EP1173214A2 - Arzneistoffverwendung zur vermeidung von nitrattoleranz - Google Patents
Arzneistoffverwendung zur vermeidung von nitrattoleranzInfo
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- EP1173214A2 EP1173214A2 EP00943550A EP00943550A EP1173214A2 EP 1173214 A2 EP1173214 A2 EP 1173214A2 EP 00943550 A EP00943550 A EP 00943550A EP 00943550 A EP00943550 A EP 00943550A EP 1173214 A2 EP1173214 A2 EP 1173214A2
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- xanthine oxidase
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Definitions
- the present invention relates to the use of medicaments for avoiding nitrate and / or nitrate cross tolerance as well as pathological phenomena associated therewith.
- GTN glycerol trinitrate
- PETN pentaerythrityl tetranitrate
- ISMN isosorbide-5-mononitrate
- ISMN isosorbide-5-mononitrate
- ISMN isosorbide-5-mononitrate
- DE-OS-2221080 DE-OS-2751934, DE-OS-3028873, DE-PS-2903927, DE-OS-3102947, DE-OS-3124410
- EP- A1- 045076 EP-A1-057847, EP-A1-059664, EP-A1-064194, EP-A1-067964, EP-A1-143507
- US-PS-3886186 US-PS-4065488, US-PS- 4417065, US-PS-4431829
- Isosorbide Dinitrate ISDN
- L. Goldberg Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)
- Propatyl Nitrate Medard, Mem.
- Preparations for the treatment of angina pectoris or ischemic heart disease are generally known. It is carried out in accordance with the working methods and rules which are generally familiar to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be used and the pharmaceutical auxiliaries used being based primarily on the active ingredient to be processed. Questions of its chemical-physical properties, in particular the explosive properties known to be attached to the organic nitrates, which require attention to special safety precautions and special processing technologies, the chosen form of application, the desired duration of action and the avoidance of drug-auxiliary incompatibilities are of particular importance.
- Substances are their use for the treatment and prevention of diseases described, which are caused by pathologically increased concentrations of sulfur-containing amino acids in body fluids. These disease states, caused by congenital or acquired defects in the metabolism of these amino acids and which are characterized by increased blood and urine concentrations of said amino acids (homocystinuria), are summarized under the term homocysteinemia (WO-A1 -92/18002).
- homocysteinemia WO-A1 -92/18002
- the use of certain organic nitric acid esters as endothelial protective agents (DE-A1 -4410997) and as agents for the treatment of erectile dysfunction (WO-A1 -96/32118) have recently been described.
- the known organic nitrates (nitric acid esters) have a number of therapeutic disadvantages.
- nitrate tolerance can be observed, ie the decrease in the nitrate effect at high doses or when long-acting nitrates are applied.
- Side effects such as headache, dizziness, nausea, weakness, reddening of the skin and the risk of a greater drop in blood pressure with reflex tachycardia are also documented (Mutschier, drug effects,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991).
- the metabolism of GTN and other organic nitrates has been extensively investigated (Taylor et al., Moscow. Drug Metab., 10 (1987), 207).
- organic nitrates have a pronounced oxidative effect on compounds carrying thiol groups (Boschan et al., Chem. Rev. 55, 485 (1955); Taylor et al., Progress in drug metabolism, Vol. 10, 207 ( 1987); Feelisch et al., Methods in Nitric Oxide Research, John Wiley & Sons, Chichester, 1996)). Furthermore, it is generally accepted and scientifically well documented that organic nitrates inevitably trigger counter-regulatory processes via the NO mechanism, for example the formation of angiotensin II in the vascular wall, which form large amounts of superoxide radicals when the endothelial enzyme NADH synthase is activated.
- nitrate tolerance is determined by a massive accumulation of superoxide radicals, which lead to the formation of peroxynitrite and thus inactivation of NO according to the reaction scheme ON ' + 0 2 ' ⁇ ONOO.
- antioxidants such as ascorbic acid (vitamin C) or vitamin E (Münzel et al., The physiology and pathophysiology of the nitric oxide / superoxide System, Vascular Endothelium (GVR Born, CJ Schwartz edt., P.
- peroxynitrite itself breaks down again into superoxide and NO radicals and thus serves independently as a source of NO (Moro et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 91 (1994), 6702; Moro et al., Br. J Pharmacol 116 (1995), 1999).
- the xanthine oxidase in turn can release NO from organic nitrates under hypoxic conditions (Millar et al., FEBS Lett. 427 (2) (1998), 225; Millar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 249 (1998), 767).
- NO itself inhibits xanthine oxidase (Fukahori et al., Free Rad. Res. 21 (4) (1994), 203; Cote et al., Am. J. Physiol. 271 (1996), L869).
- xanthine oxidase also called xanthine oxidoreductase in more recent literature, have been extensively investigated (Fridovich, J. Biol. Chem. 245 (1970), 4053; Battelli et al., FEBS Lett. 113 (1980), 47; Parks et al ., Acta Physiol. Scand. Suppl. 1986; 548: 87-99; Parks et al., Am. J. Physiol. 254 (Gastrointes. Liver Physiol. 17) (1988), G768; Kooij, Histochem. J. 26 (1994), 889; Hille, Chem. Rev.
- the object of the invention is to counteract nitrate and / or nitrate cross tolerance as well as pathological phenomena associated with this by using suitable medicinal substances.
- the object of the invention is achieved by the use of antagonists of purine derivative metabolizing enzymes to prevent or reduce nitrate and / or nitrate cross tolerance and of pathological phenomena associated with them.
- An antagonist for the purposes of the present invention is a substrate which competes with purine derivatives or an inhibitor of the enzyme.
- the terms competitive or non-competitive inhibitor are also suitable for describing the term antagonist.
- a particular and preferred embodiment of the invention is the use of antagonists of xanthine oxidase to prevent or reduce nitrate and / or nitrate cross-tolerance and of pathological phenomena associated therewith, wherein the antagonist can have the meaning described above. Allopurinol or oxipurinol are e.g. B.
- nitrate tolerance by the procedure according to the invention for. B. by inhibition of xanthine oxidase by means of allopurinol or its active metabolite oxipurinol (alloxanthin) can be antagonized and the reactivity of the considered vessels, which no longer adequately react to NO in the state of nitrate tolerance, could be restored to nitrogen monoxide. It was unexpected for the person skilled in the art that the state of the extinct (not present) NO effect can be eliminated and the effect of exogenously supplied NO can be restored with continuous administration of nitrate.
- Tablets containing 20 mg, 40 mg or prolonged-release tablets containing 40 mg or 60 mg isosorbide mononitrate and at the same time 100 mg allopurinol are blistered, provided with instructions for use and spatially combined in a packaging unit.
- Tablets containing 20 mg pentaerythrityl tetranitrate and 100 mg allopurinol are blistered, provided with instructions for use and spatially combined in a packaging unit.
- Tablets containing 50 mg of pentaerythrityl tetranitrate and 300 mg of allopurinol are blistered, provided with instructions for use and spatially combined in a packaging unit.
- Tablets containing 80 mg of pentaerythrityl tetranitrate and 100 mg of allopurinol are blistered, provided with instructions for use and spatially combined in a packaging unit.
- Tablets containing a coronary therapeutic and tablets containing a xanthine oxidase inhibitor are blistered separately, provided with instructions for use and combined in a packaging unit in a spatially separate manner.
- Tablets containing 40 mg of pentaerythrityl tetranitrate and at the same time 40 mg of propranolol hydrochloride are blistered, provided with instructions for use and spatially combined in a packaging unit.
- ROS reactive oxygen species
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Abstract
Die Erfindung beschreibt die Verwendung von Arzneistoffen zur Vermeidung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen.
Description
ARZNEISTOFFVERWENDUNG ZUR VERMEIDUNG VON NITRATTOLERANZ
Anwendungsgebiet der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Arzneistoffen zur Vermeidung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen.
Bekannter technischer Hintergrund Organische Salpetersäureester wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US-PS-2370437), lsosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS-2221080, DE-OS- 2751934, DE-OS-3028873, DE-PS-2903927, DE-OS-3102947, DE-OS-3124410, EP-A1- 045076, EP-A1-057847, EP-A1-059664, EP-A1-064194, EP-A1-067964, EP-A1-143507, US-PS-3886186, US-PS-4065488, US-PS-4417065, US-PS-4431829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS-984523) oder Nicorandil (US-PS- 4200640) und ähnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit
(IHK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, u.a.). Die galenische Verarbeitung der organischen Nitrate zu pharmazeutischen
Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischämischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt. Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, insbesondere die den organischen Nitraten bekanntermaßen anhaftenden Sprengstoffeigenschaften, was der Beachtung besonderer Sicherheitsvorkehrungen und besonderer Verarbeitungstechnologien bedarf, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff- Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-A5-293492, DE-AS-2623800, DE-OS- 3325652, DE-OS-3328094, DE-PS-4007705, DE-OS-4038203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)). Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender
Substanzen ist deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen
beschrieben, welche ihre Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in Körperfiüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-A1 -92/18002). Die Verwendung bestimmter organischer Salpetersäureester als endothelprotektive Mittel (DE-A1 -4410997) sowie als Mittel zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (WO-A1 -96/32118) wurden kürzlich beschrieben. Den bekannten organischen Nitraten (Salpetersäureestern) haftet eine Reihe therapeutischer Nachteile an. So ist z.B. die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d.h. die Abnahme der Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation längerwirkender Nitrate. Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl, Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie belegt (Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991). Der Metabolismus von GTN und weiterer organischer Nitrate wurde umfangreich untersucht (Taylor et al., Prag. Drug Metab., 10 (1987), 207). Dabei wurde unter anderem festgestellt, daß organische Nitrate eine ausgesprochene oxidative Wirkung auf thiolgruppentragende Verbindungen besitzen (Boschan et al., Chem. Rev. 55, 485 (1955); Taylor et al., Progress in drug metabolism, Vol. 10, 207 (1987); Feelisch et al., Methods in Nitric Oxide Research, John Wiley & Sons, Chichester, 1996)). Weiterhin ist es allgemein akzeptiert und wissenschaftlich umfangreich belegt, daß organische Nitrate über den NO-Mechanismus unvermeidlich gegenregulatorische Prozesse, z.B. die Bildung von Angiotensin II in der vaskulären Wand, auslösen, welche durch Aktivierung des endothelialen Enzyms NADH-Synthase große Mengen an Superoxidradikalen bilden, die selbst stark oxidativ wirken sowie augenblicklich mit dem aus organischen Nitraten freigesetzten NO reagieren. Nach gängiger Auffassung wird der Zustand der Nitrattoleranz determiniert durch einen massiven Anfall von Superoxid-Radikalen, die nach dem Reaktionsschema ON' + 02 ' → ONOO zur Bildung von Peroxynitrit und dadurch zur Inaktivierung von NO führen. Diese Auffassung wird bestärkt durch die Tatsache, daß der Nitrattoleranz in begrenzter Weise durch die Gabe von Antioxidantien wie Ascorbinsäure (Vitamin C) oder Vitamin E entgegengewirkt werden kann (Münzel et al., The physiology and pathophysiology of the nitric oxide/superoxide System, Vascular Endothelium (G.V.R. Born, C.J. Schwartz edt., p. 205-220, Schattauer Verlag, New York (1997); Harrison, J. Clin. Invest. 100(9) (1997), 2153; Miyamoto et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211 (1996), 366). Trotz dieser Erkenntnisse gelang es bisher nicht, den therapeutischen Einsatz organischer
Nitrate, obwohl ihre Wirkung auf der faktisch körpereigenen und somit pharmakologisch unbedenklichen Substanz NO beruht, mit Antioxidantien erfolgreich zu kombinieren. Münzel et al. (J. Clin. Invest. 98 (1996), 1465) verhinderten die GTN induzierte Nitrattoleranz durch die Verwendung von Hydralazin, einem Inhibitor der membrangebundenen NADH-Oxidase. Der wirkliche, der Nitrattoleranz zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch weiterhin ungeklärt (Nitroglycerin VIII, Mehmel (Hrsg.), Verlag W. de Gruyter (1996)). Miyamoto et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211 (1996), 366) fanden, daß die Xanthinoxidase-Inhibitoren AHPP, Allopurinol und Alloxanthin bei normaler NO- Reagibilität von Gefäßen zu einer speziesabhängigen minimalen Verstärkung (AHPP) oder nahezu keiner Verstärkung (Allopurinol) der NO-vermittelten Vasorelaxation führten, wobei es unter Allopurinol sogar zu einer gesteigerten Superoxidradikalbildung kam. Im Einklang mit der gängigen Meinung folgerten sie daher, daß die Xanthinoxidase vermittels der Superoxidbildung und des damit verbundenen NO-Verbrauchs ein regulatorisches Protein für die NO-Wirkung sei. Aus stöchiometrischer Sicht (Überangebot von NO bei Nitratgabe und im Zustand der Nitrattoleranz) ist diese Erklärung jedoch unplausibel, denn eine vollständige Inaktivierung des NO durch das seitens der Xanthinoxidase gebildete Superoxid, wie sie zur Erklärung der Nitrattoleranz postuliert wird, kann nicht stattfinden (Ellis et al., Europ. J. Pharmacol. 356 (1998), 41). Außerdem zerfällt Peroxynitrit selbst wieder in Superoxid- und NO-Radikale und dient somit eigenständig als NO-Quelle (Moro et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 91 (1994), 6702; Moro et al., Br. J Pharmacol. 116 (1995), 1999). Zusätzlich vermag die Xanthinoxidase ihrerseits unter hypoxischen Bedingungen NO aus organischen Nitraten freizusetzen (Millar et al., FEBS Lett. 427(2) (1998), 225; Millar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 249 (1998), 767). Darüber hinaus hemmt NO selbst die Xanthinoxidase (Fukahori et al., Free Rad. Res. 21(4) (1994), 203; Cote et al., Am. J. Physiol. 271 (1996), L869).
Die Systeme der Xanthinoxidase, in der neuerem Literatur auch Xanthinoxidoreduktase genannt, wurden umfangreich untersucht (Fridovich, J. Biol. Chem. 245 (1970), 4053; Battelli et al., FEBS Lett. 113 (1980), 47; Parks et al., Acta Physiol. Scand. Suppl. 1986; 548: 87-99; Parks et al., Am. J. Physiol. 254 (Gastrointes. Liver Physiol. 17) (1988), G768; Kooij, Histochem. J. 26 (1994), 889; Hille, Chem. Rev. (1996), 2757) und verschiedene Enzyminhibitoren beschrieben (Kooij, Histochem. J. 26 (1994), 889). Die galenische Verarbeitung von Xanthinoxidasehemmern wie Allopurinol oder Oxipurinol (DE-A1- 3839826) ist ebenso bekannt.
Darlegung der Erfindung Aufgabe der Erfindung ist es, durch die Verwendung geeigneter Arzneistoffe der Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen entgegenzuwirken.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch die Verwendung von Antagonisten purinderivatmetabolisierender Enzyme zur Verhinderung oder Minderung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen. Als Antagonist im Sinne der vorliegenden Erfindung werden dabei ein mit Purinderivaten konkurrierendes Substrat oder ein Inhibitor des Enzyms aufgefaßt. Die Begriffe kompetitiver oder nicht-kompetitiver Inhibitor sind gleichfalls zur Beschreibung des Begriffs Antagonist geeignet. Eine besondere und bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Antagonisten der Xanthinoxidase zur Verhinderung oder Minderung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen, wobei der Antagonist die vorstehend beschriebene Bedeutung haben kann. Allopurinol oder Oxipurinol sind z. B. zwei typische bereits therapeutisch angewandte Inhibitoren der Xanthinoxidase. Weitere geeignete Verbindungen sind insbesondere bei Janero et al. (Life Sei. 44 (1989), 1579) und Kooij (Histochem. J. 26 (1994), 889) beschrieben, wobei auf diese Referenzen Bezug genommen wird.
Überraschenderweise erwies es sich, daß die Nitrattoleranz durch das erfindungsgemäße Vorgehen, z. B. durch Hemmung der Xanthinoxidase mittels Allopurinol oder seines aktiven Metaboliten Oxipurinol (Alloxanthin) antagonisierbar und die Reagibilität der betrachteten Gefäße, die im Zustand der Nitrattoleranz Gefäße eben nicht mehr adäquat auf vorhandenes NO reagieren, gegenüber Stickstoffmonoxid wiederherstellbar war. Für den Fachmann unerwartet war die Tatsache, daß sich der Zustand erloschener (nicht vorhandener) NO-Wirkung aufheben und sich die Wirkung von exogen zugeführtem NO unter kontinuierlicher Nitratgabe wiederherstellen ließ. Erstmals konnte durch die erfindungsgemäße Verwendung erkannt werden, daß nicht die Superoxid-Radikalbildung ätiologisch für die Entwicklung der Nitrattoleranz verantwortlich ist, sondern vermutlich ein gesteigerter Purinkatabolismus, verursacht durch eine Aktivierung der Xanthinoxidase. Der daraus resultierende Mangel an Adenosintriphosphat (ATP) und Guanosintriphosphat (GTP) verhindert, daß NO seine physiologische Wirkung im Zellinnern entfalten kann: Sowohl für die Guanylatzyklase, als auch für die Ca2+-ATPase herrscht Substratmangel, was direkt zu einer verminderten Bereitstellung des Second Messengers zyklisches GMP
(cGMP), als auch zu einem verminderten Transport von zytosolischem Calcium in die zellulären Speicherorganellen führt. Ein weiteres unerwartetes Ergebnis war, daß es im Zustand der Nitrattoleranz zu einer Aktivierung der Xanthinoxidase kam. Die hier erfindungsgemäßen Ergebnisse, daß nämlich die pharmakologische Hemmung der Xanthinoxidase mit Allopurinol und Derivaten zu einer Verbesserung der Nitratwirkung führt, laufen damit der bisherigen Sichtweise konträr zuwider. Es konnte erstmals ein seit dem über hundertjährigen therapeutischen Einsatz organischer Nitrate bestehendes Anwendungsproblem gelöst werden, womit dieser Verbindungsklasse neue Perspektiven eröffnet werden, da sie nunmehr insbesondere hinsichtlich Dosierung, Anwendungshäufigkeit, Neben- und Wechselwirkung sowie der damit verbundenen besseren Wirksamkeit vielfältiger und variabler einsetzbar sind. Beispielsweise können sie nunmehr auch in normaler oder höherer Dosierung der Dauerbehandlung der Hypertonie zugeführt werden. In allen Fällen ist der Vorteil gegeben, nicht in größerem Umfang auf teurere und mit mehr Nebenwirkungen behaftete Begleit- oder Einzelmedikationen, wie beispielsweise mit Sydnoniminderivaten, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern oder ähnlichen, zurückgreifen zu müssen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
2083 g eines 8%igen Glyceroltrinitratadsorbats an Polyvinylalkohol (PVA) (12% Vinylacetatgehalt) werden 30 min einer Temperatur von 60°C ausgesetzt, anschließend werden sie mit 1583 g PVA (12% Vinylacetatgehalt), 1250 g Allopurinol und 84 g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten mit einer mittleren Masse von 400 mg verpreßt.
Beispiel 2
Tabletten enthaltend 20 mg, 40 mg oder Retardtabletten enthaltend 40 mg oder 60 mg Isosorbidmononitrat sowie gleichzeitig 100 mg Allopurinol werden verblistert, mit Gebrauchsinformation versehen und räumlich in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt.
Beispiel 3
Retardtabietten enthaltend 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg oder 120 mg Isosorbiddinitrat sowie gleichzeitig 100 mg Allopurinol werden verblistert, mit Gebrauchsinformation versehen und räumlich in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt.
Beispiel 4
Tabletten enthaltend 20 mg Pentaerythrityltetranitrat und 100 mg Allopurinol werden verblistert, mit Gebrauchsinformation versehen und räumlich in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt.
Beispiel 5
Tabletten enthaltend 50 mg Pentaerythrityltetranitrat und 300 mg Allopurinol werden verblistert, mit Gebrauchsinformation versehen und räumlich in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt.
Beispiel 6
Tabletten enthaltend 80 mg Pentaerythrityltetranitrat und 100 mg Allopurinol werden verblistert, mit Gebrauchsinformation versehen und räumlich in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt.
Beispiel 7
Tabletten enthaltend ein Koronartherapeutikum und Tabletten enthaltend einen Xanthinoxidasehemmer werden separat verblistert, mit Gebrauchsinformation versehen und räumlich getrennt in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt.
Beispiel 8
Tabletten enthaltend 40 mg Pentaerythrityltetranitrat sowie gleichzeitig 40 mg Propranololhydrochlorid werden verblistert, mit Gebrauchsinformation versehen und räumlich in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt.
Beispiel 9
Kulturen von Endotheizellen und glatten Gefäßmuskelzellen aus Schweineaorten wurden nativ (Kontrolle), mit 0,1 mM GTN oder 0,1 mM GTN sowie 10 μM, 50 μM, 100 μM bzw. 150 μM Oxipurinol für 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die nachfolgende Stimulation mit 2 μM Nitroprussid-Natrium (SNP) für 3 Minuten führte zu einem deutlich abgeschwächten Anstieg der intrazellulären cGMP-Konzentration (48,7 % ± 5,9 % gegenüber der Kontrolle)
in der nur mit GTN vorbehandelten Kultur, nachgewiesen mittels eines spezifischen Radioimmunoassays (Biotrend, Köln). Nach gleichzeitiger Inkubation mit 10 μM Oxipurinol führte die SNP-Stimulation zu einem Anstieg der cGMP-Konzentration um 56,4 % ± 7,5 %, unter 50 μM Oxipurinol um 87,6 % ± 9,3 % und unter 100 μM Oxipurinol um 93,2 % ± 9,1 %. Außerdem wurde die Formierung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) durch Elektronenspin-Resonanz-Spektrometrie bestimmt. Dies erfolgte durch Messung der Bildung von TEMPONE-Nitroxyl-Radikaien aus TEMPONE-H (1-Hydroxy-2,2,6,6- tetramethyl-4-oxo-piperidinhydrochlorid). Gegenüber dem Ausgangswert von 25 nM/Min/mg Protein führte die Stimulation mit 0,5 mM GTN zu einem 82,6 % ± 8,3 %igen Anstieg der ROS-Bildung. Vorherige Inkubation mit 10 μM Oxipurinol für 24 Stunden ergab eine Zunahme der ROS um 75,3 % ± 8,6 %, mit 50 μM Oxipurinol um 35,9 % ± 5,3 % und mit 100 μM Oxipurinol um 28,7 % ± 4,9 %. Durch diese Versuche wurde erstmals nachgewiesen, daß die eine Nitrattoleranz charakterisierende Verminderung der intrazellulären cGMP-Konzentration durch Hemmung der Xanthinoxidase attenuiert wird und daß gleichzeitig der GTN-induzierte Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies durch Xanthinoxidasehemmer signifikant reduziert werden kann.
Claims
1. Verwendung von Antagonisten purinderivatmetabolisierender Enzyme zur Verhinderung oder Minderung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist a) ein mit Purinderivaten konkurrierendes Substrat oder b) ein Inhibitor des Enzyms ist.
3. Verwendung von Antagonisten der Xanthinoxidase zur Verhinderung oder Minderung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist a) ein mit Purinderivaten konkurrierendes Substrat oder b) ein Inhibitor der Xanthinoxidase ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor der Xanthinoxidase Allopurinol oder Oxipurinol ist.
6. Verwendung von Antagonisten purinderivatmetabolisierender Enzyme oder von Antagonisten der Xanthinoxidase zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln zur Verhinderung oder Minderung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen.
7. Pharmazeutische Mittel zur Verhinderung oder Minderung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoleranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen enthaltend einen Xanthinoxidasehemmer.
8. Pharmazeutische Mittel enthaltend ein Herz-/Kreislauftherapeutikum, insbesondere ein Koronartherapeutikum, auf der Basis von organischen Nitraten, vorzugweise Pentaerythrityltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythrityldi- oder Pentaerythritylmononitrat und einen Xanthinoxidasehemmer als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung. Methode zur zur Verhinderung oder Minderung von Nitrat- und/oder Nitratkreuztoieranz sowie von mit diesen einhergehenden pathologischen Phänomenen, dadurch gekennzeichnet, daß pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 oder 8 verwendet werden.
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