgefasst,
oder
b) Betrachtung der Maximalwerte: Hierbei werden die Einflussgrößen gemäß ihrer maximalen x- Werte bewertet, d.h. bezogen auf einen Katalysator erfolgt das Ranking z.B. auf der Basis maximaler Ausbeutewerte, die bei Verwendung der einzelnen Einflussgrößen erzielt werden. In diesem Fall heißt maximaler AWert, der größte jc-Wert bei dem die zugehörige EG-AG-Funktion nicht Null ist. Einflussgrößen mit einem hohen maximalen x- Wert werden dann höher bewertet,
oder
c) Betrachtung einer Kombination aus a) und b),
oder
d) Betrachtung der Kurvenform: Verschiedene Einflussgrößen können verschiedene Kurvenverläufe aufweisen, die sich in der Gestalt oder den Absolutwerten unterscheiden. Ein Ranking könnte dabei so erfolgen, dass die Einflussgrößen, deren Kurven weitgehend oberhalb der Kurve einer anderen Einflussgröße verlaufen, besser gerankt werden als die untere Kurve. Mit anderen Worten: Eine Einflussgröße wird umso besser gerankt, je mehr Kurven ganz oder teilweise unterhalb der dazugehörigen Kurve liegen,
oder
e) Betrachtung einer Kombination aus a) und d), b) und d), c) und d). 5. Das Ranking wird bei der Planung neuer Experimente berücksichtigt, indem neue Versuche weitgehend unter Verwendung von Einflussgrößen durchgeführt werden, die eine gute Rankingposition haben. Folgende Unterscheidungen sind dabei denkbar: a) Verwendung fast ausschließlich von Einflussgrößen die eine gute Rankingposition haben, wodurch sich eine Reduktion der Dimension im Versuchsraum ergibt, und/oder b) Bei der Durchführung von Experimenten werden Versuche mit Einflussgrößen, die eine gute Rankingposition haben, besonders berücksichtigt, zJB. durch Anzahl oder gezielte Betrachtung.
6. Planung und Durchführung neuer Versuche unter Berücksichtigung des Rankings
7. Falls das Versuchsziel oder Optimierungsziel nicht ausreichend erreicht worden ist, wird das Verfahren ab Schritt 2. auf der Basis neuer Experimente wiederholt, indem a) das Auswerteverfahren nur auf die neuen Experimente angewendet wird, oder b) das Auswerteverfahren auf alle durchgeführten Experimente angewendet wird, oder
•c) das Auswerteverfahren auf alle Experimente (auch vorhergehende) angewendet wird, die in Zusammenhang mit Einflussgrößen stehen, die in den letzten Durchläufen berücksichtigt worden sind.
Besonders bevorzugte Ausfuhrungsformen des erfindungsgemäßen Hochdurchsatzverfahrens ergeben sich durch Berücksichtigung der folgenden Merkmale:
(1) Das Ranking der Einflussgrößen, dass sich aus dem Auswertungsverfahren ergibt, wird direkt oder in Kombination mit anderen Versuchsplanungsverfahren zur Planung neuer Versuche herangezogen werden.
(2) Die Erstellung des Rankings unter 4. erfolgt unter Verwendung von Klassifizierungs- algorithmen, z.B. Clusterverfahren. Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Verwendung von Clusterverfahren können besonders bevorzugt Gruppen von EG-AG-Funktionen zu- sammengefasst werden, die sich ähnlich verhalten und ähnliche Merkmale aufweisen. Die Clusterung kann auch beispielsweise bezüglich der Form oder der Absolutwerte der Kurvenverläufe oder in einer Kombination dieser Kriterien erfolgen. Geeignete Clusterverfahren sind: kmeans, knn (next neighbour), Fuzzy Cmeans oder allgemein hierarchische Verfahren. Weitere Verfahren werden beschrieben in H.-J. Mucha, Clusteranalyse mit Mikrocomputern, Akademie-Verlag, Berlin 1992
B. S. Everitt, S. Landau,M. Leese, Cluster Analysis, Edward Arnold, 4th Ed., 2001. Die Clusterung kann beispielsweise erfolgen, indem die Kurven in Stützstellen zerlegt werden. Die Dimension des Clusterraums sind dann die x- Werte der Stützstellen; auf diese Weise kann die Clusterung z. B. in einem 100 dimensionalen Raum erfolgen, wenn jede Kurve in 100 Stützstellen jeweils zu den gleichen x- Werten zerlegt wird.
(3) Es erfolgt eine Gruppierung der Einflussgrößen auf der Grundlage der EG-AG-Funktion gemäß (2) die zur Auswertung und Verfeinerung des Rankings eine mehrdimensionale Matrix berücksichtigt. D. h. die Einflussgrößen werden bzgl. ihres Einflusses auf die Ausgangsgrößen bewertet, indem z.B. jeweils die mittlere Zielgröße aller Versuche, die eine bestimmte Einflussgröße berücksichtigen bzw. enthalten, ermittelt wird. Auf diese Weise ist auch ein Ranking der Einflussgrößen auf Basis der Ausgangsgrößen möglich. Diese verschiedenen Rankings der Einflussgrößen können miteinander verglichen werden. Bei der Planung neuer Versuche können dann Versuche mit Einflussgrößen, die in mehr als einem Ranking gut bewertet worden sind, besonders berücksichtigt werden. Dies kann noch eine zusätzliche Reduktion des Versuchsraums ermöglichen.
(4) Die EG-AG-Funktion aus 3. wird in folgender abgewandelter Form betrachtet:
„^ , „ π , (Anzahl Versuche mit AG > x)πr EG -AG- Funktion = — i I — (G 2) Gesamtzahl der betrachteten Versuche
(5) Die EG-AG-Funktion wird in 3. in folgender abgewandelter Form betrachtet:
, v (Anzahl Versuche mit AG > x) r ., (EG- AG- Funktion) =± — — — ≡^- (G1.3) (Anzahl Versuche) EG N dabei gibt N die Anzahl der Einflussgrößen an, die von Null verschieden sind, d.h. die EG- AG-Funktion wird so aufgestellt, dass nur Versuche berücksichtigt werden, die die be- trachtete Einflussgröße enthalten und bei denen genau N Einflussgrößen vorhanden bzw. belegt sind. D. h. beispielsweise für einen Katalysator entspricht N der Anzahl der Komponenten in der Katalysatormischung. Diese Abwandlung ermöglicht eine detailliertere Untersuchung der Bedeutung der Einflussgrößen. (6) Das beschriebene Verfahren wird mit weiteren Datenanalyseverfahren vor Schritt 3. kombiniert, z.B. können vor Schritt 3. die Eingangs- und Ausgangsgrößen einer Korrelationsanalyse unterzogen werden und es werden dann in 3. nur die un- korrelierten Größen berücksichtigt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Aus- werteverfahren eine schnelle Identifizierung wichtiger Einflussgrößen bei der Durchführung von Versuchen und damit eine Steigerung der Effizienz und evtl. Reduktion des experimentellen Aufwands sowie eine Verringerung von „Time to Market". Gleichzeitig ermöglicht dieses Auswerteverfahren über das Ranking einen Vergleich der Einflussgrößen untereinander. Letzteres kann als Grundlage gerade im Katalysesektor oder bei der Wirkstoffforschung für Struktur-Eigen- Schaftsbeziehungen herangezogen werden, beispielsweise können bei der Katalysatorsuche Komponenten identifiziert werden, die möglicherweise „Garanten" einer Aktivität sind oder die grundsätzlich keine Aktivität erlauben.
U.a. über die graphische Darstellung der Auswertefunktionen (EG-AG-Funktionen) ist es möglich Anomalien oder fehlerhafte Versuchseinstellungen nachzuweisen, z.B. haben bei einfachen Häufigkeitsstatistiken von Katalysatorkomponenten die EG-AG-Funktionen in allen in der Verfahrens- und Ausführungsbeschreibung (1.-7. und (l)-(6)) genannten Varianten oftmals ähnliche Kurvenverläufe. Starke Abweichungen einzelner Komponenten deuten in solchen Fällen beispielsweise auf Verunreinigungen hin.
Darüber hinaus ermöglicht die Kombination mit dem Kurvenclustern eine schnelle Identifikation sich ähnlich verhaltener Einflussgrößen, was in Bezug auf Katalysatorkomponenten dazu führen kann, dass teure Komponenten leichter gegen weniger teure ausgetauscht werden.
Die Verwendung des Verfahrens nach der Ausführungsbeschreibung (5) kann ferner herangezogen werden, um Wechselwirkungseffekte der Einflussgrößen offen zu legen oder eine Begrenzung in der Anzahl der Einflussgrößen zu entdecken, wenn z.B. Kurvenverläufe hinsichtlich der Absolut- werte für N < Nmax besser sind als für N=Nmax (Nmax: maximale Anzahl von Null verschiedener Einflussgrößen). Neben den oben dargelegten Verfahrens- und Ausfuhrungsbeschreibungen (1.-7. und (l)-(6)) sind folgende Ausführungsformen des Auswerteverfahrens und damit des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders geeignet:
I. Die Datenerfassung erfolgt im Allgemeinen rechnergestützt. Eine manuelle Erfassung ist auch möglich. Die Berechnung der EG-AG-Funktionen erfolgt im Allgemeinen rechnergestützt. Eine manuelle Berechnung ist auch möglich.
II. Die Berechnung der EG-AG-Funktionen erfolgt im Allgemeinen rechnergestützt. Eine manuelle Berechnung ist auch möglich.
πi. Die Dateneingabe zur Berechnung der EG-AG-Funtionen bzw. Datenaufbereitung kann rechnergestützt erfolgen. Eine manuelle Bearbeitung ist möglich.
IV. Das Ranking der Einflussgrößen kann rechnergestützt erfolgen. Eine manuelle Durchführung des Rankings ist auch möglich.
V. Die Schritte 2.,3. und 4. der Verfahrensbeschreibung können ganz oder teilweise rechnergestützt ablaufen.
VI. Die Schritte 2.,3. und 4. der Verfahrensbeschreibung können ganz oder teilweise in einem Computerprogramm abgebildet sein und hintereinander automatisch ablaufen.
VII. Das in der Verfahrensbeschreibung beschriebene Verfahren kann komplett in ein System zur Versuchsplanung implementiert werden, so dass nur eine Rechnereinheit im Verfahren benutzt wird.
VIII. Das in der Verfahrensbeschreibung beschriebene Verfahren kann auch als Versuchsplanungsverfahren als Teil eines Hochdurchsatzverfahrens eingesetzt werden.
IX. Das in der Verfahrensbeschreibung beschriebene Verfahren kann wie in der Ausführungsform (2) dargestellt mit Clusterverfahren kombiniert werden. Die Clusterung kann rechnergestützt, manuell oder analog zu den technischen Ausführungsformen V. und VI. in Kombination mit Datenaufbereitung, Berechnung der EG-AG-Funktionen und dem Ranking ganz oder teilweise rechnergestützt erfolgen.
Besonders hervorzuheben sind die Vorteile, die die Anwendung von einfachen Zählstatistiken auf experimentelle Einflussgrößen bietet. Figur 1 : mögliche Ausfuhrungsform nach der Verfahrens- und Ausfuhrungsbeschreibung (Schritt 1.-7.)
Figur 2: mögliche Ausführungsformen der Verfahrens- und Ausführungsbeschreibung (Schritt 1.-7.) unter Berücksichtigung einer graphischen Darstellung der EG-AG-Funktionen
Figur 3 :mögliche Ausführungsformen der Verfahrens- und Ausführungsbeschreibung (Schritt 1.-7.) unter Berücksichtigung von Ausführungsform (2)
Figur 4:mögliche Ausführungsform der Verfahrens- und Ausführungsbeschreibung (Schritt 1.-7.), die Versuchsplanung ergibt sich direkt aus dem Ranking evtl. unter Berücksichtigung von (2) oder (3)
Figur 5 mögliche Ausführungsform der Verfahrens- und Ausführungsbeschreibung ( Schritt 1.-7.) unter Berücksichtigung von (2), wobei das Verfahren direkt mit einem Versuchsplanungswerkzeug gemäß (1) kombiniert wird. Die erfassten Experimentaldaten können hierbei direkt in das Versuchsplanungssystem eingehen. Im Versuchsplanungswerkzeug können hierbei zusätzlich die Informationen berücksichtigt werden, die sich aus der Anwendung des Verfahrens gemäß den Schritten 1.-7. incl. (2) ergeben.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Durchführung von Hochdurchsatzexperimenten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein spezielles Ergebnisauswerteverfahren zur Optimierung der Versuchplanung und Durchführung einsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass in diesem Auswerteverfahren Einflussgrößen einer Häufigkeitsstatistik in Abhängigkeit von der Ausgangsgröße unterworfen werden aus welcher sich ein Ranking der Einflussgrößen ergibt, aus welchem sich ein optimierte Versuchsplanung ableiten lässt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei der Auswertung Clusterungsverfahren zur Anwendung kommen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Ranking der Einflussgrößen sowohl über die Häufigkeitsverteilung als auch über die Zielgrößen erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei ein Ranking der Einflussgrößen sowohl über die Clusterung der Häufigkeitsverteilung als auch über die Zielgrößen erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Auswerteverfahren rechner- gestützt durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei möglichst viele Verfahrensschritte rechnergestützt durchgeführt werden.
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