EP1641789A2 - Benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7-diones with substituents in position 5 or 6 and method for production thereof - Google Patents

Benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7-diones with substituents in position 5 or 6 and method for production thereof

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EP1641789A2
EP1641789A2 EP04767434A EP04767434A EP1641789A2 EP 1641789 A2 EP1641789 A2 EP 1641789A2 EP 04767434 A EP04767434 A EP 04767434A EP 04767434 A EP04767434 A EP 04767434A EP 1641789 A2 EP1641789 A2 EP 1641789A2
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EP
European Patent Office
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radical
dione
amino
alkyl
representing
Prior art date
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EP04767434A
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German (de)
French (fr)
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Marie-Odile Galcera Contour
Olivier Lavergne
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Ipsen Pharma SAS
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the subject of the present invention is certain derivatives of benzothiazole-4,7-diones and of benzoxazole-4,7-diones substituted in position 5 or in position 6, which inhibit the Cdc25 phosphatases, in particular the Cdc25-C phosphatase, and / or CD45 phosphatase as well as a process for the preparation of such derivatives and synthesis intermediates useful in the implementation of this process.
  • kinases The control of the transition between the different phases of the cell cycle during mitosis or meiosis is ensured by a set of proteins whose enzymatic activities are associated with different states of phosphorylation. These states are controlled by two main classes of enzymes: kinases and phosphatases.
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • the enzymatic activity of these different CDKs is controlled by two other families of enzymes which work in opposition (Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228).
  • the first groups kinases such as Weel and Mikl which deactivate CDKs by phosphorylating certain amino acids (Den Haese et al., Mol. Biol Cell (1995), 6, 371-385).
  • the second groups together phosphatases such as Cdc25 which activate CDKs by dephosphorylating tyrosine and threonitic residues of CDKs (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576).
  • Phosphatases are classified into 3 groups: serines / threonines phosphatases (PPases), tyrosine phosphatases (PTPases) and double specificity phosphatases (DSPases). These phosphatases play an important role in the regulation of many cellular functions.
  • Cdc25-A, Cdc25-B and Cdc25-C code for the proteins Cdc25.
  • variants resulting from alternative splicing of the Cdc25 genes have been identified (cf. for example Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).
  • Cdc25 phosphatases The role of Cdc25 phosphatases in oncogenesis is now better understood and the mechanisms of action of these phosphatases are illustrated in particular in the following references: Gal forceov et al., Science (1995), 269, 1575-1577; Gal forceov et al., Nature (1996), 382, 511-517; & Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429.
  • Cdc25 phosphatases also play a role in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (cf. Zhou et al., Cell Mol. Life Sel (1999), 56 (9-10), 788-806; Ding et al. , Am. J. Pathol. (2000), 157 (6), 1983-90; Vincent et al., Neuroscience (2001), 105 (3), 639-50) so that one can also consider use compounds with inhibitory activity against these phosphatases to treat these diseases.
  • Alzheimer's disease cf. Zhou et al., Cell Mol. Life Sel (1999), 56 (9-10), 788-806
  • Ding et al. Am. J. Pathol. (2000), 157 (6), 1983-90
  • Vincent et al. Neuroscience (2001), 105 (3), 639-50) so that one can also consider use compounds with inhibitory activity against these phosphatases to treat these diseases.
  • Another problem to which the invention is addressed is the search for medicaments intended to prevent or treat the rejection of organ transplants or else to treat autoimmune diseases.
  • these disorders / diseases inappropriate activation of lymphocytes and monocytes / macrophages is involved.
  • the immunosuppressive drugs known to date have side effects which could be decreased or modified by products specifically targeting the signaling pathways in hematopoietic cells that initiate and maintain inflammation.
  • Phosphatase CD45 plays a crucial role in the transmission of signals from receptors on T lymphocytes by regulating phosphorylation and the activity of tyrosine kinases of the src family, from which it is capable of dephosphorylating the negative regulation sites p56 lck and p59 fyn .
  • CD45 phosphatase is therefore a potential target in the treatment of immune diseases. Indeed, blocking of the CD45 phosphatase by an anti-CD45 antibody inhibits the activation of T lymphocytes in vitro (Prickett and Hart, Immunology (1 90), 69, 250-256). Likewise, T lymphocytes from transgenic mice not expressing CD45 (CD45 knockout mice) do not respond to stimulation by an antigen (Trowbridge and Thomas, Annu. Rev. Immunol. (1994), 12, 85-116 ).
  • CD45 would be able to dephosphorylate a subunit associated with Lyn, which would trigger a flow of calcium and activation of mast cells.
  • Hamaguchi et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10,2657-2660 have shown that a particular CD45 inhibitor (CI 50 equal to 280 nM) would suppress the release of histamine from rat peritoneal mast cells and protect anaphylactic shock mice.
  • CD45 phosphatase inhibitors therefore appears obvious in particular when one is interested in: - obtaining an immunosuppressive effect in general, and in particular: • in the context of the treatment of autoimmune diseases (Zong et al. ., J. Mol. Med. (1998), 76 (8), 572-580) such as for example multiple sclerosis or autoimmune encephalitis (Yacyshyn et al., Dig. Dis. Sci. (1996) , 41 (12), 2493-8) and diabetes (Shimada et al., J. Autoimmun.
  • the invention provides inhibitors of phosphatases, Cdc25 (in particular phosphatase Cdc25-C), and / or phosphatase CD 45, which are derivatives of benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7- diones corresponding to the general formulas (I), (II) and (III) defined below.
  • Cdc25 in particular phosphatase Cdc25-C
  • CD 45 phosphatases
  • autoimmune diseases such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis: and • diabetes.
  • the compounds of the present invention are also, due to their inhibitory properties for Cdc25 phosphatases, capable of being used to inhibit the proliferation of microorganisms, in particular yeasts.
  • One of the advantages of these compounds is their low toxicity on healthy cells.
  • patent GB 1,534,275 relates to herbicides, the active principle of which is a compound corresponding to one of the general formulas.
  • R 1 represents in particular a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical
  • R 2 represents in particular a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical
  • X represents in particular a halogen atom or an alkoxy radical
  • Y and Z can in particular represent together with the carbon atoms which carry them a thiazole ring optionally substituted by an alkyl radical;
  • R represents in particular an alkyl radical.
  • PCT patent application WO 99/32115 describes the compounds of general formula (A3)
  • the substituents R 2 -R 6 are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, electron donor substituents, electron attracting substituents and electron modulating substituents; and Y 5 and Y are in particular chosen from the group consisting of a hydrogen atom, electron donor substituents, electron attracting substituents and electron modulating substituents.
  • the term “electron donor substituent” refers to a functional group which tends to give electron density; the substituents alkyl, alkenyl and alkynyl are cited. Also in this patent application, “electron withdrawing substituent” refers to a functional group which tends to attract electronic density; the substituents cyano, acyl, carbonyl, fluoro, nitro, sulfonyl and trihalomethyl are mentioned. Finally, an “electron modulator substituent” is defined in this application as a functional group which tends to modulate the electron density, which can both attract and donate electrons and is therefore such that it can stabilize a cationic intermediate.
  • amino substituents for example -NH 2 , alkylamino or dialkylamino
  • hydroxy for example -NH 2 , alkylamino or dialkylamino
  • alkoxy for example aryl
  • heterocyclic substituents for example -NH 2 , alkylamino or dialkylamino
  • halogen atoms etc.
  • the compounds of general formula (A3) are presented as modulators of the ryanodine receptors which can be used as pesticides or as therapeutic agents, for example in the treatment of congestive heart failure, migraine headaches , hypertension, Parkinson's disease or Alzheimer's disease or in the prevention of premature abortion.
  • the benzoxazole-4,7-diones derivatives of general formula (A4) are presented as modulators of the ryanodine receptors which can be used as pesticides or as therapeutic agents, for example in the treatment of congestive heart failure, migraine headaches , hypertension, Parkinson's disease or Alzheimer's disease or in the prevention of premature abortion.
  • Ar 1 represents an optionally substituted aryl radical
  • each of Q 1 and Q 2 represents in particular O, are described as active constituents of photosensitive layers of photoreceptors.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or cycloalkyl radical.
  • R, 36 together form with the carbon atom which carries them an indanyl or tetralinyl radical, or alternatively R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them a saturated heterocycle with 5 to 7 members and 1 with 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical, R 1 can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or an alkylene radical linear or branched with 1 to 5 carbon atoms,
  • Y representing a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y representing a saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by an N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR -, -CO-, -NR -, -O- and -S-, R representing a hydrogen atom or an alkyl radical and
  • R representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively Y representing a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 9 radical and a NR 10 R ⁇ radical, R 9 representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R 10 and R 11 independently representing alkyl radicals, Z representing a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms,
  • R 5 and R being independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 representing an alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical and R representing a hydrogen atom or a methyl radical, or alternatively R 5 and R 6 forming, together with the nitrogen atom, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the members necessary to complete the heterocycle being independently selected from the radicals -CR 12 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 -, R 12 and R 13 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical , and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times with substituents independently chosen from a
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl, haloalkyl, alkoxy or alkylthio radical;
  • R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyano, amino radical, -CH 2 -COOR 18 , -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , or else R 4 represents an aryl radical carbocyclic or heterocyclic optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical, or alternatively R 4 represents a phenyl radical having two substituents which together form a methylenedioxy or ethylenedioxy radical,
  • R 18 representing a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 19 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 23 radical and a NR R radical, R representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R and R 25 independently representing alkyl radicals, R representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively R 19 and R 20 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 2 R 2 -, -O-, -S- and -NR -,
  • W represents O or S
  • Cdc25 phosphatase inhibitors and in particular inhibitors of Cdc25-C phosphatase, and / or CD 45 phosphatase.
  • Said compounds can therefore be used to prepare a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase, and / or CD 45 phosphatase.
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 10 carbon atoms and more preferably from 1 to 8 carbon atoms (and in particular from 1 to 6 carbon atoms).
  • cycloalkyl when it is not given more precision, is meant a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms.
  • carbocyclic or heterocyclic aryl is meant a carbocyclic or heterocyclic system of 1 to 3 condensed rings comprising at least one aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when at least one of the rings which compose it comprises a heteroatom (O, N or S); when a carbocyclic or heterocyclic aryl radical is said to be substituted without being given any further details, it is understood that said carbocyclic or heterocyclic aryl radical is substituted from 1 to 3 times, and preferably from 1 to 2 times, by different radicals a hydrogen atom which, if they are not specified, are chosen from a halogen atom and the alkyl or alkoxy radicals; moreover, when is not given more precision, aryl means a carbocyclic aryl exclusively.
  • haloalkyl is meant an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
  • cycloalkylalkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and aralkyl radicals is meant respectively the cycloalkylalkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and aralkyl radicals, the alkyl, cycloalkyl and aryl radicals of which have the meanings indicated above.
  • a radical is optionally substituted from 1 to 3 times, it is preferably optionally substituted from 1 to 2 times and more preferably optionally substituted once.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • haloalkyl means in particular the trifluoromethyl radical.
  • haloalkoxy means in particular the trifluoromethoxy radical.
  • carbocyclic aryl is meant in particular the phenyl and naphthyl radicals.
  • aralkyl in particular the phenylalkyl radicals, and in particular the benzyl radical.
  • saturated carbon ring system containing 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7 membered rings means in particular the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl and adamantyl radicals.
  • heterocyclic or heteroaryl aryl is meant in particular the thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl and pyridyl radicals.
  • halogen is meant the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • pharmaceutically acceptable salt is intended to mean in particular addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or of organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate. Also falling within the scope of the present invention, when they can be used, the salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide. For other examples of pharmaceutically acceptable salts, reference may be made to "Knows selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
  • the compounds according to the present invention may contain asymmetric carbon atoms. Consequently, the compounds according to the present invention have two possible enantiomeric forms, that is to say the “R” and “S” configurations.
  • the present invention includes the two enantiomeric forms and all combinations of these forms, including the "RS” racemic mixtures. For the sake of simplicity, when no specific configuration is indicated in the structural formulas, it should be understood that the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
  • the compounds of general formula (I) ⁇ or (I) 2 , or their pharmaceutically acceptable salts may therefore be used to prepare a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25-C phosphatase, and / or the phosphatase CD45.
  • the compounds of general formula (1) 3 or (I) 4 , or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare a medicament intended to inhibit the phosphatases Cdc25, and in particular the phosphatase Cdc25-C, and / or CD45 phosphatase.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (I) 2 , (1) 3 or (I) used to prepare a medicament intended to inhibit the phosphatases Cdc25, and in particular the phosphatase Cdc25-C will include at least one of the following characteristics:
  • R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 or-CHR 35 R 36 radical;
  • R 2 representing a hydrogen atom or the methyl, ethyl or benzyl radical
  • R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom a heterocycle of 4 to 8 members (preferably 5 to 7 members, and in particular 6 members) comprising from 1 to 2 heteroatoms (and preferably 2 heteroatoms) , the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CH -, -O- and -NR 17 (and preferably from the radicals -CH 2 - and -NR 17 -), R 17 representing a methyl or benzyl radical;
  • R representing a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, alkoxy or alkylthio radical
  • R 4 representing an alkyl radical, -CH 2 -COOR 18 or -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or 91 99 -CH 2 -NR R or else a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times ( and in particular from 1 to 3 times) with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or NR 37 R 38 radical.
  • the compounds of general formula (I) in which W represents a sulfur atom will be preferred.
  • Another interesting alternative for use in preparing a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase will nevertheless consist in using the compounds of general formula (I) in which W represents an oxygen atom.
  • the radical X will preferably represent a bond or a linear alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms.
  • the radical Y will represent a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y will represent an optionally substituted carbocyclic aryl radical (preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, SO NHR 9 or NR 10 R ⁇ radical, and more preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl, alkoxy, SO 2 NHR radical 9 or NR 10 R H ) or Y will represent an optionally substituted heterocyclic aryl radical, said heterocyclic aryl radical preferably being chosen from 5-membered aryl radicals (and in particular from imidazolyl, thienyl or pyridiny
  • the radical Z will preferably represent an alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms, and in particular a radical - (CH) P - in which p represents a integer from 1 to 3 (p preferably being equal to 1 or 2 and more preferably equal to 1).
  • R and R will be independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical, or alternatively R 5 and R 6 will form, together with the nitrogen atom which carries them, a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 with 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (and preferably with 1 to 3 methyl radicals); even more preferably, R 5 and R 6 will be independently chosen from alkyl or alkoxycarbonyl radicals (and in particular R 5 and R will each be a methyl or t ⁇ rt-butoxycarbonyl radical) or R and R will form together with the atom of nitrogen which carries them a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one
  • radicals R 7 , R 12 , R 13 , R 15 , R 16 , R 26 , R 27 , R 39 and R 40 will preferably be chosen independently from a hydrogen atom and a methyl radical and the ⁇ - R 14 17 9R 41 radicals R, R, R, R and R will preferably be chosen independently from a hydrogen atom and a methyl or benzyl radical.
  • R 19 and R 20 preference will be given to the cases in which R 19 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a benzyl radical and R 20 represents a hydrogen atom or the methyl radical, as well that those in which R 19 and R 20 form, together with the nitrogen atom which carries them, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl and pyrrolidinyl radicals, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (and preferably optionally substituted with 1 to 3 methyl radicals).
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a benzyl radical and R 22 represents a hydrogen atom or the methyl radical, as well as those in which R 21 99 and R form together with the nitrogen atom which carries them a 4 to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl radicals , homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl optionally substituted.
  • R and R these will preferably be such that R and R are independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical and preferably from a hydrogen atom and a methyl radical (R 32 and R 33 even more preferably both representing hydrogen atoms) and that R 34 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical (R 34 even more preferably representing an atom hydrogen or a methyl or phenyl radical).
  • R and R we will prefer the cases in which R and R form together with the carbon atom which carries them an indanyl radical or R 3 and R form together with the carbon atom which carries them a saturated heterocycle with 5 to 7 members and 1 to 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical.
  • R and R preference will be given to the cases in which R and R independently represent radicals chosen from alkyl radicals.
  • R 4 is a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times, it is preferred that it is chosen from the group consisting of carbocyclic and heterocyclic aryl radicals optionally substituted from 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical (and in particular from 1 to 3 times by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical) and the 2,3,4,5-tetrafluorophenyl radical.
  • R 4 when R 4 is a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times, R 4 will be chosen from the group consisting of carbocyclic and heterocyclic aryl radicals optionally substituted from 1 to 2 times with substituents independently chosen from an atom halogen, an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical (and in particular 1 to 2 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical), a radical 3,4 , 5-trihalophenyl and the 2,3,4,5-tetrafluorophenyl radical.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (I) 2 , (I) 3 or (I) 4 used to prepare a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25- phosphatase C will include at least one of the following:
  • R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, or - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical; • R representing a hydrogen atom or the methyl radical;
  • R representing a hydrogen atom, a halogen atom or the methoxy radical
  • R 4 representing an alkyl radical, -CH -NR 21 R 22 , or also a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl radical, or NR 37 R 38 .
  • the compounds of general formula (I), (I) ', (I) ", (I) ⁇ , (I) 2 , (1) 3 or (I) 4 used according to the invention will include at least one of the following:
  • R 1 representing a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
  • R representing a hydrogen atom or a halogen atom (said halogen atom preferably being a chlorine or bromine atom);
  • R representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl or furanyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms or by a NR 37 R 38 radical.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ . (1) 2, (1) 3 or (I) used to prepare a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase will include at least one of the following characteristics:
  • R representing a hydrogen atom or a chlorine atom (and more preferably a hydrogen atom);
  • R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl furannyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms (and in particular R 4 representing an alkyl radical, and preferably an alkyl radical counting from 1 to 4 carbon atoms, and more preferably still a methyl or ethyl radical).
  • W represents O.
  • R 1 represents an aryl radical, and in particular a phenyl radical, optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical. More preferably, always when W represents O, it will be preferred that R 1 represents a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom (said halogen atom preferably being a fluorine atom).
  • R 4 will represent a phenyl radical or a heterocyclic aryl radical of 5 to 6 members optionally substituted 1 to 4 times (and preferably 1 to 3 times) by substituents chosen from the group consisting into halogen atoms, the trifluoromethyl radical and the trifluoromethoxy radical (and preferably chosen from the group consisting of halogen atoms and the trifluoromethyl radical).
  • said optionally substituted 5 to 6 membered heterocyclic aryl will be an optionally substituted pyridine, thiophene, furar or pyrrole ring.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (1) 2 , (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from among the diseases following / the following disorders: proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, l radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies.
  • a disease chosen from among the diseases following / the following disorders: proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, l radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (I) 2 , (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended for treating cancer, and in particular breast cancer, lymphoma, neck and head cancer, lung cancer, colon cancer, prostate cancer and pancreatic cancer.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (1) 2, (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare a medicine intended to treat spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products or radio-induced alopecia.
  • An object of the invention relates to a compound of general formula (II)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cycloalkyl, - (CH 2 ) -XY, ⁇ (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical or a -CHR 35 R 36 radical in which R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them an indanyl or tetralinyl radical, or alternatively R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them 1 a saturated heterocycle having 5 to 7 members and from 1 to 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical,
  • R 1 can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or an alkylene radical linear or branched with 1 to 5 carbon atoms,
  • Y representing a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y representing a saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by an N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR -, -CO-, -NR 8 -, -O- and -S-, R 7 representing an atom d hydrogen or an alkyl radical and R 8 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively Y representing a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical
  • Z representing a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms
  • R 5 and R being independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 representing an alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical and R 6 representing a hydrogen atom or a methyl radical, or alternatively R 5 and R 6 forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 12 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 -, R 12 and R 13 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl, haloalkyl, alkoxy or alkylthio radical;
  • R 4 represents a radical -CH -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy radical , haloalkoxy or NR 42 R 43 , or also R 4 represents a biphenyl radical,
  • R 42 and R 43 being independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 42 and R 43 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the necessary members to complete the heterocycle being independently chosen from the radicals -CR 44 R 45 -, -O-, -S- and -NR 4 -, R 44 and R 45 representing each time independently a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 46 representing a hydrogen atom or an alkyl radical; and the salts of compounds of general formula (II) defined above
  • Cdc25 phosphatase inhibitors can be used as Cdc25 phosphatase inhibitors, and in particular inhibitors of Cdc25-C phosphatase, and / or of CD 45 phosphatase.
  • the invention also relates, as medicaments, to the compounds of general formula (II) or their pharmaceutically acceptable salts. It further relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, one of the compounds of general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • said compounds or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from the following diseases / the following disorders: proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies.
  • said compounds or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended to treat cancer, and in particular breast cancer, lymphomas, neck and head cancers, lung cancer, cancer of the colon, prostate cancer and pancreatic cancer.
  • the compounds of general formula (II) also correspond to the general sub-formula (II) 2
  • the compounds of general formula (II) also correspond to the general sub-formula (II) 3
  • ⁇ R.4 will represent a radical -CH -Ar according to one of the possible variants for the compounds of general formula (II).
  • R 4 represents a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical. or haloalkoxy.
  • R 4 will represent a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or haloalkyl radical.
  • R 4 will represent a radical -CH -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted optionally substituted 1 to 4 times (in particular 1 to 3 times and more particularly 1 to 2 times) with halogen atoms (which will preferably be chosen from chlorine and fluorine atoms).
  • R 4 will represent a biphenyl radical, and in particular the 4-phenyl-phenyl radical.
  • R 1 , R 2 , R 3 and W are as defined in the general formula (I) and R 4 is either as defined in the general formula (I), or as defined in the general formula (II).
  • the compounds of general formula (III) also correspond to the general sub-formula (III) ⁇
  • the compounds of general formula (III) also correspond to the general sub-formula (III)
  • R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 or-CHR 35 R 36 radical;
  • R 2 representing a hydrogen atom or the methyl, ethyl or benzyl radical
  • R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom a heterocycle of 4 to 8 members (preferably 5 to 7 members, and in particular 6 members) comprising from 1 to 2 heteroatoms (and preferably 2 heteroatoms) , the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CH-, -O- and -NR 17 (and preferably from the radicals -CH 2 - and -NR 17 -), R 17 representing a methyl radical or benzyl;
  • R 3 representing a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, alkoxy or alkylthio radical
  • R 4 representing an alkyl radical, -CH 2 -COOR 18 or -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or NR 37 R 38 radical or alternatively R 4 representing a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an optionally substituted aryl radical from 1 to 4 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical.
  • R 1 representing a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
  • R 3 representing a hydrogen atom or a halogen atom (said halogen atom preferably being a chlorine or bromine atom);
  • R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl or furanyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms or by a radical NR 37 or also R representing a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents a phenyl or naphthyl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and preferably from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical.
  • R 3 representing a hydrogen atom or a chlorine atom (and more preferably a hydrogen atom);
  • R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl, furannyl, benzyl or naphthylmethyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3 -) - halogen atoms-on the aromatic-du ⁇ .adical part .
  • the compounds of general formula (III), (HI) ⁇ , (111) 2, (HI) 3 or (111) 4 (and in particular the compounds of general formula (t), (I) ⁇ , () 2 , or (1) or the compounds of general formula (II), (II) ⁇ , (II) 2 , (H) 3 or (II) 4 ) can be prepared according to an oriented preparation process.
  • Said method makes it possible to substitute either position 5 or position 6 of the benzothiazole-4,7-dione or benzoxazole-4,7-dione nucleus and therefore to obtain a compound of general formula (III) and not the compound of formula general (HI) 3 corresponding (or vice versa), or a compound of general formula (111) 2 and not the compound of general formula HI) 4 corresponding (or vice versa).
  • the invention therefore relates firstly to a process for the preparation of a compound of general formula (III) ⁇ or (111) 2 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the compound of general formula (A) is reacted
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in the general formula (III) ⁇ or (111) 2 with an amine of formula 1 9 general RR NH in a protic solvent at a temperature preferably between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the invention relates in particular to a process for the preparation of a compound of general formula (I) ⁇ or (I) 2 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the the compound of general formula (A) is reacted
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in the general formula (I) ⁇ or (1) 2 with an amine of formula 1 9 general RR NH in a protic solvent with a temperature preferably between 20 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • the protic solvent for the abovementioned processes will be chosen from ethanol and methanol.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a compound of general formula (111) 3 or (III) 4 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that one reacts the compound of general formula (K)
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in general formula (111) 3 or (III) 4 with an amine of formula general R ⁇ R 2 NH in a protic solvent at a temperature preferably between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the invention relates in particular to a process for the preparation of a compound of general formula (I) 3 or (I) 4 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the the compound of general formula (K) is reacted
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in general formula (1) 3 or (I) 4 with an amine of general formula 1 9 RR NH in a protic solvent with a temperature preferably between 20 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • the protic solvent for the abovementioned processes will be chosen from ethanol and methanol.
  • the invention also relates, as new products, to the compounds of general formula (A) in which W and R 4 have the meaning indicated above, it being understood however that if W represents a sulfur atom then R 4 is not methyl, as well as the salts thereof.
  • the invention thus relates in particular, as new products, the compounds of general formula (A) in which W represents an oxygen atom (hereinafter respectively the compounds of general formula (A ')), as well as the salts of these.
  • the invention therefore relates in particular, as new products, to the compounds of general formula (K) in which W represents an oxygen atom (hereinafter respectively the compounds of general formulas (K ')), as well as the salts of these.
  • the invention also relates to the compounds of general formula (III) chosen from the following compounds:
  • the invention also relates, as medicaments, to said compounds of general formula (I), (II) or (III) or to their pharmaceutically acceptable salts. It further relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, one of said compounds of general formula (I), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • said compounds or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from the following diseases / the following disorders: proliferative tumoral diseases, and in particular cancer , non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection , inflammatory diseases and allergies.
  • said compounds or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended for treating cancer, and in particular breast cancer, lymphomas, neck and head cancers, lung cancer, cancer of the colon, prostate cancer and pancreatic cancer.
  • the compounds of the invention can also be used in a treatment method proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio alopecia -induced, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies, said method comprising the administration of a therapeutically effective dose of a compound of general formula (I), (I) 15 (1 ), (1) 3 or (I) 4 , (II), (H) ⁇ . (H) 2, (II) 3 or (II) 4 or (III), (III) !, (HI) 2 , (
  • compositions containing a compound of the invention can be in the form of solids, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also appear as liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by intramuscular injection, etc.
  • the administration dose envisaged for a compound of general formula (I), (I) ⁇ , (1) 2, (I) 3 or (I) 4 , (II), (II) ⁇ , (II) 2 , (II) 3 or (II) 4 or (III), (III) !, (III) 2 , (III) 3 or (III) 4 is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used .
  • the following methods can be used to obtain exclusively a compound of general formula (III) ⁇ and not the corresponding compound of general formula (111) 3 (or vice versa), or even a compound of general formula (111) 2 and not the corresponding compound of general formula (111) 4 (or vice versa).
  • This process can obviously be used mutatis mutandis to obtain the compounds of general formula (I) and (II) regioselectively. Only the methods for obtaining the compounds of general formula (III) will therefore be described below.
  • the compounds of general formula (III) ! or (111) 2 in which R 3 represents H can be prepared according to the method illustrated in scheme 1 below.
  • W, R 1 , R 2 and R 4 are as defined above and R 3 represents H, are obtained by treatment of the compounds of general formula (A) with amines of general formula
  • R ! R 2 NH in a practical solvent such as methanol or ethanol, at a temperature of preferably between 25 ° C and the boiling point of the solvent (Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
  • W represents a sulfur atom
  • the compounds of general formula (A) in which R 4 is as defined above can be obtained by oxidative demethylation of the compounds of general formula (B), for example by treatment with chromium oxide (NI) in l acetic acid (JM by L. Nanderlei et al., Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8 (16), 2781-2785), or by treatment with a 50% solution of hydrogen peroxide in the presence of phosphomolybdic acid and formic acid (AS Chida et al., Synth Commun (2001), 5, 657-660), or by treatment with dichlorodicyanoquinone (DDQ) in an H 2 O / THF mixture (K.
  • NI chromium oxide
  • JM chromium oxide
  • JM chromium oxide
  • a 50% solution of hydrogen peroxide in the presence of phosphomolybdic acid and formic acid AS Chida et al.
  • nitro compound of general formula (Bi) can be obtained by treating the compound of general formula (B) with cerium and ammonium nitrate (CAN).
  • the compound of general formula (A) can then be obtained after reduction of the nitro group by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon or by the action of tin chloride to obtain the intermediate of general formula (B.ii) which is then oxidized to finally give the quinone of general formula (A) by the action of cerium and ammonium nitrate (cf. diagram 3 below; K. Mohri et al., Chem Pharm Bull, (1998), 12, 1872-1877).
  • the compounds of general formula (B), in which R 4 is as defined above, can be obtained in 3 steps (MA Lyon et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, (1999), 437- 442) from 3,5-dimethoxyaniline successively transformed into amide (D) by the action of the corresponding acid chloride according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the amides of general formula (D) are then transformed into thioamides of general formula (C) by treatment with Lawesson's reagent in dry toluene at a temperature preferably between 80 ° C. and reflux for a period preferably between 2 hours and 18 hours, or with potassium pentasulfide in DME at a temperature preferably between 85 ° C. and reflux.
  • the compounds of general formula (A), in which R 4 is as defined above, can be obtained in 3 steps from 4-methoxy-2,6-dinitrophenol (described in particular by P. Cotelle and J.- P. Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105-4112), which once esterified to give the intermediate of general formula (Fi) according to the usual methods known to those skilled in the art can be subjected to the action of a reducing agent under dehydrating conditions (such as, for example, tin and hydrogen chloride in ethanol described by YAM Marghlani et al. Pakistan J. Sci. Ind. Res.
  • a reducing agent under dehydrating conditions such as, for example, tin and hydrogen chloride in ethanol described by YAM Marghlani et al. Pakistan J. Sci. Ind. Res.
  • 4-methoxy-2,6-dinitrophenol can be reduced, for example by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon, then without isolating the intermediate (F.ii), can be condensed with a thioimidate of general formula (T) in a protic solvent such as ethanol at a temperature between 25 ° C and the boiling temperature of the solvent (according to the method described in particular by S. Rostamizadeh et al. J.
  • RR NH in a protic solvent such as methanol or ethanol, at a temperature preferably between 25 ° C and the boiling temperature of the solvent (Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
  • W represents a sulfur atom
  • Diagram 6 The compounds of general formula (K) in which R is as defined above can be obtained according to a process analogous to that described for the preparation of intermediates of general formula (A) (cf. diagrams 2 and 3), the product starting material being 2,4-dimethoxyaniline (commercial).
  • 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine (commercial) is transformed, according to the Sandmeyer method, known to those skilled in the art, into 2-bromo -6-methoxy-1,3-benzothiazole, itself nitrated according to the methods known to those skilled in the art to obtain 2-bromo-6-methoxy-7-nitro-1,3-benzothiazole.
  • the intermediate of general formula (K-ii) is then obtained by condensation with boronic acids, according to the method of Suzuki, known to those skilled in the art.
  • the intermediates of general formula (K) are obtained after reduction of the nitro group by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon or by the action of tin chloride to obtain the intermediate of general formula (Ki) which is then oxidized to obtain the quinone of general formula (K) by action of Frémy salt in acetone in the presence of a sodium hydrogen phosphate solution (GR Allen Jr et al., J Med Chem (1967), 10, 23).
  • ii) W represents an oxygen atom:
  • 5-methoxy-2-nitrophenol (commercial) is transformed into a 6-methoxy-benzoxazole derivative of general formula (S), either using an esterification / dehydrating reduction reaction such as that presented in diagram 4, either by reduction followed by condensation described above.
  • the intermediate of general formula (S) is then nitrated and reduced to the corresponding amine of general formula (R) according to the process presented in scheme 3, then oxidized as previously to quinone of general formula (K).
  • the term “approximately XX ° C.” indicates that the temperature in question corresponds to an interval of plus or minus 10 ° C. around the temperature of XX ° C., and preferably at an interval of plus or minus 5 ° C around the temperature of XX ° C.
  • the compounds are characterized by their retention time (tr), expressed in minutes, determined by liquid chromatography (CL), and their molecular peak (MH +) determined by mass spectrometry (SM), a simple quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) equipped with an electrospray source is used with a resolution of 0.8 da at 50% of valley.
  • elution conditions corresponding to the results indicated are as follows: elution with an acetonitrile-water-trifluoroacetic acid mixture 50-950-0.2 (A) for 1 minute, then passage of the mixture A to an acetonitrile-water mixture 950-50 (B) by a linear gradient over a period of 7.5 minutes, then elution with pure mixture B for 2 minutes.
  • RM ⁇ 1H (DMSO d ⁇ , 400 MHz, ⁇ ): 7.65 (m, 1H, H arom.); 7.36 - 7.31 (m, 3H, H arom.); 6.75 (m, 1H, H arom.); 3.96 (s, 3H, CH 3 ); 3.87 (s, 3H, CH 3 ).
  • Examples 2 to 7 are obtained in a similar manner to that described for Example 1, the adequate acyl chlorides replacing 2,6-difluorobenzoyl chloride in the first step and N- (2-aminoethyl) pyrrolidine replacing N, N-dimethylethylenediamine in the last step for Examples 3, 5 and 7.
  • the protocol is identical to that described for step 1.5 of Example 1, the 2- (4-fluorophenyl) -6-methoxy- 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione replacing the 2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy-l, 3-benzothiazole-4,7-dione.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 246-247 ° C.
  • Example 12 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -6 - ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] amino ⁇ - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
  • the protocol is identical to that described for step 1.5 of Example 1, 6-methoxy- 2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dione replacing 2- (2.6 -difluorophenyl) - 5-methoxy-1,3-benzothiazol-4,7-dione.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 167-168 ° C.
  • Example 14 The compound of Example 14 is obtained in a similar manner to that described for Example 13, the 2,5-difluorophenylboronic acid replacing the 2-naphthalene boronic acid in the third step.
  • Examples 16 to 23 are obtained in a similar manner to that described for Example 15, the appropriate methyl carbimidothioate replacing the methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third step.
  • Examples 24 to 26 are obtained in a similar manner to that described for Example 15, the appropriate methyl carbimidothioate replacing methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third stage and N- (2-aminoethyl ) pyrrolidine replacing N, N-dimethylethylenediamine in the last step.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 182-183 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 193-194 ° C.
  • Examples 28 to 44 are obtained in a similar manner to that described for Example 27, the appropriate methyl carbimidothioate replacing the methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third step.
  • the expected compound is obtained in the form of a pink powder. Melting point: 147-148 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 178-179 ° C.
  • Example 36 6 - ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] amino ⁇ -2- (3,4,5-trifluorophenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 188-189 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 165-166 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 151-152 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 163-164 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 181-182 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 172-173 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 178-179 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 153-154 ° C.
  • Example 45 2- (2-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 198.5-199.5 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 173-174 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a brown powder. Melting point: 171-172 ° C.
  • Example 60 The compound of Example 60 is obtained in a similar manner to that described for Example 13, the n-hexylboronic acid replacing the 2-naphthalene boronic acid in the third step.
  • the phosphatase activity of the protein MBP-Cdc25C is evaluated by the dephosphorylation of 3-O-methylfluorescein phosphate (OMFP) to 3-O-methylfluorescein (OMF) with a determination of the fluorescence at 475 nm from the reaction product. This test makes it possible to identify inhibitors of the recombinant enzyme Cdc25.
  • the preparation of the fusion protein MBP-Cdc25C is described in PCT patent application WO 01/44467.
  • the reaction is carried out in 384-well plate format with a final volume of 50 ⁇ l.
  • the MBP-Cdc25C protein (prepared as described above) is stored in the following elution buffer: 20 mM Tris-HCl pH 7.4; 250 mM NaCl; ImM EDTA; 1 mM dithiotlireitol (DTT); 10 mM maltose. It is diluted to a concentration of 60 ⁇ M in the following reaction buffer: 50 mM Tris-HCl pH 8.2; 50 mM NaCl; 1 mM DTT; 20% glycerol.
  • the background noise measurement is carried out with the buffer without addition of the enzyme. The products are tested at decreasing concentrations from 40 ⁇ M.
  • the reaction is initiated by the addition of a final 500 ⁇ M OMFP solution (prepared extemporaneously from a 12.5 mM stock solution in 100% DMSO (Sigma # M2629)). After 4 hours at 30 ° C. in a 384-well disposable plate, the fluorescence measured at OD 475 nm is read using a Victor plate reader (EGG-Wallac). The determination of the concentration inhibiting the enzymatic reaction by 50% is calculated from three independent experiments. Only the values contained in the linear part of the sigmoid are used for the linear regression analysis. ii) Measurement of the tyrosine phosphatase activity of the CD45 enzyme:
  • the measurement of the tyrosine phosphatase activity of CD45 is based on the dephosphorylation by CD45 of the peptide pp60 c "src .
  • the substrate is a synthetic peptide based on the negative regulatory domain sequence of pp60 c "src .
  • the released phosphate is measured by a reagent of the green malachite type.
  • the reaction is carried out in 384-well plate format with a final volume of 20 ⁇ l.
  • the pp60 c "src substrate (P-301, BIOMOL, Madison Meeting, PA, USA) is diluted to a concentration of 925 ⁇ M in the following reaction buffer: 50 mM Hepes pH 7.2;
  • DU145 human prostate cancer cells
  • Mia-PaCa2 human pancreatic cancer cells
  • the quantification of proliferation cell is evaluated by colorimetric test based on the cleavage of the tetrazolium salt WST1 by mitochondrial dehydrogenases in viable cells leading to the formation of formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). These tests are carried out in duplicate with 8 determinations per concentration tested. For each compound to be tested, the values included in the linear part of the sigmoid were used for a linear regression analysis and used to estimate the inhibitory concentration IC 5 o. The products are dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) at 10 "2 M and used in culture with 0.1% DMSO in the end.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM of the phosphatase activity of the recombinant enzyme Cdc25-C purified.
  • the compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM on cell proliferation lines Mia-Paca2.
  • the compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM on cell proliferation of DU-145 cell lines.

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Abstract

The invention relates to a targetted production method for benzothiazole-4,7-dione and benzoxazole-4,7-dione derivatives, mono-substituted in the 5 or 6 position with an amino group, itself optionally substituted. Said derivatives are Cdc25 phosphatase inhibitors and may be used for the production of medicaments for the treatment of cancer. Also disclosed are synthetic intermediates used in the above production. The invention particularly relates to the following benzothiazole-4,7-dione derivatives: 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino }-1,3-benzothiazole-4,7-dione and 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazole-4,7-dione.

Description

BenzothiazoIe-4,7--diones et benzoxazole-4,7-diones substituées en position 5 ou 6 et leurs procédés de préparation BenzothiazoIe-4,7 - diones and benzoxazole-4,7-diones substituted in position 5 or 6 and processes for their preparation
La présente invention a pour objet certains dérivés de benzothiazole-4,7-diones et de benzoxazole-4,7-diones substituées en position 5 ou en position 6, lesquels inhibent les phosphatases Cdc25, en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD45 ainsi qu'un procédé de préparation de tels dérivés et des intermédiaires de synthèse utiles dans la mise en œuvre de ce procédé.The subject of the present invention is certain derivatives of benzothiazole-4,7-diones and of benzoxazole-4,7-diones substituted in position 5 or in position 6, which inhibit the Cdc25 phosphatases, in particular the Cdc25-C phosphatase, and / or CD45 phosphatase as well as a process for the preparation of such derivatives and synthesis intermediates useful in the implementation of this process.
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assurée par un ensemble de-protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases.The control of the transition between the different phases of the cell cycle during mitosis or meiosis is ensured by a set of proteins whose enzymatic activities are associated with different states of phosphorylation. These states are controlled by two main classes of enzymes: kinases and phosphatases.
La. synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclin.es (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Mikl qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol. Biol Cell (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telle que Cdc25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonitie de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576).The synchronization of the different phases of the cell cycle thus allows the reorganization of the cellular architecture at each cycle throughout the living world (microorganisms, yeasts, vertebrates, plants). Among kinases, cyclin-dependent kinases (CDKs) play a major role in this control of the cell cycle. The enzymatic activity of these different CDKs is controlled by two other families of enzymes which work in opposition (Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). The first groups kinases such as Weel and Mikl which deactivate CDKs by phosphorylating certain amino acids (Den Haese et al., Mol. Biol Cell (1995), 6, 371-385). The second groups together phosphatases such as Cdc25 which activate CDKs by dephosphorylating tyrosine and threonitic residues of CDKs (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576).
Les phosphatases sont classifîées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires.Phosphatases are classified into 3 groups: serines / threonines phosphatases (PPases), tyrosine phosphatases (PTPases) and double specificity phosphatases (DSPases). These phosphatases play an important role in the regulation of many cellular functions.
En ce qui concerne les phosphatases Cdc25 humaines, 3 gènes (Cdc25-A, Cdc25-B et Cdc25-C) codent pour les protéines Cdc25. De plus, des variants issus de splicing alternatif des gènes Cdc25 ont été identifiés (cf. par exemple Baldin et coll., Oncogene (1997), 14 , 2485-2495). Le rôle des phosphatases Cdc25 dans l'oncogénèse est maintenant mieux comiu et les mécanismes d'action de ces phosphatases sont illustrés en particulier dans les références suivantes : Galaktionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577 ; Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429.With regard to human Cdc25 phosphatases, 3 genes (Cdc25-A, Cdc25-B and Cdc25-C) code for the proteins Cdc25. In addition, variants resulting from alternative splicing of the Cdc25 genes have been identified (cf. for example Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495). The role of Cdc25 phosphatases in oncogenesis is now better understood and the mechanisms of action of these phosphatases are illustrated in particular in the following references: Galaktionov et al., Science (1995), 269, 1575-1577; Galaktionov et al., Nature (1996), 382, 511-517; & Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429.
En particulier, la surexpression des différentes formes de Cdc25 est maintenant reportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines :In particular, the overexpression of the various forms of Cdc25 is now reported in numerous series of human tumors:
- Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ;- Breast cancer: cf. Cangi et al., Abstract 2984, AACR meeting San Francisco, 2000);
- Lymphomes : cf. Hernandez et coll., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ;- Lymphomas: cf. Hernandez et al., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 and Hernandez et al., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767;
- Cancers du cou et de la tête : cf. Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368 ;- Neck and head cancers: cf. Gasparotto et al., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368;
- Cancer du pancréas : cf Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81. Grégoire, es-tu d'accord pour cet ajout et as-tu d'autres références à proposer pour illustrer les cancers importants pour nous ?- Pancreatic cancer: see Junchao Guo et al., Oncogene (2004), 23, 71-81. Grégoire, do you agree with this addition and do you have other references to suggest to illustrate the cancers important to us?
Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de Cdc25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de Cdc25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings ofAACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).Furthermore, the group of E. Sausville reports an inverse correlation between the level of expression of Cdc25-B in a panel of 60 lines and their sensitivities to CDK inhibitors, suggesting that the presence of Cdc25 may bring resistance to certain agents. antitumor drugs and more particularly to CDK inhibitors (Hose et al., Proceedings ofAACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases Cdc25 afin de les utiliser notamment comme agents anti-cancéreux.Among other targets, we are therefore now looking for compounds capable of inhibiting Cdc25 phosphatases in order to use them in particular as anti-cancer agents.
Les phosphatases Cdc25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (cf. Zhou et coll., Cell Mol. Life Sel (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90 ; Vincent et coll., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies.Cdc25 phosphatases also play a role in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (cf. Zhou et al., Cell Mol. Life Sel (1999), 56 (9-10), 788-806; Ding et al. , Am. J. Pathol. (2000), 157 (6), 1983-90; Vincent et al., Neuroscience (2001), 105 (3), 639-50) so that one can also consider use compounds with inhibitory activity against these phosphatases to treat these diseases.
Un autre problème auquel s'adresse l'invention est la recherche de médicaments destinés à prévenir ou traiter le rejet de greffes d'organes ou encore à traiter des maladies auto-immunes. Dans ces désordres / maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes/macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits ciblant spécifiquement les voies de signalisation dans les cellules hématopoïétiques qui initient et maintiennent l'inflammation.Another problem to which the invention is addressed is the search for medicaments intended to prevent or treat the rejection of organ transplants or else to treat autoimmune diseases. In these disorders / diseases, inappropriate activation of lymphocytes and monocytes / macrophages is involved. However, the immunosuppressive drugs known to date have side effects which could be decreased or modified by products specifically targeting the signaling pathways in hematopoietic cells that initiate and maintain inflammation.
La phosphatase CD45 joue un rôle crucial dans la transmission des signaux à partir des récepteurs sur les lymphocytes T en régulant la phosphorylation et l'activité des tyrosines kinases de la famille src, dont elle est capable de déphosphoryler les sites de régulation négative p56lck et p59fyn.Phosphatase CD45 plays a crucial role in the transmission of signals from receptors on T lymphocytes by regulating phosphorylation and the activity of tyrosine kinases of the src family, from which it is capable of dephosphorylating the negative regulation sites p56 lck and p59 fyn .
La phosphatase CD45 est donc une cible potentielle dans le traitement des maladies immunes. En effet, le blocage de la phosphatase CD45 par un anticorps anti-CD45 inhibe l'activation des lymphocytes T in vitro (Prickett et Hart, Immunology (1 90), 69, 250-256). De même, les lymphocytes T de souris transgéniques n'exprimant pas CD45 (CD45 knock-out mice) ne répondent pas à la stimulation par un antigène (Trowbridge et Thomas, Annu. Rev. Immunol. (1994), 12, 85-116).CD45 phosphatase is therefore a potential target in the treatment of immune diseases. Indeed, blocking of the CD45 phosphatase by an anti-CD45 antibody inhibits the activation of T lymphocytes in vitro (Prickett and Hart, Immunology (1 90), 69, 250-256). Likewise, T lymphocytes from transgenic mice not expressing CD45 (CD45 knockout mice) do not respond to stimulation by an antigen (Trowbridge and Thomas, Annu. Rev. Immunol. (1994), 12, 85-116 ).
Par ailleurs, CD45 serait capable de déphosphoryler une sous-unité associée à Lyn, ce qui déclencherait un flux de calcium et l'activation des mastocytes. Hamaguchi et coll. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10,2657-2660) ont montré qu'un inhibiteur de CD45 particulier (de CI50 égale à 280 nM) supprimerait la libération d'histamine des mastocytes péritonéaux de rat et protégerait les souris des chocs anaphylactiques.Furthermore, CD45 would be able to dephosphorylate a subunit associated with Lyn, which would trigger a flow of calcium and activation of mast cells. Hamaguchi et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10,2657-2660) have shown that a particular CD45 inhibitor (CI 50 equal to 280 nM) would suppress the release of histamine from rat peritoneal mast cells and protect anaphylactic shock mice.
L'intérêt de trouver des inhibiteurs de phosphatase CD45 apparaît donc évident notamment lorsque l'on s'intéresse : - à obtenir un effet immunosuppresseur en général, et en particulier : • dans le cadre du traitement de maladies auto-immunes (Zong et coll., J. Mol. Med. (1998), 76(8), 572-580) comme par exemple la sclérose en plaques ou l'encéphalite auto-immune (Yacyshyn et coll., Dig. Dis. Sci. (1996), 41(12), 2493-8) et le diabète (Shimada et coll., J. Autoimmun. (1996), 9(2), 263-269) ; • dans le cadre du traitement de rejets de greffes ; au traitement de l'inflammation en général, et en particulier : • dans le cadre du traitement des arthrites (Pelegri et coll., Clin. Exp. Immunol. (2001), 125(3), 470-477), des arthrites rhumatoïdes, des maladies rhumatismales, des conjonctivites (Iwamoto et coll., Graefes Arch. Clin. Opthalmol. (1999), 237(5), 407-414) et des maladies pruritiques ; • dans le cadre du traitement des maladies inflammatoires digestives comme par exemple la maladie de Crohn (Yacyshyn et coll., Dig. Dis. Sci. (1996), 41(12), 2493-2498), la recto-colite hémorragique" et les hépatites (Nolpes et coll., Hepatology (1991), 13(5), 826-829) ; et au traitement des allergies (Pawlik et coll., Tohoku J. Exp. Med. (1997), 182(1), 1-8).The advantage of finding CD45 phosphatase inhibitors therefore appears obvious in particular when one is interested in: - obtaining an immunosuppressive effect in general, and in particular: • in the context of the treatment of autoimmune diseases (Zong et al. ., J. Mol. Med. (1998), 76 (8), 572-580) such as for example multiple sclerosis or autoimmune encephalitis (Yacyshyn et al., Dig. Dis. Sci. (1996) , 41 (12), 2493-8) and diabetes (Shimada et al., J. Autoimmun. (1996), 9 (2), 263-269); • as part of the treatment of transplant rejection; to the treatment of inflammation in general, and in particular: • in the context of the treatment of arthritis (Pelegri et al., Clin. Exp. Immunol. (2001), 125 (3), 470-477), rheumatoid arthritis , rheumatic diseases, conjunctivitis (Iwamoto et al., Graefes Arch. Clin. Opthalmol. (1999), 237 (5), 407-414) and pruritic diseases; • in the treatment of inflammatory digestive diseases such as Crohn's disease (Yacyshyn et al., Dig. Dis. Sci. (1996), 41 (12), 2493-2498), ulcerative colitis " and hepatitis (Nolpes et al., Hepatology (1991), 13 (5), 826-829); and in the treatment of allergies (Pawlik et al., Tohoku J. Exp. Med. (1997), 182 (1), 1-8).
L'invention offre des inhibiteurs de phosphatases , Cdc25 (en particulier de la phosphatase Cdc25-C), et/ou de la phosphatase CD 45, lesquels sont des dérivés de benzothiazole-4,7-diones et de benzoxazole-4,7-diones répondant aux formules générales (I), (II) et (III) définies ci-après. Compte tenu de .ce .qui. précède,, ces . composés sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement des maladies / désordres suivants :The invention provides inhibitors of phosphatases, Cdc25 (in particular phosphatase Cdc25-C), and / or phosphatase CD 45, which are derivatives of benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7- diones corresponding to the general formulas (I), (II) and (III) defined below. In view of .this .which. precedes ,, these. compounds are capable of being used as drugs, in particular in the treatment of the following diseases / disorders:
• l'inhibition de la prolifération tumorale seule ou en combinaison avec d'autres . traitements ; • l'inhibition de la prolifération des cellules normales seule ou en combinaison avec d'autres traitements ; les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer ; la prévention de l'alopécie spontanée ; la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ; • la prévention de l'alopécie radio-induite ; la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ; la prévention de la méiose et la fécondation ; la prévention de la maturation des oocytes ; toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies prolifératives non tumorales (par exemple : , :angiogénèse, psoriasis ou resténose), maladies prolifératives tumorales, p'arasitologie (prolifération de protozoaires), infections virales, maladies neurodégénératives, myopathies ;• inhibition of tumor proliferation alone or in combination with others. treatments; • inhibition of normal cell proliferation alone or in combination with other treatments; neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease; prevention of spontaneous alopecia; prevention of alopecia induced by exogenous products; • prevention of radiation-induced alopecia; prevention of spontaneous or induced apoptosis of normal cells; prevention of meiosis and fertilization; prevention of oocyte maturation; all the diseases / all the disorders corresponding to uses reported for inhibitors of CDKs, particularly non-tumorous proliferative diseases (eg,: angiogenesis, psoriasis, or restenosis), tumorous proliferative diseases, p'arasitologie (proliferation of protozoa) , viral infections, neurodegenerative diseases, myopathies;
• toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des applications cliniques de la vitamine K et de ses dérivés ;• all diseases / disorders corresponding to clinical applications of vitamin K and its derivatives;
• les maladies auto-immunes comme par exemple la sclérose en plaques et l'arthrite rhumatoïde : et • le diabète.• autoimmune diseases such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis: and • diabetes.
Par ailleurs, les composés de la présente invention sont également, du fait de leurs propriétés d'inhibition des phosphatases Cdc25, susceptibles d'être utilisés pour inhiber la prolifération des microorganismes, notamment des levures. L'un des avantages de ces composés consiste en leur faible toxicité sur les cellules saines.Furthermore, the compounds of the present invention are also, due to their inhibitory properties for Cdc25 phosphatases, capable of being used to inhibit the proliferation of microorganisms, in particular yeasts. One of the advantages of these compounds is their low toxicity on healthy cells.
Un certain nombre de dérivés de benzothiazole-4,7-diones et de benzoxazole- 4,7-diones est déjà connu.A number of benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7-diones derivatives are already known.
En particulier, le brevet GB 1 534 275 concerne des herbicides dont le principe actif est un composé répondant à l'une des formules générales .In particular, patent GB 1,534,275 relates to herbicides, the active principle of which is a compound corresponding to one of the general formulas.
(Al) ou (A2)(Al) or (A2)
dans lesquelles :in which :
R1 représente notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ;R 1 represents in particular a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical;
R2 représente notamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;R 2 represents in particular a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical;
X représente notamment un atome halogène ou un radical alkoxy ;X represents in particular a halogen atom or an alkoxy radical;
Y et Z peuvent notamment représenter ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle thiazole éventuellement substitué par un radical alkyle ; etY and Z can in particular represent together with the carbon atoms which carry them a thiazole ring optionally substituted by an alkyl radical; and
R représente notamment un radical alkyle. Par ailleurs, la demande de brevet PCT WO 99/32115 décrit les composés de formule générale (A3)R represents in particular an alkyl radical. Furthermore, PCT patent application WO 99/32115 describes the compounds of general formula (A3)
(A3)(A3)
dans laquelle : les substituants R2-R6 sont choisis parmi le groupe constitué d'un atome d'hydrogène, de substituants donneurs d'électrons, de substituants attracteurs d'électrons et de substituants modulateurs d'électrons ; et Y5 et Y sont notamment choisis parmi le groupe constitué d'un atome d'hydrogène, de substituants donneurs d'électrons, de substituants attracteurs d'électrons et de substituants modulateurs d'électrons.in which: the substituents R 2 -R 6 are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, electron donor substituents, electron attracting substituents and electron modulating substituents; and Y 5 and Y are in particular chosen from the group consisting of a hydrogen atom, electron donor substituents, electron attracting substituents and electron modulating substituents.
Dans la demande de brevet PCT WO 99/32115, le terme « substituant donneur d'électrons » fait référence à un groupe fonctionnel ayant tendance à donner de la densité électronique ; sont cités les substituants alkyle, alkényle et alkynyle. Toujours dans cette demande de brevet, « substituant attracteur d'électrons » fait référence à un groupe fonctionnel ayant tendance à attraire de la densité électronique ; sont cités les substituants cyano, acyle, carbonyle, fluoro, nitro, sulfonyle et trihalométhyle. Enfin, un « substituant modulateur d'électrons » est défini dans cette demande comme un groupe fonctionnel ayant tendance à moduler la densité électronique, lequel peut à la fois se attirer et donner des électrons et est donc tel qu'il puisse stabiliser un intermédiaire cationique dans une réaction de substitution électrophile aromatique ; est cité un groupe fonctionnel incluant, par exemple, des substituants amino (par exemple -NH2, alkylamino ou dialkylamino), hydroxy, alkoxy ou aryle, des substituants hétérocycliques, des atomes halogènes, etc.In PCT patent application WO 99/32115, the term “electron donor substituent” refers to a functional group which tends to give electron density; the substituents alkyl, alkenyl and alkynyl are cited. Also in this patent application, "electron withdrawing substituent" refers to a functional group which tends to attract electronic density; the substituents cyano, acyl, carbonyl, fluoro, nitro, sulfonyl and trihalomethyl are mentioned. Finally, an “electron modulator substituent” is defined in this application as a functional group which tends to modulate the electron density, which can both attract and donate electrons and is therefore such that it can stabilize a cationic intermediate. in an aromatic electrophilic substitution reaction; mentioned is a functional group including, for example, amino substituents (for example -NH 2 , alkylamino or dialkylamino), hydroxy, alkoxy or aryl, heterocyclic substituents, halogen atoms, etc.
Les composés de formule générale (A3) sont présentés comme des modulateurs des récepteurs de la ryanodine qui peuvent être utilisés en tant que pesticides ou en tant qu'agents thérapeutiques, par exemple dans le traitement de la défaillance cardiaque congestive, des maux de tête migraineux, de l'hypertension, de la maladie de Parkinson ou de la maladie d'Alzheimer ou dans la prévention de l'avortement prématuré. Enfin, les dérivés de benzoxazole-4,7-diones de formule générale (A4)The compounds of general formula (A3) are presented as modulators of the ryanodine receptors which can be used as pesticides or as therapeutic agents, for example in the treatment of congestive heart failure, migraine headaches , hypertension, Parkinson's disease or Alzheimer's disease or in the prevention of premature abortion. Finally, the benzoxazole-4,7-diones derivatives of general formula (A4)
(A4)(A4)
dans laquelle :in which :
Ar1 représente un radical aryle éventuellement substitué, chacun- ^e--Ar?--et- --Nr? -représente-un -atome d'-hydrogène ou- tr radical aryle" éventuellement substitué, et chacun de Q1 et Q2 représente notamment O, sont décrits en tant . que constituants actifs de couches photosensibles de photorécepteurs.Ar 1 represents an optionally substituted aryl radical, each - ^ e - Ar ? --and- --Nr ? -represents -a hydrogen atom or- aryl radical " optionally substituted, and each of Q 1 and Q 2 represents in particular O, are described as active constituents of photosensitive layers of photoreceptors.
Dans la demande de brevet PCT FR02/04544 (publiée sous le numéro WO 03/055868), la demanderesse a décrit les composés répondant à la formule générale (T)In PCT patent application FR02 / 04544 (published under the number WO 03/055868), the applicant has described the compounds corresponding to the general formula (T)
00 dans laquelle :00 in which:
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cycloalkyle. -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR >53τR>6° ou un radical -CHR 3J5DrR3J6D dans lequel R V3"5 etR 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or cycloalkyl radical. - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR> 5 3 τR> 6 ° or a radical -CHR 3 J 5 D rR3 J 6 D in which R V3 "5 and
R ,36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou tétralinyle, ou encore R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes, d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle, R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,R, 36 together form with the carbon atom which carries them an indanyl or tetralinyl radical, or alternatively R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them a saturated heterocycle with 5 to 7 members and 1 with 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical, R 1 can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or an alkylene radical linear or branched with 1 to 5 carbon atoms,
Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR -, -CO-, -NR -, -O- et -S-, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle etY representing a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y representing a saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by an N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR -, -CO-, -NR -, -O- and -S-, R representing a hydrogen atom or an alkyl radical and
R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et un radical NR10Rπ, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle, Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,R representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively Y representing a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 9 radical and a NR 10 R π radical, R 9 representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R 10 and R 11 independently representing alkyl radicals, Z representing a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms,
R5 et R étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 représentant un radical alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle et R représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou encore R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; ou encore R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR R -, -O-, -S- et -NR17-, R15 et R16 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;R 5 and R being independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 representing an alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical and R representing a hydrogen atom or a methyl radical, or alternatively R 5 and R 6 forming, together with the nitrogen atom, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the members necessary to complete the heterocycle being independently selected from the radicals -CR 12 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 -, R 12 and R 13 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical , and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R 2 repre feeling a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical; or also R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom a 4 to 8-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR R -, - O-, -S- and -NR 17 -, R 15 and R 16 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 17 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical;
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, ou un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou alkylthio ;R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl, haloalkyl, alkoxy or alkylthio radical;
R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cyano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, ou bien R4 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38, ou encore R4 représente un radical phényle possédant deux substituants qui forment ensemble un radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy,R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyano, amino radical, -CH 2 -COOR 18 , -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , or else R 4 represents an aryl radical carbocyclic or heterocyclic optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical, or alternatively R 4 represents a phenyl radical having two substituents which together form a methylenedioxy or ethylenedioxy radical,
R18 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,R 18 representing a hydrogen atom or an alkyl radical,
R19 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR23 et un radical NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R25 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R19 et R20 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR2 R2 -, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un 9R atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R28 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R21 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR29 et un radical NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R représentant indépendamment des radicaux alkyle, R22 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR32R33-, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R34 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R34 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R37 et R38 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R et R formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR39R40-, -O-, -S- et -NR41-, R39 et R40 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R41 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; etR 19 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 23 radical and a NR R radical, R representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R and R 25 independently representing alkyl radicals, R representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively R 19 and R 20 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 2 R 2 -, -O-, -S- and -NR -, R and R representing independently each time they intervene a 9 R hydrogen atom or an alkyl radical, and R representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or also R 28 representing a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R 21 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents independently chosen from the group consisting of a halogen atom, a radical alkyl, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 29 radical and a NR R radical, R representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R and R independently representing alkyl radicals, R 22 representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively R 21 and R 22 forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 32 R 33 - , -O-, -S- and -NR -, R and R independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 34 representing a hydrogen atom, an alkyl or aralkyl radical , or also R 34 representing a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R 37 and R 38 being independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R and R forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 39 R 40 -, -O-, -S- and -NR 41 -, R 39 and R 40 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 41 representing a hydrogen atom or a alkyl radical; and
W représente O ou S ;W represents O or S;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (I) définie ci-dessusand the pharmaceutically acceptable salts of compounds of general formula (I) defined above
en tant qu'inhibiteurs de phosphatases Cdc25, et en particulier des inhibiteurs de la phosphatase Cdc25-C, et/ou de la phosphatase CD 45. Lesdits composés peuvent donc être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD 45.as Cdc25 phosphatase inhibitors, and in particular inhibitors of Cdc25-C phosphatase, and / or CD 45 phosphatase. Said compounds can therefore be used to prepare a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase, and / or CD 45 phosphatase.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone et plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone (et notamment de 1 à 6 atomes de carbone). Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cycloalkyle comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique de 1 à 3 cycles condensés comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S) ; lorsqu'un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est dit substitué sans qu'il soit donné plus de précision, on entend que ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué de 1 à 3 fois, et de préférence de 1 à 2 fois par des radicaux différents d'un atome d'hydrogène qui, s'ils ne sont pas précisés, sont choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy ; par ailleurs, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend par aryle un aryle carbocyclique exclusivement. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.By alkyl, when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 10 carbon atoms and more preferably from 1 to 8 carbon atoms (and in particular from 1 to 6 carbon atoms). By cycloalkyl, when it is not given more precision, is meant a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms. By carbocyclic or heterocyclic aryl is meant a carbocyclic or heterocyclic system of 1 to 3 condensed rings comprising at least one aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when at least one of the rings which compose it comprises a heteroatom (O, N or S); when a carbocyclic or heterocyclic aryl radical is said to be substituted without being given any further details, it is understood that said carbocyclic or heterocyclic aryl radical is substituted from 1 to 3 times, and preferably from 1 to 2 times, by different radicals a hydrogen atom which, if they are not specified, are chosen from a halogen atom and the alkyl or alkoxy radicals; moreover, when is not given more precision, aryl means a carbocyclic aryl exclusively. By haloalkyl is meant an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
Par radicaux cycloalkylalkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy et aralkyle, on entend respectivement les radicaux cycloalkylalkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy et aralkyle dont les radicaux alkyle, cycloalkyle et aryle ont les significations indiquées précédemment.By cycloalkylalkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and aralkyl radicals is meant respectively the cycloalkylalkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and aralkyl radicals, the alkyl, cycloalkyl and aryl radicals of which have the meanings indicated above.
Lorsqu'il est indiqué qu'un radical est éventuellement substitué de 1 à 3 fois, il est de préférence éventuellement substitué de 1 à 2 fois et plus préférentiellement éventuellement substitué une fois.When it is indicated that a radical is optionally substituted from 1 to 3 times, it is preferably optionally substituted from 1 to 2 times and more preferably optionally substituted once.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par haloalkyle, on entend notamment le radical trifluorométhyle. Par haloalkoxy, on entend notamment le radical trifluorométhoxy. Par aryle carbocyclique, on entend en particulier les radicaux phényle et naphtyle. Par aralkyle, on entend en particulier les radicaux phénylalkyle, et notamment le radical benzyle. Par système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, on entend en particulier les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle et adamantyle. Par aryle hétérocyclique ou hétéroaryle, on entend en particulier les radicaux thiényle, furannyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle et pyridyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.By linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals. The term “haloalkyl” means in particular the trifluoromethyl radical. The term “haloalkoxy” means in particular the trifluoromethoxy radical. By carbocyclic aryl is meant in particular the phenyl and naphthyl radicals. By aralkyl is meant in particular the phenylalkyl radicals, and in particular the benzyl radical. The term saturated carbon ring system containing 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7 membered rings means in particular the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl and adamantyl radicals. By heterocyclic or heteroaryl aryl is meant in particular the thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl and pyridyl radicals. Finally, by halogen is meant the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.The term “pharmaceutically acceptable salt” is intended to mean in particular addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or of organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate. Also falling within the scope of the present invention, when they can be used, the salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide. For other examples of pharmaceutically acceptable salts, reference may be made to "Knows selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.In some cases, the compounds according to the present invention may contain asymmetric carbon atoms. Consequently, the compounds according to the present invention have two possible enantiomeric forms, that is to say the "R" and "S" configurations. The present invention includes the two enantiomeric forms and all combinations of these forms, including the "RS" racemic mixtures. For the sake of simplicity, when no specific configuration is indicated in the structural formulas, it should be understood that the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
L'on peut distinguer quatre variantes pour les composés de formule générale (I) : selon une première variante, les composés de formule générale (I) répondent aussi à la sous-formule générale (I)ιWe can distinguish four variants for the compounds of general formula (I): according to a first variant, the compounds of general formula (I) also correspond to the general sub-formula (I) ι
(I)ι dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I) ; selon une deuxième variante, les composés de formule générale (I) répondent aussi à la sous-formule générale (I)2 (I) ι in which W represents S and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (I); according to a second variant, the compounds of general formula (I) also correspond to the general sub-formula (I) 2
©2 dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I) ; selon une troisième variante, les composés de formule générale (I) répondent aussi à la sous-formule générale (I)3 © 2 in which W represents O and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (I); according to a third variant, the compounds of general formula (I) also correspond to the general sub-formula (I) 3
(1)3 dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I) ; et selon une quatrième variante, les composés de formule générale (I) répondent aussi à la sous-formule générale (I) (1) 3 in which W represents S and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (I); and according to a fourth variant, the compounds of general formula (I) also correspond to the general sub-formula (I)
(1)4 dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I).(1) 4 in which W represents O and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (I).
Les composés de formule générale (I)ι ou (I)2, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront donc être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD45. De même, les composés de formule générale (1)3 ou (I)4, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD45.The compounds of general formula (I) ι or (I) 2 , or their pharmaceutically acceptable salts may therefore be used to prepare a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25-C phosphatase, and / or the phosphatase CD45. Likewise, the compounds of general formula (1) 3 or (I) 4 , or their pharmaceutically acceptable salts, can be used to prepare a medicament intended to inhibit the phosphatases Cdc25, and in particular the phosphatase Cdc25-C, and / or CD45 phosphatase.
De préférence, les composés de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (1)3 ou (I) utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :Preferably, the compounds of general formula (I), (I) ι, (I) 2 , (1) 3 or (I) used to prepare a medicament intended to inhibit the phosphatases Cdc25, and in particular the phosphatase Cdc25-C , will include at least one of the following characteristics:
• R1 représentant un radical alkyle, cycloalkyle, alkoxyalkyle, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 ou-CHR35R36 ;• R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 or-CHR 35 R 36 radical;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle ou benzyle ;• R 2 representing a hydrogen atom or the methyl, ethyl or benzyl radical;
• R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons (de préférence de 5 à 7 chaînons, et notamment de 6 chaînons) comportant de 1 à 2 hétéroatomes (et de préférence 2 hétéroatomes), les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CH -, -O- et -NR17 (et de préférence parmi les radicaux -CH2- et -NR17-), R17 représentant un radical méthyle ou benzyle ;• R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom a heterocycle of 4 to 8 members (preferably 5 to 7 members, and in particular 6 members) comprising from 1 to 2 heteroatoms (and preferably 2 heteroatoms) , the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CH -, -O- and -NR 17 (and preferably from the radicals -CH 2 - and -NR 17 -), R 17 representing a methyl or benzyl radical;
• R représentant un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio ;• R representing a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, alkoxy or alkylthio radical;
• R4 représentant un radical alkyle, -CH2-COOR18 ou -CH2-CO-NR19R20 ou 91 99 -CH2-NR R ou encore un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et notamment de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou NR37R38.• R 4 representing an alkyl radical, -CH 2 -COOR 18 or -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or 91 99 -CH 2 -NR R or else a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times ( and in particular from 1 to 3 times) with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or NR 37 R 38 radical.
D'une façon générale, on préférera, pour une utilisation pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, les composés de formule générale (I) dans lesquels W représente un atome de soufre. Une autre alternative intéressante pour une utilisation pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, consistera néanmoins à utiliser les composés de formule générale (I) dans lesquels W représente un atome d'oxygène.In general, for use in preparing a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25-C phosphatase, the compounds of general formula (I) in which W represents a sulfur atom will be preferred. Another interesting alternative for use in preparing a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase, will nevertheless consist in using the compounds of general formula (I) in which W represents an oxygen atom.
Par ailleurs, le radical X représentera de préférence une liaison ou un radical alkylène linéaire comptant de 1 à 5 atomes de carbone. De préférence aussi, le radical Y représentera un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou Y représentera un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué (de préférence éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, SO NHR9 ou NR10Rπ, et plus préférentiellement éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, alkoxy, SO2NHR9 ou NR10RH) ou encore Y représentera un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle hétérocyclique étant de préférence choisi parmi les radicaux aryle à 5 chaînons (et notamment parmi les radicaux imidazolyle, thiényle ou pyridinyle) et de préférence éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, SO2NHR9 ou NR10Rπ, et plus préférentiellement éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, alkoxy, SO2NHR9 ou NR10Rπ ; R9 représentera de préférence un atome d'hydrogène et R10 et R11 représenteront de préférence des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle. Le radical Z représentera de préférence un radical alkylène comptant de 1 à 5 atomes de carbone, et en particulier un radical -(CH )P- dans lequel p représente un entier de 1 à 3 (p étant de préférence égal à 1 ou 2 et plus préférentiellement égal à 1). De préférence également, R et R seront choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle, ou encore R5 et R6 formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence par 1 à 3 radicaux méthyle) ; de façon encore plus préférentielle, R5 et R6 seront choisis indépendamment parmi des radicaux alkyle ou alkoxycarbonyle (et en particulier R5 et R seront chacun un radical méthyle ou tβrt-butoxycarbonyle) ou R et R formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence par 1 à 3 radicaux méthyle). R18 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle.Furthermore, the radical X will preferably represent a bond or a linear alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms. Preferably also, the radical Y will represent a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y will represent an optionally substituted carbocyclic aryl radical (preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, SO NHR 9 or NR 10 R π radical, and more preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl, alkoxy, SO 2 NHR radical 9 or NR 10 R H ) or Y will represent an optionally substituted heterocyclic aryl radical, said heterocyclic aryl radical preferably being chosen from 5-membered aryl radicals (and in particular from imidazolyl, thienyl or pyridinyl radicals) and preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl radical, haloalky , alkoxy, haloalkoxy, SO 2 NHR 9 or NR 10 R π , and more preferably optionally substituted with 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl, alkoxy, SO 2 NHR 9 or NR 10 R π radical; R 9 will preferably represent a hydrogen atom and R 10 and R 11 will preferably represent radicals independently chosen from alkyl radicals. The radical Z will preferably represent an alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms, and in particular a radical - (CH) P - in which p represents a integer from 1 to 3 (p preferably being equal to 1 or 2 and more preferably equal to 1). Also preferably, R and R will be independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical, or alternatively R 5 and R 6 will form, together with the nitrogen atom which carries them, a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 with 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (and preferably with 1 to 3 methyl radicals); even more preferably, R 5 and R 6 will be independently chosen from alkyl or alkoxycarbonyl radicals (and in particular R 5 and R will each be a methyl or tβrt-butoxycarbonyl radical) or R and R will form together with the atom of nitrogen which carries them a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals optionally substituted by 1 to 3 alkyl radicals (and preferably by 1 to 3 methyl radicals). R 18 will preferably represent a hydrogen atom or the methyl or ethyl radical.
De plus, les radicaux R7, R12, R13, R15, R16, R26, R27, R39 et R40 seront de préférence choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle et les ι- R 14 17 9R 41 radicaux R , R , R , R et R seront de préférence choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle ou benzyle.In addition, the radicals R 7 , R 12 , R 13 , R 15 , R 16 , R 26 , R 27 , R 39 and R 40 will preferably be chosen independently from a hydrogen atom and a methyl radical and the ι- R 14 17 9R 41 radicals R, R, R, R and R will preferably be chosen independently from a hydrogen atom and a methyl or benzyl radical.
En outre, en ce qui concerne R19 et R20, on préférera les cas dans lesquels R19 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical benzyle et R20 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que ceux dans lesquels R19 et R20 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux méthyle).In addition, as regards R 19 and R 20 , preference will be given to the cases in which R 19 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a benzyl radical and R 20 represents a hydrogen atom or the methyl radical, as well that those in which R 19 and R 20 form, together with the nitrogen atom which carries them, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl and pyrrolidinyl radicals, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (and preferably optionally substituted with 1 to 3 methyl radicals).
Par ailleurs, en ce qui concerne R et R , on préférera les cas dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical benzyle et R22 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que ceux dans lesquels R21 99 et R forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués. En ce qui concerne les radicaux R , R et R correspondants, ceux-ci seront de préférence tels que R et R soient choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle et de préférence parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle (R32 et R33 représentant encore plus préférentiellement tous deux des atomes d'hydrogène) et que R34 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy (R34 représentant de façon encore plus préférentielle un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou phényle).Furthermore, as regards R and R, preference will be given to the cases in which R represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a benzyl radical and R 22 represents a hydrogen atom or the methyl radical, as well as those in which R 21 99 and R form together with the nitrogen atom which carries them a 4 to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl radicals , homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl optionally substituted. As regards the corresponding radicals R, R and R, these will preferably be such that R and R are independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical and preferably from a hydrogen atom and a methyl radical (R 32 and R 33 even more preferably both representing hydrogen atoms) and that R 34 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical (R 34 even more preferably representing an atom hydrogen or a methyl or phenyl radical).
De plus, en ce qui concerne R et R , on préférera les cas dans lesquels R et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou R3 et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle.In addition, as regards R and R, we will prefer the cases in which R and R form together with the carbon atom which carries them an indanyl radical or R 3 and R form together with the carbon atom which carries them a saturated heterocycle with 5 to 7 members and 1 to 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical.
Par ailleurs, en ce qui concerne R et R , on préférera les cas dans lesquels R et R représentent indépendamment des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle.Furthermore, with regard to R and R, preference will be given to the cases in which R and R independently represent radicals chosen from alkyl radicals.
Enfin, lorsque R4 est un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois, l'on préfère qu'il soit choisi dans le groupe consistant en des radicaux aryle carbocycliques et hétérocycliques éventuellement substitués de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38 (et en particulier de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy) et le radical 2,3,4,5-tétrafluorophényle. Plus préférentiellement, lorsque R4 est un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois, R4 sera choisi dans le groupe consistant en des radicaux aryle carbocycliques et hétérocycliques éventuellement substitués de 1 à 2 fois par des substituants choisis indépendamment un atome halogène, un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38 (et en particulier 1 à 2 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyl, alkoxy ou haloalkoxy), un radical 3,4,5-trihalophényle et le radical 2,3,4,5-tétrafluorophényle.Finally, when R 4 is a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times, it is preferred that it is chosen from the group consisting of carbocyclic and heterocyclic aryl radicals optionally substituted from 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical (and in particular from 1 to 3 times by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical) and the 2,3,4,5-tetrafluorophenyl radical. More preferably, when R 4 is a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times, R 4 will be chosen from the group consisting of carbocyclic and heterocyclic aryl radicals optionally substituted from 1 to 2 times with substituents independently chosen from an atom halogen, an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical (and in particular 1 to 2 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical), a radical 3,4 , 5-trihalophenyl and the 2,3,4,5-tetrafluorophenyl radical.
Plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (I)3 ou (I)4 utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :More preferably, the compounds of general formula (I), (I) ι, (I) 2 , (I) 3 or (I) 4 used to prepare a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25- phosphatase C, will include at least one of the following:
• R1 représentant un radical alkyle, cycloalkyle, ou -(CH2)-Z-NR5R6 ; • R représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;• R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, or - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical; • R representing a hydrogen atom or the methyl radical;
• R représentant un atome d'hydrogène, un atome halogène ou le radical méthoxy ;• R representing a hydrogen atom, a halogen atom or the methoxy radical;
• R4 représentant un radical alkyle, -CH -NR21R22, ou encore un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et notamment de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, ou NR37R38.• R 4 representing an alkyl radical, -CH -NR 21 R 22 , or also a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl radical, or NR 37 R 38 .
Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), (I)', (I)", (I)ι, (I)2, (1)3 ou (I)4 utilisés selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :Even more preferably, the compounds of general formula (I), (I) ', (I) ", (I) ι, (I) 2 , (1) 3 or (I) 4 used according to the invention will include at least one of the following:
• R1 représentant un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;• R 1 representing a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
• R représentant un atome d'hydrogène ;• R representing a hydrogen atom;
R représentant un atome d'hydrogène ou un atome halogène (ledit atome halogène étant de préférence un atome de chlore ou de brome) ;R representing a hydrogen atom or a halogen atom (said halogen atom preferably being a chlorine or bromine atom);
• R représentant un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle ou furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes ou par un radical NR37R38.• R representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl or furanyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms or by a NR 37 R 38 radical.
De façon encore plus particulièrement préférée, les composés de formule générale (I), (I)ι. (1)2, (1)3 ou (I) utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :Even more particularly preferably, the compounds of general formula (I), (I) ι . (1) 2, (1) 3 or (I) used to prepare a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase, will include at least one of the following characteristics:
• R représentant un atome d'hydrogène ou un atome de chlore (et plus préférentiellement un atome d'hydrogène) ;• R representing a hydrogen atom or a chlorine atom (and more preferably a hydrogen atom);
• R4 représentant un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes (et en particulier R4 représentant un radical alkyle, et de préférence un radical alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préférentiellement encore un radical méthyle ou éthyle).• R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl furannyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms (and in particular R 4 representing an alkyl radical, and preferably an alkyl radical counting from 1 to 4 carbon atoms, and more preferably still a methyl or ethyl radical).
Selon une variante particulière de l'invention, W représente O. Dans ce cas particulier, l'on préférera que R1 représente un radical aryle, et en particulier un radical phényle, éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy. Plus préférentiellement, toujours lorsque W représente O, l'on préférera que R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome halogène (ledit atome halogène étant de préférence un atome de fluor).According to a particular variant of the invention, W represents O. In this particular case, it is preferred that R 1 represents an aryl radical, and in particular a phenyl radical, optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical. More preferably, always when W represents O, it will be preferred that R 1 represents a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom (said halogen atom preferably being a fluorine atom).
Selon un aspect particulier de l'invention, R4 représentera un radical phényle ou un radical aryle hétérocyclique de 5 à 6 chaînons éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et de préférence de 1 à 3 fois) par des substituants choisis parmi le groupe consistant en des atomes halogènes, le radical trifluorométhyle et le radical trifluorométhoxy (et de préférence choisis parmi le groupe consistant en des atomes halogènes et le radical trifluorométhyle). En particulier, ledit aryle hétérocyclique de 5 à 6 chaînons éventuellement substitué sera un cycle pyridine, thiophène, furar e ou pyrrole éventuellement substitué.According to a particular aspect of the invention, R 4 will represent a phenyl radical or a heterocyclic aryl radical of 5 to 6 members optionally substituted 1 to 4 times (and preferably 1 to 3 times) by substituents chosen from the group consisting into halogen atoms, the trifluoromethyl radical and the trifluoromethoxy radical (and preferably chosen from the group consisting of halogen atoms and the trifluoromethyl radical). In particular, said optionally substituted 5 to 6 membered heterocyclic aryl will be an optionally substituted pyridine, thiophene, furar or pyrrole ring.
Selon un autre aspect particulier, des composés de formule générale (I) dans laquelle W représente S, R3 représente un atome d'hydrogène, le substituant -NR^R2 (les préférences indiquées précédemment pour R1 et R2 restant applicables) est attaché à la position 5 du cycle benzothiazoledione et R4 est choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkylalkyl, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 et -CH2-NR 1R22 (R4 étant de préférence alkyle ou cycloalkylalkyle et plus préférentiellement alkyle selon cet aspect particulier de l'invention) seront utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C.According to another particular aspect, compounds of general formula (I) in which W represents S, R 3 represents a hydrogen atom, the substituent -NR ^ R 2 (the preferences indicated previously for R 1 and R 2 remaining applicable) is attached to position 5 of the benzothiazoledione ring and R 4 is chosen from alkyl, cycloalkylalkyl, -CH 2 -COOR 18 , -CH 2 -CO-NR 19 R 20 and -CH 2 -NR 1 R 22 (R 4 preferably being alkyl or cycloalkylalkyl and more preferably alkyl according to this particular aspect of the invention) will be used to prepare a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25-C phosphatase.
De préférence, les composés de formule générale (I), (I)ι, (1)2, (1)3 ou (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter une maladie choisie parmi les maladies suivantes / les désordres suivants : les maladies prolifératives tumorales, et en particulier le cancer, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires et les allergies.Preferably, the compounds of general formula (I), (I) ι, (1) 2 , (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from among the diseases following / the following disorders: proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, l radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies.
Tout particulièrement, les composés de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (1)3 ou (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer, et notamment le cancer du sein, les lymphomes, les cancers du cou et de la tête, le cancer du poumon, le cancer du colon, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.In particular, the compounds of general formula (I), (I) ι, (I) 2 , (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended for treating cancer, and in particular breast cancer, lymphoma, neck and head cancer, lung cancer, colon cancer, prostate cancer and pancreatic cancer.
Selon une variante particulière, les composés de formule générale (I), (I)ι, (1)2, (1)3 ou (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes ou l'alopécie radio-induite.According to a particular variant, the compounds of general formula (I), (I) ι, (1) 2, (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare a medicine intended to treat spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products or radio-induced alopecia.
Un objet de l'invention concerne un composé de formule générale (II)An object of the invention relates to a compound of general formula (II)
(II)(II)
dans laquelle :in which :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y, ~(CH2)-Z-NR5R6 ou un radical -CHR35R36 dans lequel R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou tétralinyle, ou encore R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les1 porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle,R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cycloalkyl, - (CH 2 ) -XY, ~ (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical or a -CHR 35 R 36 radical in which R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them an indanyl or tetralinyl radical, or alternatively R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them 1 a saturated heterocycle having 5 to 7 members and from 1 to 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical,
R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,R 1 can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or an alkylene radical linear or branched with 1 to 5 carbon atoms,
Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR -, -CO-, -NR8-, -O- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et un radical NR10Rn, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle,Y representing a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y representing a saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by an N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR -, -CO-, -NR 8 -, -O- and -S-, R 7 representing an atom d hydrogen or an alkyl radical and R 8 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively Y representing a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, a radical al SO 2 NHR 9 and a radical NR 10 R n , R 9 representing an atom hydrogen or an alkyl or phenyl radical, and R 10 and R 11 independently representing alkyl radicals,
Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone, R5 et R étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 représentant un radical alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou encore R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; 1 9 ou encore R et R formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR15R16-, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;Z representing a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms, R 5 and R being independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 representing an alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical and R 6 representing a hydrogen atom or a methyl radical, or alternatively R 5 and R 6 forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 12 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 -, R 12 and R 13 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing a phenyl radical optionally substituted by 1 at 3 faith s by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical; 1 9 or also R and R forming together with the nitrogen atom a 4 to 8-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 15 R 16 - , -O-, -S- and -NR -, R and R independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 17 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, ou un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou alkylthio ;R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl, haloalkyl, alkoxy or alkylthio radical;
R4 représente un radical -CH -Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et en particulier de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR42R43, ou encore R4 représente un radical biphényle,R 4 represents a radical -CH -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy radical , haloalkoxy or NR 42 R 43 , or also R 4 represents a biphenyl radical,
R42 et R43 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R42 et R43 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR44R45-, -O-, -S- et -NR4 -, R44 et R45 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et les sels de composés de formule générale (II) définie ci-dessusR 42 and R 43 being independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 42 and R 43 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the necessary members to complete the heterocycle being independently chosen from the radicals -CR 44 R 45 -, -O-, -S- and -NR 4 -, R 44 and R 45 representing each time independently a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 46 representing a hydrogen atom or an alkyl radical; and the salts of compounds of general formula (II) defined above
Ces composés peuvent être utilisés en tant qu'inhibiteurs de phosphatases Cdc25, et en particulier des inhibiteurs de la phosphatase Cdc25-C, et/ou de la phosphatase CD 45.These compounds can be used as Cdc25 phosphatase inhibitors, and in particular inhibitors of Cdc25-C phosphatase, and / or of CD 45 phosphatase.
L'invention concerne également, à titre de médicaments, les composés de formule générale (II) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne de plus des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, l'un des composés de formule générale (II) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.The invention also relates, as medicaments, to the compounds of general formula (II) or their pharmaceutically acceptable salts. It further relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, one of the compounds of general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Elle a de plus pour objet l'utilisation des composés de formule générale (II) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD 45. De préférence, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter une maladie choisie parmi les maladies suivantes / les désordres suivants : les maladies prolifératives tumorales, et en particulier le cancer, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires et les allergies. Tout particulièrement, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer, et notamment la cancer du sein, les lymphomes, les cancers du cou et de la tête, le cancer du poumon, le cancer du colon, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.It further relates to the use of the compounds of general formula (II) or of their pharmaceutically acceptable salts for preparing a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25-C phosphatase, and / or the CD 45 phosphatase. Preferably, said compounds or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from the following diseases / the following disorders: proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies. In particular, said compounds or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended to treat cancer, and in particular breast cancer, lymphomas, neck and head cancers, lung cancer, cancer of the colon, prostate cancer and pancreatic cancer.
Les préférences indiquées plus haut pour les définitions de R1, R2, R3 et W des composés de formule générale (I) sont applicables mutatis mutandis aux définitions deThe preferences indicated above for the definitions of R 1 , R 2 , R 3 and W of the compounds of general formula (I) are applicable mutatis mutandis to the definitions of
R , R , R et W des composés de formule générale (II).R, R, R and W of the compounds of general formula (II).
L'on peut en particulier distinguer quatre variantes pour les composés de formule générale (II) : selon une première variante, les composés de formule générale (II) répondent aussi à l laa We can in particular distinguish four variants for the compounds of general formula (II): according to a first variant, the compounds of general formula (II) also correspond to the laa
(H)ι dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (II) ;(H) ι in which W represents S and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (II);
selon une deuxième variante, les composés de formule générale (II) répondent aussi à la sous-formule générale (II)2 according to a second variant, the compounds of general formula (II) also correspond to the general sub-formula (II) 2
m dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (II) ; m in which W represents O and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (II);
selon une troisième variante, les composés de formule générale (II) répondent aussi à la sous-formule générale (II)3 according to a third variant, the compounds of general formula (II) also correspond to the general sub-formula (II) 3
(II)3 (II) 3
dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (II) ; et selon une quatrième variante, les composés de formule générale (II) répondent aussi à la sous-formule générale (II)in which W represents S and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (II); and according to a fourth variant, the compounds of general formula (II) also correspond to the general sub-formula (II)
(PU dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale II).(PU in which W represents O and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in general formula II).
Par ailleurs, en ce qui concerne R >4 , τ R.4 représentera un radical -CH -Ar selon l'une des variantes possibles pour les composés de formule générale (II). Dans ce cas, l'on préférera que R4 représente un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy. Plus préférentiellement, R4 représentera un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou haloalkyle. Encore plus préférentiellement, R4 représentera un radical -CH -Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué éventuellement substitué de 1 à 4 fois (en particulier de 1 à 3 fois et plus particulièrement de 1 à 2 fois) par des atome halogènes (lesquels seront de préférence choisis parmi les atomes de chlore et de fluor).Furthermore, as regards R> 4, τ R.4 will represent a radical -CH -Ar according to one of the possible variants for the compounds of general formula (II). In this case, it will be preferred that R 4 represents a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical. or haloalkoxy. More preferably, R 4 will represent a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or haloalkyl radical. Even more preferably, R 4 will represent a radical -CH -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted optionally substituted 1 to 4 times (in particular 1 to 3 times and more particularly 1 to 2 times) with halogen atoms (which will preferably be chosen from chlorine and fluorine atoms).
Selon une autre variante pour les composés de formule générale (II), R4 représentera un radical biphényle, et en particulier le radical 4-phényl-phényle.According to another variant for the compounds of general formula (II), R 4 will represent a biphenyl radical, and in particular the 4-phenyl-phenyl radical.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (II) suivants : - 2-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;According to the present invention, the following compounds of general formula (II): - 2- (1,1 '-biphenyl-4-yl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole - 4,7-dione;
- 2-benzyl-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2-benzyl-5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(l-naphtylméthyl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,6-dichlorobenzyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (1-naphthylmethyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
ainsi que les sels de ces derniers seront préférés.as well as the salts of the latter will be preferred.
Par définition, les composés de formule générale (III)By definition, the compounds of general formula (III)
(III) sont tels que R1, R2, R3 et W sont tels que définis dans la formule générale (I) et R4 est soit tel que défini dans la la formule générale (I), soit tel que défini dans la la formule générale (II).(III) are such that R 1 , R 2 , R 3 and W are as defined in the general formula (I) and R 4 is either as defined in the general formula (I), or as defined in the the general formula (II).
Les préférences indiquées plus haut pour les définitions de R1, R2, R3 et W des composés de formule générale (I) ou (II) pour sont applicables mutatis mutandis aux définitions de R1, R2, R3 et W des composés de formule générale (III).The preferences indicated above for the definitions of R 1 , R 2 , R 3 and W of the compounds of general formula (I) or (II) for are applicable mutatis mutandis to the definitions of R 1 , R 2 , R 3 and W of the compounds of general formula (III).
L'on peut en particulier distinguer quatre variantes pour les composés de formule générale (III) :We can in particular distinguish four variants for the compounds of general formula (III):
- selon une première variante, les composés de formule générale (III) répondent aussi à la sous-formule générale (III)ι- According to a first variant, the compounds of general formula (III) also correspond to the general sub-formula (III) ι
(IH)ι dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (III) ; selon une deuxième variante, les composés de formule générale (III) répondent aussi à la sous-formule générale (111)2 (IH) ι in which W represents S and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (III); according to a second variant, the compounds of general formula (III) also correspond to the general sub-formula (111) 2
dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (III) ; selon une troisième variante, les composés de formule générale (III) répondent aussi à la sous-formule générale (111)3 in which W represents O and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (III); according to a third variant, the compounds of general formula (III) also correspond to the general sub-formula (111) 3
(HI)3 dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (III) ; et(HI) 3 in which W represents S and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (III); and
- selon une quatrième variante, les composés de formule générale (III) répondent aussi à la sous-formule générale (III)- according to a fourth variant, the compounds of general formula (III) also correspond to the general sub-formula (III)
(HI)4 1 9 " 4 dans laquelle W représente O et R , R , R et R ont la même signification que dans la formule générale (III).(HI) 4 1 9 "4 in which W represents O and R, R, R and R have the same meaning as in the general formula (III).
En particulier, seront préférés les composés de formule générale (III), (III)ι, (111)2, (111)3 ou (III) qui incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :In particular, the compounds of general formula (III), (III) ι, (111) 2 , (111) 3 or (III) which will include at least one of the following characteristics will be preferred:
• R1 représentant un radical alkyle, cycloalkyle, alkoxyalkyle, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 ou-CHR35R36 ;• R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 or-CHR 35 R 36 radical;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle ou benzyle ;• R 2 representing a hydrogen atom or the methyl, ethyl or benzyl radical;
• R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons (de préférence de 5 à 7 chaînons, et notamment de 6 chaînons) comportant de 1 à 2 hétéroatomes (et de préférence 2 hétéroatomes), les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CH -, -O- et -NR17 (et de préférence parmi les radicaux -CH2- et -NR17-), R17 représentant un radical méthyle ou benzyle ;• R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom a heterocycle of 4 to 8 members (preferably 5 to 7 members, and in particular 6 members) comprising from 1 to 2 heteroatoms (and preferably 2 heteroatoms) , the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CH-, -O- and -NR 17 (and preferably from the radicals -CH 2 - and -NR 17 -), R 17 representing a methyl radical or benzyl;
• R3 représentant un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio ;• R 3 representing a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, alkoxy or alkylthio radical;
• R4 représentant un radical alkyle, -CH2-COOR18 ou -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et notamment de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou NR37R38 ou encore R4 représentant un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy.• R 4 representing an alkyl radical, -CH 2 -COOR 18 or -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or NR 37 R 38 radical or alternatively R 4 representing a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an optionally substituted aryl radical from 1 to 4 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical.
Seront plus particulièrement préférés les composés de formule générale (III), (III)ι, (111)2, 111)3 ou (III) qui incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :The compounds of general formula (III), (III) ι, (111) 2, 111) 3 or (III) which will include at least one of the following characteristics will be more particularly preferred:
• R1 représentant un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;• R 1 representing a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ;• R 2 representing a hydrogen atom;
• R3 représentant un atome d'hydrogène ou un atome halogène (ledit atome halogène étant de préférence un atome de chlore ou de brome) ;• R 3 representing a hydrogen atom or a halogen atom (said halogen atom preferably being a chlorine or bromine atom);
• R4 représentant un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle ou furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes ou par un radical NR37 ou encore R représentant un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical phényle ou naphthyle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et de préférence de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy.• R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl or furanyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms or by a radical NR 37 or also R representing a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents a phenyl or naphthyl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and preferably from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical.
Seront tout particulièrement préférés les composés de formule générale (III), (III)ι- (111)2, (111)3 ou (IH) qui incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :Particularly preferred are the compounds of general formula (III), (III) ι- (111) 2 , (111) 3 or (IH) which will include at least one of the following characteristics:
• R3 représentant un atome d'hydrogène ou un atome de chlore (et plus préférentiellement un atome d'hydrogène) ;• R 3 representing a hydrogen atom or a chlorine atom (and more preferably a hydrogen atom);
• R4 représentant un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle, furannyle, benzyle ou naphtylméthyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1-à 3-)-atomes halogènes-sur la-partie aromatique-duτ.adical.• R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl, furannyl, benzyl or naphthylmethyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3 -) - halogen atoms-on the aromatic-duτ.adical part .
Avantageusement, les composés de formule générale (III), (HI)ι, (111)2, (HI)3 ou (111)4 (et notamment les composés de formule générale (t), (I)ι, ( )2, ou (1) ou bien les composés de formule générale (II), (II)ι, (II)2, (H)3 ou (II)4) peuvent être préparés selon un procédé de préparation orienté. Ledit procédé permet de substituer soit la position 5 soit la position 6 du noyau benzothiazole-4,7-dione ou benzoxazole- 4,7-dione et donc d'obtenir un composé de formule générale (ÏÏI)ι et non le composé de formule générale (HI)3 correspondant (ou vice versa), ou encore un composé de formule générale (111)2 et non le composé de formule générale HI)4 correspondant (ou vice versa).Advantageously, the compounds of general formula (III), (HI) ι, (111) 2, (HI) 3 or (111) 4 (and in particular the compounds of general formula (t), (I) ι, () 2 , or (1) or the compounds of general formula (II), (II) ι, (II) 2 , (H) 3 or (II) 4 ) can be prepared according to an oriented preparation process. Said method makes it possible to substitute either position 5 or position 6 of the benzothiazole-4,7-dione or benzoxazole-4,7-dione nucleus and therefore to obtain a compound of general formula (III) and not the compound of formula general (HI) 3 corresponding (or vice versa), or a compound of general formula (111) 2 and not the compound of general formula HI) 4 corresponding (or vice versa).
L'invention concerne donc en premier lieu un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III)ι ou (111)2 tel que défini précédemment dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (A)The invention therefore relates firstly to a process for the preparation of a compound of general formula (III) ι or (111) 2 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the compound of general formula (A) is reacted
(A)(AT)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (III)ι ou (111)2 avec une aminé de formule 1 9 générale R R NH dans un solvant protique à une température de préférence comprise entre 20 °C et la température d'ébullition du solvant.in which W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in the general formula (III) ι or (111) 2 with an amine of formula 1 9 general RR NH in a protic solvent at a temperature preferably between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)ι ou (I)2 tel que défini précédemment dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (A)The invention relates in particular to a process for the preparation of a compound of general formula (I) ι or (I) 2 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the the compound of general formula (A) is reacted
(A)(AT)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (I)ι ou (1)2 avec une aminé de formule 1 9 générale R R NH dans un solvant protique à une température de préférence comprise entre 20 °C et la température d'ébullition du solvant.in which W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in the general formula (I) ι or (1) 2 with an amine of formula 1 9 general RR NH in a protic solvent with a temperature preferably between 20 ° C. and the boiling point of the solvent.
De préférence, le solvant protique pour les procédés susmentionnés sera choisi parmi l'éthanol et le méthanol.Preferably, the protic solvent for the abovementioned processes will be chosen from ethanol and methanol.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (111)3 ou (III)4 tel que défini précédemment dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (K)The invention also relates to a process for the preparation of a compound of general formula (111) 3 or (III) 4 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that one reacts the compound of general formula (K)
(K)(K)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (111)3 ou (III)4 avec une aminé de formule générale RÂR2NH dans un solvant protique à une température de préférence comprise entre 20 °C et la température d'ébullition du solvant.in which W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in general formula (111) 3 or (III) 4 with an amine of formula general R Â R 2 NH in a protic solvent at a temperature preferably between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)3 ou (I)4 tel que défini précédemment dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (K)The invention relates in particular to a process for the preparation of a compound of general formula (I) 3 or (I) 4 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the the compound of general formula (K) is reacted
(K)(K)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (1)3 ou (I)4 avec une aminé de formule 1 9 générale R R NH dans un solvant protique à une température de préférence comprise entre 20 °C et la température d'ébullition du solvant.in which W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in general formula (1) 3 or (I) 4 with an amine of general formula 1 9 RR NH in a protic solvent with a temperature preferably between 20 ° C. and the boiling point of the solvent.
De préférence, le solvant protique pour les procédés susmentionnés sera choisi parmi l'éthanol et le méthanol.Preferably, the protic solvent for the abovementioned processes will be chosen from ethanol and methanol.
L'invention concerne aussi, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale (A) dans lesquels W et R4 ont la signification indiquée précédemment, étant entendu toutefois que si W représente un atome de soufre alors R4 n'est pas méthyle, ainsi que les sels de ces derniers.The invention also relates, as new products, to the compounds of general formula (A) in which W and R 4 have the meaning indicated above, it being understood however that if W represents a sulfur atom then R 4 is not methyl, as well as the salts thereof.
L'invention concerne ainsi notamment, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale (A) dans lesquels W représente un atome d'oxygène (ci-après respectivement les composés de formule générale (A')), ainsi que les sels de ces derniers.The invention thus relates in particular, as new products, the compounds of general formula (A) in which W represents an oxygen atom (hereinafter respectively the compounds of general formula (A ')), as well as the salts of these.
Elle concerne de même les composés de formule générale (A) dans lesquels W représente un atome de soufre et R4 a la signification indiquée précédemment mais ne représente pas méthyle (ci-après respectivement les composés de formule générale (A")), ainsi que les sels de ces derniers. De préférence, les composés de formule générale (A") ou leurs sels seront tels que R4 a la signification indiquée précédemment mais ne représente pas alkyle. L'invention concerne également, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale (K) dans lesquels W et R4 ont la signification indiquée précédemment, étant entendu toutefois que si W représente un atome de soufre alors R4 n'est pas le groupe phényle (mais peut être un groupe phényle substitué), ainsi que les sels de ces derniers.It likewise relates to the compounds of general formula (A) in which W represents a sulfur atom and R 4 has the meaning indicated above but does not represent methyl (hereinafter respectively the compounds of general formula (A ")), thus than the salts of the latter. Preferably, the compounds of general formula (A ") or their salts will be such that R 4 has the meaning indicated above but does not represent alkyl. The invention also relates, as new products, to the compounds of general formula (K) in which W and R 4 have the meaning indicated above, it being understood however that if W represents a sulfur atom then R 4 is not the phenyl group (but may be a substituted phenyl group), as well as the salts thereof.
L'invention concerne donc notamment, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale (K) dans lesquels W représente un atome d'oxygène (ci-après respectivement les composés de formules générales (K')), ainsi que les sels de ces derniers.The invention therefore relates in particular, as new products, to the compounds of general formula (K) in which W represents an oxygen atom (hereinafter respectively the compounds of general formulas (K ')), as well as the salts of these.
Elle concerne de même les composés de formule générale (K) dans lesquels W représente un atome de soufre et R4 a la signification indiquée précédemment mais ne représente pas le groupe phényle (mais peut être un groupe phényle substitué), composé nommés ci-après les composés de formule générale (K"), ainsi que les sels de ces derniers. De préférence, les composés de formule générale (K") ou leurs sels seront tels que R représente un groupe phényle substitué par au moins un atome halogène ou encore tels que R4 représente un radical alkyle.It also relates to the compounds of general formula (K) in which W represents a sulfur atom and R 4 has the meaning indicated above but does not represent the phenyl group (but may be a substituted phenyl group), compounds named below the compounds of general formula (K "), as well as the salts thereof. Preferably, the compounds of general formula (K") or their salts will be such that R represents a phenyl group substituted by at least one halogen atom or alternatively such that R 4 represents an alkyl radical.
L'invention concerne encore les composés de formule générale (III) choisis parmi les composés suivants :The invention also relates to the compounds of general formula (III) chosen from the following compounds:
- 2-(2,6-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ; - 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,6-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione; - 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione; - 2- (4-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3-benzothiazole-4,7-dione; - 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} -2-(l -naphtyl)- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (1 -naphthyl) - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ; - 2-(4-butylphényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 2- (1,1 '-biphenyl-4-yl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione; - 2- (4-butylphenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 6- {[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(2,5-difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione; - 2- (2,5-difluorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3-bromophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;- 5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,5-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,3-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-benzyl-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2-benzyl-5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3-bromophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-difluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3,5-difluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3-bromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3 -chlorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3 -chlorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3 ,5-dibromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-bromophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3,5-dibromophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3 -benzoxazole-4,7-dione; - 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,3-difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,3-difluorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-bromo-3-methylphenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(3 ,4,5-triméthoxyphényl)- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,6-dichlorobenzyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-( 1 -naphtylméthyl)- 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (1 -naphthylmethyl) - 1, 3 -benzoxazole- 4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3,5-dibromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione- 2- (4-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3,5-dibromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione
- 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-fluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 6-[(2-pyπOlidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,5-difluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 6 - [(2-pyπOlidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (4-bromo-3-methylphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-éthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-ethylphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-hexyl-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; ainsi que les sels de ces derniers ;- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-hexyl-1,3-benzothiazole-4,7-dione; as well as the salts thereof;
et en particulier les composés de formule générale (I) suivants :and in particular the following compounds of general formula (I):
- 2-(2,6-difluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,6-difluorophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (4-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3-benzothiazole-4,7-dione; - 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ; et les sels de ces derniers.- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione; and the salts thereof.
Seront préférés parmi les composés de formule générale (III) susmentionnnés et leurs sels les composés suivants : - 2-(2,6-difluorophényl)-5- {[2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ;The following compounds will be preferred from the above-mentioned compounds of general formula (III) and their salts: - 2- (2,6-difluorophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-dichlorothién-3 -yl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ; - 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-dichlorothien-3 -yl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzothiazole-4,7-dione; - 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ;- 5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 2- (4-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(2-naphtyl)- 1 , 3 -benzothiazole-4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (2-naphthyl) - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-5- {[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]ammo}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3-bromophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (2,3-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] ammo} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3-bromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-chlorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-bromophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-dibromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2,3 -difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,5-dibromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (2,3-difluorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione; - 2- (4-bromo-3-methylphenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (2,6-dichlorobenzyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (4-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3 ,5-dibromophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)ammo]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3, 5-dibromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione; - 2- (4-fluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) ammo] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3,5-difluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (4-bromo-3-methylphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-éthylphényl)-6- [(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-ethylphenyl) -6- [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-( 1 ,3 -benzodioxol-5-yl)-6- [(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ; ainsi que les sels de ces derniers.- 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (1, 3 -benzodioxol-5-yl) -6- [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione; as well as the salts thereof.
Seront particulièrement préférés, parmi les composés de formule générale (III) susmentionnnés et leurs sels, les composés suivants :Particularly preferred, among the compounds of general formula (III) mentioned above and their salts, the following compounds:
- 2-(2,6-difluorophényl)-5- {[2-(diméthylamino)éthyl] amino} -1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,6-difluorophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1, 3-benzothiazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 2- (4-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione; - 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} - 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,3-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-bromophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3-chlorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-bromophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,3-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,3-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (2,6-dichlorobenzyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione - 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione - 2- (4-fluorophenyl) -6 - [(2- pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3,5-difluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l -yléthyl)amino]-l ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; ainsi que les sels de ces derniers.- 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; as well as the salts thereof.
Seront plus particulièrement préférés, parmi les composés de formule générale (III) susmentionnés et leurs sels, les composés suivants :More particularly preferred, among the compounds of general formula (III) mentioned above and their salts, the following compounds:
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(2-naphtyl)- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (2-naphthyl) - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; ainsi que les sels de ces derniers.- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione; as well as the salts thereof.
L'invention concerne également, à titre de médicaments, lesdits composés de formule générale (I), (II) ou (III) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne de plus des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, l'un desdits composés de formule générale (I), (II) ou (III) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.The invention also relates, as medicaments, to said compounds of general formula (I), (II) or (III) or to their pharmaceutically acceptable salts. It further relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, one of said compounds of general formula (I), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Elle a de plus pour objet l'utilisation desdits composés de formule générale (I), (II) ou (III) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD 45. De préférence, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter une maladie choisie parmi les maladies suivantes / les désordres suivants : les maladies prolifératives tumorales, et en particulier le cancer, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires et les allergies. Tout particulièrement, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer, et notamment la cancer du sein, les lymphomes, les cancers du cou et de la tête, le cancer du poumon, le cancer du colon, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas. Les composés de l'invention (c'est-à-dire les composés de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (I)3 ou (1)4, (II), (II)ι, (H)2, (II)3 ou (II)4 ou (III), (III)!, (III)2, (III)3 ou (III)4) pourront aussi être utilisés dans une méthode de traitement des maladies prolifératives tumorales, et en particulier du cancer, des maladies prolifératives non tumorales, des maladies neurodégénératives, des maladies parasitaires, des infections virales, de l'alopécie spontanée, de l'alopécie induite par des produits exogènes, de l'alopécie radio-induite, des maladies auto-immunes, des rejets de greffes, des maladies inflammatoires et des allergies, ladite méthode comprenant l'administration d'une dose thérapeutiquement efficace d'un composé de formule générale (I), (I)l5 (1) , (1)3 ou (I)4, (II), (H)ι. (H)2, (II)3 ou (II)4 ou (III), (III)!, (HI)2, (III)3 ou (III)4 au patient ayant besoin de ce traitement.It further relates to the use of said compounds of general formula (I), (II) or (III) or their pharmaceutically acceptable salts for preparing a medicament intended to inhibit the phosphatases Cdc25, and in particular the phosphatase Cdc25-C , and / or CD 45 phosphatase. Preferably, said compounds or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from the following diseases / the following disorders: proliferative tumoral diseases, and in particular cancer , non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection , inflammatory diseases and allergies. In particular, said compounds or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended for treating cancer, and in particular breast cancer, lymphomas, neck and head cancers, lung cancer, cancer of the colon, prostate cancer and pancreatic cancer. The compounds of the invention (that is to say the compounds of general formula (I), (I) ι, (I) 2 , (I) 3 or (1) 4, (II), (II) ι, (H) 2, (II) 3 or (II) 4 or (III), (III) !, (III) 2 , (III) 3 or (III) 4 ) can also be used in a treatment method proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio alopecia -induced, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies, said method comprising the administration of a therapeutically effective dose of a compound of general formula (I), (I) 15 (1 ), (1) 3 or (I) 4 , (II), (H) ι. (H) 2, (II) 3 or (II) 4 or (III), (III) !, (HI) 2 , (III) 3 or (III) 4 to the patient in need of this treatment.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention (c'est-à-dire un composé de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (1)3 ou (I) , (II), (II)ι, (11)2, (11)3 ou (II) ou (III), (III)ι, (111)2, (IH)3 ou (III) ) peuvent se présenter sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.Pharmaceutical compositions containing a compound of the invention (that is to say a compound of general formula (I), (I) ι, (I) 2 , (1) 3 or (I), (II), (II) ι, (11) 2, (11) 3 or (II) or (III), (III) ι, (111) 2, (IH) 3 or (III)) can be in the form of solids, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories. Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention (c'est-à-dire un composé de formule générale (I), (I)ι, (1)2, (1)3 ou (I)4, (II), (II)ι, (H)2, (H)3 ou (II)4 ou (III), (III)ι, (111)2, (IH)3 ou (111)4) peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.Pharmaceutical compositions containing a compound of the invention (that is to say a compound of general formula (I), (I) ι, (1) 2, (1) 3 or (I) 4 , (II) , (II) ι, (H) 2 , (H) 3 or (II) 4 or (III), (III) ι, (111) 2, (IH) 3 or (111) 4) can also appear as liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups. Suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.The administration of a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by intramuscular injection, etc.
La dose d'administration envisagée pour un composé de formule générale (I), (I)ι, (1)2, (I)3 ou (I)4, (II), (II)ι, (II)2, (II)3 ou (II)4 ou (III), (III)!, (III)2, (III)3 ou (III)4 est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.The administration dose envisaged for a compound of general formula (I), (I) ι, (1) 2, (I) 3 or (I) 4 , (II), (II) ι, (II) 2 , (II) 3 or (II) 4 or (III), (III) !, (III) 2 , (III) 3 or (III) 4 is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used .
Pour les médicaments, compositions pharmaceutiques et utilisations selon l'invention, les préférences indiquées pour les composés de formules générales (I), (II) et (III) sont bien entendu applicables mutatis mutandis. Les composés de formule générale (I), (II) et (III) peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après.For the drugs, pharmaceutical compositions and uses according to the invention, the preferences indicated for the compounds of general formulas (I), (II) and (III) are of course applicable mutatis mutandis. The compounds of general formula (I), (II) and (III) can be prepared by the methods described below.
Préparation des composés de formule générale (T.. fil') et (IIPPreparation of the compounds of general formula (T .. fil ' ) and (IIP
Les procédés de préparation ci-après sont donnés à titre illustratif et l'homme du métier pourra leur faire subir les variations qu'il juge utiles, aussi bien en ce qui concerne les réactifs que les conditions et techniques des réactions.The methods of preparation below are given by way of illustration and a person skilled in the art may subject them to the variations which he considers useful, both with regard to the reagents and the conditions and techniques of the reactions.
Selon la présente invention, les procédés ci-après peuvent être utilisés pour obtenir exclusivement un composé de formule générale (III)ι et non le composé de formule générale (111)3 correspondant (ou vice versa), ou encore un composé de formule générale (111)2 et non le composé de formule générale (111)4 correspondant (ou vice versa). Ce procédé est bien évidemment utilisable mutatis mutandis pour obtenir régiosélectivement les composés de formule générale (I) et (II). Seuls seront donc décrits ci-après les procédés d'obtention des composés de formule générale (III). D'une façon générale, les composés de formule générale (III)! ou (111)2 dans lesquels R3 représente H peuvent être préparés selon la méthode illustrée dans le schéma 1 ci-après.According to the present invention, the following methods can be used to obtain exclusively a compound of general formula (III) ι and not the corresponding compound of general formula (111) 3 (or vice versa), or even a compound of general formula (111) 2 and not the corresponding compound of general formula (111) 4 (or vice versa). This process can obviously be used mutatis mutandis to obtain the compounds of general formula (I) and (II) regioselectively. Only the methods for obtaining the compounds of general formula (III) will therefore be described below. In general, the compounds of general formula (III) ! or (111) 2 in which R 3 represents H can be prepared according to the method illustrated in scheme 1 below.
Schéma 1Diagram 1
Selon cette méthode, les composés de formule générale (III)ι ou (111)2, dans lesquelsAccording to this method, the compounds of general formula (III) ι or (111) 2 , in which
W, R1, R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente H, sont obtenus par traitement des composés de formule générale (A) avec des aminés de formule généraleW, R 1 , R 2 and R 4 are as defined above and R 3 represents H, are obtained by treatment of the compounds of general formula (A) with amines of general formula
R!R2NH dans un solvant pro tique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 25 °C et la température d'ébullition du solvant (Yasuyuki Kita et coll., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).R ! R 2 NH in a practical solvent such as methanol or ethanol, at a temperature of preferably between 25 ° C and the boiling point of the solvent (Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
Dans le cas où l'on souhaite aussi substituer la position 6 du noyau benzothiazoledione ou benzoxazoledione (composés de formule générale (III)ι ou (111)2 dans lesquels R3 ≠ H), il suffit d'opérer une substitution supplémentaire en utilisant des conditions courantes pour l'homme du métier.In the case where one also wishes to substitute position 6 of the benzothiazoledione or benzoxazoledione nucleus (compounds of general formula (III) ι or (111) 2 in which R 3 ≠ H), it suffices to make an additional substitution using current conditions for those skilled in the art.
i) W représente un atome de soufre :i) W represents a sulfur atom:
Préparation des intermédiaires de formule générale (A)Preparation of intermediates of general formula (A)
Lorsque W représente un atome de soufre, les intermédiaires de formule générale (A) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 2 ci-après.When W represents a sulfur atom, the intermediates of general formula (A) can be prepared according to the process represented in scheme 2 below.
Schéma 2 Diagram 2
Les composés de formule générale (A) dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus peuvent être obtenus par déméthylation oxydative des composés de formule générale (B), par exemple par traitement par de l'oxyde de chrome (NI) dans l'acide acétique (J. M. de L. Nanderlei et coll., Tetrahedron : Asymmetry (1997), 8 (16), 2781-2785), ou par traitement par une solution à 50% de peroxyde d'hydrogène en présence d'acide phosphomolybdique et d'acide formique (A. S. Chida et coll., Synth Commun (2001), 5, 657-660), ou encore par traitement par de la dichlorodicyanoquinone (DDQ) dans un mélange H2O/THF (K. Νarayanan, Heterocycles (1991), 10, 2005-2014) ou encore par traitement par du nitrate de cérium et d'ammonium dans un mélange équimolaire acétonitrile / eau ou acétate d'éthyle / eau sous vigoureuse agitation à température ambiante. Le composé nitré de formule générale (B.i) peut être obtenu par traitement du composé de formule générale (B) avec du nitrate de cérium et d'ammonium (CAN). Le composé de formule générale (A) peut alors être obtenu après réduction du groupement nitro par action d'hydrogène en présence de palladium sur charbon ou par action de chlorure d'étain pour obtenir l'intermédiaire de formule générale (B.ii) qui est ensuite oxydé pour donner enfin la quinone de formule générale (A) par action de nitrate de cérium et d'ammonium (cf. schéma 3 ci-après ; K. Mohri et coll., Chem Pharm Bull, (1998), 12, 1872-1877).The compounds of general formula (A) in which R 4 is as defined above can be obtained by oxidative demethylation of the compounds of general formula (B), for example by treatment with chromium oxide (NI) in l acetic acid (JM by L. Nanderlei et al., Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8 (16), 2781-2785), or by treatment with a 50% solution of hydrogen peroxide in the presence of phosphomolybdic acid and formic acid (AS Chida et al., Synth Commun (2001), 5, 657-660), or by treatment with dichlorodicyanoquinone (DDQ) in an H 2 O / THF mixture (K. Νarayanan, Heterocycles (1991), 10, 2005-2014) or by treatment with cerium and ammonium nitrate in an equimolar mixture of acetonitrile / water or ethyl acetate / water with vigorous stirring at room temperature. The nitro compound of general formula (Bi) can be obtained by treating the compound of general formula (B) with cerium and ammonium nitrate (CAN). The compound of general formula (A) can then be obtained after reduction of the nitro group by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon or by the action of tin chloride to obtain the intermediate of general formula (B.ii) which is then oxidized to finally give the quinone of general formula (A) by the action of cerium and ammonium nitrate (cf. diagram 3 below; K. Mohri et al., Chem Pharm Bull, (1998), 12, 1872-1877).
Schéma 3 Diagram 3
Préparation des intermédiaires de formule générale (B)Preparation of intermediates of general formula (B)
Les composés de formule générale (B), dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus, peuvent être obtenus en 3 étapes (M. A. Lyon et coll., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, (1999), 437-442) à partir de la 3,5-diméthoxyaniline transformée successivement en amide (D) par action du chlorure d'acide correspondant selon des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Les amides de formule générale (D) sont ensuite transformés en thioamides de formule générale (C) par traitement par le réactif de Lawesson dans du toluène sec à une température de préférence comprise entre 80 °C et le reflux pendant une durée de préférence comprise entre 2 heures et 18 heures, ou par du pentasulfure de potassium dans le DME à une température de préférence comprise entre 85 °C et le reflux. Les thioamides de formule générale (C) sont ensuite traités par du femcyanure de potassium en milieu aqueux en présence de soude selon la méthode de Jacobson (P. Jacobson, Chem. Ber. (1886), 19, 1067) pour conduire aux composés de formule générale (B). ii) W représente un atome d'oxygène :The compounds of general formula (B), in which R 4 is as defined above, can be obtained in 3 steps (MA Lyon et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, (1999), 437- 442) from 3,5-dimethoxyaniline successively transformed into amide (D) by the action of the corresponding acid chloride according to conventional methods known to those skilled in the art. The amides of general formula (D) are then transformed into thioamides of general formula (C) by treatment with Lawesson's reagent in dry toluene at a temperature preferably between 80 ° C. and reflux for a period preferably between 2 hours and 18 hours, or with potassium pentasulfide in DME at a temperature preferably between 85 ° C. and reflux. The thioamides of general formula (C) are then treated with potassium femcyanide in an aqueous medium in the presence of soda according to the method of Jacobson (P. Jacobson, Chem. Ber. (1886), 19, 1067) to yield the compounds of general formula (B). ii) W represents an oxygen atom:
Préparation des intermédiaires de formule générale (A)Preparation of intermediates of general formula (A)
Lorsque W représente un atome d'oxygène, les intermédiaires de formule générale (A) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 4 ci-dessous.When W represents an oxygen atom, the intermediates of general formula (A) can be prepared according to the process represented in scheme 4 below.
W W
Schéma 4Diagram 4
Les composés de formule générale (A), dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus, peuvent être obtenus en 3 étapes à partir du 4-méthoxy-2,6-dinitrophénol (décrit notamment par P. Cotelle et J.-P. Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105-4112), qui une fois estérifié pour donner l'intermédiaire de formule générale (F.i) selon les méthodes habituelles connues de l'homme de l'art peut être soumis à l'action d'un agent réducteur dans des conditions deshydratantes (telles que, par exemple, l'étain et le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol décrit par Y.A.M. Marghlani et coll. Pakistan J. Sci. Ind. Res., 23, (1980), 166-168) pour fournir un dérivé de 7-amino-5-méthoxy- benzoxazole de formule générale (E). D'une façon alternative, le 4-méthoxy- 2,6-dinitrophénol peut être réduit, par exemple par action d'hydrogène en présence de palladium sur charbon, puis sans isoler l'intermédiaire (F.ii), peut être condensé avec un thioimidate de formule générale (T) dans un solvent protique tel que l'éthanol à une température comprise entre 25 °C et la température d'ébullition du solvent (selon la méthode décrite notamment par S. Rostamizadeh et coll. J. Chem Res, Synop, 6, (2001), 227-228) pour fournir le dérivé de 7-amino-5-méthoxy-benzoxazole de formule générale (E). Les thioimidates de formule générale (T) sont commerciaux ou sont préparés par des méthodes connues de l'homme de l'art. La fonction 7-amino du composé de formule générale (E) permet alors d'obtenir son oxydation pour donner le composé de formule générale (A) selon des procédés décrits précédemment.The compounds of general formula (A), in which R 4 is as defined above, can be obtained in 3 steps from 4-methoxy-2,6-dinitrophenol (described in particular by P. Cotelle and J.- P. Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105-4112), which once esterified to give the intermediate of general formula (Fi) according to the usual methods known to those skilled in the art can be subjected to the action of a reducing agent under dehydrating conditions (such as, for example, tin and hydrogen chloride in ethanol described by YAM Marghlani et al. Pakistan J. Sci. Ind. Res. , 23, (1980), 166-168) to provide a 7-amino-5-methoxybenzoxazole derivative of general formula (E). Alternatively, 4-methoxy-2,6-dinitrophenol can be reduced, for example by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon, then without isolating the intermediate (F.ii), can be condensed with a thioimidate of general formula (T) in a protic solvent such as ethanol at a temperature between 25 ° C and the boiling temperature of the solvent (according to the method described in particular by S. Rostamizadeh et al. J. Chem Res , Synop, 6, (2001), 227-228) to provide the 7-amino-5-methoxy-benzoxazole derivative of general formula (E). The thioimidates of general formula (T) are commercial or are prepared by methods known to those skilled in the art. The 7-amino function of the compound of general formula (E) then makes it possible to obtain its oxidation to give the compound of general formula (A) according to methods described above.
On peut aussi envisager la préparation d'intermédiaires de formule générale (A) dans laquelle W représente un atome d'oxygène selon le procédé décrit dans le schéma 4bis ci-après.One can also envisage the preparation of intermediates of general formula (A) in which W represents an oxygen atom according to the process described in scheme 4bis below.
Q = N02 (H) \ / (G) d Q ≈ NH, Q = N0 2 (H) \ / ( G ) d Q ≈ NH,
(A) (AT)
Schéma 4bιsDiagram 4bιs
Selon la synthèse alternative présentée dans le schéma 4b/-?, le 4-méthoxy-2-nitrophénol (commercial) est transformé en dérivé de 5-méthoxy-benzoxazole de formule générale (H), soit par estérification/réduction deshydratante du schéma 4, soit par réduction suivie de condensation décrit précédemment. L'intermédiaire de formule générale (H) est ensuite nitré et réduit en aminé correspondante selon une méthode déjà décrite plus haut (cf. schéma 3), puis oxydé comme précédemment en quinone de formule générale (A). D'une façon générale, les composés de formule générale (111)3 ou (111)4 dans lesquels R3 représente H peuvent être préparés selon la méthode illustrée dans le schéma 5 ci-après. (K) (lll)3 : W = S (lll)4 : W = OAccording to the alternative synthesis presented in scheme 4b / - ?, 4-methoxy-2-nitrophenol (commercial) is transformed into a 5-methoxy-benzoxazole derivative of general formula (H), either by esterification / dehydrating reduction of scheme 4 , either by reduction followed by condensation described above. The intermediate of general formula (H) is then nitrated and reduced to the corresponding amine according to a method already described above (cf. diagram 3), then oxidized as previously to quinone of general formula (A). In general, the compounds of general formula (111) 3 or (111) 4 in which R 3 represents H can be prepared according to the method illustrated in scheme 5 below. (K) (lll) 3 : W = S (lll) 4 : W = O
Schéma 5Diagram 5
Selon cette méthode, les composés de formule générale (111)3 ou (111)4, dans lesquels 1 9 4 ^According to this method, the compounds of general formula (111) 3 or (111) 4 , in which 1 9 4 ^
W, R , R" et R sont tels que définis ci-dessus et R représente H, sont obtenus par traitement des composés de formule générale (K) avec des aminés de formule générale 1 9W, R, R "and R are as defined above and R represents H, are obtained by treatment of the compounds of general formula (K) with amines of general formula 1 9
R R NH dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 25 °C et la température d'ébullition du solvant (Yasuyuki Kita et coll., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).RR NH in a protic solvent such as methanol or ethanol, at a temperature preferably between 25 ° C and the boiling temperature of the solvent (Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
Dans le cas où l'on souhaite aussi substituer la position 6 du noyau benzothiazoledione ou benzoxazoledione (composés de formule générale (111)3 ou (111)4 dans lesquels R ≠ H), il suffit d'opérer une substitution supplémentaire en utilisant des conditions courantes pour l'homme du métier.In the case where it is also desired to substitute position 6 of the benzothiazoledione or benzoxazoledione ring (compounds of general formula (111) 3 or (111) 4 in which R ≠ H), it suffices to make an additional substitution using current conditions for those skilled in the art.
i) W représente un atome de soufre :i) W represents a sulfur atom:
Préparation des intermédiaires de formule générale (K)Preparation of intermediates of general formula (K)
Lorsque W représente un atome de soufre, les intermédiaires de formule générale (K) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 6 ci-après.When W represents a sulfur atom, the intermediates of general formula (K) can be prepared according to the process represented in scheme 6 below.
Schéma 6 Les composés de formule générale (K) dans lesquels R est tel que défini ci-dessus peuvent être obtenus selon un procédé analogue à celui décrit pour la préparation des intermédiaires de formule générale (A) (cf. schémas 2 et 3), le produit de départ étant la 2,4-diméthoxyaniline (commerciale) . Diagram 6 The compounds of general formula (K) in which R is as defined above can be obtained according to a process analogous to that described for the preparation of intermediates of general formula (A) (cf. diagrams 2 and 3), the product starting material being 2,4-dimethoxyaniline (commercial).
On peut aussi envisager la préparation d'intermédiaires de formule générale (K) dans laquelle W représente un atome de soufre selon le procédé décrit dans le schéma βbis ci-après.One can also consider the preparation of intermediates of general formula (K) in which W represents a sulfur atom according to the process described in scheme βbis below.
Schéma βbisΒbis scheme
Selon la synthèse alternative présentée dans le schéma βbis, la 6-méthoxy- l,3-benzothiazol-2-amine (commerciale) est transformée, selon la méthode de Sandmeyer, connue de l'homme de l'art, en 2-bromo-6-méthoxy-l,3-benzothiazole, lui- même nitré selon les méthodes connues de l'homme de l'art pour obtenir le 2-bromo- 6-méthoxy-7-nitro-l,3-benzothiazole. L'intermédiaire de formule générale (K-ii) est alors obtenu par condensation avec des acides boroniques, selon la méthode de Suzuki, connue de l'homme de l'art. Les intermédiaires de formule générale (K) sont obtenus après réduction du groupement nitro par action d'hydrogène en présence de palladium sur charbon ou par action de chlorure d'étain pour obtenir l'intermédiaire de formule générale (K.i) qui est ensuite oxydé pour obtenir la quinone de formule générale (K) par action de sel de Frémy dans l'acétone en présence d'une solution d'hydrogénophosphate de sodium (G. R. Allen Jr et coll., J Med Chem (1967), 10, 23). ii) W représente un atome d'oxygène :According to the alternative synthesis presented in the βbis scheme, 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine (commercial) is transformed, according to the Sandmeyer method, known to those skilled in the art, into 2-bromo -6-methoxy-1,3-benzothiazole, itself nitrated according to the methods known to those skilled in the art to obtain 2-bromo-6-methoxy-7-nitro-1,3-benzothiazole. The intermediate of general formula (K-ii) is then obtained by condensation with boronic acids, according to the method of Suzuki, known to those skilled in the art. The intermediates of general formula (K) are obtained after reduction of the nitro group by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon or by the action of tin chloride to obtain the intermediate of general formula (Ki) which is then oxidized to obtain the quinone of general formula (K) by action of Frémy salt in acetone in the presence of a sodium hydrogen phosphate solution (GR Allen Jr et al., J Med Chem (1967), 10, 23). ii) W represents an oxygen atom:
Préparation des intermédiaires de formule générale (K)Preparation of intermediates of general formula (K)
Lorsque W représente un atome d'oxygène, les intermédiaires de formule générale (K) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 7 ci-après.When W represents an oxygen atom, the intermediates of general formula (K) can be prepared according to the process represented in scheme 7 below.
Schéma 7Diagram 7
Les méthodes présentées dans le schéma 7 sont analogues à celles présentées avec le schéma 4, mais cette fois le produit de départ est le 5-méthoxy-2-nitro-résorcinol (décrit notamment par J.F. Grove et coll. J. Chem. Soc. (1956), 1956-1963).The methods presented in scheme 7 are similar to those presented in scheme 4, but this time the starting product is 5-methoxy-2-nitro-resorcinol (described in particular by JF Grove et al. J. Chem. Soc. (1956), 1956-1963).
Alternativement, l'on peut aussi utiliser la méthode représentée dans le schéma 8 ci-après. Alternatively, one can also use the method represented in diagram 8 below.
Schéma 8Diagram 8
Selon cette méthode, le 5-méthoxy-2-nitrophénol (commercial) est transformé en dérivé de 6-méthoxy-benzoxazole de formule générale (S), soit à l'aide d'une réaction d'estérification/réduction deshydratante telle celle présentée dans le schéma 4, soit par réduction suivie de condensation décrit précédemment. L'intermédiaire de formule générale (S) est ensuite nitré et réduit en l'aminé correspondante de formule générale (R) selon le procédé présenté dans le schéma 3, puis oxydé comme précédemment en quinone de formule générale (K).According to this method, 5-methoxy-2-nitrophenol (commercial) is transformed into a 6-methoxy-benzoxazole derivative of general formula (S), either using an esterification / dehydrating reduction reaction such as that presented in diagram 4, either by reduction followed by condensation described above. The intermediate of general formula (S) is then nitrated and reduced to the corresponding amine of general formula (R) according to the process presented in scheme 3, then oxidized as previously to quinone of general formula (K).
En ce qui concerne les températures auxquelles il est fait référence dans le présent texte, le terme « environ XX °C » indique que la température en question correspond à un intervalle de plus ou moins 10 °C autour de la température de XX °C, et de préférence à un intervalle de plus ou moins 5 °C autour de la température de XX °C.With regard to the temperatures to which reference is made in the present text, the term “approximately XX ° C.” indicates that the temperature in question corresponds to an interval of plus or minus 10 ° C. around the temperature of XX ° C., and preferably at an interval of plus or minus 5 ° C around the temperature of XX ° C.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as that commonly understood by an ordinary specialist in the field to which this invention belongs. Likewise, all publications, patent applications, all patents and all other references mentioned herein are incorporated by reference. The following examples are presented to illustrate the above procedures and should in no way be taken as limiting the scope of the invention.
EXEMPLESEXAMPLES
Méthode_ e?τ Joy_ée__pourJa_ mes^ (Mff.±).Method_ e? Τ Joy_ée__pourJa_ mes ^ (Mff. ±).
Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (t.r.), exprimé en minutes, déterminé par chromatographie liquide (CL), et leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée.The compounds are characterized by their retention time (tr), expressed in minutes, determined by liquid chromatography (CL), and their molecular peak (MH +) determined by mass spectrometry (SM), a simple quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) equipped with an electrospray source is used with a resolution of 0.8 da at 50% of valley.
Pour les exemples 1 à 7 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : passage d'un mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 8,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 10,5 minutes. Pour les exemples 8 à 60 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : élution avec un mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) pendant 1 minute, puis passage du mélange A à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 7,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 2 minutes.For Examples 1 to 7 below, the elution conditions corresponding to the results indicated are as follows: passage from an acetonitrile-water-trifluoroacetic acid mixture 50-950-0.2 (A) to an acetonitrile-water mixture 950-50 (B) by a linear gradient over a period of 8.5 minutes, then elution with pure mixture B for 10.5 minutes. For Examples 8 to 60 below, the elution conditions corresponding to the results indicated are as follows: elution with an acetonitrile-water-trifluoroacetic acid mixture 50-950-0.2 (A) for 1 minute, then passage of the mixture A to an acetonitrile-water mixture 950-50 (B) by a linear gradient over a period of 7.5 minutes, then elution with pure mixture B for 2 minutes.
Exemple 1 : 2-(2,6-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 1: 2- (2,6-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
1.1) N-(3,5-diméthoxyphényl)-2,6-difluorobenzamide :1.1) N- (3,5-dimethoxyphenyl) -2,6-difluorobenzamide:
5,5 ml (39,2 mmol ; 1,2 équivalent) de triéthylamine et 4,5 ml (35,9 mmol ; 1,1 équivalent) de chlorure de 2,6-difluorobenzoyle sont ajoutés à 5 g (32,6 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline en solution dans 100 ml de toluène anhydre. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 70 °C pendant 1 h 30, puis, après retour à température ambiante, est lavé par 3 fois 50 ml d'eau. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (8,75 g ; rendement = 97 %) utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. SM-CL : MH+ = 294,11 ; t.r. = 9,93 min. 1.2) N-(3, 5-diméthoxyphényl)-2, 6-difluorobenzenecarbothioamide :5.5 ml (39.2 mmol; 1.2 equivalent) of triethylamine and 4.5 ml (35.9 mmol; 1.1 equivalent) of 2,6-difluorobenzoyl chloride are added to 5 g (32.6 mmol) of 3,5-dimethoxyaniline dissolved in 100 ml of anhydrous toluene. The reaction medium is kept stirring at 70 ° C for 1 h 30 min, then, after returning to room temperature, is washed with 3 times 50 ml of water. The resulting organic phase is dried over magnesium sulfate and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of a white powder (8.75 g; yield = 97%) used in the next step without further purification. SM-CL: MH + = 294.11; tr = 9.93 min. 1.2) N- (3,5-dimethoxyphenyl) -2,6-difluorobenzenecarbothioamide:
A 9,8 g (33,4 mmol) de N-(3,5-diméthoxyphényl)-2,6-difluorobenzamide en solution dans 150 ml de toluène anhydre sont ajoutés 20,3 g (50 mmol ; 1,5 équivalents) de réactif de Lawesson. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 120 °C pendant 8 heures, puis, après retour à température ambiante, est lavé par 3 fois 75 ml d'eau. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile verte (10 g ; rendement = 96 %). SM-CL : MH+ = 310,06 ; t.r. = 10,53 min.To 9.8 g (33.4 mmol) of N- (3,5-dimethoxyphenyl) -2,6-difluorobenzamide in solution in 150 ml of anhydrous toluene are added 20.3 g (50 mmol; 1.5 equivalents) of Lawesson reagent. The reaction medium is kept stirring at 120 ° C for 8 hours, then, after returning to room temperature, is washed with 3 times 75 ml of water. The resulting organic phase is dried over magnesium sulfate and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol 98/2) and the expected product is obtained in the form of a green oil (10 g; yield = 96%). SM-CL: MH + = 310.06; r.t. = 10.53 min.
1.3) 2-(2, 6-difluorophényl)-5, 7-diméthoxy-l, 3-benzothiazole :1.3) 2- (2,6-difluorophenyl) -5,7-dimethoxy-1,3-benzothiazole:
A 10,3 g (33,3 mmol) de N-(3,5-diméthoxyphényl)-2,6-difluorobenzenecarbothioamide dissous dans 150 ml d'une solution de soude à l,5 sont ajoutés 170 ml (103 mmol ; 3 équivalents) d'une solution aqueuse fraîchement préparée de femcyanure de potassium à 20%. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, puis le précipité beige formé est filtré, lavé par de l'eau et séché (6,8 g ; rendement = 66%). Les eaux-mères peuvent être extraites par 3 fois 75 ml de dichlorométhane, puis les phases organiques lavées par une solution saturée en chlorure de sodium. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu peut être purifié sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 1/3) pour fournir 2 g supplémentaires de produit attendu (rendement global = 86%). Point de fusion : 136-138°C.To 10.3 g (33.3 mmol) of N- (3,5-dimethoxyphenyl) -2,6-difluorobenzenecarbothioamide dissolved in 150 ml of 1.5 l sodium hydroxide solution are added 170 ml (103 mmol; 3 equivalents) of a freshly prepared aqueous solution of 20% potassium femcyanide. The reaction medium is kept stirring at room temperature for 24 hours, then the beige precipitate formed is filtered, washed with water and dried (6.8 g; yield = 66%). The mother liquors can be extracted with 3 times 75 ml of dichloromethane, then the organic phases washed with a saturated solution of sodium chloride. After concentration under reduced pressure, the residue obtained can be purified on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane: 1/3) to provide an additional 2 g of expected product (overall yield = 86%). Melting point: 136-138 ° C.
RMΝ 1H (DMSO dβ, 400 MHz, δ) : 7,65 (m, 1H, H arom.) ; 7,36-7,31 (m, 3H, H arom.) ; 6,75 (m, 1H, H arom.) ; 3,96 (s, 3H, CH3) ; 3,87 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 308,12 ; t.r. = 11,48 min.RMΝ 1H (DMSO dβ, 400 MHz, δ): 7.65 (m, 1H, H arom.); 7.36 - 7.31 (m, 3H, H arom.); 6.75 (m, 1H, H arom.); 3.96 (s, 3H, CH 3 ); 3.87 (s, 3H, CH 3 ). SM-CL: MH + = 308.12; tr = 11.48 min.
1.4) 2-(2, 6-difluorophényl)-5-méthoxy-l, 3-benzothiazole-4, 7-dione :1.4) 2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy-1,3-benzothiazole-4,7-dione:
1.4.1) 2-(2,6-difluorophényl)-5, 7-diméthoxy-4-nitro-l,3-benzothiazole :1.4.1) 2- (2,6-difluorophenyl) -5,7-dimethoxy-4-nitro-1,3-benzothiazole:
A 3 g (9,76 mmol) de 2-(2,6-difluorophényl)-5,7-diméthoxy-l,3-benzothiazole en solution dans 75 ml d'acétate d'éthyle, est ajoutée goutte à goutte une solution de 16 g (29,3 mmol ; 3 équivalents) de nitrate de cérium et d'ammonium dans 40 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante, puis lavé par 3 fois 20 ml d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 3/7). Deux fractions sont séparées :A 3 g (9.76 mmol) of 2- (2,6-difluorophenyl) -5,7-dimethoxy-1,3-benzothiazole dissolved in 75 ml of ethyl acetate is added dropwise a solution 16 g (29.3 mmol; 3 equivalents) of cerium and ammonium nitrate in 40 ml of water. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then washed with 3 times 20 ml of water. The organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane: 3/7). Two fractions are separated:
0,3 g (rendement = 10%) de 2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazole- 4,7-dione sont obtenus sous forme de poudre jaune. SM-CL : MH+ = 308,08 ; t.r. = 10 min.0.3 g (yield = 10%) of 2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy-1,3-benzothiazole-4,7-dione are obtained in the form of a yellow powder. SM-CL: MH + = 308.08; r.t. = 10 min.
1,5 g de 2-(2,6-difluorophényl)-5,7-diméthoxy-4-nitro-l,3-benzothiazole (rendement de 45%) sont obtenus sous forme de poudre orangée.1.5 g of 2- (2,6-difluorophenyl) -5,7-dimethoxy-4-nitro-1,3-benzothiazole (yield 45%) are obtained in the form of an orange powder.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (m, 1H, H arom.) ; 7,38 (m, 2H, H arom.) ; 7,11 (m, 1H, H arom.) ; 4,12 (s, 3H, CH3) ; 4,07 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 353,05 ; t.r. = 11,30 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.72 (m, 1H, aromatic H); 7.38 (m, 2H, H arom.); 7.11 (m, 1H, H arom.); 4.12 (s, 3H, CH 3 ); 4.07 (s, 3H, CH 3 ). SM-CL: MH + = 353.05; tr = 11.30 min.
1.4.2) 2-(2,6-difluorophényl)-5, 7-diméthoxy-l,3-benzothiazol-4-amine :1.4.2) 2- (2,6-difluorophenyl) -5,7-dimethoxy-1,3-benzothiazol-4-amine:
230 mg (0,65 mmol) d'intermédiaire 1.4.1 mis en solution dans 15 ml d'acide chlorhydrique concentré sont mis en réaction avec 0,5 g (2,2 mmol ; 3,4 équivalents) de chlorure d'étain dihydraté dans 5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à 50°C, puis après retour à température ambiante, est versé sur de la glace avant de le neutraliser avec une solution 5M de soude. Le produit est ensuite extrait par 3 fois 15 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis, après concentration sous pression réduite, le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune. Il sera utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.230 mg (0.65 mmol) of intermediate 1.4.1 dissolved in 15 ml of concentrated hydrochloric acid are reacted with 0.5 g (2.2 mmol; 3.4 equivalents) of tin chloride dihydrate in 5 ml of water. The reaction mixture is kept stirring for 2 hours at 50 ° C., then after returning to room temperature, is poured onto ice before neutralizing it with a 5M sodium hydroxide solution. The product is then extracted with 3 times 15 ml of dichloromethane, the organic phases are combined, washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered then, after concentration under reduced pressure, the expected product is obtained under form of a yellow oil. It will be used in the next step without further purification.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,67 (m, 1H, H arom.) ; 7,34 (m, 2H, H arom.) ; 6,92 (s, 1H, H arom.) ; 3,91 (s, 3H, CH3) ; 3,90 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 323,10 ; t.r. = 9,86 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.67 (m, 1H, aromatic H); 7.34 (m, 2H, H arom.); 6.92 (s, 1H, H arom.); 3.91 (s, 3H, CH 3 ); 3.90 (s, 3H, CH 3 ). SM-CL: MH + = 323.10; tr = 9.86 min.
1.4.3) 2-(2, 6-difluorophényl)-5-méthoxy-l , 3-benzothiazole-4, 7-dione :1.4.3) 2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy-1,3-benzothiazole-4,7-dione:
A 343 mg (1,06 mmol) de 2-(2,6-difluorophényl)-5,7-diméthoxy-l,3-benzothiazol- 4-amine en solution dans 25 ml d'acétate d'éthyle est ajoutée une solution de 1,22 g de cérium ammonium nitrate (2,23 mmol, 2,1 équivalents) dans 8 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous vigoureuse agitation à température ambiante pendant 1 heure 30 puis la phase organique est séparée et lavée par 3 fois 20 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 3/7) et 280 mg (rendement = 86%) de 2-(2,6-difluorophényl)- 5-méthoxy-l,3-benzothiazole-4,7-dione sont obtenus sous forme de poudre jaune. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (m, 1H, H arom.) ; 7,39 (m, 2H, H arom.) ; 6,32 (s, 1H, CH) ; 3,88 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ - 308,05 ; t.r. = 9,99 min.To a 343 mg (1.06 mmol) of 2- (2,6-difluorophenyl) -5,7-dimethoxy-1,3-benzothiazol-4-amine dissolved in 25 ml of ethyl acetate is added a solution 1.22 g of cerium ammonium nitrate (2.23 mmol, 2.1 equivalents) in 8 ml of water. The reaction mixture is kept under vigorous stirring at room temperature for 1 hour 30 minutes then the organic phase is separated and washed with 3 times 20 ml of water, then dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane: 3/7) and 280 mg (yield = 86%) of 2- (2,6-difluorophenyl) - 5-methoxy-1, 3-Benzothiazole-4,7-dione are obtained in the form of a yellow powder. 1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.72 (m, 1H, aromatic H); 7.39 (m, 2H, H arom.); 6.32 (s, 1H, CH); 3.88 (s, 3H, CH 3 ). SM-CL: MH + - 308.05; tr = 9.99 min.
1.5) 2-(2, 6-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4, 7-dione :1.5) 2- (2,6-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione:
104 ml (0,95 mmol ; 1,5 équivalents) de N,N-diméthyléthylènediamine sont ajoutés à 195 mg de 2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazole-4,7-dione en solution dans 20 ml d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité à 70°C pendant 2 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant : méthanol à 5% dans du dichlorométhane). 130 mg (rendement = 57%) de composé attendu sont obtenus sous forme d'une poudre rouge.104 ml (0.95 mmol; 1.5 equivalents) of N, N-dimethylethylenediamine are added to 195 mg of 2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy-1,3-benzothiazole-4,7-dione dissolved in 20 ml of anhydrous ethanol. The reaction mixture is stirred at 70 ° C for 2 hours then the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified on a silica column (eluent: 5% methanol in dichloromethane). 130 mg (yield = 57%) of the expected compound are obtained in the form of a red powder.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (m, 1H, H arom.) ; 7,52 (m, 1H, NH.) ; 7,38 (m, 2H, H arom.) ; 5,60 (s, 1H, CH) ; 3,28 (m, 2H, CH2) ; 2,53 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 364,14 ; t.r. = 7,85 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.72 (m, 1H, aromatic H); 7.52 (m, 1H, NH.); 7.38 (m, 2H, H arom.); 5.60 (s, 1H, CH); 3.28 (m, 2H, CH 2 ); 2.53 (m, 2H, CH 2 ); 2.20 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 364.14; tr = 7.85 min.
Les composés des exemples 2 à 7 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 1, les chlorures d'acyles adéquats remplaçant le chlorure de 2,6-difluorobenzoyle dans la première étape et la N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine remplaçant la N,N-diméthyléthylènediamine dans la dernière étape pour les exemples 3, 5 et 7.The compounds of Examples 2 to 7 are obtained in a similar manner to that described for Example 1, the adequate acyl chlorides replacing 2,6-difluorobenzoyl chloride in the first step and N- (2-aminoethyl) pyrrolidine replacing N, N-dimethylethylenediamine in the last step for Examples 3, 5 and 7.
Exemple 2 : 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 2: 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
2.1) 2,5-dichloro-N-(3,5-diméthoxyphényl)thiophène-3-carboxamide :2.1) 2,5-dichloro-N- (3,5-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 10,20 (s, 1H, NH) ; 7,47 (s, 1H, H arom.) ; 6,95 (s, 1H, H arom.) ; 6,27 (s, 1H, H arom.) ; 3,72 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 332,01 ; t.r. = 11,08 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 10.20 (s, 1H, NH); 7.47 (s, 1H, H arom.); 6.95 (s, 1H, aroma H); 6.27 (s, 1H, H arom.); 3.72 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 332.01; tr = 11.08 min.
2.2) 2, 5-dichloro-N-(3, 5-diméthoxyphényl)thiophène-3-carbothioamide :2.2) 2,5-dichloro-N- (3,5-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carbothioamide:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 11,96 (s, 1H, NH) ; 7,30 (s, 1H, H arom.) ; 7,25 (s, 1H, H arom.) ; 6,44 (s, 1H, H arom.) ; 3,74 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 348,00 ; t.r. = 11,55 min. 2.3) 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5, 7 -diméthoxy-1 ,3-benzothiazole :1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 11.96 (s, 1H, NH); 7.30 (s, 1H, H arom.); 7.25 (s, 1H, H arom.); 6.44 (s, 1H, H arom.); 3.74 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 348.00; tr = 11.55 min. 2.3) 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5,7-dimethoxy-1,3-benzothiazole:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (s, IH, H arom.) ; 7,22 (s, IH, H arom.) ; 6,73 (s, IH, H arom.) ; 3,96 (s, 3H, CH3) ; 3,86 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 345,94 ; t.r. = 12,77 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.72 (s, 1H, H arom.); 7.22 (s, 1H, H arom.); 6.73 (s, 1H, H arom.); 3.96 (s, 3H, CH 3 ); 3.86 (s, 3H, CH 3 ). SM-CL: MH + = 345.94; tr = 12.77 min.
2.4) 2-(2, 5-dichlorothién-3-yl)-5-méthoxy-l, 3-benzothiazole-4, 7-dione :2.4) 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5-methoxy-1,3-benzothiazole-4,7-dione:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,75 (s, IH, H arom.) ; 6,31 (s, IH, CH) ;1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.75 (s, 1H, H arom.); 6.31 (s, 1H, CH);
3,88 (s, 3H, CH3).3.88 (s, 3H, CH 3 ).
SM-CL : MH+ = 345,98 ; t.r. = 11,52 min.SM-CL: MH + = 345.98; r.t. = 11.52 min.
2.5) 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4, 7-dione :2.5) 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (s, IH, H arom.) ; 7,51 (m, IH, NH.) ; 5,58 (s, IH, CH) ; 3,36 (m, 2H, CH2) ; 2,54 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 402,06 ; t.r. = 8,42 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.72 (s, 1H, H arom.); 7.51 (m, 1H, NH.); 5.58 (s, 1H, CH); 3.36 (m, 2H, CH 2 ); 2.54 (m, 2H, CH 2 ); 2.20 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 402.06; tr = 8.42 min.
Exemple 3 : 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 3: 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
SM-CL : MH+ = 427,97 ; t.r. = 8,70 min.SM-CL: MH + = 427.97; r.t. = 8.70 min.
Exemple 4 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 4: 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
4.1) N-(3,5-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzamide :4.1) N- (3,5-dimethoxyphenyl) -4-fluorobenzamide:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 10,15 (s, IH, NH) ; 8,01 (m, 2H, H arom.) ; 7,36 (m, 2H, H arom.) ; 7,05 (m, 2H, H arom.) ; 6,26 (s, IH, H arom.) ; 3,73 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 276,17 ; t.r. = 10,07 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 10.15 (s, 1H, NH); 8.01 (m, 2H, H arom.); 7.36 (m, 2H, H arom.); 7.05 (m, 2H, H arom.); 6.26 (s, 1H, H arom.); 3.73 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 276.17; tr = 10.07 min.
4.2) N-(3, 5-diméthoxyphényl)-4-fluoi'obenzenecarbothioamide :4.2) N- (3,5-dimethoxyphenyl) -4-fluoi'obenzenecarbothioamide:
SM-CL : MH+ - 292, 17 ; t.r. = 10,72 min. 4.3) 2-(4-fluorophényl)-5 , 7-diméthoxy-l ,3-benzothiazole :SM-CL: MH + - 292, 17; tr = 10.72 min. 4.3) 2- (4-fluorophenyl) -5,7-dimethoxy-1,3-benzothiazole:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,11 (m, 2H, H arom.) ; 7,40 (m, 2H, H arom.) ; 7,22 (s, IH, H arom.) ; 6,69 (s, IH, H arom.) ; 3,95 (s, 3H, CH3) ; 3,86 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 290,07 ; t.r. = 11,93 min.1 H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8.11 (m, 2H, aromatic H); 7.40 (m, 2H, H arom.); 7.22 (s, 1H, H arom.); 6.69 (s, 1H, H arom.); 3.95 (s, 3H, CH 3 ); 3.86 (s, 3H, CH 3 ). SM-CL: MH + = 290.07; tr = 11.93 min.
4.4) 2-(4-fluorophényï)-5-méthoxy-l ,3-benzothiazole-4, 7 -dione :4.4) 2- (4-fluoropheny) -5-methoxy-1,3-benzothiazole-4,7 -dione:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,15 (m, 2H, H arom.) ; 7,42 (m, 2H, H arom.) ; 6,28 (s, IH, CH) ; 3,87 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 290,14 ; t.r. = 11,95 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8.15 (m, 2H, aromatic H); 7.42 (m, 2H, H arom.); 6.28 (s, 1H, CH); 3.87 (s, 3H, CH 3 ). SM-CL: MH + = 290.14; tr = 11.95 min.
4.5) 5- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione :4.5) 5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1, 3-benzothiazole- 4,7-dione:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,11 (m, 2H, H arom.) ; 7,48 (m, IH, NH) ; 7,41 (m, 2H, H arom.) ; 5,57 (s, IH, CH) ; 3,26 (m, 2H, CH2) ; 2,55 (m, 2H, CH2) ; 2,22 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 346,18 ; t.r. = 8,01 min.1 H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8.11 (m, 2H, aromatic H); 7.48 (m, 1H, NH); 7.41 (m, 2H, H arom.); 5.57 (s, 1H, CH); 3.26 (m, 2H, CH 2 ); 2.55 (m, 2H, CH 2 ); 2.22 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 346.18; tr = 8.01 min.
Exemple 5 : 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)ammo]- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 5: 2- (4-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) ammo] - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,12 (m, 2H, H arom.) ; 7,58 (m, IH, NH) ; 7,41 (m, 2H, H arom.) ; 5,55 (s, IH, CH) ; 3,41 (m, 2H, CH2) ; 2,69 (m, 2H, CH2) ; 2,51 (m, 2H, CH2) ; 2,44 (m, 2H, CH2) ; 1,70 (m, 4H, 2CH2). SM-CL : MH+ = 372,19 ; t.r. = 8,12 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8.12 (m, 2H, aromatic H); 7.58 (m, 1H, NH); 7.41 (m, 2H, H arom.); 5.55 (s, 1H, CH); 3.41 (m, 2H, CH 2 ); 2.69 (m, 2H, CH 2 ); 2.51 (m, 2H, CH 2 ); 2.44 (m, 2H, CH2); 1.70 (m, 4H, 2CH2). MS-CL: MH + = 372.19; tr = 8.12 min.
Exemple 6 : 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 6: 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
6.1) 2-chloro-N-(3,5-diméthoxyphényl)-6-fluorobenzamide :6.1) 2-chloro-N- (3,5-dimethoxyphenyl) -6-fluorobenzamide:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 10,69 (s, IH, NH) ; 7,53 (m, IH, H arom.) ; 7,43 (m, IH, H arom.) ; 7,37 (m, IH, H arom.) ; 6,93 (m, 2H, H arom.) ; 6,29 (s, IH, H arom.) ; 3,72 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 310,15 ; t.r. = 10,11 min. 6.2) 2-chloro-N-(3, 5-diméthoxyphényl)-6-βuorobenzenecarbothioamide :1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 10.69 (s, 1H, NH); 7.53 (m, 1H, H arom.); 7.43 (m, 1H, H arom.); 7.37 (m, 1H, H arom.); 6.93 (m, 2H, H arom.); 6.29 (s, 1H, H arom.); 3.72 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 310.15; tr = 10.11 min. 6.2) 2-chloro-N- (3,5-dimethoxyphenyl) -6-βuorobenzenecarbothioamide:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,41 (m, 2H, H arom.) ; 7,27 (m, 3H, H arom.) ;1 H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.41 (m, 2H, aromatic H); 7.27 (m, 3H, H arom.);
6.46 (s, IH, H arom.) ; 3,75 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 326,09 ; t.r. = 10,73 min.6.46 (s, 1H, H arom.); 3.75 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 326.09; tr = 10.73 min.
6.3) 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5 , 7-diméthoxy-l ,3-benzothiazole :6.3) 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5,7-dimethoxy-1,3-benzothiazole:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,66 (m, IH, H arom.) ; 7,56 (m, IH, H arom.) ;1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.66 (m, 1H, H arom.); 7.56 (m, 1H, H arom.);
7.47 (m, IH, H arom.) ; 7,30 (s, IH, H arom.) ; 6,77 (s, IH, H arom.) ; 3,96 (s, 3H, CH3) ; 3,88 (s, 3H, CH3).7.47 (m, 1H, H arom.); 7.30 (s, 1H, H arom.); 6.77 (s, 1H, H arom.); 3.96 (s, 3H, CH 3 ); 3.88 (s, 3H, CH 3 ).
SM-CL : MH+ = 324,03 ; t.r. = 11,60 min.SM-CL: MH + = 324.03; r.t. = 11.60 min.
6.4) 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazole-4, 7-dione :6.4) 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5-methoxy-1,3-benzothiazole-4,7-dione:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,69 (m, IH, H arom.) ; 7,61 (m, IH, H arom.) ; 7,52 (m, IH, H arom.) ; 6,32 (s, IH, CH) ; 3,88 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 324,03 ; t.r. = 9,23 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.69 (m, 1H, H arom.); 7.61 (m, 1H, H arom.); 7.52 (m, 1H, H arom.); 6.32 (s, 1H, CH); 3.88 (s, 3H, CH 3 ). SM-CL: MH + = 324.03; tr = 9.23 min.
6.5) 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- 1 ,3-benzothiazole-4, 7-dione :6.5) 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzothiazole-4, 7-dione:
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,67 (s, IH, H arom.) ; 7,59 (m, IH, H arom.) ; 7,55 (m, IH, NH.) ; 7,49 (m, IH, H arom.) ; 5,61 (s, IH, CH) ; 3,36 (m, 2H, CH2) ; 2,54 (m, 2H, CH2) ; 2,19 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 380,10 ; t.r. = 7,88 min.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.67 (s, 1H, H arom.); 7.59 (m, 1H, H arom.); 7.55 (m, 1H, NH.); 7.49 (m, 1H, H arom.); 5.61 (s, 1H, CH); 3.36 (m, 2H, CH 2 ); 2.54 (m, 2H, CH 2 ); 2.19 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 380.10; tr = 7.88 min.
Exemple 7 : 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 7: 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
SM-CL : MH+ = 406,10 ; t.r. = 8,01 min.SM-CL: MH + = 406.10; r.t. = 8.01 min.
Exemple 8 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 8: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
8.1) N-(2,4-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzamide :8.1) N- (2,4-dimethoxyphenyl) -4-fluorobenzamide:
Le protocole est identique à celui décrit pour l'exemple 1.1, le chlorure de 4-fluorobenzoyle remplaçant le chlorure de 2,6-difluorobenzoyle et la 2,4-diméthoxyaniline remplaçant la 3,5-diméthoxyaniline. SM-CL : MH+ = 276,14 ; t.r. = 10,11 min. 8.2) N-(2,4-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzenecarbothioamide :The protocol is identical to that described for Example 1.1, 4-fluorobenzoyl chloride replacing 2,6-difluorobenzoyl chloride and 2,4-dimethoxyaniline replacing 3,5-dimethoxyaniline. SM-CL: MH + = 276.14; tr = 10.11 min. 8.2) N- (2,4-dimethoxyphenyl) -4-fluorobenzenecarbothioamide:
A 9 g (32,7 mmol) de N-(2,4-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzamide dissous dans 350 ml de 1,2-diméthoxyéthane sont ajoutés 11 g (131 mmol ; 4 équivalents) de ΝaHCO3. 29 g (65,2 mmol ; 2 équivalents) de pentasulfide de phosphore (P S5) sont ensuite ajoutés par parties au milieu réactionnel qui est maintenu sous agitation sous atmosphère inerte d'argon à 85 °C pendant 4 heures. 250 ml d'une solution saturée en NaHCO3 sont ensuite ajoutés au milieu puis le produit est extrait avec 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 200 ml d'une solution saturée en NaCl, puis séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu purifié sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:4) pour fournir 4,65 g (rendement = 49%) de produit attendu. SM-CL : MH+ = 292,11 ; t.r. = 10,70 min.To 9 g (32.7 mmol) of N- (2,4-dimethoxyphenyl) -4-fluorobenzamide dissolved in 350 ml of 1,2-dimethoxyethane are added 11 g (131 mmol; 4 equivalents) of ΝaHCO 3 . 29 g (65.2 mmol; 2 equivalents) of phosphorus pentasulfide (PS 5 ) are then added in portions to the reaction medium which is kept under stirring under an inert argon atmosphere at 85 ° C for 4 hours. 250 ml of a saturated NaHCO 3 solution are then added to the medium and the product is extracted with 3 times 200 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 2 times 200 ml of a saturated NaCl solution, then dried over sodium sulfate. The solvents are evaporated under reduced pressure and the residue purified on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane mixture 1: 4) to provide 4.65 g (yield = 49%) of expected product. SM-CL: MH + = 292.11; tr = 10.70 min.
8.3) 2-(4-fluorophényl)-4,6-diméthoxy-l,3-benzothiazole :8.3) 2- (4-fluorophenyl) -4,6-dimethoxy-1,3-benzothiazole:
Le protocole est identique à celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, le N-(2,4-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzènecarbothioamide remplaçant leThe protocol is identical to that described for step 1.3 of Example 1, N- (2,4-dimethoxyphenyl) -4-fluorobenzenecarbothioamide replacing the
N-(3,5-diméthoxyphényl)-2,6-difluorobenzènecarbothioamide. SM-CL : MH+ = 290,12 ; t.r. = 11,51 min.N- (3,5-dimethoxyphenyl) -2,6-difluorobenzènecarbothioamide. SM-CL: MH + = 290.12; r.t. = 11.51 min.
8.4) 2-(4-fluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzothiazole-4, 7-dione :8.4) 2- (4-fluorophenyl) -6-methoxy-1,3-benzothiazole-4,7-dione:
A 3,8 g (13,1 mmol) de 2-(4-fluorophényl)-4,6-diméthoxy-l,3-benzothiazole en solution dans 100 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés, goutte à goutte, 63 ml d'une solution à 0,65 fraîchement préparée de nitrate de cérium et d'ammonium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendantTo 3.8 g (13.1 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -4,6-dimethoxy-1,3-benzothiazole dissolved in 100 ml of ethyl acetate are added dropwise, 63 ml of a freshly prepared 0.65 solution of cerium and ammonium nitrate. The reaction mixture is stirred at room temperature for
3 heures puis la phase aqueuse est séparée et lavée avec 3 fois 75 ml d'acétate d'éthyle.3 hours then the aqueous phase is separated and washed with 3 times 75 ml of ethyl acetate.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:3) pour fournir 0,6 g (rendement deThe organic phases are combined, dried over sodium sulfate and the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane mixture 1: 3) to provide 0.6 g (yield of
16%>) de produit attendu.16%>) of expected product.
SM-CL : MH+ = 290,05 ; t.r. = 10,30 min.SM-CL: MH + = 290.05; r.t. = 10.30 min.
8.5) 6-{ [2-(diméthylamino)éthyl] amino}-2-(4-fluorophényl)-l ,3-benzothiazole- 4, 7-dione :8.5) 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione:
Le protocole est identique à celui décrit pour l'étape 1.5 de l'exemple 1, la 2-(4-fluorophényl)-6-méthoxy- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione remplaçant la 2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazole-4,7-dione. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 246-247 °C.The protocol is identical to that described for step 1.5 of Example 1, the 2- (4-fluorophenyl) -6-methoxy- 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione replacing the 2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy-l, 3-benzothiazole-4,7-dione. The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 246-247 ° C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,14-8,18 (m, 2H, H arom.) ; 7,40-7,45 (m, 2H, H arom.) ; 7,30 (t, IH, NH.) ; 5,50 (s, IH, CH) ; 3,26 (m, 2H, CH2) ; 2,50 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 346,14 ; t.r. = 8,21 min.1 H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8.14-8.18 (m, 2H, aromatic H); 7.40-7.45 (m, 2H, aromatic H); 7.30 (t, 1H, NH.); 5.50 (s, 1H, CH); 3.26 (m, 2H, CH 2 ); 2.50 (m, 2H, CH 2 ); 2.20 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 346.14; tr = 8.21 min.
Les composés des exemples 9 à 12 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 8, les chlorures d'acyles adéquats remplaçant le chlorure de 4-fluorobenzoyle dans la première étape.The compounds of Examples 9 to 12 are obtained in a similar manner to that described for Example 8, the adequate acyl chlorides replacing the 4-fluorobenzoyl chloride in the first step.
Exemple 9 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(l-naphtyl)-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :Example 9: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (1-naphthyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. Point de fusion : 172-173 °C. SM-CL : MH+ = 378,14 ; t.r. = 8,52 min.The expected compound is obtained in the form of a brown powder. Melting point: 172-173 ° C. SM-CL: MH + = 378.14; r.t. = 8.52 min.
Exemple 10 : 2-(l,l'-biphényl-4-yl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 10: 2- (1,1'-biphenyl-4-yl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 194-195 °C. SM-CL : MH+ = 404, 13 ; t.r. = 9,07 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 194-195 ° C. SM-CL: MH + = 404, 13; r.t. = 9.07 min.
Exemple 11 : 2-(4-butylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 11: 2- (4-butylphenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. Point de fusion : 126-127 °C. SM-CL : MH+ = 384, 19 ; t.r. = 9,35 min.The expected compound is obtained in the form of a brown powder. Melting point: 126-127 ° C. SM-CL: MH + = 384, 19; r.t. = 9.35 min.
Exemple 12 : 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 12: 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. SM-CL : MH+ = 380,06 ; t.r. = 7,89 min. Exemple 13: 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :The expected compound is obtained in the form of a red powder. SM-CL: MH + = 380.06; tr = 7.89 min. Example 13: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione:
13.1) 2-bromo-6-méthoxy-l,3-benzothiazol-2-amine :13.1) 2-bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine:
20 g (111 mmol) de 6-méthoxy-l,3-benzothiazol-2-amine sont mis en solution dans 400 ml d' acétonitrile, puis 13,2 ml (111 mmol ; 1 équivalent) de nitrite de tert-butyle et20 g (111 mmol) of 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine are dissolved in 400 ml of acetonitrile, then 13.2 ml (111 mmol; 1 equivalent) of tert-butyl nitrite and
29 g (130 mmol ; 1,2 équivalent) de CuBr sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite maintenu sous agitation à 80 °C pendant 2 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite, puis le résidu est repris par 250 ml d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois avec 200 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite et 24 g (rendement = 89%) de 2-bromo-6-méthoxy- l,3-benzothiazol-2-amine sont obtenus et sont utilisés sans autre purification dans l'étape suivante. SM-CL : MH+ = 243,98 ; t.r. = 10,89 min.29 g (130 mmol; 1.2 equivalent) of CuBr are added to the reaction medium which is then kept stirring at 80 ° C for 2 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure, then the residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed 2 times with 200 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulphate, then the solvent is evaporated under reduced pressure and 24 g (yield = 89%) of 2-bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine are obtained and are used without further purification in the next step. SM-CL: MH + = 243.98; r.t. = 10.89 min.
13.2) 2-bromo-6-méthoxy-7 -nitro- 1,3-benzothiazole :13.2) 2-bromo-6-methoxy-7 -nitro- 1,3-benzothiazole:
24 g (100 mmol) de 2-bromo-6-méthoxy-l,3-benzothiazol-2-amine sont dissous dans24 g (100 mmol) of 2-bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine are dissolved in
30 ml d'acide sulfurique à 0 °C, puis 30 ml d'acide nitrique (densité 1,41) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à 0 °C puis 1 heure à température ambiante. Après neutralisation du mélange réactionnel par une solution de soude à 35%) (13,5M), le produit formé est extrait par 3 fois 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis le solvant évaporé sous pression réduite et le solide ainsi obtenu est repris dans du dichlorométhane, filtré et lavé par un mélange dichlorométhane/heptane 1:1. Les eaux-mères sont purifiées par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:1). 9,9 g (rendement = 35%) de 2-bromo-6-méthoxy-7-nitro-l,3-benzothiazole sont obtenus sous forme de poudre orangée.30 ml of sulfuric acid at 0 ° C, then 30 ml of nitric acid (density 1.41) are added dropwise. Stirring is continued for 30 minutes at 0 ° C. and then 1 hour at room temperature. After neutralization of the reaction mixture with a 35% sodium hydroxide solution (13.5M), the product formed is extracted with 3 times 100 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulphate then the solvent evaporated under reduced pressure and the solid thus obtained is taken up in dichloromethane, filtered and washed with a dichloromethane / heptane mixture 1: 1. The mother liquors are purified by chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane mixture 1: 1). 9.9 g (yield = 35%) of 2-bromo-6-methoxy-7-nitro-1,3-benzothiazole are obtained in the form of an orange powder.
SM-CL : MH+ = 288,75 ; t.r. = 10,70 min.SM-CL: MH + = 288.75; r.t. = 10.70 min.
13.3) 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-7-nitro-l,3-benzothiazole :13.3) 6-methoxy-2- (2-naphthyl) -7-nitro-1,3-benzothiazole:
A une suspension de 1,09 g (3,78 mmol) de 2-bromo-6-méthoxy-7-nitro- 1,3-benzothiazole et 131 mg (0,114 mmol ; 0,03 équivalent) de tétrakis-triphénylphosphine de palladium dans 30 ml de 1,2-diméthoxyéthane sont ajoutés 0,716 g (4,16 mmol ; 1,1 équivalent) d'acide 2-naphthalène boronique ainsi qu'une solution de 1,2 g (11,35 mmol ; 3 équivalents) de carbonate de sodium dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 85,5 °C pendant 18 heures, puis après concentration sous pression réduite, 100 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu qui est ensuite lavé avec 2 fois 75 ml d'une solution d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:2). 1,06 g (rendement de 83%>) de 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-7-nitro-l,3-benzothiazole sont obtenus sous forme de poudre beige. SM-CL : MH+ = 337,14 ; t.r. = 12,54 min.To a suspension of 1.09 g (3.78 mmol) of 2-bromo-6-methoxy-7-nitro-1,3-benzothiazole and 131 mg (0.114 mmol; 0.03 equivalent) of tetrakis-triphenylphosphine palladium 0.716 g (4.16 mmol; 1.1 equivalent) of 2-naphthalene boronic acid and a solution of 1.2 g (11.35 mmol; 3 equivalent) are added to 30 ml of 1,2-dimethoxyethane sodium carbonate in 15 ml of water. The reaction mixture is stirred at 85.5 ° C for 18 hours, then after concentration under reduced pressure, 100 ml of ethyl acetate are added to the medium which is then washed with 2 times 75 ml of a solution of water saturated with sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulphate then the solvents are evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane mixture 1: 2). 1.06 g (83% yield>) of 6-methoxy-2- (2-naphthyl) -7-nitro-1,3-benzothiazole are obtained in the form of a beige powder. SM-CL: MH + = 337.14; tr = 12.54 min.
13.4) 6-méthoxy-2-(2-naphtyï)-l,3-benzothiazol-7 -aminé :13.4) 6-methoxy-2- (2-naphthy) -1,3-benzothiazol-7 -amino:
1,06 g (3,15 mmol) de 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-7-nitro-l,3-benzothiazole sont mis en suspension dans 50 ml de méthanol et 5 ml d'acide acétique. 105 mg (10%) de palladium sur charbon sont ajoutés au mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation sous 2,5 bars d'hydrogène pendant 24 heures. Le catalyseur est filtré, puis les solvants évaporés sous pression réduite. 0,51 g (rendement = 53%) de 6-méthoxy- 2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-7-amine est obtenu et utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.1.06 g (3.15 mmol) of 6-methoxy-2- (2-naphthyl) -7-nitro-1,3-benzothiazole are suspended in 50 ml of methanol and 5 ml of acetic acid. 105 mg (10%) of palladium on carbon are added to the reaction mixture which is kept under stirring under 2.5 bar of hydrogen for 24 hours. The catalyst is filtered, then the solvents evaporated under reduced pressure. 0.51 g (yield = 53%) of 6-methoxy- 2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazol-7-amine is obtained and used in the next step without further purification.
SM-CL : MH+ = 307,14 ; t.r. = 11,57 min.SM-CL: MH + = 307.14; r.t. = 11.57 min.
13.5) 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-4,7-dione :13.5) 6-methoxy-2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dione:
0,8 g (3 mmol ; 1,8 équivalent) de sel de Frémy dissous dans 45 ml d'une solution 0,3 M d'hydrogénophosphate de sodium est ajouté à 0,51 g (1,67 mmol) de 6-méthoxy- 2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-7-amine en solution dans 20 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le produit formé est extrait avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane et la phase aqueuse est lavée avec 50 ml d'une solution d'eau saturée en chlorure de sodium. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite.0,5 g (rendement = 93%>) de 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-4,7-dione est obtenu et utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. SM-CL : MH+ = 322,08 ; t.r. = 11,26 min.0.8 g (3 mmol; 1.8 equivalent) of Frémy salt dissolved in 45 ml of a 0.3 M solution of sodium hydrogen phosphate is added to 0.51 g (1.67 mmol) of 6- methoxy- 2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazol-7-amine dissolved in 20 ml of acetone. The reaction mixture is kept stirring at room temperature for 18 hours and then concentrated under reduced pressure. The product formed is extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane and the aqueous phase is washed with 50 ml of a solution of water saturated with sodium chloride. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. 0.5 g (yield = 93%>) of 6-methoxy-2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazol-4 , 7-dione is obtained and used in the next step without further purification. SM-CL: MH + = 322.08; r.t. = 11.26 min.
13.6) 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-4, 7-dione :13.6) 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dione:
Le protocole est identique à celui décrit pour l'étape 1.5 de l'exemple 1, la 6-méthoxy- 2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-4,7-dione remplaçant la 2-(2,6-difluorophényl)- 5-méthoxy-l,3-benzothiazol-4,7-dione. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 167-168 °C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,76 (s, IH, H arom.) ; 8,09-8,16 (m, 3H, H arom.) ; 8,00-8,03 (m, IH, H arom.) ; 7,61-7,68 (m, 2H, H arom.); 7,30 (t, IH, NH.) ; 5,52 (s, IH, CH) ; 3,26 (m, 2H, CH2) ; 2,50 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 378,19 ; t.r. = 8,34 min.The protocol is identical to that described for step 1.5 of Example 1, 6-methoxy- 2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dione replacing 2- (2.6 -difluorophenyl) - 5-methoxy-1,3-benzothiazol-4,7-dione. The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 167-168 ° C. 1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8.76 (s, 1H, H arom.); 8.09-8.16 (m, 3H, H arom.); 8.00-8.03 (m, 1H, H arom.); 7.61-7.68 (m, 2H, H arom.); 7.30 (t, 1H, NH.); 5.52 (s, 1H, CH); 3.26 (m, 2H, CH 2 ); 2.50 (m, 2H, CH 2 ); 2.20 (s, 6H, 2CH 3 ). MS-CL: MH + = 378.19; tr = 8.34 min.
Le composé de l'exemple 14 est obtenu de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 13, l'acide 2,5-difluorophénylboronique remplaçant l'acide 2-naphthalène boronique dans la troisième étape.The compound of Example 14 is obtained in a similar manner to that described for Example 13, the 2,5-difluorophenylboronic acid replacing the 2-naphthalene boronic acid in the third step.
Exemple 14 : 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :Example 14: 2- (2,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. SM-CL : MH+ = 364,18 ; t.r. = 8,03 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. SM-CL: MH + = 364.18; r.t. = 8.03 min.
Exemple 15 : 2-(2,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 15: 2- (2,5-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
15.1) 2,5-difluorobenzènecarbothioamide :15.1) 2,5-difluorobenzenecarbothioamide:
10 g (71,9 mmol) de 2,5-difluorobenzonitrile et 16,2 g (215,7 mmol ; 3 équivalents) de thioacétamide sont mis en solution dans 80 ml de diméthylformamide contenant 10% d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100 °C pendant 48 heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et un isoluble est filtré. Les eaux-mères sont extraites avec 3 fois 80 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques sont lavées avec 2 fois 50 ml d'eau. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur du sulfate de sodium et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:2) et 10,8 g (rendement = 87%) de 2,5-difluorobenzènecarbothioamide sont obtenus. SM-CL : MH+ = 174,04 ; t.r. = 8,94 min.10 g (71.9 mmol) of 2,5-difluorobenzonitrile and 16.2 g (215.7 mmol; 3 equivalents) of thioacetamide are dissolved in 80 ml of dimethylformamide containing 10% hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred at 100 ° C for 48 hours. After returning to ambient temperature, the reaction mixture is poured onto ice and an insoluble material is filtered. The mother liquors are extracted with 3 times 80 ml of ethyl acetate and the organic phases are washed with 2 times 50 ml of water. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and the solvents evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane mixture 1: 2) and 10.8 g (yield = 87%) of 2,5-difluorobenzenecarbothioamide are obtained. SM-CL: MH + = 174.04; r.t. = 8.94 min.
15.2) Iodhydrate du 2,5-difluorobenzènecarbimidothioate de méthyle :15.2) Methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate:
A 10,8 g (62 mmol) de 2,5-difluorobenzènecarbothioamide en solution dans 70 ml d'acétone sont ajoutés 5,9 ml (94,2 mmol ; 1,5 équivalents) d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 25 °C pendant 24 heures, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. L'iodhydrate du 2,5-difluorobenzène carbimidothioate de méthyle est obtenu (18,4 g ; rendement = 93%), après cristallisation dans de l'éther éthylique, sous forme de poudre beige. SM-CL : MH+ = 188,03 ; t.r. = 7,27 min.To 10.8 g (62 mmol) of 2,5-difluorobenzenecarbothioamide in solution in 70 ml of acetone are added 5.9 ml (94.2 mmol; 1.5 equivalents) of methyl iodide. The reaction mixture is stirred at 25 ° C for 24 hours, then the solvent is evaporated under reduced pressure. The methyl 2,5-difluorobenzene carbimidothioate hydrochloride is obtained (18.4 g; yield = 93%), after crystallization from ethyl ether, in the form of a beige powder. MS-CL: MH + = 188.03; tr = 7.27 min.
15.3) 2-(2, 5-difluorophényl)-5-méthoxy-l , 3-benzoxazol- 7 -aminé :15.3) 2- (2,5-difluorophenyl) -5-methoxy-1,3-benzoxazol-7-amino:
1,1 g (33,3 mmol) de 4-méthoxy-2,6-dinitrophénol (obtenu selon la méthode décrite par P. Cotelle et J.-P. Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105-4112) sont dissous dans 100 ml d'éthanol. 710 mg (10%>) de palladium sur charbon sont ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 heures. Puis l'hydrogène est chassé par un courant d'argon et une solution de 7 g (22,2 mmol ; 0,67 équivalents) d'iodhydrate du 2,5-difluorobenzène carbimidothioate de méthyle dans 60 ml d'éthanol est ajoutée goutte à goutte au mélange précédent. La réaction est maintenue sous agitation à 25 °C pendant 24 heures, puis le palladium est filtré, les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:2). 3,2 g (rendement de 52%>) de 2-(2,5-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzoxazol-7-amine sont ainsi obtenus sous forme de poudre beige. SM-CL : MH+ = 211,11 ; t.r. = 10,07 min.1.1 g (33.3 mmol) of 4-methoxy-2,6-dinitrophenol (obtained according to the method described by P. Cotelle and J.-P. Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105 -4112) are dissolved in 100 ml of ethanol. 710 mg (10%>) of palladium on carbon are added to the reaction mixture which is then stirred under a hydrogen atmosphere for 20 hours. Then the hydrogen is removed by a stream of argon and a solution of 7 g (22.2 mmol; 0.67 equivalents) of 2,5-difluorobenzene methyl carbimidothioate iodhydrate in 60 ml of ethanol is added dropwise drop by drop to the previous mixture. The reaction is kept stirring at 25 ° C for 24 hours, then the palladium is filtered, the solvents are evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / heptane 1 mixture: 2). 3.2 g (52% yield>) of 2- (2,5-difluorophenyl) -5-methoxy-1,3-benzoxazol-7-amine are thus obtained in the form of a beige powder. SM-CL: MH + = 211.11; r.t. = 10.07 min.
15.4) 2-(2,5-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzoxazole-4, 7-dione :15.4) 2- (2,5-difluorophenyl) -5-methoxy-1,3-benzoxazole-4,7-dione:
A une solution de 2,04 g (7,38 mmol) de 2-(2,5-difluorophényl)-5-méthoxy- l,3-benzoxazol-7-amine dans 75 ml d'un mélange acétonitrile/eau 4:1 à -5 °C, sont ajoutés goutte à goutte 7 g (16,2 mmol ; 2,2 équivalents) de bis(trifluoroacétoxy)iodobenzène dissous dans 130 ml d'un mélange acétonitrile/eau 4/1. Après 1 heure d'agitation à -5 °C, 150 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel et le produit formé est extrait avec 2 fois 300 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 98:2) et 200 mg (rendement de 10%>) de 2-(2,5-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzoxazole-4,7-dione sont obtenus sous forme d'une poudre jaune. SM-CL : MH+ = 292,07 ; t.r. = 9,98 min.To a solution of 2.04 g (7.38 mmol) of 2- (2,5-difluorophenyl) -5-methoxy- 1,3-benzoxazol-7-amine in 75 ml of an acetonitrile / water mixture 4: 1 at -5 ° C, 7 g (16.2 mmol; 2.2 equivalents) of bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene dissolved in 130 ml of a 4/1 acetonitrile / water mixture are added dropwise. After 1 hour of stirring at -5 ° C, 150 ml of water are added to the reaction medium and the product formed is extracted with 2 times 300 ml of dichloromethane. The organic phases are combined and dried over sodium sulfate, then the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is then purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol mixture 98: 2) and 200 mg (yield of 10%>) of 2- (2,5-difluorophenyl) -5-methoxy-1,3 -benzoxazole-4,7-dione are obtained in the form of a yellow powder. SM-CL: MH + = 292.07; r.t. = 9.98 min.
15.5) 2-(2, 5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl] amino -l , 3-benzoxa∑ole- 4, 7-dione :15.5) 2- (2,5-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino -1,3-benzoxa∑ole-4,7-dione:
Le protocole est identique à celui décrit pour l'exemple 1.5, la 2-(2,5-difluorophényl)- 5-méthoxy-l,3-benzoxazole-4,7-dione remplaçant la 2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy- l,3-benzothiazol-4,7-dione. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 181-182 °C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,87-7,91 (m, IH, H arom.) ; 7,56-7,60 (m, 3H,The protocol is identical to that described for Example 1.5, 2- (2,5-difluorophenyl) - 5-methoxy-1,3-benzoxazole-4,7-dione replacing 2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy- 1,3-benzothiazol-4,7-dione. The expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 181-182 ° C. 1 H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.87-7.91 (m, 1H, H arom.); 7.56-7.60 (m, 3H,
NH, H arom.) ; 5,43 (s, IH, CH) ; 3,26 (m, 2H, CH2) ; 2,50 (m, 2H, CH2) ; 2,18 (s, 6H,NH, H arom.); 5.43 (s, 1H, CH); 3.26 (m, 2H, CH 2 ); 2.50 (m, 2H, CH 2 ); 2.18 (s, 6H,
2CH3).2CH 3 ).
SM-CL : MH+ = 348,24 ; t.r. = 7,80 min.SM-CL: MH + = 348.24; r.t. = 7.80 min.
Les composés des exemples 16 à 23 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 15, le carbimidothioate de méthyle adéquat remplaçant l'iodhydrate du 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate de méthyle dans la troisième étape.The compounds of Examples 16 to 23 are obtained in a similar manner to that described for Example 15, the appropriate methyl carbimidothioate replacing the methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third step.
Exemple 16 : 2-(2-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 16: 2- (2-bromophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 153-154 °C. SM-CL : MH+ = 390,02 ; t.r. = 7,93 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 153-154 ° C. SM-CL: MH + = 390.02; r.t. = 7.93 min.
Exemple 17 : 2-(3-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 17: 2- (3-bromophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 187-188 °C. SM-CL : MH+ = 390,06 ; t.r. = 8,03 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 187-188 ° C. SM-CL: MH + = 390.06; r.t. = 8.03 min.
Exemple 18 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 18: 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 181-182 °C. SM-CL : MH+ = 330,18 ; t.r. = 7,20 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 181-182 ° C. SM-CL: MH + = 330.18; r.t. = 7.20 min.
Exemple 19 : 2-(3,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 19: 2- (3,5-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 187-188 °C. SM-CL : MH+ = 348,14 ; t.r. = 7,86 min. Exemple 20 : 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 187-188 ° C. SM-CL: MH + = 348.14; tr = 7.86 min. Example 20: 2- (2,3-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 178-179 °C. SM-CL : MH+ = 348,30 ; t.r. = 7,84 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 178-179 ° C. SM-CL: MH + = 348.30; r.t. = 7.84 min.
Exemple 21 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3- benzoxazole-4,7-dione :Example 21: 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 200-201 °C. SM-CL : MH+ = 266,27 ; t.r. = 8,10 min.The expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 200-201 ° C. SM-CL: MH + = 266.27; r.t. = 8.10 min.
Exemple 22 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 22: 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 169-170 °C. SM-CL : MH+ = 340,23 ; t.r. = 8,20 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 169-170 ° C. SM-CL: MH + = 340.23; r.t. = 8.20 min.
Exemple 23 : 2-benzyl-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione :Example 23: 2-Benzyl-5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 135-136 °C. SM-CL : MH+ = 326,22 ; t.r. = 7,82 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 135-136 ° C. SM-CL: MH + = 326.22; r.t. = 7.82 min.
Les composés des exemples 24 à 26 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 15, le carbimidothioate de méthyle adéquat remplaçant l'iodhydrate du 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate de méthyle dans la troisième étape et la N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine remplaçant la N,N-diméthyléthylènediamine dans la dernière étape.The compounds of Examples 24 to 26 are obtained in a similar manner to that described for Example 15, the appropriate methyl carbimidothioate replacing methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third stage and N- (2-aminoethyl ) pyrrolidine replacing N, N-dimethylethylenediamine in the last step.
Exemple 24 : 2-(3-bromophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 24: 2- (3-bromophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 169-170 °C. SM-CL : MH+ = 416,05 ; t.r. = 8,61 min.The expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 169-170 ° C. SM-CL: MH + = 416.05; tr = 8.61 min.
Exemple 25 : 2-(3,5-difluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 25: 2- (3,5-difluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 182-183 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 182-183 ° C.
SM-CL : MH+ = 374,12 ; t.r. = 8,03 min.SM-CL: MH + = 374.12; r.t. = 8.03 min.
Exemple 26 : 5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 26: 5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trifluorophenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 193-194 °C.The expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 193-194 ° C.
SM-CL : MH+ = 392,27 ; t.r. = 8,21 min.SM-CL: MH + = 392.27; r.t. = 8.21 min.
Exemple 27: 2-(2,5-difluorophényl)-6-{ [2-(diméthylamino)éthyl] amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 27: 2- (2,5-difluorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione:
27.1) 2-amino-5-méthoxybenzène-l,3-diol :27.1) 2-amino-5-methoxybenzene-1,3-diol:
3,36 g (18,1 mmol) de 5-méthoxy-2-nitrobenzène-l,3-diol (obtenu selon le protocole décrit par J. F. Grove et coll., J. Chem. Soc. (1956), 1956-1963), sont dissous dans 50 ml d'éthanol. 336 mg (10%) de palladium sur charbon sont ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 heures. Le palladium est filtré et le solvant évaporé sous pression réduite. Le 2-amino- 5-méthoxybenzène-l,3-diol est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.3.36 g (18.1 mmol) of 5-methoxy-2-nitrobenzene-1,3-diol (obtained according to the protocol described by JF Grove et al., J. Chem. Soc. (1956), 1956-1963 ), are dissolved in 50 ml of ethanol. 336 mg (10%) of palladium on carbon are added to the reaction mixture which is then stirred under a hydrogen atmosphere for 20 hours. The palladium is filtered and the solvent evaporated under reduced pressure. The 2-amino-5-methoxybenzene-1,3-diol is used in the next step without further purification.
27.2) 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzoxazol-4-ol :27.2) 2- (2,5-difluorophenyl) -6-methoxy-1,3-benzoxazol-4-ol:
A une solution de 1,4 g (9,02 mmol) de 2-amino-5-méthoxybenzène-l,3-diol dans 80 ml d'éthanol sont ajoutés 2,8 g (9,02 mmol ; 1 équivalent) d'iodhydrate du 2,5-difluorobenzène carbimidothioate de méthyle en solution dans 20 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 78 °C pendant 5 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 98:2) et 860 mg (rendement de 34%>) de 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzoxazol-4-ol sont obtenus. SM-CL : MH+ = 278,15 ; t.r. = 10,49 min. 27.3) 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzoxazole-4, 7-dione :To a solution of 1.4 g (9.02 mmol) of 2-amino-5-methoxybenzene-1,3-diol in 80 ml of ethanol are added 2.8 g (9.02 mmol; 1 equivalent) d 'methyl 2,5-difluorobenzene carbimidothioate iodhydrate dissolved in 20 ml of ethanol. The reaction mixture is stirred at 78 ° C for 5 hours and then the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol mixture 98: 2) and 860 mg (34% yield>) of 2- (2,5-difluorophenyl) -6-methoxy-l, 3- benzoxazol-4-ol are obtained. SM-CL: MH + = 278.15; tr = 10.49 min. 27.3) 2- (2,5-difluorophenyl) -6-methoxy-1,3-benzoxazole-4,7-dione:
A une solution de 0,86 g (3,10 mmol) de 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy- l,3-benzoxazol-7-amine dans 30 ml d'un mélange acétonitrile/eau 4:1 à -5 °C, sont ajoutés goutte à goûte 2,9 g (6,81 mmol ; 2,2 équivalents) de bis(trifluoroacétoxy)iodo benzène dissous dans 75 ml d'un mélange acétonitrile/eau 4:1. Après 30 minutes d'agitation à -5 °C, 70 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel et le produit formé est extrait par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 99:1) et 475 mg (rendement = 53%>) de 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzoxazole-4,7-dione sont obtenus sous forme d'une poudre jaune. SM-CL : MH+ = 292,10 ; t.r. = 9,97 min.To a solution of 0.86 g (3.10 mmol) of 2- (2,5-difluorophenyl) -6-methoxy-1,3-benzoxazol-7-amine in 30 ml of an acetonitrile / water mixture 4: 1 at -5 ° C., 2.9 g (6.81 mmol; 2.2 equivalents) of bis (trifluoroacetoxy) iodo benzene dissolved in 75 ml of a 4: 1 acetonitrile / water mixture are added dropwise. After 30 minutes of stirring at -5 ° C, 70 ml of water are added to the reaction medium and the product formed is extracted with 2 times 100 ml of dichloromethane. The organic phases are combined and dried over sodium sulfate, then the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is then purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol mixture 99: 1) and 475 mg (yield = 53%>) of 2- (2,5-difluorophenyl) -6-methoxy-1,3 -benzoxazole-4,7-dione are obtained in the form of a yellow powder. SM-CL: MH + = 292.10; r.t. = 9.97 min.
27.4) 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione :27.4) 2- (2,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le protocole est identique à celui décrit pour l'étape 1.5 de l'exemple 1, la 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy- 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione remplaçant laThe protocol is identical to that described for step 1.5 of Example 1, the 2- (2,5-difluorophenyl) -6-methoxy- 1, 3-benzoxazole-4,7-dione replacing the
2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazol-4,7-dione. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 162-163 °C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,91-7,95 (m, IH, H arom.) ; 7,58-7,62 (m, 2H, H arom.) ; 7,38 (t, IH, NH); 5,40 (s, IH, CH) ; 3,23 (m, 2H, CH2) ; 2,49 (m, 2H, CH2) ; 2,18 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 348,26 ; t.r. = 7,80 min.2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy-l, 3-benzothiazol-4,7-dione. The expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 162-163 ° C. 1H NMR (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7.91-7.95 (m, 1H, H arom.); 7.58-7.62 (m, 2H, H arom.); 7.38 (t, 1H, NH); 5.40 (s, 1H, CH); 3.23 (m, 2H, CH 2 ); 2.49 (m, 2H, CH 2 ); 2.18 (s, 6H, 2CH 3 ). SM-CL: MH + = 348.26; tr = 7.80 min.
Les composés des exemples 28 à 44 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 27, le carbimidothioate de méthyle adéquat remplaçant l'iodhydrate du 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate de méthyle dans la troisième étape.The compounds of Examples 28 to 44 are obtained in a similar manner to that described for Example 27, the appropriate methyl carbimidothioate replacing the methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third step.
Exemple 28 : 2-(2-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 28: 2- (2-bromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rose. Point de fusion : 147-148 °C.The expected compound is obtained in the form of a pink powder. Melting point: 147-148 ° C.
SM-CL : MH+ = 390,12 ; t.r. = 7,94 min. Exemple 29 : 2-(3-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :SM-CL: MH + = 390.12; tr = 7.94 min. Example 29: 2- (3-bromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 174-175 °C. SM-CL : MH+ = 390,21 ; t.r. = 8,10 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 174-175 ° C. SM-CL: MH + = 390.21; r.t. = 8.10 min.
Exemple 30 : 2-(3-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 30: 2- (3-chlorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 174-175 °C. SM-CL : MH+ = 346,21 ; t.r. = 8,20 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 174-175 ° C. SM-CL: MH + = 346.21; r.t. = 8.20 min.
Exemple 31 : 2-(4-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 31: 2- (4-bromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 181-182 °C. SM-CL : MH+ = 390,13 ; t.r. = 8,37 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 181-182 ° C. SM-CL: MH + = 390.13; r.t. = 8.37 min.
Exemple 32 : 2-(3,5-dibromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 32: 2- (3,5-dibromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 206-207 °C. SM-CL : MH+ = 468,03 ; t.r. = 8,74 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 206-207 ° C. MS-CL: MH + = 468.03; r.t. = 8.74 min.
Exemple 33 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 33: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 169-170 °C. SM-CL : MH+ = 330,26 ; t.r. = 7,79 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 169-170 ° C. SM-CL: MH + = 330.26; r.t. = 7.79 min.
Exemple 34 : 2-(3,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 34: 2- (3,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 176-177 °C. SM-CL : MH+ = 348,19 ; t.r. = 7,91 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 176-177 ° C. MS-CL: MH + = 348.19; tr = 7.91 min.
Exemple 35 : 2-(2,3-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 35: 2- (2,3-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 178-179 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 178-179 ° C.
SM-CL : MH+ = 348,25 ; t.r. = 7,84 min.SM-CL: MH + = 348.25; r.t. = 7.84 min.
Exemple 36 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 36: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trifluorophenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 188-189 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 188-189 ° C.
SM-CL : MH+ = 366,17 ; t.r. = 8,06 min.SM-CL: MH + = 366.17; r.t. = 8.06 min.
Exemple 37 : 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 37: 2- (4-bromo-3-methylphenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 165-166 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 165-166 ° C.
SM-CL : MH+ = 404,13 ; t.r. = 8,67 min.SM-CL: MH + = 404.13; r.t. = 8.67 min.
Exemple 38 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 38: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 151-152 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 151-152 ° C.
SM-CL : MH+ = 340,20 ; t.r. = 8,19 min.SM-CL: MH + = 340.20; r.t. = 8.19 min.
Exemple 39 : 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 39: 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 163-164 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 163-164 ° C.
SM-CL : MH+ = 424,12 ; t.r. = 8,36 min. Exemple 40 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :SM-CL: MH + = 424.12; tr = 8.36 min. Example 40: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. SM-CL : MH+ = 402,26 ; t.r. = 7,78 min.The expected compound is obtained in the form of a brown powder. SM-CL: MH + = 402.26; r.t. = 7.78 min.
Exemple 41 : 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyI]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 41: 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 181-182 °C.The expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 181-182 ° C.
SM-CL : MH+ = 372,27 ; t.r. = 7,70 min.SM-CL: MH + = 372.27; r.t. = 7.70 min.
Exemple 42 : 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 42: 2- (2,6-dichlorobenzyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 172-173 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 172-173 ° C.
SM-CL : MH+ = 394,08 ; t.r. = 8,19 min.SM-CL: MH + = 394.08; r.t. = 8.19 min.
Exemple 43 : 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 43: 2- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 178-179 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 178-179 ° C.
SM-CL : MH+ = 378,17 ; t.r. = 8,21 min.MS-CL: MH + = 378.17; r.t. = 8.21 min.
Exemple 44 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(l-naphtylméthyl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 44: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (l-naphthylmethyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 153-154 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 153-154 ° C.
SM-CL : MH+ = 376,24 ; t.r. = 8,42 min.SM-CL: MH + = 376.24; r.t. = 8.42 min.
Les composés des exemples 45 à 59 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 27, le carbimidothioate de méthyle adéquat remplaçant l'iodhydrate du 2,5-difluorobenzènecarbimidothioate de méthyle dans la troisième étape et la N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine remplaçant la N,N-diméthyléthylènediamine dans la dernière étape. Exemple 45 : 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :The compounds of Examples 45 to 59 are obtained in a similar manner to that described for Example 27, the appropriate methyl carbimidothioate replacing methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third step and N- (2-aminoethyl ) pyrrolidine replacing N, N-dimethylethylenediamine in the last step. Example 45: 2- (2-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 123-124 °C. SM-CL : MH+ = 416,13 ; t.r. = 8,04 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 123-124 ° C. SM-CL: MH + = 416.13; r.t. = 8.04 min.
Exemple 46 : 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 46: 2- (3-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 163-164 °C. SM-CL : MH+ = 416,22 ; t.r. = 8,21 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 163-164 ° C. SM-CL: MH + = 416.22; r.t. = 8.21 min.
Exemple 47 : 2-(3-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 47: 2- (3-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 161-162 °C. SM-CL : MH+ = 372,14 ; t.r. = 8,27 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 161-162 ° C. SM-CL: MH + = 372.14; r.t. = 8.27 min.
Exemple 48 : 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 48: 2- (4-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 165-166 °C. SM-CL : MH+ = 416,16 ; t.r. = 8,50 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 165-166 ° C. SM-CL: MH + = 416.16; r.t. = 8.50 min.
Exemple 49 : 2-(3,5-dibromophényl)-6-[(2-pyrroIidin-l-yIéthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 49: 2- (3,5-dibromophenyl) -6 - [(2-pyrroIidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 202-203 °C. SM-CL : MH+ = 494,04 ; t.r. = 8,90 min. Exemple 50 : 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 202-203 ° C. SM-CL: MH + = 494.04; tr = 8.90 min. Example 50: 2- (4-fluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 170-171 °C. SM-CL : MH+ = 356,24 ; t.r. = 7,92 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 170-171 ° C. SM-CL: MH + = 356.24; r.t. = 7.92 min.
Exemple 51 : 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 51: 2- (3,5-difluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 163-164 °C. ' SM-CL : MH+ = 374,20 ; t.r. = 8,02 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 163-164 ° C. ' SM-CL: MH + = 374.20; tr = 8.02 min.
Exemple 52 : 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 52: 6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trifluorophenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 171-172 °C. SM-CL : MH+ = 392,17 ; t.r. = 8,20 min.The expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 171-172 ° C. SM-CL: MH + = 392.17; r.t. = 8.20 min.
Exemple 53 : 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 53: 2- (4-bromo-3-methylphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 171-172 °C. SM-CL : MH+ = 430,14 ; t.r. = 8,78 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 171-172 ° C. SM-CL: MH + = 430.14; r.t. = 8.78 min.
Exemple 54 : 2-(4-éthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione :Example 54: 2- (4-ethylphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 176-177 °C. SM-CL : MH+ = 266,24 ; t.r. = 8,36 min. Exemple 55 : 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 176-177 ° C. SM-CL: MH + = 266.24; tr = 8.36 min. Example 55: 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 153-154 °C. SM-CL : MH+ = 450,14 ; t.r. = 8,49 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 153-154 ° C. SM-CL: MH + = 450.14; r.t. = 8.49 min.
Exemple 56 : 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 56: 6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. SM-CL : MH+ = 428,27 ; t.r. = 7,90 min.The expected compound is obtained in the form of a brown powder. SM-CL: MH + = 428.27; r.t. = 7.90 min.
Exemple 57 : 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 57: 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 198,5-199,5 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 198.5-199.5 ° C.
SM-CL : MH+ = 398,26 ; t.r. = 7,93 min.SM-CL: MH + = 398.26; r.t. = 7.93 min.
Exemple 58 : 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 58: 2- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 173-174 °C.The expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 173-174 ° C.
SM-CL : MH+ = 404,16 ; t.r. = 8,33 min.SM-CL: MH + = 404.16; r.t. = 8.33 min.
Exemple 59 : 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :Example 59: 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. Point de fusion : 171-172 °C.The expected compound is obtained in the form of a brown powder. Melting point: 171-172 ° C.
SM-CL : MH+ = 382,15 ; t.r. = 7,95 min.SM-CL: MH + = 382.15; r.t. = 7.95 min.
Le composé de l'exemple 60 est obtenu de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 13, l'acide n-hexylboronique remplaçant l'acide 2-naphthalène boronique dans la troisième étape. Exemple 60 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-hexyl-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :The compound of Example 60 is obtained in a similar manner to that described for Example 13, the n-hexylboronic acid replacing the 2-naphthalene boronic acid in the third step. Example 60: 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-hexyl-1,3-benzothiazole-4,7-dione:
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. SM-CL : MH+ = 336,17 ; t.r. = 8,29 min.The expected compound is obtained in the form of a red powder. SM-CL: MH + = 336.17; r.t. = 8.29 min.
Etude pharmacologique des composés de l'invention i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25 C purifiéePharmacological study of the compounds of the invention i) Measurement of the phosphatase activity of the purified recombinant enzyme Cdc25 C
L'activité phosphatase de la protéine MBP-Cdc25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en 3-O-méthylfluorescéine (OMF) avec une détermination de la fluorescence à 475 nm du produit de la réaction. Cet essai permet d'identifier des inhibiteurs de l'enzyme recombinante Cdc25. La préparation de la protéine de fusion MBP-Cdc25C est décrite dans la demande de brevet PCT WO 01/44467.The phosphatase activity of the protein MBP-Cdc25C is evaluated by the dephosphorylation of 3-O-methylfluorescein phosphate (OMFP) to 3-O-methylfluorescein (OMF) with a determination of the fluorescence at 475 nm from the reaction product. This test makes it possible to identify inhibitors of the recombinant enzyme Cdc25. The preparation of the fusion protein MBP-Cdc25C is described in PCT patent application WO 01/44467.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 μl. La protéine MBP-Cdc25C (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris-HCl pH 7,4 ; 250 mM NaCl ; ImM EDTA ; 1 mM de dithiotliréitol (DTT) ; 10 mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 μM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HCl pH 8,2 ; 50 mM NaCl ; 1 mM DTT ; 20% glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 μM. La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 μM finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100% (Sigma #M2629)) . Après 4 heures à 30 °C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50% la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l'analyse de régression linéaire. ii) Mesure de l'activité tyrosine phosphatase de l'enzyme CD45 :The reaction is carried out in 384-well plate format with a final volume of 50 μl. The MBP-Cdc25C protein (prepared as described above) is stored in the following elution buffer: 20 mM Tris-HCl pH 7.4; 250 mM NaCl; ImM EDTA; 1 mM dithiotlireitol (DTT); 10 mM maltose. It is diluted to a concentration of 60 μM in the following reaction buffer: 50 mM Tris-HCl pH 8.2; 50 mM NaCl; 1 mM DTT; 20% glycerol. The background noise measurement is carried out with the buffer without addition of the enzyme. The products are tested at decreasing concentrations from 40 μM. The reaction is initiated by the addition of a final 500 μM OMFP solution (prepared extemporaneously from a 12.5 mM stock solution in 100% DMSO (Sigma # M2629)). After 4 hours at 30 ° C. in a 384-well disposable plate, the fluorescence measured at OD 475 nm is read using a Victor plate reader (EGG-Wallac). The determination of the concentration inhibiting the enzymatic reaction by 50% is calculated from three independent experiments. Only the values contained in the linear part of the sigmoid are used for the linear regression analysis. ii) Measurement of the tyrosine phosphatase activity of the CD45 enzyme:
La mesure de l'activité tyrosine phosphatase de CD45 est basée sur la déphosphorylation par CD45 du peptide pp60c"src. Seul le domaine cytoplasmique de l'enzyme purifiée humaine CD45 (acides aminés 584 à 1281, poids moléculaire = 95 kDa) exprimé dans un système d'expression chez la levure est utilisé pour la mesure. Le substrat est un peptide synthétique basé sur la séquence du domaine régulateur négatif de pp60c"src. Le phosphate libéré est mesuré par un réactif du type vert de malachite.The measurement of the tyrosine phosphatase activity of CD45 is based on the dephosphorylation by CD45 of the peptide pp60 c "src . Only the cytoplasmic domain of the purified human enzyme CD45 (amino acids 584 to 1281, molecular weight = 95 kDa) expressed in an expression system in yeast is used for the measurement. The substrate is a synthetic peptide based on the negative regulatory domain sequence of pp60 c "src . The released phosphate is measured by a reagent of the green malachite type.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits avec un volume final de 20 μl. Le substrat pp60c"src (P-301, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) est dilué à la concentration de 925 μM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Hépès pH 7,2 ;The reaction is carried out in 384-well plate format with a final volume of 20 μl. The pp60 c "src substrate (P-301, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) is diluted to a concentration of 925 μM in the following reaction buffer: 50 mM Hepes pH 7.2;
I mM EDTA ; 1 mM de dithiothréitol (DTT) ; 0,05% de surfactant NP-40. La concentration finale de substrat est de 185 μM. Les produits candidats sont testés en gamme de concentrations décroissantes à partir de 160 μM. La réaction est initiée par l'ajout de CD45 (SE-135, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) à 15 U/μlI mM EDTA; 1 mM dithiothreitol (DTT); 0.05% NP-40 surfactant. The final substrate concentration is 185 μM. The candidate products are tested in a range of decreasing concentrations from 160 μM. The reaction is initiated by the addition of CD45 (SE-135, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) at 15 U / μl
(1 U = 1 pmol min) dilué en tampon de réaction. La concentration finale d'enzyme est de 1,75 U/μl. Après une incubation de 1 heure à 30 °C, le réactif BIOMOL Green(1 U = 1 pmol min) diluted in reaction buffer. The final enzyme concentration is 1.75 U / μl. After a 1 hour incubation at 30 ° C, the BIOMOL Green reagent
(AK-111, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) est ajouté sous un volume de(AK-111, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) is added in a volume of
50 μl / puits. Après 20 à 30 min pendant lesquelles la couleur se développe, l'absorbance à 620 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50 % la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes.50 μl / well. After 20 to 30 min during which the color develops, the absorbance at 620 nm is read using a Victor 2 plate reader (EGG-Wallac). The determination of the concentration inhibiting the enzymatic reaction by 50% is calculated from three independent experiments.
iii) Caractérisation de l 'activité anti-proliférative :iii) Characterization of the anti-proliferative activity:
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 μl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10%o de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 μM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI5o. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10"2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final.As an example, we will study the effect of a treatment on two human cell lines Mia-Paca2 and DU145 with the compounds of the examples described above. The DU145 (human prostate cancer cells) and Mia-PaCa2 (human pancreatic cancer cells) cell lines were acquired from the American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). The cells placed in 80 μl of modified Eagle medium from Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) supplemented with 10% o of fetal calf serum inactivated by heating (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50,000 units / 1 penicillin and 50 mg / 1 streptomycin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), and 2 mM glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) were seeded on a 96-well plate on day 0 The cells were treated on day 1 for 96 hours with increasing concentrations of each of the test compounds up to 10 μM. At the end of this period, the quantification of proliferation cell is evaluated by colorimetric test based on the cleavage of the tetrazolium salt WST1 by mitochondrial dehydrogenases in viable cells leading to the formation of formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). These tests are carried out in duplicate with 8 determinations per concentration tested. For each compound to be tested, the values included in the linear part of the sigmoid were used for a linear regression analysis and used to estimate the inhibitory concentration IC 5 o. The products are dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) at 10 "2 M and used in culture with 0.1% DMSO in the end.
Résultat des testsTest results
a) Les composés des exemples 1 à 60 présentent une CI5o inférieure ou égale à 10 μM sur l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25-C purifiée.a) The compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM of the phosphatase activity of the recombinant enzyme Cdc25-C purified.
b) Les composés des exemples 1 à 60 présentent une CI5o inférieure ou égale à 10 μM sur la prolifération cellulaire des lignées Mia-Paca2.b) The compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM on cell proliferation lines Mia-Paca2.
c) Les composés des exemples 1 à 60 présentent une CI5o inférieure ou égale à 10 μM sur la prolifération cellulaire des lignées DU-145. c) The compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM on cell proliferation of DU-145 cell lines.

Claims

Revendications claims
1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale ( II)\ 1. Process for the preparation of a compound of general formula (II) \
(III)ι ou d'un composé de formule générale (111)2 (III) ι or a compound of general formula (111) 2
(HI)2 dans lesquelles :(HI) 2 in which:
W représente un atome de soufre dans la formule générale (III)ι et un atome d'oxygène dans la formule générale (111)2,W represents a sulfur atom in the general formula (III) ι and an oxygen atom in the general formula (111) 2,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 ou un radical -CHR35R36 dans lequel R35 et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou tétralinyle, ou encore R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle, R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cycloalkyl, - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical or a -CHR 35 R 36 radical in which R 35 and R form together with the carbon atom which carries them an indanyl or tetralinyl radical, or alternatively R 35 and R 36 form together with the carbon atom which carries them a saturated heterocycle having 5 to 7 members and 1 with 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical, R 1 can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or an alkylene radical linear or branched with 1 to 5 carbon atoms,
Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR -, -CO-, -NR8-, -O- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, xm radical alkoxy, xm radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et un radical NR10Rπ, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle, Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,Y representing a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y representing a saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by an N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR -, -CO-, -NR 8 -, -O- and -S-, R 7 representing an atom d hydrogen or an alkyl radical and R 8 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively Y representing a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, xm alkoxy radical, xm haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, a radical al SO 2 NHR 9 and a radical NR 10 R π , R 9 representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R 10 and R 11 independently representing alkyl radicals, Z representing a bond or a linear alkylene radical or branched with 1 to 5 carbon atoms,
R5 et R étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 représentant un radical alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou encore R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; ou encore R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR^R1 -, -O-, -S- et -NR17-, R15 et R16 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; etR 5 and R being independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 representing an alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical and R 6 representing a hydrogen atom or a methyl radical, or alternatively R 5 and R 6 forming, together with the nitrogen atom, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being independently chosen from the radicals -CR 12 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 -, R 12 and R 13 independently representing each time that they are involved a hydrogen atom or a radical alkyl, and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R 2 repr having a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical; or R 1 and R 2 together forming with the nitrogen atom a 4 to 8-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR ^ R 1 - , -O-, -S- and -NR 17 -, R 15 and R 16 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 17 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical; and
R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cyano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, ou bien R4 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38, ou encore R4 représente un radical phényle possédant deux substituants qui forment ensemble un radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyano, amino radical, -CH 2 -COOR 18 , -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , or else R 4 represents an aryl radical carbocyclic or heterocyclic optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical, or alternatively R 4 represents a phenyl radical having two substituents which together form a methylenedioxy or ethylenedioxy radical, R representing a hydrogen atom or an alkyl radical,
R19 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO NHR23 et xm radical 9- 9^ 93 9---LR 19 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO NHR 23 radical and xm radical 9- 9 ^ 93 9 --- L
NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R représentant indépendamment des radicaux alkyle, 90NR R, R representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R and R independently representing alkyl radicals, 90
R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R19 et R20 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR26R27-, -O-, -S- et représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R28 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R28 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy,R representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively R 19 and R 20 forming, together with the nitrogen atom, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being independently selected from the radicals -CR 26 R 27 -, -O-, -S- and each independently representing a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 28 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or also R 28 representing a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical,
R21 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR29 et un radical NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R représentant indépendamment des radicaux alkyle, 99R 21 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 29 radical and a NR R radical, R representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R and R independently representing alkyl radicals, 99
R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 91 99 ou encore R et R formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR32R33-, -O-, -S- et 34 3 33 * R representing a hydrogen atom or an alkyl radical, 91 99 or also R and R forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being independently chosen from the radicals -CR 32 R 33 -, -O-, -S- and 34 3 33 *
-NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R34 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R34 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R37 et R38 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R37 et R38 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR39R40-, -O-, -S- et -NR41-, R39 et R40 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R41 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R4 représente un radical -Œb-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et en particulier de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR42R43, ou encore R4 représente un radical biphényle,-NR -, R and R independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 34 representing a hydrogen atom, an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 34 representing a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R 37 and R 38 being independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 37 and R 38 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 39 R 40 -, -O-, -S- and -NR 41 -, R 39 and R 40 representing independently each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 41 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, or also R 4 represents a radical -Eb-Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 42 R 43 radical, or alternatively R 4 represents a biphenyl radical,
R42 et R43 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R42 et R43 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR44R45-, -O-, -S- et -NR46-, R44 et R45 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;R 42 and R 43 being independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 42 and R 43 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the necessary members to complete the heterocycle being independently chosen from the radicals -CR 44 R 45 -, -O-, -S- and -NR 46 -, R 44 and R 45 independently representing each time a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 46 representing a hydrogen atom or an alkyl radical;
ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (A)said process being characterized in that the compound of general formula (A) is reacted
(A)(AT)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (III)ι ou (III)2 avec une aminé de formule générale R]R2NH dans un solvant protique. in which W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in the general formula (III) ι or (III) 2 with an amine of general formula R ] R 2 NH in a protic solvent .
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule générale (III)ι ou (111)2 est tel que :2. Method according to claim 1, characterized in that the compound of general formula (III) ι or (111) 2 is such that:
• R1 représente un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;• R 1 represents a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ; et• R 2 represents a hydrogen atom; and
• R4 représente un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle ou furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes ou par un radical NR37R38 ou encore R4 représente un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical phényle ou naphthyle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et de préférence de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy.• R 4 represents an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl or furannyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms or by a NR 37 R 38 radical or also R 4 represents a -CH radical 2 -Ar in which Ar represents a phenyl or naphthyl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and preferably from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical.
3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III)3 3. Process for the preparation of a compound of general formula (III) 3
ou d'un composé de formule générale (111)4 or a compound of general formula (111) 4
(III)4 (III) 4
dans lesquelles :in which :
W représente un atome de soufre dans la formule générale (III)3 et un atome d'oxygène dans la formule générale (111)4,W represents a sulfur atom in the general formula (III) 3 and an oxygen atom in the general formula (111) 4,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 ou un radical -CHR35R36 dans lequel R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou ^ 3fi tétralinyle, ou encore R et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle, R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone, Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et xm radical NR10Rπ, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle, Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cycloalkyl, - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical or a -CHR 35 R 36 radical in which R 35 and R 36 form together with the carbon atom which carries them an indanyl radical or ^ 3fi tetralinyl, or R and R together form with the carbon atom which carries them a saturated heterocycle with 5 to 7 links and 1 to 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical, R 1 can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or a linear or branched alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms, Y representing a saturated carbon ring system having from 1 to 3 condensed rings independently chosen from cycles from 3 to 7 links, or Y representing a saturated heterocycle with 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by a N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR 7 -, -CO-, -NR 8 -, -O- and -S-, R 7 representing a hydrogen atom or an alkyl radical and R 8 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively Y representing a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 9 radical and xm NR 10 R radical π , R 9 representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R 10 and R 11 independently representing alkyl radicals, Z representing a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 atoms of c Arbone,
R5 et R6 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 représentant un radical alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou encore R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; ou encore R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR15R16-, -O-, -S- et -NR17-, R15 et R16 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; etR 5 and R 6 being independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 representing an alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl radical or aralkoxycarbonyl and R 6 representing a hydrogen atom or a methyl radical, or alternatively R 5 and R 6 forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being independently chosen from the radicals -CR 12 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 -, R 12 and R 13 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or a alkyl radical, and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R 2 re having a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical; or R 1 and R 2 together forming with the nitrogen atom a 4 to 8-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 15 R 16 - , -O-, -S- and -NR 17 -, R 15 and R 16 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 17 representing a hydrogen atom or a radical alkyl or aralkyl; and
R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cyano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, ou bien R4 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38, ou encore R4 représente un radical phényle possédant deux substituants qui forment ensemble un radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy, R18 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R19 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR23 et un radical NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R25 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R19 et R20 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR26R27-, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R28 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R28 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy,R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyano, amino radical, -CH 2 -COOR 18 , -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , or else R 4 represents an aryl radical carbocyclic or heterocyclic optionally substituted from 1 to 4 times by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical, or alternatively R 4 represents a phenyl radical having two substituents which together form a methylenedioxy or ethylenedioxy radical, R 18 representing a hydrogen atom or an alkyl radical, R 19 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted 1 to 3 times with selected substituents independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the radical phenyl, a radical SO 2 NHR 23 and a radical NR R, R representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R and R 25 independently representing alkyl radicals, R 20 representing a hydrogen atom or a radical alkyl, or alternatively R 19 and R 20 forming, together with the nitrogen atom, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 26 R 27 -, -O-, -S- and -NR -, R and R independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 28 representing a hydrogen atom or an alkyl radical or aralkyl, or alternatively R 28 representing a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical,
R21 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, xm radical haloalkyle, xm radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR29 et un radicalR 21 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, xm haloalkyl radical, xm alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 29 radical and a radical
NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R31 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R22 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR 2R33-, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R34 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R34 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R37 et R38 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R37 et R38 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR39R40-, -O-, -S- et -NR41-, R39 et R40 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R41 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; ou encore R4 représente un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et en particulier de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR42R43, ou encore R4 représente un radical biphényle,NR R, R representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R and R 31 independently representing alkyl radicals, R 22 representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively R 21 and R 22 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 2 R 33 - , -O-, -S- and -NR -, R and R independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 34 representing a hydrogen atom, an alkyl or aralkyl radical , or also R 34 representing a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical, R 37 and R 38 being independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 37 and R 38 forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 39 R 40 -, -O-, -S- and -NR 41 -, R 39 and R 40 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 41 representing a hydrogen atom or an alkyl radical; or also R 4 represents a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl radical, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy or NR 42 R 43 , or also R 4 represents a biphenyl radical,
R42 et R43 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R42 et R43 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux — CR 4R4 -, -O-, -S- et -NR46-, R44 et R45 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;R 42 and R 43 being independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 42 and R 43 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the necessary members to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals - CR 4 R 4 -, -O-, -S- and -NR 46 -, R 44 and R 45 representing each time independently a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 46 representing a hydrogen atom or an alkyl radical;
ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (K)said process being characterized in that the compound of general formula (K) is reacted
(K) dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (III)3 ou (III)4 avec une aminé de formule générale R]R2NH dans un solvant protique.(K) in which W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in general formula (III) 3 or (III) 4 with an amine of general formula R ] R 2 NH in a protic solvent .
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de formule générale (111)3 ou (III) est tel que :4. Method according to claim 3, characterized in that the compound of general formula (111) 3 or (III) is such that:
• R1 représente un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;• R 1 represents a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ; et• R 2 represents a hydrogen atom; and
• R4 représente un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle ou furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes ou par un radical NR37R38 ou encore R4 représente un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical phényle ou naphthyle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et de préférence de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy.• R 4 represents an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl or furannyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms or by a NR 37 R 38 radical or also R 4 represents a -CH radical 2 -Ar in which Ar represents a phenyl or naphthyl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and preferably from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical.
5. Composé répondant à l'une des formules générales (ffl)ι, (111)2. (111)3 et (III)4 telles que définies dans les revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :5. Compound corresponding to one of the general formulas (ffl) ι, (111) 2 . (111) 3 and (III) 4 as defined in claims 1 and 3, characterized in that it is chosen from the following compounds:
- 2-(2,6-difluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,6-difluorophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (4-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione; - 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(l-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione; - 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (1-naphthyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione; - 2- (1,1 '-biphenyl-4-yl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(4-butylphényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ;- 2- (4-butylphenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthylj amino } - 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl amino) - 1, 3-benzothiazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-bromophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,5-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,3-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-benzyl-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2-benzyl-5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-bromophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l -yléthyl)amino]-l ,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3,5-difluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-bromophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3,5-difluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 5-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 5 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trifluorophenyl) - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(4-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3,5-dibromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2-bromophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3-bromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3-chlorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (4-bromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3,5-dibromophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,5-difluorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,3 -difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,3-difluorophenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (4-bromo-3-methylphenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} -2-(4-éthylphényl)- 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} - 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2,6-dichlorobenzyl) -6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} -2-(l -naphtylméthyl)- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (1 -naphthylmethyl) - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (2-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-dibromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (3,5-dibromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (4-fluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (3,5-difluorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trifluorophenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(4-éthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;- 2- (4-bromo-3-methylphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (4-ethylphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3 -benzoxazole-4,7-dione;
- 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione; - 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1 -ylethyl) amino] - 1, 3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;- 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazole-4,7-dione;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} -2-hexyl- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ; ou sel d'un de ces derniers.- 6- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-hexyl-1, 3 -benzothiazole-4,7-dione; or salt of one of these.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;6. Compound according to claim 5, characterized in that it is chosen from the following compounds: - 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole- 4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; ou sel d'un de ces composés.- 6 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-ethylphenyl) -1,3-benzoxazole-4,7-dione; or salt of one of these compounds.
7. Composé de formule générale (III)ι tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :7. Compound of general formula (III) ι as defined in claim 1, characterized in that it is chosen from the following compounds:
- 2-(2,6-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,6-difluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2,5-dichlorothién-3 -yl)-5 - { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ; - 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (2,5-dichlorothien-3 -yl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} - 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione; - 2- (2,5-dichlorothien-3-yl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;- 5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (4-fluorophenyl) -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;- 2- (4-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione; - 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -1,3-benzothiazole-4,7-dione;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ; ou sel d'un de ces derniers.- 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -1,3-benzothiazole-4,7-dione; or salt of one of these.
8. A titre de médicament, un composé choisi parmi les composés des revendication 5 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés.8. As a medicament, a compound chosen from the compounds of claims 5 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds.
9. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 5 à 7, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés, pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer.9. Use of a compound according to one of claims 5 to 7, or of a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds, for preparing a medicament intended to treat cancer.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le cancer est choisi parmi le cancer du sein, les lymphomes, les cancers du cou et de la tête, le cancer du poumon, le cancer du colon, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.10. Use according to claim 9, characterized in that the cancer is chosen from breast cancer, lymphomas, neck and head cancers, lung cancer, colon cancer, prostate cancer and pancreatic cancer.
11. A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule générale (A) tel que défini à la revendication 1, étant entendu toutefois que si W représente un atome de soufre alors R4 n'est pas méthyle, ou un sel de ce dernier.11. As a new industrial product, a compound of general formula (A) as defined in claim 1, it being understood however that if W represents a sulfur atom then R 4 is not methyl, or a salt thereof. latest.
12. A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule générale (K) tel que défini à la revendication 3, étant entendu toutefois que si W représente un atome de soufre alors R4 n'est pas le groupe phényle, ou un sel de ce dernier. 12. As a new industrial product, a compound of general formula (K) as defined in claim 3, it being understood however that if W represents a sulfur atom then R 4 is not the phenyl group, or a salt of the last.
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