EP1070716A1 - Beta-carboline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Beta-carboline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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EP1070716A1
EP1070716A1 EP00402073A EP00402073A EP1070716A1 EP 1070716 A1 EP1070716 A1 EP 1070716A1 EP 00402073 A EP00402073 A EP 00402073A EP 00402073 A EP00402073 A EP 00402073A EP 1070716 A1 EP1070716 A1 EP 1070716A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
branched
linear
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00402073A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Solo Goldstein
Guillaume Poissonnet
Jean-Gilles Parmentier
Jean-Daniel Brion
Mark Millan
Anne Dekeyne
Jean Boutin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of EP1070716A1 publication Critical patent/EP1070716A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to new ⁇ -carboline derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them. These new compounds have a serotonergic activity on receptors of the 5-HT 2 family .
  • Serotonin is a neurotransmitter that acts on the 5-HT (5-hydroxytryptamine) receptors both centrally and peripherally.
  • 5-HT 5-hydroxytryptamine
  • fourteen serotonin receptor subtypes have been identified and classified within seven families, 5-HT 1 to 5-HT 7 .
  • the 5-HT 2 family the 5-HT 2A , 5-HT 2B and 5-HT 2C subtypes are known. These subtypes play a similar role in their specificity for a large number of ligands (Trends. Pharmacol. Sci., 1995, 16 , 105-110, Neuropharmacology, 1994, 33 , 275-317).
  • the compounds which can modulate the activity of the 5-HT 2 receptors and in particular of the 5-HT 2C and 5-HT 2B receptors are thus capable of being used in the treatment of diseases such as sleep disorders (Psychopharmacology, 1989, 97 , 436-442; Neuropharmacol., 1994, 33 , 467-471), appetite disorders (Psychopharmacology, 1997, 133 , 309-312), panic attacks, phobias, anxiety (Br. J Pharmacol., 1996, 117 , 427-434; Neuropharmacology, 1997, 36 , 793-802), depression (Biol. Psychiatry, 1996, 39, 1000-1008; Neuroscience, 1999, 91 (2), 587-597 ), impulsive and aggressive disorders (Pharm. Biochem.
  • diseases such as sleep disorders (Psychopharmacology, 1989, 97 , 436-442; Neuropharmacol., 1994, 33 , 467-471), appetite disorders (Psychopharmacology, 1997, 133 , 309-312), panic attacks, phobias,
  • the compounds of the present invention in addition to being new, have been shown to be powerful selective ligands for 5-HT 2 receptors and in particular 5-HT 2C and 5HT 2B antagonists, which therefore makes them potentially useful for the treatment of depression, psychosis, schizophrenia, phobia, anxiety, panic attacks, sleep disorders, appetite disorders, impulsive and aggressive disorders, sexual disorders, and migraine.
  • heterocycles mention may be made, by way of indication, and not limitation, of the group pyridinyl, thienyl, furyl, imidazolyl, 4H-pyranyl-4-one, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyle, tetrazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinazolinyle, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, ...
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic acids, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane sulfonic, camphoric, etc ...
  • the preferred compounds of the invention are those for which R 3 and R 4 together form a cycloalkyl (C 3 -C 10 ), monocyclic and saturated, optionally substituted by one or more groups as defined above.
  • the substituents R 1 preferred according to the invention are the hydrogen atom, or the group -COR 8 in which R 8 is as defined in formula (I). According to an advantageous variant, the preferred substituent R 1 is the group -COR 8a in which R 8a represents an aryl group or a heterocycle.
  • the preferred substituent R 2 according to the invention is the group -CO 2 R 8 in which R 8 is as defined in formula (I).
  • the preferred substituent R 2 is the group -CO 2 R 8b in which R 8b represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl.
  • R 8b represents an ethyl group or a cyclopentyl.
  • the preferred substituent R 5 according to the invention is the hydrogen atom.
  • the preferred compounds of the invention are the 2,3,4,9-tetrahydro-1 H - ⁇ -carboline derivatives of formula ( I ' ): in which : R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra, Rb, Rc and Rd are as defined in formula (I).
  • Isomers and addition salts, with an acid or a pharmaceutically base acceptable, preferred compounds are an integral part of the invention.
  • the compounds of formula (II), (III), (V), (VI), (VII) and (VIII) are either compounds be obtained by known methods of organic synthesis.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I), its isomers optics or a pharmaceutically acid or base addition salt thereof acceptable, alone or in combination with one or more excipients or inert vehicles, non-toxic, pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention it will be cited more particularly those suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory, and in particular simple or coated tablets, tablets sublinguals, sachets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops, etc.
  • the compounds of the invention exhibit a strong serotonergic activity 5HT 2B / 5HT 2C and in particular 5-HT 2C antagonists (demonstrated during binding test, where said compounds of the invention possess in particular for this receptor a K i of between 10 -7 and 10 -9 nM).
  • Pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) are therefore useful in the treatment of depression, psychosis, schizophrenia, phobia, anxiety, panic attacks, sleep disorders, appetite disorders, impulsive and aggressive disorders, sexual disorders, and migraine.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature and the severity of the condition, and possible treatment, and ranges from 0.1 mg to 500 mg in one or more doses per day.
  • the starting materials and / or the reagents used are known products or prepared according to known procedures.
  • the structures of the compounds described in the examples and the stages of synthesis were determined according to the usual spectrophotometric techniques (infrared, NMR, mass spectometry, ).
  • Stage A 1 - ( ⁇ [2- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] amino ⁇ carbonyl) ethyl cyclobutanecarboxylate
  • Stage B 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H- ⁇ -carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate
  • EXAMPLE 13 Ethyl 1- (6-tert-butyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H - ⁇ -carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate
  • Example 23 The procedure is as in Example 23, using the product of Example 7 as a substrate and the benzyl alcohol as reactant. Melting point : 228-230 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 67.52 6.37 6.56 8.30 % find 67.96 6.49 6.64 8.77
  • Example 23 The procedure is as in Example 23 starting from the compound of Example 7 and the reagent of Example 26. Melting point : 208-209 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.62 6.61 7.98 10.11 % find 61.56 6.61 7.88 10.23
  • Example 20 The procedure is as in Example 20, using as stage A reagent that used in Example 29. Melting point : 113-115 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 66.56 6.98 7.76 9.82 % find 66.23 7.16 7.49 10.28
  • Example 7 The procedure is as in Example 7, using as stage A reagent that used in Example 29. Melting point : 175-176 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 63.02 7.21 7.34 9.30 % find 62.72 7.43 7.17 9.14
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound obtained in Example 20 as the substrate. Melting point:> 260 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.05 6.01 8.79 11.12 % find 64.08 5.95 8.67 11.35
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound obtained in Example 29 as the substrate. Melting point :> 260 ° C
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound obtained in Example 8 as the substrate. Melting point : 280-281 ° C
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound obtained in Example 7 as the substrate. Melting point :> 260 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 67.98 6.71 9.33 % find 67.96 7.03 8.96
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 5 as the substrate. Melting point :> 250 ° C
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 14 as the substrate. Melting point :> 260 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 69.58 6.98 9.54 % find 70.10 7.10 9.54
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 13 as a substrate. Melting point :> 260 ° C
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 12 as the substrate. Melting point :> 260 ° C.
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 57.33 5.36 7.87 % find 58.28 5.56 7.86
  • Example 41 The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 20 as the substrate. Melting point : 238-240 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 60.46 6.60 7.05 17.84 % find 60.49 6.57 6.90 18.25
  • Example 41 The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 29 as the substrate. Melting point : 145-146 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 59.54 6.31 7.31 18.50 % find 59.28 6.24 7.12 18.42
  • Example 41 The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 30 as the substrate. Melting point : 109 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 67.28 7.26 7.47 9.46 % find 67.26 7.46 7.56 10.19
  • Example 41 The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 28 as the substrate. Melting point : 178-185 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.31 6.86 6.81 17.24 % find 61.36 6.77 6.71 16.89
  • Example 41 The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 8 as the substrate. Melting point : 142-144 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 73.05 7.74 8.97 % find 72.66 7.75 8.79
  • Example 41 The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 7 as a substrate. Melting point : 124-125 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 70.15 7.65 8.18 % find 70.16 7.64 8.00
  • Example 41 The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 31 as the substrate. Melting point : 113-114 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 70.76 7.92 7.86 % find 70.21 7.85 7.75
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 41 as the substrate. Melting point : 174-175 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.05 6.01 8.79 11.12 % find 63.97 5.95 8.59 11.45
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 42 as the substrate. Melting point :> 260 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.96 6.36 8.42 10.65 % find 64.40 6.40 8.18 10.91
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 43 as a substrate. Melting point : 171-173 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.96 6.36 8.42 10.65 % find 64.59 6.39 8.21 10.77
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 44 as the substrate. Melting point : 197-198 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.54 6.91 7.68 9.71 % find 62.83 7.07 7.64 9.99
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 49 as the substrate. Melting point : 178-180 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 68.00 6.01 6.89 8.72 % find 67.81 6.04 6.91 9.30
  • Example 55 The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 2 as a substrate and 3-furoyl chloride as reactant. Melting point : 178-179 ° C
  • Example 55 The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 2 as the substrate and that of Example 67 as a reagent. Melting point : 170-171 ° C
  • EXAMPLE 70 1- [6-Chloro-2- (1 H -pyrrol-2-ylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H - ⁇ -carbolin-1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate
  • EXAMPLE 72 1- ⁇ 6-Chloro-2 - [(1-methyl-1 H -imidazol-4-yl) carbonyl] -2,3,4,9-tetra hydro-1 H - ⁇ -carbolin-1- yl ⁇ ethyl cyclobutanecarboxylate
  • Example 55 The compound of Example 55 is eluted on a chiral column (CHIRALPAK AD) with an eluent consisting of ethanol, making it possible to isolate the expected product with an enantiomeric excess of 98%.
  • Melting point 140-142 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.90 5.43 13.12 8.30 % find 61.71 5.52 12.82 9.02
  • Example 73 The second compound eluted during the chromatography carried out in Example 73 corresponds to the expected product, with an enantiomeric excess of 98%.
  • Melting point 140-142 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.90 5.43 13.12 8.30 % find 61.43 5.58 12.79 8.35
  • EXAMPLE 80 1- (2-Acetyl-6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H - ⁇ -carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate
  • Example 55 The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 7 as the substrate and the reagent that used in Example 79 as a reagent. Melting point : 180-182 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 68.09 7.07 7.56 % find 68.18 7.28 7.56
  • Example 55 The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 7 as a substrate and 2-furoyl chloride as reactant. Melting point : 149-150 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 68.23 6.20 6.63 % find 68.21 6.35 6.66
  • Example 55 The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 32 as a substrate and acetyl chloride as reactant. Melting point :> 250 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.34 5.52 8.08 10.22 % find 62.12 5.69 8.01 10.25
  • Example 55 The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 35 as substrate and acetyl chloride as reagent. Melting point : 244-246 ° C
  • the product is a co-product obtained during the synthesis of the compound of Example 85. Melting point : 229-230 ° C
  • Example 87 The procedure is as in Example 87, using the compound of Example 33 as the substrate. Melting point : 129-130 ° C
  • Example 87 The procedure is as in Example 87, using the compound of Example 45 as the substrate. Melting point : 175-176 ° C
  • Example 87 The procedure is as in Example 87, using the compound of Example 46 as the substrate and the amino carbaldehyde as reactant. Melting point : 145-146 ° C
  • Stage B1 1- (6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H- ⁇ -carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanamine
  • 0.5 g of the compound obtained in stage A1 are hydrogenated by the action of hydrogen in the presence of 10% palladium on carbon in 50 ml of ethanol. After filtration and concentration under reduced pressure, the residue is crystallized from diethyl ether allowing the expected product to be isolated. Melting point: 180 ° C
  • Example 94 The procedure is respectively as in Example 94, in Example 97 then 98 of stages A1 to B1, using the compound of Example 39 as a substrate.
  • Melting point 245 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 66.35 8.45 12.58 10.62 % find 66.80 8.37 11.96 9.91
  • Example 100 The procedure is as in Example 100, using the substrate used in Example 2 as the substrate. Melting point : 132-133 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Br % calculated 57.61 5.10 7.46 21.29 % find 57.64 5.22 7.45 21.05
  • Example 100 The procedure is as in Example 100, using the substrate used in Example 8 as the substrate. Melting point : 121-122 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 72.95 6.80 9.45 % find 72.88 6.93 9.48
  • Example 100 The procedure is as in Example 100, using the substrate used in Example 5 as the substrate. Melting point : 101-103 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 73.52 7.14 9.03 % find 73.56 7.23 8.93
  • Example 100 The procedure is as in Example 100 using as substrate that used in Example 7. Melting point : 229-230 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 69.92 6, 79 8.58 % find 69.51 6.63 8.33
  • Example 100 The procedure is as in Example 100, using the substrate used in Example 21 as the substrate. Melting point : 115-116 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 66.94 6.46 7.81 9.88 % find 67, 82 6.62 7.85 9.94
  • Example 106 The procedure is as in Example 106, using the compound of Example 102 as the substrate. Melting point : 144-145 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 73.45 6.16 9.52 % find 73.51 6.22 9.20
  • Example 106 The procedure is as in Example 106, using the compound of Example 105 as the substrate. Melting point : 131-132 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 67.32 5.93 7.85 9.93 % find 67.19 6.08 7.57 10.12
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 107 as the substrate. Melting point : 115-116 ° C
  • Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 72.17 5.30 10.52 % find 71.58 5.36 10.38
  • the product is obtained by heat treatment of the compound of Example 107, in the presence of a large excess of N, N- (dimethylamino) ethylamine. Melting point: lyophilized
  • Example 110 The procedure is as in Example 110, using the compound of Example 106 as the substrate. Melting point : lyophilisate
  • Example 111 The compound of Example 111 is treated according to the conditions described in Example 15. Melting point : 182-183 ° C
  • Stage B 2- ⁇ 2- [2- (Triethylsilyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl ⁇ -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione
  • Stage B 1- (6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H- ⁇ -carbolin-1-yl) -N-hydroxycyclobutane carboxamide
  • Stage B 1- [1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H- ⁇ -carbolin-1-yl) cyclobutyl] -1-propanone
  • the compounds of the invention exhibit ID 50 (inhibitory dose 50 expressed in mg / kg, sc) of 0.9, 0.9, 1 respectively for the products of Examples 1, 6, 7 and 18 , 1 and 0.5.
  • the compounds of the present invention therefore have potent activity in this area.

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Abstract

1-( beta -Carbolin-1-yl)-cycloalkanecarboxylic acid derivatives (I) are new. beta -Carboline derivatives of formula (I), and their isomers and acid or base addition salts, are new. dotted lines = optional bonds; R1 = H, alkyl, -R6-Q, -COOR7, -COR8 or -CONHR8; or is absent if the N of NR1 carries an intracyclic double bond; R6 = 1-6C alkylene; Q = cycloalkyl, aryl or heterocyclyl; R7 = alkyl, Q or -R6-Q; R8 = H or as R7; R2 = CN, COOR8, CONHR8, mono- or dialkylaminoalkylaminocarbonyl, NR8R9, NHCOOR7 or COR6; R9 = as R8; R3 + R4 = group completing 3-10C cycloalkyl; R5 = H, alkyl or arylalkyl; Ra-Rd = H, halo, alkyl, OH, alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, NO2, CN, NH2, mono- or dialkylamino, aryl, arylalkyl, alkoxycarbonyl, 1-6C acyl, aryloxy or arylalkoxy; cycloalkyl moiety = 3-10C mono- or bicyclic, saturated or mono- or polyunsaturated (but not aromatic) group (optionally substituted by one or more of halo, OH, alkyl and alkoxy); aryl moiety = phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl, indenyl or indanyl group (optionally substituted by one or more of halo, OH, CN, NO2, alkyl, alkoxy, NH2, mono- or dialkylamino, aryloxy, arylalkoxy, trihaloalkyl, 1-6C acyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and oxo); heterocyclyl moiety = 5-12 membered mono- or bicyclic, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic group containing 1-3 of N, O and S as heteroatom(s) (optionally substituted by one or more of halo, OH, alkyl, alkoxy, NO2, oxo, NH2, and mono- or dialkylamino); alkyl moieties have 1-6C. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de β-carboline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés possèdent une activité sérotoninergique sur les récepteurs de la famille 5-HT2.The present invention relates to new β-carboline derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them. These new compounds have a serotonergic activity on receptors of the 5-HT 2 family .

La sérotonine est un neurotransmetteur qui agit sur les récepteurs 5-HT (5-hydroxytryptamine) à la fois au niveau central et périphérique. A ce jour, quatorze sous-types de récepteur de la sérotonine ont été identifiés et classés au sein de sept familles, 5-HT1 à 5-HT7. Parmi la famille des 5-HT2, les sous-types 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C sont connus. Ces sous-types jouent un rôle similaire dans leur spécificité pour un grand nombre de ligands (Trends. Pharmacol. Sci., 1995, 16, 105-110, Neuropharmacology, 1994, 33, 275-317).Serotonin is a neurotransmitter that acts on the 5-HT (5-hydroxytryptamine) receptors both centrally and peripherally. To date, fourteen serotonin receptor subtypes have been identified and classified within seven families, 5-HT 1 to 5-HT 7 . Among the 5-HT 2 family , the 5-HT 2A , 5-HT 2B and 5-HT 2C subtypes are known. These subtypes play a similar role in their specificity for a large number of ligands (Trends. Pharmacol. Sci., 1995, 16 , 105-110, Neuropharmacology, 1994, 33 , 275-317).

Les composés pouvant moduler l'activité des récepteurs 5-HT2 et notamment des récepteurs 5-HT2C et 5-HT2B sont ainsi susceptibles d'être utilisés dans le traitement des maladies telles que les troubles du sommeil (Psychopharmacology, 1989, 97, 436-442 ; Neuropharmacol., 1994, 33, 467-471), les troubles de l'appétit (Psychopharmacology, 1997, 133, 309-312), les attaques de paniques, les phobies, l'anxiété (Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 427-434 ; Neuropharmacology, 1997, 36, 793-802), la dépression (Biol. Psychiatry, 1996, 39, 1000-1008 ; Neuroscience, 1999, 91(2), 587-597), les troubles impulsifs et agressifs (Pharm. Biochem. Behavior, 1991, 39, 729-736), les troubles sexuels (Clinical Neuropharmacology, 1997 20(3), 210-214), la migraine (Progress in Drug Research, 1998, 51, 219-244, ed. Springer Verlay), la schizophrénie et la psychose (Eur. J. Pharm., 1993, 245, 179-182 ; Biol. Psychiatry, 1998, 44, 1099-1117).The compounds which can modulate the activity of the 5-HT 2 receptors and in particular of the 5-HT 2C and 5-HT 2B receptors are thus capable of being used in the treatment of diseases such as sleep disorders (Psychopharmacology, 1989, 97 , 436-442; Neuropharmacol., 1994, 33 , 467-471), appetite disorders (Psychopharmacology, 1997, 133 , 309-312), panic attacks, phobias, anxiety (Br. J Pharmacol., 1996, 117 , 427-434; Neuropharmacology, 1997, 36 , 793-802), depression (Biol. Psychiatry, 1996, 39, 1000-1008; Neuroscience, 1999, 91 (2), 587-597 ), impulsive and aggressive disorders (Pharm. Biochem. Behavior, 1991, 39 , 729-736), sexual disorders (Clinical Neuropharmacology, 1997 20 (3), 210-214), migraine (Progress in Drug Research, 1998 , 51 , 219-244, ed. Springer Verlay), schizophrenia and psychosis (Eur. J. Pharm., 1993, 245 , 179-182; Biol. Psychiatry, 1998, 44 , 1099-1117).

De nombreux dérivés de β-carboline ont été décrits dans la littérature. C'est le cas plus particulièrement de la demande de brevet EP 0 620 223 qui revendique des dérivés de tétrahydro-pyrido-indole, ceux-ci présentant une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2C. Les demandes de brevet EP 0 320 079 et EP 0 300 541 revendiquent quand à elles des composés β-carbolines, dihydro-β-carboline et tétrahydro-β-carboline, qui possèdent une forte activité fibrinolytique. Enfin, la demande de brevet WO 95/24200 décrit des composés possédant notamment un motif structural tétrahydro-β-carboline. Ces produits sont des antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT2B.Many derivatives of β-carboline have been described in the literature. This is the case more particularly of patent application EP 0 620 223 which claims tetrahydro-pyrido-indole derivatives, these exhibiting a strong affinity for the 5-HT 2C receptors. Patent applications EP 0 320 079 and EP 0 300 541 claim β-carboline, dihydro-β-carboline and tetrahydro-β-carboline compounds, which have a strong fibrinolytic activity. Finally, patent application WO 95/24200 describes compounds having in particular a tetrahydro-β-carboline structural unit. These products are specific 5-HT 2B receptor antagonists.

Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être de puissants ligands sélectifs des récepteurs 5-HT2 et notamment des antagonistes 5-HT2C et 5HT2B, ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement de la dépression, de la psychose, de la schizophrénie, de la phobie, de l'anxiété, des attaques de panique, des troubles du sommeil, des troubles de l'appétit, des troubles impulsifs et agressifs, des troubles sexuels, et de la migraine.The compounds of the present invention, in addition to being new, have been shown to be powerful selective ligands for 5-HT 2 receptors and in particular 5-HT 2C and 5HT 2B antagonists, which therefore makes them potentially useful for the treatment of depression, psychosis, schizophrenia, phobia, anxiety, panic attacks, sleep disorders, appetite disorders, impulsive and aggressive disorders, sexual disorders, and migraine.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I):

Figure 00020001
dans laquelle :
---- représente une liaison simple ou double pouvant éventuellement conférée un caractère aromatique au cycle qui les porte,

  • R1 représente l'un des groupements choisis parmi :
    • hydrogène,
    • alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • -R6-aryle, -R6-cycloalkyle, -R6-hétérocycle, groupements dans lesquels R6 représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • -CO2R7 dans lequel R7 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, cycloalkyle, un hétérocycle, un groupement -R6-aryle, -R6-cycloalkyle ou -R6-hétérocycle avec R6 tel que défini précédemment,
    • -COR8 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, cycloalkyle, un hétérocycle, un groupement -R6-aryle, -R6-cycloalkyle ou -R6-hétérocycle avec R6 tel que défini précédemment,
    • et -CONH-R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment,
    ou R1 n'existe pas lorsque l'atome d'azote qui le porte, porte déjà une double liaison intracyclique,
  • R2 représente l'un des groupements choisis parmi :
    • cyano,
    • -CO2R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment,
    • -CONHR8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment,
    • monoalkyl(C1-C6)aminoalkyl(C1-C6)aminocarbonyle, dialkylamino(C1-C6)aminoalkyl-(C1-C6)aminocarbonyle, les parties alkyles de chacun de ces groupements pouvant être linéaires ou ramifiées,
    • -NR8R9 dans lequel R8 est tel que défini précédemment et R9 représente un groupement tel que R8 est défini,
    • -NH-CO2R7 dans lequel R7 est tel que défini précédemment,
    • et -COR8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment,
  • R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C3-C10),
  • R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
  • Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, amino, alkyle(C1-C6)amino linéaire ou ramifié, dialkyle(C1-C6)amino linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, et arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. More specifically, the present invention relates to the compounds of formula ( I ):
    Figure 00020001
    in which :
    ---- represents a single or double bond which can possibly confer an aromatic character to the cycle which carries them,
  • R 1 represents one of the groups chosen from:
    • hydrogen,
    • linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl,
    • -R 6 -aryl, -R 6 -cycloalkyl, -R 6 -heterocycle, groups in which R 6 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkylene group,
    • -CO 2 R 7 in which R 7 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, aryl, cycloalkyl, a heterocycle, a group -R 6 -aryl, -R 6 -cycloalkyl or -R 6 -heterocycle with R 6 as defined above,
    • -COR 8 in which R 8 represents a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, aryl, cycloalkyl, a heterocycle, a -R 6 -aryl group, -R 6 -cycloalkyl or - R 6 -heterocycle with R 6 as defined above,
    • and -CONH-R 8 in which R 8 is as defined above,
    or R 1 does not exist when the nitrogen atom which carries it, already carries an intracyclic double bond,
  • R 2 represents one of the groups chosen from:
    • cyano,
    • -CO 2 R 8 in which R 8 is as defined above,
    • -CONHR 8 in which R 8 is as defined above,
    • monoalkyl (C 1 -C 6 ) aminoalkyl (C 1 -C 6 ) aminocarbonyl, dialkylamino (C 1 -C 6 ) aminoalkyl- (C 1 -C 6 ) aminocarbonyl, the alkyl parts of each of these groups can be linear or branched ,
    • -NR 8 R 9 in which R 8 is as defined above and R 9 represents a group such that R 8 is defined,
    • -NH-CO 2 R 7 in which R 7 is as defined above,
    • and -COR 8 in which R 8 is as defined above,
  • R 3 and R 4 together form a cycloalkyl (C 3 -C 10 ),
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched, or aryl (C 1 -C 6) linear or branched,
  • Ra, Rb, Rc, Rd, identical or different, independently of one another, represent a group chosen from hydrogen, halogen, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched trihalo (C 1 -C 6) linear or branched trihalogénoalkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, nitro, cyano, amino, alkyl (C 1 -C 6) linear or branched amino, dialkyl (C 1 -C 6 ) linear or branched amino, aryl, arylalkyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, carboxy, alkylcarbonyloxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, acyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, aryloxy, and arylalkoxy (C 1 -C6) linear or branched,
    • their isomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.

    Etant entendu que :

    • par cycloalkyle, on comprend un groupement mono ou bicyclique, saturé (ou comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations, celles-ci ne conférant pas un caractère aromatique au système cyclique), comportant de 3 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    • par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, dihydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué de façon identique ou différente, par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, groupements hydroxy, cyano, nitro, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkyle (C1-C6)amino linéaire ou ramifié, dialkyle(C1-C6)amino linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminocarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et oxo,
    • par hétérocycle, on comprend un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, à caractère aromatique ou non aromatique, de 5 à 12 chaínons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote et soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué, de façon identique ou différente, par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, oxo, et amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié).
    Being heard that :
    • by cycloalkyl, is understood a mono or bicyclic group, saturated (or possibly comprising one or more unsaturations, these do not confer an aromatic character to the ring system), comprising from 3 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups, identical or different, selected from halogen, hydroxy, alkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy and (C 1 -C 6) linear or branched,
    • by aryl is understood a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl, indenyl or indanyl group, each of these groups being optionally substituted identically or differently, by one or more groups chosen from halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkyl ( C 1 -C 6 ) linear or branched, alkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, amino, alkyl (C 1 -C 6 ) amino linear or branched, dialkyl (C 1 -C 6 ) amino linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, acyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkylaminocarbonyl and oxo,
    • by heterocycle, we understand a mono or bicyclic group, saturated or unsaturated, of aromatic or non-aromatic nature, from 5 to 12 links, containing one, two or three heteroatoms, identical or different, chosen from oxygen, nitrogen and sulfur, it being understood that the heterocycle may be optionally substituted, in an identical or different manner, by one or more groups chosen from halogen, hydroxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy, nitro, oxo, and amino (optionally substituted by one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups).

    Parmi les hétérocycles, on peut citer à titre indicatif, et non limitatif, le groupement pyridinyle, thiényle, furyle, imidazolyle, 4H-pyranyl-4-one, pyrazinyle, pyrimidinyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinazolinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, 1,2,3-thiadiazolyle, ... Among the heterocycles, mention may be made, by way of indication, and not limitation, of the group pyridinyl, thienyl, furyl, imidazolyl, 4H-pyranyl-4-one, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyle, tetrazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinazolinyle, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, ...

    Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic acids, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane sulfonic, camphoric, etc ...

    Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...Among the pharmaceutically acceptable bases that may be mentioned, without implying any limitation, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc ...

    Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C3-C10), monocyclique et saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que définis précédemment. D'une façon particulièrement avantageuse, R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C4-C6) monocyclique, saturé et non substitué. Plus préférentiellement encore, R3 et R4 forment ensemble un cyclobutyle.According to an advantageous variant, the preferred compounds of the invention are those for which R 3 and R 4 together form a cycloalkyl (C 3 -C 10 ), monocyclic and saturated, optionally substituted by one or more groups as defined above. In a particularly advantageous manner, R 3 and R 4 together form a monocyclic, saturated and unsubstituted (C 4 -C 6 ) cycloalkyl. Even more preferably, R 3 and R 4 together form a cyclobutyl.

    Les substituants R1 préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène, ou le groupement -COR8 dans lequel R8 est tel que défini dans la formule (I). Selon une variante avantageuse, le substituant R1 préféré est le groupement -COR8a dans lequel R8a représente un groupement aryle ou un hétérocycle.The substituents R 1 preferred according to the invention are the hydrogen atom, or the group -COR 8 in which R 8 is as defined in formula (I). According to an advantageous variant, the preferred substituent R 1 is the group -COR 8a in which R 8a represents an aryl group or a heterocycle.

    Le substituant R2 préféré selon l'invention est le groupement -CO2R8 dans lequel R8 est tel que défini dans la formule (I). Selon une variante avantageuse, le substituant R2 préféré est le groupement -CO2R8b dans lequel R8b représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un cycloalkyle. D'une façon particulièrement avantageuse, R8b représente un groupement éthyle ou un cyclopentyle.The preferred substituent R 2 according to the invention is the group -CO 2 R 8 in which R 8 is as defined in formula (I). According to an advantageous variant, the preferred substituent R 2 is the group -CO 2 R 8b in which R 8b represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl. In a particularly advantageous manner, R 8b represents an ethyl group or a cyclopentyl.

    Le substituant R5 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène.The preferred substituent R 5 according to the invention is the hydrogen atom.

    Selon une variante particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les dérivés de 2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carboline de formule (I'):

    Figure 00060001
    dans laquelle :
    R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I).According to a particularly advantageous variant, the preferred compounds of the invention are the 2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carboline derivatives of formula ( I ' ):
    Figure 00060001
    in which :
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra, Rb, Rc and Rd are as defined in formula (I).

    Les composés préférés selon l'invention sont :

    • le 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate de cyclopentyle,
    • le 1-(6-bromo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle,
    • le 1-[6-chloro-2-(1H-imidazol-5-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle,
    • le 1-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle,
    • le 1-(5,6-dichloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle,
    • le 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle,
    • le 1-(6,7-dichloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle,
    • et le 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle.
    The preferred compounds according to the invention are:
    • cyclopentyl cyclobutanecarboxylate 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl),
    • ethyl 1- (6-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate,
    • ethyl 1- [6-chloro-2- (1 H -imidazol-5-ylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate,
    • ethyl 1- (6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate,
    • ethyl 1- (5,6-dichloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate,
    • ethyl 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate,
    • ethyl 1- (6,7-dichloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate,
    • and ethyl 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate.

    Les isomères ainsi que les sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention.Isomers and addition salts, with an acid or a pharmaceutically base acceptable, preferred compounds are an integral part of the invention.

    L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :

    Figure 00070001
    dans lequel Ra, Rb, Rc, Rd et R5 ont la même signification que dans la formule (I),
    composé de formule (II) qui est mis à réagir, selon des conditions de synthèse de type couplage peptidique, avec un composé de formule (III) :
    Figure 00070002
    dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I),
    pour conduire au composé de formule (IV) :
    Figure 00070003
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) que l'on traite en présence d'oxychlorure de phosphore dans un solvant tel que le toluène ou le benzène, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00070004
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/a) qui sont :

    • soit réduits selon des conditions classiques de synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
      Figure 00080001
      dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,
      composés de formule (I/b) que l'on traite en condition basique en présence d'un composé de formule (V) : R1 - X   (V) dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et X représente un groupe partant usuellement utilisé en synthèse organique,
      pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
      Figure 00080002
    • soit soumis à des agents oxydants usuellement utilisés en synthèse organique pour conduire aux composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I):
      Figure 00080003
      dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,
      l'ensemble des composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) forment les composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I):
      Figure 00090001
      dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 ont la même définition que dans la formule (I), composé de formule (I/e),
    • que l'on soumet à des conditions de transestérification en présence d'un acide de Lewis, et d'un composé de formule (VI) : R7 - OH   (VI) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I),
      pour conduire, aux composés de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I):
      Figure 00090002
      dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment,
    • ou que l'on hydrolyse en condition basique, pour conduire aux composés de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I):
      Figure 00090003
      dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/g) que l'on traite :
      • soit, selon des conditions classiques d'amidification, par un composé de formule (VII): R8 - NH2   (VII) dans laquelle R8 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I):
        Figure 00100001
        dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R8 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/h), dans le cas particulier où R8 représente un atome d'hydrogène, dont la fonction amide primaire est transformée en fonction nitrile selon des conditions classiques de la synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I):
        Figure 00100002
        dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,
      • soit dont on transforme la fonction acide carboxylique en aldéhyde, par une suite de réaction de réduction puis oxydation selon des conditions usuelles de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I):
        Figure 00100003
        dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/j) qui est mis en présence d'un composé de formule (VIII): R7 - M - X   (VIII) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), M représente un atome de métal tel qu'un métal alcalin ou du magnésium et X représente un groupement partant tel qu'un atome d'halogène, pour conduire intermédiairement aux composés de formule (IX):
        Figure 00110001
        dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) qui sont oxydés au moyen d'un oxydant couramment utilisé en synthèse organique,
        pour conduire aux composés de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I):
        Figure 00110002
        dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment,
      • soit que l'on traite par du diphénylphosphoryle azide, en présence de triéthylamine et d'un composé de formule (VI) R7-OH, tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/l), cas particulier des composés de formule (I):
        Figure 00120001
        dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/1) dans le cas particulier où R7 représente un groupement benzyle, que l'on soumet à des conditions d'hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I):
        Figure 00120002
        composés de formule (I/m) dont la fonction amine primaire est transformée en fonction amine secondaire ou tertiaire, selon les méthodes classiques, pour conduire aux composés de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I):
        Figure 00120003
        dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5, R8 et R9 ont la même définition que dans la formule (I), étant entendu que, dans ce cas, R8 et R9 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène,
    les composés (I/a) à (I/n) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.The invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula ( II ) is used as starting material:
    Figure 00070001
    in which Ra, Rb, Rc, Rd and R 5 have the same meaning as in formula (I),
    compound of formula (II) which is reacted, according to synthesis conditions of the peptide coupling type, with a compound of formula ( III ):
    Figure 00070002
    in which R 3 and R 4 are as defined in formula (I),
    to lead to the compound of formula ( IV ):
    Figure 00070003
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, compounds of formula (IV) which are treated in the presence of phosphorus oxychloride in a solvent such as toluene or benzene, to lead to the compounds of formula ( I / a ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00070004
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, compounds of formula (I / a) which are:
    • either reduced according to conventional organic synthesis conditions, to lead to the compounds of formula ( I / b ), special case of the compounds of formula (I):
      Figure 00080001
      in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
      compounds of formula (I / b) which are treated under basic conditions in the presence of a compound of formula ( V ): R 1 - X (V) in which R 1 is as defined in formula (I) and X represents a leaving group usually used in organic synthesis,
      to lead to the compounds of formula ( I / c ), special case of the compounds of formula (I):
      Figure 00080002
    • either subjected to oxidizing agents usually used in organic synthesis to lead to the compounds of formula ( I / d ), particular case of the compounds of formula (I):
      Figure 00080003
      in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
      all the compounds of formula (I / a), (I / b), (I / c) and (I / d) form the compounds of formula ( I / e ), special case of the compounds of formula (I) :
      Figure 00090001
      in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 have the same definition as in formula (I), composed of formula (I / e),
    • which are subjected to transesterification conditions in the presence of a Lewis acid, and of a compound of formula ( VI ): R 7 - OH (VI) in which R 7 is as defined in formula (I),
      to lead, to the compounds of formula ( I / f ), particular case of the compounds of formula (I):
      Figure 00090002
      in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above,
    • or which is hydrolyzed in basic condition, to yield the compounds of formula ( I / g ), special case of the compounds of formula (I):
      Figure 00090003
      in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, compound of formula (I / g) which is treated:
      • either, according to conventional amidification conditions, with a compound of formula ( VII ): R 8 - NH 2 (VII) in which R 8 is as defined in formula (I), to lead to the compounds of formula ( I / h ), special case of the compounds of formula (I):
        Figure 00100001
        in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 8 are as defined above, compounds of formula (I / h), in the particular case where R 8 represents an atom d hydrogen, whose primary amide function is transformed into nitrile function according to conventional conditions of organic synthesis, to lead to the compounds of formula ( I / i ), special case of the compounds of formula (I):
        Figure 00100002
        in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
      • either whose carboxylic acid function is transformed into an aldehyde, by a series of reduction reaction then oxidation according to usual conditions of organic chemistry, to lead to the compounds of formula ( I / j ), special case of the compounds of formula (I) :
        Figure 00100003
        in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, compounds of formula (I / j) which is placed in the presence of a compound of formula ( VIII ): R 7 - M - X (VIII) in which R 7 is as defined in formula (I), M represents a metal atom such as an alkali metal or magnesium and X represents a leaving group such as a halogen atom, to lead intermediate to the compounds of formula ( IX ):
        Figure 00110001
        in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above, compounds of formula (IX) which are oxidized by means of an oxidant commonly used in organic synthesis ,
        to lead to the compounds of formula ( I / k ), special case of the compounds of formula (I):
        Figure 00110002
        in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above,
      • either treated with diphenylphosphoryl azide, in the presence of triethylamine and a compound of formula (VI) R 7 -OH, as defined above, to yield the compounds of formula ( I / l ), a special case of compounds of formula (I):
        Figure 00120001
        in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above, compounds of formula (I / 1) in the particular case where R7 represents a benzyl group, that hydrogenolysis conditions are subjected in the presence of palladium on carbon, to yield the compounds of formula ( I / m ), special case of the compounds of formula (I):
        Figure 00120002
        compounds of formula (I / m) whose primary amine function is transformed into secondary or tertiary amine function, according to conventional methods, to lead to the compounds of formula ( I / n ), special case of the compounds of formula (I):
        Figure 00120003
        in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 and R 9 have the same definition as in formula (I), it being understood that, in this case, R 8 and R 9 do not simultaneously represent a hydrogen atom,
    the compounds (I / a) to (I / n) forming all of the compounds of the invention, which are purified, if necessary, according to a conventional purification technique, which can, if desired, be separated into their various isomers, according to a conventional separation technique, and which are converted, where appropriate, into their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.

    Les composés de formule (II), (III), (V), (VI), (VII) et (VIII) sont soit des composés commerciaux soit obtenus selon des méthodes connues de la synthèse organique.The compounds of formula (II), (III), (V), (VI), (VII) and (VIII) are either compounds be obtained by known methods of organic synthesis.

    La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I), its isomers optics or a pharmaceutically acid or base addition salt thereof acceptable, alone or in combination with one or more excipients or inert vehicles, non-toxic, pharmaceutically acceptable.

    Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc...Among the pharmaceutical compositions according to the invention, it will be cited more particularly those suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory, and in particular simple or coated tablets, tablets sublinguals, sachets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops, etc.

    Les composés de l'invention présentent une forte activité sérotoninergique 5HT2B/5HT2C et notamment antagonistes 5-HT2C (mises en évidence lors de test de liaison, où lesdits composés de l'invention possèdent notamment pour ce récepteur un Ki compris entre 10-7 et 10-9 nM). Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composés de formule (I) sont utiles, de ce fait, dans le traitement de la dépression, de la psychose, de la schizophrénie, de la phobie, de l'anxiété, des attaques de panique, des troubles du sommeil, des troubles de l'appétit, des troubles impulsifs et agressifs, des troubles sexuels, et de la migraine.The compounds of the invention exhibit a strong serotonergic activity 5HT 2B / 5HT 2C and in particular 5-HT 2C antagonists (demonstrated during binding test, where said compounds of the invention possess in particular for this receptor a K i of between 10 -7 and 10 -9 nM). Pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) are therefore useful in the treatment of depression, psychosis, schizophrenia, phobia, anxiety, panic attacks, sleep disorders, appetite disorders, impulsive and aggressive disorders, sexual disorders, and migraine.

    La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels, et s'échelonne de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature and the severity of the condition, and possible treatment, and ranges from 0.1 mg to 500 mg in one or more doses per day.

    Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.

    Les produits de départ et/ou les réactifs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
    Les structures des composés décrits dans les exemples et les stades de synthèse ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectométrie de masse, ...).    The starting materials and / or the reagents used are known products or prepared according to known procedures.
    The structures of the compounds described in the examples and the stages of synthesis were determined according to the usual spectrophotometric techniques (infrared, NMR, mass spectometry, ...).

    EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 1 Ethyl 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate Stade A : 1-({[2-(5-Chloro-1H-indol-3-yl)éthyl]amino}carbonyl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle Stage A : 1 - ({[2- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] amino} carbonyl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    23,1 g de chlorhydrate de 5-chlorotryptamine, 17,3 g de cyclobutanedicarboxylate de monoéthyle, 36 ml de diisopropyléthylamine et 33,7 g de O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate sont agités 20 heures à température ambiante, dans 200 ml de dichlorométhane. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium, filtration sur célite de la phase organique, une évaporation sous pression réduite permet d'isoler le produit attendu.23.1 g of 5-chlorotryptamine hydrochloride, 17.3 g of cyclobutanedicarboxylate monoethyl, 36 ml of diisopropylethylamine and 33.7 g of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate are stirred for 20 hours at room temperature, in 200 ml of dichloromethane. After washing with water, drying over sodium sulfate, filtration on celite of the organic phase, evaporation under reduced pressure makes it possible to isolate the expected product.

    Stade B : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle Stage B : 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    32 g du produit obtenu au stade A sont portés à reflux dans une solution de 400 ml de toluène et de 35 ml de POCl3. Après 3 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est repris par 300 ml d'éthanol et 5 g de borohydrure de sodium sont additionnés lentement. Après 30 minutes, 300 ml d'eau sont additionnés et l'éthanol est distillé. Après extraction du résidu au dichlorométhane, séchage et évaporation sous pression réduite, le résidu huileux obtenu est transformé en chlorhydrate dans une solution d'éthanol chlorhydrique. Après filtration et séchage sous vide, on isole le produit attendu. Point de fusion : 158-160°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 58, 54 6,00 7,59 19,20 % trouvé 58, 33 5,97 7,61 19,60 32 g of the product obtained in stage A are brought to reflux in a solution of 400 ml of toluene and 35 ml of POCl 3 . After 3 hours, the reaction medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 300 ml of ethanol and 5 g of sodium borohydride are added slowly. After 30 minutes, 300 ml of water are added and the ethanol is distilled. After extraction of the residue with dichloromethane, drying and evaporation under reduced pressure, the oily residue obtained is converted into the hydrochloride in a hydrochloric ethanol solution. After filtration and drying under vacuum, the expected product is isolated. Melting point : 158-160 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 58, 54 6.00 7.59 19.20 % find 58, 33 5.97 7.61 19.60

    EXEMPLE 2 : (R,S)-Chlorhydrate de 1-(6-bromo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 2 : (R, S) - 1- (6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride, ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-bromotryptamine.
    Point de fusion : 246-247°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 52,25 5,36 6,77 % trouvé 52,14 5,41 6,61     The procedure is as in Example 1, using as substrate in stage A 5-bromotryptamine hydrochloride.
    Melting point : 246-247 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 52.25 5.36 6.77 % find 52.14 5.41 6.61

    EXEMPLE 3 : (+)-1-(6-Bromo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutane-carboxylate d'éthyle et son chlorhydrate EXAMPLE 3 : (+) - 1- (6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutane-carboxylate and its hydrochloride

    Le produit de l'exemple 2 est soumis à une chromatographie sur phase chirale (Chiralcel AD), la phase mobile étant constituée d'un mélange éthanol/diéthylamine : 1000/1. Le composé est élué avec un excès énantiomérique de 98 %, puis est transformé en chlorhydrate par action de l'éther chlorhydrique.
    Point de fusion : 226-227°C
    [α]D 21°C = + 23,26°    The product of Example 2 is subjected to chromatography on a chiral phase (Chiralcel AD), the mobile phase consisting of an ethanol / diethylamine mixture: 1000/1. The compound is eluted with an enantiomeric excess of 98%, then is transformed into the hydrochloride by the action of hydrochloric ether.
    Melting point : 226-227 ° C
    [α] D 21 ° C = + 23.26 °

    EXEMPLE 4 : (-)-1-(6-Bromo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutane carboxylate d'éthyle et son chlorhydrate EXAMPLE 4 : (-) - 1- (6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutane carboxylate and its hydrochloride

    L'autre produit séparé au cours de la chromatographie mise en oeuvre à l'exemple 3 correspond au produit attendu, avec un excès énantiomérique de 95 %, celui-ci est ensuite transformé en son chlorhydrate.
    Point de fusion : 226-227°C
    [α]D 21°C = -23,18°    The other product separated during the chromatography used in Example 3 corresponds to the expected product, with an enantiomeric excess of 95%, it is then transformed into its hydrochloride.
    Melting point : 226-227 ° C
    [α] D 21 ° C = -23.18 °

    EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de 1-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-)-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 5 Ethyl 1- (6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -) - carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate hydrochloride

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-méthyltryptamine.
    Point de fusion : 235-237°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 65,41 7,22 8,03 10,16 % trouvé 65,27 7,29 7,88 10,46     The procedure is as in Example 1, using 5-methyltryptamine hydrochloride as stage A substrate.
    Melting point : 235-237 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 65.41 7.22 8.03 10.16 % find 65.27 7.29 7.88 10.46

    EXEMPLE 6 : Chlorhydrate de 1-(6,7-dichloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 6 Ethyl 1- (6,7-dichloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5,6-dichlorotryptamine.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 53,55 5,24 6,94 26,34 % trouvé 53,88 4,99 6,83 26,10     The procedure is as in Example 1 using as substrate in Stage A 5,6-dichlorotryptamine hydrochloride.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 53.55 5.24 6.94 26.34 % find 53.88 4.99 6.83 26.10

    EXEMPLE 7 : Chlorhydrate de 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 7 Ethyl 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-méthoxytryptamine.
    Point de fusion : 190-192°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,55 6,91 7,68 9,72 % trouvé 62,07 7,10 7,47 9,82     The procedure is as in Example 1, using as substrate in stage A 5-methoxytryptamine hydrochloride.
    Melting point : 190-192 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.55 6.91 7.68 9.72 % find 62.07 7.10 7.47 9.82

    EXEMPLE 8 : Chlorhydrate de 1-(2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutane carboxylate d'éthyle EXAMPLE 8 Ethyl 1- (2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl carbobutane carboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de tryptamine.
    Point de fusion : 204-206°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,57 6,92 8,37 10,59 % trouvé 64,60 6,98 8,25 10,66     The procedure is as in Example 1, using tryptamine hydrochloride as stage A substrate.
    Melting point : 204-206 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.57 6.92 8.37 10.59 % find 64.60 6.98 8.25 10.66

    EXEMPLE 9 : Chlorhydrate de 1-(6,7-diméthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 9 Ethyl 1- (6,7-dimethoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5,6-diméthoxytryptamine.
    Point de fusion : 169-170°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 60,83 6,89 7,09 8,98 % trouvé 60,22 7,00 7,05 8, 66     The procedure is as in Example 1, using 5,6-dimethoxytryptamine hydrochloride as stage A substrate.
    Melting point : 169-170 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 60.83 6.89 7.09 8.98 % find 60.22 7.00 7.05 8, 66

    EXEMPLE 10 : Chlorhydrate de 1-(6,7-dibromo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 10 Ethyl 1- (6,7-dibromo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5,6-dibromotryptamine.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl Br % calculé 43,89 4,30 5,69 7,20 32,44 % trouvé 44,00 4,31 5,67 7,29 32,00     The procedure is as in Example 1, using 5,6-dibromotryptamine hydrochloride as stage A substrate.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl Br % calculated 43.89 4.30 5.69 7.20 32.44 % find 44.00 4.31 5.67 7.29 32.00

    EXEMPLE 11 : Chlorhydrate de 1-(6-phényl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 11 Ethyl 1- (6-phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    2 g du composé obtenu dans l'exemple 2, 1 g d'acide phénylboronique, 1,7 g de fluorure de césium, 3,2 g de bromure de césium et 0,7 g de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont portés 20 heures à reflux dans 200 ml de diméthoxyéthane, puis purifiés sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 97/3) pour conduire, après salification par une solution d'éther chlorhydrique, au composé attendu.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 69,31 6,67 6,74 8,53 % trouvé 68,70 6,45 6,65 8,27     2 g of the compound obtained in Example 2, 1 g of phenylboronic acid, 1.7 g of cesium fluoride, 3.2 g of cesium bromide and 0.7 g of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) are worn for 20 hours at reflux in 200 ml of dimethoxyethane, then purified on silica gel (dichloromethane / methanol: 97/3) to lead, after salification with a hydrochloric ether solution, to the expected compound.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 69.31 6.67 6.74 8.53 % find 68.70 6.45 6.65 8.27

    EXEMPLE 12 : Chlorhydrate de 1-(7-trifluorométhyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 12 Ethyl 1- (7-trifluoromethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A, la 6-trifluorométhyltryptamine.
    Point de fusion : 241°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 56,65 5,50 6,95 8,80 % trouvé 56,68 5,29 6,82 9,10     The procedure is as in Example 1 using as substrate in stage A, 6-trifluoromethyltryptamine.
    Melting point : 241 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 56.65 5.50 6.95 8.80 % find 56.68 5.29 6.82 9.10

    EXEMPLE 13 : Chlorhydrate de 1-(6-tert-butyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 13 Ethyl 1- (6-tert-butyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-tert-butyltryptamine.
    Point de fusion : lyophilisat Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,68 8,12 6,86 8,68 % trouvé 64,20 8,16 7,07 8,90     The procedure is as in Example 1, using as substrate in stage A 5-tert-butyltryptamine hydrochloride.
    Melting point : lyophilisate Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.68 8.12 6.86 8.68 % find 64.20 8.16 7.07 8.90

    EXEMPLE 14 : Chlorhydrate de 1-(7-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 14 Ethyl 1- (7-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 6-méthyltryptamine.
    Point de fusion : 236°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,49 7,60 7,92 10,02 % trouvé 64,05 7,86 7,73 10,20     The procedure is as in Example 1, using 6-methyltryptamine hydrochloride as stage A substrate.
    Melting point : 236 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.49 7.60 7.92 10.02 % find 64.05 7.86 7.73 10.20

    EXEMPLE 15 : 1-(6-Hydroxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutane carboxylate d'éthyle EXAMPLE 15 : 1- (6-Hydroxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutane carboxylate

    A une solution de 2 g du composé obtenu dans l'exemple 7 dans 50 ml de dichlorométhane, sont additionnés, à -30°C et sous atmosphère inerte, 12 ml de tribromure de bore 1M dans le dichlorométhane. Après 2 heures de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par 1 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : 211-216°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68,77 7,05 8,91 % trouvé 67,56 6,88 8,77 To a solution of 2 g of the compound obtained in Example 7 in 50 ml of dichloromethane, are added, at -30 ° C and under an inert atmosphere, 12 ml of 1M boron tribromide in dichloromethane. After 2 hours of reaction at room temperature, the reaction medium is hydrolyzed with 1 ml of a saturated solution of ammonium chloride. The precipitate obtained is filtered, rinsed with water and then dried, allowing the expected product to be isolated. Melting point : 211-216 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 68.77 7.05 8.91 % find 67.56 6.88 8.77

    EXEMPLE 16 : Chlorhydrate de 1-(7-chloro-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 16 Ethyl 1- (7-chloro-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le 5-fluoro-6-chlorotryptamine.
    Point de fusion : 251-252°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 58,54 6,00 7,59 19,20 % trouvé 58,33 5,97 7,61 19,60     The procedure is as in Example 1, using as substrate in stage A 5-fluoro-6-chlorotryptamine.
    Melting point : 251-252 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 58.54 6.00 7.59 19.20 % find 58.33 5.97 7.61 19.60

    EXEMPLE 17 : Chlorhydrate de 1-(6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 17 Ethyl 1- (6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A la 5-fluorotryptamine.
    Point de fusion : 212-213°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,27 6,28 7,94 10,05 % trouvé 61,25 6,28 7,91 10,38     The procedure is as in Example 1, using as substrate in stage A 5-fluorotryptamine.
    Melting point : 212-213 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.27 6.28 7.94 10.05 % find 61.25 6.28 7.91 10.38

    EXEMPLE 18 : Chlorhydrate de 1-(5,6-dichioro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 18 Ethyl 1- (5,6-dichioro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 4,5-dichlorotryptamine.
    Point de fusion : 242-243°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 53,58 5,33 6,87 26,07 % trouvé 53,49 5,41 6,72 26,59     The procedure is as in Example 1 using as substrate in Stage A 4,5-dichlorotryptamine hydrochloride.
    Melting point : 242-243 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 53.58 5.33 6.87 26.07 % find 53.49 5.41 6.72 26.59

    EXEMPLE 19 : Chlorhydrate de 1-(5,6-dibromo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 19 Ethyl 1- (5,6-dibromo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 4,5-dibromotryptamine.
    Point de fusion : 183-184°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl Br % calculé 43,89 4,30 5,69 7,20 32,44 % trouvé 44,20 4,40 5,69 7,30 32,00     The procedure is as in Example 1, using as substrate in stage A 4,5-dibromotryptamine hydrochloride.
    Melting point : 183-184 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl Br % calculated 43.89 4.30 5.69 7.20 32.44 % find 44.20 4.40 5.69 7.30 32.00

    EXEMPLE 20 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-9-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 20 Ethyl 1- (6-chloro-9-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-chloro-1-méthyltryptamine.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59,80 6,39 7,09 18,38     The procedure is as in Example 1 using as substrate in stage A 5-chloro-1-methyltryptamine hydrochloride.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 59.54 6.31 7.31 18.50 % find 59.80 6.39 7.09 18.38

    EXEMPLE 21 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-9-éthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 21 Ethyl 1- (6-chloro-9-ethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A la 5-chloro-1-éthyltryptamine.
    Point de fusion : 231-232°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 60,46 6,60 7,05 17,84 % trouvé 60,48 6,73 7,02 18,11     The procedure is as in Example 1, using as substrate in stage A 5-chloro-1-ethyltryptamine.
    Melting point : 231-232 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 60.46 6.60 7.05 17.84 % find 60.48 6.73 7.02 18.11

    EXEMPLE 22 : Chlorhydrate de 1-(6-méthoxy-9-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 22 Ethyl 1- (6-methoxy-9-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride, cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat au stade A le chlorhydrate de 5-méthoxy-1-méthyltryptamine.
    Point de fusion : > 250°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 63,40 7,18 7,39 9,36 % trouvé 62,96 7,62 7,17 9,06     The procedure is as in Example 1, using as substrate in stage A 5-methoxy-1-methyltryptamine hydrochloride.
    Melting point :> 250 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 63.40 7.18 7.39 9.36 % find 62.96 7.62 7.17 9.06

    EXEMPLE 23 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate de cyclopentyle EXAMPLE 23 1- (6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cycloputyl cyclobutanecarboxylate

    4,0 g du composé de l'exemple 1 sont portés au reflux de 80 ml de cyclopentanol, en présence de 1 ml de tétraisopropoxyde de titane. Après 24 heures de réaction, le milieu réactionnel est dilué à l'eau puis filtré. Après extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation sous pression réduite, une cristallisation du résidu dans un milieu éthanol/éther éthylique chlorhydrique permet d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : 208-209°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,62 6,40 6,84 17,32 % trouvé 61,42 6,50 6,65 17,17     4.0 g of the compound of Example 1 are brought to reflux of 80 ml of cyclopentanol, in the presence of 1 ml of titanium tetraisopropoxide. After 24 hours of reaction, the reaction medium is diluted with water and then filtered. After extraction with dichloromethane, drying and evaporation under reduced pressure, crystallization of the residue in an ethanol / ethyl ether hydrochloric medium allows the expected product to be isolated.
    Melting point : 208-209 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.62 6.40 6.84 17.32 % find 61.42 6.50 6.65 17.17

    EXEMPLE 24 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'isopropyle EXAMPLE 24 : 1- (6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride isopropyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 23 en utilisant comme réactif l'isopropanol à la place du cyclopentanol.
    Point de fusion : 244-245°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59,5 6,29 7,19 18,72     The procedure is as in Example 23, using isopropanol as the reagent in place of cyclopentanol.
    Melting point : 244-245 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 59.54 6.31 7.31 18.50 % find 59.5 6.29 7.19 18.72

    EXEMPLE 25 : Chlorhydrate de 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate de benzyle EXAMPLE 25 Benzyl 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate hydrochloride

    On procède comme dans l'exemple 23 en utilisant comme substrat le produit de l'exemple 7 et comme réactif l'alcool benzylique.
    Point de fusion : 228-230°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 67,52 6,37 6,56 8,30 % trouvé 67,96 6,49 6,64 8,77     The procedure is as in Example 23, using the product of Example 7 as a substrate and the benzyl alcohol as reactant.
    Melting point : 228-230 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 67.52 6.37 6.56 8.30 % find 67.96 6.49 6.64 8.77

    EXEMPLE 26 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate de méthyle EXAMPLE 26 Methyl 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 23 en utilisant comme réactif le méthanol. Point de fusion : 232-233°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 57,07 5,71 71 7,83 19,82 % trouvé 56,99 5,54 7,50 20,27 The procedure is as in Example 23, using methanol as reagent. Melting point : 232-233 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 57.07 5.71 71 7.83 19.82 % find 56.99 5.54 7.50 20.27

    EXEMPLE 27 : Chlorhydrate de 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate de méthyle EXAMPLE 27 Methyl 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 23 à partir du composé de l'exemple 7 et du réactif de l'exemple 26.
    Point de fusion : 208-209°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,62 6,61 7,98 10,11 % trouvé 61,56 6,61 7,88 10,23     The procedure is as in Example 23 starting from the compound of Example 7 and the reagent of Example 26.
    Melting point : 208-209 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.62 6.61 7.98 10.11 % find 61.56 6.61 7.88 10.23

    EXEMPLE 28 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétraydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclohexanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 28 Ethyl 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetraydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclohexanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme réactif le cyclohexanedicarboxylate de monoéthyle.
    Point de fusion : 245-246°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 60,46 6,60 7,05 17,84 % trouvé 60,30 6,52 7,01 18,24     The procedure is as in Example 1, using monoethyl cyclohexanedicarboxylate as reactant.
    Melting point : 245-246 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 60.46 6.60 7.05 17.84 % find 60.30 6.52 7.01 18.24

    EXEMPLE 29 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 29 Ethyl 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclopentanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme réactif le cyclopentanedicarboxylate de monométhyle.
    Point de fusion : 231-232°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59,63 6,32 7,08 18,63     The procedure is as in Example 1, using monomethyl cyclopentanedicarboxylate as reactant.
    Melting point : 231-232 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 59.54 6.31 7.31 18.50 % find 59.63 6.32 7.08 18.63

    EXEMPLE 30 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-9-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclopentanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 30 Ethyl 1- (6-chloro-9-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclopentanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 20 en utilisant comme réactif au stade A celui utilisé dans l'exemple 29.
    Point de fusion : 113-115°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 66,56 6,98 7,76 9,82 % trouvé 66,23 7,16 7,49 10,28     The procedure is as in Example 20, using as stage A reagent that used in Example 29.
    Melting point : 113-115 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 66.56 6.98 7.76 9.82 % find 66.23 7.16 7.49 10.28

    EXEMPLE 31 : Chlorhydrate de 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclopentanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 31 Ethyl 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclopentanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme réactif au stade A celui utilisé dans l'exemple 29.
    Point de fusion : 175-176°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 63,02 7,21 7,34 9,30 % trouvé 62,72 7,43 7,17 9,14     The procedure is as in Example 7, using as stage A reagent that used in Example 29.
    Melting point : 175-176 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 63.02 7.21 7.34 9.30 % find 62.72 7.43 7.17 9.14

    EXEMPLE 32 : Acide 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 32 Acid 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    Une suspension de 1 g du composé de l'exemple 1 dans 15 ml d'eau, 30 ml d'éthanol et 5 ml de soude 1M, est chauffée à 50°C pendant 10 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et 5 ml d'HCl 1M sont additionnés. Le précipité formé est essoré, rincé à l'eau puis séché sous vide et permet d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : > 275°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 63,05 5,62 9,19 11,63 % trouvé 62,22 5,67 9,20 11,75     A suspension of 1 g of the compound of Example 1 in 15 ml of water, 30 ml of ethanol and 5 ml of 1M sodium hydroxide solution is heated at 50 ° C for 10 hours. The reaction mixture is then cooled and 5 ml of 1M HCl are added. The precipitate formed is drained, rinsed with water and then dried under vacuum and allows the expected product to be isolated.
    Melting point :> 275 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 63.05 5.62 9.19 11.63 % find 62.22 5.67 9.20 11.75

    EXEMPLE 33 : Acide 1-(6-chloro-9-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 33 1- (6-chloro-9-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic acid

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 20.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,05 6,01 8,79 11,12 % trouvé 64,08 5,95 8,67 11,35     The procedure is as in Example 32, using the compound obtained in Example 20 as the substrate.
    Melting point:> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.05 6.01 8.79 11.12 % find 64.08 5.95 8.67 11.35

    EXEMPLE 34 : Acide 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylique EXAMPLE 34 Acid 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 29.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,05 6,01 8,79 11,12 % trouvé 64,45 6,13 8,66 11,50     The procedure is as in Example 32, using the compound obtained in Example 29 as the substrate.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.05 6.01 8.79 11.12 % find 64.45 6.13 8.66 11.50

    EXEMPLE 35 : Acide 1-(2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 35 Acid 1- (2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 8.
    Point de fusion : 280-281 °C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 71,09 6,71 10,36 % trouvé 71,11 6,88 10,22     The procedure is as in Example 32, using the compound obtained in Example 8 as the substrate.
    Melting point : 280-281 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 71.09 6.71 10.36 % find 71.11 6.88 10.22

    EXEMPLE 36 : Acide 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 36 Acid 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé obtenu dans l'exemple 7.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 67,98 6,71 9,33 % trouvé 67,96 7,03 8,96     The procedure is as in Example 32, using the compound obtained in Example 7 as the substrate.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 67.98 6.71 9.33 % find 67.96 7.03 8.96

    EXEMPLE 37 : Acide 1-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 37 Acid 1- (6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 5.
    Point de fusion : > 250°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 71,37 7,11 9,79 % trouvé 70,98 7,15 9,58     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 5 as the substrate.
    Melting point :> 250 ° C Elementary microanalysis: VS H NOT % calculated 71.37 7.11 9.79 % find 70.98 7.15 9.58

    EXEMPLE 38 : Acide 1-(7-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 38 Acid 1- (7-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 14.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 69,58 6,98 9,54 % trouvé 70,10 7,10 9,54     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 14 as the substrate.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 69.58 6.98 9.54 % find 70.10 7.10 9.54

    EXEMPLE 39 : Acide 1-(6-tert-butyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 39 Acid 1- (6- tert -butyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 13.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 70,13 8,27 8,18 % trouvé 70,6 7,98 8,29     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 13 as a substrate.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 70.13 8.27 8.18 % find 70.6 7.98 8.29

    EXEMPLE 40 : Acide 1-(7-trifluorométhyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 40 Acid 1- (7-trifluoromethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 12. Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 57,33 5,36 7,87 % trouvé 58,28 5,56 7,86 The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 12 as the substrate. Melting point :> 260 ° C. Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 57.33 5.36 7.87 % find 58.28 5.56 7.86

    EXEMPLE 41 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 41 Ethyl 1- (6-chloro-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxylate

    A une solution de 1 g du composé de l'exemple 1 dans 25 ml d'éthanol sont additionnés 0,3 ml d'iodure de méthyle et 0,8 g de NaHCO3. Après 24 heures de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le résidu est repris par un mélange eau et dichlorométhane. Après extraction, séchage et filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Une cristallisation dans une solution d'éthanol et d'éther diéthylique chlorhydrique permet d'obtenir le produit attendu. Point de fusion : 170-171 °C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59,28 6,24 7,12 18,42 To a solution of 1 g of the compound of Example 1 in 25 ml of ethanol are added 0.3 ml of methyl iodide and 0.8 g of NaHCO 3 . After 24 hours of reaction at room temperature, the reaction medium is concentrated under reduced pressure, then the residue is taken up in a mixture of water and dichloromethane. After extraction, drying and filtration, the organic phase is concentrated under reduced pressure. Crystallization from a solution of ethanol and hydrochloric diethyl ether gives the expected product. Melting point : 170-171 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 59.54 6.31 7.31 18.50 % find 59.28 6.24 7.12 18.42

    EXEMPLE 42 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,9-diméthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 42 Ethyl 1- (6-chloro-2,9-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 20.
    Point de fusion : 238-240°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 60,46 6,60 7,05 17,84 % trouvé 60,49 6,57 6,90 18,25     The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 20 as the substrate.
    Melting point : 238-240 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 60.46 6.60 7.05 17.84 % find 60.49 6.57 6.90 18.25

    EXEMPLE 43 : 1-(6-Chloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 43 : 1- (6-Chloro-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclopentanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 29.
    Point de fusion : 145-146°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 59,54 6,31 7,31 18,50 % trouvé 59,28 6,24 7,12 18,42     The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 29 as the substrate.
    Melting point : 145-146 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 59.54 6.31 7.31 18.50 % find 59.28 6.24 7.12 18.42

    EXEMPLE 44 : 1-(6-Chloro-2,9-diméthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 44 : 1- (6-Chloro-2,9-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclopentanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 30.
    Point de fusion : 109°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 67,28 7,26 7,47 9,46 % trouvé 67,26 7,46 7,56 10,19     The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 30 as the substrate.
    Melting point : 109 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 67.28 7.26 7.47 9.46 % find 67.26 7.46 7.56 10.19

    EXEMPLE 45 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclohexanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 45 Ethyl 1- (6-chloro-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclohexanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 28.
    Point de fusion : 178-185°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,31 6,86 6,81 17,24 % trouvé 61,36 6,77 6,71 16,89     The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 28 as the substrate.
    Melting point : 178-185 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.31 6.86 6.81 17.24 % find 61.36 6.77 6.71 16.89

    EXEMPLE 46 : 1-(2-Méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 46 : 1- (2-Methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 8.
    Point de fusion : 142-144°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,05 7,74 8,97 % trouvé 72,66 7,75 8,79     The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 8 as the substrate.
    Melting point : 142-144 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 73.05 7.74 8.97 % find 72.66 7.75 8.79

    EXEMPLE 47 : 1-(6-Méthoxy-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 47 : 1- (6-Methoxy-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7.
    Point de fusion : 124-125°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 70,15 7,65 8,18 % trouvé 70,16 7,64 8,00     The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 7 as a substrate.
    Melting point : 124-125 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 70.15 7.65 8.18 % find 70.16 7.64 8.00

    EXEMPLE 48 : 1-(6-Méthoxy-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 48 : 1- (6-Methoxy-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclopentanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 31.
    Point de fusion : 113-114°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 70,76 7,92 7,86 % trouvé 70,21 7,85 7,75     The procedure is as in Example 41, using the compound of Example 31 as the substrate.
    Melting point : 113-114 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 70.76 7.92 7.86 % find 70.21 7.85 7.75

    EXEMPLE 49 : 1-(2-Benzyl-6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 49 : 1- (2-Benzyl-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 41 en utilisant le bromure de benzyle comme réactif à la place de l'iodure de méthyle.
    Point de fusion : 155-156°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 70,99 6,43 6,62 8,38 % trouvé 70,95 6,51 6,79 9,08     The procedure is as in Example 41, using benzyl bromide as reagent in place of methyl iodide.
    Melting point : 155-156 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 70.99 6.43 6.62 8.38 % find 70.95 6.51 6.79 9.08

    EXEMPLE 50 : Acide 1-(6-chloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 50 1- (6-chloro-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic acid

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 41.
    Point de fusion : 174-175°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,05 6,01 8,79 11,12 % trouvé 63,97 5,95 8,59 11,45     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 41 as the substrate.
    Melting point : 174-175 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.05 6.01 8.79 11.12 % find 63.97 5.95 8.59 11.45

    EXEMPLE 51 : Acide 1-(6-chloro-2,9-diméthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-2-yl)cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 51 Acid 1- (6-chloro-2,9-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-2-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 42.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,96 6,36 8,42 10,65 % trouvé 64,40 6,40 8,18 10,91     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 42 as the substrate.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.96 6.36 8.42 10.65 % find 64.40 6.40 8.18 10.91

    EXEMPLE 52 : Acide 1-(6-chloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylique EXAMPLE 52 Acid 1- (6-chloro-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 43.
    Point de fusion : 171-173°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,96 6,36 8,42 10,65 % trouvé 64,59 6,39 8,21 10,77     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 43 as a substrate.
    Melting point : 171-173 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.96 6.36 8.42 10.65 % find 64.59 6.39 8.21 10.77

    EXEMPLE 53 : Acide 1-(6-chloro-2,9-diméthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclopentanecarboxylique EXAMPLE 53 Acid 1- (6-chloro-2,9-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclopentanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 44.
    Point de fusion : 197-198°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,54 6,91 7,68 9,71 % trouvé 62,83 7,07 7,64 9,99     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 44 as the substrate.
    Melting point : 197-198 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.54 6.91 7.68 9.71 % find 62.83 7.07 7.64 9.99

    EXEMPLE 54 : Acide 1-(6-chloro-2-benzyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 54 Acid 1- (6-chloro-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 49.
    Point de fusion : 178-180°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 68,00 6,01 6,89 8,72 % trouvé 67,81 6,04 6,91 9,30     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 49 as the substrate.
    Melting point : 178-180 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 68.00 6.01 6.89 8.72 % find 67.81 6.04 6.91 9.30

    EXEMPLE 55 : Chlorhydrate de 1-[6-chloro-2-(1H-imidazol-5-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 55 Ethyl 1- [6-chloro-2- (1 H -imidazol-5-ylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate hydrochloride

    1,84 g du composé de l'exemple 1, 1,8 g d'acide N-trityl-imidazol-4-carboxylique, 1,92 ml de diisopropyléthylamine et 1,76 g de O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate sont agités à température ambiante pendant 24 heures. Après dilution par 500 ml d'eau, filtration, et extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont séchées, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Une cristallisation du résidu dans un mélange éthanol/éther éthylique chlorhydrique permet d'isoler le composé attendu.
    Point de fusion : 170-171°C     1.84 g of the compound of Example 1, 1.8 g of N-trityl-imidazol-4-carboxylic acid, 1.92 ml of diisopropylethylamine and 1.76 g of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate are stirred at room temperature for 24 hours. After dilution with 500 ml of water, filtration and extraction with dichloromethane, the organic phases are dried, filtered, then concentrated under reduced pressure. Crystallization of the residue in an ethanol / hydrochloric ethyl ether mixture allows the expected compound to be isolated.
    Melting point : 170-171 ° C

    EXEMPLE 56 : 1-(2-Benzoyl-6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 56 : 1- (2-Benzoyl-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de benzoyle à la place de l'acide N-trityl-imidazol-4-carboxylique.
    Point de fusion : 195-196°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 68,72 5,77 6,41 8,11 % trouvé 68,36 5,80 6,26 8,07     The procedure is as in Example 55, using benzoyl chloride as reactant in place of N-trityl-imidazol-4-carboxylic acid.
    Melting point : 195-196 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 68.72 5.77 6.41 8.11 % find 68.36 5.80 6.26 8.07

    EXEMPLE 57 : 1-[6-Chloro-2-(2-thiénylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 57 Ethyl 1- [6-Chloro-2- (2-thienylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 2-thiophénoyle.
    Point de fusion : 190-191°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl S % calculé 62,36 5,23 6,32 7,24 8,00 % trouvé 62,43 5,29 6,30 7,17 7,98     The procedure is as in Example 55, using 2-thiophenoyl chloride as reagent.
    Melting point : 190-191 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl S % calculated 62.36 5.23 6.32 7.24 8.00 % find 62.43 5.29 6.30 7.17 7.98

    EXEMPLE 58 : 1-[6-Chloro-2-(3-furoyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 58 Ethyl 1- [6-Chloro-2- (3-furoyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 3-furoyle.
    Point de fusion : 176-177°C     The procedure is as in Example 55, using 3-furoyl chloride as reagent.
    Melting point : 176-177 ° C

    EXEMPLE 59 : 1-[6-Chloro-2-(4-chlorobenzoyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 59 : 1- [6-Chloro-2- (4-chlorobenzoyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 4-chlorobenzoyle.
    Point de fusion : 204-205°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 63,70 5,13 5,94 15,04 % trouvé 63,78 5,27 5,95 14,69     The procedure is as in Example 55, using 4-chlorobenzoyl chloride as reagent.
    Melting point : 204-205 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 63.70 5.13 5.94 15.04 % find 63.78 5.27 5.95 14.69

    EXEMPLE 60 : 1-[6-Chloro-2-(4-méthoxybenzoyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 60 Ethyl 1- [6-Chloro-2- (4-methoxybenzoyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 4-méthoxybenzoyle.
    Point de fusion : 169-170°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 66,88 5,83 6,00 7,59 % trouvé 66,92 5,92 6,02 7,55     The procedure is as in Example 55, using 4-methoxybenzoyl chloride as reagent.
    Melting point : 169-170 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 66.88 5.83 6.00 7.59 % find 66.92 5.92 6.02 7.55

    EXEMPLE 61 : 1-[6-Bromo-2-(3-furoyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 61 : Ethyl 1- [6-Bromo-2- (3-furoyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 2 et comme réactif le chlorure de 3-furoyle.
    Point de fusion : 178-179°C Microanalyse élémentaire : C H N Br % calculé 58,61 4,92 5,94 16,95 % trouvé 58,61 5,11 5,77 16,92     The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 2 as a substrate and 3-furoyl chloride as reactant.
    Melting point : 178-179 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Br % calculated 58.61 4.92 5.94 16.95 % find 58.61 5.11 5.77 16.92

    EXEMPLE 62 : 1-[6-Chloro-2-(2-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 62 : 1- [6-Chloro-2- (2-pyridinylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 2-pyridine carboxylique.
    Point de fusion : 166-167°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 65,83 5,52 9,60 8,10 % trouvé 65,71 5,67 9,58 8,29     The procedure is as in Example 55, using 2-pyridine carboxylic acid as reagent.
    Melting point : 166-167 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 65.83 5.52 9.60 8.10 % find 65.71 5.67 9.58 8.29

    EXEMPLE 63 : 1-{6-Chloro-2-[(4-oxo-4H-pyran-2-yl)carbonyl]-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl}cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 63 : 1- {6-Chloro-2 - [(4-oxo-4 H -pyran-2-yl) carbonyl] -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl } ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 4-oxo-4H-pyran-3-carboxylique.
    Point de fusion : 153-154°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 63,37 5,10 6,16 7,79 % trouvé 63,38 5,17 6,08 7,96     The procedure is as in Example 55, using 4-oxo-4 H -pyran-3-carboxylic acid as reagent.
    Melting point : 153-154 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 63.37 5.10 6.16 7.79 % find 63.38 5.17 6.08 7.96

    EXEMPLE 64 : 1-[6-Chloro-2-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 64 Ethyl 1- [6-Chloro-2- (3-pyridinylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 3-pyridinecarboxylique.
    Point de fusion : 184-185°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 65,83 5,52 9,60 8,10 % trouvé 65,91 5,61 9,53 8,10     The procedure is as in Example 55, using 3-pyridinecarboxylic acid as reagent.
    Melting point : 184-185 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 65.83 5.52 9.60 8.10 % find 65.91 5.61 9.53 8.10

    EXEMPLE 65 : 1-[6-Chloro-2-(2-pyrazinylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 65 Ethyl 1- [6-Chloro-2- (2-pyrazinylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 2-pyrazinyl-carboxylique.
    Point de fusion : 167-168°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,94 5,28 12,76 8,08 % trouvé 63,04 5,40 12,86 8,03     The procedure is as in Example 55, using 2-pyrazinyl-carboxylic acid as reagent.
    Melting point : 167-168 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.94 5.28 12.76 8.08 % find 63.04 5.40 12.86 8.03

    EXEMPLE 66 : 1-[6-Chloro-2-(2-pyrimidinylcarbonyl)-2,3,4,9-tétradydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 66 Ethyl 1- [6-Chloro-2- (2-pyrimidinylcarbonyl) -2,3,4,9-tetradydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 2-pyrimidinyl-carboxylique.
    Point de fusion : 158-160°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,94 5,28 12,76 8,08 % trouvé 62,04 5,30 12,72 8,11     The procedure is as in Example 55, using 2-pyrimidinyl-carboxylic acid as reagent.
    Melting point : 158-160 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.94 5.28 12.76 8.08 % find 62.04 5.30 12.72 8.11

    EXEMPLE 67 : 1-[6-Chloro-2-(5-isoxazolylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 67 : 1- [6-Chloro-2- (5-isoxazolylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 5-isoxazolylcarboxylique.
    Point de fusion : 166-167°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,76 5,18 9,82 8,29 % trouvé 61,80 5,24 9,74 8,33     The procedure is as in Example 55, using 5-isoxazolylcarboxylic acid as reagent.
    Melting point : 166-167 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.76 5.18 9.82 8.29 % find 61.80 5.24 9.74 8.33

    EXEMPLE 68 : 1-[6-Chloro-2-(4-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 68 Ethyl 1- [6-Chloro-2- (4-pyridinylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 4-pyridinecarboxylique.
    Point de fusion : 205-206°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 65,83 5,52 9,60 8,10 % trouvé 65,85 5,52 9,53 8,07     The procedure is as in Example 55, using 4-pyridinecarboxylic acid as reagent.
    Melting point : 205-206 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 65.83 5.52 9.60 8.10 % find 65.85 5.52 9.53 8.07

    EXEMPLE 69 : 1-[6-Bromo-2-(5-isoxazolylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 69 Ethyl 1- [6-Bromo-2- (5-isoxazolylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 2 et comme réactif, celui de l'exemple 67.
    Point de fusion : 170-171 °C Microanalyse élémentaire : C H N Br % calculé 55,94 4,69 8,90 16,92 % trouvé 56,02 4,73 8,72 16,67     The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 2 as the substrate and that of Example 67 as a reagent.
    Melting point : 170-171 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Br % calculated 55.94 4.69 8.90 16.92 % find 56.02 4.73 8.72 16.67

    EXEMPLE 70 : 1-[6-Chloro-2-(1H-pyrrol-2-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 70 : 1- [6-Chloro-2- (1 H -pyrrol-2-ylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 1H-2-pyrrole-carboxylique.
    Point de fusion : 209-210°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,86 5,68 9,87 8,32 % trouvé 64,89 5,73 9,76 8,48     The procedure is as in Example 55, using 1 H -2-pyrrole-carboxylic acid as reactant.
    Melting point : 209-210 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.86 5.68 9.87 8.32 % find 64.89 5.73 9.76 8.48

    EXEMPLE 71 : 1-{6-Chloro-2-[2-(1H-1,2,3,4-tétraazol-1-yl)acétyl]-2,3,4,9-tétra hydro-1H-β-carbolin-1-yl}cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 71 : 1- {6-Chloro-2- [2- (1H-1,2,3,4-tetraazol-1-yl) acetyl] -2,3,4,9-tetra hydro-1 H -β -carbolin-1-yl} ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 2-(1H-1,2,3,4-tétraazol-1-yl)acétique.
    Point de fusion : 123-124°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 56,95 5,23 18,97 8,00 % trouvé 57,22 5,36 17,86 7,26     The procedure is as in Example 55, using 2- (1 H -1,2,3,4-tetraazol-1-yl) acetic acid as reactant.
    Melting point : 123-124 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 56.95 5.23 18.97 8.00 % find 57.22 5.36 17.86 7.26

    EXEMPLE 72 : 1-{6-Chloro-2-[(1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl]-2,3,4,9-tétra hydro-1H-β-carbolin-1-yl}cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 72 : 1- {6-Chloro-2 - [(1-methyl-1 H -imidazol-4-yl) carbonyl] -2,3,4,9-tetra hydro-1 H -β-carbolin-1- yl} ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 1-méthyl-1H-imidazol-4-carboxylique.
    Point de fusion : 180-181°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,65 5,71 12,71 8,04 % trouvé 63,02 5,67 12,61 8,02     The procedure is as in Example 55, using 1-methyl-1 H -imidazol-4-carboxylic acid as reagent.
    Melting point : 180-181 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.65 5.71 12.71 8.04 % find 63.02 5.67 12.61 8.02

    EXEMPLE 73 : (1R)-1-[6-Chloro-2-(1H-imidazol-5-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 73 : (1R) -1- [6-Chloro-2- (1 H -imidazol-5-ylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d 'ethyl

    Le composé de l'exemple 55 est élué sur une colonne chirale (CHIRALPAK AD) avec un éluant constitué d'éthanol, permettant d'isoler le produit attendu avec un excès énantiomérique de 98 %.
    Point de fusion : 140-142°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,90 5,43 13,12 8,30 % trouvé 61,71 5,52 12,82 9,02     The compound of Example 55 is eluted on a chiral column (CHIRALPAK AD) with an eluent consisting of ethanol, making it possible to isolate the expected product with an enantiomeric excess of 98%.
    Melting point : 140-142 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.90 5.43 13.12 8.30 % find 61.71 5.52 12.82 9.02

    EXEMPLE 74 : (1S)-1-[6-Chloro-2-(1H-imidazol-5-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 74 : (1S) -1- [6-Chloro-2- (1 H -imidazol-5-ylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d 'ethyl

    Le second composé élué lors de la chromatographie réalisée à l'exemple 73 correspond au produit attendu, avec un excès énantiomérique de 98 %.
    Point de fusion : 140-142°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,90 5,43 13,12 8,30 % trouvé 61,43 5,58 12,79 8,35     The second compound eluted during the chromatography carried out in Example 73 corresponds to the expected product, with an enantiomeric excess of 98%.
    Melting point : 140-142 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.90 5.43 13.12 8.30 % find 61.43 5.58 12.79 8.35

    EXEMPLE 75 : 1-{6-Chloro-2-[(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)carbonyl]-2,3,4,9-tétra hydro-1H-β-carbolin-1-yl}cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 75 : 1- {6-Chloro-2 - [(1-methyl-1 H -imidazol-5-yl) carbonyl] -2,3,4,9-tetra hydro-1 H -β-carbolin-1- yl} ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 1-méthyl-1H-imidazol-5-carboxylique.
    Point de fusion : 203-204°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,65 5,71 12,71 8,04 % trouvé 62,71 5,74 12,73 8,19     The procedure is as in Example 55, using 1-methyl-1 H -imidazol-5-carboxylic acid as reagent.
    Melting point: 20 3-204 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.65 5.71 12.71 8.04 % find 62.71 5.74 12.73 8.19

    EXEMPLE 76 : 1-{6-Chloro-2-[(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl]-2,3,4,9-tétra hydro-1H-β-carbolin-1-yl}cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 76 : 1- {6-Chloro-2 - [(5-methyl-1 H -imidazol-4-yl) carbonyl] -2,3,4,9-tetra hydro-1 H -β-carbolin-1- yl} ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 5-méthyl-1H-imidazol-4-carboxylique.
    Point de fusion : 161-162°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,65 5,71 12,71 8,04 % trouvé 63,18 6,21 11,93 7,52     The procedure is as in Example 55, using 5-methyl-1 H -imidazol-4-carboxylic acid as reagent.
    Melting point : 161-162 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.65 5.71 12.71 8.04 % find 63.18 6.21 11.93 7.52

    EXEMPLE 77 : 1-{6-Chloro-2-[(4-méthyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)carbonylj-2,3,4,9-tétra hydro-1H-β-carbolin-1-yl}cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 77 : 1- {6-Chloro-2 - [(4-methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl) carbonylj-2,3,4,9-tetra hydro-1 H -β-carbolin- Ethyl 1-yl} cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 4-méthyl-1,2,3-thiadiazol-5-carboxylique.
    Point de fusion : 162-163°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl S % calculé 57,57 5,05 12,21 7,72 6,99 % trouvé 57,49 5,05 12,05 8,04 6,93     The procedure is as in Example 55, using 4-methyl-1,2,3-thiadiazol-5-carboxylic acid as reagent.
    Melting point : 162-163 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl S % calculated 57.57 5.05 12.21 7.72 6.99 % find 57.49 5.05 12.05 8.04 6.93

    EXEMPLE 78 : 1-[6-Chloro-2-(1,2,3-thiadiazol-4-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 78 : 1- [6-Chloro-2- (1,2,3-thiadiazol-4-ylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate ethyl

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif l'acide 1,2,3-thiadiazol-4-carboxylique.
    Point de fusion : 224-225°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl S % calculé 56, 69 4,76 12,59 7,97 7,21 % trouvé 56,90 4,96 12,28 8,00 7,13     The procedure is as in Example 55, using 1,2,3-thiadiazol-4-carboxylic acid as reagent.
    Melting point : 224-225 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl S % calculated 56, 69 4.76 12.59 7.97 7.21 % find 56.90 4.96 12.28 8.00 7.13

    EXEMPLE 79 : 1-(2-Acétyl-6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 79 : 1- (2-Acetyl-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure d'acétyle. Point de fusion : 218-219°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,08 6,18 7,47 9,46 % trouvé 64,06 6,30 7,34 9,45 The procedure is as in Example 55, using acetyl chloride as reagent. Melting point : 218-219 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.08 6.18 7.47 9.46 % find 64.06 6.30 7.34 9.45

    EXEMPLE 80 : 1-(2-Acétyl-6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 80 : 1- (2-Acetyl-6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7 et comme réactif celui utilisé dans l'exemple 79.
    Point de fusion : 180-182°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68,09 7,07 7,56 % trouvé 68,18 7,28 7,56     The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 7 as the substrate and the reagent that used in Example 79 as a reagent.
    Melting point : 180-182 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 68.09 7.07 7.56 % find 68.18 7.28 7.56

    EXEMPLE 81 : 1-[6-Méthoxy-2-(2-furoyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 81 : 1- [6-Methoxy-2- (2-furoyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7 et comme réactif le chlorure de 2-furoyle.
    Point de fusion : 149-150°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68,23 6,20 6,63 % trouvé 68,21 6,35 6,66     The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 7 as a substrate and 2-furoyl chloride as reactant.
    Melting point : 149-150 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 68.23 6.20 6.63 % find 68.21 6.35 6.66

    EXEMPLE 82 : 1-[6-Chloro-2-(2-furoyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 82 : 1- [6-Chloro-2- (2-furoyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme réactif le chlorure de 2-furoyle. Point de fusion : 195-196°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,71 5,43 6,56 8,30 % trouvé 64,61 5,55 6,54 8,29 The procedure is as in Example 55, using 2-furoyl chloride as reactant. Melting point : 195-196 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 64.71 5.43 6.56 8.30 % find 64.61 5.55 6.54 8.29

    EXEMPLE 83 : Acide 1-(2-acétyl-6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 83 Acid 1- (2-acetyl-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 32 et comme réactif le chlorure d'acétyle.
    Point de fusion : > 250°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,34 5,52 8,08 10,22 % trouvé 62,12 5,69 8,01 10,25     The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 32 as a substrate and acetyl chloride as reactant.
    Melting point :> 250 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 62.34 5.52 8.08 10.22 % find 62.12 5.69 8.01 10.25

    EXEMPLE 84 : Acide 1-(2-acétyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 84 Acid 1- (2-acetyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 35 et comme réactif le chlorure d'acétyle.
    Point de fusion : 244-246°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 69,21 6,45 8,97 % trouvé 69,03 6,70 8,69     The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 35 as substrate and acetyl chloride as reagent.
    Melting point : 244-246 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 69.21 6.45 8.97 % find 69.03 6.70 8.69

    EXEMPLE 85 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 85 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanecarboxamide

    A une solution de 1 g du composé de l'exemple 1, dans 20 ml de dioxane, 20 ml d'eau, et 10 ml de soude 1M est additionnée, à 0°C, 0,8 g de pyrocarbonate de t-butyle. Après 4 heures de réaction, le milieu réactionnel est dilué par addition d'eau, acidifié par une solution d'acide citrique à 5 %. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage des phases organiques, et concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est dilué dans 50 ml de tétrahydrofurane et 0,5 ml de N-méthylmorpholine. Après refroidissement du milieu à -10°C, 0,3 ml de chloroformiate d'éthyle sont additionnés, puis 0,2 ml d'une solution d'ammoniaque à 28 %. Après 12 heures de réaction, le solvant est distillé. Le résidu est alors repris dans un mélange eau/dichlorométhane. Après décantation, séchage et concentration sous pression réduite, le résidu est traité par une solution d'éthanol et d'éther diéthylique chlorhydrique permettant d'obtenir le produit souhaité sous forme de chlorhydrate.
    Point de fusion : 229-230°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 56,48 5,63 12,35 20,84 % trouvé 56,30 5,65 12,07 20,81     To a solution of 1 g of the compound of Example 1, in 20 ml of dioxane, 20 ml of water, and 10 ml of 1M sodium hydroxide is added, at 0 ° C, 0.8 g of t-butyl pyrocarbonate . After 4 hours of reaction, the reaction medium is diluted by adding water, acidified with a 5% citric acid solution. After extraction with ethyl acetate, drying of the organic phases, and concentration under reduced pressure, the residue obtained is diluted in 50 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of N-methylmorpholine. After the medium has cooled to -10 ° C, 0.3 ml of ethyl chloroformate is added, then 0.2 ml of a 28% ammonia solution. After 12 hours of reaction, the solvent is distilled. The residue is then taken up in a water / dichloromethane mixture. After decantation, drying and concentration under reduced pressure, the residue is treated with a solution of ethanol and hydrochloric diethyl ether to obtain the desired product in the form of hydrochloride.
    Melting point : 229-230 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 56.48 5.63 12.35 20.84 % find 56.30 5.65 12.07 20.81

    EXEMPLE 86 : 1-[1-(Aminocarbonyl)cyclobutyl]-6-chloro-1,3,4,9-tétrahydro-2H-β-carbolin-2-carboxylate de tert-butyle EXAMPLE 86 : 1- [1- (Aminocarbonyl) cyclobutyl] -6-chloro-1,3,4,9-tetrahydro-2 H -β-carbolin-2-carboxylate tert- butyl

    Le produit est un co-produit obtenu lors de la synthèse du composé de l'exemple 85.
    Point de fusion : 229-230°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 62,45 6,49 10,40 8,78 % trouvé 62,53 6,53 10,12 8,80     The product is a co-product obtained during the synthesis of the compound of Example 85.
    Melting point : 229-230 ° C Elementary microanalysis: VS H NOT Cl % calculated 62.45 6.49 10.40 8.78 % find 62.53 6.53 10.12 8.80

    EXEMPLE 87 : 1-[1-(Aminocarbonyl)cyclobutyl]-6-chloro-1,3,4,9-tétrahydro-2H-β-carbolin-2-carboxylate d'éthyle EXAMPLE 87 : 1- [1- (Aminocarbonyl) cyclobutyl] -6-chloro-1,3,4,9-tetrahydro-2 H -β-carbolin-2-carboxylate

    A une solution de 1 g du composé de l'exemple 32 dans 50 ml de tétrahydrofurane et 0,5 ml de N-méthylmorpholine, sont additionnés à -10°C, 0,3 ml de chloroformiate d'éthyle, puis 0,2 ml d'une solution d'ammoniaque à 28 %. Après 12 heures de réaction, le solvant est distillé ; le résidu est ensuite repris dans un mélange eau/dichlorométhane. Après décantation, séchage et concentration sous pression réduite, on isole le produit attendu.
    Point de fusion : 200-201 °C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 60,72 5,90 11,18 9,43 % trouvé 60,49 6,00 10,82 9,29     To a solution of 1 g of the compound of Example 32 in 50 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of N-methylmorpholine, 0.3 ml of ethyl chloroformate is added at -10 ° C., then 0.2 ml of 28% ammonia solution. After 12 hours of reaction, the solvent is distilled; the residue is then taken up in a water / dichloromethane mixture. After decantation, drying and concentration under reduced pressure, the expected product is isolated.
    Melting point : 200-201 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 60.72 5.90 11.18 9.43 % find 60.49 6.00 10.82 9.29

    EXEMPLE 88 : 1-(6-Chloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 88 1- (6-Chloro-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide

    On procède comme dans l'exemple 87 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 33.
    Point de fusion : 129-130°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 64,25 6,34 13,22 11,16 % trouvé 64,03 6,43 12,47 11,09     The procedure is as in Example 87, using the compound of Example 33 as the substrate.
    Melting point : 129-130 ° C Elementary microanalysis: VS H NOT Cl % calculated 64.25 6.34 13.22 11.16 % find 64.03 6.43 12.47 11.09

    EXEMPLE 89 : Chlorhydrate de 1-(6-chloro-2-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclohexanecarboxamide EXAMPLE 89 1- (6-chloro-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclohexanecarboxamide

    On procède comme dans l'exemple 87 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 45.
    Point de fusion : 175-176°C     The procedure is as in Example 87, using the compound of Example 45 as the substrate.
    Melting point : 175-176 ° C

    EXEMPLE 90 : 1-(2-Méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 90 1- (2-Methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide

    On procède comme dans l'exemple 87 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 46 et comme réactif l'amino carbaldéhyde.
    Point de fusion : 145-146°C     The procedure is as in Example 87, using the compound of Example 46 as the substrate and the amino carbaldehyde as reactant.
    Melting point : 145-146 ° C

    EXEMPLE 91 : 1-(2-Formyl-6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 91 : 1- (2-Formyl-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide

    Une réaction entre le composé de l'exemple 1, et l'amino carbaldéhyde en présence de méthylate de sodium dans le diméthylformamide permet d'obtenir le produit désiré.
    Point de fusion : > 260°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,54 5,47 12,66 10,68 % trouvé 61,36 5,61 12,26 10,75     A reaction between the compound of Example 1 and the amino carbaldehyde in the presence of sodium methylate in dimethylformamide makes it possible to obtain the desired product.
    Melting point :> 260 ° C Elementary microanalysis: VS H NOT Cl % calculated 61.54 5.47 12.66 10.68 % find 61.36 5.61 12.26 10.75

    EXEMPLE 92 : Dichlorhydrate de 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)-N-[2-(diméthylamino)éthyl]cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 92 1- (6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] cyclobutanecarboxamide dihydrochloride

    On procède comme dans l'exemple 85 en utilisant comme réactif la 2-(N,N-diméthylamino)-éthylamine à la place de l'ammoniaque.
    Point de fusion : 229-231°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 53,64 6,53 12,51 23,75 % trouvé 53,13 6,39 12,31 24,35     The procedure is as in Example 85, using 2- (N, N-dimethylamino) -ethylamine as reagent in place of ammonia.
    Melting point : 229-231 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 53.64 6.53 12.51 23.75 % find 53.13 6.39 12.31 24.35

    EXEMPLE 93 : 6-Chloro-1-[1-({[2-(diméthylamino)éthyl]amino}carbonyl)cyclobutyl] -1,3,4,9-tétrahydro-2H-β-carboline-2-carboxylate de tert-butyle EXAMPLE 93 6-Chloro-1- [1 - ({[2- (dimethylamino) ethyl] amino} carbonyl) cyclobutyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2 H -β-carboline-2-carboxylate tert- butyle

    Le produit est obtenu en tant que co-produit lors de la synthèse du composé de l'exemple 92.
    Point de fusion : 84-85 °C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 63,21 7,43 11,79 7,46 % trouvé 62,72 7,18 11,63 7,52     The product is obtained as a co-product during the synthesis of the compound of Example 92.
    Melting point : 84-85 ° C Elementary microanalysis: VS H NOT Cl % calculated 63.21 7.43 11.79 7.46 % find 62.72 7.18 11.63 7.52

    EXEMPLE 94 : Acide 1-[2-(tert-butoxycarbonyl)-6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 94 Acid 1- [2- ( tert -butoxycarbonyl) -6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylic

    A une solution de 6,5 g du composé obtenu dans l'exemple 37, dans 50 ml de dioxane et 25 ml de soude 1M, sont additionnés 5,52 g de pyrocarbonate de tert-butyle. Après 20 heures de réaction à température ambiante, 50 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau sont additionnés, puis le mélange réactionnel est acidifié jusqu'à pH = 2,3 par une solution de KHSO4. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché permettant d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : 217-218°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68,73 7,34 7,29 % trouvé 68,42 7,28 7,18     To a solution of 6.5 g of the compound obtained in Example 37, in 50 ml of dioxane and 25 ml of 1M sodium hydroxide, 5.52 g of tert- butyl pyrocarbonate are added. After 20 hours of reaction at room temperature, 50 ml of ethyl acetate and 100 ml of water are added, then the reaction mixture is acidified to pH = 2.3 with a solution of KHSO 4 . The precipitate formed is filtered, rinsed with water and dried allowing the expected product to be isolated.
    Melting point : 217-218 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 68.73 7.34 7.29 % find 68.42 7.28 7.18

    EXEMPLE 95 : N-[2(Diméthylamino)éthyl)-1-(6-méthoxy-2-méthyl-2,3,4,9-tétra hydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 95 N- [2 (Dimethylamino) ethyl) -1- (6-methoxy-2-methyl-2,3,4,9-tetra hydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxamide

    Le produit est obtenu par traitement thermique du composé de l'exemple 47 en présence d'un large excès de N,N-(diméthylamino)éthylamine.
    Point de fusion : 187-188°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68,72 8,39 14,57 % trouvé 68,48 8,31 14,52     The product is obtained by heat treatment of the compound of Example 47 in the presence of a large excess of N, N- (dimethylamino) ethylamine.
    Melting point : 187-188 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 68.72 8.39 14.57 % find 68.48 8.31 14.52

    EXEMPLE 96 : 1-{6-Chloro-2-[(3-pyridinylamino)carbonyl]-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl}cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 96 : 1- {6-Chloro-2 - [(3-pyridinylamino) carbonyl] -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl} ethyl cyclobutanecarboxylate

    0,9 g de 3-pyridylcarbonylazide dans 60 ml de toluène sont chauffés au reflux pendant 1 h 30 sous atmosphère inerte. Après retour à température ambiante, 1,65 g du composé obtenu dans l'exemple 1 dilués dans 60 ml de dichlorométhane, sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante, puis le précipité formé est filtré, rincé puis séché permettant d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : 126-128°C     0.9 g of 3-pyridylcarbonylazide in 60 ml of toluene are heated at reflux for 1 h 30 under an inert atmosphere. After returning to ambient temperature, 1.65 g of the compound obtained in Example 1 diluted in 60 ml of dichloromethane are added. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature, then the precipitate formed is filtered, rinsed and then dried allowing the expected product to be isolated.
    Melting point : 126-128 ° C

    EXEMPLE 97 : 1-(1-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}cyclobutyl)-6-méthyl-1,3,4,9-tétrahydro-2H-β-carboline carboxylate de tert-butyle EXAMPLE 97 1- (1 - {[(Benzyloxy) carbonyl] amino} cyclobutyl) -6-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2 H -β-carboline tert-butyl carboxylate

    2,8 g du composé obtenu dans l'exemple 94, dans 3,3 ml de diphénylphosphorylazide, 2,1 ml de triéthylamine et 5,2 ml d'alcool benzylique sont portés à reflux. Après traitement, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol) permet d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : 219-220°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 71,14 7,20 8,58 % trouvé 70,38 7,17 8,16     2.8 g of the compound obtained in Example 94, in 3.3 ml of diphenylphosphorylazide, 2.1 ml of triethylamine and 5.2 ml of benzyl alcohol are brought to reflux. After treatment, chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) allows the expected product to be isolated.
    Melting point : 219-220 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 71.14 7.20 8.58 % find 70.38 7.17 8.16

    EXEMPLE 98 : Chlorhydrate de 1-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanamine EXAMPLE 98 1- (6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanamine Stade A1 : Phényl 1-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutylcarbamate Stage A1 : Phenyl 1- (6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutylcarbamate

    0,9 g du composé obtenu dans l'exemple 97 sont solubilisés dans 50 ml d'acétate d'éthyle, dans lequel est fait buller de l'acide chlorhydrique gazeux. Après une heure de réaction, le précipité formé est filtré, rincé par de l'éther diéthylique et séché permettant d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : 244-245°C     0.9 g of the compound obtained in Example 97 are dissolved in 50 ml of ethyl acetate, in which gaseous hydrochloric acid is bubbled. After one hour of reaction, the precipitate formed is filtered, rinsed with diethyl ether and dried allowing the expected product to be isolated.
    Melting point : 244-245 ° C

    Stade B1 : Chlorhydrate de 1-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanamine Stage B1 : 1- (6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanamine

    0,5 g du composé obtenu dans le stade A1 sont hydrogénés par action d'hydrogène en présence de Palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml d'éthanol. Après filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est cristallisé dans l'éther diéthylique permettant d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : 180°C     0.5 g of the compound obtained in stage A1 are hydrogenated by the action of hydrogen in the presence of 10% palladium on carbon in 50 ml of ethanol. After filtration and concentration under reduced pressure, the residue is crystallized from diethyl ether allowing the expected product to be isolated.
    Melting point: 180 ° C

    EXEMPLE 99 : Chlorhydrate de 1-(6-tert-butyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanamine EXAMPLE 99 1- (6- tert -butyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) hydrochloride cyclobutanamine

    On procède respectivement comme dans l'exemple 94, dans l'exemple 97 puis 98 des stades A1 à B1, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 39.
    Point de fusion : 245°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 66,35 8,45 12,58 10,62 % trouvé 66,80 8,37 11,96 9,91     The procedure is respectively as in Example 94, in Example 97 then 98 of stages A1 to B1, using the compound of Example 39 as a substrate.
    Melting point : 245 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 66.35 8.45 12.58 10.62 % find 66.80 8.37 11.96 9.91

    EXEMPLE 100 : 1-(6-Chloro-4,9-dihydro-3H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 100 : 1- (6-Chloro-4,9-dihydro-3 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    Le produit est obtenu selon le protocole décrit dans l'exemple 1, sans la dernière étape de réduction par action du borohydrure de sodium.
    Point de fusion : 141-142°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 65,35 5,79 8,47 10,72 % trouvé 65,37 5,76 8,44 10,94     The product is obtained according to the protocol described in Example 1, without the last step of reduction by action of sodium borohydride.
    Melting point : 141-142 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 65.35 5.79 8.47 10.72 % find 65.37 5.76 8.44 10.94

    EXEMPLE 101:1-(6-Bromo-4,9-dihydro-3H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 101 : 1- (6-Bromo-4,9-dihydro-3 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 2.
    Point de fusion : 132-133°C Microanalyse élémentaire : C H N Br % calculé 57,61 5,10 7,46 21,29 % trouvé 57,64 5,22 7,45 21,05     The procedure is as in Example 100, using the substrate used in Example 2 as the substrate.
    Melting point : 132-133 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Br % calculated 57.61 5.10 7.46 21.29 % find 57.64 5.22 7.45 21.05

    EXEMPLE 102 : 1-(4,9-Dihydro-3H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 102 : 1- (4,9-Dihydro-3 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 8.
    Point de fusion : 121-122°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 72,95 6,80 9,45 % trouvé 72,88 6,93 9,48     The procedure is as in Example 100, using the substrate used in Example 8 as the substrate.
    Melting point : 121-122 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 72.95 6.80 9.45 % find 72.88 6.93 9.48

    EXEMPLE 103 : 1-(6-Méthyl-4,9-dihydro-3H-β-carbolin-1-yl)cyclobutane carboxylate d'éthyle EXAMPLE 103 : 1- (6-Methyl-4,9-dihydro-3 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutane carboxylate

    On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 5.
    Point de fusion : 101-103°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,52 7,14 9,03 % trouvé 73,56 7,23 8,93     The procedure is as in Example 100, using the substrate used in Example 5 as the substrate.
    Melting point : 101-103 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 73.52 7.14 9.03 % find 73.56 7.23 8.93

    EXEMPLE 104 : 1-(6-Méthoxy-4,9-dihydro-3H-β-carbolin-1-yl)cyclobutane carboxylate d'éthyle EXAMPLE 104 : 1- (6-Methoxy-4,9-dihydro-3 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutane carboxylate

    On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 7.
    Point de fusion : 229-230°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 69,92 6, 79 8,58 % trouvé 69,51 6,63 8,33     The procedure is as in Example 100 using as substrate that used in Example 7.
    Melting point : 229-230 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 69.92 6, 79 8.58 % find 69.51 6.63 8.33

    EXEMPLE 105 : 1-(6-Chloro-9-éthyl-4,9-dihydro-3H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 105 : 1- (6-Chloro-9-ethyl-4,9-dihydro-3 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 100 en utilisant comme substrat celui utilisé dans l'exemple 21.
    Point de fusion : 115-116°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 66,94 6,46 7,81 9,88 % trouvé 67, 82 6,62 7,85 9,94     The procedure is as in Example 100, using the substrate used in Example 21 as the substrate.
    Melting point : 115-116 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 66.94 6.46 7.81 9.88 % find 67, 82 6.62 7.85 9.94

    EXEMPLE 106 : 1-(6-Méthoxy-9H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 106 : 1- (6-Methoxy-9 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    1,5 g du composé de l'exemple 104 sont mis au reflux dans 10 ml de xylène en présence de 0,25 g de Palladium sur charbon à 10 % pendant 96 heures. Après filtration et concentration sous pression réduite, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20) permet d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : 128-129°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 70,35 6,21 8,64 % trouvé 70,36 6,22 8,63     1.5 g of the compound of Example 104 are refluxed in 10 ml of xylene in the presence of 0.25 g of 10% palladium on carbon for 96 hours. After filtration and concentration under reduced pressure, chromatography on silica gel (dichloromethane / ethyl acetate: 80/20) allows the expected product to be isolated.
    Melting point : 128-129 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 70.35 6.21 8.64 % find 70.36 6.22 8.63

    EXEMPLE 107 : 1-(9H-β-Carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 107 : 1- (9 H -β-Carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 106 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 102.
    Point de fusion : 144-145°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,45 6,16 9,52 % trouvé 73,51 6,22 9,20     The procedure is as in Example 106, using the compound of Example 102 as the substrate.
    Melting point : 144-145 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 73.45 6.16 9.52 % find 73.51 6.22 9.20

    EXEMPLE 108 : 1-(6-Chloro-9-éthyl-9H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle EXAMPLE 108 : 1- (6-Chloro-9-ethyl-9 H -β-carbolin-1-yl) ethyl cyclobutanecarboxylate

    On procède comme dans l'exemple 106 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 105.
    Point de fusion : 131-132°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 67,32 5,93 7,85 9,93 % trouvé 67,19 6,08 7,57 10,12     The procedure is as in Example 106, using the compound of Example 105 as the substrate.
    Melting point : 131-132 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 67.32 5.93 7.85 9.93 % find 67.19 6.08 7.57 10.12

    EXEMPLE 109 : Acide 1-(9H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylique EXAMPLE 109 Acid 1- (9 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylic

    On procède comme dans l'exemple 32 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 107.
    Point de fusion : 115-116°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 72,17 5,30 10,52 % trouvé 71,58 5,36 10,38     The procedure is as in Example 32, using the compound of Example 107 as the substrate.
    Melting point : 115-116 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT % calculated 72.17 5.30 10.52 % find 71.58 5.36 10.38

    EXEMPLE 110 : Dichlorhydrate de 1-(9H-β-carbolin-1-yl)-N-[2-(diméthylamino) éthyl]cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 110 1- (9 H -β-carbolin-1-yl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] cyclobutanecarboxamide dihydrochloride

    Le produit est obtenu par traitement thermique du composé de l'exemple 107, en présence d'un large excès de N,N-(diméthylamino)éthylamine.
    Point de fusion : lyophilisat     The product is obtained by heat treatment of the compound of Example 107, in the presence of a large excess of N, N- (dimethylamino) ethylamine.
    Melting point: lyophilized

    EXEMPLE 111 : 1-(6-Méthoxy-9H-β-carbolin-1-yl)-N-[2-(diméthylamino)éthyl] cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 111 1- (6-Methoxy-9 H -β-carbolin-1-yl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] cyclobutanecarboxamide

    On procède comme dans l'exemple 110 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 106.
    Point de fusion : lyophilisat     The procedure is as in Example 110, using the compound of Example 106 as the substrate.
    Melting point : lyophilisate

    EXEMPLE 112 : 1-(6-Hydroxy-9H-β-carbolin-1-yl)-N-[2-(diméthylamino)éthyl] cyclobutanecarboxamide EXAMPLE 112 1- (6-Hydroxy-9 H -β-carbolin-1-yl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] cyclobutanecarboxamide

    Le composé de l'exemple 111 est traité selon les conditions décrites dans l'exemple 15.
    Point de fusion : 182-183 °C     The compound of Example 111 is treated according to the conditions described in Example 15.
    Melting point : 182-183 ° C

    EXEMPLE 113 : Chlorhydrate de 1-[6-(trifluorométhyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d' éthyle EXAMPLE 113 Ethyl 1- [6- (trifluoromethyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate hydrochloride Stade A : 2-[4-(Triéthylsilyl)-3-butynyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Stage A : 2- [4- (Triethylsilyl) -3-butynyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione

    108 g de tosylate de (4-triéthylsilanyl-but-3-yn-1-ol) dans 50 ml de diméthylformamide sont additionnés à une suspension de 72,3 g de Phtalimidate de potassium dans 450 ml de diméthylformamide. Après 4 heures à 60°C, le diméthylformamide est distillé. Le résidu est repris par un mélange 1/1 dichlorométhane/eau, extrait, séché, filtré puis concentré sous pression réduite permettant d'obtenir le produit attendu.108 g (4-triethylsilanyl-but-3-yn-1-ol) tosylate in 50 ml of dimethylformamide are added to a suspension of 72.3 g of potassium phthalimidate in 450 ml of dimethylformamide. After 4 hours at 60 ° C, the dimethylformamide is distilled. The residue is taken up in a 1/1 dichloromethane / water mixture, extracted, dried, filtered and then concentrated under reduced pressure to obtain the expected product.

    Stade B : 2-{2-[2-(Triéthylsilyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-3-yl]éthyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Stage B : 2- {2- [2- (Triethylsilyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione

    5,16 g de 2-iodo-4-trifluorométhylaniline, 11,6 g de composé obtenu au stade A, 0,75 g de dichloropalladium-diphénylphosphine ferrocène, 0,76 g de chlorure de lithium, et 3,81 g de bicarbonate de sodium dans 200 ml de diméthylformamide sont chauffés à 100°C sous atmosphère inerte. Après 30 heures, le solvant est distillé. Le résidu est repris par un mélange eau/dichlorométhane, extrait, séché, filtré puis concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) permet d'isoler le produit attendu qui cristallise dans l'heptane.
    Point de fusion : < 25°C     5.16 g of 2-iodo-4-trifluoromethylaniline, 11.6 g of compound obtained in stage A, 0.75 g of dichloropalladium-diphenylphosphine ferrocene, 0.76 g of lithium chloride, and 3.81 g of bicarbonate of sodium in 200 ml of dimethylformamide are heated to 100 ° C. under an inert atmosphere. After 30 hours, the solvent is distilled. The residue is taken up in a water / dichloromethane mixture, extracted, dried, filtered and then concentrated under reduced pressure. Chromatography on silica gel (dichloromethane) allows the expected product to be isolated, which crystallizes from heptane.
    Melting point : <25 ° C

    Stade C : 2-[2-(Triéthylsilyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-3-yl]éthylamine Stage C : 2- [2- (Triethylsilyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] ethylamine

    Un mélange de 6,25 g du composé obtenu au stade B et 3,5 ml d'hydrazine dans 150 ml d'éthanol est porté 1 heure à reflux, puis dilué par 20 ml d'HCl 4N et de nouveau porté à reflux 1 heure. Après dilution par 100 ml d'eau, l'éthanol est éliminé sous vide. Le résidu est alcalinisé par addition de soude, extrait au dichlorométhane. Les fractions organiques réunies et séchées sont concentrées sous pression réduite permettant d'isoler le produit attendu.
    Point de fusion : 56°C     A mixture of 6.25 g of the compound obtained in stage B and 3.5 ml of hydrazine in 150 ml of ethanol is brought to reflux for 1 hour, then diluted with 20 ml of 4N HCl and again brought to reflux 1 hour. After dilution with 100 ml of water, the ethanol is removed in vacuo. The residue is made alkaline by adding sodium hydroxide, extracted with dichloromethane. The combined and dried organic fractions are concentrated under reduced pressure allowing the expected product to be isolated.
    Melting point : 56 ° C

    Stade D : 2-[5-(Trifluorométhyl)-1H-indol-3-yl]éthylamine Stage D : 2- [5- (Trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] ethylamine

    3,8 g du composé obtenu au stade C sont agités 72 heures à température ambiante dans 200 ml de tétrahydrofurane, 10 ml d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane en présence d'1 g de tamis moléculaire 3Å. Après filtration de la résine, évaporation à sec, le résidu est repris dans 100 ml de HCl 1N et lavé par du dichlorométhane. La phase aqueuse est ensuite alcalinisée, extraite au dichlorométhane et les phases organiques réunies sont traitées de façon usuelle. Le produit obtenu cristallise sous forme de chlorhydrate dans un mélange éthanol/éther diéthylique chlorhydrique.
    Point de fusion : > 250°C     3.8 g of the compound obtained in stage C are stirred 72 hours at room temperature in 200 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran in the presence of 1 g of 3Å molecular sieve. After filtration of the resin, evaporation to dryness, the residue is taken up in 100 ml of 1N HCl and washed with dichloromethane. The aqueous phase is then basified, extracted with dichloromethane and the combined organic phases are treated in the usual manner. The product obtained crystallizes in the form of the hydrochloride in an ethanol / hydrochloric diethyl ether mixture.
    Melting point :> 250 ° C

    Stade E : Chlorhydrate de 1-[6-(trifluorométhyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl] cyclobutanecarboxylate d'éthyle Stage E : 1- [6- (trifluoromethyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate hydrochloride

    On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade D.
    Point de fusion : 237°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 56,65 5,50 6,95 8,80 % trouvé 56,62 5,60 6,92 8,90     The procedure is as in Example 1, using the product obtained in Stage D as a substrate.
    Melting point : 237 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 56.65 5.50 6.95 8.80 % find 56.62 5.60 6.92 8.90

    EXEMPLE 114 : Chlorhydrate de [1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutyl]méthanol EXAMPLE 114 [1- (6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutyl] methanol hydrochloride

    10 g du composé de l'exemple 1 sont dissous dans 400 ml de tétrahydrofurane et 2 g de LiAlH4 sont additionnés, en 30 minutes, sous atmosphère d'argon. Après 3 heures de réaction et hydrolyse du milieu réactionnel, les sels minéraux sont essorés et le filtrat est évaporé à sec. 7,9 g de produit sont obtenus qui sont ensuite transformés en chlorhydrate dans un mélange éthanol/éther diéthylique chlorhydrique pour conduire au produit attendu.10 g of the compound of Example 1 are dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran and 2 g of LiAlH 4 are added, over 30 minutes, under an argon atmosphere. After 3 hours of reaction and hydrolysis of the reaction medium, the mineral salts are drained and the filtrate is evaporated to dryness. 7.9 g of product are obtained which are then transformed into the hydrochloride in an ethanol / hydrochloric diethyl ether mixture to yield the expected product.

    EXEMPLE 115 : 1-(6-Chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutane carbonitrile EXAMPLE 115 : 1- (6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutane carbonitrile Stade A : 1-(6-Chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarbaldehyde Stage A : 1- (6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarbaldehyde

    Un mélange de 2,8 g du composé de l'exemple 2 et 3,6 g du réactif de Dess-Martin dans 100 ml de dichlorométhane est agité 1 heure à 0°C. Après retour à température ambiante et évaporation du solvant, une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) permet d'isoler le produit attendu.A mixture of 2.8 g of the compound of Example 2 and 3.6 g of the Dess-Martin reagent in 100 ml of dichloromethane is stirred for 1 hour at 0 ° C. After returning to room temperature and solvent evaporation, chromatography on silica gel (dichloromethane) allows isolate the expected product.

    Stade B : 1-(6-Chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)-N-hydroxycyclobutane carboxamide Stage B : 1- (6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) -N-hydroxycyclobutane carboxamide

    Une solution de 1,2 g du composé obtenu au stade A dans 120 ml d'éthanol, 0,54 ml de triéthylamine et 0,27 g de chlorhydrate d'hydroxylamine est agitée pendant 6 heures puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle : 98/2) permet d'isoler le produit attendu.A solution of 1.2 g of the compound obtained in stage A in 120 ml of ethanol, 0.54 ml of triethylamine and 0.27 g of hydroxylamine hydrochloride is stirred for 6 hours then concentrated under reduced pressure. Chromatography on silica gel (dichloromethane / ethyl acetate: 98/2) allows the expected product to be isolated.

    Stade C: 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarbonitrile Stage C : 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarbonitrile

    0,9 g du composé obtenu au stade B est agité pendant 2 heures, à température ambiante, dans une solution de 10 ml de dioxane, 0,8 ml de pyridine et 0,42 ml d'anhydride trifluoroacétique. Après évaporation du solvant, une chromatographie sur gel de silice du résidu (dichlorométhane/acétate d'éthyle : 96/4) permet d'isoler le produit attendu qui cristallise dans l'heptane.
    Point de fusion : 218-219°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 67,25 5,64 14,70 12,41 % trouvé 67,01 5,80 14,56 12,50     0.9 g of the compound obtained in stage B is stirred for 2 hours, at room temperature, in a solution of 10 ml of dioxane, 0.8 ml of pyridine and 0.42 ml of trifluoroacetic anhydride. After evaporation of the solvent, chromatography on silica gel of the residue (dichloromethane / ethyl acetate: 96/4) allows the expected product to be isolated, which crystallizes from heptane.
    Melting point : 218-219 ° C Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 67.25 5.64 14.70 12.41 % find 67.01 5.80 14.56 12.50

    EXEMPLE 116 : Chlorhydrate de 1-[1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutyl)-1-propanone EXAMPLE 116 1- [1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutyl) -1-propanone hydrochloride Stade A : 1-[1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutyl]-1-propanol Stage A : 1- [1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutyl] -1-propanol

    2,32 g du composé obtenu au stade A de l'exemple 115 dans 150 ml de tétrahydrofurane sont agités, sous atmosphère inerte, pendant 4 heures à -30°C en présence de 15 ml de bromure d'éthyle magnésium en solution 1M dans le tétrahydrofurane. Après retour à température ambiante, le milieu est traité de façon classique, puis concentré sous pression réduite permettant d'isoler le produit attendu.2.32 g of the compound obtained in stage A of Example 115 in 150 ml of tetrahydrofuran are stirred, under an inert atmosphere, for 4 hours at -30 ° C in the presence of 15 ml of ethyl bromide magnesium in 1M solution in tetrahydrofuran. After returning to room temperature, the medium is treated in a conventional manner, then concentrated under pressure reduced to isolate the expected product.

    Stade B : 1-[1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutyl]-1-propanone Stage B : 1- [1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-1-yl) cyclobutyl] -1-propanone

    1 g du composé obtenu au stade A est traité selon le protocole du stade A de l'exemple 115 permettant d'obtenir le produit attendu.
    Point de fusion : 168-170°C (décomposition) Microanalyse élémentaire : C H N Cl % calculé 61,20 6,28 7,93 20,07 % trouvé 61,31 6,44 7,65 20,02     1 g of the compound obtained in stage A is treated according to the protocol of stage A of example 115 allowing the expected product to be obtained.
    Melting point : 168-170 ° C (decomposition) Elementary microanalysis : VS H NOT Cl % calculated 61.20 6.28 7.93 20.07 % find 61.31 6.44 7.65 20.02

    ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTIONPHARMACOLOGICAL STUDY OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION EXEMPLE 117 : Test des érections péniennes provoquées par le Ro 60-0175 (1,25 mg/kg, s.c.) chez le rat EXAMPLE 117 Test of penile erections caused by Ro 60-0175 (1.25 mg / kg, sc) in rats

    Ce test (Eur. J. Pharma., 1997, 325, 9-12) permet d'évaluer la capacité d'agents pharmacologiques à inhiber les érections péniennes provoquées par l'administration de Ro 60-0175, un agoniste sélectif 5-HT2C. Une inhibition est donc prédictive d'une activité antagoniste au niveau des récepteurs 5-HT2C. Des rats mâles de souche Wistar (Iffa-Credo, France), pesant 120-140 g le jour de l'expérience, sont placées individuellement dans des boítes d'observation (7,5 x 18 x 30 cm) en plexiglass, juste après avoir reçu le produit ou son véhicule. Trente minutes plus tard, les animaux reçoivent le Ro 60-0175 (1,25 mg/kg, s.c.) et le nombre d'érections effectuées lors des 30 minutes suivantes est comptabilisé. Lors de ce test, les composés de l'invention présentent respectivement pour les produits des exemples 1, 6, 7 et 18 des ID50 (dose inhibitrice50 exprimées en mg/kg, s.c.) de 0,9, 0,9, 1,1 et 0,5. Les composés de la présente invention possèdent donc une activité puissante dans ce domaine.This test (Eur. J. Pharma., 1997, 325 , 9-12) makes it possible to evaluate the capacity of pharmacological agents to inhibit penile erections caused by the administration of Ro 60-0175, a selective 5-HT agonist 2C . Inhibition is therefore predictive of antagonistic activity at the 5-HT 2C receptors. Male rats of Wistar strain (Iffa-Credo, France), weighing 120-140 g on the day of the experiment, are placed individually in observation boxes (7.5 x 18 x 30 cm) in plexiglass, just after have received the product or its vehicle. Thirty minutes later, the animals receive Ro 60-0175 (1.25 mg / kg, sc) and the number of erections carried out during the following 30 minutes is counted. During this test, the compounds of the invention exhibit ID 50 (inhibitory dose 50 expressed in mg / kg, sc) of 0.9, 0.9, 1 respectively for the products of Examples 1, 6, 7 and 18 , 1 and 0.5. The compounds of the present invention therefore have potent activity in this area.

    EXEMPLE 118 : Activité antagoniste 5HT2B EXAMPLE 118 Antagonistic Activity 5HT 2B

    Les membranes sont préparées à partir de cellules CHO-5-HT2B qui expriment le récepteur humain de la sérotonine 5HT2B. Elles sont placées dans un tampon (Tris-HCl 50mM;pH = 7,4;CaCl2 4 mM) et placées à -80°C jusqu'à utilisation. Pour les expériences de binding 400 µl d'une suspension de membranes (concentration finale 50 µl prot/ml) sont incubés avec 50 µl de [3H]-LSD (concentration finale 1 nM) et 50 µl du composé à tester, pendant 1 heure à 37°C, puis filtrés sur des filtres pré-incubés dans 0,1 % de polyéthylèneimine. Lors de ce test, les composés de l'invention se comportent bien comme des antagonistes 5HT2B et présentent des IC50 de l'ordre nanomolaire. The membranes are prepared from CHO-5-HT 2B cells which express the human serotonin receptor 5HT 2B . They are placed in a buffer (50 mM Tris-HCl; pH = 7.4; 4 mM CaCl 2 ) and placed at -80 ° C. until use. For binding experiments 400 μl of a suspension of membranes (final concentration 50 μl prot / ml) are incubated with 50 μl of [ 3 H] -LSD (final concentration 1 nM) and 50 μl of the test compound, for 1 hour at 37 ° C, then filtered through filters pre-incubated in 0.1% polyethyleneimine. During this test, the compounds of the invention behave well as 5HT 2B antagonists and exhibit IC 50s of the nanomolar order.

    EXEMPLE 119 : Composition pharmaceutique : comprimés EXAMPLE 119 Pharmaceutical composition: tablets

    Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mgPreparation formula for 1000 5 mg tablets Composé de l'exemple 1Composed of Example 1 5 g5 g HydroxypropylcelluloseHydroxypropylcellulose 2 g2 g Amidon de bléWheat starch 10 g10 g LactoseLactose 100 g100g Stéarate de magnésiumMagnesium stearate 2 g2 g TalcTalc 2g2g

    Claims (22)

    Composés de formule (I):
    Figure 00590001
    dans laquelle :
    ---- représente une liaison simple ou double pouvant éventuellement conférée un caractère aromatique au cycle qui les porte, R1 représente l'un des groupements choisis parmi : hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -R6-aryle, -R6-cycloalkyle, -R6-hétérocycle, groupements dans lesquels R6 représente un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, -CO2R7 dans lequel R7 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, cycloalkyle, un hétérocycle, un groupement -R6-aryle, -R6-cycloalkyle ou -R6-hétérocycle avec R6 tel que défini précédemment, -COR8 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, cycloalkyle, un hétérocycle, un groupement -R6-aryle, -R6-cycloalkyle ou -R6-hétérocycle avec R6 tel que défini précédemment, et -CONH-R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, ou R1 n'existe pas lorsque l'atome d'azote qui le porte, porte déjà une double liaison intracyclique, R2 représente l'un des groupements choisis parmi : cyano, -CO2R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, -CONHR8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, monoalkyl(C1-C6)aminoalkyl(C1-C6)aminocarbonyle, dialkylamino(C1-C6)aminoalkyl-(C1-C6)aminocarbonyle, les parties alkyles de chacun de ces groupements pouvant être linéaires ou ramifiées, -NR8R9 dans lequel R8 est tel que défini précédemment et R9 représente un groupement tel que R8 est défini, -NH-CO2R7 dans lequel R7 est tel que défini précédemment, et -COR8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C3-C10), R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, cyano, amino, alkyle(C1-C6)amino linéaire ou ramifié, dialkyle(C1-C6)amino linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkylcarbonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, et arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
    étant entendu que : par cycloalkyle, on comprend un groupement mono ou bicyclique, saturé (ou comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations, celles-ci ne conférant pas un caractère aromatique au système cyclique), comportant de 3 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, dihydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué de façon identique ou différente, par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, groupements hydroxy, cyano, nitro, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkyle (C1-C6)amino linéaire ou ramifié, dialkyle(C1-C6)amino linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminocarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et oxo, par hétérocycle, on comprend un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, à caractère aromatique ou non aromatique, de 5 à 12 chaínons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote et soufre, étant entendu que l'hétérocycle peut être éventuellement substitué, de façon identique ou différente, par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, oxo, et amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié).     Compounds of formula (I):
    Figure 00590001
    in which :
    ---- represents a single or double bond which can possibly confer an aromatic character to the cycle which carries them, R 1 represents one of the groups chosen from: hydrogen, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, -R 6 -aryl, -R 6 -cycloalkyl, -R 6 -heterocycle, groups in which R 6 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkylene group, -CO 2 R 7 in which R 7 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, aryl, cycloalkyl, a heterocycle, a group -R 6 -aryl, -R 6 -cycloalkyl or -R 6 -heterocycle with R 6 as defined above, -COR 8 in which R 8 represents a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, aryl, cycloalkyl, a heterocycle, a -R 6 -aryl group, -R 6 -cycloalkyl or - R 6 -heterocycle with R 6 as defined above, and -CONH-R 8 in which R 8 is as defined above, or R 1 does not exist when the nitrogen atom which carries it, already carries an intracyclic double bond, R 2 represents one of the groups chosen from: cyano, -CO 2 R 8 in which R 8 is as defined above, -CONHR 8 in which R 8 is as defined above, monoalkyl (C 1 -C 6 ) aminoalkyl (C 1 -C 6 ) aminocarbonyl, dialkylamino (C 1 -C 6 ) aminoalkyl- (C 1 -C 6 ) aminocarbonyl, the alkyl parts of each of these groups can be linear or branched , -NR 8 R 9 in which R 8 is as defined above and R 9 represents a group such that R 8 is defined, -NH-CO 2 R 7 in which R 7 is as defined above, and -COR 8 in which R 8 is as defined above, R 3 and R 4 together form a cycloalkyl (C 3 -C 10 ), R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched, or aryl (C 1 -C 6) linear or branched, Ra, Rb, Rc, Rd, identical or different, independently of one another, represent a group chosen from hydrogen, halogen, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched trihalo (C 1 -C 6) linear or branched trihalogénoalkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, nitro, cyano, amino, alkyl (C 1 -C 6) linear or branched amino, dialkyl (C 1 -C 6 ) linear or branched amino, aryl, arylalkyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, carboxy, alkylcarbonyloxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, acyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, aryloxy, and arylalkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, their isomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
    Being heard that : by cycloalkyl, is understood a mono or bicyclic group, saturated (or possibly comprising one or more unsaturations, these do not confer an aromatic character to the ring system), comprising from 3 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups, identical or different, selected from halogen, hydroxy, alkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy and (C 1 -C 6) linear or branched, by aryl is understood a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl, indenyl or indanyl group, each of these groups being optionally substituted identically or differently, by one or more groups chosen from halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkyl ( C 1 -C 6 ) linear or branched, alkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, amino, alkyl (C 1 -C 6 ) amino linear or branched, dialkyl (C 1 -C 6 ) amino linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, acyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkylaminocarbonyl and oxo, by heterocycle, we understand a mono or bicyclic group, saturated or unsaturated, of aromatic or non-aromatic nature, from 5 to 12 links, containing one, two or three heteroatoms, identical or different, chosen from oxygen, nitrogen and sulfur, it being understood that the heterocycle may be optionally substituted, in an identical or different manner, by one or more groups chosen from halogen, hydroxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy, nitro, oxo, and amino (optionally substituted by one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups).     Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C3-C10), monocyclique et saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to claim 1 characterized in that R 3 and R 4 together form a cycloalkyl (C 3 -C 10 ), monocyclic and saturated, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen , hydroxy, alkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy and (C 1 -C 6) linear or branched, their isomers and addition salts thereof with an acid or with a pharmaceutically acceptable base. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que R3 et R4 forment ensemble un cycloalkyle (C4-C6) monocyclique, saturé, et non substitué, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 or 2 characterized in that R 3 and R 4 together form a monocyclic, saturated and unsubstituted (C 4 -C 6 ) cycloalkyl, their isomers and their salts of addition to a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R3 et R4 forment ensemble un cyclobutyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 characterized in that R 3 and R 4 together form a cyclobutyl, their isomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -COR8 dans lequel R8 est tel que défini dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to claim 1 characterized in that R 1 represents a hydrogen atom or a group -COR 8 in which R8 is as defined in formula (I), their isomers as well as their salts addition to a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 5 caractérisés en ce que R1 représente un groupement -COR8a dans lequel R8a représente un groupement aryle ou un hétérocycle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 or 5 characterized in that R 1 represents a group -COR 8a in which R 8a represents an aryl group or a heterocycle, their isomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un groupement de formule -CO2R8 dans lequel R8 est tel que défini dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to claim 1 characterized in that R 2 represents a group of formula -CO 2 R 8 in which R 8 is as defined in formula (I), their isomers as well as their addition salts to a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 7 caractérisés en ce que R2 représente un groupement de formule -CO2R8b dans lequel R8b représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un cycloalkyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 or 7 characterized in that R 2 represents a group of formula -CO 2 R 8b in which R 8b represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl, their isomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8 caractérisés en ce que R2 représente un groupement de formule -CO2R8b dans lequel R8b représente un groupement éthyle ou cyclopentyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compounds of formula (I) according to any one of claims 1 or 8 characterized in that R 2 represents a group of formula -CO 2 R 8b in which R 8b represents an ethyl or cyclopentyl group, their isomers and their salts d addition to a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Compounds of formula (I) according to claim 1 characterized in that R 5 represents a hydrogen atom, their isomers as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'ils appartiennent à la formule (I'):
    Figure 00630001
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.    Compounds of formula (I) according to claim 1 characterized in that they belong to the formula (I '):
    Figure 00630001
    in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra, Rb, Rc and Rd are as defined in formula (I), their isomers as well as their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.         Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate de cyclopentyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compound of formula (I) according to claim 1 which is 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate, its isomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6-bromo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compound of formula (I) according to claim 1 which is ethyl 1- (6-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate, its isomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-[6-chloro-2-(1H-imidazol-5-ylcarbonyl)-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl]cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compound of formula (I) according to claim 1 which is 1- [6-chloro-2- (1 H -imidazol-5-ylcarbonyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin- 1-yl] ethyl cyclobutanecarboxylate, its isomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6-méthyl-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compound of formula (I) according to claim 1 which is ethyl 1- (6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate, its isomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(5,6-dichloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compound of formula (I) according to claim 1 which is ethyl 1- (5,6-dichloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate, its isomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6-chloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compound of formula (I) according to claim 1 which is ethyl 1- (6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate, its isomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6,7-dichloro-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compound of formula (I) according to claim 1 which is ethyl 1- (6,7-dichloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate, its isomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-β-carbolin-1-yl)cyclobutanecarboxylate d'éthyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Compound of formula (I) according to claim 1 which is ethyl 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -β-carbolin-1-yl) cyclobutanecarboxylate, its isomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
    Figure 00640001
    dans lequel Ra, Rb, Rc, Rd et R5 ont la même signification que dans la formule (I),
    composé de formule (II) qui est mis à réagir, selon des conditions de synthèse de type couplage peptidique, avec un composé de formule (III) :
    Figure 00640002
    dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I),
    pour conduire au composé de formule (IV) :
    Figure 00650001
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) que l'on traite en présence d'oxychlorure de phosphore dans un solvant tel que le toluène ou le benzène, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00650002
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,
    composés de formule (I/a) qui sont : soit réduits selon des conditions classiques de synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00650003
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,
    composés de formule (I/b) que l'on traite en condition basique en présence d'un composé de formule (V) : R1 - X   (V) dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et X représente un groupe partant usuellement utilisé en synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00660001
     soit soumis à des agents oxydants usuellement utilisés en synthèse organique pour conduire aux composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00660002
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,
    l'ensemble des composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) forment les composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00660003
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 ont la même définition que dans la formule (I), composé de formule (I/e),     que l'on soumet à des conditions de transestérification en présence d'un acide de Lewis, et d'un composé de formule (VI) : R7 - OH   (VI) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I),
    pour conduire, aux composés de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
    Figure 00670001
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment,     ou que l'on hydrolyse en condition basique, pour conduire aux composés de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00670002
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/g) que l'on traite : soit, selon des conditions classiques d'amidification, par un composé de formule (VII): R8 - NH2   (VII) dans laquelle R8 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00670003
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R8 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/h), dans le cas particulier où R8 représente un atome d'hydrogène, dont la fonction amide primaire est transformée en fonction nitrile selon des conditions classiques de la synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00680001
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,     soit dont on transforme la fonction acide carboxylique en aldéhyde, par une suite de réaction de réduction puis oxydation selon des conditions usuelles de la chimie organique, pour conduire aux composés de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00680002
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/j) qui est mis en présence d'un composé de formule (VIII): R7 - M - X   (VIII) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), M représente un atome de métal tel qu'un métal alcalin ou du magnésium et X représente un groupement partant tel qu'un atome d'halogène, pour conduire intermédiairement aux composés de formule (IX):
    Figure 00680003
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) qui sont oxydés au moyen d'un oxydant couramment utilisé en synthèse organique,
    pour conduire aux composés de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00690001
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment,     soit que l'on traite par du diphénylphosphoryle azide, en présence de triéthylamine et d'un composé de formule (VI) R7-OH, tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/l), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00690002
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/1) dans le cas particulier où R7 représente un groupement benzyle, que l'on soumet à des conditions d'hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon, pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00690003
    composés de formule (I/m) dont la fonction amine primaire est transformée en fonction amine secondaire ou tertiaire, selon les méthodes classiques, pour conduire aux composés de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I):
    Figure 00700001
    dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R3, R4, R5, R8 et R9 ont la même définition que dans la formule (I), étant entendu que, dans ce cas, R8 et R9 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène,         les composés (I/a) à (I/n) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.    Process for the preparation of the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula ( II ) is used as starting material:
    Figure 00640001
    in which Ra, Rb, Rc, Rd and R 5 have the same meaning as in formula (I),
    compound of formula (II) which is reacted, according to synthesis conditions of the peptide coupling type, with a compound of formula ( III ):
    Figure 00640002
    in which R 3 and R 4 are as defined in formula (I),
    to lead to the compound of formula ( IV ):
    Figure 00650001
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, compounds of formula (IV) which are treated in the presence of phosphorus oxychloride in a solvent such as toluene or benzene, to lead to the compounds of formula ( I / a ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00650002
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
    compounds of formula (I / a) which are: either reduced according to conventional organic synthesis conditions, to lead to the compounds of formula ( I / b ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00650003
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
    compounds of formula (I / b) which are treated under basic conditions in the presence of a compound of formula ( V ): R 1 - X ( V ) in which R 1 is as defined in formula (I) and X represents a leaving group usually used in organic synthesis, to lead to the compounds of formula ( I / c ), particular case of the compounds of formula (I):
    Figure 00660001
     either subjected to oxidizing agents usually used in organic synthesis to lead to the compounds of formula ( I / d ), particular case of the compounds of formula (I):
    Figure 00660002
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
    all the compounds of formula (I / a), (I / b), (I / c) and (I / d) form the compounds of formula ( I / e ), special case of the compounds of formula (I) :
    Figure 00660003
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 have the same definition as in formula (I), composed of formula (I / e),     which are subjected to transesterification conditions in the presence of a Lewis acid, and of a compound of formula ( VI ): R 7 - OH ( VI ) in which R 7 is as defined in formula (I),
    to lead, to the compounds of formula ( I / f ), particular case of the compounds of formula (I):
    Figure 00670001
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above,     or which is hydrolyzed in basic condition, to yield the compounds of formula ( I / g ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00670002
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, compound of formula ( I / g ) which is treated: either, according to conventional amidification conditions, with a compound of formula ( VII ): R 8 - NH 2 ( VII ) in which R 8 is as defined in formula (I), to lead to the compounds of formula ( I / h ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00670003
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 8 are as defined above, compounds of formula (I / h), in the particular case where R 8 represents an atom d hydrogen, whose primary amide function is transformed into nitrile function according to conventional conditions of organic synthesis, to lead to the compounds of formula ( I / i ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00680001
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,     either whose carboxylic acid function is transformed into an aldehyde, by a series of reduction reaction then oxidation according to usual conditions of organic chemistry, to lead to the compounds of formula ( I / j ), special case of the compounds of formula (I) :
    Figure 00680002
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, compounds of formula (I / j) which is placed in the presence of a compound of formula ( VIII ): R 7 - M - X (VIII) in which R 7 is as defined in formula (I), M represents a metal atom such as an alkali metal or magnesium and X represents a leaving group such as a halogen atom, to lead intermediate to the compounds of formula ( IX ):
    Figure 00680003
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above, compounds of formula (IX) which are oxidized by means of an oxidant commonly used in organic synthesis ,
    to lead to the compounds of formula ( I / k ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00690001
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above,     either treated with diphenylphosphoryl azide, in the presence of triethylamine and a compound of formula (VI) R7-OH, as defined above, to lead to the compounds of formula ( I / l ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00690002
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined above, compounds of formula (I / 1) in the particular case where R 7 represents a benzyl group, which are subjected to hydrogenolysis conditions in the presence of palladium on carbon, to lead to the compounds of formula ( I / m ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00690003
    compounds of formula (I / m) whose primary amine function is transformed into secondary or tertiary amine function, according to conventional methods, to lead to the compounds of formula ( I / n ), special case of the compounds of formula (I):
    Figure 00700001
    in which Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 and R 9 have the same definition as in formula (I), it being understood that, in this case, R 8 and R 9 do not simultaneously represent a hydrogen atom,     the compounds (I / a) to (I / n) forming all of the compounds of the invention, which are purified, if necessary, according to a conventional purification technique, which can, if desired, be separated into their various isomers, according to a conventional separation technique, and which are converted, where appropriate, into their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.         Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 17, alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles acceptable. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, utiles pour le traitement de la dépression, de la psychose, de la schizophrénie, de la phobie, de l'anxiété, des attaques de panique, des troubles du sommeil, des troubles de l'appétit, des troubles impulsifs et agressifs, des troubles sexuels, et de la migraine.Pharmaceutical compositions according to claim 19 containing at least one active ingredient according to any one of claims 1 to 17, useful for the treatment of depression, psychosis, schizophrenia, phobia, anxiety, attacks panic, sleep disturbances, appetite disturbances, impulsive disturbances and aggressive, sexual disorders, and migraine.
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