EP1235580A2 - Transdermal system containing acetylsalicylic acid for treatment of migraine - Google Patents

Transdermal system containing acetylsalicylic acid for treatment of migraine

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EP1235580A2
EP1235580A2 EP00987336A EP00987336A EP1235580A2 EP 1235580 A2 EP1235580 A2 EP 1235580A2 EP 00987336 A EP00987336 A EP 00987336A EP 00987336 A EP00987336 A EP 00987336A EP 1235580 A2 EP1235580 A2 EP 1235580A2
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EP
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acetylsalicylic acid
tts
migraine
treatment
serotonin
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Withdrawn
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EP00987336A
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Hanshermann Franke
Bodo Asmussen
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Abstract

The use of acetylsalicylic acid for the treatment of migraine and other serotonin-dependent, thrombocyte-mediated diseases is characterised in that the effective agent is administered by means of a transdermal therapeutic system (TTS).

Description

Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales System zur Behandlung von Migräne.Transdermal system for the treatment of migraines containing acetylsalicylic acid.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ace- tylsalicylsäure zur Behandlung von Migräne und anderer serotoninabhängiger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen, wobei die Verabreichung des Wirkstoffs auf transdermalem Wege erfolgt. Insbesondere werden von der Erfindung solche Verfahren erfaßt, bei welchen Acetylsalicylsäure durch ein transdermales therapeutisches System zum Zwecke der prophylaktischen Behandlung der Migräne an die menschliche Haut verabreicht wird. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Acetylsalicylsäure zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen zur Migräne-Prophylaxe, sowie Acetylsalicylsäure-enthaltende transdermale therapeutische Systeme, die für eine Migräne-Prophylaxe geeignet sind.The present invention relates to the use of acetylsalicylic acid for the treatment of migraines and other serotonin-dependent, platelet-mediated diseases, the administration of the active ingredient taking place transdermally. In particular, the invention encompasses processes in which acetylsalicylic acid is administered to the human skin by a transdermal therapeutic system for the purpose of prophylactic treatment of the migraine. The invention further relates to the use of acetylsalicylic acid for the production of transdermal therapeutic systems for migraine prophylaxis, and transdermal therapeutic systems containing acetylsalicylic acid which are suitable for migraine prophylaxis.
Die Migräne ist ein multifaktorielles Geschehen, ausgelöst durch unterschiedliche exogene wie auch endogene Ursachen. Die zugrundeliegenden biochemischen Prozesse sind weitgehend bekannt, wenn auch die pathophysiologischen Vorgänge in ihrer Gesamtheit nicht geklärt sind. Eine zentrale Rolle bei der Migräne wird dabei der Fehlregulation des zerebralen Blutflusses zugeschrieben. Letzterer wird durch eine Reihe verschiedener Faktoren kontrolliert, z. B. biogeneMigraines are a multifactorial occurrence, triggered by different exogenous and endogenous causes. The underlying biochemical processes are largely known, although the pathophysiological processes as a whole have not been clarified. A central role in migraines is attributed to the abnormal regulation of cerebral blood flow. The latter is controlled by a number of different factors, e.g. B. biogenic
Amine, Neuropeptide, Prostaglandine u. a.. Im Verlauf eines Migräneanfalls kommt es anfänglich zu einer starken Gefäßverengung, die beispielsweise durch Serotonin vermittelt werden kann. Hingegen wird gegen Ende des Migräneanfalls eine deutliche Steigerung des Blutflusses registriert. Die anfängliche Steigerung des Serotoninspiegels wird unter anderem auf eine erhöhte Ausschüttung dieses biogenen Amins durch Thrombozyten zurückgeführt . Die Fehlregulation des zerebral-kranialen Blutflusses führt - ohne direkten kausalen Zusammenhang - letztendlich zur typischen Schmerzempfindung, die von den Patienten als "Migräne-Kopfschmerz" bezeichnet wird. Dieser tritt meist anfallsartig und pulsierend auf und kann das Allgemeinbefinden der Betroffenen über einen Zeitraum von wenigen Stunden bis hin zu einigen Tagen erheblich beeinflussen. Zusätzlich können Migräneattacken mit diffusen vegetativen Komplikationen bis hin zu neurologischen Ausfällen einhergehen.Amines, neuropeptides, prostaglandins and others. In the course of a migraine attack, there is initially a severe narrowing of the vessels, which can be mediated, for example, by serotonin. In contrast, a significant increase in blood flow is registered towards the end of the migraine attack. The initial increase in serotonin levels is attributed, among other things, to an increased release of this biogenic amine by platelets. The incorrect regulation of the cerebral-cranial blood flow ultimately leads - without a direct causal connection - to the typical pain sensation which the patients call "migraine headache". This usually occurs in a seizure-like and pulsating manner and can significantly affect the general well-being of those affected over a period of a few hours to a few days. In addition, migraine attacks can go hand in hand with diffuse vegetative complications up to neurological failures.
Für die medikamentöse Therapie der Migräne kommen vor allem die folgenden Wirkstoffgruppen zum Einsatz: nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Serotonin-Antagonisten. Für die prophylaktische Anwendung sind diese Wirkstoffe weniger ge- eignet, da sie in hohen Dosen verabreicht werden müssen und / oder schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Hingegen werden sie bei der Behandlung schwerer und schwerster Migräneverlaufsformen erfolgreich eingesetzt. Eine prophylaktische Behandlung der Migräne ist bislang nur mittels Serotonin- Antagonisten des 5-HT2-Typs möglich.The following groups of active ingredients are primarily used for drug therapy of migraines: non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and serotonin antagonists. These active substances are less suitable for prophylactic use because they have to be administered in high doses and / or have serious side effects. On the other hand, they are successfully used in the treatment of severe and severe forms of migraine. Prophylactic treatment of migraines has so far only been possible using serotonin antagonists of the 5-HT2 type.
Aus der Literatur ist bekannt, daß die orale Verabreichung von Acetylsalicylsäure (ASS) in niedrigen Dosen (235 mg jeden zweiten Tag) eine prophylaktische Wirkung gegenüber Mi- gräneattacken ausüben kann (J. E. Buring et al., JAMA 1990 Oct 3, 264:13, 1711-1713). Allerdings war die bei dieser "low-dose"-Therapie beobachtete Verminderung der Migränewiederholungshäufigkeit gering (20 %, verglichen mit der Placebo-Gruppe) . Die Verwendung von ASS zur Migräneprophy- laxe beruht auf der Annahme, daß ASS als Prostaglandin- Synthesehemmer auf den Stoffwechsel bestimmter zellulärer Blutbestandteile, speziell der Thrombozyten, Einfluß nimmt und deren biochemische Reaktivität vermindert . Auf diese Weise kann es zu einer mengenmäßigen Veränderung der von diesen Blutzellen produzierten Neurotransmitter und Hormone kommen. Eine gesteigerte thrombozytäre Serotoninausschüttung, wie sie zu Beginn eines Migräneanfalls auftritt, könnte durch Wirkstoffe wie ASS günstig beeinflußt werden.It is known from the literature that oral administration of acetylsalicylic acid (ASA) in low doses (235 mg every other day) can have a prophylactic effect against migraine attacks (JE Buring et al., JAMA 1990 Oct 3, 264: 13, from 1711 to 1713). However, the reduction in migraine recurrence observed with this "low-dose" therapy was small (20% compared to the placebo group). The use of ASA for migraine prophylaxis is based on the assumption that ASA as a prostaglandin synthesis inhibitor influences the metabolism of certain cellular blood components, especially thrombocytes, and reduces their biochemical reactivity. In this way, there can be a quantitative change in the neurotransmitters and hormones produced by these blood cells come. An increased thrombocytic serotonin release, such as occurs at the beginning of a migraine attack, could be favorably influenced by active ingredients such as ASA.
Die orale Darreichung von ASS bringt verschiedene Nachteile mit sich. Zum einen ist die biologische Halbwertszeit recht kurz, weil ASS im Magen-Darm-Trakt rasch zu Salicylsäure (SS) hydrolylsiert wird (G. Levy, "Clinical Pharmacokine- tics of Aspirin", Pediatrics 62, 867-872, 1978). Jedoch wird die Hemmung der Thrombozytenfunktion - auf die es auch bei der Migränetherapie ankommt - durch ASS und nicht durch SS vermittelt (W. Horsch, "Die Salicylate", Pharmazie 34, 585-604, 1979) . Dadurch bleibt ein beträchtlicher Teil der verabreichten Dosis ungenutzt. Zum anderen kommt es bei oraler Verabreichung von ASS, insbesondere, wenn diese sich über längere Zeiträume erstreckt, häufig zu gastrointestialen Nebenwirkungen, z. B. Magenblutungen.Oral administration of ASA has several disadvantages. First, the biological half-life is quite short because ASA is rapidly hydrolyzed to salicylic acid (SS) in the gastrointestinal tract (G. Levy, "Clinical Pharmacokinetics of Aspirin", Pediatrics 62, 867-872, 1978). However, the inhibition of platelet function - which is also important in migraine therapy - is mediated by ASA and not by SS (W. Horsch, "Die Salicylate", Pharmazie 34, 585-604, 1979). This leaves a significant portion of the dose administered unused. On the other hand, oral administration of ASA, especially if it extends over long periods, often leads to gastrointestinal side effects, e.g. B. gastric bleeding.
ASS-enthaltende transdermale therapeutische Systeme (TTS), welche eine Applikation von ASS unter Umgehung des Magen- Darm-Traktes ermöglichen, sind bereits beschrieben worden, so z. B. in der DE 43 32 093 C2 und in der DE 42 41 128 C2. In der letztgenannten Druckschrift wird vor allem auf den Einsatz bei der antithrombotischen Therapie sowie bei der Dickdarmkrebsprophylaxe hingewiesen.ASA-containing transdermal therapeutic systems (TTS), which allow the application of ASA bypassing the gastrointestinal tract, have already been described. B. in DE 43 32 093 C2 and DE 42 41 128 C2. The last-mentioned publication primarily refers to the use in antithrombotic therapy and in colon cancer prophylaxis.
Des weiteren wurde die topische oder transdermale Anwendung von ASS, auch in Form von Salben, Gels u. dgl . , auch für die therapeutische Behandlung verschiedener anderer Krank- heitszustände beschrieben, so z. B. bei Rheuma (Chen et al.; Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi Bd. 11, 245-247, 1991), bei analgetischen oder antipyretisehen Indikationen, oder zur Entzündungshemmung (US-PS 3,598,122; FR-M 1757; FR-A 2 297 612; US-PS 4,219,548; EP-A 0055635; JP-PS 1,242,521). Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur medikamentösen Prophylaxe der Migräne aufzuzeigen, welches nebenwirkungsarm und deshalb für Langzeitanwendungen geeignet ist, welches einfach und patientenfreundlich in der Anwendung und zugleich wirksam bei der Verhinderung der Migränezustände ist, welches aber andererseits nicht die bekannten Nachteile aufweist, die mit der oralen Verabreichung von ASS einhergehen.Furthermore, the topical or transdermal use of ASA, also in the form of ointments, gels and. the like , also described for the therapeutic treatment of various other disease states. B. in rheumatism (Chen et al .; Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi Vol. 11, 245-247, 1991), in analgesic or antipyretic indications, or for anti-inflammatory purposes (US Pat. No. 3,598,122; FR-M 1757; FR-A 2 297 612; U.S. Patent 4,219,548; EP-A 0055635; JP Patent 1,242,521). The object of the present invention was to demonstrate a method for the medicinal prophylaxis of migraines which has few side effects and is therefore suitable for long-term use, which is simple and patient-friendly to use and at the same time effective in preventing migraine conditions, but which on the other hand does not have the known disadvantages associated with oral administration of ASA.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Acetylsalicylsäure auf transdermalem Wege verabreicht wird, bevorzugt unter Verwendung eines erfindungsgemäßen trans- dermalen therapeutischen Systems. Überraschenderweise hat sich bei klinischen Versuchsreihen mit dem erfindungsgemä- ßen transdermalen Applikationssystem herausgestellt, daß die Migränehäufigkeit signifikant reduziert wird. Bezeichnend ist dabei, daß - anders als bei oraler Darreichung - der ASS-Spiegel im Blutplasma niedrig bleibt und 0,5 μg/ l nicht übersteigt (vgl. Beispiel 3). Im Tagesverlauf können durchschnittliche Acetylsalicylsäure-Plasmaspiegel von weniger als 10 ng/ml erreicht werden. Trotz dieser niedrigen ASS-Plasmaspiegel wurde überraschenderweise eine Erhöhung der Auslöseschwelle für Migräneanfalle gefunden. Durch die Vermeidung von hohen ASS-Plasmaspiegeln wird auch das Risi- ko systemischer Nebenwirkungen vermindert .The object is achieved in that acetylsalicylic acid is administered transdermally, preferably using a transdermal therapeutic system according to the invention. Surprisingly, in clinical trials with the transdermal application system according to the invention it has been found that the migraine frequency is significantly reduced. It is significant that - unlike with oral administration - the ASA level in the blood plasma remains low and does not exceed 0.5 μg / l (cf. Example 3). Average acetylsalicylic acid plasma levels of less than 10 ng / ml can be achieved during the day. Despite these low ASA plasma levels, an increase in the trigger threshold for migraine attacks was surprisingly found. Avoiding high ASA plasma levels also reduces the risk of systemic side effects.
Mit den erfindungsgemäß zur Migräne-Prophylaxe eingesetzten ASS-enthaltenden TTS können während der Behandlung im Tagesverlauf durchschnittliche Salicylat-Blutplasmaspiegel von mindestens 20 ng/ l, vorzugsweise von 100 bis 400 ng/ml beim Menschen erreicht werden (vgl. Beispiel 3). Diese Werte lassen indirekt auf eine sehr effiziente Aufnahme von ASS über die Haut schließen.With the ASS-containing TTS used according to the invention for migraine prophylaxis, average salicylate blood plasma levels of at least 20 ng / l, preferably from 100 to 400 ng / ml, can be achieved in humans during the course of the day (cf. Example 3). These values indirectly indicate a very efficient absorption of ASA through the skin.
Somit wird durch die vorliegende Erfindung eine wirksame, kostengünstige, nebenwirkungsarme und patienten- bzw. an- wenderfreundliche Behandlungsmethode zur Migräneprophylaxe ermöglicht .Thus, the present invention provides an effective, cost-effective, low-side effect and patient- or patient- user-friendly treatment method for migraine prophylaxis.
Die mit der Erfindung vorgeschlagene Therapiemethode eignet sich sowohl für eine Dauerprophylaxe wie auch für eineThe therapy method proposed by the invention is suitable for both long-term prophylaxis and one
Akutprophylaxe der Migräne. Darüber hinaus ist es auch möglich, die erfindungsgemäße transdermale Verabreichung von TTS mit herkömmlichen Migräneprophylaxe- und anderen Therapieschemata zu kombinieren. Auch wenn die vorliegende Er- findung vorrangig auf die Behandlung oder Prophylaxe der Migräne gerichtet ist, so schließt dies nicht aus, daß sie auch auf die Behandlung anderer serotoninabhängiger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen anwendbar ist.Acute prophylaxis of migraines. In addition, it is also possible to combine the transdermal administration of TTS according to the invention with conventional migraine prophylaxis and other therapeutic regimens. Even if the present invention is primarily aimed at the treatment or prophylaxis of migraines, this does not exclude that it is also applicable to the treatment of other serotonin-dependent, platelet-mediated diseases.
Für bestimmte Anwendungsstuationen kann es sich als vorteilhaft erweisen, wenn Acetylsalicylsäure gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffe und / oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht wird. Als weitere Wirk- Stoffe eignen sich vor allem solche, welche ebenfalls schmerzstillende Wirkung haben und transdermal aufgenommen werden können. Vorzugsweise werden für eine kombinierte Verabreichung mit ASS in einem TTS Wirkstoffe aus den folgenden Gruppen in Betracht gezogen: Serotonin-Antagonisten, nicht-selektive Serotoninderivate, einfache Analgetika, An- algetika-Kombinationen, Ergotamin-Derivate, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) , Corticosteroide, Phenothiazine, Opiat-Analgetika, beta-Blocker, Calciumkanalblocker, trizy- klische Antidepressiva, Antiepileptika und Monoaminoxidase- Hemmer .For certain application situations, it can prove to be advantageous if, according to a particular embodiment of the invention, acetylsalicylic acid is administered in combination with one or more other active substances and / or in combination with auxiliary substances. Particularly suitable as further active substances are those which likewise have an analgesic effect and can be absorbed transdermally. Active substances from the following groups are preferably considered for a combined administration with ASA in a TTS: serotonin antagonists, non-selective serotonin derivatives, simple analgesics, analgesic combinations, ergotamine derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids, Phenothiazines, opiate analgesics, beta blockers, calcium channel blockers, tricyclic antidepressants, antiepileptics and monoamine oxidase inhibitors.
Die Anwendung der ASS-haltigen TTS erfolgt bevorzugt in der Weise, daß die Applikationsdauer, bezogen auf ein einzelnes TTS, maximal eine Woche beträgt, vorzugsweise 1 bis 3 Tage. Dabei ist eine kontinuierliche tägliche Anwendung über ei- nen Zeitraum von mindestens 16 Stunden besonders vorteilhaft. Die innerhalb eines Tages durch das TTS an die Haut abgegebene ASS-Menge liegt vorzugsweise in einem Bereich zwischen 1 mg und 100 mg.The ASA-containing TTS is preferably used in such a way that the application time, based on a single TTS, is at most one week, preferably 1 to 3 days. A continuous daily application over a NEN period of at least 16 hours is particularly advantageous. The amount of ASA released to the skin by the TTS within one day is preferably in a range between 1 mg and 100 mg.
Als TTS, welche erfindungsgemäß zur Migräne-Prophylaxe unter Verwendung des Wirkstoffes ASS eingesetzt werden können, eignen sich insbesondere TTS vom Matrix-Typ, welche einen Aufbau aus einer im wesentlichen Wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Matrixschicht (en) , sowie einer ablösbaren Schutzschicht aufweisen. Dabei können mit Vorteil solche Ausführungsformen verwendet werden, bei denen Acetylsalicylsäure zum überwiegenden Teil in kristalliner Form in mindestens einer der Matrixschichten enthalten sind, und bei denen zumindest ein Teil des Wirkstoffs Acetylsalicylsäure als stabile, wasserfreie, oberhalb von 132 °C schmelzende Modifikation kristallin vorliegt. Besonders vorteilhaft sind ASS-Kristalle mit einem Durchmesser von unter ca 50-100 um.Particularly suitable as TTS, which according to the invention can be used for migraine prophylaxis using the active ingredient ASS, are TTS of the matrix type, which are composed of a backing layer which is essentially impermeable to active ingredients and moisture, one or more active ingredient-containing matrix layer (s), and have a removable protective layer. Embodiments in which acetylsalicylic acid is predominantly present in crystalline form in at least one of the matrix layers and in which at least part of the active ingredient acetylsalicylic acid is present in crystalline form as a stable, anhydrous modification which melts at above 132 ° C. can advantageously be used. ASS crystals with a diameter of less than about 50-100 μm are particularly advantageous.
Die erfindungsgemäßen TTS können neben Acetylsalicylsäure weitere Wirkstoffe enthalten, welche oben bereits erwähnt wurden, Diese können sich entweder zusammen mit Acetylsa- licylsäure in derselben Matrixschicht befinden, oder in einer oder mehreren separaten Matrixschichten. Dabei sind solche Ausführungsformen besonders bevorzugt, bei denen die Wirkstoffe in mindestens zwei voneinander getrennten Matrices vorliegen und mit voneinander unabhängi- gen Freisetzungsraten abgegeben werden.In addition to acetylsalicylic acid, the TTS according to the invention can contain further active ingredients which have already been mentioned above. These can either be located together with acetylsalicylic acid in the same matrix layer or in one or more separate matrix layers. Embodiments are particularly preferred in which the active substances are present in at least two matrices that are separate from one another and are released at mutually independent release rates.
Die mit den erfindungsgemäßen ASS-enthaltenden TTS erziel- baren Hautpermeationsraten, bezogen auf ASS, liegen vorzugsweise im Bereich von 0.02-2 mg/cm2d, besonders bevor- zugt im Bereich von 0,1-0,4 mg/cm2d. Als Matrix-Grundmaterial der erfindungsgemäßen TTS werden vor allem Acrylsäureester enthaltende Copolymere eingesetzt, darüber hinaus auch Mischungen aus Kautschuken und Harzen, Polyvinylacetat, Silikonpolymere und viele andere Materialien, deren Verwendung auf der menschlichen Haut unbedenklich ist.The skin permeation rates that can be achieved with the TTS according to the invention, based on ASA, are preferably in the range of 0.02-2 mg / cm 2 d, particularly preferably in the range of 0.1-0.4 mg / cm 2 d , The matrix base material of the TTS according to the invention is primarily copolymers containing acrylic acid esters, and also mixtures of rubbers and resins, polyvinyl acetate, silicone polymers and many other materials, the use of which is harmless to human skin.
Die wirkstoffhaltige Polymermatrix kann zusätzlich Hilfsstoffe und Zusatzstoffe enthalten, z. B. Füllstoffe wie Titandioxid, Zinkoxid, Kreide, Aktivkohle, feinverteiltes Si- liciumdioxid, sowie hautpermeationsfördernde Zusatzstoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Hierzu gehören beispielsweise flüssige Zusatzstoffe wie kurzkettige Alkohole, Trigly- ceride, Cholesterol, Cineol, delta-Tocopherol, Diethy- lenglykol, Diethylenglykolmonoethylether, Diisopropyladi- pat, Dimethyldecylphosphoxid, Dimethylisosorbid, Dimethyl- lauroylamid, Di ethylsulfoxid, Dodecylsulfoxid, Essigsäure, Ethylacetat und andere aromatische und aliphatische Ester, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonolaurat und andere Ester und Ether von Ethylenglykol und Propylenglykol, 2-Octyldodeca- nol, dünnflüssiges Paraffin, Glycerin, Glycerinmonooleat, Glycerinmonostearat, hydriertes Rizinusöl, Isopropylmyri- stat, Isopropylpalmitat, Laurinsäurediethanolamid, Menthol oder ander flüchtige Terpenderivate (die Gemischbestandteile vieler natürlicher etherischer Öle sind) , Methylbenzoat, Methyloctylsulfoxid, Mono- oder Diethylacetamid, N,N-Di- ethyl-m-toluamid, Octanol-1 und andere flüchtige mittelket- tige Alkohole, Octansäure und andere mittelkettige aliphatische Carbonsäuren, Oleylalkohol, Olivenöl, Ölsäure, Öl- säureoleylester, Phenylethanol, Propylenglykol, Rizinolsäu- re, Triacetin, sowie auch Mischungen der genannten Stoffe. Dabei ist jedoch im Einzelfall die Reaktionsfähigkeit des Wirkstoffes Acetylsalicylsäure mit Estern und Säuren sowie Alkoholen zu berücksichtigen, wodurch der Einsatz dieser Stoffe limitiert wird. Für die Bildung der Rückschicht eignen sich zahlreiche Kunststoffmaterialien, die sich durch Festigkeit und Diffusionsfestigkeit auszeichnen, vor allem Polyester, Polyvinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellulosederxvate und viele andere mehr. Im Einzelfall kann ein Bedampfen der Rückschicht mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen, wie Sili- ciumdioxid, Aluminiumoxid o. ä. vorgenommen werden. Auch kann die Rückschicht zur Verbesserung der Akzeptanz auf der Außenseite hautfarbig lackiert oder auf andere Weise behandelt werden, um das äußere Erscheinungsbild zu verbessern. Die wiederablösbare, vor der Applikation des TTS auf die Haut zu entfernende Schutzschicht kann aus Polyestermaterial, aber auch aus beliebigen anderen, zur Verwendung auf der Haut geeigneten Kunststoffen hergestellt werden, z. B. aus Polyvinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellulosederivaten und vielen anderen mehr. Wie bei der Herstellung der Rückschicht kann auch bei der Schutzschicht eine zusätzliche Bedampfung mit diffusionssperrenden Stoffen erfolgen.The active ingredient-containing polymer matrix can additionally contain auxiliary substances and additives, e.g. B. fillers such as titanium dioxide, zinc oxide, chalk, activated carbon, finely divided silicon dioxide, and skin permeation-promoting additives which are known to the person skilled in the art. These include, for example, liquid additives such as short-chain alcohols, triglycerides, cholesterol, cineol, delta-tocopherol, diethylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, diisopropyl adipate, dimethyldecylphosphoxide, dimethylisosorbide, dimethyllauroylamide, dodecylsulfoxide, ethylacetylsulfoxide, ethylacetylsulfoxide, and other ethylenethylacid sulfates and aliphatic esters, ethylene glycol, ethylene glycol monolaurate and other esters and ethers of ethylene glycol and propylene glycol, 2-octyldodecanol, low-viscosity paraffin, glycerol, glycerol monooleate, glycerol monostearate, hydrogenated castor oil, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, lauric acid diurethane derivative (lauric acid diurethane derivative) Mixtures of many natural essential oils are), methyl benzoate, methyl octyl sulfoxide, mono- or diethylacetamide, N, N-diethyl-m-toluamide, octanol-1 and other volatile medium-chain alcohols, octanoic acid and other medium-chain aliphatic carboxylic acids, oil ethyl alcohol, olive oil, oleic acid, oleic acid oleyl ester, phenylethanol, propylene glycol, ricinoleic acid, triacetin, and also mixtures of the substances mentioned. However, the reactivity of the active ingredient acetylsalicylic acid with esters and acids as well as alcohols must be taken into account in individual cases, which limits the use of these substances. Numerous plastic materials which are characterized by strength and diffusion resistance are suitable for the formation of the backing layer, especially polyester, polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene, cellulose dervates and many others. In individual cases, the back layer can be vapor-coated with metals or other diffusion-blocking additives, such as silicon dioxide, aluminum oxide or the like. The rear layer can also be painted skin-colored on the outside to improve acceptance, or it can be treated in some other way to improve the external appearance. The removable protective layer to be removed before the application of the TTS to the skin can be made from polyester material, but also from any other plastics suitable for use on the skin, e.g. B. from polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, polyethylene, polypropylene, cellulose derivatives and many others. As with the production of the backing layer, additional vapor deposition with diffusion-blocking substances can also take place in the protective layer.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläuter .The invention is explained in more detail below with the aid of examples.
Beispiel 1example 1
Zusammensetzung der Matrix-Schicht eines erfindungsgemäßen TTSComposition of the matrix layer of a TTS according to the invention
Acetylsalicylsäure 19.05 %Acetylsalicylic acid 19.05%
Durotak® 318-2052 60,32 %Durotak ® 318-2052 60.32%
Oleum Citri 12,38 %Oleum Citri 12.38%
Plastoid® B 8,25 % Die Angaben bezeichnen die jeweiligen Massenanteile, bezogen auf die Gesamtmasse der Wirkstoffmatrix.Plastoid ® B 8.25% The details indicate the respective proportions by mass, based on the total mass of the active substance matrix.
Beispiel 2Example 2
In-vitro-Freisetzung von ASS aus einem erfindungsgemäßen TTS.In vitro release of ASA from a TTS according to the invention.
Die Bestimmung der ASS-Freisetzung erfolgte unter Verwen- d ng der "Paddle-over-disk"-Methode der USP.The ASA release was determined using the "paddle-over-disk" method of the USP.
Beispiel 3Example 3
Plasmaspiegel nach transdermaler ApplikationPlasma levels after transdermal application
In einer klinischen Studie wurden bei vier männlichen Pro- banden im täglichen Wechsel über einen Zeitraum von 14 Tagen jeweils zwei erfindungsgemäße Systeme (beladen mit jeweils 84 mg ASS) auf die Haut aufgeklebt.In a clinical study, four male subjects alternately applied two systems according to the invention (each loaded with 84 mg ASA) to the skin over a period of 14 days.
Am 10. und am 14. Tag wurde der Gehalt von Acetylsalicylsäure und Salicylsäure im Blutplasma mittels GC-MS be- stimmt. Während der Gehalt an Acetylsalicylsäure bei beiden Meßzeitpunkten unter der Erfassungsgrenze von 6 ng/ml blieb, lag der Salicylsäurespiegel bei 72 ± 18 ng/ml an Tag 10 und bei 157 ng/ml an Tag 14. On the 10th and 14th day, the content of acetylsalicylic acid and salicylic acid in the blood plasma was determined by GC-MS. While the acetylsalicylic acid content remained below the detection limit of 6 ng / ml at both times, the salicylic acid level was 72 ± 18 ng / ml on day 10 and 157 ng / ml on day 14.

Claims

Ansprüche Expectations
1. Verwendung von Acetylsalicylsäure zur Behandlung der Migräne und anderer serotoninabhängiger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) verabreicht wird.1. Use of acetylsalicylic acid for the treatment of migraines and other serotonin-dependent, platelet-mediated diseases, characterized in that the active ingredient is administered using a transdermal therapeutic system (TTS).
2. Verwendung von Acetylsalicylsäure zur Herstellung eines TTS zur Behandlung der Migräne und anderer serotoninabhängiger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen.2. Use of acetylsalicylic acid to produce a TTS for the treatment of migraines and other serotonin-dependent, platelet-mediated diseases.
3. Methode zur Behandlung von Migräne und anderer serotoninabhängiger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf der transdermalen Verabreichung von Acetylsalicylsäure mittels eines TTS beruht.3. Method for the treatment of migraines and other serotonin-dependent, platelet-mediated diseases, characterized in that it is based on the transdermal administration of acetylsalicylic acid by means of a TTS.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bzw. Methode nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es während der Behandlung nicht zum Aufbau eines erhöhten Acetylsalicylsäu- re-Blutplasmaspiegels kommt, jedenfalls aber ein Plasmaspiegel-Wert von 0,5 μg/ml nicht überschritten wird.4. Use according to claim 1 or 2, or method according to claim 3, characterized in that there is no build-up of an elevated acetylsalicylic acid blood plasma level during the treatment, but in any case not a plasma level value of 0.5 μg / ml is exceeded.
5. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß während der Behandlung im Tagesverlauf durchschnittliche Sa- licylat-Blutplasmaspiegel von mindestens 20 ng/ml, vorzugs- weise von 100 bis 400 ng/ml, beim Menschen erreicht werden.5. Use or method according to one or more of the preceding claims, characterized in that average salicylate blood plasma levels of at least 20 ng / ml, preferably from 100 to 400 ng / ml, are achieved in humans during the course of the day ,
6. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zum Zwecke der Migräne-Prophylaxe erfolgt, vorzugsweise zum Zwecke einer Dauer- oder Akutprophylaxe der Migräne. 6. Use or method according to one or more of the preceding claims, characterized in that it is carried out for the purpose of migraine prophylaxis, preferably for the purpose of permanent or acute prophylaxis of the migraine.
7. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die transdermale Verabreichung zusätzlich zu konservativen Mi- gräneprophylaxe- und anderen Therapieschemata erfolgt.7. Use or method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the transdermal administration is carried out in addition to conservative migraine prophylaxis and other therapy schemes.
8. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Acetylsalicylsäure in Kombination mit einem oder mehreren an- deren Wirkstoffe und / oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht wird.8. Use or method according to one or more of the preceding claims, characterized in that acetylsalicylic acid is administered in combination with one or more other active substances and / or in combination with auxiliary substances.
9. Verwendung oder Methode nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, daß der oder die andere (n) Wirkstoff (e) ausge- wählt ist bzw. sind aus der Gruppe, welche Serotonin-9. Use or method according to claim 8, characterized in that the other active ingredient (s) is or are selected from the group consisting of serotonin
Antagonisten, nicht-selektive Serotoninderivate, einfache Analgetika, Analgetika-Kombinationen, Ergotamin-Derivate, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) , Corticosteroide, Phenothiazine, Opiat-Analgetika, beta-Blocker, Calciumka- nalblocker, trizyklische Antidepressiva, Antiepileptika und Monoaminoxidase-Hemmer umfaßt .Antagonists, non-selective serotonin derivatives, simple analgesics, combinations of analgesics, ergotamine derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids, phenothiazines, opiate analgesics, beta-blockers, calcium channel blockers, tricyclic antidepressants, antiepileptic agents and hemoamine amine.
10. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationsdauer, bezogen auf ein einzelnes TTS, maximal eine Woche beträgt, vorzugsweise 1 bis 3 Tage, wobei eine kontinuierliche tägliche Anwendung über einen Zeitraum von mindestens 16 Stunden besonders bevorzugt wird.10. Use or method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the application duration, based on a single TTS, is a maximum of one week, preferably 1 to 3 days, with continuous daily use over a period of at least 16 hours especially is preferred.
11. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das TTS mindestens 1 mg und höchstens 100 mg Acetylsalicylsäure pro Tag an die Haut abgibt. 11. Use or method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the TTS delivers at least 1 mg and at most 100 mg acetylsalicylic acid to the skin per day.
12. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Acetylsalicylsäure enthaltende TTS Hautpermeationsraten im Bereich von 0.02-2 mg/cm2d, vorzugsweise im Bereich von 0,1-0,4 mg/cm2d, ermöglicht.12. Use or method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the TTS containing acetylsalicylic acid skin permeation rates in the range of 0.02-2 mg / cm 2 d, preferably in the range of 0.1-0.4 mg / cm 2 d , enables.
13. Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Acetylsalicylsäure zur Migränebehandlung nach einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, daß es einen Aufbau aus einer im wesentlichen Wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Matrixschicht (en) , sowie einer ablösbaren Schutzschicht aufweist, und daß mindestens eine der Matrixschichten Acetylsalicylsäure ent- hält .13. Transdermal therapeutic system for the administration of acetylsalicylic acid for migraine treatment according to one or more of the preceding claims, characterized in that it is composed of an essentially active substance- and moisture-impermeable backing layer, one or more active substance-containing matrix layer (s), and a detachable layer Has protective layer, and that at least one of the matrix layers contains acetylsalicylic acid.
14. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 13. dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Matrixschicht den Wirkstoff Acetylsalicylsäure zum überwiegenden Teil in kristalliner Form enthält, und daß zumindest ein Teil des Wirkstoffs Acetylsalicylsäure als stabile, wasserfreie, oberhalb von 132 °C schmelzende Modifikation kristallin vorliegt .14. Transdermal therapeutic system according to claim 13, characterized in that at least one matrix layer contains the active ingredient acetylsalicylic acid for the most part in crystalline form, and that at least part of the active ingredient acetylsalicylic acid is present as a stable, anhydrous, melting above 132 ° C modification crystalline.
15. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthält und / oder Hilfsstoffe, wobei der oder die weitere (n) Wirkstoff (e) vorzugsweise ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe, welche Serotonin- Antagonisten, nicht-selektive Serotoninderivate, einfache Analgetika, Analgetika-Ko binationen, Ergotamin-Derivate, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) , Corticosteroide, Phenothiazine, Opiat-Analgetika, beta-Blocker, Calciumka- nalblocker, trizyklische Antidepressiva, Antiepileptika und Monoaminoxidase-Hemmer umfaßt. 15. Transdermal therapeutic system according to claim 13 or 14, characterized in that it contains one or more further active substances and / or auxiliary substances, the further active substance (s) preferably being selected from the group which Serotonin antagonists, non-selective serotonin derivatives, simple analgesics, combinations of analgesics, ergotamine derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids, phenothiazines, opiate analgesics, beta-blockers, calcium channel blockers, tricyclic antidepressants and mono-antioxidants, Inhibitor includes.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 13-15, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in mindestens zwei voneinander getrennten Matrices mit von- einander unabhängigen Freisetzungsraten abgegeben werden.16. Transdermal therapeutic system according to one of claims 13-15, characterized in that the active ingredients are released in at least two separate matrices with mutually independent release rates.
17. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 13-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgaberate von Acetylsalicysäure mindestens 1 mg pro Tag und höchstens 100 mg pro Tag beträgt.17. Transdermal therapeutic system according to one of claims 13-16, characterized in that the rate of release of acetylsalicylic acid is at least 1 mg per day and at most 100 mg per day.
18. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 13-17, dadurch gekennzeichnet, daß es Hautpermeationsraten im Bereich von 0.02-2 mg/cm2d, vorzugsweise im Be- reich von 0,1-0,4 mg/cm2d, ermöglicht. 18. Transdermal therapeutic system according to one of claims 13-17, characterized in that it has skin permeation rates in the range of 0.02-2 mg / cm 2 d, preferably in the range of 0.1-0.4 mg / cm 2 d, allows.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008007897A (en) * 2005-12-20 2009-03-04 Teikoku Pharma Usa Inc Methods of transdermally administering an indole serotonin receptor agonist and transdermal compositions for use in the same.
TR201902233T4 (en) 2009-10-30 2019-03-21 Ix Biopharma Ltd Fast dissolving solid dosage form.
US20140083878A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Mylan Inc. Transdermal drug delivery device
KR20160001419A (en) * 2014-06-27 2016-01-06 포항공과대학교 산학협력단 Composition for skin permeation comprising cationic molecular transporters and anionic bioactive substance

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4218445A (en) * 1978-05-08 1980-08-19 Kasthuri Thirumalachar Mandaya N,N'Dibenzylethylenediamine-diacetylsalicylate, a novel chemotherapeutic agent for pain relief by external application
US4219548A (en) * 1978-09-01 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Topical anti-inflammatory composition
US5401730A (en) * 1990-07-06 1995-03-28 The Hope Heart Institute Method for reducing platelet aggregation
DE4332093C2 (en) * 1993-09-22 1995-07-13 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with the active ingredient acetylsalicylic acid and process for its preparation
DE4416927C1 (en) * 1994-05-13 1995-08-31 Lohmann Therapie Syst Lts Device for release of active agents from melt-type adhesive
WO1997004759A1 (en) * 1995-07-27 1997-02-13 Cal International Limited Transdermal patch containing aspirin
US5736126A (en) * 1996-03-15 1998-04-07 Van Engelen; H. Wayne Liquid transdermal analgesic
DE19701059C2 (en) * 1997-01-15 2000-12-21 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid
US5855907A (en) * 1997-03-24 1999-01-05 Peyman; Gholam A. Method of treatment of migraine
US6368618B1 (en) * 1999-07-01 2002-04-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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