EP1507757A1 - Lactams used as anti-viral agents - Google Patents
Lactams used as anti-viral agentsInfo
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- EP1507757A1 EP1507757A1 EP03725145A EP03725145A EP1507757A1 EP 1507757 A1 EP1507757 A1 EP 1507757A1 EP 03725145 A EP03725145 A EP 03725145A EP 03725145 A EP03725145 A EP 03725145A EP 1507757 A1 EP1507757 A1 EP 1507757A1
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- EP
- European Patent Office
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- alkyl
- substituted
- amino
- group
- aryl
- Prior art date
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/12—Antivirals
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- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Definitions
- the invention relates to lactams and processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
- An object of the present invention is therefore to provide new compounds with the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals.
- the invention relates to compounds of the formula
- R 1 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ⁇ -alkoxy, C ö -Cio-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and Ci-C ⁇ - alkylamino,
- R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another the group consisting of halogen, hydroxy,
- R 2 represents C 3 -C] 0 -cycloalkyl or C 6 -C 10 -aryl, where cycloalkyl and aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro , Cyano, Ci-C ö alkoxy, hydroxycarbonyl, Ci-C ⁇ alkoxycarbonyl; Amino, Ci-C ö alkylamino, C ⁇ -C 6 alkylamino carbonyl and C ⁇ -C 6 - alkyl,
- R 3 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C ß -Cio-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and -CC 6 - alkylamino, or
- R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö -alkyl, C 6 alkoxy, Ce o-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
- R 4 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, CC ö -alkoxy, C ö -Cio Aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
- R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, -CC 6 alkoxy, carboxy,
- R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-Ce-alkoxy, Ce-Cio Aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
- R 7 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, -C-C 6 - alkoxy, C 6 -CiQ-aryl, 5- to 6- membered heteroaryl, amino, C ⁇ -C6 alkylamino, Ci-C ⁇ -alkoxy carbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, C 6 -C ⁇ o-Axylaminocarbonyl, -C-C 6 -AU yl-carbonylamino, C 6 -C ⁇ 0 -axyl-carbonylamino, C ⁇ -C 6 - alkylcarbonyloxy, C ⁇ -Cio-arylcarbonyloxy, C ⁇ -C 6 -alkylamino-carbonyloxy and C 6 -C ⁇ o-arylaminocarbonyl
- R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not all hydrogen at the same time.
- the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
- the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
- the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
- the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
- the invention also relates to tautomers of the compounds.
- preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
- Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
- Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of common bases, such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C Atoms such as, for example and preferably, emylamine, diethylamine, trie yla in, ethyldiisopropylamine, monoemanolamine, diemanolamine, trie anolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, diibylamine, N-memylmorpholine, dehydroabginylamine, arylamine , Emylenamine and methylpiperidine.
- alkali metal salts for example sodium and potassium salts
- alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
- solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
- Alkyl per se and "alk” and "alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy, all ylaminocarbonyloxy and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
- Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
- Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylamino, ethylarnino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylarnino, N, N-dimemylamino, N , N-diemylamino, N-emyl-N-memylamino, N- Memyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino; N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
- Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, emylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-penrylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbon , N-dimemylaminocarbonyl, N, N-diemylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-memyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylamino-carbonyl, N-tert-butyl-N-memylamite carbonyl, N-ethyl-Nn-pentylamino-carbonyl and Nn-hexyl-
- Alkylarninocarbonyloxy stands for an alkylaminocarbonyloxy radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylaminocarbonyloxy, emylaminocarbonyloxy, n-propylaminocarbonyloxy, isopropylaminocarbonyloxy, tert.-butylaminocarbonyloxy, n-pentylamino-nyl-pentylamino, n-pentylamino, n-pentylamino, , N, N-Dimemylaminocarbonyloxy, N, N-Diethylaminocarbonyloxy, N-Emyl-N-memylaminocarbonyloxy, N-Methyl-Nn-propylarninocarbonyloxy, N-Isopropyl-Nn-propylaminocarbonyloxy, N-tert.-Butyl-N-methyl
- Aiylarninocarbonyl stands for an arylaminocarbonyl radical with an aryl substituent and optionally another substituent, such as.
- Heteroarylaminocarbonyl stands for a Heteroarylaminocarbonylrest with one
- Heteroaryl substituents and optionally another substituent such as. B. aryl or alkyl, for example and preferably for thienylaminocarbonyl, furylaminocarbonyl, furylmethylaminocarbonyl, pyrrolylarriinocarbonyl, TMazolylamino carbonyl, oxazolylaminocarbonyl, imidazolylaminocarbonyl, pyridylamino-carbonyl, pyridylmethylaminocarbonyl, pyrimidyl-aniinocarbonyl, pyridazinylammocarbonyl, indolylaminocarbonyl, dazolylaminocarbonyl, benzofuranylamino-carbonyl, benzo-thiophenylaminocaminylaminocylylaminolaminocaminyl.
- aryl or alkyl for example and preferably for thienylaminocarbonyl, fur
- Arylaminocarbonyloxy stands for an Arylarmnocarbonyloxyrest with an aryl substituent and optionally another substituent, such as.
- Alkylcarbonylamino stands for an alkylcarbonylamino radical with an alkyl substituent, for example and preferably for memylcarbonylamino, emylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylarnino and n-hexylcarbonylamino.
- Arylcarbonylamino stands for an arylcarbonylamino radical with an aryl substituent, for example and preferably for phenylcarbonylamino, naphmylcarbonylamino and phenantaenylcarbonylamino.
- Alkoxycarbonyl is, for example and preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
- Alkylcarbonyloxy stands for an alkylcarbonyloxy radical with an alkyl substituent, for example and preferably for methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, n-pentylcarbonyloxy and n-hexylcarbonyloxy.
- Arylcarbonyloxy stands for an arylcarbonyloxy radical with an aryl substituent, for example and preferably for phenylcarbonyloxy and naphthylcarbonyloxy.
- Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 10, preferably 5 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl and norbornyl.
- Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
- Heteroaryl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical in the
- Rule 5 to 10 preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl , Indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl and isoquinolinyl.
- Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
- a symbol * on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, including an enantiomeric excess in the context of the present invention
- R 1 , R 3 , R 4 and R 6 should not all be hydrogen at the same time means that at least one of the radicals R 1 , R 3 , R 4 and R 6 is not equal to hydrogen.
- Preferred compounds are those in which
- R 1 represents Ci-C ⁇ alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C 6 -C ⁇ o-aryl , Amino and Ci-C ß - alkylamino,
- R * stands for C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl or Cö-Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and C ⁇ -C 6 alkyl,
- R 3 represents hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-Ce-alkoxy, C ö - Cio-aryl, amino and C ⁇ -C 6 - alkylamino,
- R 4 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, C I -C O - alkoxy, Ce-Cio Aryl, amino and CrC ö alkylamino,
- R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino, Ci-C ö alkylamino, Ci-C ⁇ -alkylcarbonylamino or C ö alkyl;
- R 6 is hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö -Al- koxy, C ⁇ - Cio-aryl, Arnino and -CC 6 alkylamino,
- R 7 represents hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents selected from the group consisting of hydroxy and -CC6-alkylaminocarbonyloxy.
- R 1 represents Ci-Ce-alkyl
- R 2 represents phenyl or adamantyl, wherein phenyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and Ci-C ö alkyl,
- R 3 represents hydrogen
- R 4 represents hydrogen or -CC 6 alkyl
- R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl
- R 6 represents hydrogen
- R 7 represents hydrogen or -CC 3 alkyl, where alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents selected from the group consisting of hydroxy and Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyloxy.
- D represents oxygen or sulfur
- R 1 stands for hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, Cö- Cio-aryl, amino and -CC6-alkylamino,
- R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, it being possible for the cycloalkyl ring to be substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ⁇ -alkyl, C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C] arnino -C 6 alkyl,
- R 2 represents C 3 -C 0 cycloalkyl or C ö -Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, C ⁇ -C 6 - alkoxy, hydroxycarbonyl, -C-C 6 - alkoxycarbonyl, A ino, C ⁇ -C 6 - alkylamino, C ⁇ -C 6 -alky ⁇ inocarbonyl and C ⁇ -C 6 -
- R 3 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently excluded selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, C ⁇ -C 6 -Al- koxy, Cö-Cio-aryl, amino and Ci-C ö -alkylamino, or
- R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C ⁇ cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö alkyl, Ci-C ö alkoxy, C 6 -C ⁇ 0 aryl, amino, and amino C ⁇ -C 6 alkyl,
- R 4 is hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C ⁇ -C -alkoxy 6 -Al-, C ö -Cio-aryl, Arnino and Ci-Cg- alkylamino,
- R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, Ci-C ö alkoxy, carboxy, Ci-C ö alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ö alkylaminocarbonyl, amino, Ci-C ö alkylamino or Ci-C ö - Alkyl stands.
- R 6 represents hydrogen or Ci-C ⁇ - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, Ci-C ⁇ -alkoxy, C ö -Cio aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
- R 7 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ö - Alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino, C ⁇ -C 6 -alkylamino, Ci-C ö -alkoxycarbonyl, Ci-C ö -alkylaminocarbonyl, Ci- C ⁇ -alkylcarbonylamino and C ⁇ -Cio-arylcarbonylamino, and
- R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not all hydrogen at the same time.
- R 1 represents Ci-Cö-alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C ö -Cio aryl, Amino and Ci-C ⁇ alkylamino,
- R 2 stands for C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl or C ö -Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and Ci-C ⁇ -alkyl,
- R 3 represents hydrogen or C I -C ⁇ - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C I -C ⁇ alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
- R 4 represents Ci-Cö-alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C ⁇ -Cio aryl, Ainino and Ci-C ö alkylamino, R 5 represents 6 alkyl, hydrogen, halogen, hydroxy, amino, Ci-C ö alkylamino or C ⁇ -C,
- R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, -C ⁇ -AI- koxy, C ö - Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
- R 7 represents hydrogen
- R 1 represents Ci-C ö alkyl
- R 2 represents phenyl or adamantyl, wherein phenyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and Ci-C ö alkyl,
- R 3 represents hydrogen
- R 4 represents Ci-Cö-alkyl
- R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl
- R 6 represents hydrogen
- R 7 represents hydrogen
- R 2 is adamantyl or phenyl, where phenyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and
- R 2 particularly preferably represents phenyl which is substituted by 1 or 2 substituents, and in the case of 2 substituents these preferably occupy the ortho and pr positions or the meta and ⁇ ⁇ ra positions.
- R 4 represents hydrogen or methyl, in particular methyl
- R 5 represents hydrogen or fluorine, in particular fluorine, are also preferred.
- R 5 in particular fluorine
- R 5 is bonded to the aromatics via position 6.
- residue -NHC (O) NHR 2 is simultaneously bonded to the aromatic system via position 3.
- R 7 represents hydrogen or methyl, in particular hydrogen.
- radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of a different combination, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
- the invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), compounds of the formula
- R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
- the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
- Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol ether - Koldimethylether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran, methylene chloride or ethyl
- Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or other bases such as triethylamine or diisopropylemylamine, diisopropylethylamine or triethylamine are preferred.
- the compounds of the formula (DT) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
- the compounds of formula (IT) can be prepared by compounds of the formula
- - ⁇ O 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
- R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
- the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure to 3 bar.
- Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n -Butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine, ethanol, iso-propanol, ethyl acetate or in the case of Tin dichloride in dimethylformamide, dioxane or methanol.
- the compounds of formula (TV) can be prepared by compounds of
- -NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
- R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, and
- R 8 represents alkyl, preferably methyl or ethyl
- R 7 has the meaning given above
- reaction is generally carried out in inert solvents or in formic acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. at normal pressure.
- Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine. It is preferred to carry out in formic acid:
- the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
- the compounds of formula (V) can be prepared by compounds of the formula
- -NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
- R 8 has the meaning given above, are implemented.
- the reaction is generally carried out in inert solvents or in compounds of the formula (VTET), optionally in the presence of an acid, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
- VTET compounds of the formula
- Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or methylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine.
- Solvents of the formula (VTET), for example ethanol or methanol, are preferred.
- Acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid is preferred.
- VW The compounds of the formula (VW) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
- the compounds of formula (VE) can be prepared by compounds of formula in which
- R »1, R ⁇ > 3, ⁇ R, 4, ⁇ Rj5 and R have the meaning given above,
- reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in
- Presence of a Lewis acid preferably in a temperature range from -10 ° C to room temperature at normal pressure.
- Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as hexane or cyclohexane, or other solvents such as acetonitrile or pyridine, 1,2-dichloroethane is preferred.
- halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane
- Lewis acids are, for example, aluminum trichloride or titanium tetrachloride; aluminum trichloride is preferred.
- R 3 , R 6 and R 8 have the meaning given above, and
- L 1 represents halogen, preferably bromine or iodine
- the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
- Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2rDhnethoxyethan, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether . or ethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
- ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2rDhnethoxyethan, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether . or ethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
- Bases are, for example, amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, or other bases such as lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hydride, DBU or diisopropylethylamine, preferably sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
- amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, or other bases such as lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hydride, DBU or diisopropylethylamine, preferably sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
- R 6 represents hydrogen
- the compounds of formula (XTV) can be prepared by compounds of the formula
- the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
- Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-
- hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
- the compounds of formula (XV) can be prepared by compounds of the formula
- R s has the meaning given above
- R, R, R and R have the meaning given above, are implemented.
- the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
- Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, hexane, heptane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or mixtures of the solvents, preferred are diethyl ether, tetrahydrofuran, heptane and / or ethylbenzene.
- ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl
- Bases are, for example, sodium or potassium methanolate, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenylhthium, or others Bases such as sodium hydride, DBU,
- Triethylamine or diisopropylethylamine, lithium diisopropylamide is preferred.
- the compounds of the formula (XVTT) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
- the compounds of formula (XVI) can be prepared by compounds of the formula in which
- the reaction is optionally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 100 ° C. at normal pressure.
- Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ethyl dimethyl ether or glycol ethylenedimethyl ether , Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylforrnamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
- halogenated hydrocarbons such as methylene chloride,
- -NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
- R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
- R 7 has the meaning given above, and
- X 1 represents halogen, preferably iodine or bromine
- the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -10 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
- Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
- ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether
- hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions
- Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylemylarnine, sodium hydride being preferred.
- the compounds of formula (IVa) can be prepared by compounds of formula (IVa).
- R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
- the compounds of formula (XX) can be prepared by compounds of the formula
- R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 8 have the meaning given above,
- the reaction is generally carried out in the melt or in inert solvents or in formic acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. at normal pressure.
- Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine. Execution in formic acid is preferred.
- Synthesis scheme 1 basic body synthesis
- the compounds of formula (I) according to the invention show an unpredictable, surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae (herpes viruses), especially against cytomegaloviruses (CMV), especially against human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular infections with viruses, in particular the viruses mentioned above, and the hip diseases caused thereby.
- a virus infection is understood below to mean both an infection with a virus and an illness caused by an infection with a virus.
- the compounds of the formula (I) can be used to prepare medicaments for the prophylaxis and / or treatment of
- HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in ATDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
- the compounds according to the invention are preferably used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of infections with a representative of the group of herpes viridae, in particular a cytomegalovirus, in particular the human cytomegalovirus.
- the compounds according to the invention can be used alone and, if necessary, in combination with other active ingredients, in particular antiviral active ingredients such as, for example, gancyclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular
- the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable excipients or other auxiliaries, and their use for the purposes mentioned above.
- the active substance can act systemically and / or locally.
- it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically, intravitreally or as an implant.
- the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
- Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
- Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
- capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
- Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
- Application forms suitable for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
- Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
- nasal drops / solutions, sprays e.g., aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
- the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinyl pyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), dyes ( eg inorganic pigments such as
- Iron oxides or taste and / or smell.
- Example 6A Alternative reaction procedure for the preparation of Example 6A: 290 mg (1.15 mmol) 5- (2-fluoro-5-mttophenyl) -4,4-dimemyl-2-pynolidinone are suspended in 5 ml ethanol and mixed with 122 mg palladium on carbon (5th %) stirred in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion. The catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and crystallized after concentration of the solvent. 240 mg (94% of theory) of product are obtained.
- Example 5A 1 equivalent of 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone (Example 5A) is dissolved in dry THF (0.16 molar solution) and at 0 ° C to a suspension of 1.1-1.5 equivalents Sodium hydride dropped in THF (0.2 molar).
- Example 12A are suspended in 5 ml of ethanol and stirred with 82 mg of palladium on carbon (5%) in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion.
- the catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and crystallized after concentration of the solvent. This gives 178 mg (96% of theory) of product.
- the mixture is stirred for a further 5 minutes and then 26 mg of sodium borohydride are added in one portion.
- the reaction mixture is allowed to warm up slowly to RT and stirred at this temperature overnight.
- 1 M citric acid is added to the reaction mixture and extracted three times with ethyl acetate.
- the combined organic extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the cleaning is carried out by RP-HPLC, 73 mg (96% of theory) of product being obtained.
- the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.22 mmol of 3-chloro-phenyl isocyanate.
- the target structure is obtained as enantiomer B by chromatographic separation of enantiomers from Example 11 by HPLC method 5.
- the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrroüdinon and 0.22 mmol of 4-fluoro-2-methylphenyl isocyanate.
- the target structure is obtained as enantiomer B by chromatographic separation of enantiomers from Example 13 by HPLC method 4.
- Example 15
- the target compound is obtained from 0.14 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.16 mmol of 2,4-difluoro-phenyl isocyanate. Yield: 59% of theory Th.
- the target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 15 by HPLC method 4.
- the target compound is obtained from 0.14 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.16 mmol of 3-fluoro-phenyl isocyanate. Yield: 74% of theory Th.
- the target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 17 by HPLC method 4.
- the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-arnino-2-fluorophene) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidone and 0.22 mmol of 2,4-dimethylphenyl isocyanate.
- the target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 19 by HPLC method 4.
- the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.22 mmol of 3-trifluoromethylphenyl isocyanate.
- the target structure is determined by chromatographic enantiomer separation from example
- test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethysulfoxide (DMSO).
- DMSO dimethysulfoxide
- Ganciclovir ® , Foscarnet ® and Cidofovir ® serve as reference compounds.
- 1: 2 dilutions with 50 ⁇ l medium each are carried out up to the 11 series the 96-well plate.
- the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l medium.
- CC 50 substance concentration in ⁇ M at which no visible cytotoxic effects on the cells can be seen in comparison to the untreated cell control;
- EC 5 0 (HCMV) substance concentration in ⁇ M which inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
- SI selectiveivity index
- HCMV Human cytomegalovirus
- NHDF cells human foreskin fibroblasts
- MOI multiplicity of infection
- FKS fetal calf serum
- mice For transplantation, the immunodeficient mice are anesthetized with avertine or with a ketamine / xylazine azepromazine mixture, the back skin is removed with the help of a razor, the epidermis is opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges are transplanted under the back skin. The surgical wound is closed with tissue adhesive.
- the mice can be treated for the first time 6 hours after the transplant (once on the day of the operation). On the following days, the patient is treated orally with substance three times a day (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.), twice a day (8 a.m.
- the daily dose is, for example, 3 or 10 or 30 or 60 or 100 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight.
- the substances are formulated in the form a 0.5% tylose suspension with 2% DMSO or a 0.5% tylose suspension. 9 days after the transplant and 16 hours after the last substance application, the animals are killed painlessly and the sponge is removed. The virus-infected cells are released from the sponge by KoUagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and in the presence of MEM, 10% fetal calf serum,
- the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
- Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
- the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
- the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
- This mixture is ve ⁇ resst with a conventional tablet press (format of the tablet see above).
- a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
- Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.
- Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
- the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.
Landscapes
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Abstract
The invention relates to lactams, to methods for producing the same and to the use thereof for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular for use as anti-viral agents specifically against cytomegaloviruses.
Description
LACTA E ALS ANTIVIRALE MITTEL LACTA E AS AN ANTIVIRAL AGENT
Die Erfindung betrifft Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.The invention relates to lactams and processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmässig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.Although there are structurally different antiviral agents on the market, resistance development can regularly occur. New means of effective therapy are therefore desirable.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.An object of the present invention is therefore to provide new compounds with the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Lactame antiviral wirksam sind.Surprisingly, it was found that the lactams described in the present invention are antiviral.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der FormelThe invention relates to compounds of the formula
in welcherin which
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,the remainder -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via one of the positions 2 or 3, D represents oxygen or sulfur,
R1 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cδ-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Ci-Cβ- Alkylamino,R 1 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C δ -alkoxy, C ö -Cio-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and Ci-Cβ- alkylamino,
oderor
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy,R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another the group consisting of halogen, hydroxy,
Ci-Cö-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und -Cö-Alkylamino,Ci-C ö alkyl, -C-C 6 alkoxy, C ö -Cio aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and -Cö-alkylamino,
R2 für C3-C]0-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Cycloalkyl und Aryl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Ci-Cö-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cδ-Alkoxycarbonyl; Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Cι-C6-Alkylamino- carbonyl und Cι-C6- Alkyl,R 2 represents C 3 -C] 0 -cycloalkyl or C 6 -C 10 -aryl, where cycloalkyl and aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro , Cyano, Ci-C ö alkoxy, hydroxycarbonyl, Ci-C δ alkoxycarbonyl; Amino, Ci-C ö alkylamino, Cι-C 6 alkylamino carbonyl and Cι-C 6 - alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Akyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Al- koxy, Cß-Cio-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Cι-C6- Alkylamino,
oderR 3 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C ß -Cio-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and -CC 6 - alkylamino, or
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substi- tuiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Ce- o-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö -alkyl, C 6 alkoxy, Ce o-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C Cö-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 4 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, CC ö -alkoxy, C ö -Cio Aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkoxy, Carboxy,R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, -CC 6 alkoxy, carboxy,
Benzyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-AIl yl-armno- carbonyl, C6-Cιo-Arylaminocarbonyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylcarbonylamino, C6-Cιo-Aryl-carbonyl- amino, Amino, CrCö-Alkylamino oder Cι-C6-Alkyl steht.Benzyl, Ci-Cβ-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι-C 6 -All yl-armno-carbonyl, C 6 -Cιo-arylaminocarbonyl, 5- to 6-membered heteroaryl-aminocarbonyl, Cι-C 6 alkylcarbonylamino, C 6 -Cιo -Aryl-carbonyl-amino, amino, CrCö-alkylamino or -CC 6 alkyl.
R6 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Al- koxy, Ce-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-Ce-alkoxy, Ce-Cio Aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
R7 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycar- bonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkoxy, C6-CiQ-Aryl, 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Cβ-Alkoxy- carbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl,, C6-Cιo-Axylaminocarbonyl,
Cι-C6-AU yl-carbonylamino, C6-Cι0-Axyl-carbonylamino, Cι-C6- Alkylcarbonyloxy, Cό-Cio-Arylcarbonyloxy, Cι-C6-Alkylamino- carbonyloxy und C6-Cιo-Arylaminocarbonyloxy,R 7 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, -C-C 6 - alkoxy, C 6 -CiQ-aryl, 5- to 6- membered heteroaryl, amino, Cι-C6 alkylamino, Ci-Cβ-alkoxy carbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, C 6 -Cιo-Axylaminocarbonyl, -C-C 6 -AU yl-carbonylamino, C 6 -Cι 0 -axyl-carbonylamino, Cι-C 6 - alkylcarbonyloxy, C ό -Cio-arylcarbonyloxy, Cι-C 6 -alkylamino-carbonyloxy and C 6 -Cιo-arylaminocarbonyloxy,
undand
R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind.R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not all hydrogen at the same time.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.The compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. The stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tau- tomere der Verbindungen.Depending on the structure of the compounds, the invention also relates to tautomers of the compounds.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.In the context of the invention, preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze übücher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie bei- spielhaft und vorzugsweise Emylamin, Diethylamin, Trie yla in, Ethyldiisopropyl- amin, Monoemanolamin, Diemanolamin, Trie anolamin, Dicyclohexylamin, Di- memylaminoethanol, Prokain, Diben∑ylamin, N-Memylmorpholin, Dehydroabietyl- amin, Arginin, Lysin, Emylenmamin und Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid. Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of common bases, such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C Atoms such as, for example and preferably, emylamine, diethylamine, trie yla in, ethyldiisopropylamine, monoemanolamine, diemanolamine, trie anolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, diibylamine, N-memylmorpholine, dehydroabginylamine, arylamine , Emylenamine and methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonyloxy, All ylaminocarbonyloxy und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy, all ylaminocarbonyloxy and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopro- poxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylamino, Ethylarnino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylarnino, N,N-Dimemylamino, N,N-Diemylamino, N-Emyl-N-memylamino, N-
Memyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino; N-tert.-Butyl-N-methyl- amino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylamino, ethylarnino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylarnino, N, N-dimemylamino, N , N-diemylamino, N-emyl-N-memylamino, N- Memyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino; N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (un- abhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Emylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Penrylaminocarbonyl, n-Hexylaminocar- bonyl, N,N-Dimemylaminocarbonyl, N,N-Diemylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Memyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylamino- carbonyl, N-tert.-Butyl-N-memylamitιdcarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-memylaminocarbonyl.Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, emylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-penrylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbon , N-dimemylaminocarbonyl, N, N-diemylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-memyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylamino-carbonyl, N-tert-butyl-N-memylamite carbonyl, N-ethyl-Nn-pentylamino-carbonyl and Nn-hexyl-N-memylaminocarbonyl.
Alkylarninocarbonyloxy steht für einen AJkylaminocarbonyloxyrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vor- zugsweise für Memylaminocarbonyloxy, Emylaminocarbonyloxy, n-Propyl-amino- carbonyloxy, Isopropylaminocarbonyloxy, tert.-Butylaminocarbonyloxy, n-Pentyl- aminocarbonyloxy, n-Hexylaminocarbonyloxy, N,N-Dimemylaminocarbonyloxy, N,N- Diethylaminocarbonyloxy, N-Emyl-N-memylaminocarbonyloxy, N-Methyl-N-n- propylarninocarbonyloxy, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyloxy, N-tert.-Butyl-N- methylaminocarbonyloxy, N-Emyl-N-n-pentylaminocarbonyloxy und N-n-Hexyl-N- memylarninocarbonyloxy.Alkylarninocarbonyloxy stands for an alkylaminocarbonyloxy radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylaminocarbonyloxy, emylaminocarbonyloxy, n-propylaminocarbonyloxy, isopropylaminocarbonyloxy, tert.-butylaminocarbonyloxy, n-pentylamino-nyl-pentylamino, n-pentylamino, n-pentylamino, , N, N-Dimemylaminocarbonyloxy, N, N-Diethylaminocarbonyloxy, N-Emyl-N-memylaminocarbonyloxy, N-Methyl-Nn-propylarninocarbonyloxy, N-Isopropyl-Nn-propylaminocarbonyloxy, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyloxy, N- Emyl-Nn-pentylaminocarbonyloxy and Nn-hexyl-N-memylarninocarbonyloxy.
Aiylarninocarbonyl steht für einen Arylaminocarbonylrest mit einem Arylsubstituenten und gegebenenfalls einem weiteren Substituenten, wie z. B. Aryl oder Alkyl, beispiel- haft und vorzugsweise für Phenylaminocarbonyl, Phenylmemylaminocarbonyl, Bi- phenylaminocarbonyl, Νaphthylaminocarbonyl und Νaphthylmethylaminocarbonyl.Aiylarninocarbonyl stands for an arylaminocarbonyl radical with an aryl substituent and optionally another substituent, such as. B. aryl or alkyl, for example and preferably for phenylaminocarbonyl, phenylmemylaminocarbonyl, biphenylaminocarbonyl, Νaphthylaminocarbonyl and Νaphthylmethylaminocarbonyl.
Heteroarylaminocarbonyl steht für einen Heteroarylaminocarbonylrest mit einemHeteroarylaminocarbonyl stands for a Heteroarylaminocarbonylrest with one
Heteroarylsubstituenten und gegebenenfalls einem weiteren Substituenten, wie z. B. Aryl oder Alkyl, beispielhaft und vorzugsweise für Thienylaminocarbonyl, Furyl- aminocarbonyl, Furylmethylaminocarbonyl, Pyrrolylarriinocarbonyl, TMazolyl-amino-
carbonyl, Oxazolylaminocarbonyl, Imidazolylaminocarbonyl, Pyridylamino-carbonyl, Pyridylmethylaminocarbonyl, Pyrimidyl-aniinocarbonyl, Pyridazinylammo-carbonyl, Indolylaminocarbonyl, dazolylaminocarbonyl, Benzofuranylamino-carbonyl, Benzo- thiophenylaminocarbonyl, Chinolinylaminocarbonyl und Isochinolinylaminocarbonyl.Heteroaryl substituents and optionally another substituent, such as. B. aryl or alkyl, for example and preferably for thienylaminocarbonyl, furylaminocarbonyl, furylmethylaminocarbonyl, pyrrolylarriinocarbonyl, TMazolylamino carbonyl, oxazolylaminocarbonyl, imidazolylaminocarbonyl, pyridylamino-carbonyl, pyridylmethylaminocarbonyl, pyrimidyl-aniinocarbonyl, pyridazinylammocarbonyl, indolylaminocarbonyl, dazolylaminocarbonyl, benzofuranylamino-carbonyl, benzo-thiophenylaminocaminylaminocylylaminolaminocaminyl.
Arylaminocarbonyloxy steht für einen Arylarmnocarbonyloxyrest mit einem Arylsubstituenten und gegebenenfalls einem weiteren Substituenten, wie z. B. Aryl oder Alkyl, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylaminocarbonyloxy, Phenylmethyl- aminocarbonyloxy, Biphenylaminocarbonyloxy, Naphthylaminocarbonyloxy und Naphthylmethylaminocarbonyloxy.Arylaminocarbonyloxy stands for an Arylarmnocarbonyloxyrest with an aryl substituent and optionally another substituent, such as. B. aryl or alkyl, for example and preferably for phenylaminocarbonyloxy, phenylmethylaminocarbonyloxy, biphenylaminocarbonyloxy, naphthylaminocarbonyloxy and naphthylmethylaminocarbonyloxy.
Alkylcarbonylamino steht für einen Alkylcarbonylaminorest mit einem Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylcarbonylamino, Emylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentyl- carbonylarnino und n-Hexylcarbonylamino.Alkylcarbonylamino stands for an alkylcarbonylamino radical with an alkyl substituent, for example and preferably for memylcarbonylamino, emylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylarnino and n-hexylcarbonylamino.
Arylcarbonylamino steht für einen Arylcarbonylaminorest mit einem Arylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonylamino, Naphmylcarbonylamino und Phenantaenylcarbonylamino.Arylcarbonylamino stands for an arylcarbonylamino radical with an aryl substituent, for example and preferably for phenylcarbonylamino, naphmylcarbonylamino and phenantaenylcarbonylamino.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise, für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.Alkoxycarbonyl is, for example and preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht für einen Alkylcarbonyloxyrest mit einem Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propyl- carbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, tert.-Butylcarbonyloxy, n-Pentylcarbonyloxy und n-Hexylcarbonyloxy.Alkylcarbonyloxy stands for an alkylcarbonyloxy radical with an alkyl substituent, for example and preferably for methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, n-pentylcarbonyloxy and n-hexylcarbonyloxy.
Arylcarbonyloxy steht für einen Arylcarbonyloxyrest mit einem Arylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonyloxy und Naphthylcarbonyloxy.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 10, bevorzugt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl und Norbornyl.Arylcarbonyloxy stands for an arylcarbonyloxy radical with an aryl substituent, for example and preferably for phenylcarbonyloxy and naphthylcarbonyloxy. Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 10, preferably 5 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl and norbornyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocychschen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in derHeteroaryl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical in the
Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.Rule 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl , Indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl and isoquinolinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein EnantiomerenüberschussA symbol * on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, including an enantiomeric excess in the context of the present invention
(enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 % ee).(enantiomeric excess) of more than 90% is understood (> 90% ee).
Die Tatsache, dass R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sein sollen, bedeutet in anderen Worten, dass mindestens einer der Reste R1, R3, R4 und R6 un- gleich Wasserstoff ist.In other words, the fact that R 1 , R 3 , R 4 and R 6 should not all be hydrogen at the same time means that at least one of the radicals R 1 , R 3 , R 4 and R 6 is not equal to hydrogen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen, in welchenPreferred compounds are those in which
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,the rest -NHC (D) NHR 2 is attached to the aromatic system via position 3,
D für S auerstoff steht,
R1 für Ci-Cό-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, Amino und Ci-Cß- Alkylamino,D stands for oxygen, R 1 represents Ci-C ό alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C 6 -Cιo-aryl , Amino and Ci-C ß - alkylamino,
R * für C3-Cιo-Cycloalkyl oder Cö-Cio-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und Cι-C6- Alkyl,R * stands for C 3 -Cιo-cycloalkyl or Cö-Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and Cι-C 6 alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Ce-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Cι-C6- Alkylamino,R 3 represents hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-Ce-alkoxy, C ö - Cio-aryl, amino and Cι-C 6 - alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, CI-CÖ- Alkoxy, Ce-Cio-Aryl, Amino und CrCö-Alkylamino,R 4 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, C I -C O - alkoxy, Ce-Cio Aryl, amino and CrC ö alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino oder Ci-Cö-Alkyl steht,R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino, Ci-C ö alkylamino, Ci-Cβ-alkylcarbonylamino or C ö alkyl;
R6 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Al- koxy, Cβ-Cio-Aryl, Arnino und Cι-C6-Alkylamino,R 6 is hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö -Al- koxy, Cβ- Cio-aryl, Arnino and -CC 6 alkylamino,
und
R7 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Cι-C6-Alkylaminocarbonyloxy.and R 7 represents hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents selected from the group consisting of hydroxy and -CC6-alkylaminocarbonyloxy.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchenPreference is also given to those compounds in which
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,the rest -NHC (D) NHR 2 is attached to the aromatic system via position 3,
D für Sauerstoff steht,D stands for oxygen,
R1 für Ci-Ce-Alkyl steht,R 1 represents Ci-Ce-alkyl,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Ci-Cö-Alkyl,R 2 represents phenyl or adamantyl, wherein phenyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and Ci-C ö alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,R 3 represents hydrogen,
R4 für Wässerstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,R 4 represents hydrogen or -CC 6 alkyl,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl,
R6 für Wasserstoff steht, •R 6 represents hydrogen, •
undand
R7 für Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyloxy.R 7 represents hydrogen or -CC 3 alkyl, where alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents selected from the group consisting of hydroxy and Ci-Cβ-alkylaminocarbonyloxy.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen -
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aro- maten gebunden ist,Preference is also given to those compounds in which the rest -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,D represents oxygen or sulfur,
R1 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cö-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Cι-C6-Alkylamino,R 1 stands for hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, Cö- Cio-aryl, amino and -CC6-alkylamino,
oderor
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cδ-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C]-C6-Alkyl- arnino,R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, it being possible for the cycloalkyl ring to be substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C δ -alkyl, C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C] arnino -C 6 alkyl,
R2 für C3-Cι0-Cycloalkyl oder Cö-Cio-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Cι-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, A ino, Cι-C6- Alkylamino, Cι-C6-Alkylaιτιinocarbonyl und Cι-C6-R 2 represents C 3 -C 0 cycloalkyl or C ö -Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, Cι -C 6 - alkoxy, hydroxycarbonyl, -C-C 6 - alkoxycarbonyl, A ino, Cι-C 6 - alkylamino, Cι-C 6 -alkyιιιι inocarbonyl and Cι-C 6 -
Alkyl,alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
oderR 3 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently excluded selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, Cι-C 6 -Al- koxy, Cö-Cio-aryl, amino and Ci-C ö -alkylamino, or
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-Cό-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C6-Cι0-Aryl, Amino und Cι-C6-Alkyl- amino,R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -Cό cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö alkyl, Ci-C ö alkoxy, C 6 -Cι 0 aryl, amino, and amino Cι-C 6 alkyl,
R4 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Arnino und Ci-Cg- Alkylamino,R 4 is hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Cι-C -alkoxy 6 -Al-, C ö -Cio-aryl, Arnino and Ci-Cg- alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-Cö-Alkoxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Amino, Ci-Cö-Alkylamino oder Ci-Cö-Alkyl steht.R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, Ci-C ö alkoxy, carboxy, Ci-C ö alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ö alkylaminocarbonyl, amino, Ci-C ö alkylamino or Ci-C ö - Alkyl stands.
R6 für Wasserstoff oder Ci-Cό-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cό-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 6 represents hydrogen or Ci-C ό- alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, Ci-C ό -alkoxy, C ö -Cio aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
R7 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycar- bonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Ci- Cό-Alkylcarbonylamino und Cδ-Cio-Arylcarbonylamino,
undR 7 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ö - Alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino, Cι-C 6 -alkylamino, Ci-C ö -alkoxycarbonyl, Ci-C ö -alkylaminocarbonyl, Ci- C ό -alkylcarbonylamino and C δ -Cio-arylcarbonylamino, and
R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind.R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not all hydrogen at the same time.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchenPreference is also given to those compounds in which
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,the rest -NHC (D) NHR 2 is attached to the aromatic system via position 3,
D für Sauerstoff steht,D stands for oxygen,
R1 für Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cδ-Alkylamino,R 1 represents Ci-Cö-alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C ö -Cio aryl, Amino and Ci-C δ alkylamino,
R2 für C3-Cιo-Cycloalkyl oder Cö-Cio-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und Ci-Cβ- Alkyl,R 2 stands for C 3 -Cιo-cycloalkyl or C ö -Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and Ci-Cβ-alkyl,
R3 für Wasserstoff oder CI-CÖ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, CI-CÖ- Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 3 represents hydrogen or C I -C Ö - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C I -C Ö alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
R4 für Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, Cδ-Cio-Aryl, Ainino und Ci-Cö-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cö-Alkylamino oder Cι-C6-Alkyl steht,R 4 represents Ci-Cö-alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C δ -Cio aryl, Ainino and Ci-C ö alkylamino, R 5 represents 6 alkyl, hydrogen, halogen, hydroxy, amino, Ci-C ö alkylamino or Cι-C,
R6 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, -CÖ-AI- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, -C Ö -AI- koxy, C ö - Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
undand
R7 für Wasserstoff steht.R 7 represents hydrogen.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchenPreference is also given to those compounds in which
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,the rest -NHC (D) NHR 2 is attached to the aromatic system via position 3,
D für Sauerstoff steht,D stands for oxygen,
R1 für Ci-Cö-Alkyl steht,R 1 represents Ci-C ö alkyl,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Ci-Cö-Alkyl,R 2 represents phenyl or adamantyl, wherein phenyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and Ci-C ö alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,R 3 represents hydrogen,
R4 für Ci-Cö-Alkyl steht,R 4 represents Ci-Cö-alkyl,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl,
R6 für Wasserstoff steht,
undR 6 represents hydrogen, and
R7 für Wasserstoff steht.R 7 represents hydrogen.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.Preference is also given to those compounds in which the -NHC (D) NHR 2 radical is bonded to the aromatics via position 3.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen D für Sauerstoff steht.Compounds in which D represents oxygen are also preferred.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R1 für Methyl steht.Compounds in which R 1 represents methyl are also preferred.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano undAlso preferred are those compounds in which R 2 is adamantyl or phenyl, where phenyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and
Methyl. Besonders bevorzugt steht R2 dabei für Phenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, wobei im Falle von 2 Substituenten diese vorzugsweise die ortho- undp r -Position oder die meta- und ^αra-Position besetzen.Methyl. R 2 particularly preferably represents phenyl which is substituted by 1 or 2 substituents, and in the case of 2 substituents these preferably occupy the ortho and pr positions or the meta and ^ αra positions.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R3 für Wasserstoff steht.Compounds in which R 3 represents hydrogen are also preferred.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R4 für Wasserstoff oder Methyl, insbesondere für Methyl, steht.Compounds in which R 4 represents hydrogen or methyl, in particular methyl, are also preferred.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R5 für Wasserstoff oder Fluor, insbesondere für Fluor, steht.Compounds in which R 5 represents hydrogen or fluorine, in particular fluorine, are also preferred.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R für Wasserstoff steht.Compounds in which R represents hydrogen are also preferred.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R5, insbesondere Fluor, über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist. Besonders bevorzugt sind dabei solche
Verbindungen, in welchen gleichzeitig der Rest -NHC(O)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.Also preferred are those compounds in which R 5 , in particular fluorine, is bonded to the aromatics via position 6. Those are particularly preferred Compounds in which the residue -NHC (O) NHR 2 is simultaneously bonded to the aromatic system via position 3.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R6 für Wasserstoff steht.Compounds in which R 6 is hydrogen are also preferred.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R7 für Wasserstoff oder Methyl, insbesondere für Wasserstoff, steht.Also preferred are those compounds in which R 7 represents hydrogen or methyl, in particular hydrogen.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R1 und R4 für Methyl stehen.Also preferred are those compounds in which R 1 and R 4 are methyl.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.The radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of a different combination, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.Combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above are very particularly preferred.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver- bindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der FormelThe invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), compounds of the formula
in welcherin which
-NH2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,-NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
mit Verbmdungen der Formelwith compounds of the formula
DCN— R2 (TU), in welcherDCN - R 2 (TU), in which
R2 und D die oben angegebene Bedeutung haben,R 2 and D have the meaning given above,
umgesetzt werden.be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogerikohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylengly- koldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Di- methylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Ethylacetat.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol ether - Koldimethylether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran, methylene chloride or ethyl acetate are preferred ,
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kali- umcarbonat, oder andere Basen wie Triethylamin oder Diisopropylemylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin oder Triethylamin.Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or other bases such as triethylamine or diisopropylemylamine, diisopropylethylamine or triethylamine are preferred.
Die Verbindungen der Formel (DT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IT) können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (DT) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes. The compounds of formula (IT) can be prepared by compounds of the formula
in welcherin which
-ΝO2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und-ΝO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
reduziert werden, z.B. mit Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre oder mit Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure, bevorzugt ist Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre.be reduced, e.g. with palladium on carbon in a hydrogen atmosphere or with tin (II) chloride or tin in hydrochloric acid, palladium on carbon in a hydrogen atmosphere is preferred.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure to 3 bar.
inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Pro- panol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol, iso-Propanol, Ethylacetat oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylfor- mamid, Dioxan oder Methanol.
Die Verbindungen der Formel (TV) kömien hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelInert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n -Butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine, ethanol, iso-propanol, ethyl acetate or in the case of Tin dichloride in dimethylformamide, dioxane or methanol. The compounds of formula (TV) can be prepared by compounds of the formula
in welcherin which
-NO2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und-NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, undR 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, and
R8 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl steht,R 8 represents alkyl, preferably methyl or ethyl,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
R"NH2 (VI), in welcherR "NH 2 (VI), in which
R7 die oben angegebene Bedeutung hat,R 7 has the meaning given above,
oder mit den Formiaten der Verbindungen der Formel (VT)or with the formates of the compounds of the formula (VT)
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Ameisensäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50 °C bis 200 °C bei Normaldruck.be implemented. The reaction is generally carried out in inert solvents or in formic acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Di- methylacetamid, Acetonitril oder Pyridin. Bevorzugt ist die Durchführung in Ameisensäure:Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine. It is preferred to carry out in formic acid:
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of formula (V) can be prepared by compounds of the formula
in welcherin which
-NO2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und-NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,R, R, R, R and R have the meaning given above,
mit Verbindungen der Formel
R-OH (VJJI), in welcherwith compounds of the formula R-OH (VJJI), in which
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden.R 8 has the meaning given above, are implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Verbindungen der Formel (VTET), gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents or in compounds of the formula (VTET), optionally in the presence of an acid, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Di- methylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin. Bevorzugt sind Lösungsmittel der Formel (VTET), beispielsweise Ethanol oder Methanol.Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or methylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine. Solvents of the formula (VTET), for example ethanol or methanol, are preferred.
Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Schwefelsäure.Acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid is preferred.
Die Verbindungen der Formel (VW) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds of the formula (VW) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
Die Verbmdungen der Formel (VE) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcherThe compounds of formula (VE) can be prepared by compounds of formula in which
R » 1 , R τ>3 , τ R,4 , τ Rj5 und R die oben angegebene Bedeutung haben,R »1, R τ> 3, τ R, 4, τ Rj5 and R have the meaning given above,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.with fuming nitric acid, concentrated nitric acid, nitrating acid or other mixing ratios of sulfuric acid and nitric acid, preferably in a temperature range from -30 ° C to 0 ° C at normal pressure.
Die Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of formula (IX) can be prepared by compounds of formula
in welcher in which
R die oben angegebene Bedeutung hat,R has the meaning given above,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
in welcher in which
R » 1 , τ R>3 , n R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.R »1, τ R> 3, n R4 and R have the meaning given above, are implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls inThe reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in
Gegenwart einer Lewis-Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.Presence of a Lewis acid, preferably in a temperature range from -10 ° C to room temperature at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylengly- koldirnethylether, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as hexane or cyclohexane, or other solvents such as acetonitrile or pyridine, 1,2-dichloroethane is preferred.
Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumtrichlorid oder Titantetrachlorid, bevorzugt ist Aluminiumtrichlorid.Lewis acids are, for example, aluminum trichloride or titanium tetrachloride; aluminum trichloride is preferred.
Die Verbindungen der Formel (X) und (XI) sind bekannt oder lassen sich nach be- kannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds of the formulas (X) and (XI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbmdungen der Formel (IX) hergestellt werden, indem Verbmdungen der FormelIn an alternative synthetic method, compounds of formula (IX) can be prepared by using compounds of formula
in welcher in which
R > 1 , R τ>4 und J τ R>5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen FormelR> 1, R τ> 4 and J τ R> 5 have the meaning given above, with compounds of the general formula
in welcher in which
R3, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, undR 3 , R 6 and R 8 have the meaning given above, and
L1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,L 1 represents halogen, preferably bromine or iodine,
umgesetzt werden.be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, l,2rDhnethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether.oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol.Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2rDhnethoxyethan, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether . or ethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid, DBU oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexa- methyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid.Bases are, for example, amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, or other bases such as lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hydride, DBU or diisopropylethylamine, preferably sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XU) und (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (für (XE) vgl. M.R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79).
In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (Va), welches Verbindungen der Formel (V) sind, in denenThe compounds of the general formulas (XU) and (XIII) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes (for (XE) cf. MR Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75 -79). In an alternative synthetic method, compounds of formula (Va), which are compounds of formula (V), can be used in which
R6 für Wasserstoff steht,R 6 represents hydrogen,
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formelare prepared by compounds of the formula
in welcher in which
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,R, R, R, R and R have the meaning given above,
nach dem für die Herstellung der Verbmdungen der Formel (VE) beschriebenen Verfahren umsetzt werden.by the method described for the preparation of the compounds of the formula (VE).
Die Verbindungen der Formel (XTV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of formula (XTV) can be prepared by compounds of the formula
in welcher
R , R , R , und R die oben angegebene Bedeutung haben, in which R, R, R, and R have the meaning given above,
mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt werden.be reacted with tetrabutylammonium fluoride.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-
Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.Dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert. -Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
Die Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of formula (XV) can be prepared by compounds of the formula
in welcher in which
Rs die oben angegebene Bedeutung hat,R s has the meaning given above,
mit Verbindungen der Formel
in welcherwith compounds of the formula in which
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.R, R, R and R have the meaning given above, are implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan und/oder Ethylbenzol.Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, hexane, heptane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or mixtures of the solvents, preferred are diethyl ether, tetrahydrofuran, heptane and / or ethylbenzene.
Basen sind beispielsweise Natrium- oder Kaliu methanolat, oder Natrium- oder Ka- liumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenylhthium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU,Bases are, for example, sodium or potassium methanolate, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenylhthium, or others Bases such as sodium hydride, DBU,
Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid.Triethylamine or diisopropylethylamine, lithium diisopropylamide is preferred.
Die Verbindungen der Formel (XVTT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds of the formula (XVTT) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
Die Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcherThe compounds of formula (XVI) can be prepared by compounds of the formula in which
R die oben angegebene Bedeutung hat,R has the meaning given above,
mit Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid umgesetzt werden.be reacted with trimethylsilyl cyanide and zinc iodide.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck.The reaction is optionally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 100 ° C. at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylforrnamid, Di- methylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ethyl dimethyl ether or glycol ethylenedimethyl ether , Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylforrnamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
Die Verbindungen der Formel (XVEI) sind bekannt oder lassen sich nach bekanntenThe compounds of the formula (XVEI) are known or can be prepared according to known ones
Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.Synthesize processes from the corresponding starting materials.
In einem alternativen Syntheseverfabren können die Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
In an alternative synthetic procedure, the compounds of formula (IV) can be prepared by using compounds of formula
in welcherin which
-NO2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und-NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
R7-Xx (XIX),R 7 -X x (XIX),
in welcherin which
R7 die oben angegebene Bedeutung hat, undR 7 has the meaning given above, and
X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,X 1 represents halogen, preferably iodine or bromine,
umgesetzt werden.be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -10 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kali- umcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylemylarnin, bevorzugt ist Natriumhydrid.Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylemylarnine, sodium hydride being preferred.
Die Verbindungen der Formel (XIX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds of the formula (XIX) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
Die Verbindungen der Formel (IVa) können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of formula (IVa) can be prepared by compounds of formula
in welcherin which
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.with fuming nitric acid, concentrated nitric acid, nitrating acid or other mixing ratios of sulfuric acid and nitric acid, preferably in a temperature range from -30 ° C to 0 ° C at normal pressure.
Die Verbindungen der Formel (XX) kömien hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
The compounds of formula (XX) can be prepared by compounds of the formula
in welcherin which
R1, R3, R4, R5, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 8 have the meaning given above,
mit Ammoniumformiat umgesetzt werden.be reacted with ammonium formate.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in der Schmelze oder in inerten Lösungsmitteln oder in Ameisensäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis 200°C bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in the melt or in inert solvents or in formic acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Di- methylacetamid, Acetonitril oder Pyridin. Bevorzugt ist die Durchführung in Ameisensäure.Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine. Execution in formic acid is preferred.
Die Verbindungen der Formel (XXI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds of the formula (XXI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Syntheseschema 1: GrundkörpersyntheseThe preparation of the compounds according to the invention can be illustrated by the following synthesis scheme. Synthesis scheme 1: basic body synthesis
Syntheseschema 2: GrundkörpersyntheseSynthesis scheme 2: basic body synthesis
Syntheseschema 3: Synthese der Lactame ISynthesis scheme 3: Synthesis of lactams I
Syntheseschema 4: Synthese der Lactame II Synthesis scheme 4: synthesis of lactams II
Syntheseschema 5: Synthese der Lactame IIISynthesis Scheme 5: Synthesis of Lactams III
Syntheseschema 6: Alkylierte Lactame Synthesis scheme 6: alkylated lactams
R = Me, -CH2C02EtR = Me, -CH 2 C0 2 Et
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae (Herpesviren), vor allem gegenüber Cytomegaloviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen hifektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden.The compounds of formula (I) according to the invention show an unpredictable, surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae (herpes viruses), especially against cytomegaloviruses (CMV), especially against human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular infections with viruses, in particular the viruses mentioned above, and the hip diseases caused thereby. A virus infection is understood below to mean both an infection with a virus and an illness caused by an infection with a virus.
Die Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung vonDue to their special properties, the compounds of the formula (I) can be used to prepare medicaments for the prophylaxis and / or treatment of
Krankheiten, insbesondere Virusinfektionen, geeignet sind, verwendet werden.Diseases, especially viral infections, are suitable.
Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei ATDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).The following can be mentioned as indication areas: 1) Treatment and prophylaxis of HCMV infections in ATDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochen- mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis,2) Treatment and prophylaxis of cytomegalovirus infections in bone marrow and organ transplant patients suffering from HCMV pneumonitis,
-Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.-Encephalitis, as well as gastrointestinal and systemic HCMV infections, often life-threatening.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei. Neugeborenen und Kleinkindern.3) Treatment and prophylaxis of HCMV infections. Newborn and toddlers.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.4) Treatment of acute HCMV infection in pregnant women.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.5) Treatment of HCMV infection in immunosuppressed patients with cancer and cancer therapy.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalovirus, insbesondere dem humanen Cytomegalovirus, geeignet sind.The compounds according to the invention are preferably used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of infections with a representative of the group of herpes viridae, in particular a cytomegalovirus, in particular the human cytomegalovirus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir, zur Behandlung und/oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere vonBecause of their pharmacological properties, the compounds according to the invention can be used alone and, if necessary, in combination with other active ingredients, in particular antiviral active ingredients such as, for example, gancyclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular
HCMV-Infektionen, eingesetzt werden.HCMV infections.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehre- ren pharmakologisch unbedenklichen Träger- oder sonstigen Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch, intravitreal oder als Implantat.The present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable excipients or other auxiliaries, and their use for the purposes mentioned above. The active substance can act systemically and / or locally. For this purpose, it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically, intravitreally or as an implant.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.The active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified, such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations- formen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). Application forms suitable for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Au- genpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.For the other application routes, e.g. Inhaled drug forms (e.g. powder inhalers, nebulizers), nasal drops / solutions, sprays; Tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer,
pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe (Exzipienten). Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinyl- pyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wieThe active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinyl pyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), dyes ( eg inorganic pigments such as
Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.Iron oxides) or taste and / or smell.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 25 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of about 0.001 to 10 mg / kg, preferably about 0.01 to 5 mg / kg body weight in the case of intravenous administration, in order to achieve effective results, and the dosage is about 0.01 to for oral administration 50 mg / kg, preferably 0.1 to 25 mg / kg body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several individual doses over the day.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
BeispieleThe percentages in the following tests and examples are, unless stated otherwise, percentages by weight; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume. Examples
Abkürzungen :Abbreviations:
DC DünnschichtchromatographieTLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)DCI direct chemical ionization (for MS)
DCM DichlormethanDCM dichloromethane
DIEA N,N-DiisopropylethylaminDIEA N, N-diisopropylethylamine
DMSO DimethylsulfoxidDMSO dimethyl sulfoxide
DMF N,N-Dimethylformamid d. Th. der TheorieDMF N, N-dimethylformamide d. Th. Of theory
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)EE ethyl acetate (ethyl acetate)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)EI electron impact ionization (for MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (for MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h StundeMp melting point sat. saturated h hour
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektroskopieLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectroscopy
LDA Lithium-DiisopropylamidLDA lithium diisopropylamide
MS MassenspektroskopieMS mass spectroscopy
NMR Keπiresonanzspektroskopie proz. prozentigNMR Keπiresonanzspektoskopie perc. percent
RP-HPLC Reverse Phase HPLCRP-HPLC reverse phase HPLC
RT RaumtemperaturRT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)Rt retention time (with HPLC)
THF Tetrahydrofuran
Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC:THF tetrahydrofuran General methods LC-MS and HPLC:
HPLC-Parameter:HPLC parameters:
Methode 1 (HPLC):Method 1 (HPLC):
Säule: Kromasil C18 60*2 mm; Temperatur: 30°C; Fluß: 0.75 mimin 1; Eluent A: 0.005 M HClO4, Eluent B: Acetonitril; Gradient: -» 0.5 min 98 %A, -» 4.5 min 10 %A, → 6.5 min 10 %A.Column: Kromasil C18 60 * 2 mm; Temperature: 30 ° C; River: 0.75 min 1 ; Eluent A: 0.005 M HClO 4 , eluent B: acetonitrile; Gradient: - »0.5 min 98% A, -» 4.5 min 10% A, → 6.5 min 10% A.
Methode 2 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung):Method 2 (preparative HPLC, enantiomer separation):
Säule: Packungsmaterial KBD 6371 (250*20 mm); Temperatur: 23°C; Eluent: Essigsäureethylester; Fluß: 25 mimin"1; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester.Column: packing material KBD 6371 (250 * 20 mm); Temperature: 23 ° C; Eluent: ethyl acetate; Flow: 25 min "1 ; compound dissolved in ethyl acetate.
Methode 3 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Packungsmaterial KBD 6371 (250*20 mm); Temperatur: 23°C; Eluent:Method 3 (preparative HPLC, enantiomer separation): column: packing material KBD 6371 (250 * 20 mm); Temperature: 23 ° C; eluent:
Essigsäureethylester; Fluß: 25 mlmin"1; Verbindung gelöst in Essigsäureethyl- ester/Tetrahydrofuran (l:l (v/v)).ethyl acetate; Flow: 25 mlmin "1 ; compound dissolved in ethyl acetate / tetrahydrofuran (l: l (v / v)).
Methode 4 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Packungsmaterial KBD 6136 (250*20 mm); Temperatur: 23°C; Eluent: .Method 4 (preparative HPLC, enantiomer separation): column: packing material KBD 6136 (250 * 20 mm); Temperature: 23 ° C; Eluent:.
Essigsäureethylester; Fluß: 25 mlmin"1; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester.ethyl acetate; Flow: 25 mlmin "1 ; compound dissolved in ethyl acetate.
Methode 5 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung):Method 5 (preparative HPLC, enantiomer separation):
Säule: Packungsmaterial KBD 4922 (250*20 mm); Temperatur: 23°C; Eluent: i- Hexan/Essigsäureethylester (65:35 v/v); Fluß: 25 mlmin"1; Verbindung gelöst inColumn: packing material KBD 4922 (250 * 20 mm); Temperature: 23 ° C; Eluent: i-hexane / ethyl acetate (65:35 v / v); Flow: 25 mlmin "1 ; compound dissolved in
Essigsäureethylester.Ethyl acetate.
Methode 6 (HPLC):Method 6 (HPLC):
Säule: Kromasil C18 60*2 mm; Temperatur: 30°C; Fluß: 0.75 mlmin"1, Eluent A: 0.005 M HClO4, Eluent B: Acetomtril; Gradient: → 0.5 min 98 %A, → 4.5 minColumn: Kromasil C18 60 * 2 mm; Temperature: 30 ° C; Flow: 0.75 mlmin "1 , eluent A: 0.005 M HClO 4 , eluent B: acetomtrile; gradient: → 0.5 min 98% A, → 4.5 min
10 %A, → 15 min 10 %A.
Methode 7 (präparative RP-HPLC):10% A, → 15 min 10% A. Method 7 (preparative RP-HPLC):
Säule: CromSil C18, 250 x 30 mm; Fluß: 50 ml/min; Laufzeit: 38 min; Detektion bei 210 nm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetomtril, Gradient: 10 %B (3 min) -> 90 %B (31 min) -> 90 %B (34 min) -> 10 % B (34.01 min).Column: CromSil C18, 250 x 30 mm; Flow: 50 ml / min; Running time: 38 min; Detection at 210 nm; Eluent A: water, eluent B: acetomtril, gradient: 10% B (3 min) -> 90% B (31 min) -> 90% B (34 min) -> 10% B (34.01 min).
Methode 8 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung):Method 8 (preparative HPLC, enantiomer separation):
Säule: Packungsmaterial KBD 5326 (250*30 mm); Temperatur: 23°C; Stufen- gradientenelution: Essigsäureethylester (100%) - Methanol (100%) -Essigsäureethyl- ester (100 %); Fluß: 25 ml/min; Verbindung gelöst in Tetrahydro- furan/Essigsäureethylester (1 : 1).
Column: packing material KBD 5326 (250 * 30 mm); Temperature: 23 ° C; Step gradient elution: ethyl acetate (100%) - methanol (100%) ethyl acetate (100%); Flow: 25 ml / min; Compound dissolved in tetrahydrofuran / ethyl acetate (1: 1).
Ausgangsverbindungenstarting compounds
Beispiel 1AExample 1A
1 -(2-Fluorphenyl)-2-methyl- 1 -propanon1 - (2-fluorophenyl) -2-methyl-1-propanone
In 50 ml Diethylether werden 5.10 g 2-Fluorbenzonitril vorgelegt und bei 0°C mit 25.27 ml 2-Propylmagnesiumchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden bei 0°C 60 ml 10 proz. Salzsäure zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) die Zielverbindung in einer Ausbeute von 4.8 g (68 %) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min5.10 g of 2-fluorobenzonitrile are placed in 50 ml of diethyl ether, and 25.27 ml of 2-propylmagnesium chloride are added at 0 ° C. After stirring overnight at room temperature, 60 ml 10 percent at 0 ° C. Dropped in hydrochloric acid and stirred for an hour. It is extracted with diethyl ether and, after chromatographic purification on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1), the target compound is obtained in a yield of 4.8 g (68%). HPLC (method 1): R t = 4.5 min
MS (DCT/ H3): m/z = 184 (M+NSj)*MS (DCT / H3): m / z = 184 (M + NSj) *
Beispiel 2AExample 2A
4-(2-Fluo henyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure4- (2-Fluo henyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid
In Tetrahydrofuran werden 1.75 g l-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-l -propanon gelöst und mit 13.00 ml Lithiumhexamethyldisilazid versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 3.77 g lodessigsäureethylester zugetropft. Nach vier
Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml 20 proz. Natronlauge zugegeben und über Nacht gerührt. Es wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester und Waschen mit gesättigter Natiumchlorid-Lösung wird die organische Phase abgetrennt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Diisopropyl- ether das Produkt in einer Ausbeute von 30 % (0.6 g) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.1 min MS (DCI/MH3): m/z = 242 (M+NIL "1" 1.75 g of l- (2-fluorophenyl) -2-methyl-1-propanone are dissolved in tetrahydrofuran and 13.00 ml of lithium hexamethyldisilazide are added. After stirring for two hours at room temperature, 3.77 g of ethyl iodoacetate are added dropwise. After four Hours stirring at room temperature, 50 ml 20 percent. Sodium hydroxide solution added and stirred overnight. The solvent is distilled off and water is added to the residue. Then it is washed with diethyl ether and the aqueous phase with conc. Acidified hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate and washing with saturated sodium chloride solution, the organic phase is separated off and, after the solvent has been distilled off and recrystallized from diisopropyl ether, the product is obtained in a yield of 30% (0.6 g). HPLC (method 1): R t = 4.1 min MS (DCI / MH 3 ): m / z = 242 (M + NIL "1"
Beispiel 3AExample 3A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid
In 25 ml Schwefelsäure werden 10.0 g 4-(2-Fluoφhenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure vorgelegt und bei -5°C ein Gemisch aus 13 ml konz. Schwefelsäure und 3.4 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Nach 60 min wird mit 400 ml Eiswasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei werden 12 g (quantitativ) Zielverbindung erhalten.10.0 g of 4- (2-fluorophene) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid are placed in 25 ml of sulfuric acid and a mixture of 13 ml of conc. Sulfuric acid and 3.4 ml conc. Added dropwise nitric acid. After 60 min, 400 ml of ice water are added, the product is filtered off with suction, washed with water and then dried. This gives 12 g (quantitative) target compound.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min MS (DCI/NH3): m/z = 287 (M+NEU
Beispiel 4AHPLC (method 1): R t = 4.0 min MS (DCI / NH 3 ): m / z = 287 (M + NEW Example 4A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate
In 140 ml Methanol werden 12 g 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo- butansäure gelöst und mit 10 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 7 Stunden unter Rückfluß wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen werden 12.5 g (99 %) der Zielverbindung erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.55 min MS (DCI/NH3): m/z = 301 (M+NELt)*12 g of 4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid are dissolved in 140 ml of methanol and concentrated with 10 drops. Sulfuric acid added. After 7 hours under reflux, the methanol is distilled off and the residue is saturated. Sodium bicarbonate solution, water and sat. Washed sodium chloride solution. After drying, 12.5 g (99%) of the target compound are obtained. HPLC (method 1): R t = 4.55 min MS (DCI / NH 3 ): m / z = 301 (M + NELt) *
Beispiel 5AExample 5A
5-(2-Fluor-5-rLitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon5- (2-fluoro-5-rLitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone
Bei 200°C werden 283.25 mg (1.00 mmol) 4-(2-Fluor-5-mttophenyl)-3,3-dimethyl- 4-oxobutansäuremethylester mit 1.766 g (28 mmol) Ammomumformiat zwei Stunden lang gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die organische Phase abgetrennt. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel äbdestilliert und der Rückstand chromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan, Dichlormethan/Essigsäureethyl-
ester 3:1, 1:1). Das Produkt wird aus Diethylether iirnkristallisiert und beim Absaugen mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Ausbeute beträgt 29 mg (12 %).At 200 ° C, 283.25 mg (1.00 mmol) of methyl 4- (2-fluoro-5-mttophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate are stirred with 1,766 g (28 mmol) of ammonium formate for two hours. Then water and ethyl acetate are added and the organic phase is separated off. After drying the organic phase over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is purified chromatographically on silica gel (dichloromethane, dichloromethane / ethyl acetate). ester 3: 1, 1: 1). The product is crystallized from diethyl ether and washed with ethyl acetate. The yield is 29 mg (12%).
Alternative Reaktionsvorschrift zur Herstellung von Beispiel 5A: 4.24 g (20.5 mmol) 5-(2-Fluo henyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die erhaltene Lösung auf-10°C abgekühlt.Alternative reaction instructions for the preparation of Example 5A: 4.24 g (20.5 mmol) of 5- (2-fluo-henyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone are dissolved in 20 ml of concentrated sulfuric acid and the solution obtained is cooled to -10 ° C.
Separat werden zu 1.7 ml konzentrierter Salpetersäure bei -10°C tropfenweise 2.6 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Diese Nitriersäure wird daraufhin tropfenweise der Reaktionsmischung zudosiert. Man lässt so lange bei -5°C rühren bis eine Reaktionskontrolle mittels analytischer HPLC vollständigen Umsatz anzeigt.Separately, 2.6 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise to 1.7 ml of concentrated nitric acid at -10 ° C. This nitrating acid is then added dropwise to the reaction mixture. The mixture is stirred at -5 ° C. until a reaction check by means of analytical HPLC shows complete conversion.
Dann wird vorsichtig in Eiswasser gegossen und 3x mit Dichlormethan extrahiert.Then it is carefully poured into ice water and extracted 3 times with dichloromethane.
Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan Essigsäureethylester 7:3 kristallisiert. Es werdenAfter drying over magnesium sulfate, filtration and concentration of the solvent, the residue is crystallized from cyclohexane ethyl acetate 7: 3. It will
3.26 g (63 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3.83 min3.26 g (63% of theory) of product obtained. HPLC (method 1): R t = 3.83 min
MS (DCI): m/z = 253 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 253 (M + H) +
Beispiel 6AExample 6A
5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon5- (5-amino-2-fluoφhenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone
In 20 ml Ethanol werden 675 mg (2.68 mmol) 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dime- thyl-2-pyrrolidinon vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3.49 g (29.44 mmol) Zinn versetzt. Es werden 14 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und eine Stunde reflu- xiert. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Versetzten mit Essigsäureethylester und Wasser wird mit Naniumhydrogencarbonat basisch
gestellt und über Celite filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäss- rige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird aus Diethylether umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 529 mg (89 %).675 mg (2.68 mmol) of 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone are placed in 20 ml of ethanol, and 3.49 g (29.44 mmol) of tin are added at room temperature. 14 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise and the whole is refluxed for one hour. It is then filtered and the solvent is distilled off. After mixing with ethyl acetate and water, it becomes basic with nanium bicarbonate and filtered through Celite. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. It is recrystallized from diethyl ether. The yield is 529 mg (89%).
HPLC (Methode 1): Rt= 3.19 min MS (ESI): m/z = 223 (M+H)+ HPLC (method 1): R t = 3.19 min MS (ESI): m / z = 223 (M + H) +
Alternative Reaktionsvorschrift zur Herstellung von Beispiel 6A: 290 mg (1.15 mmol) 5-(2-Fluor-5-mttophenyl)-4,4-dimemyl-2-pynolidinon werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 122 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und nach Einengen des Lösungsmittel kristallisiert. Dabei werden 240 mg (94 % d. Th.) Produkt erhalten.Alternative reaction procedure for the preparation of Example 6A: 290 mg (1.15 mmol) 5- (2-fluoro-5-mttophenyl) -4,4-dimemyl-2-pynolidinone are suspended in 5 ml ethanol and mixed with 122 mg palladium on carbon (5th %) stirred in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion. The catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and crystallized after concentration of the solvent. 240 mg (94% of theory) of product are obtained.
Beispiel 7AExample 7A
4-(2-Fluoφhenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester4- (2-Fluoφhenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester
5.28 g (31.76 mmol) l-(2-Fluoφhenyl)-2-methyl-l -propanon werden bei RT in 100 ml trockenem THF gelöst und anschließend zügig mit 43 ml einer 1 molaren Hexamethyldisilazidlösung in THF versetzt. Es wird noch 2 Stunden bei RT gerührt bevor 12.6 g (59 mmol) lodessigsäureethylester zugegeben werden. Bei der Zugabe tritt eine leichte Erwärmung der Reaktionsmischung auf. Man lässt nun noch 2-4 Stunden bei RT rühren. Daraufhin wird vorsichtig mit 1 N Salzsäure gequencht und
dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchrornatographisch gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 20:1). Es werden 4.97 g (60 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.74 min MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+ 5.28 g (31.76 mmol) of l- (2-fluorophenyl) -2-methyl-l-propanone are dissolved in 100 ml of dry THF at RT and then quickly mixed with 43 ml of a 1 molar hexamethyldisilazide solution in THF. The mixture is stirred at RT for a further 2 hours before 12.6 g (59 mmol) of ethyl iodoacetate are added. A slight warming of the reaction mixture occurs during the addition. The mixture is then left to stir for 2-4 hours at RT. It is then carefully quenched with 1N hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. After drying the combined organic phases over magnesium sulfate, filtration and evaporation of the solvent, the residue is purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). 4.97 g (60% of theory) of product are obtained. HPLC (method 1): R t = 4.74 min MS (ESIpos): m / z = 253 (M + H) +
Beispiel 8AExample 8A
5 -(2-Fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon5 - (2-Fluoφhenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone
2.49 g (9.85 mmol) 4-(2-Fluoφhenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester werden mit 17.4 g (276 mmol) Arnmoniumformiat versetzt und bei einer Badtemperatur von 200°C so lange gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Nach Abkühlung wird Wasser zugegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dabei erhält man 1.74 g (85 % d. Th.) Produkt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.2.49 g (9.85 mmol) of 4- (2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate are mixed with 17.4 g (276 mmol) of ammonium formate and stirred at a bath temperature of 200 ° C. until a TLC check is complete Displays sales. After cooling, water is added and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gives 1.74 g (85% of theory) of product which can be used in the next step without further purification.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.91 min MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+
Beispiel 9AHPLC (method 1): R t = 3.91 min MS (ESIpos): m / z = 207 (M + H) + Example 9A
(5S)-5-(2-Fluor-5-mttophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon(5S) -5- (2-fluoro-5-mttophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone
Durch die Enantiomerentrennung an einer chiralen HPLC-Phase (Methode 8) erhält man aus 4.8 g racemischem 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pynolidinon (Beispiel 5A) 2.2 g (46 % d. Th.) enantiomerenreines Produkt.Enantiomer separation on a chiral HPLC phase (Method 8) gives 2.2 g (46% of theory) from 4.8 g of racemic 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pynolidinone (Example 5A) . Th.) Enantiomerically pure product.
Beispiel 10AExample 10A
(5iS)-5-(5-A rmno-2-fluoφhenyl)-4,4-άimethyl-2-pyrrolidinon(5iS) -5- (5-A rmno-2-fluoφhenyl) -4,4-άimethyl-2-pyrrolidinone
200 mg (0.79 mmol) (5S)-5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 9A) werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 84 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und nach Einengen des Lösungsmittel kristallisiert. Dabei werden 172 mg (97 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3.14 min MS (ESIpos): m/z = 223 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift A: Alkylierung der Lactame200 mg (0.79 mmol) (5S) -5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone (Example 9A) are suspended in 5 ml of ethanol and 84 mg of palladium on carbon (5 %) stirred in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion. The catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and crystallized after concentration of the solvent. 172 mg (97% of theory) of product are obtained. HPLC (method 1): R t = 3.14 min MS (ESIpos): m / z = 223 (M + H) + General working procedure A: alkylation of the lactams
1 Äquivalent 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 5A) wird in trockenem THF gelöst (0.16 molare Lösung) und bei 0°C zu einer Suspension von 1.1-1.5 Äquivalenten Natriumhydrid in THF (0.2 molar) getropft.1 equivalent of 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone (Example 5A) is dissolved in dry THF (0.16 molar solution) and at 0 ° C to a suspension of 1.1-1.5 equivalents Sodium hydride dropped in THF (0.2 molar).
Man lässt noch 30 min bei RT rühren und gibt dann 1.2-2.5 Äquivalente des entsprechenden Alkylierungsmittels zu. Man lässt bei RT oder Rückfluss über Nacht rühren, versetzt dann vorsichtig mit Wasser und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Einengen "des Lösungsmittels liefert das Produkt in für den nächstenThe mixture is stirred for a further 30 min at RT and then 1.2-2.5 equivalents of the corresponding alkylating agent are added. The mixture is stirred at RT or reflux overnight, then water is carefully added and the mixture is extracted three times with diethyl ether. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration "of the solvent provides the product for the next
Syntheseschritt ausreichender Reinheit.Synthetic step of sufficient purity.
Beispiel 11AExample 11A
5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidmon5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -l, 4,4-trimethyl-2-pyrrolidmon
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A werden mit 200 mg (0.79 mmol) 5-(2- Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 5A), 35 mg (0.87 mmol) Natriumhydrid und 281 mg (1.98 mmol) Methyliodid 157 mg (74 % d. Th.) Produkt erhalten.In accordance with general working procedure A, 200 (0.79 mmol) 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone (Example 5A), 35 mg (0.87 mmol) sodium hydride and 281 mg ( 1.98 mmol) of methyl iodide 157 mg (74% of theory) of product.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.97 min MS (DCI): m/z = 267 (M+H)+
Beispiel 12AHPLC (method 1): R t = 3.97 min MS (DCI): m / z = 267 (M + H) + Example 12A
(5S)-5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidmon(5S) -5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -l, 4,4-trimethyl-2-pyrrolidmon
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A werden mit 200 mg (0.79 mmol) (5S)-5-According to general working procedure A, 200 mg (0.79 mmol) (5S) -5-
(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon . (Beispiel 9A), 35 mg(2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone. (Example 9A), 35 mg
(0.87 mmol) Natriumhydrid und 281 mg (1.98 mmol) Methyliodid 210 mg (99 % d.(0.87 mmol) sodium hydride and 281 mg (1.98 mmol) methyl iodide 210 mg (99% of theory
Th.) Produkt erhalten.Th.) Product received.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.94 minHPLC (method 1): R t = 3.94 min
MS (ESIpos): m/z = 267 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 267 (M + H) +
Beispiel 13AExample 13A
[2-(2-Fluor-5-rüttophenyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl]essigsäιιreethylester[2- (2-fluoro-5-rüttophenyl) -3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl] essigsäιιreethylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A werden mit 200 mg (0.79 mmol) 5-(2- Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 5A), 48 mg (1.19 mmol) Natriumhydrid und 159 mg (0.95 mmol) Bromessigsäureethylester 265 mg (98 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.28 min MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+ According to general working procedure A, 200 (0.79 mmol) 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone (Example 5A), 48 mg (1.19 mmol) sodium hydride and 159 mg ( 0.95 mmol) ethyl bromoacetate 265 mg (98% of theory) of product. HPLC (method 1): R t = 4.28 min MS (ESIpos): m / z = 339 (M + H) +
Beispiel 14AExample 14A
[(2S)-2-(2-Fluor-5-mtrophenyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl]essigsäure- ethylester θyθv CH3[(2S) -2- (2-fluoro-5-mtrophenyl) -3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl] ethyl acetate θyθ v CH 3
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A werden mit 195 mg (0.77 mmol) (55)-5- (2-Fluor-5-mttophenyl)-4,4-dimemyl-2-pynolidinon (Beispiel 9A), 24 mg (1.00 mmol) Natriumhydrid und 248 mg (1.16 mmol) lodessigsäureethylester 139 mg (51 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.41 min MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+ According to the general working procedure A with 195 mg (0.77 mmol) (55) -5- (2-fluoro-5-mttophenyl) -4,4-dimemyl-2-pynolidinone (Example 9A), 24 mg (1.00 mmol) sodium hydride and 248 mg (1.16 mmol) ethyl iodoacetate 139 mg (51% of theory) of product. HPLC (method 1): R t = 4.41 min MS (ESIpos): m / z = 339 (M + H) +
Beispiel 15AExample 15A
5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinon5- (5-amino-2-fluoφhenyl) -l, 4,4-trimethyl-2-pyrrolidinone
148 mg (0.56 mmol) 5-(2-Fluor-5-mtrophenyl)-l,4,4-tτimethyl-2-pyrrolidinon werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 59 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und nach Einengen des Lösungsmittel kristallisiert. Dabei werden 96 mg (78 % d. Th.) Produkt erhalten. Fp.: 178.5°C 148 mg (0.56 mmol) of 5- (2-fluoro-5-mtrophenyl) -1,4,4-tτimethyl-2-pyrrolidinone are suspended in 5 ml of ethanol and stirred with 59 mg of palladium on carbon (5%) in a hydrogen atmosphere until a DC control shows complete conversion. The catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and crystallized after concentration of the solvent. 96 mg (78% of theory) of product are obtained. Mp .: 178.5 ° C
HPLC (Methode 1): Rt= 3.27 min MS (ESIpos): m/z = 237 (M+H)+ HPLC (method 1): R t = 3.27 min MS (ESIpos): m / z = 237 (M + H) +
Beispiel 16AExample 16A
(55)-5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)- 1 ,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinon(55) -5- (5-Amino-2-fluorophene) - 1,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinone
206.3 mg (0.77 mmol) (5S)-5-(2-Fluor-5-mtrophenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinon 206.3 mg (0.77 mmol) (5S) -5- (2-fluoro-5-mtrophenyl) -l, 4,4-trimethyl-2-pyrrolidinone
(Beispiel 12A) werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 82 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und nach Einengen des Lösungsmittel kristallisiert. Dabei werden 178 mg (96 % d. Th.) Produkt erhalten.(Example 12A) are suspended in 5 ml of ethanol and stirred with 82 mg of palladium on carbon (5%) in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion. The catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and crystallized after concentration of the solvent. This gives 178 mg (96% of theory) of product.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.30 min
Beispiel 17AHPLC (method 1): R t = 3.30 min Example 17A
[2-(5 -Amino-2-fluoφhenyl)-3 ,3-dimethyl-5-oxo- 1 -pyrrolidinyl] essigsäureethylester[2- (5-Amino-2-fluoφhenyl) -3, 3-dimethyl-5-oxo-1-pyrrolidinyl] ethyl acetate
260 mg (0.77 mmol) [2-(2-Fluor-5-mttophenyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl]- essigsäureethylester werden in 3.6 ml Ethanol suspendiert und mit 82 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird, über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und eingeengt. Dabei werden 225 mg (89 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3.58 min MS (ESIpos): m/z = 309 (M+H)+
260 mg (0.77 mmol) [2- (2-fluoro-5-mttophenyl) -3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl] - ethyl acetate are suspended in 3.6 ml ethanol and mixed with 82 mg palladium on carbon (5th %) stirred in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion. The catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and concentrated. 225 mg (89% of theory) of product are obtained. HPLC (method 1): R t = 3.58 min MS (ESIpos): m / z = 309 (M + H) +
Beispiel 18AExample 18A
[(21S)-2-(5-Amio-2-fluoφhenyl)-3,3-dirnethyl-5-oxo-l-pynolidinyl]essigsäure- ethylester[(2 1 S) -2- (5-Amio-2-fluoφhenyl) -3,3-dimethyl-5-oxo-l-pynolidinyl] ethyl acetate
132 mg (0.39 mmol) [(2S)-2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-l- pyrrolidinyl]essigsäureethylester (Beispiel 14A) werden in 5 ml Ethanol gelöst und mit 41 mg Palladium auf Kohle (10%) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und eingeengt. Dabei werden 119 mg (84 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3.66 min MS (ESIpos): m/z = 309 (M+H)+ 132 mg (0.39 mmol) [(2S) -2- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl] ethyl acetate (Example 14A) are dissolved in 5 ml of ethanol and mixed with 41 mg of palladium on carbon (10%) stirred in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion. The catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and concentrated. 119 mg (84% of theory) of product are obtained. HPLC (method 1): R t = 3.66 min MS (ESIpos): m / z = 309 (M + H) +
Beispiel 19AExample 19A
1 -(2-Fluoφhenyl)- 1 -propanon1 - (2-Fluoφhenyl) - 1-propanone
Unter einer Argonatmosphäre werden 5 g (41..3 mmol) 2-Fluorbenzonitril in 82 ml trockenem Diethylether vorgelegt und bei RT werden 41.3 ml einer 2 molaren Ethyl-
magnesiumchlorid-Lösung (in THF) langsam zugetropft. Anschließend lässt man die Realdionsmischung bei RT über Nacht rühren, kühlt dann auf 0°C ab und hydrolysiert vorsichtig mit ca. 100 ml 10%iger Salzsäure. Man lässt noch 30 min nachrühren und extrahiert dann die wässrige Phase dreimal mit Diethylether. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3.32 g (53 % d. Th.) Produkt, welches nicht weiter aufgereinigt wird. HPLC (Methode 1): Rt = 4.41 min MS (DCI): m/z = 170 (M+NE )+ 5 g (41..3 mmol) of 2-fluorobenzonitrile in 82 ml of dry diethyl ether are placed under an argon atmosphere and at RT 41.3 ml of a 2 molar ethyl Magnesium chloride solution (in THF) slowly added dropwise. The realdione mixture is then left to stir at RT overnight, then cooled to 0 ° C. and carefully hydrolyzed with about 100 ml of 10% hydrochloric acid. The mixture is stirred for a further 30 min and then the aqueous phase is extracted three times with diethyl ether. The combined extracts are dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, 3.32 g (53% of theory) of product are obtained, which is not further purified. HPLC (method 1): R t = 4.41 min MS (DCI): m / z = 170 (M + NE) +
Beispiel 20AExample 20A
4-(2-Fluoφhenyl)-3-methyl-4-oxobutansäureethylester4- (2-Fluoφhenyl) -3-methyl-4-oxobutansäureethylester
3.31 g (21.8 mmol) l-(2-Fluoφhenyl)-l -propanon werden bei RT in 70 ml THF vorgelegt und zügig mit 21.8 ml einer 1 molaren Lithiumhexamethyldisilazidlösung (in THF) versetzt. Man lässt 2 Stunden bei RT rühren und tropft dann 3.81 g (22.8 mmol) Bromessigsäureethylester zu. Es wird über Nacht bei RT gerührt und dann vorsichtig mit 1 N Salzsäure hydrolysiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit3.31 g (21.8 mmol) of l- (2-fluorophenyl) -l-propanone are initially introduced at RT into 70 ml of THF and 21.8 ml of a 1 molar lithium hexamethyldisilazide solution (in THF) are added rapidly. The mixture is stirred at RT for 2 hours and then 3.81 g (22.8 mmol) of ethyl bromoacetate are added dropwise. The mixture is stirred at RT overnight and then carefully hydrolyzed with 1 N hydrochloric acid. The aqueous phase is three times with
Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 8:2). Dabei erhält man 1.94 g (24 % d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 1): Rt= 4.63 minExtracted ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, filtration and concentration of the solvent, the residue is purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate 8: 2). This gives 1.94 g (24% of theory) of product. HPLC (method 1): R t = 4.63 min
MS (DCI): m/z = 256 (M+NELι)+
Beispiel 21AMS (DCI): m / z = 256 (M + NELι) + Example 21A
5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on und 5-(2-Fluoφhenyl)-4- ethyl- 1 ,3-dihydro-2H-pyrrol-2-on5- (2-fluorophene) -4-methyl-l, 5-dihydro-2H-pyrrol-2-one and 5- (2-fluorophene) -4-ethyl-1,3-dihydro-2H-pyrrole-2- on
1.93 g (8.61 mmol) 4-(2-Fluor-phenyl)-3-methyl-4-oxobutansäureethylester lässt man zusammen mit 15.2 g (241 mmol) Ammoniumformiat bei einer Badtemperatur von 200°C 4 Stunden lang rühren. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf RT wird Wasser zugegeben und anschließend dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1:1) Dabei werden 0.21 g (8 % d. Th.) 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on erhalten. ΗPLC (Methode 1): Rt = 3.78 min1.93 g (8.61 mmol) of 4- (2-fluorophenyl) -3-methyl-4-oxobutanoic acid ethyl ester are allowed to stir together with 15.2 g (241 mmol) of ammonium formate at a bath temperature of 200 ° C. for 4 hours. After the reaction mixture has cooled to RT, water is added and the mixture is then extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed three times with water and then dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the residue obtained is purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). 0.21 g (8% of theory) of 5- (2-fluorophene) -4-methyl-l, 5- Obtained dihydro-2H-pyrrol-2-one. ΗPLC (method 1): R t = 3.78 min
MS (ESIpos): m/z = 192 (M+Η)+ MS (ESIpos): m / z = 192 (M + Η) +
Gleichzeitig fallen 0.24 g (13% d. Th.) 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,3-dihydro-2H- pyrrol-2-on an. ΗPLC (Methode 1): Rt= 3.63 min MS (ESIpos): m/z = 192 (M+Η)+
Beispiel 22AAt the same time, 0.24 g (13% of theory) of 5- (2-fluorophenyl) -4-methyl-1,3-dihydro-2H-pyrrol-2-one is obtained. ΗPLC (method 1): R t = 3.63 min MS (ESIpos): m / z = 192 (M + Η) + Example 22A
5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon5- (2-Fluoφhenyl) -4-methyl-2-pyrrolidinone
450 mg (2.35 mmol) eines Gemisches aus 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,5-dihydro- 2H-pyrrol-2-on und 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,3-dihydro-2H-pyrrol-2-on werden in Ethanol gelöst und mit 125 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Es wird so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis eine Reaktionskontrolle mittels450 mg (2.35 mmol) of a mixture of 5- (2-fluorophene) -4-methyl-l, 5-dihydro-2H-pyrrol-2-one and 5- (2-fluorophene) -4-methyl-1,3 dihydro-2H-pyrrol-2-one are dissolved in ethanol and 125 mg of palladium on carbon (10%) are added. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere until a reaction is checked by means of
DC vollständigen Umsatz anzeigt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, gut mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat anschließend eingeengt. Es werden 320 mg (67 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch) erhalten. ΗPLC (Methode 1): Rt= 3.74 min MS (DCI): m/z = 194 (M+Η)+, 211 (M+NEL,)"1" DC shows full sales. The reaction mixture is filtered through Celite, washed well with ethanol and the filtrate is then concentrated. 320 mg (67% of theory) of product (mixture of diastereomers) are obtained. ΗPLC (method 1): R t = 3.74 min MS (DCI): m / z = 194 (M + Η) + , 211 (M + NEL,) "1"
Beispiel 23AExample 23A
5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4-methyl-2-pyrrolidmon5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4-methyl-2-pyrrolidmon
320 mg (1.66 mmol) 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon werden in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung auf -10°C abgekühlt. Separat werden 0.22 ml konzentrierte Salpetersäure ebenfalls bei -10°C tropfenweise mit 1.65 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Diese Nitriersäure wird dann an- schließend bei -10°C tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben. Man lässt noch 90 min bei -5°C rühren, gießt dann vorsichtig auf Eiswasser und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 243 mg (60 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch). HPLC (Methode 1): Rt= 3.64 min 320 mg (1.66 mmol) of 5- (2-Fluoφhenyl) -4-methyl-2-pyrrolidinone are dissolved in 2 ml of concentrated sulfuric acid and the solution is cooled to -10 ° C. Separately, 0.22 ml of concentrated nitric acid is also added dropwise at -10 ° C with 1.65 ml of concentrated sulfuric acid. This nitrating acid is then added dropwise to the reaction mixture at -10 ° C. The mixture is stirred for a further 90 min at -5 ° C., then carefully poured onto ice water and extracted three times with dichloromethane. The combined extracts are dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, 243 mg (60% of theory) of product (mixture of diastereomers) are obtained. HPLC (method 1): R t = 3.64 min
MS (ESIpos): m/z = 239 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 239 (M + H) +
Beispiel 24AExample 24A
5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon5- (5-amino-2-fluoφhenyl) -4-methyl-2-pyrrolidinone
233 mg (0.96 mmol) 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon werden in 7 ml Ethanol suspendiert und unter einer Schutzgasatmosphäre mit 51 mg Palladium auf Kohle (10 %) versetzt. Unter einer Wasserstoffatmosphäre wird bei RT so lange gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert und mit Ethanol gut nachgewaschen und das Filtrat schließlich eingeengt. Dabei werden 199 mg (99 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 2.97 min233 mg (0.96 mmol) of 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4-methyl-2-pyrrolidinone are suspended in 7 ml of ethanol and 51 mg of palladium on carbon (10%) are added under an inert gas atmosphere. Under a hydrogen atmosphere, the mixture is stirred at RT until a TLC check indicates complete conversion. The reaction mixture is then filtered through Celite and washed well with ethanol, and the filtrate is finally concentrated. 199 mg (99% of theory) of product (mixture of diastereomers) are obtained. HPLC (method 1): R t = 2.97 min
MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H)+
AusfflhrungsbeispieleMS (ESIpos): m / z = 209 (M + H) + Ausfflhrungsbeispiele
Beispiel 1example 1
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor-phe- nyl]harnstoffN- (4-Chloro-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluorophenyl] urea
In 10 ml Dichlormethan werden 250.00 mg (1.12 mmol) 5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)- 4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon gelöst und mit 226.21 mg (1.35 mmol) 4-Chlor-2- methylphenylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde unter Rückfluß wird der Niederschlag abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 404 mg (92 % d. Th.). HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 min MS (ESI): m z = 390 (M+H)+ JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (d, 2 H); 2.21 (s,250.00 mg (1.12 mmol) of 5- (5-amino-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone are dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 226.21 mg (1.35 mmol) of 4-chloro-2-methylphenyl isocyanate are added. After one hour under reflux, the precipitate is filtered off, washed with dichloromethane and dried. The yield is 404 mg (92% of theory). HPLC (method 1): R t = 4.5 min MS (ESI): mz = 390 (M + H) + J H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (d, 2H); 2.21 (s,
3H); 4.6 (s, IH), 7.1- 7.3 (m, 4 H); 7.45-7.55 (m, IH); 7.85-7.80 (m, 3H); 9.2 (br.s, IH).3H); 4.6 (s, IH), 7.1-7.3 (m, 4H); 7.45-7.55 (m, IH); 7.85-7.80 (m, 3H); 9.2 (br.s, IH).
Beispiel 2Example 2
N-(4-CMor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimemyl-5-oxo-2-pyιτolidinyl)-4-fluor-phe- nyljharnstoff (Enantiomer von Beispiel 1)
N- (4-CMor-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimemyl-5-oxo-2-pyιolidolidinyl) -4-fluorophenyl-urea (enantiomer of Example 1)
Die chromatographische Enantiomerentrennung von 300 mg Racemat von N-(4- Chlor-2-memylphenyl)-N'-[3-(3,3-ά methyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor-phenyl]- hamstoff (Beispiel 1) an Kieselgel erfolgt nach HPLC-Methode 2. Nach Urnkristallisation aus Essigsäureethylester beträgt die Ausbeute 108 mg (36 % d. Th.).Chromatographic separation of enantiomers of 300 mg racemate of N- (4-chloro-2-memylphenyl) -N '- [3- (3,3-ά methyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluorophenyl] - Urea (example 1) on silica gel is carried out by HPLC method 2. After primary crystallization from ethyl acetate, the yield is 108 mg (36% of theory).
Beispiel 3Example 3
N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor- phenyl]harnstoffN- (4-Cyano-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluorophenyl] urea
In 10 ml Dichlormethan werden 254.00 mg (1.14 mmol) 5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)- 4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon vorgelegt und mit 216.89 mg (1.37 mmol) 4-Isocyanato- 3-methylbenzonitril eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Absaugen wird mit
Dichlormethan gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 388 mg (89 % d. Th.). HPLC (Methode 1): Rt= 4.3 min MS (ESI): m z = 381 (M+H)+ XH-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.7 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); 2.1 (s, 2 H); 2.3 (s,254.00 mg (1.14 mmol) of 5- (5-amino-2-fluoφhenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone are placed in 10 ml of dichloromethane and 216.89 mg (1.37 mmol) of 4-isocyanato-3-methylbenzonitrile are introduced for one hour heated under reflux. After vacuuming with Washed dichloromethane and dried at 60 ° C in a vacuum. The yield is 388 mg (89% of theory). HPLC (method 1): R t = 4.3 min MS (ESI): mz = 381 (M + H) + X H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.7 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); 2.1 (s, 2H); 2.3 (s,
3H); 4.6 (s, 1 H); 7.1-7.3 (m, 2 H); 7.5-7.7 (m, 3 H); 7.95-8.4 (m, 3 H); 9.45 (s, IH).3H); 4.6 (s, 1H); 7.1-7.3 (m, 2H); 7.5-7.7 (m, 3H); 7.95-8.4 (m, 3H); 9.45 (s, IH).
Beispiel 4Example 4
N-(4-Cyano-2-me ylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor- phenyl]harnstoff (Enantiomer von Beispiel 3)N- (4-Cyano-2-ylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluorophenyl] urea (enantiomer of Example 3)
Die chromatographische Enantiomerentrennung von 300 mg Racemat von N-(4-Cy- ano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidmyl)-4-fluor-phenyl]- harnstoff (Beispiel 3) an Kieselgel erfolgt nach HPLC-Methode 3. Nach Umkristalli- sation aus Essigsäureethylester beträgt die Ausbeute 110 mg (37 % d. Th.).Chromatographic separation of enantiomers of 300 mg of racemate of N- (4-cyano-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidmyl) -4-fluorophenyl] - Urea (example 3) on silica gel is carried out by HPLC method 3. After recrystallization from ethyl acetate, the yield is 110 mg (37% of theory).
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: Synthese der HarnstoffeGeneral working procedure B: synthesis of ureas
1 Äquivalent des Anilins wird in Essigsäureethylester gelöst (0.1-0.25 M Lösung) und mit 1.1 Äquivalenten des entsprechenden Isocyanates versetzt. Die Reaktions-
mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reinigung wird durch Umkristallisation, säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester) oder durch präparative RP-HPLC (Methode 7) vorgenommen.1 equivalent of the aniline is dissolved in ethyl acetate (0.1-0.25 M solution) and 1.1 equivalents of the corresponding isocyanate are added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The purification is carried out by recrystallization, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate) or by preparative RP-HPLC (method 7).
Beispiel 5Example 5
N-(4-CMor-2-methylphenyl)-N'-[4-fluor-3-(l,3,3-trimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)- phenyl]harnstoffN- (4-CMor-2-methylphenyl) -N '- [4-fluoro-3- (1,3,3-trimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) phenyl] urea
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 84.5 mg (0.36 mmol) 5-(5-Amino-According to general regulation B, 5- (5-amino-)
2-fluoφhenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 15A) und 66 mg (0.39 mmol)2-fluoφhenyl) -l, 4,4-trimethyl-2-pyrrolidinone (Example 15A) and 66 mg (0.39 mmol)
4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 114 mg (79 % d. Th.) Produkt erhalten.4-Chloro-2-methylphenyl isocyanate obtained after crystallization 114 mg (79% of theory) of product.
Fp.: 215.0°CMp: 215.0 ° C
HPLC (Methode 1): Rt = 4.59 minHPLC (method 1): R t = 4.59 min
MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 404 (M + H) +
Beispiel 6Example 6
N-(4-Chlor-2-methylρhenyl)-N'-{4-fluor-3-[(2S)-l,3,3-tτimethyl-5-oxo-2-pyrroli- dinyl]-phenyl}harnstoffN- (4-Chloro-2-methylρhenyl) -N '- {4-fluoro-3 - [(2S) -l, 3,3-tτimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl] phenyl} urea
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 155 mg (0.66 mmol) (5S)-5-(5- According to general regulation B, 155 mg (0.66 mmol) (5S) -5- (5-
Amino-2-fluoφhenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pynoüdinon (Beispiel 16A) und 121 mgAmino-2-fluoφhenyl) -l, 4,4-trimethyl-2-pynoüdinon (Example 16A) and 121 mg
(0.72 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 191 mg (72 % d.(0.72 mmol) 4-chloro-2-methylphenyl isocyanate after crystallization 191 mg (72% of theory
Th.) Produkt erhalten.Th.) Product received.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.67 minHPLC (method 1): R t = 4.67 min
XH-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 2.23 X H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.70 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 2.23
(s, 3 H), 2.25 (d, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.54 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.16-7.26 (m, 3 H),(s, 3 H), 2.25 (d, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.54 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.16-7.26 (m, 3 H),
7.51 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H)7.51 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H)
Beispiel 7Example 7
N-(2,4-Dimethylphenyl)-N'-{4-fluor-3-[(2S)-l,3,3-trimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl]- phenyljharnstoffN- (2,4-Dimethylphenyl) -N '- {4-fluoro-3 - [(2S) -l, 3,3-trimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl] phenyl urea
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 157 mg (0.66 mmol) (55)-5-(5- Ammo-2-fluoφhenyl)-l,4,4-1rimemyl-2-pynolidinon (Beispiel 16A) und 108 mg (0.73 mmol) 2,4-Dimethylphenylisöcyanat nach chromatographischer Reimgung (Methode 7) 133 mg (52 % d. Th.) Produkt erhalten.According to general procedure B, 157 mg (0.66 mmol) of (55) -5- (5- Ammo-2-fluoφhenyl) -l, 4,4-1rimemyl-2-pynolidinone (Example 16A) and 108 mg (0.73 mmol ) 2,4-dimethylphenyl isocyanate after chromatographic purification (method 7) 133 mg (52% of theory) of product obtained.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.49 min MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+ HPLC (method 1): R t = 4.49 min MS (ESIpos): m / z = 384 (M + H) +
TH-ΝMR (300MHz, DMSO-de): δ = 0.69 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (d, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.53 (s, 1 H), 6.92-6.98 (m, 3 H), 7.18 (t, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
Beispiel 8 T H-ΝMR (300MHz, DMSO-de): δ = 0.69 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (d, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.53 (s, 1 H), 6.92-6.98 (m, 3 H), 7.18 (t, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H). Example 8
{(2S)-2-[5-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-2-fluoφhenyl]-3,3- dimethyl-5-oxo-l -pyrrolidinyl} essigsäureethylester{(2S) -2- [5 - ({[(4-chloro-2-methylphenyl) amino] carbonyl} amino) -2-fluoropheneyl] -3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl} ethyl acetate
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 119 mg (0.39 mmol) [(2S)-2-(5- Amio-2-fluoφhenyl)-3,3-dimemyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl]essigsäureethylester (Beispiel 18A) und 71 mg (0.42 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach chromato- graphischer Reinigung (Methode 7) 88 mg (48% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.87 min MS (ESIpos): m z = 476 (M+H)+ According to the general procedure B, ethyl acetate (Example 18A) and 119 mg (0.39 mmol) of [(2S) -2- (5-Amio-2-fluorophene) -3,3-dimemyl-5-oxo-1-pyrrolidinyl] 71 mg (0.42 mmol) of 4-chloro-2-methylphenyl isocyanate after chromatographic purification (method 7) 88 mg (48% of theory) of product were obtained. HPLC (method 1): R t = 4.87 min MS (ESIpos): mz = 476 (M + H) +
Beispiel 9Example 9
N-(4-CMor-2-me lphenyl)-N'-{4-fluor-3-[(2S)-l-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethyl-5- oxo-2-pyrrolidinyl]phenyl}harnstoffN- (4-CMor-2-me phenyl) -N '- {4-fluoro-3 - [(2S) -l- (2-hydroxyethyl) -3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl] phenyl} -urea
Gemäß einer Vorschrift von K. A. Scheidt et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1998, 2477-2494 werden 38 mg Calciumchlorid in 1 ml Ethanol suspendiert und die Suspension auf -5°C abgekühlt. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 82 mg (0.17 mmol) {(2S)-2-[5-({[(4-Chlor-2-me ylphenyl)ammo]carbonyl}amino)-2- fluoφhenyl]-3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl}essigsäureethylester (Beispiel 8) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man lässt noch 5 min rühren und gibt dann 26 mg Natriumborhydrid in einer Portion zu. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf RT erwärmen und bei dieser Temperatur über Nacht rühren. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung 1 M Zitronensäure und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlöixng und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels RP-HPLC, wobei 73 mg (96 % d. Th.) Produkt erhalten werden. According to a regulation by KA Scheidt et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1998, 2477-2494, 38 mg calcium chloride are suspended in 1 ml ethanol and the suspension is cooled to -5 ° C. A solution of 82 mg (0.17 mmol) {(2S) -2- [5 - ({[(4-chloro-2-ylphenyl) ammo] carbonyl} amino) -2- fluoφhenyl] -3, 3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl} ethyl acetate (Example 8) in 2 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for a further 5 minutes and then 26 mg of sodium borohydride are added in one portion. The reaction mixture is allowed to warm up slowly to RT and stirred at this temperature overnight. Then 1 M citric acid is added to the reaction mixture and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the cleaning is carried out by RP-HPLC, 73 mg (96% of theory) of product being obtained.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.38 min MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+ HPLC (method 1): R t = 4.38 min MS (ESIpos): m / z = 434 (M + H) +
Beispiel 10Example 10
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[4-fluor-3-(3-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)phenyl]- hamstoffN- (4-Chloro-2-methylphenyl) -N '- [4-fluoro-3- (3-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) phenyl] urea
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 196 mg (0.94 mmol) 5-(5-Amino- 2-fluoφhenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon und 189 mg (1.13 mmol) 4-Chlor-2-methyl- phenylisocyanat nach chromatographischer Reimgung (Methode 7) 184 mg (52 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch) erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.36 min MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+ According to general regulation B, 196 mg (0.94 mmol) of 5- (5-amino-2-fluoφhenyl) -4-methyl-2-pyrrolidinone and 189 mg (1.13 mmol) of 4-chloro-2-methylphenyl isocyanate are chromatographically Cleaning (method 7) 184 mg (52% of theory) of product (mixture of diastereomers). HPLC (method 1): R t = 4.36 min MS (ESIpos): m / z = 376 (M + H) +
Beispiel 11Example 11
N-(3-Chloφhenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]- hamstoffN- (3-chloro-phenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoro-phenyl] urea
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.18 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon und 0.22 mmol 3-Chloφhenylisocyanat gewonnen.In analogy to Example 1, the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.22 mmol of 3-chloro-phenyl isocyanate.
Ausbeute: 74 % d. Th. HPLC (Methode 1): Rt= 4.4 min MS (ESI): m/z = 376 (M+H)+ Yield: 74% of theory Th. HPLC (method 1): R t = 4.4 min MS (ESI): m / z = 376 (M + H) +
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.6 (s, 1 H); 6.95 -7.5 (m, 6 H); 7.7 (s, 1 H); 8.0 (s, 1 H); 8.8 (s, 1 H); 8.9 (s, IH).
Beispiel 12 ! H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 2H); 4.6 (s, 1H); 6.95 -7.5 (m, 6H); 7.7 (s, 1H); 8.0 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.9 (s, IH). Example 12
N-(3-Chlθφhenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]- harnstoffN- (3-Chlθφhenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoφhenyl] urea
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 11 nach HPLC-Methode 5 als Enantiomer B erhalten.The target structure is obtained as enantiomer B by chromatographic separation of enantiomers from Example 11 by HPLC method 5.
Beispiel 13Example 13
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(4-fluor-2-me l- phenyl)harnstoffN- [3- (3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoropheneyl] -N '- (4-fluoro-2-me-phenyl) urea
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.18 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrroüdinon und 0.22 mmol 4-Fluor-2-methyl-phenyl- isocyanat gewonnen. In analogy to Example 1, the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrroüdinon and 0.22 mmol of 4-fluoro-2-methylphenyl isocyanate.
Ausbeute: 95 % d. Th.Yield: 95% of theory Th.
HPLC (Methode 6): Rt = 4.2 minHPLC (method 6): R t = 4.2 min
MS (ESI): m/z = 374 (M+H)+ MS (ESI): m / z = 374 (M + H) +
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2H); 2,2 (s, 31H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 2H); 2.2 (s, 3rd
H); 4.6 (s, 1 H); 6.9-7.3 (m, 4 H); 7.4-7.6 (m, 1 H); 7.65-7.8 (m, 1 H); 7.85 (s, 1 H);H); 4.6 (s, 1H); 6.9-7.3 (m, 4H); 7.4-7.6 (m, 1H); 7.65-7.8 (m, 1H); 7.85 (s, 1H);
8.0 (s, IH); 9.1 (s, IH).8.0 (s, IH); 9.1 (s, IH).
Beispiel 14Example 14
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidrnyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(4-fluor-2-methyl- phenyl)harnstoffN- [3- (3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidrnyl) -4-fluoro-phenyl] -N '- (4-fluoro-2-methylphenyl) urea
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 13 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten.
Beispiel 15The target structure is obtained as enantiomer B by chromatographic separation of enantiomers from Example 13 by HPLC method 4. Example 15
N-(2,4-Difluoφhenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]- hamstoffN- (2,4-Difluoφhenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoφhenyl] urea
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.14 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon und 0.16 mmol 2,4-Difluoφhenylisocyanat gewonnen. Ausbeute: 59 % d. Th.In analogy to Example 1, the target compound is obtained from 0.14 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.16 mmol of 2,4-difluoro-phenyl isocyanate. Yield: 59% of theory Th.
HPLC (Methode 1): Rt=4.2 minHPLC (method 1): R t = 4.2 min
MS (ESI): m/z = 378 (M+H)+ MS (ESI): m / z = 378 (M + H) +
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 1 H); 4.6 (s,Η NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.65 (s, 3H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 1H); 4.6 (s,
IH); 6.95-7.55 (m, 5 H); 7.9-8.15 (m, 2H); 8.4 (s, IH); 9.15 (s, IH).IH); 6.95-7.55 (m, 5H); 7.9-8.15 (m, 2H); 8.4 (s, IH); 9.15 (s, IH).
Beispiel 16Example 16
N-(2,4-Difluoφhenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]- harnstoff
N- (2,4-Difluoφhenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoφhenyl] urea
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 15 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten.The target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 15 by HPLC method 4.
Beispiel 17Example 17
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N,-(3-fluoφhenyl)harn- stoffN- [3- (3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoφhenyl] -N , - (3-fluoφhenyl) urea
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.14 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon und 0.16 mmol 3-Fluoφhenylisocyanat gewonnen.
Ausbeute: 74 % d. Th.In analogy to Example 1, the target compound is obtained from 0.14 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.16 mmol of 3-fluoro-phenyl isocyanate. Yield: 74% of theory Th.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.2 minHPLC (method 1): R t = 4.2 min
MS (ESI): m/z = 360 (M+H)+ -NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.55 (s,MS (ESI): m / z = 360 (M + H) + -NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 2H); 4.55 (s,
1 H); 6.7-6.9 (m, 1 H); 7.05-7.6 (m, 6 H); 8.0 (s, 1 H); 8.8 (s, 1 H); 8.9 (s, 1 H).1 H); 6.7-6.9 (m, 1H); 7.05-7.6 (m, 6H); 8.0 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.9 (s, 1H).
Beispiel 18Example 18
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(3-fluoφhenyl)ham- stoffN- [3- (3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoφhenyl] -N '- (3-fluoφhenyl) urea
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 17 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten.
The target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 17 by HPLC method 4.
Beispiel 19Example 19
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pynolidmyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(2,4-dimethylphenyl)- hamstoffN- [3- (3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pynolidmyl) -4-fluoropheneyl] -N '- (2,4-dimethylphenyl) urea
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.18 mmol 5-(5-Arnino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidmon und 0.22 mmol 2,4-Dimethylphenyliso- cyanat gewonnen.In analogy to Example 1, the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-arnino-2-fluorophene) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidone and 0.22 mmol of 2,4-dimethylphenyl isocyanate.
Ausbeute: 71 % d. Th.Yield: 71% of theory Th.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.3 minHPLC (method 1): R t = 4.3 min
MS (ESI): m/z = 370 (M+H)+ MS (ESI): m / z = 370 (M + H) +
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 2.15 (s,Η NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 2H); 2.15 (s,
3 H); 2.2 (s, 3 H); 4.6 (s, 1 H), 6.9-7.3 (m, 4 H); 7.4-7.6 (m, 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.83 H); 2.2 (s, 3H); 4.6 (s, 1H), 6.9-7.3 (m, 4H); 7.4-7.6 (m, 1H); 7.65 (d. 1H); 7.8
(s, 1 H); 8.0 (s, IH); 9.05 (s, IH).
(s, 1H); 8.0 (s, IH); 9.05 (s, IH).
Beispiel 20Example 20
N-f3-(3,3-Dime yl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(2,4-dimethylphenyl)- harnstoffN-f3- (3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoro-phenyl] -N '- (2,4-dimethylphenyl) urea
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 19 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten.The target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 19 by HPLC method 4.
Beispiel 21Example 21
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pynolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-[3-(trifluormethyl)- phenyl]harnstoffN- [3- (3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pynolidinyl) -4-fluoropheneyl] -N '- [3- (trifluoromethyl) phenyl] urea
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.18 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon und 0.22 mmol 3-Trifluormethylphenyliso- cyanat gewonnen. In analogy to Example 1, the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.22 mmol of 3-trifluoromethylphenyl isocyanate.
Ausbeute: 91 % d. Th.Yield: 91% of theory Th.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 minHPLC (method 1): R t = 4.5 min
MS (ESI): m z = 410 (M+H)+ MS (ESI): mz = 410 (M + H) +
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.6 (s, 1 ! H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 2H); 4.6 (s, 1
H); 7.1-7.7 (m, 6 H); 8.0 (s, 2 H); 9.0 (s, 2 H).H); 7.1-7.7 (m, 6H); 8.0 (s, 2H); 9.0 (s, 2H).
Beispiel 22Example 22
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-[3-(trifluormethyl)- phenyl]harnstoffN- [3- (3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl) -4-fluoropheneyl] -N '- [3- (trifluoromethyl) phenyl] urea
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel The target structure is determined by chromatographic enantiomer separation from example
21 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten.
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit21 obtained as enantiomer B by HPLC method 4. B. Assessment of physiological effectiveness
Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The in vitro activity of the compounds according to the invention can be shown in the following assays:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalo-Virus) ZvtopathogenitätstestsAnti-HCMV (Anti-Human Cytomegalo Virus) zvtopathogenicity tests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysul- foxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir®, Foscarnet® und Cidofovir® dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2- Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-The test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethysulfoxide (DMSO). Ganciclovir ® , Foscarnet ® and Cidofovir ® serve as reference compounds. After adding 2 μl of the 50, 5, 0.5 and 0.05 mM DMSO stock solutions to 98 μl cell culture medium in the 2 AH series in duplicate, 1: 2 dilutions with 50 μl medium each are carried out up to the 11 series the 96-well plate. The wells in rows 1 and 12 each contain 50 μl medium. 150 μl of a suspension of 1 × 10 4 cells (human foreskin fibroblasts [NHDF]) are then pipetted into the wells (row 1 = cell control) or a mixture of HCMV-infected and non-infected NHDF- in rows 2-12
Zellen (M.O.I. = 0,001 - 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzen- trationen liegen bei 250 - 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5 % CO2 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100 % cytopatho- gener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches vonCells (MOI = 0.001 - 0.002), ie 1-2 infected cells per 1000 uninfected cells. Row 12 (without substance) serves as a virus control. The final test concentrations are 250 - 0.0005 μM. The plates are incubated for 6 days at 37 ° C / 5% CO 2 , ie until all cells in the virus controls are infected (100% cytopathogenic effect [CPE]). The wells are then removed by adding a mixture of
Formalin und Giemsa's. Farbstoff. fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque Multiplier der Firma Techno ara) visuell ausgewertet.Formalin and Giemsa's. Dye. fixed and colored (30 minutes), with aqua bidest. washed and dried in a drying cabinet at 50 ° C. The plates are then visually evaluated using an overhead microscope (Techno ara plaque multiplier).
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:The following data can be obtained from the test plates:
CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehan- delten Zellkontrolle keine sichtbaren cytotoxischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt; SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).. CC 50 (NHDF) = substance concentration in μM at which no visible cytotoxic effects on the cells can be seen in comparison to the untreated cell control; EC 5 0 (HCMV) = substance concentration in μM which inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control; SI (selectivity index) = CC 50 (NHDF) / EC 50 (HCMV). ,
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben:Representative in vitro activity data for the compounds according to the invention are shown in Table A:
Tabelle ATable A
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV- Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of HCMV infections can be shown in the following animal model:
HCMV Xenograft-Gelfoanr-ModellHCMV Xenograft-Gelfoanr model
Tiere:Animals:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Taconic M+B, Jackson, USA) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht:3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCID or Fox Chase SCID-NOD or SCID-beige are obtained from commercial breeders (Taconic M + B, Jackson, USA). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and feed). Virus Growing:
Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm Davis oder AD 169, wird in vitro auf humanen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01-0,03 werden die virusinfizierten Zellen 5-10 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfϊzierten Zellen in Zehner- schritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. ■ " Human cytomegalovirus (HCMV), Davis strain or AD 169, is grown in vitro on human foreskin fibroblasts (NHDF cells). After infection of the NHDF cells with a multiplicity of infection (MOI) of 0.01-0.03, the virus-infected cells are harvested 5-10 days later and in the presence of Minimal Essential Medium (MEM), 10% fetal calf serum (FKS) stored with 10% DMSO at -40 ° C. After serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten, the titer is determined on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red. ■ "
Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung: lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best. -Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicro- bial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphat-gepuf- ferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis oder HCMV AD 169 M.O.I = 0.03) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Ca. 16 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 μl PBS / 0,1 % BSA / 1 mM DTT mit 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin oder mit einer Ketamin/Xylazin Azepromazin Mischung narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Rasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Ge- webekleber verschlossen. 6 Stunden nach der Transplantation können die Mäuse zum ersten Mal behandelt werden (am Tag der Operation wird einmal behandelt). Ah den folgenden Tagen wird über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8 Uhr und 18 Uhr) oder einmal täglich (14 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Tagesdosis beträgt beispiels- weise 3 oder 10 oder 30 oder 60 oder 100 mg/kg Köφergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Köφergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form
einer 0,5 %-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO oder einer 0,5 %-igen Tylose- suspension. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch KoUagenaseverdau (330 U/ 1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum,Preparation of the sponges, transplantation, treatment and evaluation: collagen sponges measuring 1 x 1 x 1 cm (Gelfoam ® ; Peasel & Lorey, order no. 407534; KT Chong et al., Abstracts of 39 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 1999, p. 439) are first wetted with phosphate-buffered saline (PBS), the enclosed air bubbles are removed by degassing and then stored in MEM + 10% FCS. 1 x 10 6 virus-infected NHDF cells (infection with HCMV-Davis or HCMV AD 169 MOI = 0.03) are detached 3 hours after infection and dropped in 20 μl MEM, 10% FCS onto a damp sponge. Approximately 16 hours later, the infected sponges are incubated with 25 μl PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT with 5 ng / μl basic fibroblast growth factor (bFGF). For transplantation, the immunodeficient mice are anesthetized with avertine or with a ketamine / xylazine azepromazine mixture, the back skin is removed with the help of a razor, the epidermis is opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges are transplanted under the back skin. The surgical wound is closed with tissue adhesive. The mice can be treated for the first time 6 hours after the transplant (once on the day of the operation). On the following days, the patient is treated orally with substance three times a day (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.), twice a day (8 a.m. and 6 p.m.) or once a day (2 p.m.) over a period of 8 days. The daily dose is, for example, 3 or 10 or 30 or 60 or 100 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight. The substances are formulated in the form a 0.5% tylose suspension with 2% DMSO or a 0.5% tylose suspension. 9 days after the transplant and 16 hours after the last substance application, the animals are killed painlessly and the sponge is removed. The virus-infected cells are released from the sponge by KoUagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and in the presence of MEM, 10% fetal calf serum,
10 % DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestirnmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Ver- gleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
10% DMSO stored at -140 ° C. The evaluation is carried out after serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red. The number of infectious virus particles after substance treatment is determined in comparison to the placebo-treated control group.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Examples of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Veφressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is veφresst with a conventional tablet press (format of the tablet see above). A pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
Oral applizierbare Suspension:Oral suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.1000 mg of the compound from Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel (xanthan gum from FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Intravenös applizierbare Lösung:The Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours. Solution that can be administered intravenously:
Zusammensetzung:Composition:
10-200 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.10-200 mg of the compound of Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for injections.
Herstellung:production:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.
The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring. The solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 μm) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.
Claims
1. Verbmdungen der Formel1. Connections of the formula
in welcherin which
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist,the remainder -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via one of the positions 2 or 3,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,D represents oxygen or sulfur,
R1 für Wasserstoff oder CrCe-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Cι-C6- Alkylamino,R 1 represents hydrogen or CrCe-alkyl, where alkyl can be substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C ö -Cio- Aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and -CC 6 - alkylamino,
oderor
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten imabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Ci-Cβ- Alkylamino, R2 für C3-Cιo-Cycloalkyl oder C6-Cιo-Aryl steht, wobei Cycloalkyl und Aryl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, CI-CÖ- Alkoxy, Hydroxycarbonyl,R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another from the Group consisting of halogen, hydroxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-C ö -alkoxy, C 6 -Cιo-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and Ci-Cβ- alkylamino, R 2 represents C 3 -Cιo-cycloalkyl or C 6 -Cιo-aryl, where cycloalkyl and aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, C I -C Ö - alkoxy, hydroxycarbonyl,
Ci-Cδ-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl und Cι-C6- Alkyl,Ci-C δ alkoxycarbonyl, amino, Cι-C 6 alkylamino, Ci-C ö alkylaminocarbonyl and Cι-C 6 alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, CI-CÖ-AI- koxy, Cό-Cιo-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und CI-CÖ- Alkylamino,R 3 represents hydrogen or Ci-Cö-alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C I -C Ö -AI- koxy, C ό -Cιo-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and CI-C Ö - alkylamino,
oderor
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-Cό-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy,R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C ό cycloalkyl ring, which cycloalkyl ring may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy,
Ci-Cö-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,Ci-Cö-alkyl, Ci-C ö alkoxy, C 6 -Cιo-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and Ci-Cö-alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder CI-CÖ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cό-Al- koxy, Cό-Cιo-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 4 represents hydrogen or CI-C Ö - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-Cό-alkoxy, C ό - Cιo-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, CI-CÖ- Alkoxy, Carboxy, Benzyl, CI-CÖ- Alkoxycarbonyl,- Aminocarbonyl, CI-CÖ- Alkyl-amino- carbonyl, Cö-Cio-Arylaminocarbonyl, 5- bis 6-ghedriges Heteroaryl- aminocarbonyl, Ci-Cö-AUcylcarbonylamino, Cö-Cio-Arylcarbonyl- amino, Amino, Ci-Cö-Alkylamino oder Ci-Cό-Alkyl steht.R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, CI-C Ö - alkoxy, carboxy, benzyl, C I -C Ö - alkoxycarbonyl, - aminocarbonyl, CI-C Ö - alkyl-amino-carbonyl, Cö-Cio-arylaminocarbonyl, 5- to 6-core heteroaryl aminocarbonyl, Ci-C ö -AUcylcarbonylamino, C ö -Cio-arylcarbonylamino, amino, Ci-C ö alkylamino or Ci-C ό alkyl.
R6 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cό-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ό -alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
R7 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycar- bonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkoxy, Cό-Cio-Aryl, 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Ci-Cό-Alkoxy- carbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Cö-Cio-Arylaminocarbonyl, - Cό-Alkylcarbonylamino, Cö-Cio-Aryl-carbonylamino, Ci-Cö- Alkylcarbonyloxy, Cö-Cio-Arylcarbonyloxy, Ci-Cό-Alkylaminocarbonyloxy und Cö-Cio-Arylaminocarbonyloxy,R 7 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ö - Alkoxy, C ό -Cio aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino, Ci-C ö alkylamino, Ci-C ό alkoxycarbonyl, Ci-C ö alkylaminocarbonyl, C ö -Cio arylaminocarbonyl, - C ό -alkylcarbonylamino, C ö -Cio-arylcarbonylamino, Ci-C ö - alkylcarbonyloxy, C ö -Cio-arylcarbonyloxy, Ci-C ό -alkylaminocarbonyloxy and C ö -Cio-arylaminocarbonyloxy,
R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind,R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not all hydrogen at the same time,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass2. Compounds according to claim 1, characterized in that
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,the rest -NHC (D) NHR 2 is attached to the aromatic system via position 3,
D für Sauerstoff steht,D stands for oxygen,
R1 für CI-CÖ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 1 represents C I -C Ö alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino and Ci-Cö-alkylamino,
R2 für C3-Cιo-Cycloalkyl oder Cö-Cio-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und CI-CÖ- Alkyl,R 2 represents C 3 -Cιo-cycloalkyl or C ö -Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and C I -C Ö - alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C0-AI- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 3 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 0 -AI- koxy, Cö -Cio-aryl, amino and Ci-Cö-alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder C1-C0- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C0- Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 4 represents hydrogen or C 1 -C 0 -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, C 1 -C 0 -alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Ci-Cδ-AIkylcarbonylamino oder Ci-Cό-Alkyl steht,R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxy, amino, Ci-Cö-alkylamino, Ci-C δ -Alkylcarbonylamino or Ci-C ό -alkyl,
R6 für Wasserstoff oder C1-C0- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C0-AI- koxy, Cδ-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,R 6 represents hydrogen or C1-C0-alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 0 -AI- koxy, Cδ- Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
undand
R7 für Wasserstoff oder Ci-Cδ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-Cδ-Alkylaminocarbonyloxy. R 7 represents hydrogen or Ci-Cδ- alkyl, where alkyl can be substituted with 0 or 1 substituent - selected from the group consisting of hydroxy and Ci-C δ -alkylaminocarbonyloxy.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass3. Compounds according to one of claims 1 or 2, characterized in that
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,the rest -NHC (D) NHR 2 is attached to the aromatic system via position 3,
D für Sauerstoff steht,D stands for oxygen,
R1 für Ci-Cö-Alkyl steht,R 1 represents Ci-C ö alkyl,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Ci-Cö-Alkyl,R 2 represents phenyl or adamantyl, wherein phenyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and Ci-C ö alkyl,
RJ für Wasserstoff steht,R J represents hydrogen,
R für Wasserstoff oder Ci-Cό- Alkyl steht,R represents hydrogen or Ci-C ό alkyl,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl,
R6 für Wasserstoff steht,R 6 represents hydrogen,
undand
R7 für Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-Cό-Alkylaminocarbonyloxy.R 7 represents hydrogen or -CC 3 alkyl, where alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents selected from the group consisting of hydroxy and Ci-C ό -alkylaminocarbonyloxy.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist. 4. Compounds according to claim 1, characterized in that the residue -NHC (D) NHR 2 is bonded to the aromatics via position 3.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass D für Sauerstoff steht.5. Compounds according to one of claims 1 or 4, characterized in that D represents oxygen.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Methyl steht.6. Compounds according to any one of claims 1 to 5, characterized in that R 1 is methyl.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl.7. Compounds according to any one of claims 1 to 6, characterized in that R 2 is adamantyl or phenyl, where phenyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and methyl ,
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff steht.8. Compounds according to any one of claims 1, 2 or 4 to 7, characterized in that R 3 is hydrogen.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Wasserstoff oder Methyl steht.9. Compounds according to any one of claims 1 to 8, characterized in that R 4 represents hydrogen or methyl.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für Wasserstoff oder Fluor steht.10. Compounds according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R 5 represents hydrogen or fluorine.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für Wasserstoff steht.11. Compounds according to any one of claims 1, 2 or 4 to 10, characterized in that R 6 is hydrogen.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass R7 für Wasserstoff oder Methyl steht.12. Compounds according to any one of claims 1 to 11, characterized in that R 7 represents hydrogen or methyl.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 13. A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that compounds of formula
in welcherin which
-NH2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und-NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given in claim 1,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
DCN— FC (HI), in welcherDCN— FC (HI), in which
R und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,R and D have the meaning given in claim 1,
umgesetzt werden.be implemented.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. • 14. Compounds according to any one of claims 1 to 12 for the treatment and / or prophylaxis of diseases. •
15. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzipienten. 15. Medicament containing at least one compound according to one of claims 1 to 12 in combination with at least one pharmaceutically acceptable, pharmaceutically acceptable carrier or other excipient.
16. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.16. Use of compounds according to one of claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of viral infections.
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Heφes viridae ist.17. Use according to claim 16, characterized in that the virus infection is an infection with the human cytomegalovirus (HCMV) or another representative of the group of Heφes viridae.
18. Arzneimittel nach Anspruch 15 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.18. Medicament according to claim 15 for the treatment and / or prophylaxis of viral infections.
19. Verfahren zur Bekämpfung von Vi sinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12. 19. A method for combating vi sinfections in humans and animals by administering an antivirally effective amount of at least one compound according to one of claims 1 to 12
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