EP1554277A1 - Pyrrolo (3,4-c) carbazole and pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Pyrrolo (3,4-c) carbazole and pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same

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Publication number
EP1554277A1
EP1554277A1 EP03778389A EP03778389A EP1554277A1 EP 1554277 A1 EP1554277 A1 EP 1554277A1 EP 03778389 A EP03778389 A EP 03778389A EP 03778389 A EP03778389 A EP 03778389A EP 1554277 A1 EP1554277 A1 EP 1554277A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
branched
linear
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03778389A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Michelle Prudhomme
Bernadette Hugon
Fabrice Anizon
John Hickman
Alain Pierre
Roy Golsteyn
Pierre Renard
Bruno Pfeiffer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of EP1554277A1 publication Critical patent/EP1554277A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • PYRROLO (3,4-C) CARBAZOLE AND PYRIDO (2, 3-B) PYRROLO (3, -E) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
  • the present invention relates to new derivatives of pyrrolo [3,4-c] carbazole and pyrido [2,3-b] pyrrolo [3,4-e] indole, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the needs of cancer therapy require the constant development of new antiproliferative agents, with the aim of obtaining both more active and better tolerated drugs.
  • the compounds of the present invention have in particular anti-tumor properties, thus making them useful in the treatment of cancers.
  • adenocarcinomas and carcinomas adenocarcinomas and carcinomas
  • sarcomas adenocarcinomas and carcinomas
  • gliomas adenocarcinomas and leukemias.
  • the compounds of the invention can be advantageously combined with all of the cytotoxic treatments currently in use, but also with radiotherapy, the toxicity of which they do not increase, and with various hormone therapies for anticancer purposes (breast and prostate).
  • Patent applications WO 95/07910 and WO 96/04906 describe indole derivatives and claim them on the one hand for their antiviral activity and on the other hand for the treatment and prevention of restenosis.
  • Patent applications WO 00/47583, WO 97/21677 and WO 96/11933 present cyclopenta [g] pyrrolo [3,4-e] indole derivatives fused by the indole part and the cyclopentene part of the derivatives, to a system aromatic or non-aromatic cyclic, and optionally comprising heteroatoms. These compounds have pharmacological activities making them particularly useful in the treatment of cancer.
  • Patent application WO 01/85686 describes pyrrolo [3,4-c] carbazole derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases, inflammations, ischemia and Cancer.
  • A represents a cycle with 6 saturated peaks, partially or completely unsaturated which can possibly give an aromatic character to the cycle
  • • / U represents a single bond or an alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen and hydroxy, and / or optionally containing one or more unsaturations
  • N represents a group chosen from hydrogen, halogen, cyano, nitro, azido, linear or branched (C ⁇ -C 6 ), aryl, aryl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy ( C ⁇ -C 6 ) linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, for yl, carboxy, aminocarbonyl, . ⁇ R 3 R 4 , -C (O) -T ⁇ , -qO - ⁇ Rr-Tt, - ⁇ R 3 -C (O) -T ⁇ , -OC (O) -T ⁇ , -C (O) -OT
  • ⁇ R 3 and R identical or different, each represent a group selected from hydrogen, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, aryl, or aryl (C ⁇ -C6) linear or branched, or
  • T_ represents a group chosen from linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, optionally substituted by a group chosen from -OR 3 , -NR 3 R1, -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 and -C (O) NR 3 R 4 in which R 3 and R * are as defined above, aryl, arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or Ti represents a linear alkenyl chain (C 2 -C 6 ) or branched optionally substituted by a group chosen from -OR 3 , -NR 3 R, -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 and -C (O) NR 3 R 4 in which R 3 and R_j are as defined previously
  • T represents a linear or branched alkylene chain (C ⁇ -C 6 ),
  • t represents an integer between 0 and 2 inclusive, or a methylenedioxy or ethylenedioxy group
  • W represents, with the carbon atoms to which it is bonded, a phenyl group or a pyridinyl group,
  • R 6 represents a group selected from hydrogen, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, aryl, aryl (C ⁇ -C6) linear or branched, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (QC 6) linear or branched, -OR 3 , -NR 3 R4, -O-Tr-NR 3 R4, -NR ⁇ T -NRsR-i, linear or branched hydiOxyalkylamino (C ⁇ -C 6 ), linear or branched di (hydroxyalkyl) amino (C ⁇ -C 6 ), -C (O) -R 3 , -NH-C (O) -R 3 , and me alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen atoms, cyano, nitro groups, -OR 3 , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -OR
  • Xx represents a group selected from a hydrogen atom, hydroxy group, alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched, mercapto, alkylthio (C ⁇ -C6) linear or branched
  • Y represents a hydrogen atom
  • X 2 represents a group selected from hydrogen atom, hydroxy group, alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched, mercapto, alkylthio (C ⁇ -C6) linear or branched
  • Y 2 represents a hydrogen atom
  • Ri represents a group chosen from a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more hydroxy, linear or branched (C ⁇ -C 6 ) hydroxy, linear (C ⁇ -C 6 ) hydroxyalkoxy groups or branched, NR 3 R- ⁇ ., the groups R and t having the same definitions as above, or Ri represents a group of formula C (O) -OT 3 in which: T 3 represents an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, aryl, arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or a group of formula (a):
  • Q represents a group selected from oxygen atom or NR group in which R 2 represents a group selected from hydrogen, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, aryl, aryl (C ⁇ -C 6) linear or branched, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (C r C 6 ) linear or branched, -OR 3 , -NR 3 R4, -O-T2-NR3R4, - R3-T2-NR3R4, hydroxyalkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched , di (hydroxyalkyl) amino (C ⁇ ⁇ C 6 ) linear or branched, -C (O) -R3, -NH-C (O) -R 3 , and an alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen atoms, cyano, nitro, -OR 3 , - R 3 R 4 R
  • Wi represents, with the carbon atonies to which it is linked, a unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted by a bromine atom
  • Ri represents a group chosen from a hydrogen atom or a glucopyranosyl group or (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranosyl) and R 2 represents a hydrogen atom
  • W 2 represents a group chosen from:
  • W 2 represents a group chosen from:
  • aryl a phenyl, naphthyl, dihydiOiiaphtyle, tetraliydronaphthyl, indenyl or indanyl group, each of these groups being optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, NR 3 R-1, R 3 and R_ ⁇ having the same meanings as before.
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, flimaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the preferred compounds of the invention are those for which Xi and Yi together form, with the carbon atom which carries them, a carbonyl group, and X 2 and Y 2 together form with the carbon atom which carries them, a carbonyl group.
  • the preferred group Q according to the invention is the group NR, in which R 2 is as defined in formula (1).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (LA):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (D3): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IC):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (ID):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IE): in which Ri, R 2 , R 6 and Z are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IF):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IG):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (EH): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to formula (II):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IJ):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (III): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IL):
  • the preferred Ri group according to the invention is the hydrogen atom, the group of formula C (O) -OT 3 in which T 3 represents a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ) and the glucopyranosyl group of formula:
  • the preferred R 2 group according to the invention is the hydrogen atom and the linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ).
  • the preferred group R 6 according to the invention is the hydrogen atom.
  • the preferred compounds of the invention are:
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
  • R a represents a hydrogen atom or a methyl group and, Xi, Yi, X 2 and Y 2 are as defined in formula (I), compound of formula (II) which is treated with a halide of alkylmagnesium in the presence of a compound of formula (III):
  • Boc represents a tert-butylcarbonyloxy group and R 2a , Xi, Yi, X2. 2, Wi and Z are as defined above, composed of formula (N) which is:
  • R 6 is as defined in formula (I) and Boc, R2 a , Xi, Yi, X2, Y2.
  • Wi and Z are as defined above, composed of formula (VI) which is: * either irradiated with a halogen lamp to lead to the compound of formula (I / a), special case of the compounds of formula (I):
  • R 7 represents a protective group of secondary amines well known to those skilled in the art, to lead to the compound of formula (XII):
  • R la , R2 a , X_, Y ⁇ , X2, Y2, i and Z are as defined above,
  • R 2a. R 7 , Xi, Yi, X 2 , Y2, Wi and Z are as defined above,
  • R2 has , Xi, Yi, X2, Y2 . i and Z are as defined above,
  • the compounds of formula (I) exhibit particularly advantageous anti-tumor properties.
  • the characteristic properties of these compounds allow their use in therapy as anti-tumor agents.
  • the compounds of the invention can also be used in therapeutic association with another anticancer agent such as, for example, paclitaxel, tamoxifen and its derivatives, cisplatin and its analogues, irinotecan and its metabolites, the various alkylating agents the leader of which is cyclophosphamide, etoposide, vincaalcalo ⁇ des , doxorubicin and other anthracyclines, nitrosoureas.
  • another anticancer agent such as, for example, paclitaxel, tamoxifen and its derivatives, cisplatin and its analogues, irinotecan and its metabolites, the various alkylating agents the leader of which is cyclophosphamide, etoposide, vincaalcalo ⁇ des , doxorubicin and other anthracyclines, nitrosoureas.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I), its optical isomers, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles.
  • compositions according to the invention particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration, and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops, etc.
  • the pharmaceutical compositions containing as active principle said compounds of formula (I), are therefore particularly useful for the treatment of cancers.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature and severity of the condition, and the taking of any associated treatments, and ranges from 1 mg to 500 mg in one or several taken per day.
  • the expected product is obtained according to the method described by V. Bocchi et al. (Tetrahedron, 1984, 40, pp. 3251-3256).
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation B from 5-bromo-indole.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation B from 5-chloro-indole.
  • PREPARATION E 3-f4-bro o-l-metl ⁇ yl-2 -dioxo-2,5-d ⁇ hvdro-1H-pyrrQl-3-yl) -lH- indole-l-carboxy.ate ferf-butyl
  • a solution containing 1.445 g of indole dissolved in 29 ml of dry tetrahydrofuran is brought to -20 to -10 ° C under argon, then 26 ml of LiHMDS (1 M in hexane) are added dropwise over 15 minutes. After 45 minutes at -10 ° C, the solution is diluted with 15 ml of additional tetrahydrofuran and a solution containing 2 g of N-methyl- 2,3-dibromomaleimide dissolved in 17 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes.
  • reaction is stopped by adding at 0 ° C 50 ml of a 0.3N hydrochloric acid solution.
  • the reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phases washed with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure.
  • the desired product is precipitated with methanol.
  • Stad B 3- (4-bronto-1-methyl-2,5-dioxo-2, S-dihydro-1H yrrol-3-yl) -lH-indole-1- tert-butyl teboxyl
  • PREPARATION F 3- (4-bromo-l-methyl-2,5-dioxo-2., 5-d ⁇ hvdro-1H-pyrroI-3-vI) -lH r - pyrrolo [2,3-è1Pyridme-l-earboxyIate de tert- butyl
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of preparation E from the compound described in the preceding stage.
  • reaction mixture is then heated at 45 ° C for 5 hours. After returning to room temperature, water and then a saturated aqueous solution of sodium chloride are added. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated. After purification by chromatography column on silica gel (acetate ethyl / cyclohexane: 6/4), the expected product is obtained.
  • a mixture of the compound of preparation A (0.274 mmol) of maleimide (0.548 mmol) and a catalytic amount of SnCl 2 in 15 ml of anhydrous toluene is brought to reflux for 24 hours. After evaporation of the toluene, the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane: 3/7) to yield the expected product.
  • a suspension of the compound of the preceding stage (0.358 mmol) and of palladium black (0.358 mmol) in 5 ml of nitrobenzene is heated under reflux for 8 hours.
  • the reaction crude is cooled to room temperature, diluted with cyclohexane (5 ml) and placed on a frit containing a plug (5 to 6 cm) of silica gel.
  • the nitrobenzene is eluted using cyclohexane, then a cyclohexane-dichloromethane mixture (95/5).
  • the reaction product is eluted with a dichloromethane / methanol / triffuoroacetic acid mixture (10/1 / 0.05).
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 using N-methylmaleimide.
  • Step B 2-mêthvl ⁇ vrwlof3 ', 4, 5-t âIindolizittof8,7 blindote ⁇ l, 3 (2H, 8H) -dione
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation B. Melting point: 103-107 ° C
  • Stage B ll- (benzyloxy) pyrrolo ⁇ 4 '; S % 6] mdoUzino [8 f 7-bJindale-l f 3 (2H, 8H) dione
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation B and N-methylmaleimide.
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • Example 6 ll-hydroxy-2-méthylpyrroIor3'.4,: 5.61 doIizinof8.7- & 1indoIe-1 (2H.8H-dion
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 4 from of the compound described in stage A of Example 5.
  • Stage B 114tydroxy ⁇ 2 ' methylpyrrolo ⁇ 4 t : 5 f 6 ⁇ ndolizino ⁇ r 7-bJmdole-1,3, (2H, 8H ' dione)
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation C.
  • Stage B 11-bromopyrtoto ⁇ 4 ': 5.6] ittdolizin ⁇ , 74>] mdole-l, 3 (2H, 8H) -dîone
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage. Melting point:> 300 ° C
  • EXAMPLE 8 ll-bromo-2-methylpyrror3 4 t : 5.61ipdoIiz; ipof8.7- r1mdoIe-1.3 (2H, 8H) - dione
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation C and N-methylmaleimide.
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • EXAMPLE 9 ll-chloropyrrQlor3 ', 4 t : 5,61mdoI ⁇ zmof8,7-MindoIe-L3f2H, 8H) -dione
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in preparation D. Melting point: 138-144 ° C
  • Stage B U-chtoropyrrolo ⁇ 4 'iSMndattzino ⁇ , 7-b ⁇ indote-l, 3 (2H, 8H) -dione
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation D and N-methyhnaleimide.
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • Stage A 3- [1-thyt-2 f 5-dioo-4- (2-pyrrolyl) -2 f 5-dîhydro-1H yrrol-3-yl] - lH4ndole-l- carboxylate of tert4 ⁇ utyle
  • Stage B 2-methyi ⁇ l : t 3 - dioxo ⁇ l, 2 ⁇ 3,44étrahydro-'7Sf-d ⁇ pyrroh ⁇ f 2-a: 3 f 4 ⁇ cJcarbazole ⁇ 7 ⁇ tert-butyie carboxylate
  • Example 11 The compound described in Example 11 (0.164 mmol) is dissolved in 40 ml of formic acid. After 16 hours of stirring at room temperature, the solution is neutralized by adding dropwise triethylamine and then an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The mixture is extracted several times with ethyl acetate. The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of example li from the compound described in preparation F and imidazole.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of preparation E from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of example li from the compound described in the preceding stage.
  • EXAMPLE 14 e-methyl-S -dio o-e -dihvdroimidazon ⁇ -gl yr orS ' ⁇ ' ⁇ JI yrroIo 2 -c
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 12 from the compound described in Example 14.
  • EXAMPLE 16 2-methvI-1,3, dioxo-2,3,3a, 12c-tetrahvdroimidazori.5- 1pyrido B '' ⁇ Sl pyrroIof2,3-c1Pyrrolo [3,4-g1p ⁇ ridine-8 (1H) -carboxyIate of tert- bntyle
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of example li from the compound of preparation F.
  • EXAMPLE 17 2-methvI-1,3, diox-2,3-dihvdroimidazori., S-g1Pyridor3 ! , 2 t : 4, SlPyrrQlo f2,3-c1PyrrQlo [3 ⁇ 4-e1pyridine-8flJE ⁇ -tert-bntyle earboxyIate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 16.
  • EXAMPLE 18 2-methyli ⁇ nidazori., 5-glpyridof3 t , 2 t : 4,51pyrrolof2 3- PyrroIor3,4-e1 pyridipe-1,3, (2H, 8H) -dione
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 12 from the compound described in Example 17.
  • EXAMPLE 20 2-methyl-8- (2,3,4,6-tetra-Q-acetyl- ⁇ -i? -GlttCQPyranQSyl) -8,12c- dihvdro ⁇ roidazo.l, 5-1pyrido t , 2 t : 4, 51pyrrolof2,3-clpyrrQlQf3,4-eTpyridine- l., 3 (2-fir, 3aH) -diope
  • Stage A 3- (1H4midazol-1 ⁇ yl) -l-methyl-4- ⁇ - (2, 4.64 etm ⁇ 0-acetyl ⁇ ⁇ -D ⁇ glucopyra-nosyl) -lH-pyrrolo ⁇ f 34> Jpyridin-3 -yl ⁇ -lH-pyrrole ⁇ 2, 5-dione
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 20.
  • Example 21 To a solution of the compound described in Example 21 (0.032 mmol) in 6 ml of anhydrous methanol is added dropwise a solution of IN sodium methylate (20 ⁇ l). The mixture is left stirring at room temperature for 12 hours. The solvent is evaporated to dryness and the solid is washed on a frit with methanol, making it possible to isolate the expected product.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 20.
  • EXAMPLE 24 6-ethyl-12-f2., 3,4., 6-tetra-0-acetyl- ⁇ -D-glueopyranosvI) -im ⁇ dazofl, 2- 1Pyrido [3 2 t : 451pyrrQlof2 -clPyrroIof3,4-g] pyr ⁇ dipe-5,7f6if., 12H) -diope
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 23.
  • EXAMPLE 25 6-méthvI-12- ( ⁇ -D-glPcopyranosvI) -in ⁇ idazoFl, 2- lpyridor3,, 2; pyrrolof2,3-c 4,51
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 22 from the compound described in Example 24.
  • Stage B pyrido ⁇ ', 2 t : 4 f 5] pyrrolo ⁇ , 2-gJpyrrolo ⁇ i 4-e] indolizitte-l i 3 ⁇ 2H f 8H) -dione
  • Murine leukemia L1210 has been used in vitro.
  • the cells are cultured in complete RPMI 1640 culture medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 U / ml of penicillin, 50 ⁇ g / ml of streptomycin and 10 mM Hepes, pH: 7, 4.
  • the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds for 4 doubling times, ie 48 hours. The number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (J. Cannichael et al., Cancer Res .; 47, 936-942, (1987)).
  • IC 50 a concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%.
  • the compound of Example 1 has IC50s of 3.1 ⁇ M on L1210, 1.99 ⁇ M on A549, 3.3 ⁇ M on HT29 and 1.4 ⁇ M on DU145.

Abstract

The invention concerns compounds of formula (I), wherein: Z represents a group of formula U-V such as defined in the description; W1 represents, with the carbon atoms to which it is bound, a phenyl group or a pyridinyl group; W2 is such as defined in the description; X1, X2 represent each a hydrogen atom, a hydroxy, alkoxy, mercapto or alkylthio group; Y1, Y2 represent each a hydrogen atom, or X1 and Y1, X2 and Y2 represent each a hydrogen atom, a hydroxy, a linear or branched C1-C6 alkoxy, mercapto, and linear or branched C1-C6 alkythio group; R1 is such as defined in the description; Q represents an oxygen atom or a NR2 group such as defined in the description.

Description

DERIVES DE PYRROLO (3,4-C) CARBAZOLE ET DE PYRIDO (2 , 3-B) PYRROLO (3 , -E) INDOLE,LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENTPYRROLO (3,4-C) CARBAZOLE AND PYRIDO (2, 3-B) PYRROLO (3, -E) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to new derivatives of pyrrolo [3,4-c] carbazole and pyrido [2,3-b] pyrrolo [3,4-e] indole, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antiprolifératifs, dans le but d'obtenir à la fois des médicaments plus actifs et mieux tolérés. Les composés de la présente invention présentent notamment des propriétés anti-tumorales, les rendant ainsi utiles dans le traitement des cancers.The needs of cancer therapy require the constant development of new antiproliferative agents, with the aim of obtaining both more active and better tolerated drugs. The compounds of the present invention have in particular anti-tumor properties, thus making them useful in the treatment of cancers.
Parmi les types de cancers qui peuvent être traités par les composés de la présente invention, on peut citer à titre non limitatif les adénocarcinomes et carcinomes, sarcomes, gliomes et leucémies.Among the types of cancer which can be treated with the compounds of the present invention, non-limiting mention may be made of adenocarcinomas and carcinomas, sarcomas, gliomas and leukemias.
De part leurs propriétés, les composés de l'invention peuvent être associés avantageusement à l'ensemble des traitements cytotoxiques actuellement en usage, mais aussi aux radiothérapies, dont ils n'augmentent pas la toxicité, et aux diverses hormonothérapies à visée anticancéreuse (sein et prostate).Due to their properties, the compounds of the invention can be advantageously combined with all of the cytotoxic treatments currently in use, but also with radiotherapy, the toxicity of which they do not increase, and with various hormone therapies for anticancer purposes (breast and prostate).
Les demandes de brevets WO 95/07910 et WO 96/04906 décrivent des dérivés d'indole et les revendiquent d'une part pour leur activité antivirale et d'autre part pour le traitement et la prévention de la resténose. Les demandes de brevet WO 00/47583, WO 97/21677 et WO 96/11933 présentent des dérivés de cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indole fusionnés par la partie indole et la partie cyclopentène des dérivés, à un système cyclique aromatique ou non aromatique, et comportant éventuellement des hétéroatomes. Ces composé possèdent des activités pharmacologiques les rendant notamment utiles dans le traitement du cancer. La demande de brevet WO 01/85686 décrit des dérivés de pyrrolo[3,4-c]carbazole utiles dans le traitement des maladies neurodégénératives, des inflammations, de l'ischémie et du cancer.Patent applications WO 95/07910 and WO 96/04906 describe indole derivatives and claim them on the one hand for their antiviral activity and on the other hand for the treatment and prevention of restenosis. Patent applications WO 00/47583, WO 97/21677 and WO 96/11933 present cyclopenta [g] pyrrolo [3,4-e] indole derivatives fused by the indole part and the cyclopentene part of the derivatives, to a system aromatic or non-aromatic cyclic, and optionally comprising heteroatoms. These compounds have pharmacological activities making them particularly useful in the treatment of cancer. Patent application WO 01/85686 describes pyrrolo [3,4-c] carbazole derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases, inflammations, ischemia and Cancer.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :More particularly, the present invention relates to the compounds of formula (I):
dans laquelle : • A représente un cycle à 6 sommets saturé, partiellement ou totalement insaturé pouvant éventuellement conférer un caractère aromatique au cycle, in which: • A represents a cycle with 6 saturated peaks, partially or completely unsaturated which can possibly give an aromatic character to the cycle,
• représente un ou plusieurs groupements identiques ou différents de formule U-V dans laquelle :• represents one or more identical or different groups of formula U-V in which:
•/ U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, • N représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, for yle, carboxy, aminocarbonyle, .ΝR3R4, -C(O)-Tι, -qO -ΝRr-Tt, -ΝR3-C(O)-Tι, -O-C(O)-Tι, -C(O)-O-T!, -O-T2-ΝR5ÎU, -O-T2-OR3, -O-T2-CO2R3, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, ou -S(O)t-R3, dans lesquels :• / U represents a single bond or an alkylene chain (Cι-C 6 ) linear or branched, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen and hydroxy, and / or optionally containing one or more unsaturations, • N represents a group chosen from hydrogen, halogen, cyano, nitro, azido, linear or branched (Cι-C 6 ), aryl, aryl (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy ( Cι-C 6 ) linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, for yl, carboxy, aminocarbonyl, .ΝR 3 R 4 , -C (O) -Tι, -qO -ΝRr-Tt, -ΝR 3 -C (O) -Tι, -OC (O) -Tι, -C (O) -OT ! , -O-T2-ΝR5ÎU, -OT 2 -OR 3 , -OT 2 -CO 2 R 3 , -NR 3 -T 2 -NR 3 R4, -NR 3 -T 2 -OR 3 , -NR 3 -T 2 -CO 2 R 3 , or -S (O) t -R 3 , in which:
^ R3 et Ri, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou^ R 3 and R, identical or different, each represent a group selected from hydrogen, alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, or aryl (Cι-C6) linear or branched, or
<=> Rs+R-i forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C.-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié,<=> Rs + Ri together form, with the nitrogen atom which carries them, a heterocycle of 5 to 10 atoms, monocyclic or bicyclic, saturated, possibly containing within the cyclic system a second heteroatom selected from oxygen and nitrogen, and being optionally substituted by a group selected from alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C6) linear or branched, hydroxy, alkoxy (C . -C 6 ) linear or branched, amino, monoalkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched, or dialkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched,
"=> T_ représente un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R1, -CO2R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R* sont tels que définis précédemment, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou Ti représente une chaîne alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R , -CO2R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R_j sont tels que définis précédemment"=> T_ represents a group chosen from linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl, optionally substituted by a group chosen from -OR 3 , -NR 3 R1, -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 and -C (O) NR 3 R 4 in which R 3 and R * are as defined above, aryl, arylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, or Ti represents a linear alkenyl chain (C 2 -C 6 ) or branched optionally substituted by a group chosen from -OR 3 , -NR 3 R, -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 and -C (O) NR 3 R 4 in which R 3 and R_j are as defined previously
>= T représente une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée,> = T represents a linear or branched alkylene chain (Cι-C 6 ),
•=> t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, ou un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy• => t represents an integer between 0 and 2 inclusive, or a methylenedioxy or ethylenedioxy group
• W représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle,W represents, with the carbon atoms to which it is bonded, a phenyl group or a pyridinyl group,
2 représente un groupement choisi parmi 2 represents a group chosen from
dans lesquelles R6 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Q-C6) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-Tr-NR3R4, -NR^T -NRsR-i, hydiOxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et m e chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, di(hydroxyaUcyl)amino (Cj-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, t et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,wherein R 6 represents a group selected from hydrogen, alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C6) linear or branched, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (QC 6) linear or branched, -OR 3 , -NR 3 R4, -O-Tr-NR 3 R4, -NR ^ T -NRsR-i, linear or branched hydiOxyalkylamino (Cι-C 6 ), linear or branched di (hydroxyalkyl) amino (Cι-C 6 ), -C (O) -R 3 , -NH-C (O) -R 3 , and me alkylene chain (Cι-C 6 ) linear or branched, substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen atoms, cyano, nitro groups, -OR 3 , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , - C (O) R 3 , linear or branched hydroxyalkylamino (Ci -Ce), linear or branched di (hydroxyaUcyl) amino (Cj-C 6 ), or -C (O) -NHR 3 , the groups R 3 , t and T 2 having the same meanings as above,
• Xx représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cι-C6) linéaire ou ramifié, • Yi représente un atome d'hydrogène, ou• Xx represents a group selected from a hydrogen atom, hydroxy group, alkoxy (Cι-C6) linear or branched, mercapto, alkylthio (Cι-C6) linear or branched, • Y represents a hydrogen atom, or
• Xi et Yi forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,• Xi and Yi together form, with the carbon atom which carries them, a carbonyl or thiocarbonyl group,
• X2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cι-C6) linéaire ou ramifié, • Y2 représente un atome d'hydrogène, ou• X 2 represents a group selected from hydrogen atom, hydroxy group, alkoxy (Cι-C6) linear or branched, mercapto, alkylthio (Cι-C6) linear or branched, • Y 2 represents a hydrogen atom , or
• X2 et Y2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,• X 2 and Y 2 together form, with the carbon atom which carries them, a carbonyl or thiocarbonyl group,
• Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, NR3R-ι., les groupements R et t ayant les mêmes définitions que précédemment, ou Ri représente un groupement de formule C(O)-O-T3 dans lequel : T3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule (a) :• Ri represents a group chosen from a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more hydroxy, linear or branched (Cι-C 6 ) hydroxy, linear (Cι-C 6 ) hydroxyalkoxy groups or branched, NR 3 R-ι., the groups R and t having the same definitions as above, or Ri represents a group of formula C (O) -OT 3 in which: T 3 represents an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched, aryl, arylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, or a group of formula (a):
dans laquelle Ra, RD. Rc et Rd identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une liaison ou un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR3R4 dans lequel R3 et i sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR3 (dans lequel R3 est tel que défini précédemment), et-O-C(O)-R5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, Re représente un groupement méthylène (H C=) ou un groupement de formule - Ui-Ra dans laquelle U_ représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment, / n prend la valeur 0 ou 1 , in which R a , R D. R c and R d identical or different, independently of each other, each represent a bond or a group chosen from hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, alkoxy (Cι- C 6 ) linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, arylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, aryl, -NR3R4 in which R 3 and i are as defined above, azido, -N = NR 3 (in which R 3 is as defined above), and-OC (O) -R 5 in which R 5 represents an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched (optionally substituted by one or more groups chosen from halogen, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched, and dialkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched), aryl, arylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, R e represents a methylene group (HC =) or a group of formula - Ui-R a in l that U_ represents a single bond or a methylene group, and R a is as defined above, / n takes the value 0 or 1,
étant entendu que le groupement de formule (a) est lié à l'atome d'azote par Ra, Rb, Rc, Rd ou R»,it being understood that the group of formula (a) is linked to the nitrogen atom by R a , R b , R c , R d or R ",
• Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement NR dans lequel R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, - R3-T2-NR3R4, hydroxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι~C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, - R3R4, -CO2R3, -C(O)R3, hydiOxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ch(hydroxyall-yl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,• Q represents a group selected from oxygen atom or NR group in which R 2 represents a group selected from hydrogen, alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C 6) linear or branched, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (C r C 6 ) linear or branched, -OR 3 , -NR 3 R4, -O-T2-NR3R4, - R3-T2-NR3R4, hydroxyalkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched , di (hydroxyalkyl) amino (Cι ~ C 6 ) linear or branched, -C (O) -R3, -NH-C (O) -R 3 , and an alkylene chain (Cι-C 6 ) linear or branched, substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen atoms, cyano, nitro, -OR 3 , - R 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 , hydiOxyalkylamino (Cι- C 6 ) linear or branched, ch (hydroxyall-yl) amino (Cι-C 6 ) linear or branched, or -C (O) -NHR 3 , the groups R 3 , R 4 and T 2 having the same meanings as above ,
étant entendu que lorsque Wi représente, avec les atonies de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle non substitué ou un groupement phényle substitué par un atome de brome, Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène ou un groupement glucopyranosyl ou (2,3,4,6-tétra-O-benzyl-glucopyranosyl) et R2 représente un atome d'hydrogène alors W2 représente un groupement choisi parmi :it being understood that when Wi represents, with the carbon atonies to which it is linked, a unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted by a bromine atom, Ri represents a group chosen from a hydrogen atom or a glucopyranosyl group or (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranosyl) and R 2 represents a hydrogen atom then W 2 represents a group chosen from:
dans lesquelles R6 est tel que défini précédemment, in which R 6 is as defined above,
étant aussi entendu que lorsque Wi représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle non substitué, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupement méthyle alors W2 représente un groupement choisi parmi :it being also understood that when Wi represents, with the carbon atoms to which it is bonded, an unsubstituted phenyl group, Ri represents a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group then W 2 represents a group chosen from:
dans lesquelles R6 est tel que défini précédemment, in which R 6 is as defined above,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydiOiiaphtyle, tétraliydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, NR3R-1, R3 et R_ι ayant les mêmes significations que précédemment.it being understood that by aryl is understood a phenyl, naphthyl, dihydiOiiaphtyle, tetraliydronaphthyl, indenyl or indanyl group, each of these groups being optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, NR 3 R-1, R 3 and R_ι having the same meanings as before.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifmoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, flimarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, flimaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels Xi et Yi forment ensemble, avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, et X2 et Y2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle.The preferred compounds of the invention are those for which Xi and Yi together form, with the carbon atom which carries them, a carbonyl group, and X 2 and Y 2 together form with the carbon atom which carries them, a carbonyl group.
D'une façon intéressante, le groupement Q préféré selon l'invention est le groupement NR , dans lequel R2 est tel que défini dans la formule (1).Interestingly, the preferred group Q according to the invention is the group NR, in which R 2 is as defined in formula (1).
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (LA) :According to an advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (LA):
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I). in which Ri, R 2 , Wi and Z are as defined in formula (I).
Selon une deuxième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (D3) : dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).According to a second advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (D3): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IC) :According to a third advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IC):
dans laquelle Rh R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I). in which R h R 2 and Z are as defined in formula (I).
Selon une quatrième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ID) :According to a fourth advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (ID):
dans laquelle Ri, R2, R6, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I). in which Ri, R 2 , R 6 , Wi and Z are as defined in formula (I).
Selon une cinquième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IE) : dans laquelle Ri, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I).According to a fifth advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IE): in which Ri, R 2 , R 6 and Z are as defined in formula (I).
Selon une sixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IF) :According to a sixth advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IF):
dans laquelle Ri, R2, RÔ et Z sont tels que définis dans la formule (I). in which Ri, R 2 , R Ô and Z are as defined in formula (I).
Selon une septième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IG) :According to a seventh advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IG):
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I). in which Ri, R 2 , Wi and Z are as defined in formula (I).
Selon une huitième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (EH) : dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).According to an eighth advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (EH): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
Selon une neuvième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (II) :According to a ninth advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to formula (II):
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I). in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
Selon une dixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IJ) :According to a tenth advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IJ):
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I). in which Ri, R 2 , Wi and Z are as defined in formula (I).
Selon une onzième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ÏÏ ) : dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).According to an eleventh advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (III): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
Selon une douzième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IL) :According to a twelfth advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IL):
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la fonmile (I). in which Ri, R 2 and Z are as defined in the fonmile (I).
D'une façon avantageuse, le groupement Ri préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène, le groupement de formule C(O)-O-T3 dans lequel T3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et le groupement glucopyranosyl de formule :Advantageously, the preferred Ri group according to the invention is the hydrogen atom, the group of formula C (O) -OT 3 in which T 3 represents a linear or branched alkyl group (Cι-C 6 ) and the glucopyranosyl group of formula:
D'une façon intéressante, le groupement R2 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié. D'une façon avantageuse, le groupement R6 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène.Interestingly, the preferred R 2 group according to the invention is the hydrogen atom and the linear or branched alkyl group (Cι-C 6 ). Advantageously, the preferred group R 6 according to the invention is the hydrogen atom.
Les composés préférés de l'invention sont le :The preferred compounds of the invention are:
> pyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]mdole-l,3[2H,8H]-dione, > 1 l-bromopyιτolo[3',4':5,6]mdolizino[8,7-b]mdole-l,3[2H,8H]-dione,> pyrrolo [3 ', 4': 5.6] indolizino [8,7-b] mdole-l, 3 [2H, 8H] -dione,> 1 l-bromopyιτolo [3 ', 4': 5.6] mdolizino [8,7-b] mdole-l, 3 [2H, 8H] dione,
> l l-chloropyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]mdole-l,3[2H,8HJ-dione,> l l-chloropyrrolo [3 ', 4': 5.6] indolizino [8,7-b] mdole-1,3, [2H, 8HJ-dione,
> rmidazo[2',r:6,l]pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[2,3-b]indole-l,3(2H,8H)-dione.> rmidazo [2 ', r: 6, l] pyrrolo [3', 4 ': 4.5] pyrido [2,3-b] indole-1,3 (2H, 8H) -dione.
Les enantiomères, diastéreoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.The enantiomers, diastereoisomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base of the preferred compounds form an integral part of the invention.
La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :The present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
dans laquelle R a représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et, Xi, Yi, X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (lïî) : in which R a represents a hydrogen atom or a methyl group and, Xi, Yi, X 2 and Y 2 are as defined in formula (I), compound of formula (II) which is treated with a halide of alkylmagnesium in the presence of a compound of formula (III):
dans laquelle Wi et Z sont tels que définis dans la fonnule (I), pour conduire au composé de formule (IN) : dans laquelle R2a. Xi, Yi, X2, 2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (IN) qui est mis à réagir avec du di-tert-butyl-dicarbonate en présence de 4-diméthylaminopyridine pour conduire au composé de formule (V) : in which Wi and Z are as defined in formula (I), to lead to the compound of formula (IN): in which R 2 a . Xi, Yi, X2, 2, Wi and Z are as defined above, compound of formula (IN) which is reacted with di-tert-butyl-dicarbonate in the presence of 4-dimethylaminopyridine to yield the compound of formula ( V):
dans laquelle Boc représente un groupement tert-butylcarbonyloxy et R2a, Xi, Yi, X2. 2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (N) qui est : in which Boc represents a tert-butylcarbonyloxy group and R 2a , Xi, Yi, X2. 2, Wi and Z are as defined above, composed of formula (N) which is:
• soit traité par un halogenure d'alkyhnagnésium en présence d'un dérivé pyrrolyhque pour conduire au composé de formule (NI) :• either treated with an alkylhnagnesium halide in the presence of a pyrolytic derivative to yield the compound of formula (NI):
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I) et Boc, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui est : * soit irradié par une lampe halogène pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de foπnule (I) : in which R 6 is as defined in formula (I) and Boc, R2 a , Xi, Yi, X2, Y2. Wi and Z are as defined above, composed of formula (VI) which is: * either irradiated with a halogen lamp to lead to the compound of formula (I / a), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R6, R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (T/a) qui est éventuellement traité par de l'acide formique pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1) : in which R 6 , R2a, Xi, Yi, X2 . Y2, Wi and Z are as defined above, compound of formula (T / a) which is optionally treated with formic acid to yield the compound of formula (I / b), special case of the compounds of formula (1) :
dans laquelle Rg, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, i et Z sont tels que définis précédemment, in which Rg, R 2a , Xi, Yi, X2, Y2, i and Z are as defined above,
* soit traité par du palladium black dans le cas particulier où Rό représente un atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (1) :* or treated with palladium black in the particular case where R ό represents a hydrogen atom, to lead to the compound of formula (I / c), particular case of the compounds of formula (1):
dans laquelle Boc, R2a, Xi, Y_, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (I/c) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) in which Boc, R 2a , Xi, Y_, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above, compound of formula (I / c) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (I / a), to lead to the compound of formula (I / d), case particular of the compounds of formula (I)
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, W_ et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y2, W_ and Z are as defined above,
• soit traité par du lithium d'hexaméthyldisilazane en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VII) :• either treated with lithium hexamethyldisilazane in the presence of a pyrrolyl derivative to yield the compound of formula (VII):
dans laquelle Boc, R6, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (VII) qui est irradiée par une lampe halogène, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de foπmile (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : in which Boc, R 6 , R2a, Xi, Yi, X2, Y2 . Wi and Z are as defined above, consisting of foπnule (VII) which is irradiated by a halogen lamp, in an apolar and aprotic solvent, to lead to the compound of foπmile (I / e), special case of the compounds of formula (I ):
dans laquelle Boc, R6, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (I/e) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de foπnule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RÔ, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which Boc, R 6 , R 2a , Xi, Yi, X2, Y2, Wi and Z are as defined above, compound of formula (I / e) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the compound of formula ( I / a), to lead to the compound of formula (I / f), special case of the compounds of formula (I): in which R Ô , R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'imidazole pour conduire au composé de foπnule (VIII) :• either treated with an alkylmagnesium halide in the presence of imidazole to lead to the compound of formula (VIII):
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, i et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (VIII) qui est traité par un composé de formule (IX) : in which R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y2, i and Z are as defined above, compound of formula (VIII) which is treated with a compound of formula (IX):
Ria - G (EX) dans laquelle Rιa, différent de l'atome d'hydrogène, a la même définition que Ri dans la formule (I) et G représente un groupement hydroxy ou un groupement partant, pour conduire au composé de formule (X) :Ri a - G (EX) in which Rι a , different from the hydrogen atom, has the same definition as Ri in formula (I) and G represents a hydroxy group or a leaving group, to lead to the compound of formula (X):
dans laquelle Rla, R2a, Xb Y X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (X) qui sont kradiés par une lampe halogène pour conduire aux composés de formules (I/gi) et (I/g2), cas particulier des composés de formule (I) in which R la , R 2a , X b YX 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above, compounds of formula (X) which are kradiated by a halogen lamp to lead to compounds of formulas (I / gi) and (I / g 2 ), special case of the compounds of formula (I)
dans lesquelles Rla, R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R la , R2 a , Xi, Yi, X 2. Y2, Wi and Z are as defined above,
composés de formules (I/gi) et QJgi) qui sont éventuellement traités par du dioxyde de manganèse pour conduire aux composés de formules (I/hi) et (I/Ï12), cas particulier de foπnule (I) :compounds of formulas (I / gi) and QJgi) which are optionally treated with manganese dioxide to lead to the compounds of formulas (I / hi) and (I / Ï1 2 ), special case of formula (I):
(I/hi) (I/h2) dans lesquelles Rιa, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,(I / h i ) (I / h 2 ) in which Rι a , R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
composés de formules (I/hi) et (I/h.2), qui sont éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de foπnule (I/a), dans le cas particulier où Rιa représente un groupement tert-butylcarbonyloxy, pour conduire aux composés de foπnules (Mi) et (I/12). cas particuliers de composés de formule (I) : compounds of formulas (I / hi) and (I / h. 2 ), which are optionally subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (I / a), in the particular case where Rι a represents a tert-butylcarbonyloxy group , to lead to the compounds of formulas (Mi) and (I / 12). special cases of compounds of formula (I):
dans lesquelles R2a, Xi, Yi, X2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , Xi, Yi, X 2. Y 2. Wi and Z are as defined above,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XI) :• either treated with an alkylmagnesium halide in the presence of an imidazolyl derivative (XI):
dans lequel R7 représente un groupement protecteur d'aminés secondaires bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de foπnule (XII) : in which R 7 represents a protective group of secondary amines well known to those skilled in the art, to lead to the compound of formula (XII):
dans laquelle R2a, R , Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , R, Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
composé de formule (XII) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de fonnule (VUl), pour conduire au composé de formule (XIII) : dans laquelle Rιa, 2a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,compound of formula (XII) which is subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (VUl), to yield the compound of formula (XIII): in which Rι a , 2a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi and Z are as defined above,
composé de formule (XIII) dont le cycle imidazolyle est déprotégée selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (XIN) :compound of formula (XIII) whose imidazolyl ring is deprotected according to conventional methods of organic synthesis well known to those skilled in the art, to lead to the compound of formula (XIN):
dans laquelle Rla, R2a, X_, Y\, X2, Y2, i et Z sont tels que définis précédemment, in which R la , R2 a , X_, Y \, X2, Y2, i and Z are as defined above,
composé de formule (XIV) qui est traité par du palladium black pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :compound of formula (XIV) which is treated with palladium black to yield the compound of formula (I / j), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Rιa, R2a, Xi. Yi» 2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/j) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (Vh), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) : in which Rι a , R 2a , Xi. Yi ”2. Y2. Wi and Z are as defined above, compounds of formula (I / j) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the compounds of formula (Vh), to lead to the compound of formula (I / k), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, j et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , Xi, Yi, X2, Y2, j and Z are as defined above,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XN) :• either treated with an alkylmagnesium halide in the presence of an imidazolyl derivative (XN):
dans laquelle R est tel que défini précédemment pour conduire au composé de formule (XVI) : in which R is as defined above to yield the compound of formula (XVI):
dans laquelle R2a. R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a. R 7 , Xi, Yi, X 2 , Y2, Wi and Z are as defined above,
composé de formule (XNI) qui est traité par du nickel de Raney pour conduire au composé de fomiule (XNÏÏ) : dans laquelle R2a, R , Xi, Yi, X2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,compound of formula (XNI) which is treated with Raney nickel to yield the fomiule compound (XNII): in which R2 has , R, Xi, Yi, X2 . Y2 . Wi and Z are as defined above,
composé de formule (XNII) qui est soumis successivement aux mêmes conditions de réaction que les composés de formules (XII) et (XIII), pour conduire au composé de formule (XVIII) :compound of formula (XNII) which is successively subjected to the same reaction conditions as the compounds of formulas (XII) and (XIII), to yield the compound of formula (XVIII):
dans laquelle Rla, R2a, Xi, Ni, X2, Y2. W_ et Z sont tels que définis précédemment, in which R la , R2 a , Xi, Ni, X2, Y2 . W_ and Z are as defined above,
composé de formule (XVIII) qui estcomposed of formula (XVIII) which is
* soit irradié par une lampe halogène en présence de palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (1/1), cas particulier des composés de formule (I) :* either irradiated by a halogen lamp in the presence of palladium on carbon, to lead to the compound of formula (1/1), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yi. X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de foπnule (171) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de fomiule (I/h) pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de foπnule (I) : in which Rι a , R 2 a, Xi, Yi. X2, Y2. Wi and Z are as defined above, compounds of formula (171) which is optionally subjected to the same reaction conditions as compounds of formula (I / h) to yield the compounds of formula (I / m), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2. i et Z sont tels que définis précédemment, in which R2 has , Xi, Yi, X2, Y2 . i and Z are as defined above,
* soit soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (XIV), pour conduire aux composés de fomiule (I/n), cas particulier des composés de foπnule (I) :* is subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (XIV), to lead to the compounds of fomiule (I / n), particular case of the compounds of foπnule (I):
dans laquelle Rιa, R2a, X_, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which Rι a , R 2a , X_, Yi, X2 . Y2, Wi and Z are as defined above,
composés de formule (I/n) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de foπnule (I/l) pour conduire aux composés de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) :compounds of formula (I / n) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the compounds of formula (I / l) to yield the compounds of formula (I / o), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi and Z are as defined above,
les composés de foπnules (I/a) à (I/o) formant les composés de foπnule (I/p) :the compounds of foπnules (I / a) to (I / o) forming the compounds of foπnules (I / p):
dans laquelle A, Ri, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which A, Ri, R 2a , Xi, Yi, X2, Y2 . Wi and Z are as defined above,
composé de foπnule (I/p) qui est éventuellement traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de foπnule (I/q), cas particulier de composés de foπnule (I) :compound of foπnule (I / p) which is optionally treated with aqueous sodium hydroxide then placed in the presence of hydrochloric acid to lead to the compound of foπnule (I / q), special case of compounds of foπnule (I):
dans laquelle A, Rls X1} Y1? X2, Y2, Wi, W2 et Z sont tels que définis précédemment, in which A, R ls X 1} Y 1? X 2 , Y 2 , Wi, W 2 and Z are as defined above,
composés de formule (I/q) qui est éventuellement traité par un composé de formule (XIX) :compounds of formula (I / q) which is optionally treated with a compound of formula (XIX):
R2b - H2 (XLX) dans laquelle R2 , différent de l'atome d'hydrogène et groupement méthyle, a la même définition que R2, dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle A, Ri, R2b, Xi, Yi, X2, Y2, W., W2 et Z sont tels que définis précédemment,R 2b - H 2 (XLX) in which R 2 , different from the hydrogen atom and methyl group, has the same definition as R 2 , in formula (I), to lead to the compound of formula (I / r ), special case of the compounds of formula (I): in which A, Ri, R 2b , Xi, Yi, X2, Y2, W., W 2 and Z are as defined above,
les composés de fomiule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de fomiule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.the fomiule compounds (I / a) to (I / r) forming the set of fomiule compounds (I), which are purified, if necessary, according to conventional purification techniques, which can, if necessary desires to be separated into their different isomers, according to a conventional separation technique and which is converted, if desired, into their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
Selon une variante de l'invention, les composés de fomiule (I), dans le cas où W2 prend la définition particulière :According to a variant of the invention, the fomiule compounds (I), in the case where W 2 takes the particular definition:
peuvent être préparés à partir d'i m composé de fomiule (XX) : can be prepared from i m composed of fomiula (XX):
dans laquelle Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (XX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XXI) : in which Wi and Z are as defined in formula (I), compounds of formula (XX) which are reacted with a compound of formula (XXI):
dans laquelle R2, Xi, Yi, X2 et Y2 sont tels que définis dans la foπnule (I), pour conduire au composé de formule (XXII) : dans laquelle R2, X , Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (XXII) qui est traité par du palladium sur charbon, pour conduire au composé de foπnule (I/s), cas particulier des composés de formule (I) : in which R 2 , Xi, Yi, X2 and Y 2 are as defined in the formula (I), to lead to the compound of formula (XXII): in which R 2 , X, Yi, X 2 , Y 2. Wi and Z are as defined above, compound of foπnule (XXII) which is treated with palladium on carbon, to lead to the compound of foπnule (I / s) , special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédenmient, in which R 2 , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
le composé de formule (I/s), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peut, si on le désire, être séparé en ses différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.the compound of formula (I / s), which is purified, if necessary, according to conventional purification techniques, which can, if desired, be separated into its various isomers, according to a conventional separation technique and that it is converted, if desired, into its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
Les composés de formule (II), (III), (IX). (XI), (XV), (XIX), (XX) et (XXI) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier.The compounds of formula (II), (III), (IX) . (XI), (XV), (XIX), (XX) and (XXI) are either commercial compounds, or obtained according to conventional methods of organic synthesis easily accessible to those skilled in the art.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux.The compounds of formula (I) exhibit particularly advantageous anti-tumor properties. The characteristic properties of these compounds allow their use in therapy as anti-tumor agents.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association thérapeutique avec un autre anticancéreux tel que, par exemple, la paclitaxel, la tamoxifène et ses dérivés, le cisplatine et ses analogues, l'irinotécan et ses métabolites, les divers alkylants dont le chef de file est le cyclophosphamide, l'étoposide, les vincaalcaloïdes, la doxorubicine et autres anthracyclines, les nitrosourées.The compounds of the invention can also be used in therapeutic association with another anticancer agent such as, for example, paclitaxel, tamoxifen and its derivatives, cisplatin and its analogues, irinotecan and its metabolites, the various alkylating agents the leader of which is cyclophosphamide, etoposide, vincaalcaloïdes , doxorubicin and other anthracyclines, nitrosoureas.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I), its optical isomers, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc..Among the pharmaceutical compositions according to the invention, particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration, and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops, etc.
De part les propriétés pharmacologiques caractéristiques des composés de formule (I), les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif lesdits composés de formule (I), sont donc particulièrement utiles pour le traitement des cancers.Due to the characteristic pharmacological properties of the compounds of formula (I), the pharmaceutical compositions containing as active principle said compounds of formula (I), are therefore particularly useful for the treatment of cancers.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature and severity of the condition, and the taking of any associated treatments, and ranges from 1 mg to 500 mg in one or several taken per day.
Les exemples suivant illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way. The starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (inftarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).The structures of the compounds described in the examples were determined according to the usual spectrophotometric techniques (infrared, nuclear magnetic resonance, mass spectrometry, ...).
PREPARATION A : 2-QH-pyrroI-2-yl H-indolePREPARATION A: 2-QH-pyrroI-2-yl H-indole
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par V. Bocchi et coll. (Tetrahedron, 1984, 40, pp. 3251-3256).The expected product is obtained according to the method described by V. Bocchi et al. (Tetrahedron, 1984, 40, pp. 3251-3256).
PREPARATION B : 5-(benzvIoxy)-2-OH-pyrroI-2-yl)-lH-mdoIePREPARATION B: 5- (benzvIoxy) -2-OH-pyrroI-2-yl) -lH-mdoIe
Stade A .* 5-(benzyl xy)-3-hromo-lH-indoleStage A. * 5- (benzyl xy) -3-hromo-1H-indole
A une solution de 5-benzyloxyindole (4 mmol) dans 20 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte une solution de brome (4 mmol) dans 20 ml de diméthylformamide. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures à l'abri de la lumière. Le bmt réactionnel est versé dans 200 ml d'eau glacée contenant 1 ml d'ammoniaque et 0,2 ml de thiosulfate de sodium. Le produit attendu est obtenu par cristallisation, filtration sur fritte puis lavage à l'eau distillée.To a solution of 5-benzyloxyindole (4 mmol) in 20 ml of dimethylformamide is added dropwise a solution of bromine (4 mmol) in 20 ml of dimethylformamide. The mixture is left stirring at room temperature for 24 hours, protected from light. The reaction bmt is poured into 200 ml of ice water containing 1 ml of ammonia and 0.2 ml of sodium thiosulfate. The expected product is obtained by crystallization, filtration on a frit and then washing with distilled water.
Point de fusion : 89-92°C IR (KBr : vNH = 3420 cm-1 Melting point: 89-92 ° C IR (KBr: v NH = 3420 cm -1
Spectre de masse (FAB) : 301,01 [M*]Mass spectrum (FAB): 301.01 [M *]
Stade B : 5-(benzyloxy)-2-(lH-pyrrol-2-yl)-lH4ndoleStage B: 5- (benzyloxy) -2- (1H-pyrrol-2-yl) -lH4ndole
A une solution du composé obtenu au stade précédent (1,5 mmol) dissous dans 8 ml de dichlorométhane anhydre est additionnée une solution de pyπole (1,5 mmol) dissous dans 7 ml de dichlorométhane anhydre suivi par de l'acide trifluoroacétique (45 μl). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. La solution est rendue basique avec quelques gouttes d'ammoniaque puis évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8), le produit attendu est obtenu. Point de fusion : 178-182°C IR (KBr) : vNH = 3380-3420 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 289,13 [M+H1"]To a solution of the compound obtained in the preceding stage (1.5 mmol) dissolved in 8 ml of anhydrous dichloromethane is added a solution of pyπole (1.5 mmol) dissolved in 7 ml of anhydrous dichloromethane followed by trifluoroacetic acid (45 .mu.l). The mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The solution is made basic with a few drops of ammonia and then evaporated to dryness. After purification by chromatography on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane: 2/8), the expected product is obtained. Melting point: 178-182 ° C IR (KBr): v NH = 3380-3420 cm "1 Mass spectrum (FAB): 289.13 [M + H 1" ]
PREPARATION C : 5-bromo-2-flH-pyrro.-2-yl H-mdolePREPARATION C: 5-bromo-2-flH-pyrro.-2-yl H-mdole
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation B à partir du 5- bromo-indole.The expected product is obtained according to the process described in preparation B from 5-bromo-indole.
Point de fusion : 245 °CMelting point: 245 ° C
IR (KBr) : vNH = 3400, 3410 cm"1 IR (KBr): v NH = 3400, 3410 cm "1
Spectre de masse (FAB) : 259,99 [M4]Mass spectrum (FAB): 259.99 [M 4 ]
PREPARATION D : 5-chloro-2-f tH-pγrrol-2-γIHH-ιndoIePREPARATION D: 5-chloro-2-f tH-pγrrol-2-γIHH-ιndoIe
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation B à partir du 5- chloro-indole.The expected product is obtained according to the process described in preparation B from 5-chloro-indole.
Point de fusion : 223-227°C IR (KBr) : vNH = 3400, 3420 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 217,05 [M+H+]Melting point: 223-227 ° C IR (KBr): v NH = 3400, 3420 cm "1 Mass spectrum (FAB): 217.05 [M + H + ]
PREPARATION E : 3-f4-bro o-l-métlιyl-2 -dioxo-2,5-dιhvdro-lH-pyrrQl-3-yl)-lH- indole-l-carboxy.ate de ferf-butylePREPARATION E: 3-f4-bro o-l-metlιyl-2 -dioxo-2,5-dιhvdro-1H-pyrrQl-3-yl) -lH- indole-l-carboxy.ate ferf-butyl
Stade A : 3-bramo~4-(l -ittdot-3~vl)-l-méthvl-lH vrrole-2,5-dwneStage A: 3-bramo ~ 4- (l -ittdot-3 ~ vl) -l-méthvl-lH vrrole-2,5-dwne
Une solution contenant 1,445 g d'indole dissous dans 29 ml de tétrahydrofurane sec est portée entre -20 et -10°C sous argon, puis 26 ml de LiHMDS (1 M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Après 45 minutes à -10°C, la solution est diluée avec 15 ml de tétrahydrofurane supplémentaire et une solution contenant 2 g de N-méthyl- 2,3-dibromomaleimide dissous dans 17 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Après 15 minutes à -10°C et 15 minutes à 0°C, la réaction est stoppée par l'ajout à 0°C de 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,3 N. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgSO4 puis évaporées sous pression réduite. Le produit souhaité est précipité avec du méthanol.A solution containing 1.445 g of indole dissolved in 29 ml of dry tetrahydrofuran is brought to -20 to -10 ° C under argon, then 26 ml of LiHMDS (1 M in hexane) are added dropwise over 15 minutes. After 45 minutes at -10 ° C, the solution is diluted with 15 ml of additional tetrahydrofuran and a solution containing 2 g of N-methyl- 2,3-dibromomaleimide dissolved in 17 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes. After 15 minutes at -10 ° C and 15 minutes at 0 ° C, the reaction is stopped by adding at 0 ° C 50 ml of a 0.3N hydrochloric acid solution. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phases washed with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The desired product is precipitated with methanol.
Point de fusion : 167-168°CMelting point: 167-168 ° C
Stad B : 3-(4-bronto-l-méthyl-2,5-dioxo-2,S-dihydro-lH yrrol-3-yl)-lH-indole-l- rboxyl te de tert-butyleStad B: 3- (4-bronto-1-methyl-2,5-dioxo-2, S-dihydro-1H yrrol-3-yl) -lH-indole-1- tert-butyl teboxyl
Une solution, sous atmosphère inerte, contenant 1 g du produit obtenu au stade A, 30 mg de 4-diméthylaminopyridine, 1,58 g de di-tert-butyldicarbonate et 15 ml de tétrahydrofurane sec, est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après élimination des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/triéthylamine : 8/2/1%) permettant d'isoler le produit attendu.A solution, under an inert atmosphere, containing 1 g of the product obtained in Stage A, 30 mg of 4-dimethylaminopyridine, 1.58 g of di-tert-butyldicarbonate and 15 ml of dry tetrahydrofuran, is stirred at room temperature for 24 hours. After removing the solvents under reduced pressure, the reaction crude is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate / triethylamine: 8/2 / 1%) allowing the expected product to be isolated.
Point de fusion : 137-138°CMelting point: 137-138 ° C
PREPARATION F ; 3-(4-bromo-l-méthyl-2,5-dioxo-2.,5-dιhvdro-lH-pyrroI-3-vI)-lHr- pyrrolo[2,3-è1Pyridme-l-earboxyIate de tert-butylePREPARATION F; 3- (4-bromo-l-methyl-2,5-dioxo-2., 5-dιhvdro-1H-pyrroI-3-vI) -lH r - pyrrolo [2,3-è1Pyridme-l-earboxyIate de tert- butyl
Stade A ; 3-bromo-l-méthyl-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyr le-2,5-diQneStage A; 3-bromo-1-methyl-4- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) -lH-pyr le-2,5-diQne
Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésiumAn ethylmagnesium bromide solution is prepared from magnesium
(12,7 mmol) en suspension dans le bromoéthane (12,7 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (12,7 mmol), dissous dans 40 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-méthyl-2,3- dibromomaléimide (3,53 mmol), dans 40 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes, 60 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 75 heures à 40°C puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.(12.7 mmol) suspended in bromoethane (12.7 mmol) and dry tetrahydrofuran (5 ml). The solution is stirred for 1 hour at ambient temperature then 7-azaindole (12.7 mmol), dissolved in 40 ml of anhydrous toluene, is added dropwise. After 1 hour 30 minutes of stirring at room temperature, a solution of N-methyl-2,3-dibromomaleimide (3.53 mmol), in 40 ml of anhydrous toluene, is added dropwise. drop. After 20 minutes, 60 ml of dry dichloromethane are added, then the reaction mixture is stirred for 75 hours at 40 ° C and then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic product is extracted with ethyl acetate, then the combined organic phases, dried over magnesium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, and purification of the residue by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 3/2), the expected product is isolated.
Point de fusion : 158°CMelting point: 158 ° C
Stade B ; 3-(4-bromo-l-méhyl-2f5'dioxo-2,5-dîhydro--lH-pyrrol-3--yl)--lH-pyrrolo[2,3- bjpyridine-l-c rbaxylate de tβrt-butyleStage B; 3- (4-bromo-l-f-2 méhyl 5'dioxo-2,5-dihydro - lH-pyrrol-3 - yl) - lH-pyrrolo [2,3-bjpyridine-lc rbaxylate of tβrt- butyl
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation E à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the process described in stage B of preparation E from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 102-103°CMelting point: 102-103 ° C
IR (KBr) : Voo = 1710, 1740, 1770 cm"1 IR (KBr): Voo = 1710, 1740, 1770 cm "1
PREPARATION G : 2-αH-pyrrol-2-γlVlH-Pyrrolor2 -6.PyrιdinePREPARATION G: 2-αH-pyrrol-2-γlVlH-Pyrrolor2 -6.Pyrιdine
Une solution de butyllithium 2M dans le cyclohexane (25 mmol) est ajoutée à une solution de N,N-diisopropylamine (25 mmol) dans 30 ml de tétrahydrofurane à 0°C. A 16 mmol de cette solution de lithium N,N-diisopropylamine est ajoutée la 3-méthylpyridine (5,35 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0°C puis amené à -78°C avant d'ajouter du 2-cyanopyrrole (5,35 mmol). La température est remontée à 0°C pendant 1,5 heures avant de rajouter le reste de la solution de lithium N,N- diisopropylamine (9 mmol). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 45°C pendant 5 heures. Après être revenu à température ambiante, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium sont ajoutés. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 6/4), le produit attendu est obtenu.A solution of 2M butyllithium in cyclohexane (25 mmol) is added to a solution of N, N-diisopropylamine (25 mmol) in 30 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. To 16 mmol of this solution of lithium N, N-diisopropylamine is added 3-methylpyridine (5.35 mmol). The reaction mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C and then brought to -78 ° C before adding 2-cyanopyrrole (5.35 mmol). The temperature rose to 0 ° C for 1.5 hours before adding the rest of the lithium N, N-diisopropylamine solution (9 mmol). The reaction mixture is then heated at 45 ° C for 5 hours. After returning to room temperature, water and then a saturated aqueous solution of sodium chloride are added. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated. After purification by chromatography column on silica gel (acetate ethyl / cyclohexane: 6/4), the expected product is obtained.
Point de fusion : > 150°C (décomposition) IR (KBr) : vNH = 3420 cm"1 Melting point:> 150 ° C (decomposition) IR (KBr): v NH = 3420 cm "1
EXEMPLE 1 : pyrroIor3',4,:5.61indoIizinor8.7-&MndoIe-l,3(2H.8H)dioneEXAMPLE 1 pyrroIor3 '4: 5.61indoIizinor8.7- & MndoIe-l, 3 (2H.8H) dione
Stade A : 3-[2-(lH~pyrrol-2-yl)-lH4ndol-3-yl]-2,5-pyr dmedioneStage A: 3- [2- (1H ~ pyrrol-2-yl) -lH4ndol-3-yl] -2,5-pyr dmedione
Un mélange du composé de la préparation A (0,274 mmol) de maléimide (0,548 mmol) et une quantité catalytique de SnCi2 dans 15 ml de toluène anhydre est porté sous reflux pendant 24 heures. Après évaporation du toluène, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7) pour conduire au produit attendu.A mixture of the compound of preparation A (0.274 mmol) of maleimide (0.548 mmol) and a catalytic amount of SnCl 2 in 15 ml of anhydrous toluene is brought to reflux for 24 hours. After evaporation of the toluene, the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane: 3/7) to yield the expected product.
Point de fusion : 67-69°CMelting point: 67-69 ° C
IR (KBr) : Voo = 1700, 1780 cm"1 ; vNH = 3100, 3500 cm"1 IR (KBr): Voo = 1700, 1780 cm "1 ; v NH = 3100, 3500 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 279,10 [M+]Mass spectrum (FAB): 279.10 [M + ]
Une suspension du composé du stade précédent (0,358 mmol) et de palladium black (0,358 mmol) dans 5 ml de nitrobenzène est chauffée sous reflux pendant 8 heures. Le brut réactionnel est refroidi à température ambiante, dilué avec du cyclohexane (5 ml) et placé sur un fritte contenant un bouchon (5 à 6 cm) de gel de silice. Le nitrobenzène est élue en utilisant du cyclohexane, puis un mélange cyclohexane-dichlorométhane (95/5). Le produit de la réaction est élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol/acide triffuoroacétique (10/1/0,05). La solution obtenue est concentrée et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle. Cette nouvelle solution est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau puis une solution saturée de chlomre de sodium et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour conduire au produit attendu. Point de fusion : 218-220°CA suspension of the compound of the preceding stage (0.358 mmol) and of palladium black (0.358 mmol) in 5 ml of nitrobenzene is heated under reflux for 8 hours. The reaction crude is cooled to room temperature, diluted with cyclohexane (5 ml) and placed on a frit containing a plug (5 to 6 cm) of silica gel. The nitrobenzene is eluted using cyclohexane, then a cyclohexane-dichloromethane mixture (95/5). The reaction product is eluted with a dichloromethane / methanol / triffuoroacetic acid mixture (10/1 / 0.05). The solution obtained is concentrated and the residue is dissolved in ethyl acetate. This new solution is washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, water and then a saturated solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to yield the expected product. Melting point: 218-220 ° C
IR (KBr) : v<>o = 1710, 1750 cm"1 ; vNH = 2900-3300 cm"1 IR (KBr): v < > o = 1710, 1750 cm "1 ; v NH = 2900-3300 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 275,07 [M+]Mass spectrum (FAB): 275.07 [M + ]
EXEMPLE 2 ; 2-méthylPyrroIor3f.4t:5,61indQlizmor8 -6Tindole- 3(2H,8H)dioneEXAMPLE 2; 2-methylPyrroIor3 f .4 t : 5.61indQlizmor8 -6Tindole- 3 (2H, 8H) dione
Stade A ; l"méthyl~3"[2-(l ψyrroI~2-yl)-lH4ndol-3~ylJ"2,5 yrmlidmediomStage A; l " methyl ~ 3 " [2- (l ψyrroI ~ 2-yl) -lH4ndol-3 ~ ylJ " 2.5 yrmlidmediom
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 en utilisant du N-méthylmaléimide.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 using N-methylmaleimide.
Point de fusion : 142°CMelting point: 142 ° C
IR (KBr) : vc=0 = 1 40, 1770 cm"1 ; vNπ = 3200-3400 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 294,12 [M+H+]IR (KBr): v c = 0 = 1 40, 1770 cm "1 ; v Nπ = 3200-3400 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 294.12 [M + H + ]
Stade B : 2-mêthvlβvrwlof3',4,:5tâIindolizittof8,7-blindote~l,3(2H,8H)dioneStep B: 2-mêthvlβvrwlof3 ', 4, 5-t âIindolizittof8,7 blindote ~ l, 3 (2H, 8H) -dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 226-228°C fR (KBr) : Vc=0 = 1700-1750 cm"1 ; vNH ≈ 3400 cm"1 Melting point: 226-228 ° C fR (KBr): Vc = 0 = 1700-1750 cm "1 ; v NH ≈ 3400 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 290,09 [M+H+]Mass spectrum (FAB): 290.09 [M + H + ]
EXEMPLE 3 : ll-(benzvIoxy)pyrrolQ[3'.4t:5,61indoIizino[8 -&lιndoIe-l<3(2H,8H) dioneEXAMPLE 3: ll- (benzvIoxy) pyrrolQ [3'.4 t : 5,61indoIizino [8 - & lιndoIe-l < 3 (2H, 8H) dione
Stade A : 3-[5-(benzyloxy)-2-(lH-pyrrol-2-yl)-lH~mdol-3~yl]~2, 5-pyrrolidinedîoneStage A: 3- [5- (benzyloxy) -2- (1H-pyrrol-2-yl) -lH ~ mdol-3 ~ yl] ~ 2, 5-pyrrolidinedîone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation B. Point de fusion : 103-107°CThe expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation B. Melting point: 103-107 ° C
IR OCBr) : vc=0 = 1690, 1740 cm"1 ; vNH = 3250-3440 cm"1 IR OCBr): v c = 0 = 1690, 1740 cm "1 ; v NH = 3250-3440 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 386,15 [M+H+]Mass spectrum (FAB): 386.15 [M + H + ]
Stade B : ll-(benzyloxy)pyrroloβ 4 ';S%6]mdoUzino[8f 7-bJindale-lf3(2H,8H)dioneStage B: ll- (benzyloxy) pyrroloβ 4 '; S % 6] mdoUzino [8 f 7-bJindale-l f 3 (2H, 8H) dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 275°CMelting point: 275 ° C
IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1720 cm"1 ; v^ = 3100-3500 cm"1 IR (KBr): v c = 0 = 1710, 1720 cm "1 ; v ^ = 3100-3500 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 382,12 [M+H*]Mass spectrum (FAB): 382.12 [M + H *]
EXEMPLE 4 : n-hvdroxypyrroIoF3',4';5,61indoIizιno[8,7-Mmdole-1.3(2H.,8H)-dioneEXAMPLE 4: n-hvdroxypyrroIoF3 ', 4'; 5,61indoIizιno [8,7-Mmdole-1.3 (2H., 8H) -dione
Stade A : 3 5-hvdroxv~2-(lH-pvrrσl-2-yi)-lH ndot-3-ylI-2t5-pyrwlidîttediotteStage A: 3 5-hvdroxv ~ 2- (lH-pvrrσl-2-yi) -lH ndot-3-ylI-2 t 5-pyrwlidîttediotte
Une suspension du composé du stade A de l'exemple 3 (0,259 mmol) et de charbon palladié à 10 % (25 mg) dans un mélange d'acétate d'éthyle (5 ml) et de méthanol (10 ml) est hydrogénée à 1 atmosphère pendant 24 heures. Après filtration du mélange sur célite, le solide est lavé à l'acétate d'éthyle et au méthanol. Le filtrat est concentré pennettant d'obtenir le produit attendu.A suspension of the compound from stage A of Example 3 (0.259 mmol) and 10% palladium on carbon (25 mg) in a mixture of ethyl acetate (5 ml) and methanol (10 ml) is hydrogenated to 1 atmosphere for 24 hours. After filtration of the mixture on celite, the solid is washed with ethyl acetate and with methanol. The filtrate is concentrated to obtain the expected product.
Point de fusion : 178-180°CMelting point: 178-180 ° C
IR (KBr) : vc-0 = 1700, 1720 cm"1 ; vNH,0H = 3000-3500 cm"1 IR (KBr): v c - 0 = 1700, 1720 cm "1 ; v NH , 0H = 3000-3500 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 295,09 [M+H+]Mass spectrum (FAB): 295.09 [M + H + ]
Stade B ; 11-hydroxypyrroloβ 4 ';5, 6Jindolizinoβ, 7-bJmdole~l,3(2H8H)-dioneStage B; 11-hydroxypyrroloβ 4 '; 5, 6Jindolizinoβ, 7-bJmdole ~ l, 3 (2H8H) -dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent. Point de fusion : > 275°C fR (KBr) : vc-o ≈ 1710, 1740 cm"1 ; vNH,0n = 3000-3300 cm"1 The expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage. Melting point:> 275 ° C fR (KBr): v c -o ≈ 1710, 1740 cm "1 ; v NH , 0 n = 3000-3300 cm " 1
EXEMPLE 5 ; ll-(benzvIoxy)-2-méthvIpyrrolor3,,4':5,61indoIizinor8.7-Z>lindoIe-1.3 (2ff&H\-dianeEXAMPLE 5; ll- (benzvIoxy) -2-méthvIpyrrolor3,, 4 ': 5,61indoIizinor8.7-Z> lindoIe-1.3 (2H & H \ -Diane
Stade A : 3-[5-(benzytoxy)~2-(lH yrml~2-yl)-lH4ndol"S-yt}-l~mêthyl-2f5 y^ dioneStage A: 3- [5- (benzytoxy) ~ 2- (1H yrml ~ 2-yl) -lH4ndol "S-yt} -l ~ 2-methyl- f 5 y ^ dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation B et de N-méthylmaléimide.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation B and N-methylmaleimide.
Point de fusion : 89-94°C LR (KBr) : vc=0 = 1680-1700 cm"1 ; vNH = 3300-3420 cm"1 Melting point: 89-94 ° C LR (KBr): v c = 0 = 1680-1700 cm "1 ; v NH = 3300-3420 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 400,17 [M+FT"]Mass spectrum (FAB): 400.17 [M + FT "]
Stade B : ll-«(benzyloxy)~2-mêihylpyrraloβ %4 ':5t6]imdottzinùfâ, 74tJindole-l,3(2Hi8H)~ dioneStage B: ll - "(benzyloxy) ~ 2-methylpyrraloβ% 4 ': 5 t 6] imdottzinùfâ, 74tJindole-l, 3 (2H i 8H) ~ dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 120°CMelting point: 120 ° C
IR (KBr) : vc=0 = 1680-1700 cm"1 ; vNH = 3200-3600 cm"1 IR (KBr): v c = 0 = 1680-1700 cm "1 ; v NH = 3200-3600 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 396,13 [M4-H+]Mass spectrum (FAB): 396.13 [M4-H + ]
EXEMPLE 6 : ll-hvdroxy-2-méthylpyrroIor3'.4,:5.61 doIizinof8.7-&1indoIe-1 (2H.8H-dioneExample 6: ll-hydroxy-2-méthylpyrroIor3'.4,: 5.61 doIizinof8.7- & 1indoIe-1 (2H.8H-dion
Stade A ; 3454ιydroxy-241H-pyrrol-2~yl)-lH4ndolr3-yll-l-méthyl-2,5-pvrrolidinedioneStage A; 3454ιydroxy-241H-pyrrol-2-yl) -lH4ndolr3-yll-l-methyl-2,5-pvrrolidinedione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 4 à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 5.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 4 from of the compound described in stage A of Example 5.
Point de fusion : 148-154°CMelting point: 148-154 ° C
IR (KBr) : vc_.0 = 1680, 1720 cm"1 ; VNH,0H = 3300-3400 cm"1 IR (KBr): v c _. 0 = 1680, 1720 cm "1 ; V NH , 0H = 3300-3400 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 310,12 [M+H+]Mass spectrum (FAB): 310.12 [M + H + ]
Stade B : 114tydroxy~2'méthylpyrroloβ 4t:5f6βndolizinoβr7-bJmdole-l,3(2H,8H' dione)Stage B: 114tydroxy ~ 2 ' methylpyrroloβ 4 t : 5 f 6βndolizinoβ r 7-bJmdole-1,3, (2H, 8H ' dione)
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 192°C IR (KBr) : vc-0 = 1700, 1750 cm"1 ; vNH, OH = 3350-3420 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 306,09 [M+H+]Melting point: 192 ° C IR (KBr): v c - 0 = 1700, 1750 cm "1 ; v NH , OH = 3350-3420 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 306.09 [M + H + ]
EXEMPLE 7 : ll-bromopyrroIo[3',4t:5,61indoIîzino[8 -&lmdoIe-l.,3(2H<8H>-dîoneEXAMPLE 7: ll-bromopyrroIo [3 ', 4 t : 5.61 indoIîzino [8 - & lmdoIe-l., 3 (2H < 8H> -dîone
Stade A ; 3-f54tromo-2-(lH-nvrrol-2-vl)~lH4ndol-3-vtl-2tS-nvrroHdinedioneStage A; 3-f54tromo-2- (lH-nvrrol-2-vl) ~ lH4ndol-3-vtl-2 t S-nvrroHdinedione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation C.
Point de fusion : 163°CMelting point: 163 ° C
IR (KBr) : vc=o = 1720, 1780 cm"1 ; vNH = 3260-3420 cm"1 IR (KBr): v c = o = 1720, 1780 cm "1 ; v NH = 3260-3420 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 357,01 [M*]Mass spectrum (FAB): 357.01 [M *]
Stade B : 11-bromopyrtotoβ 4 ':5,6]ittdolizin β, 74>]mdole-l,3(2H,8H)-dîoneStage B: 11-bromopyrtotoβ 4 ': 5.6] ittdolizin β, 74>] mdole-l, 3 (2H, 8H) -dîone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent. Point de fusion : > 300°CThe expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage. Melting point:> 300 ° C
IR (KBr) : vc=o = 1720 cm"1 ; vNH = 3200-3440 cm"1 IR (KBr): v c = o = 1720 cm "1 ; v NH = 3200-3440 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 352,98 [M"1"]Mass spectrum (FAB): 352.98 [M "1" ]
EXEMPLE 8 : ll-bromo-2-méthylpyrror3 4t:5,61ipdoIiz;ipof8,7- r1mdoIe-l,3(2H,8H)- dioneEXAMPLE 8: ll-bromo-2-methylpyrror3 4 t : 5.61ipdoIiz; ipof8.7- r1mdoIe-1.3 (2H, 8H) - dione
Stade A .* 3-[54fromo~2-(lH-pyrrol-2~yl)-lH4ndol~3-yl]-l-méthyl-2} 5-pyrrolidinedioneStage A. * 3- [54fromo ~ 2- (1H-pyrrol-2 ~ yl) -lH4ndol ~ 3-yl] -l-methyl-2 } 5-pyrrolidinedione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C et de N-méthylmaléimide.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation C and N-methylmaleimide.
Point de fusion : 81°C R (KBr) : Voo = 1750-1790 cm"1 ; vNH = 3340-3400 cm"1 Melting point: 81 ° CR (KBr): Voo = 1750-1790 cm "1 ; v NH = 3340-3400 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 371,03 [M4]Mass spectrum (FAB): 371.03 [M 4 ]
Stade B : 114)romo-2-méthylpyrraloβ 4 (;5, 6]indottzinaβ, 74}]mdole~l,3(2Hi8H)-dîσneStage B: 114) romo-2-methylpyrraloβ 4 ( ; 5, 6] indottzinaβ, 74}] mdole ~ l, 3 (2H i 8H) -dîσne
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : > 300°CMelting point:> 300 ° C
IR (KBr) : vc-0 = 1650-1690 cm"1 ; vNH = 3300-3500 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 366,99 [M ]IR (KBr): v c - 0 = 1650-1690 cm "1 ; v NH = 3300-3500 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 366.99 [M]
EXEMPLE 9 : ll-chloropyrrQlor3',4t:5,61mdoIιzmof8,7-MindoIe-L3f2H,8H)-dioneEXAMPLE 9: ll-chloropyrrQlor3 ', 4 t : 5,61mdoIιzmof8,7-MindoIe-L3f2H, 8H) -dione
Stade A ; 3 5-chlara-2 1H-pyrrol-2-yl) H4ndol-3-yl]-2.5 yrrolidînedîoneStage A; 3 5-chlara-2 1H-pyrrol-2-yl) H4ndol-3-yl] -2.5 yrrolidînedîone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation D. Point de fusion : 138-144°CThe expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in preparation D. Melting point: 138-144 ° C
IR (KBr) : vc=0 = 1700, 1780 cm"1 ; vNH = 3100-3500 cm"1 IR (KBr): v c = 0 = 1700, 1780 cm "1 ; v NH = 3100-3500 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 316,06 [M+H+]Mass spectrum (FAB): 316.06 [M + H + ]
Stade B : U-chtoropyrroloβ 4 'iSMndattzinoβ, 7-b}indote-l,3(2H,8H)-dioneStage B: U-chtoropyrroloβ 4 'iSMndattzinoβ, 7-b} indote-l, 3 (2H, 8H) -dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 298-304°CMelting point: 298-304 ° C
IR (KBr, : vM = 1700, 1710 cm"1 ; vNH = 3100-3400 cm"1 IR (KBr,: v M = 1700, 1710 cm "1 ; v NH = 3100-3400 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 310,04 [M+H+]Mass spectrum (FAB): 310.04 [M + H + ]
EXEMPLE 10 ; ll-chloro-2-méthvIpyrrolo.3<,4,:5.>61indoliziιιof8,7-^1ipdoIe-l,3EXAMPLE 10; ll-chloro-2-méthvIpyrrolo.3 <, 4, 5. > 61indoliziιιof8,7- ^ 1ipdoIe-l, 3
Stade A : 3-F5~cMoro~2 1H-pvrvol-2-vl)-lH4ndol-3-yl l~méthyl-2,5-pwrolMinedioneStage A: 3-F5 ~ cMoro ~ 2 1H-pvrvol-2-vl) -lH4ndol-3-yl l ~ methyl-2,5-pwrolMinedione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple l à partir du composé décrit dans la préparation D et de N-méthyhnaléimide.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation D and N-methyhnaleimide.
Point de fusion : 92-102°CMelting point: 92-102 ° C
IR (KBr) : vc-0 = 1690, 1770 cm"1 ; vNH = 3200-3500 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 327,08 [M+]IR (KBr): v c - 0 = 1690, 1770 cm "1 ; v NH = 3200-3500 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 327.08 [M + ]
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 249°CMelting point: 249 ° C
IR (KBr) : voo = 1690, 1710 cm"1 ; vNH = 3200-3600 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 324,05 [M+H4]IR (KBr): voo = 1690, 1710 cm "1 ; v NH = 3200-3600 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 324.05 [M + H 4 ]
EXEMPLE 11 : 2-méthyl-1.3-dioxQ-l,2,3.4-tétrahvdrQ-7H-dipyrroIor3,2-a:3,4- clcarbazoIe-7-earboxylate de tevt-butyleEXAMPLE 11: 2-methyl-1,3-dioxQ-1,2,3.4-tetrahvdrQ-7H-dipyrroIor3,2-a: 3,4-clcarbazoIe-7-tevt-butyl earboxylate
Stade A : 3-[l-mêthyt-2f5-dîoχo-4-(2-pyrrolyl)-2f5-dîhydro-lH yrrol-3-yl]--lH4ndole-l- carboxylate de tert4}utyleStage A: 3- [1-thyt-2 f 5-dioo-4- (2-pyrrolyl) -2 f 5-dîhydro-1H yrrol-3-yl] - lH4ndole-l- carboxylate of tert4} utyle
A une solution, maintenue à 0°C, de pyrrole (1,493 mmol) dans 3 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée goutte à goutte du bromure d'éthylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane (1,493 mmol). Après retour à température ambiante, une solution du composé décrit dans la préparation E (0,553 mmol) dans 6 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée goutte à goutte. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane/triéthylamine : 1/4/1%), le produit attendu est isolé.To a solution, kept at 0 ° C., of pyrrole (1.493 mmol) in 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran, is added dropwise 2M ethylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (1.493 mmol). After returning to ambient temperature, a solution of the compound described in preparation E (0.553 mmol) in 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise. After 24 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is hydrolyzed with an aqueous ammonium chloride solution, then extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated. After purification by chromatography column on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane / triethylamine: 1/4/1%), the expected product is isolated.
Point de fusion : 82-83°CMelting point: 82-83 ° C
IR (KBr) : vc_0 = 1700-1740 cm"1 ; vNH = 3400 cm"1 IR (KBr): v c _ 0 = 1700-1740 cm "1 ; v NH = 3400 cm " 1
Stade B : 2-méthyi~l:t3--dioxo~l,2}3,44étrahydro-'7Sf-dιpyrrohβf2-a:3f4~cJcarbazole~7~ carboxylate de tert-butyieStage B: 2-methyi ~ l : t 3 - dioxo ~ l, 2 } 3,44étrahydro-'7Sf-dιpyrrohβ f 2-a: 3 f 4 ~ cJcarbazole ~ 7 ~ tert-butyie carboxylate
Une solution du composé décrit dans le stade précédent (0,204 mmo!) dans 10 ml d'acétonitrile, maintenue dans un bain d'eau, est irradiée avec une lampe halogène (500 W) pendant 31 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chiOmatographie sur gel de silice neutralisé à la triéthylamine (acétate d'éthyle/cyclohexane/triéthylamine : 3/7/1%), le produit attendu est isolé.A solution of the compound described in the previous stage (0.204 mmo!) In 10 ml of acetonitrile, kept in a water bath, is irradiated with a halogen lamp (500 W) for 31 hours. After evaporation of the solvent and purification by column of chiOmatography on silica gel neutralized with triethylamine (ethyl acetate / cyclohexane / triethylamine: 3/7/1%), the expected product is isolated.
Point de fusion : 172°C (décomposition) IR (KBr) : vc.0 = 1690, 1740, 1760 cm"1 ; vNII = 3300 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 390,14 [M+H4]Melting point: 172 ° C (decomposition) IR (KBr): v c . 0 = 1690, 1740, 1760 cm "1 ; v NII = 3300 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 390.14 [M + H 4 ]
EXEMPLE 12 ; 2-méthyl-4.,7-dihvdro-lH-dipyrrolof3,2-a:3.,4-c1carbazQle-l,3(2H)- dioneEXAMPLE 12; 2-methyl-4., 7-dihvdro-1H-dipyrrolof3,2-a: 3, 4-c1carbazQle-1, 3 (2H) - dione
Le composé décrit dans l'exemple 11 (0,164 mmol) est dissous dans 40 ml d'acide formique. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée en ajoutant goutte à goutte de la triéthylamine puis une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.The compound described in Example 11 (0.164 mmol) is dissolved in 40 ml of formic acid. After 16 hours of stirring at room temperature, the solution is neutralized by adding dropwise triethylamine and then an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The mixture is extracted several times with ethyl acetate. The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated.
Après purification par colomie de cliromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7), le produit attendu est isolé.After purification by cliromatography colomy on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane: 3/7), the expected product is isolated.
Point de fusion : 292°CMelting point: 292 ° C
IR (KBr) : vc-0 = 1660, 1740 cm"1 ; vNH = 3320, 3380 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 290,09 [M+H ]IR (KBr): v c - 0 = 1660, 1740 cm "1 ; v NH = 3320, 3380 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 290.09 [M + H]
EXEMPLE 13 ; 6-méthvI-5,7-dioxo-5,6.7,7a-tétrahvdroimidazon.,2-«lPyridof3,,2';4,51 pyrrQlo[2 -clpyrroIof3 -e^lpyridine-12(4aH -caι,boxyIate d fer'-btttylEXAMPLE 13; 6-méthvI-5,7-dioxo-5,6.7,7a-tétrahvdroimidazon, 2- "lPyridof3,, 2 ';. 4.51 pyrrQlo [2 -clpyrroIof3 -e ^ lpyridine-12 (4aH -caι, boxyIate of iron '-btttyl
Stade A : 3-(lH4mîdazol-l-yi i-méthyl~4--(lH-pyrroloβf34}]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole- 2,5-dioneStage A: 3- (1H4midazol-1-yi i-methyl ~ 4 - (1H-pyrroloβ f 34}] pyridin-3-yl) -1H-pyrrole- 2,5-dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple li a partir du composé décrit dans la préparation F et d'imidazole.The expected product is obtained according to the process described in stage A of example li from the compound described in preparation F and imidazole.
Point de fusion : 246-248°CMelting point: 246-248 ° C
IR (KBr) : vc=0 = 1710 cm"1 ; vNH = 3320-3500 cm"1 IR (KBr): v c = 0 = 1710 cm "1 ; v NH = 3320-3500 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 296,11 [M+2H ] Stade B ; 3-[4~(lH4midazol-l-yl)-l-méthyl-2,5-diaxQ-2,5-dihydro-W pyrroloβ,34>Jpyridine-l-carboxylate de tert-butyleMass spectrum (FAB): 296.11 [M + 2H] Stage B; 3- [4 ~ (1H4midazol-1-yl) -l-methyl-2,5-diaxQ-2,5-dihydro-W pyrroloβ, 34> Jpyridine-1-tert-butyl carboxylate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation E à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the process described in stage B of preparation E from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 144-145°CMelting point: 144-145 ° C
IR (KBr) : vc.0 - 1720, 1740, 1780 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 394,15 [M+H4]IR (KBr): v c . 0 - 1720, 1740, 1780 cm "1 Mass spectrum (FAB): 394.15 [M + H 4 ]
Stade C ; 6-méthyl-5i7-dioxo-5f6i7f7a4étrahydroimidazo[l,2-aJpyridoβ,,2';4,5}pyrrolo βf3-c]pyrroloβ,4-eJpyridme-22(4aH)-carbaxylate de tert4tutyleStage C; 6-methyl-5 i 7-dioxo-5 f 6 f 7 i 7a4étrahydroimidazo [l, 2-aJpyridoβ,, 2 '; 4.5} pyrrolo β f 3-c] pyrroloβ, 4-eJpyridme-22 (4aH) - tert4tutyl carbaxylate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple li a partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the process described in stage B of example li from the compound described in the preceding stage.
Point de fusion : 270°CMelting point: 270 ° C
IR (KBr) : vc ) = 1720, 1750 cm"1 IR (KBr): v c) = 1720, 1750 cm "1
EXEMPLE 14 : e-méthyl-S -dio o-e -dihvdroimidazon^-gl yr orS'^'^JI yrroIo 2 -c|pyrrolof3,4-g1pyridine-12(5H)-carboxylate de fert-butyleEXAMPLE 14: e-methyl-S -dio o-e -dihvdroimidazon ^ -gl yr orS '^' ^ JI yrroIo 2 -c | pyrrolof3,4-g1pyridine-12 (5H) -carboxylate of fert-butyl
A une solution du composé de l'exemple 13 (0,081 mmol) dans 5 ml de dichlorométhane anhydre est ajouté du dioxyde de manganèse (0,478 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures puis filtré sur célite avec du dichlorométhane et du méthanol. Le produit attendu est obtenu après évaporation à sec des solvants.To a solution of the compound of Example 13 (0.081 mmol) in 5 ml of anhydrous dichloromethane is added manganese dioxide (0.478 mmol). The mixture is left stirring at room temperature for 12 hours and then filtered through celite with dichloromethane and methanol. The expected product is obtained after evaporation to dryness of the solvents.
EXEMPLE 15 ; 6-méthvIimidazon.,2- lpyridor3,,2,;4.51pyrroIor2.3- PyrroIo^314- pyridιne-5,7(6H,12H)-dioneEXAMPLE 15; 6-méthvIimidazon, 2- lpyridor3,, 2,;. 4.51pyrroIor2.3- pyrrolo ^ 3 1 4- pyridιne-5,7 (6H, 12H) -dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 12 à partir du composé décrit dans l'exemple 14.The expected product is obtained according to the process described in Example 12 from the compound described in Example 14.
Point de fusion : 258°C (décomposition) fR (KBr) : vc=0 = 1710, 1760 cm"1 ; vNH = 3400-3450 cm"1 Melting point: 258 ° C (decomposition) fR (KBr): v c = 0 = 1710, 1760 cm "1 ; v NH = 3400-3450 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 394,15 [M+H ]Mass spectrum (FAB): 394.15 [M + H]
EXEMPLE 16 : 2-méthvI-l,3-dioxo-2.3,3a,12c-tétrahvdroimidazori.5- 1pyrido B' '^Sl pyrroIof2,3-c1Pyrrolo[3,4-g1pγridine-8(lH)-carboxyIate de tert-bntyleEXAMPLE 16: 2-methvI-1,3, dioxo-2,3,3a, 12c-tetrahvdroimidazori.5- 1pyrido B '' ^ Sl pyrroIof2,3-c1Pyrrolo [3,4-g1pγridine-8 (1H) -carboxyIate of tert- bntyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple li a partir du composé de la préparation F.The expected product is obtained according to the process described in stage B of example li from the compound of preparation F.
Point de fusion : 152°C IR (KBr) : vc=0 = 1720, 1750 cm"1 Melting point: 152 ° C IR (KBr): v c = 0 = 1720, 1750 cm "1
EXEMPLE 17 : 2-méthvI-l,3-dioxo-2,3-dihvdroimidazori.,S-g1Pyridor3!,2t:4,SlPyrrQlo f2,3-c1PyrrQlo[3<4-e1pyridine-8flJEπ-earboxyIate de tert-bntyleEXAMPLE 17: 2-methvI-1,3, diox-2,3-dihvdroimidazori., S-g1Pyridor3 ! , 2 t : 4, SlPyrrQlo f2,3-c1PyrrQlo [3 < 4-e1pyridine-8flJEπ-tert-bntyle earboxyIate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 16.The expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 16.
EXEMPLE 18 : 2-méthyliιnidazori.,5-glpyridof3t,2t:4,51pyrrolof2 3- PyrroIor3,4-e1 pyridipe-l,3(2H,8H)-dioneEXAMPLE 18: 2-methyliιnidazori., 5-glpyridof3 t , 2 t : 4,51pyrrolof2 3- PyrroIor3,4-e1 pyridipe-1,3, (2H, 8H) -dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 12 à partir du composé décrit dans l'exemple 17.The expected product is obtained according to the process described in Example 12 from the compound described in Example 17.
Point de fusion : 304-307°C IR (KBr) : Voo = 1710, 1760 cm"1 ; vNH = 3450 cm"1 Melting point: 304-307 ° C IR (KBr): Voo = 1710, 1760 cm "1 ; v NH = 3450 cm " 1
Spectre de masse (FAB) : 292,08 [M+H4] EXEMPLE 19 : 6-méthvI-7a.l2-dihvdroimidazori,2- lpyridof3'.2':4,5|pyrrolor2,3-c1 pyrrolof3,4-glPyridipe-5,7(4aH,6H)-diopeMass spectrum (FAB): 292.08 [M + H 4 ] EXAMPLE 19: 6-methvI-7a.l2-dihvdroimidazori, 2- l p yridof3'.2 ': 4,5 | pyrrolor2,3-c1 pyrrolof3,4-glPyridipe-5,7 (4aH, 6H) -diope
Une solution du composé décrit dans le stade B de l'exemple 13 (0,254 mmol) dans 6 ml d'acétonitrile est iπadié avec une lampe halogène (500 W) pendant 6,5 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chromatographie sur gel de silice neutralisé à la triéthylamine (téttahydrofurane/toluène/triéthylamine : 3/7/1% à tétrahydrofurane), le produit attendu est isolé.A solution of the compound described in stage B of Example 13 (0.254 mmol) in 6 ml of acetonitrile is mixed with a halogen lamp (500 W) for 6.5 hours. After evaporation of the solvent and purification by column of chromatography on silica gel neutralized with triethylamine (tettahydrofuran / toluene / triethylamine: 3/7/1% with tetrahydrofuran), the expected product is isolated.
Point de fusion : 222-224°C IR (KBr) : vc_,0 = 1710, 1790 cm"1 ; vNII = 3480 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 294,10 [M+H ]Melting point: 222-224 ° C IR (KBr): v c _, 0 = 1710, 1790 cm "1 ; v NII = 3480 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 294.10 [M + H]
EXEMPLE 20 : 2-méthyl-8-(2,3,4,6-tétra-Q-acétyl-β-i?-glttCQPyranQSyl)-8,12c- dihvdroιroidazo.l,5- 1pyrido t,2t:4,51pyrrolof2,3-clpyrrQlQf3,4-eTpyridine- l.,3(2-fir,3aH)-diopeEXAMPLE 20: 2-methyl-8- (2,3,4,6-tetra-Q-acetyl-β-i? -GlttCQPyranQSyl) -8,12c- dihvdroιroidazo.l, 5-1pyrido t , 2 t : 4, 51pyrrolof2,3-clpyrrQlQf3,4-eTpyridine- l., 3 (2-fir, 3aH) -diope
Stade A : 3-(lH4mîdazol-l~yl)-l-mêthyt-4-β-(2 ,4,64étm~0-acétyl~β-D~glucopyra- nosyl)-lH-pyrroloβf34>Jpyridin-3-yl}-lH-pyrrole~2, 5-dioneStage A: 3- (1H4midazol-1 ~ yl) -l-methyl-4-β- (2, 4.64 etm ~ 0-acetyl ~ β-D ~ glucopyra-nosyl) -lH-pyrroloβ f 34> Jpyridin-3 -yl} -lH-pyrrole ~ 2, 5-dione
A une solution du composé décrit dans le stade A de l'exemple 13 (0,341 mmol) dissous dans 11 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés le 2,3,4,6-tétra-O-acétylglucopyranose (0,756 mmol) et la triphénylphosphine (0,756 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C, puis le DEAD (0,756 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organises sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 à acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.To a solution of the compound described in Stage A of Example 13 (0.341 mmol) dissolved in 11 ml of dry tetrahydrofuran, are added 2,3,4,6-tetra-O-acetylglucopyranose (0.756 mmol) and triphenylphosphine (0.756 mmol). The reaction mixture is cooled to -78 ° C, then DEAD (0.756 mmol) is added dropwise. The temperature rose slowly to room temperature, then the reaction mixture left under stirring for another 15 hours. After hydrolysis, the organic product is extracted with ethyl acetate. The organized phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated. After purification by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 7/3 with ethyl acetate), the expected product is isolated.
Point de fusion : 88-90°CMelting point: 88-90 ° C
IR (KBr) : Voo = 1710, 1750 cm"' Stade B : 2-méthyl-8-(2,3,4,64étra-0-acêtyt-β-D-glucopyranosyl)-8,12c-dihydroimîdazo fl,5-aJpyridoβ 2';4,SJpyrvoloβ,3-cJpyrwloβ -eJpyndme-lf3(2H,3aH)-dwneIR (KBr): Voo = 1710, 1750 cm " ' Stage B: 2-methyl-8- (2,3,4,64etra-0-acetet-β-D-glucopyranosyl) -8,12c-dihydroimidazo fl, 5-aJpyridoβ 2 '; 4, SJpyrvoloβ, 3-cJpyrwloβ - eJpyndme-l f 3 (2H, 3aH) -dwne
Une solution du composé obtenu au stade précédé (0,208 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile, maintenue dans un bain d'eau, est iπadiée avec une lampe halogène (500 W) pendant 6 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7 à acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.A solution of the compound obtained in the preceding stage (0.208 mmol) in 10 ml of acetonitrile, maintained in a water bath, is mixed with a halogen lamp (500 W) for 6 hours. After evaporation of the solvent and purification by chromatography column on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane: 3/7 with ethyl acetate), the expected product is isolated.
EXEMPLE 21 ; 2-méthvI-8-(2,3,4,6-tétra-0-aeétvI-β--P-gIucopyranosvIVimidazo[l,5- g pyrιdof3 2t;475)pyrroIof2 -clpψrroIof3,4-elpyridipe-1 (2H,8H)-dioneEXAMPLE 21; 2-methvI-8- (2,3,4,6-tétra-0-aeétvI-β - P-gIucopyranosvIVimidazo [l, 5- g pyrιdof3 2 t ; 4 7 5) pyrroIof2 -clpψrroIof3,4-elpyridipe-1 (2H, 8H) -dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 20.The expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 20.
Point de fusion : 204°C IR (KBr : Vc=o = 1710, 1720, 1750, 1760 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 622, 18 [M+H4]Melting point: 204 ° C IR (KBr: Vc = o = 1710, 1720, 1750, 1760 cm "1 Mass spectrum (FAB): 622, 18 [M + H 4 ]
EXEMPLE 22 : 2-méthvI-8-(β-D-gIpcopyranosvn-imidazoFL5-g1pyridor3',2,:4,51 pyrrolo[2,3-c1PyrroIoF3,4-eIpyridine-l,3(2H.,8Hr.-dioneEXAMPLE 22 2-méthvI-8- (β-D-gIpcopyranosvn-imidazoFL5-g1pyridor3 '2: 4.51 pyrrolo [2,3-c1PyrroIoF3,4-eIpyridine-l, 3 (2H, 8H r .-. dione
A une solution du composé décrit dans l'exemple 21 (0,032 mmol) dans 6 ml de méthanol anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de méthylate de sodium IN (20 μl). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le solvant est évaporé à sec et le solide est lavé sur fritte avec du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.To a solution of the compound described in Example 21 (0.032 mmol) in 6 ml of anhydrous methanol is added dropwise a solution of IN sodium methylate (20 μl). The mixture is left stirring at room temperature for 12 hours. The solvent is evaporated to dryness and the solid is washed on a frit with methanol, making it possible to isolate the expected product.
Point de fusion : > 300°CMelting point:> 300 ° C
IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1720 cm"1 ; vNII,0π = 3240-3600 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 454, 14 [M+H4] EXEMPLE 23 : 6-méthvI-12-(2.3.4.6-tétra-O-acétvI-β-D-gIpcopyraposvI)-7aJ2- dihvdroimidazofl,2-g1pyrido[3l.2':4.,51pyrroIo[2.3-clPyrroloF3.4-glPyridine-IR (KBr): v c = 0 = 1710, 1720 cm "1 ; v NII , 0 π = 3240-3600 cm " 1 Mass spectrum (FAB): 454, 14 [M + H 4 ] EXAMPLE 23: 6-methvI-12- (2.3.4.6-tetra-O-acétvI-β-D-gIpcopyraposvI) -7aJ2- dihvdroimidazofl, 2-g1pyrido [3 l .2 ': 4., 51pyrroIo [2.3-clPyrroloF3. 4-glPyridine-
S (4aH,6H)-diopeS (4aH, 6H) -diope
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 20.The expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 20.
EXEMPLE 24 : 6- éthyl-12-f2.,3,4.,6-tétra-0-acétyl-β-D-glueopyranosvI)-imιdazofl,2- 1Pyrido[3 2t:451pyrrQlof2 -clPyrroIof3,4-g]pyrιdipe-5,7f6if.,12H)-diopeEXAMPLE 24: 6-ethyl-12-f2., 3,4., 6-tetra-0-acetyl-β-D-glueopyranosvI) -imιdazofl, 2- 1Pyrido [3 2 t : 451pyrrQlof2 -clPyrroIof3,4-g] pyrιdipe-5,7f6if., 12H) -diope
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 23.The expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 23.
Spectre de masse (FAB) : 622, 18 [M+H4]Mass spectrum (FAB): 622, 18 [M + H 4 ]
EXEMPLE 25 : 6-méthvI-12-(β-D-glPcopyranosvI)-inιidazoFl,2- lpyridor3,,2,;4,51 pyrrolof2,3-c|pyrrolof3?4-e1Pyridipe-5,7(6Hr.,12H)-diopeEXAMPLE 25: 6-méthvI-12- (β-D-glPcopyranosvI) -inιidazoFl, 2- lpyridor3,, 2; pyrrolof2,3-c 4,51 | pyrrolof3? 4-e1Pyridipe-5,7 (6H r ., 12H) -diope
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 à partir du composé décrit dans l'exemple 24.The expected product is obtained according to the process described in Example 22 from the compound described in Example 24.
Point de fusion : 298°C fR (KBr) : vc=o = 1710, 1720 cm"1 ; vNH,0H = 3240-3600 cm"1 Melting point: 298 ° C fR (KBr): v c = o = 1710, 1720 cm "1 ; v NH , 0H = 3240-3600 cm " 1
EXEMPLE 26 : pyridQr3t,2,:4.51pyrroIor3.2-g1pyrroIor3,4-g1ipdoIizipe-l,3f2H.8H)- diopeEXAMPLE 26 pyridQr3 t, 2: 4.51pyrroIor3.2-g1pyrroIor3,4-g1ipdoIizipe-l, 3f2H.8H) - diope
Stade A : 34241H-pvrrol-2-yl)-lH-pvrrolof2,3-b1pvndin-3-vlJ-2,5-pyrroUdinedioneStage A: 34241H-pvrrol-2-yl) -lH-pvrrolof2,3-b1pvndin-3-vlJ-2,5-pyrroUdinedione
Un mélange du composé de la préparation G (0,546 mmol) et de maléimide (5,46 mmol) dans une solution eau/méthanol : 2/1 placé sous argon est chauffé à 50°C pendant 48 heures. Le méthanol est alors évaporé et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium est ajoutée au milieu. Le mélange réactionnel est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après purification par colomie de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/1 à 1,5/1), le produit attendu est obtenu.A mixture of the compound of preparation G (0.546 mmol) and maleimide (5.46 mmol) in a water / methanol: 2/1 solution placed under argon is heated at 50 ° C for 48 hours. The methanol is then evaporated and a saturated aqueous solution of sodium chloride is added to the medium. The reaction mixture is extracted several times with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. After purification by chromatography colomy on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane: 1/1 to 1.5 / 1), the expected product is obtained.
Point de fusion : > 200°C (décomposition) IR (KBr) : vc,0 = 1700, 1770 cm"1 ; vNH = 3300-3600 cm"1 Melting point:> 200 ° C (decomposition) IR (KBr): v c , 0 = 1700, 1770 cm "1 ; v NH = 3300-3600 cm " 1
Stade B : pyridoβ ',2 t:4f5]pyrroloβ,2-gJpyrroloβi4-e]indolizitte-li3{2Hf8H)-dioneStage B: pyridoβ ', 2 t : 4 f 5] pyrroloβ, 2-gJpyrroloβ i 4-e] indolizitte-l i 3 {2H f 8H) -dione
Une suspension du composé du stade précédent (0,295 mmol) et de palladium black (0,295 mmol) dans 5 ml de mtrobenzène est chauffée sous reflux pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur gel de silice, élue au dichlorométhane puis au tétrahydrofurane. Après purification par colomie de cliromatographie sur gel de siliceA suspension of the compound of the preceding stage (0.295 mmol) and of palladium black (0.295 mmol) in 5 ml of mtrobenzene is heated under reflux for 7 hours. The reaction mixture is filtered through silica gel, eluted with dichloromethane then with tetrahydrofuran. After purification by colomy of cliromatography on silica gel
(tétrahydrofurane/dichlorométhane : 1/9 puis 2/8), le produit attendu est obtenu.(tetrahydrofuran / dichloromethane: 1/9 then 2/8), the expected product is obtained.
Point de fusion : > 300°C (décomposition) fR (KBr) : vc-0 = 1720, 1760 cm"1 ; vNH = 3150-3300 cm"1 Melting point:> 300 ° C (decomposition) fR (KBr): v c - 0 = 1720, 1760 cm "1 ; v NH = 3150-3300 cm " 1
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L 'INVENTIONPHARMACOLOGICAL STUDY OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION
EXEMPLE 27 : Activité ip vitroEXAMPLE 27: ip vitro activity
Quatre lignées cellulaires ont été utilisées :Four cell lines were used:
• Leucémie marine L1210 • Carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules A549• Marine leukemia L1210 • Human lung carcinoma, not small cell A549
• Carcinome colique humain HT29• Human colonic carcinoma HT29
• Carcinome de la prostate DU145• DU145 prostate carcinoma
La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Cannichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 présente des IC50 de 3,1 μM sur L1210, 1,99 μM sur A549, 3,3 μM sur HT29 et 1,4 μM sur DU145.Murine leukemia L1210 has been used in vitro. The cells are cultured in complete RPMI 1640 culture medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 U / ml of penicillin, 50 μg / ml of streptomycin and 10 mM Hepes, pH: 7, 4. The cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds for 4 doubling times, ie 48 hours. The number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (J. Cannichael et al., Cancer Res .; 47, 936-942, (1987)). The results are expressed as IC 50 , a concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%. By way of example, the compound of Example 1 has IC50s of 3.1 μM on L1210, 1.99 μM on A549, 3.3 μM on HT29 and 1.4 μM on DU145.
EXEMPLE 28 : Compositiop pharmaceutique : soluté injectableEXAMPLE 28 Pharmaceutical compound: injectable solution
Composé de l'exemple 9 10 mg Eau distillée pour préparations injectables 25 ml Compound of Example 9 10 mg Distilled water for injections 25 ml

Claims

MEVENDICATIONSMEVENDICATIONS
1- Composés de formule (I) :1- Compounds of formula (I):
dans laquelle : • A représente un cycle à 6 sommets saturé, partiellement ou totalement insaturé pouvant éventuellement conférer un caractère aromatique au cycle, in which: • A represents a cycle with 6 saturated peaks, partially or completely unsaturated which can possibly give an aromatic character to the cycle,
• Z représente un ou plusieurs groupements identiques ou différents de formule U-V dans laquelle :Z represents one or more identical or different groups of formula U-V in which:
•/ U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, • V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, R3R4,-C(O)-Tι, -C(O)-NR3-Tι, -NR3-C(O)-Tb -0-C(O)-Tι, -C(O)-O-Tu -O-T2-NR3R4, -O-T2-OR3, -O-T2-CO2R3, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, ou -S(O)t-R3. dans lesquels :• / U represents a single bond or an alkylene chain (Cι-C 6 ) linear or branched, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen and hydroxy, and / or optionally containing one or more unsaturations, • V represents a group chosen from hydrogen and halogen atoms, cyano, nitro, azido, linear or branched (Cι-C 6 ), aryl, aryl (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy ( Cι-C 6 ) linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, formyl, carboxy, aminocarbonyl, R 3 R 4 , -C (O) -Tι, -C (O) -NR 3 - Tι, -NR 3 -C (O) -T b -0-C (O) -Tι, -C (O) -OT u -OT 2 -NR 3 R 4 , -O-T2-OR3, -O- T2-CO2R3, -NR 3 -T 2 -NR 3 R 4 , -NR 3 -T 2 -OR 3 , -NR 3 -T 2 -CO 2 R 3 , or -S (O) t -R 3 . wherein :
=> R3 et i, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou != R3+Rι forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié,=> I and R 3, identical or different, each represent a group selected from hydrogen, alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, or aryl (Cι-C6) linear or branched, or ! = R 3 + Rι together form, with the nitrogen atom carrying them, a heterocycle of 5 to 10 atoms, monocyclic or bicyclic, saturated, optionally containing within the cyclic system a second heteroatom chosen from oxygen and nitrogen, and being optionally substituted by a group selected from alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C6) linear or branched, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linear or branched, amino, monoalkylamino ( Cι-C 6 ) linear or branched, or dialkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched,
•=> Ti représente un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R-1, -CO2R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et i sont tels que définis précédemment, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou Ti représente une chaîne alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -M^R-t, -CO2R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R sont tels que définis précédemment• => Ti represents a group chosen from linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl, optionally substituted by a group chosen from -OR 3 , -NR 3 R- 1 , -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 and -C (O) NR 3 R 4 in which R 3 and i are as defined above, aryl, arylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, or Ti represents a linear alkenyl chain (C 2 -C 6 ) or branched optionally substituted by a group chosen from -OR 3 , -M ^ R- t , -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 and -C (O) NR 3 R 4 in which R 3 and R are as defined above
!=> T2 représente une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée, ! => T 2 represents a linear or branched alkylene chain (Cι-C 6 ),
^ t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, ou un groupement méthylénedioxy ou éthylénedioxy,^ t represents an integer between 0 and 2 inclusive, or a methylenedioxy or ethylenedioxy group,
• j représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle,J represents, with the carbon atoms to which it is bonded, a phenyl group or a pyridinyl group,
2 représente un groupement choisi panni : 2 represents a group chosen from panni:
dans lesquelles R6 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C.- ) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NRs-T -NRs i, hydiOxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis paπni atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, t et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,in which R 6 represents a group chosen from a hydrogen atom, group alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C6) linear or branched, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (C.-) linear or branched, -OR 3, -NR 3 R 4, -O-T2 -NR 3 R 4 , -NRs-T -NRs i, hydiOxyalkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched, di (hydroxyalkyl) amino (Cι-C 6 ) linear or branched, -C (O) -R 3 , - NH-C (O) -R 3 , and an alkylene chain (Cι-C 6 ) linear or branched, substituted by one or more groups, identical or different, chosen paπni halogen atoms, cyano, nitro groups, -OR 3 , -NR3R 4 , -CO2R3, -C (O) R 3 , linear or branched hydroxyalkylamino (Cι-C 6 ), di (hydroxyalkyl) amino (Cι-C 6 ), or -C (O) -NHR 3 , the groups R 3 , t and T 2 having the same meanings as above,
• Xi représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C]-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cι-C6) linéaire ou ramifié,Xi represents a group chosen from hydrogen atom, hydroxy group, linear or branched (C] -C 6 ) alkoxy, mercapto, and linear or branched alkylthio (Cι-C 6 ),
• Yi représente un atome d'hydrogène, ou• Yi represents a hydrogen atom, or
• Xi et Yi foraient ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,• Xi and Yi drilled together, with the carbon atom which carries them, a carbonyl or thiocarbonyl group,
• X2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C]-C6) linéaire ou ramifié,X 2 represents a group chosen from hydrogen atom, hydroxy group, linear or branched (Cι-C 6 ) alkoxy, mercapto, and linear or branched alkylthio (C] -C 6 ),
• Y2 représente un atome d'hydrogène, ou• Y 2 represents a hydrogen atom, or
• X2 et Y2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,• X 2 and Y 2 together form, with the carbon atom which carries them, a carbonyl or thiocarbonyl group,
• Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-• Ri represents a group chosen from hydrogen atom, alkyl group (Ci-
C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, NR3Rj., les groupements R et i ayant les mêmes définitions que précédemment, ou Ri représente un groupement de formule C(O)-O-T3 dans lequel : T3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule (a) : dans laquelle :C 6 ) linear or branched optionally substituted by one or more hydroxyl groups, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxyalkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, NR 3 Rj., The groups R and i having the same as previously defined, or Ri represents a group of formula C (O) -OT 3 wherein: T3 is alkyl (Cι-C6) linear or branched, aryl, aryl (Cι-C6) linear or branched, or a group of formula (a): in which :
• Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une liaison ou un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR Rι dans lequel R3 et i sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR3 (dans lequel R3 est tel que défini précédemment),et -O-C(O)-R5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle,• R a , R b , R c and R d identical or different, independently of one another, each represent a bond or a group chosen from hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, alkoxy (Cι -C 6 ) linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, arylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, aryl, -NR Rι in which R 3 and i are as defined above, azido, -N = NR 3 (in which R 3 is as defined above), and -OC (O) -R 5 in which R 5 represents an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched (optionally substituted by one or more groups chosen from halogen, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched, and dialkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched), aryl, arylalkyl (Cι -C 6 ) linear or branched, cycloalkyl, or heterocycloalkyl,
•/ Re représente un groupement méthylène (H2C=) ou un groupement de formule - Ui-Ra dans laquelle Ui représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment,• / R e represents a methylene group (H 2 C =) or a group of formula - Ui-R a in which Ui represents a single bond or a methylene group, and R a is as defined above,
• n prend la valeur 0 ou 1 ,• n takes the value 0 or 1,
étant entendu que le groupement de formule (a) est lié à l'atome d'azote par Ra, Rb, c, Rd it being understood that the group of formula (a) is linked to the nitrogen atom by R a , R b , c, R d
• Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement N 2 dans lequel R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C.- ) linéaire ou ramifié, -OR3. -NR3R4, -O-T_r-NR3R , -NR_ -T_r-NR3R4, hydroxyalkylamino (C_-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ratriifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -M^ i, - CO2R3, -C(O)R3, hydiOxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl) larmno (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, t et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,• Q represents a group chosen from oxygen atom or an N 2 group in which R 2 represents a group chosen from hydrogen atom, linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, aryl, arylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (C.-) linear or branched, -OR3. -NR3R4, -O-T_r-NR 3 R, -NR_ -T_r-NR 3 R 4 , linear or branched hydroxyalkylamino (C_-C 6 ), linear or ratified di (hydroxyalkyl) amino (Cι-C 6 ), -C (O) -R 3 , -NH-C (O) -R 3 , and an alkylene chain (Cι-C 6 ) linear or branched, substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen atoms, cyano, nitro, -OR 3 , -M ^ i, - CO 2 R 3 , -C (O) R 3 , hydiOxyalkylamino (Cι-C 6 ) linear or branched, di (hydroxyalkyl) larmno (Cι-C 6 ) linear or branched, or -C (O) -NHR 3 , groups R 3 , t and T 2 having the same meanings as above,
étant entendu que lorsque Wi représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle non substitué ou un groupement phényle substitué par un atome de brome, Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène ou un groupement glucopyranosyl ou (2,3,4,6-tétra-O-benzyl-glucopyranosyl) et R2 représente un atome d'hydrogène alors W2 représente un groupement choisi paπni :it being understood that when Wi represents, with the carbon atoms to which it is linked, an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted by a bromine atom, Ri represents a group chosen from a hydrogen atom or a glucopyranosyl group or (2 , 3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranosyl) and R 2 represents a hydrogen atom then W 2 represents a chosen group paπni:
dans lesquelles R6 est tel que défini précédemment, in which R 6 is as defined above,
étant aussi entendu que lorsque Wi représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle non substitué, i représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupement méthyle alors W2 représente un groupement choisi parmi :it being also understood that when Wi represents, with the carbon atoms to which it is linked, an unsubstituted phenyl group, i represents a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group then W 2 represents a group chosen from:
dans lesquelles R6 est tel que défini précédemment, in which R 6 is as defined above,
leurs enantiomères, diastéreoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis pamii halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, NE^ t, R3 et Rt ayant les mêmes significations que précédemment.their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, it being understood that by aryl is understood a phenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl or indanyl group, each of these groups being optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen or alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, NE ^ t , R 3 and R t having the same meanings as above.
2- Composés de fomiule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Xi et Ni forment ensemble, avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, et X2 et Y2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.2- Compounds of formula (I) according to claim 1 characterized in that Xi and Ni form together, with the carbon atom which carries it, a carbonyl group, and X 2 and Y 2 form together with the carbon atom which carries it, a carbonyl group, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
3- Composés de fomiule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que Q représente un groupement -NR2, dans lequel R2 est tel que défini dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.3- Fomiule compounds (I) according to any one of claims 1 to 2 characterized in that Q represents a group -NR 2 , in which R 2 is as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
4- Composés de fomiule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IA) :4- Fomiule compounds (I) according to any one of claims 1 to 3 characterized in that they represent compounds of formula (IA):
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 , Wi and Z are as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fomiule (ÏÏ3) :5- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 characterized in what they represent compounds of fomiule (III3):
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
6- Composés de foπnule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de foπnule (IC) :6- Compounds of foπnule (I) according to any one of claims 1 to 4 characterized in that they represent compounds of foπnule (IC):
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
7- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (ID) : dans laquelle Ri, R2, R6, W_ et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.7- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 characterized in that they represent compounds of formula (ID): in which Ri, R 2 , R 6 , W_ and Z are as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
8- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 7 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fomiule (JE) :8- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 and 7 characterized in that they represent compounds of fomiule (JE):
dans laquelle Ri, R2, RÔ et Z sont tels que définis dans la foπnule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 , R Ô and Z are as defined in the formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
9- Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 7 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IF) :9- Compounds of formula (1) according to any one of claims 1 to 3 and 7 characterized in that they represent compounds of formula (IF):
dans laquelle R_, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which R_, R2, R 6 and Z are as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
10- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fomiule (IG) :10- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 characterized in that they represent compounds of fomiule (IG):
dans laquelle Ri, R2, W] et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 , W] and Z are as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
11- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 10, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fonnule (EH) :11- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 and 10, characterized in that they represent compounds of formula (EH):
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la fonnule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
12- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 10, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fomiule (II) : dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la foπnule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.12- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 and 10, characterized in that they represent compounds of fomiule (II): in which Ri, R 2 and Z are as defined in the formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
13- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IJ) :13- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 characterized in that they represent compounds of formula (IJ):
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 , Wi and Z are as defined in formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
14- Composés de foπnule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 13, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IK) :14- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 and 13, characterized in that they represent compounds of formula (IK):
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la fomiule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 and Z are as defined in the formula (I), their enantiomers, diastereoisomers and also their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
15- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 13, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IL) :15- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 and 13, characterized in that they represent compounds of formula (IL):
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la foπnule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. in which Ri, R 2 and Z are as defined in the formula (I), their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
16- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que Ri représente un atome d'hydrogène, le groupement de formule C(O)-O-T3 dans lequel T3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement glucopyranosyl de formule :16- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 15, characterized in that Ri represents a hydrogen atom, the group of formula C (O) -OT 3 in which T 3 represents an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched or a glucopyranosyl group of formula:
leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. their enantiomers, diastereoisomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
17- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 18- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisés en ce que R6 représente un atome d'hydrogène, leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.17- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 16, characterized in that R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. 18- Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 17, characterized in that R 6 represents a hydrogen atom, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with an acid or a base pharmaceutically acceptable.
19- Composés de formule (I) qui sont le : > pyιτolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-l,3[2H,8H]-dione,19- Compounds of formula (I) which are:> pyιτolo [3 ', 4': 5.6] indolizino [8,7-b] indole-1,3, [2H, 8H] -dione,
> l l-bromopyι-rolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-l,3[2H,8H]-dione,> l l-bromopyι-rolo [3 ', 4': 5.6] indolizino [8,7-b] indole-l, 3 [2H, 8H] -dione,
> l l-chloropyπolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-l,3[2H,8H]-dione,> l l-chloropyπolo [3 ', 4': 5.6] indolizino [8,7-b] indole-l, 3 [2H, 8H] -dione,
> imidazo[2*,r:6,l]pyπolo[3*,4*:4,5]pyιido[2,3-b]indole-l,3(2H,8H)-dione, leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.> imidazo [2 *, r: 6, l] pyπolo [3 *, 4 *: 4.5] pyιido [2,3-b] indole-l, 3 (2H, 8H) -dione, their enantiomers, diastereoisomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
20- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :20- Process for preparing the compounds of formula (I), according to claim 1, characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
dans laquelle R2a représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et, Xi, Yi, X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) : in which R 2a represents a hydrogen atom or a methyl group and, Xi, Yi, X 2 and Y 2 are as defined in formula (I), compound of formula (II) which is treated with a halide of alkylmagnesium in the presence of a compound of formula (III):
dans laquelle Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de fomiule (IN) qui est mis à réagir avec du di-tert-butyl-dicarbonate en présence de 4-diméthylaminopyridine pour conduire au composé de foπnule (V) : in which Wi and Z are as defined in formula (I), to lead to the compound of formula (IV): in which R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above, composed of a fomiule (IN) which is reacted with di-tert-butyl-dicarbonate in the presence of 4-dimethylaminopyridine to lead to the compound of form (V):
dans laquelle Boc représente un groupement tert-butylcarbonyloxy et R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est : in which Boc represents a tert-butylcarbonyloxy group and R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi and Z are as defined above, composed of formula (V) which is:
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VI) :• either treated with an alkylmagnesium halide in the presence of a pyrrolyl derivative to yield the compound of formula (VI):
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I) et Boc, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui est : * soit iπadié par une lampe halogène pour conduire au composé de foπnule (Un), cas particulier des composés de foπnule (I) : in which R 6 is as defined in formula (I) and Boc, R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above, compound of formula (VI) which is: * or iπadié by a halogen lamp to lead to the compound of foπnule (Un), particular case of the compounds of foπnule (I):
dans laquelle Boc, R , R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de fomiule (I/a) qui est éventuellement traité par de l'acide fomiique pour conduire au composé de foπnule (I b), cas particulier des composés de formule (I) : in which Boc, R, R2a, Xi, Yi, X2 . Y2, Wi and Z are as defined above, composed of fomiule (I / a) which is optionally treated with fomiic acid to lead to the compound of foπnule (I b), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R6, R2a, Xi, Yi, X2> Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 6 , R 2a , Xi, Yi, X 2> Y2, Wi and Z are as defined above,
* soit traité par du palladium black dans le cas particulier où Rβ représente un atome d'hydrogène, pour conduire au composé de foπnule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :* or treated with palladium black in the particular case where Rβ represents a hydrogen atom, to lead to the compound of formula (I / c), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Boc, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, W_ et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (I/c) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de fomiule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : in which Boc, R 2a , Xi, Yi, X2, Y2, W_ and Z are as defined above, compound of formula (I / c) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (I / a ), to lead to the compound of formula (I / d), case particular of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , Xi, Yi, X2, Y2 . Wi and Z are as defined above,
• soit traité par du lithium d'hexaméthyldisilazane en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VII) :• either treated with lithium hexamethyldisilazane in the presence of a pyrrolyl derivative to yield the compound of formula (VII):
dans laquelle Boc, R6, R a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de fomiule (VII) qui est irradiée par une lampe halogène, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de foπnule (I/e), cas particulier des composés de foπnule (I) : in which Boc, R 6 , R a , Xi, Yi, X 2 , Y 2. Wi and Z are as defined above, composed of fomiule (VII) which is irradiated by a halogen lamp, in an apolar and aprotic solvent, to lead to the compound of foπnule (I / e), special case of the compounds of foπnule (I):
dans laquelle Boc, R6, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. i et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/e) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I a), pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R6, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which Boc, R 6 , R 2a , Xi, Yi, X2, Y2 . i and Z are as defined above, compound of formula (I / e) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (I a), to lead to the compound of formula (I / f), special case compounds of formula (I): in which R 6 , R 2a , Xi, Yi, X2, Y 2 , Wi and Z are as defined above,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'imidazole pour conduire au composé de formule (VIII) :• either treated with an alkylmagnesium halide in the presence of imidazole to yield the compound of formula (VIII):
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de fomiule (VIII) qui est traité par un composé de fomiule (IX) : in which R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above, compound of fomiule (VIII) which is treated with a compound of fomiule (IX):
Ria - G (IX) dans laquelle Rιa, différent de l'atome d'hydrogène, a la même définition que Ri dans la fonnule (I) et G représente un groupement hydroxy ou un groupement partant, pour conduire au composé de formule (X) :Ri a - G (IX) in which Rι a , different from the hydrogen atom, has the same definition as Ri in the formula (I) and G represents a hydroxy group or a leaving group, to lead to the compound of formula (X):
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de foπnule (X) qui sont irradiés par une lampe halogène pour conduire aux composés de formules (I/gi) et (Vgi), cas particulier des composés de fonnule (I) : in which Rι a , R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y2, Wi and Z are as defined above, compounds of foπnule (X) which are irradiated by a halogen lamp to lead to the compounds of formulas (I / gi) and (Vgi), special case of the compounds of formula (I):
(I g,) ( ) dans lesquelles Rιa, R2a, X_, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,(I g,) () in which Rι a , R 2a , X_, Yi, X2, Y 2 , Wi and Z are as defined above,
composés de formules (I/gi) et (Vgi) qui sont éventuellement traités par du dioxyde de manganèse pour conduire aux composés de formules (I/hi) et (I/h2), cas particulier de fomiule (I) :compounds of formulas (I / gi) and (Vgi) which are optionally treated with manganese dioxide to lead to the compounds of formulas (I / hi) and (I / h 2 ), special case of fomiule (I):
dans lesquelles Rιa, R2a, Xi. Yi. 2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which Rι a , R2a, Xi. Yi. 2 . Y2 . Wi and Z are as defined above,
composés de formules (I/hi) et (I/I12), qui sont éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I/a), dans le cas particulier où Rιa représente un groupement tert-butylcarbonyloxy, pour conduire aux composés de formules (I/ii) et (I/-2), cas particuliers de composés de formule (I) : compounds of formulas (I / hi) and (I / I1 2 ), which are optionally subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (I / a), in the particular case where Rι a represents a tert-butylcarbonyloxy group, to lead to the compounds of formulas (I / ii) and (I / - 2 ), special cases of compounds of formula (I):
dans lesquelles R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XI) :• either treated with an alkylmagnesium halide in the presence of an imidazolyl derivative (XI):
dans lequel R7 représente im groupement protecteur d'aminés secondaires bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de foπnule (XII) : in which R 7 represents a protective group of secondary amines well known to those skilled in the art, to lead to the compound of formula (XII):
dans laquelle R2a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , R 7 , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
composé de fomiule (XII) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (VIII), pour conduire au composé de foπnule (XIII) : dans laquelle Rιa, R2a, R7, X_, Y_, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,compound of formula (XII) which is subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (VIII), to yield the compound of formula (XIII): in which Rι a , R 2a , R7, X_, Y_, X2, Y2, Wi and Z are as defined above,
composé de foπnule (XIII) dont le cycle imidazolyle est déprotégée selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (XIV) :compound of formula (XIII) whose imidazolyl ring is deprotected according to conventional methods of organic synthesis well known to those skilled in the art, to lead to the compound of formula (XIV):
dans laquelle Rιa, R2a, X_, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which Rι a , R 2a , X_, Yi, X 2 , Y 2. Wi and Z are as defined above,
composé de formule (XIV) qui est traité par du palladium black pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :compound of formula (XIV) which is treated with palladium black to yield the compound of formula (I / j), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de fomiule (I/j) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de fomiule (Vh), pour conduire au composé de foπnule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) : in which Rι a , R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi and Z are as defined above, fomiule compounds (I / j) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the fomiule compounds (Vh), to lead to the compound of formula (I / k), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2a, Xi , Yi , X2, Y2» Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , Xi, Yi, X2, Y2 " Wi and Z are as defined above,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XN) :• either treated with an alkylmagnesium halide in the presence of an imidazolyl derivative (XN):
dans laquelle R est tel que défini précédemment pour conduire au composé de formule (XVI) : in which R is as defined above to yield the compound of formula (XVI):
dans laquelle R a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R a , R 7 , Xi, Yi, X 2 , Y2, Wi and Z are as defined above,
composé de formule (XVI) qui est traité par du nickel de Raney pour conduire au composé de fomiule (XVII) : dans laquelle R2a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,compound of formula (XVI) which is treated with Raney nickel to yield the fomiule compound (XVII): in which R 2a , R 7 , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
composé de formule (XVII) qui est soumis successivement aux mêmes conditions de réaction que les composés de formules (XII) et (XIII), pour conduire au composé de formule (XVIII) :compound of formula (XVII) which is successively subjected to the same reaction conditions as the compounds of formulas (XII) and (XIII), to yield the compound of formula (XVIII):
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which Rι a , R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
composé de formule (XVIII) qui est :composed of formula (XVIII) which is:
* soit inadié par une lampe halogène en présence de palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (I/l), cas particulier des composés de formule (I) :* either unsuitable by a halogen lamp in the presence of palladium on carbon, to lead to the compound of formula (I / l), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yι, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de foπnule (VI) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/h) pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de fonnule (I) : in which Rι a , R 2a , Xi, Yι, X 2 , Y 2. Wi and Z are as defined above, compounds of formula (VI) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the compounds of formula (I / h) to yield the compounds of formula (I / m), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2a, X_, Yi, X2, Y2, W_ et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , X_, Yi, X 2 , Y2, W_ and Z are as defined above,
* soit soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de foπnule (XIV), pour conduire aux composés de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) :* is subjected to the same reaction conditions as the compound of formula (XIV), to lead to the compounds of formula (I / n), particular case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Rιa, R2a. Xi, Yi, X2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which Rι a , R 2a . Xi, Yi, X2. Y2 . Wi and Z are as defined above,
composés de fomiule (I/n) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de foπnule (I/l) pour conduire aux composés de foπnule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) :compounds of formula (I / n) which is optionally subjected to the same reaction conditions as the compounds of formula (I / l) to yield the compounds of formula (I / o), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2. Y2. i et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2a , Xi, Yi, X2. Y2. i and Z are as defined above,
les composés de foπnules (I/a) à (I/o) formant les composés de foπnule (I/p)the compounds of foπnules (I / a) to (I / o) forming the compounds of foπnules (I / p)
dans laquelle A, Ri, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which A, Ri, R 2a , Xi, Yi, X 2 , Y 2. Wi and Z are as defined above,
composé de foπnule (I/p) qui est éventuellement traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (I/q), cas particulier de composés de fonnule (I) :compound of formula (I / p) which is optionally treated with aqueous sodium hydroxide then placed in the presence of hydrochloric acid to yield the compound of formula (I / q), special case of compounds of formula (I):
dans laquelle A, Ri, Xi, Yi, X2, Y2, Wi, W2 et Z sont tels que définis précédemment, in which A, Ri, Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi, W2 and Z are as defined above,
composés de formule (I/q) qui est éventuellement traité par un composé de formule (XIX) :compounds of formula (I / q) which is optionally treated with a compound of formula (XIX):
R2b ~NΗ2 (XIX) dans laquelle R2b, différent de l'atome d'hydrogène et groupement méthyle, a la même définition que R2, dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle A, Ri, R2b, X , Yi, X2, Y 2, Wi, W2 et Z sont tels que définis précédemment,R 2b ~ NΗ 2 (XIX) in which R 2b , different from the hydrogen atom and methyl group, has the same definition as R2, in formula (I), to lead to the compound of formula (I / r) , special case of the compounds of formula (I): in which A, Ri, R 2b , X, Yi, X 2 , Y 2 , Wi, W2 and Z are as defined above,
les composés de fomiule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de foπnule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.the compounds of formula (I / a) to (I / r) forming the set of compounds of formula (I), which are purified, if necessary, according to conventional purification techniques, which can, if it is desires to be separated into their different isomers, according to a conventional separation technique and which is converted, if desired, into their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
21- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, dans le cas où W2 prend la définition particulière :21- Process for the preparation of the compounds of formula (I), according to claim 1, in the case where W 2 takes the particular definition:
peuvent être préparés à partir d'un composé de fomiule (XX) can be prepared from a fomiula compound (XX)
dans laquelle Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (XX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XXI) : in which Wi and Z are as defined in formula (I), compounds of formula (XX) which are reacted with a compound of formula (XXI):
dans laquelle R2, Xls Yi, X2 et Y2 sont tels que définis dans la fomiule (I), pour conduire au composé de formule (XXII) : dans laquelle R2, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XXII) qui est traité par palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (I/s), cas particulier des composés de formule (I) : in which R 2 , X ls Yi, X 2 and Y 2 are as defined in the formula (I), to lead to the compound of formula (XXII): in which R 2 , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above, compound of formula (XXII) which is treated with palladium on carbon, to yield the compound of formula (I / s), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle R2, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, in which R 2 , Xi, Yi, X 2 , Y 2 , Wi and Z are as defined above,
le composé de formule (17s), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peut, si on le désire, être séparé en ses différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transfonne, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à ime base pharmaceutiquement acceptable.the compound of formula (17s), which is purified, if necessary, according to conventional purification techniques, which can, if desired, be separated into its various isomers, according to a conventional separation technique and that the it is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
22- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.22- Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 19, alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles.
23- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 22, utiles en tant que médicament, dans le traitement des cancers. 23. Pharmaceutical compositions according to claim 22, useful as a medicament, in the treatment of cancers.
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