EP1411947A2 - Salts of substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Salts of substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid derivatives

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Publication number
EP1411947A2
EP1411947A2 EP02772122A EP02772122A EP1411947A2 EP 1411947 A2 EP1411947 A2 EP 1411947A2 EP 02772122 A EP02772122 A EP 02772122A EP 02772122 A EP02772122 A EP 02772122A EP 1411947 A2 EP1411947 A2 EP 1411947A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
polysubstituted
mono
carboxylic acid
tetrahydroquinoline
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02772122A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Corinna Sundermann
Michael Przewosny
Werner Günter ENGLBERGER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
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    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings

Definitions

  • the present invention relates to salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydrochinoIin-2-carboxylic acid derivatives, and to processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use for the production of medicaments for certain indications, in particular for the treatment of pain.
  • Classic opioids such as morphine are effective in treating severe to severe pain. However, their use is characterized by the known 25 side effects e.g. Limited respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. In addition, they are less effective in neuropathic or incidental pain, which particularly affects tumor patients.
  • the NMDA ion channel is particularly important here: it is used to conduct a significant part of the communication of synapses. This channel controls the calcium ion exchange between the neuronal cell and its surroundings.
  • G30 6 8-PCT-Text.doc is still open, so that there is a need for further substances.
  • One object on which the invention was based was to provide analgesically active substances, in particular NMDA antagonists, which are suitable for pain therapy - in particular also chronic and neuropathic pain.
  • these substances should have as few side effects as possible, e.g. Have nausea, vomiting, addiction, respiratory depression or constipation.
  • the invention relates to substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives of the general formula I in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, or in the form of them Solvates, especially hydrates; in particular in the form of their physiologically tolerable salts with cations or bases or with anions or acids; optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio;
  • R 1 and R 2 together are each mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • CT Text.doc R 3 is selected from
  • R is selected from
  • R 4a or ZR 4a with Z CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 -
  • Alkynyl each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R 4a
  • R 9 selected from H; -CC-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -
  • CT Text doc Cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-pyridyl; thiazolyl;
  • Aryl or heteroaryi in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
  • G3 ⁇ 68-PCT Text doc H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 ; Ci-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • C ⁇ -C ⁇ o-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ o alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom in the ring is S, O or N.
  • R 15 , R 16 and R 17 are independently selected from
  • d-cis-alkyl C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -CycIoalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case simple or multiply substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together are a C 3 -C 8 -
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • horren or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; or
  • Cio-alkynyl H, F, Cl, Br, I, OH or CrCio-alkyl, C 2 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -, in each case branched Cio-alkynyl or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 1 is selected from
  • CrCio-alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • C 2 -C-C ⁇ o-alkyl C 2 -C ⁇ 0 -alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl, aryl, alkylheteroaryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 2 is selected from
  • R 3 is selected from H; d-ds-alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R »4 is selected from
  • R 4a or ZR 4a with Z -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R 4a
  • Ci-C-io-Al yl C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, simple or CT-Text.doc multiply substituted or unsubstituted; C 3 -C 8 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-
  • Aryl or heteroaryi in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • C (S) NR 1 R 12 or C (S) NR 11 NR 12 R 13 where R 11 , R 12 and R 13 are independently selected from H; Crds-alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 18 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C 8 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one
  • C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
  • R 14 is selected from H; d-do-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or
  • R 15 , R 16 and R 17 are independently selected from
  • R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together form a C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom passes through in the ring S, O or N is replaced; or
  • Cio-alkynyl each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • R 1 S-phenyl
  • R 2 H
  • R 7 Cl
  • R 3 CH 3
  • the 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention or their salts show a clear analgesic effect and are also NMDA antagonists which attack selectively at the glycine binding site, and.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 2 alkyl is C1 or C2 alkyl, d.
  • C 3- - cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl
  • C 3-5 -cycloalkyl stands for C3-, C4- or C5- cycloalkyl
  • C 3-6 -cycloalkyl stands for C3-, C4-, C5- or C6- Cycloalkyl, C3-7-
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-
  • G3068-PCT Text doc propyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF 3 or CH2OH as well as pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1, 4] dioxane or dioxolane.
  • substituents here are F, Cl and OH.
  • (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH2-CH2-CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, under (CH 2 ) ⁇ -4 is -CH 2 -, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
  • heteroaryls examples from the group of heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline,
  • aryl and heteroaryi this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, an NR 23 R 24 , a C. -
  • the radical R 22 stands for H, one preferably a C 1-4 alkyl, an aryl or heteroaryi or for one via a C ⁇
  • radicals R 23 and R 24 the same or different, for H, a C ⁇ _- j 0-alkyl, preferably a C ⁇ g-alkyl, an aryl, a heteroaryi or one via a C- j .
  • -Alkylene group-bound aryl or heteroaryl radical these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals, or the radicals R 23 and R 24 together mean CH2CH 2 OCH 2 CH2, CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3_ 6 , and
  • the radical R 25 represents H, a C ⁇ r j alkyl, preferably a C j _g-alkyl, an aryl, or Heteroaryi- residue or an a Group-bound aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals.
  • salt is to be understood to mean any form of the active ingredient according to the invention in which it has an ionic (here mostly anionic) form
  • G3068-PCT Text.doc accepts or is charged and is coupled to a counterion (usually a cation) or is in solution. This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salt with cations or bases is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in People and / or
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, but also with NH 4 + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are tolerated.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1 -benzo [d] isothiazol- 3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • salts according to the invention or “salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I” are not necessarily based on physiologically tolerated salts of the substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2- limited carboxylic acid derivatives according to formula I with cations or bases, but can optionally also include selected free bases or free acids or physiologically tolerable salts with anions or acids.
  • a particularly preferred subject of the application are salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I, in which R 4 is selected from
  • d-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • d-Cio-alkyl C -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-
  • R 4 is selected from
  • H d-Cio-alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably H, CH 3 or C 2 H 5 , in particular H.
  • a preferred subject of the application are salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention
  • d-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ , in each case branched 0 alkenyl or C2-C ⁇ o-alkynyl or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N or O; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • H C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, CH 3 or C 2 H 5 , in particular H.
  • a further preferred subject matter are salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I, in which R 1 is selected from
  • -CC 6 alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • anthracenyl preferably anthracenyl, naphthyl or especially phenyl, unsubstituted or substituted one or more times with a substituent selected from:
  • C 1 -C 4 -alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • phenyl, naphthyl and antracenyl unsubstituted; O-hydroxyethyl, ethoxynaphthyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 2,3,4-trimethylphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, SCH 3 , 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2 -
  • Ethoxyphenyl 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-methylhydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-phenoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-chloro methylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 4-acetoxy-phenyl, 4-cyanophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,6-
  • a preferred subject of the application are salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I according to the invention, in which R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C 10 alkenyl or C 2 - ' do-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • NR 15 R 16 NR 15 C (0) R 16 , where R 15 and R 16 are independently selected from H, O; Ci-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ o-alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • R, R, R and R are independently selected from
  • C 1 -C 4 -alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
  • R 5 and R 7 are H and R 6 and R 8 are Cl.
  • Preferred objects are in particular the salts according to the invention of the following substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives:
  • the invention also relates to processes for the preparation of salts according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative.
  • the so-called basic process described here is a trifluoroacetic acid mediated - preferably "one-pot process, in which an aromatic amine, aldehyde and electron-rich olefin component react with one another.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently have one of the meanings already given or with one
  • G3Q 6 8-PCT-Text.doc Protecting group are provided, are reacted with trifluoroacetic acid between 0 ° C and 100 ° C. It is preferred that the reaction time is 0.25-12 h, preferably a maximum of 2 h, the reaction preferably takes place at a temperature between 20 and 40 ° C., preferably room temperature, and / or the reaction is a one-pot reaction.
  • existing ester groups can optionally be saponified and / or if necessary the resulting product of the basic process for salt formation can be combined with a strong base which may already contain the desired cation.
  • a decisive advantage of the process according to the invention is that the process according to a domino reaction (imine formation and subsequent aza-Diels-Alder reaction) leads very selectively to the desired systems with good yields.
  • the method according to the invention also differs in addition to its simple feasibility by its purification method.
  • the products can be obtained in high purity for the most part by washing them several times with non-polar solvents such as n-hexane. Otherwise, they can be purified using column chromatography.
  • compounds of the formula I can be obtained in a diastereomerically pure manner by washing processes with nonpolar solvents, such as, for example, nhexane, or by crystallizing their salts.
  • the compound in a favorable form of the production process, after the formation of a compound of the formula I has been completed, the compound is brought into association with a strong base which may already contain the desired cation, and the salt according to the invention which is formed is then purified.
  • the products obtained according to the basic process can be converted into secondary products according to the invention according to formula I according to the procedure known to those skilled in the art in subsequent reactions, the hydrogen at R 4 first being substituted.
  • the reaction product with a thionating reagent preferably Lawesson's
  • the basic reaction Reagent 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -2,4-dithioxo-1, 3,2,4-dithiaphosph-etane
  • organic solvents preferably THF or toluene at a temperature of 30-50 ° C.
  • the reaction product with a corresponding alkylation halide can be used after the basic reaction has ended , Benzyl halide or phenethyl halide and a suitable base, preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide, in a solvent, for example ethanol, between 0 and 100 ° C. (J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim 1942, 12, 418.
  • Another object of the application is therefore a modification of the method described above, in which in the starting compounds at least one OH group by an OSi (Ph) 2 tert-butyl group, at least one SH group by a Sp-methoxybenzyl group and / or at least one NH 2 group has been replaced by an N ⁇ 2 group and, before purification of the end product, at least one - preferably all - OSi (Ph) 2 tert-butyl group / s, with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and / or at least one - preferably all - p-methoxybenzyl group / s with a metal amine, preferably sodium amine, split off and / or at least one -
  • carboxylic acid or thiocarboxylic acid groups may not be stable under the reaction conditions mentioned, so that it is preferred to use their methyl esters in the reactions and then to process the process product with KOH solution or NaOH solution in methanol at 40 ° C.-60 ° C to saponify.
  • Another object of the invention is therefore a modification of the processes described above, in which, prior to the purification of the end product, a process product with at least one C (0) OCH 3 - OC (0) OCH 3 - and / or C (S) OCH 3 - Group is saponified with KOH solution or NaOH solution in methanol or ethanol at 0 ° C - 100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C.
  • reaction product is saponified with an appropriate base, preferably NaOH (for example 6N) or KOH, in ethanol or methanol, at temperatures between 0-100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C (Organikum, 1990, p. 418).
  • an appropriate base preferably NaOH (for example 6N) or KOH, in ethanol or methanol, at temperatures between 0-100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C (Organikum, 1990, p. 418).
  • the salts in particular the imino acids or carboxylic acids, preferably the sodium or potassium salts, are obtained as mostly colorless solids.
  • potassium or sodium salts with potassium or.
  • Produce sodium trimethylsilanolate (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831-5834 (1984)).
  • Potassium or sodium trimethylsilanolate is dissolved under nitrogen in an organic solvent (e.g. dichloromethane, toluene, THF) and the ester or acid is added in one portion.
  • organic solvent e.g. dichloromethane, toluene, THF
  • the reaction mixture is stirred for several hours at room temperature and filtered off. The mostly colorless solid is washed and dried in vacuo.
  • the potassium or sodium salts are obtained as solids.
  • Another object of the invention is therefore also a medicament containing as active ingredient at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I in the form shown or in the form of the acid or base or in the form of its salts , in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of its solvates, in particular the hydrates; in particular in the form of its physiologically tolerable salts with cations or bases or with anions or acids; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; and optionally containing suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients.
  • a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I in the form shown or
  • the medicaments according to the invention can be administered as liquid medicinal forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid medicinal forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols and, in addition to at least one salt according to the invention, contain a substituted tetrahydroquinoline derivative depending on the galenic one Form, if appropriate, carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • excipients and the amounts to be used depends on whether the medicinal product is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example on infections on the skin, mucous membranes and on the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragées, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable for parenteral, topical and inhalation administration
  • Salts of substituted tetrahydroquinoline derivatives according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the salts of substituted tetrahydroquinoline derivatives according to the invention with a delay.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. 2 to 500 mg / kg of at least one salt of substituted tetrahydroquinoline derivative of the formula I according to the invention are usually applied.
  • the salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention are preferably used for pain treatment, in particular chronic and neuropathic pain, but also for migraines, so that a further subject of the invention is the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1,2 , 3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic and / or chronic pain, and / or for the treatment of migraines.
  • NMDA antagonists are known to include have a neuroprotective effect and can therefore also be used well in diseases associated with neurodegeneration and damage, such as Parkinson's disease and Huntington's disease etc. Further indications of the NMDA antagonists according to the invention are
  • G3068-PCT Text Thedoc Epilepsy, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity, the withdrawal symptoms associated with alcohol and / or drug abuse, the stroke, as well as related cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia, as well as the use for anxiolysis and anesthesia.
  • Another object of the invention is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment / prophylaxis of / for epilepsy, Parkinson's disease, Huntington's disease, glaucoma, ototoxicity, withdrawal symptoms in the event of alcohol and / or drug abuse, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia and / or anoxioly and / or anesthesia.
  • substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to the invention are also very suitable for other indications, in particular for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea.
  • Another object of the application is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea
  • Another object of the application is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the treatment / prophylaxis of / for schizophrenia, Alzheimer's disease, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, diabetes, cardiovascular diseases , Respiratory diseases, cough and / or mental illness.
  • Another object of the invention is a method for the treatment of a non-human mammal or human, which requires treatment of medically relevant symptoms, by administering a therapeutically viable dose of a salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; or a medicament according to the invention.
  • the invention relates in particular to corresponding methods for the treatment of pain, in particular neuropathic and / or chronic pain and / or for the treatment of migraines for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea, for the treatment / prophylaxis of / in the case of epilepsy, disease Parkinson's disease, Huntington's disease, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity, withdrawal symptoms
  • G3068-PCT Text doc Alcohol and / or drug abuse, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia and / or for anxiolysis and / or anesthesia or for the treatment / prophylaxis of / for schizophrenia, Alzheimer's disease, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS- Dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, diabetes, cardiovascular diseases, respiratory diseases, cough and / or mental illnesses.
  • the analysis was carried out using ESI mass spectroscopy.
  • connections are numbered, whereby the information in brackets basically corresponds to the number of the assigned connection.
  • the organic phase is washed neutral with water, dried over magnesium sulfate, filtered off, washed with diethyl ether and isolated after concentration by recrystallization or silica gel chromatography.
  • the 1, 2,3,4-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid esters are characterized by ESI mass spectrometry.
  • the 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid ester (1 equivalent) described above is dissolved in 4 ml / mmol of ethanol, and 1.2 equivalents of aqueous 6N sodium hydroxide solution are added with stirring at room temperature.
  • the course of the ester saponification is monitored by thin layer chromatography (eluent system diethyl ether / hexane, 1: 1) and is complete after 30 minutes (TLC control).
  • the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, taken up in about 10 ml of water and adjusted to pH 1 with 32% HCl.
  • the aqueous solution is extracted five times with diethyl ether and, after drying over magnesium sulfate, concentrated.
  • a round bottom tube made of glass (diameter 16 mm, length 125 mm) with thread was provided with a stirrer and closed with a screw cap with a septum. The tube was placed in the stirring block heated to 20 ° C. The following reagents were then pipetted in successively:
  • the reaction mixture was stirred at 20 ° C in one of the stirring blocks for 10 hours.
  • the reaction solution was then filtered off.
  • the tube was rinsed twice with 1.5 ml of a 7.5% NaHC0 3 solution.
  • the reaction mixture was mixed on a vortexer with 2 ml of ethyl acetate and shaken.
  • the phase boundary was developed in the
  • the free 1, 2,3,4-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid or ester is characterized by ESI mass spectrometry.
  • Compound 1 was saponified with 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. The ethanolic solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in water, mixed with 6N HCl and the aqueous
  • Compound 2 was saponified with 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. The ethanolic solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in water, mixed with 6N HCl and the aqueous solution was extracted three times with ether. The organic phase was with
  • Compound 3 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloro-4-trifluoromethylaniline, 5.5 mmol of glyoxalic acid monohydrate and 15.0 mmol of 2,4,6-trimethylstyrrole in 30 ml of acetonitrile.
  • Compound 4 was prepared from 4- (trifluoromethoxy) aniline, glyoxylic acid and ethylene glycol monovinyl ether according to the automated process.
  • Compound 6 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of styrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 7 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-methylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 9 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2,4-dimethylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 10 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 11 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 13 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 14 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 15 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 16 was prepared from 2,3-dichloroaniline, glyoxylic acid and 2-chlorostyrene according to the automated process.
  • Compound 17 was prepared from 4-aminobenzonitrile, glyoxylic acid and 2,3,4-tetramethoxystyrene according to the automated process.
  • Compound 67 was prepared from 2,4,5-trichloroaniline, glyoxylic acid and 2,3-dihydrofuran according to the automated method.
  • Compound 19 was prepared from 2-methoxyaniline, glyoxylic acid and frans-anethole according to the automated method.
  • Compound 20 was prepared from 2,3,5-trichloroaniline, glyoxylic acid and 2-propenylphenol according to the automated process.
  • Compound 22 was prepared from 4-iodaniline, glyoxylic acid and 1-methylsulfanyl-4-vinylbenzene according to the automated process.
  • Compound 23 was prepared from 4-phenoxyaniline, glyoxylic acid and 1-ethoxy-2-methoxy-4-vinyl-benzene according to the automated method.
  • Compound 24 was prepared from 4-iodaniline, glyoxylic acid and 2-ethoxy-1-vinylnaphthalene according to the automated procedure.
  • Compound 25 was prepared from 2-chloroaniline, glyoxylic acid and 4-propoxystyrene according to the automated process
  • Compound 26 was prepared from 4-phenoxyaniline, glyoxylic acid and 2,4-dimethoxy-3-methylstyrene according to the automated process
  • Receptor binding (glycine binding site of the NMDA receptor channel)
  • the cortex and hippocampus were freed from freshly taken rat brains and in 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.32 mol / l saccharose pH 7.4 (10 ml / g fresh weight) using a Potter's homogenizer (Braun / Melsungen 10 Piston strokes at 500 rpm) with ice cooling
  • the first supernatant was collected and the sediment again with 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.32 mol / l sucrose pH 7.4 (5 ml / g original fresh weight) with the Potter homogenizer (10 piston strokes at 500 rpm) Ice cooling homogenized and centrifuged for 10 minutes at 1,000 g and 4 ° C.
  • the resulting supernatant was combined with the supernatant from the first centrifugation and centrifuged at 17,000 g for 20 minutes at 4 ° C.
  • the membrane sediment was thawed and taken up in ice-cold 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.1% saponin (w / v) pH 7.0 (10 ml / g original fresh weight) and homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm and then centrifuged for 20 minutes at 50,000 g and 4 ° C. The resulting supernatant was discarded and the sediment was taken up in a small volume with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 (approx. 2 ml / g original fresh weight) and homogenized again with 10 piston strokes at 500 rpm.
  • the membrane homogenate was adjusted to a protein concentration of 10 mg protein / ml with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 and frozen in aliquots until testing.
  • aliquots were thawed 1:10 with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0, homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm with the Potter homogenizer (10 piston strokes at 500 rpm) with ice cooling and for 60 minutes at 55,000 g centrifuged at 4 ° C. The supernatant was decanted and the membrane sediment with ice-cold 50 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 to a protein concentration of 1 mg / ml
  • G3068-PCT Text.doc adjusted and again homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm and kept in suspension with stirring on a magnetic stirrer in an ice bath. 100 ⁇ l of this membrane homogenate was used in each case in a 1 ml batch in the receptor binding test (0.1 mg protein / ml in the final batch).
  • 50 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 was used as the buffer and 1 nmol / l ( 3 H) -MDL 105.519 (BM Baron et al. 1996) as the radioactive ligand.
  • the proportion of non-specific binding was determined in the presence of 1 mmol / l glycine.
  • the compounds according to the invention were added in series of concentrations and the displacement of the radioactive ligand from its specific binding to the glycine binding site of the NMDA receptor channel was determined.
  • the respective triple batches were incubated at 4 ° C. for 120 minutes and then harvested to determine the radioactive ligand bound to the membrane homogenate by filtration through glass fiber filter mats (GF / B). The radioactivity retained on the glass fiber filters was measured after adding a scintillator in the ß-counter.
  • the affinity of the compounds according to the invention for the glycine binding site of the NMDA receptor channel was calculated as IC 50 (concentration with 50% displacement of the radioactive ligand from its specific binding) according to the law of mass action by means of non-linear regression and is shown in Table 1 after conversion (after the Cheng Prussoff relationship) as the Ki value (mean of 3 independent experiments) or as a percentage of the previously bound radioactive ligand, which is displaced from its specific binding at a concentration of 10 ⁇ mol / l of the substance to be tested according to the invention.
  • Table 1 shows the affinity of the compounds according to the invention for the glycine binding site of the NMDA receptor channel.
  • NMDA receptor channel by the compound of the formula I according to the invention was carried out on oocytes of the South African clawed frog, Xenopus laevis.
  • neuronal NMDA receptor channels were formed after injection of RNA from rat brain into oocytes and ion currents triggered by the application of NMDA and glycine were measured.
  • Stage V and VI Xenopus oocytes were micro-injected with total RNA from adult rat brain tissue (100-130 ng / cell) and up to 10 days in culture medium ( Composition in mmol / l: 88.0 NaCl, 1.0 KCl, 1.5 CaCl2, 0.8 MgS0, 2.4 NaHGOß, 5 HEPES, 100 lU / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, pH 7.4) kept at 20 ° C. Transmembrane ion currents were registered using the conventional two-electrode voltage clamping technology at a holding potential of -70 mV (P.
  • the glycine dose response curve was recorded with and without the respective compound according to the invention.
  • NMDA in a fixed concentration of 100 ⁇ mol / l was cumulatively co-applied with glycine in increasing concentrations (0-100 ⁇ mol / l).
  • the experiment was then repeated in the same way with a fixed concentration of the compound according to the invention.
  • Table 2 Effects of the compounds according to the invention on NMDA / glycine and AMPA-triggered ion currents on RNA-injected oocytes.
  • the investigations to determine the antinociceptive effect. of the compounds of the formula I according to the invention were carried out in the formalin test on male rats (Sprague-Dawley, 150-170 g).
  • the formalin test differentiates between the first (early) phase (0-15 min after formalin injection) and the second (late) phase (15-60 min after formalin injection) (D. Dubuisson, SG Dennis, Pain 4, 161-174 (1977)).
  • the early phase is a model for acute pain as a direct response to formalin injection, while the late phase is seen as a model for persistent (chronic) pain (TJ Coderre, J. Katz, AL Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol 52, p. 259, 1993).
  • the compounds according to the invention were examined in the second phase of the formalin test in order to obtain information about substance effects in chronic / inflammatory pain.
  • Score 1 lifting and holding the affected paw
  • Score 2 shaking or twitching
  • score 3 licking and biting
  • the time of application before the formalin injection was selected (intraperitoneal: 15 min, intravenous: 5 min). After the injection of substances that have an antinociceptive effect in the formalin test, the behavior described (score 1 - 3) of the animals is reduced, possibly even abolished.
  • the comparison was made with control animals which had received vehicle (solvent) before formalin application.
  • the nociceptive behavior was calculated as the so-called pain rate (PR).
  • the different behavioral parameters were given a different weighting (factor 0, 1, 2, 3). The calculation was carried out at intervals of 3 minutes using the following formula:
  • Ti, T 2 , and T 3 each correspond to the time in seconds in which the
  • the salts, especially the imino acids, preferably the sodium or potassium salts, are obtained as mostly colorless solids.
  • potassium or sodium salts with potassium or.
  • Produce sodium trimethylsilanolate (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831-5834 (1984)).
  • Example 56 Receptor binding of the salts according to the invention at the glycine binding site of the NMDA receptor channel.
  • Compound 55 was tested in the formalin test as described in Example 52.
  • Example 58 Parenteral administration form.
  • 38.5 g of compound 55 are dissolved in 1 liter of water for injections at room temperature and then adjusted to isotonic conditions by adding anhydrous glucose for injections.

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Abstract

The invention relates to salts of substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid derivatives, in addition to a method for the production thereof, the use thereof in he production of medicaments and medicaments containing said compounds.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen G 3068) Patent application of Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (own mark G 3068)
5 Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahvdrochinolin-2-carbonsäurederivate5 salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahvdroquinoline-2-carboxylic acid derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft Salze substituierter 1 ,2,3,4- TetrahydrochinoIin-2-carbonsäurederivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und deren 10 Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln für bestimmte Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Schmerz.The present invention relates to salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydrochinoIin-2-carboxylic acid derivatives, and to processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use for the production of medicaments for certain indications, in particular for the treatment of pain.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gutThe treatment of chronic and non-chronic pain conditions is of great importance in medicine. There is a worldwide need for good
15 wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik15 effective pain therapies for a patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and non-chronic pain conditions, whereby this means the successful and satisfactory pain treatment for the patient. This can be seen in the large number of scientific papers in the field of applied analgesics
20 bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.20 or basic research on nociception have recently appeared.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten 25 Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.Classic opioids such as morphine are effective in treating severe to severe pain. However, their use is characterized by the known 25 side effects e.g. Limited respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. In addition, they are less effective in neuropathic or incidental pain, which particularly affects tumor patients.
30 Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an membranständige Rezeptoren, die zur Familie der sogenannten G-Protein- gekoppelten Rezeptoren gehören. Die biochemische und pharmakologische30 opioids develop their analgesic effect by binding to membrane-bound receptors that belong to the family of so-called G-protein-coupled receptors. The biochemical and pharmacological
F: \Pn\PATENT\GRA 306B \G3068-PCT-Text . doc Charakterisierung von Subtypen dieser Rezeptoren hat nun die Hoffnung geweckt, daß subtypenspezifische Opioide über ein anderes Wirkungs- /Nebenwirkungsprofil als z.B. Morphin verfügen. Weitere pharmakologische Untersuchungen haben inzwischen die Existenz mehrerer Subtypen dieser Opioidrezeptoren (μl5 μ2, κl3 κ2, κ3, δι und δ2) wahrscheinlich gemacht.F: \ Pn \ PATENT \ GRA 306B \ G3068-PCT-Text. doc Characterization of subtypes of these receptors has now raised hope that subtype-specific opioids have a different activity / side effect profile than, for example, morphine. Further pharmacological studies have meanwhile made the existence of several subtypes of these opioid receptors (μ l5 μ 2 , κ l3 κ 2 , κ 3 , δι and δ 2 ) probable.
Daneben gibt es weitere Rezeptoren und lonenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Besonders wichtig ist dabei der NMDA-Ionenkanal: Über ihn läuft ein wesentlicher Teil der Komunikation von Synapsen ab. Durch diesen Kanal wird der Caicium-Ionenaustausch zwischen neuronaler Zelle und seiner Umgebung gesteuert.There are also other receptors and ion channels that are significantly involved in the system of pain development and pain transmission. The NMDA ion channel is particularly important here: it is used to conduct a significant part of the communication of synapses. This channel controls the calcium ion exchange between the neuronal cell and its surroundings.
Kenntnisse über die physiologische Bedeutung von lonenkanal-selektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der patch-clamp-Technik gewonnen worden. So läßt sich eindeutig die Wirkung von NMDA-Antagonisten auf den Einstrom von Calcium-Ionen in das Zellinnere nachweisen. Es stellte sich auch dabei heraus, daß diese Substanzen über ein eigenständiges antinociceptives Potential verfügen (z.B. Ketamin). Wichtig dabei ist, daß der Wirkmechanismus ein ganz anderer ist wie beispielsweise bei den Opiaten, denn durch NMDA-Antagonisten wird direkt in den entscheidenden Caiciumhaushalt der Zellen bei der Schmerzweiterleitung eingegriffen. Daher besteht erstmalig die Möglichkeit, die Behandlung von neuropathischen Schmerzformen erfolgreich durchzuführen. Verschiedene NMDA-Antagonisten, wobei es sich in diesem Falle um Tetrahydrochinolinderivate handelte, wurden bereits in den Artikeln J. Med. Chem. (1992) 35, 1954-1968, J. Med. Chem. (1992) 35, 1942-1953 und Med. Chem. Res. (1991) 1 ; 64-73 sowie den Patentanmeldungen EP 386 839, WO 97/12879 A1 , WO 98/07704 A1 und WO 98/42673 A1 beschrieben. Dabei wurde insbesondere in den Patentanmeldungen eine Vielzahl von möglichen Indikationen angegeben, unter anderen auch die Schmerztherapie. Die Wirksamkeit und Verwendbarkeit dieser SubstanzenKnowledge of the physiological importance of ion channel-selective substances has been gained through the development of the patch clamp technique. The effect of NMDA antagonists on the influx of calcium ions into the cell interior can be clearly demonstrated. It also turned out that these substances have an independent antinociceptive potential (e.g. ketamine). It is important that the mechanism of action is completely different from that of opiates, for example, because NMDA antagonists intervene directly in the crucial calcium balance of the cells in the transmission of pain. It is therefore the first time that the treatment of neuropathic forms of pain can be successfully carried out. Various NMDA antagonists, which in this case were tetrahydroquinoline derivatives, have already been described in the articles J. Med. Chem. (1992) 35, 1954-1968, J. Med. Chem. (1992) 35, 1942-1953 and Med. Chem. Res. (1991) 1; 64-73 and the patent applications EP 386 839, WO 97/12879 A1, WO 98/07704 A1 and WO 98/42673 A1. A large number of possible indications were given, particularly in the patent applications, including pain therapy. The effectiveness and usability of these substances
G3068-PCT-Text.doc ist allerdings weiter offen, so daß hier ein Bedarf nach weiteren Substanzen besteht.G30 6 8-PCT-Text.doc is still open, so that there is a need for further substances.
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, analgetisch wirksame Substanzen, insbesondere NMDA-Antagonisten, zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst wenig Nebenwirkungen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation aufweisen.One object on which the invention was based was to provide analgesically active substances, in particular NMDA antagonists, which are suitable for pain therapy - in particular also chronic and neuropathic pain. In addition, these substances should have as few side effects as possible, e.g. Have nausea, vomiting, addiction, respiratory depression or constipation.
Entsprechend sind Gegenstand der Erfindung substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen oder Säuren; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;Accordingly, the invention relates to substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives of the general formula I in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, or in the form of them Solvates, especially hydrates; in particular in the form of their physiologically tolerable salts with cations or bases or with anions or acids; optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio;
worinwherein
entwedereither
R1 und R2 zusammen jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,R 1 and R 2 together are each mono- or polysubstituted or unsubstituted,
G3ö68-PCT-Text.doc -(CH2)n- mit n= 3-10,G3ö 6 8-PCT-Text.doc - (CH 2 ) n - with n = 3-10,
-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-,-CH = CH-CH 2 -, -CH 2 -CH = CH-,
-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-,-CH 2 -CH2-CH = CH-CH2-CH2-,
-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O--O-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -O-
-O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2_O--O-CH2-CH2-CH 2 -, -CH2-CH 2 -CH2 _ O-
-CH2-O-CH2-,-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2--CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-
oder or
bilden,form,
CT-Text.doc R3 ausgewählt ist ausCT Text.doc R 3 is selected from
H; Cι-C18-Alkyl, C2-C18-AIkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; -CC 18 alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 18 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
«4"4
R ausgewählt ist ausR is selected from
R4a oder ZR4a mit Z = C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-R 4a or ZR 4a with Z = CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 -
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt ausAlkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R 4a
H; Cι-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; -CC 12 alkyl, C 2 -C 12 alkenyl or C 2 -C 12 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(O2)R9 mit R9 ausgewählt aus H; Cι-Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-C (O) R 9 , C (O) OR 9 , C (S) R 9 , C (S) OR 9 or S (O 2 ) R 9 with R 9 selected from H; -CC-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -
CT-Text.doc Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;CT Text.doc Cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-pyridyl; thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt ausSR 10 with R 10 selected from
Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,Aryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,C (O) NR 11 R 12 , C (O) NR 11 NR 12 R 13 , C (NR 11 ) NR 12 R 13 ,
C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R 2 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausC (S) NR 11 R 12 or C (S) NR 11 NR 12 R 13 , where R 11 , R 2 and R 13 are independently selected from
H; Cι-C18-Alkyl, C -Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; C 1 -C 18 -alkyl, C -C 8 -alkenyl or C 2 -C 18 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case simple or multiply substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausR 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
G3Ö68-PCT-Text.doc H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;G3Ö68-PCT Text.doc H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 ; Ci-Cio-alkyl, C 2 -Cι 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(O)R14, C(O)OR14, C(S)R14,OR 14 , OC (O) R 14 , OC (S) R 14 , C (O) R 14 , C (O) OR 14 , C (S) R 14 ,
C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist ausC (S) OR 14 , SR 14 , S (O) R 14 or S (O 2 ) R 14 , where R 14 is selected from
H; Cι-Cιo-AIkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder NH; Cι-Cιo-alkyl, C 2 -Cι 0 alkenyl or C 2 -Cιo alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom in the ring is S, O or N.
. ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder, is replaced; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or
Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;Heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(O2)NR15R16, wobeiNR 15 R 16 , NR 15 C (O) R 16 , C (NR 15 ) NR 16 R 17 NR 15 C (S) R 16 , C (S) NR 15 R 16 or C (S) NR 15 NR 16 R 17 or S (O 2 ) NR 15 R 16 , where
R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausR 15 , R 16 and R 17 are independently selected from
H, O; d-Cis-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-CycIoalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, O; d-cis-alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -CycIoalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case simple or multiply substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
G3068-PCT-Text.doc oderG3068-PCT Text.doc or
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together are a C 3 -C 8 -
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oderCycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.bilden, or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; or
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam =CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt ausR 5 and R 6 , R 6 and R 7 or R 7 and R 8 together = CR 18 -CH = CH-CH = or = CH-CR 18 = CH-CH = form, with R 18 selected from
H, F, Cl, Br, I, OH oder CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2- Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, OH or CrCio-alkyl, C 2 alkenyl or C 2 -Cι 0 -, in each case branched Cio-alkynyl or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
, mit der Maßgabe, daß,with the proviso that
wenn R1 und R2 zusammen bilden und R3 (-)p-Menthan-3-ol, insbesondere Menthol oder Borneol, entspricht, nicht gleichzeitig R7 = Cl und R5, R6 und R8 = H sind,when R 1 and R 2 together form and R 3 corresponds to (-) p-menthan-3-ol, in particular menthol or borneol, are not simultaneously R 7 = Cl and R 5 , R 6 and R 8 = H,
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 CH3 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl oder OCH3 und R5, R6 und R8 = H sind,if R 1 and R 2 together form -CH = CH-CH 2 - and R 3 corresponds to CH 3 , not simultaneously R 7 = H, Cl or OCH 3 and R 5 , R 6 and R 8 = H,
wenn R1b und R2a zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 H entspricht, nicht gleichzeitig R7 = OCH3 oder C(0)NH2 und R5, R6 und R8 = H, R5 und R7 = CH3 und R6 und R8 = H oder R5 = OCH3 und R6, R7 und R8 = H sind,if R 1b and R 2a together form -CH = CH-CH 2 - and R 3 corresponds to H, not simultaneously R 7 = OCH 3 or C (0) NH 2 and R 5 , R 6 and R 8 = H, R 5 and R 7 = CH 3 and R 6 and R 8 = H or R 5 = OCH 3 and R 6 , R 7 and R 8 = H,
G3068-PCT-Text.doc wenn R1b und R2a zusammen oder -O-CH2-CH - bilden und R3 C2H5 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl, CH3, OCH3 oder N02 und R5, R6 und R8 = H oder R5 = N02 und R6, R7 und R8 = H sind;G30 6 8-PCT-Text.doc when R 1b and R 2a together or -O-CH 2 -CH - form and R 3 corresponds to C 2 H 5 , not simultaneously R 7 = H, Cl, CH 3 , OCH 3 or N0 2 and R 5 , R 6 and R 8 = H or R 5 = NO 2 and R 6 , R 7 and R 8 = H;
oderor
R1 ausgewählt ist ausR 1 is selected from
CrCio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;CrCio-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR19, SR19, S02R19 mit R19 ausgewählt ausOR 19 , SR 19 , S0 2 R 19 with R 19 selected from
Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, Aryl, Alkylheteroaryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;-C-Cιo-alkyl, C 2 -Cι 0 -alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl, aryl, alkylheteroaryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R2 ausgewählt ist ausR 2 is selected from
H; Cι-C10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfachH; -CC 10 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, single or multiple
G30ö8-PCT-Text.doc substituiert oder unsubstituiert; wobei, wenn R2 Phenyl ist, R1 Aryl, O-Aryl oder S-Aryl sein muß,G30ö8-PCT Text.doc substituted or unsubstituted; where, when R 2 is phenyl, R 1 must be aryl, O-aryl or S-aryl,
R3 ausgewählt ist aus H; d-ds-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;R 3 is selected from H; d-ds-alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R »4 ausgewählt ist ausR »4 is selected from
R4a oder ZR4a mit Z = Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt ausR 4a or ZR 4a with Z = -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R 4a
H; Cι-Ci2-Alkyl, C2-Cι2-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; C 1 -C 2 alkyl, C 2 -C 2 alkenyl or C 2 -C 12 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(02)R9 mit R9 ausgewählt ausC (O) R 9 , C (O) OR 9 , C (S) R 9 , C (S) OR 9 or S (0 2 ) R 9 with R 9 selected from
H; Ci-C-io-Al yl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder CT-Text.doc mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4-H; Ci-C-io-Al yl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -Cι 0 alkynyl, each branched or unbranched, simple or CT-Text.doc multiply substituted or unsubstituted; C 3 -C 8 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-
Pyridyl; Thiazolyl;pyridyl; thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt ausSR 10 with R 10 selected from
Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,Aryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
C(0)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,C (0) NR 11 R 12 , C (O) NR 11 NR 12 R 13 , C (NR 11 ) NR 12 R 13 ,
C(S)NR1 R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Crds-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens einC (S) NR 1 R 12 or C (S) NR 11 NR 12 R 13 , where R 11 , R 12 and R 13 are independently selected from H; Crds-alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 18 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C 8 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one
C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
G3ö68-PCT-Text.doc R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausG3ö 6 8-PCT-Text.doc R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-do- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 ; dC 10 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl or C 2 -do- alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(0)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus H; d-do-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;OR 14 , OC (O) R 14 , OC (S) R 14 , C (0) R 14 , C (0) OR 14 , C (S) R 14 , C (S) OR 14 , SR 14 , S ( O) R 14 or S (O 2 ) R 14 , where R 14 is selected from H; d-do-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16,NR 15 R 16 , NR 15 C (O) R 16 , C (NR 15 ) NR 16 R 17 NR 15 C (S) R 16 ,
C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(02)NR15R16, wobeiC (S) NR 15 R 16 or C (S) NR 15 NR 16 R 17 or S (0 2 ) NR 15 R 16 , where
R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausR 15 , R 16 and R 17 are independently selected from
H, O; d-Cι8-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-CycloaIkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oderH, O; d -CC 8 alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case simple or multiply substituted or unsubstituted; Aryl or
CT-Text.doc Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;CT Text.doc Heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
oderor
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oderR 15 and R 16 or R 16 and R 17 together form a C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom passes through in the ring S, O or N is replaced; or
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsamR 5 and R 6 , R 6 and R 7 or R 7 and R 8 together
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, OH oder d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-= CR 18 -CH = CH-CH = or = CH-CR 18 = CH-CH = form, with R 18 selected from H, F, Cl, Br, I, OH or d-Cio-alkyl, C 2 -Cι 0 -alkenyl or C 2 -
Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;Cio-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
, mit der Maßgabe, daß,with the proviso that
wenn R4, R6, R7 und R8 = H, nicht gleichzeitig R1 = CH3, R3 = H oder CH3 und R2 und R5 = H sind; nicht gleichzeitig R1 unsubstituiertes Phenyl, R3 = C2H5 und R2 und R5 = H sind;when R 4 , R 6 , R 7 and R 8 = H, not simultaneously R 1 = CH 3 , R 3 = H or CH 3 and R 2 and R 5 = H; R 1 is not simultaneously unsubstituted phenyl, R 3 = C 2 H 5 and R 2 and R 5 = H;
wenn R4, R5, R6 und R8 = H,if R 4 , R 5 , R 6 and R 8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = S-Phenyl, R2 = H, R7 = Cl und R3 = CH3 sind; oder• R 1 = S-phenyl, R 2 = H, R 7 = Cl and R 3 = CH 3 are not simultaneously; or
• nicht gleichzeitig R1 = -S-2-Pyridinyl, R2 = CH3, R7 = OCH3 und R3 = -CH3-CH=CH2 sind; oder• R 1 = -S-2-pyridinyl, R 2 = CH 3 , R 7 = OCH 3 and R 3 = -CH 3 -CH = CH 2 are not simultaneously; or
wenn R2, R4, R5 und R7 = H und R6 und R8 = Cl,if R 2 , R 4 , R 5 and R 7 = H and R 6 and R 8 = Cl,
G30ö8-PCT-Text.doc • nicht gleichzeitig R1 = Dioxalan und R3 = -CH2-CH2-OH sind.G30ö8-PCT Text.doc • R 1 = dioxalane and R 3 = -CH 2 -CH 2 -OH are not simultaneously.
Die erfindungsgemäßen 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate bzw. ihre Salze zeigen eine deutliche analgetische Wirkung und sind auch NMDA-Antagonisten, die selektiv an der Glycin-Bindungsstelle angreifen, und.The 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention or their salts show a clear analgesic effect and are also NMDA antagonists which attack selectively at the glycine binding site, and.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht Cι-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, d.3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, Cι-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8- Alkyl, d.10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3- - Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5- Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-For the purposes of this invention, alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted. C 2 alkyl is C1 or C2 alkyl, d. 3 -alkyl for C1-, C2- or C3-alkyl, Cι -4 -alkyl for C1-, C2-, C3- or C4-alkyl, C 1-5 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4 - or C5-alkyl, C 1-6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6-alkyl, C 1-7 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4- , C5, C6 or C7 alkyl, C 1-8 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 or C8 alkyl, i.e. 10 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- or C10- alkyl and C 1-18 -alkyl for C1-, C2-, C3- , C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 or C18 alkyl. Furthermore C 3- - cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl stands for C3-, C4- or C5- cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl stands for C3-, C4-, C5- or C6- Cycloalkyl, C3-7-
Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-Cycloalkyl for C3, C4, C5, C6 or C7 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl for C3, C4, C5, C6, C7 or C8 cycloalkyl, C 4-5 cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 4 - 7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -cycloalkyl, C 5-6 - Cycloalkyl for C5 or C6 cycloalkyl and C 5-7 cycloalkyl for C5, C6 or C7 cycloalkyl. With regard to cycloalkyl, the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O. The term cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system. The alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-
G3068-PCT-Text.doc propyl, 1 ,1-DimethylethyI, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.G3068-PCT Text.doc propyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF 3 or CH2OH as well as pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1, 4] dioxane or dioxolane.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" Resten zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH.In connection with alkyl and cycloalkyl, the term substituted in the sense of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, NH 2 , SH or OH, where “multiply substituted” radicals are understood to mean that the Substitution takes place both on different and on the same atom several times with the same or different substituents, for example three times on the same C atom as in the case of CF 3 or at different points as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCI 2. Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)ι-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.The term (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH2-CH2-CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, under (CH 2 ) ι -4 is -CH 2 -, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können.A heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin,Examples from the group of heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline,
G3ö68-PCT-Text.doc Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1 ,2,5 thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.G3ö68-PCT Text.doc Isoquinoline, phthalazine, benzo-1, 2.5 thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane, benzodioxane, carbazole, indole and quinazoline are listed.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryi unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C-|_g-Alkyl (gesättigt), einem Cι_g-Alkoxy, einem C .ß-Cycloalkoxy, einem C .g-Cycloalkyl oder einem C2_6-Alkylen.In connection with aryl and heteroaryi, this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, an NR 23 R 24 , a C. - | _g-alkyl (saturated), a Cι_g-alkoxy, a C .ß-cycloalkoxy, a C .g-cycloalkyl or a C2_6-alkylene.
Dabei steht der Rest R22 für H, einen vorzugsweise einen Cj_ 5-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryi- oder für einen über eine C<|_3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,The radical R 22 stands for H, one preferably a C 1-4 alkyl, an aryl or heteroaryi or for one via a C < | _3-alkylene group-bound aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen Cι_-j0-Alkyl-, vorzugsweise einen C^g-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryi- oder einen über eine C-j. -Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3_6, undthe radicals R 23 and R 24 , the same or different, for H, a Cι_- j 0-alkyl, preferably a C ^ g-alkyl, an aryl, a heteroaryi or one via a C- j . -Alkylene group-bound aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals, or the radicals R 23 and R 24 together mean CH2CH 2 OCH 2 CH2, CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3_ 6 , and
der Rest R25 für H, einen C-^rj-Alkyl-, vorzugsweise einen C-j_g-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryi- Rest oder für einen über eine Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.the radical R 25 represents H, a C ^ r j alkyl, preferably a C j _g-alkyl, an aryl, or Heteroaryi- residue or an a Group-bound aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische (hier meist anionische) FormThe term salt is to be understood to mean any form of the active ingredient according to the invention in which it has an ionic (here mostly anionic) form
G3068-PCT-Text.doc annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (hier meist ein Kation) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind.G3068-PCT Text.doc accepts or is charged and is coupled to a counterion (usually a cation) or is in solution. This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen bzw. Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oderFor the purposes of this invention, the term physiologically compatible salt with cations or bases is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in People and / or
Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.Mammal - are tolerated. The salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, but also with NH 4 + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen bzw. Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol- 3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1- sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl- benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with anions or acids” is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are tolerated. For the purposes of this invention, this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Examples of physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1 -benzo [d] isothiazol- 3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, α-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid. The hydrochloride salt is particularly preferred.
G3Q68-PCT-Text.doc Im Sinne dieser Erfindung bevorzugt sind die substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen. Diese Salze werden im folgenden Beschreibungstext als „erfindungsgemäße Salze" oder als „erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I" bezeichnet. Allerdings sind die Begriffe „erfindungsgemäße Salze" oder „erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I" nicht unbedingt auf physiologisch verträgliche Salze der substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit Kationen bzw. Basen beschränkt, sondern können gegebenenfalls auch noch ausgewählte freie Basen oder freie Säuren oder physiologisch verträgliche Salze mit Anionen bzw. Säuren mitumfassen.G3Q68-PCT Text.doc For the purposes of this invention, preference is given to the substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I in the form of their physiologically tolerable salts with cations or bases. These salts are referred to in the text below as "salts according to the invention" or as "salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I". However, the terms “salts according to the invention” or “salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I” are not necessarily based on physiologically tolerated salts of the substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2- limited carboxylic acid derivatives according to formula I with cations or bases, but can optionally also include selected free bases or free acids or physiologically tolerable salts with anions or acids.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R4 ausgewählt ist ausA particularly preferred subject of the application are salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I, in which R 4 is selected from
H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; d-Cio-alkyl, C 2 -Cι 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
C(0)R9 mit R9 ausgewählt ausC (0) R 9 with R 9 selected from
H; d-Cio-Alkyl, C -Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-H; d-Cio-alkyl, C -Cι 0 alkenyl or C 2 -Cι 0 alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-
G3Q68-PCT-Text.doc Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4-Pyridyl; Thiazolyl.G3Q68-PCT Text.doc Adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-pyridyl; Thiazolyl.
Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denenSalts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I according to the invention are particularly preferred in which
R4 ausgewählt ist ausR 4 is selected from
H; d-Cio- Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.H; d-Cio-alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably H, CH 3 or C 2 H 5 , in particular H.
Ein bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäßA preferred subject of the application are salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention
Formel I, in denen R3 ausgewählt ist ausFormula I in which R 3 is selected from
H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N oder O ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiertH; d-Cio-alkyl, C 2 -Cι, in each case branched 0 alkenyl or C2-Cιo-alkynyl or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N or O; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted
Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R3 ausgewäht ist ausSalts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I in which R 3 is selected from are particularly preferred
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl, oder Phenethyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.H; C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, CH 3 or C 2 H 5 , in particular H.
G3068-PCT-Text.doc Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R1 und R2 zusammenG3068-PCT Text.doc Salts of substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I, in which R 1 and R 2 together are particularly preferred
-0-CH2-CH2-, (-CH2-)n mit n=3-6, vorzugsweise 3 oder 6, -CH=CH-CH2--0-CH 2 -CH 2 -, (-CH 2 -) n with n = 3-6, preferably 3 or 6, -CH = CH-CH 2 -
oder , vorzugsweise CH=CH-CH2- oder -CH=CH-CH2-CH2-, insbesondere -CH=CH-CH2-, or, preferably CH = CH-CH 2 - or -CH = CH-CH 2 -CH 2 -, in particular -CH = CH-CH 2 -,
bilden.form.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R1 ausgewählt ist ausA further preferred subject matter are salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I, in which R 1 is selected from
Phenyl, Naphtyl oder Anthracenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt ausPhenyl, naphthyl or anthracenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; OR 19 or SR 19 with R 19 selected from
Cι-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;-CC 6 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
vorzugsweise Anthracenyl, Naphthyl oder insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus:preferably anthracenyl, naphthyl or especially phenyl, unsubstituted or substituted one or more times with a substituent selected from:
G3068-PCT-Text.doc F, Cl, Br. I, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl, Propyl (n- Propyl, i-Propyl), Butyl (n- Butyl, i-Butyl, t- Butyl), Carboxy, Nitro, Benzyloxy, Phenyl, Hydroxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Dioxolyl oder SCH3 oder OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt ausG3068-PCT Text.doc F, Cl, Br. I, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl, i-propyl), butyl (n-butyl, i-butyl, t-butyl), carboxy, nitro, benzyloxy, Phenyl, hydroxy, phenoxy, trifluoromethyl, dioxolyl or SCH 3 or OR 19 or SR 19 with R 19 selected from
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
insbesondere Phenyl, Naphtyl und Antracenyl unsubstituiert; O- Hydroxyethyl, Ethoxynaphtyl, 4-Hydroxy-3Methoxyphenyl, 4- Propoxyphenyl, 2,3,4-Trimethylphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl, SCH3, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 2-in particular phenyl, naphthyl and antracenyl unsubstituted; O-hydroxyethyl, ethoxynaphthyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 2,3,4-trimethylphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, SCH 3 , 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2 -
Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 3- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-Methyl- phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 3-nitrophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-biphenyl, 4-methylphenyl, 4-
Ethoxyphenyl, 2-Methyl-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl- phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-Methylhydroxyphenyl, 4- Hydroxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlor- methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Bis(Trifluormethyl)phenyl, 4- Acetoxy-phenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Ethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-methylhydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-phenoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-chloro methylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 4-acetoxy-phenyl, 4-cyanophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,6-
Difluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4- Trifluormethyl-phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4- Benzyloxyphenyl, S-Phenyl oder 6-Chlor-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl.Difluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 3-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-benzyloxyphenyl, S-phenyl or 6-chloro-benzo [1, 3] dioxol-5-yl.
Dabei sind ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Anmeldung erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-TetrahydrochinoIin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R2 ausgewählt ist ausAnother preferred subject of the application are salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I, in which R 2 is selected from
G3068-PCT-Text.doc H; Cι-C -A!kyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Phenyl, unsubstituiert; 4-Methoxyphenyl oder CH3, insbesondere H.G3068-PCT Text.doc H; Cι-C -A! Kyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, phenyl, unsubstituted; 4-methoxyphenyl or CH 3 , especially H.
Ein bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausA preferred subject of the application are salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I according to the invention, in which R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-'do- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, CN, N0 2 ; Ci-Cio-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 - ' do-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14, C(0)R14, C(0)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist ausOR 14 , C (0) R 14 , C (0) OR 14 or SR 14 , where R 14 is selected from
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; Ci-Cio-alkyl, C 2 -Cι 0 alkenyl or C 2 -Cι 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
NR15R16, NR15C(0)R16, wobei R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.NR 15 R 16 , NR 15 C (0) R 16 , where R 15 and R 16 are independently selected from H, O; Ci-Cio-alkyl, C 2 -Cιo-alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
G3068-PCT-Text.doc Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R , R , R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausG3068-PCT Text.doc Salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I in which R, R, R 7 and R 8 are selected independently of one another are particularly preferred
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- C6-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, CN, N0 2 ; dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 - C 6 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14, C(0)R14, C(0)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist ausOR 14 , C (0) R 14 , C (0) OR 14 or SR 14 , where R 14 is selected from
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,H; C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
vorzugsweise R , R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind auspreferably R, R, R and R are independently selected from
H, F, Cl, Br, I, CN; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, CN; C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt ausOR 14 or SR 14 , with R 14 selected from
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
insbesondere R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausin particular R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
H, F, Cl, Br, I, CN; CH3, CF3, t-Butyl, i-Butyl, -OCH3, -OCF3, -H, F, Cl, Br, I, CN; CH 3 , CF 3 , t-butyl, i-butyl, -OCH 3 , -OCF 3 , -
SCH3, -O-Phenyl.SCH 3 , -O-phenyl.
G3008-PCT-Text.doc Dabei sind ganz besonders erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I bevorzugt, in denenG3008-PCT Text.doc Salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I according to the invention are very particularly preferred in which
R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oderR 5 , R 6 and R 8 H and R 7 Cl or
R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.R 5 and R 7 are H and R 6 and R 8 are Cl.
Bevorzugte Gegenstände sind insbesondere die erfindungsgemäßen Salze folgender substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate:Preferred objects are in particular the salts according to the invention of the following substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives:
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure, 8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4-carbonsäure, 6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure, 4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid, 8-chloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid, 6-chloro-7-trifluoromethyl-4- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4- (2-hydroxy-ethoxy ) -6-trifluoromethoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,6-iodo-4- (4-methoxy-phenyl) -3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4-phenyl-1, 2,3,4- tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4-m-tolyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4-p-tolyl-1, 2,3, 4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (2,4-dimethylphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (2nd -fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (3-fluorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (4-fluorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (2-chlorophenyl) -1, 2, 3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (4-chlorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (3rd -bromo-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (4-bromo-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 7,8-dichloro-4- (2-chlorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 6-cyano-4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -1, 2,3,4 tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
G3068-PCT-Text.doc 6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4-carbonsäure, 8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,G3068-PCT Text.doc 6,8,9-trichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-furo [3,2-c] quinoline-4-carboxylic acid, 8-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) - 3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,6,8-trichloro-4- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-lod-4-(4-methylsuIfanyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-sec-Butyl-4-naphthalen-1-yl-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,4- (3,4-dimethoxy-phenyl) -8-iodo-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 6-iodo-4- (4-methylsulfane-phenyl) -1, 2,3, 4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4- (4-ethoxy-3-methoxy-phenyl) -6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4- (2-ethoxy-naphthalene-1 -yl) -6-iodo-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 8-chloro-4- (4-propoxyphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4- (2,4-dimethoxy-3-methylphenyl) -6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4-anthracen-9-yl-6-chloro-8-methyl-1, 2, 3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 6-sec-butyl-4-naphthalene-1-yl-1234-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-8-phenoxy- 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,8-chloro-6-fluoro-4-naphthalene-2-yl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,6-chloro-8-fluoro-4-m-tolyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 8-chloro-6-fluoro-4-m-tolyl-1, 2,3,4- tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4- (4-bromo-phenyl) -6-chloro-8-fluoro-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 7,8-dichloro-4- (2,4 -dimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -7-trifluoromethyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2- carboxylic acid,
4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,4- (2-chlorophenyl) -6-cyano-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 6-bromo-8-chloro-4- (2,4-dimethylphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 6-bromo-4- (2-bromophenyl) -8-chloro-1234-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 4- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) - 3-methyl-6-methylsulfanyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
G3068-PCT-Text.doc 6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,G3068-PCT Text.doc 6-cyano-3,4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyI)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8, 12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (3-chlorophenyl) -1, 2, 3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (4-chlorophenylene) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 1, 3-dichloro-5,6, 6a, 7,8, 12b-hexahydro-benzo [k] phenanthridine-6-carboxylic acid,
1 ,3-Dichlor-5,6a,7, 11 b-tetrahydro-6H-indeno[2, 1 -c]chinolin-6-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure;1, 3-dichloro-5,6a, 7, 11 b-tetrahydro-6H-indeno [2, 1-c] quinoline-6-carboxylic acid, 5,7-dichloro-4- (3,5-dimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 7,9-dichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid;
wobei besonders das 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz oder das 7,9- Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4- carboxylat; Natriumsalz, insbesondere das 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b- tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz, bevorzugt ist.7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate; Sodium salt or the 7,9-dichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate; Sodium salt, especially 7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate; Sodium salt, is preferred.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Salze eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I in Form ihres Alkali-Salzes, vorzugsweise des Natrium- oder Kalium-Salzes, insbesondere des Natrium-Salzes.Particularly preferred are salts according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I in the form of their alkali salt, preferably the sodium or potassium salt, in particular the sodium salt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Salze eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivats.The invention also relates to processes for the preparation of salts according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Darstellung von Tetrahydrochinolinen beschrieben:Various methods for the preparation of tetrahydroquinolines are described in the literature:
• ein Festphasen-Ansatz (WO 98/34111),A solid phase approach (WO 98/34111),
G3068-PCT-Text.doc mehrstufige Prozessführungen (WO 98/42673; Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettetters Vol. 2, S. 371 , 1992; Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 25, S. 1831 , 1988; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I (1989), Seite 2245) oder ein Lewis-Säure-katalysiertes "Eintopf -Verfahren (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1999, S. 651; Journal of the American Chemical Society, Vol. 118, S. 8977, 1996).G3068-PCT Text.doc multi-stage process control (WO 98/42673; Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettetters Vol. 2, p. 371, 1992; Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 25, p. 1831, 1988; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I (1989), Page 2245) or a Lewis acid catalyzed "one-pot process (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1999, p. 651; Journal of the American Chemical Society, Vol. 118, p. 8977, 1996).
Alle diese Verfahren weisen aber klar einige Nachteile auf.However, all of these methods clearly have some disadvantages.
Abweichend von diesen ist das hier beschriebene sog. Grundverfahren ein Trifluoressigsäure vermitteltes - vorzugsweise "Eintopf- Verfahren, bei dem je eine aromatische Amin-, Aldehyd- und elektronenreiche Olefinkomponente miteinander reagieren.In deviation from these, the so-called basic process described here is a trifluoroacetic acid mediated - preferably "one-pot process, in which an aromatic amine, aldehyde and electron-rich olefin component react with one another.
Zunächst werden in dem Grundverfahren substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = H, während die anderen Reste eine der bereits genannten Bedeutungen haben, hergestellt. Dabei werden Aniline gemäß Formel II, in denen R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils eine der bereits angegebenen Bedeutungen haben oder mit einer Schutzgruppe versehen sind,First, substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 4 = H, while the other radicals have one of the meanings already mentioned, are prepared in the basic process. Anilines according to formula II in which R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently of one another have one of the meanings already given or are provided with a protective group,
III IVIII IV
mit Glyoxalsäureester oder gegebenenfalls Glyoxalsäure gemäß Formel III und Olefinen gemäß IV, in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils eine der bereits angegebenen Bedeutungen haben oder mit einerwith glyoxalic acid ester or optionally glyoxalic acid according to formula III and olefins according to IV, in which R 1 , R 2 and R 3 each independently have one of the meanings already given or with one
G3Q68-PCT-Text.doc Schutzgruppe versehen sind, mit Trifluoressigsäure zwischen 0°C und 100°C umgesetzt werden. Dabei ist es bevorzugt, daß die Reaktionsdauer 0.25 - 12 h, vorzugsweise maximal 2h, beträgt, die Reaktion bevorzugt bei Temperatur zwischen 20 und 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, erfolgt und/oder die Reaktion eine Eintopfreaktion ist. Nach Abschluß diese Grundverfahrens können gegebenenfalls bestehende Estergruppen verseift werden und/oder gegebenenfalls kann das entstehende Produkt des Grundverfahrens zur Salzbildung mit einer starken Base, die bereits das gewünschte Kation enthalten kann, in Verbindung gebracht werden.G3Q 6 8-PCT-Text.doc Protecting group are provided, are reacted with trifluoroacetic acid between 0 ° C and 100 ° C. It is preferred that the reaction time is 0.25-12 h, preferably a maximum of 2 h, the reaction preferably takes place at a temperature between 20 and 40 ° C., preferably room temperature, and / or the reaction is a one-pot reaction. After completion of this basic process, existing ester groups can optionally be saponified and / or if necessary the resulting product of the basic process for salt formation can be combined with a strong base which may already contain the desired cation.
Ein entscheidender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß das Verfahren gemäß einer Dominoreaktion (Iminbildung und nachgeschaltete Aza-Diels-Alder-Reaktion) sehr selektiv bei zudem guten Ausbeuten zu den gewünschten Systemen führt.A decisive advantage of the process according to the invention is that the process according to a domino reaction (imine formation and subsequent aza-Diels-Alder reaction) leads very selectively to the desired systems with good yields.
Ohne einen Knüpfungs- bzw. Abspaltungsschritt durchführen zu müssen, wie im Falle des solid phase-Ansatzes, ferner ohne Aufreinigung der Zwischenstufen - wie im Falle der beschriebenen Lösungschemie - unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren neben seiner einfachen Durchführbarkeit ferner durch seine Aufreinigungmethode. Durch mehrmaliges Waschen mit unpolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise n- Hexan lassen sich größtenteils die Produkte in hoher Reinheit erhalten. Anderenfalls gelingt ihre Aufreinigung mittels Säulenchromatographie. Insbesondere lassen sich Verbindungen der Formel I durch die Waschprozesse mit unpolaren Lösungsmitteln - wie beispielsweise nHexan - oder durch Kristallisation ihrer Salze diastereomerenrein erhalten.Without having to carry out a knotting or splitting step, as in the case of the solid phase approach, furthermore without purification of the intermediate stages - as in the case of the solution chemistry described - the method according to the invention also differs in addition to its simple feasibility by its purification method. The products can be obtained in high purity for the most part by washing them several times with non-polar solvents such as n-hexane. Otherwise, they can be purified using column chromatography. In particular, compounds of the formula I can be obtained in a diastereomerically pure manner by washing processes with nonpolar solvents, such as, for example, nhexane, or by crystallizing their salts.
Allgemein wird bei einer günstigen Form des Herstellungsverfahrens nach Abschluß der Bildung einer Verbindung nach Formel I die Verbindung mit einer starken Base, die bereits das gewünschte Kation enthalten kann, in Verbindung gebracht und das entstehende erfindungsgemäße Salz anschließend gereinigt.In general, in a favorable form of the production process, after the formation of a compound of the formula I has been completed, the compound is brought into association with a strong base which may already contain the desired cation, and the salt according to the invention which is formed is then purified.
G3068-PCT-Text.doc Die meisten der hier eingesetzten Reagenzien, insbesondere nach Formel II, III und IV sind käuflich zu erwerben oder können durch einfache, dem Fachmann bekannte Syntheseschritte hergestellt werden.G3068-PCT Text.doc Most of the reagents used here, in particular according to formulas II, III and IV, are commercially available or can be prepared by simple synthesis steps known to the person skilled in the art.
Im Anschluß an das Grundverfahren können in Folgereaktionen die gemäß dem Grundverfahren entstandenen Produkte gemäß dem Fachmann bekannter Vorgehensweise zu erfindungsgemäßen Folgeprodukten gemäß Formel I umgesetzt werden, wobei zunächst der Wasserstoff an R4 substituiert wird.Subsequent to the basic process, the products obtained according to the basic process can be converted into secondary products according to the invention according to formula I according to the procedure known to those skilled in the art in subsequent reactions, the hydrogen at R 4 first being substituted.
So kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = Alkylformyl, Acyl, Sulfenyl und Sulfonyl sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit entsprechenden Chlor- oder Fluorformiaten, Säurechloriden, Sulfenylchloriden und Sulfonylchloriden in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, Pyridin oder NaOH in Wasser, Dioxan-Wasser- oder THF-Wasser-Gemischen bei einer Temperatur zwischen 0-20°C umgesetzt werden (J. Org. Chem. 1989, 54, 5574-5580).Thus, if the product is to be substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 4 = alkylformyl, acyl, sulfenyl and sulfonyl, after the basic reaction has ended the reaction product with corresponding chlorine or fluoroformates, Acid chlorides, sulfenyl chlorides and sulfonyl chlorides can be reacted in the presence of a base, preferably triethylamine, pyridine or NaOH in water, dioxane-water or THF-water mixtures at a temperature between 0-20 ° C (J. Org. Chem. 1989, 54 , 5574-5580).
Ebenso kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(S)NR11R12 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit einem Thionierungsreagenz, vorzugsweise Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4- methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4-dithiaphosph-etan), in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise THF oder Toluol bei einer Temperatur von 30- 50°C umgesetzt werden.Likewise, if the product is to be substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 4 = C (S) NR 11 R 12 , the reaction product with a thionating reagent, preferably Lawesson's, can be carried out after the basic reaction Reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -2,4-dithioxo-1, 3,2,4-dithiaphosph-etane), in organic solvents, preferably THF or toluene at a temperature of 30-50 ° C. become.
Oder es kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(0)NR11R12 oderOr it can, if the product substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 4 = C (0) NR 11 R 12 or
C(S)NR11R12 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion dasC (S) NR 11 R 12 should be after the basic reaction
Reaktionsprodukt mit Kaliumcyanat oder Kaliumisothiocyanat in Wasser beiReaction product with potassium cyanate or potassium isothiocyanate in water
G3068-PCT-Text.doc Temperaturen bis zu 100°C bzw. mit organischen Isocyanaten oder Isothiocyanaten in Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur, umgesetzt werden.G3068-PCT Text.doc Temperatures up to 100 ° C or with organic isocyanates or isothiocyanates in alcohols, preferably methanol, ethanol or isopropanol at temperatures up to the boiling temperature.
Weiter kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(NR11)NR12R13 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt unter alkalischen Bedingungen mit O-Methylisohamstoffen oder S-Methylisothio-hamstoffen bei Temperaturen von 20-50°C, vorzugsweise ethanolische oder methanolische NaOH oder KOH umgesetzt werden.Furthermore, if the product should be substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 4 = C (NR 11 ) NR 12 R 13 , the reaction product under alkaline conditions with O -Methylisohamstoffe or S-methylisothio-urstoffe be implemented at temperatures of 20-50 ° C, preferably ethanolic or methanolic NaOH or KOH.
Weiter kann auch, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(0)NR11R12 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt in Wasser/Eisessig bei 30-60°C mit Propanon-2- semicarbazon umgesetzt werden.Furthermore, if the product is to be substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 4 = C (0) NR 11 R 12 , the reaction product in water / glacial acetic acid can be added after the basic reaction has ended 30-60 ° C be implemented with propanone-2-semicarbazone.
Ebenso kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(S)NR11R12 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt in Wasser/NaOH bei 30- 60°C mit CS2 und Hydrazinen umgesetzt werden.Likewise, if the product is to be substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 4 = C (S) NR 11 R 12 , the reaction product in water / NaOH at 30 after the basic reaction has ended - 60 ° C with CS 2 and hydrazines are implemented.
Als letzte hier zu nennende Möglichkeit kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = Alkyl, Benzyl oder Phenethyl sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit einem entsprechenden Alkylierungshalogenid, Benzylhalogenid oder Phenethylhalogenid und einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol zwischen 0 und 100°C umgesetzt wird (J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim 1942, 12, 418.As the last option to be mentioned here, if the product is to be substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 4 = alkyl, benzyl or phenethyl, the reaction product with a corresponding alkylation halide can be used after the basic reaction has ended , Benzyl halide or phenethyl halide and a suitable base, preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide, in a solvent, for example ethanol, between 0 and 100 ° C. (J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim 1942, 12, 418.
Unter vielen der genannten Reaktionsbedingungen können OH- SH und NH -Gruppen möglicherweise unerwünschte Nebenreaktionen eingehen. EsUnder many of the reaction conditions mentioned, OH-SH and NH groups can possibly undergo undesirable side reactions. It
G3068-PCT-Text.doc ist daher bevorzugt, diese mit Schutzgruppen zu versehen oder im Falle von NH2 durch N02 zu ersetzen und vor der Aufreinigung des Endprodukts die Schutzgruppe abzuspalten, bzw. die N02-Gruppe zu reduzieren. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahrens, bei dem in den Ausgangsverbindungen mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S-p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine Nθ2-Gruppe ersetzt wurde und vor der Aufreinigung des Endprodukts mindestens eine - vorzugsweise alle - OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe/n, mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - p- Methoxybenzylgruppe/n mit einem Metallamin, bevorzugt Natriumamin, abgespalten und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - N02-Gruppe/n zu NH2 reduziert wird.G3068-PCT Text.doc it is therefore preferred to provide them with protective groups or to replace them with N0 2 in the case of NH 2 and to split off the protective group or to reduce the N0 2 group before purification of the end product. Another object of the application is therefore a modification of the method described above, in which in the starting compounds at least one OH group by an OSi (Ph) 2 tert-butyl group, at least one SH group by a Sp-methoxybenzyl group and / or at least one NH 2 group has been replaced by an Nθ 2 group and, before purification of the end product, at least one - preferably all - OSi (Ph) 2 tert-butyl group / s, with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and / or at least one - preferably all - p-methoxybenzyl group / s with a metal amine, preferably sodium amine, split off and / or at least one - preferably all - N0 2 group / s is reduced to NH 2 .
Weiter sind Carbonsäure- oder Thiocarbonsäure-Gruppen unter den genannten Reaktionsbedingungen unter Umständen nicht stabil, so daß es bevorzugt ist, deren Methylester in den Reaktionen einzusetzen und das Verfahrensprodukt anschließend mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C zu verseifen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, in dem vor der Aufreinigung des Endprodukts ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(0)OCH3- OC(0)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol oder Ethanol bei 0°C - 100°C, vorzugsweise 40°C - 60°C, verseift wird.Furthermore, carboxylic acid or thiocarboxylic acid groups may not be stable under the reaction conditions mentioned, so that it is preferred to use their methyl esters in the reactions and then to process the process product with KOH solution or NaOH solution in methanol at 40 ° C.-60 ° C to saponify. Another object of the invention is therefore a modification of the processes described above, in which, prior to the purification of the end product, a process product with at least one C (0) OCH 3 - OC (0) OCH 3 - and / or C (S) OCH 3 - Group is saponified with KOH solution or NaOH solution in methanol or ethanol at 0 ° C - 100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C.
Daher kann es auch günstig sein, zur Herstellung (erfindungsgemäßer Salze) substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R3 = H für das Grundverfahren Ausgangsprodukte gemäß Formel III zu verwenden, in denen R3 ≠ H und R3 vorzugsweise Alkyl, insbesondere CH3 und C2H5 sind, einzusetzen. Nach dem Grundverfahren und auch den möglicherweise daran anschließenden Folgereaktionen wirdTherefore, it may also be advantageous to use substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I with R 3 = H for the basic process for the preparation (salts according to the invention) of starting products according to formula III in which R 3 ≠ H and R 3 are preferably alkyl, in particular CH 3 and C 2 H 5 . After the basic procedure and possibly the subsequent reactions
G3068-PCT-Text.doc das Reaktionsprodukt mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise NaOH (beispielsweise 6N) oder KOH, in Ethanol oder Methanol, bei Temperaturen zwischen 0-100 °C, vorzugsweise 40°C - 60°C, verseift (Organikum, 1990, S. 418).G3068-PCT Text.doc the reaction product is saponified with an appropriate base, preferably NaOH (for example 6N) or KOH, in ethanol or methanol, at temperatures between 0-100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C (Organikum, 1990, p. 418).
Zur Herstellung der Salze insbesondere der physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen wird wie folgt vorgegangen:The preparation of the salts, in particular the physiologically compatible salts with cations or bases, is carried out as follows:
Ein Äquivalent einer Verbindung gemäß Formel I, vorzugsweise eine Iminosäure, bzw. eine Carbonsäure, insbesondere mit R3 = H, wird in wenig Wasser suspendiert und ein Äquivalent 1 -normaler wäßriger Lauge, beispielsweise NaOH oder KOH, zugegeben. Bei schlechter Löslichkeit wird soviel Methanol zugetropft, bis vollständige Lösung eintritt. Nach Rühren bei Raumtemperatur wird im Rotationsverdampfer eingeengt, die verbliebene Lösung bei tiefen Temperaturen in einem Gemisch ausOne equivalent of a compound according to formula I, preferably an imino acid or a carboxylic acid, in particular with R 3 = H, is suspended in a little water and an equivalent of 1 normal aqueous alkali, for example NaOH or KOH, is added. If the solubility is poor, enough methanol is added dropwise until complete solution is obtained. After stirring at room temperature, the mixture is concentrated in a rotary evaporator and the remaining solution is mixed out at low temperatures
Isopropanol/Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet. Die Salze, insbesondere der Iminosäuren, bzw. Carbonsäuren, vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, werden als meist farblose Feststoffe erhalten.Frozen isopropanol / dry ice and freeze-dried. The salts, in particular the imino acids or carboxylic acids, preferably the sodium or potassium salts, are obtained as mostly colorless solids.
Alternativ ist es auch möglich, die Kalium- bzw. Natriumsalze mit Kaliumbzw. Natriumtrimethylsilanolat herzustellen (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831 - 5834 (1984)). Kalium- bzw. Natriumtrimethylsilanolat wird dabei unter Stickstoff in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Toluol, THF) gelöst und der Ester, bzw. die Säure, in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abfiltriert. Der meist farblose Feststoff wird gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Kalium- bzw. Natriumsalze werden als Feststoffe erhalten.Alternatively, it is also possible to mix the potassium or sodium salts with potassium or. Produce sodium trimethylsilanolate (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831-5834 (1984)). Potassium or sodium trimethylsilanolate is dissolved under nitrogen in an organic solvent (e.g. dichloromethane, toluene, THF) and the ester or acid is added in one portion. The reaction mixture is stirred for several hours at room temperature and filtered off. The mostly colorless solid is washed and dried in vacuo. The potassium or sodium salts are obtained as solids.
G3068-PCT-Text.doc Die erfindungsgemäßen Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.G3068-PCT Text.doc The salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein erfindungsgemäßes Salz eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I in dargestellter Form oder in Form der Säure oder Base oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; insbesondere in Form seiner physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen oder Säuren; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.Another object of the invention is therefore also a medicament containing as active ingredient at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I in the form shown or in the form of the acid or base or in the form of its salts , in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of its solvates, in particular the hydrates; in particular in the form of its physiologically tolerable salts with cations or bases or with anions or acids; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; and optionally containing suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden und enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Salz eines substituierten Tetrahydrochinolinderivats je nach galenischer Form gegebenenfalls Trägermaterialien Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbareThe medicaments according to the invention can be administered as liquid medicinal forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid medicinal forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols and, in addition to at least one salt according to the invention, contain a substituted tetrahydroquinoline derivative depending on the galenic one Form, if appropriate, carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders. The choice of excipients and the amounts to be used depends on whether the medicinal product is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example on infections on the skin, mucous membranes and on the eyes to be applied. Preparations in the form of tablets, dragées, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable for parenteral, topical and inhalation administration
G3Q68-PCT-Text.doc Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Salze substituierter Tetrahydrochinolinderivate in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Salze substituierter Tetrahydrochinolinderivate verzögert freisetzen. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblichweise werden 2 bis 500 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Salzes substituierter Tetrahydrochinolinderivats der Formel I appliziert.G3Q68-PCT Text.doc Dry preparations and sprays. Salts of substituted tetrahydroquinoline derivatives according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations. Formulations which can be used orally or percutaneously can release the salts of substituted tetrahydroquinoline derivatives according to the invention with a delay. The amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. 2 to 500 mg / kg of at least one salt of substituted tetrahydroquinoline derivative of the formula I according to the invention are usually applied.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Salze substituierter 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate zur Schmerzbehandlung, insbesondere chronischer und neuropathischer Schmerzen, aber auch bei Migräne eingesetzt, so daß ein weiterer Erfindungsgegenstand die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere des neuropathischen und/oder chronischen Schmerzes, und/oder zur Behandlung von Migräne ist.The salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention are preferably used for pain treatment, in particular chronic and neuropathic pain, but also for migraines, so that a further subject of the invention is the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1,2 , 3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic and / or chronic pain, and / or for the treatment of migraines.
Aus der Affinität an den NMDA-Rezeptor ergeben sich weitere Anwendungsgebiete, da NMDA-Antagonisten bekanntermaßen u.a. eine neuroprotektive Wirkung haben und daher auch gut bei mit Neurodegeneration und -Schädigung einhergehenden Krankheitsbildern, wie Morbus Parkinson und Morbus Huntington etc. eingesetzt werden können. Weitere Indikationen der erfindungsgemäßen NMDA-Antagonisten sindAffinity for the NMDA receptor gives rise to further areas of application, since NMDA antagonists are known to include have a neuroprotective effect and can therefore also be used well in diseases associated with neurodegeneration and damage, such as Parkinson's disease and Huntington's disease etc. Further indications of the NMDA antagonists according to the invention are
G3068-PCT-Text.doc Epilepsie, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität, die mit Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch einhergehenden Entzugserscheinungen, der Schlaganfall, sowie damit zusammenhängend cerebrale Ischämien, cerebrale Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie, sowie auch der Einsatz zur Anxiolyse und in der Anästhesie. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Ototoxizität, Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie.G3068-PCT Text.doc Epilepsy, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity, the withdrawal symptoms associated with alcohol and / or drug abuse, the stroke, as well as related cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia, as well as the use for anxiolysis and anesthesia. Another object of the invention is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment / prophylaxis of / for epilepsy, Parkinson's disease, Huntington's disease, glaucoma, ototoxicity, withdrawal symptoms in the event of alcohol and / or drug abuse, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia and / or anoxioly and / or anesthesia.
Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivats auch für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder DiarrhöeSurprisingly, it has been found that the substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to the invention are also very suitable for other indications, in particular for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea. Another object of the application is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea
G3068-PCT-Text.doc Aber auch in andereren Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.G3068-PCT Text.doc The compounds according to the invention are also effective in other indications. Another object of the application is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the treatment / prophylaxis of / for schizophrenia, Alzheimer's disease, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, diabetes, cardiovascular diseases , Respiratory diseases, cough and / or mental illness.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin- 2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem und/oder chronischem Schmerz und/oder zur Behandlung von Migräne zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe, zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität, Entzugserscheinungen beiAnother object of the invention is a method for the treatment of a non-human mammal or human, which requires treatment of medically relevant symptoms, by administering a therapeutically viable dose of a salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; or a medicament according to the invention. The invention relates in particular to corresponding methods for the treatment of pain, in particular neuropathic and / or chronic pain and / or for the treatment of migraines for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea, for the treatment / prophylaxis of / in the case of epilepsy, disease Parkinson's disease, Huntington's disease, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity, withdrawal symptoms
G3068-PCT-Text.doc Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie oder zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.G3068-PCT Text.doc Alcohol and / or drug abuse, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia and / or for anxiolysis and / or anesthesia or for the treatment / prophylaxis of / for schizophrenia, Alzheimer's disease, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS- Dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, diabetes, cardiovascular diseases, respiratory diseases, cough and / or mental illnesses.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.In the following the invention is further illustrated by examples, without being limited thereto.
BeispieleExamples
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.The following examples show compounds according to the invention and their representation and effectiveness studies carried out with them.
Dabei gelten generell folgende Angaben:The following information generally applies:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).The chemicals and solvents used were purchased commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. or synthesized).
Insbesondere werden einige der eingesetzten Verbindungen vor der unten beschriebenen Grundsynthese als Synthesebausteine nach bekannten Synthesevorschriften synthetisiert.In particular, some of the compounds used are synthesized as synthesis building blocks according to known synthesis instructions before the basic synthesis described below.
G3068-PCT-Text.doc Die dünschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.G3068-PCT Text.doc The thin-layer chromatographic investigations were carried out with ready-made HPTLC plates, silica gel 60 F 254, from E. Merck, Darmstadt.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.The yields of the compounds produced are not optimized.
Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektroskopie.The analysis was carried out using ESI mass spectroscopy.
Die Verbindungen sind numeriert, wobei die Angabe in Klammern grundsätzlich der Nummer der zugeordneten Verbindung entspricht.The connections are numbered, whereby the information in brackets basically corresponds to the number of the assigned connection.
Beispiel 0Example 0
Grundverfahren zur Herstellung der Grundverbindungen gemäß Formel I.Basic process for the preparation of the basic compounds according to formula I.
a) Je ein Äquivalent Anilinderivat und Trifiuoressigsäure werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 6 ml/mmol Acetonitril gelöst und anschließend 1 ,1 Äquivalente Ethylglyoxalat (50 % in Toluol) bzw. 1 ,1 Äquivalente Glyoxalsäuremonohydrat zugegeben. Nach zehn Minuten werden hierzu 3 Äquivalente der Olefin-Komponente zugesetzt und der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Laufmittelsystem Diethylether / Hexan, 1 :1). Die Reaktion ist nach 2 Stunden beendet (DC-Kontrolle). Der Reaktionsansatz wird mit einem Überschuß an gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die organische Phase drei Mal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und nach Einengen durch Umkristallisation bzw. Kieselgel-Chromatographie isoliert. Die Charakterisierung der 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-carbonsäureester erfolgt durch ESI-Massenspektrometrie.a) One equivalent of aniline derivative and trifluoroacetic acid are dissolved in 6 ml / mmol of acetonitrile with stirring at room temperature and then 1.1 equivalents of ethyl glyoxalate (50% in toluene) or 1.1 equivalents of glyoxalic acid monohydrate are added. After ten minutes, 3 equivalents of the olefin component are added and the course of the reaction is followed by thin layer chromatography (mobile phase system diethyl ether / hexane, 1: 1). The reaction is complete after 2 hours (TLC control). The reaction mixture is mixed with an excess of saturated, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the organic phase is extracted three times with diethyl ether. The organic phase is washed neutral with water, dried over magnesium sulfate, filtered off, washed with diethyl ether and isolated after concentration by recrystallization or silica gel chromatography. The 1, 2,3,4-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid esters are characterized by ESI mass spectrometry.
G3068-PCT-Text.doc b) Optionale anschließende Darstellung der freien 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren.G3068-PCT Text.doc b) Optional subsequent presentation of the free 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids.
Der zuvor beschriebene 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäureester (1 Äquivalent) wird in 4 ml/mmol Ethanol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1 ,2 Äquivalenten wässriger 6N Natronlauge versetzt. Der Verlauf der Ester-Verseifung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Laufmittelsystem Diethylether / Hexan, 1 :1) und ist nach 30 Minuten beendet (DC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, in ca. 10 ml Wasser aufgenommen und mit 32 %-iger HCI auf pH 1 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird fünf Mal mit Diethylether extrahiert und nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingeengt.The 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid ester (1 equivalent) described above is dissolved in 4 ml / mmol of ethanol, and 1.2 equivalents of aqueous 6N sodium hydroxide solution are added with stirring at room temperature. The course of the ester saponification is monitored by thin layer chromatography (eluent system diethyl ether / hexane, 1: 1) and is complete after 30 minutes (TLC control). The reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, taken up in about 10 ml of water and adjusted to pH 1 with 32% HCl. The aqueous solution is extracted five times with diethyl ether and, after drying over magnesium sulfate, concentrated.
Automatisiertes VerfahrenAutomated procedure
Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde mit einem Rührer versehen und mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde in den auf 20 °C temperierten Rührblock gestellt. Anschließend wurden nacheinander die folgenden Reagenzien hinzupipettiert:A round bottom tube made of glass (diameter 16 mm, length 125 mm) with thread was provided with a stirrer and closed with a screw cap with a septum. The tube was placed in the stirring block heated to 20 ° C. The following reagents were then pipetted in successively:
1 ml einer Lösung aus Trifiuoressigsäure, 0,1 M, und Anilinkomponente, 0,1 M, in Acetonitril;1 ml of a solution of trifluoroacetic acid, 0.1 M, and aniline component, 0.1 M, in acetonitrile;
1 ml einer 0,11 M Lösung des Aldehyds in Acetonitril; 1 ml einer 0,3 M Lösung des Olefins in Acetonitril.1 ml of a 0.11 M solution of the aldehyde in acetonitrile; 1 ml of a 0.3 M solution of the olefin in acetonitrile.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 20 °C in einem der Rührblöcke 10 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1 ,5 ml einer 7,5% NaHC03-Lösung gespült.The reaction mixture was stirred at 20 ° C in one of the stirring blocks for 10 hours. The reaction solution was then filtered off. The tube was rinsed twice with 1.5 ml of a 7.5% NaHC0 3 solution.
Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Vortexer mit 2 ml Ethylacetat versetzt und geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in derThe reaction mixture was mixed on a vortexer with 2 ml of ethyl acetate and shaken. The phase boundary was developed in the
G3068-PCT-Text doc Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 2 ml Ethylacetat versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgS04 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt.G3068-PCT-Text doc Centrifuge briefly centrifuged. The phase boundary was detected optically and the organic phase was pipetted off. In the next step, the aqueous phase was again mixed with 2 ml of ethyl acetate, shaken, centrifuged and the organic phase was pipetted off. The combined organic phases were dried over 2.4 g of MgSO 4 (granulated). The solvent was removed in a vacuum centrifuge.
Die Charakterisierung der freien 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure bzw. des -esters erfolgt durch ESI-Massenspektrometrie.The free 1, 2,3,4-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid or ester is characterized by ESI mass spectrometry.
Grundsätzlich kann sich bei Verbindungen mit R3 ≠ H sowohl nach automatisierten wie normalem Grundverfahren eine Verseifung nach dem Fachmann bekannten Methoden anschliessen, so beispielsweise mit KOH- Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol oder Ethanol bei 0°C - 100°C, vorzugsweise 40°C - 60°C.In principle, for compounds with R3 bei H, saponification according to methods known to the person skilled in the art can follow both by automated and normal basic processes, for example using KOH solution or NaOH solution in methanol or ethanol at 0 ° C.-100 ° C., preferably 40 ° C - 60 ° C.
Die nun folgenden Beispiele 1 bis zeigen die Herstellung der Grundverbindungen gemäß Formel I nach einem der Verfahren nach Beispiel 0, von denen im Anschluß an die jeweils beschriebene Herstellung erfindungsgemäße Salze hergestellt werden.The following Examples 1 to 4 show the preparation of the basic compounds of the formula I by one of the processes according to Example 0, of which salts according to the invention are prepared following the preparation described in each case.
Beispiel 1example 1
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure (1)7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid (1)
G3068-PCT-Text.doc G3068-PCT Text.doc
Verbindung 1 wurde mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol verseift. Die ethanolische Lösung wurde am Rotationverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 6N HCI vesetzt und die wäßrigeCompound 1 was saponified with 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. The ethanolic solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in water, mixed with 6N HCl and the aqueous
Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mitSolution extracted three times with ether. The organic phase was with
Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und . amWashed water neutral, dried over magnesium sulfate and. at the
Rotationsverdampfer eingeengt.Rotary evaporator concentrated.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: 284 (M*).MS (El) m / z: 284 (M * ).
Beispiel 2Example 2
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4-carbonsäure8-chloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta [c] quinoline-4-carboxylic acid
(2)(2)
Verbindung 2 wurde mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol verseift. Die ethanolische Lösung wurde am Rotationverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 6N HCI vesetzt und die wäßrige Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mitCompound 2 was saponified with 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. The ethanolic solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in water, mixed with 6N HCl and the aqueous solution was extracted three times with ether. The organic phase was with
G3068-PCT-Text.doc Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und amG3068-PCT Text.doc Washed water neutral, dried over magnesium sulfate and on
Rotationsverdampfer eingeengt.Rotary evaporator concentrated.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: 250 (M*).MS (El) m / z: 250 (M * ).
Beispiel 3Example 3
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure (3)6-chloro-7-trifluoromethyl-4- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (3)
Verbindung 3 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4-Chlor-4- trifluormethylanilin, 5.5 mmol Glyoxalsäure-Monohydrat und 15.0 mmol 2,4,6-Trimethylstyrrol in 30 ml Acetonitril dargestellt.Compound 3 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloro-4-trifluoromethylaniline, 5.5 mmol of glyoxalic acid monohydrate and 15.0 mmol of 2,4,6-trimethylstyrrole in 30 ml of acetonitrile.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z 398.1 (M*)MS (El) m / z 398.1 (M * )
Beispiel 4Example 4
G3068-PCT-Text.doc G3068-PCT Text.doc
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (4)4- (2-hydroxy-ethoxy) -6-trifluoromethoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (4)
Verbindung 4 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- (Trifluormethoxy)-anilin, Glyoxylsäure und Ethylenglykolmonovinylether dargestellt.Compound 4 was prepared from 4- (trifluoromethoxy) aniline, glyoxylic acid and ethylene glycol monovinyl ether according to the automated process.
Beispiel 5Example 5
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (5)6-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (5)
G3068-PCT-Text.doc Verbindung 5 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4-lodanilin, Glyoxylsäure und trans-Anethol dargestellt.G3068-PCT Text.doc Compound 5 was prepared from 4-iodoaniline, glyoxylic acid and trans-anethole according to the automated method.
Beispiel 6Example 6
5,7-DicMor-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (6)5,7-DicMor-4-phenyl-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (6)
Verbindung 6 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Styrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:Compound 6 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of styrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M ) 315MS (El) m / z: (M) 315
Beispiel 7Example 7
G3068-PCT-Text.doc G3068-PCT Text.doc
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolm-2-carbonsäure (7)5,7-dichloro-4-m-tolyl-l, 2,3,4-tetrahydroquinolm-2-carboxylic acid (7)
Verbindung 7 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Methylstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:Compound 7 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-methylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M*) 335MS (El) m / z: (M * ) 335
Beispiel 8Example 8
5,7-Dichlor-4 p-tolyl-l,2,3,4-tetrah.ydrochinolin-2-carbonsäure (8)5,7-dichloro-4 p-tolyl-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (8)
G3068-PCT-Text.doc Verbindung 8 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Methylstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:G3068-PCT Text.doc Compound 8 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-methylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M*)335MS (El) m / z: (M * ) 335
Beispiel 9Example 9
5 ,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)- 1 ,2,3 ,4-tetra ydrochinolin-2-carbonsäure (9)5,7-dichloro-4- (2,4-dimethylphenyl) -1,3,3,4-tetra-ydroquinoline-2-carboxylic acid (9)
Verbindung 9 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2,4- Dimethylstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:Compound 9 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2,4-dimethylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M*) 349MS (El) m / z: (M * ) 349
G306S-PCT-Text.doc Beispiel 10G306S-PCT Text.doc Example 10
5,7-Dichlor-4-(2-fluoro-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (10)5,7-dichloro-4- (2-fluoro-phenyl) -l, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (10)
Verbindung 10 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:Compound 10 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M )339MS (El) m / z: (M) 339
Beispiel 11Example 11
G3068-PCT-Text.doc G3068-PCT Text.doc
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (11)5,7-dichloro-4- (3-fluoro-phenyl) -l, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (11)
Verbindung 11 wurde gemäß dem Grund verfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:Compound 11 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M*) 340MS (El) m / z: (M * ) 340
Beispiel 12Example 12
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (12)5,7-dichloro-4- (4-fluorophenyl) -l, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (12)
G3Q68-PCT-Text.doc Verbindung 12 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:G3Q68-PCT Text.doc Compound 12 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M*)340MS (El) m / z: (M * ) 340
Beispiel 13Example 13
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (13)5,7-dichloro-4- (2-chlorophenyl) -l, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (13)
Verbindung 13 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Chlorstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:Compound 13 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M*)356MS (El) m / z: (M * ) 356
G3068-PCT-Text.doc Beispiel 14G3068-PCT Text.doc Example 14
4-(3-Brom-phenyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (14)4- (3-bromophenyl) -5,7-dichloro-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (14)
Verbindung 14 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:Compound 14 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M )401MS (El) m / z: (M) 401
Beispiel 15Example 15
G3068-PCT-Text.doc G3068-PCT Text.doc
4-(4-Brom-phenyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (15)4- (4-bromophenyl) -5,7-dichloro-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (15)
Verbindung 15 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:Compound 15 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization:
MS (El) m/z: (M*)401MS (El) m / z: (M * ) 401
Beispiel 16Example 16
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (16)7,8-dichloro-4- (2-chlorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (16)
Verbindung 16 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,3- Dichloranilin, Glyoxylsäure und 2-Chlorstyrol dargestellt.Compound 16 was prepared from 2,3-dichloroaniline, glyoxylic acid and 2-chlorostyrene according to the automated process.
G3068-PCT-Text.doc Beispiel 17G3068-PCT Text.doc Example 17
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (17)6-cyano-4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (17)
Verbindung 17 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Aminobenzonitril, Glyoxylsäure und 2,3,4-Tetramethoxystyrol dargestellt.Compound 17 was prepared from 4-aminobenzonitrile, glyoxylic acid and 2,3,4-tetramethoxystyrene according to the automated process.
Beispiel 18Example 18
6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4-carbonsäure (18)6,8,9-trichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-furo [3,2-c] quinoline-4-carboxylic acid (18)
Verbindung 67 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,4,5- Trichloranilin, Glyoxylsäure und 2,3-Dihydrofuran dargestellt.Compound 67 was prepared from 2,4,5-trichloroaniline, glyoxylic acid and 2,3-dihydrofuran according to the automated method.
Beispiel 19Example 19
G3068-PCT-Text.doc G3068-PCT Text.doc
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (19)8-methoxy-4- (4-methoxy-phenyl) -3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (19)
Verbindung 19 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2- Methoxyanilin, Glyoxylsäure und frans-Anethol dargestellt.Compound 19 was prepared from 2-methoxyaniline, glyoxylic acid and frans-anethole according to the automated method.
Beispiel 20Example 20
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (20)5,6,8-trichloro-4- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (20)
Verbindung 20 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,3,5- Trichloranilin, Glyoxylsäure und 2-Propenylphenol dargestellt.Compound 20 was prepared from 2,3,5-trichloroaniline, glyoxylic acid and 2-propenylphenol according to the automated process.
Beispiel 21Example 21
G3068-PCT-Text.doc G3068-PCT Text.doc
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (21) Verbindung 21 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2- lodanilin, Glyoxylsäure und 3,4-Dimethoxystyrol dargestellt.4- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -8-iodo-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (21) Compound 21 was prepared from 2-iodaniline, glyoxylic acid and 3,4- Dimethoxystyrene shown.
Beispiel 22Example 22
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (22)6-iodo-4- (4-methylsulfanyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (22)
Verbindung 22 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- lodanilin, Glyoxylsäure und 1-Methylsulfanyl-4-vinylbenzol dargestellt.Compound 22 was prepared from 4-iodaniline, glyoxylic acid and 1-methylsulfanyl-4-vinylbenzene according to the automated process.
Beispiel 23Example 23
G3Q68-PCT-Text.doc G3Q68-PCT Text.doc
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (23)4- (4-ethoxy-3-methoxyphenyl) -6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (23)
Verbindung 23 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Phenoxyanilin, Glyoxylsäure und 1-Ethoxy-2-methoxy-4-vinyl-benzol dargestellt.Compound 23 was prepared from 4-phenoxyaniline, glyoxylic acid and 1-ethoxy-2-methoxy-4-vinyl-benzene according to the automated method.
Beispiel 24Example 24
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (24)4- (2-ethoxy-naphthalene-1-yl) -6-iodo-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (24)
Verbindung 24 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- lodanilin, Glyoxylsäure und 2-Ethoxy-1-vinylnaphthalin dargestellt.Compound 24 was prepared from 4-iodaniline, glyoxylic acid and 2-ethoxy-1-vinylnaphthalene according to the automated procedure.
Beispiel 25Example 25
G3068-PCT-Text.doc G3068-PCT Text.doc
8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (25)8-chloro-4- (4-propoxyphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (25)
Verbindung 25 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2- Chloranilin, Glyoxylsäure und 4-Propoxystyrol dargestelltCompound 25 was prepared from 2-chloroaniline, glyoxylic acid and 4-propoxystyrene according to the automated process
Beispiel 26Example 26
4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (26)4- (2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl) -6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid (26)
Verbindung 26 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Phenoxyanilin, Glyoxylsäure und 2,4-Dimethoxy-3-methylstyrol dargestelltCompound 26 was prepared from 4-phenoxyaniline, glyoxylic acid and 2,4-dimethoxy-3-methylstyrene according to the automated process
Die Beispiele 27 bis 102 wurden analog dargestellt.Examples 27 to 102 were presented analogously.
G3Q68-PCT-Text.doc 28 6-sec-Butyl-4-naphthalen-1-yl-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureG3Q68-PCT Text.doc 28 6-sec-butyl-4-naphthalene-1-yl-1234-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
29 4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure29 4- (4-Hydroxyphenyl) -3-methyl-8-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
30 8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure30 8-chloro-6-fluoro-4-naphthalene-2-yl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
31 4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure31 4- (4-Methoxy-phenyl) -3-methyl-6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
32 6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure32 6-chloro-8-fluoro-4-m-tolyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
33 8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure33 8-chloro-6-fluoro-4-m-tolyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
34 4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure34 4- (4-Bromo-phenyl) -6-chloro-8-fluoro-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
35 7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure35 7,8-dichloro-4- (2,4-dimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
36 6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure36 6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -7-trifluoromethyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
37 4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure37 4- (2-chlorophenyl) -6-cyano-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
38 6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure38 6-bromo-8-chloro-4- (2,4-dimethylphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
39 6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure39 6-bromo-4- (2-bromophenyl) -8-chloro-1234-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
40 4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure40 4- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) -3-methyl-6-methylsulfanyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
41 6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure41 6-Cyano-3,4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
42 8-Chlor-6-fluor-34-bis-(4-methoxy-phenyl)-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester42 8-Chloro-6-fluoro-34-bis (4-methoxy-phenyl) -1234-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid ethyl ester
43 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure43 5,7-dichloro-4- (4-chlorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
44 5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure44 5,7-dichloro-4- (3-chlorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
45 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure45 5,7-dichloro-4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
46 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6-carbonsäure46 1,3-dichloro-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydro-benzo [k] phenanthridine-6-carboxylic acid
47 1 ,3-Dichlor-5,6a,7,11 b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6-carbonsäure47 1,3-dichloro-5,6a, 7,11 b-tetrahydro-6H-indeno [2,1-c] quinoline-6-carboxylic acid
48 5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure48 5,7-dichloro-4- (3,5-dimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
49 7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure49 7,9-dichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid
Beispiel 50Example 50
Rezeptorbindung (Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals)Receptor binding (glycine binding site of the NMDA receptor channel)
Die Untersuchungen zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals wurde an Hirnmembran-homogenaten (Homogenat von Cortex- und Hippocampus-Areal aus dem Hirn von männlichen Ratten, Stamm Wistar) durchgeführt [B.M. Baron , B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes and P.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, S. 62, 1996].The investigations to determine the affinity of the compounds of the formula I according to the invention for the glycine binding site of the NMDA receptor channel were carried out on brain membrane homogenates (homogenate of cortex and hippocampus areas from the brain of male rats, strain Wistar) [B.M. Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes and P.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, p. 62, 1996].
Hierzu wurde Cortex und Hippocampus aus frisch entnommenen Rattengehirnen freipräpariert und in 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l Sacharose pH 7,4 (10 ml/g Frischgewicht) mit einem Potter-Homogenisator (Fa. Braun/Melsungen 10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter EiskühlungFor this purpose, the cortex and hippocampus were freed from freshly taken rat brains and in 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.32 mol / l saccharose pH 7.4 (10 ml / g fresh weight) using a Potter's homogenizer (Braun / Melsungen 10 Piston strokes at 500 rpm) with ice cooling
G3068-PCT-Text.doc homogenisiert und anschließend für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der erste Überstand wurde gesammelt und das Sediment erneut mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l Sacharose pH 7,4 (5 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde mit dem Überstand aus der ersten Zentrifugation vereinigt und bei 17.000 g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand nach dieser Zentrifugation wurde verworfen und das Membran-sediment mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 8,0 (20 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert. Anschließend wurde das Membranhomogenat für 1 Stunde bei 4°C inkubiert für 30 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Zentrifugen-röhrchen mit dem Membransediment mit Parafilm verschlossen und für 24 Stunden bei -20°C eingefroren. Am folgenden Tag wurde das Membransediment aufgetaut und mit eiskaltem 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,1 % Saponin (w/v) pH 7,0 (10 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und anschließend für 20 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde verworfen und das Sediment in einem kleinen Volumen mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 (ca. 2 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert. Nach Bestimmung des Proteingehaltes wurde das Membranhomogenat mit 5 mmol/l TRIS- Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 10 mg Protein/ml eingestellt und in Aliquoten bis zur Testung eingefroren. Für den Rezeptorbindungstest wurden Aliquote aufgetaut 1 :10 mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 verdünnt, mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 60 Minuten bei 55.000 g bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Membransediment mit eiskaltem 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 1 mg/mlG3068-PCT Text.doc homogenized and then centrifuged for 10 minutes at 1,000 g and 4 ° C. The first supernatant was collected and the sediment again with 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.32 mol / l sucrose pH 7.4 (5 ml / g original fresh weight) with the Potter homogenizer (10 piston strokes at 500 rpm) Ice cooling homogenized and centrifuged for 10 minutes at 1,000 g and 4 ° C. The resulting supernatant was combined with the supernatant from the first centrifugation and centrifuged at 17,000 g for 20 minutes at 4 ° C. The supernatant after this centrifugation was discarded and the membrane sediment was taken up with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 8.0 (20 ml / g original fresh weight) and homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm. The membrane homogenate was then incubated for 1 hour at 4 ° C. for 30 minutes at 50,000 g and 4 ° C. The supernatant was discarded and the centrifuge tube with the membrane sediment was sealed with parafilm and frozen for 24 hours at -20 ° C. The following day, the membrane sediment was thawed and taken up in ice-cold 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.1% saponin (w / v) pH 7.0 (10 ml / g original fresh weight) and homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm and then centrifuged for 20 minutes at 50,000 g and 4 ° C. The resulting supernatant was discarded and the sediment was taken up in a small volume with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 (approx. 2 ml / g original fresh weight) and homogenized again with 10 piston strokes at 500 rpm. After determining the protein content, the membrane homogenate was adjusted to a protein concentration of 10 mg protein / ml with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 and frozen in aliquots until testing. For the receptor binding test, aliquots were thawed 1:10 with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0, homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm with the Potter homogenizer (10 piston strokes at 500 rpm) with ice cooling and for 60 minutes at 55,000 g centrifuged at 4 ° C. The supernatant was decanted and the membrane sediment with ice-cold 50 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 to a protein concentration of 1 mg / ml
G3068-PCT-Text.doc eingestellt und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und unter Rühren auf einem Magnetrührer im Eisbad in Suspension gehalten. Von diesem Membranhomogenat wurden jeweils 100 μl je 1 ml-Ansatz im Rezeptorbindungstest eingesetzt (0,1 mg Protein/ml im Endansatz). Im Bindungstest wurde als Puffer 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 sowie als radioaktiver Ligand 1 nmol/l (3H)-MDL 105.519 (B.M. Baron et al. 1996) eingesetzt. Der Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 1 mmol/l Glycin bestimmt. In weiteren Ansätzen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung an die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals ermittelt. Die jeweiligen Dreifachansätze wurden über 120 Minuten bei 4°C inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Membranhomogenat gebundenen radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaser-Filtermatten (GF/B) geerntet. Die auf den Glasfaser-Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillator im ß- Counter gemessen.G3068-PCT Text.doc adjusted and again homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm and kept in suspension with stirring on a magnetic stirrer in an ice bath. 100 μl of this membrane homogenate was used in each case in a 1 ml batch in the receptor binding test (0.1 mg protein / ml in the final batch). In the binding test, 50 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 was used as the buffer and 1 nmol / l ( 3 H) -MDL 105.519 (BM Baron et al. 1996) as the radioactive ligand. The proportion of non-specific binding was determined in the presence of 1 mmol / l glycine. In further approaches, the compounds according to the invention were added in series of concentrations and the displacement of the radioactive ligand from its specific binding to the glycine binding site of the NMDA receptor channel was determined. The respective triple batches were incubated at 4 ° C. for 120 minutes and then harvested to determine the radioactive ligand bound to the membrane homogenate by filtration through glass fiber filter mats (GF / B). The radioactivity retained on the glass fiber filters was measured after adding a scintillator in the ß-counter.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals wurde als IC50 (Konzentration mit 50 % Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung) nach dem Massenwirkungsgesetz mittels nichtlinearer Regression berechnet und ist in Tabelle 1 nach Umrechnung (nach der Cheng-Prussoff-Beziehung) als Ki-Wert (Mittelwert von 3 unabhängigen Versuchen) angegeben oder als prozentualer Anteil des zuvor gebundenen radioaktiven Liganden s.o., der bei einer Konzentration von 10 μmol/l der zu testenden erfindungsgemäßen Substanz aus seiner spezifischen Bindung verdrängt wird. Tabelle 1The affinity of the compounds according to the invention for the glycine binding site of the NMDA receptor channel was calculated as IC 50 (concentration with 50% displacement of the radioactive ligand from its specific binding) according to the law of mass action by means of non-linear regression and is shown in Table 1 after conversion (after the Cheng Prussoff relationship) as the Ki value (mean of 3 independent experiments) or as a percentage of the previously bound radioactive ligand, which is displaced from its specific binding at a concentration of 10 μmol / l of the substance to be tested according to the invention. Table 1
Beispiel 51Example 51
G3068-PCT-Text.doc NMDA/Glycin-induzierte lonenströme an RNA-injizierten Xenopus OocytenG3068-PCT Text.doc NMDA / glycine-induced ion currents on RNA-injected Xenopus oocytes
Die Untersuchung zur Bestimmung von Funktionsänderungen des NMDA- Rezeptorkanals durch die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wurde an Oozyten des Südafrikanischen Krallenfrosches, Xenopus laevis, durchgeführt. Hierzu wurden neuronale NMDA-Rezeptorkanäle nach Injektion von RNA aus Rattenhirn in Oozyten ausgebildet und durch Koapplikation von NMDA und Glycin ausgelöste lonenströme gemessen.The investigation to determine functional changes in the NMDA receptor channel by the compound of the formula I according to the invention was carried out on oocytes of the South African clawed frog, Xenopus laevis. For this purpose, neuronal NMDA receptor channels were formed after injection of RNA from rat brain into oocytes and ion currents triggered by the application of NMDA and glycine were measured.
Xenopus Oozyten der Stadien V und VI (Dumont, J.N., Journal of Morphology, Vol. 136, 1972) wurden mit Gesamt-RNA aus Hirngewebe adulter Ratten mikro-injiziert (100-130 ng/Zelle) und bis zu 10 Tage in Kulturmedium (Zusammensetzung in mmol/l: 88.0 NaCI, 1.0 KCl, 1.5 CaCl2, 0.8 MgS0 , 2.4 NaHGOß, 5 HEPES, 100 lU/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, pH 7.4) bei 20 °C gehalten. Transmembranöse lonenströme wurden mit Hilfe der konventionellen Zwei-Elektroden- Spannungsklemmtechnik bei einem Haltepotential von -70 mV registriert (P. Bloms-Funke P, M. Madeja, U. Mußhoff, E.-J. Speckmann, Neuroscience Letters, Vol. 205, S. 115, 1996). Zur Datenaufzeichnung und Steuerung der Versuchsapparatur wurden das OTC-Interface und die Software Cellworks verwendet (npi.FRG). Die erfindungsgemäßen Verbindungnen wurden einem nominal Mg2+-freien Medium (Zusammensetzung in mmol/l: 89.0 NaCI, 1.0 KCl, 1.8 CaCI2, 2.4 NaHCθ3, 5 HEPES, pH 7.4) zugesetzt und mit Hilfe einer Konzentrationsklemme systemisch appliziert (npi, FRG). Um Substanzeffekte zu testen, die über die Glycin B-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals vermittelt sind, wurde die Glycin-Dosiswirkungskurve mit und ohne die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung aufgezeichnet. Dazu wurde NMDA in einer fixen Konzentration von 100 μmol/l mit Glycin in steigenden Konzentrationen (0-100 μmol/l) kumulativ koappliziert. Im Anschluß wurde das Experiment in gleicher Weise mit einer festen Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung wiederholt. Zur Abschätzung der Selektivität für NMDA- versus AM PA-RezeptorkanäleStage V and VI Xenopus oocytes (Dumont, JN, Journal of Morphology, Vol. 136, 1972) were micro-injected with total RNA from adult rat brain tissue (100-130 ng / cell) and up to 10 days in culture medium ( Composition in mmol / l: 88.0 NaCl, 1.0 KCl, 1.5 CaCl2, 0.8 MgS0, 2.4 NaHGOß, 5 HEPES, 100 lU / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin, pH 7.4) kept at 20 ° C. Transmembrane ion currents were registered using the conventional two-electrode voltage clamping technology at a holding potential of -70 mV (P. Bloms-Funke P, M. Madeja, U. Mußhoff, E.-J. Speckmann, Neuroscience Letters, Vol. 205, P. 115, 1996). The OTC interface and the Cellworks software (npi.FRG) were used to record and control the test equipment. The compounds according to the invention were added to a nominally Mg 2+ -free medium (composition in mmol / l: 89.0 NaCl, 1.0 KCl, 1.8 CaCl 2 , 2.4 NaHCO 3, 5 HEPES, pH 7.4) and applied systemically with the aid of a concentration clamp (npi, FRG ). In order to test substance effects which are mediated via the glycine B binding site of the NMDA receptor channel, the glycine dose response curve was recorded with and without the respective compound according to the invention. For this purpose, NMDA in a fixed concentration of 100 μmol / l was cumulatively co-applied with glycine in increasing concentrations (0-100 μmol / l). The experiment was then repeated in the same way with a fixed concentration of the compound according to the invention. To estimate the selectivity for NMDA versus AM PA receptor channels
G3Q68-PCT-Text.doc wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung (10 μmol/l) zusätzlich auf durch AMPA (100μmol/l) ausgelöste lonenströme untersucht. Die Stromamplituden wurden auf die der Kontrollantwort auf Koapplikation von NMDA (100 μmol/l) mit Glycin (10 μmol/l) normiert. Die Analyse der Daten wurde mit der Software Igor-Pro (Version 3.1 , WaveMetrics, USA) durchgeführt. Alle Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardfehler (SEM) aus mindestens 3 Experimenten an verschiedenen Oozyten von mindestens zwei Fröschen angegeben. Die Signifikanz für ungepaarte Meßgrößen wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Test und für gepaarte Meßgrößen durch den Wilcoxon-Test ermittlet (Sysstat, SPSS Inc., USA). EC50-Werte werden nach folgender Formel berechnet:G3Q68-PCT Text.doc the effects of the compound according to the invention (10 μmol / l) were additionally investigated on ion currents triggered by AMPA (100 μmol / l). The current amplitudes were normalized to that of the control response to co-application of NMDA (100 μmol / l) with glycine (10 μmol / l). The analysis of the data was carried out with the software Igor-Pro (version 3.1, WaveMetrics, USA). All results were given as mean ± standard error (SEM) from at least 3 experiments on different oocytes from at least two frogs. The significance for unpaired measured variables is determined using the Mann-Whitney U test and for paired measured variables using the Wilcoxon test (Sysstat, SPSS Inc., USA). EC 50 values are calculated using the following formula:
Y = Ymiπ + (Ymax - Ymin) / (1 + (X EC50) P)Y = Ymiπ + (Ymax - Ymin) / (1 + (X EC 50 ) P )
(Ymin = minimaler Testwert, Ymax = maximaler Testwert, Y= relative Stromamplitude, X = Konzentration der Testsubstanz, p = Slope- Faktor). Bei Rechtsverschiebung der Glycin-Dosiswirkungskurve wurde anhand einer Schild-Regression der pA2-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung graphisch ermittelt. Konzentrationsverhältnisse wurden anhand der ECso-Werte kalkuliert, die für jede Dosiswirkungskurve unabhängig errechnet wurden.(Ymin = minimum test value, Y max = maximum test value, Y = relative current amplitude, X = concentration of the test substance, p = slope factor). If the glycine dose-response curve was shifted to the right, the pA 2 value of the compound according to the invention was determined graphically using a Schild regression. Concentration ratios were calculated on the basis of the EC 50 values, which were calculated independently for each dose-response curve.
Für das Beispiel Nr. 1 wird die Rechtsverschiebung der Glycin- Dosiswirkungskurve gezeigt (relative Amplitude: Stromamplitude, normiert auf die Antwort nach Gabe von NMDA/Glycin (100/10 μmol/l)). Ergebnisse ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen bzgl. ihrer Wirkungen auf die Glycin-Dosiswirkungskurve sowie auf AMPA-induzierte lonenströme wurden in Tabelle 2 zusammengestellt.For example No. 1, the right shift of the glycine dose-response curve is shown (relative amplitude: current amplitude, normalized to the response after administration of NMDA / glycine (100/10 μmol / l)). Results of selected compounds according to the invention with regard to their effects on the glycine dose-response curve and on AMPA-induced ion currents were summarized in Table 2.
Tabelle 2: Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf durch NMDA/Glycin und durch AMPA ausgelöste lonenströme an RNA-injizierten Oozyten.Table 2: Effects of the compounds according to the invention on NMDA / glycine and AMPA-triggered ion currents on RNA-injected oocytes.
G3068-PCT-Text.doc Beisp. Nr. NMDA/Glycin-induzierte AMPA-induzierte lonenströme lonenströme pA2-Wert bzgl. der Glycin- Hemmung bei 10μmol/l der Dosiswirkungskurve erfindungsgemäßenG3068-PCT Text.doc Example no. NMDA / glycine-induced AMPA-induced ion currents ion currents pA 2 value with respect to the glycine inhibition at 10 μmol / l of the dose-response curve according to the invention
Verbindungenlinks
_ __ _______ __ ______
Beispiel 52 Formalin-Test, RatteExample 52 Formalin Test, Rat
Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung . der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden im Formalin-Test an männlichen Ratten (Sprague-Dawley, 150 - 170 g) durchgeführt. Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0 - 15 min nach Formalin- Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 - 60 min nach Formalin-Injektion) unterschieden (D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4, 161 - 174 (1977)). Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol. 52, S. 259, 1993). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.The investigations to determine the antinociceptive effect. of the compounds of the formula I according to the invention were carried out in the formalin test on male rats (Sprague-Dawley, 150-170 g). The formalin test differentiates between the first (early) phase (0-15 min after formalin injection) and the second (late) phase (15-60 min after formalin injection) (D. Dubuisson, SG Dennis, Pain 4, 161-174 (1977)). The early phase is a model for acute pain as a direct response to formalin injection, while the late phase is seen as a model for persistent (chronic) pain (TJ Coderre, J. Katz, AL Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol 52, p. 259, 1993). The compounds according to the invention were examined in the second phase of the formalin test in order to obtain information about substance effects in chronic / inflammatory pain.
Durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (50 μl, 5 %ig) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in folgenden Verhaltensparametern darstellt: Heben und Halten der betroffenen Pfote (Score 1), Schütteln bzw. Zucken (Score 2), Lecken und Beißen (Score 3). Die aufgrund der Formalininjektion ausgelösten differierenden Verhaltensweisen wurden durch Beobachtung der Tiere in der späten Phase des Formalin-Tests kontinuierlich erfaßt und in einer Bewertung unterschiedlich gewichtet. Normalverhalten, bei dem das Tier alle vier PfotenA single subcutaneous formalin injection (50 μl, 5%) into the dorsal side of the right hind paw induced a nociceptive reaction in free-moving test animals, which can be seen in the following behavioral parameters: lifting and holding the affected paw (Score 1), shaking or twitching (score 2), licking and biting (score 3). The different behaviors triggered by the formalin injection were continuously recorded by observing the animals in the late phase of the formalin test and weighted differently in an evaluation. Normal behavior in which the animal has all four paws
G3068-PCT-Text.doc gleichmäßig belastet, wurde als Score 0 registriert. Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intraperitoneal: 15 min, intravenös: 5 min). Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen (Score 1 - 3) der Tiere reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Der Vergleich erfolgte mit Kontrolltieren, die Vehikel (Lösungsmittel) vor Formalinapplikation erhalten hatten. Das nozizeptive Verhalten wurde als sogenannte Schmerz-Rate (Pain-Rate, PR) berechnet. Die verschiedenen Verhaltensparameter erhielten eine unterschiedliche Gewichtung (Faktor 0, 1 , 2, 3). Die Kalkulation erfolgte in Teilintervallen von 3 min nach folgender Formel:G3068-PCT Text.doc evenly loaded, was registered as a score of 0. Depending on the type of application of the compounds according to the invention, the time of application before the formalin injection was selected (intraperitoneal: 15 min, intravenous: 5 min). After the injection of substances that have an antinociceptive effect in the formalin test, the behavior described (score 1 - 3) of the animals is reduced, possibly even abolished. The comparison was made with control animals which had received vehicle (solvent) before formalin application. The nociceptive behavior was calculated as the so-called pain rate (PR). The different behavioral parameters were given a different weighting (factor 0, 1, 2, 3). The calculation was carried out at intervals of 3 minutes using the following formula:
PR = [(T0x 0) + (T-, x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)] / 180,PR = [(T 0 x 0) + (T-, x 1) + (T 2 x 2) + (T 3 x 3)] / 180,
wobei To, T-i, T2, und T3 jeweils der Zeit in Sekunden entspricht, in der daswhere To, Ti, T 2 , and T 3 each correspond to the time in seconds in which the
Tier die Verhaltensweisen 0, 1 , 2 oder 3 zeigte. Substanz- undAnimal showed behaviors 0, 1, 2, or 3. Substance and
Vehikelgruppen umfassen jeweils n = 10 Tiere. Basierend auf den PR-Vehicle groups each comprise n = 10 animals. Based on the PR
Berechnungen wurde die Substanzwirkung als Änderung gegen Kontrolle inThe substance effect was calculated as a change versus control
Prozent ermittelt. Die ED50-Berechnungen erfolgten mittelsPercent determined. The ED 50 calculations were carried out using
Regressionsanalyse.Regression analysis.
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke Hemmung der durch Formalin induziertenAll investigated compounds according to the invention showed a moderate to strong inhibition of those induced by formalin
Nociception.Nociception.
Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen im Formalin-Test Ratte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.The results of selected examinations in the rat formalin test are summarized in the table below.
Tabelle 3:Table 3:
G3Q68-PCT-Text.doc Beispiel 53: Allgemeine Darstellung der erfindungsgemäßen Salze aus den Verbindungen gemäß einem der Beispiele 1-49.G3Q 6 8-PCT-Text.doc Example 53: General representation of the salts according to the invention from the compounds according to one of Examples 1-49.
Ein Äquivalent der Verbindung gemäß einem der Beispiele 1 bis 49, vorzugsweise eine Iminosäure, bzw. Carbonsäure, wird in wenig Wasser suspendiert und ein Äquivalent 1 -normaler wäßriger Lauge, vorzugsweise NaOH oder KOH, zugegeben. Bei schlechter Löslichkeit wird soviel Methanol zugetropft, bis vollständige Lösung eintritt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird im Rotationsverdampfer eingeengt, die verbliebene Lösung bei - 60°C in einem Gemisch aus Isopropanol Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet. Die Salze, insbesondere der Iminosäuren, vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, werden als meist farblose Feststoffe erhalten.One equivalent of the compound according to one of Examples 1 to 49, preferably an imino acid or carboxylic acid, is suspended in a little water and an equivalent of 1 normal aqueous alkali, preferably NaOH or KOH, is added. If the solubility is poor, enough methanol is added dropwise until complete solution is obtained. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture is concentrated in a rotary evaporator, and the remaining solution is frozen at -60 ° C. in a mixture of isopropanol dry ice and freeze-dried. The salts, especially the imino acids, preferably the sodium or potassium salts, are obtained as mostly colorless solids.
Alternativ ist es auch möglich, die Kalium- bzw. Natriumsalze mit Kaliumbzw. Natriumtrimethylsilanolat herzustellen (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831 - 5834 (1984)). Kalium- bzw.Alternatively, it is also possible to mix the potassium or sodium salts with potassium or. Produce sodium trimethylsilanolate (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831-5834 (1984)). Potassium or
Natriumtrimethylsilanolat wird unter Stickstoff in einem organischen Lösungsmittel (Dichlormethan, Toluol, THF) gelöst und der Ester, bzw. die Säure, in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abfiltriert. Der meist farblose Feststoff wird mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Kalium- bzw. Natriumsalze werden als Feststoffe erhalten.Sodium trimethylsilanolate is dissolved under nitrogen in an organic solvent (dichloromethane, toluene, THF) and the ester or acid is added in one portion. The reaction mixture is stirred for four hours at room temperature and filtered off. The mostly colorless solid is washed with diethyl ether and dried in vacuo. The potassium or sodium salts are obtained as solids.
Beispiel 54Example 54
G3068-PCT-Text.doc 7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz (54),G30 6 8-PCT-Text.doc 7,9-dichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate; Sodium salt (54),
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure (49) wird gemäß Beispiel 106 behandelt. Es entsteht 7,9-Dichlor- 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz (54).7,9-dichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid (49) is treated according to example 106. 7,9-dichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate is formed; Sodium salt (54).
Beispiel 55:Example 55:
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz (55),7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate; Sodium salt (55),
Verbindung 1 hergestellt nach Beispiel 1 wird gemäß Beispiel 53 behandelt. Es entsteht 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carboxylat; Natriumsalz (55).Compound 1 prepared according to Example 1 is treated according to Example 53. 7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate is formed; Sodium salt (55).
ESI-MS berechnete Masse: 284,14 g/mol; gemessene Masse: 282,3 (M-H), 238,4 (M-C02).Mass calculated by ESI-MS: 284.14 g / mol; Measured mass: 282.3 (MH), 238.4 (M-C0 2 ).
H-NMR (d6-DMSO/TMSeχt.): d = 2,15 - 2,40 ppm (m, 2H, CH2); 3,35 ppm (q, 1 H, CH); 3,50 ppm (m, 1 H, CH); 4,05 ppm (dd, 1 H, CH); 5,60 ppm (m, 1H,H-NMR (d 6 -DMSO / TMS e χ t .): D = 2.15-2.40 ppm (m, 2H, CH 2 ); 3.35 ppm (q, 1H, CH); 3.50 ppm (m, 1H, CH); 4.05 ppm (dd, 1H, CH); 5.60 ppm (m, 1H,
G3068-PCT-Text.doc Olefin-H); 5,70 ppm (m, 1 H, NH); 5,80 ppm (M, 1 H, Olefin-CH); 6,60 ppm (d, 1 H, Aryl-CH); 6,85 ppm (d, 1 H, Aryl-CH).G3068-PCT Text.doc Olefin-H); 5.70 ppm (m, 1H, NH); 5.80 ppm (M, 1H, olefin-CH); 6.60 ppm (d, 1H, aryl-CH); 6.85 ppm (d, 1H, aryl-CH).
Beispiel 56: Rezeptorbindung der erfindungsgemäßen Salze an der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals.Example 56: Receptor binding of the salts according to the invention at the glycine binding site of the NMDA receptor channel.
Verbindungen 54 und 55 werden auf die Rezeptorbindung untersucht, wie in Beispiel 50 ausgeführt:Compounds 54 and 55 are tested for receptor binding, as set out in Example 50:
Tabelle 4:Table 4:
Beispiel 57: FormalintestExample 57: Formalin test
Verbindung 55 wurde im Formalintest geteste, wie in Beispiel 52 beschrieben.Compound 55 was tested in the formalin test as described in Example 52.
Tabelle 5:Table 5:
Beispiel 58: Parenterale Applikationsform.Example 58: Parenteral administration form.
38,5 g der Verbindung 55 werden in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.38.5 g of compound 55 are dissolved in 1 liter of water for injections at room temperature and then adjusted to isotonic conditions by adding anhydrous glucose for injections.
G3Q68-PCT-Text.doc G3Q68-PCT Text.doc

Claims

Patentansprüche claims
1. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I1. Substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives of the general formula I
in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in the form of their physiologically tolerable salts with cations or bases; optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio;
worinwherein
entwedereither
R1 und R2 zusammen jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,R 1 and R 2 together are each mono- or polysubstituted or unsubstituted,
-(CH2)n- mit n= 3-10,- (CH 2 ) n - with n = 3-10,
-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-,-CH = CH-CH 2 -, -CH 2 -CH = CH-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2- -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-,-CH 2 -CH = CH-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH = CH-CH 2 - -CH 2 -CH 2 -CH = CH-CH 2 -CH 2 -,
-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0- -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O--0-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -0- -O-CH2-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH2-O-
G3ÖÖ8-PCT-Text.doc G3ÖÖ8-PCT Text.doc
-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2--CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-
bilden,form,
R ausgewählt ist ausR is selected from
H; d-Ciβ-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; ArylH; d-Ciβ-alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 18 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; aryl
CT-Text.doc oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;CT Text.doc or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R4 ausgewählt ist ausR 4 is selected from
R a oder ZR4a mit Z = d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt ausR a or ZR 4a with Z = d-Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R 4a
H; Cι-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; -CC 12 alkyl, C 2 -C 12 alkenyl or C 2 -C 12 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
C(0)R9, C(0)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(02)R9 mit R9 ausgewählt ausC (0) R 9 , C (0) OR 9 , C (S) R 9 , C (S) OR 9 or S (0 2 ) R 9 with R 9 selected from
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl,H; Ci-Cio-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl,
G30ö8-PCT-Text.doc 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;G30ö8-PCT Text.doc 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-pyridyl; thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,SR 10 with R 10 selected from aryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
C(0)NR11R12, C(0)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,C (0) NR 11 R 12 , C (0) NR 11 NR 12 R 13 , C (NR 11 ) NR 12 R 13 ,
C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausC (S) NR 11 R 12 or C (S) NR 11 NR 12 R 13 , where R 11 , R 12 and R 13 are independently selected from
H; Ci-Cis-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; Ci-Cis-alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 18 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C8-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausR 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; d-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-H, F, Cl, Br, I, CN, N0 2 ; d-Cio-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C2-C10-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;Alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14, OC(0)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(0)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(0)R14 bzw. S(02)R14, wobei R14 ausgewählt ist ausOR 14 , OC (0) R 14 , OC (S) R 14 , C (0) R 14 , C (0) OR 14 , C (S) R 14 , C (S) OR 14 , SR 14 , S ( 0) R 14 or S (0 2 ) R 14 , where R 14 is selected from
CT-Text.doc H; Ci-Cio-Alkyl, C2-do-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;CT Text.doc H; Ci-Cio-alkyl, C 2 -do-alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
NR15R16, NR15C(0)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(02)NR15R16, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; QrCs-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;NR 15 R 16 , NR 15 C (0) R 16 , C (NR 15 ) NR 16 R 17 NR 15 C (S) R 16 , C (S) NR 15 R 16 or C (S) NR 15 NR 16 R 17 or S (0 2 ) NR 15 R 16 , where R 15 , R 16 and R 17 are independently selected from H, O; -CC 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; QrCs-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkyl heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted ; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
oderor
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together are a C 3 -C 8 -
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oderCycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.bilden, or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; or
.doc R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam.doc R 5 and R 6 , R 6 and R 7 or R 7 and R 8 together
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus= CR 18 -CH = CH-CH = or = CH-CR 18 = CH-CH = form, with R 18 selected from
H, F, Cl, Br, I, OH oder Ci-Cio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2- C o-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, OH or Ci-Cio-alkyl, C 2 -d 0 -alkenyl or C 2 - C o-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
, mit der Maßgabe, daß,with the proviso that
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- oder bilden und R3 (-)p-Menthan-3-ol, insbesondere Menthol oder Borneol, entspricht, nicht gleichzeitig R7 = Cl und R5, R6 und R8 = H sind,if R 1 and R 2 together -CH = CH-CH 2 - or form and R 3 corresponds to (-) p-menthan-3-ol, in particular menthol or borneol, are not simultaneously R 7 = Cl and R 5 , R 6 and R 8 = H,
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 CH3 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl oder OCH3 und R5, R6 undif R 1 and R 2 together form -CH = CH-CH 2 - and R 3 corresponds to CH 3 , not simultaneously R 7 = H, Cl or OCH 3 and R 5 , R 6 and
R8 = H sind,R 8 = H,
wenn R >1'b° und R )2zaa zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R° H entspricht, nicht gleichzeitig R7 = OCH3 oder C(0)NH2 und R5, R6 und R8 = H, R5 und R7 = CH3 und R6 und R8 = H oder R5 = OCH3 und R6, R7 und R8 = H sind,if R>1'b ° and R) 2 z a a together form -CH = CH-CH 2 - and R ° corresponds to H, not simultaneously R 7 = OCH 3 or C (0) NH 2 and R 5 , R 6 and R 8 = H, R 5 and R 7 = CH 3 and R 6 and R 8 = H or R 5 = OCH 3 and R 6 , R 7 and R 8 = H,
wenn R1b und R2a zusammen oder -0-CH2-CH2- bilden und R3 C2H5 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl, CH3, OCH3 oder NO2 und R5, R6 und R8 = H oder R5 = NO2 und R6, R7 und R8 = H sind;when R 1b and R 2a together or form -0-CH 2 -CH 2 - and R 3 corresponds to C 2 H 5 , not simultaneously R 7 = H, Cl, CH 3 , OCH 3 or NO 2 and R 5 , R 6 and R 8 = H or R 5 = NO 2 and R 6 , R 7 and R 8 = H;
G3068-PCT-Text.doc oderG3068-PCT Text.doc or
R1 ausgewählt ist ausR 1 is selected from
Ci-Cio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;Ci-Cio-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR19, SR19, S02R19 mit R19 ausgewählt ausOR 19 , SR 19 , S0 2 R 19 with R 19 selected from
Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; d-Cs-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, Aryl, Alkylheteroaryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;Ci-Cio-alkyl, C 2 -Cιo-alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; d-Cs-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl, aryl, alkylheteroaryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R2 ausgewählt ist ausR 2 is selected from
H; Ci-Cio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei, wenn R2 Phenyl ist, R1 Aryl,H; Ci-Cio-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where when R 2 is phenyl, R 1 is aryl,
O-Aryl oder S-Aryl sein muß,Must be O-aryl or S-aryl,
R3 ausgewählt ist ausR 3 is selected from
H; Ci-Cis-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem CT-Text.doc entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; Ci-Cis-alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -Cι 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a CT-Text.doc corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R4 ausgewählt ist ausR 4 is selected from
R4a oder ZR a mit Z = d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt ausR 4a or ZR a with Z = dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected with R 4a
H; C -C 2-Alkyl, C2-d2-Alkenyl oder C2-Ci2-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; C -C 2 alkyl, C 2 -d 2 alkenyl or C 2 -Ci 2 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
C(0)R9, C(0)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(02)R9 mit R9 ausgewählt ausC (0) R 9 , C (0) OR 9 , C (S) R 9 , C (S) OR 9 or S (0 2 ) R 9 with R 9 selected from
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-H; Ci-Cio-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oderCycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or
CT-Text.doc unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;CT Text.doc unsubstituted, especially phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-pyridyl; thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt ausSR 10 with R 10 selected from
Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,Aryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
C(0)NR11R12, C(0)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausC (0) NR 11 R 12 , C (0) NR 11 NR 12 R 13 , C (NR 11 ) NR 12 R 13 , C (S) NR 11 R 12 or C (S) NR 11 NR 12 R 13 , wherein R 11 , R 12 and R 13 are independently selected from
H; Cι-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; -C 18 alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case simple or multiply substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausR 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, CN, N0 2 ; Ci-Cio-alkyl, C 2 -Cι 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14, OC(0)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(0)OR14, C(S)R14,OR 14 , OC (0) R 14 , OC (S) R 14 , C (0) R 14 , C (0) OR 14 , C (S) R 14 ,
C(S)OR14, SR14, S(0)R14 bzw. S(02)R14, wobei R14 ausgewählt ist ausC (S) OR 14 , SR 14 , S (0) R 14 or S (0 2 ) R 14 , where R 14 is selected from
CT-Text.doc H; Ci-Cio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;CT Text.doc H; Ci-Cio-alkyl, C 2 -d 0 alkenyl or C 2 -Cι 0 alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
NR15R16, NR15C(0)R16, C(NR 5)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(02)NR15R16, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Ci-ds-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;NR 15 R 16 , NR 15 C (0) R 16 , C (NR 5 ) NR 16 R 17 NR 15 C (S) R 16 , C (S) NR 15 R 16 or C (S) NR 15 NR 16 R 17 or S (0 2 ) NR 15 R 16 , where R 15 , R 16 and R 17 are independently selected from H, O; Ci-ds-alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case simple or multiply substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
oderor
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together are a C 3 -C 8 -
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oderCycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.bilden, or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; or
.doc R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam.doc R 5 and R 6 , R 6 and R 7 or R 7 and R 8 together
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, OH oder d-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-= CR 18 -CH = CH-CH = or = CH-CR 18 = CH-CH = form, with R 18 selected from H, F, Cl, Br, I, OH or d-Cio-alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl or C 2 -
Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;Cio-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
, mit der Maßgabe, daß,with the proviso that
wenn R4, R6, R7 und R8 = H,if R 4 , R 6 , R 7 and R 8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = CH3, R3 = H oder CH3 und R2 und R5 = H sind;• R 1 = CH 3 , R 3 = H or CH 3 and R 2 and R 5 = H are not simultaneously;
• nicht gleichzeitig R1 unsubstituiertes Phenyl, R3 = C2H5 und R2 und R5 = H sind;• R 1 is not simultaneously unsubstituted phenyl, R 3 = C 2 H 5 and R 2 and R 5 = H;
wenn R4, R5, R6 und R8 = H,if R 4 , R 5 , R 6 and R 8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = S-Phenyl, R2 = H, R7 = Cl und R3 = CH3 sind; oder• R 1 = S-phenyl, R 2 = H, R 7 = Cl and R 3 = CH 3 are not simultaneously; or
• nicht gleichzeitig R1 = -S-2-Pyridinyl, R2 = CH3, R7 = OCH3 und R3 = -CH3-CH=CH2 sind; oder• R 1 = -S-2-pyridinyl, R 2 = CH 3 , R 7 = OCH 3 and R 3 = -CH 3 -CH = CH 2 are not simultaneously; or
wenn R2, R4, R5 und R7 = H und R6 und R8 = Cl,if R 2 , R 4 , R 5 and R 7 = H and R 6 and R 8 = Cl,
• nicht gleichzeitig R1 = Dioxalan und R3 = -CH2-CH2-OH sind.• R 1 = dioxalane and R 3 = -CH 2 -CH 2 -OH are not simultaneously.
2. Salze gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus2. Salts according to claim 1, characterized in that R 4 is selected from
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-AIkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; Ci-Cio-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
G3068-PCT-Text.doc C(0)R9 mit R9 ausgewählt ausG3068-PCT Text.doc C (0) R 9 with R 9 selected from
H; d-do-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-H; d-do-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-. Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-Cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-. Adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-
,3- oder 4-Pyridyl; Thiazolyl., 3- or 4-pyridyl; Thiazolyl.
3. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus3. Salts according to one of claims 1 or 2, characterized in that R 4 is selected from
H; C1-C10- Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.H; C 1 -C 10 alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably H, CH 3 or C 2 H 5 , in particular H.
4. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus4. Salts according to one of claims 1 to 3, characterized in that R 3 is selected from
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom imH; Ci-Cio-alkyl, C 2 -Cι 0 alkenyl or C 2 -Cι 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the
Ring durch N oder O ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.Ring is replaced by N or O; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted.
5. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus5. Salts according to one of claims 1 to 4, characterized in that R 3 is selected from
G3068-PCT-Text.doc H; d-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl, oder Phenethyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.G3068-PCT Text.doc H; dC 4 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, CH 3 or C 2 H 5 , in particular H.
6. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen6. Salts according to one of claims 1 to 5, characterized in that R 1 and R 2 together
-0-CH2-CH2-, (-CH2-)n mit n=3-6, vorzugsweise 3 oder 6, -CH=CH--0-CH 2 -CH 2 -, (-CH 2 -) n with n = 3-6, preferably 3 or 6, -CH = CH-
vorzugsweise -CH=CH-CH2- oder -CH=CH-CH2-CH2-, insbesondere -CH=CH-CH2-, bilden. preferably -CH = CH-CH 2 - or -CH = CH-CH 2 -CH 2 -, in particular -CH = CH-CH2-, form.
7. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus7. Salts according to one of claims 1 to 5, characterized in that R 1 is selected from
Phenyl, Naphtyl oder Anthracenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt ausPhenyl, naphthyl or anthracenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; OR 19 or SR 19 with R 19 selected from
d-Cβ-AIkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;d-Cβ-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
G3068-PCT-Text.doc vorzugsweise Anthracenyl, Naphthyl oder insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einemG3068-PCT Text.doc preferably anthracenyl, naphthyl or in particular phenyl, unsubstituted or substituted one or more times with one
Substituenten ausgewählt aus:Substituents selected from:
F, Cl, Br. I, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl, Propyl (n- Propyl, i-Propyl), Butyl (n- Butyl, i-Butyl, t-F, Cl, Br. I, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl, i-propyl), butyl (n-butyl, i-butyl, t-
Butyl), Carboxy, Nitro, Benzyloxy, Phenyl, Hydroxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Dioxolyl oder SCH3 oder OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Butyl), carboxy, nitro, benzyloxy, phenyl, hydroxy, phenoxy, trifluoromethyl, dioxolyl or SCH 3 or OR 19 or SR 19 with R 19 selected from dd-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;Cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
insbesondere Phenyl, Naphtyl und Antracenyl unsubstituiert; O-in particular phenyl, naphthyl and antracenyl unsubstituted; O-
Hydroxyethyl, Ethoxynaphtyl, 4-Hydroxy-3Methoxyphenyl, 4- Propoxyphenyl, 2,3,4-Trimethylphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl, SCH3, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 2- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 3- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl,Hydroxyethyl, ethoxynaphthyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 2,3,4-trimethylphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, SCH 3 , 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl , 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 4-carboxyphenyl,
3-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-Methyl- phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Methylphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 2-Methyl-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl- phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-Methylhydroxyphenyl, 4-3-nitrophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-biphenyl, 4-methylphenyl, 4- ethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-methylhydroxyphenyl, 4-
Hydroxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlor- methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Bis(Trifluormethyl)phenyl, 4- Acetoxy-phenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6- Difluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4- Trifluormethyl-phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 4-phenoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-chloromethylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 4-acetoxy-phenyl, 4-cyanophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,6- Difluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-
Benzyloxyphenyl, S-Phenyl oder 6-Chlor-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl.Benzyloxyphenyl, S-phenyl or 6-chloro-benzo [1, 3] dioxol-5-yl.
G3Q68-PCT-Text.doc G3Q68-PCT Text.doc
8. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus8. Salts according to one of claims 1 to 5 or 7, characterized in that R 2 is selected from
H; d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Phenyl, unsubstituiert; 4-Methoxyphenyl oder CH3, insbesondere H.H; dd-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, phenyl, unsubstituted; 4-methoxyphenyl or CH 3 , especially H.
9. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus9. Salts according to one of claims 1 to 8, characterized in that R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; CrCι0-Alkyl, C2~do-Alkenyl oder C2-'do- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, CN, N0 2 ; C r Cι 0 alkyl, C 2 ~ do alkenyl or C 2 - ' do- alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14, C(0)R14, C(O)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist ausOR 14 , C (0) R 14 , C (O) OR 14 or SR 14 , where R 14 is selected from
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; Ci-Cio-alkyl, C 2 -Cιo-alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
NR15R16, NR15C(0)R16, wobei R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.NR 15 R 16 , NR 15 C (0) R 16 , where R 15 and R 16 are independently selected from H, O; Ci-Cio-alkyl, C 2 -Cι 0 -alkenyl or C 2 -Cι 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
G30ό8-PCT-Text.doc G30ό8-PCT Text.doc
10. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R5, Rδ, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus10. Salts according to one of claims 1 to 9, characterized in that R 5 , R δ , R 7 and R 8 are selected independently of one another
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-H, F, Cl, Br, I, CN, N0 2 ; dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -
C6-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;C 6 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14, C(0)R14, C(0)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist ausOR 14 , C (0) R 14 , C (0) OR 14 or SR 14 , where R 14 is selected from
H; d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,H; d-d-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
vorzugsweise R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind auspreferably R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
H, F, Cl, Br, I, CN; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, F, Cl, Br, I, CN; C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus d-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,OR 14 or SR 14 , with R 14 selected from dC 4 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
insbesondere R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind ausin particular R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
H, F, Cl, Br, I, CN; CH3, CF3, t-Butyl, i-Butyl, -OCH3, -OCF3, - SCH3, -O-Phenyl.H, F, Cl, Br, I, CN; CH 3 , CF 3 , t-butyl, i-butyl, -OCH 3 , -OCF 3 , - SCH 3 , -O-phenyl.
11. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß11. Salts according to one of claims 1 to 10, characterized in that
G3068-PCT-Text.doc R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oderG3068-PCT Text.doc R 5 , R 6 and R 8 H and R 7 Cl or
R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.R 5 and R 7 are H and R 6 and R 8 are Cl.
12. Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Salze folgender Verbindungen handelt:12. Salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to one of claims 1 to 11, characterized in that they are salts of the following compounds:
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure,7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid,
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4- carbonsäure,8-chloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid,
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,6-chloro-7-trifluoromethyl-4- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure4- (2-hydroxy-ethoxy) -6-trifluoromethoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure6-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,5,7-dichloro-4-phenyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,5,7-dichloro-4-m-tolyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,5,7-dichloro-4-p-tolyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (2,4-dimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
G3Q68-PCT-Text.doc 5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,G3Q68-PCT Text.doc 5,7-dichloro-4- (2-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (3-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (2-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-(4-chior-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (3-bromophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (4-bromophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure7,8-dichloro-4- (2-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure6-cyano-4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4- carbonsäure6,8,9-trichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-furo [3,2-c] quinoline-4-carboxylic acid
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure8-methoxy-4- (4-methoxy-phenyl) -3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
G3Q68-PCT-Text.doc 5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäureG3Q68-PCT Text.doc 5,6,8-trichloro-4- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure4- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -8-iodo-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure6-iodo-4- (4-methylsulfanyl-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure4- (4-ethoxy-3-methoxy-phenyl) -6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure4- (2-ethoxy-naphthalene-1-yl) -6-iodo-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure8-chloro-4- (4-propoxyphenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure4- (2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl) -6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure4-anthracen-9-yl-6-chloro-8-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6-sec-Butyl-4-naphthalen-1 -yl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure6-sec-butyl-4-naphthalene-1-yl-1234-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure4- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-8-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
t.doc 8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureT.doc 8-chloro-6-fluoro-4-naphthalene-2-yl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure4- (4-methoxy-phenyl) -3-methyl-6-phenoxy-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure6-chloro-8-fluoro-4-m-tolyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure8-chloro-6-fluoro-4-m-tolyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure4- (4-bromophenyl) -6-chloro-8-fluoro-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure7,8-dichloro-4- (2,4-dimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -7-trifluoromethyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure4- (2-chlorophenyl) -6-cyano-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure6-bromo-8-chloro-4- (2,4-dimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure6-bromo-4- (2-bromophenyl) -8-chloro-1234-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure4- (4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl) -3-methyl-6-methylsulfanyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
t.doc 6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureT.doc 6-cyano-3,4-bis (4-methoxy-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinoIin-2- carbonsäure5,7-dichloro-4- (4-chlorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure5,7-dichloro-4- (3-chlorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure5,7-dichloro-4- (4-chlorophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6- carbonsäure1,3-dichloro-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydro-benzo [k] phenanthridine-6-carboxylic acid
1 ,3-Dichlor-5,6a,7,11b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6- carbonsäure1,3-dichloro-5,6a, 7,11b-tetrahydro-6H-indeno [2,1-c] quinoline-6-carboxylic acid
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,5,7-dichloro-4- (3,5-dimethyl-phenyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid,
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure;7,9-dichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid;
es sich vorzugsweise um 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz oder 7,9-Dichior- 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz, insbesondere um 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro- 3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz handelt.it is preferably 7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate; Sodium salt or 7,9-dichloro-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate; Sodium salt, especially around 7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylate; Sodium salt.
t.doc T.doc
13. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Form ihrer Alkali-Salze, vorzugsweise Natrium-oder Kalium-Salze, insbesondere Natrium- salze.13. Salts according to one of claims 1 to 12 in the form of their alkali salts, preferably sodium or potassium salts, in particular sodium salts.
14. Verfahren zur Herstellung von Salzen gemäß Anspruch 1 mit R4 = H, dadurch gekennzeichnet, daß Aniline gemäß Formel II, in denen R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder mit einer Schutzgruppe versehen sind,14. A process for the preparation of salts according to claim 1 with R 4 = H, characterized in that anilines according to formula II, in which R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently have one of the meanings given in claim 1 or are provided with a protective group,
II III IVII III IV
mit Glyoxalsäureester oder gegebenenfalls Glyoxalsäure gemäß Formel III und Olefinen gemäß Formel IV, in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder mit einer Schutzgruppe versehen sind, mit Trifiuoressigsäure zwischen 0°C und 100°C umgesetzt werden, gegebenenfalls nach Abschluß dieses Grundverfahrens bestehende Estergruppen verseift werden und/oder gegebenenfalls das entstehende Produkt des Grundverfahrens zur Salzbildung mit einer starken Base, die bereits das gewünschte Kation enthalten kann, in Verbindung gebracht wird.with glyoxalic acid ester or optionally glyoxalic acid according to formula III and olefins according to formula IV, in which R 1 , R 2 and R 3 each independently have one of the meanings given in claim 1 or are provided with a protective group, with trifluoroacetic acid between 0 ° C. and 100 ° C are reacted, if necessary after the completion of this basic process, existing ester groups are saponified and / or the resulting product of the basic process for salt formation is optionally combined with a strong base which may already contain the desired cation.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsdauer 0.25 - 12 Stunden, vorzugsweise maximal 2h, beträgt, die Reaktion bevorzugt bei Temperatur zwischen 20 und15. The method according to claim 14, characterized in that the reaction time is 0.25-12 hours, preferably a maximum of 2 hours, the reaction preferably at a temperature between 20 and
G3Q68-PCT-Text.doc 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, erfolgt und/oder die Reaktion eine Eintopfreaktion ist.G3Q68-PCT Text.doc 40 ° C, preferably room temperature, and / or the reaction is a one-pot reaction.
16. Verfahren zur Herstellung von Salzen gemäß Anspruch 1 mit R4 ≠ H, dadurch gekennzeichnet, daß nach Ablauf der Reaktion nach16. A process for the preparation of salts according to claim 1 with R 4 ≠ H, characterized in that after the reaction after
Anspruch 14 das Reaktionsprodukt mit R4 = H in einer Folgereaktion in bekannter Weise umgesetzt wird, so daß der Wasserstoff für R4 entsprechend der übrigen Bedeutungen von R4 in Anspruch 1 substituiert wird.Claim 14 the reaction product with R 4 = H is reacted in a subsequent reaction in a known manner, so that the hydrogen for R 4 is substituted in accordance with the other meanings of R 4 in claim 1.
17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß in einem in den Verfahren eingesetzten Ausgangsprodukt mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S- p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine N02-Gruppe ersetzt wurde und vor der Aufreinigung des Endprodukts mindestens eine - vorzugsweise alle - OSi(Ph)2tert-Butyl- Gruppe/n mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - p-Methoxybenzylgruppe/n mit einem Metallamid, bevorzugt Natriumamid, abgespalten und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - Nθ2-Gruppe/n - vorzugsweise alle - zu NH2 reduziert wird.17. The method according to any one of claims 14 to 16, characterized in that in a starting product used in the process at least one OH group by an OSi (Ph) 2 tert-butyl group, at least one SH group by an S- p -Methoxybenzylgruppe and / or at least one NH 2 group was replaced by a N0 2 group and before purification of the end product at least one - preferably all - OSi (Ph) 2 tert-butyl group / s with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and / or split off at least one - preferably all - p-methoxybenzyl group / s with a metal amide, preferably sodium amide, and / or at least one - preferably all - NO 2 group / s - preferably all - is reduced to NH 2 .
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Aufreinigung des Endprodukts ein18. The method according to any one of claims 14 to 17, characterized in that before the purification of the end product
Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(0)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe oder ein Verfahrensprodukt mit R3 = C^-Alklyl, insbesondere ein Verfahrensprodukt mit R3 = CH3 oder C2H5, mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol oder Ethanol bei 0°C - 100°C, vorzugsweise 40°C - 60°C, verseift wird.Process product with at least one C (0) OCH 3 and / or C (S) OCH 3 group or a process product with R 3 = C ^ alkyl, in particular a process product with R 3 = CH 3 or C2H5, with KOH solution or NaOH solution in methanol or ethanol at 0 ° C - 100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C, is saponified.
19. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, gegebenenfalls in Form seiner19. Medicament containing as active ingredient at least one salt according to one of claims 1 to 13, optionally in the form of it
G3068-PCT-Text.doc Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.G3068-PCT Text.doc Racemates, its pure stereoisomers, especially enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, especially the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; and optionally containing suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients.
20. Verwendung mindestens eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem und/oder chronischem Schmerz und/oder zur Behandlung von20. Use of at least one salt according to one of claims 1 to 13; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of neuropathic and / or chronic pain and / or for the treatment of
Migräne.Migraine.
21. Verwendung mindestens eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe.21. Use of at least one salt according to one of claims 1 to 13; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea.
22. Verwendung mindestens eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der22. Use of at least one salt according to one of claims 1 to 13; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the
Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zurEnantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicinal product
G3068-PCT-Text.doc Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität,G3068-PCT Text.doc Treatment / prophylaxis of / for epilepsy, Parkinson's disease, Huntington's disease, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity,
Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie.Withdrawal symptoms from alcohol and / or drug abuse, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia and / or for anxiolysis and / or anesthesia.
23. Verwendung mindestens eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der23. Use of at least one salt according to one of claims 1 to 13; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the
Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS- Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.Enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment / prophylaxis of / for schizophrenia, Alzheimer's disease, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, Diabetes, cardiovascular disease, respiratory disease, cough and / or mental illness.
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