EP1635886A1 - Biocidal medical product containing branched amphiphilic macromolecules and metal nanoparticles, method for the production thereof and its use - Google Patents

Biocidal medical product containing branched amphiphilic macromolecules and metal nanoparticles, method for the production thereof and its use

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EP1635886A1
EP1635886A1 EP04733559A EP04733559A EP1635886A1 EP 1635886 A1 EP1635886 A1 EP 1635886A1 EP 04733559 A EP04733559 A EP 04733559A EP 04733559 A EP04733559 A EP 04733559A EP 1635886 A1 EP1635886 A1 EP 1635886A1
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EP
European Patent Office
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medical
medical product
product
product according
hybrid complex
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Withdrawn
Application number
EP04733559A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Stefan Mecking
Jörg C. TILLER
Erich Odermatt
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Aesculap AG
Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Original Assignee
Aesculap AG
Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A01N59/16—Heavy metals; Compounds thereof
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    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/624—Nanocapsules

Definitions

  • the invention relates to a medical-technical product with a layer of a hybrid complex material, the use of a hybrid complex material as a biocide in medical-technical products and a method for producing the hybrid complex material and a method for producing medical-technical products with the hybrid complex material.
  • Silver is known as one of the most toxic metals for microorganisms. Silver has an extremely broad antimicrobial spectrum, which includes both gram negative and gram positive bacteria. The microbial toxicity results from an interference of the silver ions in the transmembrane energy metabolism and, with a few exceptions, is highly toxic to the vast majority of microorganisms. The human body, on the other hand, can tolerate silver up to concentrations of up to approx. 1 mg per day and person and is not allergic to silver. Silver colloids have long been known to have antimicrobial properties and, at the same time, are relatively environmentally friendly and non-toxic (Biochemische Zeitschrift 1919, 94, 47). Various methods have therefore been used to apply or incorporate silver or silver ions onto products to be treated with biocides.
  • the invention has for its object to provide medical products with a long-term non-toxic biocidal coating that counteracts intra- or post-operative microbial contamination and enables a complication-free temporary or permanent use in the body.
  • the coating should be able to be applied in a simple manner at the desired locations.
  • a medical product with a layer of a hybrid complex material made of a branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle, the layer being provided at least on the surface and at least on part of the surface.
  • the advantage of the medical-technical product according to the invention is, in particular, that the biocidal finish, in particular the coating, forms a sufficiently stable adhesive bond through interaction forces with the surface of the product materials and therefore detachment, i.e. Prevents wiping or washing of the biocidal material.
  • the products equipped in this way always have effective protection against microbial colonization even after being introduced into the body or after a more or less long postoperative stay in the body.
  • Such coating materials are from the publication by Mecking et al. (Chem. Comm. 2002, 3018-3019 of November 19, 2002), the content of which is referred to here.
  • the organic chemical complexing agents on which these hybrid complexes are based are known from US Pat. No. 3,425,549 from 1969 and are of great importance as chelating reagents in the chemical industry.
  • the medical technology product according to the invention has a layer made of a hybrid complex material which consists of a different branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle.
  • This layer is provided at least on the surface of the product and on this surface at least on part of the total surface of the product.
  • the product can also contain the hybrid complex material within its material.
  • the metal nanoparticles are not ionic particles but elementary metallic nanoparticles.
  • each nanoparticle is surrounded by at least one branched amphiphilic macromolecule.
  • the at least one macromolecule encloses the metal nanoparticle like a shell from all sides. It is also possible for a large number of individual macromolecules to envelop the metal nanoparticle.
  • amphiphilic macromolecule is advantageously an amphiphilic polyalkyleneimine, in particular a polyethyleneimine or polypropyleneimine.
  • alkyleneimines are also conceivable which, in their branched basic structure, have a sufficient number of primary, secondary or tertiary nitrogen atoms in order to coat the metal nanoparticle located inside with sufficient stability.
  • the polyalkyleneimine has a degree of branching of 20 to 90%, preferably 40 to 80%, in particular approximately 60%.
  • the polyalkyleneimine has alkyl-substituted secondary or tertiary amino groups.
  • the secondary or tertiary amino groups preferably carry methyl or ethyl substituents.
  • the branched amphiphilic polyalkyleneimine advantageously has amide groups which are in particular oriented away from the metal nanoparticle in the interior of the polyalkyleneimine. In these amide groups, the N atoms derive from the polyalkyleneimine backbone and the C atoms from a carboxylic acid.
  • the amide groups carry an aliphatic fatty acid residue which is preferably oriented towards the outside.
  • the number of carbon atoms in this fatty acid residue is 6 to 22, preferably 12 to 18 and in particular 16 carbon atoms.
  • the aliphatic residue of the fatty acid can consist of branched or unbranched carbon chains. It can also originate from both saturated and at least partially unsaturated fatty acids. They are preferably linear, saturated with an even number of carbon atoms.
  • This preferred orientation of the acid residues which are bound to the polyalkylene skeleton via the amide group and the inward orientation of the amine groups of the polyalkyleneimine system result in the amphiphilic character of this macromolecule.
  • the amidation of the underlying polyalkyleneimine structure is possible using various reagents and is known from the publication by Rannard and Davies (Org. Lett. 2000, 2, 2177).
  • the production of the polyalkyleneimine basic structure has already been described in US Pat. No. 3,425,549 for special alkyleneimines and is known, for example, for polyethyleneimine from US Pat. No. 2,182,306.
  • the molecular weight of the macromolecule is 800 to 20,000, preferably 2,000 to 10,000 and in particular approximately 5,000.
  • the molecular weight depends in particular on the number of carbon atoms, both the fatty acid residues on the amide groups and the number of carbon atoms on the alkyl radicals of the polyalkyleneimine and the degree of branching of the polyalkyleneimine.
  • polyethyleneimines with relatively short fatty acid residues and without alkyl substituents have a relatively low molecular weight
  • molecules with long-chain alkyl residues and fatty acid residues have a high molecular weight.
  • the metal nanoparticle is advantageously a silver or a copper nanoparticle, in particular silver.
  • Silver and, to a lesser extent, copper represent the most toxic metals with regard to the microorganisms to be combated, such as gram-positive cocci, multi-resistant coagulase positive and negative staphylococci and enterococci gram-negative enterobacteria such as P. aeoroginosa and C. albicans these microorganisms.
  • the ratio of silver atoms to the nitrogen atoms which are in direct contact with them, preferably secondary or tertiary and which are oriented inwards in the macromolecule, is 1: 2 to 1:10, preferably 1: 3 to 1: 5 and in particular 1: 4th If the proportion of nitrogen atoms is too low, these are not sufficient to completely coat the silver atoms or silver nanoparticles and the amount of silver enclosed by the macromolecules is either very small or a complete coating of the silver atoms is no longer possible. In contrast, a high proportion of nitrogen atoms that are in direct contact with the silver atoms has no negative influence on the properties, in particular stability, of the hybrid complex.
  • the hybrid complex has a total diameter of 0.5 to 10 nm, preferably 1 to 5 nm and in particular approximately 2 nm.
  • the size of the amphiphilic hybrid complex is thus in the lower range of the currently known metal nanoparticles.
  • the product according to the invention is a temporary or permanent implant for the human or animal body.
  • the implants provided with the hybrid complex are preferably joint implants, stents, screws, nails and plates for repairing fractures made of metal and / or plastic and in particular hernia nets and vascular prostheses as well as membranes and foils, e.g. for adhesion prophylaxis, incontinence bands and in general around textile implants.
  • the biocidal coating of these implants makes it possible to incorporate them into acutely infected or infection-prone body regions, since the implants themselves have an antimicrobial effect due to the hybrid complex material and actively contribute to the reduction of an existing or potential infection.
  • the medical technology products are medical instruments, in particular surgical scissors, pliers and clamps, as well as catheters or probes and other instruments, in particular for minimally invasive microsurgical interventions.
  • these instruments exposed to mechanical stress, in particular by rubbing and wiping, the adhesive property of the hybrid complex material on the surfaces and the insolubility in an aqueous environment are of great importance.
  • the risk of infection due to use is also present in the case of longer surgical interventions or if the instruments to be used during an intervention are insufficient of instruments to be used multiple times, particularly with regard to the Creutzfeldt-Jakob or HIV problem.
  • the medical technology products can also be products such as drainage tubes or sutures, which represent an intermediate group of medical technology products between medical instruments and implants. This also includes products such as wound dressings.
  • the medical technology products are made of metal, preferably titanium or surgical steel.
  • the material of the products is non-resorbable or at least partially resorbable polymers.
  • the hybrid complex material can also be present in addition to a coating on the surface as an additional component to the polymer material in the interior of the product.
  • the material of the medical technology products can also be ceramic materials.
  • the product can advantageously be sterilized and is in particular in a sterilized form. All currently available methods which do not change the chemical structure or the properties of the hybrid complex can be considered as sterilization methods.
  • the medical technology product according to the invention is in sterile form in the state of use. Because of the biocidal coating, the medical technology products coated in this way can also be opened and made available before immediate use or implantation.
  • the invention further comprises the use of a hybrid complex material made from a branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle as a biocide in medical technology products. In the hybrid complex material according to the invention, in particular each metal nanoparticle is surrounded in a shell-like manner with at least one branched amphiphilic macromolecule.
  • the biocide is applied to at least part of the surface of the medical device product. Depending on the application and area of application of the product, it may make sense to only provide the biocide with the part of the product that comes into contact with the, preferably internal, part of the human body.
  • the hybrid complex material is incorporated directly into the interior of the medical product.
  • the hybrid complex material is applied or incorporated both on at least part of the surface and in the interior of the medical product.
  • the hybrid complex material can initially be present inside the product and, in the case of resorbable products, a constantly renewing surface of the product and thus an unused biocidal layer can be exposed, which permanently protects the implant from microbial colonization until it is is completely absorbed.
  • the invention also encompasses a method for producing a hybrid complex material from a branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle, in which in particular each metal nanoparticle is enveloped like a shell by at least one branched amphiphilic macromolecule.
  • a metal compound is dissolved in a solution of a complex amphiphilic polyalkyleneimine dissolved, especially in an organic solvent.
  • the metal compound is preferably a silver salt, in particular silver nitrate.
  • silver salts in particular silver acetate, or copper salts are also conceivable, the toxic effect of copper on undesirable microorganisms being weaker than the effect of silver.
  • the solvent of the amphiphilic polyalkyleneimine is advantageously an aprotic, preferably aromatic, solvent.
  • the solvent is toluene.
  • the metal compound can also be a MetaN complex, in particular a silver complex, which has a lower stability than the complex with the polyalkyleneimine.
  • an amphiphilic polyalkyleneimine is used, which is prepared by amidating a branched polyalkyleneimine with a fatty acid. This amidation is described in Rannard and Davies (Organic Letters 2002, 2, 2117) and in US 3,425,549.
  • the polyalkyleneimine is preferably polyethyleneimine or polypropyleneimine, in particular polyethyleneimine.
  • the hybrid complex material in particular in the form of a solution, is applied to the product from the outside.
  • the hybrid complex material can the finished medical product can be applied, in particular by spraying or by dipping.
  • the hybrid complex material is advantageous to process at room temperature and is dried after application to the product.
  • the hybrid complex material is particularly preferably applied to a suture material together with a lubricant on the suture material, in particular as a solution in an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the hybrid complex material for the production of medical technology products is added directly into the polymer material during the production of the product, in particular in the form of a solution.
  • the material of the product By adding to the material of the product, an even distribution of the biocidal hybrid complex material is achieved within the medical product. This is of crucial importance in particular in the case of resorbable or partially resorbable products, so that after the absorption of the superficial layer of the product material, every further layer underneath has the same biocidal properties and thus the entire product material has the antimicrobial properties over the entire surface during its lifetime.
  • the hybrid complex material is mixed with the product material and then shaped to the desired product, in particular extruded, spun, pressed, rolled, cast or blown.
  • the mixture of polymer and hybrid complex is particularly preferably spun into a thread material which, depending on the type of polymer used, is either woven or forcibly into resorbable or non-resorbable suture material or into textile products.
  • amphiphilic amidated polyethyleneimine is produced by amidation according to Rannard and Davies (Org. Lei, 2000, 2, 2117).
  • the am-PEI is dissolved in dry toluene.
  • Silver nitrate in a ratio of 0.5 (Ag + / N atoms) is then dissolved in the toluene solution.
  • the reduction with Li [HBEt 3 ] produced a clear yellow colloidal silver solution.
  • a complete reduction of Ag + to Ag takes place by extracting the colloidal solution with an aqueous solution of sodium thiosulfate.
  • the reaction solution is then checked for any remaining Ag + with sodium sulfide.
  • Transmission electron microscopy (TEM) revealed silver manoparticles with a diameter of 1 to 2 nm.
  • am-PE ⁇ 7AgN0 3 , am-PEI / Li [HBEt 3 ] and am-PEI showed no antimicrobial activity under the same experimental conditions.
  • Figure 1 shows a hybrid complex (1, 2) absorbed on a surface (3).
  • FIG. 1 shows a hybrid complex (1, 2) consisting of a coated silver nanoparticle (2), coated by a branched polyethyleneimine macromolecule (1) amidated with palmitic acid.
  • the wavy lines here mean a palmitic acid residue, ie a saturated carbon hydrogen chain with 15 carbon atoms.
  • the silver nanoparticle (2) is immediately surrounded by primary, secondary or tertiary nitrogen atoms.
  • the palmitic acid residues are each bound to amide groups, the nitrogen atoms of which are each derived from the polyethylene lenimin backbone and formerly represented primary amines, ie terminal NH 2 groups.
  • these amide groups are bonded directly to a nitrogen atom which is in the immediate vicinity of the silver nanoparticle (2), or the amide groups are bonded to further secondary or tertiary nitrogen atoms which are not directly adjacent to the silver nanoparticle (2), so that the amide group with the associated hydrophobic fatty acid residue is arranged more or less far from the coated silver nanoparticle (2) by such amine group spacers.

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Abstract

The invention relates to a medical product comprising a layer made of a hybrid complex material consisting of a branched amphiphilic macromolecule and of a metal nanoparticle, to the use of a hybrid complex material made of a branched amphiphilic macromolecule and of a metal nanoparticle as a biocide in medical products. The invention also relates to a method for producing a hybrid complex material consisting of a branched amphiphilic macromolecule and of a metal nanoparticle by dissolving a metal compound while complexing and subsequently reducing the metal compound. The invention additionally relates to a method for producing medical products during which the hybrid complex material is externally applied to the product or is added to the polymer material of the product during the production thereof.

Description

Beschreibung description
BIOZ1DES MEDIZINTECHNISCHES PRODUKT ENTHALTEND VERZWEIGTE AMPHIPHILEBIOZ1DES MEDICAL TECHNICAL PRODUCT CONTAINING BRANCHED AMPHIPHILES
MAKROMOLEKÜLE UND METALLNANOPARTIKEL, VERFAHREN ZU SEINERMACROMOLECULES AND METAL NANOPARTICLES, METHOD FOR ITS
HERSTELLUNG UND VERWENDUNGMANUFACTURE AND USE
Die Erfindung betrifft ein medizinischtechnisches Produkt mit einer Schicht aus einem Hybridkomplex-Material, die Verwendung eines Hybridkomplex-Materials als Biozid bei medizintechnischen Produkten sowie einem Verfahren zur Herstellung des Hybridkomplex-Materials und einem Verfahren zur Herstellung medizintechnischer Produkte mit dem Hybridkomplex-Material.The invention relates to a medical-technical product with a layer of a hybrid complex material, the use of a hybrid complex material as a biocide in medical-technical products and a method for producing the hybrid complex material and a method for producing medical-technical products with the hybrid complex material.
Die Besiedelung von Oberflächen durch gesundheitsschädliche unerwünschte Kolonien an Mikroorganismen stellt eine der größten Herausforderung im Bereich der alltäglichen Hygiene sowie vor allem im medi- zinischen Bereich, insbesondere bei operativen Eingriffen, dar. Es besteht daher ein großes Interesse daran, medizintechnische Produkte, welche mehr oder weniger lang im Inneren des menschlichen oder tierischen Körpers verweilen, während und nach der Untersuchung oder dem operativen Eingriff frei von infektiösen Erregern zu halten. Vor allem bei Implantaten, welche langfristig im Inneren des Körpers verbleiben, bestehen aufgrund der idealen Wachstumsbedingungen für Mikroorganismen bei 37° C Körpertemperatur ideale Vorraussetzungen zur Besiedelung von Oberflächen. Sehr viele, derzeit auftretende postoperative Komplikationen in Form von Infektionen sind auf Kolonien von Mikroor- ganismen auf Oberflächen von Fremdkörpern zurückzuführen, die im Rahmen einer medizinischen Untersuchung oder eines operativen Eingriffes temporär oder dauerhaft in den Körper eingebracht wurden. Da eine anfängliche Sterilität dieser medizintechnischen Produkte einen spätere Besiedelung durch Mikroorganismen auf der Oberfläche nicht verhindern kann, wurden Versuche unternommen, die eingesetzten Materialien bzw. deren Oberflächen biozid auszurüsten bzw. zu beschich- ten. Es sind verschiedene Beschichtungen bekannt, die auf die langsame Abgabe von toxischen Agenzien basieren. Allerdings ist die Abgabe dieser toxischen Agenzien häufig mit unerwünschten Nebenwirkungen für den Organismus verbunden. Es gibt daher Bestrebungen Systeme zu schaffen, welche ohne die Abgabe von toxischen Bioziden die mikro- bielle Besiedelung von Oberflächen verhindern können, und keine unerwünschten allergischen oder toxischen Nebenwirkungen für den menschlichen Organismus mit sich bringen.The colonization of surfaces by undesirable colonies of microorganisms, which are harmful to health, is one of the greatest challenges in the area of everyday hygiene and especially in the medical field, in particular during surgical interventions. There is therefore a great interest in medical technology products which more or spend less time inside the human or animal body, keep free from infectious agents during and after the examination or surgery. Especially in the case of implants that remain inside the body in the long term, the ideal conditions for microorganisms at 37 ° C body temperature mean that the ideal conditions for colonizing surfaces exist. A large number of postoperative complications in the form of infections that are currently occurring can be traced back to colonies of microorganisms on the surfaces of foreign bodies that were temporarily or permanently introduced into the body as part of a medical examination or a surgical procedure. There An initial sterility of these medical products cannot prevent later colonization by microorganisms on the surface, attempts have been made to equip or coat the materials used or their surfaces with a biocide. Various coatings are known which are based on the slow release of toxic agents are based. However, the release of these toxic agents is often associated with undesirable side effects for the organism. There are therefore efforts to create systems which can prevent the microbial colonization of surfaces without the release of toxic biocides and which do not have any undesirable allergic or toxic side effects for the human organism.
Silber ist als eines der toxischsten Metalle für Mikroorganismen bekannt. Silber besitzt ein extrem breites antimikrobielles Spektrum, welches sowohl gram negative und gram positive Bakterien umfasst. Die mikrobiel- le Toxizität resultiert aus einem Eingriff der Silberionen in den Transmembranenergie-Metabolismus und ist bis auf wenige Ausnahmen für die allermeisten Mikroorganismen hoch toxisch. Der menschliche Körper hingegen kann Silber bis zu Konzentrationen von bis zu ca. 1 mg pro Tag und Person tolerieren und reagiert auf Silber nicht allergisch. Seit langem sind Silberkolloide dafür bekannt, dass sie antimikrobielle Eigenschaften besitzen und gleichzeitig relativ umweltfreundlich und nicht toxisch sind (biochemische Zeitschrift 1919, 94, 47). Es wurde daher durch verschiedene Verfahren versucht, Silber bzw. Silberionen auf biozid auszurüstende Produkte aufzutragen oder einzubinden.Silver is known as one of the most toxic metals for microorganisms. Silver has an extremely broad antimicrobial spectrum, which includes both gram negative and gram positive bacteria. The microbial toxicity results from an interference of the silver ions in the transmembrane energy metabolism and, with a few exceptions, is highly toxic to the vast majority of microorganisms. The human body, on the other hand, can tolerate silver up to concentrations of up to approx. 1 mg per day and person and is not allergic to silver. Silver colloids have long been known to have antimicrobial properties and, at the same time, are relatively environmentally friendly and non-toxic (Biochemische Zeitschrift 1919, 94, 47). Various methods have therefore been used to apply or incorporate silver or silver ions onto products to be treated with biocides.
So besteht die Möglichkeit, Produkte aus verschiedensten Werkstoffen durch eine plasmagestützte Silberbeschichtung oder mittels IBAD- Verfahren (Ion Beam assisted Deposition) in einer Vakuumbedamp- fungsapparatur mit einer feinen Schicht an metallischem Silber zu versehen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, medizintechnische Produkte mit einer langfristig wirksamen nicht toxischen bioziden Beschichtung zu schaffen, die einer intra- oder postoperativen mikrobiellen Kontamination entgegen wirkt und einen komplikationsfreien temporären oder dauerhaften Einsatz im Körper ermöglicht. Dabei soll die Beschichtung in einfacher Weise an den gewünschten Stellen aufgebracht werden können.It is possible, for example, to coat products made of a wide variety of materials with a fine layer of metallic silver using a plasma-supported silver coating or the IBAD (Ion Beam Assisted Deposition) process in a vacuum evaporation apparatus. The invention has for its object to provide medical products with a long-term non-toxic biocidal coating that counteracts intra- or post-operative microbial contamination and enables a complication-free temporary or permanent use in the body. The coating should be able to be applied in a simple manner at the desired locations.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein medizintechnisches Produkt mit einer Schicht aus einem Hybridkomplex-Material aus einem verzweigten amphiphilen Makromolekül und einem Metallnanopartikel, wobei die Schicht zumindest auf der Oberfläche und zumindest auf einem Teil der Oberfläche vorgesehen ist.This object is achieved by a medical product with a layer of a hybrid complex material made of a branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle, the layer being provided at least on the surface and at least on part of the surface.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen medizintechnischen Produktes besteht insbesondere darin, dass die biozide Ausrüstung, insbesondere Beschichtung, durch Wechselwirkungskräfte mit der Oberfläche der Produktmaterialien eine hinreichend stabile Haftverbindung ausbildet und daher ein Ablösen, d.h. Abwischen oder Abwaschen des bioziden Materials verhindert. Die derart ausgerüsteten Produkte verfügen auch nach dem Einführen in den Körper oder nach mehr oder weniger langem postoperativen Verweilen im Körper immer über einen effektiven Schutz gegen mikrobielle Besiedelung. Derartige Beschichtungsmaterialien sind aus der Veröffentlichung von Mecking et al. (Chem. Comm. 2002, 3018- 3019 vom 19. November 2002) bekannt, auf deren Inhalt hier Bezug genommen wird. Die diesen Hybridkomplexen zugrundeliegenden organisch chemischen Komplexbildner sind aus der US-Patentschrift US 3 425 549 von 1969 bekannt und als chelatbildende Reagenzien in der chemischen Industrie von großer Bedeutung.The advantage of the medical-technical product according to the invention is, in particular, that the biocidal finish, in particular the coating, forms a sufficiently stable adhesive bond through interaction forces with the surface of the product materials and therefore detachment, i.e. Prevents wiping or washing of the biocidal material. The products equipped in this way always have effective protection against microbial colonization even after being introduced into the body or after a more or less long postoperative stay in the body. Such coating materials are from the publication by Mecking et al. (Chem. Comm. 2002, 3018-3019 of November 19, 2002), the content of which is referred to here. The organic chemical complexing agents on which these hybrid complexes are based are known from US Pat. No. 3,425,549 from 1969 and are of great importance as chelating reagents in the chemical industry.
Das erfindungsgemäße medizintechnische Produkt verfügt über eine Schicht aus einem Hybridkomplex-Material, welches aus einem ver- zweigten amphiphilen Makromolekül sowie einem Metallnanopartikel besteht. Diese Schicht ist zumindest auf der Oberfläche des Produktes vorgesehen und auf dieser Oberfläche mindestens auf einem Teil der Gesamtoberfläche des Produktes. Neben der beschichteten Oberfläche kann das Produkt auch innerhalb seines Materials das Hybridkomplex- Material enthalten. Bei den Metallnanopartikeln handelt es sich nicht um ionische Teilchen sondern um elementare metallische Nanopartikel.The medical technology product according to the invention has a layer made of a hybrid complex material which consists of a different branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle. This layer is provided at least on the surface of the product and on this surface at least on part of the total surface of the product. In addition to the coated surface, the product can also contain the hybrid complex material within its material. The metal nanoparticles are not ionic particles but elementary metallic nanoparticles.
In einer Ausführungsform wird jeder Nanopartikel von mindestens einem verzweigten amphiphilen Makromolekül umgeben. Dabei schließt das mindestens eine Makromolekül den Metallnanopartikel von allen Seiten hüllenartig ein. Es ist auch möglich, dass eine Vielzahl von einzelnen Makromolekülen den Metallnanopartikel umhüllen.In one embodiment, each nanoparticle is surrounded by at least one branched amphiphilic macromolecule. The at least one macromolecule encloses the metal nanoparticle like a shell from all sides. It is also possible for a large number of individual macromolecules to envelop the metal nanoparticle.
Bei dem amphiphilen Makromolekül handelt es sich vorteilhafter Weise um ein amphiphiles Polyalkylenimin, insbesondere um ein Polyethyleni- min oder Polypropylenimin. Denkbar sind auch weitere Alkylenimine, die in ihrer verzweigten Grundstruktur über eine ausreichende Anzahl an primären, sekundären oder tertiären Stickstoffatomen verfügen, um das im Inneren befindliche Metallnanopartikel ausreichend stabil zu umhüllen.The amphiphilic macromolecule is advantageously an amphiphilic polyalkyleneimine, in particular a polyethyleneimine or polypropyleneimine. Other alkyleneimines are also conceivable which, in their branched basic structure, have a sufficient number of primary, secondary or tertiary nitrogen atoms in order to coat the metal nanoparticle located inside with sufficient stability.
In einer besonderen Ausführungsform besitzt das Polyalkylenimin einen Verzweigungsgrad von 20 bis 90 %, vorzugsweise 40 bis 80 %, insbe- sondere ca. 60 %.In a particular embodiment, the polyalkyleneimine has a degree of branching of 20 to 90%, preferably 40 to 80%, in particular approximately 60%.
In einer weiteren Ausführungsform besitzt das Polyalkylenimin alkyl- substituierte sekundäre oder tertiäre Aminogruppen. Die sekundären oder tertiären Aminogruppen tragen vorzugsweise Methyl- oder Ethyl- substituenten. Mit Vorteil besitzt das verzweigte amphiphile Polyalkylenimin Amidgrup- pen, welche insbesondere vom Metallnanopartikel im Inneren des Poly alkylenimins weg orientiert sind. Bei diesen Amidgruppen stammen die N-Atome vom Polyalkylenimin-Grundgerüst und die C-Atome von einer Carbonsäure ab.In a further embodiment, the polyalkyleneimine has alkyl-substituted secondary or tertiary amino groups. The secondary or tertiary amino groups preferably carry methyl or ethyl substituents. The branched amphiphilic polyalkyleneimine advantageously has amide groups which are in particular oriented away from the metal nanoparticle in the interior of the polyalkyleneimine. In these amide groups, the N atoms derive from the polyalkyleneimine backbone and the C atoms from a carboxylic acid.
Gemäß einer Ausführungsform tragen die Amidgruppen einen aliphati- schen Fettsäurerest, der vorzugsweise nach außen hin orientiert ist. Die Anzahl der C-Atome dieses Fettsäurerestes beträgt 6 bis 22, vorzugs- weise 12 bis 18 und insbesondere 16 Kohlenstoffatome. Der aliphati- sche Rest der Fettsäure kann aus verzweigten oder aus unverzweigten Kohlenstoffketten bestehen. Er kann zudem sowohl von gesättigten als auch von mindestens teilweise ungesättigten Fettsäuren herstammen. Vorzugsweise sind sie linear, gesättigt mit einer geraden Anzahl an C- Atomen. Durch diese vorzugsweise Orientierung der Säurereste, die ü- ber die Amidgruppe an das Polyalkylen-Gerüst gebunden sind sowie der Orientierung der Amingruppen des Polyalkylenimin-Systems nach innen, resultiert der amphiphile Charakter dieses Makromoleküls. Durch die hydrophobe Außenseite mit den aliphatischen Resten ist eine gute Haft- Verbindung zu hydrophoben Materialien, insbesondere Oberflächen, der medizintechnischen Produkte möglich. Gleichzeitig wird durch den polaren Charakter der Amingruppen im Inneren des Makromoleküls das Metallnanopartikel eingeschlossen, so dass es zu keinen Abstoßungsreaktionen gegenüber hydrophoben Materialoberflächen kommen kann.According to one embodiment, the amide groups carry an aliphatic fatty acid residue which is preferably oriented towards the outside. The number of carbon atoms in this fatty acid residue is 6 to 22, preferably 12 to 18 and in particular 16 carbon atoms. The aliphatic residue of the fatty acid can consist of branched or unbranched carbon chains. It can also originate from both saturated and at least partially unsaturated fatty acids. They are preferably linear, saturated with an even number of carbon atoms. This preferred orientation of the acid residues which are bound to the polyalkylene skeleton via the amide group and the inward orientation of the amine groups of the polyalkyleneimine system result in the amphiphilic character of this macromolecule. Due to the hydrophobic outside with the aliphatic residues, a good adhesive connection to hydrophobic materials, in particular surfaces, of the medical technology products is possible. At the same time, the polar nature of the amine groups inside the macromolecule traps the metal nanoparticle, so that there can be no rejection reactions against hydrophobic material surfaces.
Die Amidierung der zugrundeliegenden Polyalkylenimin-Struktur ist durch verschiedene Reagenzien möglich und aus der Publikation von Rannard und Davies (Org. Lett. 2000, 2, 2177) bekannt. Die Herstellung der Polyalkylenimin-Grundstruktur wurde bereits in der US 3,425,549 für spezielle Alkylenimine beschrieben und ist beispielsweise für Polyethy- lenimin aus der US 2,182,306 bekannt. Das Molekulargewicht des Makromoleküls beträgt gemäß einer Ausführungsform 800 bis 20.000, vorzugsweise 2.000 bis 10.000 und insbesondere ca. 5.000. Das Molekulargewicht hängt insbesondere von der Anzahl der C-Atome sowohl der Fettsäurereste an den Amidgruppen als auch von der Anzahl der C-Atome der Alkylreste des Polyalkylenimins und dem Verzweigungsgrad des Polyalkylenimins ab. Dadurch weisen Polyethylenimine mit relativ kurzen Fettsäureresten und ohne Alkyl- substituenten ein relativ geringes Molekulargewicht auf, wohingegen Moleküle mit langkettigen Alkylresten und Fettsäureresten ein hohes Molekulargewicht aufweisen.The amidation of the underlying polyalkyleneimine structure is possible using various reagents and is known from the publication by Rannard and Davies (Org. Lett. 2000, 2, 2177). The production of the polyalkyleneimine basic structure has already been described in US Pat. No. 3,425,549 for special alkyleneimines and is known, for example, for polyethyleneimine from US Pat. No. 2,182,306. According to one embodiment, the molecular weight of the macromolecule is 800 to 20,000, preferably 2,000 to 10,000 and in particular approximately 5,000. The molecular weight depends in particular on the number of carbon atoms, both the fatty acid residues on the amide groups and the number of carbon atoms on the alkyl radicals of the polyalkyleneimine and the degree of branching of the polyalkyleneimine. As a result, polyethyleneimines with relatively short fatty acid residues and without alkyl substituents have a relatively low molecular weight, whereas molecules with long-chain alkyl residues and fatty acid residues have a high molecular weight.
Mit Vorteil handelt es sich bei dem Metallnanopartikel um ein Silber- o- der ein Kupfernanopartikel, insbesondere um Silber. Silber und in geringerem Umfang auch Kupfer stellen hinsichtlich der zu bekämpfenden Mikroorganismen, wie beispielsweise gram positive Kokken, multiresis- tente Koagulase positive und negative Staphylokokken und Enterokok- ken gram negative Enterobakterien wie P. Aeoroginosa und C. Albicans, die am stärksten toxischen Metalle gegenüber diesen Mikroorganismen dar.The metal nanoparticle is advantageously a silver or a copper nanoparticle, in particular silver. Silver and, to a lesser extent, copper represent the most toxic metals with regard to the microorganisms to be combated, such as gram-positive cocci, multi-resistant coagulase positive and negative staphylococci and enterococci gram-negative enterobacteria such as P. aeoroginosa and C. albicans these microorganisms.
Das Verhältnis an Silberatomen zu den mit ihnen in unmittelbarem Kontakt stehenden, vorzugsweise sekundären oder tertiären, Stickstoffstoffatomen, die im Makromolekül insbesondere nach innen orientiert sind, beträgt 1 :2 bis 1 :10, vorzugsweise 1 :3 bis 1 :5 und insbesondere 1 :4. Bei einem zu geringen Anteil an Stickstoffatomen, reichen diese nicht aus um die Silberatome bzw. Silbernanopartikel vollständig zu umhüllen und die Menge des durch die Makromoleküle umschlossenen Silbers ist entweder sehr gering oder eine vollständige Umhüllung der Silberatome ist nicht mehr möglich. Dahingegen hat ein hoher Anteil an Stickstoff- atomen, die im direkten Kontakt zu den Silberatomen stehen, keinen negativen Einfluss auf die Eigenschaften, insbesondere Stabilität, des Hybridkomplexes. In einer Ausführungsform weist der Hybridkomplex einen Durchmesser von insgesamt 0,5 bis 10 nm, vorzugsweise 1 bis 5 nm und insbesondere ca. 2 nm auf. Damit liegt die Größe des amphiphilen Hybridkomplexes im unteren Bereich der derzeit bekannten Metallnanopartikel.The ratio of silver atoms to the nitrogen atoms which are in direct contact with them, preferably secondary or tertiary and which are oriented inwards in the macromolecule, is 1: 2 to 1:10, preferably 1: 3 to 1: 5 and in particular 1: 4th If the proportion of nitrogen atoms is too low, these are not sufficient to completely coat the silver atoms or silver nanoparticles and the amount of silver enclosed by the macromolecules is either very small or a complete coating of the silver atoms is no longer possible. In contrast, a high proportion of nitrogen atoms that are in direct contact with the silver atoms has no negative influence on the properties, in particular stability, of the hybrid complex. In one embodiment, the hybrid complex has a total diameter of 0.5 to 10 nm, preferably 1 to 5 nm and in particular approximately 2 nm. The size of the amphiphilic hybrid complex is thus in the lower range of the currently known metal nanoparticles.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Produkt um ein temporäres oder dauerhaftes Implantat für den menschlichen oder tierischen Körper. Hierbei handelt es sich bei den mit dem Hybridkomplex versehenen Implantaten vorzugsweise um Gelenkimplantate, Stents, Schrauben, Nägel und Platten zur Reparatur von Frakturen aus Metall und/oder Kunststoff und insbesondere um Herniennetze und Gefäßprothesen sowie Membranen und Folien, z.B. zur Adhäsionsprophylaxe, Inkontinenzbänder sowie allgemein um textile Implantate. Durch die biozide Beschichtung dieser Implantate ist es möglich, diese auch in akut infizierte oder infektionsgefährdete Körperregionen einzubringen, da die Implantate selbst durch das Hybridkomplex-Material an- timikrobiell wirken und zur Reduktion einer vorhandenen oder potentiellen Infektion aktiv beitragen.In one embodiment, the product according to the invention is a temporary or permanent implant for the human or animal body. The implants provided with the hybrid complex are preferably joint implants, stents, screws, nails and plates for repairing fractures made of metal and / or plastic and in particular hernia nets and vascular prostheses as well as membranes and foils, e.g. for adhesion prophylaxis, incontinence bands and in general around textile implants. The biocidal coating of these implants makes it possible to incorporate them into acutely infected or infection-prone body regions, since the implants themselves have an antimicrobial effect due to the hybrid complex material and actively contribute to the reduction of an existing or potential infection.
In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den medizintechnischen Produkten um medizinische Instrumente, insbesondere um chirurgische Scheren, Zangen und Klammern sowie um Katheder oder Sonden und weitere Instrumente insbesondere für minimalinvasive mik- rochirurgische Eingriffe. Gerade bei diesen einer mechanischen Beanspruchung, insbesondere durch Reiben und Wischen, ausgesetzten Instrumente ist die Hafteigenschaft des Hybridkomplex-Materials auf den Oberflächen sowie die Unlöslichkeit in wässriger Umgebung von großer Bedeutung. Dadurch ist auch bei längeren chirurgischen Eingriffen oder nur unzureichender Sterilisationsmöglichkeit der bei einem Eingriff zu verwendenden Instrumente das Infektionsrisiko durch die Verwendung von mehrfach zu gebrauchenden Instrumenten insbesondere im Hinblick auf die Creutzfeldt- Jakob oder HIV-Problematik vorteilhaft.In another embodiment, the medical technology products are medical instruments, in particular surgical scissors, pliers and clamps, as well as catheters or probes and other instruments, in particular for minimally invasive microsurgical interventions. Especially with these instruments exposed to mechanical stress, in particular by rubbing and wiping, the adhesive property of the hybrid complex material on the surfaces and the insolubility in an aqueous environment are of great importance. As a result, the risk of infection due to use is also present in the case of longer surgical interventions or if the instruments to be used during an intervention are insufficient of instruments to be used multiple times, particularly with regard to the Creutzfeldt-Jakob or HIV problem.
Bei den medizintechnischen Produkten kann es sich auch um Produkte wie beispielsweise Drainageschläuche oder Nahtmaterial handeln, die eine Zwischengruppe der medizintechnischen Produkten zwischen medizinischen Instrumenten und Implantaten darstellen. Hierzu zählen auch Produkte wie beispielsweise Wundauflagen.The medical technology products can also be products such as drainage tubes or sutures, which represent an intermediate group of medical technology products between medical instruments and implants. This also includes products such as wound dressings.
Die medizintechnischen Produkte sind in einer Ausführungsform aus Metall, vorzugsweise aus Titan oder chirurgischem Stahl, hergestellt.In one embodiment, the medical technology products are made of metal, preferably titanium or surgical steel.
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Material der Produkte um nicht resorbierbare oder mindestens teilweise resorbierba- re Polymere. Insbesondere bei polymeren Materialien kann das Hybrid- komplex-Material neben einer Beschichtung auf der Oberfläche auch als Zusatzkomponente zum Polymermaterial im Inneren des Produktes vorhanden sein.In a further embodiment, the material of the products is non-resorbable or at least partially resorbable polymers. In the case of polymeric materials in particular, the hybrid complex material can also be present in addition to a coating on the surface as an additional component to the polymer material in the interior of the product.
In einer weiteren Ausführungsform kann es sich bei dem Material der medizintechnischen Produkte auch um keramische Werkstoffe handeln.In a further embodiment, the material of the medical technology products can also be ceramic materials.
Das Produkt ist mit Vorteil sterilisierbar und liegt insbesondere in sterilisierter Form vor. Als Sterilisierungsmethoden kommen alle derzeit ver- fügbaren Methoden in Frage, welche die chemische Struktur bzw. die Eigenschaften des Hybridkomplexes nicht verändern, in Frage. Das erfindungsgemäße medizintechnische Produkt liegt im Gebrauchszustand in steriler Form vor. Aufgrund der bioziden Beschichtung können die derart beschichteten medizintechnischen Produkte auch vor der unmit- telbaren Verwendung bzw. Implantation geöffnet und bereitgestellt werden. Die Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung eines Hybridkomplex- Materials aus einem verzweigten amphiphilen Makromolekül und einem Metallnanopartikel als Biozid bei medizintechnischen Produkten. Bei dem erfindungsgemäßen Hybridkomplex-Material ist insbesondere jeder Metallnanopartikel hüllenartig mit mindestens einem verzweigten amphiphilen Makromolekül umgeben.The product can advantageously be sterilized and is in particular in a sterilized form. All currently available methods which do not change the chemical structure or the properties of the hybrid complex can be considered as sterilization methods. The medical technology product according to the invention is in sterile form in the state of use. Because of the biocidal coating, the medical technology products coated in this way can also be opened and made available before immediate use or implantation. The invention further comprises the use of a hybrid complex material made from a branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle as a biocide in medical technology products. In the hybrid complex material according to the invention, in particular each metal nanoparticle is surrounded in a shell-like manner with at least one branched amphiphilic macromolecule.
In einer Ausführungsform ist das Biozid auf mindestens einem Teil der Oberfläche des medizintechnischen Produktes aufgebracht. Je nach Einsatz und Anwendungsbereich des Produktes kann es sinnvoll sein, nur den Teil des Produktes, der mit dem, vorzugsweise Inneren, des menschlichen Körpers in Kontakt kommt, mit dem Biozid zu versehen.In one embodiment, the biocide is applied to at least part of the surface of the medical device product. Depending on the application and area of application of the product, it may make sense to only provide the biocide with the part of the product that comes into contact with the, preferably internal, part of the human body.
In einer anderen Ausführungsform ist das Hybridkomplex-Material direkt ins Innere des medizintechnischen Produktes inkorporiert.In another embodiment, the hybrid complex material is incorporated directly into the interior of the medical product.
Es ist auch denkbar, dass das Hybridkomplex-Material sowohl auf mindestens einem Teil der Oberfläche als auch im Inneren des medizintechnischen Produktes aufgebracht bzw. inkorporiert ist. In einer beson- deren Ausführungsform kann das Hybridkomplex-Material zunächst im Inneren des Produktes vorhanden sein und im Falle von resorbierbaren Produkten eine sich ständig erneuernde Oberfläche des Produktes und damit eine unverbrauchte biozide Schicht freigelegt werden, die permanent das Implantat vor mikrobieller Besiedelung schützt bis es vollstän- dig resorbiert ist.It is also conceivable that the hybrid complex material is applied or incorporated both on at least part of the surface and in the interior of the medical product. In a special embodiment, the hybrid complex material can initially be present inside the product and, in the case of resorbable products, a constantly renewing surface of the product and thus an unused biocidal layer can be exposed, which permanently protects the implant from microbial colonization until it is is completely absorbed.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung eines Hybridkomplex-Materials aus einem verzweigten amphiphilen Makromolekül und einem Metallnanopartikel, bei dem insbesondere jeder Metallnano- partikel hüllenartig von mindestens einem verzweigten amphiphilen Makromolekül umhüllt wird. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird unter Komplexbildung eine Metallverbindung in einer Lösung eines amphiphilen Polyalkylenimins gelöst, insbesondere in einem organischen Lösungsmittel.The invention also encompasses a method for producing a hybrid complex material from a branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle, in which in particular each metal nanoparticle is enveloped like a shell by at least one branched amphiphilic macromolecule. In the process according to the invention, a metal compound is dissolved in a solution of a complex amphiphilic polyalkyleneimine dissolved, especially in an organic solvent.
Bei der Metallverbindung handelt es sich vorzugsweise um ein Silber- salz, insbesondere um Silbernitrat. Es sind jedoch auch andere Silbersalze, insbesondere Silberacetat, oder Kupfersalze denkbar, wobei die toxische Wirkung des Kupfers auf unerwünschte Mikroorganismen schwächer ist als die Wirkung von Silber.The metal compound is preferably a silver salt, in particular silver nitrate. However, other silver salts, in particular silver acetate, or copper salts are also conceivable, the toxic effect of copper on undesirable microorganisms being weaker than the effect of silver.
Im Anschluss an das Auflösen der Metallverbindung erfolgt eine Reduktion derselben Verbindung mittels eines geeigneten Reduktionsmittels oder einer Kombination von Reduktionsmitteln, insbesondere mit Li- thiumborhydrid/Natriumthiosulfat. Bei dem Lösungsmittel des amphiphilen Polyalkylenimins handelt es sich vorteilhafterweise um ein aproti- sches, vorzugsweise aromatisches, Lösungsmittel. In einer besonderen Ausführungsform handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Toluol.Following the dissolution of the metal compound, the same compound is reduced by means of a suitable reducing agent or a combination of reducing agents, in particular with lithium borohydride / sodium thiosulfate. The solvent of the amphiphilic polyalkyleneimine is advantageously an aprotic, preferably aromatic, solvent. In a particular embodiment, the solvent is toluene.
In einer weiteren Ausführungsform kann es sich bei der Metallverbindung auch um einen MetaNkomplex, insbesondere einen Silberkomplex, handeln, welcher eine geringere Stabilität aufweist als der Komplex mit dem Polyalkylenimin.In a further embodiment, the metal compound can also be a MetaN complex, in particular a silver complex, which has a lower stability than the complex with the polyalkyleneimine.
Gemäß einer Ausführungsform wird ein amphiphiles Polyalkylenimin eingesetzt, welches durch Amidierung eines verzweigten Polyalkyleni- mins mit einer Fettsäure hergestellt wird. Diese Amidierung ist in Rannard und Davies (Organic Letters 2002, 2, 2117) sowie in US 3,425,549 beschrieben. Bei dem Polyalkylenimin handelt es sich bevorzugt um Po- lyethylenimin oder Polypropylenimin, insbesondere um Polyethylenimin.According to one embodiment, an amphiphilic polyalkyleneimine is used, which is prepared by amidating a branched polyalkyleneimine with a fatty acid. This amidation is described in Rannard and Davies (Organic Letters 2002, 2, 2117) and in US 3,425,549. The polyalkyleneimine is preferably polyethyleneimine or polypropyleneimine, in particular polyethyleneimine.
In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens wird das Hybridkomplex-Material, insbesondere in Form einer Lösung, von außen auf das Produkt aufgebracht. Dabei kann das Hybridkomplex-Material auf das fertige medizintechnische Produkt aufgetragen werden, insbesondere durch Aufsprühen oder durch Tauchen. Mit Vorteil ist das Hybridkomplex-Material bei Raumtemperatur zu verarbeiten und wird nach dem Auftragen auf das Produkt getrocknet. Besonders bevorzugt wird das Hybridkomplex-Material auf ein Nahtmaterial zusammen mit einem Gleitmittel auf das Nahtmaterial aufgebracht, insbesondere als Lösung in einem organischen Lösungsmittel wie Ethyl- acetat.In a special embodiment of the method, the hybrid complex material, in particular in the form of a solution, is applied to the product from the outside. The hybrid complex material can the finished medical product can be applied, in particular by spraying or by dipping. The hybrid complex material is advantageous to process at room temperature and is dried after application to the product. The hybrid complex material is particularly preferably applied to a suture material together with a lubricant on the suture material, in particular as a solution in an organic solvent such as ethyl acetate.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird das Hybridkomplex- Material zur Herstellung medizintechnischer Produkte direkt in den Polymerwerkstoff bei der Herstellung des Produktes, insbesondere in Form einer Lösung zugegeben. Durch die Zugabe zum Werkstoff des Produktes wird eine gleichmäßige Verteilung des bioziden Hybridkomplex- Materials innerhalb des medizintechnischen Produktes erreicht. Dies ist insbesondere bei resorbierbaren oder teilresorbierbaren Produkten von entscheidender Bedeutung, damit nach der Resorption der oberflächlichen Schicht des Produktmaterials jede weitere darunter liegende Schicht die gleichen bioziden Eigenschaften aufweist und somit das ge- samte Produktmaterial während seiner Lebensdauer auf der gesamten Oberfläche die antimikrobiellen Eigenschaften aufweist.According to a further embodiment, the hybrid complex material for the production of medical technology products is added directly into the polymer material during the production of the product, in particular in the form of a solution. By adding to the material of the product, an even distribution of the biocidal hybrid complex material is achieved within the medical product. This is of crucial importance in particular in the case of resorbable or partially resorbable products, so that after the absorption of the superficial layer of the product material, every further layer underneath has the same biocidal properties and thus the entire product material has the antimicrobial properties over the entire surface during its lifetime.
In einer vorteilhaften Ausführungsform wird das Hybridkomplex-Material mit dem Produktwerkstoff gemischt und anschließend zum gewünschten Produkt geformt, insbesondere extrudiert, gesponnen, gepresst, gewalzt, gegossen oder geblasen. Besonders bevorzugt wird die Mischung aus Polymer und Hybridkomplex zu einem Fadenmaterial versponnen, welches je nach Art des verwendeten Polymers entweder zu resorbierbarem oder zu nicht resorbierbarem Nahtmaterial oder zu textilen Pro- dukten verwebt oder verwirkt wird. Die unabhängigen und abhängigen Patentansprüche werden hiermit durch Bezugnahme zum Teil der Beschreibung gemacht.In an advantageous embodiment, the hybrid complex material is mixed with the product material and then shaped to the desired product, in particular extruded, spun, pressed, rolled, cast or blown. The mixture of polymer and hybrid complex is particularly preferably spun into a thread material which, depending on the type of polymer used, is either woven or forcibly into resorbable or non-resorbable suture material or into textile products. The independent and dependent claims are hereby made part of the description by reference.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich durch die nachfolgende Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen und Beispielen. Hierbei können die einzelnen Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die beschriebenen Ausführungsformen dienen zur Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung und sind in keiner Weise einschränkend zu verstehen.Further features of the invention result from the following description of preferred embodiments and examples. Here, the individual features of the invention can be implemented alone or in combination with one another. The described embodiments serve to explain and better understand the invention and are in no way to be understood as restricting.
BeispieleExamples
Ausgehend von kommerziell erhältlichem Polyethylenimin (PEI) wird das amphiphile amidierte Polyethylenimin (am-PEI) durch Amidierung nach Rannard und Davies (Org. Lei, 2000, 2, 2117) hergestellt.Starting from commercially available polyethyleneimine (PEI), the amphiphilic amidated polyethyleneimine (am-PEI) is produced by amidation according to Rannard and Davies (Org. Lei, 2000, 2, 2117).
Das am-PEI wird in trockenem Toluol gelöst. Anschließend wird Silbernitrat im Verhältnis von 0,5 (Ag+/N-Atomen) in der Toluollösung aufgelöst. Die Reduktion mit Li[HBEt3] brachte eine klare gelbe kolloidale Sil- berlösung hervor. Eine vollständige Reduktion von Ag+ zu Ag erfolgt durch Extraktion der kolloidalen Lösung mit einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Natriumsulfid auf eventuell verbliebenes Ag+ überprüft. Eine Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) ergab Silbemanopartikel mit einem Durchmes- ser von 1 bis 2 nm.The am-PEI is dissolved in dry toluene. Silver nitrate in a ratio of 0.5 (Ag + / N atoms) is then dissolved in the toluene solution. The reduction with Li [HBEt 3 ] produced a clear yellow colloidal silver solution. A complete reduction of Ag + to Ag takes place by extracting the colloidal solution with an aqueous solution of sodium thiosulfate. The reaction solution is then checked for any remaining Ag + with sodium sulfide. Transmission electron microscopy (TEM) revealed silver manoparticles with a diameter of 1 to 2 nm.
Glasobjektträger wurden mit dem Polymer-Nanopartikel-Hybrid-Lösung beschichtet, indem ein Tropfen der Lösung eingedampft wurde. Anschließend wurde der Objektträger mit einem PBS-Puffer (Ph 7) für 2 Stunden gewaschen. Escherichia coli Zellen wurden durch Aerosolsprühen auf den Objektträger aufgetragen und unter Wachsturhsagar über Nacht kultiviert. Ein Auszählen der gewachsenen Bakterienkolonien auf dem mit dem Hybridkomplex beschichteten Bereich des Objektträgers ergab wenigstens 98 % weniger Bakterienkolonien als in den umgebenden unbehandelten Bereichen des Objektträgers.Glass slides were coated with the polymer-nanoparticle hybrid solution by evaporating a drop of the solution. The slide was then washed with a PBS buffer (Ph 7) for 2 hours. Escherichia coli cells were applied to the slide by aerosol spraying and cultured under wax agar overnight. Counting the number of bacterial colonies that have grown the area of the slide coated with the hybrid complex resulted in at least 98% fewer bacterial colonies than in the surrounding untreated areas of the slide.
Vergleichstests mit folgenden Reagenzienkombinationen:Comparative tests with the following reagent combinations:
am-PEι7AgN03, am-PEI/Li[HBEt3] und am-PEI ergaben unter den gleichen Versuchsbedingungen keinerlei antimikrobielle Aktivitäten.am-PEι7AgN0 3 , am-PEI / Li [HBEt 3 ] and am-PEI showed no antimicrobial activity under the same experimental conditions.
Vergleich unbehandeltes und amidiertes PEI:Comparison of untreated and amidated PEI:
Ein Vergleichsexperiment unter den gleichen Bedingungen wie oben für das amidierte Polyethylenimin wurde mit einem unmodifizierten PEI durchgeführt. Dies ergab für den PEI/Silber-Komplex vor dem oben beschriebenen Waschschritt mit PBS-Puffer eine antimikrobielle Aktivität, zeigte sich nach dem Waschschritt vollständig antimikrobiell inaktiv. Dies zeigt, dass die Modifikation des Polyethylenimins zum amphiphilen Komplexbildner notwendig für eine ausreichende Haftung an das Substrat ist.A comparison experiment under the same conditions as above for the amidated polyethyleneimine was carried out with an unmodified PEI. This resulted in an antimicrobial activity for the PEI / silver complex before the washing step described above with PBS buffer, and was found to be completely antimicrobially inactive after the washing step. This shows that the modification of the polyethyleneimine to the amphiphilic complexing agent is necessary for sufficient adhesion to the substrate.
Figurenbeschreibungfigure description
Figur 1 : zeigt einen an einer Oberfläche (3) absorbierten Hybridkomplex (1 ,2).Figure 1: shows a hybrid complex (1, 2) absorbed on a surface (3).
Figur 1 zeigt einen Hybridkomplex (1 ,2) bestehend aus einem umhüllten Silbernanopartikel (2), umhüllt von einem mit Palmitinsäure amidierten verzweigten Polyethylenimin-Makromolekül (1). Hierbei bedeuten die gewellt dargestellten Linien einen Palmitinsäurerest, d.h. eine gesättigte Kohlenstoffwasserstoffkette mit 15 Kohlenstoffatomen. Das Silbemano- partikel (2) ist unmittelbar umgeben von primären, sekundären oder tertiären Stickstoffatomen. Die Palmitinsäurereste sind jeweils an A- midgruppen gebunden, deren Stickstoffatome jeweils aus dem Polyethy- lenimin-Grundgerüst stammen und vormals primäre Amine, d.h. endständige NH2-Gruppen darstellten. Je nach Verzweigungsgrad des Po- lyethylenimins sind diese Amidgruppen unmittelbar an ein Stickstoffatom gebunden, welches sich in unmittelbarer Nähe zum Silbernanopartikel (2) befindet, oder die Amidgruppen sind an weitere zum Silbernanopartikel (2) nicht direkt benachbarte sekundäre oder tertiäre Stickstoffatome gebunden, so dass die Amidgruppe mit dem zugehörigen hydrophoben Fettsäurerest durch derartige Amingruppenspacer mehr oder weniger weit vom umhüllten Silbernanopartikel (2) entfernt angeordnet ist. FIG. 1 shows a hybrid complex (1, 2) consisting of a coated silver nanoparticle (2), coated by a branched polyethyleneimine macromolecule (1) amidated with palmitic acid. The wavy lines here mean a palmitic acid residue, ie a saturated carbon hydrogen chain with 15 carbon atoms. The silver nanoparticle (2) is immediately surrounded by primary, secondary or tertiary nitrogen atoms. The palmitic acid residues are each bound to amide groups, the nitrogen atoms of which are each derived from the polyethylene lenimin backbone and formerly represented primary amines, ie terminal NH 2 groups. Depending on the degree of branching of the polyethyleneimine, these amide groups are bonded directly to a nitrogen atom which is in the immediate vicinity of the silver nanoparticle (2), or the amide groups are bonded to further secondary or tertiary nitrogen atoms which are not directly adjacent to the silver nanoparticle (2), so that the amide group with the associated hydrophobic fatty acid residue is arranged more or less far from the coated silver nanoparticle (2) by such amine group spacers.

Claims

Patentansprüche claims
Medizintechnisches Produkt mit einer Schicht aus einen Hybridkomplex Material aus einem verzweigten amphiphilen Makromolekül (1) und einem Metallnanopartikel (2), wobei die Schicht zumindest auf der Oberfläche (3) und zumindest auf einem Teil der Oberfläche (3) vorgesehen ist.Medical product with a layer of a hybrid complex material made of a branched amphiphilic macromolecule (1) and a metal nanoparticle (2), the layer being provided at least on the surface (3) and at least on part of the surface (3).
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass jeder Metallnanopartikel (2) hüllenartig von mindestens einem verzweigten amphiphilen Makromolekül (1 ) umgeben ist.Medical-technical product according to claim 1, characterized in that each metal nanoparticle (2) is surrounded in a shell-like manner by at least one branched amphiphilic macromolecule (1).
3. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem amphiphilen Makromolekül (1) um ein amphiphiles Polyalkylenimin, insbesondere um ein Polyethylenimin oder Polypropyle- nimin, handelt.3. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the amphiphilic macromolecule (1) is an amphiphilic polyalkyleneimine, in particular a polyethyleneimine or polypropyleneimine.
4. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyalkylenimin (1) einen Verzweigungsgrad von 20 % bis 90 %, vorzugsweise 40 % bis 80 %, insbesondere ca. 60 %, aufweist.4. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the polyalkyleneimine (1) has a degree of branching of 20% to 90%, preferably 40% to 80%, in particular approximately 60%.
5. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyalkylenimin (1) alkylsubstituierte, vorzugsweise methyl- oder ethylsubstitu- ierte, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen aufweist. 5. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the polyalkyleneimine (1) has alkyl-substituted, preferably methyl- or ethyl-substituted, secondary or tertiary amino groups.
6. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das verzeigte amphiphile Polyalkylenimin (1) insbesondere vom Metallnanopartikel (2) weg weisende Amidgruppen aufweist, wobei die N- Atome der Amidgruppen vom Polyalkylenimin stammen.6. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the amphiphilic polyalkyleneimine (1) shown has in particular amide groups pointing away from the metal nanoparticle (2), the N atoms of the amide groups originating from the polyalkyleneimine.
7. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Amidgruppen einen insbesondere nach außen orientierten aliphatischen Rest einer Fettsäure mit 6 bis 22, vorzugsweise 12 bis 18, insbesondere 16, C-Atomen aufweisen.7. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the amide groups have a particularly outwardly oriented aliphatic residue of a fatty acid having 6 to 22, preferably 12 to 18, in particular 16, carbon atoms.
8. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularge- wicht des Makromoleküls (3) 800 bis 20.000, vorzugsweise8. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the molecular weight of the macromolecule (3) 800 to 20,000, preferably
2000 bis 10.000, insbesondere 5000, beträgt.2000 to 10,000, especially 5000.
9. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Me- tallnanopartikel (2) um ein Silber- oder ein Kupfernanopartikel handelt.9. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the metal nanoparticle (2) is a silver or a copper nanoparticle.
10. Medizintechnische Produkte nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Silberatomen zu unmittelbar mit den Silberatomen in Kontakt stehenden, insbesondere sekundären oder tertiären, Stickstoffstoffatomen 1 :2 bis 1 :10, vorzugsweise 1 :3 bis 1 :5, insbesondere 1 :4, beträgt.10. Medical technology products according to one of the preceding claims, characterized in that the ratio of silver atoms to directly contacting the silver atoms, in particular secondary or tertiary nitrogen atoms, is 1: 2 to 1:10, preferably 1: 3 to 1: 5, in particular 1: 4.
11. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Hybridkomplex (1 ,2) einen Durchmesser von 0,5 bis 10 nm, vorzugsweise 1 bis 5 nm, insbesondere ca. 2 nm, aufweist.11. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the hybrid complex (1, 2) has a diameter of 0.5 to 10 nm, preferably 1 to 5 nm, in particular approximately 2 nm.
12. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem12. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that it is the
Produkt um ein temporäres oder dauerhaftes Implantate für den menschlichen oder tierischen Körper handelt.Product is a temporary or permanent implant for the human or animal body.
13. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem13. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that it is the
Produkt um ein medizinisches Instrument handelt.Product is a medical instrument.
14. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim dem Material des Produktes um Metall, vorzugsweise um Titan oder14. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the material of the product is metal, preferably titanium or
Edelstahl, handelt.Stainless steel.
15. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim dem Material des Produktes um nicht resorbierbare oder mindestens teilweise resorbierbare Polymere handelt.15. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the material of the product is non-absorbable or at least partially absorbable polymers.
16. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim dem Material des Produktes um keramische Werkstoffe handelt.16. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the material of the product is ceramic materials.
17. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass des Produkt sterilisierbar ist, insbesondere in sterilisierter Form vorliegt.17. Medical product according to one of the preceding claims, characterized in that the product can be sterilized, in particular is present in sterilized form.
18. Verwendung eines Hybridkomplex-Materials aus einem verzweigten amphiphilen Makromolekül (1) und einem Metallna- nopartikel (2), wobei insbesondere jeder Metallnanopartikel (2) hüllenartig von mindestens einem verzweigten amphiphilen Makromolekül (1 ) umgeben ist, als Biozid bei medizintechnischen Produkten.18. Use of a hybrid complex material consisting of a branched amphiphilic macromolecule (1) and a metal noparticles (2), in particular each metal nanoparticle (2) being surrounded by at least one branched amphiphilic macromolecule (1), as a biocide in medical products.
19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Biozid auf mindestens einen Teil der Oberfläche (3) des medizintechnischen Produktes aufgebracht ist.19. Use according to claim 18, characterized in that the biocide is applied to at least part of the surface (3) of the medical product.
20. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Biozid ins Innere des medizintechnischen Produktes inkorporiert ist.20. Use according to claim 18, characterized in that the biocide is incorporated into the interior of the medical product.
21. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Biozid auf mindestens einen Teil der Oberfläche (3) aufgebracht und ins Innere des medizintechnischen Produktes inkorporiert ist.21. Use according to claim 18, characterized in that the biocide is applied to at least part of the surface (3) and is incorporated into the interior of the medical product.
22. Verfahren zur Herstellung eines Hybridkomplex-Materials aus einem verzweigten amphiphilen Makromolekül und einem Metallnanopartikel, wobei insbesondere jeder Metallnanopartikel (2) hüllenartig von mindestens einem verzweigten amphiphilen Makromolekül (1) umgeben ist, durch Auflösen einer Metallverbindung, vorzugsweise eines Silbersalzes, insbesondere von Silbernitrat, in einer Lösung eines amphiphilen Polyalkylenimins unter Komplexbildung und anschließender Reduktion der Metallverbindung.22. A method for producing a hybrid complex material from a branched amphiphilic macromolecule and a metal nanoparticle, wherein in particular each metal nanoparticle (2) is surrounded by at least one branched amphiphilic macromolecule (1) by dissolving a metal compound, preferably a silver salt, in particular silver nitrate , in a solution of an amphiphilic polyalkyleneimine with complex formation and subsequent reduction of the metal compound.
23. Verfahren zur Herstellung medizintechnischer Produkte nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Hybridkomplex-Material, insbesondere in Form einer Lösung, von außen auf das Produkt aufgebracht wird. 23. A method for producing medical technology products according to claims 1 to 17, characterized in that the hybrid complex material, in particular in the form of a solution, is applied to the product from the outside.
24. Verfahren zur Herstellung medizintechnischer Produkte nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Hybridkomplex-Material, insbesondere in Form einer Lösung, in den Polymerwerkstoff des Produktes bei dessen Herstellung zugegeben wird.24. A process for the production of medical products according to claims 1 to 17, characterized in that the hybrid complex material, in particular in the form of a solution, is added to the polymer material of the product during its production.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Hybridkomplex-Material mit dem Produktwerkstoff ge- mischt und geformt, insbesondere extrudiert, gesponnen, ge- presst, gewalzt, gegossen oder geblasen, wird. 25. The method according to claim 24, characterized in that the hybrid complex material is mixed and shaped with the product material, in particular extruded, spun, pressed, rolled, cast or blown.
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