EP1467719A2 - Method and device for feeding living cells into a biological body fluid - Google Patents

Method and device for feeding living cells into a biological body fluid

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Publication number
EP1467719A2
EP1467719A2 EP03731689A EP03731689A EP1467719A2 EP 1467719 A2 EP1467719 A2 EP 1467719A2 EP 03731689 A EP03731689 A EP 03731689A EP 03731689 A EP03731689 A EP 03731689A EP 1467719 A2 EP1467719 A2 EP 1467719A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
anticoagulant
cells
capsule
structures
substance
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03731689A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Augustinus Bader
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Original Assignee
Individual
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Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP1467719A2 publication Critical patent/EP1467719A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/407—Liver; Hepatocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for introducing living cells into a biological body fluid, in particular into a blood stream, wherein one or more of the cells are combined to form capsule units by a covering substance surrounding the cells.
  • the invention also relates to a device for carrying out the method and capsule units therefor.
  • liver reactor in the event of liver failure.
  • this requires a plasma separation that separates the cellular components of the blood, in particular the red blood cells, from the actual plasma, which still contains the fibrin.
  • the blood it is not possible for the blood to be passed directly through the liver reactor, in which liver cells are encapsulated, ie in which several cells are combined to form larger capsule units by means of an enveloping substance surrounding the cells, since the blood would clot in the liver reactor , For this reason, a plasma separator would have to be interposed, in which the plasma is separated from the blood.
  • a damaged liver is able to regenerate itself if there are still healthy liver cells. If one could connect a patient to a liver reactor for a longer period of time, a damaged liver, e.g. poisoning or tumor surgery, the ability to regenerate if given enough time. However, several days are required here, which leads to the problems mentioned above.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a method and a device with which body fluid, for example blood, can be treated directly, and disadvantageous plasma separation can be dispensed with.
  • this object is achieved by a method for introducing living cells into a body fluid, in each case a plurality of cells surrounded by an enveloping substance are combined to form capsule units, and in order to avoid coagulation or rejection reactions in or onto the enveloping substance, anticoagulant agents or structures which prevent coagulation are brought become.
  • a device for carrying out this method is provided with a container which is equipped with an inlet for body fluid, e.g. Blood, and an outlet for blood is provided, in which a plurality of capsule units are arranged in the container, each of which is formed by a plurality of cells surrounded by an enveloping substance, the enveloping substance being provided with anticoagulant or anticoagulant structures.
  • body fluid e.g. Blood
  • outlet for blood in which a plurality of capsule units are arranged in the container, each of which is formed by a plurality of cells surrounded by an enveloping substance, the enveloping substance being provided with anticoagulant or anticoagulant structures.
  • anticoagulants or anticoagulant structures are now added to the cells or the capsule units with the cells arranged therein.
  • a blood stream can be passed directly through the "bioreactor” created in this way, without separation through technical membranes, such as e.g. Capillaries in hollow fiber bioreactors. This means that no prior plasma separation is required with the resulting disadvantages.
  • the blood obtained directly from a patient can now be passed through the bioreactor without causing blood to clot. After the blood purification, the blood can then be returned to the patient directly.
  • This procedure can be extended over several days, which means that, for example, patients with liver damage are given the opportunity for the liver to regenerate again.
  • Another advantage of the method and the device according to the invention is that after cell extraction and formation of capsule units and a corresponding precultivation, the capsule units, e.g. are placed in a bag-like container as a bioreactor, can freeze. In order to . it is possible to keep such bioreactors in stock and to be able to use them on a patient immediately after thawing.
  • active anticoagulants such as heparins, hirudins or prostaglandins and thromboxane structures, are suitable.
  • Another solution to this is to incorporate passively acting anticoagulant structures into the capsule units or to attach them to them.
  • Passive anticoagulant structures prevent, for example, the red blood cells in the blood circulation from recognizing the capsule units as foreign bodies and triggering blood coagulation.
  • the red blood cells are faked with a natural cell membrane surface.
  • Lipids such as phosphatidylcholine, for example, are suitable for this, which can alternate with proteins or with glycoproteins.
  • glycocalix structures that are synthetically produced be prepared or obtained preparatively from erythrocyte surfaces, be integrated into or on the surfaces of the hybrid capsules, matrix (fibrin, collagen, albumin). As a result, they form a pattern of hydrophilic and hydrophobic groups, which in particular prevent the adhesion of other cells and blood clotting.
  • the biological components can also be replaced by synthetic components, such as hydrophilic and hydrophobic plastics.
  • the cells arranged in the capsule units are cultivated directly in the blood stream which is passed through the bioreactor.
  • this also results in a very significant cost reduction. Oxygenation of the bioreactor is not necessary during in-vivo use, since oxygen is directly introduced into the system by passing the blood through the red blood cells.
  • a patient can be treated with the bioreactor according to the invention in the same way as e.g. if you have a blood transfusion or kidney wash.
  • Polymers can be used as coating substances for the formation of capsule units with several cells.
  • suitable polymers are hydrogels, such as alginates, collagens, chitins, albumins and gels.
  • biological polymers such as polylactide, can also be used in the same way.
  • a preferred field of application of the bioreactor is the cultivation of liver cells and of kidney cells or other cells that are attached to the bloodstream.
  • the method described above relates to an extracorporeal insert which comes into contact only temporarily with body fluids, for example blood.
  • the method according to the invention can also be used for intracorporeal systems, which are usually intended to remain in the body for life or as long as possible and can be given the coating according to the invention to avoid stopping forces.
  • bioartificial vessels implants, e.g. Heart valves and venous valves.
  • These are different technical or biological structures, the surfaces of which are populated with different cells. These include e.g. also fibroblasts, smooth muscle cells and endothelial cells.
  • the matrix can consist of collagens, fibrin or synthetic polymers.
  • the same factors or components as in the microcapsules can also be integrated into such hybrid structures in or above the matrix.
  • Another conceivable area of application is, for example, the use for diabetic patients.
  • a bioreactor with cells that produce insulin as an implant in a patient's body. Because of the anticoagulant or anticoagulant structures according to the invention, this bioreactor is then not regarded by the body as a foreign body and is accordingly removed. bump.
  • small glucose sensors With corresponding islet cells made from embryonic stem cells or from umbilical cord blood or bone marrow cells, which are inserted into the capsule units and then injected directly into the patient's bloodstream, small glucose sensors could be formed in this way at various points in the organism Release glucose levels according to insulin.
  • the bioreactors are e.g. Hollow fiber bioreactors, fixed bed reactors, stirred fermenters, micro career systems and flat membrane bioreactors are possible.
  • the method according to the invention can e.g. can also be used with plasma or cerebrospinal fluid.
  • FIG. 2 shows a greatly enlarged illustration of a capsule unit.
  • Fig. 1 shows schematically a container 1, which may have a bag shape, for example, with an inlet 2 for blood to be cleaned and an outlet 3 for the cleaned blood.
  • a plurality of capsule units 4 are arranged in the interior of the container 1, in each of which a plurality of cells 5, for example Liver cells, (eg about 4 to 10 cell layers) are arranged.
  • the cells 5 are surrounded by an envelope substance 6 and in this way form, for example, a spherical capsule unit 4.
  • the connection between the envelope structure and the cells 5 can be made, for example, by appropriate mixing.
  • Anticoagulant agents or anticoagulant structures 7 are introduced into the mixture or subsequently.
  • the anticoagulant will be mixed with the coating substance 6, so that the anticoagulants are not only arranged on the surface but also inside. Due to the porous design of the capsule units 4 or the envelope substance 6, the blood also flows through the capsule itself.
  • anticoagulant structures 7 When using anticoagulant structures 7, care will be taken to ensure that these structures are preferably arranged on the surface of the capsule unit 4 or in its outer region, so that the red blood cells do not identify the capsule unit 4 as a foreign body.
  • coagulation-avoiding structures 7 e.g. Lipids can be used.
  • the outlet 3 must be made correspondingly small.
  • a filter device 8 in front of the exit.
  • Another possibility for retaining capsule units 4 in the container 1 can be a "magnetic trap".
  • the capsule units 4 are additionally provided with tiny magnetic parts or magnetizable materials 9, with which the capsule sel units 4 react to a magnetic separator 10 (see dashed line in FIG. 1) with a magnet which is arranged in the exit region of the container 1.
  • the magnetizable materials 9 will preferably be arranged on the surface or in the outer region of the capsule units 4.
  • the capsule units 4 are then held back by the magnetic separating device 10 and can be returned to the entrance area of the container 1 via a line 11 (shown in broken lines).
  • a separation of the capsule units 4 from the blood or in order to avoid that the capsule units 4 are entrained with the bloodstream is basically possible without major problems. This is because red blood cells have a size of approximately 7 to 10 ⁇ m, while the capsule units 4 will generally be formed in a size or a diameter of 50 to 100 ⁇ m or 200 ⁇ m.

Abstract

Disclosed is a method for feeding living cells into a body fluid, particularly into a blood stream, according to which one or several of the cells are combined into capsule units by means of an enveloping substance surrounding the cells. In order to prevent coagulation or rejection, coagulation-inhibiting agents or coagulation-preventing structures are placed in or on the enveloping substance.

Description

Verfahren und Vorrichtung zum Einbringen von lebenden Zellen in eine biologische Körperflüssigkeit Method and device for introducing living cells into a biological body fluid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Einbringen von lebenden Zellen in eine biologische Körperflüssigkeit, insbesondere in einen Blutstrom, wobei jeweils eine oder mehrere der Zellen durch eine die Zellen umgebende Hüllsubstanz zu Kapseleinheiten zusammengefaßt werden.The invention relates to a method and a device for introducing living cells into a biological body fluid, in particular into a blood stream, wherein one or more of the cells are combined to form capsule units by a covering substance surrounding the cells.
Die Erfindung betrifft auch eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens und Kapseleinheiten hierfür.The invention also relates to a device for carrying out the method and capsule units therefor.
Bekannt ist es z.B. bei einem Leberversagen den Patienten an einen Leberreaktor anzuschließen. Hierzu ist jedoch eine Plasmaseparation erforderlich, die die zellulären Bestandteile des Blutes, insbesondere die roten Blutkörperchen von dem eigentlichen Plasma abtrennt, in welchem noch das Fibrin enthalten ist. Eine direkte Durchführung des Blutes durch den Leberreaktor, in welchem Leberzellen enkapsuliert (en- capsulated) sind, d.h. in welchem jeweils mehrere Zellen durch eine die Zellen umgebende Hüllsubstanz zu größeren Kapseleinheiten zusammengefaßt sind, ist nicht möglich, da das Blut in dem Leberreaktor gerinnen würde. Aus diesem Grunde müßte ein Plasmaseparator dazwischengeschaltet werden, in welchem das Plasma von dem Blut getrennt wird. Nachteilig wäre dabei jedoch, daß sich die in dem Plasmaseparator vorhandene Kapillaren relativ bald zusetzen würden, so daß dieser wirkungslos würde und mit einem entsprechend hohen Aufwand und Kosten ausgetauscht werden müßte. Dies wäre im allgemeinen bereits nach acht bis zehn Stunden der Fall. Ein wesentlich schwerwiegenderer Nachteil bestünde jedoch darin, daß durch die Plasmaseparation bzw. Bluttrennung es zu einer Hymolyse bei dem Patienten kommen würde, die für den Patienten traumatisch wäre und bei einer längeren Behandlungszeit sogar zum Tode führen könnte. In bisherigen Bioreaktoren sind die biologischen Systeme entweder direkt einem Plasma ungeschützt und damit gerinnungsauslösend und complementaktivierend ausgesetzt oder hinter einer plasmaseparierenden Membran positioniert. Ein schwerwiegender Nachteil der verwendeten Plasmaseparatoren ist auch, daß das sogenannte Membranfouling eintritt, d.h. eine Verstopfung durch Ablagerung auf den Poren. Hierdurch müssen diese Systeme kurzfristig ausgetauscht werden.It is known, for example, to connect the patient to a liver reactor in the event of liver failure. However, this requires a plasma separation that separates the cellular components of the blood, in particular the red blood cells, from the actual plasma, which still contains the fibrin. It is not possible for the blood to be passed directly through the liver reactor, in which liver cells are encapsulated, ie in which several cells are combined to form larger capsule units by means of an enveloping substance surrounding the cells, since the blood would clot in the liver reactor , For this reason, a plasma separator would have to be interposed, in which the plasma is separated from the blood. It would be disadvantageous, however, that the capillaries present in the plasma separator would clog relatively soon, so that this would become ineffective and accordingly high effort and costs would have to be exchanged. This would generally be the case after eight to ten hours. A much more serious disadvantage, however, would be that the plasma separation or blood separation would result in a hymolysis in the patient, which would be traumatic for the patient and could even lead to death if the treatment was prolonged. In previous bioreactors, the biological systems were either directly exposed to a plasma without protection and thus triggered coagulation and complement activating, or positioned behind a plasma-separating membrane. A serious disadvantage of the plasma separators used is that the so-called membrane fouling occurs, ie a blockage due to deposits on the pores. As a result, these systems have to be replaced at short notice.
Bekanntlich ist eine geschädigte Leber in der Lage, sich zu regenerieren, sofern noch gesunde Leberzellen vorhanden sind. Könnte man daher einen Patienten für eine längere Zeit an einen Leberreaktor anschließen, so hätte eine geschädigte Leber, z.B. durch eine Vergiftung oder durch eine Tumoroperation, die Möglichkeit, sich zu regenerieren, wenn man ihr genügend Zeit gäbe. Erforderlich sind hier jedoch mehrere Tage, was zu den vorstehend genannten Problemen führt.It is known that a damaged liver is able to regenerate itself if there are still healthy liver cells. If one could connect a patient to a liver reactor for a longer period of time, a damaged liver, e.g. poisoning or tumor surgery, the ability to regenerate if given enough time. However, several days are required here, which leads to the problems mentioned above.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zu schaffen, mit der Körperflüssigkeit, z.B. Blut direkt behandelt werden kann, wobei auf eine nachteilige Plasmaseparation verzichtet werden kann. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zum Einbringen von lebenden Zellen in eine Körperflüssigkeit gelöst, wobei jeweils mehrere durch eine Hüllsubstanz umgebene Zellen zu Kapseleinheiten zusammengefaßt werden, und wobei zur Vermeidung von Gerinnungs- oder Abstoßungsreaktionen in oder auf die Hüllsubstanz gerinnungshemmende Mittel oder gerinnungsvermeidende Strukturen gebracht werden.The present invention is therefore based on the object of providing a method and a device with which body fluid, for example blood, can be treated directly, and disadvantageous plasma separation can be dispensed with. According to the invention, this object is achieved by a method for introducing living cells into a body fluid, in each case a plurality of cells surrounded by an enveloping substance are combined to form capsule units, and in order to avoid coagulation or rejection reactions in or onto the enveloping substance, anticoagulant agents or structures which prevent coagulation are brought become.
Eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens ist mit einem Behälter versehen, der mit einem Zulauf für Körperflüssigkeit, z.B. Blut, und einem Auslauf für Blut versehen ist, wobei in dem Behälter eine Vielzahl von Kapseleinheiten angeordnet sind, die jeweils durch mehrere von einer Hüllsubstanz umgebende Zellen gebildet sind, wobei die Hüllsubstanz mit gerinnungshemmenden Mitteln oder gerinnungsvermei- denden Strukturen versehen ist.A device for carrying out this method is provided with a container which is equipped with an inlet for body fluid, e.g. Blood, and an outlet for blood is provided, in which a plurality of capsule units are arranged in the container, each of which is formed by a plurality of cells surrounded by an enveloping substance, the enveloping substance being provided with anticoagulant or anticoagulant structures.
Erfindungsgemäß werden nun den Zellen bzw. den Kapseleinheiten mit den darin angeordneten Zellen gerinnungshemmende Mittel oder gerinnungsvermeidende Strukturen zugegeben. Auf diese Weise kann z.B. direkt ein Blutstrom durch den auf diese Weise geschaffenen "Bioreaktor" durchgeleitet werden, ohne Abtrennung durch technische Membranen, wie z.B. Kapillaren in Hohlfaserbioreaktoren. Dies bedeutet, es ist keine vorherige Plasmaseparation erforderlich mit den daraus resultierenden Nachteilen.According to the invention, anticoagulants or anticoagulant structures are now added to the cells or the capsule units with the cells arranged therein. In this way e.g. a blood stream can be passed directly through the "bioreactor" created in this way, without separation through technical membranes, such as e.g. Capillaries in hollow fiber bioreactors. This means that no prior plasma separation is required with the resulting disadvantages.
Erfindungsgemäß kann nunmehr das direkt von einem Patienten erhaltene Blut durch den Bioreaktor durchgeführt werden, ohne daß es zu einer Blutgerinnung kommt. Anschließend kann nach der Blutreinigung das Blut dem Patienten wieder direkt zugeführt werden. Eines der wesentlichen Unterschiede zum Stand der Technik besteht darin, daß man dieses Verfahren zeitlich über mehrere Tage erstrecken kann, was bedeutet, daß z.B. Patienten mit Leberschädigungen auf diese Weise die Möglichkeit erhalten, daß sich die Leber wieder regeneriert.According to the invention, the blood obtained directly from a patient can now be passed through the bioreactor without causing blood to clot. After the blood purification, the blood can then be returned to the patient directly. One of the main differences from the prior art is that this procedure can be extended over several days, which means that, for example, patients with liver damage are given the opportunity for the liver to regenerate again.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Vorrichtung besteht darin, daß man nach einer Zellgewinnung und Bildung von Kapseleinheiten und einer entsprechenden Vorkultivierung die Kapseleinheiten, die z.B. in einem beutelartigen Behälter als Bioreaktor eingebracht sind, einfrieren kann. Damit . besteht die Möglichkeit, derartige Bioreaktoren auf Vorrat zu halten und diese bei Bedarf nach dem Auftauen sofort bei einem Patienten einsetzen zu können.Another advantage of the method and the device according to the invention is that after cell extraction and formation of capsule units and a corresponding precultivation, the capsule units, e.g. are placed in a bag-like container as a bioreactor, can freeze. In order to . it is possible to keep such bioreactors in stock and to be able to use them on a patient immediately after thawing.
Als Mittel für Maßnahmen, durch die eine Blutgerinnung verhindert werden kann, sind z.B. aktive gerinnungshe mende Mittel, wie Heparine, Hirudine oder auch Prostaglandine und Thromboxanstrukturen, geeignet.As a means for measures that can prevent blood clotting, e.g. active anticoagulants, such as heparins, hirudins or prostaglandins and thromboxane structures, are suitable.
Eine andere Lösung hierfür besteht darin, daß man passiv wirkende gerinnungsvermeidende Strukturen in die Kapseleinheiten einbaut bzw. an diese angliedert. Mit passiven gerin- nungsvermeidenden Strukturen wird vermieden, daß z.B. die roten Blutkörperchen im Blutkreislauf die Kapseleinheiten als Fremdkörper erkennen und eine Blutkoagulation auslösen. Praktisch wird den roten Blutkörperchen auf diese Weise eine natürliche Zellmembranoberfläche vorgetäuscht. Hierfür sind z.B. Lipide geeignet, wie z.B. Phosphatidylcholin, die sich mit Proteinen oder mit Glykoproteinen abwechseln können. E- benso können Glycokalixstrukturen, die synthetisch herge- stellt werden oder präparativ von Erythrozytenoberflachen gewonnen sind, in oder auf die Oberflächen der hybriden Kapseln, Matrix (Fibrin, Collagen, Albumin) integriert werden. Sie bilden dadurch ein Muster von hydrophilen und hydrophoben Gruppen, die insbesondere die Adhäsion von anderen Zellen und eine Blutgerinnung vermeiden. Die biologischen Komponenten können auch durch synthetische Komponenten ersetzt werden, wie z.B. hydrophile und hydrophobe Kunststoffe.Another solution to this is to incorporate passively acting anticoagulant structures into the capsule units or to attach them to them. Passive anticoagulant structures prevent, for example, the red blood cells in the blood circulation from recognizing the capsule units as foreign bodies and triggering blood coagulation. In practice, the red blood cells are faked with a natural cell membrane surface. Lipids such as phosphatidylcholine, for example, are suitable for this, which can alternate with proteins or with glycoproteins. Likewise, glycocalix structures that are synthetically produced be prepared or obtained preparatively from erythrocyte surfaces, be integrated into or on the surfaces of the hybrid capsules, matrix (fibrin, collagen, albumin). As a result, they form a pattern of hydrophilic and hydrophobic groups, which in particular prevent the adhesion of other cells and blood clotting. The biological components can also be replaced by synthetic components, such as hydrophilic and hydrophobic plastics.
Wie ersichtlich, werden auf diese Weise die in den Kapseleinheiten angeordneten Zellen direkt in dem Blutstrom, der durch den Bioreaktor geführt wird, kultiviert. Neben den bereits genannten Vorteilen ergibt dies auch eine sehr deutliche Kostenreduzierung. Eine Oxygenierung des Bioreaktors ist während eines Invivo-Einsatzes nicht erforderlich, da ja durch die Durchleitung des Blutes mit den roten Blutkörperchen direkt Sauerstoff in das System eingebracht wird.As can be seen, the cells arranged in the capsule units are cultivated directly in the blood stream which is passed through the bioreactor. In addition to the advantages already mentioned, this also results in a very significant cost reduction. Oxygenation of the bioreactor is not necessary during in-vivo use, since oxygen is directly introduced into the system by passing the blood through the red blood cells.
In der Praxis kann ein Patient mit dem erfindungsgemäßen Bioreaktor in gleicher Weise behandelt werden, wie dies z.B. bei einer Bluttransfusion oder einer Nierenwäsche der Fall ist .In practice, a patient can be treated with the bioreactor according to the invention in the same way as e.g. if you have a blood transfusion or kidney wash.
Als Hüllsubstanzen zur Bildung von Kapseleinheiten mit mehreren Zellen lassen sich Polymere verwenden. Als Polymere sind hier z.B. Hydrogele, wie Alginate, Collagene, Chitine, Albumine und Gele geeignet. In gleicher Weise lassen sich jedoch auch biologische Polymere, wie z.B. Polylaktid, verwenden. Ein bevorzugtes Einsatzgebiet des Bioreaktors ist die Kultivierung von Leberzellen und von Nierenzellen oder anderen Zellen, die im Blutstrom angebracht werden. Das vorstehend beschriebene Verfahren bezieht sich auf einen extrakorporalen Einsatz, welches nur temporär in Kontakt mit Körperflüssigkeiten, z.B. Blut, kommt. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich jedoch auch für intrakorporale Systeme verwenden, die meist lebenslang oder so lange wie möglich im Körper verbleiben sollen und zur Vermeidung von Abstopkräften die erfindungsgemäße Beschichtung erhalten können.Polymers can be used as coating substances for the formation of capsule units with several cells. Examples of suitable polymers here are hydrogels, such as alginates, collagens, chitins, albumins and gels. However, biological polymers, such as polylactide, can also be used in the same way. A preferred field of application of the bioreactor is the cultivation of liver cells and of kidney cells or other cells that are attached to the bloodstream. The method described above relates to an extracorporeal insert which comes into contact only temporarily with body fluids, for example blood. However, the method according to the invention can also be used for intracorporeal systems, which are usually intended to remain in the body for life or as long as possible and can be given the coating according to the invention to avoid stopping forces.
Ein Beispiel sind bioartifizielle Gefäße, Implantate, wie z.B. Herzklappen und Venenklappen. Bei diesen handelt es sich um verschiedene technische oder biologische Strukturen, deren Oberflächen mit verschiedenen Zellen besiedelt sind. Hierzu zählen z.B. auch Fibroblasten, glatte Muskelzellen und Endothelzellen. In Fällen, in denen die Endothelialisie- rung unvollständig ist (insbesondere bei kurzen oder unvollständigen Besiedlungsprozessen) , kommt es leicht zu einer Exposition der darunterliegenden Matrix. Die Matrix kann hierfür aus Collagenen, Fibrin oder synthetischen Polymeren bestehen.An example are bioartificial vessels, implants, e.g. Heart valves and venous valves. These are different technical or biological structures, the surfaces of which are populated with different cells. These include e.g. also fibroblasts, smooth muscle cells and endothelial cells. In cases where the endothelialization is incomplete (especially with short or incomplete colonization processes), the underlying matrix is easily exposed. For this purpose, the matrix can consist of collagens, fibrin or synthetic polymers.
Um eine sofortige Gerinnungsauslösung zu vermeiden, können auch in solche hybride Strukturen in oder oberhalb der Matrix dieselben Faktoren bzw. Bestandteile wie in die Mikro- kapseln integriert werden.In order to avoid an immediate triggering of coagulation, the same factors or components as in the microcapsules can also be integrated into such hybrid structures in or above the matrix.
Ein weiteres denkbares Einsatzgebiet ist z.B. der Einsatz für zuckerkranke Patienten. Hier ist es denkbar, einen Bioreaktor mit Zellen, die Insulin produzieren, als Implantat in den Körper eines Patienten einzusetzen. Aufgrund der erfindungsgemäßen gerinnungshemmenden Mittel oder gerinnungs- vermeidenden Strukturen wird dann dieser Bioreaktor vom Körper nicht als Fremdkörper angesehen und entsprechend abge- stoßen. Mit entsprechenden aus embryonalen Stammzellen oder aus Nabelschnurblut oder Knochenmarkzellen hergestellten körpereigenen Inselzellen, die in die Kapseleinheiten eingegeben werden und dann direkt in den Blutstrom des Patienten injiziert werden, könnte man auf diese Weise an verschiedenen Stellen im Organismus kleine Glukosesensoren bilden, die bei einem Anstieg des Glukosespiegels entsprechend Insulin freisetzen.Another conceivable area of application is, for example, the use for diabetic patients. Here it is conceivable to use a bioreactor with cells that produce insulin as an implant in a patient's body. Because of the anticoagulant or anticoagulant structures according to the invention, this bioreactor is then not regarded by the body as a foreign body and is accordingly removed. bump. With corresponding islet cells made from embryonic stem cells or from umbilical cord blood or bone marrow cells, which are inserted into the capsule units and then injected directly into the patient's bloodstream, small glucose sensors could be formed in this way at various points in the organism Release glucose levels according to insulin.
Als Bioreaktoren sind z.B. Hohlfaserbioreaktoren, Festbettreaktoren, Rührfermenter, Micorkarriersysteme und Flachmembranbioreaktoren möglich.The bioreactors are e.g. Hollow fiber bioreactors, fixed bed reactors, stirred fermenters, micro career systems and flat membrane bioreactors are possible.
Anstelle von Blut als Körperflüssigkeit kann das erfindungsgemäße Verfahren z.B. auch bei Plasma oder Liquor angewendet werden.Instead of blood as body fluid, the method according to the invention can e.g. can also be used with plasma or cerebrospinal fluid.
Nachfolgend ist ein Ausführungsbeispiel für die Erfindung anhand der Zeichnung prinzipmäßig beschrieben.An embodiment of the invention is described in principle below with reference to the drawing.
Es zeigt:It shows:
Fig.1 eine erfindungsgemäße Vorrichtung; und1 shows a device according to the invention; and
Fig.2 eine stark vergrößerte Darstellung einer Kapseleinheit .2 shows a greatly enlarged illustration of a capsule unit.
Die Fig. 1 zeigt schematisch einen Behälter 1, der z.B. eine Beutelform besitzen kann, mit einem Zulauf 2 für zu reinigendes Blut und einem Auslauf 3 für das gereinigte Blut. Im Inneren des Behälters 1 sind ein Vielzahl von Kapseleinheiten 4 angeordnet, in denen jeweils mehrere Zellen 5, z.B. Leberzellen, (z.B. ca. 4 bis 10 Zellagen) angeordnet sind. Die Zellen 5 sind von einer Hüllsubstanz 6 umgeben und bilden auf diese Weise z.B. eine kugelförmige Kapseleinheit 4. Die Verbindung zwischen der Hüllstruktur und den Zellen 5 kann z.B. durch ein entsprechendes Vermischen erfolgen. In die Mischung oder auch nachträglich werden gerinnungshemmen- de Mittel oder gerinnungsvermeidende Strukturen 7 eingebracht. Bei der Verwendung von gerinnungshemmenden Mitteln, wie z.B. Heparin, wird man dabei das gerinnungshemmende Mittel mit der Hüllsubstanz 6 vermischen, womit die gerinnungshemmenden Mittel nicht nur auf der Oberfläche, sondern auch im Inneren angeordnet sind. Aufgrund der porösen Ausbildung der Kapseleinheiten 4 bzw. der Hüllsubstanz 6 fließt das Blut auch durch die Kapsel selbst.Fig. 1 shows schematically a container 1, which may have a bag shape, for example, with an inlet 2 for blood to be cleaned and an outlet 3 for the cleaned blood. A plurality of capsule units 4 are arranged in the interior of the container 1, in each of which a plurality of cells 5, for example Liver cells, (eg about 4 to 10 cell layers) are arranged. The cells 5 are surrounded by an envelope substance 6 and in this way form, for example, a spherical capsule unit 4. The connection between the envelope structure and the cells 5 can be made, for example, by appropriate mixing. Anticoagulant agents or anticoagulant structures 7 are introduced into the mixture or subsequently. If anticoagulants such as heparin are used, the anticoagulant will be mixed with the coating substance 6, so that the anticoagulants are not only arranged on the surface but also inside. Due to the porous design of the capsule units 4 or the envelope substance 6, the blood also flows through the capsule itself.
Bei der Verwendung von gerinnungsvermeidenden Strukturen 7 wird man dafür sorgen, daß bevorzugt diese Strukturen auf der Oberfläche der Kapseleinheit 4 oder in deren äußerem Bereich angeordnet sind, damit die Kapseleinheit 4 von den roten Blutkörperchen nicht als Fremdkörper identifiziert wird. Als gerinnungsvermeidende Strukturen 7 können z.B. Lipide verwendet werden.When using anticoagulant structures 7, care will be taken to ensure that these structures are preferably arranged on the surface of the capsule unit 4 or in its outer region, so that the red blood cells do not identify the capsule unit 4 as a foreign body. As coagulation-avoiding structures 7, e.g. Lipids can be used.
Damit die Kapseleinheiten 4 bei der Blutwäsche oder Kultivierung der Zellen 5 nicht aus dem Behälter 1 herausgewaschen werden, muß der Auslauf 3 entsprechend klein gestaltet werden. Alternativ ist es auch möglich, eine Filtereinrichtung 8 vor dem Ausgang anzuordnen. Eine weitere Möglichkeit zur Rückhaltung von Kapseleinheiten 4 in dem Behälter 1 kann in einer "Magnetfalle" bestehen. Hierzu wird man zusätzlich die Kapseleinheiten 4 mit winzigen Magnetteilen oder mag- netisierbaren Werkstoffen 9 versehen, womit die Kap- seleinheiten 4 auf einen Magnetabscheider 10 (siehe gestrichelte Darstellung in Fig. 1) mit einem Magneten reagieren, der im Ausgangsbereich des Behälters 1 angeordnet ist. Auch hier wird man die magnetisierbaren Werkstoffe 9 vorzugsweise auf der Oberfläche oder im äußeren Bereich der Kapseleinheiten 4 anordnen.So that the capsule units 4 are not washed out of the container 1 during the blood washing or cultivation of the cells 5, the outlet 3 must be made correspondingly small. Alternatively, it is also possible to arrange a filter device 8 in front of the exit. Another possibility for retaining capsule units 4 in the container 1 can be a "magnetic trap". For this purpose, the capsule units 4 are additionally provided with tiny magnetic parts or magnetizable materials 9, with which the capsule sel units 4 react to a magnetic separator 10 (see dashed line in FIG. 1) with a magnet which is arranged in the exit region of the container 1. Here too, the magnetizable materials 9 will preferably be arranged on the surface or in the outer region of the capsule units 4.
Durch die Magnetabscheideeinrichtung 10 werden dann die Kapseleinheiten 4 zurückgehalten und können über eine (gestrichelt dargestellte) Leitung 11 wieder dem Eingangsbereich des Behälters 1 zugeführt werden. Eine Trennung der Kapseleinheiten 4 von dem Blut bzw. um zu vermeiden, daß die Kapseleinheiten 4 mit dem Blutkreisstrom mitgerissen werden, ist grundsätzlich ohne größere Probleme möglich. Rote Blutkörperchen besitzen nämlich eine Größe von ca. 7 bis 10 μm, während man im allgemeinen die Kapseleinheiten 4 in einer Größe bzw. einem Durchmesser von 50 bis 100 μm oder 200 μm ausbilden wird. The capsule units 4 are then held back by the magnetic separating device 10 and can be returned to the entrance area of the container 1 via a line 11 (shown in broken lines). A separation of the capsule units 4 from the blood or in order to avoid that the capsule units 4 are entrained with the bloodstream is basically possible without major problems. This is because red blood cells have a size of approximately 7 to 10 μm, while the capsule units 4 will generally be formed in a size or a diameter of 50 to 100 μm or 200 μm.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e Patent claims
1. Verfahren zum Einbringen von lebenden Zellen in eine biologische Körperflüssigkeit, insbesondere in einen Blutstrom, wobei jeweils eine oder mehrere durch eine Hüllsubstanz (6) umgebene Zellen (5) zu Kapseleinheiten1. A method for introducing living cells into a biological body fluid, in particular into a blood stream, wherein one or more cells (5) surrounded by an enveloping substance (6) form capsule units
(4) zusammengefaßt werden, und wobei zur Vermeidung von Gerinnungs- oder Abstoßungsreaktionen in oder auf die Hüllsubstanz (6) gerinnungshemmende Mittel oder gerinnungsvermeidende Strukturen (7) gebracht werden.(4) are summarized, and in order to avoid coagulation or rejection reactions in or on the coating substance (6) anticoagulant or anticoagulant structures (7) are brought.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kenn z e i chnet , daß als gerinnungshemmende Mittel (7) Heparine verwendet werden.2. The method according to claim 1, characterized ge z e i chnet that heparins are used as anticoagulant (7).
3. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als gerinnungshemmende Mittel (7) Hirudine verwendet werden.3. The method of claim 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that hirudins are used as anticoagulant (7).
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennz eichnet , daß als gerinnungshemmende Mittel (7) Prostaglandine verwendet werden.4. The method according to claim 1, characterized ge indicates that prostaglandins are used as anticoagulant (7).
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kenn z e i chnet , daß als gerinnungshemmende Mittel (7) Thromboxanstrukturen verwendet werden. 5. The method according to claim 1, characterized ge zei chnet that thromboxane structures are used as anticoagulant (7).
6. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als Hüllsubstanz (6) ein Polymer verwendet wird.6. The method of claim 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that a polymer is used as the coating substance (6).
7. Verfahren nach Anspruch 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß ein Kunststoffpolymer verwendet wird.7. The method of claim 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that a plastic polymer is used.
8. Verfahren nach Anspruch 7, da du r ch g e ke nn z e i chn e t , daß als Kunststoffpolymer Polylaktid, Polyurethan, Polyester, Gele, Hydrogele oder Silikon verwendet werden.8. The method according to claim 7, since th r ch g e ke nn z e i chn e t that polylactide, polyurethane, polyester, gels, hydrogels or silicone are used as the plastic polymer.
9. Verfahren nach Anspruch 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß biologische Polymere verwendet werden.9. The method of claim 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that biological polymers are used.
10. Verfahren nach Anspruch 9, da du r ch g e ke nn z e i ch n e t , daß als biologische Polymere Alginate, Collagene oder Chiti- ne verwendet werden.10. The method according to claim 9, since the use of alginates, collagens or chitins are used as biological polymers.
11. Verfahren nach Anspruch 1, da du r ch g e ke nn z e i chne t , daß als gerinnungsvermeidende Strukturen (7) Lipide verwendet werden, die wenigstens auf die Oberflächen der Kapseleinheiten (4) aufgebracht werden.11. The method according to claim 1, since it is known that lipids are used as anticoagulant structures (7) and are applied at least to the surfaces of the capsule units (4).
12. Verfahren nach Anspruch 11, da du r ch g e ke nn z e i ch ne t , daß als Lipide Phosphatidylcholin oder andere Zellmembranbestandteile, wie Glykokalixstrukturen oder Glykokalixkom- ponenten, verwendet werden.12. The method of claim 11, since you r ch ge ke nn zei ch ne t that as lipids, phosphatidylcholine or other cell membrane components such as glycocalyx structures or glycocalyx components can be used.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Lipide (7) an Proteine und/oder Glykolipide und/oder Glykoproteine gebunden werden.13. The method of claim 11 or 12, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that the lipids (7) are bound to proteins and / or glycolipids and / or glycoproteins.
14. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als Zellen (5) Leberzellen verwendet werden.14. The method of claim 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that liver cells are used as cells (5).
15. Verfahren nach Anspruch 1 und 14, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die in Kapseleinheiten (4) gebundenen Leberzellen (5) in Behälter (1) angeordnet werden, die mit einem Zulauf (2) und einem Auslauf (3) versehen werden, wobei der Behälter (1) an den Blutkreislauf eines Patienten angeschlossen wird.15. The method according to claim 1 and 14, characterized in that the liver cells (5) bound in capsule units (4) are arranged in containers (1) which are provided with an inlet (2) and an outlet (3), the container (1) connected to a patient's bloodstream.
16. Kapseleinheit, in der eine Vielzahl von Zellen (5) in einer die Zellen (5) umgebenden Hüllsubstanz (6) angeordnet sind, wobei die Hüllsubstanz (6) mit gerinnungs- hemmenden Mitteln oder gerinnungsvermeidende Strukturen16. Capsule unit, in which a multiplicity of cells (5) are arranged in an enveloping substance (6) surrounding the cells (5), the enveloping substance (6) with anticoagulant agents or anticoagulant structures
(7) versehen ist.(7) is provided.
17. Kapseleinheit nach Anspruch 16, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als gerinnungshemmendes Mittel (7) Heparin vorgesehen ist. 17. Capsule unit according to claim 16, characterized in that heparin is provided as an anticoagulant (7).
18. Kapseleinheit nach Anspruch 16, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als gerinnungshemmendes Mittel (7) Hirudin vorgesehen ist.18. A capsule unit according to claim 16, that a hududin is provided as an anticoagulant (7).
19. Kapseleinheit nach Anspruch 16, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als gerinnungshemmendes Mittel (7) Prostaglandin vorgesehen ist.19. Capsule unit according to claim 16, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that prostaglandin is provided as an anticoagulant (7).
20. Kapseleinheit nach Anspruch 16, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als gerinnungshemmendes Mittel (7) Thromboxanstrukturen verwendet werden.20. Capsule unit according to claim 16, that a thromboxane structures are used as anticoagulant (7).
21. Kapseleinheit nach Anspruch 16, da durch ge ke nn z e i chne t , daß als Hüllsubstanz (6) Polymere vorgesehen sind.21. Capsule unit according to claim 16, because ge ke n n z e i chne t that polymers are provided as the coating substance (6).
22. Vorrichtung zum Einbringen von lebenden Zellen in eine biologische Körperflüssigkeit, insbesondere in einen Blutstrom, mit einem Behälter, der mit einem Zulauf (2) für die Körperflüssigkeit und mit einem Auslauf (3) versehen ist, wobei in dem Behälter (1) eine Vielzahl von Kapseleinheiten (4) angeordnet sind, die jeweils durch mehrere von einer Hüllsubstanz (6) umgebende Zellen (5) gebildet sind, wobei die Hüllsubstanz (6) mit gerin- nungshemmenden Mitteln oder gerinnungsvermeidenden Strukturen (7) versehen sind.22. Device for introducing living cells into a biological body fluid, in particular into a blood stream, with a container which is provided with an inlet (2) for the body fluid and with an outlet (3), one in the container (1) A large number of capsule units (4) are arranged, each of which is formed by a plurality of cells (5) surrounded by an enveloping substance (6), the enveloping substance (6) being provided with anticoagulant or anticoagulant structures (7).
23. Vorrichtung nach Anspruch 22, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Behälter (1) im Bereich des Auslaufes (3) mit einer Rückhalteeinrichtung (8,10) für die Kapseleinheiten (4) versehen ist.23. The device according to claim 22, characterized in that the container (1) is provided in the area of the outlet (3) with a retaining device (8, 10) for the capsule units (4).
24. Vorrichtung nach Anspruch 23, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Rückhalteeinrichtung (8) als Filtereinrichtung ausgebildet ist.24. The apparatus of claim 23, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that the retaining device (8) is designed as a filter device.
25. Vorrichtung nach Anspruch 23, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß in die Kapseleinheiten (4) Magnetteile oder magnetisier- bare Werkstoffe (9) eingebettet sind, und daß die Rückhalteeinrichtung (8) mit einem Magnetabscheider (10) versehen ist. 25. The apparatus of claim 23, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that magnetic parts or magnetizable materials (9) are embedded in the capsule units (4), and that the retaining device (8) is provided with a magnetic separator (10).
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