EP1476447A1 - Cyclic compounds and their use as complex ligands - Google Patents

Cyclic compounds and their use as complex ligands

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Publication number
EP1476447A1
EP1476447A1 EP03702641A EP03702641A EP1476447A1 EP 1476447 A1 EP1476447 A1 EP 1476447A1 EP 03702641 A EP03702641 A EP 03702641A EP 03702641 A EP03702641 A EP 03702641A EP 1476447 A1 EP1476447 A1 EP 1476447A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
cyclic
general formula
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03702641A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Erich Tauer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1476447A1 publication Critical patent/EP1476447A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings

Definitions

  • the present invention relates to cyclic compounds, processes for their preparation, their use as complex ligands and complexes containing them.
  • crown ethers can be used as multidental complexing agents. It is a class of planar macrocyclic polyethers. The oxygen atoms are often linked by ethylene bridges, with one or more benzene or cyclohexane rings being often fused on. The oxygen atoms of the crown ethers can also be partially or completely replaced by other heteroatoms such as nitrogen, phosphorus or sulfur. This gives, for example, aza, phosphate or thia crown ethers. There may also be polar groups which can assume the donor position.
  • crown ethers known to date do not have a consistently suitable property profile for all complexation tasks. There is therefore still a demand for cyclic complex ligands which show new property profiles.
  • the object of the present invention is to provide cyclic compounds which can preferably be used as complex ligands.
  • XYZ N CO 1 , R 2 , R 3 H, C 1-6 alkyl.
  • the radicals R, R 2 and R 3 can be chosen so that they do not hinder the cyclization reaction for the preparation of the compounds of the general formula (I).
  • the radicals are each independently hydrogen atoms or C 1-3 alkyl radicals, particularly preferably hydrogen atoms or methyl radicals, in particular hydrogen atoms.
  • cyclic compounds of the general formula (I) can be prepared by cyclization of compounds of the general formula (II)
  • R 4 -COOH or a derivative thereof, n are each 1 or 2, to obtain the stoichiometry, R 1, R 2, R 3 H, Ci- ö alkyl.
  • the radical R is a carboxylic acid radical or a derivative thereof.
  • the derivative is preferably an acid chloride, an ester, an amide or another corresponding carboxylic acid derivative.
  • Esters are preferably esters of lower alkanols such as C 1-4 alkanols.
  • Amides are preferably derived from ammonia or primary alkylamines.
  • the cyclization is preferably carried out by heating in polyphosphoric acid. As a rule, the process is carried out under a protective gas atmosphere (nitrogen).
  • the compounds of the general formula (III) are preferably prepared by photochemical reaction of smaller precursor compounds. This is explained in more detail below using a preferred connection.
  • the cyclic compounds of the general formulas (I) and (III) can be used for a large number of applications. They are preferably used as complex ligands.
  • the invention also relates to corresponding complexes containing a complexed metal ion and at least one cyclic compound of the general formulas (I) and (III) as complex ligands.
  • Preferred metal ions to be complexed are derived from alkali metals.
  • cyclic compounds according to the invention there may also be other ligands which are customary in the field of complex chemistry.
  • Compound (5) is in the form of a rigid and flat ring and is similar to a 16-crown-4 ether.
  • compound (8) resembles a porphyrin system.
  • the imidazoles are tautomeric, so that the hydrogen atom on nitrogen can change from position 1 to position 3 and back.
  • a metal atom in the center of the compound (8) can be bonded by 4, 3, 2 or a covalent bond or without covalent bond.
  • the most general process for the preparation of 2-R-benzoxazoles involves the condensation of a 2-aminophenol with a suitable carboxylic acid, acid chloride, ester, amide or other derivative of the carboxylic acid.
  • a suitable carboxylic acid acid chloride, ester, amide or other derivative of the carboxylic acid.
  • the amide (4) can be prepared from the precursor 2-hydroxy-3-nitrobenzamide (3).
  • the desired compound (5) can be obtained in acceptable yields.
  • the yield was 32%, the compound forming colorless crystals with an unexpectedly high melting point of 520 ° C.
  • the substance is very slightly soluble in all organic solvents.
  • the compound has the expected UV spectrum, with a maximum for the long wavelengths at 364 n in CHC1 3 .
  • cyclo-2,4 ': 2, 7 "2"4'":2"', 7-quaterbenzimidazol (8) can be carried out in a manner similar to the preparation of (5).
  • 2-amino-3-nitrobenzoic acid (6) in dilute ammonia can be catalytically reduced with H 2 / Pd, an ammonium salt of 2,3-diaminobenzoic acid (7) being obtained.
  • This acid (7) can then be heated in polyphosphoric acid to obtain the cyclic compound (8).
  • An unoptimized yield of 14.5% was found for the special compound (8).
  • the compound (8) forms a yellow microcrystalline powder, the one still has lower solubility in organic solvents than the compound (5).
  • the compound (8) can be sublimed at 630 ° C. and 6 ⁇ 10 "3 hPa. At normal pressure under nitrogen, the compound changes color from yellow to brown at a temperature between 700 ° C. and 750 ° C. This results in partial sublimation, however no melting was observed.
  • the 1 H-NMR spectrum permits the unambiguous assignment of the aromatic protons which correspond to structure (8).
  • the maximum for long wavelengths in the UV-vis spectrum is 393 nm (in DMSO) for the compound (8).
  • Benzoxazole can be symmetrically photodehydrodimerized to form 2,2 'dibenzoxacolyl. This reaction takes place during irradiation in aerated polar solvents.
  • 7,7 ': T, 2 ": 7", 7 "' - quaterbenzoxazole (13) can be prepared by irradiating a solution of (12) in methanol with light of a wavelength of 245 nm Solution in the form of colorless crystals with analytical purity.
  • the solubility of compound (13) in methanol, ethanol and acetonitrile is ⁇ 10 " mol / 1.
  • An improved solubility is given in chloroform and dimethylformamide.
  • the synthesis of the compound (5) described above allows the individual benzoxazole units to be connected between positions 2 and 7.
  • Isomeric molecules in the form of the compound (5) can also be prepared by appropriate synthetic methods using different starting materials or more units are connected between positions 2 and 4. As a result, the nitrogen atoms are directed towards the center of the molecule.
  • the compounds (5) and (13) can also be replaced by corresponding compounds in which the benzoxazole units have been replaced by other benzo-x-azoles (8).
  • UV Perkin-Elmer model 320
  • the compound (2) used can be prepared from the free acid, as described in J. Het. Chem. 1971, 8, pages 989 to 91. At this point, both the preparation of esters and amides are described. It also describes how the nitro compound can be converted into the amino compound. Thus, other possible analogs of compounds (2), (3) and (4) are also described in this reference.
  • the product was sublimed by sublimation at 630 ° C and 6 x 10 "3 hPa to obtain a yellow-green product.
  • the substance slowly darkened at a temperature between 700 and 750 ° C without melting (when heated under nitrogen and at normal pressure), the process was accompanied by partial sublimation.
  • UV (DMSO): ⁇ max (lg ⁇ ) 393 nm (3.99), 372s (4.24), 356s (4.78), 349 (4.82), 340 (4.87),
  • 2-Amino-3-nitrobenzoic acid can be prepared as described in J. Med. Chem. 1990, 33, pages 814 to 819. This document also describes the further conversion to substituted benzimidazoles, see the reaction schemes on page 815. Substituted 2,3-diaminobenzoic acids are described on page 816 in Scheme II. Possible substituents are also mentioned in Table II, so that this document also describes the preparation of similar, substituted compounds.

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

The invention relates to cyclic compounds of the general formula (I), in which the groups are defined as follows: X-Y-Z represent N=C-O, NH-C=N, N=C-NH and R1, R2, R3 represent H, C1-6 alkyl, and of the general formula (III), in which the groups are defined as follows: X-Y-Z represent N=C-O and R1, R2, R3 represent H, C1-6 alkyl, for use as complex ligands.

Description

Cyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Komplexliganden Cyclic compounds and their use as complex ligands
Die vorliegende Erfindung betrifft cyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Komplexliganden und diese enthaltende Komplexe.The present invention relates to cyclic compounds, processes for their preparation, their use as complex ligands and complexes containing them.
Als multidentale Komplexbildner können sogenannte Kronenether eingesetzt werden. Es handelt sich dabei um eine Klasse von planar gebauten makrocyclischen Polyethern. Dabei sind häufig die Sauerstoffatome durch Ethylenbrücken verbunden, wobei vielfach ein oder mehrere Benzol- oder Cyclohexanringe ankondensiert sind. Die Sauerstoffatome der Kronenether können dabei auch teilweise oder ganz durch andere Heteroatome wie Stickstoff, Phosphor oder Schwefel ersetzt sein. Hierdurch erhält man beispielsweise Aza-, Phospha- oder Thia-Kronenether. Ferner können polare Gruppen vorliegen, die die Donor- Position übernehmen können.So-called crown ethers can be used as multidental complexing agents. It is a class of planar macrocyclic polyethers. The oxygen atoms are often linked by ethylene bridges, with one or more benzene or cyclohexane rings being often fused on. The oxygen atoms of the crown ethers can also be partially or completely replaced by other heteroatoms such as nitrogen, phosphorus or sulfur. This gives, for example, aza, phosphate or thia crown ethers. There may also be polar groups which can assume the donor position.
Die bislang bekannten Kronenether weisen nicht für alle Komplexierungsaufgaben ein durchweg geeignetes Eigenschaftsprofil auf. Es besteht daher weiterhin Nachfrage nach cyclischen Komplexliganden, die neue Eigenschaftsprofile zeigen.The crown ethers known to date do not have a consistently suitable property profile for all complexation tasks. There is therefore still a demand for cyclic complex ligands which show new property profiles.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von cyclischen Verbindungen, die vorzugsweise als Komplexliganden eingesetzt werden können.The object of the present invention is to provide cyclic compounds which can preferably be used as complex ligands.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine cyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I) The object is achieved according to the invention by a cyclic compound of the general formula (I)
(I)(I)
mit der Bedeutungwith the meaning
X-Y-Z N = C-O, NH-C = N, N = C-NHX-Y-Z N = C-O, NH-C = N, N = C-NH
R1, R2, R3 H, Cι-6- Alkyl.R 1 , R 2 , R 3 H, -C -6 - alkyl.
Die Aufgabe wird ferner erfindungsgemäß gelöst durch eine cyclische Verbindung der allgemeinen Formel (III)The object is further achieved according to the invention by a cyclic compound of the general formula (III)
(HI)(HI)
mit der Bedeutungwith the meaning
X-Y-Z N = C-O 1, R2, R3 H, C1-6- Alkyl.XYZ N = CO 1 , R 2 , R 3 H, C 1-6 alkyl.
Sofern X-Y-Z die Bedeutung NH-C = N oder N = C-NH hat, ist zu beachten, daß es sich um tautomere Strukturen handelt.If X-Y-Z has the meaning NH-C = N or N = C-NH, it should be noted that these are tautomeric structures.
Die Reste R , R2 und R3 können so gewählt werden, daß sie die Cyclisierungsreaktion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nicht behindern. Vorzugsweise handelt es sich bei den Resten jeweils unabhängig um Wasserstoffatome oder C1-3- Alkylreste, besonders bevorzugt um Wasserstoffatome oder Methylreste, insbesondere um Wasserstoffatome.The radicals R, R 2 and R 3 can be chosen so that they do not hinder the cyclization reaction for the preparation of the compounds of the general formula (I). The radicals are each independently hydrogen atoms or C 1-3 alkyl radicals, particularly preferably hydrogen atoms or methyl radicals, in particular hydrogen atoms.
Dabei weisen X-Y-Z und R ,ι , R , R für alle Positionen dieselben Bedeutungen auf.X-Y-Z and R, ι, R, R have the same meanings for all positions.
Die cyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)The cyclic compounds of the general formula (I) can be prepared by cyclization of compounds of the general formula (II)
(II)(II)
mit der Bedeutungwith the meaning
R4 -COOH oder Derivat davon, n jeweils 1 oder 2, zum Erhalt der Stöchiometrie, R1, R2, R3 H, Ci-ö-Alkyl.R 4 -COOH or a derivative thereof, n are each 1 or 2, to obtain the stoichiometry, R 1, R 2, R 3 H, Ci- ö alkyl.
Der Rest R ist dabei ein Carbonsäurerest oder ein Derivat davon. Bei dem Derivat handelt es sich vorzugsweise um ein Säurechlorid, einen Ester, ein Amid oder ein anderes entsprechendes Carbonsäurederivat. Ester sind dabei vorzugsweise Ester von niederen Alkanolen wie C1-4-Alkanolen. Amide leiten sich dabei vorzugsweise von Ammoniak oder primären Alkylaminen ab. Die Cyclisierung wird dabei vorzugsweise durch Erhitzen in Polyphosphorsäure durchgeführt. Dabei wird in der Regel unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoff) gearbeitet.The radical R is a carboxylic acid radical or a derivative thereof. The derivative is preferably an acid chloride, an ester, an amide or another corresponding carboxylic acid derivative. Esters are preferably esters of lower alkanols such as C 1-4 alkanols. Amides are preferably derived from ammonia or primary alkylamines. The cyclization is preferably carried out by heating in polyphosphoric acid. As a rule, the process is carried out under a protective gas atmosphere (nitrogen).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden vorzugsweise durch photochemische Umsetzung von kleineren Vorläuferverbindungen hergestellt. Dies ist nachstehend anhand einer bevorzugten Verbindung näher erläutert.The compounds of the general formula (III) are preferably prepared by photochemical reaction of smaller precursor compounds. This is explained in more detail below using a preferred connection.
Die cyclischen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (III) können für eine Vielzahl von Anwendungen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden sie als Komplexliganden eingesetzt. Die Erfindung betrifft auch entsprechende Komplexe, enthaltend ein komplexiertes Metallion und mindestens eine cyclische Verbindung der allgemeinen Formeln (I) und (III), als Komplexliganden.The cyclic compounds of the general formulas (I) and (III) can be used for a large number of applications. They are preferably used as complex ligands. The invention also relates to corresponding complexes containing a complexed metal ion and at least one cyclic compound of the general formulas (I) and (III) as complex ligands.
Bevorzugte zu komplexierende Metallionen leiten sich ab von Alkalimetallen.Preferred metal ions to be complexed are derived from alkali metals.
Neben den erfindungsgemäßen cyclischen Verbindungen können dabei noch weitere Liganden vorliegen, die auf dem Gebiet der Komplexchemie üblich sind.In addition to the cyclic compounds according to the invention, there may also be other ligands which are customary in the field of complex chemistry.
Die Verbindung (5) hat die Form eines steifen und flachen Rings und ähnelt einem 16- Krone-4-Ether. Die Verbindung (8) ähnelt es auf dem ersten Blick einem Porphyrin- System. Die Imidazole sind jedoch tautomer, so daß das Wasserstoffatom am Stickstoff von Position 1 zu Position 3 und zurück wechseln kann. Dies bedeutet, daß ein Metallatom im Zentrum der Verbindung (8) durch 4, 3, 2 oder eine kovalente Bindungen oder ohne kovalente Bindungen gebunden werden kann. Im Unterschied dazu liegen in Porphyrin, Phthalocyanin oder ähnlichen Systemen immer nur zwei delokalisierte kovalente Bindungen vor.Compound (5) is in the form of a rigid and flat ring and is similar to a 16-crown-4 ether. At first glance, compound (8) resembles a porphyrin system. However, the imidazoles are tautomeric, so that the hydrogen atom on nitrogen can change from position 1 to position 3 and back. This means that a metal atom in the center of the compound (8) can be bonded by 4, 3, 2 or a covalent bond or without covalent bond. In contrast, there are always only two delocalized covalent bonds in porphyrin, phthalocyanine or similar systems.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen cyclischen Verbindungen wird anhand der folgenden Reaktionsschemata näher erläutert.The preparation of the cyclic compounds according to the invention is explained in more detail using the following reaction schemes.
Das allgemeinste Verfahren zur Herstellung von 2-R-Benzoxazolen beinhaltet die Kondensation eines 2-Aminophenols mit einer geeigneten Carbonsäure, Säurechlorid, Ester, Amid oder einem anderen Derivat der Carbonsäure. Beispielsweise kann die cyclische Quaternisierung von 3-Amino-2-hydroxybenzamid (4) durchgeführt werden, um zum gewünschten Produkt (5) zu gelangen. Das Amid (4) läßt sich dabei aus dem Vorläufer 2-Hydroxy-3-nitrobenzamid (3) herstellen. Durch Erhitzen von (4) in Polyphosphorsäure (ppa) unter Stickstoff kann die gewünschte Verbindung (5) in akzeptablen Ausbeuten erhalten werden. Im Falle dieser speziellen Verbindung (5) betrug die Ausbeute 32%, wobei die Verbindung farblose Kristalle mit einem unerwartet hohen Schmelzpunkt von 520 °C bildet. Die Substanz ist in allen organischen Lösungsmitteln sehr wenig löslich. Die Verbindung weist dabei das erwartete UV-Spektrum auf, bei dem ein Maximum für die langen Wellenlängen bei 364 n in CHC13 auftritt.The most general process for the preparation of 2-R-benzoxazoles involves the condensation of a 2-aminophenol with a suitable carboxylic acid, acid chloride, ester, amide or other derivative of the carboxylic acid. For example, the cyclic quaternization of 3-amino-2-hydroxybenzamide (4) can be carried out in order to arrive at the desired product (5). The amide (4) can be prepared from the precursor 2-hydroxy-3-nitrobenzamide (3). By heating (4) in Polyphosphoric acid (ppa) under nitrogen, the desired compound (5) can be obtained in acceptable yields. In the case of this special compound (5), the yield was 32%, the compound forming colorless crystals with an unexpectedly high melting point of 520 ° C. The substance is very slightly soluble in all organic solvents. The compound has the expected UV spectrum, with a maximum for the long wavelengths at 364 n in CHC1 3 .
Die Herstellung von Cyclo-2,4':2,,7":2"4'":2'",7-quaterbenzimidazol (8) kann in ähnlicher Weise wie die Herstellung von (5) ausgeführt werden. Dazu kann beispielsweise 2-Amino- 3-nitrobenzoesäure (6) in verdünntem Ammoniak katalytisch mit H2/Pd reduziert werden, wobei ein Ammoniumsalz von 2,3-Diaminobenzoesäure (7) erhalten wird. Diese Säure (7) kann dann in Polyphosphorsäure erhitzt werden, um die cyclische Verbindung (8) zu erhalten. Für die spezielle Verbindung (8) wurde eine nicht optimierte Ausbeute von 14,5 % gefunden. Die Verbindung (8) bildet ein gelbes mikrokristallines Pulver, das eine noch geringere Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln aufweist als die Verbindung (5). Die Verbindung (8) kann bei 630 °C und 6 x 10"3 hPa sublimiert werden. Bei Normaldruck unter Stickstoff verfärbt sich die Verbindung von gelb nach braun bei einer Temperatur zwischen 700 °C und 750 °C. Dabei wird ein teilweises Sublimieren, jedoch kein Schmelzen beobachtet.The production of cyclo-2,4 ': 2, 7 "2"4'":2"', 7-quaterbenzimidazol (8) can be carried out in a manner similar to the preparation of (5). For this purpose, for example, 2-amino-3-nitrobenzoic acid (6) in dilute ammonia can be catalytically reduced with H 2 / Pd, an ammonium salt of 2,3-diaminobenzoic acid (7) being obtained. This acid (7) can then be heated in polyphosphoric acid to obtain the cyclic compound (8). An unoptimized yield of 14.5% was found for the special compound (8). The compound (8) forms a yellow microcrystalline powder, the one still has lower solubility in organic solvents than the compound (5). The compound (8) can be sublimed at 630 ° C. and 6 × 10 "3 hPa. At normal pressure under nitrogen, the compound changes color from yellow to brown at a temperature between 700 ° C. and 750 ° C. This results in partial sublimation, however no melting was observed.
Das 1H-NMR- Spektrum erlaubt die zweifelsfreie Zuordnung der aromatischen Protonen, die der Struktur (8) entsprechen. Das Maximum für lange Wellenlängen im UV-vis- Spektrum liegt bei 393 nm (in DMSO) für die Verbindung (8).The 1 H-NMR spectrum permits the unambiguous assignment of the aromatic protons which correspond to structure (8). The maximum for long wavelengths in the UV-vis spectrum is 393 nm (in DMSO) for the compound (8).
66
Benzoxazol kann symmetrisch photodehydrodimerisiert werden, wobei 2,2' Dibenzoxacolyl gebildet wird. Diese Umsetzung erfolgt bei einer Bestrahlung in durchlüfteten polaren Lösungsmitteln.Benzoxazole can be symmetrically photodehydrodimerized to form 2,2 'dibenzoxacolyl. This reaction takes place during irradiation in aerated polar solvents.
7,7': T, 2": 7", 7"'-Quaterbenzoxazol (13) kann durch Bestrahlen einer Lösung von (12) in Methanol mit Licht einer Wellenlänge von 245 nm hergestellt werden. Die Verbindung (13) fällt aus der Lösung in Form von farblosen Kristallen mit analytischer Reinheit aus. Die Löslichkeit der Verbindung (13) in Methanol, Ethanol und Acetonitril ist dabei < 10" mol/1. Eine verbesserte Löslichkeit ist in Chloroform und Dimethylformamid gegeben. 7,7 ': T, 2 ": 7", 7 "' - quaterbenzoxazole (13) can be prepared by irradiating a solution of (12) in methanol with light of a wavelength of 245 nm Solution in the form of colorless crystals with analytical purity. The solubility of compound (13) in methanol, ethanol and acetonitrile is <10 " mol / 1. An improved solubility is given in chloroform and dimethylformamide.
1313
Die vorstehend beschriebene Synthese der Verbindung (5) erlaubt eine Verbindung der einzelnen Benzoxazol-Einheiten zwischen den Positionen 2 und 7. Durch entsprechende synthetische Verfahren unter Verwendung unterschiedlicher Ausgangsmaterialien können auch isomere Moleküle in der Form der Verbindung (5) hergestellt werden, in der eine oder mehrere Einheiten zwischen den Positionen 2 und 4 verbunden sind. Dies führt dazu, daß die Stickstoffatome gegen das Zentrum des Moleküls gerichtet sind. Die Verbindungen (5) und (13) können auch durch entsprechende Verbindungen ersetzt werden, in denen die Benzoxazoleinheiten durch andere Benzo-x-azole ersetzt (8) sind.The synthesis of the compound (5) described above allows the individual benzoxazole units to be connected between positions 2 and 7. Isomeric molecules in the form of the compound (5) can also be prepared by appropriate synthetic methods using different starting materials or more units are connected between positions 2 and 4. As a result, the nitrogen atoms are directed towards the center of the molecule. The compounds (5) and (13) can also be replaced by corresponding compounds in which the benzoxazole units have been replaced by other benzo-x-azoles (8).
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated by the examples below.
BeispieleExamples
Folgende Analysegeräte wurden eingesetzt: UV: Perkin-Elmer Modell 320The following analyzers were used: UV: Perkin-Elmer model 320
!H NMR: Bruker WP 80 CW, Varian Unity Plus 500 [interner Standard TMS und CDC13]. ! H NMR: Bruker WP 80 CW, Varian Unity Plus 500 [internal standard TMS and CDC1 3 ].
MS: Varian MAT CH 17MS: Varian MAT CH 17
Schmelzpunkte: Unkorrigiert.Melting points: uncorrected.
2-Hydroxy-3-nitrobenzamid (3)2-hydroxy-3-nitrobenzamide (3)
19,7 g (0,1 mol) 2-Hydroxy-3-nitrobenzoesäuremethylester (2) wurden in 250 πύ Ammoniak (25% in Wasser) suspendiert und bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Nach 30 Stunden war die gesamte Verbindung (2) gelöst. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und 20,9 g eines roten Rückstandes - das Ammoniumsalz von (3)- wurden zurückbehalten. 200 ml Wasser und 9 g (0,15 mol) Essigsäure wurden zugefügt, und das Gemisch wurde für 5 Stunden gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde über eine Nutsche abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 17,2 g (94,5%) der Verbindung (3), deren Schmelzpunkt 149 bis 150 °C betrug. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigungsschritte eingesetzt.19.7 g (0.1 mol) of methyl 2-hydroxy-3-nitrobenzoate (2) were suspended in 250 πύ ammonia (25% in water) and stirred at room temperature for 3 days. After 30 hours, the entire compound (2) was dissolved. The solvent was evaporated and 20.9 g of a red residue - the ammonium salt of (3) - were retained. 200 ml of water and 9 g (0.15 mol) of acetic acid were added and the mixture was stirred for 5 hours. The precipitated product was filtered off on a suction filter and washed with water and dried. The yield was 17.2 g (94.5%) of compound (3), the melting point of which was 149 to 150 ° C. The product was used without further cleaning steps.
Die eingesetzte Verbindung (2) kann aus der freien Säure hergestellt werden, wie es in J. Het. Chem. 1971, 8, Seiten 989 bis 91 beschrieben ist. An dieser Stelle sind sowohl die Herstellung von Estern als auch von Amiden beschrieben. Ferner ist beschrieben, wie die Nitroverbindung in die Aminoverbindung überführt werden kann. Damit sind in dieser Literaturstelle auch weitere mögliche Analoga der Verbindungen (2), (3) und (4) beschrieben.The compound (2) used can be prepared from the free acid, as described in J. Het. Chem. 1971, 8, pages 989 to 91. At this point, both the preparation of esters and amides are described. It also describes how the nitro compound can be converted into the amino compound. Thus, other possible analogs of compounds (2), (3) and (4) are also described in this reference.
3-Amino-2-hvdroxybenzamid (4)3-amino-2-hvdroxybenzamide (4)
17,2 g (94,5 mmol) der Verbindung (3) wurden in 350 ml Ethylacetat gelöst. 1.7 g Pd (10% auf Kohle) wurden eingebracht, und die Nitrogruppe wurde mit Wasserstoff bei Normaldruck und Raumtemperatur reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Die Ausbeute betrug 14,5 g (98%) der Verbindung (4), die einen Schmelzpunkt von 127 bis 129 °C hatte und sauber genug für die nächste Umsetzungsstufe war. Eine analytische Probe wurde chromatographiert (SiO2-Ethylacetat) und aus Toluol rekristallisiert. Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135 °C erhalten. UV (2-Propanol): λmax(lg ε) = 330 nm (3.55), 266 (3.44), 260 (3.53), 253 (3.59). !H NMR ([D8]THF: δ = 4.2 (br.s, 2H, amine-H), 6.4-6.95 (m, 3H, arom. H), 7.15 (br.s, 2H, amide H), 13.1 (br.s, 1H, OH). Molekulargewicht 152 (MS).17.2 g (94.5 mmol) of compound (3) was dissolved in 350 ml of ethyl acetate. 1.7 g of Pd (10% on carbon) was introduced and the nitro group was reduced with hydrogen at normal pressure and room temperature. The catalyst was filtered off, washed with ethyl acetate and the filtrate was evaporated. The yield was 14.5 g (98%) of compound (4), which had a melting point of 127 to 129 ° C and was clean enough for the next reaction step. An analytical sample was made chromatographed (SiO 2 ethyl acetate) and recrystallized from toluene. Colorless crystals with a melting point of 134 to 135 ° C. were obtained. UV (2-propanol): λ max (lg ε) = 330 nm (3.55), 266 (3.44), 260 (3.53), 253 (3.59). ! H NMR ([D 8 ] THF: δ = 4.2 (br.s, 2H, amine-H), 6.4-6.95 (m, 3H, aromatic H), 7.15 (br.s, 2H, amide H), 13.1 (br.s, 1H, OH) Molecular Weight 152 (MS).
C7H8N202 (152.15): berechnet C 55.26, H 5.30, N 18.41; bestimmt C 55.56, H 5.24, N 18.11.C 7 H 8 N 2 0 2 (152.15): calculated C 55.26, H 5.30, N 18.41; determines C 55.56, H 5.24, N 18.11.
Cvclo-2.7':2'. 7":2'". 7"':2'", 7-quaterbenzoxazol (5)Cvclo-2.7 ': 2'. 7 ": 2" '. 7 "': 2'", 7-quaterbenzoxazole (5)
4 g (26 mmol) der Verbindung (4) in 120 g Polyphosphorsäure (ppa) wurden unter Stickstoff auf 220 °C erhitzt und für 24 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 1 kg Eis gegossen und mit Ammoniak (25% in Wasser) auf einen pH-Wert von 6 bis 7 neutralisiert. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Präzipitat abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt (3,22 g) wurde in einem Soxhlet-Extraktor, der ummantelt war, mit 250 ml Pyridin für 9 Tage extrahiert. Die Verbindung (5) trennte sich von der Lösung als grau-weißes Pulver, wobei die Ausbeute 0,98 g (32%) betrug. Eine Rekristallisation aus Chinolin und nachfolgende Sublimation (490 °C, 5 x 10"3 hPa) ergab die reine Verbindung (5), farblose Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt von 517 bis 520 °C (ohne Zersetzung). Der Schmelzpunkt wurde in versiegelten Kapillaren mit einem Innendruck von 200 hPa Stickstoff bestimmt.4 g (26 mmol) of compound (4) in 120 g of polyphosphoric acid (ppa) were heated to 220 ° C. under nitrogen and stirred for 24 hours. After cooling, the reaction mixture was poured onto about 1 kg of ice and neutralized to a pH of 6-7 with ammonia (25% in water). After standing overnight, the precipitate was suction filtered, washed well with water and dried. The product (3.22 g) was extracted in a Soxhlet extractor that was jacketed with 250 ml of pyridine for 9 days. Compound (5) separated from the solution as an off-white powder, the yield being 0.98 g (32%). A recrystallization from quinoline and subsequent sublimation (490 ° C, 5 x 10 "3 hPa) gave the pure compound (5), colorless microcrystals with a melting point of 517 to 520 ° C (without decomposition). The melting point was in sealed capillaries an internal pressure of 200 hPa nitrogen.
UV (CHC13): λmax (lg ε) = 346 nm (4.51), 328 (4.75), 315 (4.73), 302 (4.76), 276 (4.58). 1H NMR (CDC13, 50°C): δ=7.57 (tr, J = 8, 4 H), 8.00 (d, J = 8,4 H), 8.54 (d, J = 8,4 H) Molekulargewicht 468 (MS).UV (CHC1 3 ): λ max (lg ε) = 346 nm (4.51), 328 (4.75), 315 (4.73), 302 (4.76), 276 (4.58). 1H NMR (CDC1 3 , 50 ° C): δ = 7.57 (tr, J = 8.4 H), 8.00 (d, J = 8.4 H), 8.54 (d, J = 8.4 H) molecular weight 468 (MS).
C28H12N4O4 (468.42): berechnet C 71.79, H 2.58, N 11.96; gefunden C 71.59, H 2.68, N 11.90.C 28 H 12 N 4 O 4 (468.42): calculated C 71.79, H 2.58, N 11.96; found C 71.59, H 2.68, N 11.90.
Cvclo-2.4':2'.7":2".4,":2'".7-quaterbenzimidazoU8)Cvclo-2.4 ': 2'.7 ": 2" .4 , ": 2'". 7-quaterbenzimidazoU8)
9,1 g (50 mmol) 2-Amino-3-nitrobenzoesäure(6) wurden in 300 ml Ammoniak (5% in9.1 g (50 mmol) of 2-amino-3-nitrobenzoic acid (6) were dissolved in 300 ml of ammonia (5% in
Wasser) gelöst. 1 g Pd (10% auf Kohlenstoffträger) wurden zugefügt, und die Substanz wurde mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck reduziert. Der Katalysator wurde abgesaugt, und die Lösung wurde zur Trockenheit verdampft. Das erhaltene Ammoniumsalz von 2,3-Diaminobenzoesäure (7,8.28 g, 98% Ausbeute) wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.Water) dissolved. 1 g of Pd (10% on carbon support) was added and the substance was reduced with hydrogen at room temperature and normal pressure. The catalyst was suctioned off and the solution was evaporated to dryness. The received Ammonium salt of 2,3-diaminobenzoic acid (7.8.28 g, 98% yield) was used without further purification.
4 g (24 mmol) der Verbindung (7) in 125 g Polyphosphorsäure (ppa) wurden unter Stickstoff auf 220 °C erhitzt und für 20 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde das Produkt auf etwa 1 kg Eis gegossen und mit Ammoniak (25 % in Wasser) auf einen pH- Wert von 7 bis 8 neutralisiert. Das sehr feine Präzipitat wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,8 g. Das Produkt wurde in einem ummantelten Soxhlet-Extraktor mit 250 ml Pyridin für 12 Tage extrahiert. Die Verbindung (8) trennte sich vom Lösungsmittel als grün-graue Mikrokristalle, die Ausbeute betrug 396 mg (14,5%). Das Produkt wurde durch Sublimation bei 630 °C und 6 x 10"3 hPa sublimiert, um ein gelb-grünes Produkt zu erhalten. Die Substanz wurde bei einer Temperatur zwischen 700 und 750 °C langsam dunkel, ohne zu schmelzen (beim Erhitzen unter Stickstoff und bei Normaldruck), das Verfahren war von teilweiser Sublimation begleitet.4 g (24 mmol) of compound (7) in 125 g of polyphosphoric acid (ppa) were heated to 220 ° C. under nitrogen and stirred for 20 hours. After cooling, the product was poured onto about 1 kg of ice and neutralized to a pH of 7-8 with ammonia (25% in water). The very fine precipitate was filtered off, washed well with water and dried. The yield was 2.8 g. The product was extracted in a jacketed Soxhlet extractor with 250 ml pyridine for 12 days. Compound (8) separated from the solvent as green-gray microcrystals, the yield was 396 mg (14.5%). The product was sublimed by sublimation at 630 ° C and 6 x 10 "3 hPa to obtain a yellow-green product. The substance slowly darkened at a temperature between 700 and 750 ° C without melting (when heated under nitrogen and at normal pressure), the process was accompanied by partial sublimation.
UV(DMSO):λmax (lg ε) = 393 nm (3.99), 372s (4.24), 356s (4.78), 349 (4.82), 340 (4.87),UV (DMSO): λ max (lg ε) = 393 nm (3.99), 372s (4.24), 356s (4.78), 349 (4.82), 340 (4.87),
284(4.66).284 (4.66).
1H NMR ([D6]-DMSO, 120 °C):δ = 7.51 (tr, 2H, J = 8), 7.53 (tr, 2H, J - 8), 7.79 (d, 2H, J1H NMR ([D 6 ] -DMSO, 120 ° C): δ = 7.51 (tr, 2H, J = 8), 7.53 (tr, 2H, J - 8), 7.79 (d, 2H, J
-8), 7.96 (d, 2H, J = 8), 8.23 (d, 2H, J = 8), 8.40 (d, 2H, J = 8). Es konnte keine Signale von NH-Protonen detektiert werden. Molekulargewicht 464 (MS).-8), 7.96 (d, 2H, J = 8), 8.23 (d, 2H, J = 8), 8.40 (d, 2H, J = 8). No signals from NH protons could be detected. Molecular weight 464 (MS).
C28H16N8 (464,48): berechnet C 72.40, H 3.47, N 24.12; gefunden C 72.51, H 3.56, N 24.05.C 28 H 16 N 8 (464.48): calculated C 72.40, H 3.47, N 24.12; found C 72.51, H 3.56, N 24.05.
2-Amino-3-nitrobenzoesäure kann wie in J. Med. Chem. 1990, 33, Seiten 814 bis 819 beschrieben, hergestellt werden. In dieser Schrift ist auch die weitere Umsetzung zu substituierten Benzimidazolen beschrieben, siehe die Reaktionsschemata auf Seite 815. Substituierte 2,3-Diaminobenzoesäuren sind auf Seite 816 im Schema II beschrieben. Mögliche Substituenten sind auch in der Tabelle II genannt, so daß diese Schrift auch die Herstellung ähnlicher, substituierter Verbindungen beschreibt.2-Amino-3-nitrobenzoic acid can be prepared as described in J. Med. Chem. 1990, 33, pages 814 to 819. This document also describes the further conversion to substituted benzimidazoles, see the reaction schemes on page 815. Substituted 2,3-diaminobenzoic acids are described on page 816 in Scheme II. Possible substituents are also mentioned in Table II, so that this document also describes the preparation of similar, substituted compounds.
7.7'-Bibenzoxazolyl f 12^7.7'-Bibenzoxazolyl f 12 ^
6,85 g (32 mmol) 3,3'-Diamino-biphenyl-2,2'-diol (11) 46 g (1 mol) Ameisensäure wurden für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Säure wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde für zwei Stunden unter Stickstoff auf 180 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine chromatographische Reinigung6.85 g (32 mmol) of 3,3'-diamino-biphenyl-2,2'-diol (11) 46 g (1 mol) of formic acid were heated under reflux for 3 hours. The acid was distilled off and the residue was heated at 180 ° C under nitrogen for two hours. After cooling it was Product washed with water and dried. Chromatographic purification
(SiO2, Ethylacetat) und Rekristallisation aus Methanol ergab 2,77 g (37%) reine(SiO 2 , ethyl acetate) and recrystallization from methanol gave 2.77 g (37%) pure
Verbindung (12) in Form schwach ockerfarbenener Kristalle, die einen Schmelzpunkt vonCompound (12) in the form of slightly ocher crystals with a melting point of
226 bis 228 °C hatten.226 to 228 ° C.
UV (2-Proρanol): λmax (lg ε) = 265 nm (4.27).UV (2-propanol): λ max (lg ε) = 265 nm (4.27).
1H NMR (CDC13): δ - 7.4-8.0 (m, 6H, arom. H), 8.2 (s, 2H, CH).1H NMR (CDC1 3 ): δ - 7.4-8.0 (m, 6H, aromatic H), 8.2 (s, 2H, CH).
Molekulargewicht 236 (MS).Molecular weight 236 (MS).
C14H8N202 (236.22): berechnet C 71.18, H 3.41, N 11.86; gefunden C 71.12, H 3.56, N 11.78.C 14 H 8 N 2 0 2 (236.22): calculated C 71.18, H 3.41, N 11.86; found C 71.12, H 3.56, N 11.78.
3,3'-Diamino-biphenyl-2,2'-diol kann wie in Ber. 1902, 35, Seiten 302 bis 313 beschrieben hergestellt werden. Auch anders substituierte Verbindungen dieses Typs und ihre Herstellung sind in dieser Literaturstelle beschrieben.3,3'-diamino-biphenyl-2,2'-diol can as described in Ber. 1902, 35, pages 302 to 313. Also differently substituted compounds of this type and their preparation are described in this reference.
7.7':2,.2":7"'.7'"-OuaterbenzoxazoU137.7 ': 2 , .2 ": 7"'. 7 '"- OuaterbenzoxazoU13
1 g (4,25 mmol) der Verbindung (12) in 1,3 1 belüftetem Methanol wurden mit Licht aus einer 30 W Niedrigdruck-Quecksilberlampe bestrahlt (Original Hanau, NN 30/89, Wellenlänge 254 nm, die als Eintauchlampe verwendet wurde). Die Bestrahlung wurde für1 g (4.25 mmol) of compound (12) in 1.3 l of aerated methanol was irradiated with light from a 30 W low-pressure mercury lamp (Original Hanau, NN 30/89, wavelength 254 nm, which was used as an immersion lamp) , The radiation was for
2 Tage durchgeführt. Die Verbindung (13) setzte sich während der Bestrahlung ab, wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 180 mg (18%) an farblosen Kristallen, die einen Schmelzpunkt von 358 bis 362 °C hatten.Carried out for 2 days. Compound (13) settled out during the irradiation, was filtered off, washed and dried. The yield was 180 mg (18%) of colorless crystals which had a melting point of 358 to 362 ° C.
UV (CHCI3): λmax (lg ε) = 347 nm (4.29), 330 (4.49), 320 (4.47)UV (CHCI3): λ max (lg ε) = 347 nm (4.29), 330 (4.49), 320 (4.47)
1HNMR (C2D2C14, 120 °C): δ - 7.6-8.1 (m, 12H, arom. H), 8.2 (s, 2H, CH).1HNMR (C 2 D 2 C1 4 , 120 ° C): δ - 7.6-8.1 (m, 12H, aromatic H), 8.2 (s, 2H, CH).
Molekulargewicht 470 (MS).Molecular weight 470 (MS).
C28Hι4N4O4 (470.44); berechnet C 71.49, H 3.00, N 11.91); gefunden C 71.39, H 2.93, N C 28 Hi 4 N 4 O 4 (470.44); calcd C 71.49, H 3.00, N 11.91); found C 71.39, H 2.93, N

Claims

Patentansprücheclaims
1. Cyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I)1. Cyclic compound of the general formula (I)
(I)(I)
mit der Bedeutungwith the meaning
X-Y-Z N=C-O, NH-C=N, N=C-NH R1, R2, R3 H, C1-6- Alkyl.XYZ N = CO, NH-C = N, N = C-NH R 1 , R 2 , R 3 H, C 1-6 - alkyl.
11
Cyclische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R H oder C1-3-Alkyl bedeuten.Cyclic compound according to claim 1, characterized in that R, R, RH or C 1-3 alkyl.
1 31 3
Cyclische Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R Wasserstoff bedeuten.Cyclic compounds according to claim 2, characterized in that R, R, R are hydrogen.
4. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (11) 4. A process for the preparation of cyclic compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 3 by cyclization of compounds of the general formula (11)
(II)(II)
mit der Bedeutungwith the meaning
R4 -COOH oder Derivat davon, n jeweils 1 oder 2, zum Erhalt der Stöchiometrie,R 4 -COOH or derivative thereof, n in each case 1 or 2, to maintain the stoichiometry,
R1, R2, R3 H, C1-6-Alkyl.R 1 , R 2 , R 3 H, C 1-6 alkyl.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung durch Erhitzen in Polyphosphorsäure durchgeführt wird.A method according to claim 4, characterized in that the cyclization is carried out by heating in polyphosphoric acid.
6. Verwendung von cyclischen Verbindungen, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind, als Komplexliganden.6. Use of cyclic compounds as defined in one of claims 1 to 3 as complex ligands.
Komplex, enthaltend ein komplexiertes Metallion und mindestens eine cyclische Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, als Komplexliganden.Complex containing a complexed metal ion and at least one cyclic compound as defined in one of claims 1 to 3 as complex ligands.
8. Cyclische Verbindung der allgemeinen Formel (HI) 8. Cyclic compound of the general formula (HI)
(HI)(HI)
mit der Bedeutungwith the meaning
X-Y-Z N = C-OX-Y-Z N = C-O
R1, R2, R3 H, C1-6- Alkyl. R 1 , R 2 , R 3 H, C 1-6 alkyl.
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