EP1585517A1 - Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as medicaments - Google Patents

Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as medicaments

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EP1585517A1
EP1585517A1 EP03767827A EP03767827A EP1585517A1 EP 1585517 A1 EP1585517 A1 EP 1585517A1 EP 03767827 A EP03767827 A EP 03767827A EP 03767827 A EP03767827 A EP 03767827A EP 1585517 A1 EP1585517 A1 EP 1585517A1
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EP
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alkyl
alkoxy
group
phenyl
amino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03767827A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Rüdiger STREICHER
Jürgen Mack
Rainer Walter
Ingo Konetzki
Thomas Trieselmann
Volkhard Austel
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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Abstract

The invention relates to the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of formula (I), where R1, R2, R3, R4, R5 and m have the meanings given in the claims, for the production of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are implicated and novel compounds of formula (I), where R1 is a group of formula (II).

Description

Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen als Arzneimittel Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as a drug
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 2- Phenylbenzimidazolen für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, sowie neue substituierte 2-Phenylbenzimidazole, worin der Substituent des Stickstoff atoms in der 1- Position des Benzimidazolrestes eine Dehydroabietylgruppe ist.The present invention relates to the use of substituted 2-phenylbenzimidazoles for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are involved, and to new substituted 2-phenylbenzimidazoles in which the substituent of the nitrogen atom is in the 1-position of the benzimidazole residue is a dehydroabietyl group.
Diabetes ist eine komplexe Krankheit, die durch Hyperglykämie aufgrund eines Mangels an Insulinbildung oder mangelnder Insulinwirkung gekennzeichnet ist. Die metabolischen Komplikationen des Diabetes - die Hyperglykämie und die Ketose - sind verknüpft mit dem relativen oder absoluten Anstieg des Verhältnisses von Glucagon zu Insulin. Folglich ist Glucagon ein hyperglykämischer Faktor, der den Anstieg des Blutzuckers hervorruft.Diabetes is a complex disease characterized by hyperglycemia due to a lack of insulin formation or a lack of insulin action. The metabolic complications of diabetes - hyperglycemia and ketosis - are linked to the relative or absolute increase in the glucagon to insulin ratio. Consequently, glucagon is a hyperglycemic factor that causes the increase in blood sugar.
Daher stellen geeignete Antagonisten, die den Glucagon Rezeptor blockieren, Mittel zur Behandlung von Diabetes dar, wobei die Glucoseproduktion in der Leber inhibiert wird und die Glucosespiegel im Patienten reduziert werden.Suitable antagonists that block the glucagon receptor are therefore agents for the treatment of diabetes, whereby the production of glucose in the liver is inhibited and the glucose levels in the patient are reduced.
Verschiedene Publikationen offenbaren peptidische und nicht-peptidische Glucagon Rezeptor Antagonisten (McCormick et al, Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001) eine Übersicht). Insbesondere wurde die Inhibition der Glucagon-stimulierten Glucose Produktion in Menschen für Bay 27-9955 berichtet (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).Various publications disclose peptide and non-peptide glucagon receptor antagonists (McCormick et al., 2001, Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001)). In particular, inhibition of glucagon-stimulated glucose production in humans has been reported for Bay 27-9955 (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue nicht-peptidische Wirkstoffe aufzuzeigen, die als hochwirksame Glucagon Rezeptor Antagonisten für die Behandlung von Diabetes geeignet sind.The present invention was based on the object of demonstrating new non-peptide active substances which are suitable as highly effective glucagon receptor antagonists for the treatment of diabetes.
2-Phenylbenzimidazole sind bereits bekannt. So werden beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 02/04425 substituierte Benzimidazole, die in der 2- Stellung unter anderem auch durch Phenyl substituiert sein können, als virale Polymerase Inhibitoren insbesondere zur Behandlung oder Prävention von HCV Infektionen vorgeschlagen. Es findet sich dort keinerlei Hinweis darauf, dass solche Verbindungen als Glucagon Rezeptor Antagonisten eingesetzt werden könnten.2-phenylbenzimidazoles are already known. For example, in international patent application WO 02/04425 substituted benzimidazoles, which can also be substituted by phenyl in the 2-position, are used as viral polymerase Inhibitors especially suggested for the treatment or prevention of HCV infections. There is no indication that such compounds could be used as glucagon receptor antagonists.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte substituierte 2- Phenylbenzimidazole hochwirksame Glucagon Rezeptor Antagonisten sind.Surprisingly, it has now been found that certain substituted 2-phenylbenzimidazoles are highly effective glucagon receptor antagonists.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines substituierten 2- Phenylbenzimidazols der Formel IThe present invention thus relates to the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula I.
worin wherein
R1 für gegebenenfalls substituiertes Cι-C6 Alkyl, C6-Cιo Aryl oder C3-C8 Cycloalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C6-Cιo Aryl, C3-C8 Cycloalkyl Resten und einer Gruppe der FormelR 1 represents optionally substituted C 6 -C 6 alkyl, C 6 -C aro or C 3 -C 8 cycloalkyl, the substituents being selected from the group consisting of halogen, C 6 -C aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl radicals and a group of the formula
worin wherein
R , 11 , τ R-, 12 . und R .13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6 Haloalkyl oder -C6 Haloalkoxy stehen;R, 11, τ R-, 12. and R .13 are each independently hydrogen or halogen or Cι-C6 alkyl, Cι-C6 alkoxy, Cι-C 6 haloalkyl or -C 6 haloalkoxy;
R' für Wasserstoff, C C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes C6-CιoR 'for hydrogen, CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -Cι 0 aryl-Cι-C 6 alkyl, C 6 -Cιo aryl-C 2 -C 6 alkenyl, Carboxy or cyano; or in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted C 6 -Cιo
Aryl, an das ein C6-Cιo-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkenyl, d~C6 Alkoxy, Cι-C6 Alkylthio, d-C6 Alkylsulfinyl, Ci-C6 Alkylsulfonyl, d-C6 Haloalkyl, d-C6 Haloalkoxy, Ci-Aryl to which a C 6 -Cιo-aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl is condensed may be, or an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- or 6-membered heteroaryl radical, the substituents being selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, d ~ C 6 alkoxy, -C 6 alkylthio, dC 6 alkylsulfinyl, Ci-C 6 alkylsulfonyl, dC 6 haloalkyl, dC 6 haloalkoxy, Ci
C6 Alkanoyl, C6-Cιo Aryl, C6-Cιo Haloaryl, C6-Cιo Aryloxy, C6-Cιo Aryl- Cι-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkylamino-Ci- alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-Cι-C6 alkyl, Morpholino-Cι-C6 alkyl, Piperazino-Cι-C6 alkyl, d-Qj Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkoxy)-d-C 6 alkanoyl, C 6 -Cιo aryl, C 6 -Cιo haloaryl, C 6 -Cιo aryloxy, C 6 -Cιo aryl- Cι-C 6 alkyl, C 6 -Cιo aryl-Cι-C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino -CC 6 alkyl, dC 6 alkylamino-Ci- alkyl, di- (-C 6 alkyl) -amino -CC 6 alkyl, 5- to 7-membered cycloalkylenimino -CC 6 alkyl , Morpholino -CC 6 alkyl, piperazino -CC 6 alkyl, d-Qj alkoxy -CC 6 alkyl, di- (-C 6 alkoxy) -d-
C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-d-Ce alkyl, Dihydroxy-Cι-C6 alkyl, Amino, Cι-C6 Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino, d-C6 Alkanoylamino, Cj-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6 Alkylaminocarbonyl, Di- (Cι-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-CrC6 alkyl, Carboxy-Cι-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobeiC 6 alkyl, cyano-C 6 alkyl, hydroxy-d-Ce alkyl, dihydroxy-C 6 alkyl, amino, C 6 alkylamino, di (C 6 alkyl) amino, dC 6 alkanoylamino , Cj-C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, -C-C 6 alkylaminocarbonyl, di- (-C-C 6 alkyl) -aminocarbonyl, carboxy-CrC 6 alkyl, carboxy-Cι-C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy, nitro ; or represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cj-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C:2 Alkadienyl, d-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Alkoxy-d-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylthio-Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 R 21 and R 22 each independently of one another for hydrogen, Cj-C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C : 2 alkadienyl, dC 6 haloalkyl, -C-C 6 alkoxy-dC 6 alkyl, -C-C 6 Alkylthio -CC 6 alkyl, C 6 -C 0 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8
Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-d-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C6 alkyl, Adamantyl-Cι-C6 alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di~(d-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, und der andere für C6-Cιo Aryl-Cι-C6 alkyl steht, worinCycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl -CC 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyloxy -CC 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-dC 6 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl -CC 6 alkyl, adamantyl -C 6 alkyl, amino -C 6 alkyl, -C 6 alkylamino -C 6 alkyl, di ~ (dC 6 alkyl) -amino -C 6 alkyl, -C 6 Alkoxycarbonylamino -C 6 alkyl, cyano -C 6 alkyl, hydroxyC 6 alkyl; or one of the radicals R 21 and R 22 represents hydrogen or C 6 -C 6 alkyl, and the other represents C 6 -C aro-C 6 C 6 alkyl, in which
C6-Cιo Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausC 6 -Cιo aryl can carry a benzo-fused aromatic 6-ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of
Halogen, Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6-Haloalkoxy, C6-do Aryl, Thiadiazolyl, C6-Cιo Aryloxy, Hydroxy-C6-Cι0 aryloxy, Cι-C6 Alkoxycarbonyl, d-Cβ Alkoxycarbonyl-Cι-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und worinHalogen, Cι-C6 alkyl, Cι-C6 alkoxy, Cι-C 6 haloalkoxy, C 6 -do aryl, thiadiazolyl, C 6 -Cιo aryloxy, hydroxy-C 0 6 -Cι aryloxy, Cι-C 6 Alkoxycarbonyl, d-Cβ alkoxycarbonyl -CC 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano and in which
Cι-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι~C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der FormelCι-C 6 alkyl can carry a hydroxy group; or one of the radicals R 21 and R 22 for hydrogen or -C ~ C 6 alkyl, and the other for a group of the formula
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und- (CH 2 ) n -X-Het, where n is 0 or an integer from 1 to 6, X CO or a single bond and if n is different from 0 also O, S, NH, and
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(Cι-C6 alkoxy-C6-Cι0 aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten undHet is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical by nitro or di- (Cι-C 6 alkoxy-C 6 aryl substituted -Cι 0 and in which one CH 2 group may be replaced by a carbonyl group, mean and
-(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch Cι-C6-Alkyl substituiert sein kann; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano- kondensierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Grupρen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin R23 für Wasserstoff, Cι-C6 Alkyl, Adamantyl-Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-Ci- C6-alkyl, C6-Cιo Aryl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 aryl, oder Di-(Cι-C6 alkoxy)-Cι- C6 aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei Cι-C6 Alkoxygruppen tragen kann, für eine Gruppe der Formel- (CH 2 ) n - if n is different from 0 can be substituted by -CC 6 alkyl; or R 21 and R 22 each form an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- to 7-membered heterocyclic ring with the enclosed nitrogen atom, in which one or two CH 2 groups have been replaced by O, S or NR 23 can, wherein R 23 are hydrogen, C 6 alkyl, adamantyl-Cι-C 6 alkyl, C 6 -Cι 0 aryl-Ci- C 6 alkyl, C 6 -Cιo aryl, Cι-C6 alkoxy Cι- C 6 aryl, or di- (-C 6 alkoxy) -C -C 6 aryl and the optionally benzo-fused ring can carry one or two C 6 -C 6 alkoxy groups for a group of the formula
A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobeiA- (E) r -Y- (E) r -Z-, where
A für einen Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worinA represents a tetrazolyl, amido, methylamido, amidino or hydroxyamidino radical or a group of the formula -COOR 31 , in which
R31 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte d-C6 Alkylendiyl- oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe oder eine C2-C6 Alkinylendiylgruppe bedeutet; und Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; undR 31 is hydrogen or -CC 6 alkyl; and E represents a dC 6 alkylenediyl or C 2 -C 6 alkenylenediyl group which is optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxyl or a C 2 -C 6 alkynylediyl group; and Y represents O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and r represents 0 or 1; or represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 R 4 each independently of the other halogen, cyano, nitro, -C 6 alkyl, -C 6
Alkoxy, Cι-C6 Alkylthio, d-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, d-C6 Alkanoyl, C6- C10 Aryl, C6-Cχ0 Aryloxy, C6-Cι0 Aryl-C C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3- C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Ci-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Amino, Cι-C6 Alkanoylamino oder Cι-C6 Alkoxy, Cι-C 6 alkylthio, dC 6 haloalkyl, Cι-C 6 haloalkoxy, dC 6 alkanoyl, C 6 - C 10 aryl, C 6 -Cχ 0 aryloxy, C 6 -Cι 0 aryl-C C 6 alkyl, C 6 -Cι 0 aryl-Cι-C 6 alkoxy, C 3 - C 8 cycloalkyl, amino-Cι-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkylamino-Cι-C 6 alkyl, di- (Cι-C 6 alkyl) -amino- -C 6 alkyl, amino, C 6 alkanoylamino or C 6
Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder Cι-C6 Alkoxy steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.Haloalkanoylamino or mean a fused aromatic 6-ring for m = 2; R 5 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy or -CC 6 alkoxy; and m is 0 or an integer from 1 to 4; for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are involved.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel LA The invention further relates to substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula LA
woπn embedded image in which
R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6 Haloalkyl oder d-C6 Haloalkoxy stehen; R2 ' für Wasserstoff, C C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes C6-Cιo Aryl, an das ein C6-Cιo-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-Qj Alkyl, C2-C6 Alkenyl, d-C6 Alkoxy, C C6 Alkylthio, C C6 Alkylsulfinyl, Cι-C6 Alkylsulfonyl, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Ci- C6 Alkanoyl, C6-Cιo Aryl, C6-Cιo Haloaryl, C6-do Aryloxy, C6-do Aryl- Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-d-C6 alkoxy, C3-C3 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-d-Cö alkyl, Di-(d-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, 5-7-gliedrig Cycloalkylenimino -d-C6 alkyl, Morpholino-d-Cö alkyl, Piperazino-C C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkoxy)-Cι- C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl, Dihydroxy-Cι-C6 alkyl, Amino, Cι-C6 Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino, Cι-C6 Alkanoylamino,R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or -CC 6 alkyl, -C 6 alkoxy, -C 6 haloalkyl or dC 6 haloalkoxy; R 2 'for hydrogen, CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -Cι 0 aryl-Cι-C 6 alkyl, C 6 -Cιo aryl-C 2 -C 6 alkenyl , Carboxy or cyano; or in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted C 6 -C aro, to which a C 6 -C aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl may be fused, or an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- or 6-membered heteroaryl radical, the substituents being selected from the group consisting of halogen, Ci-Qj alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, dC 6 alkoxy, CC 6 alkylthio, CC 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -Cιo aryl, C 6 -Cιo haloaryl, C 6 -do aryloxy, C 6 -do aryl- Cι- C 6 alkyl, C 6 -Cι 0 aryl-dC 6 alkoxy, C 3 -C 3 cycloalkyl, amino-Cι-C 6 alkyl, Cι-C 6 alkylamino-dC ö alkyl, di- (dC 6 alkyl) -amino- -C-C 6 alkyl, 5-7-membered cycloalkylenimino -dC 6 alkyl, morpholino-dC ö alkyl, piperazino-C C 6 alkyl, Cι-C 6 alkoxy-Cι-C 6 alkyl, di- (-C-C 6 alkoxy ) -Cι- C 6 alkyl, cyano-Cι-C 6 alkyl, hydroxy-Cι-C 6 alkyl, dihydro xy -CC 6 alkyl, amino, -C 6 alkylamino, di (-C 6 alkyl) amino, -C 6 alkanoylamino,
Cι-C6 Alkylsulfonylamino, A inocarbonyl, Cι-C6 Alkylaminocarbonyl,* Di-(Cι-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-Cι-C6 alkyl, Carboxy-Cι-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro, oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei-C-C 6 alkylsulfonylamino, A inocarbonyl, Cι-C 6 alkylaminocarbonyl, * di- (-C-C 6 alkyl) -aminocarbonyl, carboxy-Cι-C 6 alkyl, carboxy-Cι-C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, Hydroxy, nitro, or represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cι-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-Cι2 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, d-C6 Alkoxy-d-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylthio-d-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 R 21 and R 22 each independently of one another for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 2 alkadienyl, C 6 -C haloalkyl, dC 6 alkoxy-dC 6 alkyl, C 6 -C 6 alkylthio -dC 6 alkyl, C 6 -Cιo aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8
Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-Cι-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C6 alkyl, Adamantyl-Cι-C6 alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(d-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, und der andere für C6-Cιo Aryl-Cι-C6 alkyl steht, worinCycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl -CC 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyloxy -CC 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl -CC 6 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl -CC C 6 alkyl, adamantyl -CC 6 alkyl, amino-C 6 alkyl, -C 6 alkylamino -C 6 alkyl, di- (d-C6 alkyl) -amino-C 6 -C 6 alkyl, dC 6 Alkoxycarbonylamino -C 6 alkyl, cyano -C 6 alkyl, hydroxyC 6 alkyl; or one of the radicals R 21 and R 22 represents hydrogen or C 6 -C 6 alkyl, and the other represents C 6 -C aro-C 6 C 6 alkyl, in which
C6-Cιo Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausC 6 -Cιo aryl can carry a benzo-fused aromatic 6-ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of
Halogen, Cι-C6 Alkyl, d-C6 Alkoxy, Cι-C6-Haloalkoxy, C6-Cι0 Aryl, Thiadiazolyl, C6-Cιo Aryloxy, Hydroxy-C6-Cι0 aryloxy, Cι-C6 Alkoxycarbonyl, Cι-C6 Alkoxycarbonyl-Cι-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano undHalogen, Cι-C6 alkyl, dC 6 alkoxy, Cι-C 6 haloalkoxy, C 6 -Cι 0 aryl, thiadiazolyl, C 6 -Cιo aryloxy, hydroxy-C 6 aryloxy -Cι 0, Cι-C6 alkoxycarbonyl, Cι -C 6 alkoxycarbonyl -CC 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano and
Cι-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der FormelCι-C 6 alkyl can carry a hydroxy group; or one of the radicals R 21 and R 22 for hydrogen or -CC 6 alkyl, and the other for a group of the formula
*-(CH2)n-X-Het steht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,* - (CH 2 ) n -X-Het, where n is 0 or an integer from 1 to 6,
X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, undX CO or a single bond and if n is different from 0 also O, S, NH, and
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(Cι-C6 aιkoxy-C6-do aryl substituiert und in dem eine CH -Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten und -(CH )n- falls n von 0 verschieden ist durch Cι-C6-Alkyl substituiert sein kann; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano- kondensierten 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin . R23 für Wasserstoff, C C6 Alkyl, Adamantyl-Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-d- C6-alkyl, C6-C10 Aryl, C C6 Alkoxy-Cι-C6 aryl oder Di-(C C6 alkoxy)-C C6 aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei Cι-C6 Alkoxygruppen tragen kann,Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical which is substituted by nitro or di- (-C 6 -C 6 alkoxy-C 6 -do aryl and in which a CH group can be replaced by a carbonyl group, mean and - (CH) n - if n is different from 0 can be substituted by -CC 6 alkyl; or R 21 and R 22 each form an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5-7-membered heterocyclic ring with the enclosed nitrogen atom, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O, S or NR 23 , in which. R 23 for hydrogen, CC 6 alkyl, adamantyl -CC 6 alkyl, C 6 -C 0 aryl-d- C 6 -alkyl, C 6 -C 10 aryl, CC 6 alkoxy -CC 6 aryl or di- (CC 6 alkoxy) -CC 6 aryl and the optionally benzo-fused ring can carry one or two -C 6 alkoxy groups,
R3 für eine Gruppe der FormelR 3 for a group of the formula
A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei . A für einen Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worinA- (E) r -Y- (E) r -Z-, where. A represents a tetrazolyl, amido, methylamido, amidino or hydroxyamidino radical or a group of the formula -COOR 31 , in which
R31 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte Cι-C6 Alkylendiyl- oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe oder eine C2-C6 Alkinylendiylgruppe bedeutet; und Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eineR 31 is hydrogen or -CC 6 alkyl; and E represents an optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxyl-C 6 alkylene diyl or C 2 -C 6 alkenylene diyl group or a C 2 -C 6 alkynyl diyl group; and Y is O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or one
Einfachbindung steht; und Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;Single bond stands; and Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and r represents 0 or 1; or represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, d-C6 Alkyl, Cj-C6 R 4 each independently of one another halogen, cyano, nitro, dC 6 alkyl, Cj-C 6
Alkoxy, d-C6 Alkylthio, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, d-C6 Alkanoyl, C6- Cio Aryl, C6-Cι0 Aryloxy, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3- C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cχ-C6 alkyl, Amino, Cι-C6 Alkanoylamino oder d-C6 Alkoxy, dC 6 alkylthio, Cι-C 6 haloalkyl, Cι-C 6 haloalkoxy, dC 6 alkanoyl, C 6 - Cio aryl, C 6 -Cι 0 aryloxy, C 6 -Cι 0 aryl Cι-C 6 alkyl, C 6 -Cι 0 aryl-Cι-C 6 alkoxy, C 3 - C 8 cycloalkyl, amino-Cι-C 6 alkyl, Cι-C 6 alkylamino-Cι-C 6 alkyl, di- (Cι-C 6 alkyl) -amino- Cχ-C 6 alkyl, amino, -CC 6 alkanoylamino or dC 6
Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten; R für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder C]-C6 Alkoxy steht;; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.Haloalkanoylamino or mean a fused aromatic 6-ring for m = 2; R represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy or C] -C 6 alkoxy ;; and m is 0 or an integer from 1 to 4.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Alkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfasst. Beispielsweise umfasst die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.Unless defined otherwise, branched and unbranched alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably with 1 to 6 carbon atoms, in particular with, are alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular of alkoxy) 1 to 4 carbon atoms considered. For example, the following are mentioned: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl etc. Unless otherwise stated, the abovementioned designations propyl, butyl, pentyl or hexyl encompass all of the possible isomeric forms. For example, the term propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, the term pentyl, iso-pentyl, neopentyl, etc. Common abbreviations such as Me for methyl, Et for ethyl etc. are also used to denote the alkyl radicals mentioned above.
Als Haloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Haloalkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Haloalkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, welche durch mindestens ein Halogenatom, insbesondere Fluoratom substituiert sind, betrachtet. Bevorzugt sind fluorierte Reste der FormelUnless otherwise defined, the haloalkyl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular haloalkoxy) are branched and unbranched haloalkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms, which are formed by at least one halogen atom, in particular fluorine atom, are considered. Fluorinated radicals of the formula are preferred
-(CH2)p-(CF2)q-Y wobei p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und Y für Wasserstoff oder Fluor steht.- (CH 2 ) p - (CF 2 ) q -Y where p is 0 or an integer from 1 to 4, q is an integer from 1 to 4, and Y is hydrogen or fluorine.
Beispielsweise seien genannt: Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy,Examples include: trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy,
Perfluorethyl, Perfluorpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,1-Trifluorprop- 2-yl, etc.. Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genanntePerfluoroethyl, perfluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,1-trifluoroprop-2-yl, etc. Alkenyl groups (also insofar as they are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 4 carbon atoms, provided that they have at least one double bond, for example also those mentioned above
Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.Alkyl groups, insofar as they have at least one double bond, such as vinyl (provided that no volatile enamines or enol ethers are formed), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
Als Alkadienylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkadienylgrupppen mit 4 bis 12 Kohlenstoff atomen, bevorzugt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens zwei Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl.Alkadienyl groups (also insofar as they are part of other radicals) are alkadienyl groups with 4 to 12 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, in particular 4 to 6 carbon atoms, insofar as they have at least two double bonds, for example butadienyl, pentadienyl, hexadienyl.
Als Cycloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatomen genannt, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.Cycloalkyl groups (also insofar as they are part of other radicals) are cycloaliphatic groups with 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, in particular 4 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Als Arylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Aryloxy oder Aryl-alkyl sind) werden, falls nicht anders definiert, aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen, bevorzugt 6 Kohlenstoff atomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Phenyl oder Naphthyl, wobei diese durch 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Ci-Cβ Alkylthio, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Cι-C6 Alkanoyl, C6-Cι0 Aryl, C6-Cιo Aryloxy, C6-Cιo Aryl-Cι-C6 alkyl, CÖ-CIO Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino- Ci-Cβ alkyl, Piρeridyl-d-C6 alkyl, Morρholino-d-C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(C C6 Alkoxy)-Cι-C6 alkyl, Cyano-Ci- alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl, Dihydroxy-Ci- C6 alkyl, Amino, C C6 Alkylamino, Di-(d-C6 Alkyl)-amino, Cι-C6 Alkanoylamino, Ci- C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, d-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(d-C6 Alkyl)- aminocarbonyl, , Carboxy-Cι-C6 alkyl, Carboxy-Cι-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro substituiert sein können.Unless otherwise defined, aromatic groups with 6 to 10 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms, are considered as aryl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular of aryloxy or aryl-alkyl). Examples include: phenyl or naphthyl, these having 1 to 5 substituents, preferably 1 to 2 substituents selected from the group consisting of halogen, dC 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, Cι-C 6 haloalkoxy, Cι-C 6 alkanoyl, C 6 -Cι 0 aryl, C 6 -Cιo aryloxy, C 6 -Cιo aryl Cι-C 6 alkyl, C IO -C east aryl Cι-C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino -CC 6 alkyl, dC 6 alkylamino -C 6 alkyl, di- (C 6 alkyl) -amino- Ci-Cβ alkyl, piperidyl-dC 6 alkyl, Morρholino- DC 6 alkyl, -C 6 alkoxy -C 6 alkyl, di (CC 6 alkoxy) -C 6 alkyl, cyano-Ci- alkyl, hydroxy-C 6 alkyl, dihydroxy-Ci- C 6 alkyl, amino, CC 6 alkylamino, di- (dC 6 alkyl) amino, -C-C 6 alkanoylamino, Ci- C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, dC 6 alkylaminocarbonyl, di- (dC 6 alkyl) - aminocarbonyl,, carboxy -C-C 6 alkyl, carboxy-C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro may be substituted.
Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-haltige heterocylische Gruppe" wie er bezüglich des Restes R verwendet wird, steht in der Regel für einen aromatischen oder gesättigten Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S ist, welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.The term "5- or 6-membered nitrogen, oxygen and / or sulfur-containing heterocyclic group" as used with respect to the radical R generally stands for an aromatic or saturated radical with 5 or 6 ring atoms, at least a ring atom is a heteroatom selected from the group N, O and S, which may optionally be condensed with a further ring system.
Der Begriff "5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring" wie er für die Gruppe benutzt wird, die R21 und R^2 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoff atom bilden, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoff -haltigen Rest mit 5 bis 6 Ringatomen, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann.The term "5- to 7-membered heterocyclic ring" as used for the group which R21 and R ^ 2 together with the enclosed nitrogen atom, usually stands for a saturated nitrogen-containing radical with 5 to 6 ring atoms , which may optionally have one or more heteroatoms selected from the group N, O and S.
Als besonders bevorzugte 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, -Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Lmidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol,Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.Unless otherwise described in the definitions, particularly preferred 5- or 6-membered, saturated or unsaturated heterocycles, which can contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, are, for example, furan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, γ-butylrolactone, pyran, γ-pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, thiophene, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, lmidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, tetrazole, pyrimidine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, Piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazole, isoxazole, oxazine, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxadiazole, pyrazolidine, where the heterocycle can be substituted as indicated in the definitions.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zinkoder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.Compounds of the general formula I can have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as, for example, amino functions. Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Sulphonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder Diastereomerengemische vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere oder Diastereomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel JA, in denen der Rest R1 sich von (+)-Dehydroabietylamin ableitet und somit dieselbe absolute Konfiguration aufweist wie Dehydroabietylamin.The compounds according to the invention can be present as racemates or diastereomer mixtures, but they can also be obtained as pure enantiomers or diastereomers, ie in (R) or (S) form. Preferred compounds of the formula JA are those in which the radical R 1 is derived from (+) - dehydroabietylamine and thus has the same absolute configuration as dehydroabietylamine.
Bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel JA, worin Ru, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, stehen;Such substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula JA, in which R u , R 12 and R 13 are each independently of one another hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, are preferred;
R2 für Wasserstoff, C,-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Akenyl, Phenyl-Cι-C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder einen 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrazolyl,R 2 for hydrogen, C, -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 akenyl, phenyl -CC 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl or a 5- or 6-membered heteroaryl radical selected from the group consisting of imidazolyl, pyrazolyl,
Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6 Alkylthio, Cι-C6 Alkylsulfinyl, Cι-C6 Alkylsulfonyl, Cι-C6 Haloalkyl, d-C6 Furanyl, tetrahydrofuranyl, thiophenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, group, wherein the substituents are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Cι-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, Cι-C6 alkoxy , -C 6 alkylthio, -C 6 alkylsulfinyl, -C 6 alkylsulfonyl, -C 6 haloalkyl, dC 6
Haloalkoxy, Ci-Cβ Alkanoyl, Phenyl, Halophenyl, Phenoxy, Phenyl-Ci-Cö alkyl, Phenyl-C C6 alkoxy, C5-C6 Cycloalkyl, Amino-d-Cö alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Ci-Cß alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Piperidyl-Ci- C6 alkyl, Morpholino-Cι-C6 alkyl, d-d Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(d-C6 Alkoxy)~Cι-Cδ alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl, Dihydroxy-Haloalkoxy, Ci-Cβ alkanoyl, phenyl, halophenyl, phenoxy, phenyl-Ci-Cö alkyl, phenyl-C C 6 alkoxy, C 5 -C 6 cycloalkyl, amino-d-Cö alkyl, Cι-C 6 alkylamino-Ci-Cß alkyl, di (-C 6 alkyl) -amino -C 6 alkyl, piperidyl-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 6 -C 6 alkyl, dd alkoxy-C 6 -C 6 alkyl, di (dC 6 Alkoxy) ~ -C- δ alkyl, cyano-Cι-C 6 alkyl, hydroxy-Cι-C 6 alkyl, dihydroxy
CI-CÖ alkyl, Amino, Cι-C6 Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino, d-C6 Alkanoylamino, Ci-d Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl,, d-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-Crd alkyl, Carboxy-Ci-Cö alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobeiCI-CÖ alkyl, amino, -C-C 6 alkylamino, di- (-C-C 6 alkyl) -amino, dC 6 alkanoylamino, Ci-d alkylsulfonylamino, aminocarbonyl ,, dC 6 Alkylaminocarbonyl, di (-C 6 alkyl) aminocarbonyl, carboxy-Crd alkyl, carboxy-Ci-Cö alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro; or represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
R21 für Wasserstoff, d-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C12 Alkadienyl, C C6 Haloalkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Ci-d Alkylthio-d-C6 alkyl, Phenyl, C5-C6 Cycloalkyl, C5-C6 Cycloalkenyl, C5-C8 Cycloalkyl-CrC6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-Cι-C3 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C3 alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Ci- Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-d-C6 alkyl, Ci-Ce Alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-d-d alkyl oder für Phenyl-Ci-d alkyl steht, worin Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrereR 21 for hydrogen, dC 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, CC 6 haloalkyl, -C-C 6 alkoxy-Cι-C 6 alkyl, Ci-d alkylthio-dC 6 alkyl, phenyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy-Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-Cι-C 3 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl -CC 3 alkyl, adamantyl -CC 2- alkyl, amino -CC 6- alkyl, Ci-alkylamino -CC 6 alkyl, di (-C 6 alkyl) ) -amino-dC 6 alkyl, Ci-Ce alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, cyano-Ci-d alkyl, hydroxy-dd alkyl or represents phenyl-Ci-d alkyl, wherein phenyl is a fused-on benzo ring or one or more
Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-d Alkyl, Ci- C6 Alkoxy, Ci-Ce-Haloalkoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, Ci-d Alkoxycarbonyl, Ci-d Alkoxycarbonyl- d-d alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino,Can carry substituents, the substituents being selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci-d alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-Ce-haloalkoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyloxy, hydroxy-phenyloxy, Ci-d Alkoxycarbonyl, Ci-d alkoxycarbonyl-dd alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino,
Hydroxy, Cyano undHydroxy, Cyano and
Cι-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; und R22 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C3 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der FormelCι-C 6 alkyl can carry a hydroxy group; and R 22 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, or one of R 21 and R 22 is hydrogen or Cι-C 3 alkyl, and the other is a group of formula
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino, Furanyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidyl, wobei der vorstehend erwähnte heterocyclische Rest durch Nitro oder Di-(Cι-C6 alkoxy)-phenyl substituiert sein kann, bedeuten; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoff atom einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder- (CH 2 ) n -X-Het, where n is an integer from 1 to 4, X CO, O, S, NH or a single bond, and Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical selected from the group Group imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl, pyridyl and pyrimidyl, where the abovementioned heterocyclic radical can be substituted by nitro or di- (-C 6 alkoxy) phenyl; or R 21 and R 22 each contain a tetrahydrobenzoazepino, morpholino, piperidyl, benzopiperidyl or with the enclosed nitrogen atom
Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch Ci- Alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Phenyl-C]-C2 alkyl, Phenyl, Cι-C6 Alkoxyphenyl oder Di-(Cι-C6 alkoxy)-phenyl substituierten Piperazylrest, R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei A für einen lH-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder Ci- Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte d-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe oder eineCyclohexanopiperidyl radical, or a piperazyl radical optionally substituted by Ci-alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C] -C 2 alkyl, phenyl, C 1 -C 6 alkoxyphenyl or di- (C 1 -C 6 alkoxy) phenyl, R 3 represents a group of the formula A- (E) r -Y- (E) r -Z-, where A represents an 1H-tetrazol-5-yl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or Ci means alkyl; and E is a dC 4 alkylenediyl or an ethenylenediyl group or one which is optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxy
Butinyldiylgruppe bedeutet; und Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eineMeans butynyldiyl group; and YO, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or one
Einfachbindung bedeutet; und Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 1 bedeutet; oder für Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht, welches jeweils durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Haloalkyl, Cι-C3 Alkoxy, Cι-C3-Haloalkoxy, Amino, Cι-C3 Akanoylamino, C1-C3 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten Benzoring bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.Single bond means; and Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and r represents 1; or stands for pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinylcarbonyl or piperidinylcarbonyl, which is in each case substituted by the above-mentioned radical A; R 4 are each independently fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, Cι-C3-alkoxy, Cι-C 3 haloalkoxy, amino, Cι-C 3 Akanoylamino, C 1 -C 3 haloalkanoylamino or a fused-on benzo ring for m = 2; R 5 represents a hydrogen atom; and m is 0 or an integer from 1 to 2.
Weiterhin bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin Ru und R12 für Methyl stehen, und R13 für Isopropyl steht. Besonders bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worinAlso preferred are those substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA, in which R u and R 12 are methyl and R 13 is isopropyl. Substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA, in which
R2 für Wasserstoff, Cι-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, Phenyl-C C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl,R 2 for hydrogen, -CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl-C C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or for optionally substituted phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl,
Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl in 4,- 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-C3 Alkyl, Trifluormethyl, C C3 Alkoxy, Cι-C3 Alkylthio, Cι-C6 Alkylsulfinyl, Cι-C6 Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy,Imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl is in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole, the substituents being selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl , Trifluoromethyl, CC 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C 6 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, trifluoromethoxy,
Difluormethoxy, C1-C3 Alkanoyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy, Phenyl- Cι-C2 alkyl, Phenyl-Cι-C2 alkoxy, Cyclohexyl, Amino-Cι-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino-Cι-C3 alkyl, Di-(Cι-C3 Alkyl)-amino-Cι-C3 alkyl, Piperidyl-d- C3 alkyl, Morpholino-d~d alkyl, Cι-C3 Alkoxy-d-C3 alkyl, Di-(d-C3 Alkoxy)-Cι-C3 alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-Cι-C3 alkyl, Dihydroxy-Difluoromethoxy, C 1 -C 3 alkanoyl, phenyl, chlorophenyl, phenoxy, phenyl, Cι-C 2 alkyl, phenyl-Cι-C 2 alkoxy, cyclohexyl, amino-Cι-C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino Cι- C 3 alkyl, di (C 1 -C 3 alkyl) amino C 3 C 3 alkyl, piperidyl d C 3 alkyl, morpholino d ~ d alkyl, C 3 C 3 alkoxy dC 3 alkyl, di ( dC 3 alkoxy) -C-C 3 alkyl, cyano-Ci-d alkyl, hydroxy-Cι-C 3 alkyl, dihydroxy
C1-C3 alkyl, Amino, C1-C3 Alkylamino, Di-(Cι-C3 Alkyl)-amino, C1-C3 Alkanoylamino, C1-C3 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, d-C6 Alkylaminocarbonyl, Carboxy-Ci-d alkyl, Carboxy-Cj-d alkoxy, Carbo y, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder 1 00 für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR R in 5- oder 6-Position desC 1 -C 3 alkyl, amino, C 1 -C 3 alkylamino, di- (-C-C 3 alkyl) amino, C 1 -C 3 alkanoylamino, C 1 -C 3 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, dC 6 alkylaminocarbonyl, carboxy- Ci-d alkyl, carboxy-Cj-d alkoxy, carboy, cyano, formyl, hydroxy and nitro; or 1 00 for a carboxamide group of the formula -CO-NR R in the 5- or 6-position of the
Benzimidazols steht, wobeiBenzimidazole stands, whereby
R21 für Wasserstoff, C C3 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-Cι2 Alkadienyl, 2,2,2- Trifluorethyl, C C3 Alkoxy-Cι-C3 alkyl, C1-C3 Alkylthio-d-C3 alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl-Cι-C3 alkyl, Cyclohexyloxy-d-d alkyl, Cyclohexanoyl-Cι-C3 alkyl, Cyclohexenyl-Ci-R 21 for hydrogen, CC 3 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 2 alkadienyl, 2,2,2-trifluoroethyl, CC 3 alkoxy-C 3 -C 3 alkyl, C1-C3 alkylthio-dC 3 alkyl, Phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexyl-C 3 alkyl, cyclohexyloxy-dd alkyl, cyclohexanoyl-C 3 alkyl, cyclohexenyl-Ci-
C3 alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Amino-Ci-d alkyl, C1-C3 Alkylamino- d-C3 alkyl, Di-(Cι-C3 Alkyl)-amino-d-C3 alkyl, C C3 Alkoxycarbonylamino-Cι-C3 alkyl, Cyano-Cι-C3 alkyl, Hydroxy-Cι-C3 alkyl; oder für Phenyl-Ci-Cö alkyl steht, worinC 3 alkyl, adamantyl -CC 2 alkyl, amino-Ci-d alkyl, C 1 -C 3 alkylamino-dC 3 alkyl, di- (-C-C 3 alkyl) -amino-dC 3 alkyl, CC 3 alkoxycarbonylamino- C 1 -C 3 alkyl, cyano-C 3 -C 3 alkyl, hydroxy-C 3 -C 3 alkyl; or represents phenyl-Ci-Cö alkyl, wherein
Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-d Alkyl, Ci- d Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C3 Alkoxycarbonyl, Ci- Alkoxycarbonyl- Cι-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyano undPhenyl can carry a fused-on benzo ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci-d alkyl, Ci-d alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyloxy, hydroxy-phenyloxy, C1-C3 alkoxycarbonyl, Ci-alkoxycarbonyl- C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, Aminosulfonyl, amino, hydroxy, cyano and
Cι-C3 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder für eine Gruppe der FormelC 1 -C 3 alkyl can carry a hydroxy group; or for a group of the formula
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4,- (CH 2 ) n -X-Het, where n is an integer from 1 to 4,
X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino, Furanyl, Thienyl und Pyridyl, die durch Nitro oder Dimethoxyphenyl substituiert sein können, bedeuten; und R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, oderX represents CO, O, S, NH or a single bond, and het imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl and pyridyl, which may be substituted by nitro or dimethoxyphenyl; and R 22 represents hydrogen or methyl, or
R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch d-C3 Alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Phenyl-Cι-C2 alkyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl substituierten Piperazylrest, für eine Gruppe der FormelR 21 and R 22 each with the enclosed nitrogen atom represent a tetrahydrobenzoazepino, morpholino, piperidyl, benzopiperidyl or cyclohexanopiperidyl radical, or an optionally by dC 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl, Methoxyphenyl or dimethoxyphenyl substituted piperazyl radical, for a group of the formula
A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobeiA- (E) r -Y- (E) r -Z-, where
A für einen lH-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder Cι-C3 Alkyl bedeutet; undA represents an lH-tetrazol-5-yl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl; and
E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy substituierte Cι-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe bedeutet; und Y O, S , CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; undE is an optionally mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine or hydroxy -CC 4 alkylene diyl or an ethenylene diyl group; and represents YO, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
Z für O oder eine Einfachbindung steht; undr 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;Z represents O or a single bond; andr represents 0 or 1; or represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A;
R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cι-C3 Alkyl, d-d Haloalkyl, d- Alkoxy, Cι-C3-Haloalkoxy, Amino, Acetylamino oder Trifluoracetylamino bedeuten;R 4 each independently of one another are fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 3 alkyl, dd haloalkyl, d-alkoxy, C 1 -C 3 -haloalkoxy, amino, acetylamino or trifluoroacetylamino;
R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.R 5 represents a hydrogen atom; and m is 0 or an integer from 1 to 2.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel IA, worin sich R2 in der 4-, 5- oder 6- Position, insbesondere in der 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes befindet. Die verbleibende 5- bzw. 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes ist vorzugsweise durch den Substituenten R5 substituiert. Besonders bevorzugt sind dabei solche Verbindungen worin die 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes durch R2 und die 6-Position des Benzimidazol- Gerüstes durch R5 substituiert ist.Preferred compounds of the formula IA are those in which R 2 is in the 4-, 5- or 6-position, in particular in the 5-position of the benzimidazole skeleton. The remaining 5- or 6-position of the benzimidazole skeleton is preferably substituted by the substituent R 5 . Compounds in which the 5-position of the benzimidazole structure is substituted by R 2 and the 6-position of the benzimidazole structure by R 5 are particularly preferred.
Ganz besonders bevorzugt sind die substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA1The substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA1 are very particularly preferred
worin R 52 , R , R und m die vor und nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Weiterhin bevorzugt sind solche substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formeln I, JA uunndd JJAA11,, wwoorriinn ddeerr RReesstt RR33 ssiiec;h in der meta oder pαra-Stellung in Bezug auf die Benzimidazolgruppe befindet.wherein R 5 2, R, R and m have the meanings given above and below. Also preferred are such substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formulas I, JA and JJAA11, where the dorr and the RR 33 ssiiec; h are located in the meta or pαra position with respect to the benzimidazole group.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind die substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formeln IA und IA1 als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formeln IA oder IA1 und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger.The invention further relates to the substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formulas IA and IA1 as medicaments and pharmaceutical preparations containing at least one substituted 2-phenylbenzimidazole of the formulas IA or IA1 and a pharmacologically acceptable carrier.
Bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens ein substituiertes 2- Phenylbenzimidazol der Formel IA bzw. IA1 sowie einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanereept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat und zopolrestat.Preferred are pharmaceutical preparations containing at least one substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula IA or IA1 and an active ingredient selected from the group consisting of: acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanereept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbaazatamine, pi , repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat and zopolrestat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines substituierten 2- Phenylbenzimidazol der Formeln IA oder IA1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.Another object of the invention is the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formulas IA or IA1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are involved, in particular for the treatment or prevention of diabetes mellitus.
Die Synthese der substituierten 2-Phenylbenzimidazol-Derivate der Formel (I) kann über unterschiedliche synthetische Zugänge erfolgen. Mögliche Zugänge in Anlehnung an und unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden werden imThe substituted 2-phenylbenzimidazole derivatives of the formula (I) can be synthesized via various synthetic approaches. Possible approaches based on and using conventional chemical synthesis methods are discussed in the
Folgenden exemplarisch dargestellt. Aus Schema 1 ist eine mögliche Vorgehensweise zum Aufbau des 2-Phenylbenzimidazolgrundkörpers der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich. (IA)Exemplified below. Scheme 1 shows a possible procedure for building up the 2-phenylbenzimidazole main body of the compounds according to the invention. (IA)
(3)(3)
(DHA bedeutet eine Dehydroabietylgruppe)(DHA means a dehydroabietyl group)
Schema 1:Scheme 1:
Ausgehend von den 2-Halogen-nitrobenzolen (1) kann zunächst eine Aminolyse mit Dehydroabietylamin zu den 2-Abietylamino-nitrobenzolen (2) gemäß Schema 1 (Stufe i) erfolgen. Die Aminolyse der Verbindungen (1) mit dem primären Dehydroabietylamin DHA-NH2 erfolgt in geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aceton oder gegebenenfalls auch in Wasser oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C, bevorzugt 40-50°C.Starting from the 2-halo-nitrobenzenes (1), aminolysis with dehydroabietylamine to give the 2-abietylamino-nitrobenzenes (2) according to scheme 1 (stage i) can be carried out first. The aminolysis of the compounds (1) with the primary dehydroabietylamine DHA-NH 2 is carried out in suitable organic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetone or optionally also in water or alcohols at room temperature or in a temperature range of 30 -80 ° C, preferably 40-50 ° C.
Die gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlichen 2- Dehydroabietylamino-nitrobenzol-Derivate (2) können reduktiv in die 2- Dehydroabietylaminoaniline (3) überführt werden (Stufe ii, Schema 1). Die Reduktion der Nitrogruppe zu den Verbindungen (3) gelingt beispielsweise durch katalytische Hydrierungen in organischen Lösemitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol,The 2-dehydroabietylamino-nitrobenzene derivatives (2) obtainable according to the procedure described above can be reductively converted into the 2-dehydroabietylaminoanilines (3) (stage ii, scheme 1). The nitro group is reduced to the compounds (3), for example, by catalytic hydrogenations in organic solvents such as, for example, methanol, ethanol,
Isopropanol, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch im Gemisch mit Dimethylformamid, Ethylacetat, Dioxan oder Essigsäure, bei erhöhtem Wasserstoffdruck oder bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen 0-50 °C, vorzugsweise bei 20-40 °C. Als Katalysatoren kommen gängige Hydrierkatalysatoren in Betracht. Bevorzugt sind Palladium und Raney-Nickel. Erfindungsgemäß kommt vorzugsweise Raney-Nickel in Betracht. Eine alternative Vorgehensweise zur Reduktion der Nitroverbindungen (3) sieht die Verwendung von Reduktionsmitteln wie Na2S2O oder SnC-2 vor. Diese Umsetzung erfolgt in protischen, mit Wasser mischbaren organischen Lösemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder in einer Mischung vorstehend genannter Lösemittel mit Wasser, gegebenenfalls mit Essigsäure, Dimethylformamid oder Ethylacetat. Die Reaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des jeweiligen Lösemittels oder Lösemittelgemischs geführt. Nach vollständigem Umsatz der Ausgangsverbindungen (3) wird auf üblichem Wege aufgearbeitet. Eine Reinigung der Verbindungen (4) kann beispielsweise durch Kristallisation aus unpolareren organischen Lösemitteln wie Diethylether, Petrolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethylacetat erfolgen.Isopropanol, tetrahydrofuran, optionally also in a mixture with dimethylformamide, ethyl acetate, dioxane or acetic acid, at elevated hydrogen pressure or at atmospheric pressure at temperatures between 0-50 ° C, preferably at 20-40 ° C. Common hydrogenation catalysts are suitable as catalysts. Palladium and Raney nickel are preferred. According to the invention, Raney nickel is preferred. An alternative procedure for reducing the nitro compounds (3) provides for the use of reducing agents such as Na 2 S 2 O or SnC-2. This implementation is carried out in protic, water-miscible organic solvents such as short-chain alcohols (methanol, ethanol, isopropanol) or in a mixture of the abovementioned solvents with water, if appropriate with acetic acid, dimethylformamide or ethyl acetate. The reaction is usually carried out at elevated temperature, preferably under reflux of the particular solvent or solvent mixture. After complete conversion of the starting compounds (3) is worked up in the usual way. The compounds (4) can be purified, for example, by crystallization from non-polar organic solvents such as diethyl ether, petroleum ether, optionally in a mixture with ethyl acetate.
Die Umsetzung der Verbindungen (3) mit Benzaldehyd-Derivaten führt in Gegenwart dehydratisierender Bedingungen zu den l-Dehydroabietyl-2-phenyl-benzimidazolen (IA). Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Essigsäure, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 1 ,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-l- carbonsäureethylester (EEDQ), l,2-Dihydro-2-z'-propyloxy-chinolin-l-carbonsäure-ϊ- propylester (ITDQ), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar- bodiimid/ 1 -Hydroxy-benztri azol , 2-( 1 H-Benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3 -tetramethyluronium- tetrafluorborat, 2-(lH-Benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oderThe reaction of the compounds (3) with benzaldehyde derivatives leads to the l-dehydroabietyl-2-phenylbenzimidazoles (IA) in the presence of dehydrating conditions. The reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as acetic acid, methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane. Possible dehydrating agents are, for example, isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 1-2-dihydroethyl) l, 2-dihydro-2-z '-propyloxy-quinoline-l-carboxylic acid propyl ester ϊ- (ITDQ), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N' -Dicyclohexylcarbodiimide / 1 -hydroxy-benzotriazole, 2- (1 H -benzotriazol-1 -yl) - 1, 1, 3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1 -yl) - 1 , 1, 3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann sich der Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C.Triphenylphosphine / carbon tetrachloride. If appropriate, the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or triethylamine may prove expedient. The reaction is usually carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
Selbstverständlich können gemäß Schema 1 Verbindungen der Formel IA hergestellt werden, in denen eine oder mehrere der Gruppen R1 bis R5 eine bestimmte Bedeutung aufweisen und anschließend chemisch in eine andere Gruppe überführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel IA hergestellt werden , in der R2 eine Benzylgruppe bedeutet, die Benzylgruppe kann anschließend auf der Stufe der Verbindung der Formel (3) hydrogenolytisch abgespalten werden, so dass eine Verbindung der Formel IA erhalten wird, in der R2 für COOH steht. Diese Carbonsäuregruppe kann anschließend z.B. in ein Amid überführt werden.Of course, according to scheme 1, compounds of formula IA can be prepared in which one or more of the groups R 1 to R 5 have a specific meaning have and then be chemically transferred to another group. For example, a compound of formula IA can be prepared in which R 2 represents a benzyl group, the benzyl group can then be split off hydrogenolytically at the step of the compound of formula (3), so that a compound of formula IA is obtained in which R 2 stands for COOH. This carboxylic acid group can then be converted into an amide, for example.
In Schema 2 wird die Herstellung des Ausgangsprodukts der Formel (1) beschrieben, worin R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt und X Fluor bedeutet:Scheme 2 describes the preparation of the starting product of the formula (1), in which R 2 represents an optionally substituted phenyl group and X denotes fluorine:
Schema 2Scheme 2
R" steht in Schema 2 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, d- Alkyl, d- Alkoxy, Di(Cι-d Alkyl)amin, d-d Alkanoyl, C2-C6 Alkanoylamino, Carboxamid oder eine Gruppe der Formel -CO-NH-CH2-Aryl, wobei die Arylgruppe durch ein oder zwei d-d Alkoxygruppen substituiert sein kann, und n bedeutet 0, 1 oder 2.R "in Scheme 2 preferably represents hydrogen, halogen, d-alkyl, d-alkoxy, di (-C-d alkyl) amine, dd alkanoyl, C 2 -C 6 alkanoylamino, carboxamide or a group of the formula -CO-NH- CH 2 aryl, where the aryl group can be substituted by one or two dd alkoxy groups, and n denotes 0, 1 or 2.
Die Kreuzkopplung mit dem Phenylboran kann in Gegenwart eines homogenen Palladiumkatalysators wie zum Beispiel Tetralds-(triphenylphosphphin)-palladium(0) oder Palladiumdiacetat, einem geeigneten Phosphinliganden und einer Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat nach Literatur-kekannten Methoden [z.B. J. Med. Chem. 42 (1999) 5120- 5130] durchgeführt werden.Cross-coupling with the phenylborane can be carried out in the presence of a homogeneous palladium catalyst such as tetralds (triphenylphosphophine) palladium (0) or palladium diacetate, a suitable phosphine ligand and a base such as sodium carbonate according to methods known in the literature [e.g. J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130].
Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken. Verwendete Abkürzungen:Exemplary procedures for producing the compounds according to the invention are described in more detail below. The following synthesis examples serve only for a more detailed explanation, without restricting the subject matter of the invention to the same. Used abbreviations:
9-BBN: 9-Borabicyclo[3.3. l]nonan BINAP: 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl CDI: N,N'-Carbonyldiimidazol dehydroabietyl: 7-Isopropyl- 1 ,4a-dimethyl-l ,2,3 , 4,4a,9, 10, lOa-octahydro-phenanthren-9-BBN: 9-borabicyclo [3.3. l] nonane BINAP: 2,2'-bis (diphenylphosphino) -l, l'-binaphthyl CDI: N, N'-carbonyldiimidazole dehydroabietyl: 7-isopropyl-1, 4a-dimethyl-l, 2,3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydro-phenanthrene
1-ylmethyl:1-ylmethyl:
DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin DMF: N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxyd EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid HOBt: 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol TBTU: 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'.-tetramethyluronium-tetrafluoroborat THF TetrahydrofuranDMAP: 4-N, N-dimethylaminopyridine DMF: N, N-dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide EDC: N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide HOBt: 1 -hydroxy-1H-benzotriazole TBTU: 0- (benzotriazole-1- yl) -N, N, N ', N' .- tetramethyluronium tetrafluoroborate THF tetrahydrofuran
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
Beispiel IExample I
2-Nitro-4-phenyl-fluorbenzol2-nitro-4-phenyl-fluorobenzene
In Analogie zum literaturbekannten Verfahren [J. Med. Che . 42 (1999) 5120-5130] werden unter Argon 1.54 g (7.0 mmol) 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol in 7.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.91 g (7.5 mmol) Benzolboronsäure und 0.34 g (0.3 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) versetzt. Man erhitzt auf 80°C und gibt 7.5 ml 2M wässrige Natriumcarbonatlösung zu. Anschließend wird 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen werden Wasser und Essigester zugesetzt. Man extrahiert die Reaktionslösung mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen über Celite filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (n-Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5) chromatographiert. Ausbeute: 1.4 g (6.4 mmol, 92 % der Theorie) Cι2H8FN02 (217.20)In analogy to the method known from the literature [J. Med. Che. 42 (1999) 5120-5130], 1.54 g (7.0 mmol) of 5-bromo-2-fluoro-nitrobenzene are dissolved in 7.5 ml of dioxane under argon and mixed with 0.91 g (7.5 mmol) of benzene boronic acid and 0.34 g (0.3 mmol) of tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (O) was added. The mixture is heated to 80 ° C. and 7.5 ml of 2M aqueous sodium carbonate solution are added. The mixture is then heated to reflux for 15 hours. After cooling, water and ethyl acetate are added. The reaction solution is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, filtered through Celite and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (n-hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5). Yield: 1.4 g (6.4 mmol, 92% of theory) Cι 2 H 8 FN0 2 (217.20)
Massenspektrum: M+ = 217Mass spectrum: M + = 217
Analog Beispiel I wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example I:
(l) 2-Nitro-4-(3-fluorphenyl)-fluorbenzol Cι2H7F2NO2 (235.19)(l) 2-nitro-4- (3-fluorophenyl) fluorobenzene Cι 2 H 7 F 2 NO 2 (235.19)
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)RrValue: 0.55 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(2) 2-Nitro-4-(3 ,4-difluorphenyl)-fTuorbenzol(2) 2-Nitro-4- (3, 4-difluorophenyl) ftuorbenzene
Cι2H6F3NO2 (253.18)Cι 2 H 6 F 3 NO 2 (253.18)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Hexan Essigester/Ethanol = 100:5:5)R f value: 0.50 (silica gel; hexane ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(3) 2-Nitro-4-(3,5-difluorphenyl)-fluorbenzol Cι2H6F3NO2 (253.18) Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)(3) 2-nitro-4- (3,5-difluorophenyl) fluorobenzene Cι 2 H 6 F 3 NO 2 (253.18) R f value: 0.35 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(4) 2-Nitro-4-(4-isopropylphenyl)-fluorbenzol Cι5Hι4FNO2 (259.28)(4) 2-nitro-4- (4-isopropylphenyl) fluorobenzene Cι 5 Hι 4 FNO 2 (259.28)
Massenspektrum: (M+NB ι.)+ = 277Mass spectrum: (M + NB ι.) + = 277
(5) 2-Nitro-4-(2-methylphenyl)-fluorbenzol Cι3Hι0FNO2 (231.23) Massenspektrum: M+ = 231(5) 2-Nitro-4- (2-methylphenyl) fluorobenzene Cι 3 Hι 0 FNO 2 (231.23) mass spectrum: M + = 231
(6) 2-Nitro-4-(2,4-difluorphenyl)-fluorbenzol C12H6F3N02 (253.18)(6) 2-Nitro-4- (2,4-difluorophenyl) fluorobenzene C 12 H 6 F 3 N0 2 (253.18)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)Rf value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(7) 2-Nitro-4-(2-fluorphenyl)-fluorbenzol Cι2H7F2N02 (235.19) Massenspektrum: M1" = 235(7) 2-nitro-4- (2-fluorophenyl) -fluorobenzene Cι 2 H 7 F 2 N0 2 (235.19) mass spectrum: M 1 " = 235
(8) 2-Nitro-4-(4-fluorphenyl)-fluorbenzol C]2H7F2N02 (235.19) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)(8) 2-nitro-4- (4-fluorophenyl) fluorobenzene C ] 2 H 7 F 2 N0 2 (235.19) R f value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(9) 2-Nitro-4-(3-methylphenyl)-fluorbenzol (9) 2-Nitro-4- (3-methylphenyl) fluorobenzene
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)R f value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(10) 2-Nitro-4-(2-acetylphenyl)-fluorbenzol Ci4HιoFN03 (259.24) Massenspektrum: M"1" = 259(10) 2-Nitro-4- (2-acetylphenyl) fluorobenzene Ci4HιoFN0 3 (259.24) mass spectrum: M "1" = 259
Beispiel IIExample II
2-Nitro-4-(4-Dimethylamino-phenyiyfluorbenzol2-Nitro-4- (4-dimethylamino-phenyiyfluorbenzol
Zu einer Lösung von 165 mg (1 mmol) 4-Dimethylamino-benzolboronsäure in 5 ml DMF werden 220 mg (1 mmol) 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol, 0.5 ml (3.6 mmol) Triethylamin, 8.98 mg (0.04 mmol) Palladium(II)acetat und 24 mg (0.08 mmol) 2-(Di-tert- butylphosphino)-biphenyl gegeben. Man rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert anschließend die Reaktionslösung über basisches Alox. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 9:1 -> 5:1) chromatographiert. Ausbeute: 159 mg (0.61 mmol, 61% der Theorie) Cι4H13FN2O2 (260.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 261 Analog Beispiel II wurden folgende Verbindungen hergestellt:220 mg (1 mmol) of 5-bromo-2-fluoro-nitrobenzene, 0.5 ml (3.6 mmol) of triethylamine, 8.98 mg (0.04 mmol) are added to a solution of 165 mg (1 mmol) of 4-dimethylamino-benzene boronic acid in 5 ml of DMF. Palladium (II) acetate and 24 mg (0.08 mmol) of 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl added. The mixture is stirred at room temperature for 60 hours and then the reaction solution is filtered through basic Alox. The filtrate is freed from the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 9: 1 → 5: 1). Yield: 159 mg (0.61 mmol, 61% of theory) -C 4 H 13 FN 2 O 2 (260.27) mass spectrum: (M + H) + = 261 The following compounds were prepared analogously to Example II:
(1) 2-Nitro-4-(3-acetylamino-phenyl)-fluorbenzol Ci4HπFN2O3 (274.25)(1) 2-nitro-4- (3-acetylamino-phenyl) -fluorobenzene Ci4HπFN 2 O 3 (274.25)
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 15:1)Rf value: 0.43 (silica gel; dichloromethane / methanol = 15: 1)
(2) 2-Nitro-4-(3-acetylphenyl)-fluorbenzol C1Ä0FNO3 (259.24) Massenspektrum: M+ = 259(2) 2-Nitro-4- (3-acetylphenyl) fluorobenzene C1Ä0FNO 3 (259.24) mass spectrum: M + = 259
(3) 2-Nitro-5-(4-chlorphenyl)-fluorbenzol(3) 2-Nitro-5- (4-chlorophenyl) fluorobenzene
Cι2H ClFNO2 (251.65) (Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt)Cι 2 H ClFNO 2 (251.65) (crude product further implemented without purification)
Beispiel IIIExample III
4-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-nitro-fluorbenzol4- (3-aminocarbonyl-phenyl) -2-nitro-fluorobenzene
a. 3-(2 -DimethoxyphenylmethylaminocarbonylVbenzorboronsäure Zu einer Lösung von 11.6 g (69.8 mmol) 3-Carboxybenzolboronsäure in 200 ml DMF werden 10.5 ml (69.8 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin, 24.6 g (76.7 mmol) TBTU und 11.6 ml (83.7 mmol) Triethylamin gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 9:1) chromatographiert. Ausbeute: 13.5 g (43 mmol, 61 % der Theorie) Massenspektrum: (M+H)+ = 316a. 3- (2-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonylbenzorboronic acid) To a solution of 11.6 g (69.8 mmol) 3-carboxybenzeneboronic acid in 200 ml DMF add 10.5 ml (69.8 mmol) 2,4-dimethoxybenzylamine, 24.6 g (76.7 mmol) TBTU and 11.6 ml (83.7 mmol) Triethylamine are added, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 9: 1). Yield: 13.5 g (43 mmol, 61% of theory) Mass spectrum: (M + H) + = 316
b. 4-r3-(2.4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-phenyll-2-nitro-fluorbenzol Hergestellt analog Beispiel II durch Umsetzung von 3-(2,4-Dimethoxyphenylmethyl- aminocarbonyl)-benzolboronsäure mit 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol. Ausbeute: 38 % der Theorie C22H19FN2O5 (410.41)b. 4-r3- (2.4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) phenyl-2-nitro-fluorobenzene Prepared analogously to Example II by reacting 3- (2,4-dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) benzene boronic acid with 5-bromo-2-fluoro-nitrobenzene. Yield: 38% of theory C 22 H 19 FN 2 O 5 (410.41)
RrWert: 0.45 (Cyclohexan/Essigester = 1:1)Rr value: 0.45 (cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
c. 4-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-nitro-fluorbenzol 6.75 g (16.4 mmol) 4-[3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-nitro- fluorbenzol werden in 35 ml Dichlormethan gelöst und mit 35 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und Unlösliches abfiltriert. Das Filtrat wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 M Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Ausbeute: 3.65 g (14 mmol, 85 % der Theorie) C13H9FN2O3 (260.23) Massenspektrum: (M+H)+ = 261c. 4- (3-aminocarbonylphenyl) -2-nitro-fluorobenzene 6.75 g (16.4 mmol) of 4- [3- (2,4-dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) phenyl] -2-nitro-fluorobenzene are dissolved in 35 ml of dichloromethane and mixed with 35 ml of trifluoroacetic acid are added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and insolubles are filtered off. The filtrate is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, 1 M hydrochloric acid and saturated saline. It is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. Yield: 3.65 g (14 mmol, 85% of theory) C 13 H 9 FN 2 O 3 (260.23) mass spectrum: (M + H) + = 261
Beispiel IVExample IV
l-Dehvdroabietylamino-4-(2-methylphenyiy2-nitrobenzoll-Dehvdroabietylamino-4- (2-methylphenyiy2-nitrobenzene
a. 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzola. 4-bromo-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene
9.14 g (32 mmol) (- )-Dehydroabietylamin werden in 192 ml DMF gelöst und mit 7.74 g9.14 g (32 mmol) of (-) -dehydroabietylamine are dissolved in 192 ml of DMF and 7.74 g
(35.2 mmol) 4-Brom-l-fluor-2-nitrobenzol und 13.5 g (98 mmol) Kaliumcarbonat versetzt.(35.2 mmol) 4-bromo-l-fluoro-2-nitrobenzene and 13.5 g (98 mmol) potassium carbonate were added.
Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Feststoff ab und engt dasThe mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The solid is filtered off and the mixture is concentrated
Filtrat bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in warmem Aceton gelöst. Durch Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus und wird abgesaugt.Filtrate to dryness. The residue is dissolved in warm acetone. By adding water, the product precipitates and is suctioned off.
Aubeute: 13.7 g (28 mmol, 88 % der Theorie)Yield: 13.7 g (28 mmol, 88% of theory)
C26H33BrN202 (485.47)C 26 H 33 BrN 2 0 2 (485.47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484, (M+HCOO)" = 531, 529Mass spectrum: (M + H) + = 484, (M + HCOO) " = 531, 529
b. l-Dehvdroabietylamino-4-(2-methylphenyiy2-nitrobenzolb. l-Dehvdroabietylamino-4- (2-methylphenyiy2-nitrobenzene
Hergestellt analog Beispiel I durch Unsetzung von 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2- nitrobenzol mit 2-Methylbenzolboronsäure. Ausbeute: 87 % der Theorie C33H4oN2O2 (496.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 497Prepared analogously to Example I by reacting 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene with 2-methylbenzene boronic acid. Yield: 87% of theory C 33 H4oN 2 O 2 (496.70) mass spectrum: (M + H) + = 497
Analog Beispiel IN wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example IN:
(1) 1 -Dehydroabietylamino-4-(4-chlorphenyl)-2-nitrobenzol C32H37ClΝ2O2 (517.12) Massenspektrum: (M+Na)+ = 541, 539(1) 1 -Dehydroabietylamino-4- (4-chlorophenyl) -2-nitrobenzene C 32 H 37 ClΝ 2 O 2 (517.12) mass spectrum: (M + Na) + = 541, 539
(2) l-Dehydroabietylamino-4-(2-chlorphenyl)-2-nitrobenzol C32H37ClN2O2 (517.12) Massenspektrum: (M+Na)+ = 541, 539(2) l-Dehydroabietylamino-4- (2-chlorophenyl) -2-nitrobenzene C 32 H 37 ClN 2 O 2 (517.12) mass spectrum: (M + Na) + = 541, 539
(3) l-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-4-yl)-2-nitrobenzol dιH37N302 (483.66) Massenspektrum: M+ = 483(3) l-Dehydroabietylamino-4- (pyridin-4-yl) -2-nitrobenzene dιH 37 N 3 0 2 (483.66) mass spectrum: M + = 483
(4) l-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-3-yl)-2-nitrobenzol C31H37N302 (483.66)(4) l-dehydroabietylamino-4- (pyridin-3-yl) -2-nitrobenzene C 31 H 37 N 3 0 2 (483.66)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484Mass spectrum: (M + H) + = 484
(5) l-Dehydroabietylamino-4-(3-chlorphenyl)-2-nitrobenzol C32H37ClN2O2 (517.12) Massenspektrum: M* = 518, 516(5) l-Dehydroabietylamino-4- (3-chlorophenyl) -2-nitrobenzene C 32 H 37 ClN 2 O 2 (517.12) mass spectrum: M * = 518, 516
(6) l-Dehydroabietylamino-4-(3-furanyl)-2-nitrobenzol C30H36N2O3 (472.63)(6) l-dehydroabietylamino-4- (3-furanyl) -2-nitrobenzene C 30 H 36 N 2 O 3 (472.63)
Massenspektrum: (M+H)+ = 473Mass spectrum: (M + H) + = 473
(7) 1 -Dehydroabietylamino-4-(4-trifluormethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol C33H37F3N2O3 (566.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 567(7) 1-Dehydroabietylamino-4- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2-nitrobenzene C 33 H 37 F 3 N 2 O 3 (566.67) Mass spectrum: (M + H) + = 567
(8) 1 -Dehydroabietylamino-4- [4-(4-chlorphenyl)-phenyl)]-2-nitrobenzol C38H4iC]N2θ2 (593.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 595, 593(8) 1 -Dehydroabietylamino-4- [4- (4-chlorophenyl) phenyl)] - 2-nitrobenzene C38H4iC] N 2 θ2 (593.22) mass spectrum: (M + H) + = 595, 593
(9) 1 -Dehydroabietylamino-4-(4-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol (9) 1-Dehydroabietylamino-4- (4-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene
Massenspektrum: (M+Na)+ = 535Mass spectrum: (M + Na) + = 535
(10) l-Dehydroabietylamino-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol (10) 1-Dehydroabietylamino-4- (3-trifluoromethoxyphenyl) -2-nitrobenzene
Massenspektrum: (M+Na)+ = 589Mass spectrum: (M + Na) + = 589
(11) l-Dehydroabietylamino-4-(2-thiophenyl)-2-nitrobenzol C30H36N2O2S (488.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 489(11) l-Dehydroabietylamino-4- (2-thiophenyl) -2-nitrobenzene C 30 H 36 N 2 O 2 S (488.70) mass spectrum: (M + H) + = 489
(12) l-Dehydroabietylamino-4-(2-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol (12) 1-Dehydroabietylamino-4- (2-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene
Massenspektrum: (M+H)+ = 513Mass spectrum: (M + H) + = 513
(13) l-Dehydroabietylamino-4-(3-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol C-33K-40N2O3 (512.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 513(13) l-Dehydroabietylamino-4- (3-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene C- 33 K- 40 N 2 O 3 (512.70) mass spectrum: (M + H) + = 513
(14) l-Dehydroabietylamino-4-(2-trifluormethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol C33H37F3N203 (566.67)(14) l-dehydroabietylamino-4- (2-trifluoromethoxyphenyl) -2-nitrobenzene C 33 H 37 F 3 N 2 0 3 (566.67)
Massenspektrum: (M+H)+ = 567Mass spectrum: (M + H) + = 567
(15) l-Dehydroabietylamino-4-(2-phenylethenyl)-2-nitrobenzol C34H4θN202 (508.71) Massenspektrum: (M+H)+ = 509(15) l-dehydroabietylamino-4- (2-phenylethenyl) -2-nitrobenzene C 34 H 4θ N 2 0 2 (508.71) Mass spectrum: (M + H) + = 509
( 16) 1 -Dehydroabietylamino-4-(fur an-3-yl)-2-nitrobenzol Massenspektrum: (M+H)+ = 473(16) 1-Dehydroabietylamino-4- (for an-3-yl) -2-nitrobenzene Mass spectrum: (M + H) + = 473
Beispiel VExample V
l-Dehvdroabietylamino-4-(2-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzoll-Dehvdroabietylamino-4- (2-morpholinomethyl-phenyl) -2-nitrobenzene
a. 2-Morpholinomethyl-benzolboronsäurea. 2-morpholinomethyl-benzeneboronic acid
500 mg (3.2 mmol) 2-Formylbenzolboronsäure und 282 μl (3.2 mmol) Morpholin werden in 30 ml THF gelöst. Die Reaktionslösung wird mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Man gibt bei Raumtemperatur 722 mg (3.2 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden nochmals 282 μl (3.2 mmol) Morpholin und 320 mg (1.4 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 320 mg (1.4 mmol, 45 % der Theorie) CιιH16BNO3 (221.07) Massenspektrum: (M+H)+ = 222 Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)500 mg (3.2 mmol) of 2-formylbenzeneboronic acid and 282 μl (3.2 mmol) of morpholine are dissolved in 30 ml of THF. The reaction solution is adjusted to pH 5 with glacial acetic acid. 722 mg (3.2 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added at room temperature and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. A further 282 μl (3.2 mmol) of morpholine and 320 mg (1.4 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are then added. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is then distilled off and water is added to the residue. It is extracted with dichloromethane. The combined extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is then removed in vacuo. Yield: 320 mg (1.4 mmol, 45% of theory) CιιH 16 BNO 3 (221.07) mass spectrum: (M + H) + = 222 R f value: 0.39 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
b . 1 -Dehyα-roabietylamino-4-(f2-morpholinomethyl-phenyl')-2-rιitrobenzol Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2- nitrobenzol mit 2-Mo holinomethyl-benzolboronsäure.b. 1 -Dehyα-roabietylamino-4- ( f 2-morpholinomethyl-phenyl ') - 2-rιitrobenzene Prepared analogously to Example I by reacting 4-bromo-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene with 2-Mo holinomethyl-benzeneboronic acid.
Ausbeute: 64 % der Theorie C37H47N3O3 (581.80)Yield: 64% of theory C 37 H4 7 N 3 O 3 (581.80)
Massenspektrum: (M+H)+ = 582 Analog Beispiel V wurden folgende Verbindungen hergestellt:Mass spectrum: (M + H) + = 582 The following compounds were prepared analogously to Example V:
(1) l-Dehydroabietylamino-4-(3-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol Massenspektrum: (M+H)+ = 582(1) 1-Dehydroabietylamino-4- (3-morpholinomethylphenyl) -2-nitrobenzene Mass spectrum: (M + H) + = 582
(2) l-Dehydroabietylamino-4-(4-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol (2) l-Dehydroabietylamino-4- (4-morpholinomethylphenyl) -2-nitrobenzene
Massenspektrum: (M+H)+ = 582Mass spectrum: (M + H) + = 582
Beispiel VIExample VI
l-Dehydroabietylamino-4-(4-methylsulfonylamino-phenyl -2-nitrobenzoll-dehydroabietylamino-4- (4-methylsulfonylamino-phenyl -2-nitrobenzene
a. 4-Methylsulfonylamino-benzolboronsäurea. 4-methylsulfonylamino benzeneboronic acid
Zu einer Lösung von 1.0 g (4.6 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- anilin in 10 ml Pyridin wird bei 0°C langsam eine Lösung von 0.93 ml (12 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 1.8 g (4.6 mmol, 99 % der Theorie) Cι3H20BNO4S (297.18) Massenspektrum: (M+NKU)"1" = 315 Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)To a solution of 1.0 g (4.6 mmol) of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline in 10 ml of pyridine slowly dissolve a solution of at 0 ° C 0.93 ml (12 mmol) methanesulfonic acid chloride in 10 ml dichloromethane was added dropwise. The mixture is allowed to warm slowly to room temperature and then the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and washed with water. Then it is evaporated to dryness. Yield: 1.8 g (4.6 mmol, 99% of theory) Cι 3 H 20 BNO 4 S (297.18) mass spectrum: (M + NKU) "1" = 315 Rf value: 0.69 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1 )
b. l-Dehvdroabietylamino-4-f4-methylsulfonylamino-phenyl')-2-nitrobenzol Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2- nitrobenzol mit 4-Methylsulfonylamino-benzolboronsäure. Ausbeute: 46 % der Theorie C33H41N3O4S (575.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 576 Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)b. l-Dehvdroabietylamino-4-f4-methylsulfonylamino-phenyl ' ) -2-nitrobenzene Prepared analogously to Example I by reacting 4-bromo-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene with 4-methylsulfonylamino-benzeneboronic acid. Yield: 46% of theory C 33 H 41 N 3 O 4 S (575.78) mass spectrum: (M + H) + = 576 R f value: 0.7 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
Analog Beispiel VI wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example VI:
(1) l-Dehydroabietylamino-4-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol C33H41N304S (575.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 576(1) l-Dehydroabietylamino-4- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene C 33 H 41 N 3 0 4 S (575.78) mass spectrum: (M + H) + = 576
(2) l-Dehydroabietylamino-4-(2-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol (2) l-Dehydroabietylamino-4- (2-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene
Massenspektrum: (M+Na)+ = 598Mass spectrum: (M + Na) + = 598
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel, Cyclohexan/Dichlormethan = 2:1)R f value: 0.11 (silica gel, cyclohexane / dichloromethane = 2: 1)
Beispiel VIIExample VII
l-Dehvdroabietylamino-4-(pyridin-2-yl)-2-nitrobenzol Unter einer Stickstoff atmosphäre werden 1.0 g (2.1 mmol) 4-Brom-l- dehydroabietylamino-2-nitrobenzol, 262 mg (6.2 mmol) wasserfreies Lithiumchlorid und 112 mg (0.1 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in 50 ml Dioxan gelöst. Man gibt 773 mg (2.1 mmol) 2-(Tri-n-butylstannyl)-pyridin zu und erhitzt 48 Stunden zum Rückfluss. Danach wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Petrolether/Essigester (1:1) gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigester = 84:16 -> 80:20). Ausbeute: 504 mg (1.0 mmol, 51 % der Theorie) dιH37N302 (483.66)l-Dehvdroabietylamino-4- (pyridin-2-yl) -2-nitrobenzene Under a nitrogen atmosphere, 1.0 g (2.1 mmol) of 4-bromo-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene, 262 mg (6.2 mmol) of anhydrous lithium chloride and 112 mg (0.1 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) dissolved in 50 ml dioxane. 773 mg (2.1 mmol) of 2- (tri-n-butylstannyl) pyridine are added and the mixture is heated under reflux for 48 hours. The precipitate is then filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 ml of petroleum ether / ethyl acetate (1: 1) and chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 84:16 -> 80:20). Yield: 504 mg (1.0 mmol, 51% of theory) dιH 37 N 3 0 2 (483.66)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484Mass spectrum: (M + H) + = 484
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)R f value: 0.27 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
Beispiel NIJIExample NIJI
l-Dehvdroabietylamino-4-(4-aminocarbonyl-phenyl)-2-nitrobenzol a. l-Dehvdroabietylamino-4-(4.4,5.5-tetramethyl-[l,3,21dioxaborolan-2-ylV2-nitrobenzol Zu einer Lösung von 253 mg (0.31 mmol) [l,l'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(U)-chlorid-Dichlormethan-Komplex (1:1), 3.0 g (31 mmol) Kaliumacetat und 2.9 g (11 mmol) Bis-(pinacolato)-dibor in 60 ml DMSO werden 5 g (10 mmol) 4-Brom-l-l-Dehvdroabietylamino-4- (4-aminocarbonyl-phenyl) -2-nitrobenzene a. l-Dehvdroabietylamino-4- (4.4,5.5-tetramethyl- [l, 3,21dioxaborolan-2-ylV2-nitrobenzene To a solution of 253 mg (0.31 mmol) [l, l'-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] - palladium (U) chloride-dichloromethane complex (1: 1), 3.0 g (31 mmol) potassium acetate and 2.9 g (11 mmol) bis- (pinacolato) -dibor in 60 ml DMSO 5 g (10 mmol) 4- bromo-l-
5 dehydroabietylamino-2-nitrobenzol gegeben. Man erhitzt 60 Stunden zum Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung auf 1 Liter Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 4:1) chromatographiert. Ausbeute: 2.34 g (4.4 mmol, 43 % der Theorie) 10 C32H45BN2O4 (532.54)5 dehydroabietylamino-2-nitrobenzene added. The mixture is heated to reflux for 60 hours. The reaction solution is then poured onto 1 liter of water. The precipitate is filtered off and dried in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1). Yield: 2.34 g (4.4 mmol, 43% of theory) 10 C 32 H4 5 BN 2 O 4 (532.54)
Massenspektrum: (M+H)+ = 533, 532Mass spectrum: (M + H) + = 533, 532
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)R f value: 0.62 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
b. l-Dehydroabietylamino-4-f4-aminocarbonyl-phenyl')-2-nitrobenzoIb. l-Dehydroabietylamino-4-f4-aminocarbonyl-phenyl ') - 2-nitrobenzoI
15 500 mg (0.94 mmol) l-Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan- 2-yl)-2-nitrobenzol und 235 mg (1.1 mmol) 4-Brombenzoesäureamid werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Man gibt 80 mg (0.07 mmol) Tetrakis-(triphenylphosophm)-palladium(0) zu und rührt 72 h bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand15 500 mg (0.94 mmol) l-dehydroabietylamino-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [l, 3,2] dioxaborolan- 2-yl) -2-nitrobenzene and 235 mg (1.1 mmol) 4- Bromobenzoic acid amide are dissolved in 10 ml of dioxane and mixed with 2 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution. 80 mg (0.07 mmol) of tetrakis (triphenylphosphate) palladium (0) are added and the mixture is stirred at room temperature for 72 h. The solvent is then removed in vacuo and the residue
20 in Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird über Kieselgel (Dichlormethan/Essigester/Petrolether = 1 :2:2) filtiert und aus Dichlormethan/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 402 mg (0.77 mmol, 81 % der Theorie)20 added in dichloromethane. It is washed twice with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness. The residue is filtered through silica gel (dichloromethane / ethyl acetate / petroleum ether = 1: 2: 2) and crystallized from dichloromethane / petroleum ether. Yield: 402 mg (0.77 mmol, 81% of theory)
25 C33H39N303 (525.70)25 C 33 H 39 N 3 0 3 (525.70)
Massenspektrum: (M+H)+ = 526Mass spectrum: (M + H) + = 526
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:3)R f value: 0.49 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 3)
Analog Beispiel VUI wurden folgende Verbindungen hergestellt: 30The following connections were made analogously to example VUI: 30
(1) l-Dehydroabietylamino-4-(5-chlorthiophen-2-yl)-2-nitrobenzol C3oH35ClN2O2S (523.14) Massenspektrum: (M+H)+ = 525, 523(1) l-dehydroabietylamino-4- (5-chlorothiophene-2-yl) -2-nitrobenzene C 3 oH 35 ClN 2 O 2 S (523.14) Mass spectrum: (M + H) + = 525, 523
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)Rf value: 0.49 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(2) 1 -Dehydroabietylamino-4-(thiazol-2-yl)-2-nitrobenzol C29H35N3O2S (489.69)(2) 1-dehydroabietylamino-4- (thiazol-2-yl) -2-nitrobenzene C 29 H 35 N 3 O 2 S (489.69)
Massenspektrum: (M+H)+ = 490Mass spectrum: (M + H) + = 490
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)Rf value: 0.19 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(3) l-Dehydroabietylamino-4-(5-methylthiophen-2-yl)-2-nitrobenzol C3ιH38N2O2S (502.73)(3) l-dehydroabietylamino-4- (5-methylthiophen-2-yl) -2-nitrobenzene C 3 ιH 38 N 2 O 2 S (502.73)
Massenspektrum: (M+H)+ = 503Mass spectrum: (M + H) + = 503
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)R f value: 0.67 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(4) l-Dehydroabietylamino-4-(pyrazin-2-yl)-2-nitrobenzol C30H36N4O2 (484.65)(4) l-dehydroabietylamino-4- (pyrazin-2-yl) -2-nitrobenzene C 30 H 36 N 4 O 2 (484.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485Mass spectrum: (M + H) + = 485
RrWert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)RrValue: 0.68 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
(5) 1 -Dehydroabietylämino-4-(pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzol C30H36N4O2 (484.65)(5) 1 -Dehydroabietylämino-4- (pyrimidin-2-yl) -2-nitrobenzene C 30 H 36 N 4 O 2 (484.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485Mass spectrum: (M + H) + = 485
RrWert: 0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 4:1)Rr value: 0.28 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
(6) l-Dehydroabietylamino-2-nitrobenzol Als Hydro-deborierungsprodukt entstanden bei der Umsetzung von 1-(6) l-Dehydroabietylamino-2-nitrobenzene As a hydro-deboration product, the reaction of 1-
Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2-nitrobenzol mitDehydroabietylamino-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,2,3] dioxaborolan-2-yl) -2-nitrobenzene with
4-Brom-3,5-dimethylisoxazol.4-bromo-3,5-dimethylisoxazole.
C26H34N2O2 (406.57)C 26 H 34 N 2 O 2 (406.57)
Massenspektrum: (M+H)+ = 407 RrWert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)Mass spectrum: (M + H) + = 407 R r value: 0.44 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(7) l-Dehydroabietylamino-4-(2-methylpropen-l-yl)-2-nitrobenzol oHKjNzOa (460.67)(7) l-Dehydroabietylamino-4- (2-methylpropen-l-yl) -2-nitrobenzene oH K jNzOa (460.67)
RrWert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9: 1)RrValue: 0.68 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
Beispiel IXExample IX
5 l-Dehydroabietylamino-4-(lH-imidazol-2-vD-2-nitrobenzol5 l-Dehydroabietylamino-4- (1H-imidazole-2-vD-2-nitrobenzene
a. l-Dehvdroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzola. l-Dehvdroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzene
3 g (17.7 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzaldehyd, 5 g (17.7 mmol) Dehydroabietylamin und 10 11 g (80 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml DMF gelöst und 16 Stunden bei3 g (17.7 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzaldehyde, 5 g (17.7 mmol) of dehydroabietylamine and 10 11 g (80 mmol) of potassium carbonate are dissolved in 20 ml of DMF and stirred for 16 hours
Raumtemperatur gerührt. Danach wird von Unlöslichem abfiltiert und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Ether und Methanol verrieben, abgesaugt und getrocknet.Room temperature stirred. The insoluble matter is then filtered off and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with ether and methanol, suction filtered and dried.
Ausbeute: 3.5 g (8 mmol, 46 % der Theorie) 15 C27H34N203 (434.58)Yield: 3.5 g (8 mmol, 46% of theory) 15 C 27 H 34 N 2 0 3 (434.58)
Massenspektrum: (M+H)+ = 435Mass spectrum: (M + H) + = 435
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5: 1)Rr value: 0.35 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
b. l-Dehvdroabietylamino-4-ÜH-Imidazol-2-yl)-2-nitrobenzolb. l-Dehvdroabietylamino-4-ÜH-imidazol-2-yl) -2-nitrobenzene
20 l g (2.3 mmol) l-Dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzol, 335 mg (2.3 mmol)20 l g (2.3 mmol) l-dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzene, 335 mg (2.3 mmol)
Glyoxal und 3 ml gesättigte wässrige Ammoniaklösung werden in 25 ml Ethanol 1 Stunde auf 100°C im Bombenrohr erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigester = 67:33 -> 0:100).Glyoxal and 3 ml saturated aqueous ammonia solution are heated in 25 ml ethanol for 1 hour at 100 ° C in the bomb tube. The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 67:33 → 0: 100).
25 Ausbeute: 145 mg (0.3 mmol, 13 % der Theorie) C29H36N4O2 (472.64) Massenspektrum: (M+H)+ = 473 RrWert: 0.14 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)25 Yield: 145 mg (0.3 mmol, 13% of theory) C 29 H 36 N 4 O 2 (472.64) mass spectrum: (M + H) + = 473 Rr value: 0.14 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
30 Analog Beispiel IX wurden folgende Verbindungen hergestellt:30 The following compounds were prepared analogously to Example IX:
(1) l-Dehydroabietylamino-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzol C28H36N2O4 (464.61)(1) l-Dehydroabietylamino-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzene C 28 H 36 N 2 O 4 (464.61)
Massenspektrum: (M+H)+ = 465Mass spectrum: (M + H) + = 465
RrWert: 0.7 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)Rr value: 0.7 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
(2) l-Dehydroabietylamino-4-methylaminocarbonyl-2-nitrobenzol C37H43N3θ4 (593.7) Massenspektrum: (M+H)+ = 594(2) l-Dehydroabietylamino-4-methylaminocarbonyl-2-nitrobenzene C 37 H 43 N 3 θ 4 (593.7) Mass spectrum: (M + H) + = 594
(3) 1 -Dehydroabietylamino-4-methyl-2-nitrobenzol (3) 1-Dehydroabietylamino-4-methyl-2-nitrobenzene
RrWert: 0.64 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:1)RrValue: 0.64 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1)
Beispiel XExample X
l-Dehydroabietylamino-4-isopropyl-2-nitrobenzoll-Dehydroabietylamino-4-isopropyl-2-nitrobenzene
0.5 g (1.6 mmol) Trifluormethansulfonsäure-4-isopropyl-2-nitrophenylester und 0.46 g (1.6 mmol) (-t-)-Dehydroabietylamin werden in 20 ml DMF gelöst und 16 Stunden auf 40°C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Man wäscht mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, und der Niederschlag abgesaugt und im Vakkumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Der Rückstand wird anschließend an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 95:5) chromatographiert. Aubeute: 270 mg (0.6 mmol, 38 % der Theorie) C29H4oN2O2 (448.65) Massenspektrum: (M+H)+ = 4490.5 g (1.6 mmol) of 4-isopropyl-2-nitrophenyl trifluoromethanesulfonate and 0.46 g (1.6 mmol) of (-t -) - dehydroabietylamine are dissolved in 20 ml of DMF and heated to 40 ° C. for 16 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in dichloromethane. It is washed with water and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with water, and the precipitate is filtered off with suction and dried at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet. The residue is then chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0 → 95: 5). Yield: 270 mg (0.6 mmol, 38% of theory) C 29 H 4 oN 2 O 2 (448.65) Mass spectrum: (M + H) + = 449
RrWert: 0.8 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)RrValue: 0.8 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
Analog Beispiel X wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example X:
(1) l-Dehydroabietylamino-4-cyclohexyl-2-nitrobenzol C32HWN-2O2 (488.72) Massenspektrum: (M+H)+ = 489 RrWert: 0.74 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)(1) l-Dehydroabietylamino-4-cyclohexyl-2-nitrobenzene C 32 H W N- 2 O 2 (488.72) mass spectrum: (M + H) + = 489 RrValue: 0.74 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
(2) 1 -Dehydroabietylamino-4-tert-butyl-2-nitrobenzol C3oH 2N2O2 (462.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 463(2) 1-Dehydroabietylamino-4-tert-butyl-2-nitrobenzene C 3 oH 2 N 2 O 2 (462.68) mass spectrum: (M + H) + = 463
RrWert: 0.8 (Kieselgel, PetroletherEssigester = 5:1)RrValue: 0.8 (silica gel, petroleum ether-ethyl acetate = 5: 1)
(3) 1 -Dehydroabietylamino-4-cyclopentyl-2-nitrobenzol C3ιH42N2O2 (474.69) Massenspektram: (M+H)+ = 475(3) 1 -Dehydroabietylamino-4-cyclopentyl-2-nitrobenzene C 3 ιH 42 N 2 O 2 (474.69) mass spectrum: (M + H) + = 475
RrWert: 0.81 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)RrValue: 0.81 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
(4) l-Dehydroabietylamino-3-methyl-2-nitrobenzol C27H36N202 (420.60) Massenspektrum: (M+H)+ = 421(4) l-Dehydroabietylamino-3-methyl-2-nitrobenzene C 27 H 36 N 2 0 2 (420.60) mass spectrum: (M + H) + = 421
RrWert: 0.73 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)RrValue: 0.73 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
(5) l-Dehydroabietylamino-3-phenyl-2-nitrobenzol C32H38N202 (482.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 483(5) l-Dehydroabietylamino-3-phenyl-2-nitrobenzene C 32 H 38 N 2 0 2 (482.67) mass spectrum: (M + H) + = 483
RrWert: 0.72 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 4:1)RrValue: 0.72 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
Beispiel XIExample XI
4-(4-CarboxypiperidinoVbenzaldehyd4- (4-CarboxypiperidinoVbenzaldehyd
a. 4-(4-Ethoxcarbonyl-piperidino)-benzonitrila. 4- (4-Ethoxcarbonyl-piperidino) benzonitrile
15.7 g (0.1 mol) Piperidin-4-carbonsäureethylester und 6.1 g (0.05 mol) 4-Fluorbenzonitril werden in 100 ml Acetonitril gelöst und 176 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Acetonitril in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Cyclohexan = 4:1) chromatographiert. Ausbeute: 12.7 g (98 % der Theorie) C15Hι8N2O2 (258.31) Ber.: C 69.74 H 7.02 N 10.85 Gef.: 69.52 7.12 10.6715.7 g (0.1 mol) of piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester and 6.1 g (0.05 mol) of 4-fluorobenzonitrile are dissolved in 100 ml of acetonitrile and heated to reflux for 176 hours. The acetonitrile is then removed in vacuo. The residue is taken up in ether and washed with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent in Vacuum removed. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1). Yield: 12.7 g (98% of theory) C 15 Hi 8 N 2 O 2 (258.31) Calc .: C 69.74 H 7.02 N 10.85 Found: 69.52 7.12 10.67
b. 4-(4-Carboxypiperidino)-benzonitrilb. 4- (4-carboxypiperidino) -benzonitrile
1 g (3.8 mmol) 4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidino)-benzonitril werden in 20 ml THF gelöst und mit 9.7 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend 9.7 ml 1 N Salzsäure zu. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser verrührt.1 g (3.8 mmol) of 4- (4-ethoxycarbonyl-piperidino) benzonitrile are dissolved in 20 ml of THF and mixed with 9.7 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then 9.7 ml of 1N hydrochloric acid are added. The solvent is then removed in vacuo. The residue is stirred in water.
Ausbeute: 0.83 g (3.6 mmol, 92 % der Theorie)Yield: 0.83 g (3.6 mmol, 92% of theory)
C13H14N202 (230.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 231C 13 H 14 N 2 0 2 (230.27) mass spectrum: (M + H) + = 231
RrWert: 0.31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)RrValue: 0.31 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
d. 4-(4-CarboxypiperidinoVbenzaldehvdd. 4- (4-CarboxypiperidinoVbenzaldehvd
In einem Druckgefäß werden 830 mg (3.6 mmol) 4-(4-Carboxypiperidino)-benzonitril in 5 ml Ameisensäure gelöst und mit 1 g Raney-Nickel versetzt. Man schüttelt 12 Stunden bei830 mg (3.6 mmol) of 4- (4-carboxypiperidino) benzonitrile are dissolved in 5 ml of formic acid in a pressure vessel and 1 g of Raney nickel are added. You shake in for 12 hours
100°C. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt.100 ° C. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und abgesaugt.The residue is stirred with water and suction filtered.
Ausbeute: 360 mg (1.6 mmol, 39 % der Theorie)Yield: 360 mg (1.6 mmol, 39% of theory)
C13H15N03 (233.27) Massenspektrum: (M-H)" = 232C 13 H 15 N0 3 (233.27) mass spectrum: (MH) " = 232
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)Rr value: 0.25 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1)
Analog Beispiel XI wurde folgende Verbindung erhalten:The following compound was obtained analogously to Example XI:
3-Carboxycarbonylamino-benzaldehyd C9H7N04 (193.16) Massenspektrum: (M-H)" = 192 Beispiel XIJ3-carboxycarbonylamino-benzaldehyde C 9 H 7 N0 4 (193.16) mass spectrum: (MH) " = 192 Example XIJ
3-(lH-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl)-benzaldehvd 0.5 g (3 mmol) 3-Formylphenylessigsäure werden in 5 ml DMF gelöst. Man gibt 0.49 g3- (1H-tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl) benzaldehyde 0.5 g (3 mmol) of 3-formylphenylacetic acid are dissolved in 5 ml of DMF. You give 0.49 g
(3.7 mmol) HOBt und 0.64 g (3.4 mmol) EDC-Hydrochlorid zu und rührt eine Stunden bei(3.7 mmol) HOBt and 0.64 g (3.4 mmol) EDC hydrochloride and stir for one hour
Raumtemperatur. Danach werden 0.36 g (3.7 mmol) 5-Aminomethyl-lH-tetrazol zugegeben. Man rührt 24 bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.Room temperature. Then 0.36 g (3.7 mmol) of 5-aminomethyl-1H-tetrazole are added. The mixture is stirred at room temperature. The reaction mixture is then poured onto 100 ml of ice water. The aqueous phase is extracted with ether. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo.
Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 9:1:0.1) chromatographiert.The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / acetic acid = 9: 1: 0.1).
Ausbeute: 0.22 g (0.59 mmol, 19 % der Theorie) Yield: 0.22 g (0.59 mmol, 19% of theory)
Massenspektrum: M* = 245Mass spectrum: M * = 245
RrWert: 0.28 (Kieselgel, Dichlormethan/MethanolEssigsäure = 19:1:0.1)Rr value: 0.28 (silica gel, dichloromethane / methanol-acetic acid = 19: 1: 0.1)
Analog Beispiel XII wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example XII:
(1) 3-(li/-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonyl)-benzaldehyd C10H9N5O2 (231.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 232(1) 3- (li / -Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonyl) benzaldehyde C 10 H 9 N 5 O 2 (231.22) mass spectrum: (M + H) + = 232
(2) 4-(17J-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd C11H11N5O3 (261.24) Massenspektrum: (M-H)" = 260(2) 4- (17J-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde C 11 H 11 N 5 O 3 (261.24) mass spectrum: (MH) " = 260
(3) 3-(3-Ethoxycarbonylpropylaminocarbonyl)-benzaldehyd Cι4H17N04 (263.30)(3) 3- (3-ethoxycarbonylpropylaminocarbonyl) benzaldehyde Cι 4 H 17 N0 4 (263.30)
Massenspektrum: (M+H)+ = 264Mass spectrum: (M + H) + = 264
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) (4) 3-(lH-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd CuHιιN5θ3 (261.24)Rr value: 0.25 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) (4) 3- (1H-tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde C u HιιN 5 θ3 (261.24)
Massenspektrum: (M+H)+ = 262Mass spectrum: (M + H) + = 262
(5) 3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)-benzaldehyd (5) 3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) benzaldehyde
Massenspektrum: (M+H)+ = 222Mass spectrum: (M + H) + = 222
(6) 4-(lH-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl)-benzaldehyd CιιHnN5θ2 (245.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 246(6) 4- (1H-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl) benzaldehyde CιιHnN5θ2 (245.24) mass spectrum: (M + H) + = 246
Beispiel XUJExample XUJ
3-(Carboxymethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehvd3- (Carboxymethylaminocarbonylmethoxy) -benzaldehvd
a. 3-(tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyda. 3- (tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde
1.6 g (9.1 mmol) 3-Formylphenoxyessigsäure, 2.9 g (9.1 mmol) TBTU und 0.9 g (9.2 mmol) Triethylamin werden in 10 ml DMF gelöst. Man rührt 30 Minuten bei1.6 g (9.1 mmol) 3-formylphenoxyacetic acid, 2.9 g (9.1 mmol) TBTU and 0.9 g (9.2 mmol) triethylamine are dissolved in 10 ml DMF. Stir for 30 minutes
Raumtemperatur und gibt anschließend 1 g (7.6 mmol) Glycin-tert-butylesterzu. Nach 76 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 1 g (3.4 mmol, 45 % der Theorie) Cι5H19NO5 (293.32) Massenspektrum: (M-H)" = 292 RrWert: 0.43 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)Room temperature and then add 1 g (7.6 mmol) of glycine tert-butyl ester. After stirring for 76 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1). Yield: 1 g (3.4 mmol, 45% of theory) -C 5 H 19 NO 5 (293.32) mass spectrum: (MH) " = 292 Rr value: 0.43 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
b. 3-(Carboxymethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehydb. 3- (Carboxymethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde
0.5 g (1.7 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 15 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum.0.5 g (1.7 mmol) of 3- (tert-butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy) benzaldehyde are dissolved in 15 ml of dichloromethane and mixed with 15 ml of trifluoroacetic acid. you stir for 1.5 hours at room temperature and then remove the solvent in vacuo.
Ausbeute: 0.4 g (1.68 mmol, 98 % der Theorie) diHπNOs (237.21) Massenspektrum: (M+H)+ = 238Yield: 0.4 g (1.68 mmol, 98% of theory) diHπNOs (237.21) mass spectrum: (M + H) + = 238
Beispiel XIVExample XIV
4-("3-Carboxypropyloxy)-3-fluorbenzaldehyd4- ( " 3-carboxypropyloxy) -3-fluorobenzaldehyde
a. 4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-3-fluorbenzaldehvda. 4- (3-ethoxycarbonyl-propyloxy) -3-fluorbenzaldehvd
Zu einer Lösung von 1.5 g (10.7 mmol) 3-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd in 19 ml DMF werden 2.5 g (12.8 mmol) 4-Brombuttersäureethylester und 1.6 g (11.7 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man erhitzt 76 Stunden auf 50°C. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 2 g (7.9 mmol, 74 % der Theorie) Cι3Hι5F04 (254.26)2.5 g (12.8 mmol) of ethyl 4-bromobutyrate and 1.6 g (11.7 mmol) of potassium carbonate are added to a solution of 1.5 g (10.7 mmol) of 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde in 19 ml of DMF. The mixture is heated at 50 ° C. for 76 hours. It is then cooled to room temperature and saturated sodium bicarbonate solution is added. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo. Yield: 2 g (7.9 mmol, 74% of theory) Cι 3 Hι 5 F0 4 (254.26)
Massenspektrum: (M+H)+ = 255Mass spectrum: (M + H) + = 255
RrWert: 0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2)RrValue: 0.58 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2)
b. 4-(3-Carboxypropyloxy -3-fluorbenzaldehyd Hergestellt analog Beispiel Xlb durch Verseifung von 4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-3- fluorbenzaldehyd mit Natronlauge in Ethanol.b. 4- (3-Carboxypropyloxy -3-fluorobenzaldehyde Prepared analogously to Example Xlb by saponification of 4- (3-ethoxycarbonyl-propyloxy) -3-fluorobenzaldehyde with sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: 74 % der TheorieYield: 74% of theory
CπHπF04 (226.21)CπH π F0 4 (226.21)
Massenspektrum: (M+H)+ = 227Mass spectrum: (M + H) + = 227
Analog Beispiel XIV wurden folgende Verbindungen hergestellt: (l) 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-chlorbenzaldehyd Massenspektrum: (M+H)+ = 245, 243 RrWert: 0.59 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)The following compounds were prepared analogously to Example XIV: (l) 4- (3-carboxypropyloxy) -2-chlorobenzaldehyde Mass spectrum: (M + H) + = 245, 243 Rr value: 0.59 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
(2) 5-(3-Ethyloxycarbonyl-propyloxy)-2-methoxybenzaldehyd C14H18O5 (266.30) Massenspektrum: (M+H)+ = 267(2) 5- (3-Ethyloxycarbonyl-propyloxy) -2-methoxybenzaldehyde C 14 H 18 O 5 (266.30) mass spectrum: (M + H) + = 267
(3) 3-(3-Ethyloxycarbonyl-propyloxy)-2-methoxybenzaldehyd Massenspektrum: (M+H)+ = 267(3) 3- (3-Ethyloxycarbonyl-propyloxy) -2-methoxybenzaldehyde Mass spectrum: (M + H) + = 267
(4) 3-(3-tert-Butyloxycarbonyl-propyloxy)-benzaldehyd Cι5H20O (264.32)(4) 3- (3-tert-Butyloxycarbonyl-propyloxy) -benzaldehyde Cι 5 H 20 O (264.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 265Mass spectrum: (M + H) + = 265
RrWert: 0.62 (Kieselgel, Petrolether Essigester = 4:1)RrValue: 0.62 (silica gel, petroleum ether ethyl acetate = 4: 1)
Beispiel XVExample XV
3-(N-Carboxymethyl-methylamino)-benzaldehyd-hydrochlorid3- (N-carboxymethyl-methylamino) benzaldehyde hydrochloride
a. 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-benzaldehyda. 3- (N-tert-butoxycarbonyl-methylamino) benzaldehyde
Zu einer Lösung von 11 g (65.7 mmol) 3-Dimethoxymethyl-anilin in 200 ml DMF gibt man 12.8 g (65.7 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und 17.2 ml (98.7 mmol)12.8 g (65.7 mmol) of tert-butyl bromoacetate and 17.2 ml (98.7 mmol) are added to a solution of 11 g (65.7 mmol) of 3-dimethoxymethyl-aniline in 200 ml of DMF.
Triethylamin. Man rührt 76 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht mit Wasser, lOprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Man erhält 13.9 g Produktgemisch (Dimethylacetal/Aldehyd = 27:73). 4 g dieses Gemisches werden in 100 ml DMF gelöst. Man gibt 4.2 ml (24.1 mmol) N-Ethyl- diisopropylamin und 1 ml (16.1 mmol) Methyliodid zu und erhitzt 24 Stunden auf 60°C. Danach gibt man dreimal im Abstand von 24 Stunden je 1 ml (16.1 mmol) Methyliodid zu.Triethylamine. The mixture is stirred at room temperature for 76 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water, 10% sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 13.9 g of product mixture are obtained (dimethylacetal / aldehyde = 27:73). 4 g of this mixture are dissolved in 100 ml DMF. 4.2 ml (24.1 mmol) of N-ethyldiisopropylamine and 1 ml (16.1 mmol) of methyl iodide are added and the mixture is heated to 60 ° C. for 24 hours. Then 1 ml (16.1 mmol) of methyl iodide is added three times at intervals of 24 hours.
Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird inThe solvent is then removed in vacuo. The backlog is in
Essigester aufgenommen und mit Wasser, lOprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an KieselgelAcetate ethyl acetate and washed with water, 10% sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The residue is on silica gel
(Cyclohexan/Essigester = 5:1) chromatographiert.(Cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1) chromatographed.
Ausbeute: 2.2 g (8.9 mmol, 56 % der Theorie)Yield: 2.2 g (8.9 mmol, 56% of theory)
CiÄgNOs (249.31)CiÄgNOs (249.31)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 272 RrWert: 0.16 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:1)Mass spectrum: (M + Na) + = 272 Rr value: 0.16 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1)
b. 3-(N-Carboxymethyl-methylamino -benzaldehyd-hydrochloridb. 3- (N-carboxymethyl-methylamino-benzaldehyde hydrochloride
2.2 g (8.9 mmol) 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-benzaldehyd werden in 100 ml2.2 g (8.9 mmol) of 3- (N-tert-butoxycarbonyl-methylamino) benzaldehyde are dissolved in 100 ml
Essigsäure gelöst und mit 10 ml konz. Salzsäure versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Der Niederschlag wird abgesaugt.Acetic acid dissolved and concentrated with 10 ml. Hydrochloric acid added. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in ether. The precipitate is suctioned off.
Ausbeute: 1.4 g (6 mmol, 70 % der Theorie)Yield: 1.4 g (6 mmol, 70% of theory)
Cι0HιιNO3 x HCl (229.66)Cι 0 HιιNO 3 x HCl (229.66)
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan Methanol/NH OH = 4:1:0.25)RrValue: 0.25 (silica gel, dichloromethane methanol / NH OH = 4: 1: 0.25)
Beispiel XVIExample XVI
3-f4-Carboxypiperidino)-benzaldehyd3-f4-carboxypiperidino) benzaldehyde
a. 2-r3-(4-Ethyloxycarbonylpiperidino)-phenyl1-l .3-dioxolana. 2-r3- (4-ethyloxycarbonylpiperidino) phenyl1-1,3-dioxolane
Zu einer Lösung von 18 mg (0.03 mmol) BINAP und 8.7 mg (0.009 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium(O) in 8 ml Toluol werden unter einer Stickstoffatmosphäre 0.6 ml (3.8 mmol) 2-(3-Bromphenyl)-l,3-dioxolan, 0.72 ml (4.6 mmol) Piperdin-4-carbonsäureethylester und 1.7 g (5.2 mmol) Natrium-tert-butylat gegeben. Man erhitzt 7 Stunden auf 80°C. Danach wird abgekühlt, das Reaktionsgemisch mit 20proz. Zitronensäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolester Essigester = 77:23 -> 70:30) chromatographiert. Ausbeute: 270 mg (23% der Theorie) C17H23N04 (305.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 306To a solution of 18 mg (0.03 mmol) of BINAP and 8.7 mg (0.009 mmol) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O) in 8 ml of toluene are added 0.6 ml (3.8 mmol) of 2- (3-bromophenyl) under a nitrogen atmosphere. 1,3-dioxolane, 0.72 ml (4.6 mmol) of piperdine-4-carboxylic acid ethyl ester and 1.7 g (5.2 mmol) of sodium tert-butoxide were added. The mixture is heated at 80 ° C. for 7 hours. Then it is cooled, the reaction mixture with 20 percent. Citric acid added and extracted with dichloromethane. The extracts are Dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (petrol ester ethyl acetate = 77:23 -> 70:30). Yield: 270 mg (23% of theory) C 17 H 23 N0 4 (305.38) mass spectrum: (M + H) + = 306
b. 2-r3-f4-Carboxypiperidino)-phenyll-1.3-dioxolanb. 2-r3-f4-carboxypiperidino) -phenyll-1.3-dioxolane
Hergestellt analog Beispiel Xlb durch Verseifung von 2-[3-(4-Ethyloxycarbonyl- piperidino)-phenyl]-l,3-dioxolan mit Natronlauge in THF/Methanol Cι5H18N04 (277.32)Prepared analogously to Example Xlb by saponification of 2- [3- (4-ethyloxycarbonylpiperidino) phenyl] -1, 3-dioxolane with sodium hydroxide solution in THF / methanol C 5 H 18 N0 4 (277.32)
RrWert: 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan Methanol = 95:5)Rr value: 0.33 (silica gel, dichloromethane methanol = 95: 5)
c. 3-f4-Carboxypiperidino)-benzaldehydc. 3-f4-carboxypiperidino) benzaldehyde
227 mg (0.82 mmol) 2-[3-(4-Carboxypiperidino)-phenyl]-l,3-dioxolan werden in 6 ml Methanol gelöst und mit 3 ml 1 N Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach, werden 3 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Das Lösungsmittel wird auf das halbe Volumen eingeengt. Man gibt Toluol zu, trennt die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Zur Verseifung von als Nebenprodukt entstandenem Methlyester wird der Rückstand in 5 ml THF und 0.5 ml Methanol gelöst, mit 2 ml 1 N Natronlauge versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand mit Aceton verrührt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. C13H15N03 (233.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 234227 mg (0.82 mmol) of 2- [3- (4-carboxypiperidino) phenyl] -1, 3-dioxolane are dissolved in 6 ml of methanol and 3 ml of 1N hydrochloric acid are added. The reaction solution is stirred for 15 hours at room temperature. Then 3 ml of 1 N sodium hydroxide solution are added. The solvent is concentrated to half the volume. Toluene is added, the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and the solvent is removed in vacuo. To saponify methyl ester formed as a by-product, the residue is dissolved in 5 ml of THF and 0.5 ml of methanol, mixed with 2 ml of 1N sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 15 hours. Then 2 ml of 1 N hydrochloric acid are added. After removing the solvent in vacuo, the residue is stirred with acetone, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent. C 13 H 15 N0 3 (233.27) mass spectrum: (M + H) + = 234
Analog Beispiel XVI wurde folgende Verbindung hergestellt:The following compound was produced analogously to Example XVI:
( 1 ) 2- [3-(3 -Carboxypyrrolidin- 1 -yl)-phenyl] -1,3 -dioxolan C14H17N04 (263.30)(1) 2- [3- (3-carboxypyrrolidin-1-yl) -phenyl] -1,3 -dioxolane C 14 H 17 N0 4 (263.30)
Massenspektrum: (M+H)+ = 264Mass spectrum: (M + H) + = 264
RrWert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Beispiel XVERrValue: 0.44 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1) Example XVE
3 - ( 3 -Ethoxyc arbonylpropylVbenzaldehvd 53 - (3 -Ethoxyc arbonylpropylVbenzaldehvd 5
6.3 g (55 mmol) Vinylessigsäureethylester werden in 30 ml THF unter einer Schutzgasatmosphäre gelöst. Unter Eiskühlung werden 240 ml (120 mmol) einer 0.5 M Lösung von 9-BBN in THF zugetropft. Anschließend lässt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1.5 Stunden. Man gibt 100 ml DMF zu und tropft6.3 g (55 mmol) of ethyl vinyl acetate are dissolved in 30 ml of THF under a protective gas atmosphere. 240 ml (120 mmol) of a 0.5 M solution of 9-BBN in THF are added dropwise with ice cooling. The reaction solution is then allowed to warm to room temperature and stirred for 1.5 hours. 100 ml of DMF are added and drops are added
10 40 ml (120 mmol) einer 3 M wässrigen K3PO4-Lösung zu. Dann werden 6.6 ml (55 mmol) 3 -Brombenzaldehyd und 2.2 g (3 mmol) [l,l'-Bis-(diphenylphosphmo)-ferrocen]- palladium(U)-dichlorid zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 65:35) chromatographiert.10 40 ml (120 mmol) of a 3 M aqueous K 3 PO 4 solution. Then 6.6 ml (55 mmol) 3 -bromobenzaldehyde and 2.2 g (3 mmol) [l, l'-bis (diphenylphosphmo) ferrocene] palladium (U) dichloride are added. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0 → 65:35).
15 Ausbeute: 5.7 g (47% der Theorie) Cι3Hι6O3 (220.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 22115 Yield: 5.7 g (47% of theory) Cι 3 Hι 6 O 3 (220.27) mass spectrum: (M + H) + = 221
Beispiel XVIII 20Example XVIII 20
3-(2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino)-benzaldehyd3- (2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino) benzaldehyde
a. 3-f2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino)-benzaldehyd-dimethylacetala. 3-f2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino) benzaldehyde dimethyl acetal
Zu einer Lösung von 1 g (5.7 mmol) 3-Aminobenzaldehyd-dimethylacetyl in 20 ml THFTo a solution of 1 g (5.7 mmol) of 3-aminobenzaldehyde dimethylacetyl in 20 ml of THF
25 werden 1 g (6.1 mmol) CDI gegeben. Man rührt 1 Stunde bei 40°C. Anschließend werden 0.98 g (5.9 mmol) Bernsteinsäure-tert-butylester zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit Wasser, 1 N Salzsäure, 1 N Natronlauge und ges. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet25 g 1 g (6.1 mmol) CDI are given. The mixture is stirred at 40 ° C. for 1 hour. Then 0.98 g (5.9 mmol) of tert-butyl succinate are added. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water, 1 N hydrochloric acid, 1 N sodium hydroxide solution and sat. Washed saline. The organic phase is dried over magnesium sulfate
30 und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan Methanol = 100:0 -> 95:5) chromatographiert. Ausbeute 1.55 g (83% der Theorie) CπHasNOs (323.39)30 and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 100: 0 → 95: 5). Yield 1.55 g (83% of theory) CπHasNOs (323.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 324Mass spectrum: (M + H) + = 324
RrWert: 0.75 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 98:2)RrValue: 0.75 (silica gel, dichloromethane / methanol = 98: 2)
b. 3-(2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino)-benzaldehydb. 3- (2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino) benzaldehyde
Hergestellt analog Beispiel XVIc aus 3-(2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino)- benzaldehyd-dimethylacetalCι5Hι9NO4 (277.32)Prepared analogously to Example XVIc from 3- (2-tert-butyloxycarbonylethylcarbonylamino) - benzaldehyde-dimethylacetalCι 5 Hι 9 NO 4 (277.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 278Mass spectrum: (M + H) + = 278
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Petrolether Essigester = 2:1)RrValue: 0.5 (silica gel, petroleum ether ethyl acetate = 2: 1)
Beispiel XIXExample XIX
3-(4-Ethyloxycarbonylbut-l-inv -benzaldehvd3- (4-Ethyloxycarbonylbut-l-inv benzaldehvd
Unter einer Schutzgasatmosphäre werden zu einer Lösung von 1.6 g (6.9 mmol)Under a protective gas atmosphere to a solution of 1.6 g (6.9 mmol)
3-Iodbenzaldehyd in 50 ml Diisopropylamin 1.3 g (6.9 mmol) 4-Pentinsäureethylester, 280 mg (0.4 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid und 57 mg (0.3 mmol) Kupfer(I)-iodid gegeben. Man erhitzt 1.5 Stunden auf 40°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 5:1) chromatographiert. Ausbeute: 1.7 g (80% der Theorie) Ci4Hι403 (230.27) RrWert: 0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)3-Iodobenzaldehyde in 50 ml diisopropylamine 1.3 g (6.9 mmol) ethyl 4-pentynate, 280 mg (0.4 mmol) bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride and 57 mg (0.3 mmol) copper (I) iodide. The mixture is heated at 40 ° C. for 1.5 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1). Yield: 1.7 g (80% of theory) Ci4Hι 4 0 3 (230.27) Rr value: 0.58 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
Herstellung der Endprodukte:Production of the end products:
Beispiel 1example 1
2-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexylethylamüιocarbonyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol 2- (3-Carboxymethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexylethylaminoocarbonyl) -l-dehydroabietyl-benzimidazole
a. 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure-2-(cyclohex-l-enyl)-ethylamida. 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid-2- (cyclohex-l-enyl) -ethylamide
25 g (135 mmol) 3-Fluro-3-nitrobenzoesäure werden in 100 ml Thionylchlorid 2 Stunden 5 unter Rückfluss erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakkum entfernt. Man erhält 27 g (133 mmol) Rohprodukt. Zu einer Lösung von 14 g (70 mmol) Rohprodukt in 300 ml Dichlormethan werden über einen Zeitraum von 20 min 8.77 g (70 mmol) 2-(Cyclohex-l-enyl)-ethylamin und 11 ml (80 mmol) Triethylamin gelöst in 100 ml Dichlormethan getropft. Man rührt 3 Standen bei Raumtemperatur. Danach wird die25 g (135 mmol) of 3-fluro-3-nitrobenzoic acid are heated under reflux in 100 ml of thionyl chloride for 2 hours. Excess thionyl chloride is then removed in vacuo. 27 g (133 mmol) of crude product are obtained. 8.77 g (70 mmol) of 2- (cyclohex-l-enyl) -ethylamine and 11 ml (80 mmol) of triethylamine are dissolved in 100 to a solution of 14 g (70 mmol) of crude product in 300 ml of dichloromethane over a period of 20 min ml of dichloromethane was added dropwise. The mixture is stirred 3 times at room temperature. After that the
10 Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und verdünnter Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrochnet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 4:1 -> 2:1) chromatographiert. Ausbeute: 14.6 g (50 mol, 72 % der Theorie)10 Wash the reaction solution in succession with water, dilute potassium carbonate solution and dilute hydrochloric acid and dry over sodium sulfate. After the solvent has been removed in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1). Yield: 14.6 g (50 mol, 72% of theory)
15 Cι5H17FN2O3 (292.3)15 Cι 5 H 17 FN 2 O 3 (292.3)
Massenspektrum: (M+H)+ = 293Mass spectrum: (M + H) + = 293
RrWert: 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1)RrValue: 0.24 (silica gel, dichloromethane / methanol = 50: 1)
b. 3-Armno-4-dehvdroabietylamino-benzoesäure-2-cvclohexylethyl-amidb. 3-Armno-4-dehvdroabietylamino-benzoic acid 2-amide cvclohexylethyl
20 877 mg (3 mmol) 4-Fluor-3-nitro-benzoesäure-2-(cyclohex-l-enyl)-ethylamid werden in 60 ml DMF gelöst und mit 902 mg (3 mmol) (+)-Dehydroabietylamin und 600 mg (4.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird über basisches Alox filtriert. Man erhält 1.77 g (3.2 mmol) Rohprodukt. 558 mg (1 mmol) Rohprodukt werden in 20 ml Methanol und 10 ml THF gelöst und mit20 877 mg (3 mmol) 4-fluoro-3-nitro-benzoic acid 2- (cyclohex-l-enyl) ethylamide are dissolved in 60 ml DMF and with 902 mg (3 mmol) (+) - dehydroabietylamine and 600 mg (4.3 mmol) potassium carbonate added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The mixture is filtered through basic Alox. 1.77 g (3.2 mmol) of crude product are obtained. 558 mg (1 mmol) of crude product are dissolved in 20 ml of methanol and 10 ml of THF and with
25 1.1 ml 1 N Salzsäure und 200 mg Palladium Kohle (10 %) versetzt. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 504 mg (0.89 mmol, 89 % der Theorie)25 1.1 ml of 1 N hydrochloric acid and 200 mg of palladium-on-carbon (10%) were added. The reaction solution is hydrogenated at 3 bar hydrogen pressure for 4 hours. The catalyst is then filtered off and the solvent is removed in vacuo. Yield: 504 mg (0.89 mmol, 89% of theory)
c. 2-f3-Carboxymethoxy-phenyl -5-(2-cyclohexylethylaminocarbonylVl-dehvdroabietyl- benzimidazol 504 mg (0.89 mmol) 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-2-cyclohexylethyl- a id werden in 20 ml DMF gelöst und mit 160 mg (0.89 mmol) 3-Formylphenoxy- essigsäure versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NELOH = 9:1:0.1 -> 1:1:0.1) chromatographiert. Aubeute: 400 mg (0.58 mmol, 65 % der Theorie) d H55N304 (689.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 690 RrWert: 0.69 (Kieselgel, Dichlormethan ethanol/NH-OH = 4:1:0.25)c. 2-f3-carboxymethoxy-phenyl -5- (2-cyclohexylethylaminocarbonylVl-dehvdroabietyl-benzimidazole 504 mg (0.89 mmol) 3-amino-4-dehydroabietylamino-benzoic acid-2-cyclohexylethyl-a id are dissolved in 20 ml DMF and with 160 mg (0.89 mmol) 3-formylphenoxyacetic acid is added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo and the residue is silica gel (dichloromethane / methanol / NELOH = 9: 1: 0.1 -> 1: 1: 0.1). Yield: 400 mg (0.58 mmol, 65% of theory) d H 55 N 3 0 4 (689.95) Mass spectrum: (M + H) + = 690 RrValue: 0.69 (silica gel, dichloromethane ethanol / NH-OH = 4: 1: 0.25)
Analog Beispiel 1 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Beispiele 1.1 bis 1.14 hergestellt: The compounds of Examples 1.1 to 1.14 listed in Table I are prepared analogously to Example 1:
Tabelle ITable I
Beispiel 2Example 2
5-(Benzylaminocarbonyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyI)-l-dehydroabiethyl- benzimidazol5- (Benzylaminocarbonyl) -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabiethyl-benzimidazole
a. 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester a. 4-fluoro-3-nitrobenzoesäurebenzylester
13.9 g (75 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure werden in 100 ml THF gelöst. Man gibt 17.4 ml (100 mml) N-Ethyl-diisopropylamin zu und tropft 12.82 g (75 mmol) Benzylbromid zu. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 200 ml Essigester zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml IN Salzsäure extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung nachgewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 4:1) chromatographiert. Das Produkt wird in Dichlormethan gelöst und über basisches Aluminiumoxid filtriert. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 15.4 g (56 mmol, 75 % der Theorie) C14Hι0FNO4 (275.24) Massenspektrum: M+ = 27513.9 g (75 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid are dissolved in 100 ml of THF. 17.4 ml (100 mml) of N-ethyl-diisopropylamine are added and 12.82 g (75 mmol) of benzyl bromide are added dropwise. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. Then 200 ml of ethyl acetate are added. The reaction solution is washed with water. The organic phase is extracted with 50 ml IN hydrochloric acid and washed with saturated sodium chloride solution, then dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1). The product is in Dissolved dichloromethane and filtered over basic aluminum oxide. The solvent is then removed in vacuo. Yield: 15.4 g (56 mmol, 75% of theory) C 14 Hι 0 FNO 4 (275.24) mass spectrum: M + = 275
RrWert: 0.61 (Kieselgel, Cyclohexan Essigester = 2:1)RrValue: 0.61 (silica gel, cyclohexane ethyl acetate = 2: 1)
b. 4-Dehvdroabietylamino-3-nitro-benzoesäurebenzylesterb. 4-Dehvdroabietylamino-3-nitro acid benzyl ester
571 mg (2 mmol) (+)-Dehydroabietylamin werden in 20 ml DMF gelöst. 400 mg (2.9 mmol) Kaliumcarbonat und eine Lösung von 550 mg (2 mmol) 4-Fluor-3- nitrobenzoesäurebenzylester in 20 ml DMF werden zugegeben. Nach 15 Stunden Rühren werden weitere 24 mg (0.084 mmol) (+)-Dehydroabietylamin zugegeben, und es wird eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird über basisches Alox filtriert, dreimal mit 15 ml DMF nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 1.09 g (2 mmol, 100 % der Theorie) C34H4oN2θ4 (540.71) Massenspektrum: (M+Na)+ = 563571 mg (2 mmol) (+) - dehydroabietylamine are dissolved in 20 ml DMF. 400 mg (2.9 mmol) potassium carbonate and a solution of 550 mg (2 mmol) benzyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate in 20 ml DMF are added. After stirring for 15 hours, a further 24 mg (0.084 mmol) of (+) - dehydroabietylamine are added, and the mixture is stirred for a further hour. The reaction solution is filtered through basic Alox, washed three times with 15 ml of DMF and evaporated to dryness. Yield: 1.09 g (2 mmol, 100% of theory) C 34 H4oN 2 θ4 (540.71) mass spectrum: (M + Na) + = 563
c. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-hydrochlorid 1.09 g (2 mmol) 4-Dehydroabietylamino-3-nitro-benzoesäurebenzylester werden in 40 mlc. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoic acid hydrochloride 1.09 g (2 mmol) of 4-dehydroabietylamino-3-nitro-benzoic acid benzyl ester are dissolved in 40 ml
Methanol und 20 ml THF gelöst und mit 2 ml 1 N Salzsäure und 200 mg Palladium/KohleDissolved methanol and 20 ml of THF and with 2 ml of 1N hydrochloric acid and 200 mg of palladium / carbon
(10 %) versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck und(10%) offset. The reaction solution is at 3 bar hydrogen pressure and
Raumtemperatur hydriert. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat mit etwasRoom temperature hydrogenated. Then the catalyst is suctioned off and the filtrate with something
Wasser einrotiert. Ausbeute: 0.95 g (2 mmol, 100 % der Theorie)Rotated water. Yield: 0.95 g (2 mmol, 100% of theory)
C27H36N202 (420.60)C 27 H 36 N 2 0 2 (420.60)
Massenspektrum: (M+H)+ = 421Mass spectrum: (M + H) + = 421
RrWert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NKUOH = 4:1:0.1)RrValue: 0.37 (silica gel, dichloromethane / methanol / NKUOH = 4: 1: 0.1)
d. 2-f3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenv -4-dehvdroabietvI-benzimidazol-5- carbonsäure 0.93 g (2 mmol) 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure werden in 40 ml DMF gelöst und mit 0.48 g (2 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-benzaldehyd versetzt.d. 2-f3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenv -4-dehvdroabietvI-benzimidazole-5-carboxylic acid 0.93 g (2 mmol) of 3-amino-4-dehydroabietylamino-benzoic acid are dissolved in 40 ml of DMF and 0.48 g (2 mmol) of 3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-benzaldehyde are added.
Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4θH=85:15:1.5 -> 75:25:2.5) chromatographiert.After stirring for 15 hours at room temperature, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 θH = 85: 15: 1.5 → 75: 25: 2.5).
Ausbeute: 0.75 g (1.18 mmol, 58 % der Theorie) Yield: 0.75 g (1.18 mmol, 58% of theory)
Massenspektrum: (M+H)+ = 637Mass spectrum: (M + H) + = 637
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/MLtOH = 4:1:0.25)RrValue: 0.40 (silica gel, dichloromethane / methanol / ML t OH = 4: 1: 0.25)
e. 5-(BenzylaminocarbonylV2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehvdroabietyl- benzimidazole. 5- (BenzylaminocarbonylV2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehvdroabietyl-benzimidazole
21.6 mg (0.034 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-dehydroabietyl- benzimidazol-5-carbonsäure werden zu einer Lösung aus 0.3 ml Benzylaminlösung (0.1M in DMSO), 11 mg (0.034 mmol) TBTU und 5 μl (0.034 mmol) Triethylamin in 0.2 ml21.6 mg (0.034 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4-dehydroabietylbenzimidazole-5-carboxylic acid become a solution of 0.3 ml of benzylamine solution (0.1M in DMSO), 11 mg (0.034 mmol) of TBTU and 5 μl (0.034 mmol) triethylamine in 0.2 ml
DMF gegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage geschüttelt. Dann wird über basisches Alox filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 0.25 mlGiven DMF and shaken at room temperature for 3 days. Then it is filtered through basic Alox and concentrated to dryness. The residue is 0.25 ml
TFA/Dichlormethan/W asser (50:45:5) aufgenommen, geschüttelt, 1 Stunde stehen gelassen und eingedampft. Ausbeute: 21 mg (0.031 mmol, 100 % der Theorie)TFA / dichloromethane / water (50: 45: 5) was taken up, shaken, left to stand for 1 hour and evaporated. Yield: 21 mg (0.031 mmol, 100% of theory)
C43H47N304 (669.87)C 43 H 47 N 3 0 4 (669.87)
Massenspektrum: (M+H)+ = 670Mass spectrum: (M + H) + = 670
RrWert: 0.14 (Dichlormethan/Methanol/NHtOH = 9:1:0.1)RrValue: 0.14 (dichloromethane / methanol / NHtOH = 9: 1: 0.1)
Analog Beispiel 2 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Beispiele 2.1 bis 2.80 hergestellt: Tabelle πThe compounds of Examples 2.1 to 2.80 listed in Table I are prepared analogously to Example 2: Table π
Beispiel 3 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazolExample 3 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (2-nitrophenyl) benzimidazole
a. 4-Brom- 1 -dehydroabietylamino-2-nitrobenzol a. 4-bromo-1-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene
7.04 g ( 32 mmol) 4-Brom-l-fluor-2-nitrobenzol werden in 200 ml DMF gelöst und mit7.04 g (32 mmol) of 4-bromo-l-fluoro-2-nitrobenzene are dissolved in 200 ml of DMF and mixed with
13.3 g (96 mmol) Kaliumcarbonat und 9.14 g (32 mmol) (+)-Dehydroabietylamin versetzt.13.3 g (96 mmol) of potassium carbonate and 9.14 g (32 mmol) of (+) - dehydroabietylamine were added.
Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der orangefarbene Rückstand wird in 450 ml Aceton gelöst und mit 150 ml Wasser versetzt. Das Produkt fällt aus, wird abgesaugt und imThe mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The solid is then filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The orange residue is dissolved in 450 ml of acetone and mixed with 150 ml of water. The product precipitates, is suctioned off and in
Vakuum getrocknet.Vacuum dried.
Ausbeute: 12 g (25 mmol, 78 % der Theorie)Yield: 12 g (25 mmol, 78% of theory)
Schmelzpunkt: 149-150°C C26H33BrN202 (485.47)Melting point: 149-150 ° CC 26 H 33 BrN 2 0 2 (485.47)
Massenspektrum: [M+H]+ = 487, 485Mass spectrum: [M + H] + = 487, 485
b. 2-Amino-4-brom-l-dehvdroabietylamino-benzolb. 2-amino-4-bromo-l-dehvdroabietylamino-benzene
3.5 g (7.2 mmol) 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol werden in 100 ml Essigester und-20 ml THF gelöst und mit 1 g Raney-Nickel versetzt. Man hydriert 83.5 g (7.2 mmol) of 4-bromo-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzene are dissolved in 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of THF, and 1 g of Raney nickel are added. Hydrogenate 8
Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.Hours at room temperature under a hydrogen atmosphere of 3 bar. The catalyst is then filtered off and the filtrate is freed from the solvent in vacuo.
Ausbeute 3.2 g (7 mmol, 97 % der Theorie)Yield 3.2 g (7 mmol, 97% of theory)
C26H35BrN2 (455.49) Massenspektrum: [M+H]+ = 457, 455 c. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenviy5-brom- 1 -dehydroabietyl-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel lc aus 2-Amino-4-brom-l-dehydroabietylamino-benzol und 3-Formylphenoxyessigsäure-tert-butylester. Ausbeute: 40 % der Theorie CssÄwBrNzOs (671.73) Massenspektrum: [M+H]+ = 673, 671C 26 H 35 BrN 2 (455.49) mass spectrum: [M + H] + = 457, 455 c. 2- (3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenviy5-bromo-1 -dehydroabietyl-benzimidazole Prepared analogously to Example lc from 2-amino-4-bromo-1-dehydroabietylamino-benzene and 3-formylphenoxyacetic acid tert-butyl ester. Yield: 40% of Theory CssÄwBrNzOs (671.73) mass spectrum: [M + H] + = 673, 671
d. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-f2-nitrophenyl')- benzimidazold. 2- (3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-f2-nitrophenyl ') -benzimidazole
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0.67 g (1 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonyl- methyloxy-phenyl)-5-brom-l-dehydroabietyl-benzimidazol in 5 ml Dioxan gelöst. Man gibt 0.3 g (1.8 mmol) 3-Nitrophenylboronsäure, 0.05 g (0.043 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) und 1 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung zu und erhitzt 15 Stunden zum Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether Essigester = 3:1 -> 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 0.37 g (0.52 mmol, 52 % der Theorie) Schmelzpunkt: 126-128°C Massenspektrum: [M+H]+ = 714Under a nitrogen atmosphere, 0.67 g (1 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -5-bromo-l-dehydroabietyl-benzimidazole are dissolved in 5 ml of dioxane. 0.3 g (1.8 mmol) of 3-nitrophenylboronic acid, 0.05 g (0.043 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) and 1 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution are added and the mixture is heated under reflux for 15 hours. Then the reaction solution is mixed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether ethyl acetate = 3: 1 → 1: 1). Yield: 0.37 g (0.52 mmol, 52% of theory). Melting point: 126-128 ° C Mass spectrum: [M + H] + = 714
e. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl -l-dehydroabietyl-5-r2-nitrophenyl -benzimidazol 0.34 g (0.476 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2- nitrophenyl)-benzimidazol werden in 6 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 6 ml Trifluoressigsäure und 0.04 ml Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird die Lösung eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petrolether/Essigester/Essigsäure = 3:1:0.08 -> Essigester/Methahol/Essigsäure = 2:1:0.06) chromatographiert.e. 2- (3-carboxymethyloxyphenyl-1-dehydroabietyl-5-r2-nitrophenyl-benzimidazole 0.34 g (0.476 mmol) 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (2-nitrophenyl) - Benzimidazole are dissolved in 6 ml of dichloromethane. 6 ml of trifluoroacetic acid and 0.04 ml of water are added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The solution is then concentrated and the residue is silica gel (petroleum ether / ethyl acetate / acetic acid = 3: 1: 0.08 -> ethyl acetate / Methanol / acetic acid = 2: 1: 0.06) chromatographed.
Ausbeute: 0.29 g (0.44 mmol, 93 % der Theorie) Schmelzpunkt: 258-262°C C4ιH43N3θ5 (657.82) Massenspektrum: [M-H]" = 656Yield: 0.29 g (0.44 mmol, 93% of theory) Melting point: 258-262 ° C C 4 ιH43N 3 θ5 (657.82) mass spectrum: [MH] " = 656
Analog Beispiel 3 werden die in Tabellen Dia und IJJb aufgeführten Nerbindungen der Beispiele 3.1 bis 3.37 hergestellt:Analogously to Example 3, the compounds of Examples 3.1 to 3.37 listed in Tables Dia and IJJb are prepared:
Tabelle lilaPurple table
Tabelle πibTable πib
Beispiel 4 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-hydroxyphenyl)-benzimidazol Example 4 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (3-hydroxyphenyl) benzimidazole
0.3 g (0.42 mmol) 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-benzyloxy- phenyl)-benzimidazol (s. Beispiel 3.13) werden in 30 ml Ethanol und 3 ml Essigsäure gelöst und mit 0.2 g Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert 27 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3.5 bar. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether/Essigsäure = 1:1:0.02 -> Essigester/Methanol/Essigsäure = 5:1:0.06) chromatographiert. Ausbeute: 0.11 g (0.18 mmol, 42 % der Theorie) Schmelzpunkt: 238-242°C Massenspektrum: [M+H]+ = 6290.3 g (0.42 mmol) of 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (3-benzyloxy-phenyl) -benzimidazole (see Example 3.13) are dissolved in 30 ml of ethanol and 3 ml of acetic acid and 0.2 g palladium / carbon added. The mixture is hydrogenated for 27 hours at room temperature and a hydrogen pressure of 3.5 bar. The catalyst is then filtered off and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether / acetic acid = 1: 1: 0.02 → ethyl acetate / methanol / acetic acid = 5: 1: 0.06). Yield: 0.11 g (0.18 mmol, 42% of theory) Melting point: 238-242 ° C Mass spectrum: [M + H] + = 629
Beispiel 5 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2-methylsulfonylphenyl)- benzimidazolExample 5 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (2-methylsulfonylphenyl) benzimidazole
50 mg (0.076 mmol) 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2- methylsulfanylphenyl)-benzimidazol (s. Beispiel 3.15) werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 33 mg (0.19 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (77 %) versetzt. Anschließend rührt man 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Dichlormethan und wäscht die Reaktionslösung mit 1 M wässriger Natriumhydrogensulfitlösung. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Dichlormethan Methanol/NE OH = 9:1:0.1 -> 4:1:0.1) chromatographiert. Ausbeute: 19 mg (0.03 mmol, 36 % der Theorie) C42IΪ46N2θ5S (690.91) Massenspektrum: [M+H]+ = 69150 mg (0.076 mmol) 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (2-methylsulfanylphenyl) -benzimidazole (see Example 3.15) are dissolved in 2 ml dichloromethane and at 0 ° C with 33 mg ( 0.19 mmol) 3-chloroperbenzoic acid (77%) was added. The mixture is then stirred for 48 hours at room temperature. It is diluted with dichloromethane and the reaction solution is washed with 1 M aqueous sodium bisulfite solution. The organic phases are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane methanol / NE OH = 9: 1: 0.1 → 4: 1: 0.1). Yield: 19 mg (0.03 mmol, 36% of theory) C 42 IΪ46N 2 θ5S (690.91) Mass spectrum: [M + H] + = 691
Beispiel 6 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2-aminophenyl)-benzimidazolExample 6 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (2-aminophenyl) benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 3.b durch katalytische Hydrierung von 2-(3-Carboxymethoxy- phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol (Beispiel 3.1) über Raney- Nickel in Essigester. Ausbeute: 55 % der Theorie Schmelzpunkt: 186-190°C C4ιH45N303 (627.83) Prepared analogously to Example 3.b by catalytic hydrogenation of 2- (3-carboxymethoxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (2-nitrophenyl) benzimidazole (Example 3.1) over Raney nickel in ethyl acetate. Yield: 55% of theory Melting point: 186-190 ° CC 4 ιH 45 N 3 0 3 (627.83)
Massenspektrum: [M+H]+ = 628Mass spectrum: [M + H] + = 628
Beispiel 7 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-aminophenyl)-benzimidazolExample 7 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (3-aminophenyl) benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 3.b durch katalytische Hydrierung von 2-(3- Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-nitrophenyl)-benzimidazol (Beispiel 3) über Raney-Nickel in Essigester. Ausbeute: 49 % der Theorie C41H45N3O3 (627.83) Massenspektrum: [M-H]" = 626Prepared analogously to Example 3.b by catalytic hydrogenation of 2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-nitrophenyl) benzimidazole (Example 3) over Raney nickel in ethyl acetate. Yield: 49% of theory C 41 H45N 3 O 3 (627.83) mass spectrum: [MH] " = 626
Beispiel 8 5 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl- phenyl)-benzimidazoI-hydrotrifluoracetatExample 8 5 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzimidazole-hydrotrifluoroacetate
a. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyiyi-dehydroabietyl-5-(4- dimethylaminomethyl-phenyD-benzimidazol a. 2- (3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyiyidehydroabietyl-5- (4-dimethylaminomethylphenyD-benzimidazole
10 175 mg (0.25 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(4- formylphenyl)-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 3d) werden in 5 ml THF gelöst und mit 0.5 ml (1 mmol) Dimethylamin (2 M in THF) versetzt. Man stellt mit Essigsäure einen pH von 4-5 und gibt anschließend 53 mg (0.25 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden Natriumhydrogencarbonat-10 175 mg (0.25 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (4-formylphenyl) benzimidazole (prepared analogously to Example 3d) are dissolved in 5 ml of THF and mixed with 0.5 ml (1 mmol) of dimethylamine (2 M in THF) was added. The pH is adjusted to 4-5 with acetic acid and then 53 mg (0.25 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added and the mixture is stirred for 5 hours at room temperature. Then sodium hydrogen carbonate
15 lösung und Essigester zugegeben. Man extrahiert die Reaktionslösung mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 130 mg (0.18 mmol, 73 % der Theorie) C48H59N303 (726.02) 0 Massenspektrum: [M+H]+ = 72615 solution and ethyl acetate added. The reaction solution is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is stirred with petroleum ether, suction filtered and dried. Yield: 130 mg (0.18 mmol, 73% of theory) C 48 H 59 N 3 0 3 (726.02) 0 mass spectrum: [M + H] + = 726
b. 2-r3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)- benzimidazol-hydrotrifluoracetatb. 2-r3-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) benzimidazole hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 3e aus 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- 5 dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol. Ausbeute: 74 % der Theorie C 4H51N3O3 x C2HF302 (783.94) Massenspektrum: [M+H]+ = 670 Beispiel 9Prepared analogously to Example 3e from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1- 5 dehydroabietyl-5- (4-dimethylaminomethylphenyl) benzimidazole. Yield: 74% of theory C 4H51N 3 O 3 x C 2 HF 3 0 2 (783.94) mass spectrum: [M + H] + = 670 Example 9
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-dimethylaminomethyl- phenyl)-benzimidazol-hydrotrifluoracetat2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-dimethylaminomethylphenyl) benzimidazole hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- dehydroabietyl-5-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol.Prepared analogously to Example 8 from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-dimethylaminomethylphenyl) benzimidazole.
Ausbeute: 98 % der TheorieYield: 98% of theory
Schmelzpunkt: 127°C C4 H5ιN303 x C2HF302 (783.94)Melting point: 127 ° CC 4 H 5 ιN 3 0 3 x C 2 HF 3 0 2 (783.94)
Massenspektrum: M+ = 669Mass spectrum: M + = 669
Beispiel 10Example 10
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-morpholinomethyl-phenyl)- benzimidazol-hydrotrifluoracetat2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-morpholinomethylphenyl) benzimidazole hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- dehydroabietyl-5-(3-morpholinomethyl-phenyl)-benzimidazol. Ausbeute: 99 % der Theorie C46H53N3θ4 x C2HF302 (825.98) Schmelzpunkt: 133°C (Zers.) Massenspektrum: [M+H]+ = 712Prepared analogously to Example 8 from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-5- (3-morpholinomethyl-phenyl) benzimidazole. Yield: 99% of theory C 46 H 53 N 3 θ 4 x C 2 HF 3 0 2 (825.98) Melting point: 133 ° C (dec.) Mass spectrum: [M + H] + = 712
Beispiel 11 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-5-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazolExample 11 2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -5- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietylbenzimidazole
a. 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy- phenyl)- 1 -dehydroabietyl -benzimidazol a. 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole
0.13 g (0.19 mmol) 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert-butoxycarbonyl- methyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 4) werden in 2 ml DMF gelöst und mit 0.026 g (0.19 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt 0.027 ml (0.19 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu. Man rührt 52 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das0.13 g (0.19 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5- (3-tert-butoxycarbonyl-methyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-benzimidazole (prepared analogously to Example 4) are dissolved in 2 ml of DMF and mixed with 0.026 g (0.19 mmol) potassium carbonate. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and 0.027 ml (0.19 mmol) of tert-butyl chloroacetate are added. The mixture is stirred for 52 hours at room temperature and then that is removed
Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit Sodalösung und zweimal mit lOprozentiger Zitronensäure gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petrolether Essigester = 5:1 -> 2:1) chromatographiert. Ausbeute: 0.16 g (0.2 mmol, 99 % der Theorie) C5ιH62N206 (799.07) Massenspektrum: M+ = 799Solvent in a vacuum. The residue is taken up in dichloromethane and washed twice with sodium carbonate solution and twice with 10% citric acid. The organic phase is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether ethyl acetate = 5: 1 → 2: 1). Yield: 0.16 g (0.2 mmol, 99% of theory) C 5 ιH 62 N 2 0 6 (799.07) mass spectrum: M + = 799
b. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-5-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazolb. 2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -5- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 3e aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert- butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 1 -dehydroabietyl-benzimidazol . Ausbeute: 89 % der Theorie C^Hn^Oe (686.86) Massenspektrum: [M+H]+ = 687Prepared analogously to Example 3e from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1 -dehydroabietyl-benzimidazole. Yield: 89% of theory C ^ Hn ^ Oe (686.86) mass spectrum: [M + H] + = 687
Beispiel 12 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazolExample 12 5- (4-acetylaminomethylphenyl) -2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietylbenzimidazole
a. 5-f4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-f3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- dehvdroabietyl-benzimidazol a. 5-f4-acetylaminomethyl-phenyl) -2-f3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -l-dehvdroabietyl-benzimidazole
250 mg (0.36 mmol) 5-(4-Aminomethyl-phenyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-l -dehydroabietyl -benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 3d) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.2 ml (1.5 mmol) Triethylamin und 0.055 ml (0.77 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NHtOH = 9:1:0.1) chromatographiert. Ausbeute: 30 mg (0.04 mmol, 11 % der Theorie) C48H57N304 (740.01) Massenspektrum: [M+H]+ = 740250 mg (0.36 mmol) of 5- (4-aminomethyl-phenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -l -dehydroabietyl -benzimidazole (prepared analogously to Example 3d) are dissolved in 10 ml of dichloromethane and mixed with 0.2 ml ( 1.5 mmol) of triethylamine and 0.055 ml (0.77 mmol) of acetyl chloride were added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. Then water is added. The reaction solution is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after removal of the solvent is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NHtOH = 9: 1: 0.1). Yield: 30 mg (0.04 mmol, 11% of theory) C 48 H 57 N 3 0 4 (740.01) mass spectrum: [M + H] + = 740
b. 5-r4-Acetylammomethyl-phenyl -2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol ,b. 5-r4-acetylammomethyl-phenyl -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-benzimidazole,
Hergestellt analog Beispiel 3e aus 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-tert- butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-benzimidazol mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 90 % der Theorie C44H49N3O4 (683.90) Massenspektrum: [M+H]+ = 684Prepared analogously to Example 3e from 5- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabietyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid. Yield: 90% of theory C44H49N3O4 (683.90) mass spectrum: [M + H] + = 684
Analog Beispiel 12 werden die in Tabelle JN aufgeführten Verbindungen der Beispiele 12.1 und 12.2 hergestellt: Tabelle IVThe compounds of Examples 12.1 and 12.2 listed in Table JN are prepared analogously to Example 12: Table IV
Beispiel 13Example 13
5-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol5- (3-hydroxymethylphenyl) -2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietylbenzimidazole
Zu einer Lösung von 100 mg (0.143 mmol) 5-(3-Formylρhenyl)-2-(3-tert- butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-benzimidazol in 2 ml THF werden bei Raumtemperatur 5.4 mg (0.143 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über eine RP-Säule (Acetonitril/Wasser = 1:9 -> 9:1) chromatographiert. Ausbeute: 9 mg (10 % der Theorie) Massenspektrum: [M+H]+ = 6435.4 mg (0.143 mmol) of sodium borohydride are added at room temperature to a solution of 100 mg (0.143 mmol) of 5- (3-formylphenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietylbenzimidazole in 2 ml of THF , The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. Then 5 ml of trifluoroacetic acid are added. After 4 hours of stirring, the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on an RP column (acetonitrile / water = 1: 9 → 9: 1). Yield: 9 mg (10% of theory) Mass spectrum: [M + H] + = 643
Beispiel 14 5-[3-(2-Carboxyethyla inocarbonyl)-phenyl]-2-phenyl-l-dehydroabietyl- benzimidazolExample 14 5- [3- (2-Carboxyethyl inocarbonyl) phenyl] -2-phenyl-1-dehydroabietyl benzimidazole
a. N-dehvdroabietyl-2-nitro-4-phenylanilin 9.6 g (33.6 mmol) Dehydroabietylamin und 7.2 g (33.1 mmol) 2-Nitro-4-phenyl- fluorbenzol (Beispiel I) werden in 50 ml DMF gelöst. Man gibt 7.1 g (51 mmol) Kaliumcarbonat zu und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalz zugegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt und der Rückstand abgesaugt. Das so erhaltene Produkt wird bei 60°C getrocknet. a. N-dehvdroabietyl-2-nitro-4-phenylaniline 9.6 g (33.6 mmol) of dehydroabietylamine and 7.2 g (33.1 mmol) of 2-nitro-4-phenyl-fluorobenzene (Example I) are dissolved in 50 ml of DMF. 7.1 g (51 mmol) of potassium carbonate are added and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Then sodium bicarbonate solution and common salt are added and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo. The residue is stirred with petroleum ether and the residue is filtered off with suction. The product thus obtained is dried at 60 ° C.
Ausbeute: 14.9 g (92 % der Theorie) C32H38N202 (482.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 483Yield: 14.9 g (92% of theory) C 32 H 38 N 2 0 2 (482.67) Mass spectrum: (M + H) + = 483
b. 5-r3-(2-CarboxyethylaminocarbonylVρhenvn-2-phenyl-l-dehvdroabietyl-benzimidazol 0.24 g (0.5 mmol) N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylanilin werden in 10 ml Essigester gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel- versetzt. Man hydriert 5 Stunden bei 50°C und 3.5 bar Wasserstoffdruck. Anschließend wird die Reaktionslösung zu 0.5 ml 1 N Salzsäure abgesaugt und bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Phenylendiamin wird in 10 ml DMF/Wasser (9:1) gelöst und mit 0.11 g (0.5 mmol) 3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)- benzaldehyd versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NELOH = 4: 1 :0.25) chromatographiert. Aubeute: 0.17 g (52 % der Theorie)b. 5-r3- (2-CarboxyethylaminocarbonylVρhenvn-2-phenyl-l-dehvdroabietyl-benzimidazole 0.24 g (0.5 mmol) N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylaniline are dissolved in 10 ml ethyl acetate and mixed with 50 mg Raney nickel The mixture is hydrogenated for 5 hours at 50 ° C. and 3.5 bar hydrogen pressure, then the reaction solution is filtered off with suction to 0.5 ml of 1N hydrochloric acid and evaporated to dryness, and the phenylenediamine obtained in this way is dissolved in 10 ml of DMF / water (9: 1) and with 0.11 g (0.5 mmol) of 3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) benzaldehyde is added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo. The residue is evaporated on silica gel (dichloromethane / methanol / NELOH = 4: 1: 0.25). chromatographed yield: 0.17 g (52% of theory)
RrWert: 0.56 (Kieselgel, Dichlormethan ethanol/NTLOH = 4:1:0.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 654 Analog Beispiel 14 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIX beschriebenen bzw. nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Ausgangsmaterialien die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen der Beispiele 14.1 bis 14.96 hergestellt. Falls in der Aldehydkomponente ein Ester enhalten ist, erfolgt zusätzlich eine Verseifung nach einer der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschriften:RrValue: 0.56 (silica gel, dichloromethane ethanol / NTLOH = 4: 1: 0.25) Mass spectrum: (M + H) + = 654 Analogously to Example 14, with the aid of the starting materials described in Examples I to XIX or accessible by methods known from the literature, the compounds of Examples 14.1 to 14.96 listed in Table V are prepared. If an ester is contained in the aldehyde component, saponification is also carried out according to one of the following general working instructions:
130 mmol des Esters werden in 5 ml THF gelöst und mit 230 mmol 1 N Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 230 mmol 1 N Salzsäure zugegeben. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in trockenem Aceton auf. Unlösliches wird abfiltriert und das Lösemittel wieder im Vakuum entfernt.130 mmol of the ester are dissolved in 5 ml of THF and stirred with 230 mmol of 1N sodium hydroxide solution for 2 hours at room temperature. Then 230 mmol of 1 N hydrochloric acid are added. The solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in dry acetone. Insoluble matter is filtered off and the solvent is removed again in vacuo.
390 mmol des Esters werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 1-2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man setzt Wasser zu und einige Tropfen konz. Ammoniak. Der Niederschlag wird abgesaugt. 390 mmol of the ester are dissolved in 5 ml of dichloromethane and 5 ml of trifluoroacetic acid are added. The mixture is stirred for 1-2 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo. Water is added and a few drops of conc. Ammonia. The precipitate is suctioned off.
Tabelle VTable V
Beispiel 15Example 15
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-(2-methyIphenyl)- benzimidazol2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-5- (2-methylphenyl) benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 14b durch katalytische Reduktion von N-dehydroabietyl-2- nitro-4-(2-methylphenyl)-anilin über Raney-Nickel in Essigester und anschließende Umsetzung mit 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in DMF. Ausbeute: 38 % der Theorie C45H52N2O4 (684.93) Prepared analogously to Example 14b by catalytic reduction of N-dehydroabietyl-2-nitro-4- (2-methylphenyl) aniline over Raney nickel in ethyl acetate and subsequent reaction with 4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-benzaldehyde in DMF , Yield: 38% of theory C 45 H 52 N 2 O 4 (684.93)
Massenspektrum: (M-H)" = 683Mass spectrum: (MH) " = 683
Analog Beispiel 15 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIX beschriebenen bzw. nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Ausgangsmaterialien die in Tabellen Via und VIb aufgeführten Verbindungen der Beispiele 15.1 bis 15.151 hergestellt:Analogously to Example 15, the compounds of Examples 15.1 to 15.151 listed in Tables Via and VIb are prepared with the aid of the starting materials described in Examples I to XIX or accessible by methods known from the literature:
Tabelle ViaVia table
Tabelle VIbTable VIb
Beispiel 16Example 16
2-[3-(2-Carboxypropylaminocarbonyl)-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol2- [3- (2-carboxypropylaminocarbonyl) phenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
Zu einer Lösung von 0.3 g (0.43 mmol) 2-[3-(2-Ethoxycarbonyl-propylaminocarbonyl)- phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 15) in 6.6 ml Ethanol werden 6.6 ml 1 N Natronlauge gegeben. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wir eingeengt und mit 6.6 ml 1 N Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0.18 g (63 % der Theorie) d4H49N303 (667.90) Massenspektrum: (M+H)4 = 668To a solution of 0.3 g (0.43 mmol) of 2- [3- (2-ethoxycarbonylpropylaminocarbonyl) phenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (prepared analogously to Example 15) in 6.6 ml of ethanol, 6.6 ml of 1N Given sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solution is concentrated and mixed with 6.6 ml of 1 N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and washed with water. Yield: 0.18 g (63% of theory) d 4 H 49 N 3 0 3 (667.90) mass spectrum: (M + H) 4 = 668
Analog Beispiel 16 wurde folgende Verbindung hergestellt:The following compound was produced analogously to Example 16:
Beispiel 16.1Example 16.1
3-[(2-Carboxy-2-fluorethylaminocarbonyI)-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol3 - [(2-Carboxy-2-fluoroethylaminocarbonyI) phenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
C43H46FN303 (671.86) Massenspektrum: (M+H)4 = 672C 43 H 46 FN 3 0 3 (671.86) Mass spectrum: (M + H) 4 = 672
Beispiel 17Example 17
2-(3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol- hydrotrifluoracetat2- (3-carboxymethyloxy-4-nitrophenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole hydrotrifluoroacetate
a. 2-f3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol a. 2-f3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
Zu einer Lösung von 0.7 g (1.17 mmol) 2-(3-Hydroxy-4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5- phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Bespiel 15) in 20 ml DMF werden 0.16 g (1.17 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Man rührt 30 Mnuten bei Raumtemperatur und tropft anschließend 0.17 ml (1.17 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu. Nach 3.5 Stunden gibt man nochmals 0.5 ml (3.4 mmol) Chloressigs äure-tert-butylester zu. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung eingeengt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 140 mg (196 mmol, 17 % der Theorie) C45H5ιN3θ5 (713.92) Massenspektrum: (M+H)4 = 7140.16 g (1.17 mmol) of potassium carbonate are added to a solution of 0.7 g (1.17 mmol) of 2- (3-hydroxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (prepared analogously to Example 15) in 20 ml of DMF , The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then 0.17 ml (1.17 mmol) of tert-butyl chloroacetate is added dropwise. After 3.5 hours, 0.5 ml (3.4 mmol) of tert-butyl chloroacetate are added. After 3 days of stirring at room temperature, the reaction solution is concentrated, mixed with 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. Yield: 140 mg (196 mmol, 17% of theory) C 45 H 5 ιN 3 θ 5 (713.92) mass spectrum: (M + H) 4 = 714
b. 2-(3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol- hydrotrifluoracetatb. 2- (3-carboxymethyloxy-4-nitrophenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole hydrotrifluoroacetate
Hergestellt analog Beispiel 3e durch Umsetzung von 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy- 4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.Prepared analogously to Example 3e by reacting 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole with trifluoroacetic acid in dichloromethane.
Ausbeute: 93 % der Theorie C41H43N3O5 x C2HF3O2 (771.84) Massenspektrum: (M+H)+ = 658 Anlog Beispiel 17 wurde folgende Verbindung hergestellt:Yield: 93% of theory C41H43N 3 O5 x C 2 HF 3 O 2 (771.84) mass spectrum: (M + H) + = 658 According to example 17, the following connection was established:
Beispiel 17.1 2-(5-Carboxymethyloxy-2-methoxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol- hydrotrifluoracetatExample 17.1 2- (5-Carboxymethyloxy-2-methoxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole hydrotrifluoroacetate
C42H46N2θ4 (642.85) Massenspektrum: (M+H)4 = 643C 42 H4 6 N 2 θ4 (642.85) mass spectrum: (M + H) 4 = 643
Beispiel 18 2-(3-Carboxymethylamino-phenyl)-l«dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolExample 18 2- (3-carboxymethylamino-phenyl) -l "dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
a. 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylamino-phenyl)-l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzinιidazol 0.16 g (0.29 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14) werden in 2.5 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur mit 54 μl (0.32 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Nach 15 Minuten gibt man 35 μl (0.32 mmol) Bromessigsäureethylester zu. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden bei 50°C. Danach werden 20 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester Petrolether = 2:3) chromatographiert. Ausbeute: 80 mg (43 % der Theorie) C43H49N302 (639.89) Massenspektrum: (M+H)4 = 640 a. 2- (3-Ethyloxycarbonylmethylaminophenyl) -l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzinidazole 0.16 g (0.29 mmol) 2- (3-aminophenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared analogously to Example 14) are prepared in 2.5 ml of DMF dissolved and mixed with 54 μl (0.32 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine at room temperature. After 15 minutes, 35 μl (0.32 mmol) of ethyl bromoacetate are added. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours and then at 50 ° C. for 5 hours. Then 20 ml of water are added. It is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate, petroleum ether = 2: 3). Yield: 80 mg (43% of theory) C 43 H 49 N 3 0 2 (639.89) Mass spectrum: (M + H) 4 = 640
b. 2-(3-Carboxymethylamino-phenyl)-l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 17 durch Verseifung von 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylamino- phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Lithiumhydroxid in Methanol/THF (1:3).b. 2- ( 3-Carboxymeth y lamino-phen y l ) -l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazole Prepared analogously to Example 17 by saponification of 2- (3-ethyloxycarbonylmethylamino-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with Lithium hydroxide in methanol / THF (1: 3).
Ausbeute: 27 % der Theorie Schmelzpunkt: 180°C Massenspektrum: (M-H)"= 610Yield: 27% of theory Melting point: 180 ° C Mass spectrum: (MH) " = 610
Anlog Beispiel 18 wurde folgende Verbindung hergestellt:In analogy to example 18, the following connection was established:
Beispiel 18.1 2-(2-Carboxyethylaminophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol- hydrotrifluoracetatExample 18.1 2- (2-Carboxyethylaminophenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole hydrotrifluoroacetate
C42H 7N3θ2 (625.86) Massenspektrum: (M+H)4 = 626C 42 H 7 N 3 θ 2 (625.86) mass spectrum: (M + H) 4 = 626
Beispiel 19 2-(2-Amino-5-carboxymethyIoxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolExample 19 2- (2-Amino-5-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
a. 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl)- 1 -dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol a. 2- (5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 17a durch Umsetzung von 2-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Chloressigsäure-tert-butylester in DMF. Ausbeute: 80 % der Theorie C45H51N305 (713.92) Massenspektrum: (M+H)4 = 714Prepared analogously to Example 17a by reacting 2- (5-hydroxy-2-nitrophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole with tert-butyl chloroacetate in DMF. Yield: 80% of theory C 45 H 51 N 3 0 5 (713.92) mass spectrum: (M + H) 4 = 714
b. 2-(2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyI)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazolb. 2- (2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxyphenyI) -l-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 6 durch katalytische Hydrierung von 2-(5-tert- Butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol über Raney-Nickel. Ausbeute: 52 % der Theorie C45H53N3θ3 (683.94)Prepared analogously to Example 6 by catalytic hydrogenation of 2- (5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole over Raney nickel. Yield: 52% of theory C 45 H 53 N 3 θ 3 (683.94)
Massenspektrum: (M+H)4 = 684Mass spectrum: (M + H) 4 = 684
c. 2-r2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenylVl-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 125 mg (0.18 mmol) 2-(2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol werden in 10 ml Acetonitril gelöst und nacheinander mit 110 mg (0.73 mmol) Natriumiodid und 80 mg (0.73 mmol) Trimethylsilan versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 40°C. Anschließend wir das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Petrolether ausgerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 100 mg (0.16 mol, 87 % der Theorie) Schmelzpunkt: >295°C (Zers.) C41H45N3O-3 (627.83) Massenspektrum: (M+H)4 = 628c. 2-r2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenylVl-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazole 125 mg (0.18 mmol) 2- (2-amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole are dissolved in 10 ml of acetonitrile and successively mixed with 110 mg (0.73 mmol) sodium iodide and 80 mg (0.73 mmol) trimethylsilane. The mixture is stirred at 40 ° C. for 5 hours. Then the solvent is removed in vacuo. The residue is stirred twice with petroleum ether, suction filtered and dried in vacuo. Yield: 100 mg (0.16 mol, 87% of theory) Melting point:> 295 ° C (dec.) C 41 H 45 N 3 O- 3 (627.83) Mass spectrum: (M + H) 4 = 628
Beispiel 20 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyI-5-phenyl- benzimidazolExample 20 2- (2-acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabiety I-5-phenylbenzimidazole
a. 2-f2-Acetylamino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol a. 2-f2-acetylamino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
350 mg (0.51 mmol) 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5- phenyl-benzimidazol (Beispiel 19b) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.17 ml (0.95 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin und 57 μl (0.6 mmol) Acetanhydrid versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und 15 Mnuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether = 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 150 mg (0.2 mmol, 40 % der Theorie) C47H55N3O4 (725.98)350 mg (0.51 mmol) of 2- (2-acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (Example 19b) are dissolved in 10 ml of dichloromethane and with 0.17 ml (0.95 mmol) of N-ethyl -diisopropylamine and 57 μl (0.6 mmol) acetic anhydride. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Then saturated sodium bicarbonate solution is added and the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature. The reaction solution is then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1). Yield: 150 mg (0.2 mmol, 40% of theory) C 47 H 55 N 3 O 4 (725.98)
Massenspektrum: (M+H)4 = 726Mass spectrum: (M + H) 4 = 726
b. 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 3e durch Umsetzung von 2-(2-Acetylamino-5-tert-b. 2- (2-acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole Prepared analogously to Example 3e by reacting 2- (2-acetylamino-5-tert-
Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mitButoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.Trifluoroacetic acid in dichloromethane.
Ausbeute: 87 % der TheorieYield: 87% of theory
Schmelzpunkt: 179°C C43H47N304 (669.87)Melting point: 179 ° CC 43 H 47 N 3 0 4 (669.87)
Massenspektrum: (M+H)4 = 670Mass spectrum: (M + H) 4 = 670
Beispiel 21 2-(5-Carboxymethyloxy-2-trifluoracetyIamino-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazolExample 21 2- (5-carboxymethyloxy-2-trifluoroacetyIaminophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 20c durch Umsetzung von 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy- 2-trifluoracetylarxιino-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 99 % der Theorie Schmelzpunkt: 168-172°C C43H44F3N3O4 (723.84) Massenspektrum: (M+H)4 = 724Prepared analogously to Example 20c by reacting 2- (5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-2-trifluoroacetylarxιino-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid in dichloromethane. Yield: 99% of theory Melting point: 168-172 ° CC 43 H4 4 F 3 N 3 O 4 (723.84) Mass spectrum: (M + H) 4 = 724
Beispiel 22 2-(3-CarboxymethyIcarbonylamino-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyI-benzimidazolExample 22 2- (3-CarboxymethyIcarbonylamino-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyI-benzimidazole
a. 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl)-l-dehvdroabietyl-5-phenyl- benzimidazol a. 2- (3-Ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl) -l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel la durch Umsetzung von 2-(3-Aminophenyl)-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14) mit Malonsäureethylesterchlorid und Triethylamin in Dichlormethan.Prepared analogously to Example 1a by reacting 2- (3-aminophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (prepared analogously to Example 14) with malonyl chloride and triethylamine in dichloromethane.
Ausbeute: 83 % der TheorieYield: 83% of theory
C--4H49N3O3 (667.90)C-- 4 H 49 N 3 O 3 (667.90)
Massenspektrum: (M+H)4 = 668Mass spectrum: (M + H) 4 = 668
b. 2-(3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl)-l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 16 durch Verseifung von 2-(3-b. 2- (3-carboxymethylcarbonylamino-phenyl) -l-dehvdroabiet y l-5-phenyl-benzimidazole Prepared analogously to Example 16 by saponification of 2- (3-
Ethyloxycarbonylmethylcarbonylarnino-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge in THF.Ethyloxycarbonylmethylcarbonylarnino-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with sodium hydroxide solution in THF.
Ausbeute: (86 % der Theorie)Yield: (86% of theory)
Schmelzpunkt: 210-215°CMelting point: 210-215 ° C
C42H45N3θ3 (639.85)C 42 H 45 N 3 θ 3 (639.85)
Massenspektrum: (M+H)4 = 640Mass spectrum: (M + H) 4 = 640
Beispiel 23Example 23
2-[3-(lH-Tetrazol-5-ylmethylcarbonylamino)-phenyI]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol2- [3- (1H-Tetrazol-5-ylmethylcarbonylamino) phenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
0.16 g (0.29 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14), 37 mg (0.29 mmol) l/J-Tetrazol-5-ylessigsäure und 0.19 ml (1.73 mmol) N-Methylmoφholin werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei -10°C mit 0.34 ml (0.58 mmol) Propanphosphonsäure-cyclo-anhydridlösung (50 Gew.- % in Essigester) versetzt. Man läßt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 15 Stunden. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Man wäscht mit gesättigter0.16 g (0.29 mmol) 2- (3-aminophenyl) -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared as in Example 14), 37 mg (0.29 mmol) l / J-tetrazol-5-ylacetic acid and 0.19 ml (1.73 mmol) of N-methylmoφholin are dissolved in 20 ml of dichloromethane and 0.34 ml (0.58 mmol) of propanephosphonic acid cyclo-anhydride solution (50% by weight in ethyl acetate) are added at -10 ° C. The reaction solution is allowed to warm to room temperature and is stirred for 15 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate. You wash with saturated
Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.11 g (57 % der Theorie) Schmelzpunkt: 200°C C42H45N7O (663.87) Massenspektrum: (M+H)4 = 664 Beispiel 24Sodium bicarbonate solution, 1N hydrochloric acid and saturated saline. Then it is evaporated to dryness. The residue is stirred with ether, suction filtered and dried in vacuo. Yield: 0.11 g (57% of theory) Melting point: 200 ° CC 42 H 45 N 7 O (663.87) Mass spectrum: (M + H) 4 = 664 Example 24
2-[4-(3-Methylaminocarbonyl-propyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5- phenyl-benzinddazol2- [4- (3-Methylaminocarbonyl-propyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzinddazole
0.3 g (0.45 mmol) 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5- phenyl-benzimidazol (Beispiel 14.2) werden in 10 ml DMF gelöst und mit 0.18 g (0.55 mmol) TBTU, 0,22 ml (1.6 mmol) Triethylamin und 30 mg (0.45 mmol) Methylamin-hydrochlorid versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Essigester zugegeben und mit Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 90:10 -> 84:16) chromatographiert. Ausbeute: 0.18 g (0.3 mmol, 58 % der Theorie) C45H53N3O3 (683.94) Massenspektrum: (M+H)4 = 684 0.3 g (0.45 mmol) 2- [4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole (Example 14.2) are dissolved in 10 ml DMF and mixed with 0.18 g (0.55 mmol ) TBTU, 0.22 ml (1.6 mmol) triethylamine and 30 mg (0.45 mmol) methylamine hydrochloride were added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. Then ethyl acetate is added and washed with sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 90:10 → 84:16). Yield: 0.18 g (0.3 mmol, 58% of theory) C 45 H 53 N 3 O 3 (683.94) mass spectrum: (M + H) 4 = 684
Beispiel 25 2-(3-AminocarbonylmethyIoxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazolExample 25 2- (3-aminocarbonylmethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 24 durch Umsetzung von 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (Beispiel 14.1) mit 0.5 M Ammonialdösung inPrepared analogously to Example 24 by reacting 2- (3-carboxymethyloxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (Example 14.1) with 0.5 M ammonial solution in
Dioxan und TBTU in THF.Dioxane and TBTU in THF.
Ausbeute: 31 % der Theorie C-nEUsNgO;, (611.84) Massenspektrum: (M+H)4 = 612Yield: 31% of theory C-nEUsNgO ;, (611.84) Mass spectrum: (M + H) 4 = 612
Beispiel 26Example 26
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenyl- benzimidazol2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-6-fluoro-5-phenylbenzimidazole
a. 5-Brom-2-dehydroabietylamino-4-fluoranilin a. 5-bromo-2-dehydroabietylamino-4-fluoroaniline
Hergestellt analog Beispiel lb durch Unsetzung von l-Brom-2,4-difluor-5-nitrobenzol [hergestellt nach J.Amer.Chem.Soc. 78 (1956) 2593-2596] mit Dihydroabietylamin undPrepared analogously to Example 1b by reacting l-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzene [prepared according to J.Amer.Chem.Soc. 78 (1956) 2593-2596] with dihydroabietylamine and
Kaliumcarbonat in DMF und anschließende katalytische Hydrierung über Raney-Nickel inPotassium carbonate in DMF and subsequent catalytic hydrogenation over Raney nickel in
Essigester.Essigester.
Ausbeute: 64 % der TheorieYield: 64% of theory
C26H34BrFN2 (473.48) Massenspektrum: (M+H)4 = 475, 473C 26 H 34 BrFN 2 (473.48) mass spectrum: (M + H) 4 = 475, 473
b. 5-Brom-l-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl1-6- fluor-benzimidazolb. 5-bromo-l-dehydroabietyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl1-6-fluoro-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel lc aus 5-Brom-2-dehydroabietylamino-4-fluoranilin und 4-(3- Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in DMF. Ausbeute: 64 % der Theorie C4oH48BrFN2θ4 (719.74) Massenspektrum: (M+H)4 = 721, 719Prepared analogously to Example 1c from 5-bromo-2-dehydroabietylamino-4-fluoroaniline and 4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-benzaldehyde in DMF. Yield: 64% of theory C 4 oH 48 BrFN 2 θ 4 (719.74) mass spectrum: (M + H) 4 = 721, 719
c. 2-r4-r3-EthoxycarboxypropyloxyV2-methoxy-phenyll-l-dehvdroabietyl-6-fluor-5- phenyl-benzimidazolc. 2-r4-r3-ethoxycarboxypropyloxy V2-methoxy-phenyll-l-dehvdroabietyl-6-fluoro-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 3d durch Unsetzung von 5-Brom-l-dehydroabietyl-2-[4-(3- ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-fluor-benzimidazol mit Benzolboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat in Wasser/Dioxan. Ausbeute: 17 % der Theorie C46H53FN204 (716.95) Massenspektrum: (M+H)4 = 717Prepared analogously to Example 3d by reacting 5-bromo-1-dehydroabietyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxyphenyl] -6-fluoro-benzimidazole with Benzene boronic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and potassium carbonate in water / dioxane. Yield: 17% of theory C 46 H 53 FN 2 0 4 (716.95) mass spectrum: (M + H) 4 = 717
d. 2-[4-f3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehvdroabietyl-6-fluor-5-phenyl- benzimidazold. 2- [4-f3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -l-dehvdroabietyl-6-fluoro-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Verseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarboxypropyloxy)-2- methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge inPrepared analogously to Example 16 by saponification of 2- [4- (3-ethoxycarboxypropyloxy) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-6-fluoro-5-phenylbenzimidazole with sodium hydroxide solution in
THF/Methanol (5:2).THF / methanol (5: 2).
Ausbeute: 94 % der Theorie Yield: 94% of theory
Massenspektrum: (M+H)4 = 689Mass spectrum: (M + H) 4 = 689
Beispiel 27Example 27
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-6-methoxy-5- phenyl-benzimidazol2- [4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenylbenzimidazole
a. l-Brom-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzol a. l-bromo-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzene
Zu einer Lösung von 1.2 g (2.4 mmol) l-Brom-2-dehydroabietylamino-2-fluor-5- nitrobenzol (hergestellt analog Beispiel 26a) in 30 ml Methanol werden innerhalb 5Within 5
Minuten 0.45 g (2.5 mmol) Natriummethanolatlösung (30 Gew.% in Methanol) zugetropft. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und gibt nochmals 0.45 g (2.5 mmol)Minutes 0.45 g (2.5 mmol) sodium methoxide solution (30% by weight in methanol) was added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours and a further 0.45 g (2.5 mmol) are added
Natriummethanolatlösung (30 Gew.% in Methanol) zu und erhitzt 2.5 Stunden zumSodium methoxide solution (30% by weight in methanol) and heated to 2.5 hours
Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung unter Rückfluss mit 600 ml Methanol verdünnt und nochmals 1.5 Stunden erhitzt. Man läßt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mehrmals mit Wasser und saugt scharf ab. Ausbeute: 1.22 g (98% der Theorie) C27H35BrN2O3 (515.50) Massenspektrum: (M+H)4 = 517, 515Reflux. The reaction solution is then diluted with 600 ml of methanol under reflux and heated again for 1.5 hours. The reaction solution is left on Cool to room temperature, remove the solvent in vacuo and rub the residue several times with water and suck off sharply. Yield: 1.22 g (98% of theory) C 27 H 35 BrN 2 O 3 (515.50) mass spectrum: (M + H) 4 = 517, 515
b. 5-Brom-l-dehydroabietyl-2-[4-f3-ethoxycarbonylpropyloxy')-2-methoxy-phenyn-6- methoxy-benzimidazolb. 5-bromo-l-dehydroabietyl-2- [4-f3-ethoxycarbonylpropyloxy ' ) -2-methoxy-phenyn-6-methoxy-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 12a und 12b durch katalytische Hydrierung von l-Brom-2- dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzol über Raney-Nickel in Methanol und anschließende Umsetzung mit 4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd inPrepared analogously to Examples 12a and 12b by catalytic hydrogenation of l-bromo-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzene over Raney nickel in methanol and subsequent reaction with 4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-benzaldehyde in
DMF.DMF.
Ausbeute: 28 % der Theorie)Yield: 28% of theory)
C4ιH51BrN2O5 (731.78) Massenspektrum: (M+H)4 = 733, 731C 4 ιH 51 BrN 2 O 5 (731.78) mass spectrum: (M + H) 4 = 733, 731
c. 2-[4-(3-EthoxycarbonylpropyloxyV2-methoxy-phenvn-l-dehvdroabietyl-6-methoxy-5- phenyl-benzimidazolc. 2- [4- (3-EthoxycarbonylpropyloxyV2-methoxy-phenvn-l-dehvdroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 26c durch Umsetzung von 5-Brom-l-dehydroabietyl-2-[4-(3- ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-methoxy-benzimidazol mitPrepared analogously to Example 26c by reacting 5-bromo-1-dehydroabietyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -6-methoxy-benzimidazole with
Benzolboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat inBenzene boronic acid, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and potassium carbonate in
Wasser Dioxan.Water dioxane.
Ausbeute: 51 % der Theorie Massenspektrum: (M+H)4 = 729Yield: 51% of theory Mass spectrum: (M + H) 4 = 729
d. 2-r4-(3-Carboxypropyloxy')-2-methoxy-phenyll-l-dehvdroabietyl-6-methoxy-5-phenyl- benzimidazold. 2-r4- (3-carboxypropyloxy ' ) -2-methoxy-phenyll-l-dehvdroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole
Hergestellt analog Beispiel 26d durch Verseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)- 2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge in THF/Methanol (2:l). Ausbeute: 95 % der Theorie C45H52N2O5 (700.93) Massenspektrum: (M+H)4 = 701Prepared analogously to Example 26d by saponification of 2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole with sodium hydroxide solution in THF / methanol (2: 1). Yield: 95% of theory C 45 H 52 N 2 O 5 (700.93) mass spectrum: (M + H) 4 = 701
Beispiel 28 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-(trans-2- phenylethenyl)-benzimidazolExample 28 2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-5- (trans-2-phenylethenyl) benzimidazole
181 mg (0.36 mmol) 3-Dihydroabietylamino-3-nitrostilben (Beispiel IN.15) und 6.6 mg (0.017 mmol) l,l-Diethyl-4,4'-bipyridimumdibromid werden in 2.5 ml Dichlormethan und181 mg (0.36 mmol) of 3-dihydroabietylamino-3-nitrostilbene (example IN.15) and 6.6 mg (0.017 mmol) of l, l-diethyl-4,4'-bipyridimumdibromide are dissolved in 2.5 ml of dichloromethane and
0.3 ml Wasser gelöst und unter starkem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre mit einerDissolved 0.3 ml of water and with vigorous stirring under a nitrogen atmosphere with a
Lösung von 279 mg (1.6 mmol) Natriumdithionit und 246 mg (1.8 mmol) Kaliumcarbonat in 1.3 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei 30°C stark gerührt.Solution of 279 mg (1.6 mmol) sodium dithionite and 246 mg (1.8 mmol) potassium carbonate in 1.3 ml water. The reaction mixture is stirred vigorously at 30 ° C. for 15 hours.
Anschließend gibt man Dichlormethan und Wasser zu und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt wird analog Beispiel lc mit 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxybenzaldehyd in DMF umgesetzt.Then dichloromethane and water are added and the mixture is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo. The crude product thus obtained is reacted with 4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxybenzaldehyde in DMF analogously to Example 1c.
Ausbeute: 99 mg (39% der Theorie)Yield: 99 mg (39% of theory)
Schmelzpunkt: 59-72°C C46H52N2θ4 (696.94)Melting point: 59-72 ° CC 46 H 52 N 2 θ 4 (696.94)
Massenspektrum: (M+H)4 = 697Mass spectrum: (M + H) 4 = 697
Analog Beispiel 28 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XTX beschriebenen Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:The following compounds are obtained analogously to Example 28 with the aid of the starting materials described in Examples I to XTX:
Beispiel 28.1Example 28.1
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-(furan-3-yl)- benzimidazol 2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-5- (furan-3-yl) benzimidazole
C42H48N2O5 (660.86)C 42 H4 8 N 2 O 5 (660.86)
Massenspektrum: (M+H)4 = 661Mass spectrum: (M + H) 4 = 661
RrWert: 0.62 (Kieselgel, Dichlormethan Methanol = 9:1)Rr value: 0.62 (silica gel, dichloromethane methanol = 9: 1)
Beispiel 28.2Example 28.2
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-(5-chlorthiophen-2- [4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -l-dehydroabietyl-5- (5-chlorthiophen-
2-yl)-benzimidazol2-yl) -benzimidazole
10 C42H47ClN2O4S (711.37)10 C 42 H4 7 ClN 2 O 4 S (711.37)
Massenspektrum: (M+H)4 = 713, 711Mass spectrum: (M + H) 4 = 713, 711
RrWert: 0.68 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)RrValue: 0.68 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
Beispiel 29 15 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-ethoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazolExample 29 15 2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-ethoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
a. 2-r4-r3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-ethoxy-phenyl1-l-dehvdroabietyl-5-phenyl- benzimidazol 20 150 mg (0.22 mmol) 2-[4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-2-hydroxy-phenyl]-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 4) werden in 2 ml DMF gelöst und mit 21 μl (0.26 mmol)) Ethyliodid und 72 mg (0.52 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan/Wasser aufgenommen. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird bis zur Trockene eingeengt. 5 Ausbeute: 70 mg (45% der Theorie) C47H56N2O4 (712.98) Massenspel trum: (M+H)4 = 713 a. 2-r4-r3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-ethoxy-phenyl1-l-dehvdroabietyl-5-phenylbenzimidazole 20 150 mg (0.22 mmol) 2- [4- (3-ethoxycarbonyl-propyloxy) -2-hydroxy-phenyl] 1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (prepared analogously to Example 4) are dissolved in 2 ml of DMF and with 21 μl (0.26 mmol) of ethyl iodide and 72 mg (0.52 mmol) of potassium carbonate added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in dichloromethane / water. It is extracted with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate. The mixture is then evaporated to dryness. 5 Yield: 70 mg (45% of theory) C 47 H 56 N 2 O 4 (712.98) mass spectrum: (M + H) 4 = 713
b. 2-[4-(3-Carboxypropyloxy')-2-ethoxy-phenyll-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 10 Hergestellt analog Beispiel 16 durch Nerseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2- ethoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Lithiumhydroxyd in THF Ethanol/Wasser (8:8:1). C45H52Ν2O4 (684.93) Massenspektrum: (M+H)4 = 685b. 2- [4- (3-Carboxypropyloxy ') - 2-ethoxy-phenyll-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole 10 Prepared analogously to Example 16 by soaping 2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-ethoxy- phenyl] -l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazole with lithium hydroxide in THF ethanol / water (8: 8: 1). C 45 H 52 Ν 2 O 4 (684.93) mass spectrum: (M + H) 4 = 685
1515
Beispiel 30Example 30
2-[4-(3-Carboxypropylamino)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol2- [4- (3-carboxypropylamino) -2-methoxyphenyl] -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole
20 270 mg (0.46 mmol) 2-(4-Amino-2-methoxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-ρhenyl- benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 4) werden in 5 ml Dichlorethan unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und mit 0.29 ml (0.46 mmol) einer wässrigen 3-Carboxy- propionaldehydlösung und 412 mg (1.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im20 270 mg (0.46 mmol) of 2- (4-amino-2-methoxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5-ρhenyl-benzimidazole (prepared analogously to Example 4) are dissolved in 5 ml of dichloroethane under a nitrogen atmosphere and mixed with 0.29 ml ( 0.46 mmol) of an aqueous 3-carboxypropionaldehyde solution and 412 mg (1.8 mmol) of sodium triacetoxyborohydride were added. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then the solvent is removed in the
25 Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser/Dichlormethan aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 100:0 -> 80:20) chromatographiert. Ausbeute: 11 mg (4% der Theorie) 25 vacuum. The residue is taken up in water / dichloromethane and extracted with dichloromethane. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 100: 0 -> 80:20). Yield: 11 mg (4% of theory)
Massenspektrum: (M+H)4 = 670RrWert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)Mass spectrum: (M + H) 4 = 670RrValue: 0.41 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
Beispiel 31Example 31
Glucagon Bindungs-AssayGlucagon binding assay
5 Die Bindung der erfmdungs gemäßen Verbindungen der Formel I an den Glucagon Rezeptor wurde in einem Verdrängungs- Bindungs-Assay bestimmt, der auf der Verdrängung von radioaktiv markiertem Glucagon von einer den rekombinanten humanen Glucagon Rezeptor enthaltenden Membran Fraktion beruht. Die für den humanen Glucagon Rezeptor kodierende cDNA wurde in den5 The binding of the compounds of the formula I according to the invention to the glucagon receptor was determined in a displacement-binding assay which is based on the displacement of radioactively labeled glucagon from a membrane fraction containing the recombinant human glucagon receptor. The cDNA coding for the human glucagon receptor was used in the
10 Expressionsvektor pcDNA3.1 (Invitrogene) Moniert. BHK-21 Zellen (Baby hamster kidney C-13 Zellen, ATCC) wurden mit diesem Konstrukt transfiziert und ein stabiler Zellklon durch Behandlung mit G-418 (Gibco) selektioniert und isoliert. Eine Membranfraktion, die den rekombinanten humanen Glucagon Rezeptor enthält, wurde von diesem Klon durch folgende Schritte hergestellt: Konfluent wachsende Zellen10 expression vector pcDNA3.1 (Invitrogene) cloned. BHK-21 cells (Baby hamster kidney C-13 cells, ATCC) were transfected with this construct and a stable cell clone was selected and isolated by treatment with G-418 (Gibco). A membrane fraction containing the recombinant human glucagon receptor was prepared from this clone by the following steps: confluent cells
15 wurden durch eis-gekühlten PBS-Puffer (Gibco) mit 0.05% EDTA abgelöst und suspendiert. Nach einer Zentrifugation wurde das Pellet in einem Puffer (lOmM Tris/HCl, pH 7.2; 0.01 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid)) suspendiert und für 90 Minuten bei 4°C inkubiert. Nach einer Behandlung des Lysates mit einem Homogenisator (Dounce) wurden Zellkerne und andere zelluläre Bestandteile durch eine Zentrifugation bei 500 g für15 were detached from ice-cooled PBS buffer (Gibco) with 0.05% EDTA and suspended. After centrifugation, the pellet was suspended in a buffer (10 mM Tris / HCl, pH 7.2; 0.01 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride)) and incubated at 4 ° C. for 90 minutes. After treatment of the lysate with a homogenizer (dounce), cell nuclei and other cellular components were removed by centrifugation at 500 g
20 10 Minuten abgetrennt. Der Überstand wurde anschließend bei 100.000 g für 35 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu pelletieren. Die präzipitierten Membranen wurden in Inkubationspuffer (50 mM Tris/HCl, pH 7.2; lOOmM NaCl; 5 mM MgC12; 1 mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)) suspendiert, aliquotiert und bei -80°C gelagert. Die Verdrängung von Glucagon wurden gemessen, indem 20μg der Membranfraktion,20 separated 10 minutes. The supernatant was then centrifuged at 100,000 g for 35 minutes to pellet the membranes. The precipitated membranes were suspended in incubation buffer (50 mM Tris / HCl, pH 7.2; 100 mM NaCl; 5 mM MgC12; 1 mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)), aliquoted and stored at -80 ° C. The displacement of glucagon was measured using 20μg of the membrane fraction,
25 50.00 cpm 1251-Glucagon (Amersham Pharmacia) und eine Konzentration der25 50.00 cpm 1251 glucagon (Amersham Pharmacia) and a concentration of
Testsubstanz für 60 Minuten bei 20°C in einem Volumen von lOOμl in Inkubationspuffer in einer Mkrotiteφlatte (Optiplate, Packard Instruments) inkubiert wurden. Der gebundene Radioligand wurde von dem freien Liganden durch Filtration und Waschung über GC/B Filter (Packard) auf einem Multiscreen-Vakuumfiltrationssystem (Millipore)Test substance was incubated for 60 minutes at 20 ° C. in a volume of 100 μl in incubation buffer in a microplate (Optiplate, Packard Instruments). The bound radioligand was removed from the free ligand by filtration and washing over GC / B filters (Packard) on a multiscreen vacuum filtration system (Millipore)
30 getrennt. Die Messung erfolgte in einem Topcount Scintillationszähler (Packard). Die Bindung in Gegenwart von lμM unmarkiertem Glucagon (Wherl GmbH) wurde als unspezifisch definiert. Die Analyse der Daten wurde so durchgeführt, dass der Prozentsatz der gebundenen Aktivität in Gegenwart einer Testsubstanz bestimmt wurde. Die Ergebnisse wurden als %CTL berechnet. Die in den Beispielen 1 bis 27 aufgeführten Nerbindungen ergeben Werte kleiner oder gleich 92 % CTL bei 10 μM Testsubstanzkonzentration.30 separated. The measurement was carried out in a Topcount scintillation counter (Packard). The binding in the presence of 1μM unlabeled glucagon (Wherl GmbH) was as defined unspecifically. The analysis of the data was carried out so that the percentage of bound activity was determined in the presence of a test substance. The results were calculated as% CTL. The Nerbindungen listed in Examples 1 to 27 give values less than or equal to 92% CTL at 10 μM test substance concentration.
Die erfindungsgemäßen Glucagon Rezeptor Antagonisten können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungs gemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärerThe glucagon receptor antagonists according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally. The compounds according to the invention are present here as active constituents in conventional dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, suppositories, transdermal systems, etc. An effective dose of the compounds according to the invention in the case of oral administration is between 1 and 100, preferably between 1 and 50, particularly preferably between 5-30 mg / dose, with intravenous or intramuscular
Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Νährsalzlösung einzusetzen.Use between 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose. Solutions which contain 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient are suitable for inhalation. The use of powders is preferred for inhalation application. Likewise, it is possible to use the compounds according to the invention as an infusion solution, preferably in a physiological saline or nutrient solution.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. GeeigneteThe compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active compounds. suitable
Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the Depot effects, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mtteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Correspondingly, coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. The core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities. Likewise, the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz vonInjection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of
Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.Preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, are prepared and filled into injection bottles or ampoules.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Mlchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 300 mg pro Erwachsener.Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives. A therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10 300 mg per adult.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:The following examples illustrate the present invention without, however, restricting its scope:
Pharmazeutische FormulierungsbeispielePharmaceutical formulation examples
A) Tabletten pro TabletteA) tablets per tablet
Wirkstoff der Formel I 100 mgActive ingredient of formula I 100 mg
Milchzucker 140 mgMilk sugar 140 mg
Maisstärke 240 mgCorn starch 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mgPolyvinyl pyrrolidone 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg 500 mgMagnesium stearate 5 mg 500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Mlchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe veφreßt.The finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together. The mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried. The granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture is pressed into tablets of suitable shape and size.
B) Tabletten pro TabletteB) tablets per tablet
Wirkstoff der Formel IA 80 mgActive ingredient of formula IA 80 mg
Maisstärke 190 mgCorn starch 190 mg
Mlchzucker 55 mgMilk sugar 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mgMicrocrystalline cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mgPolyvinyl pyrrolidone 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mgSodium carboxymethyl starch 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg 400 mgMagnesium stearate 2 mg 400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Mlchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mschung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und veφreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.The finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved. Add the sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate, mix and compress the mixture into tablets of a suitable size.
C) Dragees pro DrageeC) Dragees per dragee
Wirkstoff der Formel IA 5 mgActive ingredient of formula IA 5 mg
Maisstärke 41,5 mgCorn starch 41.5 mg
Milchzucker 30 mgMilk sugar 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0.5 mgPolyvinylpyrrolidone 3 mg magnesium stearate 0.5 mg
80 mg80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Mlchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.The active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water. The moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve. After the magnesium stearate has been mixed in, domed dragee cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tablet machine. The dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with wax.
D) Kapseln pro KapselD) capsules per capsule
Wirkstoff der Formel IA 50 mgActive ingredient of formula IA 50 mg
Maisstärke 268,5 mgCorn starch 268.5 mg
Magnesiumstearat L5 mg 320 mgMagnesium stearate L5 mg 320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.The substance and corn starch are mixed and moistened with water. The moist mass is sieved and dried. The dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
E) Ampullenlösung Wirkstoff der Formel IA 50 mgE) Ampoule solution active ingredient of formula IA 50 mg
Natriumchlorid 50 mgSodium chloride 50 mg
Aqua pro inj. 5 mlAqua per inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.The active substance is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as the isotonic agent, the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed , The ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
F) SuppositorienF) suppositories
Wirkstoff der Formel IA 50 mgActive ingredient of formula IA 50 mg
Adeps solidus 1650 mgAdeps solidus 1650 mg
1700 mg1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird aufThe hard fat is melted. The ground active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It's going on
38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. Chilled 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazols der Formel I1. Use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula I.
woπn R1 für gegebenenfalls substituiertes Cι-C6 Alkyl, C6-Cιo Aryl oder C3-C8 Cycloalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-do Aryl, d-C8 Cycloalkyl Resten und einer Gruppe der Formel woπn R 1 represents optionally substituted C 6 -C 6 alkyl, C 6 -C 8 aryl or C 3 -C 8 cycloalkyl, the substituents being selected from the group consisting of halogen, d-do aryl, dC 8 cycloalkyl radicals and a group of the formula
woπn embedded image in which
Rπ, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder Ci- Alkyl, Ci- Alkoxy, d-C6 Haloalkyl oder Cι-C6 Haloalkoxy stehen;R π , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or Ci-alkyl, Ci-alkoxy, dC 6 haloalkyl or -CC 6 haloalkoxy;
Rz für Wasserstoff, Ci-d Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-Cιo Aryl-d-Cö alkyl, d-Cio Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes d-Cio Aryl, an das ein C6-Cιo-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-d Alkyl, d-C6 Alkenyl, Cι-C6 Alkoxy, Ci-Q Alkylthio, d-C6 Alkylsulfinyl, Cι-C6 Alkylsulfonyl, Ci-d Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Ci- C6 Alkanoyl, C6-Cι0 Aryl, d-Cio Haloaryl, C6-Cιo Aryloxy, C6-Cι0 Aryl- Cι-C6 alkyl, -Cio Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Ammo-Ci-d alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-Crd alkyl, Moφholino-Ci-Cö alkyl, Piperazino-Ci-d alkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(C C6 Alkoxy)-Cι- C6 alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl, Dihydroxy-Cι-C6 alkyl,R z for hydrogen, Ci-d alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -Cιo aryl-dC ö alkyl, d-Cio aryl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano ; or in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted d-cio aryl, to which a C 6 -C -o-aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl may be fused, or an optionally substituted, optionally benzo - or cyclohexano-fused 5- or 6-membered heteroaryl radical, the substituents being selected from the group consisting of halogen, Ci-d alkyl, dC 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy, Ci-Q alkylthio, dC 6 alkylsulfinyl, Cι -C 6 alkylsulfonyl, Ci-d haloalkyl, -C-C 6 haloalkoxy, Ci-C 6 alkanoyl, C 6 -Cι 0 aryl, d-Cio haloaryl, C 6 -Cιo aryloxy, C 6 -Cι 0 aryl- -C-C 6 alkyl, -Cio aryl-Cι-C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, Ammo-Ci-d alkyl, Cι-C 6 alkylamino-Cι-C 6 alkyl, di- (-C-C 6 alkyl ) -amino -CC 6 alkyl, 5- to 7-membered cycloalkylenimino-Crd alkyl, Moφholino-Ci-Cö alkyl, piperazino-Ci-d alkyl, -C 6 alkoxy -CC 6 alkyl, di- ( CC 6 alkoxy) -C 6 alkyl, cyano-Ci-d alkyl, hydroxy-C 6 alkyl, dihydroxy-C 6 alkyl,
Amino, CI-CÖ Alkylamino, Di-(d-d Alkyl)-amino, Cι-C6 Alkanoylamino, d-d Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6 Alkylaminocarbonyl, Di- (Cι-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-Ci-d alkyl, Carboxy-Ci-d alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position desAmino, C I -C Ö alkylamino, di- (dd alkyl) amino, -C-C 6 alkanoylamino, dd alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, Cι-C 6 alkylaminocarbonyl, di- (Cι-C 6 alkyl) aminocarbonyl, carboxy-Ci -d alkyl, carboxy-Ci-d alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy, nitro; or for a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the
Benzimidazols steht, wobeiBenzimidazole stands, whereby
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-Cι2 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Alkoxy-d-d alkyl, d-d Alkylthio-d-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C3-C3 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-C C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-Ci-d alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C6 alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Ci-d alkyl, Di-(Cχ-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkoxycarbonylamino-Ci-Cö alkyl, Cyano-d-d alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Ci- Alkyl, und der andere für d-Cio Aryl-Cι-C6 alkyl steht, worinR 21 and R 22 each independently of one another for hydrogen, d-alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 2 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-dd alkyl, dd alkylthio-dC 6 alkyl , C 6 -Cι 0 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 3 cycloalkyl-Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyloxy-C C 6 alkyl, C 3 - C 8 cycloalkanoyl-Ci-d alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-Cι-C 6 alkyl, adamantyl-Ci-d alkyl, amino-Cι-C 6 alkyl, Cι-C 6 alkylamino-Ci-d alkyl, di- (Cχ-C6 alkyl) amino-C6-C6 alkyl, dC 6 alkoxycarbonylamino-Ci-Cö alkyl, cyano-dd alkyl, hydroxy-Cι-C 6 alkyl; or one of the radicals R 21 and R 22 represents hydrogen or Ci- alkyl, and the other represents d-Cio aryl-Cι-C 6 alkyl, wherein
CÖ-CIO Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6-Haloalkoxy, -CioC Ö -C IO aryl can carry a benzo-fused aromatic 6-ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of halogen, dC 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, - Cio
Aryl, Thiadiazolyl, d-Cio Aryloxy, Hydroxy-d-Cio aryloxy, d-C6 Alkoxycarbonyl, Cι-C6 Alkoxycarbonyl-Ci-d alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und worin d-d Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder d-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Het steht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,Aryl, thiadiazolyl, d-cio aryloxy, hydroxy-d-cio aryloxy, dC 6 alkoxycarbonyl, Cι-C 6 alkoxycarbonyl-Ci-d alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano and in which dd alkyl can carry a hydroxy group ; or one of the radicals R 21 and R 22 for hydrogen or dC 6 alkyl, and the other for a group of the formula - (CH 2 ) n -X-Het, where n is 0 or an integer from 1 to 6,
X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, undX CO or a single bond and if n is different from 0 also O, S, NH, and
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(Cι-C6 alkoxy-d-Cio aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten und -(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch d-d-Alkyl substituiert sein kann; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano- kondensierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worinR23 für Wasserstoff, Cι-C6 Alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, d-Cio Aryl-d-C6- alkyl, C6-Cιo Aryl, Ci-d Alkoxy-Ci-d aryl, oder Di-(Cι-C6 alkoxy)-Cι-C6 aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei Ci-d Alkoxygruppen tragen kann, für eine Gruppe der FormelHet denotes an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical which is substituted by nitro or di- (-C 6 alkoxy-d-cio aryl and in which a CH 2 group can be replaced by a carbonyl group, and - ( CH 2 ) n - if n is other than 0 can be substituted by dd-alkyl; or R 21 and R 22 each form an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- to 7-membered heterocyclic ring with the enclosed nitrogen atom , in which one or two CH 2 groups can be replaced by O, S or NR 23 , in which R 23 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -d alkyl, d-Cio aryl-dC 6 - alkyl, C 6 -Cιo aryl, Ci-d alkoxy-Ci-d aryl, or di- (-C-C 6 alkoxy) -Cι-C 6 aryl and the optionally benzo-fused ring can carry one or two Ci-d alkoxy groups, for a group of the formula
A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei A für einen Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oderA- (E) r -Y- (E) r -Z-, where A is a tetrazolyl, amido, methylamido, amidino or
Hydroxyamidinorestoder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder d-d Alkyl bedeutet; undHydroxy amido or a group of formula -COOR 31 , wherein R 31 is hydrogen or dd alkyl; and
E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte Ci-d Alkylendiyl- oder C2-d Alkenylendiylgmppe oder eine C2-d Alkinylendiylgruppe bedeutet; und Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; undE denotes a Ci-d alkylenediyl or C 2 -d alkenylenediyl group, which is optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxy, or a C 2 -d alkynylediyl group; and Y represents O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
Z für O, S, NH, N(CH ) oder eine Einfachbindung steht; und r 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;Z represents O, S, NH, N (CH) or a single bond; and r represents 0 or 1; or represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, Ci- Alkyl, Ci-CeR 4 each independently of one another halogen, cyano, nitro, Ci-alkyl, Ci-Ce
Alkoxy, Ci-Ce Alkylthio, Ci-d Haloalkyl, Ci-d Haloalkoxy, Cι-C6 Alkanoyl, C6- Cio Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, Cö-C10 Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3-Alkoxy, Ci-Ce alkylthio, Ci-d haloalkyl, Ci-d haloalkoxy, Cι-C 6 alkanoyl, C 6 - Cio aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -Cι 0 aryl-Cι-C 6 alkyl, C ö -C 10 aryl-Cι-C 6 alkoxy, C 3 -
C8 Cycloalkyl, Amino-Ci-d alkyl, Cι-C5 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Amino, Ci-d Alkanoylamino oder Cι-C6 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder Ci-d Alkoxysteht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung vonC 8 cycloalkyl, amino-Ci-d alkyl, -C-C 5 alkylamino-Cι-C 6 alkyl, di- (Cι-C 6 alkyl) -amino-Cι-C 6 alkyl, amino, Ci-d alkanoylamino or Cι- C 6 represents haloalkanoylamino or, for m = 2, a fused-on aromatic 6 ring; R 5 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy or Ci-d alkoxy; and m is 0 or an integer from 1 to 4; for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of
Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.Diseases in which glucagon receptors are involved.
Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IAA substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA
woπn embedded image in which
R .11 , τ Rj l2 „ u,„nd τ R> 13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oderR .11, τ Rj 12 "u," nd τ R> 13 each independently for hydrogen or halogen or
Ci-d Alkyl, Ci-d Alkoxy, Ci-d Haloalkyl oder Cι-C6 Haloalkoxy stehen; R2 für gegebenenfalls substituiertes d-Cio Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-d Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, d-C6 Alkylthio, Cι-C6 Haloalkyl, C,-C6 Haloalkoxy, Ci-d Alkanoyl, d-Cio Aryl, d-Cio Aryloxy, d-C10 Aryl-Ci- C6 alkyl, C5-C10 Aryl-C*ι-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Ci-Ce Alkylamino-CrCe alkyl, Di-(C d Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Piperidyl-Ci-Cδ alkyl, Moφholino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkoxy)-d-C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl,Ci-d alkyl, Ci-d alkoxy, Ci-d haloalkyl or -CC 6 haloalkoxy; R 2 represents optionally substituted d-cio aryl or an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- or 6-membered heteroaryl radical, the substituents being selected from the group consisting of halogen, Ci-d alkyl, C 1 -C 6 Alkoxy, dC 6 alkylthio, -C-C 6 haloalkyl, C, -C 6 Haloalkoxy, Ci-d alkanoyl, d-Cio aryl, d-Cio aryloxy, dC 10 aryl-Ci- C 6 alkyl, C 5 -C 10 aryl-C * ι-C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino -C-C 6 alkyl, Ci-Ce alkylamino-CrCe alkyl, di- (C d alkyl) -amino-Cι-C 6 alkyl, piperidyl-Ci-Cδ alkyl, Moφholino-Cι-C 6 alkyl, Cι-C 6 Alkoxy-C 6 alkyl, di- (C 6 alkoxy) -dC 6 alkyl, cyano-C 6 alkyl, hydroxy-C 6 alkyl,
Dihydroxy-Cι-C6 alkyl, Amino, Ci- Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)- amino, Cι-C6 Alkanoylamino, Ci-d Alkylsulfonamino, Carboxamido, Carbox-Cι-C6 alkylamido, Carboxyl-Ci-d alkyl, Carboxyl-Cι-C6 alkoxy, Carboxyl, Cyano, Formyl, Hydroxy; Nitro, oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 steht, wobeiDihydroxy-C6-C6 alkyl, amino, Ci- alkylamino, di- (Cι-C 6 alkyl) - amino, Cι-C 6 alkanoylamino, Ci-d alkylsulfonamino, carboxamido, carbox-Cι-C 6 alkylamido, carboxyl-Ci d alkyl, carboxyl-C 6 alkoxy, carboxyl, cyano, formyl, hydroxy; Nitro, or a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 , where
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-d Alkyl, d-C8 Alkenyl, d-Cι2 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, C C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkylthio-Cι-C6 alkyl, -Cio Aryl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, d-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-d-Ce alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C C6 alkyl, C5-C8 R 21 and R 22 each independently of one another for hydrogen, Ci-d alkyl, dC 8 alkenyl, d-Cι 2 alkadienyl, Cι-C 6 haloalkyl, CC 6 alkoxy-Cι-C 6 alkyl, dC 6 alkylthio-Cι-C 6 alkyl, -Cio aryl, C 6 -Cι 0 aryl-Cι-C 6 alkyl, dC 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy- d-Ce alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C C 6 alkyl, C 5 -C 8
Cycloalkenyl-Ci-d alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, Amino-Ci-d alkyl, Ci- d Alkylamino-Ci-Ce alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, Cyano-d-d alkyl, Hydroxy-Crd alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der FormelCycloalkenyl-Ci-d alkyl, adamantyl-Ci-d alkyl, amino-Ci-d alkyl, Ci- d alkylamino-Ci-Ce alkyl, di- (-C-C 6 alkyl) -amino-Cι-C 6 alkyl, Cι -C 6 alkoxycarbonylamino -CC-C6 alkyl, cyano-dd alkyl, hydroxy-Crd alkyl; or one of the radicals R 21 and R 22 for hydrogen or -CC 6 alkyl, and the other for a group of the formula
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, X CO oder eine Einfachbindung und falls N von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und- (CH 2 ) n -X-Het, where n is 0 or an integer from 1 to 6, X CO or a single bond and if N is different from 0 also O, S, NH, and
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano- kondensierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH -Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein kann, worin R23 für Wasserstoff, d-C6 Alkyl, Adamantyl-C Cö alkyl, R3 für eine Gruppe der FormelHet is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical; or R 21 and R 22 each form an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- or 6-membered heterocyclic ring with the enclosed nitrogen atom, in which one or two CH groups can be replaced by O, S or NR 23 , in which R 23 for hydrogen, dC 6 alkyl, adamantyl-C C ö alkyl, R 3 for a group of the formula
A-(E)r-Y- steht, wobei A für einen Tetrazolylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worinA- (E) r -Y-, where A is a tetrazolyl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which
R31 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl bedeutet; E eine Ci-d Alkylendiyl- oder C2-d Alkenylendiylgmppe oder eine C2-d Alkinylendiylgruppe bedeutet; undR 31 is hydrogen or -CC 6 alkyl; E represents a Ci-d alkylenediyl or C 2 -d alkenylenediyl group or a C 2 -d alkynylediyl group; and
Y für 0, CO-NH, NH-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und r 0 oder 1 bedeutet;Y represents 0, CO-NH, NH-CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and r represents 0 or 1;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cι-C6 Alkyl, Ci-d Alkoxy, Ci-R 4 each independently of the other halogen, -C 6 alkyl, Ci-d alkoxy, Ci
Alkylthio, Ci- Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Cι-C5 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6- Cio Aryloxy, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl-d-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-Ci-d alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl oder Di-(Cι-C6 Alkylthio, Ci-haloalkyl, -C-C 6 haloalkoxy, -C-C 5 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 - Cio aryloxy, C 6 -Cι 0 aryl-Cι-C 6 alkyl, C 6 -Cιo aryl- dC 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-Ci-d alkyl, -C-C 6 alkylamino-Cι-C 6 alkyl or di- (-C-C 6
Alkyl)-amino-Cι-Ce alkyl bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht oder zusammen mit dem Rest R2 eine Gruppe der Formel -N=CH-N=CR51- bildet, wobeiAlkyl) -amino-C-Ce alkyl mean; R 5 represents a hydrogen atom or together with the radical R 2 forms a group of the formula -N = CH-N = CR 51 -, wherein
R51 für ein Wasserstoff atom oder eine Gruppe der Formel -NR52R53 steht, worin R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-d Alkyl,R 51 represents a hydrogen atom or a group of the formula -NR 52 R 53 , in which R 52 and R 53 each independently of one another represent hydrogen, Ci-d alkyl,
C2-C8 Alkenyl, C4-Cι2 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Cι-C5 Alkylthio-d-d alkyl, C6-d0 Aryl, C6-Cιo Aryl-d-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl oder C3-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl stehen; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -Cι 2 alkadienyl, Cι-C 6 haloalkyl, Cι-C 6 alkoxy-Cι-C 6 alkyl, Cι-C 5 alkylthio-dd alkyl, C 6 -d 0 aryl, C 6 -Cιo aryl-dC 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl-Cι-C 6 alkyl; and m is 0 or an integer from 1 to 4.
3. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach Anspruch 2, worin R11 , R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder d-C6 Alkyl, stehen; R2 für Wasserstoff, d-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Akenyl, Phenyl-Ci-d alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder einen 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-d Alkyl, d-d Alkenyl, Ci- Alkoxy, C C6 Alkylthio, d-C6 Alkylsulfinyl, Ci- Alkylsulfonyl, d-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Cι-C6 Alkanoyl, Phenyl, Halophenyl, Phenoxy, Phenyl-d-C6 alkyl, Phenyl-Ci-d alkoxy, d-C6 Cycloalkyl, Amino-Ci-d alkyl, Ci-d3. A substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA according to claim 2, wherein R 11 , R 12 and R 13 are each independently hydrogen or dC 6 alkyl; R 2 is hydrogen, dC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 akenyl, phenyl-Ci-d alkyl, phenyl-C 2 -C6 alkenyl, carboxy or cyano; or in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl or a 5- or 6-membered heteroaryl radical selected from the group consisting of imidazolyl, pyrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thiophenyl, thiazolyl, pyridyl, Pyrimidyl, pyrazinyl, where the substituents are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci-d alkyl, dd alkenyl, Ci-alkoxy, CC 6 alkylthio, dC 6 alkylsulfinyl, Ci-alkylsulfonyl, dC 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, phenyl, halophenyl, phenoxy, phenyl-dC 6 alkyl, phenyl-Ci-d alkoxy, dC 6 cycloalkyl, amino-Ci-d alkyl, Ci-d
Alkylamino-Ci-Ce alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Piperidyl-Ci- C6 alkyl, Moφholino-CrC5 alkyl, d-C6 Alkoxy-Ci-Ce alkyl, Di-(Cι-C6 Alkoxy)-Cι-d alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-d-d alkyl, Dihydroxy- Ci-Cβ alkyl, Amino, Ci-d Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino, Cι-C6 Alkanoylamino, Cι-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl,, Ci-dAlkylamino-Ci-Ce alkyl, di- (-C-C 6 alkyl) -amino-Cι-C 6 alkyl, piperidyl-Ci- C 6 alkyl, Moφholino-C r C 5 alkyl, dC 6 alkoxy-Ci-Ce alkyl, Di- (-C 6 alkoxy) -Cι-d alkyl, cyano-Cι-C 6 alkyl, hydroxy-dd alkyl, dihydroxy- Ci-Cβ alkyl, amino, Ci-d alkylamino, di- (Cι-C6 alkyl) -amino, -CC 6 alkanoylamino, -CC 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl ,, Ci-d
Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι-C5 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-Cι-C6 alkyl, Carboxy-Ci-d alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobeiAlkylaminocarbonyl, di- (-C 5 alkyl) aminocarbonyl, carboxy -CC 6 alkyl, carboxy-Ci-d alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro; or represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
R21 für Wasserstoff, C C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C12 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, Ci-d Alkoxy-Ci-Ce alkyl, d-C6 Alkylthio-C C6 alkyl, Phenyl, C5-d Cycloalkyl, C5-C6 Cycloalkenyl, C5-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-Ci-Ce alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-d-C3 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C3 alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Ci-R 21 for hydrogen, CC 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, Cι-C 6 haloalkyl, Ci-d alkoxy-Ci-Ce alkyl, dC 6 alkylthio-C C 6 alkyl, phenyl, C 5 -d cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy-Ci-Ce alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-dC 3 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl -CC 3 alkyl, adamantyl -CC 2 alkyl, amino -CC 6 alkyl, Ci
C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-Ce alkyl, Cι-C6 Alkoxycarbonylarnino-Ci-d alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-Ci-d alkyl oder für Phenyl-Ci-d alkyl steht, worin Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrereC 6 alkylamino -CC 6 alkyl, di- (-C 6 alkyl) -amino -CC-Ce alkyl, -C 6 -alkoxycarbonylarnino-Ci-d alkyl, cyano-Ci-d alkyl, hydroxy-Ci-d alkyl or represents phenyl-Ci-d alkyl, wherein phenyl is a fused-on benzo ring or one or more
Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci- Alkyl, Ci- C6 Alkoxy, d-d-Haloalkoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, Ci- Alkoxycarbonyl, Ci-d Alkoxycarbonyl- Ci-d alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und C1-C5 Alkyl eine Hydroxy gruppe tragen kann; undCan carry substituents, the substituents being selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci-alkyl, Ci C 6 alkoxy, dd-haloalkoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyloxy, hydroxyphenyloxy, Ci-alkoxycarbonyl, Ci-d alkoxycarbonyl-Ci-d alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano and C 1 -C 5 alkyl can carry a hydroxy group; and
R22 für Wasserstoff oder Cι-C3 Alkyl steht, oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C C3 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der FormelR 22 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, or one of the radicals R 21 and R 22 represents hydrogen or CC 3 alkyl, and the other represents a group of the formula
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Moφholino, Furanyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidyl, wobei der vorstehend erwähnte heterocyclische Rest durch Nitro oder Di-(Cι-d alkoxy)-phenyl substituiert sein kann, bedeuten; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Moφholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder- (CH 2 ) n -X-Het, where n is an integer from 1 to 4, X CO, O, S, NH or a single bond, and Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical selected from Group imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, Moφholino, furanyl, thienyl, pyridyl and pyrimidyl, it being possible for the abovementioned heterocyclic radical to be substituted by nitro or di- (-CC alkoxy) phenyl; or R 21 and R 22 each with the nitrogen atom included a tetrahydrobenzoazepino, Moφholino-, piperidyl, benzopiperidyl or
Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch Cι-C6 Alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, Phenyl-C C2 alkyl, Phenyl, Cι-Ce Alkoxyphenyl oder Di-(Cι-d alkoxy)-phenyl substituierten Piperazylrest, für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei A für einen lH-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte Cι-C Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgrappe oder eineCyclohexanopiperidylrest, or a piperazyl residue which is optionally substituted by -C 6 alkyl, adamantyl-Ci-d alkyl, phenyl-C 2 alkyl, phenyl, -C-C e alkoxyphenyl or di- (Cι-d alkoxy) phenyl, for a group of the formula A- (E) r -Y- (E) r -Z-, where A is an lH-tetrazol-5-yl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or C 1 -C 6 Means alkyl; and E an optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxyl-C alkylene diyl or an ethenylene diyl group or one
Butinylendiylgruppe bedeutet; und Y O, S , CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eineMeans butylenediyl group; and YO, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a
Einfachbindung bedeutet; und Z für O, S, NB, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 1 bedeutet; oder für Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht, welches jeweils durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-C3 Alkyl, Cι-C3 Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, Cι-C3-Haloalkoxy, Amino, C1-C3 Akanoylamino, C1-C3 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten Benzoring bedeuten;Single bond means; and Z represents O, S, NB, N (CH3) or a single bond; and r represents 1; or stands for pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinylcarbonyl or piperidinylcarbonyl, which is in each case substituted by the above-mentioned radical A; R 4 are each independently fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1 -C 3 alkyl, Cι-C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, Cι-C 3 haloalkoxy, amino, C 1 -C 3 Akanoylamino, C 1 -C 3 haloalkanoylamino or a fused-on benzo ring for m = 2;
R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.R 5 represents a hydrogen atom; and m is 0 or an integer from 1 to 2.
4. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach Anspruch 2 oder 3, worin R11 und R12 für Methyl stehen, und R13 für Isopropyl steht.4. A substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA according to claim 2 or 3, wherein R 11 and R 12 are methyl, and R 13 is isopropyl.
5. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin5. A substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA according to any one of claims 2 to 4, wherein
R2 für Wasserstoff, d-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, Phenyl-C C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-C3 Alkyl, Trifluormethyl, C C3 Alkoxy, Cι-C3 Alkylthio,R 2 is hydrogen, dC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl-C C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or represents optionally substituted phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole, the substituents being selected from the group consisting of from fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl, trifluoromethyl, CC 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio,
Ci-d Alkylsulfinyl, - Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C1-C3 Alkanoyl, Phenyl, Chloφhenyl, Phenoxy, Phenyl- C C2 alkyl, Phenyl-C!-C2 alkoxy, Cyclohexyl, Amino-Cι-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino-Cι-C3 alkyl, Di-(C]-C3 Alkyl)-amino-Cι-C3 alkyl, Piperidyl-d- C3 alkyl, Moφholino-Ci-d alkyl, Cι-C3 Alkoxy-Ci-d alkyl, Di-(Cι-C3 Ci-d alkylsulfinyl, - alkylsulfonyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, C 1 -C 3 alkanoyl, phenyl, chloro-phenyl, phenoxy, phenyl-CC 2 alkyl, phenyl-C ! -C 2 alkoxy, cyclohexyl, amino -CC-C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino -CC-C 3 alkyl, di- (C] -C 3 alkyl) amino -CC-C 3 alkyl, piperidyl-d - C 3 alkyl, Moφholino-Ci-d alkyl, Cι-C 3 alkoxy-Ci-d alkyl, Di- (Cι-C 3
Alkoxy)-Cι-C3 alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-d-C3 alkyl, Dihydroxy- Cι-C3 alkyl, Amino, Cι-C3 Alkylamino, Di-(Cι-C3 Alkyl)-amino, C1-C3 Alkanoylamino, C1-C3 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6 Alkylaminocarbonyl, Carboxy-Cι-C3 alkyl, Carboxy-Cι-C3 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position desAlkoxy) -C-C 3 alkyl, cyano-Ci-d alkyl, hydroxy-dC 3 alkyl, dihydroxy- Cι-C3 alkyl, amino, Cι-C3-alkylamino, di- (Cι-C3 alkyl) amino, C 1 -C 3 alkanoylamino, C1-C3 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, Cι-C6 alkylaminocarbonyl, carboxy-Cι- C 3 alkyl, carboxy-C 3 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro; or for a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the
Benzimidazols steht, wobeiBenzimidazole stands, whereby
R21 für Wasserstoff, C C3 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-C]2 Alkadienyl, 2,2,2- Trifluorethyl, C1-C3 Alkoxy-Cι-C3 alkyl, d-C3 Alkylthio-Cι-C3 alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl-Cι-C3 alkyl, Cyclohexyloxy-Ci-d alkyl, Cyclohexanoyl-Cι-C alkyl, Cyclohexenyl-Ci- d alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, Amino-Cι-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino- C1-C3 alkyl, Di-(d-C3 Alkyl)-amino-Cι-C3 alkyl, C C3 Alkoxycarbonylamino-Cι-C3 alkyl, Cyano-Cι-C3 alkyl, Hydroxy-Cι-C3 alkyl; oder für Phenyl-Ci-d alkyl steht, worinR 21 for hydrogen, CC 3 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C ] 2 alkadienyl, 2,2,2-trifluoroethyl, C1-C3 alkoxy-Cι-C 3 alkyl, dC 3 alkylthio-Cι-C 3 alkyl, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexyl-Cι-C 3 alkyl, cyclohexyloxy-Ci-d alkyl, cyclohexanoyl-Cι-C alkyl, cyclohexenyl-Ci- d alkyl, adamantyl-Ci-d alkyl, amino-Cι-C3 alkyl, C1-C 3 alkylamino-C 1 -C 3 alkyl, di- (dC 3 alkyl) -amino -CC-C 3 alkyl, CC 3 alkoxycarbonylamino -CC-C 3 alkyl, cyano-Cι-C 3 alkyl, hydroxy -Cι-C 3 alkyl; or represents phenyl-Ci-d alkyl, wherein
Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-C4 Alkyl, Ci- d Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C3 Alkoxycarbonyl, C1-C3 Alkoxycarbonyl-Phenyl can carry a fused-on benzo ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkyl, cid alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyloxy, hydroxy phenyloxy, C1-C3 alkoxycarbonyl, C1-C 3 alkoxycarbonyl-
Ci- alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyano undCi-alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, amino, hydroxy, cyano and
C1-C3 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Het steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Moφholino, Furanyl, Thienyl und Pyridyl, die durch Nitro oder Dimethoxyphenyl substituiert sein können, bedeuten; und R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Moφholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch Cι-C3 Alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Phenyl-Cι~C2 alkyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl substituierten Piperazylrest,C 1 -C 3 alkyl can carry a hydroxy group; or represents a group of the formula - (CH 2 ) n -X-Het, where n is an integer from 1 to 4, X CO, O, S, NH or a single bond, and Het imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, Moφholino, Mean furanyl, thienyl and pyridyl, which may be substituted by nitro or dimethoxyphenyl; and R 22 represents hydrogen or methyl, or R 21 and R 22 each with the enclosed nitrogen atom are a tetrahydrobenzoazepino, Moφholino, piperidyl, benzopiperidyl or cyclohexanopiperidyl radical, or an optionally by C 1 -C 3 alkyl, adamantyl C 1 -C 2 alkyl, phenyl C 1 ~ C 2 alkyl, Phenyl, methoxyphenyl or dimethoxyphenyl substituted piperazyl radical,
R3 für eine Gruppe der FormelR 3 for a group of the formula
A-(E)rY-(E)rZ- steht, wobeiA- (E) r Y- (E) r Z-, where
A für einen lH-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder Cι-C3 Alkyl bedeutet; undA represents an lH-tetrazol-5-yl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl; and
E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oderE one optionally one or more times by fluorine, chlorine, bromine or
Hydroxy substituierte C1-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe oder eine Butinylendiylgruppe bedeutet; und Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; undHydroxy substituted C 1 -C 4 alkylene diyl or an ethenylene diyl group or a butylenediyl group; and represents YO, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
Z für O oder eine Einfachbindung steht; undr 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-C3 Alkyl, d- Haloalkyl, d-d Alkoxy, Ci-d-Haloalkoxy, Amino, Acetylamino oderZ represents O or a single bond; andr represents 0 or 1; or represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A; R 4 each independently of one another fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 3 alkyl, d-haloalkyl, dd alkoxy, Ci-d-haloalkoxy, amino, acetylamino or
Trifluoracetylamino bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.Mean trifluoroacetylamino; R 5 represents a hydrogen atom; and m is 0 or an integer from 1 to 2.
6. Verbindungen der Formel IA nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin sich R2 in der 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes befindet und die 6- bzw. 5-6. Compounds of formula IA according to one of claims 2 to 5, wherein R 2 is in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole skeleton and the 6- or 5-
Position des Benzimidazol-Gerüstes durch den Substituenten R5 substituiert ist.Position of the benzimidazole skeleton is substituted by the substituent R 5 .
7. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA1 7. A substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula IA1
worin R , R3, R4 und m die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung aufweisen.wherein R, R 3 , R 4 and m have the meaning given in claims 1 to 5.
8. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 7, worin der Rest R3 sich in der meta oder pαra-Stellung in Bezug auf die Benzimidazolgruppe befindet.8. A substituted 2-phenylbenzimidazole according to any one of claims 2 to 7, wherein the radical R 3 is in the meta or pαra position with respect to the benzimidazole group.
9. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 als Arzneimittel.9. A substituted 2-phenylbenzimidazole according to any one of claims 2 to 8 as a medicament.
10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens substituiertes 2- Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger.10. Pharmaceutical preparation containing at least substituted 2-phenylbenzimidazole according to one of claims 2 to 8 and a pharmacologically acceptable carrier.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 7 sowie einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat und zopolrestat.11. Pharmaceutical preparation according to claim 10 containing at least one substituted 2-phenylbenzimidazole according to one of claims 2 to 7 and an active ingredient selected from the group consisting of: acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide , glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nategorantone, ponititone, pithitone, pentabolite, pentabolite, peg , pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat and zopolrestat.
12. Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 oder einer pharmazeutischen Zubereitung für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.12. Use of a substituted 2-phenylbenzimidazole according to one of claims 2 to 8 or a pharmaceutical preparation for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are involved.
13. Verwendung eines substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach Anspruch 12 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus. 13. Use of a substituted 2-phenylbenzimidazole according to claim 12 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diabetes mellitus.
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