EP1472249A1 - Xanthencarbons ureester des tropenols und scopins als m3-ant agonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Xanthencarbons ureester des tropenols und scopins als m3-ant agonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

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EP1472249A1
EP1472249A1 EP03704440A EP03704440A EP1472249A1 EP 1472249 A1 EP1472249 A1 EP 1472249A1 EP 03704440 A EP03704440 A EP 03704440A EP 03704440 A EP03704440 A EP 03704440A EP 1472249 A1 EP1472249 A1 EP 1472249A1
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EP
European Patent Office
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methyl
compounds
general formula
hydroxy
acid
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EP03704440A
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Sabine Pestel
Richard Reichl
Helmut Meissner
Gerald Pohl
Michael P. Pieper
Sabine Germeyer
Georg Speck
Gerd Morschhäuser
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
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    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Definitions

  • the present invention relates to new xanthene carboxylic acid esters of the general formula 1
  • X - and the group may have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • A is a divalent radical selected from the group consisting of
  • a single negatively charged anion preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate;
  • R is hydroxy, methyl, hydroxymethyl, ethyl, -CF3, CHF2 or fluorine;
  • R1 and R 2 are the same or different, -Cj-Cs-alkyl, which can optionally be substituted by -C3-C6-cycloalkyl, hydroxy or halogen, or R " 1 and R 2 together form a -C3-C5 ⁇ alkylene bridge;
  • R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ' are hydrogen, -C ⁇
  • A is a double-bonded residue selected from the group consisting of
  • Chloride bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide;
  • R is hydroxy, methyl, hydroxymethyl, ethyl or CHF2, preferably, hydroxy, or methyl;
  • R 1 and R 2 are the same or different, methyl, ethyl or fluoroethyl;
  • R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ', identical or different, are hydrogen, methyl, methyloxy, hydroxy, -CF3, -CHF2 or fluorine.
  • R is hydroxy or methyl
  • R1 and R 2 are the same or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 3 , R 4 R 3 'and R 4 ' are hydrogen, -CF3, -CHF2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
  • A is a double-bonded residue selected from the group consisting of
  • R is hydroxy or methyl, preferably methyl
  • R1 and R 2 are the same or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ', identical or different, are hydrogen or fluorine.
  • the invention relates to the respective compounds of the formula, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.
  • the radicals R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ' insofar as they are not hydrogen, can each be arranged ortho, meta or para with respect to the link to the "-C- R" group , If none of the radicals R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ' is hydrogen, R 3 and R 3 'are preferably in the para position and R 4 and R 4 ' are preferably in the ortho or meta position, particularly preferred linked in meta position. If one of the radicals R 3 and R 4 and one of the radicals R 3 'and R 4 ' is hydrogen, the other radical is preferably linked in the meta or para position, particularly preferably in the para position.
  • radicals R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ' are hydrogen
  • the compounds of the general formula in which the radicals R 3 , R 4 , R 3 'and R 4 ' have the same meaning are particularly preferred according to the invention.
  • the following compounds are of particular importance according to the invention: 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid tropenol ester methobromide; 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid copinate methobromide; 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid tropenol ester methobromide; - 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid copinate methobromide; 9-ethyl-xanthene-9-carboxylic acid tropenol ester methobromide; 9-difluoromethyl-xanthene-9-carboxylic acid tropenol ester methobromide; 9-hydroxymethyl-xanthene-9-carboxylic acid copinate methobromide.
  • the alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the abbreviations Me, Et, Prop or Bu may also be used to denote the groups methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the definitions propyl and butyl encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and iso-propyl
  • butyl includes iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, etc.
  • alkylene groups are branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • the alkylene-halogen groups are branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms, which are mono-, di- or trisubstituted, preferably disubstituted, by a halogen. Accordingly, unless specified otherwise, branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms are designated as alkylene-OH groups, which are mono-, di- or trisubstituted, preferably monosubstituted by a hydroxy.
  • alkyloxy groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom. Examples include: methylox, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the abbreviations MeO-, EtO-, PropO- or BuO- are also used to denote the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the definitions propyloxy and butyloxy encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy
  • butyloxy includes iso-butyloxy, sec.
  • alkoxy is also used instead of the term alkyloxy. Accordingly, the terms methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • alkylene-alkyloxy groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms which are mono-, di- or trisubstituted, preferably monosubstituted, by an alkyloxy group.
  • -O-CO-alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms which are linked via an ester group.
  • the alkyl groups are bonded directly to the carbonyl carbon of the ester group.
  • the term -O-CO-alkyl-halogen group is to be understood in an analogous manner.
  • the group -O-CO-CF3 stands for trifluoroacetate.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless stated otherwise, fluorine and bromine are preferred halogens.
  • the group CO denotes a carbonyl group.
  • the compounds according to the invention can be prepared in part analogously to procedures already known in the prior art (Scheme 1).
  • the carboxylic acid derivatives of the formula 3 are known in the prior art or can be obtained by synthetic methods known in the prior art. If only appropriately substituted carboxylic acids are known in the prior art, the compounds of the formula 3 can also be obtained directly from these by acid- or base-catalyzed esterification with the corresponding alcohols or by halogenation with the corresponding halogenation reagents.
  • the compounds of formula 4 thus obtained can be converted into the target compounds of formula 1 by reaction with the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R -X, in which R 2 and X can have the meanings mentioned above. Also the compounds R
  • This synthesis step can be carried out analogously to the synthesis examples disclosed in WO 92/16528.
  • R ⁇ and R 2 together form an alkylene bridge
  • the addition of the reagent R 2 -X is not necessary, as can be seen by the person skilled in the art.
  • the compounds of formula 4 have a suitably substituted radical R " ! (For example -C3-C5-alkylene-halogen) according to the definitions given above and the compounds of formula 1 are prepared by intramolecular quaternization of the amine.
  • the derivatives 4 in which the nitrogen bicyclus is a scopin derivative can be obtained by oxidation (epoxidation) of compounds of the formula 4 in which the nitrogen bicyclus is a Is tropenyl residue. According to the invention, this can be done as follows.
  • the compound 4, in which A stands for -CH CH-, is suspended in a polar organic solvent, preferably in a solvent selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide and dimethylformamide, preferably dimethylformamide, and then heated to a temperature of about 30-90 ° C, preferably 40-70 ° C. A suitable oxidizing agent is then added and the mixture is stirred at a constant temperature for 2 to 8 hours, preferably 3 to 6 hours. Vanadium pentoxide mixed with H2O2, particularly preferably H2O2-urea complex in combination with vanadium pentoxide, is preferably used as the oxidizing agent.
  • the processing takes place in the usual way. Depending on the tendency to crystallize, the products can be cleaned by crystallization or chromatography.
  • salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate toluate and hydrochloride pentahydrate and hydrobenzoate toluate and hydrochloride pentahydrate and hydrobenzoate toluene and hydrobenzonate and hydrobenzonate and hydrobenzonate and hydrobenzoate toluene and hydrobenzonate and hydrobenzoate toluate and hydrobenzonate and hydrobenzonate and hydrobenzoate toluate and hydrobenzonate and hydrobenzonate and hydrobenzoate toluate and hydrobenzonate and hydrobenzonate and hydrobenzoate toluate and hydrobenzonate and hydrobenzonate and hydrobenzoate toluate and hydrochloride preferably. Hydrobromide, hydros
  • the compounds of the formula 4 are preferably used in ⁇ -configured form as starting materials. These ⁇ -configured compounds are therefore of particular importance according to the invention and correspond to the general formula 4 ⁇ c.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of compounds of the general formula 2 for the preparation of the compounds of the general formula 4. Furthermore, the present invention relates to the use of the compounds of the general formula 2 as starting material for the preparation of the compounds of the general formula 1 The present invention relates to the use of the compounds of the general formula 4 as an intermediate in the preparation of the compounds of the general formula 1.
  • the reaction mixture is diluted with water to a total volume of 800 ml, extracted with diethyl ether, the organic phase extracted with saturated aqueous Na2CO3 solution, washed with water, dried over MgSO4 and the solvent removed by distillation.
  • the acid chloride is prepared from 7.76 g (0.03 mol) of 3b, 0.06 mol of oxalyl chloride and 4 drops of dimethylformamide in 100 ml of dichloromethane. This is added dropwise as a solution in dichloromethane to 8.77 g (0.063 mol) of tropenol in 140 ml of dichloromethane, then stirred at 40 ° C. for 24 hours and cooled. The reaction mixture is extracted with water, dried over MgSO4, filtered off. The filtrate obtained is acidified to pH 2 with ethereal hydrochloric acid, extracted with diethyl ether and the aqueous phase made basic.
  • the compounds according to the invention of the formula ⁇ represent antagonists of the M3 receptor (muscarinic receptor subtype 3).
  • the compounds according to the invention have Ki values of less than 10nM with regard to the affinity for the M3 receptor. These values were determined according to the procedure described below.
  • Cell membranes We use cell membranes from CHO cells (Chinese hamster ovary) that were transfected with the corresponding genes of the human muscarinic receptor subtypes hm1 to hm5 (BONNER). The cell membranes of the desired subtype were thawed, resuspended by hand with a glass homogenizer and diluted with HEPES buffer to a final concentration of 20-30 mg protein / ml.
  • the binding assay was carried out in a final volume of 1 ml and was composed of 100 ⁇ l of unlabelled substance in various concentrations,
  • radioligand 3H-N-methylscopolamine 2 nmol / L (3H-NMS)
  • membrane preparation 200 ⁇ l membrane preparation and 600 ⁇ l HEPES buffer (20 mmol / L HEPES, 10 mmol / L
  • the radioactivity of the filter mats was measured simultaneously using a two-dimensional, digital autoradiograph (Berthold, Wildbad, type 3052).
  • the compounds of the formula i according to the invention are distinguished by a wide range of possible uses in the therapeutic field. According to the invention, particular mention should be made of those possible uses for which the compounds of the formula 1 according to the invention can preferably be used as an anticholinergic because of their pharmaceutical activity.
  • the compounds of general formula 1 can also be used to treat vagal sinus bradycardia and to treat cardiac arrhythmias.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of spasms, for example in the gastrointestinal tract, with therapeutic benefits. They can also be used in the treatment of spasms in urinary passages and, for example, in menstrual cramps.
  • the compounds of the general formula ⁇ can be used alone or in combination with other active compounds of the formula 1 according to the invention. If appropriate, the compounds of the general formula can also be used in combination with other pharmacologically active compounds. These are, in particular, betamimetics, antiallergics, PAF antagonists, PDE IV inhibitors, leukotriene antagonists, p38 kinase inhibitors, EGFR kinase inhibitors and corticosteroids, and combinations of active substances thereof.
  • betamimetics which can be used according to the invention as a combination with the compounds of the formula include compounds which are selected from the group consisting of bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, pirbuterol, procaterol , Reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutaline, tolubuterol, 4-hydroxy-7- [2 - ⁇ [2 - ⁇ [3- (2-phenylethoxy) propyl] sulfonyl ⁇ ethyl] -amino ⁇ ethyl] -2 (3H) - benzothiazolone, 1- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylaminojethanol, 1 - [3- (4-methoxybenzylamino)
  • Such betamimetics are particularly preferably used in combination with the compounds of formula 1 according to the invention which are selected from the group consisting of fenoterol, formoterol, salmeterol, 1- [3- (4-methoxybenzylamino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylaminojethanol, 1 - [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3 - (4-N, N-dimethylaminophenyI) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [ 3- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H- 5-hydroxy-3-oxo-4H-1, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [
  • the compounds formoterol and salmeterol optionally come in the form of their racemates, their enantiomers, theirs Diastereomers, as well as their pharmacologically acceptable acid addition salts and hydrates, are of particular importance.
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferred, for example, selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate, methanesulfonate and xinafoate.
  • the salts are particularly preferably selected from hydrochloride, sulfate and xinafoate, of which the xinafoate is particularly preferred.
  • the salts are particularly preferably selected from hydrochloride, sulfate and fumarate, of which the hydrochloride and fumarate are particularly preferred. According to the invention, formoterol fumarate is of outstanding importance.
  • corticosteroids which can optionally be used in combination with the compounds of formula 1, are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide,
  • the corticosteroids are preferably selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexametasone, here the budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, in particular the budesonasone and one in particular Importance. If necessary, only the term steroids is used in the context of the present patent application instead of the term corticosteroids.
  • Reference to steroids in the context of the present invention includes reference to salts or derivatives that can be formed by the steroids.
  • Examples of possible salts or derivatives are: sodium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates. If appropriate, the corticosteroids can also be present in the form of their hydrates.
  • PDE-IV inhibitors which can be used according to the invention as a combination with the compound of formula 1
  • compounds which are selected from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A and AWD-12-281.
  • Preferred PDE-IV inhibitors are selected from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo and AWD-12-281, with AWD-12-281 being particularly preferred as a combination partner with the compound of the formula I_ according to the invention.
  • the physiologically tolerable acid addition salts which can be formed by the abovementioned PDE IV inhibitors are understood as pharmaceutically tolerable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid,
  • Hydrobromic acid sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the salts selected from the group consisting of acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate are preferred according to the invention.
  • dopamine agonists which can optionally be used in combination with the compounds of formula 1, are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole , Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid and Viozan.
  • dopamine agonists preference is given to using dopamine agonists as combination partners with the compounds of the formula 1 which are selected from the group consisting of pramipexole, talipexole and viozan, pramipexole being of particular importance.
  • a reference to the above-mentioned dopamine agonists includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts and, if appropriate, their hydrates.
  • the physiologically acceptable acid addition salts which can be formed by the above-mentioned dopamine agonists are understood to mean, for example, pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and are maleic acid.
  • antiallergics which can be used according to the invention as a combination with the compounds of formula 1 are epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, Doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclozin.
  • Preferred antiallergics which can be used in the context of the present invention in combination with the compounds of the formula 1_ are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, Ebastine, desloratidine and mizolastine, with epinastine and desloratidine being particularly preferred.
  • a reference to the above-mentioned antiallergics includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • EGFR kinase inhibitors which can be used in combination with the compounds of the formula according to the invention, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4- ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) butyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yI) butyloxy] -6- [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline, 4 - [(3-chloro-4- fluorophenyl) amino] -7- (2- ⁇ 4 - [(S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] piperazin-1-yl ⁇ ethoxy) -6
  • a reference to the above-mentioned EGFR kinase inhibitors includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • physiological or pharmacologically acceptable acid addition salts which can be formed by the EGFR kinase inhibitors are understood according to the invention to be pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or are maleic acid.
  • the salts of the EGFR kinase inhibitors are preferably selected from the salts of acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and methanesulfonic acid.
  • p38 kinase inhibitors which can be used in combination with the compounds of the formula 1 according to the invention, 1- [5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl ] -3- [4- (2-morpholin-4-ylethoxy) naphthalen-1-yl] urea; 1 - [5-ferf-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4- (2- (1 - oxothiomorpholin-4-yl) ethoxy) naphthalen-1 -yl] - urea; 1 - [5-terf-butyl-2- (2-methylpyridin-5-yl
  • a reference to the above-mentioned p38 kinase inhibitors in the context of the present invention includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • the physiologically or pharmacologically acceptable acid addition salts which can be formed by the p38 kinase inhibitors are understood to be pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, Are lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the combination of steroids, PDE IV inhibitors or betamimetics is particularly preferred from the compound classes mentioned above.
  • the combination with beta mimetics, in particular with long-acting beta mimetics, is of particular importance.
  • the combination of the compounds of the formula according to the invention with salmeterol or formoterol is to be regarded as particularly preferred.
  • Suitable forms of application for the application of the compounds of formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions etc.
  • the inhalative application of the compounds according to the invention is particularly important (in particular in the treatment of asthma or COPD).
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, of the total composition.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, Cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, Cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers in order to achieve a depot effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending agents or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending agents or thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • isotonants e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as milk sugar or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries are water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (for example petroleum fractions), oils of vegetable origin (for example peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (for example ethanol or glycerol), carriers such as natural rock meal (for example kaolins, Clays, talc, chalk) synthetic rock flour (e.g. highly disperse Silica and silicates), sugar (e.g. cane, milk and glucose) emulsifiers (e.g.
  • lignin e.g. lignin, sufite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate
  • the tablets can of course also contain additives, such as e.g. Contain sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • Inhalable dosage forms include inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellants or propellant-free inhalation solutions.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries. If the active ingredients 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose,
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, particularly but not exclusively in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may appear sensible to add finer excipient fractions with an average particle size of 1 to 9 ⁇ m to the excipients mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used.
  • micronized active ingredient preferably with an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m, is admixed with the excipient mixture. Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art. The inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can 1. contain dissolved in the propellant gas or in dispersed form. This can be done in separate
  • propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas can also contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the active compounds according to the invention can be applied in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.
  • Aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions are suitable as solvents for this Consideration.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 volume percent, in particular up to 60 volume percent and particularly preferably up to 30 volume percent.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the ⁇ -containing solutions or suspensions are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in the case of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid.
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent may optionally be dispensed with.
  • Other embodiments include this connection (s).
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.
  • Inhalation solutions in which the sodium edetate content is 0 to 10 mg / 100 ml are generally preferred.
  • Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation.
  • These substances preferably do not develop or in the context of the desired therapy, no significant or at least no undesirable pharmacological effects.
  • the auxiliaries and additives include, for example, surface-active substances, such as, for example, soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which guarantee or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the prior art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliaries include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the preservatives mentioned above are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • Preferred formulations contain water and the solvent
  • Active substance 1 only benzalkonium chloride and sodium edetate.
  • sodium edetate is dispensed with.
  • the dosage of the compounds according to the invention is of course highly dependent on the type of application and the disease to be treated.
  • the compounds of formula 1 When administered by inhalation, the compounds of formula 1 are highly effective even at doses in the ⁇ g range.
  • the compounds of the formula can also be used sensibly above the ⁇ g range.
  • the dosage can then be in the gram range, for example.
  • the compounds according to the invention can be administered with a higher dosage (for example, but not in a limiting manner in the range from 1 to 1000 mg).
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
  • the suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. 50 ⁇ l of suspension are preferably dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed higher (e.g. 0.02% by weight).
  • This solution can be prepared in the usual way.
  • the inhalable powder is prepared in the usual way by mixing the individual components.
  • the inhalable powder is prepared in the usual way by mixing the individual components.

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Description

XANTHENCARBONSAUREESTER DES TROPENOLS UND SCOPINS ALS M3-ANTAGONISTEN, VERFAHRE N ZU DEREN HERSTELLUNG SOWIE DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Xanthencarbonsäureester der allgemeinen Formel 1
worin X - und die Grupp die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
worin A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; R Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, -C-j-Cs-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder R"1 und R2 gemeinsam eine -C3-C5~Alkylen-Brücke;
R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C<|-C4-Alkyl,
-Cι-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1j worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
\ _ / \ _/
C-C Und J 7 ;
H H H o H
X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl oder CHF2, bevorzugt, Hydroxy, oder Methyl; R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl oder Fluorethyl; R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2 oder Fluor bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1^ worin A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R Hydroxy oder Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4 R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel 1j worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X " Bromid;
R Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, oder Fluor bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel Λ können die Reste R3, R4, R3' und R4', sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur "-C- R"-Gruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R3, R4, R3' und R4' Wasserstoff bedeutet, sind R3und R3' bevorzugt in para-Position und R4 und R4' bevorzugt in ortho- oder meta-Position, besonders bevorzugt in meta-Position verknüpft. Sofern einer der Reste R3 und R4 und einer der Reste R3' und R4' Wasserstoff bedeutet, ist der jeweils andere Rest bevorzugt in meta- oder para-Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Sofern keiner der Reste R3, R4, R3' und R4' Wasserstoff bedeutet sind erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel besonders bevorzugt, in denen die Reste R3, R4, R3' und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen.
Von besonderer Bedeutung sind erfindungsgemäß ferner diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 , in denen der Ester-substituent am Stickstoff-bicylus α- konfiguriert ist. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 1-α
Die nachfolgenden Verbindungen sind erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung: 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid ; 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid ; 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid ; - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid ; 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid ; 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid ; 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid .
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
Als Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch ein Halogen substituiert sind. Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind.
Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Als Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
Als -O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über eine Estergruppe verknüpft sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den Carbonylkohlenstoff der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung -O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -O-CO-CF3 steht für Trifluoracetat.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie nachstehend erläutert, zum Teil in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen (Schema 1). Die Carbonsäurederivate der Formel 3 sind im Stand der Technik bekannt oder können nach im Stand der Technik bekannten Syntheseverfahren erhalten werden. Sind lediglich geeignet substituierte Carbonsäuren im Stand der Technik bekannt, können die Verbindungen der Formel 3 auch direkt aus diesen durch Säure- oder Basen-katalysierte Veresterung mit den entsprechenden Alkoholen oder durch Halogenierung mit den entsprechenden Halogenierungsreagentien erhalten werden.
Schema 1 :
Wie aus Schema 1 ersichtlich, dienen als Ausgangsprodukte für die Darstellung der Verbindungen der Formel 1 die Verbindungen der Formel 2. Diese Verbindungen sind im Stand der Technik bekannt.
Ausgehend von den Verbindungen der Formel 2 gelingt der Zugang zu den Estern der allgemeinen Formel 4 durch Umsetzung mit den Carbonsäurederivaten der Formel 3, in denen R' beispielsweise für Chlor oder einen steht. Im Falle von R' gleich C-|-C4-Alkyloxy kann diese Umsetzung beispielsweise in einer Natriumschmelze bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei ca. 50-150°C, besonders bevorzugt bei etwa 90-100°C bei niedrigem Druck, bevorzugt bei unter 500mbar, besonders bevorzugt bei unter 75mbar durchgeführt werden. Alternativ dazu können statt der Derivate 3, in denen R' C-|-C4-Alkyloxy bedeutet auch die entsprechenden Säurechloride (R gleich Cl) eingesetzt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 4 lassen sich durch Umsetzung mit den Verbindungen R -X, in denen R2 und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, in die Zielverbindungen der Formel 1 überführen. Auch die
Durchführung dieses Syntheseschritts kann in Analogie zu den in der WO 92/16528 offenbarten Synthesebeispielen erfolgen. In dem Fall in dem R^ und R2 gemeinsam eine Alkylenbrücke bilden, ist, wie für den Fachmann ersichtlich, die Zugabe des Reagenzes R2-X nicht erforderlich. In diesem Fall weisen die Verbindungen der Formel 4 einen geeignet substituierten Rest R"! (beispielsweise -C3-C5-Alkylen- Halogen) entsprechend der vorstehend genannten Definitionen auf und die Darstellung der Verbindungen der Formel 1 erfolgt durch intramolekulare Quarternierung des Amins. Alternativ zu der in Schema 1 dargestellten Vorgehensweise zur Synthese der Verbindungen der Formel 4 lassen sich die Derivate 4, in denen der Stickstoff bicycl us ein Scopin-Derivat darstellt, durch Oxidation (Epoxidierung) von Verbindungen der Formel 4 erhalten, in denen der Stickstoffbicyclus ein Tropenyl- Rest ist. Hierzu kann erfindungsgemäß wie folgt vorgegangen werden.
Die Verbindung 4, in der A für -CH=CH- steht, wird in einem polaren organischen Lösemittel, bevorzugt in einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe N-Methyl-2- pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid und Dimethylformamid, bevorzugt Dimethylformamid suspendiert und anschließend erwärmt auf eine Temperatur von ca. 30-90°C, vorzugsweise 40-70°C. Anschließend wird ein geeignetes Oxidationsmittel zugegeben und bei konstanter Temperatur 2 bis 8 Stunden, bevorzugt 3 bis 6 Stunden gerührt. Als Oxidationsmittel kommt bevorzugt Vanadiumpentoxid im Gemisch mit H2O2, besonders bevorzugt H2O2- Harnstoffkomplex in Kombination mit Vanadiumpentoxid zur Anwendung. Die Aufarbeitung erfolgt auf üblichem Wege. Die Reinigung der Produkte kann je nach Kristallisationsneigung durch Kristallisation oder Chromatographie erfolgen.
Alternativ dazu sind die Verbindungen der Formel 4, in denen R Halogen bedeutet auch auf dem in Schema 2 dargestellten Wege zugänglich.
4 (mit R= OH) 4 (mit R= Halogen)
Schema 2:
Hierzu werden die Verbindungen der Formel 4 in denen R für Hydroxy steht unter Verwendung geeigneter Halogenierungsreagentien in die Verbindungen 4, in denen R Halogen bedeutet, überführt. Die Durchführung der nach Schema 2 durchzuführenden Halogenierungsreaktionen ist im Stand der Technik hinreichend bekannt.
Wie in Schema 1 ersichtlich, kommt den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel 4 eine zentrale Bedeutung zu. Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Intermediate der Formel 4
worin die Reste A, R, R1 , R3, R3', R4und R4' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze. Unter Säureadditionssalzen werden dabei Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Wie in den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch in den Verbindungen der allgemeinen Formel 4 die Reste R3, R4, R3' und R4', sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur "-C- R"-Gruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R3, R4, R3' und R4' Wasserstoff bedeutet, sind R3und R3' bevorzugt in para-Position und R4 und R4' bevorzugt in ortho- oder meta-Position, besonders bevorzugt in metaPosition verknüpft. Sofern einer der Reste R3 und R4 und einer der Reste R3' und R4' Wasserstoff bedeutet, ist der jeweils andere Rest bevorzugt in meta- oder para- Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Sofern keiner der Reste R3, R4, R3' und R4' Wasserstoff bedeutet sind erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 besonders bevorzugt, in denen die Reste R3, R4, R3' und R4' dieselbe Bedeutung aufweisen.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel 4 in α- konfigurierter Form als Ausgangsmaterialien eingesetzt. Diese α-konfigurierten Verbindungen sind erfindungsgemäß demzufolge von besonderer Bedeutung und entsprechen der allgemeinen Formel 4^c.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 2 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 4. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2 als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 4 als Zwischenprodukt bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1 : 9-Hvdroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid
Me
1.1.: 9-Hvdroxy-xanthen-9-carbonsäuremethylester 3a:. a) Xanthen-9-carbonsäuremethylester:
Aus 21 ,75 g (0,95 mol) Natrium und 1500 ml Ethanol wird eine Natriumethylat- Lösung generiert. 214 g (0,95 mol) Xanthen-9-carbonsäure wird portionsweise in diese Lösung eingetragen und die erhaltene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird der Feststoff abgetrennt, mit 1500 ml Diethylether gewaschen, die isolierten Kristalle in 1500 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren mit 126,73 ml (2,0 mol) Methyljodid versetzt. Die entstandene Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser auf 6 I Gesamtvolumen verdünnt, kristallisiert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 167 g weiße Kristalle 7 (= 74% d. Th.) Schmp.: 82° C.
b) 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuremethylesteτ 3a:
48,05 g (0,2 mol) Xanthen-9-carbonsäuremethylester werden in 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° C mit 23,63 g (0,2 mol) Kalium-tert.butylat versetzt. Es wird anschließend 2 Stunden bei -10° bis -5° C Sauerstoff eingeleitet, danach mit 2 N wässeriger Salzsäure angesäuert und der größte Teil des Lösemittels destillativ entfernt. Der verbleibende Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organische Phase mit wässeriger Na2S2θ5-Lösung extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösemittel abdetilliert. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Kristallisation aus Diisopropylether und Cyclohexan. Ausbeute: 11 ,10 g weiße Kristalle (= 22% d. Th.)
1.2: 9-Hvdroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester 4a:
13,65 g (0,053 mol) Methvlester 3a, 8,35 g (0,06 mol) Tropenol und 0,2 g Natrium werden als Schmelze bei 75 mbar 4 h auf kochendem Wasserbad unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Nach Abkühlung werden die Natriumreste mit Acetonitril aufgelöst, die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel abdestilliert. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Umkristallisation aus Diethylether/Petrolether. Ausbeute: 5,28 g weiße Kristalle (= 27 % d. Th.); Schmp.: 117°C.
1.3: 9-Hvdroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid : 0,8 g (0,002 mol) 4a werden in 20 ml Dichlormethan und 20 ml Acetonitril aufgenommen und mit 1 ,14 g (0,006 mol) 50%-iges Methylbromidlösung in Acetonitril versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über 3 Tage stehen gelassen, wobei das Produkt kristallisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt und zur Reinigung aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 0,94 g weiße Kristalle (= 93 % d. Th); Schmp.: 249-250°C. Elementaranalyse: berechnet: C (60,27) H (5,28) N (3,06) gefunden.: C (60,04) H (5,34) N (2,98). Beispiel 2: 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid :
2.1 : 9-Hvdroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester 4b:
6,8 g (0,019 mol) Tropenolester 4a werden in 75 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 0,36 g (0,002 mol) Vanadium-(V)-oxid versetzt. Bei 60°C wird eine Lösung aus 3,52 g (0,037 mol) H2O2-Hamstoff in 15 ml Wasser zugetropft und 6 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf 20°C wird mit 4 N Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Na2S2O5 gelöst in Wasser versetzt. Die dadurch entstandene Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser extrahiert. Die saure Wasserphase wird mit Na2CO3 basisch gestellt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Na2SO getrocknet und konzentriert. Anschließend erfolgte die Zugabe von 1 ml Acetylchlorid bei Raumtemperatur und es wird 1 Stunde gerührt. Nach Extraktion mit 1 N Salzsäure wird die Wasserphase basisch gestellt, mit Dichlormethan extahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird abschließend destillativ entfernt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Umkristallisieren aus Diethylether. Ausbeute: 5,7 g gelbes Öl (= 79 % d. Th.).
2.2: 9-Hvdroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid : 4,0 g (0,011 mol) 4b werden in 60 ml Acetonitril aufgenommen und mit 6,27 g (0,033 mol) 50%-iges Methylbromidlösung in Acetonitril in Analogie zu Schritt 1.3 umgesetzt. Ausbeute: 3,6 g weiße Kristalle (= 69 % d. Th); Schmp.: 226-227°C. Elementaranalyse: berechnet: C (58,24) H (5,10) N (2,95) gefunden.: C (58,33) H (4,98) N (3,05). Beispiel 3: 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid :
3.1. : 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäure 3b:. a) 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuremethylester:
9,61 g (0,04 mol) 9-Xanthencarbonsäuremethylester (erhältlich nach Stufe 1.1. a) werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit einer Lösung aus 5,0 g (0,042 mol) Kaliumtertiärbutylat in THF versetzt und 10 Minuten nachgerührt. 5 ml (0,08 mol) Methyljodid werden sodann unter leichter Kühlung zugetropft und nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser auf 800 ml Gesamtvolumen verdünnt, mit Diethylether extrahiert, die organische Phase mit gesättigter, wässeriger Na2Cθ3-Lösung extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSθ4 getrocknet und das Lösemittel destillativ entfernt. Die Reinigung erfolgt mittels Umkristallisation aus Methanol. Ausbeute: 6,05 g weiße Kristalle (= 70% d. Th.); Schmp.: 91°-92°C.
b) 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäure 3b:
20,34 g (0,08 mol) des vorstehend beschriebenen Methylesters und 80 ml 2 molare, wässerige Natriumhydroxidlösung werden in 200 ml Dioxan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Dioxan abdestilliert, mit Wasser auf 600 ml Gesamtvolumen aufgefüllt, mit Diethylether extrahiert und die wässerige Phase mit 4 N Salzsäure angesäuert. Das Produkt kristallisiert, wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Acetonitril. Ausbeute: 14,15 g weiße Kristalle (= 74% d. Th.); Schmp.: 207-208°C.
3.2: 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester 4c:
Aus 7,76 g (0,03 mol) 3b, 0,06 mol Oxalylchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid wird in 100 ml Dichlormethan das Säurechlorid hergestellt. Dieses wird als Lösung in Dichlormethan zu 8,77 g (0,063 mol) Tropenol in 140 ml Dichlormethan getropft, anschließend 24 Stunden bei 40° C gerührt und abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser extrahiert, über MgSθ4 getrocknet, abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird mit etherischer Salzsäure auf pH 2 angesäuert, mit Diethylether extrahiert und die wässrige Phase basisch gestellt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über MgS04 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst, unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Lösemittel destillativ entfernt. Ausbeute: 3,65 g gelbes Öl (= 34% d. Th.).
3.3: 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid : 1 ,65 g (0,005 mol) 4c werden in 20 ml Acetonitril aufgenommen und mit 2,85 g (0,015 mol) 50%-iges Methylbromidlösung in Acetonitril in Analogie zu Schritt 1.3 umgesetzt. Ausbeute: 1 ,5 g weiße Kristalle (= 65 % d. Th); Schmp.: 212-213°C. Elementaranalyse: berechnet: C (63,16) H (5,74) N (3,07) gefunden.: C (62,50) H (5,94) N (3,11).
Beispiel 4: 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid :
4.1 : 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester 4d:
1 ,9 g (0,005 mol) Tropenolester 4c werden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 0,12 g (0,001 mol) Vanadium-(V)-oxid und 0,01 mol H2O2-Harnstoff in Wasser in Analogie zur Vorgehensweise nach Stufe 2.1 umgesetzt. Ausbeute: 1 ,4 g weiße Kristalle (= 74 % d. Th.).
4.2: 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid : 1 ,35 g (0,004 mol) 4d werden in 10 ml Dichlormethan und 20 ml Acetonitril aufgenommen und mit 2,28 g (0,012 mol) 50%-iges Methylbromidlösung in
Acetonitril in Analogie zu Schritt 1.3 umgesetzt.
Ausbeute: 1 ,35 g weiße Kristalle (= 71 % d. Th); Schmp.: 208-209°C.
Elementaranalyse: berechnet: C (61 ,02) H (5,55) N (2,97) gefunden.: C (59,78) H (5,70) N (2,96). Beispiel 5: 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid :
5.1.: 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäure 3c:. a) 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuremethylester:
10,0 g (0,042 mol) 9-Xanthencarbonsäuremethylester (erhältlich nach Stufe 1.1. a) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung portionsweise mit 5,16 g (0,044 mol) Kaliumtertiärbutylat versetzt. Anschließend werden bei etwa 18-22°C 6,296 ml (0,083 mol) Bromethan zugetropft und nach beendeter Zugabe etwa 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und das Lösemittel destillativ entfernt. Der verbleibende Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSθ4 getrocknet und das Lösemittel destillativ entfernt. Das erhaltene Rohprodukjt wird ohne weitergehende Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 7,92 g gelbes Öl. (= 70% d. Th.).
b) 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäure 3c:
7,92 g (0,03 mol) des vorstehend beschriebenen Ethylesters und 29,5 ml 2 molare, wässerige Natriumhydroxidlösung werden in 80 ml Dioxan 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Stufe 3.1.b) beschrieben. Ausbeute: 4,46 g weiße Kristalle (= 58% d. Th.); Schmp.: 175-176°C.
5.2: 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester 4e: Aus 4,46 g (0,03 mol) 3c, 4,45 g (0,035 mol) Oxalylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid wird in 40 ml Dichlormethan das Säurechlorid hergestellt. Dieses wird als Lösung in Dichlormethan zu 4,87 g (0,035 mol) Tropenol in 60 ml Dichlormethan gegeben und in Analogie zur Vorgehensweise nach Stufe 3.2 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 0,97 g Öl (= 15% d. Th.). 5.3: 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid : 0,97 g (0,003 mol) 4e werden in 70 ml Acetonitril aufgenommen und mit 1 ,77 g (0,009 mol) 50%-iger Methylbromidlösung in Acetonitril in Analogie zu Schritt 1.3 umgesetzt. Zur Reinigung wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 0,65 g weiße Kristalle (= 46 % d. Th); Schmp.: 217-218°C. Elementaranalyse: berechnet: C (63,83) H (6,00) N (2,98) gefunden.: C (61 ,76) H (6,32) N (2,92).
Beispiel 6: 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid :
Me
6.1.: 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäure 3d:. a) 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuremethylester:
16,8 g (0,07 mol) 9-Xanthencarbonsäuremethylester (erhältlich nach Stufe 1.1. a) werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung portionsweise mit 9,1 g (0,077 mol) Kaliumtertiärbutylat versetzt. Anschließend wird bei 0°C über 1 ,5 Stunden Difluorchlormethan eingeleitet. Nach beendeter Gaseinleitung wird die Reaktionsmischung für 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 2000 ml verdünnt, mit Ethylacetet extrahiert, die organische Phase abgetrennt und mit
5%. iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach erneuter Extraktion mit Wasser wird die organische Phase über MgS04 getrocknet unddas Lösemittel destillativ entfernt. Die Reingung des Rohprodukts erfolgt mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetet 98:2) oder durch Umkristallisation aus Cyclohexan. Ausbeute: 5,35 g weiße Kristalle (= 26% d. Th.); Schmp.: 101 °C.
b) 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäure 3d:
5,38 g (0,019 mol) des vorstehend beschriebenen Esters und 18,5 ml 2 molare, wässerige Natriumhydroxidlösung werden in 60 ml Dioxan in Analogie zur Umsetzung gemäß Stufe 3.1.b) umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 2,77 g weiße Kristalle (= 53% d. Th.); Schmp.: 181-182°C. 6.2: 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester 4f: Aus 2,77 g (0,01 mol) 3d, 1 ml Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wird in das Säurechlorid hergestellt. Dieses wird 2,78 g (0,02 mol) Tropenol in 50 ml 1 ,2- Dichlorethan gegeben und in Analogie zur Vorgehensweise nach Stufe 3.2 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 0,6 g Öl (= 15% d. Th.).
6.3: 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid : 0,6 g (0,002 mol) 4f werden in 20 ml Acetonitril aufgenommen und mit 1 ,14 g (0,006 mol) 50%-iger Methylbromidlösung in Acetonitril in Analogie zu Schritt 1.3 umgesetzt. Ausbeute: 0,44 g beige Kristalle (= 45 % d. Th);*Schmp.: 227-228°C. Elementaranalyse: berechnet: C (58,55) H (4,91 ) N (2,84) gefunden.: C (57,19) H (5,11) N (2,86).
Beispiel 7: 9-Hvdroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid :
7.1.: 9-Hvdroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester 4g:. 3,63 g (0,010 mol) Xanthen-9-carbonsäurescopinester, der wir in der WO 92/16528 beschrieben, erhalten werden kann, werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,36 g (0,012 mol) Paraformaldehyd versetzt. Nach Zugabe von 0,168 g (0,002 mol) Kalium-tert.butylat bei 20° C wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung wird mit 4 N Salzsäure bis pH 2 angesäuert und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit Diethylether und Wasser extrahiert, die wässrige Phase mit 10%iger Natriumcarbonatlösung basisch gestellt, und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösemittel im Vakkum abdestilliert. Zur Reinigung wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 1 ,55 g weiße Kristalle (= 36% d. Th.); Schmp.: 232°C. 7.2: 9-Hvdroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid : 1 ,15 g (0,003 mol) 4cj werden in 20 ml Acetonitril aufgenommen und mit 1 ,71 g (0,009 mol) 50%-iger Methylbromidlösung in Acetonitril in Analogie zu Schritt 1.3 umgesetzt. Ausbeute: 1 ,28 g weiße Kristalle (= 87 % d. Th); Schmp.: 234°C. Elementaranalyse: berechnet: C (59,02) H (5,37) N (2,87) gefunden.: C (59,30) 1-1 (5,41) N (3,03).
Wie gefunden wurde, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Λ Antagonisten des M3- Rezeptors (Muskarinischer Rezeptorsubtyp 3) dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bezüglich der Affinität zum M3-Rezeptor Ki-Werte von kleiner 10nM auf. Diese Werte wurde entsprechend der nachfolgend beschriebenen Vorgehensweise bestimmt.
Chemikalien 3H-NMS wurde von der Firma Amersham, Braunschweig, mit einer spezifischen Radioaktivität von 3071 GBq/mmol (83 Ci/mmol) bezogen. Alle weiteren Reagentien wurden von Serva, Heidelberg und von Merck, Darmstadt erhalten.
Zellmembranen: Wir setzten Zellmembranen von CHO Zellen (Chinese hamster ovary) ein, die mit den entsprechenden Genen der humanen muskarinischen Rezeptorsubtypen hm1 bis hm5 transfiziert waren (BONNER). Die Zellmembranen des gewünschten Subtypes wurden aufgetaut, resuspendiert per Hand mit einem Glas-Homogenisator und mit HEPES-Puffer auf eine Endkonzentration von 20-30 mg Protein/ml verdünnt.
Rezeptorbindungsstudien:
Der Bindungsassay wurde in einem Endvolumen von 1 ml ausgeführt und setzte sich zusammen aus 100 μl unmarkierter Substanz in verschiedenen Konzentrationen,
100 μl Radioligand (3H-N-Methylscopolamin 2 nmol/L (3H-NMS), 200 μl Membranpräparation und 600 μl HEPES Puffer (20 mmol/L HEPES, 10 mmol/L
MgCI2, 100 mmol/L NaCI, mit 1 mol/L NaOH auf pH 7.4 eingestellt).
Die unspezifische Bindung ermittelten wir durch 10 μmol/L Atropin.
Die Inkubation von 45 min. erfolgte bei 37°C in 96-well Mikrotiterplatten (Beckman,
Polystyrol, Nr. 267001 ) als Doppelbestimmung. Die Inkubation endete durch Filtration mittels Inotech Zellernter (Typ IH 110) über Whatman G-7 Filter. Die Filter wurden mit 3 ml eisgekühltem HEPES Puffer gewaschen und vor der Messung getrocknet. Bestimmung der Radioaktivität:
Die Radioaktivität der Filtermatten wurden simultan mittels zweidimensionalem, digitalem Autoradiograph (Berthold, Wildbad, Typ 3052) gemessen.
Auswertung:
Die Ki-Werte berechneten wir mit impliziten Gleichungen, die direkt vom Massenwirkungsgesetz abgeleitet wurden, mit dem Modell für die 1 Rezeptor 2 Liganden Reaktion (SysFit - Software, SCHITTKOWSKI).
Literatur:
BONNER Tl, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors Trends Pharmacol. Sei. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K Parameter estimation in Systems of nonlinear equations Numer Math. 68: 129-142 (1994).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel i zeichnen sich durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind erfindungsgemäß solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Anticholinergikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Dies sind beispielsweise die Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstruetive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können ferner zur Behandlung vagal bedingter Sinusbradykardien und zur Behandlung von Herz-Rhythmus-Störungen zum Einsatz gelangen. Generell lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner zur Behandlung von Spasmen beispielsweise im Gastrointestinaltrakt mit therapeutischem Nutzen einsetzen. Sie können ferner bei der Behandlung von Spasmen in harnableitenden Wegen sowie beispielsweise bei Menstruationsbeschwerden zum Einsatz gelangen.
Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Indikationsgebieten, kommt der Therapie von Asthma und COPD mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 eine besondere Bedeutung zu.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Λ können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1. zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Betamimetica, Antiallergika, PAF- Antagonisten, PDE IV-lnhibitoren, Leukotrien-Antagonisten, p38 Kinase-Inhibitoren, EGFR-Kinase-Hemmer und Corticosteroiden, sowie Wirkstoffkombinationen davon.
Als Beispiel für Betamimetika, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalin, Tolubuterol, 4- Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylaminojethanol, 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 - benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylaminojethanol, 1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2- butylamino}ethanol, 5-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4- benzoxazin-3-(4H)-on, 1 -(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.- butylamino)ethanol und 1 -(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.- butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder ihrer Hydrate. Besonders bevorzugt gelangen als Betamimetika solche Wirkstoffe in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 1-[3-(4- Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylaminojethanol, 1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyI)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H- 1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H- 5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylaminojethanol, 1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4- methoxyphenyl)-1 ,2,4-triazoI-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und Hydrate. Von den vorstehend genannten Betamimetika kommt hierbei den Verbindungen Formoterol und Salmeterol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und Hydrate besondere Bedeutung zu. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat, Methansulfonat und Xinafoat. Besonders bevorzugt sind die Salze im Falle des Salmeterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Xinafoat, von denen das Xinafoate besonders bevorzugt ist. Besonders bevorzugt sind die Salze im Falle des Formoterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Fumarat, von denen das Hydrochlorid und Fumarat besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung ist Formoterolfumarat.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid,
Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide, GW 215864, KSR 592, ST-126 und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Als Beispiel für PDE-IV-lnhibitoren, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591 ), V- 11294A und AWD-12-281. Bevorzugte PDE-IV-lnhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo und AWD-12-281 , wobei AWD-12-281 als Kombinationspartner mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1_besonders bevorzugt ist. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-lnhibitoren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV-lnhibitoren gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat.
Im Rahmen der voriiegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der voriiegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit den Verbindungen der Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin- Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1_ zum Einsatz gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der voriiegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Als Beispiel für PAF-Antagonisten, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können seien genannt 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H- thieno-[3,2-f] [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin, 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin.
Als Beispiel für EGFR-Kinase-Hemmer, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel als Kombination zum Einsatz kommen können, seien als besonders bevorzugt genannt 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yI)-butyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2- oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4- yl)-ethoxy]-6-[(viny!carbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- [(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1- yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten EGFR-Kinase-Hemmer schließt im Rahmen der voriiegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologischbzw. pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den EGFR-Kinase-Hemmem gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der EGFR-Kinase-Hemmer ausgewählt aus den Salzen der Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Methansulfonsäure. Als Beispiel für p38 Kinase-Hemmer, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien als besonders bevorzugt genannt 1-[5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalin-1 -yl]-harnstoff; 1 -[5-ferf-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1 - oxothiomorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalin-1 -yl]-hamstoff; 1 -[5-terf-butyl-2-(2- methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)naphthalin-1-yl]- harnstoff; 1-[5-tert-butyl-2-(2-methoxypyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin- 4-yl-ethoxy)naphthalin-1 -yl]-harnstoff oder 1 -[5-fe/τ butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-harnstoff. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten p38-Kinase-Hemmer schließt im Rahmen der voriiegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch bzw. pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den p38-Kinase- hemmern gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind.
Werden die Verbindungen der Formel in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt, ist von den vorstehend genannten Verbindungsklassen die Kombination mit Steroiden, PDE IV-inhibitoren oder Betamimetika besonders bevorzugt. Der Kombination mit Betamimetika, insbesondere mit langwirksamen Betamimetika kommt dabei eine besondere Bedeutung zu. Als besonders bevorzugt ist die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel mit Salmeterol oder Formoterol anzusehen.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen etc. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist (insbesondere bei der Behandlung von Asthma oder COPD) die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Applikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Asthma oder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der voriiegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose,
Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff , vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1. im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können in getrennten
Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.
Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein öder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die Λ enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet. In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt. Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem
Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im μg- Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen. Insbesondere bei nicht inhalativer Applikation können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit höherer Dosierung appliziert werden (beispielsweise, aber nicht limitierend im Bereich von 1 bis 1000mg).
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff ! 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff l 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösung
Wirkstoff ! 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
D) Dosieraerosol
Wirkstoff ! 0.005
Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und *
Difluordichlormethan 2 : 3 ad 100
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%).
E) Lösungen (in mg/100ml)
Wirkstoff ! 333.3 mg
Formoterolfumarat 333.3 mg
Benzalkoniumchlorid 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCI (1 n) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F) Inhalationpulver
Wirkstoff ! 6 μg
Formoterolfumarat 6 μg
Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.
G) Inhalationpulver Wirkstoff ! 10 μg
Lactose Monohydrat ad 5 mg
Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel !
worin A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
\ /
C=C und
H H H C> H
X " ein einfach negativ geladenes Anion, R Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R"1 und R2 gleich oder verschieden, -C-j-Cs-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C5-Alkylen-Brücke; R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C<|-C4-Alkyl,
-Cι-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen bedeuten.
2) Verbindungen der allgemeinen Formel !nach Anspruch 1 , worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
x - ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl oder CHF2, bevorzugt, Hydroxy, oder Methyl; R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl oder Fluorethyl; R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2 oder Fluor bedeuten.
3) Verbindungen der allgemeinen Formel ! nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R Hydroxy oder Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
4) Verbindungen der allgemeinen Formel ! nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
\ _ / \ /
H μ_μ H und H Λ H >
X " Bromid;
R Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, oder Fluor bedeuten.
5) Verbindungen der allgemeinen Formel ! nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
6) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Arzneimittel. 7) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
8) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma, COPD, vagal bedingter Sinusbradykardien, Herz-Rhythmus-Störungen, Spasmen im Gastrointestinaltrakt, Spasmen in harnableitenden Wegen und Menstruationsbeschwerden.
9) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
10) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel ! ferner wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, PDE IV-lnhibitoren, Leukotrien- Antagonisten, p38 Kinase-Inhibitoren, EGFR-Kinase-Hemmern und Corticosteroiden.
11 ) Verbindungen der Formel 4
worin die Reste A, R, R1 , sprüchen 1 bis 4 t genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze. 12) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 2
worin die Reste A und R^ die in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, zur Herstellung von Verbindungen der Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
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