EP1343774A1 - 1,1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamide derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

1,1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamide derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions comprising same

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Publication number
EP1343774A1
EP1343774A1 EP01989655A EP01989655A EP1343774A1 EP 1343774 A1 EP1343774 A1 EP 1343774A1 EP 01989655 A EP01989655 A EP 01989655A EP 01989655 A EP01989655 A EP 01989655A EP 1343774 A1 EP1343774 A1 EP 1343774A1
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EP
European Patent Office
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formula
compound
branched
linear
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01989655A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Jean-Claude Madelmont
Isabelle Giraud
Aurélien VIDAL
Emmanuelle Mounetou
Maryse Rapp
Jean-Claude Maurizis
Pierre Renard
Daniel-Henri Caignard
Jean-Guy Bizot-Espiard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Laboratoires Servier SAS filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/021,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them, as well as their use for the treatment of cartilage pathologies.
  • the anti-inflammatory drugs currently marketed for the treatment of joint pathologies such as arthritis or osteoarthritis generally have a low affinity for the target tissues and require administrations at high doses to obtain the desired therapeutic effect.
  • the new compounds, objects of the present invention retain the very strong affinity for the cartilaginous tissues already described for the derivatives of the prior art but, moreover, they have protective properties of cartilage very clearly superior to those of the compounds already described, which, given the proximity of their structures, was completely unpredictable. These properties therefore make the compounds of the invention extremely advantageous for the treatment of pathologies such as arthritis or osteoarthritis.
  • P represents a hydrogen atom or a hydroxy group, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, linear or branched acyloxy (CrC 6 ), linear or branched alkylsulfonyloxy (Ci-C 6 ), arylsulfonyloxy or arylalkoxy (-C ⁇ ) linear or branched,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group
  • ⁇ R 3 and R identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group, hydroxy or alkoxy
  • ⁇ Ak represents a linear or branched alkylene chain (C ⁇ -C 6 ),
  • R 5 , R 6 and R 7 identical or different, each represent a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group, or else R 5 , R 6 and R 7 , taken together with the nitrogen atom who wear them, form a saturated or unsaturated nitrogen heterocycle, ⁇ X represents a halogen atom,
  • Ri represents a hydroxy group
  • R, R 5 and R ⁇ each represent a methyl group
  • R 3 and R each represent a hydrogen atom
  • Ak represents a group - (CH 2 ) -.
  • saturated or unsaturated nitrogen heterocycle is understood to mean a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic monocyclic group containing one, two or three heteroatoms, one of these heteroatoms being the nitrogen atom, and the additional heteroatom (s) possibly present being chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that the nitrogen heterocycle can be optionally substituted by one or more groups, identical or different, alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched.
  • the preferred nitrogen heterocycles are the pyridyl and piperidyl groups N-substituted by a linear or branched (C C ⁇ ) alkyl group.
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which R 2 represents a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ).
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which X represents an iodine atom.
  • the preferred compounds of the invention are those for which R 6 and R 7 , identical or different, each represent a linear or branched (C 2 - C 6 ) alkyl group.
  • the invention also extends to a process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (H) is reacted:
  • R ' 2 -Y ! (IV) in which R ' 2 represents a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, and Y ! represents a classic leaving group of organic chemistry,
  • R 13 R 2 , R 3 , R 4 are as defined above
  • Ak has the same meaning as in formula (I)
  • Z represents either a group X as defined in formula (I), or an NR'sR'e group in which R ' 5 and R' 6 , identical or different, each represent a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, or together form a saturated or unsaturated, non-aromatic nitrogen heterocycle,
  • the derivatives of the present invention have demonstrated in biological studies an enhanced tropism for the cartilage tissues. These molecules have, on the other hand, properties on the cartilage which makes them particularly useful for the treatment of pathologies such as osteoarthritis and arthritis.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, the suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as according to the age and weight of the patient. This dosage varies from 0.5 mg to 2 g per 24 hours in one or more doses.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • Stage B ⁇ -iodide - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ diethylmethylammonium
  • the expected product is obtained according to the process described in Stage B of Example 1, starting from the compound described in Stage A of Example 1 and ethyl iodide.
  • Stage B 4- (Dimethylamino) -butylamine
  • a solution of the compound obtained in the preceding stage A (17.8 mmol) in ether is then brought to room temperature and left stirring at this temperature for 1 hour.
  • the reaction medium is filtered through celite. Evaporation of the filtrate under reduced pressure makes it possible to isolate the expected product, in the form of a clear oil.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1, from methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazine-3-carboxylate ( whose preparation is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) and of the compound obtained in stage B above.
  • SM electrorosprav
  • Stage D ⁇ 4 - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2 ⁇ .-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] butyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 1 from the compound described in preceding stage C and methyl iodide. Melting point: 240-242 ° C
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1, from methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazine-3-carboxylate (whose preparation is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) and 3-amino-1-propanol.
  • the expected product is obtained from the compound described in the previous stage, according to the process described in stage B of Example 1, replacing the methyl iodide with pyridine.
  • Stage B N- [3- (dimethylamino) -propyl] -4-methoxy-2-methyl-l, l-dioxo-2 ⁇ -l, 2-benzothiazine-3-carboxamide
  • Stage C ⁇ 3 - [(4-methoxy-2-methyl-l, l-dioxo-2 ⁇ -l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • Stage A methyl 4-Hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2 ⁇ .-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
  • Stage B ⁇ 3 - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2 ⁇ -l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ iodide trimethylammonium
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • EXAMPLE 8 iodide of f3-14-aetoxy-2-methvI-ia-dioxo-3,4-dihvdro-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonyIamino1propyI ⁇ rimêthvIammonium
  • Stage A methyl 4-Acetoxy ⁇ 2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2 ⁇ .-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of example 6, starting from the compound described in stage A of example 7.
  • Stage B ⁇ 3 - [(4-acetoxy-2-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2,1-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • Stage B ⁇ 3 - [(2-methyl-l, l-dioxo-2 ⁇ .-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyljtrimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • Stage A methyl 2-Methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2 ⁇ i.-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
  • a solution of the compound described in stage A of Example 9 (10 mmol) in methanol is placed under hydrogen overnight in the presence of Pd / C at 10%. After filtration of the catalyst, the solvent is evaporated to yield the expected product.
  • Stage B ⁇ 3 - [(2-methyl-l, l-dioxo ⁇ 3,4-dihydro-2 ⁇ L-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6, replacing acetyl chloride with para-toluenesulfonyl chloride.
  • Stage B ⁇ 3 - [(4- (para-toluenesulfonyloxy) -2-methyl-l, l-dioxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
  • Stage A methyl 2-methyl-4-methanesulfonyloxy) -l, l-dioxo-2 ⁇ L-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6 in replacing acetyl chloride with methanesulfonyl chloride.
  • Stage B ⁇ 3 - [(4- (methanesulfonyloxy) -2-methyl-1,1-dioxo-2 ⁇ L-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6, replacing acetyl chloride with benzyl chloride.
  • Stage B ⁇ 3 - [(4-Benzyloxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of example 1, starting from the compound obtained in stage A of example 1 and bromomethane.
  • CAV calf articular chondrocytes
  • the compound of Example 1, at 10-6 and 10-8 M stimulates the expression of 150% and 200% agrecan, respectively, compared to the cultures treated with 10 ng / ml of IL-1.

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Abstract

The invention concerns a compound of formula (I) wherein: (a) represents a single or double bond; R1 represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylsulphonyloxy, arylsulphonyloxy or arylalkoxy group; R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group; R3 and R4, identical or different, represent each a hydrogen, a halogen atom or an alkyl, hydroxy or alkoxy group; Ak represents an alkylene chain; R5, R6 and R7, identical or different, represent each an alkyl group, or R5, R6 and R7 together with the nitrogen which bears them, form a saturated or unsaturated nitrogenous heterocycle; X represents a halogen atom; and its optical isomers when they exist.

Description

DERIVES DE 1 , 1-DIOXO-2H-1 , 2 -BENZOTHIAZINE-3-CARBOXAMIDES , LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTICES QUI LES CONTIENNENTDERIVATIVES OF 1, 1-DIOXO-2H-1, 2 -BENZOTHIAZINE-3-CARBOXAMIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3- carboxamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation pour le traitement des pathologies du cartilage.The present invention relates to new derivatives of 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them, as well as their use for the treatment of cartilage pathologies.
Les antiinflammatoires actuellement commercialisés pour le traitement des pathologies articulaires comme l'arthrite ou l'arthrose présentent en général une faible affinité pour les tissus cibles et nécessitent des administrations à doses élevées pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.The anti-inflammatory drugs currently marketed for the treatment of joint pathologies such as arthritis or osteoarthritis generally have a low affinity for the target tissues and require administrations at high doses to obtain the desired therapeutic effect.
Ces administrations à forte dose de principes actifs ont pour conséquence une augmentation de la fréquence des effets secondaires. Il est notamment connu que la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens provoque une importante toxicité gastrointestinale.These administrations with high doses of active ingredients result in an increase in the frequency of side effects. It is notably known that taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs causes significant gastrointestinal toxicity.
Il était donc particulièrement intéressant d'obtenir de nouveaux composés capables d'atteindre de manière ciblée le tissu cartilagineux et ainsi de limiter, voire de supprimer, les effets indésirables observés avec les antiinflammatoires existants.It was therefore particularly advantageous to obtain new compounds capable of targeting cartilage tissue in a targeted manner and thus of limiting, or even eliminating, the undesirable effects observed with existing anti-inflammatory drugs.
Des dérivés de l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamides ainsi que leur utilisation potentielle pour le traitement des pathologies du cartilage, ont déjà été décrits dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.Derivatives of 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides as well as their potential use for the treatment of cartilage pathologies have already been described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Cependant, ces dérivés ne présentent qu'une activité modeste sur l'expression des protéoglycanes protecteurs du cartilage.However, these derivatives exhibit only a modest activity on the expression of proteoglycans which protect cartilage.
Les nouveaux composés, objets de la présente invention, conservent la très forte affinité pour les tissus cartilagineux déjà décrite pour les dérivés de l'art antérieur mais, en outre, ils possèdent des propriétés protectrices du cartilage très nettement supérieures à celles des composés déjà décrits, ce qui, compte tenu de la proximité de leurs structures, était tout à fait imprévisible. Ces propriétés rendent donc les composés de l'invention extrêmement intéressants pour le traitement des pathologies telles que l'arthrite ou l'arthrose.The new compounds, objects of the present invention, retain the very strong affinity for the cartilaginous tissues already described for the derivatives of the prior art but, moreover, they have protective properties of cartilage very clearly superior to those of the compounds already described, which, given the proximity of their structures, was completely unpredictable. These properties therefore make the compounds of the invention extremely advantageous for the treatment of pathologies such as arthritis or osteoarthritis.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :More specifically, the present invention relates to the compounds of formula (I):
dans laquelle : !> rrr- représente une liaison simple ou double,in which:!> rrr- represents a single or double bond,
* P représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (CrC6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy ( -CÔ) linéaire ou ramifié,* P represents a hydrogen atom or a hydroxy group, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, linear or branched acyloxy (CrC 6 ), linear or branched alkylsulfonyloxy (Ci-C 6 ), arylsulfonyloxy or arylalkoxy (-C Ô ) linear or branched,
^> R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié,^> R 2 represents a hydrogen atom or a linear or branched (-C Ô ) alkyl group,
^ R3 et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy^ R 3 and R, identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched (-C Ô ) alkyl group, hydroxy or alkoxy
(CrC6) linéaire ou ramifié,(CrC 6 ) linear or branched,
^ Ak représente une chaîne alkylene (Cι-C6) linéaire ou ramifiée,^ Ak represents a linear or branched alkylene chain (Cι-C 6 ),
**> R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, ou bien R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un heterocycle azoté saturé ou insaturé, ^ X représente un atome d'halogène,**> R 5 , R 6 and R 7 , identical or different, each represent a linear or branched (-C Ô ) alkyl group, or else R 5 , R 6 and R 7 , taken together with the nitrogen atom who wear them, form a saturated or unsaturated nitrogen heterocycle, ^ X represents a halogen atom,
ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent,as well as its optical isomers when they exist,
à l'exclusion des composés pour lesquels, simultanément, ^ _- représente une liaison double, Ri représente un groupement hydroxy, R , R5 et RÔ, représentent chacun un groupement méthyle, R3 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ak représente un groupement -(CH2) -.with the exclusion of the compounds for which, simultaneously, ^ _- represents a double bond, Ri represents a hydroxy group, R, R 5 and R Ô , each represent a methyl group, R 3 and R each represent a hydrogen atom , and Ak represents a group - (CH 2 ) -.
Par heterocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle et pipéridyle N-substitué par un groupement alkyle (C Cβ) linéaire ou ramifié.By saturated or unsaturated nitrogen heterocycle is understood to mean a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic monocyclic group containing one, two or three heteroatoms, one of these heteroatoms being the nitrogen atom, and the additional heteroatom (s) possibly present being chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that the nitrogen heterocycle can be optionally substituted by one or more groups, identical or different, alkyl (Cι-C 6 ) linear or branched. The preferred nitrogen heterocycles are the pyridyl and piperidyl groups N-substituted by a linear or branched (C Cβ) alkyl group.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié.The preferred compounds of formula (I) are those for which R 2 represents a linear or branched alkyl group (Cι-C 6 ).
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels X représente un atome d'iode.The preferred compounds of formula (I) are those for which X represents an iodine atom.
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C2- C6) linéaire ou ramifié.According to an advantageous variant, the preferred compounds of the invention are those for which R 6 and R 7 , identical or different, each represent a linear or branched (C 2 - C 6 ) alkyl group.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer l'iodure de {3-[(4- hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-carbonylamino]-propyl} - diéthylméthylammonium. L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (H) :Among the preferred compounds of the invention, mention may be made of iodide of {3 - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) -carbonylamino] -propyl} - diethylmethylammonium. The invention also extends to a process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (H) is reacted:
dans laquelle R3 et Ri ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (lu) :in which R 3 and Ri have the same meaning as in formula (I), in the presence of a base, to lead to the compound of formula (lu):
dans laquelle R3 et R^ sont tels que définis précédemment, in which R 3 and R ^ are as defined above,
que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IN) : R'2 -Y! (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et Y! représente un groupement partant classique de la chimie organique,which is reacted, when desired, with a compound of formula (IN): R ' 2 -Y ! (IV) in which R ' 2 represents a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, and Y ! represents a classic leaving group of organic chemistry,
pour conduire au composé de formule (N) :to lead to the compound of formula (N):
dans laquelle R'2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, in which R ' 2 , R 3 and R 4 are as defined above,
composés de formule (HI) ou (N) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, soit avec un composé de formule (NI) :compounds of formula (HI) or (N) which are reacted, when desired, either with a compound of formula (NI):
R'ι - Y2 (NI) dans laquelle R'i représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle ou arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et Y2 représente un groupement partant usuel de la chimie organique,R'ι - Y 2 (NI) in which R'i represents a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, linear or branched acyl (Cι-C 6 ), linear or branched alkylsulfonyl (Ci-C 6 ), linear or branched arylsulfonyl or arylalkyl (Ci-C 6 ), and Y 2 represents a leaving group customary in organic chemistry,
pour conduire au composé de formule (VIT) :to lead to the compound of formula (VIT):
dans laquelle R'1; R , R3 et R4 sont tels que définis précédemment, in which R '1; R, R 3 and R 4 are as defined above,
soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (NUI) :either with an appropriate reduction agent, to yield the compound of formula (NUI):
dans laquelle R , R3 et R4 sont tels que définis précédemment, in which R, R 3 and R 4 are as defined above,
que l'on transforme éventuellement :which we possibly transform:
* soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique :* or, by elimination, as a compound of formula (IX), under conventional conditions of organic chemistry:
dans laquelle R2, R3 et R-j sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X) : in which R 2 , R 3 and Rj are as defined above, which, if desired, is reduced to a compound of formula (X):
dans laquelle R2, R3 et i sont tels que définis précédemment, in which R 2 , R 3 and i are as defined above,
* soit par réaction avec un composé de formule (NI), pour conduire au composé de formule (XI) :* either by reaction with a compound of formula (NI), to yield the compound of formula (XI):
dans laquelle R'i, R2, R et i sont tels que définis précédemment, in which R'i, R 2 , R and i are as defined above,
les composés de formules (IH), (N), (NU), (Nm), (IX), (X) et (XI) formant l'ensemble des composés de formule (XH) :the compounds of formulas (IH), (N), (NU), (Nm), (IX), (X) and (XI) forming the set of compounds of formula (XH):
dans laquelle rrr , Ri, R2, R3 et i ont la même signification que dans la formule (I),in which rrr, Ri, R 2 , R 3 and i have the same meaning as in formula (I),
que l'on transforme en un composé de formule (XÏÏI)which we transform into a compound of formula (XIII)
dans laquelle Rl3 R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (I), et Z représente, soit un groupement X tel que défini dans la formule (I), soit un groupement NR'sR'e dans lequel R'5 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un heterocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique, in which R 13 R 2 , R 3 , R 4 are as defined above, Ak has the same meaning as in formula (I), and Z represents either a group X as defined in formula (I), or an NR'sR'e group in which R ' 5 and R' 6 , identical or different, each represent a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, or together form a saturated or unsaturated, non-aromatic nitrogen heterocycle,
que l'on met en réaction,that we put in reaction,
0 soit, lorsque Z représente un groupement NR'5R'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV) :0 or, when Z represents a group NR ' 5 R' 6 as defined above, with a compound of formula (XIV):
R'7-X (XIV) dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I),R ' 7 -X (XIV) in which R' 7 represents a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, and X has the same meaning as in formula (I),
pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :to lead to the compound of formula (la), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment, in which Ri, R 2 , R 3 , R 4 , Ak, R ' 5 , R' 6 , R ' 7 and X are as defined above,
0 soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV) :0 or, when Z represents a group X as defined above, with a compound of formula (XV):
NR"5R"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R" forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un heterocycle azoté aromatique,NR " 5 R" 6 R " 7 (XV) in which R" 5 , R " 6 and R" form together with the nitrogen atom which carries them an aromatic nitrogen heterocycle,
pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, R2, R , i, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment,to lead to the compound of formula (Ib), special case of the compounds of formula (I): in which Ri, R 2 , R, i, Ak, R " 5 , R" 6 , R " 7 and X are as defined above,
composés de formule (la) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation.compounds of formula (la) and (Ib) which constitute the set of compounds of formula (I), which are purified, if necessary, according to a conventional purification technique, and from which the optical isomers are separated, where appropriate where appropriate, using a conventional separation technique.
Le composé de formule (H) est obtenu à partir du composé de formule (XVI) :The compound of formula (H) is obtained from the compound of formula (XVI):
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), in which R 3 and R 4 have the same meaning as in formula (I),
selon le procédé décrit dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.according to the method described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Les dérivés de la présente invention ont démontré lors d'études biologiques un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux. Ces molécules ont, d'autre part, des propriétés sur le cartilage qui les rend particulièrement utiles pour le traitement des pathologies telles que l'arthrose et l'arthrite.The derivatives of the present invention have demonstrated in biological studies an enhanced tropism for the cartilage tissues. These molecules have, on the other hand, properties on the cartilage which makes them particularly useful for the treatment of pathologies such as osteoarthritis and arthritis.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.The invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, the suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.The useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as according to the age and weight of the patient. This dosage varies from 0.5 mg to 2 g per 24 hours in one or more doses.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.The starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déteraiinées selon les techniques spectroscopiques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse (SM)).The structures of the compounds described in the examples were determined according to the usual spectroscopic techniques (infrared, NMR, mass spectrometry (MS)).
EXEMPLE 1 : Iodure de {3-iï4~ vdroxy-2-méthvMα-dioxo-2H-1.2-benzQthiaziιι-3- vDcarbonylaminQlpro yπdiéthvIméthvIammonimnEXAMPLE 1 Iodide of {3-iï4 ~ vdroxy-2-méthvMα-dioxo-2H-1.2-benzQthiaziιι-3- vDcarbonylaminQlpro yπdiéthvIméthvIammonimn
Stade A : N-[3-(diéthylamino)-propyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2- benzothiazine-3-carboxamideStage A: N- [3- (diethylamino) -propyl] -4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2Α-l, 2-benzothiazine-3-carboxamide
Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235- 40) et de 11 mmoles de 3-(diéthylamino)-propylamine dans le xylène est portée à reflux sous atmosphère inerte pendant 18 heures. Après refroidissement et évaporation, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : gradient d'éthanol dans le dichlorométhane allant de 0 à 50 %, puis dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 50/48/2), puis recristallisé pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide beige. Point de fusion : 107-110°CA suspension of 10 mmol of methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate (the preparation of which is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) and 11 mmol of 3- (diethylamino) -propylamine in xylene is brought to reflux under an inert atmosphere for 18 hours. After cooling and evaporation, the residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: ethanol gradient in dichloromethane ranging from 0 to 50%, then dichloromethane / ethanol / ammonia 50/48/2), then recrystallized to yield the product expected as a beige solid. Melting point: 107-110 ° C
Stade B : Iodure de β-[(4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}diéthylméthylammonium A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A précédent en suspension dans l'acétone sont ajoutés 2,5 ml d'iodure de méthyle, puis le mélange réactionnel est porté à reflux sous atmosphère inerte pendant 6 heures. Après retour à température ambiante et évaporation du mélange, le résidu obtenu est filtré, lavé, séché puis recristallisé, pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide beige.Stage B: β-iodide - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} diethylmethylammonium To 10 mmol of the compound described in stage A above, suspended in acetone, 2.5 ml of methyl iodide are added, then the reaction mixture is brought to reflux under an inert atmosphere for 6 hours. After returning to ambient temperature and evaporation of the mixture, the residue obtained is filtered, washed, dried and then recrystallized, to yield the expected product in the form of a beige solid.
Point de fusion : 169-171 °CMelting point: 169-171 ° C
EXEMPLE 2 : Iodure de 3-f(4-hvdroxy-2-méthyl-l ,l-dîoxo-2H-l.,2-benzothiaziιι-3- yl>cajbonvIaminQlpropylHriéthylammonmmEXAMPLE 2 Iodide of 3-f (4-hvdroxy-2-methyl-l, l-dîoxo-2H-l., 2-benzothiaziιι-3- yl> cajbonvIaminQlpropylHriethylammonmm
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 1 et d'iodure d'éthyle.The expected product is obtained according to the process described in Stage B of Example 1, starting from the compound described in Stage A of Example 1 and ethyl iodide.
Point de fusion : 204-206°cMelting point: 204-206 ° c
EXEMPLE 3 : Iodure de {4-K4-hvdrQxγ-2-méthyl-l.l-dioxo-2H-l,2-benzothiazm-3- yl arbonylammolbiitylltriméthylaromoiïimπnEXAMPLE 3 {4-K4-hvdrQxγ-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazm-3-yl arbonylammolbiitylltrimethylaromoiimn iodide
Stade A : 4-(Diméthylamino)-butyronitrileStage A: 4- (Dimethylamino) -butyronitrile
A une suspension de 10 mmoles de chlorhydrate de diméthylamine, de 15 mmoles de carbonate de potassium et de 1 mmole d'iodure de potassium dans l'acétonitrile est ajoutée, à 50°C, une solution de 10 mmoles de 4-bromobutyronitrile dans le même solvant. Le mélange est ensuite maintenu à cette température pendant 16 heures. Après évaporation, le résidu obtenu est repris par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée à l'éther, neutralisée par une solution de soude 1 N et réextraite plusieurs fois à l'éther. Les différentes phases organiques sont ensuite regroupées, séchées, filtrées et évaporées pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile foncée.To a suspension of 10 mmol of dimethylamine hydrochloride, 15 mmol of potassium carbonate and 1 mmol of potassium iodide in acetonitrile is added, at 50 ° C., a solution of 10 mmol of 4-bromobutyronitrile in same solvent. The mixture is then kept at this temperature for 16 hours. After evaporation, the residue obtained is taken up in 1N hydrochloric acid. The aqueous phase is washed with ether, neutralized with a 1N sodium hydroxide solution and reextracted several times with ether. The various organic phases are then combined, dried, filtered and evaporated to yield the expected product in the form of a dark oil.
Stade B : 4-(Diméthylamino)-butylamine A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (26,7 mmoles) dans l'éther est ajoutée, sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution du composé obtenu dans le stade A précédent (17,8 mmoles) dans l'éther. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et laissé sous agitation à cette température pendant 1 heure. Après hydrolyse selon la méthode de Mihaïlovic (1 g d'eau, 1 g de soude 15 % et 3 g d'eau), le milieu réactionnel est filtré sur célite. L' évaporation du filtrat sous pression réduite permet d'isoler le produit attendu, sous la forme d'une huile claire.Stage B: 4- (Dimethylamino) -butylamine To a suspension of lithium aluminum hydride (26.7 mmol) in ether is added, under an inert atmosphere, at 0 ° C, a solution of the compound obtained in the preceding stage A (17.8 mmol) in ether. The mixture is then brought to room temperature and left stirring at this temperature for 1 hour. After hydrolysis according to the Mihaïlovic method (1 g of water, 1 g of 15% sodium hydroxide and 3 g of water), the reaction medium is filtered through celite. Evaporation of the filtrate under reduced pressure makes it possible to isolate the expected product, in the form of a clear oil.
Stade C : N-[4-(diméthylamino)-butyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2- benzothiazine-3-carboxamideStage C: N- [4- (dimethylamino) -butyl] -4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazine-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1, à partir de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et du composé obtenu dans le stade B précédent. SM (électrosprav) m/z : 354, 13 [M + f ]The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1, from methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazine-3-carboxylate ( whose preparation is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) and of the compound obtained in stage B above. SM (electrosprav) m / z: 354, 13 [M + f]
Stade D : Iodure de {4-[(4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Η.-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]butyl}triméthylammoniumStage D: {4 - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2Η.-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] butyl} trimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade C précédent et d'iodure de méthyle. Point de fusion : 240-242° CThe expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 1 from the compound described in preceding stage C and methyl iodide. Melting point: 240-242 ° C
EXEMPLE 4 : Iodure de {3~[(4-hvdrQxy-2-méthyl-l,l-diQXQ-2H-l,2-benzothiazin-3- yI)carbonyIamino1 )ro|j>yl}pyridiniumEXAMPLE 4 {3 ~ iodide [(4-hvdrQxy-2-methyl-l, l-diQXQ-2H-l, 2-benzothiazin-3- yI) carbonyIamino1) ro | j> yl} pyridinium
Stade A : N-[3-hydroxy-propyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Η.-l,2-benzothiazine-3- carboxamideStage A: N- [3-hydroxy-propyl] -4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2Η.-l, 2-benzothiazine-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1, à partir de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et de 3-amino-l- propanol.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1, from methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazine-3-carboxylate (whose preparation is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) and 3-amino-1-propanol.
Stade B : N-[3-iodo-propyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazine-3- carboxamideStage B: N- [3-iodo-propyl] -4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2Α-l, 2-benzothiazine-3-carboxamide
A 15 mmoles de triphénylphosphine et 15 mmoles d'imidazole en solution dans un mélange éther/acétonitrile 75/25 sont ajoutées, par portions et à 0°C, 15 mmoles d'iode, puis 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans l'éther. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures, puis hydrolyse et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.To 15 mmol of triphenylphosphine and 15 mmol of imidazole in solution in an ether / acetonitrile mixture 75/25 are added, in portions and at 0 ° C., 15 mmol of iodine, then 10 mmol of the compound described in the preceding stage in ether solution. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 2 hours, then hydrolyzed and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed, dried, filtered and then concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: dichloromethane) to yield the expected product.
Stade C : Iodure de {3-[(4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}pyridiniumStage C: {3 - [(4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} pyridinium iodide
Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans le stade précédent, selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 en remplaçant l'iodure de méthyle par la pyridine.The expected product is obtained from the compound described in the previous stage, according to the process described in stage B of Example 1, replacing the methyl iodide with pyridine.
EXEMPLE 5 : Iodure de B-ff4-méthoxy-2-méthvMJ-dioxo-2H-l,2-benzothiazm-3- vI)carbonylam olpropyI>triméthylam oaiumEXAMPLE 5 I-iodide of B-ff4-methoxy-2-methvMJ-dioxo-2H-1,2-benzothiazm-3-vI) carbonylam olpropyI> trimethylam oaium
Stade A : 4-Méthoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyleStage A: methyl 4-Methoxy-2-methyl-l, l-dioxo-2Α-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235- 40), de 20 mmoles de carbonate de potassium et de 15 mmoles de sulfate de diméthyle dans l'acétone est agitée à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 heures. Après filtration, le mélange réactionnel est traité par 1 ml d'ammoniaque concentrée, puis évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est alors purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile claire qui cristallise. Point de fusion : 79-80°CA suspension of 10 mmol of methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate (the preparation of which is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40), 20 mmol of potassium carbonate and 15 mmol of dimethyl sulfate in acetone is stirred at room temperature under an inert atmosphere for 24 hours. After filtration, the reaction mixture is treated with 1 ml of concentrated ammonia, then evaporated. The residue obtained is taken up in ethyl acetate and washed with water. The sentence organic is then dried, filtered and evaporated. The oily residue obtained is then purified by chromatography on silica (eluent: dichloromethane) to yield the expected product in the form of a clear oil which crystallizes. Melting point: 79-80 ° C
Stade B : N-[3-(diméthylamino)-propyl]-4-méthoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2- benzothiazine-3-carboxamideStage B: N- [3- (dimethylamino) -propyl] -4-methoxy-2-methyl-l, l-dioxo-2Α-l, 2-benzothiazine-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade A précédent et de 3-(diméthylamino)-propylamine. SM (électrospray) m/z : 354, 15 [M + f jThe expected product is obtained according to the method described in stage A of Example 1 from the compound described in preceding stage A and from 3- (dimethylamino) -propylamine. SM (electrospray) m / z: 354, 15 [M + f j
Stade C : Iodure de {3-[(4-méthoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}triméthylammoniumStage C: {3 - [(4-methoxy-2-methyl-l, l-dioxo-2Α-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} trimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade B précédent et d'iodure de méthyle. SM (électrospray) m/z : 368,15 [M ]The expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 1 starting from the compound described in preceding stage B and methyl iodide. SM (electrospray) m / z: 368.15 [M]
EXEMPLE 6 : Iodure de {3-[(4-aeétoxy-2-méthvI-U-dioxo-2H-l,2- benzothiazm-3-yl)carbonvIamιnolpropyI}triméthvIammoniumEXAMPLE 6 {3 - [(4-aetoxy-2-methvI-U-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazm-3-yl) iodide) carbonvIamιnolpropyI} trimethvIammonium
Stade A : 4-Acétoxy-2-méthyl-l,l~dioxo-2Yl-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyleStage A: Methyl 4-acetoxy-2-methyl-l, l ~ dioxo-2Yl-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) en solution dans l'éther sont ajoutées 11,5 mmoles de pyridine, puis, à 0°C, 11,5 mmoles de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 5 heures, puis hydrolyse et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu. Stade B : Iodure de (3-[(4-acétoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}triméthylammoniumA 10 mmol of methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate (the preparation of which is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235- 40) in solution in ether are added 11.5 mmol of pyridine, then, at 0 ° C, 11.5 mmol of acetyl chloride. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 5 hours, then hydrolyzed and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed, dried, filtered and then concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: dichloromethane) to yield the expected product. Stage B: (3 - [(4-acetoxy-2-methyl-l, l-dioxo-2Α-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} trimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
EXEMPLE 7 ; Io ure ei ---^-}-^ benzQthiazin-3-yI)carbonylaTOEXAMPLE 7; Io ure ei --- ^ -} - ^ benzQthiazin-3-yI) carbonylaTO
Stade A : 4-Hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2Η.-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyleStage A: methyl 4-Hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2Η.-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) dans le méthanol sont ajoutées 10 mmoles de borohydrure de sodium, puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est hydrolyse puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.A 10 mmol of methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate (the preparation of which is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235- 40) in methanol are added 10 mmol of sodium borohydride, then the reaction mixture is stirred for 2 hours. After evaporation of the solvent, the residue obtained is hydrolyzed and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed, dried, filtered and then concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: dichloromethane) to yield the expected product.
Stade B : Iodure de {3-[(4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2Α-l,2-benzothiazin- 3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammoniumStage B: {3 - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2Α-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} iodide trimethylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
EXEMPLE 8 : Iodure de f3-iï4-aeétoxy-2-méthvI-ia-dioxo-3,4-dihvdro-2H-l,2- benzothiazin-3-yl)carbonyIamino1propyIΗrimêthvIammoniumEXAMPLE 8: iodide of f3-14-aetoxy-2-methvI-ia-dioxo-3,4-dihvdro-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonyIamino1propyIΗrimêthvIammonium
Stade A : 4-Acétoxy~2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2Η.-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 7.Stage A: methyl 4-Acetoxy ~ 2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2Η.-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate The expected product is obtained according to the process described in stage A of example 6, starting from the compound described in stage A of example 7.
Stade B : Iodure de {3-[(4-acétoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2ïl-l,2-benzothiazin- 3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammoniumStage B: {3 - [(4-acetoxy-2-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2,1-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} trimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
EXEMPLE 9 : Iodure de (3-ff2-méthyl-l.,l-diQxo-2g-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylammolpropylltriméthylammoniumEXAMPLE 9 Iodide of (3-ff2-methyl-l., L-diQxo-2g-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylammolpropylltrimethylammonium
Stade A : 2-Méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyleStage A: methyl 2-Methyl-l, l-dioxo-2Α-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 8 en solution dans le tétrahydrofiirane sont ajoutées 10 mmoles de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Après hydrolyse et extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.To 10 mmol of the compound described in stage A of Example 8 in solution in tetrahydrofiirane are added 10 mmol of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, then the reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours. After hydrolysis and extraction with ethyl acetate, the combined organic phases are washed, dried, filtered and then concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: dichloromethane) to yield the expected product.
Stade B : Iodure de {3-[(2-méthyl-l,l-dioxo-2Η.-l,2-benzothiazin-3-yl)carbonylamino] propyljtriméthylammoniumStage B: {3 - [(2-methyl-l, l-dioxo-2Η.-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyljtrimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
EXEMPLE 10 : Iodure de (3-rf2"méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihvdro-2H-l,2-benzothiazîn-EXAMPLE 10 Iodide of (3-rf2 " methyl-l, l-dioxo-3,4-dihvdro-2H-l, 2-benzothiazîn-
3-γI)carbonvIammo1propyIUriméthv.ammonium3-γI) carbonvIammo1propyIUriméthv.ammonium
Stade A : 2-Méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2Εi.-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle Une solution du composé décrit dans le stade A de l'exemple 9 (10 mmoles) dans le méthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 %. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu.Stage A: methyl 2-Methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2Εi.-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate A solution of the compound described in stage A of Example 9 (10 mmol) in methanol is placed under hydrogen overnight in the presence of Pd / C at 10%. After filtration of the catalyst, the solvent is evaporated to yield the expected product.
Stade B : Iodure de {3-[(2-méthyl-l,l-dioxo~3,4-dihydro-2ΕL-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}triméthylammoniumStage B: {3 - [(2-methyl-l, l-dioxo ~ 3,4-dihydro-2ΕL-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} trimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.The expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
EXEMPLE 11 ; Iodure de 3-[f4-(para-toIuènesuIfonvIoxy ~2-méthvI-l,l-dioxo-2H- l,2-benzQthiazιn-3-yI)carbonvIam o1propyIltriméthyIam oniumEXAMPLE 11; 3- [f4- (para-toIuènesuIfonvIoxy ~ 2-methvI-l, l-dioxo-2H- l, 2-benzQthiazιn-3-yI) iodide carbonvIam o1propyIltriméthyIam onium
Stade A ; 2-Méthyl-4- para-toluènesulfonyloxy)-l,l-dioxo-2Εi-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyleStage A; Methyl 2-Methyl-4-toluenesulfonyloxy) -l, l-dioxo-2Εi-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de para-toluènesulfonyle.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6, replacing acetyl chloride with para-toluenesulfonyl chloride.
Stade B : Iodure de {3-[(4-(para-toluènesulfonyloxy)-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2- benzothiazin-3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammoniumStage B: {3 - [(4- (para-toluenesulfonyloxy) -2-methyl-l, l-dioxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} trimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.The expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
EXEMPLE 12 : Iodure de {3-f(4-(méthanesuIfonvIoxy)-2-méthyl-l,l-dioxo-2H- 1,2- benzothiazm-3-vI)carbonvIammo1propyI}triméthylammoniumEXAMPLE 12 {3-f (4- (methanesulfonvIoxy) -2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazm-3-vI) carbonvIammo1propyI} trimethylammonium iodide
Stade A : 2-Méthyl-4- méthanesulfonyloxy)-l,l-dioxo-2ΕL-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyleStage A: methyl 2-methyl-4-methanesulfonyloxy) -l, l-dioxo-2ΕL-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de méthanesulfonyle.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6 in replacing acetyl chloride with methanesulfonyl chloride.
Stade B : Iodure de {3-[(4-(méthanesulfonyloxy)-2-méthyl-l,l-dioxo-2ΕL- 1,2- benzothiazin-3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammoniumStage B: {3 - [(4- (methanesulfonyloxy) -2-methyl-1,1-dioxo-2ΕL-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} trimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.The expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
EXEMPLE 13 : Iodure de {3-f(4-benzyloxy-2-méthvI-l,l-dioxo-2H-l.,2-benzothiazm- 3-vI)earbonγIaminolpropyI}triméthvIammoninmEXAMPLE 13 Iodide of {3-f (4-benzyloxy-2-methvI-l, l-dioxo-2H-l., 2-benzothiazm-3-vI) earbonγIaminolpropyI} trimethvIammoninm
Stade A : 4-Benzyloxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2ΕL-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyleStage A: methyl 4-Benzyloxy-2-methyl-l, l-dioxo-2ΕL-1,2,2-benzothiazine-3-carboxylate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de benzyle.The expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6, replacing acetyl chloride with benzyl chloride.
Stade B : Iodure de {3-[(4-benzyloxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3- yl)carbonylamino]propyl}triméthylammoniumStage B: {3 - [(4-Benzyloxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl} trimethylammonium iodide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.The expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
EXEMPLE 14 : Bromure de {3-r(4-hvdroxy-2-méthyl-l,l-dιoxo-2H-l.,2-benzQthiazin- 3-yl carbonγIamino1propyIldiéthylméthvIammonmmEXAMPLE 14 Bromide of {3-r (4-hvdroxy-2-methyl-l, l-dιoxo-2H-l., 2-benzQthiazin- 3-yl carbonγIamino1propyIldiéthylméthvIammonmm
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 1 et de bromométhane.The expected product is obtained according to the process described in stage B of example 1, starting from the compound obtained in stage A of example 1 and bromomethane.
EXEMPLE 15 : Chlorure de (3-ff4-hvdroxy-2-méthvI-Ll-dioxo-2H-1.2-benzothiazin-EXAMPLE 15 Chloride of (3-ff4-hvdroxy-2-methvI-Ll-dioxo-2H-1.2-benzothiazin-
3-yl)carbonylamino|propyl}diéthyIméthvIammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 1 et de chlorométhane.3-yl) carbonylamino | propyl} diéthyIméthvIammonium The expected product is obtained according to the process described in stage B of example 1, starting from the compound obtained in stage A of example 1 and chloromethane.
ETUDE PHARMACOLQGIOUE DES DERIVES DE L'INVENTIONPHARMACOLQGIOUE STUDY OF THE DERIVATIVES OF THE INVENTION
EXEMPLE 16 : Etude pharmacocinétique ; étude de la distribution tissulaireEXAMPLE 16 Pharmacokinetic study; tissue distribution study
Cette étude a été réalisée avec des molécules marquées au 14C. L'étude de la distribution tissulaire a été réalisée par mesure directe de la radioactivité sur des coupes de corps entier selon la méthode suivante : des rats mâles de souche Sprague-Dawley ont reçu par voie intraveineuse ou par voie orale une dose de molécule marquée. Les animaux ont ensuite été sacrifiés à des temps allant de 5 mn à 24 h par inhalation d'éther et congelés dans l'azote liquide.This study was carried out with molecules labeled with 14 C. The study of tissue distribution was carried out by direct measurement of radioactivity on whole body sections according to the following method: male rats of the Sprague-Dawley strain received intravenously or orally a dose of labeled molecule. The animals were then sacrificed at times ranging from 5 min to 24 h by inhalation of ether and frozen in liquid nitrogen.
Des coupes ont alors été préparées avec un cryomicrotome et après dessiccation, la répartition de la radioactivité a été mesurée à l'aide d'un analyseur d'images.Slices were then prepared with a cryomicrotome and after drying, the distribution of radioactivity was measured using an image analyzer.
Les résultats obtenus avec les dérivés de l'invention montrent que ces composés ont un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux.The results obtained with the derivatives of the invention show that these compounds have a reinforced tropism for the cartilaginous tissues.
Exemple 17 : Expression de Pagrécanne chez des chondrocvtes articulaires traités parEXAMPLE 17 Expression of Pagrecanne in Joint Chondrocvtes Treated with
FIL-1.FIL-1.
L'expression de l'agrécanne a été analysée par « northern-blot ». Des ARNs totaux de cultures de chondrocytes articulaires de veau (CAV) cultivées dans du DMEM + 10 % S VF et traitées avec différentes concentrations des composés étudiés, en présence de l'IL-1 (10 ng/ml), ont été extraits. 10 μg d'ARN totaux ont été fractionnés par électrophorèse sur un gel à 1 % d'agarose en présence d'un tampon MOPS-formaldéhyde, transférés sur une membrane de nylon et hybrides avec une sonde d'ADNc spécifique de l'agrécanne.The expression of the agrecanne was analyzed by "northern-blot". Total RNAs from cultures of calf articular chondrocytes (CAV) cultivated in DMEM + 10% S VF and treated with different concentrations of the studied compounds, in the presence of IL-1 (10 ng / ml), were extracted. 10 μg of total RNA were fractionated by electrophoresis on a 1% agarose gel in the presence of a MOPS-formaldehyde buffer, transferred to a nylon membrane and hybridized with a cDNA probe specific for agrecanne.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1, à 10-6 et 10-8 M, stimule l'expression de l'agrécanne de 150 % et de 200 % respectivement, par rapport aux cultures traitées avec 10 ng/ml d'IL-1.By way of example, the compound of Example 1, at 10-6 and 10-8 M, stimulates the expression of 150% and 200% agrecan, respectively, compared to the cultures treated with 10 ng / ml of IL-1.
A titre de comparaison, le "propoxicam N+" décrit dans la publication J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-5240, à 10-6 et 10-8 M, ne stimule l'expression de l'agrécanne que de 28 % et de 30 % respectivement, dans les mêmes conditions.By way of comparison, the "propoxicam N +" described in the publication J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-5240, at 10-6 and 10-8 M, only stimulates the expression of agrecanne by 28% and 30% respectively, under the same conditions.
Ces résultats démontrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés très intéressantes de protection du cartilage.These results demonstrate that the compounds of the invention have very advantageous properties for protecting cartilage.
EXEMPLE 18 : Composition pharmaceutiqueEXAMPLE 18 Pharmaceutical composition
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 gPreparation formula for 1000 tablets dosed at 10 mg Compound of Example 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 gHydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 gWheat starch 10 g
Lactose 100 gLactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g Magnesium stearate 3 g Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :1. Compound of formula (I):
dans laquelle :in which :
> r -^r représente une liaison simple ou double,> r - ^ r represents a single or double bond,
^ Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy ( -Ce) linéaire ou ramifié,^ Ri represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, linear or branched (Ci-C) acyloxy, linear or branched alkylsulfonyloxy (Ci-C 6 ), arylsulfonyloxy or arylalkoxy (- Ce) linear or branched,
^ R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ( -C6) linéaire ou ramifié,^ R represents a hydrogen atom or a linear or branched (-C 6 ) alkyl group,
Q> R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,Q> R 3 and R 4 , identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched (C ! -C 6 ) alkyl, hydroxy or alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched group ,
^ Ak représente une chaîne alkylene (Cι-C6) linéaire ou ramifiée,^ Ak represents a linear or branched alkylene chain (Cι-C 6 ),
^ R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un heterocycle azoté saturé ou insaturé, ^ X représente un atome d'halogène,^ R 5 , R 6 and R 7 , identical or different, each represent a linear or branched alkyl group (Cι-C 6 ), or else R 5 , R 6 and R 7 , taken together with the nitrogen atom which the carriers, form a saturated or unsaturated nitrogen heterocycle, ^ X represents a halogen atom,
ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent,as well as its optical isomers when they exist,
à l'exclusion des composés pour lesquels, simultanément, r- -- représente une liaison double, Ri représente un groupement hydroxy, R2, R5 et Re, représentent chacun un groupement méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ak représente un groupement -(CH )3-,excluding the compounds for which, simultaneously, r- - represents a double bond, Ri represents a hydroxy group, R 2 , R 5 and Re, each represent a methyl group, R 3 and R 4 each represent an atom d 'hydrogen, and Ak represents a group - (CH) 3 -,
étant entendu que par heterocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle, et pipéridyle N-substitué par un groupement alkyle ( -Ce) linéaire ou ramifié.it being understood that by saturated or unsaturated nitrogen heterocycle is understood to mean a 5- to 7-membered monocyclic group, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic, containing one, two or three heteroatoms, one of these heteroatoms being the atom d nitrogen, and the additional heteroatom (s) possibly present being chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that the nitrogen heterocycle can be optionally substituted by one or more groups, identical or different, alkyl ( Cι-C 6 ) linear or branched. The preferred nitrogen heterocycles are the pyridyl and piperidyl groups N-substituted by a linear or branched (-Ce) alkyl group.
2, Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que R représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.2, Compound of formula (I) according to claim 1 such that R represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group.
3, Composé de foπnule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R5, Re et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié.3, Compound foπnule (I) according to any one of claims 1 or 2 such that R 5 , Re and R 7 , identical or different, each represent an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched.
4, Composé de formule (I) selon la revendication 3 tel que R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié.4, Compound of formula (I) according to claim 3 such that R 6 and R 7 , identical or different, each represent a linear or branched (C 2 -C 6 ) alkyl group.
5, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R5, Re et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un heterocycle azoté saturé ou insaturé. 5, Compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2 such that R 5 , Re and R 7 , taken together with the nitrogen atom which carries them, form a saturated or unsaturated nitrogen heterocycle.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 5 tel que R5, Rβ et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un groupement pyridyle.6. Compound of formula (I) according to claim 5 such that R 5 , Rβ and R 7 , taken together with the nitrogen atom which carries them, form a pyridyl group.
7, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 tel que X représente un atome d'iode.7, Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 6 such that X represents an iodine atom.
8, Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'iodure de {3-[(4- hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-carbonylamino]- propyl} -diéthylméthylammonium.8, Compound of formula (I) according to claim 1 which is the iodide of {3 - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) - carbonylamino] - propyl} -diethylmethylammonium.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (H) :9. Process for preparing the compounds of formula (I) according to claim 1 characterized in that a compound of formula (H) is reacted:
dans laquelle R et R} ont la même signification que dans la formule (I), in which R and R} have the same meaning as in formula (I),
en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (IH) :in the presence of a base, to lead to the compound of formula (IH):
dans laquelle R3 et i sont tels que définis précédemment, in which R 3 and i are as defined above,
que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IN) :which is reacted, when desired, with a compound of formula (IN):
R'2 - Yι (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et Yi représente un groupement partant classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (V) :R ' 2 - Yι (IV) in which R' 2 represents a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, and Yi represents a conventional leaving group in organic chemistry, to lead to the compound of formula (V):
dans laquelle R' , R3 et 4 sont tels que définis précédemment, in which R ', R 3 and 4 are as defined above,
composés de formule (DOT) ou (V) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite,compounds of formula (DOT) or (V) which are reacted, when desired,
soit avec un composé de formule (VI) :either with a compound of formula (VI):
R'i - Y2 (VI) dans laquelle R'i représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (C Ce) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle ou arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et Y2 représente un groupement partant usuel de la chimie organique,R'i - Y 2 (VI) in which R'i represents a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl, linear or branched (Ci-C 6 ) acyl, linear or branched (C Ce) alkylsulfonyl, arylsulfonyl or arylalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, and Y 2 represents a usual leaving group of organic chemistry,
pour conduire au composé de formule (VU)to lead to the compound of formula (VU)
dans laquelle R'i, R2, R et j sont tels que définis précédemment, in which R'i, R 2 , R and j are as defined above,
soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (VIE) :either with an appropriate reduction agent, to yield the compound of formula (VIE):
dans laquelle R2, R et i sont tels que définis précédemment, que l'on transforme éventuellement : in which R 2 , R and i are as defined above, which we possibly transform:
* soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique :* or, by elimination, as a compound of formula (IX), under conventional conditions of organic chemistry:
dans laquelle R2, R3 et R-i sont tels que définis précédemment, in which R 2 , R 3 and Ri are as defined above,
que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X)which, if desired, is reduced to a compound of formula (X)
dans laquelle R2, R3 et i sont tels que définis précédemment, in which R 2 , R 3 and i are as defined above,
* soit par réaction avec un composé de formule (NI), pour conduire au composé de formule (XI) :* either by reaction with a compound of formula (NI), to yield the compound of formula (XI):
dans laquelle R'i, R2, R3 et j sont tels que définis précédemment, in which R'i, R 2 , R 3 and j are as defined above,
les composés de formules (m), (N), (VU), (VET), (IX), (X) et (XI) formant l'ensemble des composés de formule (XH) : dans laquelle rrrr- , Ri, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),the compounds of formulas (m), (N), (VU), (VET), (IX), (X) and (XI) forming the set of compounds of formula (XH): in which rrrr-, Ri, R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in formula (I),
que l'on transforme en un composé de formule (XUI)which we transform into a compound of formula (XUI)
dans laquelle Ri, R2, R3, R^ sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (I), et Z représente, soit un groupement X tel que défini dans la formule (I), soit un groupement NR'sR'e dans lequel R'5 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un heterocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique, in which Ri, R 2 , R 3 , R ^ are as defined above, Ak has the same meaning as in formula (I), and Z represents either a group X as defined in formula (I), or an NR'sR'e group in which R ' 5 and R' 6 , identical or different, each represent a linear or branched alkyl group (Cι-C 6 ), or together form a non-aromatic saturated or unsaturated nitrogen heterocycle,
que l'on met en réaction,that we put in reaction,
0 soit, lorsque Z représente un groupement NR'5R'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV) :0 or, when Z represents a group NR ' 5 R' 6 as defined above, with a compound of formula (XIV):
R'7-X (XIV) dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I),R ' 7 -X (XIV) in which R' 7 represents a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, and X has the same meaning as in formula (I),
pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :to lead to the compound of formula (la), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment, in which Ri, R 2 , R 3 , R 4 , Ak, R ' 5 , R' 6 , R ' 7 and X are as defined above,
0 soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV) :0 or, when Z represents a group X as defined above, with a compound of formula (XV):
NR"5R"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R"7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un heterocycle azoté aromatique,NR " 5 R" 6 R "7 (XV) in which R" 5 , R " 6 and R" 7 form together with the nitrogen atom which carries them an aromatic nitrogen heterocycle,
pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :to lead to the compound of formula (Ib), special case of the compounds of formula (I):
dans laquelle Ri, R2, R3, t, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment, in which Ri, R 2 , R 3 , t , Ak, R " 5 , R" 6 , R " 7 and X are as defined above,
composés de formule (la) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation.compounds of formula (la) and (Ib) which constitute the set of compounds of formula (I), which are purified, if necessary, according to a conventional purification technique, and from which the optical isomers are separated, where appropriate where appropriate, using a conventional separation technique.
10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.10. Pharmaceutical composition containing as active ingredient a compound according to any one of claims 1 to 8, in combination with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 utile comme médicament pour le traitement de l'arthrose ou de l'arthrite. 11. A pharmaceutical composition according to claim 10 useful as a medicament for the treatment of osteoarthritis or arthritis.
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