EP1230221A1 - Verfahren zur herstellung n-substituierter 2-pyrazolin-5-one - Google Patents

Verfahren zur herstellung n-substituierter 2-pyrazolin-5-one

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Publication number
EP1230221A1
EP1230221A1 EP00979592A EP00979592A EP1230221A1 EP 1230221 A1 EP1230221 A1 EP 1230221A1 EP 00979592 A EP00979592 A EP 00979592A EP 00979592 A EP00979592 A EP 00979592A EP 1230221 A1 EP1230221 A1 EP 1230221A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
reaction
general formula
substituted
aqueous
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00979592A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans Rupert Merkle
Erich Fretschner
Knut Koob
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1230221A1 publication Critical patent/EP1230221A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of N-substituted 2-pyrazolin-5-ones of the general formula I.
  • R represents Ci-Cs-alkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl, phenyl, naphthyl or phenyl-C ⁇ -C4-alkyl, which optionally have one or more substituents which are inert to aqueous alkali.
  • N-substituted pyrazolinones are valuable intermediates in the manufacture of pharmaceuticals and crop protection products.
  • US Pat. No. 4,557,753 describes the preparation of benzoyl-substituted 5-benzyloxy-l-methylpyrazoles, which are prepared starting from l-methylpyrazolin-5-one.
  • N-substituted pyrazolones are prepared by cyclization of ⁇ -functionalized acid derivatives with substituted hydrazines.
  • EP-A 240 001 provides an overview of various synthetic methods. This document also describes a process in which a hydrazone of a ⁇ -hydrazinopropionic acid derivative is cyclized in the presence of a base. The aforementioned methods all make use of substituted hydrazines. Substituted hydrazines are difficult to access and therefore expensive. In addition, substituted hydrazines are usually very toxic. The preparation of N-substituted pyrazolinones from known or otherwise accessible pyrazole precursors is therefore desirable.
  • the object of the present invention is to provide an economical process for the preparation of the 2-pyrazolin-5-ones of the general formula I defined at the outset, which is based on already known or easily accessible pyrazoles.
  • the present invention relates to a process for the preparation of N-substituted 2-pyrazolin-5-ones of the formula I defined at the outset, which is characterized in that a compound of the general formula II
  • Y is CN or a group of the formula R '(O) C, in which R' is a hydroxyl group or a radical which can be saponified with alkali metal hydroxide,
  • the process according to the invention thus also includes the preparation of the compounds Ia.
  • Organic radicals R ' which can be saponified under basic reaction conditions, such as alkali metal hydroxide, are known to the person skilled in the art.
  • suitable radicals R ' are C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy and n-butoxy, which can also be substituted, furthermore phenyloxy and benzyloxy, which can also be substituted on the phenyl ring.
  • substituents are halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, nitro and C ! -C 4 alkoxy.
  • Preferred basic saponifiable radicals R ' are -CC 4 alkoxy, especially methoxy and ethoxy.
  • Y stands for a CN group, ie the compound II is a nitrile derivative, the saponification of the nitrile group to form the carboxyl group takes place under the reaction conditions of the first stage. The same applies if Y is R '(0) C and R' is a group which can be saponified with alkali metal hydroxide.
  • Halogen X preferred according to the invention is chlorine or bromine, in particular chlorine.
  • -C-C 8 alkyl a linear or branched alkyl chain with 1 to 8 carbon atoms, for.
  • B methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, 2-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl , 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, n-octyl and 2-ethylhexyl.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl mono- or bicyclic hydrocarbon radicals having 3 to 8 carbon atoms, e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl and 2.2.2-bicyclooctyl.
  • Phenyl -CC-C 4 alkyl represents a C ⁇ -C 4 alkyl group which is substituted with phenyl, for. B. benzyl, 1-phenylethyl and 2-phenylethyl.
  • the aforementioned radicals, as well as phenyl and naphthyl, can have one or more substituents which are inert to aqueous alkali metal hydroxide solutions.
  • substituents which are inert to aqueous alkali metal hydroxide solutions.
  • examples of such radicals are -CC 4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, furthermore trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethoxy and pentafluoroethoxy.
  • alkali-stable substituents for the radicals cycloalkyl, phenyl, naphthyl, and phenyl-C 1 -C 4 alkyl and Ci-C 4 alkyl considered.
  • the three last-mentioned substituents can also have one or more chlorine or fluorine atoms as alkali-inert substituents on the phenyl group or
  • R preferably represents Ci-Cs-alkyl and in particular C 1 -C 4 -alkyl, which are preferably unsubstituted, and particularly preferably methyl or ethyl.
  • the starting compounds of the formula II are known to the person skilled in the art and are readily accessible (see EP-A 350176). Unknown compounds of the formula II can be prepared, for example, in a simple manner by oxidation of N-substituted 5-halo-4-methylpyrazoles by the process described in EP-A 350 176.
  • a compound of the general formula II is reacted with alkali metal hydroxide in molar excess in an aqueous reaction medium.
  • a molar excess of alkali metal hydroxide is ensured in the case of the compounds of the general formula II if more than 2 mole of alkali metal hydroxide is used per mole of compound II.
  • Group C (0) R 'required preference is given to using 3 to 20 mol of alkali metal hydroxide and in particular 5 to 12 mol of alkali metal hydroxide per mole of compound II.
  • Preferred alkali hydroxides are sodium hydroxide and potassium hydroxide, especially sodium hydroxide.
  • Both aqueous and mixtures of water and water-miscible organic solvents are suitable as aqueous reaction media.
  • the water-miscible organic solvents are preferably inert to alkali hydroxide under the reaction conditions. Examples of suitable organic solvents are
  • the aqueous reaction medium will not contain more than 50% by volume, preferably not more than 30% by volume and in particular not more than 10% by volume of an organic, water-miscible solvent.
  • water is the sole solvent.
  • the first reaction step is particularly preferably carried out in an aqueous alkali metal hydroxide solution which contains 10 to 50% by weight and in particular 20 to 40% by weight of alkali metal hydroxide.
  • the first reaction step is carried out at an elevated temperature.
  • An elevated temperature is understood to mean heating to generally at least 50 ° C. and preferably at least 90 ° C. As a rule, the reaction temperature will not exceed 200 ° C.
  • the reaction is very particularly preferably carried out at temperatures in the range from 120 to 200.degree.
  • the first reaction step will be carried out without pressure or under increased pressure.
  • a reaction pressure of 1 to 10 bar is generally established.
  • Typical reaction conditions are, for example, in a purely aqueous reaction medium 150 to 180 ° C and 5 to 7 bar.
  • the reaction will lead to almost complete conversion of the starting compound II.
  • the time required to achieve almost complete conversion naturally depends on the reaction conditions chosen and can vary between 0.5 h and 24 h. Typical reaction times in purely aqueous systems are usually in the range of 2 to 10 hours.
  • the reaction product obtained in the first reaction step is reacted under acidic conditions.
  • the formation of compound I occurs under C0 2 development.
  • the C0 2 development is based on the splitting off of the 4-position ⁇ f- if * K> t
  • reaction conditions are maintained for a certain period of time, which can be from a few minutes to a few hours.
  • the compound I is isolated in the customary manner by working up the reaction mixtures of the second reaction step by customary workup methods, for example by extractive working up of the liquid reaction mixture with an organic solvent or by removing the solvent and isolating the target compound from the residue obtained in this way.
  • a base e.g. neutralize pH 6 to 7.
  • Suitable bases are alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, alkaline earth metal carbonates and alkaline earth metal hydroxides.
  • Alkali metal hydroxides and in particular sodium hydroxide solution are usually used for neutralization.
  • the salt load it is often advantageous, because of the salt load, to remove the aqueous reaction medium of the second reaction stage, preferably after neutralization, by distillation or by evaporation in vacuo, to remove the compound I, or to remove the residue with a suitable organic solvent.
  • the person skilled in the art will select the solvents in such a way that the desired product is soluble in them, but not the salts resulting from the neutralization.
  • Typical organic solvents for extraction are C 2 -C 6 alcohols, such as ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, amyl alcohol and isoamyl alcohol, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethylbenzene and xylene.
  • the aqueous reaction medium of .2. Work up the reaction stage, preferably after neutralization, extractively with a polar solvent which is immiscible or only miscible with water, for example by extraction with a C 6 -C 6 alcohol such as n-butanol, isobutanol, amyl alcohol or isoamyl alcohol, or with one of the abovementioned aromatic hydrocarbons.
  • a C 6 -C 6 alcohol such as n-butanol, isobutanol, amyl alcohol or isoamyl alcohol, or with one of the abovementioned aromatic hydrocarbons.
  • the extraction can be carried out in portions or continuously.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter 2-Pyrazolin-5-one der allgemeinen Formel (I), mit der in Anspruch 1 für R angegebenen Bedeutung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), mit den in Anspruch 1 für R, X und Y angegebenen Bedeutungen, bei erhöhter Temperatur mit einem molaren Überschuss Alkalihydroxid in einem wässrigen Reaktionsmedium umsetzt und anschliessend durch Zugabe einer Säure einen pH-Wert </= 6 einstellt.

Description

Verfahren zur Herstellung N-substituierter 2-Pyrazolin-5-one
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter 2-Pyrazolin-5-one der allgemeinen Formel I
R worin
R für Ci-Cs-Alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phe- nyl-Cχ-C4-alkyl steht, die gegebenenfalls einen oder mehrere gegenüber wässrigem Alkali inerte Substituenten aufweisen.
N-substituierte Pyrazolinone sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln. So beschreibt beispielsweise die US 4,557,753 die Herstellung von Benzoyl-substituierten 5-Benzyloxy-l-methylpyrazolen, die ausge- hend von l-Methylpyrazolin-5-on hergestellt werden.
In der Regel stellt man N-substituierte Pyrazolone durch Cycli- sierung von ß-funktionalisierten Säurederivaten mit substituierten Hydrazinen her. Eine Übersicht über verschiedene Synthesemethoden gibt die EP-A 240 001. In dieser Schrift wird außerdem ein Verfahren beschrieben, bei dem man ein Hydrazon eines ß-Hydrazinopro- pionsäurederivats in Gegenwart einer Base cyclisiert. Die vorgenannten Verfahren machen alle von substituierten Hydrazinen Gebrauch. Substituierte Hydrazine sind zum einen schwer zugänglich und daher teuer. Zudem sind substituierte Hydrazine in der Regel sehr giftig. Die Herstellung von N-substituierten Pyrazolinonen aus bereits bekannten oder anderweitig zugänglichen Pyrazolvor- stufen ist daher wünschenswert.
Dorn et al. (J. Pract. Chem. 313, 1971, S. 115-128) beschreiben ein Verfahren, bei dem man zunächst 3-Pyrazolidone am 1-Stick- stoff acyliert, anschließend am 2-Stickstoff mit Alkylchloriden oder Dialkylsulfaten alkyliert und dann unter oxidierenden Bedin- gungen die Acylgruppe wieder abspaltet. Hierbei werden N-substituierte 5-Hydroxypyrazole bzw. deren Tautomere 2-Pyrazolin-5-one erhalten. Das Herstellungsverfahren ist jedoch aufgrund der Vielzahl von Reaktionsschritten nicht wirtschaftlich. Außerdem sind Dialkylsulfate sehr toxisch.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten 2-Pyrazolin-5-one der allgemeinen Formel I bereitzustellen, bei dem man von bereits bekannten oder leicht zugänglichen Pyrazolen ausgeht.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten erhalten werden, wenn man 5-Halogenpyrazol-4-carbonsäuren oder deren basisch verseifbare Derivate bei erhöhter Temperatur mit wässrigen Alkalihydroxid-Lösungen umsetzt und anschließend die Reaktionsmischung ansäuert.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Her- Stellung N-substituierter 2-Pyrazolin-5-one der eingangs definierten Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
für Halogen, und
Y für CN oder eine Gruppe der Formel R' (O)C stehen, worin R' eine Hydroxylgruppe oder einen mit Alkalihydroxid verseifba- ren Rest bedeutet,
und worin R die für Formel I genannten Bedeutungen aufweist,
bei erhöhter Temperatur mit einem molaren Uberschuss Alkalihydro- xid in einem wässrigen Reaktionsmedium umsetzt und anschließend durch Zugabe einer Säure einen pH-Wert < 6 einstellt.
Im Folgenden werden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit
Y = R' (O)C und R' = OH auch als 5-Halogenpyrazol-4-carbonsäuren und die Verbindungen mit Y = CN oder Y = R'(0)C mit R' φ OH als
5-Halogenpyrazol-4-carbonsäurederivate bezeichnet. Die Verbindungen der Formel I stehen im Gleichgewicht mit den 5-Hydroxypyrazolen der Formel Ia
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst somit auch die Herstellung der Verbindungen Ia.
Organische Reste R', die unter basischen Reaktionsbedingungen, wie Alkalihydroxid, verseifbar sind, sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für geeignete Reste R' sind C1-C4-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und n-Butoxy, die auch substituiert sein können, weiterhin Phenyloxy und Benzyloxy, die am Phenylring auch substituiert sein können. Beispiele für Substituenten sind Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, weiterhin Nitro und C!-C4-Alkoxy. weitere basisch verseifbare Reste R' sind NH2 und Halogen. Bevorzugte basisch verseifbare Reste R' sind Cι-C4-Alkoxy, insbesondere Methoxy und Ethoxy. Sofern Y für eine Gruppe CN steht, die Verbindung II also ein Nitrilderivat ist, findet unter den Reaktionsbedingungen der ersten Stufe die Verseifung der Nitrilgruppe zur Carboxylgruppe statt. Das Gleiche gilt, wenn Y für R' (0)C steht und R' eine mit Alkalihydroxid verseifbare Gruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen II sind die Carbonsäuren, d.h. Rest R' steht für Hydroxy (= OH). Ebenfalls bevorzugt sind Ver- bindungen II, worin Y für R'(0)C steht und R' Cι-C4-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy bedeutet .
Erfindungsgemäß bevorzugtes Halogen X ist Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Die Art des Substituenten R ist für die erfindungsgemäße Reaktion von untergeordneter Bedeutung. Die für R genannten Bedeutungen stellen Sammelbegriffe für individuelle Reste dar. Hierbei bedeuten:
Cι-C8-Alkyl: eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 C-Atomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Di- methylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Ethylbu- tyl, 2-Ethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl und 2-Ethylhexyl. C3-C8-Cycloalkyl: mono- oder bicyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Norbornyl und 2.2.2-Bicyclooctyl .
Phenyl-Cι-C4-alkyl steht für eine Cχ-C4-Alkylgruppe, die mit Phenyl substituiert ist, z. B. Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phe- nylethyl.
Die vorgenannten Reste, sowie Phenyl und Naphthyl, können einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die gegenüber wässrigen Alkalihydroxid-Lösungen inert sind. Beispiele für derartige Reste sind Cι-C4-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, tert.- Butoxy, weiterhin Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluorme- thoxy und Pentafluorethoxy. Darüber hinaus kommen für die Reste Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl und Phenyl-C1-C4-alkyl als Alkalistabile Substituenten auch Ci-C4-Alkyl in Betracht. Die drei letztgenannten Substituenten können an der Phenylgruppe bzw. an der Naphthylgruppe auch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome als Alkali-inerte Substituenten aufweisen.
R steht vorzugsweise für Ci-Cs-Alkyl und insbesondere für Cι-C4-Alkyl, die vorzugsweise nicht substituiert sind, und besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind dem Fachmann bekannt und gut zugänglich (siehe EP-A 350176). Nicht bekannte Verbindungen der Formel II können beispielsweise in einfacher Weise durch Oxidation N-substituierter 5-Halogen-4-methylpyrazole nach dem in der EP-A 350 176 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren setzt man in einem ersten Schritt eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Alkalihydroxid in molarem Uberschuss in einem wässrigen Reaktionsmedium um. Ein molarer Uberschuss an Alkalihydroxid ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II dann gewährleistet, wenn man pro Mol Verbindung II mehr als 2 Mol Alkalihydroxid einsetzt. In der ersten Stufe werden ein Mol für den Austausch des Halogens X durch Hy- droxy und ein Mol für die Verseifung bzw. Neutralisation der
Gruppe C(0)R' benötigt. Erfindungsgemäß bevorzugt setzt man 3 bis 20 Mol Alkalihydroxid und insbesondere 5 bis 12 Mol Alkalihydroxid je Mol Verbindung II ein. Bevorzugte Alkalihydroxide sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, insbesondere Natriumhydroxid. Als wässrige Reaktionsmedien kommen sowohl Wasser als auch Gemische aus Wasser und wassermischbaren organischen Lösungsmitteln in Betracht. Die wassermischbaren organischen Lösungsmittel sind vorzugsweise gegenüber Alkalihydroxid unter Reaktionsbedingungen inert. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind
Cι-C4-Alkanole, insbesondere Methanol und Ethanol, weiterhin Di e- thylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykol, Glycerin, Diethy- lenglykol, Triethylenglykol und vergleichbare. In der Regel wird das wässrige Reaktionsmedium nicht mehr als 50 Vol-%, vorzugs- weise nicht mehr als 30 Vol-% und insbesondere nicht mehr als 10 Vol-% eines organischen, wassermischbaren Lösungsmittels enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Wasser alleiniges Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt führt man den ersten Reaktionsschritt in einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung durch, die 10 bis 50 Gew.-% und insbesondere 20 bis 40 Gew.-% Alkalihydroxid enthält.
Erfindungsgemäß wird der erste Reaktionsschritt bei erhöhter Tem- peratur durchgeführt. Unter erhöhter Temperatur versteht man ein Erwärmen auf in der Regel wenigstens 50 °C und vorzugsweise wenigstens 90 °C. In der Regel wird die Reaktionstemperatur 200 °C nicht überschreiten. Ganz besonders bevorzugt führt man die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von 120 bis 200 °C durch.
Je nach Reaktionstemperatur wird man den ersten Reaktionsschritt drucklos oder unter erhöhtem Druck durchführen. Bei Reaktionstemperaturen oberhalb 100 °C stellt sich in der Regel ein Reaktionsdruck von 1 bis 10 bar ein. Typische Reaktionsbedingungen sind beispielsweise bei einem rein wässrigen Reaktionsmedium 150 bis 180 °C und 5 bis 7 bar.
In der Regel wird man die Reaktion zu einem nahezu vollständigen Umsatz der Ausgangsverbindung II führen. Unter Umsatz versteht man hier die Umwandlung der Halogengruppe X im Pyrazol II in eine Hydroxylgruppe bzw. die Bildung des entsprechenden Alkoholats sowie die Verseifung der Nitrilgruppe (X = CN) oder der Gruppe -C(0)R', wenn R' Φ OH. Die Dauer zur Erreichung eines nahezu vollständigen Umsatzes hängt naturgemäß von den gewählten Reak- tionsbedingungen ab und kann zwischen 0,5 h und 24 h variieren. Typische Reaktionsdauern in rein wässrigen Systemen liegen in der Regel im Bereich von 2 bis 10 h.
Im zweiten Reaktionsschritt wird das im ersten Reaktionsschritt erhaltene Reaktionsprodukt unter sauren Bedingungen umgesetzt. Hierbei tritt unter C02-Entwicklung die Bildung der Verbindung I ein. Die C02-Entwicklung ist auf die Abspaltung der in der 4-Posi- ιf- if* K> t
LΠ O tπ o Ul o Ul O Ul
xylierung die Reaktionsbedingungen noch einen gewissen Zeitraum, der wenige Minuten bis einige Stunden betragen kann, beibehalten.
Die Isolierung der Verbindung I erfolgt in üblicher Weise durch Aufarbeitung der Reaktionsmischungen des zweiten Reaktionsschrit- tes nach üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch extraktive Aufarbeitung der flüssigen Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Entfernen des Lösungsmittels und Isolieren der Zielverbindung aus dem dabei erhaltenen Rück- stand. Vor der Aufarbeitung empfiehlt es sich, die Reaktionsmischung der zweiten Reaktionsstufe mit einer Base auf pH-Werte > 6, z.B. pH 6 bis 7, zu neutralisieren. Geeignete Basen sind Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate, Erdalka- licarbonate und Erdalkalihydroxide. üblicherweise wird man Alka- lihydroxide und insbesondere Natronlauge zur Neutralisation einsetzen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es aufgrund der anfallenden Salzfracht häufig vorteilhaft, zur Isolierung der Verbindung I das wässrige Reaktionsmedium der 2. Reaktionsstufe, vorzugsweise nach Neutralisation, destillativ oder durch Verdampfen im Vakuum weitgehend oder vollständig zu entfernen und Rückstand mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu extrahieren. Dabei wird der Fachmann die Lösungsmittel so auswählen, dass das gewünschte Produkt in ihnen löslich ist, nicht jedoch die bei der Neutralisation anfallenden Salze. Typische organische Lösungsmittel zur Extraktion sind C2-C6-Alkohole, wie Ethanol, n-Propanol, iso-Pro- panol, n-Butanol, Isobutanol, Amylalkohol und Isoamylalkohol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Ethylbenzol und Xy- lole. Nach Einengen des Extraktes zur Trockne fällt dann die ZielVerbindung I an und kann in üblicher Weise weiter gereinigt und aufgearbeitet werden.
Ebenso kann man das wässrige Reaktionsmedium der .2. Reaktions- stufe, vorzugsweise nach Neutralisation, extraktiv mit einem polaren, mit Wasser nicht oder nur eingeschränkt mischbaren Lösungsmittel aufarbeiten, beispielsweise durch Extraktion mit einem C -C6-Alkohol wie n-Butanol, Isobutanol, Amylalkohol oder Isoamylalkohol, oder mit einem der vorgenannten aromatischen Koh- lenwasserstoffe. Die Extraktion kann in portionsweise oder kontinuierlich durchgeführt werden.
Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im Folgenden eine typische Verfahrensvorschrift für die Umsetzung der Ver- bindungen II zu den 2-Pyrazolin-5-onen beschrieben: *» 4* O l to t in O Ul 0 Ul 0 Ul O l
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3 a Φ
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Hj Hi p: rt 01
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Φ h
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Φ μ-
H-1 1
Beispiel 2 (Herstellung von l-Ethyl-2-pyrazolin-5-on = 5-Hy- droxy-1-ethylpyrazol)
4 g 5-Chlor-l-ethyl-4-pyrazolcarbonsäure wurden in 40 g 25 gew.-%iger Natronlauge gelöst und analog der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise umgesetzt. Die Reaktionstemperatur der ersten Reaktionsstufe lag bei 170 °C, der Reaktionsdruck bei 7,5 bar. Die Reaktionsdauer betrug 8 h. Bei Aufarbeitung in der für Beispiel 1 beschriebenen Weise erhielt man 2,3 g der Zielver- bindung mit einem Gehalt von 99,7 % (bestimmt mittels Gaschromatographie). Dies entspricht einer Ausbeute von 89,4 % der Theorie. Der Schmelzpunkt lag bei 88 °C. Das Produkt wurde durch Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe identifiziert.
Beispiel 3 (Herstellung von l-Methyl-2-pyrazolin-5-on, Aufarbeitung durch flüssig-flüssig-Extraktion)
10 g 5-Chlor-l-methylpyrazol-4-carbonsäure wurden wie in Beispiel 1 zunächst mit 100 g 25 gew.-%iger Natronlauge und anschließend unter sauren Bedingungen umgesetzt. Nach Neutralisation der sauren Reaktionsmischung mit 25 gew.-%iger Natronlauge auf pH 6,5 wurde die Reaktionsmischung in einen flüssig-flüssig-Extraktor überführt und mit Isobutanol bei Siedetemperatur des Lösungsmittels extrahiert. Nach Isolierung der organischen Phase und Abde- stillieren des Isobutanols verblieben 5,8 g l-Methyl-2-pyrazoli- non zurück (Reinheit laut GC: 98,1 %). Der Schmelzpunkt lag bei 112 °C. Die Ausbeute betrug 92,5 % der Theorie.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung N-substituierter 2 -Pyrazolin-5-one der allgemeinen Formel I
worin
R für Cx-Cs-Alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-Cχ-C4-alkyl steht, die gegebenenfalls einen oder mehrere gegenüber wässrigem Alkali inerte Substituenten aufweisen,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- meinen Formel II
worin
X für Halogen, und
y für CN oder eine Gruppe R' (O)C stehen,
worin R' eine Hydroxylgruppe oder einen mit Alkalihydroxid verseifbaren Rest bedeutet,
und R die für Formel I genannten Bedeutungen aufweist, bei erhöhter Temperatur mit einem molaren Uberschuss Alkalihydroxid in einem wässrigen Reaktionsmedium umsetzt und anschlie- ßend durch Zugabe einer Säure einen pH-Wert < 6 einstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit wenigstens 3 Mol Alkalihydroxid, bezogen auf 1 Mol der Verbindung II umsetzt.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit wässrigem Alkalihydroxid bei einer Temperatur oberhalb 90 °C durchführt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe der Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 °C erfolgt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, worin
Y eine Gruppe R' (O)C bedeutet;
R' für Cχ-C -Alkyloxy oder OH steht; X für Chlor oder Brom steht; und
R eine der für Formel I genannten Bedeutungen aufweist.
6. verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einer wässrigen, 10 bis 50 gew.-%igen Natronlauge durchführt.
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