EP1434586A1 - Estrogen/gestagen combination preparation and application thereof - Google Patents

Estrogen/gestagen combination preparation and application thereof

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Publication number
EP1434586A1
EP1434586A1 EP02785133A EP02785133A EP1434586A1 EP 1434586 A1 EP1434586 A1 EP 1434586A1 EP 02785133 A EP02785133 A EP 02785133A EP 02785133 A EP02785133 A EP 02785133A EP 1434586 A1 EP1434586 A1 EP 1434586A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
estrogen
daily dosage
progestogen
daily
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02785133A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Diethard Schwanitz
Jutta Rogoll
Bernd Hachmeister
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals GmbH filed Critical Solvay Pharmaceuticals GmbH
Priority to EP02785133A priority Critical patent/EP1434586A1/en
Publication of EP1434586A1 publication Critical patent/EP1434586A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Definitions

  • the present invention relates to new estrogen-progestogen combination preparations for use in hormone replacement therapy, for. B. for use in menopausal or climacteric complaints.
  • Typical enopausal or climacteric complaints occur in connection with the menopause of women. With the onset of menopause, the ovaries slowly cease to function. This reduces the formation of the female sex hormones estrogen and progesterone and finally stops. The ability to reproduce goes out. With the decline in hormone formation, numerous changes in the female organism are connected, which z. B. in menopausal symptoms, aging of the skin, decrease in bone mass, increase in the risk of cardiovascular diseases and a gradual decrease in mental performance.
  • hormone replacement therapy is usually prescribed which acts in the organism instead of the hormones no longer provided by the ovary.
  • hormone preparations such. B. in the form of coated tablets with an estrogen active ingredient as monopreparations and as combination preparations with a progestogen as an additional active ingredient.
  • the administration of the estrogen active ingredient and the progestogen active ingredient can be cyclical or continuous, depending on the patient and the type of combination product, by oral means
  • Effective dosage units of the hormone active ingredients are administered, usually in regimens without interruption, but possibly also with interruption phases.
  • dosing with single and daily doses takes place with the cycle still in place from the 1st to the 14th day of the cycle by oral administration of a coated tablet containing estrogen daily and from the 15th to the 28th day of the cycle by oral administration of one dragee daily, which contains a combination of estrogen and progestogen.
  • Another pharmaceutical combination preparation of the prior art is described in the European patent application EP 136011 B1.
  • EP 136011 B1 proposes therapeutic combination preparations with low-dose progestin and estrogen active ingredients for the treatment of post-menopausal complaints in women with an intact uterus, the 20 to 120 combined dosage units of progestogen and estrogen, and, if desired, 3 to 7 separate daily gestagens -Dosing units (without estrogen) included.
  • the administration can take place on the one hand by continuous continuous oral administration of the progestogen and simultaneous continuous continuous oral administration of the estrogen once daily in the form of a single combined dosage unit of the two hormones.
  • the estrogen can also be administered cyclically orally, the progestogen and the estrogen being administered together for the first time for 20 to 120 days in the form of the combined dosage unit and the progestogen without the estrogen once for 3 to 7 days in the form of the progestogen dosage units becomes.
  • Menopausal or climatic complaints are often perceived very differently by the women concerned.
  • the choice of the individual regimen for the prophylaxis, relief and / or treatment of the enopausal or climacteric complaints therefore makes a flexible possibility of variation appear desirable, which if necessary also allow alternative application regimes with one and the same preparation.
  • the present invention therefore proposes a new estrogen-progestogen combination preparation with an alternating regime.
  • the invention therefore relates to the use of an estrogen and a progestogen for the production of an oral pharmaceutical preparation, each of which has separate 14 or a whole multiple thereof daily dosage units of an estrogen active ingredient and, in a corresponding number, a combination of an estrogen active ingredient and a Gesta - Contains gene active ingredient in combined daily dosage units, for the prophylaxis, relief and / or treatment of endopausal or climacteric complaints in women, especially in women with an intact uterus, if no menstrual cycle is desired, by daily alternating, uninterrupted administration of the daily dosage units
  • the estrogen active ingredient and the combined daily dosage units of the combination of the estrogen active ingredient with the gestagen active ingredient over a period of at least 28 days (28-day cycle).
  • the pharmaceutical preparation according to the invention is suitable for the prophylaxis, relief and / or treatment of endopausal, including pre-, peri- and post-menopausal or climacteric complaints in women with an intact uterus, for whom a menstrual cycle is no longer desired.
  • Menopausal or climacteric complaints include a number of undesirable complaints or pathological changes due to the changing hormonal balance.
  • Perimenopausal e.g. over the age of 40
  • menopausal and post-meopausal women often suffer from a variety of different conditions and symptoms that can be attributed to estrogen deprivation due to declining ovarian function. The duration of such complaints can vary widely, and they can e.g. B.
  • estrogen is the most effective agent for controlling hot flashes and vaginal atrophy and prevents or delays the appearance of clinical signs of osteoporosis. From a clinical point of view, it is also necessary not to administer estrogens alone, but preferably in combination with a progestogen in a suitable dosage or therapy regimen. For this purpose, the present invention provides a suitable combination and administration that was not previously known in the prior art.
  • the areas of application according to the present invention include, in particular, early climacteric and menopausal symptoms with bleeding disorders, cycle irregularities (cycle anomalies), absence of the menstrual period (aenorrhea), menstrual periods which are too weak (hypomenorrhea), menstrual periods which are too rare (oligomenorrhea), excessively heavy menstrual periods (hymenorrhea) Intermediate bleeding, under-functioning of the ovaries (ovarian failure).
  • the dosage of the preparation according to the invention is carried out in an alternating therapy scheme with single and daily doses.
  • This alternating therapy scheme is particularly suitable especially for the patient group of women for whom no further cycle is desired.
  • the gestagen is given alternately, such as. B. also from Fig. 1 in an exemplary embodiment of the invention.
  • Is z. B. the estrogen drug in white coated tablets and the estrogen-progestogen combination in a pink coated tablet, the alternate progestogen is given by alternating 1 white and 1 pink coated tablet daily. Ie on the first day a white dragee (1) is taken, on the second day a pink dragee (2), on the third day again a white (3), on the fourth day again a pink dragee (4) etc. until the end of one 28-day cycle.
  • the coated tablets are e.g. B. as shown in Fig. 1 after a printed on the front of a blister strip therapy scheme, in the order of the specified numbers, starting with the number (1). These numbers are not dates, but only indicate the order in which the coated tablets are taken. Further exemplary configurations for the arrangement and labeling of the respective coated tablets in dosage forms according to the invention for the alternating therapy scheme are given in FIGS. 3 and 4. Packaged pharmaceutical preparations according to the invention which are suitable for this purpose are described in more detail below.
  • the next day i.e. without a break, is taken with a new blister pack according to the same alternating pink-white scheme as described above, following the numbers used for orientation.
  • the coated tablets can be used for one. Month (28-day cycle) should always be pre-sorted alternately in pink and white in a pill box.
  • 5A and 5B which illustrate an exemplary geometric configuration of a pill box or storage box, i.e. reproduce a pill box with a round geometry; further geometric configurations, e.g. B. oval shapes or rectangular shapes, e.g. B. analogous to the blister packs are possible.
  • this aspect of the invention is described in more detail below in connection with the packaged pharmaceutical preparations according to the invention.
  • the pharmaceutical preparation comprises 14 daily dosage units of an estrogen active ingredient and 14 daily dosage units of a combination of the estrogen active ingredient with a gestagen active ingredient.
  • This pharmaceutical preparation consisting of 14 daily dosage units, is intended for a 1-month treatment, ie for a 28-day cycle, and is packed accordingly.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention can also be intended for a 3-month treatment, ie for three successive 28-day cycles, and be packaged accordingly, ie it becomes 3 times the daily dosage units of estrogen required for a 28-day cycle Active ingredient on the one hand and the combination of the estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient.
  • the pharmaceutical preparation then comprises e.g. B.
  • Estrogens which can be used in the context of the invention are estrogen active substances which are selected from the group consisting of estradiol, 17-beta-estradiol, estradiol valerate, natural conjugated estrogens, also of equine origin, estrone, estropipate (piperazinesestrone sulfate), ethinyl estradiol, mestranol and quinestranol are.
  • Natural conjugated estrogen hormones are an amorphous extract, which is a mixture of water-soluble, conjugated estrogens, which are usually from natural sources such as, in particular, e.g. B.
  • the main estrogenic component in this mixture is the sodium salt of estrone sulfate, and to a lesser extent the sodium salt of equiline sulfate.
  • the overall estrogenic activity of pharmaceutical preparations is usually expressed in the form of equivalent amounts of the sodium estrone sulfate salt and, if appropriate, the sodium equiline sulfate salt.
  • Further conjugated estrogenic active ingredient components contained in the mixtures of natural conjugated estrogens are likewise contained in the mixtures as water-soluble sodium sulfate salts and are, for. 17- ⁇ -dihydroequiline, 17- ⁇ -estradiol and 17- ⁇ -dihydroequiline.
  • Tablets for oral administration usually contain the mixtures of the natural conjugated estrogens in strengths of about 0.3 mg, 0.625 mg, 0.9 mg, 1.25 mg and 2.5 mg of the conjugated estrogens.
  • Gestagens which can be used in the context of the invention are progestogens which are selected from the group Laevo-Norgestrel, dl-Norgestrel, Norethindron (Norethistron), Norethindron- (No- rethistrone) acetate ethynodiol diacetate, dydrogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethynodrel, allylestrenol, lyonestrestrol, quingestanol acetate, medrogestone, norgestrienone, dimethisterone, ethisterone, cyproterone acetate, chloromadestrone, chlormadestrone, chloroformadestrone Trimegeston, Dienogest, Drosperinon and Nomegestrol acetate are selected.
  • Gestagens preferred according to the invention are dydrogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethistrone acetate, trimegestone, dienogest, drosperinone, and in particular medrogestone.
  • the daily estrogen dosage unit contains the estrogen active ingredient, preferably a mixture of natural conjugated equine estrogens, in an amount of 0.05 mg to 10 mg depending on the type of estrone used, and the combined daily dosage unit contains the estrogen active ingredient , preferably also a mixture of natural conjugated equine estrogens, in an amount of 0.05 mg to 10 mg, depending on the type of estrone used, and the gestagen active ingredient in an amount of 0.05 mg to 50 mg, depending on the type of used progestogen.
  • Medrogeston which is preferably used as a gestagen, is contained in an amount of 1 mg to 20 mg, in particular in an amount of 1 mg to 10 mg.
  • the person skilled in the art is familiar with the amounts to be used for the respective individual estrogen or progestogen active ingredients.
  • the daily dosage unit of the estrogen active ingredient contains 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg of sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg of sodium salt of equiline-3 hydrogen sulfate (equivalent to 0.6 mg conjugated equine estrogens) and the combined daily dosage unit a combination of also 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg sodium salt from equiline - 3-hydrogen sulfate (equivalent to 0.6 mg conjugated estrogens) as an estrogen drug and 5 mg of medrogestone as a progestogen drug.
  • the active ingredients are in the daily dosage units in a suitable manner with z.
  • B. usual pharmaceutical carriers and excipients as an orally administrable solid pharmaceutical dosage forms, for. B. as a tablet, pill or in particular as a dragee, in any geometric configuration.
  • Conventional galenical preparation methods can be used to produce these solid oral dosage forms, which in addition to tablet or pill production processes also include filming and coating processes if desired. These methods are familiar to the person skilled in the art.
  • pharmaceutical carriers and auxiliaries such. B.
  • the pharmaceutical materials known in the prior art in question such as conventional inorganic and / or organic carriers, such as lactose, talc or starch, and, if required, other pharmaceutically customary auxiliaries, such as, for example, matrix formers, binders, granulating aids, lubricants, lubricants, humectants or desiccants, fillers, dyes or tablet disintegrants. Additional auxiliaries can also be added, such as. B. preservatives, stabilizers, taste corrections, flavorings and the like. Enveloped solid pharmaceutical forms can be in the form of a film tablet (film or lacquer tablet), optionally with an additional coating layer, or as a classic coated tablet.
  • film tablet film or lacquer tablet
  • additional coating layer or as a classic coated tablet.
  • Film-coated tablets are usually coated with a polymer film.
  • Formulations for coating film tablets include, for example, in addition to the polymeric film former, if desired, plasticizers, dispersing or smoothing agents, opacifying agents and dyes; the ingredients are usually applied to the tablet or pill core with a solvent, usually ethanol or acetone.
  • Dragees are usually the solid dosage forms coated with sugar.
  • coating syrups ie highly concentrated sugar solutions with a sugar content of up to 80% by weight, are usually used. Sucrose is predominantly used as the sugar.
  • a core such as, for example: the cover layer consisting of a few portions of cover syrup and cover powder sprinkled in between; the application layer consisting of several portions of application syrup and application powder sprinkled in between; a smoothing layer of pure, possibly colored syrup to give the coated tablet surface brilliance; followed by glossing or polishing with wax or wax solution as a finish.
  • carriers and auxiliaries which can be used include inert inorganic materials such as tribasic calcium phosphate, calcium sulfates or titanium dioxide, or inert organic materials such as carnauba wax, cellulose, glycerol monooleate, lactose, magnesium stearate, methyl cellulose, pharmaceutical glaze, polyethylene glycol, stearic acid and sucrose.
  • Preferred oral pharmaceutical preparations according to the present invention include e.g. B.
  • Materials such as arabic gum, carmellose sodium, carnauba wax, lactose, macrogol 4000 and 6000, magnesium oxide, magnesium stearate, corn starch, polyvidone, sucrose, shellac, talc, bleached wax, dyes E104, E127 and E171.
  • the solid, oral daily dosage units can also be colored, e.g. B. to identify and differentiate the estrogen dosage units and combined estrogen-progestogen dosage units.
  • the labeling and differentiation can alternatively or additionally take place via the packaging material in which the daily dosage units with the estrogen active ingredient on the one hand and the combined estrogen-progestogen active ingredients on the other hand are provided. Labels can e.g. B. color and / or numbers.
  • the invention therefore also relates to packaged pharmaceutical preparations (packaging units) which - A packaging material in which 14 or a whole multiple thereof daily dosage units of an estrogen active ingredient and in a corresponding number a combination of an estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient are combined in combined daily dosage units, and the daily doses with the estrogen active ingredient on the one hand and the combined daily doses of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient on the other hand are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another; and
  • the packaged pharmaceutical preparation according to the invention is characterized in that the daily dose unit with estrogen active ingredient, on the one hand, and the daily combined daily dose unit consisting of estrogen and progestogen active ingredient, on the other hand, are distinguished by optical identification, preferably by different colors, to distinguish them from one another are.
  • the packaged pharmaceutical preparation according to the invention comprises as a packaging material a blister on which a scheme to facilitate the alternating administration of the daily Dosage units of the estrogen active ingredient and the combined daily dosage unit of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient, preferably as a scheme of integers from 1 to 28, is printed in order to determine the sequence of the respective daily dosage unit to be administered.
  • these can e.g. B. for a month (28 days) alternately pre-sorted in a pill box divided into compartments or pre-sorted from a blister pack.
  • the invention therefore also relates as packaged units to packaged pharmaceutical preparations which
  • a packaging material in which 14 or a whole multiple thereof daily dosage units of an estrogen active ingredient and in a corresponding number a combination of an estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient are combined in combined daily dosage units, and the daily doses with the estrogen active ingredient on the one hand and the combined daily doses of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient on the other hand are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another;
  • the above packaged pharmaceutical preparation according to the invention is characterized in that the packaging material is a pill box divided into 28 compartments, preferably a pill box divided into 28 compartments with a ring-shaped arrangement of these compartments, > in which a daily dosage unit of an estrogen active ingredient alternates and a combined daily dosage unit of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient, and are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another.
  • the packaging material is a pill box divided into 28 compartments, preferably a pill box divided into 28 compartments with a ring-shaped arrangement of these compartments, > in which a daily dosage unit of an estrogen active ingredient alternates and a combined daily dosage unit of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient, and are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another.
  • the individual subjects can be identified by days of the week and thereby complement the color coding of the dosing units.
  • blisters will be produced as packaging material for the distribution of the pharmaceutical preparation, and the above pill boxes will only be given in support.
  • progestogen administration can also take place according to a classic cyclic therapeutic regimen, which if desired is based on e.g. B. can be printed on a front of the blister in addition to the alternating therapy scheme usually indicated on the back of the blister as an option.
  • the packaged pharmaceutical preparations can thus two different therapy schemes on z. B. provide on a blister pack, and you can choose between the two dosing schemes, with the attending doctor deciding at the start of therapy which of the two schemes is suitable for the respective patient.
  • the cyclical therapy scheme which may also be provided as an option, is particularly suitable for the patient group of women who still have a regular cycle and this cycle continues. should be maintained.
  • the gestagen is given cyclically, such as. B. also from -Fig. 2 can be seen in an exemplary embodiment; other configurations are conceivable. Is z. B. the estrogen-active ingredient in white coated tablets and the estrogen-progestogen-active ingredient combination in a pink coated tablet, alternating gestagen is given by 1 white tablet daily and from 15th to 28th cycle day from the 1st to the 14th cycle day 1 pink coated tablet is administered.
  • the coated tablets are e.g. B. as shown in FIG. 2 in an exemplary embodiment according to a therapy scheme printed on the front of a blister strip, starting from the starting point in the order of the arrows.
  • inventive configurations such. B. a blister pack according to FIG. 3 or FIG. 4, the choice of the classic cyclic therapy scheme on the front of the blister z. B. can also be identified by arrows or numbers according to the arrangement of the respective coated tablets.
  • the next day i.e. without a break, is continued with a new blister pack following the same cyclic therapy regimen as described above, following the arrows for orientation.
  • a particular advantage of the invention, in particular of the packaged pharmaceutical preparations, is that by the type of, patient compliance and therapy compliance is significantly increased.
  • the patients affected by a change can therefore continue to take the preparation in the usual and individually proven formulation and with a change, any other intolerance that may occur can be avoided from the outset.
  • Fig. 1 Blister according to the invention with dosing scheme imprint
  • FIG. 2 blister front with alternative dosing scheme, in the event that menstrual bleeding is still desired; Arrows scheme.
  • Fig. 3 Blister according to the invention with dosing scheme imprint
  • FIG. 4 blister front with dosing scheme imprint according to the invention
  • Arrow diagram Fig. 5 (Fig. 5A) pill box without content
  • An exemplary packaging unit contains the combination preparation from the two different hormone coated tablets, white coated tablets with an estrogen active ingredient and pink coated tablets with an estrogen and a progestogen.
  • the estrogen component is obtained as a standardized extract from the urine of pregnant mares.
  • the progestogen component (corpus luteum hormone component) consists of medrogestone.
  • One package contains 14 white and 14 pink coated tablets.
  • 1 white coated tablet contains 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg sodium salt of equiline-3 hydrogen sulfate (corresponding to 0.6 mg conjugated equine estrogens).
  • 1 pink coated tablet contains 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg of sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg of sodium salt of equilin-3-hydrogen sulfate (corresponding to 0.6 mg conjugated estrogens) and 5 mg medrogestone.
  • Packaged pharmaceutical preparations can e.g. B. following

Abstract

The invention relates to novel estrogen/gestagen combination preparations for application in hormone replacement therapy, for example, for application in menopausal or climacteric complaints.

Description

Estrogen-Gestagen Kombinationspräparat und Anwendung Estrogen-progestogen combination preparation and application
BesehreibungBesehreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Estrogen- Gestagen-Kombinationspräparate für die Anwendung in der Hor- monersatztherapie, z. B. zur Anwendung bei menopausalen bzw. klimakterischen Beschwerden.The present invention relates to new estrogen-progestogen combination preparations for use in hormone replacement therapy, for. B. for use in menopausal or climacteric complaints.
Typische enopausale bzw. klimakterische Beschwerden treten im Zusammenhang mit den Wechseljahren der Frau auf. Mit dem Beginn der Wechseljahre stellen die Eierstöcke langsam ihre Funktion ein. Damit verringert sich die Bildung der weiblichen Geschlechtshormone Estrogen und Progesteron und hört schließlich ganz auf. Die Fortpflanzungsfähigkeit erlischt. Mit dem Rückgang der Hormonbildung sind zahlreiche Umstellungen im weiblichen Organismus verbunden, die sich z. B. in klimakterischen Beschwerden, Alterung der Haut, Abnahme der Knochenmasse, Zunahme des Risikos von Herzkreislaufer- krankungen sowie allmählicher Verminderung der geistigen Leistungsfähigkeit äußern können.Typical enopausal or climacteric complaints occur in connection with the menopause of women. With the onset of menopause, the ovaries slowly cease to function. This reduces the formation of the female sex hormones estrogen and progesterone and finally stops. The ability to reproduce goes out. With the decline in hormone formation, numerous changes in the female organism are connected, which z. B. in menopausal symptoms, aging of the skin, decrease in bone mass, increase in the risk of cardiovascular diseases and a gradual decrease in mental performance.
Zur Prophylaxe, Linderung und/oder Behandlung menopausaler bzw. klimakterischer Beschwerden wird üblicherweise eine Hormonersatztherapie verordnet, die anstelle der vom Eierstock nicht mehr bereitgestellten Hormone im Organismus wirkt. Hierzu werden im Stand der Technik Hormonpräparate z. B. in Form von Dragees mit einem Estrogen-Wirkstoff als Monopräpa- rate sowie als Kombinationspräparate mit einem Gestagen als zusätzlichem Wirkstoff eingesetzt.For the prophylaxis, relief and / or treatment of menopausal or climacteric complaints, hormone replacement therapy is usually prescribed which acts in the organism instead of the hormones no longer provided by the ovary. For this purpose, hormone preparations such. B. in the form of coated tablets with an estrogen active ingredient as monopreparations and as combination preparations with a progestogen as an additional active ingredient.
Die Verabreichung des Estrogen-Wirkstoffes und des Gestage -Wirkstoffes kann je nach Patientin und Art des Kombinationspräparates zyklisch oder kontinuierlich, durch orale Gabe wirksamer Dosierungseinheiten der Hormonwirkstoffe, meist in Regimen ohne Unterbrechung, .gegebenenfalls aber auch mit Unterbrechungsphasen, erfolgen. In einem auf dem Markt befindlichen Kombinationspräparat erfolgt die Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben bei noch bestehendem Zyklus vom 1. bis zum 14. Zyklustag durch orale Gabe von täglich einem Estrogen-haltigen Dragee und vom 15. bis zum 28. Zyklustag durch orale Gabe von täglich einem Dragee, das eine Kombination von Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff enthält. Eine andere pharmazeutische KombinationsZubereitung des Standes der Technik ist in der europäischen Patentanmeldung EP 136011 Bl beschrieben. Die EP 136011 Bl schlägt therapeutische Kombinationspräparate mit niedrigdosierten Gestagen- und Estrogen-Wirkstoffen zur Behandlung post-menopausaler Beschwerden bei Frauen mit intaktem Uterus vor, die 20 bis 120 kombinierte Dosierungseinheiten aus Gestagen und Estrogen, sowie gewünschtenfalls auch 3 bis 7 separate tägliche Gesta- gen-Dosierungseinheiten (ohne Estrogen) enthalten. Die Verabreichung kann einerseits durch kontinuierliche ununterbrochene orale Verabreichung des Gestagens und gleichzeitige kontinuierliche ununterbrochene orale Verabreichung des Estrogens einmal täglich in Form einer einzigen kombinierten Dosierungseinheit der beiden Hormone erfolgen. Andererseits kann die Verabreichung des Estrogens auch cyclisch oral erfolgen, wobei das Gestagen und das Estrogen zunächst über 20 bis 120 Tage täglich zusammen in Form der kombinierten Dosierungseinheit und das Gestagen ohne das Estrogen einmal täglich über 3 bis 7 Tage in Form der Gestagen-Dosierungseinheiten verabreicht wird.The administration of the estrogen active ingredient and the progestogen active ingredient can be cyclical or continuous, depending on the patient and the type of combination product, by oral means Effective dosage units of the hormone active ingredients are administered, usually in regimens without interruption, but possibly also with interruption phases. In a combination product available on the market, dosing with single and daily doses takes place with the cycle still in place from the 1st to the 14th day of the cycle by oral administration of a coated tablet containing estrogen daily and from the 15th to the 28th day of the cycle by oral administration of one dragee daily, which contains a combination of estrogen and progestogen. Another pharmaceutical combination preparation of the prior art is described in the European patent application EP 136011 B1. EP 136011 B1 proposes therapeutic combination preparations with low-dose progestin and estrogen active ingredients for the treatment of post-menopausal complaints in women with an intact uterus, the 20 to 120 combined dosage units of progestogen and estrogen, and, if desired, 3 to 7 separate daily gestagens -Dosing units (without estrogen) included. The administration can take place on the one hand by continuous continuous oral administration of the progestogen and simultaneous continuous continuous oral administration of the estrogen once daily in the form of a single combined dosage unit of the two hormones. On the other hand, the estrogen can also be administered cyclically orally, the progestogen and the estrogen being administered together for the first time for 20 to 120 days in the form of the combined dosage unit and the progestogen without the estrogen once for 3 to 7 days in the form of the progestogen dosage units becomes.
Menopausale bzw. kli akterische Beschwerden werden von den betroffenen Frauen oft individuell sehr unterschiedlich wahrgenommen. Die Wahl des individuellen Regimen zur Prophylaxe, Linderung und/oder Behandlung der enopausalen bzw. klimakterischen Beschwerden läßt daher eine flexible Variationsmöglichkeit wünschenswert erscheinen, die gegebenenfalls auch alternative Anwendungsregimen mit ein- und demselben Präparat erlauben.Menopausal or climatic complaints are often perceived very differently by the women concerned. The choice of the individual regimen for the prophylaxis, relief and / or treatment of the enopausal or climacteric complaints therefore makes a flexible possibility of variation appear desirable, which if necessary also allow alternative application regimes with one and the same preparation.
Die vorliegende Erfindung schlägt daher ein neues Estro- gen-Gestagen-Kombinationspräparat mit einem alternierenden Regimen vor. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines Estrogens und eines Gestagens zur Herstellung eines o- ralen pharmazeutischen Präparates, welches jeweils separate 14 oder ein ganzes Vielfaches davon tägliche Dosierungsein- heiten eines Estrogen-Wirkstoffes und in entsprechender Zahl eine Kombination eines Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gesta- gen-Wirkstoff in kombinierten täglichen Dosierungseinheiten enthält, zur Prophylaxe, Linderung und/oder Behandlung eno- pausaler oder klimakterischer Beschwerden bei Frauen, insbesondere bei Frauen mit intaktem Uterus, wenn kein Menstruationszyklus mehr erwünscht ist, durch täglich alternierende, ununterbrochene Verabreichung der Tagesdosierungseinheiten des Estrogen-Wirkstoffes und der kombinierten Tagesdosierungseinheiten der Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit dem Gestagen-Wirkstoff über einen Zeitraum von wenigstens 28 Tagen (28-Tage-Zyklus) .The present invention therefore proposes a new estrogen-progestogen combination preparation with an alternating regime. The invention therefore relates to the use of an estrogen and a progestogen for the production of an oral pharmaceutical preparation, each of which has separate 14 or a whole multiple thereof daily dosage units of an estrogen active ingredient and, in a corresponding number, a combination of an estrogen active ingredient and a Gesta - Contains gene active ingredient in combined daily dosage units, for the prophylaxis, relief and / or treatment of endopausal or climacteric complaints in women, especially in women with an intact uterus, if no menstrual cycle is desired, by daily alternating, uninterrupted administration of the daily dosage units The estrogen active ingredient and the combined daily dosage units of the combination of the estrogen active ingredient with the gestagen active ingredient over a period of at least 28 days (28-day cycle).
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat eignet sich zur Prophylaxe, Linderung und/oder Behandlung von eno- pausalen, einschließlich prä-, peri- und postmenopausalen, bzw. klimakterischen Beschwerden bei Frauen mit intaktem Uterus, bei denen kein Menstruationszyklus mehr erwünscht ist. Menopausale bzw. klimakterische Beschwerden umfassen hierbei eine Reihe unerwünschter Beschwerden oder krankhafter Veränderungen wegen des sich verändernden Hormonhaushaltes. Peri- menopausale (z. B. etwa im Alter von über 40 Jahren), menopausale und post-meopausale Frauen erleiden somit oftmals eine Vielzahl verschiedener Zustände und Beschwerden, die dem Estrogen-Entzug wegen nachlassender Funktion der Eierstöcke zuzuschreiben sind. Die Dauer solcher Beschwerden kann äußerst unterschiedlich sein, und sie können sich z. B. in Hitzewallungen unterschiedlichen Ausmaßes je nach Individuum so- wie Austrocknung ^r Vagina mit erhöhter Anfälligkeit für Infektionen äußern. Als langfristige, sehr gesundheitsbedrohen- de perimenopausale, menopausale und post-meopausale Zustände sind insbesondere der Mineralverlust der Knochen mit einhergehendem Abbau von Knochenmasse (Osteoporose) . Weiterhin wird in der Fachwelt auch eine zunehmende Gefahr von Herzattacken und ischämischen Herzkrankheiten, bedingt durch einen deutlichen Anstieg der Serum-Cholesterin-Konzentrationen, diskutiert. Bei einigen Frauen treten zusätzlich zu den vorgenannten Hauptbeschwerden und krankhaften Zuständen weitere Symptome wie Depressionen, Schlaflosigkeit, Nervosität, bis hin zu Symptomen von Arthritis u.s.w. auf.The pharmaceutical preparation according to the invention is suitable for the prophylaxis, relief and / or treatment of endopausal, including pre-, peri- and post-menopausal or climacteric complaints in women with an intact uterus, for whom a menstrual cycle is no longer desired. Menopausal or climacteric complaints include a number of undesirable complaints or pathological changes due to the changing hormonal balance. Perimenopausal (e.g. over the age of 40), menopausal and post-meopausal women often suffer from a variety of different conditions and symptoms that can be attributed to estrogen deprivation due to declining ovarian function. The duration of such complaints can vary widely, and they can e.g. B. in hot flashes of varying degrees depending on the individual such as dehydration ^ r vagina with increased susceptibility to infection. Long-term, very health-threatening perimenopausal, menopausal and post-meopausal conditions are, in particular, the mineral loss of the bones with the accompanying breakdown of bone mass (osteoporosis). Furthermore, an increasing risk of heart attacks and ischemic heart diseases due to a significant increase in serum cholesterol concentrations is also being discussed in the professional world. Some women experience symptoms such as depression, insomnia, nervousness and even symptoms of arthritis, in addition to the main complaints and pathological conditions mentioned above.
In der Behandlung von perimenopausalen, menopausalen und post-meopausalen Beschwerden ist es anerkannt, daß Estrogen das wirksamste Agens zur Kontrolle der Hitzewallungen und Vaginalatrophie darstellt und dem Auftreten klinischer Erscheinungsbilder der Osteoporose vorbeugt oder diese verzögert. Es ist aus klinischer Sicht auch erforderlich, Estrogene nicht allein zu verabreichen, sondern bevorzugt in Kombination mit einem Gestagen in einem geeigneten Dosier- bzw. Therapieschema. Hierfür stellt die vorliegende Erfindung eine geeignete, bisher im Stand der Technik nicht bekannte Kombination und Darreichung zur Verfügung.In the treatment of perimenopausal, menopausal and post-meopausal complaints, it is recognized that estrogen is the most effective agent for controlling hot flashes and vaginal atrophy and prevents or delays the appearance of clinical signs of osteoporosis. From a clinical point of view, it is also necessary not to administer estrogens alone, but preferably in combination with a progestogen in a suitable dosage or therapy regimen. For this purpose, the present invention provides a suitable combination and administration that was not previously known in the prior art.
Die Anwendungsgebiete gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen insbesondere frühklimakterische und klimakterische Beschwerden mit Blutungsstörungen, Zyklusunregelmäßigkeiten (Zyklusanomalien) , Ausbleiben der Regelblutung (Aenorrhoe) , zu schwacher Regelblutung (Hypomenorrhoe) , zu seltener Regelblutung (Oligomenorrhoe) , übermäßig starker Regelblutung (Hy- permenorrhoe) , Zwischenblutungen, Unterfunktion der Eierstöcke (Ovarialinsuffizienz) .The areas of application according to the present invention include, in particular, early climacteric and menopausal symptoms with bleeding disorders, cycle irregularities (cycle anomalies), absence of the menstrual period (aenorrhea), menstrual periods which are too weak (hypomenorrhea), menstrual periods which are too rare (oligomenorrhea), excessively heavy menstrual periods (hymenorrhea) Intermediate bleeding, under-functioning of the ovaries (ovarian failure).
Die Dosierung des erfindungsgemäßen Präparates erfolgt in einem alternierenden Therapieschema mit Einzel- und Tagesdosen. Dieses alternierende Therapieschema eignet sich insbe- sondere für die Patientengruppe der Frauen, bei denen kein weiterer Zvklus mehr erwünscht ist. Die Gestagengabe erfolgt hierbei alternierend, wie z. B. auch aus Fig. 1 in einer beispielhaften Ausgestaltung der Erfindung ersichtlich. Ist z. B. der Estrogen-Wirkstoff in weißen Dragees und die Estrogen- Gestage -Wirkstoffkombination in einem rosa Dragees untergebracht, erfolgt die alternierende Gestagengabe, indem täglich abwechselnd 1 weißes und 1 rosa Dragee verabreicht wird. D.h. am erstem Tag wird ein weißes Dragee (1) eingenommen, am zweiten Tag ein rosa Dragee (2), am dritten Tag wieder ein weißes (3), am vierten Tag wieder ein rosa Dragee (4) usw. bis zum Abschluß des eines 28-Tage-Zyklus.The dosage of the preparation according to the invention is carried out in an alternating therapy scheme with single and daily doses. This alternating therapy scheme is particularly suitable especially for the patient group of women for whom no further cycle is desired. The gestagen is given alternately, such as. B. also from Fig. 1 in an exemplary embodiment of the invention. Is z. B. the estrogen drug in white coated tablets and the estrogen-progestogen combination in a pink coated tablet, the alternate progestogen is given by alternating 1 white and 1 pink coated tablet daily. Ie on the first day a white dragee (1) is taken, on the second day a pink dragee (2), on the third day again a white (3), on the fourth day again a pink dragee (4) etc. until the end of one 28-day cycle.
Bei diesem alternierenden DosierungsSchema (Rosa-Weiß- Schema) sind die Dragees z. B. wie in Fig. 1 aufgezeigt nach einem auf der Vorderseite eines Blisterstreifens aufgedruckten Therapieschema, in der Reihenfolge der angegebenen Zahlen, beginnend mit der Zahl (1) , einzunehmen. Diese Zahlen sind keine Datumsangabe, sondern geben nur die Reihenfolge der Einnahme der jeweiligen Dragees an. Weitere beispielhafte Ausgestaltungen für die Anordnung und Kennzeichnung der jeweiligen Dragees in erfindungsgemäßen Darreichungsformen für das alternierende Therapieschema sind in Fig. 3 und Fig. 4 angegeben. Hierfür geeignete erfindungsgemäße abgepackte pharmazeutische Präparate sind weiter unten noch näher beschrieben.In this alternating dosage scheme (pink-white scheme) the coated tablets are e.g. B. as shown in Fig. 1 after a printed on the front of a blister strip therapy scheme, in the order of the specified numbers, starting with the number (1). These numbers are not dates, but only indicate the order in which the coated tablets are taken. Further exemplary configurations for the arrangement and labeling of the respective coated tablets in dosage forms according to the invention for the alternating therapy scheme are given in FIGS. 3 and 4. Packaged pharmaceutical preparations according to the invention which are suitable for this purpose are described in more detail below.
Wenn vor dem Beginn der Behandlung noch regelmäßige Monatsblutungen bestanden haben, wird mit der erstmaligen Einnahme oder beim Wechsel auf dieses Dosierungsschema am 1. Tag der Menstruation begonnen. Frauen, die keinen Uterus mehr haben oder bei denen kein Zyklus mehr vorhanden ist, können jederzeit mit der Einnahme beginnen.If you have had regular menstrual bleeding before starting treatment, you will start on the first day or switch to this dosage schedule on the first day of your period. Women who no longer have a uterus or who no longer have a cycle can start taking it at any time.
Nach dem Aufbrauchen der Blisterpackung, d.h. nach Abschluß eines 28-Tage-Zyklus, wird die Einnahme am folgenden Tag, also ohne Einnahmepause, mit einer neuen Blisterpackung nach dem gleichen, alternierenden Rosa-Weiß-Schema wie vorstehend beschrieben, den zur Orientierung dienenden Zahlen folgend, fortgesetzt.After the blister pack has been used up, ie after completing a 28-day cycle, the next day, i.e. without a break, is taken with a new blister pack according to the same alternating pink-white scheme as described above, following the numbers used for orientation.
Um sich die Einnahme zu erleichtern, können die Dragees für einen. Monat (28-Tage-Zyklus) auch in einer Pillendose immer abwechselnd rosa-weiß vorsortiert werden. Zur Erläuterung dieses Aspektes der Erfindung dienen die Fig. 5A und 5B, die ein beispielhafte geometrische Ausgestaltung einer Pillendose bzw. Vorratsdose, d.h. eine Pillendose mit runder Geometrie wiedergeben; weitere geometrische Ausgestaltungen, z. B. Ovale Formen oder Rechteckformen, z. B. analog zu den Blisterpa- ckungen, sind möglich. Weiterhin ist dieser Aspekt der Erfindung weiter unten im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen abgepackten pharmazeutischen Präparaten noch näher beschrieben.To make taking it easier, the coated tablets can be used for one. Month (28-day cycle) should always be pre-sorted alternately in pink and white in a pill box. 5A and 5B, which illustrate an exemplary geometric configuration of a pill box or storage box, i.e. reproduce a pill box with a round geometry; further geometric configurations, e.g. B. oval shapes or rectangular shapes, e.g. B. analogous to the blister packs are possible. Furthermore, this aspect of the invention is described in more detail below in connection with the packaged pharmaceutical preparations according to the invention.
In einer bevorzugten Variante der Erfindung umfaßt das pharmazeutische Präparat 14 tägliche Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und 14 tägliche Dosierungseinheiten einer Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gesta- gen-Wirkstoff . Dieses pharmazeutische Präparat aus jeweils 14 täglichen Dosierungseinheiten ist für eine 1-Monatsbehandlung, d.h. für einen 28-Tage-Zyklus, bestimmt und entsprechend abgepackt. Gewünschtenfalls kann das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat auch für eine 3-Monatsbehandlung, d.h. für drei aufeinanderfolgende 28-Tage-Zyklen, bestimmt und entsprechend abgepackt sein, d.h. es wird die 3-fache Anzahl der für einen 28-Tage-Zyklus benötigten täglichen Dosierungseinheiten aus Estrogen-Wirkstoff einerseits und der Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen-Wirk- stoff bereitgestellt. In dieser 3-MonatsVariante umfaßt das pharmazeutische Präparat dann z. B. drei separate Packungsuntereinheiten aus 14 täglichen Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und 14 täglichen Dosierungseinheiten einer Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen- Wirkstoff, oder z. B. 3 mal 14 tägliche Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und 3 mal 14 tägliche Dosierungseinheiten einer Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen-Wirkstoff; alternativ kann es für die 3-Monatsvariante z. B. auch vorgesehen sein 42 tägliche Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und 42 tägliche Dosierungseinheiten einer Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen-Wirkstoff bereitzustellen.In a preferred variant of the invention, the pharmaceutical preparation comprises 14 daily dosage units of an estrogen active ingredient and 14 daily dosage units of a combination of the estrogen active ingredient with a gestagen active ingredient. This pharmaceutical preparation, consisting of 14 daily dosage units, is intended for a 1-month treatment, ie for a 28-day cycle, and is packed accordingly. If desired, the pharmaceutical preparation according to the invention can also be intended for a 3-month treatment, ie for three successive 28-day cycles, and be packaged accordingly, ie it becomes 3 times the daily dosage units of estrogen required for a 28-day cycle Active ingredient on the one hand and the combination of the estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient. In this 3-month variant, the pharmaceutical preparation then comprises e.g. B. three separate pack subunits of 14 daily dosage units of an estrogen active ingredient and 14 daily dosage units of a combination of the estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient, or z. B. 3 times 14 daily dosage units an estrogen drug and 3 times 14 daily dosage units of a combination of the estrogen drug with a progestogen drug; alternatively, for the 3-month variant, e.g. B. can also be provided to provide 42 daily dosage units of an estrogen active ingredient and 42 daily dosage units of a combination of the estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient.
Im Rahmen der Erfindung einsetzbare Estrogene sind Estrogen-Wirkstoffe, die aus der Gruppe Estradiol, 17-ß- Estradiol, Estradiolvalerat, natürliche konjugierte Estrogene, auch equinen Ursprungs, Estron, Estropipat (Piperazi- nestron-Sulfat) , Ethinylestradiol, Mestranol und Quinestranol ausgewählt sind. Bevorzugt sind natürliche konjugierte equine Estrogene (CEE = conjugated equine estrogens) . Natürliche konjugierte estrogene Hormone sind ein amorphes Extrakt, das ein Gemische von wasserlöslichen, konjugierten Estrogenen darstellt, das üblicherweise aus natürlichen Quellen wie insbesondere z. B. dem Harn trächtiger Stuten gewonnen wird. Die estrogene Hauptkomponente in diesem Gemisch ist das Natriumsalz von Estron-Sulfat, und in geringerer Menge das Natriumsalz von Equilin-Sulfat. Die gesamte Estrogene Wirksamkeit von pharmazeutischen Zubereitungen wird üblicherweise in Form von äquivalenten Mengen des Natrium-Estron-Sulfatsalzes und gegebenenfalls des Natrium-Equilin-Sulfatsalzes ausgedrückt. Weitere in den Gemischen natürlicher konjugierter Estrogene enthaltene konjugierte estrogene Wirkstoff-Komponenten sind ebenfalls als wasserlösliche Natriumsulfatsalze in den Gemischen enthalten und sind z. B. 17-α-Dihydroequilin, 17-α- Estradiol and 17-ß-Dihydroequilin. Tabletten zur oralen Verabreichung enthalten die Gemische der natürlichen konjugierten Estrogen üblicherweise in Stärken von etwa 0.3 mg, 0.625 mg, 0.9 mg, 1.25 mg und 2.5 mg der konjugierten Estrogene.Estrogens which can be used in the context of the invention are estrogen active substances which are selected from the group consisting of estradiol, 17-beta-estradiol, estradiol valerate, natural conjugated estrogens, also of equine origin, estrone, estropipate (piperazinesestrone sulfate), ethinyl estradiol, mestranol and quinestranol are. Natural conjugated equine estrogens (CEE = conjugated equine estrogens) are preferred. Natural conjugated estrogen hormones are an amorphous extract, which is a mixture of water-soluble, conjugated estrogens, which are usually from natural sources such as, in particular, e.g. B. the urine of pregnant mares is obtained. The main estrogenic component in this mixture is the sodium salt of estrone sulfate, and to a lesser extent the sodium salt of equiline sulfate. The overall estrogenic activity of pharmaceutical preparations is usually expressed in the form of equivalent amounts of the sodium estrone sulfate salt and, if appropriate, the sodium equiline sulfate salt. Further conjugated estrogenic active ingredient components contained in the mixtures of natural conjugated estrogens are likewise contained in the mixtures as water-soluble sodium sulfate salts and are, for. 17-α-dihydroequiline, 17-α-estradiol and 17-β-dihydroequiline. Tablets for oral administration usually contain the mixtures of the natural conjugated estrogens in strengths of about 0.3 mg, 0.625 mg, 0.9 mg, 1.25 mg and 2.5 mg of the conjugated estrogens.
Im Rahmen der Erfindung einsetzbare Gestagene sind Gestagen-Wirkstoffe, die aus der Gruppe Laevo-Norgestrel, dl- Norgestrel, Norethindron (Norethistron) , Norethindron- (No- rethistron) -Acetat Ethynodiol-Diacetat, Dydrogesteron, Medroxyprogesteron-Acetat, Norethynodrel, Allylestrenol, Ly- noestrenol, Quingestanol-Acetat, Medrogeston, Norgestrienon, Dimethisteron, Ethisteron, Cyproteron-Acetat, Chlormadinon- Acetat, Megestrol-Acetat, Gestoden, Desogestrel, Trimegeston, Dienogest, Drosperinon und Nomegestrol-Acetat ausgewählt sind. Erfindungsgemäß bevorzugte Gestagene sind Dydrogesteron, Medroxyprogesteron-Acetat, Norethistron-Acetat, Trimegeston, Dienogest, Drosperinon, und insbesondere Medrogeston.Gestagens which can be used in the context of the invention are progestogens which are selected from the group Laevo-Norgestrel, dl-Norgestrel, Norethindron (Norethistron), Norethindron- (No- rethistrone) acetate ethynodiol diacetate, dydrogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethynodrel, allylestrenol, lyonestrestrol, quingestanol acetate, medrogestone, norgestrienone, dimethisterone, ethisterone, cyproterone acetate, chloromadestrone, chlormadestrone, chloroformadestrone Trimegeston, Dienogest, Drosperinon and Nomegestrol acetate are selected. Gestagens preferred according to the invention are dydrogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethistrone acetate, trimegestone, dienogest, drosperinone, and in particular medrogestone.
In einer Ausgestaltung der Erfindung enthält die tägliche Estrogen-Dosierungseinheit den Estrogen-Wirkstoff, vorzugsweise ein Gemisch natürlicher konjugierter equiner Estrogene, in einer Menge von 0,05 mg bis 10 mg je nach Art des eingesetzten Estrons und die kombinierte tägliche Dosierungseinheit den Estrogen-Wirkstoff, vorzugsweise ebenfalls ein Gemisch natürlicher konjugierter equiner Estrogene, in einer Menge von 0,05 mg bis 10 mg, je nach Art des eingesetzten Estrons, und den Gestagen-Wirkstoff in einer menge von 0,05 mg bis 50 mg, je nach Art des eingesetzten Gestagens. Das bevorzugt als Gestagen eingesetzte Medrogeston ist in einer Menge von 1 mg bis 20 mg, insbesondere in einer Menge von 1 mg bis 10 mg, enthalten. Dem Fachmann sind die jeweils einzusetzenden Mengen für jeweiligen individuellen Estrogen- bzw. Gestagen-Wirkstoffe geläufig.In one embodiment of the invention, the daily estrogen dosage unit contains the estrogen active ingredient, preferably a mixture of natural conjugated equine estrogens, in an amount of 0.05 mg to 10 mg depending on the type of estrone used, and the combined daily dosage unit contains the estrogen active ingredient , preferably also a mixture of natural conjugated equine estrogens, in an amount of 0.05 mg to 10 mg, depending on the type of estrone used, and the gestagen active ingredient in an amount of 0.05 mg to 50 mg, depending on the type of used progestogen. Medrogeston, which is preferably used as a gestagen, is contained in an amount of 1 mg to 20 mg, in particular in an amount of 1 mg to 10 mg. The person skilled in the art is familiar with the amounts to be used for the respective individual estrogen or progestogen active ingredients.
In einer besonders bevorzugten Variante der Erfindung enthält die tägliche Dosierungseinheit des Estrogen- Wirkstoffes 14 mg eines Auszugs aus dem Harn trächtiger Stuten, standardisiert auf 0,33 mg Natriumsalz von Estron-3- hydrogensulfat und 0,17 mg Natriumsalz von Equilin-3- hydrogensulfat (entsprechend 0,6 mg konjugierter equiner Estrogene) und die kombinierte tägliche Dosierungseinheit eine Kombination aus ebenfalls 14 mg eines Auszugs aus dem Harn trächtiger Stuten, standardisiert auf 0,33 mg Natriumsalz von Estron-3-hydrogensulfat und 0,17 mg Natriumsalz von Equilin- 3-hydrogensulfat (entsprechend 0,6 mg konjugierter Estrogene) als Estrogen-Wirkstoff und weiterhin 5 mg Medrogeston als Gestagen-Wirkstoff.In a particularly preferred variant of the invention, the daily dosage unit of the estrogen active ingredient contains 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg of sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg of sodium salt of equiline-3 hydrogen sulfate (equivalent to 0.6 mg conjugated equine estrogens) and the combined daily dosage unit a combination of also 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg sodium salt from equiline - 3-hydrogen sulfate (equivalent to 0.6 mg conjugated estrogens) as an estrogen drug and 5 mg of medrogestone as a progestogen drug.
Die Wirkstoffe liegen in den täglichen Dosiereinheiten in geeigneter Weise mit z. B. üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen als eine oral applizierbare feste gale- nische Arzneiformen, z. B. als Tablette, Pille oder insbesondere als Dragee, in beliebiger geometrischer Ausgestaltung vor. Zur Herstellung dieser festen oralen Arzneiformen können übliche galenische Zubereitungsmethoden eingesetzt werden, die neben Tabletten- oder Pillenherstellverfahren auch ge- wünschtenfalls Befilmungsver ahren und Dragierverfahren umfassen. Dem Fachmann sind diese Methoden geläufig. Als pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe kommen z. B. die im Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Materialien in Frage wie übliche anorganische und/oder organische Trägerstoffe, wie beispielsweise Milchzucker, Talkum oder Stärke, und nach Bedarf andere pharmazeutisch übliche Hilfsmittel, wie beispielsweise Matrixbildner, Bindemittel, Granulierhilfsmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Feuchthaltemittel oder Trockenmittel, Füllstoffe, Farbstoffe oder Tablettensprengmittel. Es können zusätzlich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden, wie z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Geschmackskorri- genzien, Aromastoffe und dergleichen. Umhüllte feste Arzneiformen können als Filmtablette (Film- oder Lacktablette) , ge- gebenfalls mit zusätzlicher Dragierschicht, oder als klassisches Dragee vorliegen. Filmtabletten sind hierbei üblicherweise mit einem polymeren Film umhüllt. Formulierungen zum Umhüllen von Filmtabletten umfassen beispielsweise neben dem polymeren Filmbildner gewünschtenfalls auch Weichmacher, Dispersions- oder Glättemittel, Deckmittel und Farbstoffe; die Bestandteile werden üblicherweise mit einem Lösungsmittel, meist Ethanol oder auch Aceton auf den Tabletten- oder Pillenkern aufgetragen. Dragees sind üblicherweise die mit einem Zucker umhüllte feste Arzneiformen. Zum Dragieren werden üblicherweise Dragiersirupe, d.h. hochkonzentrierte Zuckerlösungen mit bis zu 80 Gew.-% Zuckergehalt, eingesetzt. Überwiegend wird dabei als Zucker Saccharose verwendet. Im an sich bekannten Dragierverfahren werden unterschiedliche Schichten nacheinander und portionsweise auf einen Kern aufgetragen, wie beispielsweise: die Andeckschicht aus wenigen Portionen Andecksirup und dazwischengestreutem Andeckpuder; die Auftragsschicht aus mehreren Portionen Auftragssirup und dazwischengestreutem Auftragpuder; eine glättende Schicht aus reinem, eventuell angefärbtem Sirup, um der Drageeoberfläche Brillianz zu verleihen; gefolgt von Glänzen oder Polieren mit Wachs oder Wachslösung als Abschluß.The active ingredients are in the daily dosage units in a suitable manner with z. B. usual pharmaceutical carriers and excipients as an orally administrable solid pharmaceutical dosage forms, for. B. as a tablet, pill or in particular as a dragee, in any geometric configuration. Conventional galenical preparation methods can be used to produce these solid oral dosage forms, which in addition to tablet or pill production processes also include filming and coating processes if desired. These methods are familiar to the person skilled in the art. As pharmaceutical carriers and auxiliaries such. B. the pharmaceutical materials known in the prior art in question, such as conventional inorganic and / or organic carriers, such as lactose, talc or starch, and, if required, other pharmaceutically customary auxiliaries, such as, for example, matrix formers, binders, granulating aids, lubricants, lubricants, humectants or desiccants, fillers, dyes or tablet disintegrants. Additional auxiliaries can also be added, such as. B. preservatives, stabilizers, taste corrections, flavorings and the like. Enveloped solid pharmaceutical forms can be in the form of a film tablet (film or lacquer tablet), optionally with an additional coating layer, or as a classic coated tablet. Film-coated tablets are usually coated with a polymer film. Formulations for coating film tablets include, for example, in addition to the polymeric film former, if desired, plasticizers, dispersing or smoothing agents, opacifying agents and dyes; the ingredients are usually applied to the tablet or pill core with a solvent, usually ethanol or acetone. Dragees are usually the solid dosage forms coated with sugar. For coating purposes, coating syrups, ie highly concentrated sugar solutions with a sugar content of up to 80% by weight, are usually used. Sucrose is predominantly used as the sugar. In the coating process known per se, different layers are applied in succession and in portions to a core, such as, for example: the cover layer consisting of a few portions of cover syrup and cover powder sprinkled in between; the application layer consisting of several portions of application syrup and application powder sprinkled in between; a smoothing layer of pure, possibly colored syrup to give the coated tablet surface brilliance; followed by glossing or polishing with wax or wax solution as a finish.
Beispiele verwendbarer Träger- und Hilfstoffe sind unter anderem inerte anorganische Materialien wie tribasisches Cal- ciumphosphat, Calciumsulfate oder Titandioxid, oder inerte organische Materialien wie Carnaubawax, Cellulose, Glycerin- monooleat, Lactose, Magnesiumstearat, Methylcellulose, pharmazeutische Lasur, Polyethyleneglycol, Stearinsäure, Sucrose. Bevorzugte orale pharmazeutische Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen z. B. Materialien wie Arabisches Gummi, Carmellose-Natrium, Carnaubawachs, Lactose, Macrogol 4000 und 6000, Magnesiumoxid, Magnesiumstearat, Maisstärke, Polyvidon, Saccharose, Schellack, Talkum, gebleichtes Wachs, Farbstoffe E104, E127 und E171.Examples of carriers and auxiliaries which can be used include inert inorganic materials such as tribasic calcium phosphate, calcium sulfates or titanium dioxide, or inert organic materials such as carnauba wax, cellulose, glycerol monooleate, lactose, magnesium stearate, methyl cellulose, pharmaceutical glaze, polyethylene glycol, stearic acid and sucrose. Preferred oral pharmaceutical preparations according to the present invention include e.g. B. Materials such as arabic gum, carmellose sodium, carnauba wax, lactose, macrogol 4000 and 6000, magnesium oxide, magnesium stearate, corn starch, polyvidone, sucrose, shellac, talc, bleached wax, dyes E104, E127 and E171.
Die festen, oralen täglichen Dosiereinheiten können gewünschtenfalls auch eingefärbt sein, z. B. zur Kennzeichnung und Unterscheidung der Estrogen-Dosiereinheiten und kombinierten Estrogen-Gestagen-Dosiereinheiten. Die Kennzeichnung und Unterscheidung kann gewünschtenfalls alternativ oder auch zusätzlich über das Verpackungsmaterial, in dem die täglichen Dosiereinheiten mit einerseits dem Estrogen-Wirkstoff und andererseits der kombinierten Estrogen-Gestagen-Wirkstoffe bereitgestellt werden, erfolgen. Kennzeichnungen können z. B. farblich und/oder zahlenmäßig vorgenommen werden.If desired, the solid, oral daily dosage units can also be colored, e.g. B. to identify and differentiate the estrogen dosage units and combined estrogen-progestogen dosage units. If desired, the labeling and differentiation can alternatively or additionally take place via the packaging material in which the daily dosage units with the estrogen active ingredient on the one hand and the combined estrogen-progestogen active ingredients on the other hand are provided. Labels can e.g. B. color and / or numbers.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin auch abgepackte pharmazeutische Präparate (Packungseinheiten) , die - ein Verpackungsmaterial, in dem jeweils separat 14 oder ein ganzes Vielfaches davon tägliche Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und in entsprechender Zahl eine Kombination eines Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen- Wirkstoff in kombinierten täglichen Dosierungseinheiten untergebracht sind, und die Tagesdosen mit dem Estrogen- Wirkstoff einerseits und die kombinierte Tagesdosen aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff andererseits in geeigneter Weise zur eindeutigen Unterscheidung voneinander gekennzeichnet sind; undThe invention therefore also relates to packaged pharmaceutical preparations (packaging units) which - A packaging material in which 14 or a whole multiple thereof daily dosage units of an estrogen active ingredient and in a corresponding number a combination of an estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient are combined in combined daily dosage units, and the daily doses with the estrogen active ingredient on the one hand and the combined daily doses of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient on the other hand are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another; and
- ein Lable und/oder eine Packungsbeilage zur Angabe, daß das Präparat zur Prophylaxe, Linderung und/oder Behandlung von menopausalen oder klimakterischen Beschwerden bei Frauen, insbesondere bei Frauen mit intaktem Uterus, verabreicht werden kann, wenn kein Menstruationszyklus mehr erwünscht ist, indem eine täglich alternierende, ununterbrochene Verabreichung der Tagesdosiseinheiten des Estrogen-Wirkstoffes und der kombinierten Tagesdosiseinheiten der Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit dem Gestagen- Wirkstoff über einen Zeitraum von wenigstens 28 Tagen (28- Tage-Zyklus) erfolgt.- A label and / or a package leaflet to indicate that the preparation for the prophylaxis, relief and / or treatment of menopausal or climacteric complaints in women, especially in women with an intact uterus, can be administered if a menstrual cycle is no longer desired by a daily alternating, uninterrupted administration of the daily dose units of the estrogen active ingredient and the combined daily dose units of the combination of the estrogen active ingredient with the progestogen active ingredient takes place over a period of at least 28 days (28-day cycle).
In einer bevorzugten Ausgestaltung zeichnet sich das erfindungsgemäße abgepackte pharmazeutische Präparat dadurch aus, daß die tägliche Dosiseinheit mit Estrogen-Wirkstoff einerseits und die tägliche kombinierte Tagesdosiseinheit aus Estrogen- und Gestagen-Wirkstoff andererseits durch optische Kennzeichnung, vorzugsweise durch unterschiedliche farbliche Gestaltung, zur Unterscheidung voneinander gekennzeichnet sind.In a preferred embodiment, the packaged pharmaceutical preparation according to the invention is characterized in that the daily dose unit with estrogen active ingredient, on the one hand, and the daily combined daily dose unit consisting of estrogen and progestogen active ingredient, on the other hand, are distinguished by optical identification, preferably by different colors, to distinguish them from one another are.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung umfaßt das erfindungsgemäße abgepackte pharmazeutische Präparat als Verpackungsmaterial einen Blister, auf dem ein Schema zur Erleichterung der alternierenden Verabreichung der täglichen Dosierungseinheiten des Estrogen-Wirkstoffes und der kombinierten täglichen Dosierungseinheit aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff, vorzugsweise als Schema ganzer Zahlen von 1 bis 28, aufgedruckt ist, um die Reihenfolge der jeweiligen täglich zu verabreichenden Dosierungseinheit festzulegen.In a particularly preferred embodiment, the packaged pharmaceutical preparation according to the invention comprises as a packaging material a blister on which a scheme to facilitate the alternating administration of the daily Dosage units of the estrogen active ingredient and the combined daily dosage unit of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient, preferably as a scheme of integers from 1 to 28, is printed in order to determine the sequence of the respective daily dosage unit to be administered.
Zur Erleichterung der täglichen Einnahme der jeweils zutreffenden Dosiereinheit, können diese z. B. für einen Monat (28 Tage) in einer in Fächer unterteilten Pillendose abwechselnd vorsortiert sein oder aus einer Blisterpackung nachträglich vorsortiert werden. Die Erfindung betrifft daher als Packungseinheiten auch abgepackte pharmazeutische Präparate, dieTo facilitate the daily intake of the relevant dosing unit, these can e.g. B. for a month (28 days) alternately pre-sorted in a pill box divided into compartments or pre-sorted from a blister pack. The invention therefore also relates as packaged units to packaged pharmaceutical preparations which
- ein Verpackungsmaterial, in dem jeweils separat 14 oder ein ganzes Vielfaches davon tägliche Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und in entsprechender Zahl eine Kombination eines Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen- Wirkstoff in kombinierten täglichen Dosierungseinheiten untergebracht sind, und die Tagesdosen mit dem Estrogen- Wirkstoff einerseits und die kombinierte Tagesdosen aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff andererseits in geeigneter Weise zur eindeutigen Unterscheidung voneinander gekennzeichnet sind; und- A packaging material in which 14 or a whole multiple thereof daily dosage units of an estrogen active ingredient and in a corresponding number a combination of an estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient are combined in combined daily dosage units, and the daily doses with the estrogen active ingredient on the one hand and the combined daily doses of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient on the other hand are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another; and
- ein Lable und/oder eine Packungsbeilage zur Angabe, daß das Präparat zur Prophylaxe, Linderung und/oder Behandlung von menopausalen oder klimakterischen Beschwerden bei Frauen, insbesondere bei Frauen mit intaktem Uterus, verabreicht werden kann, wenn kein Menstruationszyklus mehr erwünscht ist, indem eine täglich alternierende, ununterbrochene Verabreichung der Tagesdosiseinheiten des Estrogen-Wirkstoffes und der kombinierten Tagesdosiseinheiten der Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit dem Gestagen- Wirkstoff über einen Zeitraum von wenigstens 28 Tagen erfolgt. In einer bevorzugten Ausgestaltung zeichnet sich das vorstehende erfindungsgemäße abgepackte pharmazeutische Präparat dadurch aus, daß das Verpackungsmaterial eine in 28 Fächer unterteilte Pillendose, vorzugsweise eine in 28 Fächer unterteilte Pillendose mit ringförmiger Anordnung dieser Fächer, ist> in denen abwechselnd eine tägliche Dosierungseinheit eines Estrogen-Wirkstoffes und einer kombinierten täglichen Dosierungseinheit aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen- Wirkstoff untergebracht sind, und in geeigneter Weise zur eindeutigen Unterscheidung voneinander gekennzeichnet sind.- A label and / or a package leaflet to indicate that the preparation for the prophylaxis, relief and / or treatment of menopausal or climacteric complaints in women, especially in women with an intact uterus, can be administered if a menstrual cycle is no longer desired by a daily alternating, uninterrupted administration of the daily dose units of the estrogen active ingredient and the combined daily dose units of the combination of the estrogen active ingredient with the progestogen active ingredient takes place over a period of at least 28 days. In a preferred embodiment, the above packaged pharmaceutical preparation according to the invention is characterized in that the packaging material is a pill box divided into 28 compartments, preferably a pill box divided into 28 compartments with a ring-shaped arrangement of these compartments, > in which a daily dosage unit of an estrogen active ingredient alternates and a combined daily dosage unit of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient, and are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another.
Die einzelnen Fächer können hierbei gewünschtenfalls durch Wochentage gekennzeichnet sein und dadurch die farbliche Kennzeichnung der Dosiereinheiten ergänzen.If required, the individual subjects can be identified by days of the week and thereby complement the color coding of the dosing units.
Zweckmäßigerweise werden Blister als Verpackungsmaterial zum Vertrieb des pharmazeutischen Präparates hergestellt werden, und vorstehende Pillendosen nur unterstützend mit abgegeben werden.Expediently, blisters will be produced as packaging material for the distribution of the pharmaceutical preparation, and the above pill boxes will only be given in support.
Als Alternative zu dem für die erfindungsgemäßen Präparate beschriebenen alternierenden Therapieschma kann die Gestagengabe auch nach einen klassischen zyklischen Therapieschema erfolgen, das gewünschtenfalls auf z. B. auf einer Blistervorderseite zusätzlich zum üblicherweise auf der Blisterrückseite angegebenen alternierenden Therapieschma als Wahlmöglichkeit aufgedruckt sein kann. Die abgepackten pharmazeutischen Präparate können somit zwei verschiedenene Therapieschemata auf z. B. auf einer Blisterpackung vorsehen, und es kann zwischen den zwei Dosierungsschemata gewählt werden, wobei der behandelnde Arzt zu Beginn der Therapie entscheidet, welches der beiden Schemata für die jeweilige Patientin geeignet ist. Das gegebenenfalls als Wahlmöglichkeit zusätzlich vorgesehene zyklische Therapieschema eignet sich insbesondere für die Patientengruppe der Frauen, bei denen noch ein regelmäßiger Zyklus besteht und dieser auch weiter- hin aufrechterhalten werden soll. Die Gestagengabe erfolgt hierbei zyklisch, wie z. B. auch aus -Fig. 2 in einer beispielhaften Ausgestaltung ersichtlich; andere Ausgestaltungen sind denkbar. Ist z. B. der Estrogen-Wirkstoff in weißen Dragees und die Estrogen-Gestagen-Wirkstoffkombination in einem rosa Dragees untergebracht, erfolgt alternierende Gestagengabe, indem vom 1. Bis zum 14. Zyklustag täglich 1 weißes Dragee und, vom 15. bis zum 28. Zyklustag täglich 1 rosa Dragee verabreicht wird.As an alternative to the alternating therapeutic regimen described for the preparations according to the invention, progestogen administration can also take place according to a classic cyclic therapeutic regimen, which if desired is based on e.g. B. can be printed on a front of the blister in addition to the alternating therapy scheme usually indicated on the back of the blister as an option. The packaged pharmaceutical preparations can thus two different therapy schemes on z. B. provide on a blister pack, and you can choose between the two dosing schemes, with the attending doctor deciding at the start of therapy which of the two schemes is suitable for the respective patient. The cyclical therapy scheme, which may also be provided as an option, is particularly suitable for the patient group of women who still have a regular cycle and this cycle continues. should be maintained. The gestagen is given cyclically, such as. B. also from -Fig. 2 can be seen in an exemplary embodiment; other configurations are conceivable. Is z. B. the estrogen-active ingredient in white coated tablets and the estrogen-progestogen-active ingredient combination in a pink coated tablet, alternating gestagen is given by 1 white tablet daily and from 15th to 28th cycle day from the 1st to the 14th cycle day 1 pink coated tablet is administered.
Bei diesem zyklischen DosierungsSchema sind die Dragees z. B. wie in Fig. 2 in einer beispielhaften Ausgestaltung aufgezeigt nach einem auf der Vorderseite eines Blisterstrei- fens aufgedruckten Therapieschema, vom Startpunkt beginnend in der Reihenfolge der Pfeile, einzunehmen. Liegen erfindungsgemäße Ausgestaltungen z. B. einer Blisterpackung gemäß Fig. 3 oder Fig. 4 vor, kann die Wahlmöglichkeit des klassischen zyklischen Therapieschema auf der Blistervorderseite z. B. entsprechend der Anordnung der jeweiligen Dragees ebenfalls durch Pfeile oder Zahlen gekennzeichnet sein.In this cyclical dosing scheme, the coated tablets are e.g. B. as shown in FIG. 2 in an exemplary embodiment according to a therapy scheme printed on the front of a blister strip, starting from the starting point in the order of the arrows. Are inventive configurations such. B. a blister pack according to FIG. 3 or FIG. 4, the choice of the classic cyclic therapy scheme on the front of the blister z. B. can also be identified by arrows or numbers according to the arrangement of the respective coated tablets.
Nach dem Aufbrauchen der Blisterpackung, d.h. nach Abschluß eines 28-Tage-Zyklus, wird die Einnahme am folgenden Tag, also ohne Einnahmepause, mit einer neuen Blisterpackung nach dem gleichen zyklischen Therapieschema, wie vorstehend beschrieben, den zur Orientierung dienenden Pfeilen folgend, fortgesetzt.After the blister pack has been used up, i.e. after the completion of a 28-day cycle, the next day, i.e. without a break, is continued with a new blister pack following the same cyclic therapy regimen as described above, following the arrows for orientation.
Wenn vor Beginn der Behandlung noch regelmäßige Monats- blutungen bestanden haben, wird mit der erstmaligen Einnahme oder beim Wechsel auf dieses Dosierungsschema am 1. Tag der Menstruation begonnen. Frauen, die keinen Uterus mehr haben oder bei denen kein Zyklus mehr vorhanden ist, können jederzeit mit der Einnahme beginnen.If you have had regular menstrual bleeding before starting treatment, you should start taking it for the first time or switch to this dosing schedule on the first day of your period. Women who no longer have a uterus or who no longer have a cycle can start taking it at any time.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung, insbesondere der abgepackten pharmazeutischen Präparate, besteht darin, daß durch die Art der, Darreichung die Patienten-Compliance und Einhaltung der Therapie wesentlich erhöht wird. Das gilt insbesondere auch für die abgepackten pharmazeutischen Präparate, die so ausgestaltet sind, daß sie neben dem erfindungsgemäßen alternierenden Therapieschama als Wahlmöglichkeit auch ein klassisches zyklisches Therapieschema zulassen, da ein Präparatewechsel bei einer Umstellung von einem auf das andere Therapieschema vermieden werden kann. Die von einer Umstellung betroffenen Patientinnen können daher das Präparat in gewohnter und individuell als verträglich erwiesener Formulierung weiter einnehmen und mit einer Umstellung sonst möglicherweise auftretende Unverträglichkeiten können von vorne herein vermieden werden.A particular advantage of the invention, in particular of the packaged pharmaceutical preparations, is that by the type of, patient compliance and therapy compliance is significantly increased. This also applies in particular to the packaged pharmaceutical preparations, which are designed in such a way that, in addition to the alternating therapy scheme according to the invention, they also allow a classic cyclic therapy scheme as a choice, since a change of preparation can be avoided when switching from one therapy scheme to the other. The patients affected by a change can therefore continue to take the preparation in the usual and individually proven formulation and with a change, any other intolerance that may occur can be avoided from the outset.
FigurenerläutβrungFigurenerläutβrung
Fig. 1: Blister gemäß Erfindung mit Dosierschema-AufdruckFig. 1: Blister according to the invention with dosing scheme imprint
(Blisterrückseite) ; Zahlenschema. Fig. 2: Blistervorderseite mit alternativem Dosierschema, für den Fall, daß Regelblutungen noch erwünscht sind; Pfeileschema. Fig. 3: Blister gemäß Erfindung mit Dosierschema-Aufdruck(Back of blister); Number scheme. Fig. 2: blister front with alternative dosing scheme, in the event that menstrual bleeding is still desired; Arrows scheme. Fig. 3: Blister according to the invention with dosing scheme imprint
(Blisterrückseite) ; Zahlenschema. Fig. 4: Blistervorderseite mit Dosierschema-Aufdruck gemäß der Erfindung; Pfeileschema Fig. 5: (Fig. 5A) Pillendose ohne Inhalt;(Back of blister); Number scheme. Fig. 4: blister front with dosing scheme imprint according to the invention; Arrow diagram Fig. 5: (Fig. 5A) pill box without content;
(Fig. 5B) Pillendose mit Inhalt.(Fig. 5B) pill box with contents.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung anhand einer konkreten pharmazeutischen Zubereitung näher erläutern, ohne jedoch den Umfang der Erfindung dadurch zu begrenzen. BeispielThe following example is intended to explain the invention in more detail using a specific pharmaceutical preparation, but without thereby limiting the scope of the invention. example
Eine beispielhafte Packungseinheit (abgepacktes pharmazeutisches Präparat) enthält das Kombinationspräparat aus den zwei verschiedenen Hormon-Dragees, weißen Dragees mit einem Estrogen-Wirkstoff und rosa Dragees mit einem Estrogen und einem Gestagen. Der Estrogenanteil wird als standardisierter Auszug aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnen. Der Gestagen- anteil (Gelbkörperhormonanteil) besteht aus Medrogeston. In einer Packungseinheit sind 14 weiße und 14 rosa Dragees enthalten.An exemplary packaging unit (packaged pharmaceutical preparation) contains the combination preparation from the two different hormone coated tablets, white coated tablets with an estrogen active ingredient and pink coated tablets with an estrogen and a progestogen. The estrogen component is obtained as a standardized extract from the urine of pregnant mares. The progestogen component (corpus luteum hormone component) consists of medrogestone. One package contains 14 white and 14 pink coated tablets.
1 weißes Dragee enthält als arzneilich wirksame Bestandteile 14 mg eines Auszugs aus dem Harn trächtiger Stuten, standardisiert auf 0,33 mg Natriumsalz von Estron-3- hydrogensulfat und 0,17 mg Natriumsalz von Equilin-3- hydrogensulfat (entsprechend 0,6 mg konjugierter equiner Estrogene) .1 white coated tablet contains 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg sodium salt of equiline-3 hydrogen sulfate (corresponding to 0.6 mg conjugated equine estrogens).
1 rosa Dragee enthält als arzneilich wirksame Bestandteile 14 mg eines Auszugs aus dem Harn trächtiger Stuten, standardisiert auf 0,33 mg Natriumsalz von Estron-3-hydrogen- sulfat und 0,17 mg Natriumsalz von Equilin-3-hydrogensulfat (entsprechend 0,6 mg konjugierter Estrogene) und 5 mg Medrogeston.1 pink coated tablet contains 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg of sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg of sodium salt of equilin-3-hydrogen sulfate (corresponding to 0.6 mg conjugated estrogens) and 5 mg medrogestone.
Sonstige Bestandteile sind in beiden Dragees (weiß und rosa) : Arabisches Gummi, Car ellose-Natrium, Carnaubawachs, Lactose, Macrogol 4000 und 6000, Magnesiumoxid, Magnesiumstearat, Maisstärke, Polyvidon, Saccharose, Schellack, Talkum, gebleichtes Wachs, Farbstoffe E104, E127 und E171.Other ingredients are in both coated tablets (white and pink): arabic gum, carellose sodium, carnauba wax, lactose, macrogol 4000 and 6000, magnesium oxide, magnesium stearate, corn starch, polyvidone, sucrose, shellac, talc, bleached wax, colorants E104, E127 and E171.
Abgepackte pharmazeutische Präparate können z. B. folgendePackaged pharmaceutical preparations can e.g. B. following
Darreichungsform und Inhalt aufweisen:Presentation and content have:
(a) Dragees in einer Packung mit insgesamt 28 Dragees (1-(a) Coated tablets in a pack with a total of 28 coated tablets (1-
Monatspackung für einen 28-Tage-Zyklus; 14 weiße und 14 rosa Dragees) ; oder (b) Dragees in einer Packung mit insgesamt 84 Dragees (Vierteljahrespackung mit jeweils 3x28 Dragees für drei 28- Tage-Zyklen; je 3x 14 weiße und 3x 14 rosa Dragees) Monthly pack for a 28 day cycle; 14 white and 14 pink coated tablets); or (b) Dragees in a pack with a total of 84 dragees (quarterly pack of 3x28 dragees each for three 28-day cycles; 3x 14 white and 3x 14 pink dragees each)

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung eines Estrogens und eines Gestagens zur Herstellung eines oralen pharmazeutischen Präparates, welches jeweils separate 14 oder ein ganzes Vielfaches davon tägliche Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und in entsprechender Zahl eine Kombination eines Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen-Wirkstoff in kombinierten täglichen Dosierungseinheiten enthält, zur Prophylaxe, Linderung und/oder Behandlung menopausaler oder klimakterischer Beschwerden bei Frauen, insbesondere bei Frauen mit intaktem Uterus, wenn kein Menstruationszyklus mehr erwünscht ist, durch täglich alternierende, ununterbrochene Verabreichung der Tagesdosierungseinheiten des Estrogen-Wirkstoffes und der kombinierten Tagesdosierungseinheiten der Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit dem Gestagen-Wirkstoff über einen Zeitraum von wenigstens 28 Tagen (28-Tage-Zyklus) .1. Use of an estrogen and a progestogen for the production of an oral pharmaceutical preparation, each of which contains separate 14 or a whole multiple thereof daily dosage units of an estrogen active ingredient and in a corresponding number a combination of an estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient in combined daily dosage units , for the prophylaxis, relief and / or treatment of menopausal or menopausal complaints in women, especially in women with an intact uterus, when no menstrual cycle is desired, by daily alternating, uninterrupted administration of the daily dosage units of the estrogen active ingredient and the combined daily dosage units of the combination of the estrogen -Active substance with the progestogen active substance over a period of at least 28 days (28-day cycle).
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präparat 14 tägliche Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und 14 tägliche Dosierungseinheiten einer Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen-Wirkstoff für einen 28-Tage-Zyklus, oder jeweils die 3-fache Anzahl der für einen 28-Tage-Zyklus benötigten täglichen Dosierungseinheiten aus Estrogen-Wirkstoff einerseits und der Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen-Wirkstoff, enthält.2. Use according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical preparation 14 daily dosage units of an estrogen active ingredient and 14 daily dosage units of a combination of the estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient for a 28-day cycle, or in each case 3 times Contains the number of daily dosage units required for a 28-day cycle consisting of the estrogen active ingredient on the one hand and the combination of the estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient.
3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Estrogen-Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Estradiol, 17-ß-Estradiol, Estradiolvale- rat, natürliche konjugierte Estrogene, auch equinen Ursprungs, Estron, Estropipat (Piperazinestron-Sulfat) , Ethiny- lestradiol, Mestranol und Quinestranol, vorzugsweise natürliche konjugierte equine Estrogene. 3. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the estrogen active ingredient is selected from the group estradiol, 17-ß-estradiol, estradiol valale, natural conjugated estrogens, also of equine origin, estrone, estropipate (piperazinestrone sulfate) , Ethinyl estradiol, mestranol and quinestranol, preferably natural conjugated equine estrogens.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagen-Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Laevo-Norgestrel, dl-Norgestrel, Norethindron (No- rethistron) , Norethindron- (Norethistron) -Acetat, Ethynodiol- Diacetat, Dydrogesteron, Medroxyprogesteron-Acetat, Norethy- nodrel, Allylestrenol, Lynoestrenol, Quingestanol-Acetat, Medrogeston, Norgestrienon, Dimethisteron, Ethisteron, Cypro- teron-Acetat, Chlormadinon-Acetat, Megestrol-Acetat, Gestoden, Desogestrel, Trimegeston, Dienogest, Drosperinon und No- megestrol-Acetat, vorzugsweise aus der Gruppe Dydrogesteron, Medroxyprogesteron-Acetat, Norethistron-Acetat, Trimegeston, Dienogest, Drosperinon, und insbesondere Medrogeston.4. Use according to one of claims 1 and 2, characterized in that the gestagen active ingredient is selected from the group laevo-norgestrel, dl-norgestrel, norethindrone (norethistrone), norethindrone (norethistrone) acetate, ethynodiol diacetate , Dydrogesteron, Medroxyprogesteron-Acetate, Norethy- nodrel, Allylestrenol, Lynoestrenol, Quingestanol-Acetate, Medrogeston, Norgestrienon, Dimethisteron, Ethisteron, Cyproteron-Acetate, Chlormadinon-Acetate, Megestrol-Acetate, Trimone, Gestodoneston, Gestod and nomegestrol acetate, preferably from the group dydrogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethistrone acetate, trimegestone, dienogest, drosperinone, and in particular medrogestone.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Estrogen-Wirkstoff ein Gemisch natürlicher konjugierter equiner Estrogene in einer Menge von 0,05 mg bis 10 mg, je nach Art des eingesetzten Estrons, in einer täglichen Dosierungseinheit des Estrogen- Wirkstoffes enthalten ist und daß in der kombinierten täglichen Dosierungseinheit der Estrogen-Wirkstoff, vorzugsweise ebenfalls ein Gemisch natürlicher konjugierter equiner Estrogene, in einer Menge 0,05 mg bis 10 mg, je nach Art des eingesetzten Estrons, und der Gestagen-Wirkstoff in einer Menge von 0,05 mg bis 50 mg, je nach Art des eingesetzten Gestagens, vorzugsweise das als Gestagen-Wirkstoff bevorzugte Medrogeston in einer Menge von 1 mg bis 20 mg, insbesondere in einer Menge von 1 mg bis 10 mg, enthalten ist.5. Use according to one of the preceding claims, characterized in that a mixture of natural conjugated equine estrogens in an amount of 0.05 mg to 10 mg, depending on the type of estrone used, as a estrogen active ingredient in a daily dosage unit of the estrogen active ingredient is contained and that in the combined daily dosage unit the estrogen active ingredient, preferably also a mixture of natural conjugated equine estrogens, in an amount of 0.05 mg to 10 mg, depending on the type of estrone used, and the progestogen active ingredient in an amount of 0.05 mg to 50 mg, depending on the type of progestogen used, preferably the medrogestone preferred as progestogen active ingredient is present in an amount of 1 mg to 20 mg, in particular in an amount of 1 mg to 10 mg.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die tägliche Dosierungseinheit des Estrogen-Wirkstoffes 14 mg eines Auszugs aus dem Harn trächtiger Stuten, standardisiert auf 0,33 mg Natriumsalz von Estron-3-hydrogensulfat und 0,17 mg Natriumsalz von Equilin-3-hydrogensulfat (entsprechend 0,6 mg konjugierter equiner Estrogene) enthält und daß die kombinierte tägliche Dosierungseinheit eine Kombination aus 14 mg eines Auszugs aus dem Harn trächtiger Stuten, standardisiert auf 0,33 mg Natriumsalz von Estron-3-hydrogen- sulfat und 0,17 mg Natriumsalz von Equilin-3-hydrogensulfat (entsprechend 0,6 mg konjugierter Estrogene) als Estrogen- Wirkstoff und 5 mg Medrogeston als Gestagen-Wirkstoff enthält.6. Use according to claim 5, characterized in that the daily dosage unit of the estrogen active ingredient 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg of sodium salt of estrone-3-hydrogen sulfate and 0.17 mg of sodium salt of equilin 3-hydrogen sulfate (equivalent to 0.6 mg conjugated equine estrogens) and that the combined daily dosage unit is a combination of 14 mg of an extract from the urine of pregnant mares, standardized to 0.33 mg sodium salt of estrone-3-hydrogen contains sulfate and 0.17 mg sodium salt of equilin-3-hydrogen sulfate (corresponding to 0.6 mg conjugated estrogens) as an estrogen active ingredient and 5 mg medrogestone as a progestogen active ingredient.
7. Abgepacktes pharmazeutisches Präparat zur Hormon- Substitutionstherapie, enthaltend7. Packaged pharmaceutical preparation for hormone replacement therapy, containing
- ein Verpackungsmaterial, in dem jeweils separat 14 oder ein ganzes Vielfaches davon tägliche Dosierungseinheiten eines Estrogen-Wirkstoffes und in entsprechender Zahl eine Kombination eines Estrogen-Wirkstoffes mit einem Gestagen- Wirkstoff in kombinierten täglichen Dosierungseinheiten untergebracht sind, und die Tagesdosen mit dem Estrogen- Wirkstoff einerseits und die kombinierte Tagesdosen aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff andererseits in geeigneter Weise zur eindeutigen Unterscheidung voneinander gekennzeichnet sind; und- A packaging material in which 14 or a whole multiple thereof daily dosage units of an estrogen active ingredient and in a corresponding number a combination of an estrogen active ingredient with a progestogen active ingredient are combined in combined daily dosage units, and the daily doses with the estrogen active ingredient on the one hand and the combined daily doses of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient on the other hand are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another; and
- ein Lable und/oder eine Packungsbeilage zur Angabe, daß das Präparat zur Prophylaxe, Linderung und/oder Behandlung von menopausalen oder klimakterischen Beschwerden bei Frauen, insbesondere bei Frauen mit intaktem Uterus, verabreicht werden kann, wenn kein Menstruationszyklus mehr erwünscht ist, indem eine täglich alternierende, ununterbrochene Verabreichung der Tagesdosiseinheiten des Estrogen-Wirkstoffes und der kombinierten Tagesdosiseinheiten der Kombination des Estrogen-Wirkstoffes mit dem Gestagen- Wirkstoff über einen Zeitraum von wenigstens 28 Tagen (28- Tage-Zyklus) erfolgt.- A label and / or a package leaflet to indicate that the preparation for the prophylaxis, relief and / or treatment of menopausal or climacteric complaints in women, especially in women with an intact uterus, can be administered if a menstrual cycle is no longer desired by a daily alternating, uninterrupted administration of the daily dose units of the estrogen active ingredient and the combined daily dose units of the combination of the estrogen active ingredient with the progestogen active ingredient takes place over a period of at least 28 days (28-day cycle).
8. Abgepacktes pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die tägliche Dosiseinheit mit Estrogen-Wirkstoff einerseits und die tägliche kombinierte Tagesdosiseinheit aus Estrogen- und Gestagen-Wirkstoff andererseits durch optische Kennzeichnung, vorzugsweise durch unterschiedliche farbliche Gestaltung, zur Unterscheidung voneinander gekennzeichnet sind.8. Packaged pharmaceutical preparation according to claim 7, characterized in that the daily dose unit with estrogen active ingredient on the one hand and the daily combined daily dose unit from estrogen and progestogen active ingredient on the other hand by optical identification, preferably by different colors, differentiated from each other.
9. Abgepacktes pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Verpackungsmaterial ein Blister ist, auf dem ein Schema zur Erleichterung der alternierenden Verabreichung der täglichen Dosierungseinheiten des Estrogen-Wirkstoffes und der kombinierten täglichen Dosierungseinheit aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff, vorzugsweise als Schema ganzer Zahlen von 1 bis 28, aufgedruckt ist, um die Reihenfolge der jeweiligen täglich zu verabreichenden Dosierungseinheit festzulegen.9. Packaged pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that the packaging material is a blister, on which a scheme to facilitate the alternating administration of the daily dosage units of the estrogen active ingredient and the combined daily dosage unit of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient, preferably as a scheme of integers from 1 to 28 is printed to determine the order of the respective daily dosage unit to be administered.
10. Abgepacktes pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verpackungsmaterial eine in 28 Fächer unterteilte Pillendose, vorzugsweise eine in 28 Fächer unterteilte Pillendose mit ringförmiger Anordnung dieser Fächer, in denen abwechselnd eine tägliche Dosierungseinheit eines Estrogen-Wirkstoffes und einer kombinierten täglichen Dosierungseinheit aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff untergebracht sind, und in geeigneter Weise zur eindeutigen Unterscheidung voneinander gekennzeichnet sind.10. Packaged pharmaceutical preparation according to claim 7, characterized in that the packaging material is a pill box divided into 28 compartments, preferably a pill box divided into 28 compartments with an annular arrangement of these compartments, in which alternately a daily dosage unit of an estrogen active ingredient and a combined daily dosage unit from estrogen active ingredient and progestogen active ingredient, and are marked in a suitable manner for clear differentiation from one another.
11. Abgepacktes pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Blister zusätzlich zum Schema für die alternierende Verabreichung der täglichen Dosierungseinheiten aus Estrogen-Wirkstoff einerseits und der kombinierten täglichen Dosierungseinheit aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff andererseits auf der entgegengesetzten Seite ein zweites zyklisches Schema angebracht ist, das die Anwendung von zunächst 14 täglichen Dosierungseinheiten des Estrogen-Wirkstoffes gefolgt von dann 14 kombinierten täglichen Dosierungseinheiten aus Estrogen-Wirkstoff und Gestagen-Wirkstoff für Frauen vorschreibt, bei denen noch ein Menstruationszyklus erwünscht ist. 11. Packaged pharmaceutical preparation according to claim 9, characterized in that the blister in addition to the scheme for the alternate administration of the daily dosage units of estrogen active ingredient on the one hand and the combined daily dosage unit of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient on the other hand on the opposite side cyclical scheme is appropriate, which prescribes the use of initially 14 daily dosage units of the estrogen active ingredient followed by then 14 combined daily dosage units of estrogen active ingredient and progestogen active ingredient for women in whom a menstrual cycle is still desired.
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