EP1054882A1 - Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number
EP1054882A1
EP1054882A1 EP99903732A EP99903732A EP1054882A1 EP 1054882 A1 EP1054882 A1 EP 1054882A1 EP 99903732 A EP99903732 A EP 99903732A EP 99903732 A EP99903732 A EP 99903732A EP 1054882 A1 EP1054882 A1 EP 1054882A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ethyl
chroman
carboxamide
carbamoyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP99903732A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Bernard Baudoin
François CLERC
Norbert Dereu
Youssef El-Ahmad
Jean-Claude Hardy
Patrick Jimonet
Alain Le Brun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9801762A external-priority patent/FR2774987B1/en
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of EP1054882A1 publication Critical patent/EP1054882A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new 4-amino-8-carboxy- (thio) chroman derivatives of general formula (I)
  • the famesyl transferase protein is an enzyme that catalyzes the transfer of the famesyl group of famesyl pyrophosphate (FPP) to the terminal cysteine residue of the tetrapeptide CAAX sequence of a number of proteins and in particular of the protein p21Ras, expressing the ras oncogene. .
  • the ras oncogene (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in cell signaling pathways and cell division processes.
  • the mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancers: the mutated p21Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohi et al ., Science, 260, 1834-1837, 1993).
  • the inhibition of farneisyl transferase and consequently of famesylation of the p21Ras protein blocks the ability of the mutated p21Ras protein to induce cell proliferation and to transform normal cells into cancer cells. On the other hand, it has been shown that.
  • famesyl transferase inhibitors are also active on tumor cell lines not expressing mutated or overexpressed ras, but having the mutation of an oncogene or the overexpression of an oncoprotein whose signaling pathway uses the famesylation of a protein, such as a normal p21Ras protein (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
  • Famesyl transferase inhibitors can therefore be inhibitors of cell proliferation and therefore anti-tumor and anti-leukemic agents.
  • 1,5-disubstituted tetrahydronaphthyl derivatives were described in application WO 96/22278 as having an in vitro enzymatic activity inhibiting famesyl transferase at concentrations higher than lnM, as are derivatives of 1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolines, described in application WO 96/24612.
  • Other farné.syle tr.ansférase inhibitors having an isoquinoline structure have also been described in application EP 0618221.
  • Nitrogen distributor by distributor is meant the condensed system onto which the functional chains are grafted.
  • the new products of general formula (I), famesyl transferase inhibitors can be competitive with a substrate of the Famesyle Transferase, such as those described by ADCox and CJ.Der, Biochimica and Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 and in particular the protein p21Ras, such as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho ...; this feature allows them to act specifically at the level of the substrate.
  • a substrate of the Famesyle Transferase such as those described by ADCox and CJ.Der, Biochimica and Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 and in particular the protein p21Ras, such as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho ...; this feature allows them to act specifically at the level of the substrate.
  • the present invention relates to new derivatives of general formula (I)
  • the products of general formula (I) have at least one asymmetric carbon: this asymmetric carbon can have the configurations (R) or (S); in particular, the products of general formula (I) can have 2 asymmetric carbons, and can therefore be in the form of 4 stereoisomers: 2 diastereoisomers and 2 enantiomers, the enantiomers possibly being in the form of a racemic mixture.
  • C * has the configuration (S). All the stereoisomeric forms of the compounds of general formula (I) also form part of the invention.
  • stereoisomer defines the pure form of said stereoisomer or possibly the mixture of stereoisomers “enriched”, that is to say containing predominantly said stereoisomer or said form.
  • radicals and alkyl portions contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, and include in particular the radicals and methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl portions as well as their iso, dry and tert isomers;
  • halogen defines fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; preferably fluorine, chlorine or bromine;
  • cycloalkyle defines a 3 to 6-membered saturated hydrocarbon cyclic radical; it preferably represents the cyclohexyl radical;
  • aryl of aryl or aralkyl radicals defines a 6 to 10-membered monocarbon or bicyclic aromatic hydrocarbon system, unless otherwise mentioned; the aryl radicals or portions may be optionally substituted by one or more atoms or radicals such as the halogen atoms or the alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyl, polyfluoroalkyl, such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl, polyfluoroalkoxy radicals , such as trifluoroalkoxy, such as trifluoromethoxy; -aryl preferably represents the phenyl and naphthyl radicals; aralkyl preferably represents benzyl;
  • hetero-aryl defines a mono or bicyclic aromatic system, of 5 to 10 links containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, and preferably represents the thienyl, furanyl, thiazolyl radicals , indolyl, isox.azolyl, tetrazolyl, pyridyl; - the term BOC defines the tert.butoxycarbonyl radical,
  • Hal defines a halogen atom such as Fluorine, Chlorine, Bromine, Iodine.
  • Ri represents a radical chosen from the radicals -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, aiylcarbonyl, heteroarylalkyl radical;
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • R represents a radical
  • R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (0) -Ri 5)
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • R, Rs independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • X represents an oxygen atom or a radical -S (0) ⁇ , for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
  • Rii represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defining here a cyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 10 members and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and optionally another heteroatom chosen from atoms oxygen or sulfur; the said radical may in particular be chosen from the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinazinylninylninylinylinin radical , pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, p razolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperaziny
  • alkyl cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl, - amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical, such as acetyl or pivaloyl,
  • polyfluoroalkyl such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl
  • polyfluoroalkoxy such as trifluoroalkoxy
  • difluoroalkoxy such as trifluoromethoxy or difluoromethoxy
  • polyfluoroalkylthio such as trifluoroalkylthio, such as trifluoromethylthio
  • - aryl, or heteroaryl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy, alkyl radicals,
  • aryloxy Ri 2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl,
  • Ri 3 , Ri4 independently represent a hydrogen atom, or an aryl, or heteroaryl radical.
  • said aryl or heteroaryl radical represents naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3-indolyl, or phenyl; it may possibly be substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, and alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, or aralkoxy radicals, it being understood that Ri 3 and U do not each simultaneously represent a hydrogen atom,
  • Ris represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino radicals; or a radical -NH-CH (C0 2 Ri6) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3
  • Rio represents a hydrogen atom or an alkyl radical; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
  • Ri represents a radical -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
  • Rii represents a heterocyclyl radical, preferably imidazolyl, substituted by one or more radicals chosen from cycloalkylalkyl, alkyl optionally substituted by 2 phenyl, alkylthio, aralkyl or heteroarylalkyl radicals, preferably benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, pyridylmethyl, the portion of which aryl is optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and radicals
  • trifluoroalkyle preferably trifluoromethyl, trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy, preferably trifluoromethoxy or difluoromethoxy, trifluoroalkylthio, preferably trifluoromethylthio;
  • aryl preferably phenyl, thienyl, furanyl, thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, optionally .substituted by a halogen atom or an alkoxy or alkyl radical;
  • - aralkyl preferably benzyl
  • Ri 2 represents a hydrogen atom; preferentially, Ri represents the radical
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; and / or preferably, R represents a hydrogen or halogen atom, preferably fluorine; in particular advantageously substituted on the benzo nucleus in position 6; and / or preferably, R4 may represent a radical chosen from the following radicals: -CH 2 - (2-naphthyl), -CH 2 - (3-indolyl), -CH- (phenyl) 2 , -CH 2 (phenyl ) with the phenyl nucleus possibly being substituted, preferably in position 3 and / or 4, by one or more substituents chosen independently from the halogen atoms, or by the alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy or aralkoxy radicals ; and / or preferably, R
  • Rii represents an imidazolyl radical substituted by an aralkyl radical, preferably benzyl, the aryl portion of which is optionally substituted by an atom or radical chosen from halogen atoms and radicals - alkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
  • trifluoroalkyle preferably trifluoromethyl, trifluoroalkoxy, preferably trifluoromethoxy, trifluoroalkylthio, preferably trifluoromethylthio;
  • Ri 2 represents a hydrogen atom; and / or more particularly, R 2 represents a hydrogen atom; and / or advantageously, R 3 represents a hydrogen atom; and or 10
  • j represents a -CH 2 (phenyl) radical, with phenyl substituted by halogen, trifluoroalkoxy or alkoxy, preferably in position 4; and / or advantageously, R5 represents a radical -C (O) NH 2 ; and / or in particular, R ⁇ represents a hydrogen atom; and / or in particular, R 7 and Rg each represent a hydrogen atom; and / or advantageously, X represents an oxygen atom in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
  • the present invention also relates to the products of general formula (I) in which: Ri represents a radical chosen from the radicals -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylalkyl radical;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; R represents a radical 11
  • R5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ri 5 , or a radical -NH-CH (C0 2 Ri 6 ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • R, Rg independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • X represents an oxygen atom or a radical -S (0) ⁇ , for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
  • Rii represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defining here a cyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 10 members and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and optionally another heteroatom chosen from atoms oxygen or sulfur; the said radical may in particular be chosen from the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinazinylninylninylinylinin radical , pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl
  • Rii represents a heterocyclyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and / or alkoxy, alkyl, aralkyl radicals, advantageously substituted by aralkyl, such as benzyl;
  • Ri 2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl
  • Ri 3) RÎ 4 identical or different, independently represent a hydrogen atom, or an aryl radical, with for these radicals, aryl defining a 6 to 10-membered aromatic system, possibly consisting of a single ring or of 2 condensed rings, said system possibly being heteroaromatic and in this case containing one or more heteroatoms, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • said aryl radical may be chosen from naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3-indolyl, or phenyl; it may optionally be substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms, and alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy or aralkoxy radicals, it being understood that Ri 3 and Rit do not each simultaneously represent a hydrogen atom ;
  • Ris represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino radicals; or a radical -NH-CH (C0 2 Ri 6 ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3
  • Rio represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • R 1 represents a 4 (5) -imidazolylmethyl radical, optionally substituted with an aralkyl radical
  • R 2 represents a hydrogen atom, an acetyl or alkyl radical; and very particularly, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; preferably, R 3 represents a hydrogen or fluorine atom, and in particular advantageously substituted on the benzo ring in position 6; advantageously, R represents a hydrogen atom; preferably, R 4 may represent a radical chosen from the following radicals:
  • R 4 represents a radical -CH 2 (phenyl), with phenyl substituted by halogen or alkoxy in position 4;
  • R 5 represents a radical -C (0) -Ris for which Ris represents a hydroxy, methoxy, ethoxy or amino radical, or a radical -NH-CH (C0 2 Rié) - (CH 2 ) 2-S- CH, for which Ri ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl radical; advantageously, R 5 represents a radical -
  • any compound of general formula (I) selected individually from: N- (1 - (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethy 1) -4- (2 - (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide ethyl ester of N- (l- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R ) -amino-3- mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxylic
  • the present invention also relates to the preparation of the new products of general formula (I).
  • Various operating protocols as well as reaction intermediates capable of being used to prepare the compounds of general formula (I) are proposed.
  • analogous methods are included in the present invention in order to lead to these same compounds: it is within the reach of the skilled person to apply or adapt these methods to implement the invention using of his general knowledge.
  • G2 represents a protective group for an amino function such as a benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl radical
  • G represents a protective group for a function mercapto such as for example triphenylmethyl.
  • G 2 represents a BOC radical and G 3 represents a triphenylmethyl radical (-CPh 3 ).
  • this reaction is carried out by coupling the suitably protected amino acid, in the presence of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), of N-hydroxybenzotriazole (HOBT) and diisopropylethylamine in an organic solvent, for example consisting of a mixture of N-methylpyrrolidone (NMP) and dimethylformamide (DMF), followed by a deprotection reaction of the protective groups of the amino and mercapto groups, described below.
  • an organic solvent for example consisting of a mixture of N-methylpyrrolidone (NMP) and dimethylformamide (DMF)
  • this reaction can be carried out by solid phase synthesis, according to which the products are synthesized under the conditions described above, but by operating from protected amino acids, advantageously by the grouping. 25
  • R ! represents the radical -CH 2 -CH (NH2) -CH 2 SH, by the action of a reagent of general formula
  • the deprotection reaction of the amino and thiol radicals by cleavage of the G 2 and G 3 groups is carried out according to the known deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991); we 26
  • an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TMA triethylsilane
  • reaction of the product of general formula (N) with the product of general formula (Ha) is carried out under reducing amination conditions: in particular, by operating in an organic solvent such as racetonitrile or methanol, in the presence of acid such as acetic acid, on a 3 A molecular sieve, then by the action of a reducing compound, such as sodium cyanoborohydride ( ⁇ aBH 3 C ⁇ ) or sodium triacetoxy-borohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) or the complex BH 3 .pyridine, operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a reducing compound such as sodium cyanoborohydride ( ⁇ aBH 3 C ⁇ ) or sodium triacetoxy-borohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3
  • a reducing compound such as sodium cyanoborohydride ( ⁇ aBH 3 C ⁇ ) or sodium triacetoxy-borohydride (NaBH (
  • the product of general formula (V) can be obtained commercially or by functionalization of commercially available carboxaldehydes according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, NCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, or according to the methods described by J Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, by S. Sebti J. Me Chem, (1996), 39, 219, by G. Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
  • R5 represents a radical -COR1 5 , where Ris represents an amino radical
  • the products of general formula (I) can be obtained from the products of general formula (I) for which R1 5 represents an alkoxy radical by action of ammonia in an organic solvent such as toluene or methanol
  • Ris represents a hydroxy radical
  • the products of general formula (I) can be obtained by saponification of the compounds of formula (I) for which Rs ⁇ -CORis and Ris represents an alkoxy radical.
  • R 2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, the products of general formula (I) in which Ri, R ) R ⁇ R5, Rs, R7, Rg and X are as defined in general formula (I) can be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding acid of formula R 2 OH, in which R 2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical , or of an activated form of this acid such as an acyl halide, or of the anhydride of this acid, optionally in the presence of an organic base, such as a triethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, in an organic solvent such as dichloromethane.
  • an organic base such as a triethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate
  • R 2 represents an alkyl, aryl, aralkyl, heterocyclylalkyl radical, the products of general formula (I) in which Ri, R 3 , R 4 , R 5 , R *, R7, Rs and X are as defined in formula general (I) can be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding aldehyde by generally operating by reductive amination under the conditions as described above .
  • the products of general formula (I) obtained at the end of the process according to the invention can have different stereoisomeric, enantiomeric and / or diastereoisomeric forms, which can be separated by conventional separation methods, such as chromatography or crystallization. Allocation.
  • diastereoisomers preferably use high performance liquid chromatography on a silica column: normal phase, reverse Cig phase or chiral phase, and for enantiomers chromatography on a chiral column, such as that of the Pirkle type (Pirkle et al. , 28
  • Gi represents a tert.butoxycarbonyl radical (BOC) which can be deprotected in particular by operating in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) or alternatively in the presence of hydrochloric acid, operating in an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether, such as diethyl or diisopropyl ether, at a temperature preferably close to 20 ° C.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • hydrochloric acid operating in an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether, such as diethyl or diisopropyl ether, at a temperature preferably close to 20 ° C.
  • This reaction can optionally be followed by a step of separation of the isomers, diastereoismers and / or enantiomers, according to the methods described above.
  • this reaction can advantageously be carried out by operating in an organic solvent such as a hydrocarbon halogenated aliphatic such as dichloromethane in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbod ⁇ mide hydrochloride, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1- hexafluorophosphate oxy tris (dimethylamino) phosphonium, optionally in the presence of a 30
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbod ⁇ mide hydrochloride, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1- hexafluorophosphate oxy tris (dimethyla
  • activating agent such as hydroxybenzotriazole, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of general formula (VII) can be obtained commercially or according to the methods described in the examples, for example using the procedures described by S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letxers (1996), 4, 2167-2178, by W. Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 or according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 for the preparation of functionalized amines.
  • R 5 represents a radical -C (O) -Ris for which Ris is as defined in the general formula (I)
  • an amino acid or a derivative of this amino acid
  • the configuration of the amino acid can be modified during the amidation reaction and that several stereoisomers can then be obtained at the end of this reaction.
  • R 5 represents the radical -CORis for which Ri 5 represents an amino, alkylamino, aralkylamino radical as defined in the general formula (I), or -NHCH (C0 2 Ri ⁇ ) - (CH 2 ) 2 -S- CH 3 for which Rio is defined as in general formula (I)
  • the products of general formula (Ilb) can also be obtained from the compounds of general formula (VI) by the action of a compound of general formula (Vu)
  • R 3 , R 7 , Rg are defined as above and X represents an oxygen atom, by the action of xin ammonia salt such as ammonium acetate, in the presence 32
  • sodium cyanoborohydride operating in particular in an organic solvent, such as an alcohol, such as methanol, at temperatures preferably between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, followed by protection of the amino group by application or adaptation of the conventional protection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by reaction with chloroformate or terbutoxycarbonyl anhydride, in the presence of a base, for example such as triethylamine or sodium hydrogencarbonate in an organic solvent such as an alcohol, such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • an organic solvent such as an alcohol, such as methanol
  • the products of general formxile (Ha) in which R 3 , R4, R 5 , R ⁇ , R 7 and Rg are defined as previously, X represents xin radical S (0) ⁇ with 1 defined as in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom can be obtained from compounds of general formula (X)
  • R 3> R 7 and Rg are as defined above and X represents a sulfur atom by the action of an acid, such as sulfuric acid, at a temperature preferably between 0 ° C. and the temperature of boiling of the reaction mixture.
  • R4, R5, R ⁇ are as defined above, operating according to the amidation methods.
  • this reaction can be carried out by operating under the corresponding amidation conditions described above, and taking into account the same stereochemical considerations.
  • the new products of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , R4, R 5 , R ⁇ , R 7 , Rg and X are defined as above can be obtained after a subsequent deprotection reaction, preferably at the end of the process.
  • esters of general formula (XVT) can be obtained from the corresponding acids of general formula (VI):
  • the compounds of general formula (VI) can be prepared from the compounds of general formide (XI) in which R 3 , R 7 and R 8 are as defined above and X represents a radical S (0) ⁇ with 1 defined as in general formula (I), according to the same process as 38
  • reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • the present invention also relates to any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or biologically active.
  • the new products of general formula (I) can be in the form of salts, non-toxic and pharmaceutically acceptable.
  • pharmaceutically acceptable salts there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis-b-oxynaphtoate , hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions linked to cell signaling pathways associated with famesyl transferase, or to their consequences. or symptoms.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting famesyl transferase, and more particularly for inhibiting the famesylation of the Ras proteins produced by the ras oncogenes.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation by inhibition of famesyl transferase and in particular for the treatment diseases linked to cell proliferation, overexpressing any xin of the H-Ras, N-Ras or K-Ras oncoproteins, or having a mutation in any of the corresponding ras oncogenes.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of general form (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation, malignant or benign, cells of various tissues and / or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, poximons, sex organs, lymphatic or renaxix systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, colon, pancreas and the thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid tumors, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas, e t cancers such as pancreatic, colon, lung
  • the invention relates very particularly to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention, for the preparation of ph-armaceutical compositions useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, the ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testes, and more preferably cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon.
  • cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, the ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testes, and more preferably cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon.
  • Said treatment can in particular be carried out by inhibiting tumor growth, in particular by inhibiting famesyl transferase, or else by inhibiting the growth of tumors expressing the activated ras oncogene.
  • Another object of the present invention is any combination of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapeutic treatment; said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds which act at any of the stages of the signaling pathway of the ras oncogene such as a protein tyrosine kinase inhibitor, or another famesyl transferase inhibitor, or an HMG-Co-reductase inhibitor , or xin gene therapy treatment, such as the administration of a tumor suppressor gene, or the cytotoxic compounds commonly used in the treatment of cancer.
  • a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapeutic treatment
  • said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds which act at any of
  • the other treatments and / or therapeutic products which can be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen from antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, munological therapies or radiotherapy or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (ce, ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, without limitation, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloreta ine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, analogs of purines such as mercaptopxirine and thioguanine, natural products such as vinca alkaloids 41
  • alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloreta ine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil
  • alkyl sulfonates such as busulfan
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered by oral, parenteral or or intraperitoneal or rectal route, preferably by oral route.
  • compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emxilsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • emxilsions solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products. 42
  • compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
  • excipients such as cocoa butter.
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum of therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation xin, and in particular cytostatic treatment.
  • the products according to the invention can be administered as often and as long as necessary to obtain the desired therapeutic effect.
  • the doses are, in humans, between 0.1 and 10,000 mg / kg per day, preferably between 100 and 2,000 mg / kg per day, preferably orally. It is understood that, in choosing the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. . In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Example 88 illustrates compositions according to the invention. 43
  • C * has the cofiguration (S); in this case, the other asymmetric carbon possibly present in the molecule can have a configuration (R) or (S): the corresponding compounds are diateroisomers, which will be noted for convenience diastereoisomers A and B.
  • Example 1 Preparation of the diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • the crude product (46 g) is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). 25.3 g (50.4%) of 4-amino-chroman are thus obtained in the form of a brown oil.
  • the precipitate obtained is filtered, washed with water and then dried under pressure reduces to 50 ° C.
  • 7.8 g (53.2) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid are obtained in the form of a beige powder, melting at 185-187 ° C.
  • - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction is continued for 15 hours at the same temperature.
  • cysteinal (2.52 g, 5.64 mmol, prepared according to the method described in patent EP 0618221) in solution in acetonitrile (45 ml) in the presence of acetic acid (0.5 ml) and a 3 ⁇ sieve stirred for 5 hours at a temperature close to 20 ° C.
  • Sodium cyanoborohydrxire (0.51 g, 8.05 mmol) is then added and stirring is continued for 15 hexires at the same temperature.
  • the precipitate formed is filtered, washed with dichloromethane and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the product b t is purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • phase C18 high performance liquid chromatography
  • the reaction medium is stirred for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then washed with 50 ml of water, then successively, with twice 50 ml of N hydrochloric acid, twice with 50 ml of sodium hydrogen carbonate, and finally 50 ml of a saturated solution of sodium chloride.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure to condxiire to 6.55 g of N- (1 (S) - ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue used without further purification in the subsequent steps.
  • the bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 in volximes). 5.9 g (56.4%) of N- (l (S) -ethoxycarbonyl-2- ⁇ henyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman are obtained. -8-carboxamide in the form of white meringue. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 393 K, d in ppm).
  • the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • phase Cl 8 high performance liquid chromatography
  • Example 3 Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -carboxy-2-phenylethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • Le N- ( l (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl- amino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide (5.9 g, 7.38 mmol ) dissolved in a mixture of methanol (120 ml) and distilled water (40 ml) is stirred in the presence of potassium hydroxide (0.5 g, 8.86 mmol) at a temperature close to 52
  • triphenylmethyl aromatics - H phenyl aromatics and H5 chromanyl 7.65 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.14 (mt, 1H: ArCONH).
  • Example 6 preparation of di.astereoiso ⁇ nées of N- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • Example 5 preparation of the methyl ester of [4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylammo) -chroman] - 8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine, but from 1.8 g (2.33 mmol) of N- (l (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylt ⁇ o-propylamino) -chroman-8-carboxan ⁇ ide, 0.18 ml (2.57
  • the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of xin acetonitirile water mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • 1.05 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers of N- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propykmino) are obtained - chroman-8-carboxamide in the form of trifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 61
  • Example 7 Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenylethyl) -4- (2 (R) -amino- 3 -mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • phase Cl 8 high performance liquid chromatography
  • 1.12 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers of N- (l (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino are obtained.
  • -chroman-8-carboxamide in the form of trifluoroacetate in the form of a white lyophilisate the characteristics of which are as follows:
  • Example 1 By operating as in Example 1 for the preparation of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid, go from 18 g (0.066 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane, 13.8 g (0.12 mole) of N, N'-tetramethyl-ethylenediamine, 112 ml of a 1.3 M solution in sec-butyl lithium cyclohexane (0.146 mole) and 350 ml of diethyl ether anhydrous, 17.3 g (84.4%) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxylic acid are obtained. in the form of a white powder melting at 182-185 ° C. 64
  • the bmt product thus obtained (4.8 g) is taken up in 300 ml of distilled water, this aqueous phase washed with diethyl ether and then basified with IN sodium hydroxide.
  • the extraction of the organic phase with 2 times 150 ml of dichloromethane leads to the formation of 0.42 g of an insoluble material which turns out to be the diastereoisomer A of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of a beige powder melting at 110-113 ° C.
  • the chloromethylenic phase is dried 65
  • the bmt product (1.5 g) is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to yield 0.95 g (59.4% ) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltMo-propylamino) -chroman-8-carboxamide cream meringue.
  • the bmt product (1.39 g) is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to condxiire to 0.9 g (56.2% ) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide cream meringue.
  • 1 H NMR spectrum 250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 383 K, d in ppm).
  • Example 12 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
  • the bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (99/1 in volximes) to yield 0.82 g (51.9%) of N- [l (S) -c ⁇ bamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue .
  • Example 14 Preparation of the diastereoisomers of N-Il (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- car- boxamide 81
  • the bmt product is pxirified by flash chromatography on a silica column eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) poxir lead to 0.46 g (36.5%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl ] -4- (2 (R) -tert- butoxycarbonylammo-3-1riphenylmethyltWo-propyla ⁇ ino) -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue.
  • 1 H NMR center 400 MHz, CDC1 3 at a temperature of 333 K, d in ppm).
  • the bmt product (0.68 g) is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane to yield 0.58 g (84%) of N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4 - memylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphenylmethylthio- ⁇ ropylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue.
  • Example 17 Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
  • Example 18 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (R) -carbamoyI-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
  • Example 10 The procedure is as in Example 10 for the preparation of the hydrochloride of (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but starting from 1.03 g (4.12 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (R) -4-chlorophenylalanine. 0.97 g (100%) of (R) -4-chlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride is obtained in the form of a white solid.
  • the procedure is as in Example 10 for the preparation of N - [l (S) -carbamoyl-
  • the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • Example 19 Preparation of the diastereoisomers of N- [2- (4-aminophényI) -l (S) - carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • the bmt product (0.75 g) is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) to yield 0.46 g (38.3%) of N- [2- (4-aminophenyl) - 1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide.
  • 1 H NMR spectrum 250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 383 K, d in ppm).
  • the methanolic residue is taken up in xm mixture of IN aqueous sodium hydroxide (150 ml), distilled water (250 ml) and dichloromethane (200 ml), the decanted organic phase is washed, washed with water, dried to dry. magnesium, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ° C.
  • the reaction medium is filtered through celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane.
  • the organic phase is washed with 20 ml of a satxirated solution of sodixim hydrogen carbonate, then with 2 times 20 ml of distilled water, 20 ml of a satxirated solution of sodium chloride, dried over magnesium sxilfate, filtered and concentrated dried up.
  • the compounds are synthesized in solid phase from amino acids protected by the Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl-).
  • the syntheses are carried out in 3 cm 3 polypropylene syringes eqxiiped with a teflon frit, a 2-way xine valve and closed with a fin cap.
  • the syringes are agitated by means of an agitator for a hemolysis tube (blocked syringes, closed valves).
  • the elimination of the liquid phases of the syringes is carried out by means of a vacuum enclosure equipped with luer tips (plugs removed, valves open). All operations are carried out at room temperature.
  • the .synthesizes are carried out on 50 ⁇ moles of Rink resin (substitution 0.48 mmol / g Novabiochem).
  • the amino acids protected by the Fmoc group are coupled by treating the resin for 1 hour with 250 ⁇ mol of the amino acid in the presence of 250 ⁇ mol of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1.3 , 3-tetramethyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 ⁇ moles of N-hydoxybenzotriazole and 750 ⁇ moles of d ⁇ sopropylethylamine in 1.075 cm3 of xin mixture N-methylpyrrolidone-2 (NMP) / dimethylformamide (DMF) (52.5 / 55 by volume).
  • NMP N-methylpyrrolidone-2
  • DMF dimethylformamide
  • the FMOC group is deprotected by 3 successive treatments of the resin for, 1 min., 1 min. and 20 min. respectively, with 2 cm3 of 20% piperidine in NMP (by volume).
  • the compounds are cleaved from the resin by x 1 hour treatment. 30 min. per 0.5 cm3 of xm mixture of trifluoroacetic acid / phenol / ethanedithiol / thioanisole / water (40/3/1/2/2 v / w / v / v / v) with stirring at room temperature.
  • the resin is then removed by filtration and the filtrate is condensed for 1 hour using a Jouan RC-10-10 centrifugal evaporator equipped with xm cold trap at -90 ° C and xine vane pump (vacuum about 100 ⁇ m Hg). The temperature of the evaporation tank is adjusted to 40 ° C.
  • the concentrates are then precipitated by adding 8 cm3 of xm mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (6/2).
  • the products are collected by centrifugation, resolubilized in 0.5 cm3 of trifluoroacetic acid precipitated again by addition of 6 ml of xm mixture of methyl tert-butyl ether and petroleum ether (6/2).
  • the precipitates are collected again by centrifugation and then washed with 6 ml of xm mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (6/2).
  • the products are then dried under vacuum (26 mm Hg).
  • Example 25 Preparation of the diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide L ' assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 mixture and injected into a column C ⁇ 8 RSL BioRad 100 ⁇ column (10 x 250 mm) eluted by xm linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions:
  • Example 26 Preparation of the diastereoisomers of N- (l- (S) -ca.rbamoyl-2- (indol- 3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8- carboxamide
  • the assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a column 8 RSL BioRad 100 ⁇ (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 280 nm.
  • Example 27 Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -ca.rbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman- 8- carboxamide 111
  • the assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a column of 8 RSL BioRad 100 ⁇ (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 280 ⁇ m. We isolate 2 fractions:
  • Example 28 Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -ca ⁇ > amoyl-2- (2- naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mer ⁇ " ⁇ pto-propionylamino) -chroman-8- ca-rboxamide
  • the assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 mixture and injected onto a C 18 RSL BioRad 100 A column (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / acetonitrile / acid. trifluoroacetic (95/5 / 0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (70/30 / 0.07) in 30 min. at a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm.
  • Example 29 Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8- carboxamide
  • the assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a Cig RSL BioRad 100 A column (10 x 250 mm) eluted by xm linear gradient of water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (95/5 / 0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (70/30 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions:
  • reaction medium is filtered through celite, concentrated in vacuo, taken up in xme saturated solution of NaHCO 3 and extracted twice with 20 ml of dichloromethane.
  • the organic pha is dried over MgS0, filtered, 117
  • Example 32 Preparation of N- [l (S) -methoxycarbonyI-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-1,1 -dioxo- thiochroman-8-carboxamide
  • the reaction medium is evaporated to dryness, taken up in 100 ml of dichloromethane, then filtered, to give 4.2 g (72.8%) of 4-oxo-l, l-dioxo-thiochroman-8-carboxylic acid in the form of solid jaxme melting at 207 ° C.
  • the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered, concentrated under vacuum, then purified by chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (94/6 by volume).
  • Example 34 Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 35 Preparation of the diastereoisomers of N-Il- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [1- (4-cyano-benzyI) -lH-imidazol-5- ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • the organic phase is dried over magnesixim sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 1.85 g (74.8%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a beige meringue. .
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the prodxrit bmt thus obtained in the form of a cream meringue is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 90/10 by volume).
  • Example 20 By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H -imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cMoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8- carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.255 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.20 g, 3.2
  • Example 38 Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- ⁇ N-ethyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH -imidazol-5-yl] methyl- a ino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • methylamino-chroman-8-carbox.amide prepared in Example 20 and 0.02 ml (0.35 mmol) of acetaldehyde in 10 ml of ethanol, 0.04 ml (0.35 mmol) of complex is added bor.ane-pyridine. The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure. The bmt product thus obtained is pxirified by high performance liquid chromatography (pha Si 60), eluting with dichloromethane containing 5% methanol.
  • Example 39 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [l- (4-methylsulfonyl-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl] - amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 41 Preparation of the diastereoisomer B of N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5 - ylmethyl] -amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cWoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol),
  • Example 42 Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- ⁇ [1 - (4-nitro-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-methyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 0.8 g (70.8%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide is obtained in the form of a beige meringue. .
  • Example 44 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [l- (4-trifluoromethyl-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyll- amino ⁇ -chroman-8- carboxamide
  • Example 45 Preparation of the mixture of the two diastereoisomers N- (1- (S) - carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8 -carboxamide, di-trifluoroacetate
  • the bmt product is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane to yield 0.65 g (31%) of the methyl ester of N (l- (S) -carboxy-2,2-diphenyl -ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide.
  • Example 47 Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -ca ⁇ t> amoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyll-4 - ⁇ [l- (trifluoromethoxy-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl ⁇ -amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl ) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carbox
  • Example 50 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.097 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride
  • Example 51 Preparation of the diastereoisomer A of N-Il- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - ⁇ [l- (3,4-4dichloro-benzyl) -lH-imidazol-5 -ylmethyl] - amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-pheny 1) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro- phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150
  • Example 52 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.093 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037
  • Example 53 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -ca ⁇ i amoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol- 5-ylmethyll-amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 54 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - ⁇ [1- (3-methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5- ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-c oro-phenyl) -ethyl] -4-amino -chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (3-methoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.095 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyano
  • Example 55 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1-phenethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino ⁇ -chroman- 8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l-phenethyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.088 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of l- ( 4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.0
  • Example 56 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - ⁇ [1- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino ⁇ -chroman-8-ca.rboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoy 1-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H -imidazol-5-yl] methylarnino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman -8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.130 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehy
  • Example 57 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (3,5-dichloro-benzyl) -1H-imidazol -5-ylmethyl] - amino) -chroman-8-carboxamide
  • Example 59 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] - amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 46 In the operation as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.111 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyan
  • Example 60 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (pyridin-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] - amino ⁇ -chroman- 8- carboxamide
  • Example 61 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4- ⁇ Il- (4-trifluoromethylthio-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyll -amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - ( 4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-y 1] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

The invention concerns novel products of general formula (I), their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for preparing medicines. In general formula (I) R1 represents a -CO-CH(NH2)-CH2SH, or -CH2-CH(NH2)-CH2SH, or -CHRi1Ri2 radical; R2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, heterocycloalkyl radical; R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; R4 represents a -CHRi3Ri4 radical; R5 represents a hydrogen atom, or a -C(O)-Ri5 radical; R6 represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; R7, R8 represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; X represents a hydrogen atom or a -S(O)1 radical.

Description

DERIVES DE SYSTEMES HETEROCYCLIQUES CONDENSES , LEUR PREPARATION , LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT DERIVATIVES OF CONDENSED HETEROCYCLIC SYSTEMS, THEIR PREPARATION, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 4-amino-8-carboxy- (thio)chromanes de formule générale (I)The present invention relates to new 4-amino-8-carboxy- (thio) chroman derivatives of general formula (I)
(I) leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. La protéine famésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement famésyle du pyrophosphate de famésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21Ras, exprimant l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains : la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohi et al., Science, 260, 1834-1837, 1993). L'inhibition de la farnéisyle transférase et par conséquent de la famésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuœs. D'autre part, il a été démontré que les. inhibiteurs de famésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la famésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p21Ras normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995). Les inhibiteurs de la famésyle transférase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti- leucémiques. Des dérivés de tétrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la famésyle transférase à des concentrations supérieures à lOnM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612. D'autres inhibiteurs de farné.syle tr.ansférase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou .azoté ; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont greffées les chaînes fonctionnelles. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné ou soufré, distinct de celui des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique (de l'ordre de 10"9M) qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives. (I) their preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of medicaments. The famesyl transferase protein is an enzyme that catalyzes the transfer of the famesyl group of famesyl pyrophosphate (FPP) to the terminal cysteine residue of the tetrapeptide CAAX sequence of a number of proteins and in particular of the protein p21Ras, expressing the ras oncogene. . The ras oncogene (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in cell signaling pathways and cell division processes. The mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancers: the mutated p21Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohi et al ., Science, 260, 1834-1837, 1993). The inhibition of farneisyl transferase and consequently of famesylation of the p21Ras protein blocks the ability of the mutated p21Ras protein to induce cell proliferation and to transform normal cells into cancer cells. On the other hand, it has been shown that. famesyl transferase inhibitors are also active on tumor cell lines not expressing mutated or overexpressed ras, but having the mutation of an oncogene or the overexpression of an oncoprotein whose signaling pathway uses the famesylation of a protein, such as a normal p21Ras protein (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995). Famesyl transferase inhibitors can therefore be inhibitors of cell proliferation and therefore anti-tumor and anti-leukemic agents. 1,5-disubstituted tetrahydronaphthyl derivatives were described in application WO 96/22278 as having an in vitro enzymatic activity inhibiting famesyl transferase at concentrations higher than lnM, as are derivatives of 1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolines, described in application WO 96/24612. Other farné.syle tr.ansférase inhibitors having an isoquinoline structure have also been described in application EP 0618221. These previous applications therefore presented a hydrocarbon or. Nitrogen distributor; by distributor is meant the condensed system onto which the functional chains are grafted. It has now been found, and this is what is the subject of the present invention, that the compounds of general formula (I), having as a distributor a heterocyclic oxygenated or sulfur system, distinct from that of the compounds of the art previously cited, manifest their inhibitory activity both at the enzymatic level (of the order of 10 "9 M) and at the cellular level, and this at quite significant concentrations.
Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables. Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés.Due to this activity, the compounds of general formula (I) are therefore remarkable anti-tumor and anti-leukemic agents. Nothing in the prior art suggested bringing about such a modification in the chemical structure and did not allow predicting the advantageous anticancer properties manifested by the present compounds.
En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la famésyle transférase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la Famésyle Transférase, tel que ceux décrits par A.D.Cox et CJ.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p21Ras, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat.In addition, according to the invention, the new products of general formula (I), famesyl transferase inhibitors, can be competitive with a substrate of the Famesyle Transferase, such as those described by ADCox and CJ.Der, Biochimica and Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 and in particular the protein p21Ras, such as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho ...; this feature allows them to act specifically at the level of the substrate.
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I)The present invention relates to new derivatives of general formula (I)
(I) sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels. (I) in racemic form, or their stereoisomers as well as in the form of salts.
Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : 2 diastéréoisomères et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique.The products of general formula (I) have at least one asymmetric carbon: this asymmetric carbon can have the configurations (R) or (S); in particular, the products of general formula (I) can have 2 asymmetric carbons, and can therefore be in the form of 4 stereoisomers: 2 diastereoisomers and 2 enantiomers, the enantiomers possibly being in the form of a racemic mixture.
De façon particulièrement avantageuse, C* présente la configuration (S). Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.Particularly advantageously, C * has the configuration (S). All the stereoisomeric forms of the compounds of general formula (I) also form part of the invention.
Parmi ces formes stéréoisomères selon l'invention, on préfère les composés de formule générale (I) présentant un pouvoir rotatoire positif.Among these stereoisomeric forms according to the invention, the compounds of general formula (I) having a positive rotary power are preferred.
Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme.In what precedes and what follows, the expression "stereoisomer", defines the pure form of said stereoisomer or possibly the mixture of stereoisomers "enriched", that is to say containing predominantly said stereoisomer or said form.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivent, et sauf mention particulière : - les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ;In the definitions above and those which follow, and unless otherwise stated: - The radicals and alkyl portions contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, and include in particular the radicals and methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl portions as well as their iso, dry and tert isomers;
- le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore, brome et iode; préf érentielle ent fluor, chlore ou brome ;- the term halogen defines fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; preferably fluorine, chlorine or bromine;
- le terme cycloalkyle définit un radical cyclique hydrocarboné saturé de 3 à 6 chaînons; il représente de préférence le radical cyclohexyle ;- The term cycloalkyle defines a 3 to 6-membered saturated hydrocarbon cyclic radical; it preferably represents the cyclohexyl radical;
- le terme aryle des radicaux aryle ou aralkyle définit un système aromatique hydrocarboné mono ou bicyclique de 6 à 10 chaînons, sauf mention particulière ; les radicaux ou portions aryles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux tels que les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy ; -aryle représente de préférence les radicaux phényle, napthyle ; aralkyle représente de préférence benzyle ;- The term aryl of aryl or aralkyl radicals defines a 6 to 10-membered monocarbon or bicyclic aromatic hydrocarbon system, unless otherwise mentioned; the aryl radicals or portions may be optionally substituted by one or more atoms or radicals such as the halogen atoms or the alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyl, polyfluoroalkyl, such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl, polyfluoroalkoxy radicals , such as trifluoroalkoxy, such as trifluoromethoxy; -aryl preferably represents the phenyl and naphthyl radicals; aralkyl preferably represents benzyl;
- le terme hétéro-aryle définit un système aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et représente de préférence les radicaux thiényle, furanyle, thiazolyle, indolyle, isox.azolyle, tétrazolyle, pyridyle ; - le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle,- the term hetero-aryl defines a mono or bicyclic aromatic system, of 5 to 10 links containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, and preferably represents the thienyl, furanyl, thiazolyl radicals , indolyl, isox.azolyl, tetrazolyl, pyridyl; - the term BOC defines the tert.butoxycarbonyl radical,
- le terme Ph définit le radical phényle,- the term Ph defines the phenyl radical,
- le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode.- The term Hal defines a halogen atom such as Fluorine, Chlorine, Bromine, Iodine.
Dans la formule générale (I) : Ri représente un radical choisi parmi les radicaux -CO-CH(NH2)-CH2SH, ouIn the general formula (I): Ri represents a radical chosen from the radicals -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
-CH2-CH(NH2)-CH2SH éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement de la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule Ri,-CH 2 -CH (NH 2 ) -CH 2 SH optionally of racemic configuration or that of their stereoisomers, and more particularly of the configuration of natural amino acids, or the radicals of formula Ri,
-<- <
Ri,Ri,
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, aiylcarbonyle, hétéroarylalkyle ;R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, aiylcarbonyl, heteroarylalkyl radical;
R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;R represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
R représente un radicalR represents a radical
Ri,Ri,
/ 3 / 3
— CH \- CH \
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(0)-Ri5) R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (0) -Ri 5)
Rό représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;Rό represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
R , Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;R, Rs independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(0)ι, pour lequel 1 est égal à 0, 1 ou 2 ;X represents an oxygen atom or a radical -S (0) ι, for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
Rii représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant ici un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à 10 chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre ; ledit radical peut être notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, p razolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle, isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle ; le radical hétérocyclyle pouvant être éventuellement substitué, sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, cycloalkylalkyle, aralkyle, ou hétéroarylalkyle dont la portion aromatique peut être éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicauxRii represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defining here a cyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 10 members and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and optionally another heteroatom chosen from atoms oxygen or sulfur; the said radical may in particular be chosen from the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinazinylninylninylinylinin radical , pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, p razolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl; the heterocyclyl radical possibly being optionally substituted, on one or more of any of the atoms or heteroatoms which constitute it, by one or more identical or different atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkoxy, alkyl radicals optionally substituted by 2 phenyl, alkylthio, cycloalkylalkyl, aralkyl or heteroarylalkyl radicals, the aromatic portion of which may be optionally substituted by one or more atoms or radicals, chosen from halogen atoms and / or radicals
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle, - amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle, tel que acétyle ou pivaloyle,- alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl, - amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical, such as acetyl or pivaloyl,
- polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy comme trifluorométhoxy ou difluorométhoxy, polyfluoroalkylthio, tel que trifluoroalkylthio, comme trifluorométhylthio,polyfluoroalkyl, such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl, polyfluoroalkoxy, such as trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy such as trifluoromethoxy or difluoromethoxy, polyfluoroalkylthio, such as trifluoroalkylthio, such as trifluoromethylthio,
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle,- aryl, or heteroaryl, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy, alkyl radicals,
- aralkyle, aryloxy Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle,- aralkyl, aryloxy Ri 2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl,
Ri3, Ri4 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle,ou hétéroaryle. De préférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3-indolyle, ou phényle ; il pourra éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et U ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène,Ri 3 , Ri4, identical or different, independently represent a hydrogen atom, or an aryl, or heteroaryl radical. Preferably, said aryl or heteroaryl radical represents naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3-indolyl, or phenyl; it may possibly be substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, and alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, or aralkoxy radicals, it being understood that Ri 3 and U do not each simultaneously represent a hydrogen atom,
Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino ; ou un radical -NH-CH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3 Ris represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino radicals; or a radical -NH-CH (C0 2 Ri6) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3
Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.Rio represents a hydrogen atom or an alkyl radical; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : Ri représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, ouAmong the products of general formula (I), preference is given to those for which: Ri represents a radical -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
-CH2-CH(NH2)-CH2SH, préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical-CH 2 -CH (NH 2 ) -CH 2 SH, preferably of the configuration of the natural amino acid, or a radical
.Ri,ι.Ri, ι
-<- <
RÎ2 dans lequel Rii représente un radical hétérocyclyle, de préférence imidazolyle, substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylalkyle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, aralkyle ou hétéroarylalkyle, de préférence benzyle, phényléthyle, naphtylméthyle, pyridylméthyle, dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicauxRÎ2 in which Rii represents a heterocyclyl radical, preferably imidazolyl, substituted by one or more radicals chosen from cycloalkylalkyl, alkyl optionally substituted by 2 phenyl, alkylthio, aralkyl or heteroarylalkyl radicals, preferably benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, pyridylmethyl, the portion of which aryl is optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and radicals
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;- alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
- amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle, de préférence acétyle ou pivaloyle ; 8- amino optionally substituted with an alkylcarbonyl radical, preferably acetyl or pivaloyl; 8
- trifluoroalkyle, de préférence trifluorométhyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, de préférence trifluorométhoxy ou difluorométhoxy, trifluoroalkylthio, de préférence trifluorométhylthio ;- trifluoroalkyle, preferably trifluoromethyl, trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy, preferably trifluoromethoxy or difluoromethoxy, trifluoroalkylthio, preferably trifluoromethylthio;
- aryle, ou hétéroaryle, de préférence phényle, thiényle, furanyle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle, éventuellement .substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ;- aryl, or heteroaryl, preferably phenyl, thienyl, furanyl, thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, optionally .substituted by a halogen atom or an alkoxy or alkyl radical;
- aralkyle, de préférence benzyle ;- aralkyl, preferably benzyl;
Ri2 représente un atome d'hydrogène ; préférentiellement, Ri représente le radicalRi 2 represents a hydrogen atom; preferentially, Ri represents the radical
Ri,Ri,
--
Ri. et/ou parmi les radicaux R2) on préfère choisir un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle ; et tout particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et/ou de préférence, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence fluor ; en particulier avantageusement substitué sur le noyau benzo en position 6 ; et/ou de préférence, R4 peut représenter un radical choisi parmi les radicaux suivants : -CH2- (2-naphtyle), -CH2-(3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préférentiellement en position 3 et/ou 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy ou aralkoxy ; et/ou de préférence, R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(0)-Ris pour lequel Ri5 représente un radical hydroxy, alkoxy, de préférence méthoxy, éthoxy, ou amino, ou un radical -NH-CH(Cθ2Riô)-(CH2)2-S-CH3, pour lequel Ri^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et/ou préférentiellement, Ré représente un atome d'hydrogène ; et/ou de préférence, R7 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ; et/ou de préférence, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -S02 ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.Ri. and / or from the radicals R 2) it is preferred to choose a hydrogen atom, an acetyl or alkyl radical; and very particularly, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; and / or preferably, R represents a hydrogen or halogen atom, preferably fluorine; in particular advantageously substituted on the benzo nucleus in position 6; and / or preferably, R4 may represent a radical chosen from the following radicals: -CH 2 - (2-naphthyl), -CH 2 - (3-indolyl), -CH- (phenyl) 2 , -CH 2 (phenyl ) with the phenyl nucleus possibly being substituted, preferably in position 3 and / or 4, by one or more substituents chosen independently from the halogen atoms, or by the alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy or aralkoxy radicals ; and / or preferably, R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ris for which Ri 5 represents a hydroxy, alkoxy, preferably methoxy, ethoxy, or amino radical, or a radical -NH -CH (Cθ 2 Ri ô ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3 , for which Ri ^ represents a hydrogen atom or an alkyl radical; and / or preferably, Ré represents a hydrogen atom; and / or preferably, R 7 and Rg each represent a hydrogen atom; and / or preferably, X represents an oxygen atom, a sulfur atom or -SO 2 ; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
On préfère tout particulièrement les composés de formule générale (I) pour lesquels : Ri représente un radicalParticularly preferred are the compounds of general formula (I) for which: Ri represents a radical
** et** and
Rii représente un radical imidazolyle substitué par un radical aralkyle, de préférence benzyle, dont la portion aryle est éventuellement substituée par un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux - alkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;Rii represents an imidazolyl radical substituted by an aralkyl radical, preferably benzyl, the aryl portion of which is optionally substituted by an atom or radical chosen from halogen atoms and radicals - alkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
- trifluoroalkyle, de préférence trifluorométhyle, trifluoroalkoxy, de préférence trifluorométhoxy, trifluoroalkylthio, de préférence trifluorométhylthio ;- trifluoroalkyle, preferably trifluoromethyl, trifluoroalkoxy, preferably trifluoromethoxy, trifluoroalkylthio, preferably trifluoromethylthio;
- aryle ou hétéroaryle, de préférence phényle, thiényle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ; et particulièrement, Ri2 représente un atome d'hydrogène ; et/ou tout particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ; et/ou avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ; et/ou 10- aryl or heteroaryl, preferably phenyl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, optionally substituted by a halogen atom or an alkoxy or alkyl radical; and in particular, Ri 2 represents a hydrogen atom; and / or more particularly, R 2 represents a hydrogen atom; and / or advantageously, R 3 represents a hydrogen atom; and or 10
avantageusement, j représente un radical -CH2 (phényle), avec phényle substitué par halogène, trifluoroalkoxy ou alkoxy, de préférence en position 4 ; et/ou avantageusement, R5 représente un radical -C(0)NH2 ; et/ou particulièrement, R^ représente un atome d'hydrogène ; et/ou particulièrement, R7 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ; et/ou avantageusement, X représente un atome d'oxygène sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.advantageously, j represents a -CH 2 (phenyl) radical, with phenyl substituted by halogen, trifluoroalkoxy or alkoxy, preferably in position 4; and / or advantageously, R5 represents a radical -C (O) NH 2 ; and / or in particular, R ^ represents a hydrogen atom; and / or in particular, R 7 and Rg each represent a hydrogen atom; and / or advantageously, X represents an oxygen atom in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également les produits de formule générale (I) dans lesquels : Ri représente un radical choisi parmi les radicaux -CO-CH(NH2)-CH2SH, ouAccording to another aspect, the present invention also relates to the products of general formula (I) in which: Ri represents a radical chosen from the radicals -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
-CH2-CH(NH2)-CH2SH éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement de la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule-CH 2 -CH (NH 2 ) -CH 2 SH optionally of racemic configuration or that of their stereoisomers, and more particularly of the configuration of natural amino acids, or the radicals of formula
RÏ2RÏ2
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétérocyclylalkyle ;R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylalkyl radical;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ; R représente un radical 11R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; R represents a radical 11
Ri,Ri,
— CH \- CH \
R*4R * 4
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(0)-Ri5, ou un radical -NH-CH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3, R5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ri 5 , or a radical -NH-CH (C0 2 Ri 6 ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3,
Rό représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;Rό represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
R , Rg représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;R, Rg independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(0)ι, pour lequel 1 est égal à 0, 1 ou 2 ;X represents an oxygen atom or a radical -S (0) ι, for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
Rii représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant ici un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à 10 chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre ; ledit radical peut être notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipér-azinyle, indolinyle, isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle, chaque hétérocycle pouvant être éventuellement substitué, sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy, alkyle, aralkyle, ou aryle, dont les portions ou radicaux aryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkyle, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que polyfluoroalkyle, comme trifluorométhyle, 12Rii represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defining here a cyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 10 members and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and optionally another heteroatom chosen from atoms oxygen or sulfur; the said radical may in particular be chosen from the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinazinylninylninylinylinin radical , pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, isothiazolyl, each hetero or isoxazolyl one or more any of the atoms or heteroatoms which constitute it, by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkoxy, alkyl, aralkyl or aryl radicals, the aryl portions or radicals of which are themselves optionally substituted by one or more several atoms or radicals, chosen from halogen atoms and / or alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyl, polyfluoroalkyl, such as polyfluoroalkyl, such as trifluoromethyl, 12
polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy, polyfluoroalkylthio ; de préférence, Rii représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, alkyle, aralkyle, avantageusement substitué par aralkyle, tel que benzyle ;polyfluoroalkoxy, such as trifluoroalkoxy, such as trifluoromethoxy, polyfluoroalkylthio; preferably, Rii represents a heterocyclyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and / or alkoxy, alkyl, aralkyl radicals, advantageously substituted by aralkyl, such as benzyl;
Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle ;Ri 2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl;
Ri3) RÎ4 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, avec pour ces radicaux, aryle définissant un système aromatique de 6 à 10 chaînons, éventuellement constitué d'un seul cycle ou de 2 cycles condensés, ledit système pouvant être éventuellement hétéroaromatique et contenir dans ce cas un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. De préférence, ledit radical aryle pourra être choisi parmi les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3-indolyle, ou phényle; il pourra éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et Rit ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène ;Ri 3) RÎ 4, identical or different, independently represent a hydrogen atom, or an aryl radical, with for these radicals, aryl defining a 6 to 10-membered aromatic system, possibly consisting of a single ring or of 2 condensed rings, said system possibly being heteroaromatic and in this case containing one or more heteroatoms, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms. Preferably, said aryl radical may be chosen from naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3-indolyl, or phenyl; it may optionally be substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms, and alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy or aralkoxy radicals, it being understood that Ri 3 and Rit do not each simultaneously represent a hydrogen atom ;
Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino ; ou un radical -NH-CH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3 Ris represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino radicals; or a radical -NH-CH (C0 2 Ri 6 ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3
Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.Rio represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels Ri représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH ouAmong the products of general formula (I), those for which Ri represents a radical -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH are preferred or
-CH2-CH(NH2)-CH2SH. préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical hétrocyclylalkyle, éventuellement substitué; tout particulièrement, Ri représente un radical 4(5)-imidazolylméthyle, éventuellement substitué par un radical aralkyle ; 13-CH2-CH (NH 2 ) -CH 2 SH. preferably of the configuration of the natural amino acid, or an optionally substituted heterocyclylalkyl radical; most particularly, R 1 represents a 4 (5) -imidazolylmethyl radical, optionally substituted with an aralkyl radical; 13
parmi les radicaux R2, on préfère choisir un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle ; et tout particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; de préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor, et en particulier avantageusement substitué sur le noyau benzo en position 6 ; avantageusement, R représente un atome d'hydrogène ; de préférence, R4 peut représenter un radical choisi parmi les radicaux suivants :among the radicals R 2 , it is preferred to choose a hydrogen atom, an acetyl or alkyl radical; and very particularly, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; preferably, R 3 represents a hydrogen or fluorine atom, and in particular advantageously substituted on the benzo ring in position 6; advantageously, R represents a hydrogen atom; preferably, R 4 may represent a radical chosen from the following radicals:
-CH2-(2-naphtyle). -CH2-(3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2 (phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préférentiellement en position 3 et/ou 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, ou aralkoxy ; avantageusement, R4 représente un radical -CH2 (phényle), avec phényle substitué par halogène ou alkoxy en position 4 ; de préférence, R5 représente un radical -C(0)-Ris pour lequel Ris représente un radical hydroxy, méthoxy, éthoxy ou amino, ou un radical -NH-CH(C02Rié)-(CH2)2-S-CH , pour lequel Ri^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; avantageusement, R5 représente un radical -C(0)NH2 ; préférentiellement, Rό représente un atome d'hydrogène ; de préférence, R7et Rβ représentent chacun un atome d'hydrogène ; de préférence, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -SO2 ; avantageusement, X représente un atome d'oxygène.-CH 2 - (2-naphthyle). -CH 2 - (3-indolyl), -CH- (phenyl) 2 , -CH 2 (phenyl) with the phenyl ring which may be optionally substituted, preferably in position 3 and / or 4, by one or more substituents chosen independently from halogen atoms, or by alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, or aralkoxy radicals; advantageously, R 4 represents a radical -CH 2 (phenyl), with phenyl substituted by halogen or alkoxy in position 4; preferably, R 5 represents a radical -C (0) -Ris for which Ris represents a hydroxy, methoxy, ethoxy or amino radical, or a radical -NH-CH (C0 2 Rié) - (CH 2 ) 2-S- CH, for which Ri ^ represents a hydrogen atom or an alkyl radical; advantageously, R 5 represents a radical -C (O) NH 2 ; preferably, Rό represents a hydrogen atom; preferably, R 7 and Rβ each represent a hydrogen atom; preferably, X represents an oxygen atom, a sulfur atom or -SO2; advantageously, X represents an oxygen atom.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi : N- (1 - (S) -carbamoyl-2-phényl-éthy 1) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide ester éthylique de l'acide N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxyliqueBy way of illustration and without limitation of the claimed compounds, mention may be made of any compound of general formula (I), selected individually from: N- (1 - (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethy 1) -4- (2 - (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide ethyl ester of N- (l- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R ) -amino-3- mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxylic
N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman- 8-carboxamide 14N- (l (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman- 8-carboxamide 14
N- (2-phényl-éthyl)-4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamideN- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
[4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chromane]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L- méthionine[4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L- methionine
N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamideN- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-n-butylc∑ιrbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamideN- (l (S) -n-butylc∑ιrbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercaptc-propylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamide N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamideN- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercaptc-propylamino) -6- fluoro-chroman-8-carboxamide N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -6- fluoro-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman- 8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-m^ophényl)-éthyl]-4-(2(R)-ammc 3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman- 8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-m ^ ophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -ammc 3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide N- [l (S ) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-c^bamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- proρylamino)-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -c ^ bamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto- proρylamino) -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylammo)-chroman-8-carboxamide 15N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylammo) -chroman-8-carboxamide 15
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylammo)-chroman-8-carboxarnideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylammo) -chroman-8-carboxarnide
N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[2-(4-anιinophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamideN- [1 (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide N- [2- (4 -anιinophenyl) -l (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl)-éthyl] -4-[l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-4- yl]méthyl.amino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-4- yl] methyl.amino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(l-méthyl-lH-imidazol-5- yl)méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylamino-chroman-8-carboxamide
N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl)-éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5- yl] méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-acétyl-[l-(4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl-méthyl] amino } -chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5- yl] méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- {N-acetyl- [l- (4-cyanobenzyl) -lH- imidazol-5-yl-methyl] amino} - chroman-8-carboxamide N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5- yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)- chroman-8-carboxamideN- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8-carboxamide
N-(l-(S)-carbamoyl-2-(mdol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-ammo-3-mercaptc)-propionylarnino)- chroman-8-carboxamideN- (l- (S) -carbamoyl-2- (mdol-3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -ammo-3-mercaptc) -propionylarnino) - chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-c^b.amoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino) -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -c ^ b.amoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-ammo-3-mercapto-propionylamino)- chroman-8-carboxamide N-[l-(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-anτ o-3-mercapto-propionylamino)- chroman-8-carboxamide 16N- [l- (S) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -ammo-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8-carboxamide N- [l- ( R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -anτ o-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8-carboxamide 16
N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl]mémylamino-thiochroman-8-carboxamideN- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH- imidazol-5-yl] memylamino-thiochroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-thiochroman-8-carbox.amide (N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH- inιidazol-5-yl]méthylamino-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -H-imidazol-5-yl] methylamino-thiochroman-8-carbox.amide ( N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH- inιidazol-5-yl] methylamino-l, l-dioxo-thiochroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl] méthylamino- 1 , 1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -H-imidazol-5-yl] methylamino- 1,1-Dioxo-thiochroman- 8-carboxamide
N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]mé ylammo-chroman-8-carboxamide N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol- 5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5- yl] mé ylammo-chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol- 5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- { N- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol- 5-yl-mé yl]-éthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- {N- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol- 5-yl-me yl] -ethylamino-chroman -8-carboxamide
N-[l(S)-c-arbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthyl.amino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -c-arbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chlorobenzyl) -H-imidazol-5-yl] methyl.amino-chroman-8- carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-nitrobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-trifluorométhoxybenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-trifluorométhylbenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide 17N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-trifluoromethoxybenzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [ l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-trifluoromethylbenzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide 17
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [1 -benzyl- lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 -benzyl- 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl]-4- [1- (4-méthoxy benzyl) - lH-imidazol-5 - yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-fluorobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl] méthyl.amino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-methoxy benzyl) - 1H-imidazol-5 - yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-fluorobenzyl) - 1 H-imidazol-5-yl] methyl.amino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-méthanesulfonylbenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-methanesulfonylbenzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-Cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-Cyano-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)]-4-[(l-benzyl-lH-imidazol-5-ylméthyl)- amino]-chroman-8-carboxamide N- [1 (S)-Carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4- { [1- (4-methoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl)] - 4 - [(l-benzyl-1H-imidazol-5-ylmethyl) - amino] -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-methoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methyl -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-methylsulfonyl-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-fluoro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-fluoro-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-nitro-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide 18N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-nitro-benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide 18
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-Bromo-phényl) -éthyl] -4- { [ 1 - (4-cy ano-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -4- {[1 - (4-cy ano-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-aπιino } -chroman-8-carboxamide N-(l-(S)-Carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétateN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethyl-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmémyl] -aπιino} -chroman -8-carboxamide N- (1- (S) -Carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -4- (2- (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide, di- trifluoroacetate
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide) N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide )
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5 -ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -lH- imidazol-5 -ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH- iι ^azol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide) N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-cWor( phényl)éthyl]-4-{[l-(3-chloro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chloro-benzyl) -lH- iι ^ azol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide) N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-cWor (phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol- 5- ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,4-dichloro-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3,4-dichloro-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-cyano-benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-methyl-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-méthoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-ρhénéthyl-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide 19N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-methoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l-ρhenethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide 19
N- [ 1 - (S) - Carbamoyl-2- (4-chloro-phény Déthyl] -4- { [ 1 - (4-chloro-phényl) -phényl- méthyl- 1 H-imidazol-5-ylméthy 1] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1 - (S) - Carbamoyl-2- (4-chloro-pheny-ethyl] -4- {[1 - (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl- 1 H-imidazol-5-ylmethyl 1] -amino} -chroman-8-carboxamide
N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)éthyl]-4- { [1- (3,5-dichloro-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-acétamido-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3,5-dichloro-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-acetamido-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmémyl ] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-difluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-difluoromethoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(pyridin-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (pyridin-4-ylmethyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhylthio-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethylthio-benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-phényl)-éthyl-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chloro-phenyl) -ethyl-1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-bromo-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2,2-diméthyl- propiony lamino] -benzyl) - 1 H-imidazol-5 -ylméthyl] -amino} -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2,2-dimethylpropiony lamino] -benzyl) - 1 H-imidazol -5 -ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(naρhtalen-l-ylméthyl)-lH- imid^ol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-2- (mémyltWo)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 20N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (naρhtalen-l-ylmethyl) -lH- imid ^ ol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-chloro-benzyl) -2- (memyltWo) -lH -imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 20
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4' méthoxy-biphényl-4- ylméthyl) - 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino} -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carbox.amide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4'-fluoro-biphényl-4- ylme y)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-ammo}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [3-thienyl] -benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carbox.amide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [l- (4'-fluoro- biphenyl-4-ylme y) -lH-imidazol-5-ylmémyl] -ammo} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)- lH-imidωol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) - 1H-imidωol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH- imidazol-5 -ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-ρhenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -lH- imidazol-5 -ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) -ethyl] -4- {N-butyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methyl -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5 -yl] - benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-C∑ιrbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phenyl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)- lH-mτidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -C∑ιrbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-methyl-benzyl) - 1H-mτidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-isopropoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboχ.amideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-isopropoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboχ.amide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-bromo-ρhenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-biphenyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[4-thiazol-5-yl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 21N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-bromo-ρhenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-methyl-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [4-thiazol-5-yl] -benzyl) -lH - imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 21
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)éthyl]-4-{[l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)- lH-imid^ol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) - 1H-imid ^ ol-5- ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(3'-fluoro-biρhényl-4-ylméthyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(cyclohexylméthyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[l- (3'-fluoro-biρhenyl-4-ylmethyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl ] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (cyclohexylmethyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl ] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)ét yl]-4-{[l-(4-cyclohéxyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-ammo}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) et yl] -4 - {[1- (4-cyclohexyl-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmémyl] -ammo} - chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-cmoro-phényl)é1hyl]-4-{[l-(4-ben2yl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carbox.amide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-cmoro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-ben2yl-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carbox.amide or their stereoisomers, or in racemic form as well as their salts.
Plus préférentiellement, on peut encore citer selon l'invention, tout composé de formule générale (I) sélectionné individuellement parmi :More preferably, there may also be mentioned according to the invention, any compound of general formula (I) selected individually from:
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl)-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carbox.amideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmémyl ] -amino} -chroman-8-carbox.amide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]mé yl-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] mé yl-amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide 22N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide 22
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cωoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-nifro-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-cωoro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-nifro-benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N- [ 1 (S) -c.arbamoyl-2- (4-bromo-phényl) -éthyl] -4- { [ 1 - (4-cy ano-benzyl) - lH-imidazol-N- [1 (S) -c.arbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4- {[1 - (4-cy ano-benzyl) - 1H-imidazol-
5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethyl-benzyl) - 1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol- 5 -ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol- 5 -ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmethyl]-amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-cWoro-ρhényl)é l]-4-{[l-(4-trifluorométhylthio-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-methyl-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [l- (S) -carbamoyl-2- (4-cWoro-ρhenyl) é l] -4 - {[l- (4-trifluoromethylthio-benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biρhényl)méthyl-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biρhenyl) methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-cWoro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-cWoro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-bromo-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4' méthoxy-biphényl-4- ylmémyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmémyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] - arnino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biρhényl-4-ylméthyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 23N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [3-thienyl] -benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide N- [l- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4'-fluoro-biρhenyl-4-ylmethyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 23
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH- imidazol-5-ylméthy 1] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -lH- imidazol-5-ylmethy 1] -amino} -chroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthyl-ammo}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-butyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methyl -ammo} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) - 1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] - benzyl) -lH -imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N- [l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- { [l-(4-[thiazol-5-yl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4- [thiazol-5-yl] -benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl ] -amino} -chroman-8-carboxamide
ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.or their stereoisomers, or in racemic form as well as their salts.
La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il est à la portée de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention à l'aide de ses connaissances générales.The present invention also relates to the preparation of the new products of general formula (I). Various operating protocols as well as reaction intermediates capable of being used to prepare the compounds of general formula (I) are proposed. Of course, analogous methods are included in the present invention in order to lead to these same compounds: it is within the reach of the skilled person to apply or adapt these methods to implement the invention using of his general knowledge.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R , R5, RÔ, R7, Rg et X sont tels que définis en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (Ha) 24According to the present invention, the products of general formula (I) in which Ri, R2, R 3 , R, R 5 , R Ô , R 7 , Rg and X are as defined in general formula (I), can be obtained from the product of general formula (Ha) 24
HN-Gχ HN-G χ
R ^λR ^ λ
T 8 T 8
0-^N 6 0- ^ N 6
R R.R R.
(Ha) dans laquelle R , R-,, R5, R^, R7, Rg, X sont tels que définis en formule générale (I) et d représente un atome d'hydrogène, sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d' énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomère ou d'énantiomère pur. * soit, lorsque Ri représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, par action d'un acide aminé protégé de formule générale(Ha) in which R, R- ,, R 5 , R ^, R 7 , Rg, X are as defined in general formula (I) and d represents a hydrogen atom, in the form of a mixture of diastereoisomers and / or enantiomers, or in the form of a diastereoisomer or pure enantiomer. * or, when Ri represents the radical -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, by the action of a protected amino acid of general formula
H02C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G représente un groupement protecteur de fonction mercapto tel que par exemple triphénylméthyle.H0 2 C-CH (NHG 2 ) -CH 2 SG 3 (III) in which G2 represents a protective group for an amino function such as a benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl radical, and G represents a protective group for a function mercapto such as for example triphenylmethyl.
Avantageusement, selon l'invention, G2 représente un radical BOC et G3 représente un radical triphénylméthyle (-CPh3). Généralement, cette réaction est effectuée par couplage de l'acide aminé convenablement protégé, en présence de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l, 1,3,3- tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique par exemple constitué d'un mélange de N-méthylpyrrolidone (NMP) et diméthylformamide (DMF), suivie d'une réaction de déprotection des groupes protecteurs des groupes amino et mercapto, décrite ci-après.Advantageously, according to the invention, G 2 represents a BOC radical and G 3 represents a triphenylmethyl radical (-CPh 3 ). Generally, this reaction is carried out by coupling the suitably protected amino acid, in the presence of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), of N-hydroxybenzotriazole ( HOBT) and diisopropylethylamine in an organic solvent, for example consisting of a mixture of N-methylpyrrolidone (NMP) and dimethylformamide (DMF), followed by a deprotection reaction of the protective groups of the amino and mercapto groups, described below.
Notamment, cette réaction peut être effectuée par synthèse en phase solide, selon laquelle les produits sont synthétisés dans les conditions décrites plus haut, mais en opérant à partir d'acides aminés protégés, avantageusement par le groupement 25In particular, this reaction can be carried out by solid phase synthesis, according to which the products are synthesized under the conditions described above, but by operating from protected amino acids, advantageously by the grouping. 25
9-fluorénylméthoxycarbonyl (Fmoc) et greffés sur résine, puis finalement clivés de la résine en milieu acide, tel que l'acide trifluoroacétique, après la réaction de couplage.9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) and grafted onto resin, then finally cleaved from the resin in an acid medium, such as trifluoroacetic acid, after the coupling reaction.
* soit lorsque R! représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, par action d' un réactif de formule générale* either when R ! represents the radical -CH 2 -CH (NH2) -CH 2 SH, by the action of a reagent of general formula
HH
O NHG (IN) dans laquelle G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivie d'une réaction de déprotection des radicaux amino et mercapto par clivage des groupes protecteurs G2 et G3, décrite ci-après. Généralement, la réaction du produit de formule générale (IN) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice, notamment en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 Â, puis par action d'un composé réducteur, tel que notamment le cyanoborohydrure de sodium (ΝaBH3CΝ) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu à partir du produit de formule généraleO NHG (IN) in which G 2 and G 3 are defined as above, followed by a deprotection reaction of the amino and mercapto radicals by cleavage of the protective groups G 2 and G 3 , described below. Generally, the reaction of the product of general formula (IN) with the product of general formula (II) is carried out under reducing amination conditions, in particular by operating, for example, in an organic solvent such as acetonitrile or methanol, in presence of acid such as acetic acid, on a 3 A molecular sieve, then by the action of a reducing compound, such as in particular sodium cyanoborohydride (ΝaBH 3 CΝ) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) or the BH 3 .pyridine complex, operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent. The product of general formula (IV) can be obtained from the product of general formula
Mes /OMeMe s / OMe
N NOT
•SG3 • SG 3
NHO '2, dans laquelle G2 et G3 sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 0 618 221.NHO '2, in which G 2 and G 3 are defined as above, according to the method described in patent application EP 0 618 221.
Généralement, la réaction de déprotection des radicaux amino et thiols par clivage des groupes G2 et G3 s'effectue selon les méthodes de déprotection connues décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991) ; on 26Generally, the deprotection reaction of the amino and thiol radicals by cleavage of the G 2 and G 3 groups is carried out according to the known deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991); we 26
préférera notamment opérer dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) et éventuellement de triéthylsilane et à température de préférence ambiante,prefer in particular to operate in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) and optionally triethylsilane and at preferably ambient temperature,
* soit, lorsque Ri représente un radical de formule* or, when Ri represents a radical of formula
pour lequel Rii et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), par action d'un réactif de formule généralefor which Rii and Ri 2 are as defined in general formula (I), by the action of a reagent of general formula
ΆΆ
^ ,v) pour lequel Rii et Ri2 sont définis comme précédemment. La réaction du produit de formule générale (N) sur le produit de formule générale (Ha) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : notamment, en opérant dans un solvant organique tel que racétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 Â, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (ΝaBH3CΝ) ou le triacétoxy-borohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.^, v) for which Rii and Ri 2 are defined as above. The reaction of the product of general formula (N) with the product of general formula (Ha) is carried out under reducing amination conditions: in particular, by operating in an organic solvent such as racetonitrile or methanol, in the presence of acid such as acetic acid, on a 3 A molecular sieve, then by the action of a reducing compound, such as sodium cyanoborohydride (ΝaBH 3 CΝ) or sodium triacetoxy-borohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) or the complex BH 3 .pyridine, operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
Le produit de formule générale (V) peut être obtenu commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, NCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par J Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par S.Sebti J. Me Chem, (1996), 39, 219, par G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.The product of general formula (V) can be obtained commercially or by functionalization of commercially available carboxaldehydes according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, NCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, or according to the methods described by J Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, by S. Sebti J. Me Chem, (1996), 39, 219, by G. Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
Et éventuellement, dans le cas où : 27And possibly, if: 27
a) R5 représente un radical -COR15, où Ris représente un radical amino, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels R15 représente un radical alkoxy par action d'ammoniac dans un solvant organique tel que le toluène ou le méthanol ; b) Ris représente un radical hydroxy, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par saponification des composés de formule (I) pour lesquels Rs≈-CORis et Ris représente un radical alkoxy. c) R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, les produits de formule génér-ale (I) dans laquelle Ri, R ) R^ R5, Rs, R7, Rg et X sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide telle qu'un halogénure d'acyle, ou de l'anhydride de cet acide, éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. d) R2 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclylalkyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R3, R4, R5, R*, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant en opérant généralement par amination réductrice dans les conditions telles que décrites plus haut.a) R5 represents a radical -COR1 5 , where Ris represents an amino radical, the products of general formula (I) can be obtained from the products of general formula (I) for which R1 5 represents an alkoxy radical by action of ammonia in an organic solvent such as toluene or methanol; b) Ris represents a hydroxy radical, the products of general formula (I) can be obtained by saponification of the compounds of formula (I) for which Rs≈-CORis and Ris represents an alkoxy radical. c) R 2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, the products of general formula (I) in which Ri, R ) R ^ R5, Rs, R7, Rg and X are as defined in general formula (I) can be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding acid of formula R 2 OH, in which R 2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical , or of an activated form of this acid such as an acyl halide, or of the anhydride of this acid, optionally in the presence of an organic base, such as a triethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, in an organic solvent such as dichloromethane. d) R 2 represents an alkyl, aryl, aralkyl, heterocyclylalkyl radical, the products of general formula (I) in which Ri, R 3 , R 4 , R 5 , R *, R7, Rs and X are as defined in formula general (I) can be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding aldehyde by generally operating by reductive amination under the conditions as described above .
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la crist-allisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice : phase normale, phase inverse Cig ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., 28The products of general formula (I) obtained at the end of the process according to the invention can have different stereoisomeric, enantiomeric and / or diastereoisomeric forms, which can be separated by conventional separation methods, such as chromatography or crystallization. Allocation. For diastereoisomers, preferably use high performance liquid chromatography on a silica column: normal phase, reverse Cig phase or chiral phase, and for enantiomers chromatography on a chiral column, such as that of the Pirkle type (Pirkle et al. , 28
Asymétrie Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) ), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.Asymmetry Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983)), or by synthesis from chiral precursors.
Il en est de même pour les produits de formule (Ha), dans laquelle R3, R4, R5, Rβ, R7, Rg, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être alors réalisées à partir des isomères (énantiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés. Font également partie de la présente invention les composés de formule générale (Ha) dans laquelle R , R», R5, Rβ, R7, Rg, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène.It is the same for the products of formula (Ha), in which R 3 , R4, R5, Rβ, R7, Rg, X are as defined in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom, the subsequent synthesis steps can then be carried out from the isomers (enantiomers, diastereoisomers) separated and purified. Also forming part of the present invention are the compounds of general formula (Ha) in which R, R ", R 5 , Rβ, R 7 , Rg, X are as defined in general formula (I) and Gi represents an atom of hydrogen.
Les produits de formule générale (Ha) dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R7, Rs sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène, et Gi représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (Ilb)The products of general formula (Ha) in which R 3 , R4, R5, Rό, R7, Rs are defined as above, X represents an oxygen atom, and Gi represents a hydrogen atom can be obtained from compounds of general formula (Ilb)
(Ilb) dans laquelle R , R , R5, RÔ, R7, Rg sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Gi représente un groupe protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrogènolyse en pré.sence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque Gi représente un radical benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide lorsque Gi représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; 29 (Ilb) in which R, R, R 5 , R Ô , R 7 , Rg are defined as above, X represents an oxygen atom and Gi represents a protecting group for an amino function chosen from benzyloxycarbonyl, tert. butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl, by application or adaptation of the conventional deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by hydrogenolysis in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, when Gi represents a benzyloxycarbonyl radical, or by hydrolysis in an acid medium when Gi represents a tert.butoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl radical; 29
préférentiellement selon l'invention, Gi représente un radical tert.butoxycarbonyle (BOC) qui pourra être déprotégé notamment en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane, en pré^nce d'acide trifluoroacétique (TFA) ou encore en présence d'acide chlorhydrique, en opérant dans un alcool, tel que méthanol ou éthanol, ou un éther, tel que l'éther de diéthyle ou de diisopropyle, à une température de préférence voisine de 20°C. Cette réaction peut éventuellement être suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoismères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus.preferably according to the invention, Gi represents a tert.butoxycarbonyl radical (BOC) which can be deprotected in particular by operating in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) or alternatively in the presence of hydrochloric acid, operating in an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether, such as diethyl or diisopropyl ether, at a temperature preferably close to 20 ° C. This reaction can optionally be followed by a step of separation of the isomers, diastereoismers and / or enantiomers, according to the methods described above.
Les produits de formule générale (Ilb) dans laquelle R , R4, R5, Rό, R7, Rβ sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Gi représente un groupement protecteur défini tel que précédemment peuvent être obtenus à p.artir de composés de formule générale (NI)The products of general formula (Ilb) in which R, R4, R5, Rό, R7, Rβ are defined as above, X represents an oxygen atom and Gi represents a protective group defined as above can be obtained from of compounds of general formula (NI)
∞fi (vi) dans laquelle R3, R , Rg et Gi sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène, par action d'un composé de formule générale (NII) correspondant∞fi (vi) in which R 3 , R, Rg and Gi are defined as above and X represents an oxygen atom, by the action of a compound of general formula (NII) corresponding
HΝ 6 HΝ 6
R" Λ R* (VII) dans laquelle R , R5, RÔ sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodϋmide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un 30 R "Λ R * (VII) in which R, R5, R Ô are as defined above, operating according to the amidation methods. In particular, this reaction can advantageously be carried out by operating in an organic solvent such as a hydrocarbon halogenated aliphatic such as dichloromethane in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodϋmide hydrochloride, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1- hexafluorophosphate oxy tris (dimethylamino) phosphonium, optionally in the presence of a 30
agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole, à une températxire de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.activating agent such as hydroxybenzotriazole, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
Le composé de formule générale (VII) peut être obtenu commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S.Sagan Bioorg. Med. Chem. Letxers (1996), 4, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 pour la préparation d'aminés fonctionnalisées.The compound of general formula (VII) can be obtained commercially or according to the methods described in the examples, for example using the procedures described by S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letxers (1996), 4, 2167-2178, by W. Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 or according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 for the preparation of functionalized amines.
De préférence, lorsque R5 représente un radical -C(0)-Ris pour lequel Ris est tel que défini dans la formule générale (I), on préfère utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à l'issue de cette réaction.Preferably, when R 5 represents a radical -C (O) -Ris for which Ris is as defined in the general formula (I), it is preferable to use an amino acid (or a derivative of this amino acid) of natural series, it being understood that the configuration of the amino acid can be modified during the amidation reaction and that several stereoisomers can then be obtained at the end of this reaction.
Eventuellement, lorsque R5 représente le radical -CORis pour lequel Ri5 représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), ou -NHCH(C02Riό)-(CH2)2-S-CH3 pour lequel Rio est défini comme en formule générale (I), les produits de formule générale (Ilb) peuvent être également obtenus à partir des composés de formule générale (VI) par action d'un composé de formule générale (Vu)Optionally, when R 5 represents the radical -CORis for which Ri 5 represents an amino, alkylamino, aralkylamino radical as defined in the general formula (I), or -NHCH (C0 2 Ri ό ) - (CH 2 ) 2 -S- CH 3 for which Rio is defined as in general formula (I), the products of general formula (Ilb) can also be obtained from the compounds of general formula (VI) by the action of a compound of general formula (Vu)
HN 6 HN 6
R4 Λ R5 (VU) dans laquelle R4 et Rό sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ris représente xxn radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en pré-sence de quantités catalytiques de cyanure de sodium, à une températxire de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou 31 R 4 Λ R 5 (VU) in which R 4 and R ό are as defined in general formula (I) and R 5 represents the radical -CORi 5 for which Ris represents xxn alkoxy radical, under the same conditions as those used for the preceding amidation, then be followed by the action of ammonia, in an organic solvent such as an alcohol, preferably methanol, optionally in the presence of catalytic amounts of sodium cyanide, at a temperature preferably between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent, possibly operating in an autoclave, or 31
soit sxiivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, d'xine aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ris désiré) ou de la méthionine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant.either sxiivie, after hydrolysis of the radical -CORis carboxy radical, the action of an alkylamine, aralkylamine xine (with the alkyl radical corresponding to the desired Ris radical) or methionine, under the coupling conditions described above before.
Les composés de formxile générale (VI) dans laquelle R3, R7, Rg et Gi sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène peuvent être notamment obtenus à partir des composés de formule générale (NUI) :The compounds of general formxile (VI) in which R 3 , R 7 , Rg and Gi are defined as above and X represents an oxygen atom can be obtained in particular from the compounds of general formula (NUI):
Rj- (Nm) dans laquelle R , R7, Rg et Gi sont définis comme précédemment, et X représente xin atome d'oxygène par action d'une base telle qu'un sel de métal alcalin, comme un alkyllithien, éventuellement en présence de diamine complexante telle que la Ν,Ν,Ν',Ν'- tétraméthyléthylènediamine, en opérant notamment dans un solvant organique tel qu'un éther comme le diéthyléther, à une température de préférence comprise entreRj- (Nm) in which R, R 7 , Rg and Gi are defined as above, and X represents xin oxygen atom by the action of a base such as an alkali metal salt, such as an alkyllithian, optionally in the presence of diamine complexing agent such as Ν, Ν, Ν ', Ν'- tetramethylethylenediamine, operating in particular in an organic solvent such as an ether such as diethyl ether, at a temperature preferably between
-78°C et la température ambiante, suivie d'xine carboxylation effectuée par exemple au moyen de dioxyde de carbone, par exemple sous forme de carboglace ou de C02 gazeux.-78 ° C and room temperature, followed by xinecarboxylation carried out for example by means of carbon dioxide, for example in the form of dry ice or CO 2 gas.
Les composés de formule générale (NIII) dans laquelle R3, R7, Rs et Gi sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IX) :The compounds of general formula (NIII) in which R 3 , R7, Rs and Gi are defined as above and X represents an oxygen atom can be obtained from compounds of general formula (IX):
OO
dans laquelle R3, R7, Rg sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène, par action d'xin sel d'ammoniac tel que l'acétate d'ammonium, en présence 32 in which R 3 , R 7 , Rg are defined as above and X represents an oxygen atom, by the action of xin ammonia salt such as ammonium acetate, in the presence 32
de cyanoborohydrure de sodium, en opérant notamment dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme le méthanol, à des températures de préférence comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, suivie de la protection du groupe amino par application ou adaptation des méthodes de protection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par réaction avec le chloroformiate ou l'anhydride de terbutoxycarbonyle, en présence d'une base par exemple telle que la triéthylamine ou l'hydrogénocarbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à xine température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.sodium cyanoborohydride, operating in particular in an organic solvent, such as an alcohol, such as methanol, at temperatures preferably between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, followed by protection of the amino group by application or adaptation of the conventional protection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by reaction with chloroformate or terbutoxycarbonyl anhydride, in the presence of a base, for example such as triethylamine or sodium hydrogencarbonate in an organic solvent such as an alcohol, such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
Les produits de formule générale (IX) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par I.M. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977.The products of general formula (IX) are commercial or can be obtained by application or adaptation of the methods described by I.M. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977.
Selon un autre mode de mise en oeuvre, les produits de formxile générale (Ha) dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R7 et Rg sont définis comme précédemment, X représente xin radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (X)According to another mode of implementation, the products of general formxile (Ha) in which R 3 , R4, R 5 , R ό , R 7 and Rg are defined as previously, X represents xin radical S (0) ι with 1 defined as in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom can be obtained from compounds of general formula (X)
R A4 R.5 (X) dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R7, Rg sont tels que définis en formule générale (I), X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formxile générale (I), en procédant comme décrit ci-dessus poxir l'obtention des prodxήts de formxile générale (NIII) à partir des produits de formule générale (IX). 33 R A4 R .5 (X) in which R 3 , R4, R 5 , R ό , R 7 , Rg are as defined in general formula (I), X represents a radical S (0) ι with 1 defined as in general formxile (I), proceeding as described above to obtain the products of general formxile (NIII) from the products of general formula (IX). 33
Les produits de formxile générale (X) dans laquelle R3, R , R5, Rό, R7, Rs sont tels que définis en formule générale (I), et X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir des composés de formule généraleThe products of general formxile (X) in which R 3 , R, R5, Rό, R 7 , Rs are as defined in general formula (I), and X represents a radical S (0) ι with 1 defined as in formula general (I), can be obtained from the compounds of general formula
(XI)(XI)
OO
COOH (xi) dans laquelle R3, R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), par action des composés de formule générale (VII), en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut. Les composés de formxile générale (XI) dans laquelle R , R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(0)ι avec 1 = 1 ou 2, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome de soufre, par oxydation, notamment par action d'eau oxygénée dans un acide organique, tel que l'acide acétique, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition de l'acide, ou par action d'un peracide, tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, dans un solvant organique, tel que le chloroforme, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébxillition du solvant. Les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XII)COOH (xi) in which R 3 , R 7 and Rg are as defined above and X represents a radical S (0) ι with 1 defined as in general formula (I), by action of the compounds of general formula (VII), by operating according to the corresponding amidation conditions described above. The compounds of general formxile (XI) in which R, R 7 and Rg are as defined above and X represents a radical S (0) ι with 1 = 1 or 2, can be obtained by oxidation of the compounds of general formula (XI ) in which X represents a sulfur atom, by oxidation, in particular by the action of hydrogen peroxide in an organic acid, such as acetic acid, at a temperature preferably between 0 ° C. and the boiling point of l acid, or by the action of a peracid, such as m-chloroperbenzoic acid, in an organic solvent, such as chloroform, at a temperature preferably between 0 ° C and the boiling point of the solvent. The compounds of general formula (XI) in which R 3 , R 7 and Rg are as defined above and X represents a sulfur atom, can be obtained from the compounds of general formula (XII)
COOH (XII) 34COOH (XII) 34
dans laquelle R3> R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre par action d'un acide, tel que l'acide sulfurique, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.in which R 3> R 7 and Rg are as defined above and X represents a sulfur atom by the action of an acid, such as sulfuric acid, at a temperature preferably between 0 ° C. and the temperature of boiling of the reaction mixture.
Les composés de formule générale (XII) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XIII)The compounds of general formula (XII) can be obtained from the compounds of general formula (XIII)
(xm) par action de l'acide (Hal)-C2H (R7)(Rs)-COOH correspondants, pour lesquels R , Rg sont définis tels que précédemment et Hal représente préférentiellement un atome de brome. Cette réaction peut être effectuée en opérant en milieu aqueux, en présence d'une base minérale, telle que le carbonate de sodixim, de préférence à la températxire d'ébxillition du mélange réactionnel. (xm) by action of the corresponding acid (Hal) -C 2 H (R 7 ) (R s ) -COOH, for which R, Rg are defined as above and Hal preferably represents a bromine atom. This reaction can be carried out by operating in an aqueous medium, in the presence of a mineral base, such as sodixim carbonate, preferably at the boiling temperature of the reaction mixture.
En outre, selon un autre mode de mise en oeuvre selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rό, R7, Rg et X sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (XIV)In addition, according to another embodiment according to the invention, the new products of general formula (I), in which Ri, R2, R 3 , R4, R5, Rό, R7, Rg and X are defined as above , can be obtained from the product of general formula (XIV)
(XIN) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment, par action d'xin composé de formule générale (Vu) (XIN) in which Ri, R 2 , R 3 , R 7 , Rg and X are defined as above, by action of xin compound of general formula (Vu)
HΝ 6 HΝ 6
R: R-A: R-
(VII) 35(VII) 35
dans laquelle R4, R5, Rό sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut, et en tenant compte des mêmes considérations stéréochimiques.in which R4, R5, Rό are as defined above, operating according to the amidation methods. In particular, this reaction can be carried out by operating under the corresponding amidation conditions described above, and taking into account the same stereochemical considerations.
Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (XIV) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rό, R7, Rg et X sont définis comme en formule générale (I).Also forming part of the present invention, the compounds of general formula (XIV) in which Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Rό, R 7 , Rg and X are defined as in general formula (I).
Généralement, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rό, R7, Rg et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus après une réaction de déprotection ultérieure, de préférence en fin de procédé.Generally, the new products of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , R4, R 5 , Rό, R 7 , Rg and X are defined as above can be obtained after a subsequent deprotection reaction, preferably at the end of the process.
Généralement, les acides de formule générée (XIV) dans laquelle Ri, R2, R3, R , Rg, X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (XV) :Generally, the acids of generated formula (XIV) in which Ri, R 2 , R 3 , R, Rg, X are defined as above can be obtained from the corresponding esters of general formula (XV):
0 0R (XV) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rg, X sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-interscience (1992) ; avantageusement, la saponification de l'ester de formule générale (XV) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium. 36 0 0R (XV) in which Ri, R 2 , R 3 , R 7 , Rg, X are defined as above and R represents an alkyl radical, preferably methyl, by application or adaptation of the known saponification methods, described in particular by J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-interscience (1992); advantageously, the saponification of the ester of general formula (XV) can be carried out in an organic solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol, optionally aqueous, using a mineral base such as sodium hydroxide or potash or sodium carbonate. 36
Généralement, les composés de formxde générale (XV) dans laquelle R, Ri, R2, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de comporès de formule générale (XVI) :Generally, the compounds of general form (XV) in which R, Ri, R 2 , R 3 , R 7 , Rg and X are defined as above can be obtained from ingredients of general formula (XVI):
0 0R (XVI) dans laquelle R, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment, 0 0R (XVI) in which R, R 3 , R 7 , Rg and X are defined as above,
* soit, lorsque Ri représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, par action d'un réactif de formule générale* or, when Ri represents the radical -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, by the action of a reagent of general formula
H02C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III)H0 2 C-CH (NHG 2 ) -CH 2 SG 3 (III)
» soit lorsque Ri représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH SH, par action d' un réactif de formule générale"Or when Ri represents the radical -CH2-CH (NH 2 ) -CH SH, by the action of a reagent of general formula
HH
O SG, O SG,
NHGNHG
(IV) soit, lorsque Ri représente un radical de formxile(IV) either, when Ri represents a radical of formxile
-<- <
Ri, par action d'un réactif de formule généraleRi, by action of a reagent of general formula
^^
°=< Ri,° = <Ri,
(V) pour lequel Rii et R-2 sont définis comme précédemment.(V) for which Rii and R- 2 are defined as above.
Ces réactions au moyen des composés de formule générale (III), (IV) et (V) peuvent être effectuées dans les mêmes conditions expérimentales correspondantes, se 37These reactions by means of the compounds of general formula (III), (IV) and (V) can be carried out under the same corresponding experimental conditions, 37
rapportant axix composés de formules générales (III), (IV), (V) et décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale (I). Généralement, les esters de formule générale (XVT) peuvent être obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (VI) :reporting axix compounds of general formulas (III), (IV), (V) and described above for the preparation of the compounds of general formula (I). Generally, the esters of general formula (XVT) can be obtained from the corresponding acids of general formula (VI):
C°2H (VI) dans laquelle R , R7, Rg et X sont définis comme précédemment et Gi représente un groupe protecteur défini comme plus haut, par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino ; l'estérification peut être effectuée selon toute méthode d'estérification connue, choisie notamment parmi celles décrites p-ar J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-interscience (1992) ; la déprotection du groupe amino peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrolyse en milieu acide lorsque Gi représente un radical tert.butoxycarbonyle ; avantageusement selon l'invention, ces réactions peuvent être effectuées simultanément, en opérant en milieu acide, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant comme solvant l'alcool de formxile générale R-OH dans laquelle R est défini comme précédemment, et à xine température de préférence comprise entre 20°C et le reflxix du solvant. C 2H (VI) in which R, R 7 , Rg and X are defined as above and Gi represents a protective group defined as above, by esterification of the carboxylic acid and deprotection of the amino group; the esterification can be carried out according to any known esterification method, chosen in particular from those described p-ar J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-interscience (1992); deprotection of the amino group can be carried out by application or adaptation of the conventional deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by hydrolysis in an acid medium when Gi represents a tert.butoxycarbonyl radical ; advantageously according to the invention, these reactions can be carried out simultaneously, operating in an acid medium, preferably in the presence of hydrochloric acid, using as solvent the alcohol of general formxile R-OH in which R is defined as above, and at xine temperature preferably between 20 ° C and the reflux of the solvent.
Pour X=0, les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés comme décrit plus haut.For X = 0, the compounds of general formula (VI) can be prepared as described above.
Pour X=S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés à partir des composés de formide générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), selon le même procédé que 38For X = S (0) ι with 1 defined as in general formula (I), the compounds of general formula (VI) can be prepared from the compounds of general formide (XI) in which R 3 , R 7 and R 8 are as defined above and X represents a radical S (0) ι with 1 defined as in general formula (I), according to the same process as 38
celui utilisé pour préparer les composés de formule générale (VIII) à partir des composés de formule générale (IX).that used to prepare the compounds of general formula (VIII) from the compounds of general formula (IX).
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).The reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention; notamment, les produits de formxile générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacétate.The compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine. These salts are also part of the invention; in particular, the products of general formxile (I) can be in the form of ditrifluoroacetate.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.The present invention also relates to any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or biologically active.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-b- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.The new products of general formula (I) can be in the form of salts, non-toxic and pharmaceutically acceptable. As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis-b-oxynaphtoate , hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.The present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions linked to cell signaling pathways associated with famesyl transferase, or to their consequences. or symptoms.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles poxir inhiber la famésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la famésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras. 39The present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting famesyl transferase, and more particularly for inhibiting the famesylation of the Ras proteins produced by the ras oncogenes. 39
Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la famésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'xine quelconque des oncoprotéines H-Ras, N- Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants.In particular, the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation by inhibition of famesyl transferase and in particular for the treatment diseases linked to cell proliferation, overexpressing any xin of the H-Ras, N-Ras or K-Ras oncoproteins, or having a mutation in any of the corresponding ras oncogenes.
L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formxde générale (I) selon l'invention poxir la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poximons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaxix, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicxdes. L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, pour la préparation de compositions ph-armaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon. 40The invention relates in particular to the use of the compounds of general form (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation, malignant or benign, cells of various tissues and / or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, poximons, sex organs, lymphatic or renaxix systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, colon, pancreas and the thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid tumors, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas, e t cancers such as pancreatic, colon, lung, ovarian, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testicular cancer. The invention relates very particularly to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention, for the preparation of ph-armaceutical compositions useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, the ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testes, and more preferably cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon. 40
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la famésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé.Said treatment can in particular be carried out by inhibiting tumor growth, in particular by inhibiting famesyl transferase, or else by inhibiting the growth of tumors expressing the activated ras oncogene.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un prodxiit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de famésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co- réductase, ou xin traitement de thérapie génique résxiltant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeur, ou les composés cytoto?dques utilisés habituellement dans le traitement du cancer.Another object of the present invention is any combination of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapeutic treatment; said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds which act at any of the stages of the signaling pathway of the ras oncogene such as a protein tyrosine kinase inhibitor, or another famesyl transferase inhibitor, or an HMG-Co-reductase inhibitor , or xin gene therapy treatment, such as the administration of a tumor suppressor gene, or the cytotoxic compounds commonly used in the treatment of cancer.
Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies i munologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (ce, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloreta ine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopxirine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca 41In particular, the other treatments and / or therapeutic products which can be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen from antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, munological therapies or radiotherapy or modifiers of biological responses. Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (ce, β or δ) and TNF. Other chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, without limitation, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloreta ine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, analogs of purines such as mercaptopxirine and thioguanine, natural products such as vinca alkaloids 41
comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunonibicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppressexirs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.such as vinblastine, vincristine and vendesine, taxoid derivatives, topoisomerase inhibitors such as camptothecin derivatives, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, antibiotics such as dactinomycin, daunonibicin, doxorubicin, la bleomycin, plicamycin and mitomycin, enzymes like L-asparaginase, various agents like platinum coordination complexes like cisplatin, substituted ureas like hydroxyurea, methylhydrazine derivatives like procarbazine, suppressexirs adrenocoticoids like mitotane and aminoglutethymide, hormones and antagonists like adrenocorticosteroids like prednisone, progestins like hydroxyprogesterone caproate, methoxyprogesterone acetate and megestrol acetate, estrogens like diethylstilbestrol and ethynylestradiol, antiestrogens like tamoxifen, androgs enes like testosterone propionate and fluoxymesterone.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.The products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale.The products according to the invention can be administered by oral, parenteral or or intraperitoneal or rectal route, preferably by oral route.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon.The compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules. In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émxilsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. 42As liquid compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emxilsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products. 42
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicxile, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particxilier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particxilier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'xin filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.The compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qxii peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de repon.se thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particxilier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à xine prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits .selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.The compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter. The doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum of therapeutic response. The doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation xin, and in particular cytostatic treatment. The products according to the invention can be administered as often and as long as necessary to obtain the desired therapeutic effect.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qxii peuvent influer sur l'efficacité du traitement. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.Generally, the doses are, in humans, between 0.1 and 10,000 mg / kg per day, preferably between 100 and 2,000 mg / kg per day, preferably orally. It is understood that, in choosing the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. . In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
L'exemple 88 illustre des compositions selon l'invention. 43Example 88 illustrates compositions according to the invention. 43
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.The following examples are presented by way of non-limiting illustration of the present invention.
Avantageusement dans les exemples ci-dessous, C* possède la cofiguration (S) ; dans ce cas, l'autre carbone asymétrique éventuellement présent dans la molécule peut avoir une configuration (R) ou (S) : les composés correspondants sont des diatéréoisomères, que l'on notera par commodité diastéréoisomères A et B.Advantageously in the examples below, C * has the cofiguration (S); in this case, the other asymmetric carbon possibly present in the molecule can have a configuration (R) or (S): the corresponding compounds are diateroisomers, which will be noted for convenience diastereoisomers A and B.
Les énantiomères correspondants, c'est-à-dire ceux pour lesquels C* possède la configuration (R) peuvent être bien entendu également obtenus, notamment en utilisant le réactif approprié de configuration (R).The corresponding enantiomers, that is to say those for which C * has the configuration (R) can of course also be obtained, in particular by using the appropriate reagent of configuration (R).
Exemple 1 : préparation des diastéréoisomères de N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl- éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamideExample 1: Preparation of the diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
262 g (3,4 moles) d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 550 ml d'une .solution méthanolique de 4-chromanone (50 g, 0,337 mole) à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la même température puis traité par addition progressive de cyanoborohydrxire de sodium (15,1 g, 0,24 mole). La réaction est poursuivie 15 heures à 20°C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50°C. Le produit brut est repris dans 1 1 d'eau distillée amenée à pH =10 par addition de soude ION et la phase organique extraite par 3 fois 300 ml de dichlorométhane, puis lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50°C. Le produit brut (46 g) e.st purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 25,3 g (50,4 %) de 4-amino-chromane sous forme d'huile brune.262 g (3.4 moles) of ammonium acetate are added to 550 ml of a methanolic solution of 4-chromanone (50 g, 0.337 mole) at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is stirred for 2 hours at the same temperature and then treated by progressive addition of sodium cyanoborohydrxire (15.1 g, 0.24 mole). The reaction is continued for 15 hours at 20 ° C., then the reaction medium concentrated to dryness under reduced pressure (20 mmHg, 2.6 kPa) at 50 ° C. The crude product is taken up in 1 l of distilled water brought to pH = 10 by addition of ION sodium hydroxide and the organic phase extracted with 3 times 300 ml of dichloromethane, then washed with distilled water, dried over magnesium sulphate and concentrated dry under reduced pressure (20 mmHg, 2.6 kPa) at 50 ° C. The crude product (46 g) is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). 25.3 g (50.4%) of 4-amino-chroman are thus obtained in the form of a brown oil.
A 25 g (0,17 mole) de 4-amino-chromane en solution dans 450 ml d'éthanol, on ajoute 35,3 g (0,42 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 41,5 g (0,19 mole) de di-tert-butyledicarbonate. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis ajouté à 1,5 1 d'un mélange d'eau distillée et de glace. Le précipité formé est filtré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite à 44To 25 g (0.17 mole) of 4-amino-chroman dissolved in 450 ml of ethanol, 35.3 g (0.42 mole) of sodium hydrogen carbonate are added, then 41.5 g (0.19 mole) of di-tert-butyledicarbonate. The reaction medium is stirred for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then added to 1.5 l of a mixture of distilled water and ice. The precipitate formed is filtered, then washed with water and dried under reduced pressure to 44
60°C. On obtient 40,3 g (95,3 ) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane sous forme de poudre beige fondant à 113-114°C.60 ° C. 40.3 g (95.3) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane are obtained in the form of a beige powder, melting at 113-114 ° C.
Une solution constituée de 12,45 g (0,05 mole) de 4-tert-butoxycarbonyl- amino-chromane et 10,45 g (0,09 mole) de N,N'-tétraméthyl-éthylènediamine dans 250 ml d'éther diéthylique .anhydre refroidi à -63°C est traitée goutte à goutte par 85 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,11 mole). La réaction est poursuivie 1 heure à la même température, puis à la suspension brxin- orangée sont ajoutés quelques bâtonnets de carboglace (préalablement lavés dans l'éther diéthylique et essuyés). La suspension devenue rapidement beige est ramenée à une température voisine de 20°C puis le milieu réactionnel est acidifié (pH=l) à l'aide d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression rédxiite à 50°C. On obtient 7,8 g (53,2 ) d'acide 4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxylique sous forme de poudre beige fondant à 185- 187°C. A xine solution composée de 3 g (10,2 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxylique, 1,85 g (11,3 mmoles) de (S)-phénylalanine- carboxamide, 1,52 g (11,3 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole et 1,5 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,16 g (11,3 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à une températxire voisine de 20°C. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est alors lavé avec 2 fois 40 ml d'eau distillée, puis 40 ml d'une solution aqueuse satxirée en hydrogénocarbonate de sodium et enfin 50 ml d'une solution aqueuse satxirée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 4,2 g (93 %) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (Œ^^SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 45A solution consisting of 12.45 g (0.05 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman and 10.45 g (0.09 mole) of N, N'-tetramethyl-ethylenediamine in 250 ml of ether anhydrous diethyl. cooled to -63 ° C is treated dropwise with 85 ml of a 1.3 M solution in sec-butyl lithium cyclohexane (0.11 mole). The reaction is continued for 1 hour at the same temperature, then to the brxin-orange suspension are added a few sticks of dry ice (previously washed in diethyl ether and wiped). The suspension, which quickly became beige, is brought to a temperature in the region of 20 ° C. then the reaction medium is acidified (pH = 1) using 4N hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered, washed with water and then dried under pressure reduces to 50 ° C. 7.8 g (53.2) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid are obtained in the form of a beige powder, melting at 185-187 ° C. A xine solution composed of 3 g (10.2 mmol) of 4-tert-butoxycarbonyl-amino-chroman-8-carboxylic acid, 1.85 g (11.3 mmol) of (S) -phenylalanine-carboxamide, 1 , 52 g (11.3 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole and 1.5 ml (10.2 mmol) of triethylamine in 100 ml of dichloromethane, 2.16 g (11.3 mmol) of hydrochloride are added. - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction is continued for 15 hours at the same temperature. The reaction medium is then washed with 2 times 40 ml of distilled water, then 40 ml of an aqueous solution saturated with sodium hydrogencarbonate and finally 50 ml of an aqueous solution saturated with sodium chloride. After drying over magnesium sulphate, the organic solution is filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure to yield 4.2 g (93%) of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide in the form of white meringue. NMR spectrum H (300 MHz, (Œ ^^ SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 45
1,43 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,98 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 9 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, IH chacun: ArCH2) ; 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,60 à 4,80 (mt, 2H : NCHCON et CHN du chromanyle) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,15 et 7,55 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,15 à 7,35 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,45 (d, J = 9 Hz, IH : CONH) ; 7,67 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,25 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).1.43 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.85 to 2.15 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.98 and 3.13 (2 dd, respectively J = 13.5 and 9 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 4.30 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); from 4.60 to 4.80 (mt, 2H: NCHCON and CHN of chromanyl); 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.15 and 7.55 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.15 to 7.35 (mt, 6H: aromatic phenyl H and H5 chromanyl); 7.45 (d, J = 9 Hz, 1 H: CONH); 7.67 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
On ajoute goutte à goutte 40 ml d'acide trifluoroacétique à une solution de 4,2 g (9,57 mmoles) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxamide dans 40 ml de chloroforme refroidis à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 1,5 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'une solution saturée en bisulfite de sodium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis écartée. La phase aqueuse est alcalinisée ju^ 'à pH=14 et la phase organique extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,91 g (28 %) de N-(l(S)-c^bamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche.40 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise to a solution of 4.2 g (9.57 mmol) of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-amino -chroman-8-carboxamide in 40 ml of chloroform cooled to 0 ° C. The reaction mixture is stirred 1.5 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then diluted with 100 ml of a saturated solution of sodium bisulfite. The organic phase is decanted, washed with water and then discarded. The aqueous phase is made alkaline until at pH = 14 and the organic phase extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 0.91 g (28%) of N- (1 (S) -c ^ bamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide is obtained in the form of a white meringue.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des dexix diastéréoisomères 50-50 : 1,80 et de 1,95 à 2,20 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 1,95 à 2,20 (mt, 2H : NH2) ; 2,99 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 7,5 Hz et J = 14 et 4,5 Hz , IH chacun : ArCH2) ; 3,93 (t, J = 6 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,16 (s large, IH : IH du CONH2) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,50 à 7,60 (mt, IH : l'autre H du CONH2) ; de 7,50 à 7,60 et 7,67 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,30 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).NMR spectrum H (300 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of dexix diastereoisomers 50-50: 1.80 and from 1.95 to 2.20 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); from 1.95 to 2.20 (mt, 2H: NH 2 ); 2.99 and 3.12 (2 dd, respectively J = 14 and 7.5 Hz and J = 14 and 4.5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.93 (t, J = 6 Hz, 1 H: chromanyl CHN); from 4.20 to 4.45 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.16 (br s, 1H: 1H CONH 2 ); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); from 7.50 to 7.60 (mt, 1 H: the other H of CONH 2 ); from 7.50 to 7.60 and 7.67 (2 mts, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
Un mélange de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8- carboxamide (0,91 g, 2,68 mmoles) et de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L- 46A mixture of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.91 g, 2.68 mmol) and S-triphenylmethyl-N-tert- butoxycarbonyl-L- 46
cystéinal (2,52 g, 5,64 mmoles, préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 0618221) en solution dans l'acétonitrile (45 ml) en présence d'acide acétique (0,5 ml) et de tamis 3Â est agité pendant 5 heures à une températxire voisine de 20°C. On ajoute alors le cyanoborohydrxire de sodium (0,51 g, 8,05 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 15 hexires à la même température. Le précipité formé est filtré, lavé avec du dichlorométhane pxiis le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu sous forme de meringue brune est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 1,84 g (87 %) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylmémyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue crème.cysteinal (2.52 g, 5.64 mmol, prepared according to the method described in patent EP 0618221) in solution in acetonitrile (45 ml) in the presence of acetic acid (0.5 ml) and a 3Â sieve stirred for 5 hours at a temperature close to 20 ° C. Sodium cyanoborohydrxire (0.51 g, 8.05 mmol) is then added and stirring is continued for 15 hexires at the same temperature. The precipitate formed is filtered, washed with dichloromethane and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product thus obtained in the form of a brown meringue is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 90/10 by volume). 1.84 g (87%) of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmemyltWo-propylamino) -chroman are obtained. -carboxamide in the form of a cream meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50:1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 383 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,39 (mt, 2H : CH2S) ; 2,61 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,03 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 7,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,53 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,67 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; 6,24 (mt, IH : échangeable) ; de 6,80 à 7,10 (mf, 2H : CONH2) ; 6,89 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,68 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,14 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).1.41 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.75 to 2.00 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.39 (mt, 2H: CH 2 S); 2.61 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CH 2 N); 3.03 and 3.17 (2 dd, respectively J = 14 and 7.5 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.53 (mt, 1H: propylamine CHN); 3.67 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.75 (mt, 1H: NCHCON); 6.24 (mt, 1H: exchangeable); from 6.80 to 7.10 (mf, 2H: CONH 2 ); 6.89 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.45 (mt, 21H: H aromatics of triphenylmethyl - H aromatics of phenyl and H5 of chromanyl); 7.68 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
A une solution jaune pâle de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (1,84 g, 2,39 mmoles) et de triéthylsilane (0,5 ml, 3,11 mmoles) dans 13 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 9,1 ml (0,119 mole) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois avec 15 ml de pentane, puis 3 fois avec 15 ml d'éther diisopropylique. Après séchage à sec, 47To a pale yellow solution of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert- butoxycarbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide (1, 84 g, 2.39 mmol) and triethylsilane (0.5 ml, 3.11 mmol) in 13 ml of dichloromethane, 9.1 ml (0.119 mol) of trifluoroacetic acid are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure. The residue is triturated 3 times with 15 ml of pentane, then 3 times with 15 ml of diisopropyl ether. After dry drying, 47
le produit b t est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :the product b t is purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,26 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. λH (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,20 à 2,40 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,84 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,30 à 4,00 (mt : les 4H correspondant axix CH2N - CHN du chrom-anyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 7,07 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,17 et 7,62 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,55 à 7,70 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 (d, J = 6,5 Hz, IH : ArCONH).- 0.26 g of the diastereoisomer A of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) - amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: NMR spectrum λ H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.20 to 2.40 (mf, 2H: Chromanyl CH 2 ); 2.84 (mt, 2H: CH 2 S); 2.99 and 3.13 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); from 3.30 to 4.00 (mt: 4H corresponding to axix CH 2 N - CHN of chrom-anyle and CHN of propylamine); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 7.07 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.17 and 7.62 (2 sec broad, 1 H each: CONH 2 ); from 7.20 to 7.35 (mt, 5H: aromatic phenyl H); from 7.55 to 7.70 and 7.81 (respectively mt and d broad, J = 7.5 Hz, IH each: H5 and H7 of chromanyl); 8.23 (d, J = 6.5 Hz, 1 H: ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=429, (M+H)+ analyse élémentaire : C22H28N403S, 2CF3C02H, 1,6H20 :Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 429, (M + H) + elemental analysis: C22H 28 N 4 0 3 S, 2CF 3 C0 2 H, 1.6H 2 0:
Calculé (%) : C = 45,56 ; H = 4,88 ; F = 16,63 ; N = 8,17 ; S = 4,68 Trouvé (%) : C = 45,13 ; H = 4,45 ; F = 16,88 ; N = 8,21 ; S = 4,39 pouvoir rotatoire : αD 20 = +40,8 ± 0,6 (CH3OH, c=l)Calculated (%): C = 45.56; H = 4.88; F = 16.63; N = 8.17; S = 4.68 Found (%): C = 45.13; H = 4.45; F = 16.88; N = 8.21; S = 4.39 rotary power: α D 20 = +40.8 ± 0.6 (CH 3 OH, c = l)
- 0,19 g du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-2,3-dihydro-4H-chroman-8-yl-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=429, (M+H)+ analyse élémentaire : : C22H2gN403S, 2CF3C02H, 1,5H20 :- 0.19 g of diastereoisomer B of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) - amino-3-mercapto-propylamino) -2,3-dihydro-4H -chroman-8-yl-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate the characteristics of which are the following: Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 429, (M + H) + elemental analysis :: C22H 2 gN 4 0 3 S, 2CF 3 C0 2 H, 1.5H 2 0:
Calculé (%) : C = 45,68 ; H = 4,87 ; F = 16,67 ; N = 8,20 ; S = 4,69 Trouvé (%) : C = 45,61 ; H = 4,54 ; F = 16,91 ; N = 8,04 ; S = 4,61 pouvoir rotatoire : D 20 = -43,3 ± 0,7 (CH3OH, c=l) 48Calculated (%): C = 45.68; H = 4.87; F = 16.67; N = 8.20; S = 4.69 Found (%): C = 45.61; H = 4.54; F = 16.91; N = 8.04; S = 4.61 rotary power: D 20 = -43.3 ± 0.7 (CH 3 OH, c = l) 48
Exemple 2 : préparation des diastéréoisomères de l'ester éthylique de l'acideExample 2 Preparation of the Diastereoisomers of the Ethyl Acid Ester
N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mer<»pto-propylaιnino)- chroman-8-carboxyliqueN- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mer <"pto-propylaιnino) - chroman-8-carboxylic
A une solution constituée de 4,1 g (0,014 mole) d'acide 4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxylique, 3,54 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l'ester éthylique de L-phénylalanine, 2,08 g (0,015 mole) d'1-hydroxy-benzotriazole, 4 ml (0,028 mole) de triéthylamine dans 140 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,95 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis lavé avec 50 ml d'eau, puis successivement, avec 2 fois 50 ml d'acide chorhydrique N, 2 fois 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium, et enfin 50 ml d'une solution satxirée en chlorure de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression rédxiite pour condxiire à 6,55 g de N-(1(S)- éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche utilisée s.ans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.To a solution consisting of 4.1 g (0.014 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid, 3.54 g (0.015 mole) of hydrochloride of the ethyl ester of L-phenylalanine, 2.08 g (0.015 mole) of 1-hydroxy-benzotriazole, 4 ml (0.028 mole) of triethylamine in 140 ml of dichloromethane, 2.95 g (0.015 mole) of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride are added -3-ethylcarbodiimide. The reaction medium is stirred for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then washed with 50 ml of water, then successively, with twice 50 ml of N hydrochloric acid, twice with 50 ml of sodium hydrogen carbonate, and finally 50 ml of a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is then dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure to condxiire to 6.55 g of N- (1 (S) - ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue used without further purification in the subsequent steps.
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des dexix diastéréoisomères 50-50 : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 3,14 (AB limite, 2H : ArCH2) ; 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; 4,31 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,65 à 4,85 (mt, 2H : NCHCOO et CHN du chromanyle) ; 7,00 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,46 (d, J = 9 Hz, IH : CONH) ; 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,38 (mt, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of dexix diastereoisomers 50-50: 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH 3 of ethyl); 1.44 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.85 to 2.15 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 3.14 (limit AB, 2H: ArCH 2 ); 4.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H: ethyl COOCH 2 ); 4.31 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); from 4.65 to 4.85 (mt, 2H: NCHCOO and CHN of chromanyl); 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 6H: aromatic phenyl H and H5 chromanyl); 7.46 (d, J = 9 Hz, 1 H: CONH); 7.69 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.38 (mt, 1H: ArCONH).
6,5 g (0,0139 mole) de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide en solution dans 30 ml de dichlorométhane sont agités pendant 15 heures à une température voisine de 20°C après addition de 17,4 ml d'isopropanol chlorhydrique 4N (0,069 mole). Le milieu 496.5 g (0.0139 mol) of N- (l (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide dissolved in 30 ml of dichloromethane are stirred for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C. after the addition of 17.4 ml of 4N hydrochloric isopropanol (0.069 mole). The middle 49
réactionnel est alors concentré sous pression rédxiite, pxiis lavé avec de la soude IN et la phase organique concentrée à sec. .Le produit bmt obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant. On obtient 4,8 g (94,1 %) de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme d' une huile jaune.the reaction mixture is then concentrated under redox pressure, pxiis washed with IN sodium hydroxide solution and the organic phase concentrated to dryness. The bmt product obtained is purified by chromatography on a silica column using dichloromethane and then a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) as eluent. 4.8 g (94.1%) of N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a yellow oil.
Spectre de R.M.N. !H (250 MHz, (Œ>3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,80 et 2,05 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,16 (mf, 2H : NH2) ; 3,14 (AB limite, 2H : ArCH2) ; 3,94 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; de 4,15 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,70 (q, J = 7 Hz, IH : NCHCOO) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,55 et 7,68 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,40 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (250 MHz, (Œ> 3) 2SO d6, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH 3 of ethyl); 1.80 and 2.05 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); 2.16 (mf, 2H: NH 2 ); 3.14 (limit AB, 2H: ArCH 2 ); 3.94 (t, J = 5 Hz, 1H: chromanyl CHN); 4.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H: ethyl COOCH 2 ); from 4.15 to 4.45 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.70 (q, J = 7 Hz, 1 H: NCHCOO); 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.55 and 7.68 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.40 (d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio)-propyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl- éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide (4,8 g, 0,0131 mole). Le produit bmt est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volximes). On obtient 5,9 g (56,4 %) de N- (l(S)-éthoxycarbonyl-2-ρhényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche. Spectre de R.M.N. lH (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 393 K, d en ppm). La description est réalisée sxir le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3); de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,42 (mt, 2H : CH2S) ; 2,64 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; de 3,10 à 3,25 (mt, 2H : ArCH2) ; 3,56 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 50The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio) -propylamino ] -chroman-8-carboxamide, but from N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-2-phenylethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide (4.8 g, 0.0131 mole). The bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 in volximes). 5.9 g (56.4%) of N- (l (S) -ethoxycarbonyl-2-ρhenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman are obtained. -8-carboxamide in the form of white meringue. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 393 K, d in ppm). The description is made if the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H: CH 3 of ethyl); 1.42 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.80 to 2.00 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.42 (mt, 2H: CH 2 S); 2.64 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CH 2 N); 3.10 to 3.25 (mt, 2H: ArCH 2 ); 3.56 (mt, 1H: CHN of propylamine); 50
3,71 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,17 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCH2 de l'éthyle); de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,83 (mt, IH : NCHCOO) ; 6,10 (mt, IH : échangeable) ; 6,92 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,73 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,17 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).3.71 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H: ethyl COOCH 2 ); from 4.20 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.83 (mt, 1H: NCHCOO); 6.10 (mt, 1H: exchangeable); 6.92 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.45 (mt, 21H: H aromatics of triphenylmethyl - H aromatics of phenyl and H5 of chromanyl); 7.73 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.17 (d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl) -A- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide (0,72 g, 0,9 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,17 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,45 ml, 45 mmoles) et de dichlorométhane (12 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : - 0,13 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -A- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- (l (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman-8-carboxamide ( 0.72 g, 0.9 mmol), triethylsilane (0.2 ml, 1.17 mmol), trifluoroacetic acid (3.45 ml, 45 mmol) and dichloromethane (12 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain: - 0.13 g of the diastereoisomer A of N- (l (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-
(2(R)-aιnino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :(2 (R) -aιnino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate the characteristics of which are the following:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; de 1,90 à 2,30 (mf étalé, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N -CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,10 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 4,13 (mt, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; 4,34 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCOO) ; 7,05 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,36 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H: ethyl CH 3 ); from 1.90 to 2.30 (mf spread, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.80 to 3.90 (mt: 4H corresponding to CH 2 N -CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.10 and 3.17 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 4.13 (mt, 2H: ethyl COOCH 2 ); 4.34 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.69 (mt, 1H: NCHCOO); 7.05 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.60 and 7.76 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.36 (d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=458, (M+H)+ analyse élémentaire : C24H3ιN304S, 2CF3C02H, 0,2H2O : 51Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 458, (M + H) + elemental analysis: C 24 H 3 ιN 3 0 4 S, 2CF 3 C0 2 H, 0.2H 2 O: 51
Calculé (%) : C = 48,79 ; H = 4,89 ; N = 6,10 ; S = 4,65 Trouvé (%) : C = 48,71 ; H = 4,57 ; N = 6,11 ; S = 4,24 pouvoir rotatoire : αD 20 = +41,3 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5)Calculated (%): C = 48.79; H = 4.89; N = 6.10; S = 4.65 Found (%): C = 48.71; H = 4.57; N = 6.11; S = 4.24 rotary power: α D 20 = +41.3 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,09 g du diastéréoisomère B de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-ammo-3-mercapto-propylarnino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.09 g of the diastereoisomer B of N- (l (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylarnino) -chroman-8-carboxamide ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; de 1,85 à 2,10 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,60 (mt : les 3H correspondant aux CH2N et CHN de la propylamine) ; 3,15 (AB limite, 2H : ArCH2) ; 3,79 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,13 (mt, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; 4,28 et 4,39 (2 mts, IH chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,74 (mt, IH : NCHCOO) ; 7,01 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,58 et 7,75 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,35 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H: ethyl CH 3 ); from 1.85 to 2.10 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.70 to 2.85 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.80 to 3.60 (mt: 3H corresponding to CH 2 N and CHN of propylamine); 3.15 (AB limit, 2H: ArCH 2 ); 3.79 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.13 (mt, 2H: ethyl COOCH 2 ); 4.28 and 4.39 (2 mts, 1 H each: CH 2 0 of chromanyl); 4.74 (mt, 1H: NCHCOO); 7.01 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.58 and 7.75 (2 mts, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.35 (d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH).
Spectre de masse : IE, m/z=457 (M+), m/z=381 (M-C2H6NS)+- , m/z=353 (M- C3H8N2S)+' , m/z=176 (m/z=353-CnHι302)+ , m/z=159 (Cι0H7O2 + ), m/z=132 (m/z=159-CO+H)+- , m/z=69 (CF3 +), m/z=45 (C02H+ ) pic de base analyse élémentaire : C24H3ιN304S, 2CF3C02H, 1,6H20 : Calculé (%) : C = 48,29 ; H = 4,95 ; N = 6,03 ; S = 4,60Mass spectrum: IE, m / z = 457 (M + ), m / z = 381 (MC 2 H 6 NS) + -, m / z = 353 (M- C 3 H 8 N 2 S) + ' , m / z = 176 (m / z = 353-CnHι 3 0 2 ) + , m / z = 159 (Cι 0 H 7 O 2 + ), m / z = 132 (m / z = 159-CO + H) + -, m / z = 69 (CF 3 + ), m / z = 45 (C0 2 H + ) basic peak elementary analysis: C 24 H 3 ιN 3 0 4 S, 2CF 3 C0 2 H, 1.6H 2 0: Calculated (%): C = 48.29; H = 4.95; N = 6.03; S = 4.60
Trouvé (%) : C = 48,78 ; H = 4,52 ; N = 6,11 ; S = 4,34 pouvoir rotatoire : αD 20 = -40,8 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5)Found (%): C = 48.78; H = 4.52; N = 6.11; S = 4.34 rotary power: α D 20 = -40.8 ± 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 3 : préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-carboxy-2-phényl- éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide Le N-(l (S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl- amino-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (5,9 g, 7,38 mmoles) en solution dans un mélange de méthanol (120 ml) et d'eau distillée (40 ml) est agité en présence de potasse (0,5 g, 8,86 mmoles) à une température voisine de 52Example 3: Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -carboxy-2-phenylethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide Le N- ( l (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl- amino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide (5.9 g, 7.38 mmol ) dissolved in a mixture of methanol (120 ml) and distilled water (40 ml) is stirred in the presence of potassium hydroxide (0.5 g, 8.86 mmol) at a temperature close to 52
20°C pendant 15 heures. Le méthanol est alors distillé sous pression réduite et la phase aqueuse lavée avec 50 ml d'éther diéthylique, puis acidifiée jusqu'à pH=l à l'aide d 'acide chlorhydrique 6N. L'extraction de la phase organique par 3 fois 150 ml d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes), séchage sur sxilfate de magnésium et concentration à sec sous presion rédxiite conduit à 5,3 g de N-(1(S)- carboxy-2-phényl-é1hyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=772 (M+H)+, m/z=672 (m/z=772-C5H802)+, m/z=530 (m/z=772-Cι9Hιs+H)+, m/z=430 ( z=530-C5H8θ2)+, m/z=262 (Cι9Hi6+NH4)+ pic de base , m/z=243 Cι9Hι5 + 20 ° C for 15 hours. The methanol is then distilled under reduced pressure and the aqueous phase washed with 50 ml of diethyl ether, then acidified to pH = 1 using 6N hydrochloric acid. The extraction of the organic phase with 3 times 150 ml of a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume), drying over magnesium sxilfate and concentration to dryness under redox pressure leads to 5.3 g of N- (1 (S) - carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of white meringue. Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 772 (M + H) + , m / z = 672 (m / z = 772-C5H 8 0 2 ) + , m / z = 530 (m / z = 772-Cι 9 Hιs + H) + , m / z = 430 (z = 530-C5H 8 θ2) + , m / z = 262 (Cι 9 Hi6 + NH 4 ) + base peak, m / z = 243 Cι 9 Hι 5 +
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3- triphénylméthyltWo)-propylamino]-chroman-8-carboxamide (0,87 g, 1,13 mmoles), de triéthylsilane (0,32 ml, 1,47 mmoles), d'acide trifluoroacétique (4,3 ml, 56,4 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liqxiide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- (l (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphenylmethyltWo) -propylamino] -chroman-8- carboxamide (0.87 g, 1.13 mmol), triethylsilane (0.32 ml, 1.47 mmol), trifluoroacetic acid (4.3 ml, 56.4 mmol) and dichloromethane (15 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.1% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,16 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.16 g of diastereoisomer A of N- (l (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) - amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf étalé, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 4,10 (mt : les 3H correspondant aux CH2N et CHN de la propylamine) ; 3,10 et 3,20 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,60 à 4,10 (mf étalé : l'H correspondant au CHN du chromanyle) ; 4,33 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, IH : NCHCOO) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,80 (2 d 531H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.00 to 2.30 (mf spread, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.80 to 4.10 (mt: 3H corresponding to CH 2 N and CHN of propylamine); 3.10 and 3.20 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); from 3.60 to 4.10 (spread mf: the H corresponding to the CHN of chromanyl); 4.33 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.67 (mt, 1H: NCHCOO); 7.06 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.60 and 7.80 (2 d 53
larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,28 (d, J = 7 Hz, IH :broad, J = 7.5 Hz, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.28 (d, J = 7 Hz, 1H:
ArCONH). pouvoir rotatoire : αD 20 = +52,9 ± 1,0 (CH3OH, c=0,5)ArCONH). rotary power: α D 20 = +52.9 ± 1.0 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,10 g du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. lH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,60 (mt : les 3H correspondant axix CH2N et CHN de la propylamine) ; 3,12 et 3,19 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxin : ArCH2) ; de 3,60 à 4,45 (mf étalé : l'H correspondant au CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,72 (mt, IH : NCHCOO) ; 7,05 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,81 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,27 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH). pouvoir rotatoire : αD 20 = -36,4 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5)- 0.10 g of diastereoisomer B of N- (l (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) - amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.00 to 2.30 (mf, 2H: Chromanyl CH 2 ); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.80 to 3.60 (mt: 3H corresponding to axix CH 2 N and CHN of propylamine); 3.12 and 3.19 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H chacxin: ArCH 2 ); from 3.60 to 4.45 (spread mf: the H corresponding to the CHN of chromanyl); from 4.25 to 4.45 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.72 (mt, 1H: NCHCOO); 7.05 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.60 and 7.81 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.27 (d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH). rotary power: α D 20 = -36.4 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 4 : préparation des diastéréoisomères de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamideExample 4: Preparation of the diastereoisomers of N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) - amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 2 pour la préparation de N-(1(S)- éthoxycarDonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarrx)nylamino-chroman-8-carboxarnide, mais à partir de 4,0 g (0,0136 mole) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxylique, 1,9 ml (0,015 mole) de 2-phényl-éthylamine, 2,02 g (0,015 mole) de 1- hydroxy-benzotriazole, 2,1 ml (0,015 mole) de triéthylamine, 2,88 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 120 ml de dichlorométhane. On obtient 5,49 g de N-(2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc utilisé sans purification supplémentaire dans les étapes xiltériexires.The procedure is as in Example 2 for the preparation of N- (1 (S) - ethoxycarDonyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarrx) nylamino-chroman-8-carboxarnide, but from 4.0 g (0.0136 mole) 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid, 1.9 ml (0.015 mole) of 2-phenylethylamine, 2.02 g (0.015 mole) of 1-hydroxy- benzotriazole, 2.1 ml (0.015 mole) of triethylamine, 2.88 g (0.015 mole) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 120 ml of dichloromethane. 5.49 g of N- (2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonyl-amino-chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a white solid, used without additional purification in the xiteriber steps.
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 1,45 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,54 (mt, IH : CH2N) ; 4,28 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,77 541 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 1.45 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.85 to 2.15 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H: ArCH 2 ); 3.54 (mt, 1H: CH 2 N); 4.28 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.77 54
(mt, IH : CHN du chromanyle) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,44 (d large, J = 9 Hz, IH : CONH) ; 7,66 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,16 (t, J = 6,5 Hz, IH : ArCONH). On opère comme dans l'exemple 2 poxir la préparation de N-(1(S)- éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 5,2 g (0,0136 mole) de N-(2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, 17,1 ml d'isopropanol chlorhydrique 4N (0,068 mole) et 25 ml de dichlorométhane. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu est repris dans le dϋsopropyléther, filtré sur verre fritte puis séché sous pression réduite pour conduire à 4,4 g (97,1 %) de chlorhydrate de N-(2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme de solide blanc. (IR 378291, FGU 1302)(mt, 1H: chromanyl CHN); 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 6H: aromatic phenyl H and H5 chromanyl); 7.44 (broad d, J = 9 Hz, 1 H: CONH); 7.66 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.16 (t, J = 6.5 Hz, 1 H: ArCONH). The procedure is as in Example 2 for the preparation of N- (1 (S) - ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting from 5.2 g (0, 0136 mole) of N- (2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, 17.1 ml of 4N hydrochloric isopropanol (0.068 mole) and 25 ml of dichloromethane. After concentrating the reaction medium to dryness, the residue is taken up in dϋsopropyl ether, filtered through sintered glass and then dried under reduced pressure to yield 4.4 g (97.1%) of N- (2-phenyl-ethyl) hydrochloride -4-amino-chroman-8- carboxamide in the form of a white solid. (IR 378291, FGU 1302)
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl- amino) -chroman-8-carboxamide, mais à partir de chlorhydrate de N-(2-phényl-éthyl)- 4-amino-chroman-8-carboxamide (4,4 g, 0,0132 mole). Le produit bmt est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient 2,2 g (22,9 %) de N-(2-phényl- éthyl) -A- (2(R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino) - chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche.The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chroman- 8-carboxamide, but from N- (2-phenyl-ethyl) - 4-amino-chroman-8-carboxamide hydrochloride (4.4 g, 0.0132 mole). The bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume). 2.2 g (22.9%) of N- (2-phenylethyl) -A- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) - chroman-8-carboxamide are obtained. state of white meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sxir le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,30 à 1,50 (mt, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,90 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,35 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,40 à 2,60 (mt : les 2H correspondant au CH2N de la propylamine) ; 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H : ArCH2) ; de 3,45 à 3,65 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,51 (q, J = 7 Hz, 2H : CH2NCO) ; de 4,10 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,80 (mt, IH : échangeable) ; 6,90 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 21H : H 551 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm). The description is made if the mixture of the two diastereoisomers 50-50: from 1.30 to 1.50 (mt, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.70 to 1.90 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.20 to 2.35 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.40 to 2.60 (mt: 2H corresponding to CH 2 N of propylamine); 2.83 (t, J = 7 Hz, 2H: ArCH 2 ); from 3.45 to 3.65 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); 3.51 (q, J = 7 Hz, 2H: CH 2 NCO); from 4.10 to 4.30 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 6.80 (mt, 1H: exchangeable); 6.90 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 21H: H 55
aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,65 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,14 (mt, IH : ArCONH).triphenylmethyl aromatics - H phenyl aromatics and H5 chromanyl); 7.65 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.14 (mt, 1H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl- méthylthio-propylamino) -chroman- 8-carboxamide (2,2 g, 3,03 mmoles), de triéthylsilane (0,62 ml, 3,93 mmoles), d'acide trifluoroacétique (11,6 ml, 15,1 mmoles) et de dichlorométhane (45 ml). Le prodxiit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec xm gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl- methylthio-propylamino) -chroman- 8-carboxamide (2.2 g, 3, 03 mmol), triethylsilane (0.62 ml, 3.93 mmol), trifluoroacetic acid (11.6 ml, 15.1 mmol) and dichloromethane (45 ml). The prodxiit bmt is purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with xm gradient from a water / acetonitrile mixture containing 0.1% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,16 g du diastéréoisomère A de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.16 g of the diastereoisomer A of N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate with the following characteristics:
Spectre de R.M.N. ^H (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 373 K, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,80 à 3,20 (mt, 4H : CH2S et CH2N de la propylamine) ; 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,46 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H : CH2NCO) ; 3,88 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,50 et 7,75 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun: H5 et H7 du chromanyle). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=386 (M+H)+ analyse élémentaire : C2ιH27N302S, 2CF3C02H :1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2SO with the addition of a few drops of CD 3 COOD at a temperature of 373 K, d in ppm): from 1.90 to 2.20 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.80 to 3.20 (mt, 4H: CH 2 S and CH 2 N of propylamine); 2.88 (t, J = 7 Hz, 2H: ArCH 2 ); 3.46 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.59 (t, J = 7 Hz, 2H: CH 2 NCO); 3.88 (t, J = 5 Hz, 1H: chromanyl CHN); from 4.20 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.15 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.50 and 7.75 (2 large d, J = 7.5 Hz, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 386 (M + H) + elemental analysis: C 2 ιH 27 N 3 0 2 S, 2CF 3 C0 2 H:
Calculé (%) : C = 48,93 ; H = 4,76 ; F = 18,58 ; N = 6,85 ; S = 5,23 Trouvé (%) : C = 48,9 ; H = 4,3 ; F = 18,2 ; N = 6,9 ; S = 4,8 pouvoir rotatoire : D 20 ≈ 0 (CH3OH, c=0,5)Calculated (%): C = 48.93; H = 4.76; F = 18.58; N = 6.85; S = 5.23 Found (%): C = 48.9; H = 4.3; F = 18.2; N = 6.9; S = 4.8 rotary power: D 20 ≈ 0 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,18 g du diastéréoisomère B de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 56- 0.18 g of the diastereoisomer B of N- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate with the following characteristics: 56
Spectre de R.M.N. ÏH (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 373 K, d en ppm) : 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,80 à 3,20 (mt, 4H : CH2S et CH2N de la propylamine) ; 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,52 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H : CH2NCO) ; 3,94 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,52 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=386 (M+H)+ analyse élémentaire : C2ιH27N302S, 2CF3C02H :1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD3) 2SO with the addition of a few drops of CD 3 COOD at a temperature of 373 K, d in ppm): 2.05 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.80 to 3.20 (mt, 4H: CH 2 S and CH2N of propylamine); 2.89 (t, J = 7 Hz, 2H: ArCH 2 ); 3.52 (mt, 1H: propylamine CHN); 3.60 (t, J = 7 Hz, 2H: CH 2 NCO); 3.94 (t, J = 5 Hz, 1H: chromanyl CHN); from 4.20 to 4.45 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.15 to 7.40 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.52 and 7.76 (2 d wide, J = 7.5 Hz, IH each: H5 and H7 of chromanyl). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 386 (M + H) + elemental analysis: C 2 ιH 27 N 3 0 2 S, 2CF 3 C0 2 H:
Calculé (%) : C = 48,93 ; H = 4,76 ; F = 18,58 ; N = 6,85 ; S = 5,23 Trouvé (%) : C = 48,6 ; H = 4,4 ; F = 18,1 ; N = 6,9 ; S = 4,9 pouvoir rotatoire : D 20 ≈ -1 ± 0,4 (CH3OH, c=0,5) Calculated (%): C = 48.93; H = 4.76; F = 18.58; N = 6.85; S = 5.23 Found (%): C = 48.6; H = 4.4; F = 18.1; N = 6.9; S = 4.9 rotary power: D 20 ≈ -1 ± 0.4 (CH 3 OH, c = 0.5)
5757
Exemple 5 : préparation des diastéréoisomères de [4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chromanl-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionineEXAMPLE 5 Preparation of the Diastereoisomers of [4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chromanl-8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine
1,5 g (1,95 mmole) de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert- butoxycarbonylam o-3-triphénylméthyltWo)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, 0,43 g (2,14 mmoles) de chlorhydrate d'ester méthylique de L-méthionine, 0,29 g (2,14 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,6 ml (4,28 mmoles) de triéthylamine, 0,41 g (2,14 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide en solution dans 20 ml de dichlorométhane sont agités à une température voisine de 20°C pendant 15 heures. Après dilution du milieu réactionnel avec 80 ml supplémentaires de dichlorométhane, la phase organique est lavée avec 25 ml d'eau distillée, puis successivement avec 2 fois 25 ml de soude IN, 25 ml d'eau, 2 fois 25 ml d'acide chlorhydrique IN et enfin 25 ml d'xine solution saturée en chlorure de sodium. On obtient alors, après séchage sur sxilfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression rédxύte, 1,75 g (98 %) d'ester méthylique de [4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman]-8-carbonyl-L- phénylalanyl-L-méthionine sous forme de meringue jaune pâle.1.5 g (1.95 mmol) of N- (l (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -tert- butoxycarbonylam o-3-triphenylmethyltWo) -propylamino] - chroman-8-carboxamide, 0.43 g (2.14 mmol) L-methionine methyl ester hydrochloride, 0.29 g (2.14 mmol) 1-hydroxy-benzotriazole, 0.6 ml (4 , 28 mmol) of triethylamine, 0.41 g (2.14 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbo-diimide hydrochloride dissolved in 20 ml of dichloromethane are stirred at a temperature in the region of 20 ° C. for 15 hours. After dilution of the reaction medium with an additional 80 ml of dichloromethane, the organic phase is washed with 25 ml of distilled water, then successively with 2 times 25 ml of IN sodium hydroxide, 25 ml of water, 2 times 25 ml of hydrochloric acid IN and finally 25 ml of xine saturated solution of sodium chloride. Then, after drying over magnesium sxilfate, filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 1.75 g (98%) of methyl ester of [4- (2 (R) -tert- butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio- propylamino) -chroman] -8-carbonyl-L- phenylalanyl-L-methionine in the form of a pale yellow meringue.
Spectre de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,10 (mt, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,06 (s, 3H : SCH3 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,23 (mt, 2H : CH2S de la propylamine) ; de 2,25 à 2,60 (mt : les 4H correspondant aux CH2 du chromanyle et CH2S du méthyl- thio-éthyle) ; de 2,85 à 3,00 (mt, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,02 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,69 (mt, 3H : COOCH3) ; 3,81 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,20 à 4,55 (mt, 4H : CH20 du chromanyle - CHN du chromanyle et CHN du méthyl-thio-éthyle) ; 4,86 (mt, IH : NCHCON) ; 7,03 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle et H aromatiques du phényle) ; 7,63 et 7,80 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle). 58 X H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO with addition of a few drops of CD 3 COOD at a temperature of 343 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.42 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.85 to 2.10 (mt, 2H: CH 2 of methyl-thio-ethyl); 2.06 (s, 3H: SCH 3 of methyl-thioethyl); 2.23 (mt, 2H: propylamine CH 2 S); from 2.25 to 2.60 (mt: the 4H corresponding to the CH 2 of chromanyl and CH 2 S of methylthio-ethyl); 2.85 to 3.00 (mt, 2H: CH 2 N of propylamine); 3.02 and 3.17 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.69 (mt, 3H: COOCH 3 ); 3.81 (mt, 1H: CHN of propylamine); 4.20 to 4.55 (mt, 4H: CH 2 0 of chromanyl - CHN of chromanyl and CHN of methyl-thio-ethyl); 4.86 (mt, 1H: NCHCON); 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 20H: aromatic H of triphenylmethyl and aromatic H of phenyl); 7.63 and 7.80 (2 mts, IH each: H5 and H7 of chromanyl). 58
A xme solution constituée de 1,75 g (1,91 mmole) d'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmé yltln^propylamino)-chroman]-8- carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine dans un mélange de tétrahydrofuranne (40 ml) et d'eau distillée (4 ml), on ajoute 0,1 g (2,29 mmoles) d'hydrate d'hydroxyde de lithium. Le milieu réactionnel e.st agité pendant 15 hexires à xine températxire voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit bmt ainsi obtenu (1,9 g) sous forme de meringue jaune pâle est solubilisé dans le dichlorométhane (35 ml), traité par 0,39 ml (2,48 mmoles) de triéthylsilane puis par 7,3 ml (9,53 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé par 3 fois 30 ml de pentane, puis 3 fois 30 ml d'éther de pétrole avant d'être purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : - 0,20 g du diastéréoisomère A de [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (d^SO, d en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; de 2,05 à 2,25 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 2H : SCH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,84 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,85 à 3,35 (mt, 2H : CH2N) ; 3,00 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,47 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 3,70 à 4,50 (mt : l'H correspondant au CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 3H : CH20 du chromanyle et CH du méthyl-thio-éthyle) ; 4,81 (mt, IH : NCHCON) ; 7,04 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,78 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 et 8,42 (2 d, respectivement J = 7,5 Hz et J = 8 Hz, IH chacun : 2 CONH). Spectre de masse : LSIMS, m/z=561 (M+H)+ 59A xme solution consisting of 1.75 g (1.91 mmol) of methyl ester of [4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmé yltln ^ propylamino) -chroman] -8- carbonyl-L- phenylalanyl-L-methionine in a mixture of tetrahydrofuran (40 ml) and distilled water (4 ml), 0.1 g (2.29 mmol) of lithium hydroxide hydrate is added. The reaction medium is stirred for 15 hexires at a temperature close to 20 ° C., then concentrated to dryness under reduced pressure. The bmt product thus obtained (1.9 g) in the form of a pale yellow meringue is dissolved in dichloromethane (35 ml), treated with 0.39 ml (2.48 mmol) of triethylsilane then with 7.3 ml (9, 53 mmol) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture is stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is washed with 3 times 30 ml of pentane, then 3 times 30 ml of petroleum ether before being purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a mixture of acetonitrile water containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain: - 0.20 g of the diastereoisomer A of [4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine in the state of ditrifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (250 MHz, (d ^ SO, d in ppm): from 1.85 to 2.10 (mt, 2H: CH 2 of methyl thio- ethyl); 2.07 (s, 3H: SCH 3 ); from 2.05 to 2.25 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.40 to 2.60 (mt, 2H: SCH 2 of methyl-thio-ethyl); 2.84 (mt, 2H: CH 2 S); 2.85 to 3.35 (mt, 2H: CH 2 N); 3.00 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8.5 Hz and J = 14 and 5 Hz, IH each: ArCH 2 ); 3.47 (mt, IH: CHN of propylamine); from 3.70 to 4.50 (mt: l H corresponding to CHN of chromanyl); from 4.25 to 4.50 (mt, 3H: CH 2 0 of chromanyl and CH of methyl-thioethyl); 4.81 (mt, 1H: NCHCON); 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 5H: H aromatic of phenyl); 7.60 and 7.78 (2 d wide, J = 7.5 Hz, IH cha cun: H5 and H7 of chromanyl); 8.23 and 8.42 (2 d, respectively J = 7.5 Hz and J = 8 Hz, IH each: 2 CONH). Mass spectrum: LSIMS, m / z = 561 (M + H) + 59
analyse élémentaire : C27H36N4OsS2, 2CF3C02H, 1,3H20 :elementary analysis: C 2 7H 36 N 4 OsS2, 2CF 3 C0 2 H, 1.3H 2 0:
Calculé (%) : C = 45,84 ; H = 5,04 ; F = 14,03 ; N = 6,90 ; S = 7,90 Trouvé (%) : C = 46,28 ; H = 5,12 ; F = 13,50 ; N = 7,01 ; S = 7,63 pouvoir rotatoire : αD 20 = +37,0 ± 0,7 (CH3OH, c=0,5) - 0,24 g du diastéréoisomère B de [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N.1 H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; de 2,00 à 2,25 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,45 à 2,60 (mt, 2H : SCH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,82 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 2,95 à 3,75 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,50 (mt, 3H : CH20 du chromanyle et CH du méthyl-thio-éthyle) ; 4,83 (mt, IH : NCHCON) ; 7,03 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,59 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 et 8,51 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : les 2 CONH). Spectre de masse : LSIMS, m/z=561 (M+H)+ analyse élémentaire : C27H36N405S2, 1,7CF3C02H, l,0H2O : Calculé (%) : C = 47,26 ; H = 5,18 ; F = 12,54 ; N = 7,25 ; S = 8,30Calculated (%): C = 45.84; H = 5.04; F = 14.03; N = 6.90; S = 7.90 Found (%): C = 46.28; H = 5.12; F = 13.50; N = 7.01; S = 7.63 rotary power: α D 20 = +37.0 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5) - 0.24 g of the diastereomer B of [4- (2 (R) -amino) -3-mercapto-propylamino) - chroman] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine in the form of trifluoroacetate in the form of white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (250 MHz, ( CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.85 to 2.10 (mt, 2H: CH 2 of methyl-thio-ethyl); 2.07 (s, 3H: SCH 3 ); 2.00 to 2.25 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.45 to 2.60 (mt, 2H: SCH 2 of methyl-thio-ethyl); 2.82 (mt, 2H: CH 2 S); 2.99 and 3.17 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); from 2.95 to 3.75 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); 4.20 to 4.50 (mt, 3H: CH 2 0 of chromanyl and CH of methyl-thio-ethyl); 4.83 (mt, 1H: NCHCON); 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.15 to 7.35 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.59 and 7.76 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.23 and 8.51 (2 d, J = 8 Hz, IH each: the 2 CONH). Mass spectrum: LSIMS, m / z = 561 (M + H) + elementary analysis: C 2 7H 36 N 4 0 5 S 2 , 1.7CF 3 C0 2 H, l, 0H 2 O: Calculated (%): C = 47.26; H = 5.18; F = 12.54; N = 7.25; S = 8.30
Trouvé (%) : C = 47,07 ; H = 4,92 ; F = 12,35 ; N = 7,19 ; S = 7,93 pouvoir rotatoire : αD 20 = -40,3 ± 1,2 (CH3OH, c=0,5).Found (%): C = 47.07; H = 4.92; F = 12.35; N = 7.19; S = 7.93 rotary power: α D 20 = -40.3 ± 1.2 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 6 : préparation des di.astéréoisoιnères de N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide En opérωt comme dans l'exemple 5 pour la préparation de l'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthyltWo-propylammo)-chroman]- 8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine, mais à partir de 1,8 g (2,33 mmoles) de N- (l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltωo-propylamino)-chroman-8-carboxanιide, 0,18 ml (2,57 mmoles), de 60Example 6: preparation of di.astereoisoιnères of N- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide In operωt as in Example 5 for the preparation of the methyl ester of [4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylammo) -chroman] - 8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine, but from 1.8 g (2.33 mmol) of N- (l (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltωo-propylamino) -chroman-8-carboxanιide, 0.18 ml (2.57 mmol), of 60
benzylamine, 0,35 g (2,57 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,36 ml (2,57 mmoles) de triéthylamine, 0,49 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de l-(3- diméthylammopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 25 ml de dichlorométhane, on obtient 2,1 g de N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl- amino-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune.benzylamine, 0.35 g (2.57 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.36 ml (2.57 mmol) of triethylamine, 0.49 g (2.57 mmol) of 1- (3- dimethylammopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 25 ml of dichloromethane, 2.1 g of N- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl- amino-) are obtained 3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a yellow meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à xine température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sxir le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,40 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 2,24 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,90 à 3,00 (mt, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,03 et 3,15 (respectivement mt et dd, J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,81 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 4H : CH20 du chromanyle et ArCH2NCO) ; 4,48 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,84 (mt, IH : NCHCON) ; 7,03 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 25H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques des dexix phényles) ; 7,53 et 7,82 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle).1H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO with the addition of a few drops of CD 3 COOD at xine temperature of 343 K, d in ppm). The description is made if the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.40 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); 2.24 (mt, 2H: CH 2 S); 2.25 to 2.50 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.90 to 3.00 (mt, 2H: CH 2 N of propylamine); 3.03 and 3.15 (respectively mt and dd, J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.81 (mt, 1H: CHN of propylamine); from 4.20 to 4.40 (mt, 4H: CH 2 0 of chromanyl and ArCH 2 NCO); 4.48 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.84 (mt, 1H: NCHCON); 7.03 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 25H: H aromatics of triphenylmethyl - H aromatics of dexix phenyls); 7.53 and 7.82 (2 mts, IH each: H5 and H7 of chromanyl).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carbox.amide, mais à partir de N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (2,0 g, 2,32 mmoles), de triéthylsilane (0,5 ml, 3,02 mmoles), d'acide trifluoroacétique (8,9 ml, 0,116 mole) et de dichlorométhane (40 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'xin mélange eau acétonitirile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient: 1,05 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères de N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propykmino)-chroman-8-carboxamide à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 61The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carbox.amide, but from N- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8- carboxamide (2.0 g, 2.32 mmol), triethylsilane (0.5 ml, 3.02 mmol), trifluoroacetic acid (8.9 ml, 0.116 mole) and dichloromethane (40 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of xin acetonitirile water mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. 1.05 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers of N- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propykmino) are obtained - chroman-8-carboxamide in the form of trifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 61
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (Œ>3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (Œ> 3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
2,26 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 3,03 et 3,13 (respectivement mt et dd, J = 13,5 et 7 Hz, IH chacxin : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, H : NCH2 du benzyle et CH20 du chromanyle) ; 4,80 (mt, IH : NCHCON) ; 7,07 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 10H : H aromatiques des 2 phényles) ; 7,64 et 7,81 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,33 et 8,67 (2 mts, IH chacun : les 2 CONH).2.26 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.85 (mt, 2H: CH 2 S); 3.03 and 3.13 (respectively mt and dd, J = 13.5 and 7 Hz, 1H chacxin: ArCH 2 ); 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.25 to 4.50 (mt, H: NCH 2 of benzyl and CH 2 0 of chromanyl); 4.80 (mt, 1H: NCHCON); 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 10H: aromatic H of the 2 phenyls); 7.64 and 7.81 (respectively d wide, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.33 and 8.67 (2 mts, 1H each: the 2 CONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=519 (M+H)+ analyse élémentaire : C29H34N403S, 1,9CF3C02H, l,0H2O :Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 519 (M + H) + elemental analysis: C 29 H 34 N 4 0 3 S, 1.9CF 3 C0 2 H, l, 0H 2 O:
Calculé (%) : C = 52,29 ; H = 5,07 ; F = 14,37 ; N = 7,44 ; S = 4,26 Trouvé (%) : C = 52,29 ; H = 5,05 ; F = 14,32 ; N = 7,54 ; S = 4,25 pouvoir rotatoire : αD 20 = +3,8 + 0,4 (CH3OH, c=0,5).Calculated (%): C = 52.29; H = 5.07; F = 14.37; N = 7.44; S = 4.26 Found (%): C = 52.29; H = 5.05; F = 14.32; N = 7.54; S = 4.25 rotary power: α D 20 = +3.8 + 0.4 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 7 : préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2- phényl- éthyl) -4- (2 (R) -amino- 3 -mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamideExample 7: Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenylethyl) -4- (2 (R) -amino- 3 -mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 5 pour la préparation de l'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxyc^bonylamino-3-triphénylméthyltMo-propylamino)-chroman]- 8-carbonyl-L-phénylalanyl- L-méthionine, mais à partir de 1,8 g (2,33 mmoles) d'acide N- (1 (S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 0,25 ml (2,57 mmoles), de n-butylamine, 0,35 g (2,57 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,36 ml (2,57 mmoles) de triéthylamine, 0,49 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de l-(3- (diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 25 ml de dichlorométhane, on obtient 1,97 g de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune. 62By operating as in Example 5 for the preparation of the methyl ester of [4- (2 (R) -tert-butoxyc ^ bonylamino-3-triphenylmethyltMo-propylamino) -chroman] - 8-carbonyl-L-phenylalanyl- L-methionine, but from 1.8 g (2.33 mmol) of N- (1 (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl- acid) amino-3- triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide, 0.25 ml (2.57 mmol), of n-butylamine, 0.35 g (2.57 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0, 36 ml (2.57 mmol) of triethylamine, 0.49 g (2.57 mmol) of 1- (3- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 25 ml of dichloromethane, 1.97 g of N are obtained - (l (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a yellow meringue. 62
Spectre de R.M.N. lH (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD COOD à xme température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO with the addition of a few drops of CD COOD at a temperature of 343 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
0,87 (t, J = 7 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,15 à 1,50 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 2,15 à 2,35 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,90 à 3,20 (mt, 6H : CH2N de la propylamine - CH2N du butyle et ArCH2) ; 3,83 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,51 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,76 (mt, IH : NCHCON) ; 7,04 (t, J = 7,5 Hz, IH : CH en 6) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle et H aromatiques du phényle) ; 7,56 et 7,83 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chrom-anyle).0.87 (t, J = 7 Hz, 3H: butyl CH 3 ); from 1.15 to 1.50 (mt, 4H: the central 2 CH 2s of butyl); 1.41 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); 2.15 to 2.35 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.30 to 2.55 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.90 to 3.20 (mt, 6H: CH 2 N of propylamine - CH 2 N of butyl and ArCH 2 ); 3.83 (mt, 1H: CHN of propylamine); from 4.25 to 4.45 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.51 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.76 (mt, 1H: NCHCON); 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1 H: CH at 6); from 7.15 to 7.40 (mt, 20H: aromatic H of triphenylmethyl and aromatic H of phenyl); 7.56 and 7.83 (2 mts, IH each: H5 and H7 from chrom-anyle).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltl io-propylamino)-chroman-8-carboxamide (1,96 g, 2,34 mmoles), de triéthylsilane (0,47 ml, 2,99 mmoles), d'acide trifluoroacétique (8,8 ml, 0,115 mole) et de dichlorométhane (40 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : 1,12 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2- phényl-éthyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suiv-antes :The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- (l (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylammo-3-triphenylmethyltl io-propylamino) -chroman-8 -carboxamide (1.96 g, 2.34 mmol), triethylsilane (0.47 ml, 2.99 mmol), trifluoroacetic acid (8.8 ml, 0.115 mol) and dichloromethane (40 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. 1.12 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers of N- (l (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino are obtained. ) -chroman-8-carboxamide in the form of trifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (Œ>3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :Spectrum of R.M.N. ! H (300 MHz, (Œ> 3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,15 à 1,45 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,90 à 3,20 (mt, 2H : ArCH2) ; de 2,90 à 3,90 (mt : les 6H correspondant aux CH2N - CH2N du butyle - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (t, J = 630.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H: butyl CH 3 ); from 1.15 to 1.45 (mt, 4H: the central 2 CH 2s of butyl); from 2.10 to 2.35 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.90 to 3.20 (mt, 2H: ArCH 2 ); from 2.90 to 3.90 (mt: 6H corresponding to CH 2 N - CH 2 N of butyl - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.71 (mt, 1H: NCHCON); 7.05 (t, J = 63
7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,62 et 7,79 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, IH chacxin : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,08 et 8,29 (2 mts, IH chacun : les 2 CONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=485 (M+H)+ .analyse élémentaire : C2όH36N403S, 1,7CF3C02H, 1,4H20 :7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.15 to 7.35 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.62 and 7.79 (respectively d wide, J = 7.5 Hz and mt, 1H chacxin: H5 and H7 of chromanyl); 8.08 and 8.29 (2 mts, 1H each: 2 CONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 485 (M + H) + . Elemental analysis: C 2ό H 36 N 4 0 3 S, 1.7CF 3 C0 2 H, 1.4H 2 0:
Calculé (%) : C = 50,18 ; H = 5,80 ; F = 13,77 ; N = 7,96 ; S = 4,56 Trouvé (%) : C = 50,18 ; H = 5,64 ; F = 13,81 ; N = 7,92 ; S = 4,28 pouvoir rotatoire : αD 20 = +4,1 ± 0,4 (CH3OH, c=0,5).Calculated (%): C = 50.18; H = 5.80; F = 13.77; N = 7.96; S = 4.56 Found (%): C = 50.18; H = 5.64; F = 13.81; N = 7.92; S = 4.28 rotary power: α D 20 = +4.1 ± 0.4 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 8 : préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl- éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamideEXAMPLE 8 Preparation of the Diastereoisomers of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenylethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -6-fluoro-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de 4-amino-chromane, mais à partir de 77 g (1 mole) d'acétate d'ammonium, 16,6 g (0,1 mole) de 6-fluoro- chroman-4-one, 5,7 g (0,09 mole) de cyanoborohydrxire de sodixim et 300 ml de méth.anol, on obtient 11 g (55 %) de 4-amino-6-fluoro-chromane sous forme d'huile jaune pâle.By operating as in Example 1 for the preparation of 4-amino-chroman, but from 77 g (1 mole) of ammonium acetate, 16.6 g (0.1 mole) of 6-fluoro- chroman-4-one, 5.7 g (0.09 mole) of cyanoborohydrxire of sodixim and 300 ml of meth.anol, 11 g (55%) of 4-amino-6-fluoro-chroman are obtained in the form of Pale yellow oil.
En opérant comme d.ans l'exemple 1 pour la préparation de 4-tert-butoxy- carbonylamino-chromane, mais à partir de 11 g (0,066 mole) de 4-amino-6-fluoro- chromane, 8,3 g (0,099 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, 16,6 g (0,076 mole) de di-tert-butyledicarbonate et 130 ml d'éthanol, on obtient 18,3 g (100 %) de 4-tert- butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane TOUS forme de poudre blanche fondant à 123-125°C.By operating as in example 1 for the preparation of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman, but starting from 11 g (0.066 mole) of 4-amino-6-fluorochroman, 8.3 g ( 0.099 mol) of sodium hydrogencarbonate, 16.6 g (0.076 mol) of di-tert-butyledicarbonate and 130 ml of ethanol, 18.3 g (100%) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro are obtained -chroman ALL form of white powder melting at 123-125 ° C.
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, irais à partir de 18 g (0,066 mole) de 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane, 13,8 g (0,12 mole) de N,N'- tétraméthyl-éthylènediamine, 112 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec- butyl-lithium (0,146 mole) et 350 ml d'éther diéthylique anhydre, on obtient 17,3 g (84,4 %) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxylique .sous forme de poudre blanche fondant à 182-185°C. 64By operating as in Example 1 for the preparation of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid, go from 18 g (0.066 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane, 13.8 g (0.12 mole) of N, N'-tetramethyl-ethylenediamine, 112 ml of a 1.3 M solution in sec-butyl lithium cyclohexane (0.146 mole) and 350 ml of diethyl ether anhydrous, 17.3 g (84.4%) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxylic acid are obtained. in the form of a white powder melting at 182-185 ° C. 64
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 4,7 g (0,015 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman- 8-carboxylique, 2,7 g (0,0165 mole) de (S)-phénylalanine-carboxamide, 2,25 g (0,0165 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 3,2 g (0,0165 mole) de chlorhydrate de 1- (3-(diméthylanιinopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 2,1 ml (0,015 mole) de triéthylamine et 150 ml de dichlorométhane, on obtient 6,4 g (93,3 %) de N-(l(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N.1 H (300 MHz, (Œ>3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, but from 4.7 g ( 0.015 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxylic acid, 2.7 g (0.0165 mole) of (S) -phenylalanine-carboxamide, 2.25 g (0.0165 mole ) of 1-hydroxy-benzotriazole, 3.2 g (0.0165 mole) of 1- (3- (dimethylanιinopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2.1 ml (0.015 mole) of triethylamine and 150 ml of dichloromethane, 6.4 g (93.3%) of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a beige meringue 1 H NMR spectrum (300 MHz, (Œ> 3) 2 SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1,46 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,95 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 3,02 et 3,15 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz , IH chacun : ArCH2) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,65 à 4,85 (mt, 2H : NCHCON et CHN du chromanyle) ; 7,13 et 7,44 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 6H : IH du CONH2 et H aromatiques du phényle) ; 7,55 (d large, J = 8 Hz, IH : CONH) ; 7,64 (s large, IH : l'autre H du CONH2) ; 8,37 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).1.46 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.95 to 2.20 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 3.02 and 3.15 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); from 4.15 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); from 4.65 to 4.85 (mt, 2H: NCHCON and CHN of chromanyl); 7.13 and 7.44 (2 mts, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 6H: 1H of CONH 2 and aromatic H of phenyl); 7.55 (broad d, J = 8 Hz, 1 H: CONH); 7.64 (broad s, 1 H: the other H of CONH 2 ); 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
A 6,3 g (0,0137 mole) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide en solution dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 17 ml d'xine solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le 2-propanol. La réaction est poursuivie pendant 5 heures à xme températxire voisine de 20°C, pxiis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite à 50°C, le résidu repris dans 100 ml d'éther diéthylique et l'insoluble filtré et séché sous pression réduite à 40°C. Le produit bmt ainsi obtenu (4,8 g) est repris dans 300 ml d'eau distillée, cette phase aqueuse lavée à l'éther diéthylique puis alcalinisée à l'aide de soude IN. L'extraction de la phase organique par 2 fois 150 ml de dichlorométhane conduit à la formation de 0,42 g d'un insoluble se révélant être le diastéréoisomère A de N-(l (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 110-113°C. La phase chlorométhylènique est séchée 65A 6.3 g (0.0137 mol) of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide in solution in 50 ml of dichloromethane, 17 ml of xine 4N solution of hydrogen chloride in 2-propanol are added. The reaction is continued for 5 hours at a temperature close to 20 ° C., the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ° C., the residue taken up in 100 ml of diethyl ether and the insoluble material filtered and dried under pressure reduced to 40 ° C. The bmt product thus obtained (4.8 g) is taken up in 300 ml of distilled water, this aqueous phase washed with diethyl ether and then basified with IN sodium hydroxide. The extraction of the organic phase with 2 times 150 ml of dichloromethane leads to the formation of 0.42 g of an insoluble material which turns out to be the diastereoisomer A of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of a beige powder melting at 110-113 ° C. The chloromethylenic phase is dried 65
sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite à 50°C pour conduire à 2,9 g de produit bmt purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (94/6 en volumes) comme éluant. On obtient 0,45 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl- éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc amorphe :on magnesium sulphate then concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ° C to yield 2.9 g of bmt product purified by chromatography on a silica column using a mixture of dichloromethane and methanol (94/6 by volume) as eluent . 0.45 g of the diastereoisomer A of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenylethyl) -4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide is obtained in the form of an amorphous white solid:
Spectre de R.M.N. JH (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 1,78 et 2,07 (2 mts,NMR spectrum J H (300 MHz, (CD 3 ) 2SO, d in ppm): 1.78 and 2.07 (2 mts,
IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,14 (mf, 2H : NH2) ; 2,99 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,92 (t, J = 6IH each: CH 2 of chromanyl); 2.14 (mf, 2H: NH 2 ); 2.99 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 9 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.92 (t, J = 6
Hz, IH : CHN du chromanyle) ; 4,27 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,66 (mt, IH NCHCON) ; 7,19 et 7,62 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,50 (mt, 7HHz, 1H: chromanyl CHN); 4.27 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.66 (mt, 1H NCHCON); 7.19 and 7.62 (2 sec broad, 1 H each: CONH 2 ); from 7.20 to 7.50 (mt, 7H
H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,38 (d, J = 7,5 Hz, IHH aromatic phenyl - H5 and H7 chromanyl); 8.38 (d, J = 7.5 Hz, IH
ArCONH). et 0,90 g du diastéréoisomère B de N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6- fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige : Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (Œ^SO, d en ppm) : 1,77 et 2,03 (2 mts,ArCONH). and 0.90 g of the diastereoisomer B of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue: Spectrum of R.M.N. ! H (300 MHz, (Œ ^ SO, d in ppm): 1.77 and 2.03 (2 mts,
IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,12 (mf, 2H : NH2) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8,5 Hz et J = 13,5 et 5 Hz , IH chacun : ArCH2) ; 3,90 (t,IH each: CH 2 of chromanyl); 2.12 (mf, 2H: NH 2 ); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 13.5 and 8.5 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.90 (t,
J = 6 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle);J = 6 Hz, 1 H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl);
4,66 (mt, IH : NCHCON) ; 7,18 et 7,59 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,37 et 7,43 (2 dd, J = 9,5 et 3 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,37 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH).4.66 (mt, 1H: NCHCON); 7.18 and 7.59 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); from 7.20 to 7.35 (mt, 5H: aromatic phenyl H); 7.37 and 7.43 (2 dd, J = 9.5 and 3 Hz, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.37 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarrx)nylamino-3-triphénylméthyl- tWo)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,85 g (2,4 mmoles) de diastéréoisomère A de N- (1 (S) -carbamoyl-2-phényl-éthyl) -4-amino-6-fluoro-chroman- 8-carboxamide, 1,18 g (2,65 mmoles) de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L- cystéinal, 0,45 g (7,2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de tamis 3Â, de 0,5 ml d'acide acétique et 50 ml d'acétonitrile, on obtient 0,87 g (46,3 %) de diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert- 66By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarrx) nylamino-3-triphenylmethyl- tWo) -propylamino] -chroman-8-carboxamide, but from 0.85 g (2.4 mmol) of diastereoisomer A of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6 -fluoro-chroman-8-carboxamide, 1.18 g (2.65 mmol) of S-triphenylmethyl-N-tert-butoxycarbonyl-L- cysteinal, 0.45 g (7.2 mmol) of sodium cyanoborohydride, 3Â sieve, 0.5 ml of acetic acid and 50 ml of acetonitrile, 0.87 g (46.3%) of diastereoisomer A of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) is obtained ) -4- (2 (R) -tert- 66
butoxycarbonylamino-3-triphénylmémylthio-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide à l'état de meringue blanche.butoxycarbonylamino-3-triphenylmémylthio-propylamino) -6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of white meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) : 1,43 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 1,82 et 1,98 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,35 à 2,50 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,55 à 2,70 (mt, 2H : CH2N) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxin : ArCH2) ; 3,55 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,71 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; 6,15 (mt, IH : échangeable); 6,90 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 22H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,18 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 373 K, d in ppm): 1.43 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); 1.82 and 1.98 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); from 2.35 to 2.50 (mt, 2H: CH 2 S); 2.55 to 2.70 (mt, 2H: CH 2 N); 3.05 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H chacxin: ArCH 2 ); 3.55 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.71 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.15 to 4.30 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.75 (mt, 1H: NCHCON); 6.15 (mt, 1H: exchangeable); 6.90 (mf, 2H: CONH 2 ); from 7.15 to 7.45 (mt, 22H: triphenylmethyl aromatic H - phenyl aromatic H - chromium H5 and H7); 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- tert-butoxyc^lx)nylammo-3-triphé^ylmémyltMo-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide (0,83 g, 1 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,25 mmoles), d'acide trifluoroacétique (1,9 ml, 25 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit bmt est repris dans 30 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane (2/1 en volumes), le précipité filtré sur verre fritte et séché. On obtient 0,48 g (68,6 %) de ditrifluoroacétate du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4- [ (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino] -6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc fondant à 125-130°C et dont les caractéristiques sont les sxiivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) : 2,00 et 2,13 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 3,15 (mt, 4H : CH2S et CH2N) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,34 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,92 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,76 (mt, IH : NCHCON) ; de 6,80 à 7,05 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,15 à 7,50 (mt, 7H : H5 et H7 du chromanyle et H aromatiques du phényle) ; 8,19 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH). 67The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) - tert-butoxyc ^ lx) nylammo-3-triphé ^ ylmémyltMo-propylamino) -6-fluoro-chroman-8- carboxamide (0.83 g, 1 mmol), triethylsilane (0.2 ml, 1.25 mmol), trifluoroacetic acid (1.9 ml, 25 mmol) and dichloromethane (15 ml). The bmt product is taken up in 30 ml of a mixture of diisopropyl ether and dichloromethane (2/1 by volume), the precipitate filtered through sintered glass and dried. 0.48 g (68.6%) of ditrifluoroacetate of diastereoisomer A of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- [(2 (R) -amino-3-mercapto- propylamino] -6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of a white solid melting at 125-130 ° C and the characteristics of which are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 373 K, d in ppm): 2.00 and 2.13 (2 mts, 1H each: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 3.15 (mt, 4H: CH 2 S and CH 2 N); 3.05 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, IH each: ArCH 2 ); 3.34 (mt, IH: CHN of propylamine); 3.92 (t, J = 5 Hz, 1H: chromanyl CHN); from 4.20 to 4.40 (mt, 2H: chromanyl CH 2 0); 4.76 (mt, 1H: NCHCON); from 6.80 to 7.05 (mf, 2H: CONH 2 ); from 7.15 to 7.50 (mt, 7H: H5 and H7 of chromanyl and aromatic H of phenyl); 8.19 (d, J = 7 Hz, 1H : ArCONH). 67
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=447 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27.FN4O3S, 2CF3C02H, 2H20, 0,2iPr2OMass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 447 (M + H) + elemental analysis: C22H27.FN4O 3 S, 2CF 3 C0 2 H, 2H 2 0, 0.2iPr 2 O
Calculé (%) : C = 44,69 ; H = 4,94 ; F = 18,19 ; N = 7,66 ; S = 4,39 Trouvé (%) : C = 44,64 ; H = 4,51 ; F = 18,14 ; N = 8,08 ; S = 4,08 pouvoir rotatoire : αD 20 = +19,9 + 0,7 (CH3OH, c=0,5) .Calculated (%): C = 44.69; H = 4.94; F = 18.19; N = 7.66; S = 4.39 Found (%): C = 44.64; H = 4.51; F = 18.14; N = 8.08; S = 4.08 rotary power: α D 20 = +19.9 + 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 9 : préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-carbamoyI-2-phényl- éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fiuoro-chroman-8- carboxamideEXAMPLE 9 Preparation of the Diastereoisomers of N- (1 (S) -carbamoyI-2-phenylethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -6-fiuoro-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-émyl)-4-(2(R)-tert-butoxyc^lx)nylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,85 g (2,4 mmoles) de diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman- 8-carboxamide, 1,18 g (2,65 mmoles) de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxy-carbonyl-L- cystéinal, 0,45 g (7,2 mmoles) de cyanoborohydrxire de sodium, de tamis 3Â, de 0,5 ml d'acide acétique et 50 ml d'acétonitrile, on obtient 0,85 g (45 %) de diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylmémylthio)-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) : 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 1,82 et 1,98 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,45 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : CH2N) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxin : ArCH2) ; 3,55 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,70 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,17 et 4,27 (2 mts, IH chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; 6,14 (mt, IH : échangeable) ; de 6,80 à 7,00 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 22H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,19 (d, J = 6 Hz, IH : ArCONH).By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-emyl) -4- (2 (R) -tert-butoxyc ^ lx) nylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino ) -chroman-8-carboxamide, but from 0.85 g (2.4 mmol) of diastereoisomer B of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6-fluoro -chroman- 8-carboxamide, 1.18 g (2.65 mmol) of S-triphenylmethyl-N-tert-butoxy-carbonyl-L- cysteinal, 0.45 g (7.2 mmol) of sodium cyanoborohydrxire, 3Â sieve, 0.5 ml of acetic acid and 50 ml of acetonitrile, 0.85 g (45%) of diastereoisomer B of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) is obtained - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmémylthio) -propylamino) -6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the state of white meringue. 1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 373 K, d in ppm): 1.42 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); 1.82 and 1.98 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); from 2.30 to 2.45 (mt, 2H: CH 2 S); 2.50 to 2.70 (mt, 2H: CH 2 N); 3.05 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H chacxin: ArCH 2 ); 3.55 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.70 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 4.17 and 4.27 (2 mts, 1 H each: CH 2 0 of chromanyl); 4.75 (mt, 1H: NCHCON); 6.14 (mt, 1H: exchangeable); from 6.80 to 7.00 (mf, 2H: CONH 2 ); from 7.15 to 7.45 (mt, 22H: triphenylmethyl aromatic H - phenyl aromatic H - chromium H5 and H7); 8.19 (d, J = 6 Hz, 1 H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto)-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 68The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto) -propylamino) -chroman-8 -carboxamide, 68
mais à partir du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- tert-Dutoxycarbonylammo-3-1riphénylmémyltMo-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide (0,82 g, 1 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,25 mmoles), d'acide trifluoroacétique (1,9 ml, 25 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le prodxiit bmt est repris dans 35 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane (2/1 en volumes), le précipité filtré sur verre fritte et séché. On obtient 0,62 g (88,6 %) de ditrifluoroacétate du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R) -ammo-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc fondant à 110-115°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz, (CU3)2SO à une température de 373 K, d en ppm): 2,01 et 2,13 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 3,10 (mt, 4H : les 4H correspondant aux CH2N et CH2S) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,33 (mt, IH : CHN) ; 3,83 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,78 (mt, IH : NCHCON) ; 6,96 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 7H : H5 et H7 du chromanyle et H aromatiques du phényle) ; 8,19 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=447 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -20,7 ± 0,6 (CH3OH, c=0,5)but from the diastereoisomer B of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) - tert-Dutoxycarbonylammo-3-1riphenylmémyltMo-propylamino) -6-fluoro-chroman-8 - carboxamide (0.82 g, 1 mmol), triethylsilane (0.2 ml, 1.25 mmol), trifluoroacetic acid (1.9 ml, 25 mmol) and dichloromethane (15 ml). The product bmt is taken up in 35 ml of a mixture of diisopropyl ether and dichloromethane (2/1 by volume), the precipitate filtered through sintered glass and dried. 0.62 g (88.6%) of ditrifluoroacetate of diastereoisomer B of N- (1 (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino are obtained. ) -6-fluoro-chroman-8-carboxamide as white solid form melting at 110-115 ° C. and whose characteristics are as follows: NMR spectrum Ï H (400 MHz, (CU3) 2SO at a temperature of 373 K , d in ppm): 2.01 and 2.13 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 3.10 (mt, 4H: the 4Hs corresponding to CH 2 N and CH 2 S); 3.05 and 3.18 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5.5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.33 (mt, 1H: CHN); 3.83 (t, J = 5 Hz, 1H: chromanyl CHN); from 4.15 to 4.45 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.78 (mt, 1H: NCHCON); 6.96 (mf, 2H: CONH 2 ); 7.10 to 7.50 (mt, 7H: H5 and H7 of chromanyl and aromatic H of phenyl); 8.19 (d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 447 (M + H) + rotary power: α D 20 = -20.7 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 10 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamideExample 10: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
6 g (0,02 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique en solution dans 70 ml de méthanol saturé en chlorure d'hydrogène sont chauffés au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec soxis pression réduite et le résidu repris d-ans l'éther de pétrole. L'insoluble e.st filtré sur verre fritte, lavé avec le même solvant puis séché. On obtient 5 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-chroman-8-carboxylique sous forme de solide crème. 696 g (0.02 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid in solution in 70 ml of methanol saturated with hydrogen chloride are heated at reflux for 15 hours. The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure and the residue taken up in petroleum ether. The insoluble material is filtered through sintered glass, washed with the same solvent and then dried. 5 g of hydrochloride of the 4-amino-chroman-8-carboxylic acid methyl ester are obtained in the form of a cream solid. 69
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,14 et 2,28 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 3,79 (s, 3H : COOCH3) ; 4,33 (t, J = 6 Hz, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,55 (t, J = 5,5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; 7,05 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,63 et 7,71 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,62 (massif, 3H : NH3 +).1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 2.14 and 2.28 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); 3.79 (s, 3H: COOCH3); 4.33 (t, J = 6 Hz, 2H: chromanyl CH 2 0); 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H: CHN of chromanyl); 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.63 and 7.71 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.62 (solid, 3H: NH 3 + ).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-ρhényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl- amino) -chroman- 8-carboxamide, mais à partir du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-chroman-8-carboxylique (5 g, 0,021 mole), S-triphénylméthyl-N-tert- butoxycarbonyl-L-cystéinal (10,10 g, 0,023 mole), de cyanoborohydrxire de sodium (3,84 g, 0,062 mole), d'acide acétique (3,5 ml), de tamis 3Â et d'acétonitrile (350 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie-flash sxir colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes). On obtient 8,45 g (64,5 %) d'ester méthylique de l'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-arnino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique à l'état de meringue jaune. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-ρhenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl- amino) -chroman- 8-carboxamide, but from the hydrochloride of the methyl ester of 4-amino-chroman-8-carboxylic acid (5 g, 0.021 mole), S-triphenylmethyl-N-tert-butoxycarbonyl-L-cysteinal (10 , 10 g, 0.023 mole), sodium cyanoborohydrxire (3.84 g, 0.062 mole), acetic acid (3.5 ml), 3A sieve and acetonitrile (350 ml). The bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume). 8.45 g (64.5%) of 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl-arnino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxylic acid methyl ester are obtained. of yellow meringue. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1,40 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,60 (mt : les 4H correspondant aux CH2S et CH2N) ; de 3,30 à 3,65 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,78 (s, 3H : COOCH3) ; de 4,10 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,80 (mt, IH : échangeable) ; 6,90 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle) ; 7,51 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle).1.40 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.70 to 1.95 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.20 to 2.60 (mt: 4H corresponding to CH 2 S and CH 2 N); from 3.30 to 3.65 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); 3.78 (s, 3H: COOCH 3 ); from 4.10 to 4.30 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 6.80 (mt, 1H: exchangeable); 6.90 (mt, 1H: H6 of chromanyl); 7.15 to 7.45 (mt, 16H: aromatic triphenylmethyl H and H5 chromanyl); 7.51 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl).
A 8,45 g (0,013 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique en solution dans un mélange constitué de 175 ml de méthanol et de 40 ml d'eau distillée, on ajoute 1,11 g (0,020 mole) de potasse et on poxirsxiit l'agitation pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec et le résidu repris dans 200 ml d'eau distillée, puis la solution acidifiée jusqu'à pH=l à 70A 8.45 g (0.013 mol) of methyl ester of 4- (2 (R) -tert- butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxylic acid in solution in a mixture consisting of 175 ml of methanol and 40 ml of distilled water, 1.11 g (0.020 mole) of potassium hydroxide are added and stirring is carried out for 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction medium is then concentrated to dryness and the residue taken up in 200 ml of distilled water, then the solution acidified to pH = 1 to 70
l'aide d'acide chlorhydrique IN. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé à l'eau puis au pentane. La purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant conduit à l'obtention de 6,16 g (74,2 %) d'acide 4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylmémylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique sous forme de meringue jaune pâle.using IN hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered on sintered glass, washed with water and then with pentane. Purification by flash chromatography on a silica column using xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) as eluent leads to 6.16 g (74.2%) of acid 4- ( 2 (R) -tert- butoxycarbonylammo-3-triphenylmémylthio-propylamino) -chroman-8-carboxylic in the form of a pale yellow meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,50 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,55 à 2,65 (mt, 2H : CH2N) ; de 3,40 à 3,60 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 3,60 à 3,75 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,31 (mf, IH : échangeable) ; 6,85 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle) ; 7,48 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle). Spectre de masse : LSIMS, m/z=625 (M+H)+ , m/z=581 (m/z=625-C02)+ , m/z=381 (m/z=625-Cι9Hι6)+ , m/z=243 (Cι9Hι5 +) pic de base1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 373 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.41 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.70 to 2.00 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.30 to 2.50 (mt, 2H: CH 2 S); 2.55 to 2.65 (mt, 2H: CH 2 N); 3.40 to 3.60 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.60 to 3.75 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 6.31 (mf, 1H: exchangeable); 6.85 (mt, 1H: H6 of chromanyl); 7.15 to 7.45 (mt, 16H: aromatic triphenylmethyl H and H5 chromanyl); 7.48 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl). Mass spectrum: LSIMS, m / z = 625 (M + H) + , m / z = 581 (m / z = 625-C0 2 ) + , m / z = 381 (m / z = 625-Cι 9 Hι 6 ) + , m / z = 243 (Cι 9 Hι 5 + ) base peak
1,25 g (5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S) -4- chlorophénylalanine sont chauffés à 40°C dans un mélange de toluène (30 ml) et d'ammoniaque à 30 % (15 ml). La réaction est pousuivie xme nxiit à la même température, pxiis après refroidissement le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu repris dans l'acétate d'éthyle, filtré sur verre fritte puis séché. On obtient 1 g (85 %) de chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine- carboxamide sous forme de solide crème. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=216 (M+NH4)+ , m/z=199 (M+H)+ pic de base A une solution composée de 1,2 g (2 mmoles) d'acide 4-(2(R)-(tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylmémyltWo-propyl.ammo)-chroman-8-carboxylique, 0,52 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-chlorophényl-alanine-carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole et 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1- 711.25 g (5 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (S) -4- chlorophenylalanine are heated to 40 ° C. in a mixture of toluene (30 ml) and 30% ammonia (15 ml) . The reaction is continued xme nxiit at the same temperature, pxiis after cooling the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue taken up in ethyl acetate, filtered through sintered glass and then dried. 1 g (85%) of (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride is obtained in the form of a cream solid. Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 216 (M + NH 4 ) + , m / z = 199 (M + H) + base peak To a solution composed of 1.2 g (2 mmol) 4- (2 (R) - (tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmémyltWo-propyl.ammo) -chroman-8-carboxylic acid, 0.52 g (2.2 mmol) (S) -4- hydrochloride chlorophenyl-alanine-carboxamide, 0.30 g (2.2 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole and 0.62 ml (4.4 mmol) of triethylamine in 20 ml of dichloromethane, 0.42 g (2, 2 mmol) of 1- hydrochloride 71
(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à xme températxire voisine de 20°C. La réaction est poursuivie 15 hexires à la même températxire. Après dilution avec 80 ml de dichlorométhane, le milieu réactionnel est lavé 3 fois avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, puis 2 fois avec xme solution de soude 0,1N et enfin avec 20 ml d'xine solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec. Le produit bmt (1,5 g) e.st purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,95 g (59,4 %) de N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltMo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème.(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide at a temperature close to 20 ° C. The reaction is continued for 15 hexires at the same temperature. After dilution with 80 ml of dichloromethane, the reaction medium is washed 3 times with 20 ml of 0.1N hydrochloric acid, then 2 times with 0.1N sodium hydroxide solution and finally with 20 ml of xine saturated aqueous chloride solution sodium. After drying over magnesium sulfate, the organic solution is filtered and then concentrated to dryness. The bmt product (1.5 g) is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to yield 0.95 g (59.4% ) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltMo-propylamino) -chroman-8-carboxamide cream meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; 2,62 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,03 et 3,16 (2 dd, respectivement J =14 et 7,5 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,55 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,68 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; 6,18 (mt, IH : échangeable) ; de 6,80 à 7,05 (mf, 2H : CONH2) ; 6,89 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-chloro-phényle et H5 du chromanyle) ; 7,67 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,12 (d large, J = 8 Hz, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 383 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.41 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.75 to 2.05 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.40 (mt, 2H: CH 2 S); 2.62 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CH 2 N); 3.03 and 3.16 (2 dd, respectively J = 14 and 7.5 Hz and J = 14 and 5.5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.55 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.68 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.75 (mt, 1H: NCHCON); 6.18 (mt, 1H: exchangeable); from 6.80 to 7.05 (mf, 2H: CONH 2 ); 6.89 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.45 (mt, 20H: triphenylmethyl aromatic H - 4-chlorophenyl aromatic H and chromanyl H5); 7.67 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.12 (large d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carrx>nylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0,95 g, 1,18 mmole), de triéthylsilane (0,24 ml, 1,53 mmole), d'acide trifluoroacétique (4,51 ml, 59 mmoles) et de dichlorométhane (60 ml). Le produit bmt e.st purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : 72The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- carrx> nylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) - chroman-8-carboxamide (0.95 g, 1.18 mmol), triethylsilane (0.24 ml, 1.53 mmol), trifluoroacetic acid (4.51 ml, 59 mmol) and dichloromethane (60 ml ). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain : 72
- 0,21 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères A et B de N-[1(S)- carbamoy 1-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sxir le mélange des dexix diastéréoisomères 50-50 : de 2,05 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,16 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,60 à 4,80 (mt, IH : NCHCON) ; 7,07 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : IH du CONH2 et H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,55 à 7,70 et 7,78 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; de 7,55 à 7,70 (mt, IH : l'autre H du CONH2) ; 8,25 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -3,4 ± 0,4 (CH3OH, c=0,5)- 0.21 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers A and B of N- [1 (S) - carbamoy 1-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3 -mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a cream lyophilisate the characteristics of which are as follows: NMR spectrum H (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made if the mixture of dexix diastereoisomers 50-50: from 2.05 to 2.35 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.95 (mt, 2H: CH 2 S); 2.99 and 3.16 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.00 to 3.90 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); from 4.60 to 4.80 (mt, 1H: NCHCON); 7.07 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 5H: 1H of CONH 2 and aromatic H of 4-chlorophenyl); from 7.55 to 7.70 and 7.78 (2 mts, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); from 7.55 to 7.70 (mt, 1H: the other H of CONH 2 ); 8.25 (mt, 1H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 463 (M + H) + rotary power: α D 20 = -3.4 ± 0.4 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,09 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.09 g of the diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a cream lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. λU (400 MHz, (Œ^^SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 3,95 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,38 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,21 et 7,63 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,26 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4- chloro-phényle) ; 7,60 et 7,77 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH). 73NMR spectrum λ U (400 MHz, (Œ ^^ SO, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, IH each: ArCH 2 ); from 3.00 to 3.95 (mt : 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.38 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.71 (mt, 1H: NCHCON); 7.06 (t wide, J = 7.5 Hz, IH: H6 of chromanyl); 7.21 and 7.63 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.26 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz , 2H each: 4-chlorophenyl aromatic H); 7.60 and 7.77 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.23 (d, J = 7.5 Hz, IH: ArCONH). 73
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -40,4 + 0,8 (CH3OH, c=0,5)Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 463 (M + H) + rotary power: α D 20 = -40.4 + 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 11 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamideExample 11: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate deThe procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride
(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,17 g (4,7 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-méthoxyphénylalanine. On obtient(S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 1.17 g (4.7 mmol) of the hydrochloride of the methyl ester of (S) -4-methoxyphenylalanine. We obtain
1,05 g (95 %) de chlorhydrate de (S)-4-méthoxyphénylalanine-carboxamide sous forme de solide brique clair.1.05 g (95%) of (S) -4-methoxyphenylalanine-carboxamide hydrochloride in the form of a light brick solid.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=212 (M+NH,)+ , m/z=195 (M+H)+pic de baseMass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 212 (M + NH,) + , m / z = 195 (M + H) + base peak
On opère comme d.ans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cωorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphényl-mémyltWo-propylamino)-chroman-8- carboxylique, 0,51 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-méthoxyphénylalanine- carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit bmt (1,39 g) e-st purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour condxiire à 0,9 g (56,2 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,39 (mt, 2H : CH2S) ; 2,61 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 2,97 et 3,09 (2 dd, respectivement J = 14 et 7 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,54 (mt, IH : CHN de la 74The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [l (S) -carbamoyl- 2- (4-cωorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl -methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 1.25 g (2 mmol) of 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenyl-memyltWo-propylamino) -chroman- acid 8- carboxylic, 0.51 g (2.2 mmol) of (S) -4-methoxyphenylalanine-carboxamide hydrochloride, 0.30 g (2.2 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.62 ml (4 , 4 mmol) of triethylamine, 0.42 g (2.2 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodϋmide hydrochloride and 20 ml of dichloromethane. The bmt product (1.39 g) is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to condxiire to 0.9 g (56.2% ) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide cream meringue. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 383 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.41 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.80 to 2.05 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.39 (mt, 2H: CH 2 S); 2.61 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CH 2 N); 2.97 and 3.09 (2 dd, respectively J = 14 and 7 Hz and J = 14 and 5.5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.54 (mt, IH: CHN of the 74
propylamine) ; 3,68 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 3,74 et 3,75 (2 s, 3H en totalité : ArOCH3) ; de 4,15 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 6,20 (mt, IH: échangeable) ; de 6,75 à 7,00 (mf, 2H : CONH2) ; 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-méthoxy-phényle) ; 6,89 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 18H : H aromatiques du triphénylméthyle - H3 et H5 du 4- méthoxy-phényle et H5 du chromanyle) ; 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,10 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).propylamine); 3.68 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 3.74 and 3.75 (2 s, 3H in total: ArOCH 3 ); from 4.15 to 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.69 (mt, 1H: NCHCON); 6.20 (mt, 1H: exchangeable); from 6.75 to 7.00 (mf, 2H: CONH 2 ); 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-methoxy-phenyl); 6.89 (mt, 1H: H6 of chromanyl); 7.10 to 7.45 (mt, 18H: aromatic triphenylmethyl H - H3 and H5 of 4-methoxy-phenyl and H5 of chromanyl); 7.69 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.10 (broad d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthy 1) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthox phényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,9 g, 1,12 mmole), de triéthylsilane (0,23 ml, 1,46 mmole), d'acide trifluoroacétique (4,3 ml, 56 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'un mélange eaxi/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient:The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethy 1) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methox phenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylammo-3-triphenylmethylthio-propylamino) - chroman-8-carboxamide (0.9 g, 1.12 mmol), triethylsilane (0.23 ml, 1.46 mmol), trifluoroacetic acid (4.3 ml, 56 mmol) and dichloromethane (50 ml ). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with xm gradient from an eaxi / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain:
- 0,25 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,93 et 3,06 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : AxCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,62 (mt, IH : NCHCON) ; 6,87 et 7,20 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-méthoxy-phényle) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,14 et 7,57 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,60 et 7,82 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,20 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=459 (M+H)+ 75- 0.25 g of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a cream lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.00 to 2.35 (mf , 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 2.93 and 3.06 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: AxCH 2 ); 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.73 (s, 3H: ArOCH 3 ); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.62 (mt, 1H: NCHCON); 6.87 and 7.20 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-methoxy-phenyl aromatic H); 7.06 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.14 and 7.57 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.60 and 7.82 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.20 (mt, 1H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 459 (M + H) + 75
analyse élémentaire : C23H30N4O4S, 2,2CF3C02H, l,0H2O :elementary analysis: C2 3 H 30 N 4 O 4 S, 2,2CF 3 C0 2 H, l, 0H 2 O:
Calculé (%) : C = 45,24 ; H = 4,74 ; F = 17,24 ; N = 7,70 ; S = 4,41 Trouvé (%) : C = 45,37 ; H = 4,10 ; F = 17,41 ; N = 7,64 ; S = 3,97 pouvoir rotatoire : αD 20 = +48,0 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5) - 0,23 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-am o-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,93 et 3,06 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, IH : NCHCON) ; 6,87 et de 7,10 à 7,20 (respectivement d, J = 8 Hz et mt, 2H chacun : H aromatiques du 4-méthoxy-phényle) ; 7,07 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,20 et de 7,55 à 7.65 (2 mts, IH chacun : CONH2) ; de 7,55 à 7,65 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,21 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=459 (M+H)+ analyse élémentaire : C23H3oN4θ4S, 2,2CF3C02H, 1,4H20 :Calculated (%): C = 45.24; H = 4.74; F = 17.24; N = 7.70; S = 4.41 Found (%): C = 45.37; H = 4.10; F = 17.41; N = 7.64; S = 3.97 rotary power: α D 20 = +48.0 ± 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5) - 0.23 g of the diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl- 2- (4-methoxyphenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -am o-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a cream lyophilisate the characteristics of which are following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 2.93 and 3.06 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.73 (s, 3H: ArOCH 3 ); 4.30 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.67 (mt, 1H: NCHCON); 6.87 and 7.10 to 7.20 (respectively d, J = 8 Hz and mt, 2H each: H aromatic 4-methoxy-phenyl); 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.20 and from 7.55 to 7.65 (2 mts, 1H each: CONH2); from 7.55 to 7.65 and 7.81 (respectively mt and d broad, J = 7.5 Hz, IH each: H5 and H7 of chromanyl); 8.21 (d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 459 (M + H) + elemental analysis: C 2 3H 3 oN4θ 4 S, 2.2CF 3 C0 2 H, 1.4H 2 0:
Calculé (%) : C = 44,80 ; H = 4,80 ; F = 17,07 ; N = 7,63 ; S = 4,36 Trouvé (%) : C = 44,78 ; H = 3,78 ; F = 17,17 ; N = 7,44 ; S = 3,83 pouvoir rotatoire : αD 20 = -45,0 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5)Calculated (%): C = 44.80; H = 4.80; F = 17.07; N = 7.63; S = 4.36 Found (%): C = 44.78; H = 3.78; F = 17.17; N = 7.44; S = 3.83 rotary power: α D 20 = -45.0 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 12 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamideExample 12: Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,26 g (5,4 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-fluorophénylalanine. On obtient 1,22 g 76The procedure is as in Example 10 for the preparation of (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride, but starting from 1.26 g (5.4 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (S) -4-fluorophenylalanine. 1.22 g are obtained 76
(100 %) de chlorhydrate de (S)-4-fluorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide brun ro.se.(100%) hydrochloride of (S) -4-fluorophenylalanine-carboxamide in the form of a brown solid ro.se.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=200 (M+NIL)+ , m/z=183 (M+H)+ pic de baseMass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 200 (M + NIL) + , m / z = 183 (M + H) + base peak
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cWorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmémyllMopropyl-amino)-chroman-8- carboxylique, 0,48 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-fluorophénylalanine- carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit bmt e.st purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volximes) pour conduire à 0,82 g (51,9 %) de N-[l(S)-c^bamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème.The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl- 2- (4-cWorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio - propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 1.25 g (2 mmol) of 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmémyllMopropyl-amino) -chroman-8-carboxylic acid, 0.48 g (2.2 mmol) (S) -4-fluorophenylalanine-carboxamide hydrochloride, 0.30 g (2.2 mmol) 1-hydroxy-benzotriazole, 0.62 ml (4.4 mmol) of triethylamine, 0.42 g (2.2 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodϋmide hydrochloride and 20 ml of dichloromethane. The bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (99/1 in volximes) to yield 0.82 g (51.9%) of N- [l (S) -c ^ bamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue .
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,40 (s large, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,70 à 3,70 (mt : les 6H correspondant aux CH2N - ArCH2 - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,40 à 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; de 6,75 à 6,95 (mt, 2H : NHCOO et H6 du chromanyle) ; de 6,95 à 7,40 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-fluoro-phényle - H5 du chromanyle et IH du CONH2) ; de 7,40 à 7,75 (mt, 2H : H7 du chromanyle et l'autre H du CONH2) ; de 8,20 à 8,35 (mt, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.40 (broad s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.70 to 1.95 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.20 to 2.40 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.70 to 3.70 (mt: 6H corresponding to CH 2 N - ArCH 2 - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); from 4.40 to 4.75 (mt, 1H: NCHCON); from 6.75 to 6.95 (mt, 2H: NHCOO and H6 of chromanyl); from 6.95 to 7.40 (mt, 21H: H aromatics of triphenylmethyl - H aromatics of 4-fluoro-phenyl - H5 of chromanyl and 1H of CONH 2 ); from 7.40 to 7.75 (mt, 2H: H7 of chromanyl and the other H of CONH 2 ); from 8.20 to 8.35 (mt, 1H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- 77The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- 77
carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylam o)-chroman-8-carboxamide (0,8 g, 1,01 mmole), de triéthylsilane (0,21 ml, 1,32 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,88 ml, 50,7 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'un mélange eaxi/acétonitrile contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :carbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylam o) -chroman-8-carboxamide (0.8 g, 1.01 mmol), triethylsilane (0.21 ml, 1.32 mmol), trifluoroacetic acid (3.88 ml , 50.7 mmol) and dichloromethane (50 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with xm gradient from an eaxi / acetonitrile mixture containing 0.1% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,11 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluoroρhényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (Œ^SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,90 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 2,98 et- 0.11 g of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluoroρhenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a cream lyophilisate, the characteristics of which are as follows: NMR spectrum * H (400 MHz, (Œ ^ SO, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.95 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.90 to 3.90 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN propylamine); 2.98 and
3.11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 4,30 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,66 (mt, IH : NCHCON) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,31 (2 dd, respectivement J = 9 et 8 Hz et J = 8 et 6 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-fluoro-phényle) ; 7,18 et 7,61 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,55 à 7,65 et 7,78 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,22 (mt, IH : ArCONH).3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, IH each: ArCH 2 ); 4.30 to 4.45 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.66 (mt, 1H: NCHCON); 7.06 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.13 and 7.31 (2 dd, respectively J = 9 and 8 Hz and J = 8 and 6 Hz, 2H each: 4-fluoro-phenyl aromatics); 7.18 and 7.61 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); from 7.55 to 7.65 and 7.78 (respectively mt and d broad, J = 7.5 Hz, IH each: H5 and H7 of chromanyl); 8.22 (mt, 1H: ArCONH).
Spectre de masse : IS, m/z=447 (M+H)+pic de base, m/z=341 (M-C3H9N2S)+ pouvoir rotatoire : αD 20 ≈ +43,1 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5).Mass spectrum: IS, m / z = 447 (M + H) + base peak, m / z = 341 (MC 3 H 9 N 2 S) + rotary power: α D 20 ≈ +43.1 ± 0, 9 (CH 3 OH, c = 0.5).
- 0,14 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 2,98 et- 0.14 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a cream lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.10 to 2.35 ( mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.95 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.95 to 3.90 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 2.98 and
3.12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,06 (t 783.12 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, IH each: ArCH 2 ); 4.30 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.71 (mt, 1H: NCHCON); 7.06 (t 78
large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,27 (respectivement t, J = 8 Hz et dd, J = 8 et 6 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-fluoro-phényle) ; 7,20 et 7,62 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,55 à 7,65 et 7,77 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : IS, m/z=447 (M+H)+ pic de base, m/z=341 (M-C3H9N2S)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -41,2 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5).large, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.13 and 7.27 (respectively t, J = 8 Hz and dd, J = 8 and 6 Hz, 2H each: 4-fluoro-phenyl aromatic H); 7.20 and 7.62 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); from 7.55 to 7.65 and 7.77 (respectively mt and d broad, J = 7.5 Hz, IH each: H5 and H7 of chromanyl); 8.23 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: IS, m / z = 447 (M + H) + base peak, m / z = 341 (MC 3 H 9 N 2 S) + rotary power: α D 20 = -41.2 ± 0, 8 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 13 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate deEXAMPLE 13 Preparation of the Diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide The procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride
(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,29 g (4,95 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-nitrophénylalanine. On obtient 1,05 g (86 %) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine-carboxamide sous forme de solide brique. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=227 (M+NH4)+ pic de base, m/z=210 (M+H)+ (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 1.29 g (4.95 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (S) -4-nitrophenylalanine. 1.05 g (86%) of (S) -4-nitrophenylalanine-carboxamide hydrochloride are obtained in the form of a brick solid. Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 227 (M + NH 4 ) + base peak, m / z = 210 (M + H) +
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino- 3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarrx>nylammo-3-triphénylméthylthicHpropylamino)-chroman-8- carboxylique, 0,54 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine- carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-(diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec x mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,75 g (46 %) de N-[l(S)-c∑ιrbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. 79The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [l (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino- 3-triphenyl-methylthio - propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 1.25 g (2 mmol) of 4- (2 (R) -tert-butoxycarrx acid> nylammo-3-triphenylmethylthicHpropylamino) -chroman-8-, 0.54 g (2.2 mmol) (S) -4-nitrophenylalanine-carboxamide hydrochloride, 0.30 g (2.2 mmol) 1-hydroxy-benzotriazole, 0.62 ml (4.4 mmol) of triethylamine, 0.42 g (2.2 mmol) of 1- (3- (dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodϋmide hydrochloride and 20 ml of dichloromethane. The crude product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with x mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to yield 0.75 g (46%) of N- [l (S) -c∑ιrbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] -4 - (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue. 79
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO dό, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO dό, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1,40 (s large, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,70 (mt : les 6H correspondant aux CH2N - 44ArCH2 - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,50 à 4,85 (mt, IH : NCHCON) ; de 6,75 à 7,00 (mt, 2H : NHCOO et H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 17H : H aromatiques du triphénylméthyle - H5 du chromanyle et IH du CONH2) ; de 7,50 à 7,75 (mt, 4H : H2 et H6 du 4-nitro-phényle - H7 du chromanyle et l'autre H du CONH2) ; de 8,05 à 8,45 (mt, IH : ArCONH) ; 8,18 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-nitro-phényle).1.40 (broad s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.70 to 1.95 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.20 to 2.40 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.95 to 3.70 (mt: 6H corresponding to CH 2 N - 44ArCH 2 - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.50 to 4.85 (mt, 1H: NCHCON); from 6.75 to 7.00 (mt, 2H: NHCOO and H6 of chromanyl); from 7.15 to 7.40 (mt, 17H: aromatic triphenylmethyl H - H5 of chromanyl and 1H of CONH 2 ); from 7.50 to 7.75 (mt, 4H: H2 and H6 of 4-nitro-phenyl - H7 of chromanyl and the other H of CONH 2 ); 8.05 to 8.45 (mt, 1H: ArCONH); 8.18 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-nitro-phenyl).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylamino-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,75 g, 0,92 mmole), de triéthylsilane (0,19 ml, 1,19 mmole), d'acide trifluoroacétiqueThe procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman- 8-carboxamide (0.75 g, 0.92 mmol), triethylsilane (0.19 ml, 1.19 mmol), trifluoroacetic acid
(3,52 ml, 46 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'un mélange eaxi/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :(3.52 ml, 46 mmol) and dichloromethane (50 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with xm gradient from an eaxi / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,18 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]- 4-(2(R)-amino-3-mercapto-ρropylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.18 g of the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] - 4- (2 (R) -amino-3-mercapto-ρropylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a yellow lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2J5 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,14 et 3,28 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,77 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,25 et 7,67 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,58 et 8,19 (2 dd, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-nitro- 801 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2J5 to 2.95 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.95 to 3.90 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.14 and 3.28 (2 dd, respectively J = 14 and 9 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.77 (mt, 1H: NCHCON); 7.05 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.25 and 7.67 (2 sec broad, 1 H each: CONH 2 ); 7.58 and 8.19 (2 dd, J = 8 Hz, 2H each: Aromatic H of 4-nitro- 80
phényle) ; de 7,50 à 7,65 et 7,74 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,29 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : IS, m/z=474 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27N505S, 2,5CF3C02H, 1,5H20 : Calculé (%) : C = 41,28 ; H = 4,17 ; F = 18,14 ; N = 8,91 ; S = 4,08phenyl); from 7.50 to 7.65 and 7.74 (respectively mt and d broad, J = 7.5 Hz, IH each: H5 and H7 of chromanyl); 8.29 (mt, 1H: ArCONH). Mass spectrum: IS, m / z = 474 (M + H) + elementary analysis: C 22 H 27 N 5 0 5 S, 2.5CF 3 C0 2 H, 1.5H 2 0: Calculated (%): C = 41.28; H = 4.17; F = 18.14; N = 8.91; S = 4.08
Trouvé (%) : C = 41,58 ; H = 3,84 ; F = 17,81 ; N = 8,77 ; S = 3,65 pouvoir rotatoire : αD 20 = +25,7 + 0,7 (CH3OH, c=0,5)Found (%): C = 41.58; H = 3.84; F = 17.81; N = 8.77; S = 3.65 rotary power: α D 20 = +25.7 + 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,15 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]- 4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât jaxme dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.15 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -ethyl] - 4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a jaxme lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (Œ>3)2SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,13 et 3,28 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 4,39 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,81 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,28 et 7,69 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,53 et 8,18 (2 dd, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-nitro-phényle) ; 7,61 et 7,74 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,31 (mt, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (Œ> 3) 2SO, d in ppm): from 2.10 to 2.35 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.95 (mt, 2H: CH 2 S); from 2.95 to 3.90 (mt: the 4H corresponding to CH2N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 3.13 and 3.28 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 4.39 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.81 (mt, 1H: NCHCON); 7.05 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.28 and 7.69 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.53 and 8.18 (2 dd, J = 8 Hz, 2H each: 4-nitro-phenyl aromatic H); 7.61 and 7.74 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.31 (mt, 1H: ArCONH).
Spectre de masse : IS, m/z=474 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27N5O5S, 2,5CF3C02H, 1,5H20 :Mass spectrum: IS, m / z = 474 (M + H) + elemental analysis: C22H 27 N 5 O 5 S, 2.5CF 3 C0 2 H, 1.5H 2 0:
Calculé (%) : C = 41,28 ; H = 4,17 ; F = 18,14 ; N = 8,91 ; S = 4,08 Trouvé (%) : C = 41,55 ; H = 3,58 ; F = 17,60 ; N = 8,93 ; S = 3,62 pouvoir rotatoire : αD 20 = -54,7 + 1,0 (CH3OH, c=0,5)Calculated (%): C = 41.28; H = 4.17; F = 18.14; N = 8.91; S = 4.08 Found (%): C = 41.55; H = 3.58; F = 17.60; N = 8.93; S = 3.62 rotary power: α D 20 = -54.7 + 1.0 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 14 : préparation des diastéréoisomères de N-Il(S)-carbamoyl-2-(4- hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- car-boxamide 81Example 14: Preparation of the diastereoisomers of N-Il (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- car- boxamide 81
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate deThe procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride
(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 2 g (8,6 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-hydroxyphénylalanine. On obtient 1,9 g(S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 2 g (8.6 mmol) of the hydrochloride of the methyl ester of (S) -4-hydroxyphenylalanine. We obtain 1.9 g
(100 %) de chlorhydrate de (S)-4-hydrox phénylalanine-carboxamide sous forme de solide blanc.(100%) (S) -4-hydrox phenylalanine-carboxamide hydrochloride in the form of a white solid.
Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=198 (M+NR,)* , m/z=181 (M+H)+pic de baseMass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 198 (M + NR,) *, m / z = 181 (M + H) + base peak
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-( cWorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triρhényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,0 g (1,6 mmole) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino-chroman-8- carboxylique, 0,38 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-hydroxyphénylalanine- c-arboxamide, 0,24 g (1,76 mmole) de 1-hydroxy-benzo-triazole, 0,50 ml (3,53 mmoles) de triéthylamine, 0,34 g (1,76 mmole) de chlorhydrate de l-(3- (diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorométhane. Le produit bmt est pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) poxir conduire à 0,46 g (36,5 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-1riphénylméthyltWo-propylaπιino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13 à une température de 333 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,37 et 2,47 (2 dd, J = 12 et 5,5 Hz, 2H : CH2S) ; de 2,60 à 2,85 (mt, 2H : CH2N) ; 3,09 et 3,25 (2 mts, 2H : ArCH2) ; de 3,60 à 3,75 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,05 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,50 à 4,70 (mt, IH : NHCOO) ; 4,85 (mt, IH : NCHCON) ; de 5,00 à 5,50 et de 5,80 à 6,30 (2 mfs étalés, IH chacun : CONH2) ; 6,76 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-hydroxy-phényle) ; 7,04 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 18H : H aromatiques du triphénylméthyle - H2 et H6 du 4-hydroxy-phényle et H5 du chromanyle) ; 8,05 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; de 8,10 à 8,25 (mt, IH : ArCONH). 82The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [l (S) -carbamoyl- 2- (cWorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triρhenyl-methylthio-propylamino ) -chroman-8-carboxamide, but from 1.0 g (1.6 mmol) of 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl-amino-chroman-8-carboxylic acid, 0 , 38 g (2.2 mmol) of (S) -4-hydroxyphenylalanine- c-arboxamide hydrochloride, 0.24 g (1.76 mmol) of 1-hydroxy-benzo-triazole, 0.50 ml (3, 53 mmol) of triethylamine, 0.34 g (1.76 mmol) of 1- (3- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 15 ml of dichloromethane. The bmt product is pxirified by flash chromatography on a silica column eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) poxir lead to 0.46 g (36.5%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl ] -4- (2 (R) -tert- butoxycarbonylammo-3-1riphenylmethyltWo-propylaπιino) -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue. 1 H NMR center (400 MHz, CDC1 3 at a temperature of 333 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.44 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.80 to 2.00 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.37 and 2.47 (2 dd, J = 12 and 5.5 Hz, 2H: CH 2 S); from 2.60 to 2.85 (mt, 2H: CH 2 N); 3.09 and 3.25 (2 mts, 2H: ArCH 2 ); from 3.60 to 3.75 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.05 to 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.50 to 4.70 (mt, 1H: NHCOO); 4.85 (mt, 1H: NCHCON); from 5.00 to 5.50 and from 5.80 to 6.30 (2 mfs spread, IH each: CONH 2 ); 6.76 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-hydroxyphenyl); 7.04 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.50 (mt, 18H: aromatic triphenylmethyl H - H2 and H6 of 4-hydroxyphenyl and H5 of chromanyl); 8.05 (mt, 1H: H7 of chromanyl); from 8.10 to 8.25 (mt, 1H: ArCONH). 82
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,46 g, 0,59 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,76 mmole), d'acide trifluoroacétique (2,24 ml, 29 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman- 8-carboxamide (0.46 g, 0.59 mmol), triethylsilane (0.12 ml, 0.76 mmol), trifluoroacetic acid (2.24 ml, 29 mmol) and dichloromethane (30 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with xm gradient from a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,13 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.13 g of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,80 (mt, 2H : CH2S) ; 2,87 et 3,00 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,37 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,58 (mt, IH : NCHCON) ; 6,68 et 7,06 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-hydroxy-phényle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; 7,12 et 7,54 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,58 et 7,80 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,19 (mt, IH : ArCONH) ; 9,23 (mf, IH : ArOH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=445 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H28N405S, 2CF3C02H, 2H20 :NMR spectrum * H (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.00 to 2.30 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.80 (mt, 2H: CH 2 S); 2.87 and 3.00 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.37 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.58 (mt, 1H: NCHCON); 6.68 and 7.06 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-hydroxyphenyl aromatic H); 7.00 to 7.10 (mt, 1H: H6 of chromanyl); 7.12 and 7.54 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.58 and 7.80 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.19 (mt, 1H: ArCONH); 9.23 (mf, 1H: ArOH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 445 (M + H) + elemental analysis: C 22 H 28 N 4 0 5 S, 2CF 3 C0 2 H, 2H 2 0:
Calculé (%) : C = 44,06 ; H = 4,84 ; F = 16,09 ; N = 7,91 ; S = 4,52 Trouvé (%) : C = 44,13 ; H = 4,35 ; F = 16,05 ; N = 7,78 ; S = 4,56 pouvoir rotatoire : D 20 = +51,2 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5)Calculated (%): C = 44.06; H = 4.84; F = 16.09; N = 7.91; S = 4.52 Found (%): C = 44.13; H = 4.35; F = 16.05; N = 7.78; S = 4.56 rotary power: D 20 = +51.2 ± 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,12 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 83- 0.12 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 83
Spectre de R.M.N. λU (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,95 à 2,30 (mf étalé, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,87 et 3,00 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,62 (mt, IH : NCHCON) ; 6,67 et 7,03 (2 d, J = 8,5 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-hydroxy- phényle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,55 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,58 et 7,78 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,20 (mt, IH : ArCONH) ; 9,22 (massif, IH : ArOH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=445 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H28N405S, 2,5CF3C02H, 2,4H20 : Λ U NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.95 to 2.30 (spread mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.70 to 2.85 (mt, 2H: CH 2 S); 2.87 and 3.00 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.62 (mt, 1H: NCHCON); 6.67 and 7.03 (2 d, J = 8.5 Hz, 2H each: 4-hydroxyphenyl aromatic H); 7.00 to 7.10 (mt, 1H: H6 of chromanyl); 7.13 and 7.55 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.58 and 7.78 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.20 (mt, 1H: ArCONH); 9.22 (clump, 1H: ArOH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 445 (M + H) + elemental analysis: C 22 H 28 N 4 0 5 S, 2.5CF 3 C0 2 H, 2.4H 2 0:
Calculé (%) : C = 41,96 ; H = 4,60 ; F = 18,44 ; N = 7,25 ; S = 4,15 Trouvé (%) : C = 41,84 ; H = 4,07 ; F = 18,42 ; N = 6,92 ; S = 3,92 pouvoir rotatoire : αD 20 = -41,7 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5) Exemple 15 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4- dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamideCalculated (%): C = 41.96; H = 4.60; F = 18.44; N = 7.25; S = 4.15 Found (%): C = 41.84; H = 4.07; F = 18.42; N = 6.92; S = 3.92 rotary power: α D 20 = -41.7 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5) Example 15: preparation of diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (3,4- dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1 g (3,5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-3,4-dichlorophénylalanine. On obtient 0,7 g (74 %) de chlorhydrate de (S)-3,4-dichlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide ocre jaune. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=250 (M+NKL,)* pic de base, m/z=233 (M+H)+ The procedure is as in Example 10 for the preparation of (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride, but starting from 1 g (3.5 mmol) of hydrochloride of the (S) -3 methyl ester , 4-dichlorophenylalanine. 0.7 g (74%) of (S) -3,4-dichlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride is obtained in the form of a yellow ocher solid. Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 250 (M + NKL,) * base peak, m / z = 233 (M + H) +
On opère comme dans l'exemple 10 poxir la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cωorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarlx3nylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,7 g (1,12 mmole) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chrOman-8- carboxylique, 0,33 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de (S)-3,4-dichlorophénylalanine- carboxamide, 0,16 g (1,23 mmole) de 1-hydroxybenzo-triazole, 0,35 ml (2,47 mmoles) 84The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [l (S) -carbamoyl- 2- (4-cωorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarlx3nylamino-3-triphenyl-methylthio - propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.7 g (1.12 mmol) of 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chrOman-8- acid carboxylic acid, 0.33 g (1.23 mmol) of (S) -3,4-dichlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride, 0.16 g (1.23 mmol) of 1-hydroxybenzo-triazole, 0.35 ml (2 , 47 mmol) 84
de triéthylamine, 0,24 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de l-(3-(diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 1,0 g de N-[1(S)- carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle utili,sée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.of triethylamine, 0.24 g (1.23 mmol) of 1- (3- (dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodϋmide hydrochloride and 15 ml of dichloromethane. 1.0 g of N- [1 (S) - carbamoyl is obtained. -2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a pale yellow meringue used without additional purification in the later steps.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :1H NMR spectrum (400 MHz, CDC1 3 , d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1,43 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,10 (mt , 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,25 à 2,85 (mt, 4H : CH2S et CH2N) ; de 3,00 à 3,30 (mt, 2H : ArCH2) ; de 3,60 à 3,80 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,55 à 4,70 (mt, IH : NHCOO) ; 4,91 (mt, IH : NCHCON) ; 5,31 et 6,26 (2 mfs, IH chacun : CONH2) ; 6,97 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 19H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 3-4-chloro-phényle et H5 du chromanyle); 8,05 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,30 (mt, IH : ArCONH).1.43 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.75 to 2.10 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.25 to 2.85 (mt, 4H: CH 2 S and CH 2 N); 3.00 to 3.30 (mt, 2H: ArCH 2 ); from 3.60 to 3.80 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.15 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.55 to 4.70 (mt, 1H: NHCOO); 4.91 (mt, 1H: NCHCON); 5.31 and 6.26 (2 mfs, 1H each: CONH 2 ); 6.97 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.50 (mt, 19H: H aromatics of triphenylmethyl - H aromatics of 3-4-chlorophenyl and H5 of chromanyl); 8.05 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.30 (mt, 1H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,5 g, 0,60 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,77 mmole), d'acide trifluoro-acétiqueThe procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert- butoxycarbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman- 8-carboxamide (0.5 g, 0.60 mmol), triethylsilane (0.12 ml, 0.77 mmol), trifluoroacetic acid
(2,28 ml, 30 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit bmt est pxirifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :(2.28 ml, 30 mmol) and dichloromethane (30 ml). The bmt product is pxirified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.03 g of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman -8-carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 3,00 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 4,00 85NMR spectrum H (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.90 to 2.20 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 3.00 and 3.13 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.15 to 4.00 85
(mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 4,36 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,70 (mt, IH : NCHCON) ; 7,01 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; 7,21 (s large, IH : IH du CONH2) ; 7,28 (d large, J = 8 Hz, IH : IH du 3,4-dichloro-phényle) ; de 7,50 à 7,65 (mt, 3H : l'autre H du CONH2 et 2H du 3,4-dichloro-phényle) ; de 7,50 à 7,65 et 7,71 (respectivement mt et d large, J = 8 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).(mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); 4.36 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.70 (mt, 1H: NCHCON); 7.01 (mf, 1H: H6 of chromanyl); 7.21 (broad s, 1H: 1H of CONH 2 ); 7.28 (broad d, J = 8 Hz, 1H: 1H of 3,4-dichlorophenyl); from 7.50 to 7.65 (mt, 3H: the other H of CONH 2 and 2H of 3,4-dichlorophenyl); from 7.50 to 7.65 and 7.71 (respectively mt and d broad, J = 8 Hz, IH each: H5 and H7 of chromanyl); 8.25 (wide d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=497 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H26C12N403S, 2,5CF3C02H : Calculé (%) : C = 41,44 ; H = 3,67 ; N = 7,16 ; S = 4,10Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 497 (M + H) + elementary analysis: C 22 H 26 C1 2 N 4 0 3 S, 2,5CF 3 C0 2 H: Calculated (%): C = 41.44; H = 3.67; N = 7.16; S = 4.10
Trouvé (%) : C = 41,41 ; H = 3,35 ; N = 7,25 ; S = 4,07 pouvoir rotatoire : αD 20 = +26,0 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5)Found (%): C = 41.41; H = 3.35; N = 7.25; S = 4.07 rotary power: α D 20 = +26.0 ± 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,04 g du mélange 65/35 des 2 diastéréoisomères A et B de N-[1(S)- carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.04 g of the 65/35 mixture of the 2 diastereoisomers A and B of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino- 3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide in the state of ditrifluoroacetate in the form of white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 65-35 : de 1,90 à 2,25 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,05 à 3,20 (respectivement dd, J = 14 et 8 Hz et mt, IH chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 4,10 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,65 à 4,80 (mt, IH : NCHCON) ; 7,02 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,75 (mt, 7H : H aromatiques du 3,4-dichloro-phényle - H5 et H7 du chromanyle et CONH2) ; 8,26 et 8,31 (2 d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).NMR spectrum H (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 65-35: from 1.90 to 2.25 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 2.99 and 3.05 to 3.20 (respectively dd, J = 14 and 8 Hz and mt, 1 H each: ArCH 2 ); from 3.15 to 4.10 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); from 4.65 to 4.80 (mt, 1H: NCHCON); 7.02 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.20 to 7.75 (mt, 7H: aromatic 3,4-dichlorophenyl H - H5 and H7 of chromanyl and CONH 2 ); 8.26 and 8.31 (2 d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=497 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -16,2 + 0,7 (CH3OH, c=0,5) 86Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 497 (M + H) + rotary power: α D 20 = -16.2 + 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5) 86
Exemple 16 : préparation des diastéréoisomères de N-Il(S)-cai"bamoyl-2-(4- méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-Example 16: Preparation of the diastereoisomers of N-Il (S) -cai "bamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-
.carboxamide.carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino- 3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,54 g (0,87 mmole) d'acide 4-(2-(R)-tert-butoxycarlκ)nylammo-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chroman-8- carboxylique, 0,20 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-4- méthylphénylalanine, 0,12 g (0,87 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,25 ml (1,74 mmole) de triéthylamine, 0,17 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 10 ml de dichlorométhane. Le produit bmt (0,68 g) est pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,58 g (84 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- mémylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphénylméthylthio- ρropylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue.The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [l (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino- 3-triphenyl-methylthio - propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.54 g (0.87 mmol) of 4- (2- (R) -tert-butoxycarlκ) nylammo-3-triphenylmethylthiopropyl-amino) -chroman acid Carboxylic, 0.20 g (0.87 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (S) -4- methylphenylalanine, 0.12 g (0.87 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0, 25 ml (1.74 mmol) of triethylamine, 0.17 g (0.87 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 10 ml of dichloromethane. The bmt product (0.68 g) is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane to yield 0.58 g (84%) of N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4 - memylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphenylmethylthio- ρropylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :1H NMR spectrum (400 MHz, CDC1 3 , d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 1,84 et 1,96 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,85 (mt, 4H : CH2S et CH2N) ; 2,32 (s, 3H : CH3 du tolyle) ; 3,18 (d, J = 6 Hz, ArCH2) ; de 3,60 à 3,80 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,74 (mt, 3H : COOCH3) ; de 4,10 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,64 (mt, IH : NHCOO) ; 5,05 (mt, IH : NCHCOO) ; 6,95 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,00 à 7,50 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du tolyle et H5 du chromanyle) ; 8,08 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,37 (d large, J = 7 Hz, IH : ArCONH) .1.44 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); 1.84 and 1.96 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); from 2.30 to 2.85 (mt, 4H: CH 2 S and CH 2 N); 2.32 (s, 3H: tolyl CH 3 ); 3.18 (d, J = 6 Hz, ArCH 2 ); from 3.60 to 3.80 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); 3.74 (mt, 3H: COOCH 3 ); from 4.10 to 4.30 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.64 (mt, 1H: NHCOO); 5.05 (mt, 1H: NCHCOO); 6.95 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.00 to 7.50 (mt, 20H: H aromatics of triphenylmethyl - H aromatics of tolyl and H5 of chromanyl); 8.08 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.37 (large d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH).
0,58 g (0,73 mmole) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthylρhényl)-éthyl]- 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylmémylthio-propylamino)-chroman-8- carboxamide en solution dans 1,2 ml de méthanol ammoniacal 6N sont chauffés en autoclave à 50°C pendant 48 hexires. Après refroidissement à xme températxire voisine 870.58 g (0.73 mmol) of N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-methylρhenyl) -ethyl] - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmémylthio-propylamino) -chroman-8- carboxamide in solution in 1.2 ml of 6N ammoniacal methanol are heated in an autoclave at 50 ° C. for 48 hexires. After cooling to a neighboring temperature 87
de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression rédxiite et le résidu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 0,17 g (30 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune.at 20 ° C, the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue purified by flash chromatography on a silica column using xm mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) as eluent. 0.17 g (30%) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmethylthio) is thus obtained. -propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a yellow meringue.
Spectre de masse : LSIMS, m/z=785 (M+H)+ , m/z=541 (M-d9Hι6)+ , m z=243 (Cι Hi5 +) pic de baseMass spectrum: LSIMS, m / z = 785 (M + H) + , m / z = 541 (Md 9 Hι 6 ) + , mz = 243 (Cι Hi 5 + ) base peak
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,17 g, 0,22 mmole), de triéthylsilane (0,05 ml, 0,28 mmole), d'acide trifluoroacétique (0,83 ml, 10,8 mmoles) et de dichlorométhane (10 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec x gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman- 8-carboxamide (0.17 g, 0.22 mmol), triethylsilane (0.05 ml, 0.28 mmol), trifluoroacetic acid (0.83 ml, 10.8 mmol) and dichloromethane (10 ml ). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with x gradient from a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)- éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.03 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) - ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman -8-carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,28 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,95 et 3,07 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,37 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,64 (mt, IH : NCHCON) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,11 et 7,17 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du tolyle) ; 7,15 et 7,59 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,60 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,21 (mt, IH : ArCONH). 881 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 2.00 to 2.35 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.28 (s, 3H: ArCH 3 ); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 2.95 and 3.07 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); from 3.10 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.37 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.64 (mt, 1H: NCHCON); 7.06 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.11 and 7.17 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: Tolyl aromatic H); 7.15 and 7.59 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.60 and 7.81 (respectively mt and d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.21 (mt, 1H: ArCONH). 88
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=443 (M+H)+ pouvoir rotatoire : D 20 = +14,8 + 0,8 (CH3OH, c=0,5)Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 443 (M + H) + rotary power: D 20 = +14.8 + 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,03 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.03 g of the diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,27 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,94 et 3,07 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 7,5 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 5H : IH du CONH2 et H aromatiques du tolyle) ; de 7,55 à 7,65 et 7,78 (2 mts, IH chacun: H5 et H7 du chromanyle) ; 7,59 (s large, IH : l'autre H du CONH2) ; 8,22 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.95 to 2.35 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.27 (s, 3H: ArCH 3 ); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 2.94 and 3.07 (2 dd, respectively J = 13.5 and 7.5 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); from 3.10 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); from 4.25 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 7.05 (mf, 1H: H6 of chromanyl); from 7.05 to 7.20 (mt, 5H: 1H of CONH 2 and aromatic H of tolyl); from 7.55 to 7.65 and 7.78 (2 mts, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 7.59 (broad s, 1 H: the other H of CONH 2 ); 8.22 (d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=443 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -34,9 + 0,9 (CH3OH, c=0,5)Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 443 (M + H) + rotary power: α D 20 = -34.9 + 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 17 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamideExample 17: Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate deThe procedure is as in Example 10 for the preparation of hydrochloride
(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 0,78 g (2,65 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-bromophénylalanine. On obtient 0,72 g(S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but from 0.78 g (2.65 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (S) -4-bromophenylalanine. We obtain 0.72 g
(97 %) de chlorhydrate de (S)-4-bromophénylalanine-carboxamide sous forme de solide jaxme.(97%) (S) -4-bromophenylalanine-carboxamide hydrochloride in the form of a jaxme solid.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=260 (M+NH,)+ pic de base, m/z=243 (M+H)+ Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 260 (M + NH,) + base peak, m / z = 243 (M + H) +
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cωorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- 89The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [l (S) -carbamoyl- 2- (4-cωorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio - 89
propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,9 g (1,44 mmole) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmé yltWopropyl-amino)-chroman-8- carboxylique, 0,44 g (1,59 mmole) de chlorhydrate de (S)-4-bromophénylalanine- carboxamide, 0,21 g (1,59 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,45 ml (3,17 mmoles) de triéthylamine, 0,30 g (1,59 mmole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 1,04 g de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-bromophényl) -éthyl]-4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3- triphénylméthyltMo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2 SO d6 à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; 2,63 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,02 et 3,16 (2 dd, respectivement J = 4 et 7,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,56 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,69 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,76 (mt, IH : NCHCON) ; 6,21 (mt, IH : échangeable) ; de 6,80 à 7,05 (mf, 2H : CONH2) ; 6,90 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,68 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,13 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.9 g (1.44 mmol) of 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmé yltWopropyl-amino) -chroman-8- acid carboxylic, 0.44 g (1.59 mmol) (S) -4-bromophenylalanine-carboxamide hydrochloride, 0.21 g (1.59 mmol) 1-hydroxy-benzotriazole, 0.45 ml (3.17 mmol) of triethylamine, 0.30 g (1.59 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 15 ml of dichloromethane. 1.04 g of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethyltMo-propylamino) -chroman are obtained -8-carboxamide in the form of a cream meringue used without additional purification in the subsequent steps. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 at a temperature of 383 K, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50: 1.42 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.80 to 2.00 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.40 (mt, 2H: CH 2 S); 2.63 (broad d, J = 6 Hz, 2H: CH 2 N of propylamine); 3.02 and 3.16 (2 dd, respectively J = 4 and 7.5 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.56 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.69 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.10 to 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.76 (mt, 1H: NCHCON); 6.21 (mt, 1H: exchangeable); from 6.80 to 7.05 (mf, 2H: CONH 2 ); 6.90 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.50 (mt, 21H: H aromatics of triphenylmethyl - H aromatics of phenyl and H5 of chromanyl); 7.68 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.13 (large d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carb nylamino-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide (1,04 g, 1,2 mmole), de triéthylsilane (0,25 ml, 1,59 mmole), d'acide trifluoroacétiqueThe procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- carb nylamino-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman -8-carboxamide (1.04 g, 1.2 mmol), triethylsilane (0.25 ml, 1.59 mmol), trifluoroacetic acid
(4,68 ml, 61,2 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (pha.se C18) en éluant avec xm gradient d'xin mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :(4.68 ml, 61.2 mmol) and dichloromethane (50 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (pha.se C18), eluting with xm gradient of xin water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain :
- 0,05 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de 90- 0.05 g of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the state of 90
ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :ditrifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,85 à 2,15 (mf, 2H :NMR spectrum * H (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.85 to 2.15 (mf, 2H:
CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00Chromanyl CH 2 ); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, IH chacxm: ArCH 2 ); from 3.10 to 4.00
(mt : les 4H correspondant axix CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ;(mt: 4H corresponding axix CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON);
7,02 (massif, IH : H6 du chromanyle) ; 7,19 et 7,62 (2 s larges, IH chacun : CONH2);7.02 (solid, 1H: H6 of chromanyl); 7.19 and 7.62 (2 sec broad, 1 H each: CONH 2 );
7,24 et 7,50 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacxm : H aromatiques du 4-bromo-phényle) ; 7,58 et 7,74 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,257.24 and 7.50 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: aromatic 4-bromo-phenyl H); 7.58 and 7.74 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.25
(mt, IH : ArCONH).(mt, IH: ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=296 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27BrN403S, 2,4CF3C02H, 0,8H2O :Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 296 (M + H) + elemental analysis: C 22 H 27 BrN 4 0 3 S, 2,4CF 3 C0 2 H, 0.8H 2 O:
Calculé (%) : C = 40,46 ; H = 3,93 ; F = 17,20 ; N = 7,04 ; S = 4,03 Trouvé (%) : C = 40,42 ; H = 3,72 ; F = 17,20 ; N = 7,01 ; S = 3,83 pouvoir rotatoire : αD 20 = +36,7 ± 0,7 (CH3OH, c=0,5)Calculated (%): C = 40.46; H = 3.93; F = 17.20; N = 7.04; S = 4.03 Found (%): C = 40.42; H = 3.72; F = 17.20; N = 7.01; S = 3.83 rotary power: α D 20 = +36.7 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,06 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.06 g of the diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8 -carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,97 et 3,10 (2 dd, respectivement J = 13 et 8 Hz et J = 13 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant ax x CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,01 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; 7,20 et 7,49 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacxm : H aromatiques du 4-bromo-phényle) ; 7,21 et 7,62 (2 s larges, IH chacxm : CONH2) ; 7,58 et 7,74 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH). 911 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.90 to 2.20 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.70 to 2.90 (mt, 2H: CH 2 S); 2.97 and 3.10 (2 dd, respectively J = 13 and 8 Hz and J = 13 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); from 3.10 to 4.00 (mt: the 4H corresponding ax x CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); from 4.25 to 4.45 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.71 (mt, 1H: NCHCON); 7.01 (mf, 1H: H6 of chromanyl); 7.20 and 7.49 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: aromatic 4-bromo-phenyl H); 7.21 and 7.62 (2 s wide, IH chacxm: CONH 2 ); 7.58 and 7.74 (respectively d, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.25 (wide d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH). 91
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=296 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27BrN403S, 2,3CF3C02H, 0,6H2O :Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 296 (M + H) + elemental analysis: C 22 H 27 BrN 4 0 3 S, 2.3CF 3 C0 2 H, 0.6H 2 O:
Calculé (%) : C = 40,93 ; H = 3,94 ; F = 16,80 ; N = 7,18 ; S = 4,11 Trouvé (%) : C = 40,90 ; H = 3,56 ; F = 16,61 ; N = 7,14 ; S = 3,96 pouvoir rotatoire : αD 20 = -42,0 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5) .Calculated (%): C = 40.93; H = 3.94; F = 16.80; N = 7.18; S = 4.11 Found (%): C = 40.90; H = 3.56; F = 16.61; N = 7.14; S = 3.96 rotary power: α D 20 = -42.0 ± 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 18 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(R)-carbamoyI-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamideExample 18: Preparation of the diastereoisomers of N- [l (R) -carbamoyI-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,03 g (4,12 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (R)-4-chlorophénylalanine. On obtient 0,97 g (100 %) de chlorhydrate de (R)-4-chlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide blanc. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=216 (M+NIL,)+ pic de base, m/z=199 (M+H)+ On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l (S)-carbamoyl-The procedure is as in Example 10 for the preparation of the hydrochloride of (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but starting from 1.03 g (4.12 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (R) -4-chlorophenylalanine. 0.97 g (100%) of (R) -4-chlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride is obtained in the form of a white solid. Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 216 (M + NIL,) + base peak, m / z = 199 (M + H) + The procedure is as in Example 10 for the preparation of N - [l (S) -carbamoyl-
2-(4-cUorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,7 g (1,12 mmole) d'acide 4- (2(R)-t-ert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmémyltMopropyl-arnino)-chroman-8- carboxylique, 0,29 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de (R)-4-chlorophénylalanine- carboxamide, 0,16 g (1,23 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,35 ml (2,47 mmoles) de triéthylamine, 0,24 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 0,76 g de N-[1(R)- carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.2- (4-Corophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.7 g (1.12 mmol) 4- (2 (R) -t-ert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmémyltMopropyl-arnino) -chroman-8- carboxylic acid, 0.29 g (1.23 mmol) (R) -4 hydrochloride -chlorophenylalanine- carboxamide, 0.16 g (1.23 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.35 ml (2.47 mmol) of triethylamine, 0.24 g (1.23 mmol) of hydrochloride l- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodϋmide and 15 ml of dichloromethane. 0.76 g of N- [1 (R) - carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman are obtained -8-carboxamide in the form of a pale yellow meringue used without additional purification in the subsequent steps.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCI3, d en ppm). La de.scription est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCI 3 , d in ppm). The de.scription is carried out on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1,46 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,05 (mt , 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,85 (mt, 4H : CH2S et CH2N) ; 3,15 et 3,26 (respectivement dd, J = 14 et 7 Hz et 921.46 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.80 to 2.05 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.30 to 2.85 (mt, 4H: CH 2 S and CH 2 N); 3.15 and 3.26 (respectively dd, J = 14 and 7 Hz and 92
mt, IH chacun : ArCH2) ; de 3,60 à 3,80 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,05 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,55 à 4,70 (mt, IH : NHCOO) ; 4,92 (mt, IH : NCHCON) ; de 5,25 à 5,35 et 6,18 (2 mfs, IH chacun : CONH2) ; 6,88 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-chloro-phényle et H5 du chromanyle) ; 8,06 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,31 (mt, IH : ArCONH).mt, 1H each: ArCH 2 ); from 3.60 to 3.80 (mt, 2H: CHN of propylamine and CHN of chromanyl); from 4.05 to 4.35 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.55 to 4.70 (mt, 1H: NHCOO); 4.92 (mt, 1H: NCHCON); from 5.25 to 5.35 and 6.18 (2 mfs, 1 H each: CONH 2 ); 6.88 (mt, 1H: H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.50 (mt, 20H: triphenylmethyl aromatic H - 4-chlorophenyl aromatic H and chromanyl H5); 8.06 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.31 (mt, 1H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide (0,76 g, 0,94 mmole), de triéthylsilane (0,19 ml, 1,23 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,61 ml, 47,2 mmoles) et de dichlorométhane (35 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : - 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât bl-anc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (Œ^SO, d en ppm) : de 1,95 à 2,10 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,78 (mt, 2H : CH2S) ; 3,00 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,36 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 7,01 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; 7,18 et 7,60 (2 s larges, IH chacun : CONH2); 7,29 et 7,37 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,57 et 7,74 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27C1N403S, 2,2CF3C02H :The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [l (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- carbonylammo-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman- 8-carboxamide (0.76 g, 0.94 mmol), triethylsilane (0.19 ml, 1.23 mmol), trifluoroacetic acid (3.61 ml, 47.2 mmol) and dichloromethane (35 ml ). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. 0.03 g of the diastereoisomer A of N- [1 (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) are obtained - chroman-8-carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a bl-anc lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (Œ ^ SO, d in ppm): from 1.95 to 2 , 10 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.78 (mt, 2H: CH 2 S); 3.00 and 3.13 (2 dd, respectively J = 13.5 and 8 Hz and J = 13 , 5 and 5 Hz, 1H each: ArCH 2 ); from 3.15 to 3.90 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.36 (mt, 2H: Chromanyl CH 2 0); 4.69 (mt, IH: NCHCON); 7.01 (mf, IH: H6 of chromanyl); 7.18 and 7.60 (2 sec broad, IH each: CONH 2 ); 7.29 and 7.37 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-chloro-phenyl aromatics); 7.57 and 7.74 (2 d wide, J = 7.5 Hz, 1H each : H5 and H7 of chromanyl); 8.25 (d, J = 8 Hz, IH: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 463 (M + H) + elemental analysis: C 22 H 27 C1N 4 0 3 S, 2,2CF 3 C0 2 H:
Calculé (%) : C = 44,42 ; H = 4,12 ; N = 7,85 ; S = 4,49 93Calculated (%): C = 44.42; H = 4.12; N = 7.85; S = 4.49 93
Trouvé (%) : C = 44,55 ; H = 3,73 ; N = 8,24 ; S = 4,09 pouvoir rotatoire : αD 20 = -39,2 ± 1,2 (CH3OH, c=0,5)Found (%): C = 44.55; H = 3.73; N = 8.24; S = 4.09 rotary power: α D 20 = -39.2 ± 1.2 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,05 g du diastéréoisomère B de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chloroρhényl)- éthyl]-4-(2(R)-am o-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.05 g of the diastereoisomer B of N- [l (R) -carbamoyl-2- (4-chloroρhenyl) - ethyl] -4- (2 (R) -am o-3-mercapto-propylamino) -chroman- 8-carboxamide in the ditrifluoroacetate state in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; de 3,15 à 4,00 (mt : les 4H correspondant axix CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,43 et 4,52 (2 mts, IH chacxm : CH20 du chromanyle) ; 4,73 (mt, IH: NCHCON) ; 7,02 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; 7,19 et 7,61 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro- phényle) ; 7,59 et 7,74 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, IH chacxm : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27C1N403S, 2,2CF3C02H, 0,2H2O :1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.90 to 2.20 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.70 to 2.85 (mt, 2H: CH 2 S); 2.99 and 3.12 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, IH chacxm: ArCH 2 ); from 3.15 to 4.00 (mt: 4H corresponding to axix CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.43 and 4.52 (2 mts, 1 H each: CH 2 0 of chromanyl); 4.73 (mt, 1H: NCHCON); 7.02 (mf, 1H: H6 of chromanyl); 7.19 and 7.61 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.27 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-chlorophenyl aromatic H); 7.59 and 7.74 (respectively d wide, J = 7.5 Hz and mt, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 463 (M + H) + elemental analysis: C 22 H 27 C1N 4 0 3 S, 2.2CF 3 C0 2 H, 0.2H 2 O:
Calculé (%) : C = 44,20 ; H = 4,16 ; Cl = 4,94 ; N = 7,81 ; S = 4,47 Trouvé (%) : C = 44,00 ; H = 3,71 ; Cl = 5,28 ; N = 7,90 ; S = 4,83 pouvoir rotatoire : αD 20 = +35,8 ± 1,0 (CH3OH, c=0,5)Calculated (%): C = 44.20; H = 4.16; Cl = 4.94; N = 7.81; S = 4.47 Found (%): C = 44.00; H = 3.71; Cl = 5.28; N = 7.90; S = 4.83 rotary power: α D 20 = +35.8 ± 1.0 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 19 : préparation des diastéréoisomères de N-[2-(4-aminophényI)-l(S)- carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamideExample 19: Preparation of the diastereoisomers of N- [2- (4-aminophényI) -l (S) - carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
0,5 g (2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine-carboxamide en solution dans l'éthanol à xme températxire voisine de 20°C sont hydrogénés en présence de palladium sur charbon à 10 %. Après consommation de la quantité théorique d'hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite pour conduire à 0,36 g (82 %) de chlorhydrate de (S)-4- aminophénylalanine-carbox∑imide sous forme de solide caramel. 940.5 g (2 mmol) of (S) -4-nitrophenylalanine-carboxamide hydrochloride dissolved in ethanol at a temperature close to 20 ° C. are hydrogenated in the presence of 10% palladium on carbon. After consumption of the theoretical amount of hydrogen, the reaction medium is filtered through celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to yield 0.36 g (82%) of (S) -4- aminophenylalanine-carbox∑ hydrochloride imide as a solid caramel. 94
Spectre de masse : IE , m/z=179 M+' , m/z=162 (M-NH3)+ , m/z=135 (M-CONH2)+- pic de base, m/z=106 (m/z=135-CH3N)+ , m/z=36 HC1+ Mass spectrum: IE, m / z = 179 M + ', m / z = 162 (M-NH 3 ) + , m / z = 135 (M-CONH 2 ) + - base peak, m / z = 106 (m / z = 135-CH 3 N) + , m / z = 36 HC1 +
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cMorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,95 g (1,52 mmole) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmé yltWopropyl-arnino)-chroman-8- carboxylique, 0,36 g (1,67 mmole) de chlorhydrate de (S)-4-aminophénylalanine- carboxamide, 0,23 g (1,67 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,47 ml (3,34 mmoles) de triéthylamine, 0,32 g (1,67 mmole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit bmt (0,75 g) est pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) pour conduire à 0,46 g (38,3 %) de N- [2- (4-aminophényl) - 1 (S) -carbamoyl-éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des dexix diastéréoisomères 50-50 : 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,41 (mt, 2H : CH2S) ; 2,63 (mt, 2H : CH2N) ; de 2,80 à 3,05 (mt : les 2H correspondant au ArCH2) ; 3,55 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,69 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,40 à 4,70 (mt, IH : NCHCON) ; 6,14 (mt, IH : échangeable) ; 6,54 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-amino-phényle) ; de 6,70 à 6,85 (mf, 2H : CONH2) ; 6,90 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; 6,90 (d large, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-amino-phényle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle) ; 7,70 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,04 (d large, J = 7 Hz, IH : ArCONH).The procedure is as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) -carbamoyl- 2- (4-cMorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methylthio - propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from 0.95 g (1.52 mmol) of 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmé yltWopropyl-arnino) -chroman-8 acid - carboxylic, 0.36 g (1.67 mmol) of (S) -4-aminophenylalanine-carboxamide hydrochloride, 0.23 g (1.67 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 0.47 ml (3, 34 mmol) of triethylamine, 0.32 g (1.67 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 20 ml of dichloromethane. The bmt product (0.75 g) is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) to yield 0.46 g (38.3%) of N- [2- (4-aminophenyl) - 1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 383 K, d in ppm). The description is made on the mixture of dexix diastereoisomers 50-50: 1.42 (s, 9H: COOC (CH 3 ) 3 ); from 1.75 to 2.05 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.41 (mt, 2H: CH 2 S); 2.63 (mt, 2H: CH 2 N); from 2.80 to 3.05 (mt: 2H corresponding to ArCH 2 ); 3.55 (mt, 1H: CHN of propylamine); 3.69 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.15 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); from 4.40 to 4.70 (mt, 1H: NCHCON); 6.14 (mt, 1H: exchangeable); 6.54 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-amino-phenyl); 6.70 to 6.85 (mf, 2H: CONH 2 ); 6.90 (mt, 1H: H6 of chromanyl); 6.90 (broad d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-amino-phenyl); 7.15 to 7.45 (mt, 16H: aromatic triphenylmethyl H and H5 chromanyl); 7.70 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.04 (large d, J = 7 Hz, 1 H: ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[2-(4-aminophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- c^lx)nylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0,46 g, 95The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (l (S) -carbamoyl- 2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy- c ^ lx) nylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino ) -chroman-8-carboxamide (0.46 g, 95
0,57 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,77 mmole), d'acide trifluoroacétique (2,24 ml, 29,3 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec xm gradient d'un mélange eaxi/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : - 0,03 g de mélange des diastéréoisomères A et B (dia A/dia B = 70/30) de0.57 mmol), triethylsilane (0.12 ml, 0.77 mmol), trifluoroacetic acid (2.24 ml, 29.3 mmol) and dichloromethane (30 ml). The bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with xm gradient from an eaxi / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid. We obtain: - 0.03 g of mixture of diastereoisomers A and B (dia A / dia B = 70/30) of
N-[2-(4-aminophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propyl- amino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^H (400 MHz, (Œ^^SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 70-30 : de 2,00 à 2,25 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,88 et 3,03 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,65 (mt, IH : NCHCON) ; 6,85 et 7,10 (respectivement mf et d large, J = 7,5 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-amino-phényle) ; 7,03 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; 7,15 et 7,58 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,58 et 7,77 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,24 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=444 (M+H)+ - 0,04 g de mélange des diastéréoisomères A et B (dia A/dia B = 30/70) deN- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propyl-amino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (Œ ^^ SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 70-30: 2, 00 to 2.25 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); from 2.75 to 2.85 (mt, 2H: CH 2 S); 2.88 and 3.03 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1H each: ArCH 2 ); from 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); of 4.25 at 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.65 (mt, IH: NCHCON); 6.85 and 7.10 (respectively mf and d wide, J = 7.5 Hz, 2H each : 4-amino-phenyl aromatics); 7.03 (mt, 1H: chromanyl H6); 7.15 and 7.58 (2s wide, 1H each: CONH 2 ); 7.58 and 7.77 (2 mts, IH each: H5 and H7 of chromanyl); 8.24 (mt, IH: ArCONH). Mass spectrum: DC I (NH 3 ), m / z = 444 (M + H) + - 0.04 g of mixture of the diastereoisomers A and B (dia A / dia B = 30/70) of
N-[2-(4-aminophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propyl- amino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 30-70 : de 2,00 à 2,30 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,90 et 3,05 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, IH : NCHCON) ; 6,89 et 7,13 (respectivement mf et d large, J = 7,5 Hz, 2H chacun : H 96N- [2- (4-aminophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propyl-amino) -chroman-8-carboxamide in the form of ditrifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: NMR spectrum * H (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 30-70: from 2.00 to 2.30 (mf, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.75 to 2.85 (mt, 2H: CH 2 S); 2.90 and 3.05 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.00 to 4.00 (mt: 4H corresponding to CH 2 N - CHN of chromanyl and CHN of propylamine); 4.30 to 4.50 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.67 (mt, 1H: NCHCON); 6.89 and 7.13 (respectively mf and d wide, J = 7.5 Hz, 2H each: H 96
aromatiques du 4-amino-phényle) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle); 7,16 et 7,59 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,60 et 7,77 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=444 (M+H)+ 4-amino-phenyl aromatics); 7.04 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.16 and 7.59 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.60 and 7.77 (respectively mt and d wide, J = 7.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.25 (mt, 1H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 444 (M + H) +
Exemple 20 : préparation du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-clιlorophényl)-éthyl]-4-[l- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-4-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideExample 20: Preparation of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-clιlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8 -carboxamide
A xme solution de 5 g de lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 11,17 g de 4-bromométhyl-benzonitrile dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 14,37 g de carbonate de potassium . Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de racétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 30 cm3 d'eau, puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sxir du sxilfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 2,5 % de méthanol. On obtient 4,15 g (27 %) de l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 5,6 g (35 %) de l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde sous forme de solides jaunes.A xme solution of 5 g of 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde and 11.17 g of 4-bromomethyl-benzonitrile in 500 cm3 of acetonitrile, 14.37 g of potassium carbonate are added. The reaction mixture is stirred for 2 hours under reflux of racetonitrile, filtered, then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 cm3 of ethyl acetate, washed twice with 30 cm3 of water, then 30 cm3 of saturated aqueous sodium chloride solution. The solution is dried over magnesium sxilfate, filtered, concentrated under reduced pressure. The residue is purified by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing 2.5% methanol. 4.15 g (27%) of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde and 5.6 g (35%) of 1- (4-cyano-benzyl) are obtained. 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde in the form of yellow solids.
Le l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,62 (s, 2H : CH2Ar) ; 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-ρhényle) ; 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,99 et 8,30 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l' imidazolyle) ; 9,71 (s, IH : CHO).1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde has the following characteristics: - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 5, 62 (s, 2H: CH 2 Ar); 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-ρhenyl); 7.83 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.99 and 8.30 (2 s, 1 H each: imidazolyl aromatic H); 9.71 (s, 1H: CHO).
Le l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes :1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde has the following characteristics:
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,43 (s, 2H : CH2Ar) ; 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,03 et 8,16 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l' imidazolyle) ; 9,73 (s, IH : CHO). 97- proton nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 5.43 (s, 2H: CH 2 Ar); 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl); 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 8.03 and 8.16 (2 sec, 1 H each: imidazolyl aromatic H); 9.73 (s, 1H: CHO). 97
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl) -4- [(2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthyl- thio)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl-éthyl)]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,43 g, 1,10 mmole), de l-(4- cyanobenzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde (0,268 g, 1,27 mmole), de cyanoborohydrxire de sodium (0,216 g, 3,45 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane : - 0,15 g d'un diastéréoisomère de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl) ] -4- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - 1 H-imidazol-4-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,97 et 3,09 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,66 (AB, J = 14 Hz, 2H : CH2N) ; 3,77 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,66 (mt, IH : NCHCON) ; 5,28 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,92 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,08 et 7,74 (2 s larges, IH chacxm : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 7,17 et 7,57 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,26 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,30 à 7,40 (mt, IH : H5 du chromanyle) ; 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,28 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire : C3iH29ClN603, 1,3H20 :By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- [(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyl-thio) -propylamino ] -chroman-8-carboxamide, but from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl-ethyl)] - 4-amino-chroman-8-carboxamide (0.43 g, 1, 10 mmol), 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde (0.268 g, 1.27 mmol), sodium cyanoborohydrxire (0.216 g, 3.45 mmol), acetic acid (0.5 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of a 4 A molecular sieve, after purification by flash chromatography on a silica column, the following is obtained: eluting with dichloromethane: - 0.15 g of an N diastereoisomer - [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl)] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide in the form of cream meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt, 2 H: CH 2 of chromanyl ); 2.97 and 3.09 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.66 (AB, J = 14 Hz, 2H: CH 2 N); 3.77 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.20 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.66 (mt, 1H: NCHCON); 5.28 (s, 2H: ArCH 2 N); 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.08 and 7.74 (2s wide, 1H each: aromatic imidazolyl H); 7.17 and 7.57 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.26 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-chloro-phenyl aromatic H); from 7.30 to 7.40 (mt, 1H: H5 of chromanyl); 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl); 7.65 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 7.84 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 8.28 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 569 (M + H) + elemental analysis: C3iH2 9 ClN 6 0 3 , 1.3H 2 0:
Calculé (%) : C = 62,85 ; H = 5,38 ; N = 14,18 Trouvé (%) : C = 62,81 ; H = 4,97 ; N = 13,76 pouvoir rotatoire : αD 20 = +29,2 ± 0,6 (CH3OH, c=0,5) 98Calculated (%): C = 62.85; H = 5.38; N = 14.18 Found (%): C = 62.81; H = 4.97; N = 13.76 rotary power: α D 20 = +29.2 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5) 98
Exemple 21 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-caιHbamoyl-2-(4- cWorophényl)-éthyl]-4-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8- carboxamideExample 21: Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -caιHbamoyl-2- (4-cWorophenyl) -ethyl] -4- (l-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylamino-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 5,87 g (0,020 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxylique, 5,5 g (0,022 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S) -4- chlorophénylalanine, 2,97 g (0,022 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 4,22 g (0,022 mole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylammopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 4,55 g (0,045 mole) de triéthylamine et 200 ml de dichlorométhane, on obtient après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 8,35 g (87,6 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- cWorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxyc^bonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de laque jaune pâle. Spectre de masse : IE, m/z=488 (M+), m/z=415 (M-C4H90)+ , m/z=372 (m/z=415- CHON)+- , m/z=292 (M-Cι0H9O2Cl)+, m/z=276 (M-CιoHn02NCl)+- pic de base, m/z=236 (m/z=292-C4H8)+- , m/z=220 (m/z=276-C4H8)+-, m/z=175 (m/z=220- C02H)+, m/z=148 (m/z=175-CO+H)+' , m/z=57 (C4H9 +).By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, but from 5.87 g ( 0.020 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid, 5.5 g (0.022 mole) hydrochloride of (S) -4-chlorophenylalanine methyl ester, 2.97 g (0.022 mole) of 1-hydroxy-benzotriazole, 4.22 g (0.022 mole) of 1- (3-dimethylammopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.55 g (0.045 mole) of triethylamine and 200 ml of dichloromethane, obtained after chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume), 8.35 g (87.6%) of N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4- cWorophenyl) -ethyl] -4-tert-butoxyc ^ bonylamino-chroman-8-carboxamide in the form of a pale yellow lacquer. Mass spectrum: IE, m / z = 488 (M + ), m / z = 415 (MC 4 H 9 0) + , m / z = 372 (m / z = 415- CHON) + -, m / z = 292 (M-Cι 0 H 9 O 2 Cl) + , m / z = 276 (M-CιoHn0 2 NCl) + - base peak, m / z = 236 (m / z = 292-C 4 H 8 ) + -, m / z = 220 (m / z = 276-C 4 H 8 ) + -, m / z = 175 (m / z = 220- C0 2 H) + , m / z = 148 (m / z = 175-CO + H) + ', m / z = 57 (C 4 H 9 + ).
En opérât comme dans l'exemple 16 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltWo)-propylamino]-chroman-carboxamide, mais à partir de 8,0 g (0,016 mole) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxy- carbonylammo-chroman-8-carboxamide et de 30 ml de méthanol ammoniacal 6N, on obtient 6,8 g (90 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 187- 190°C.In the operation as in Example 16 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4 - [(2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo) -propylamino] -chroman-carboxamide, but from 8.0 g (0.016 mole) of N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-tert-butoxy- carbonylammo- chroman-8-carboxamide and 30 ml of 6N ammoniacal methanol, 6.8 g (90%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-tert- are obtained butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide in the form of a white powder melting at 187-190 ° C.
Spectre de masse : IE, m/z=473 (M+), m/z^29 (M-CH2ON)+-, m/z=292 (M- C9H80NC1)+, m/z=276 (M-C9Hι0ON2Cl)+ pic de base, m/z=236 (m/z=292-C4H8)+-, 99Mass spectrum: IE, m / z = 473 (M + ), m / z ^ 29 (M-CH 2 ON) + -, m / z = 292 (M- C 9 H 8 0NC1) + , m / z = 276 (MC 9 Hι 0 ON 2 Cl) + base peak, m / z = 236 (m / z = 292-C 4 H 8 ) + -, 99
m/z=220 (m/z=276-C4H8)+-, m/z=175 (m/z=220-CO2H)+, m/z=148- (m/z=175-CO+H)+- , m/z=57 (C4H9 +).m / z = 220 (m / z = 276-C 4 H 8 ) + -, m / z = 175 (m / z = 220-CO 2 H) + , m / z = 148- (m / z = 175 -CO + H) + -, m / z = 57 (C 4 H 9 + ).
Une suspension de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-cMorophényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (6,4 g, 0,0135 mole) d.ans une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique (300 ml) est agitée pendant 48 hexires à une température voisine de 20°C. A cette suspension sont alors ajoutés 20 ml de méthanol et la phase éthérée écartée. Le résidu méthanolique est repris dans xm mélange de soude aqueuse IN (150 ml), d'eau distillée (250 ml) et de dichlorométhane (200 ml), pxiis la phase organique décantée, lavée à l'eau, séchée sxir .sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite à 50°C. On obtient ainsi 5,2 g de produit bmt, purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant pour conduire à 2,9 g (58 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle. Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :A suspension of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-cMorophenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (6.4 g, 0.0135 mol) d.ans an IN solution of hydrogen chloride in diethyl ether (300 ml) is stirred for 48 hexires at a temperature in the region of 20 ° C. To this suspension are then added 20 ml of methanol and the ethereal phase discarded. The methanolic residue is taken up in xm mixture of IN aqueous sodium hydroxide (150 ml), distilled water (250 ml) and dichloromethane (200 ml), the decanted organic phase is washed, washed with water, dried to dry. magnesium, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ° C. 5.2 g of bmt product are thus obtained, purified by chromatography on a silica column using xm mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) as eluent to yield 2.9 g (58%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide in the form of a pale yellow meringue. Spectrum of R.M.N. H (300 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of the two diastereoisomers 50-50:
1,81 et 2,06 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,94 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,18 et 7,58 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 4H : H aromatiques du 4- chloro-phényle) ; 7,54 et 7,66 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,31 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).1.81 and 2.06 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 13.5 and 8 Hz and J = 13.5 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.94 (t, J = 5 Hz, 1H: chromanyl CHN); from 4.15 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.69 (mt, 1H: NCHCON); 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.18 and 7.58 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.20 to 7.45 (mt, 4H: 4-chlorophenyl aromatic H); 7.54 and 7.66 (2 mts, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation des l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde, mais à partir de 3,6 g (0,037 mole) de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde et 2,56 ml (0,041 mole) d'iodure de méthyle, on obtient 0,81 g (19 %) de l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 100By operating as in Example 20 for the preparation of l- (4-cyano-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde and l- (4-cyano-benzyl) -lH-imidazol-4-yl- carboxaldehyde, but from 3.6 g (0.037 mole) of 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde and 2.56 ml (0.041 mole) of methyl iodide, 0.81 g (19%) of l-methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 100
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,87 (s, 3H : NCH3) ; 7,88 (s, IH : N=CH-N) ; 8,01 (s, IH : N-CH=) ; 9,75 (s, IH : CHO).1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 3.87 (s, 3H: NCH 3 ); 7.88 (s, 1H: N = CH-N); 8.01 (s, 1H: N-CH =); 9.75 (s, 1H: CHO).
Après agitation pendant 4 hexires à xme températxire voisine de 20°C d'un mélange constitué de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman- 8-carboxamide (0,4 g, 1,07 mmole), de l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,115 g, 1,18 mmole) et d'acide acétique (0,5 ml) dans acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on ajoute du cyanoborohydrxire de sodium (0,2 g, 3,21 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel e.st filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution satxirée en hydrogénocarbonate de sodixim, puis avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, 20 ml d'une solution satxirée en chlorure de sodium, séchée sur sxilfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. Après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 à 90/10 en volumes), on obtient :After stirring for 4 hexires at a temperature close to 20 ° C. of a mixture consisting of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide ( 0.4 g, 1.07 mmol), 1-methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.115 g, 1.18 mmol) and acetic acid (0.5 ml) in acetonitrile (20 ml ) in the presence of a 4A molecular sieve, sodium cyanoborohydrxire (0.2 g, 3.21 mmol) is added and stirring is continued overnight. The reaction medium is filtered through celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with 20 ml of a satxirated solution of sodixim hydrogen carbonate, then with 2 times 20 ml of distilled water, 20 ml of a satxirated solution of sodium chloride, dried over magnesium sxilfate, filtered and concentrated dried up. After purification by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (100/0 to 90/10 by volume), one obtains:
- 0,11 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(l-méthyl-lH-inιidazol-5-yl)méthylaιnino-chroman-8-carboxamide soxιs forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les sxiivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,02 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,29 (mf, IH : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,66 (s, 3H : NCH3) ; de 3,70 à 3,90 (mt, 3H : CHN du chromanyle et CH2N) ; de 4,25 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 6,81 et 7,54 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,94 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,16 et 7,57 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4- chloro-phényle) ; 7,42 (d, J = 7,5 Hz, IH : H5 du chromanyle) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,28 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=468 (M+H)+ analyse élémentaire : C24H26C1N503, 1,3H20 : 101- 0.11 g of diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- (l-methyl-1H-inιidazol-5-yl) methylaιnino-chroman-8 -carboxamide soxιs form of white meringue the characteristics of which are the following: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 2.02 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.29 (mf, 1H: NH); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.66 (s, 3H: NCH 3 ); from 3.70 to 3.90 (mt, 3H: CHN of chromanyl and CH 2 N); from 4.25 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 6.81 and 7.54 (2 sec, 1 H each: imidazolyl aromatic H); 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.16 and 7.57 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.27 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-chloro-phenyl aromatics); 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H5 of chromanyl); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.28 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 468 (M + H) + elementary analysis: C 24 H 26 C1N 5 0 3 , 1.3H 2 0: 101
Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,87 ; Cl = 7,22 ; N = 14,25 Trouvé (%) : C = 58,43 ; H = 5,25 ; Cl = 7,49 ; N = 14,34 pouvoir rotatoire : D 20 = +36,7 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5).Calculated (%): C = 58.66; H = 5.87; Cl = 7.22; N = 14.25 Found (%): C = 58.43; H = 5.25; Cl = 7.49; N = 14.34 rotary power: D 20 = +36.7 ± 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5).
- 0,19 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4- (l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,02 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,27 (mf, IH : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,66 (s, 3H : NCH3) ; de 3,70 à 3,90 (mt, 3H : CHN du chromanyle et CH2N) ; 4,26 et 4,40 (2 mts, IH chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 6,82 et 7,54 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,16 et 7,56 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,44 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H5 du chromanyle) ; 7,66 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,29 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH).- 0.19 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylamino-chroman-8 -carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 2.02 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.27 (mf, 1H: NH); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.66 (s, 3H: NCH 3 ); from 3.70 to 3.90 (mt, 3H: CHN of chromanyl and CH 2 N); 4.26 and 4.40 (2 mts, 1 H each: CH 2 0 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 6.82 and 7.54 (2 sec, 1 H each: imidazolyl aromatic H); 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.16 and 7.56 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.27 and 7.36 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-chloro-phenyl aromatic H); 7.44 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H5 of chromanyl); 7.66 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 8.29 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=468 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -56,4 ± 1,1 (CH3OH, c=0,5).Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 468 (M + H) + rotary power: α D 20 = -56.4 ± 1.1 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 22 : préparation des diastéréoisomères de N-U(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-ll-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino- chroman-8-carboxamideExample 22: Preparation of the diastereoisomers of N-U (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-ll- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 21 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthylamino- chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,43 g, 1,10 mmole), de l-(4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,268 g, 1,27 mmole), de cyanoborohydrxire de sodium (0,216 g, 3,45 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie- 102By operating as in Example 21 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylamino- chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.43 g, 1.10 mmol ), 1- (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.268 g, 1.27 mmol), sodium cyanoborohydrxire (0.216 g, 3.45 mmol), acetic acid (0 , 5 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of a 4A molecular sieve, obtained after pxirification by chromatography- 102
flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 à 95/5 en volumes) :flash on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (100/0 to 95/5 by volume):
- 0,22 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl] -4- [ 1 - (4-cy anobenzyl) - 1 H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-yl- carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes- 0.22 g of diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- [1 - (4-cy anobenzyl) - 1 H-imidazol-5-yl ] methylamino-chroman-8-yl-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,28 (mt, IH : NH) ; 2,98 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,55 et de 3,60 à 3,75 (respectivement dd, J = 14 et 6,5 Hz et mt, IH chacxm : CH2N) ; de 3,60 à 3,75 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 5,43 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 6,91 (s, IH : IH aromatique de l' imidazolyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 7H : H aromatiques du 4-chloro-phényle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle et H5 du chromanyle) ; 7,16 et 7,56 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,67 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; de 7,70 à 7,85 (mt, 3H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle et l'autre H aromatique de l' imidazolyle) ; 8,26 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire : C3iH29ClN6θ3, 0,6H2O : Calculé (%) : C = 64,22 ; H = 5,25 ; Cl = 6,11 ; N = 14,491H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.28 (mt, 1H: NH); 2.98 and 3.12 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.55 and 3.60 to 3.75 (respectively dd, J = 14 and 6.5 Hz and mt, 1H each: CH 2 N); 3.60 to 3.75 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.20 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.69 (mt, 1H: NCHCON); 5.43 (s, 2H: ArCH 2 N); 6.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 6.91 (s, 1H: aromatic imidazolyl 1H); from 7.15 to 7.40 (mt, 7H: H aromatics of 4-chlorophenyl - H2 and H6 of 4-cyano-phenyl and H5 of chromanyl); 7.16 and 7.56 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.67 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H7 of chromanyl); from 7.70 to 7.85 (mt, 3H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl and the other aromatic H of imidazolyl); 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 569 (M + H) + elemental analysis: C3iH 29 ClN 6 θ 3 , 0.6H 2 O: Calculated (%): C = 64.22; H = 5.25; Cl = 6.11; N = 14.49
Trouvé (%) : C = 64,03 ; H = 4,78 ; Cl = 5,61 ; N = 14,73 pouvoir rotatoire : ctD 20 = +26,8 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5).Found (%): C = 64.03; H = 4.78; Cl = 5.61; N = 14.73 rotary power: ct D 20 = +26.8 ± 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5).
- 0,16 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.16 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chroman -8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,25 (mt, IH : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,56 et de 3,60 à 3,75 (respectivement dd, J = 14 et 6 Hz et mt, IH chacun : CH2N) ; de 3,60 à 3,75 (mt, IH 1031H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 2.25 (mt, 1H: NH); 2.98 and 3.11 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.56 and 3.60 to 3.75 (respectively dd, J = 14 and 6 Hz and mt, 1H each: CH 2 N); from 3.60 to 3.75 (mt, IH 103
: CHN du chromanyle) ; 4,21 et 4,33 (2 mts, IH chacxm : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 5,43 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 6,91 et 7,76 (2 s, IH chacxm : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 7,17 et 7,56 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,20 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H5 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du 4-chloro-phényle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,27 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire : C3ιH29ClN6θ3, 0,9H2O, 0,1CH2C12 : Calculé (%) : C = 62,91 ; H = 5,26 ; Cl = 7,16 ; N = 14,15: CHN of chromanyl); 4.21 and 4.33 (2 mts, 1 H each: CH 2 0 of chromanyl); 4.69 (mt, 1H: NCHCON); 5.43 (s, 2H: ArCH 2 N); 6.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 6.91 and 7.76 (2 sec, 1H each: aromatic imidazolyl H); 7.17 and 7.56 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.20 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H5 of chromanyl); from 7.20 to 7.40 (mt, 6H: H aromatics of 4-chlorophenyl - H2 and H6 of 4-cyano-phenyl); 7.64 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H: H7 of chromanyl); 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 8.27 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 569 (M + H) + elemental analysis: C 3 ιH 29 ClN 6 θ3, 0.9H 2 O, 0.1CH 2 C1 2 : Calculated (%): C = 62.91; H = 5.26; Cl = 7.16; N = 14.15
Trouvé (%) : C = 62,95 ; H = 4,82 ; Cl = 7,12 ; N = 13,94 pouvoir rotatoire : αD 20 = -48,5 ± 1,0 (CH3OH, c=0,5).Found (%): C = 62.95; H = 4.82; Cl = 7.12; N = 13.94 rotary power: α D 20 = -48.5 ± 1.0 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 23 : préparation de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N- acétyl-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthyl]amino}-chroman-8- carboxamideExample 23: Preparation of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- {N- acetyl- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl- methyl] amino} -chroman-8- carboxamide
0,20 g (0,35 mmole) de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cωorophényl)-é1hyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]mémylamino-chroman-8- carboxamide en solution dans 15 ml de dichlorométhane sont traités par 0,03 ml (0,38 mmole) de chlorure d' acétyle puis par 0,05 ml (0,38 mmole) de triéthylamine. La réaction est poursuivie pendant une nuit à xme température voisine de 20°C, pxiis 24 hexires supplémentaires après addition d'un nouvel équivalent de chlorure d'acétyle et de triéthylamine. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression rédxiite, puis le prodxiit bmt pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,04 g (19 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-acétyl-[l-(4- cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthyl]amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes :0.20 g (0.35 mmol) of diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-cωorophenyl) -é1hyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol- 5-yl] memylamino-chroman-8-carboxamide in solution in 15 ml of dichloromethane are treated with 0.03 ml (0.38 mmol) of acetyl chloride then with 0.05 ml (0.38 mmol) of triethylamine . The reaction is continued overnight at a temperature in the region of 20 ° C., for an additional 24 hexires after addition of a new equivalent of acetyl chloride and triethylamine. The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure, then the product is bmt pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). 0.04 g (19%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- {N-acetyl- [1- (4-cyanobenzyl) -lH- are obtained. imidazol-5-yl-methyl] amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream solid whose characteristics are the following:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, à une température de 403 K, d en ppm) : 2,07 (s, 3H : CH3CO) ; 2,12 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 3,08 et 3,20 (2 dd, 1041 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, at a temperature of 403 K, d in ppm): 2.07 (s, 3H: CH 3 CO); 2.12 (mt, 2H: CH 2 of chromanyl); 3.08 and 3.20 (2 dd, 104
respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 6 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; 4,09 et 4,44 (2 d, J = 17 Hz, IH chacun : CH2N) ; 4,26 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,78 (mt, IH : NCHCON) ; 5,21 (s, 2H : ArCH2N) ) ; 5,45 (t, J = 8 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; 6,72 (mf, 2H : CONH2) ; 6,83 et 7,59 (2 s larges, IH chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,91 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,06 (d large, J = 8 Hz, IH : H5 du chromanyle) ; 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4- cyano-phényle) ; 7,30 (AB limite, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,65 à 7,75 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano- phényle) ; 7,95 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=611 (M+H)+ analyse élémentaire : C33H31C1N604, 3,6H20, 0,1CH2C12 :respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 6 Hz, IH chacxm: ArCH 2 ); 4.09 and 4.44 (2 d, J = 17 Hz, 1 H each: CH 2 N); 4.26 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.78 (mt, 1H: NCHCON); 5.21 (s, 2H: ArCH 2 N)); 5.45 (t, J = 8 Hz, 1 H: CHN of chromanyl); 6.72 (mf, 2H: CONH 2 ); 6.83 and 7.59 (2 sec broad, 1 H each: aromatic imidazolyl H); 6.91 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of chromanyl); 7.06 (broad d, J = 8 Hz, 1H: H5 of chromanyl); 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl); 7.30 (limit AB, 4H: 4-chlorophenyl aromatic H); from 7.65 to 7.75 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.95 (large d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 611 (M + H) + elemental analysis: C 33 H 31 C1N 6 0 4 , 3.6H 2 0, 0.1CH 2 C1 2 :
Calculé (%) : C = 58,08 ; H = 5,66 ; Cl = 6,22 ; N = 12,28 Trouvé (%) : C = 58,13 ; H = 5,30 ; Cl = 6,19 ; N = 11,88 pouvoir rotatoire : D 20 = +19,1 ± 0,7 (DMSO, c=0,5).Calculated (%): C = 58.08; H = 5.66; Cl = 6.22; N = 12.28 Found (%): C = 58.13; H = 5.30; Cl = 6.19; N = 11.88 rotary power: D 20 = +19.1 ± 0.7 (DMSO, c = 0.5).
Exemple 24 : préparation des diastéréoisomères de N-Il(S)-carbamoyl-2-(4- benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino- chroman-8-carboxamideExample 24: Preparation of the diastereoisomers of N-II (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 2,2 g (7,5 mmoles) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxylique, 2,41 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-4- benzyloxyphénylalanine, 1,01 g (7,5 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 1,44 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 1,67 g (16,5 mmoles) de triéthylamine et 200 ml de dichlorométhane, on obtient après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 3,85 g (91,7 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- benzyloxyphényl) -éthyl] -4-tert-butoxyc^bonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. 105By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, but from 2.2 g ( 7.5 mmol) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid, 2.41 g (7.5 mmol) of (S) -4-benzyloxyphenylalanine methyl ester hydrochloride, 1.01 g (7.5 mmol) of 1-hydroxy-benzotriazole, 1.44 g (7.5 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.67 g (16.5 mmol) of triethylamine and 200 ml of dichloromethane, after chromatography on a silica column, 3.85 g (91.7%) of N- [l (S) are eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) -methoxycarbonyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4-tert-butoxyc ^ bonylamino-chroman-8-carboxamide in the form of beige meringue. 105
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 :Spectrum of R.M.N. H (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50:
1,45 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 1,95 et 2,07 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 3,07 (mt, 2H : ArCH2) ; 3,68 (s, 3H : COOCH3) ; 4,27 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 4,77 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 5,10 (s, 2H : OCH2 du benzyloxy) ; de 6,95 à 7,05 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,25 (mt, 2H : H2 et H6 du phénoxy) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 6H : H aromatiques du benzyloxy et H5 du chrom-anyle) ; 7,70 (mt, IH : H7 du chromanyle); 8,32 et 8,34 (2 d, J = 8 Hz, IH en totalité : ArCONH). En opérant comme dans l'exemple 16 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-méthylphény 1) -éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3 -triphényl- méthyltMo)-propylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3,8 g (6,8 mmoles) de N- [ 1 (S) -méthoxycarbonyl-2- (4-benzyloxyphényl) -éthyl] -4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxamide et de 20 ml de méthanol ammoniacal 6N, on obtient 3,5 g (94,6 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : 1,45 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 1,95 et 2,08 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,93 et 3,05 (respectivement mt et dd, J = 14 et 4 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 4,28 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,63 (mt, IH : NCHCON) ; 4,78 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 5,08 (s, 2H : OCH2 du benzyloxy) ; de 6,90 à 7,05 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,20 (mt, 3H : H2 et H6 du phénoxy et H5 du chromanyle) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 6H : H aromatiques du benzyloxy et IH du CONH2) ; 7,58 (s large, IH : l'autre H du CONH2) ; 7,70 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,24 (d large, J = 8 Hz, IH : ArCONH).1.45 (s, 9H: OC (CH 3 ) 3 ); 1.95 and 2.07 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); 3.07 (mt, 2H: ArCH 2 ); 3.68 (s, 3H: COOCH 3 ); 4.27 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 4.77 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 5.10 (s, 2H: OCH 2 of benzyloxy); from 6.95 to 7.05 (mt, 3H: H3 and H5 of phenoxy and H6 of chromanyl); 7.15 to 7.25 (mt, 2H: H2 and H6 of phenoxy); from 7.25 to 7.50 (mt, 6H: aromatic H of benzyloxy and H5 of chrom-anyle); 7.70 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.32 and 8.34 (2 d, J = 8 Hz, 1H in total: ArCONH). By operating as in Example 16 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-methylpheny 1) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3 -triphenyl- methyltMo) -propylamino-chroman-8-carboxamide, but from 3.8 g (6.8 mmol) of N- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4-tert -butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxamide and 20 ml of 6N ammoniacal methanol, 3.5 g (94.6%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) are obtained - ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue. * H NMR spectrum (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: 1.45 (s, 9H: OC (CH 3 ) 3 ); 1.95 and 2.08 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); 2.93 and 3.05 (mt and dd respectively, J = 14 and 4 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 4.28 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.63 (mt, 1H: NCHCON); 4.78 (mt, 1H: CHN of chromanyl); 5.08 (s, 2H: OCH 2 of benzyloxy); from 6.90 to 7.05 (mt, 3H: H3 and H5 of phenoxy and H6 of chromanyl); from 7.10 to 7.20 (mt, 3H: H2 and H6 of phenoxy and H5 of chromanyl); from 7.25 to 7.50 (mt, 6H: aromatic benzyloxy H and 1H CONH 2 ); 7.58 (broad s, 1 H: the other H of CONH 2 ); 7.70 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.24 (broad d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 21 poxir la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-cUorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3,5 g (6,4 mmoles) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl-éthyl)]-4-tert- 106By operating as in Example 21, poxir the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-corophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, but from 3.5 g (6.4 mmol) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl-ethyl)] - 4-tert- 106
butoxycarbonylanώιo-chroman-8-carboxarnide, on obtient 2,25 g (78,9 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzylox3φhényl-éthyl)]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.butoxycarbonylanώιo-chroman-8-carboxarnide, 2.25 g (78.9%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzylox3φhenyl-ethyl)] - 4-amino-chroman-8- are obtained carboxamide in the form of a beige meringue.
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de dexix diastéréoisomères 50-50 :Spectrum of R.M.N. H (400 MHz, (CD3) 2SO, d in ppm). The description is made on the mixture of dexix diastereoisomers 50-50:
1,79 et 2,03 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 1,95 à 2,35 (mf étalé : les 2H correspondant au NH2) ; 2,92 et 3,04 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,93 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,62 (mt, IH : NCHCON) ; 5,07 (s, 2H : OCH2 du benzyloxy) ; de 6,90 à 7,00 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ; 7,10 et 7,51 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,10 à 7,20 (mt, 2H : H2 et H6 du phénoxy) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : H aromatiques du benzyloxy) ; de 7,50 à 7,60 et 7,67 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,26 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- benzyloxyphényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,56 g, 3,5 mmoles), de 1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,813 g, 3,85 mmoles), de cyanoborohydrxire de sodium (0,44 g, 7 mmoles), d'acide acétique (1,3 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes):1.79 and 2.03 (2 mts, 1 H each: CH 2 of chromanyl); from 1.95 to 2.35 (mf spread: the 2Hs corresponding to NH 2 ); 2.92 and 3.04 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5 Hz, 1 H each: ArCH 2 ); 3.93 (mt, 1H: CHN of chromanyl); from 4.15 to 4.40 (mt, 2H: CH 2 0 of chromanyl); 4.62 (mt, 1H: NCHCON); 5.07 (s, 2H: OCH 2 of benzyloxy); from 6.90 to 7.00 (mt, 3H: H3 and H5 of phenoxy and H6 of chromanyl); 7.10 and 7.51 (2 s wide, IH each: CONH 2 ); 7.10 to 7.20 (mt, 2H: H2 and H6 of phenoxy); from 7.30 to 7.50 (mt, 5H: aromatic benzyl H); from 7.50 to 7.60 and 7.67 (2 mts, 1 H each: H5 and H7 of chromanyl); 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH). By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-4- yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (1.56 g, 3.5 mmol), 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.813 g, 3.85 mmol), sodium cyanoborohydrxire (0.44 g, 7 mmol), acetic acid (1.3 ml) and acetonitrile (50 ml) in the presence of a 4 A molecular sieve, after purification is obtained by chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) :
- 0,25 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : DCI : m/z=641 (M+H)+ analyse élémentaire : C38H36Nό04, 0,2H20, 0,2CH2C12 :- 0.25 g of diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) - ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: Mass spectrum: INN: m / z = 641 (M + H) + elemental analysis: C 38 H36N ό 0 4 , 0.2H 2 0 , 0.2CH 2 C1 2 :
Calculé (%) : C = 69,38 ; H = 5,61 ; N = 12,71 107Calculated (%): C = 69.38; H = 5.61; N = 12.71 107
Trouvé (%) : C = 69,03 ; H = 5,61 ; N = 12,88 pouvoir rotatoire : D 20 = +17,2 ± 0,7 (CH3OH, c=0,5).Found (%): C = 69.03; H = 5.61; N = 12.88 rotary power: D 20 = +17.2 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5).
- 0,16 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-2,3-dihydro-4H-chroman-8- yl-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.16 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) - ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-2 , 3-dihydro-4H-chroman-8-yl-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de masse : DCI m/z=641 (M+H)+ analyse élémentaire : C38H36N604, 0,2H2O, 0,3CH2C12 :Mass spectrum: DCI m / z = 641 (M + H) + elementary analysis: C 38 H 3 6N 6 0 4 , 0.2H 2 O, 0.3CH 2 C1 2 :
Calculé (%) : C = 68,68 ; H = 5,57 ; N = 12,55 Trouvé (%) : C = 68,87 ; H = 5,40 ; N = 12,43 pouvoir rotatoire : D 20 = -39,3 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5).Calculated (%): C = 68.68; H = 5.57; N = 12.55 Found (%): C = 68.87; H = 5.40; N = 12.43 rotary power: D 20 = -39.3 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemples 25 à 29Examples 25 to 29
Les composés sont synthétisés en phase solide à partir d'acides aminés protégés par le groupement Fmoc (9-fluorénylmethoxycarbonyl-). Les synthèses sont conduites dans des seringues de polypropylène de 3 cm3 éqxiipées d'un fritte en teflon, d'xine vanne 2 voies et fermées par xm bouchon à ailette. L'agitation des seringues est réalisée au moyen d'un agitateur pour tube à hémolyse (seringues bouchées, vannes fermées). L'élimination des phases liquides des seringues est réalisée au moyen d'xine enceinte à vide éqxiipée d'embouts luer (bouchons enlevés, vannes ouvertes). Toutes les opérations sont conduites à températxire ambiante.The compounds are synthesized in solid phase from amino acids protected by the Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl-). The syntheses are carried out in 3 cm 3 polypropylene syringes eqxiiped with a teflon frit, a 2-way xine valve and closed with a fin cap. The syringes are agitated by means of an agitator for a hemolysis tube (blocked syringes, closed valves). The elimination of the liquid phases of the syringes is carried out by means of a vacuum enclosure equipped with luer tips (plugs removed, valves open). All operations are carried out at room temperature.
Les .synthè-ses sont réalisées sur 50 μmoles de résine de Rink (substitution 0.48 mmol/g Novabiochem). Le couplage des acides aminés protégés par le groupe Fmoc est réalisé en traitant pendant 1 heure la résine par 250 μmoles de l'acide aminé en présence de 250 μmoles de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 μmoles de N-hydoxybenzotriazole et 750 μmoles de dϋsopropyléthylamine dans 1,075 cm3 d'xin mélange N-méthylpyrrolidone-2 (NMP)/diméthylformamide (DMF) (52.5/55 en volume). Pour le couplage de l' acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)- chroman-8-carboxylique, 200 μmoles sont utilisées les autres réactifs sont ajoutés en proportion. 108The .synthesizes are carried out on 50 μmoles of Rink resin (substitution 0.48 mmol / g Novabiochem). The amino acids protected by the Fmoc group are coupled by treating the resin for 1 hour with 250 μmol of the amino acid in the presence of 250 μmol of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1.3 , 3-tetramethyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 μmoles of N-hydoxybenzotriazole and 750 μmoles of dϋsopropylethylamine in 1.075 cm3 of xin mixture N-methylpyrrolidone-2 (NMP) / dimethylformamide (DMF) (52.5 / 55 by volume). For the coupling of 4- (9-fluorenylmethoxycarbonylamino) - chroman-8-carboxylic acid, 200 μmoles are used, the other reagents are added in proportion. 108
La déprotection du groupement FMOC est réalisée par 3 traitements successifs de la résine pendant, 1 min., 1 min. et 20 min. respectivement, par 2 cm3 de pipéridine à 20 % dans la NMP (en volumes).The FMOC group is deprotected by 3 successive treatments of the resin for, 1 min., 1 min. and 20 min. respectively, with 2 cm3 of 20% piperidine in NMP (by volume).
Les composés sont clivés de la résine par xm traitement de 1 h. 30 min. par 0.5 cm3 d'xm mélange d'acide trifluoroacétique / phénol / éthanedithiol / thioanisole / eau (40/3/1/2/2 v/p/v/v/v) sous agitation à température ambiante. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est condensé pendant 1 heure au moyen d'un évaporateur centrifuge Jouan RC-10-10 équipé d'xm piège froid à -90°C et d'xine pompe à palettes (vide environ 100 μm de Hg). La température de la cuve d'évaporation est réglée à 40°C. Les concentrats sont ensuite précipité par addition de 8 cm3 d'xm mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les produits sont recueillis par centrifugation, resolubilisés dans 0.5 cm3 d'acide trifluoroacétique précipités à nouveau par addition de 6 ml d'xm mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les précipités sont collectés à nouveau par centrifugation puis lavés par 6 ml d'xm mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les produits sont ensuite séchés sous vide (26 mm Hg).The compounds are cleaved from the resin by x 1 hour treatment. 30 min. per 0.5 cm3 of xm mixture of trifluoroacetic acid / phenol / ethanedithiol / thioanisole / water (40/3/1/2/2 v / w / v / v / v) with stirring at room temperature. The resin is then removed by filtration and the filtrate is condensed for 1 hour using a Jouan RC-10-10 centrifugal evaporator equipped with xm cold trap at -90 ° C and xine vane pump (vacuum about 100 μm Hg). The temperature of the evaporation tank is adjusted to 40 ° C. The concentrates are then precipitated by adding 8 cm3 of xm mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (6/2). The products are collected by centrifugation, resolubilized in 0.5 cm3 of trifluoroacetic acid precipitated again by addition of 6 ml of xm mixture of methyl tert-butyl ether and petroleum ether (6/2). The precipitates are collected again by centrifugation and then washed with 6 ml of xm mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (6/2). The products are then dried under vacuum (26 mm Hg).
Exemple 25 : préparation des diastéréoisomères de N-(l-(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide L'assemblage est réalisé comme sxiit :Example 25: Preparation of the diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide L ' assembly is carried out as follows:
- départ 50 ,μmol de résine de Rink- departure 50, μmol of Rink resin
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de la Fmoc-L-phénylalanine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- coupling of Fmoc-L-phenylalanine - washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique 109- coupling of 4- (9-fluorenylmethoxycarbonylamino) -chroman-8- carboxylic acid 109
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine - washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final.- washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP -cleavage of the resin and precipitation of the final product.
Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur xme colonne Cι8 RSL BioRad 100Â (10 x 250 mm) éluée par xm gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à xm débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions :The bmt is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 mixture and injected into a column Cι 8 RSL BioRad 100Â column (10 x 250 mm) eluted by xm linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions:
- 2.9 mg (rendement 10 %); Diastéréoisomère A de N-(l-(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylammo) -chroman-8-carboxamide.- 2.9 mg (yield 10%); Diastereoisomer A of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylammo) -chroman-8-carboxamide.
- 3.6 mg (rendement 13 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 443.1 (théorique : 443) . Di.astéréoisomère B de N- (1- (S) -carbamoyl-2-phényl-éthyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) - chroman-8-carboxamide- 3.6 mg (yield 13%); mass spectrometry electrospray on Perkin-Elmer Sciex API-III apparatus; [M + H] + = 443.1 (theoretical: 443). Di.astereoisomer B of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) - chroman-8-carboxamide
Exemple 26 : préparation des diastéréoisomères de N-(l-(S)-ca.rbamoyl-2-(indol- 3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamideExample 26: Preparation of the diastereoisomers of N- (l- (S) -ca.rbamoyl-2- (indol- 3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8- carboxamide
L'assemblage est réalisé comme suit :The assembly is carried out as follows:
- départ 50 μmol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc- departure 50 μmol of Rink resin - deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de la Fmoc-L-tryptophane- coupling of Fmoc-L-tryptophan
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP 110- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP 110
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylmémoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- coupling of 4- (9-fluorenylmemoxycarbonylamino) -chroman-8- carboxylic acid - washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine- coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc- washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP - deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final.- washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP -cleavage of the resin and precipitation of the final product.
.Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'xm mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne 8 RSL BioRad 100Â (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 280 nm. On isole 2 fractions :The bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a column 8 RSL BioRad 100Â (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 280 nm. We isolate 2 fractions:
- 2J mg (rendement 9 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 482.1 (théorique : 482). Diastéréoisomère A de N- (1 - (S) -carbamoyl-2- (indol-3-yl) éthyl) -4- (2- (R)-amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8-carboxamide- 2J mg (yield 9%); mass spectrometry electrospray on Perkin-Elmer Sciex API-III apparatus; [M + H] + = 482.1 (theoretical: 482). Diastereoisomer A of N- (1 - (S) -carbamoyl-2- (indol-3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chroman-8- carboxamide
- 1.2 mg (rendement 4 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 482.1 (théorique : 482) . Diastéréoisomère B de N-(l-(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl- amino)-chroman-8-carboxamide.- 1.2 mg (yield 4%); mass spectrometry electrospray on Perkin-Elmer Sciex API-III apparatus; [M + H] + = 482.1 (theoretical: 482). Diastereoisomer B of N- (1- (S) -carbamoyl-2- (indol-3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8- carboxamide.
Exemple 27 : préparation des diastéréoisomères de N-[l-(S)-ca.rbamoyl-2-(4- hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide 111Example 27: Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -ca.rbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman- 8- carboxamide 111
L'assemblage est réalisé comme suit :The assembly is carried out as follows:
- départ 50 μ ol de résine de Rink- departure 50 μl of Rink resin
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (O-tert-butyl)-Fmoc-L-tyrosine- washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP - coupling of (O-tert-butyl) -Fmoc-L-tyrosine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique- coupling of 4- (9-fluorenylmethoxycarbonylamino) -chroman-8- carboxylic acid
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine - washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final.- washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP -cleavage of the resin and precipitation of the final product.
Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'xm mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne d8 RSL BioRad 100Â (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à xm débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 280 irai. On isole 2 fractions :The bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a column of 8 RSL BioRad 100Â (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 280 µm. We isolate 2 fractions:
- 2 mg (rendement 7 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 459.1 (théorique : 459). Diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide- 2 mg (yield 7%); mass spectrometry electrospray on Perkin-Elmer Sciex API-III apparatus; [M + H] + = 459.1 (theoretical: 459). Diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide
- 4.1 mg (rendement 14 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 459.2 (théorique : 459) . Diastéréoisomère B 112- 4.1 mg (14% yield); mass spectrometry electrospray on Perkin-Elmer Sciex API-III apparatus; [M + H] + = 459.2 (theoretical: 459). Diastereoisomer B 112
de N- [ 1 - (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphényl) éthyl] -4- (2- (R)-amino-3-mercapto- propionylamino) -chroman-8-carboxamideN- [1 - (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide
Exemple 28 : préparation des diastéréoisomères de N-[l-(S)-caι >amoyl-2-(2- naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mer<«ιpto-propionylamino)-chroman-8- ca-rboxamideExample 28: Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -caι> amoyl-2- (2- naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mer <"ιpto-propionylamino) -chroman-8- ca-rboxamide
L'assemblage est réalisé comme suit :The assembly is carried out as follows:
- départ 50 μmol de résine de Rink- departure 50 μmol of Rink resin
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la Fmoc-L-3-(2-naphtyl)-alanine- washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP - coupling of Fmoc-L-3- (2-naphthyl) -alanine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylmémoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique- coupling of 4- (9-fluorenylmemoxycarbonylamino) -chroman-8- carboxylic acid
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine - washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final.- washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP -cleavage of the resin and precipitation of the final product.
Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne C18 RSL BioRad 100 À (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (95/5/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (70/30/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions : 113The bmt is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 mixture and injected onto a C 18 RSL BioRad 100 A column (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / acetonitrile / acid. trifluoroacetic (95/5 / 0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (70/30 / 0.07) in 30 min. at a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions: 113
- 5.9 mg (rendement 19 %) ; spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 493.1 (théorique : 493). Diastéréoisomère A de N- [ 1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphtyl) éthyl] -4- (2- (R)-amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8-carboxamide. - 3.9 mg (rendement 13 %) ; spectrométrie de masse electrospray sur appareil- 5.9 mg (yield 19%); mass spectrometry electrospray on Perkin-Elmer Sciex API-III apparatus; [M + H] + = 493.1 (theoretical: 493). Diastereoisomer A of N- [1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chroman-8-carboxamide. - 3.9 mg (yield 13%); mass spectrometry electrospray on device
Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 493.1 (théorique : 493). Diastéréoisomère B de N- [1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphtyl) éthyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercaρto-ρroρionyl- amino) -chroman-8-carboxamide.Perkin-Elmer Sciex API-III; [M + H] + = 493.1 (theoretical: 493). Diastereoisomer B of N- [1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercaρto-ρroρionyl- amino) -chroman-8-carboxamide.
Exemple 29 : préparation des diastéréoisomères de N-[l-(R)-carbamoyl-2-(2- naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamideExample 29: Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8- carboxamide
L'assemblage est réalisé comme suit :The assembly is carried out as follows:
- départ 50 μmol de résine de Rink- departure 50 μmol of Rink resin
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- deprotection of the Fmoc group - washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- couplage de la Fmoc-D-3-(2-naphtyl)-alanine- coupling of Fmoc-D-3- (2-naphthyl) -alanine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de 1 ' acide 4- (9-fluorenylméthoxycarbonylamino) -chroman-8- carboxylique- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP - coupling of the 4- (9-fluorenylmethoxycarbonylamino) -chroman-8- carboxylic acid
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine- washing of the resin with 4 x 2 cm3 of NMP - coupling of (S-trityl) -Fmoc-L-cysteine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- déprotection du groupe Fmoc- deprotection of the Fmoc group
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP- washing the resin with 4 x 2 cm3 of NMP
- clivage de la résine et précipitation du produit final. 114- cleavage of the resin and precipitation of the final product. 114
Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'xm mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne Cig RSL BioRad 100 A (10 x 250 mm) éluée par xm gradient linéaire de eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (95/5/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (70/30/0.07) en 30 min.à xm débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions :The bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a Cig RSL BioRad 100 A column (10 x 250 mm) eluted by xm linear gradient of water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (95/5 / 0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (70/30 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions:
- 3.1 mg (rendement 10 %) ; pas de données analytiques. Diastéréoisomère A de N-[l-(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8-carboxamide. - 5.3 mg (rendement 13 %) ; pas de données analytiques. Diastéréoisomère B de N- [ 1 - (R) -carbamoyl-2- (2-naphtyl) éthyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8-carboxamide- 3.1 mg (10% yield); no analytical data. Diastereoisomer A of N- [1- (R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chroman-8-carboxamide. - 5.3 mg (13% yield); no analytical data. Diastereoisomer B of N- [1 - (R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) -chroman-8-carboxamide
Exemple 30 : préparation du N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yllméthylamino-thiochroman-8- carboxamideExample 30: Preparation of N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yllmethylamino-thiochroman-8-carboxamide
42 g (0,4 mole) de carbonate de sodium sont ajoutés par petites portions sur xm mélange de 14,5 g (0,094 mole) d'acide 2-thiosalicylique, 14,5 g (0,094 mole) d'acide 3-bromo-l-propionique et 300 ml d'eau. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est acidifié à PH=2-3 avec l'acide chlorhydrique 4N. Le solide formé est filtré, séché, puis repris dans 350 ml d'acétate d'éthyle à 60 °C. Après refroidissement, le solide e,st filtré, puis séché. On obtient 17 g (80 %) d'acide 2-(2-carboxyéthylthio) benzoïque sous forme de solide jaune fondant à 194 °C.42 g (0.4 mole) of sodium carbonate are added in small portions to xm mixture of 14.5 g (0.094 mole) of 2-thiosalicylic acid, 14.5 g (0.094 mole) of 3-bromo acid -l-propionic and 300 ml of water. After the end of the addition, the reaction mixture is brought to reflux for 24 hours. After cooling, the reaction medium is acidified to PH = 2-3 with 4N hydrochloric acid. The solid formed is filtered, dried, then taken up in 350 ml of ethyl acetate at 60 ° C. After cooling, the solid is filtered and dried. 17 g (80%) of 2- (2-carboxyethylthio) benzoic acid are obtained in the form of a yellow solid, melting at 194 ° C.
Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H : CH2CO) ; 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H : SCH2) ; 7,24 (t, J = 7,5 Hz, IH : H5) ; 7,43 (d, J = 7,5 Hz, IH : H3) ; 7,55 (td, J = 7,5 et 1,5 Hz, IH : H4) ; 7,89 (dt, J = 7,5 et 1,5 Hz, IH : H6) ; de 12,20 à 13,20 (mf étalé, 2H : les 2 COOH). 115NMR spectrum * H (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 2.60 (t, J = 7 Hz, 2H: CH 2 CO); 3.13 (t, J = 7 Hz, 2H: SCH 2 ); 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H5); 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H: H3); 7.55 (td, J = 7.5 and 1.5 Hz, 1H: H4); 7.89 (dt, J = 7.5 and 1.5 Hz, 1H: H6); from 12.20 to 13.20 (spread mf, 2H: the 2 COOHs). 115
Un mélange de 20 g (0,088 mole) d'acide 2-(2-earboxyéthylthio) benzoïque dans 500 ml d'acide sulfurique est laissé sous agitation à 20°C, pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, le solide formé est filtré, lavé à l'eau, puis séché sous vide, pour donner 13,7 g (74,4 %) d'acide 4-oxo-thiochroman-8- carboxylique sous forme de solide jaune fondant à 220 °C.A mixture of 20 g (0.088 mole) of 2- (2-earboxyethylthio) benzoic acid in 500 ml of sulfuric acid is left stirring at 20 ° C for 48 hours. The reaction medium is poured onto ice, the solid formed is filtered, washed with water, then dried under vacuum, to give 13.7 g (74.4%) of 4-oxo-thiochroman-8- acid carboxylic in the form of a yellow solid melting at 220 ° C.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H : CH2CO) ; 3,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H : SCH2) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du benzothiopyranyle) ; 8,10 et 8,23 (2 dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzothiopyranyle) . 2,76 g (144 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide sont ajoutés à une solution composée de 3 g (144 mmoles) d'acide 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman-8-yl carboxylique, 3,08 g (144 mmoles) de l'ester méthylique de la (S)-4-chlorophénylalanine, 1,94 g (144 mmoles) de 1-hydroxy- benzotriazole et 2,2 ml de triéthylamine dans 30 ml de chloroforme. La réaction e.st laissée sous agitation à 20°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel e,st lavé par deux fois 20 ml d'eau, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec x mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volume). On obtient 5,55 g (95,4 %) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman- 8-carboxamide sous forme de solide beige fondant à 174 °C.1H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H: CH 2 CO); 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H: SCH 2 ); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of benzothiopyranyl); 8.10 and 8.23 (2 dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1 H each: H5 and H7 of benzothiopyranyl). 2.76 g (144 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride are added to a solution composed of 3 g (144 mmol) of 4-oxo-2,3-dihydro- acid 4H-thiochroman-8-yl carboxylic, 3.08 g (144 mmol) of the methyl ester of (S) -4-chlorophenylalanine, 1.94 g (144 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and 2.2 ml of triethylamine in 30 ml of chloroform. The reaction is left under stirring at 20 ° C for 24 hours. The reaction medium is washed with twice 20 ml of water, the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered, concentrated in vacuo, then purified by flash chromatography on a silica column, eluting with x mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume). 5.55 g (95.4%) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-oxo-thiochroman-8-carboxamide are obtained in the form of a melting beige solid at 174 ° C.
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,91 (mt, 2H : CH2CO) ; 3,03 et de 3,10 à 3,25 (respectivement dd, J = 14 et 10 Hz, et mt, IH chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 3,25 (mt, 2H : SCH2) ; 3,69 (s, 3H : COOCH3) ; 4,67 (mt, IH : NCHCON) ; 7,31 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du benzothiopyranyle) ; 7,36 (AB, J = 8,5 Hz, 4H : H aromatiques du 4-chloro-ρhényle) ; 7,49 et 8,09 (2 dd, J = 7,5 et 2,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzothiopyranyle) ; 9,00 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 2.91 (mt, 2H: CH 2 CO); 3.03 and 3.10 to 3.25 (respectively dd, J = 14 and 10 Hz, and mt, 1H each: ArCH 2 ); 3.10 to 3.25 (mt, 2H: SCH 2 ); 3.69 (s, 3H: COOCH3); 4.67 (mt, 1H: NCHCON); 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H: H6 of benzothiopyranyl); 7.36 (AB, J = 8.5 Hz, 4H: 4-chloro-ρhenyl aromatic H); 7.49 and 8.09 (2 dd, J = 7.5 and 2.5 Hz, 1 H each: H5 and H7 of benzothiopyranyl); 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: ArCONH).
60 mg (0,95 mmole) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés sur xme solution composée de 0,5 g (1,24 mmole) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8-carboxamide et de 0,95 g (12,3 mmoles) 11660 mg (0.95 mmol) of sodium cyanoborohydride are added to a solution comprising 0.5 g (1.24 mmol) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl ] -4-oxo-thiochroman-8-carboxamide and 0.95 g (12.3 mmol) 116
d'acétate d'ammonium dans 30 ml de méthanol. La réaction est laissée sous agitation à 20°C. La réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince. Après 24 hexires à 20°C, la réaction n'ayant pas évoluée, on ajoute 0,1 ml d'acide acétique, du tamis moléculaire 3Â, et on chauffe au reflux pendant 48 hexires. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris dans 30 ml d'eau distillée amenée à PH=10 par addition de soude 2N, et extrait par deux fois 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volume). On obtient 250 mg (50 %) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chloroρhényl)-éthyl]-4- amino-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.of ammonium acetate in 30 ml of methanol. The reaction is left under stirring at 20 ° C. The reaction is monitored by thin layer chromatography. After 24 hexires at 20 ° C., the reaction not having progressed, 0.1 ml of acetic acid, 3 A molecular sieve is added, and the mixture is heated under reflux for 48 hexires. After cooling, the reaction medium is filtered through celite, concentrated under vacuum, taken up in 30 ml of distilled water brought to PH = 10 by addition of 2N sodium hydroxide, and extracted with twice 30 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered, concentrated under vacuum, then purified by chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). 250 mg (50%) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chloroρhenyl) -ethyl] -4- amino-thiochroman-8-carboxamide are obtained in the form of a beige meringue.
Spectre de R.M.N. ^H (400 MHz, (Œ^^SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,90 à 2,25 (mf étalé, 2H : NH2) ; 1,95 (mt, 2H : CH2 du benzothiopyranyle) ; 2,79 et de 3,00 à 3,10 (2 mts, IH chacun : SCH2 du benzothiopyranyle) ; 3,02 et 3,15 (2 dd, respectivement J = 14 et 10 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; 3,67 (s, 3H : COOCH3) ; 3,91 (mt, IH : CHN du benzothiopyranyle) ; 4,63 (mt, IH : NCHCON) ; 7,08 (mt, 2H : H2 et H6 du 4-chloro-phényle) ; de 7,30 à 7,40 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-chloro-ρhényle) ; de 7,30 à 7,40 et 7,47 (2 mts, respectivement 2H et IH : H5 - H6 et H7 du benzothiopyranyle) ; 8,66 et 8,68 (2 d, J = 7,5 Hz, IH en totalité : ArCONH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (Œ ^^ SO, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: from 1.90 to 2.25 (spread mf, 2H: NH 2 ); 1.95 (mt, 2H: CH 2 of benzothiopyranyl); 2.79 and 3.00 to 3.10 (2 mts, 1H each: SCH 2 of benzothiopyranyl); 3.02 and 3.15 (2 dd, respectively J = 14 and 10 Hz and J = 14 and 5 Hz, IH chacxm: ArCH 2 ); 3.67 (s, 3H: COOCH 3 ); 3.91 (mt, IH: CHN of benzothiopyranyl); 4 , 63 (mt, 1H: NCHCON); 7.08 (mt, 2H: H2 and H6 of 4-chlorophenyl); from 7.30 to 7.40 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-chloro- ρhenyl); from 7.30 to 7.40 and 7.47 (2 mts, respectively 2H and IH: H5 - H6 and H7 of benzothiopyranyl); 8.66 and 8.68 (2 d, J = 7.5 Hz , IH in full: ArCONH).
Un mélange de 220 mg (0,54 mmole) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl) -éthyl] -4-amino-thiochroman-8-carboxamide, 138 mg (0,65 mmole) de l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de 0,3 ml d'acide acétique, dans 10 ml de méthanol, en présence de tamis moléculaire 3Â, est laissé sous agitation à 20°C pendant deux hexires. 51 mg (0,81 mmole) de cyanoborohydrxire de sodium sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à 20°C, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris avec xme solution saturée de NaHC03 et extrait par deux fois avec 20 ml de dichlorométhane. La pha organique est séchée sur MgS0 , filtrée, 117A mixture of 220 mg (0.54 mmol) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino-thiochroman-8-carboxamide, 138 mg (0.65 mmol) of 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, 0.3 ml of acetic acid, in 10 ml of methanol, in the presence of 3A molecular sieve, is left stirring at 20 ° C for two hexires. 51 mg (0.81 mmol) of sodium cyanoborohydrxire are added. After 24 hours of stirring at 20 ° C, the reaction medium is filtered through celite, concentrated in vacuo, taken up in xme saturated solution of NaHCO 3 and extracted twice with 20 ml of dichloromethane. The organic pha is dried over MgS0, filtered, 117
concentrée sous vide,„pxιis purifiée par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (96,5/3,5 en volume). On obtient 290 mg (88,8 %) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- [l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylaπιmo-tWochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.concentrated in vacuo, „pxιis purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (96.5 / 3.5 by volume). 290 mg (88.8%) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5- are obtained. yl] methylaπιmo-tWochroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
Spectre de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : X H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3) 2 SO, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50:
1,73 et de 2,00 à 2,20 (2 mts : les 2H correspondant au CH2 du benzothiopyranyle) ; 2,73 et de 2,95 à 3,10 (2 mts, IH chacun : CH2S du benzothiopyranyle) ; de 2,95 à 3,10 et 3,16 (2 mts, IH chacun : ArCH2) ; 3,42 et de 3,55 à 3,75 (2 mts, IH chacun CH2N) ; de 3,55 à 3,75 (mt, IH : CHN du benzothiopyranyle) ; 3,67 (s, 3H COOCH3) ; 4,64 (mt, IH : NCHCON) ; 5,39 et 5,40 (2 s, 2H en totalité : ArCH2N) 6,89 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 6,98 (2 t, J = 7,5 Hz, IH en totalité : H6 du benzothiopyranyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 4H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H5 et H7 du benzothiopyranyle) ; 7,34 et 7,37 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacxm : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,76 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 8,69 et 8,71 (2 d, J = 8 Hz, IH en totalité : ArCONH).1.73 and 2.00 to 2.20 (2 mts: the 2Hs corresponding to the CH 2 of benzothiopyranyl); 2.73 and 2.95 to 3.10 (2 mts, 1 H each: CH 2 S of benzothiopyranyl); from 2.95 to 3.10 and 3.16 (2 mts, 1 H each: ArCH 2 ); 3.42 and 3.55 to 3.75 (2 mts, 1H each CH 2 N); 3.55 to 3.75 (mt, 1H: CHN of benzothiopyranyl); 3.67 (s, 3H COOCH 3 ); 4.64 (mt, 1H: NCHCON); 5.39 and 5.40 (2 s, 2H in total: ArCH 2 N) 6.89 (s, 1H: aromatic imidazolyl H); 6.98 (2 t, J = 7.5 Hz, 1H in total: H6 of benzothiopyranyl); from 7.05 to 7.20 (mt, 4H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl - H5 and H7 of benzothiopyranyl); 7.34 and 7.37 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: aromatic 4-chlorophenyl H); from 7.70 to 7.80 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.76 (s, 1H: aromatic imidazolyl H); 8.69 and 8.71 (2 d, J = 8 Hz, 1H in total: ArCONH).
Exemple 31 : préparation du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyll-4-[l- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamideExample 31: Preparation of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyll-4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-thiochroman-8- carboxamide
Dans xm autoclave, xm mélange de 180 mg (0,3 mmole) de N-[1-(S)- mémoxycarbonyl-2-(4-cWorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-thiochroman-8-carboxamide et 30 ml du méthanol ammoniacal 6N, est porté à 60°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous vide pour donner 172 mg (98 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4- [1 - (4-cyanobenzyl)-lH-midazol-5-yl]mémyl.amino- thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.In xm autoclave, xm mixture of 180 mg (0.3 mmol) of N- [1- (S) - memoxycarbonyl-2- (4-cWorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH -imidazol-5-yl] methylamino-thiochroman-8-carboxamide and 30 ml of 6N ammoniacal methanol is brought to 60 ° C. for 4 hours. After cooling, the reaction medium is concentrated under vacuum to give 172 mg (98%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) -H-midazol-5-yl] memyl.amino-thiochroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de dexix diastéréoisomères 50-50 : 1181 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm). The description is made on the mixture of dexix diastereoisomers 50-50: 118
1,74 et 2,08 (2 mts, IH chacun : CH2 du benzothiopyranyle) ; 2,72 et 3,03 (2 mts, IH chacxm : CH2S du benzothiopyranyle) ; 2,90 et 3,10 (2 mts, IH chacxm : ArCH2) ; 3,43 et 3,60 (2 mts, IH chacun : CH2N) ; 3,64 (mt, IH : CHN du benzothiopyranyle) ; 4,61 (mt, IH : NCHCON) ; 5,38 et 5,40 (2 s, 2H en totalité : ArCH2N) ; 6,88 (s, IH : H aromatique de rimidazolyle) ; 6,96 (2 t, J = 7,5 Hz, IH en totalité : H6 du benzothiopyranyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 5H : IH du CONH2 - H2 et H6 du 4-cyano- phényle - H5 et H7 du benzothiopyranyle) ; 7,34 (AB limite, 4H : H aromatiques du 4- chloro-phényle) ; de 7,35 à 7,45 (mt, IH : l'autre H du CONH2) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,75 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 8,24 et 8,26 (2 d, J = 8 Hz, IH en totalité : ArCONH).1.74 and 2.08 (2 mts, 1 H each: CH 2 of benzothiopyranyl); 2.72 and 3.03 (2 mts, 1H each: benzothiopyranyl CH 2 S); 2.90 and 3.10 (2 mts, 1H each: ArCH 2 ); 3.43 and 3.60 (2 mts, 1 H each: CH 2 N); 3.64 (mt, 1H: CHN of benzothiopyranyl); 4.61 (mt, 1H: NCHCON); 5.38 and 5.40 (2 sec, 2H in total: ArCH 2 N); 6.88 (s, 1H: rimidazolyl aromatic H); 6.96 (2 t, J = 7.5 Hz, 1H in total: H6 of benzothiopyranyl); from 7.05 to 7.20 (mt, 5H: 1H of CONH 2 - H2 and H6 of 4-cyano-phenyl - H5 and H7 of benzothiopyranyl); 7.34 (limit AB, 4H: aromatic 4-chlorophenyl H); from 7.35 to 7.45 (mt, 1H: the other H of CONH 2 ); from 7.70 to 7.80 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.75 (s, 1H: aromatic imidazolyl H); 8.24 and 8.26 (2 d, J = 8 Hz, 1H in total: ArCONH).
Exemple 32 : préparation du N-[l(S)-méthoxycarbonyI-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino-l,l-dioxo- thiochroman-8-carboxamideExample 32: Preparation of N- [l (S) -methoxycarbonyI-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-1,1 -dioxo- thiochroman-8-carboxamide
Un mélange de 5 g (0,024 mole) d'acide 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman- 8-yl carboxylique, 100 ml de chloroforme, 50 ml d'acide acétique, et 10 g (0,058 mole) d'acide 3-chloroperbenzoique, est laissé sous agitation à 20°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris avec 100 ml de dichlorométhane, puis filtré, pour donner 4,2 g (72,8 %) d'acide 4-oxo-l,l-dioxo- thiochroman-8-carboxylique sous forme de solide jaxme fondant à 207°C. Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,28 (t large, J = 6,5 Hz, 2H : CH2CO) ; 3,98 (t large, J = 6,5 Hz, 2H : S02CH2) ; 7,90 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,98 et 8,14 (2 dd, J = 8 et 2 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; de 13,20 à 14,20 (mf très étalé, IH : COOH).A mixture of 5 g (0.024 mole) of 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman- 8-yl carboxylic acid, 100 ml of chloroform, 50 ml of acetic acid, and 10 g (0.058 mole) of 3-chloroperbenzoic acid, is left stirring at 20 ° C for 24 hours. The reaction medium is evaporated to dryness, taken up in 100 ml of dichloromethane, then filtered, to give 4.2 g (72.8%) of 4-oxo-l, l-dioxo-thiochroman-8-carboxylic acid in the form of solid jaxme melting at 207 ° C. 1 H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 3.28 (broad t, J = 6.5 Hz, 2H: CH 2 CO); 3.98 (wide t, J = 6.5 Hz, 2H: S0 2 CH 2 ); 7.90 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of benzodioxothiopyranyl); 7.98 and 8.14 (2 dd, J = 8 and 2 Hz, 1H each: H5 and H7 of benzodioxothiopyranyl); from 13.20 to 14.20 (very spread mf, 1 H: COOH).
En opérant comme dans l'exemple 30 poxir la préparation du N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de l'acide 4-oxo-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxylique (3 g, 12,5 mmoles), de l'ester méthylique de la (S)-4-chlorophénylalanine (2,65 g, 12,5 mmoles), de 1-hydroxy-benzotriazole (1,68 g, 12,5 mmoles), de triéthylamine (1,9 ml), de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de chloroforme 119By operating as in Example 30, poxir the preparation of N- [1- (S) - methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-oxo-thiochroman-8-carboxamide, but starting from 4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxylic acid (3 g, 12.5 mmol), (S) -4-chlorophenylalanine methyl ester (2.65 g, 12.5 mmol ), 1-hydroxy-benzotriazole (1.68 g, 12.5 mmol), triethylamine (1.9 ml), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and chloroform 119
(100 ml), on obtient après purification par chromatographie-flash sur co tonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volume), 4,1 g (75 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-l,l-dioxo- thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 3,07 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; 3,26 (t, J = 6,5 Hz, 2H : CH2CO) ; 3,66 (s, 3H : COOCH3) ; 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H : S02CH2) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 7,35 (AB, J = 8 Hz, 4H : H aromatiques du 4-chloro- phényle) ; 7,63 et 8,10 (2 dd, J = 8 et 1,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,87 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; 9,09 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH).(100 ml), after purification by flash chromatography on tonne of silica, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume), 4.1 g (75%) of N- [l ( S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-oxo-1,1-dioxothiochroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue. NMR spectrum * H (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm): 3.07 and 3.13 (2 dd, respectively J = 14 and 8 Hz and J = 14 and 5.5 Hz, IH chacxm: ArCH 2 ); 3.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H: CH 2 CO); 3.66 (s, 3H: COOCH 3 ); 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H: S0 2 CH 2 ); 4.68 (mt, 1H: NCHCON); 7.35 (AB, J = 8 Hz, 4H: 4-chlorophenyl aromatic H); 7.63 and 8.10 (2 dd, J = 8 and 1.5 Hz, 1H each: H5 and H7 of benzodioxothiopyranyl); 7.87 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of benzodioxothiopyranyl); 9.09 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH).
Un mélange de 1 g (2,29 mmoles) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chloro- phényl)-éthyl]-4-oxo-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide, 2 g (26,6 mmoles) d'acétate d'ammonium, 110 mg (1,70 mmoles) cyanoborohydrure de sodixim, 1 ml d'acide acétique, dans 50 ml de méthanol, en présence de tamis molécxil∑iire 3Â, est laissé sous agitation à 20°C pendant 3 heures, puis à reflux pendant 24 hexires. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris dans 30 ml d'eau distillée amenée à PH=10 par addition de soude 2N, et extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (94/6 en volume). On obtient 420 mg (42 %) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chloroρhényl)-éthyl]-4- amino-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.A mixture of 1 g (2.29 mmol) of N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-oxo-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide , 2 g (26.6 mmol) of ammonium acetate, 110 mg (1.70 mmol) of sodixim cyanoborohydride, 1 ml of acetic acid, in 50 ml of methanol, in the presence of molecular sieve 3Â, is left under stirring at 20 ° C for 3 hours, then at reflux for 24 hexires. After cooling, the reaction medium is filtered through Celite, concentrated under vacuum, taken up in 30 ml of distilled water brought to PH = 10 by addition of 2N sodium hydroxide, and extracted with twice 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered, concentrated under vacuum, then purified by chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (94/6 by volume). 420 mg (42%) of N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chloroρhenyl) -ethyl] -4- amino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide are obtained in the form of a meringue. beige.
Spectre de R.M.N. ^H (300 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 :1 H NMR spectrum (300 MHz, CDC1 3 , d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50:
2,40 et 2,76 (2 mts, IH chacun : CH2 du benzodioxothiopyranyle) ; de 3,20 à 3,40 et de 3,65 à 3,85 (2 mts, respectivement 3H et IH : S02CH2 du benzodioxothiopyranyle et ArCH2) ; 3,71 et 3,73 (2 s, 3H en totalité : COOCH3) ; 4,27 (mt, IH : CHN du benzodioxothiopyranyle) ; 5,10 (mt, IH : NCHCON) ; 6,87 (mt, IH : ArCONH) ; de 1202.40 and 2.76 (2 mts, 1H each: CH 2 of benzodioxothiopyranyl); from 3.20 to 3.40 and from 3.65 to 3.85 (2 mts, respectively 3H and 1H: SO 2 CH 2 of benzodioxothiopyranyl and ArCH 2 ); 3.71 and 3.73 (2 s, 3H in total: COOCH 3 ); 4.27 (mt, 1H: CHN of benzodioxothiopyranyl); 5.10 (mt, 1H: NCHCON); 6.87 (mt, 1H: ArCONH); of 120
7,15 à 7,35 (mt, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,45 à 7,70 (mt, 3H en totalité : H5 - H6 et H7 du benzodioxothiopyranyle).7.15 to 7.35 (mt, 4H: 4-chlorophenyl aromatic H); from 7.45 to 7.70 (mt, 3H in total: H5 - H6 and H7 of benzodioxothiopyranyl).
En opérant comme dans l'exemple 30 pour la préparation du N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l-(S)-méthoxy- carbonyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4-amino- 1 , 1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0,40 g, 0,9 mmole), de l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,232 g, 1,1 mmole), de cyanoborohydrxire de sodium (0,086 g, 1,36 mmole), d'acide acétique (0,5 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis molécxilaire 3Â, on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volume), 0,515 g (89 %) de N-[1(S)- mémoxycarbonyl-2-(4-cUorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imid∑ιzol-5- yl]méthyl.amino-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.By operating as in Example 30 for the preparation of N- [1- (S) - methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-5 -yl] methylamino-thiochroman-8-carboxamide, but from N- [l- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-amino- 1, 1 -dioxo-thiochroman -8-carboxamide (0.40 g, 0.9 mmol), 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.232 g, 1.1 mmol), sodium cyanoborohydrxire (0.086 g, 1.36 mmol), acetic acid (0.5 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 3A molecular sieve, obtained after purification by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (96/4 by volume), 0.515 g (89%) of N- [1 (S) - memoxycarbonyl-2- (4-cUorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyano- benzyl) -lH-imid∑ιzol-5-yl] methyl.amino-l, l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide in the form of a beige meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mél.ange de deux diastéréoisomères 50-50 :1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50:
2,32 et 2,43 (2 mts : les 2H correspondant au CH2 du benzodioxothiopyranyle) ; 2,61 (mt, IH : NH) ; 3,07 (mt, 2H : ArCH2) ; de 3,25 à 3,40 et de 3,45 à 3,70 (2 mts : les 4H correspondant au S02CH2 du benzodioxothiopyranyle et au CH2N) ; 3,64 (s, 3H : COOCH3) ; 3,88 (mt, IH : CHN du benzodioxothiopyranyle) ; 4,63 (mt, IH : NCHCON) ; 5,42 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,91 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; de 7,20 à 7,30 et 7,44 (respectivement mt et d, J = 8 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,30 et 7,35 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,52 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,76 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 7,80 (d large, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,66 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH).2.32 and 2.43 (2 mts: 2H corresponding to CH 2 of benzodioxothiopyranyl); 2.61 (mt, 1H: NH); 3.07 (mt, 2H: ArCH 2 ); from 3.25 to 3.40 and from 3.45 to 3.70 (2 mts: 4H corresponding to SO 2 CH 2 of benzodioxothiopyranyl and to CH 2 N); 3.64 (s, 3H: COOCH 3 ); 3.88 (mt, 1H: CHN of benzodioxothiopyranyl); 4.63 (mt, 1H: NCHCON); 5.42 (s, 2H: ArCH 2 N); 6.91 (s, 1H: aromatic imidazolyl H); from 7.20 to 7.30 and 7.44 (respectively mt and d, J = 8 Hz, 1H each: H5 and H7 of benzodioxothiopyranyl); 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 and H6 of 4-cyano-phenyl); 7.30 and 7.35 (2 d, J = 8 Hz, 2H each: 4-chloro-phenyl aromatic H); 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H: H6 of benzodioxothiopyranyl); 7.76 (s, 1H: aromatic imidazolyl H); 7.80 (broad d, J = 8 Hz, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 8.66 (d, J = 8 Hz, 1 H: ArCONH).
Exemple 33: préparation du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-ll-Example 33: Preparation of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4-ll-
(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino-l,l-dioxo-thiochroman-8- carboxamide 121(4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide 121
En opérant comme dans L'exemple 31 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-méthoxy- carbonyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5-yl]méthyl- amino- l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0,40 g, 0,63 mmole), et de méthanol ammoniacal 6N (20 ml). On obtient 0,37 g (94,7 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cMorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]mé ylamino-l,l-dioxo- thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.By operating as in Example 31 for the preparation of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5 -yl] methylamino-thiochroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H -imidazol-5-yl] methylamino-1,1-dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0.40 g, 0.63 mmol), and 6N ammoniacal methanol (20 ml). 0.37 g (94.7%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cMorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5 is obtained. -yl] mé ylamino-l, l-dioxothiochroman-8-carboxamide in the form of beige meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3) SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 2,25 à 2,50 (mt, 2H : CH2 du benzodioxothiopyranyle) ; 2,57 et 2,71 (2 mts, IH en totalité : NH) ; 2,85 et de 3,15 à 3,40 (2 mts, IH chacun : ArCH2) ; de 3,20 à 3,75 (mt : les 4H correspondant au S02CH2 du benzodioxothiopyranyle et au CH2N) ; 3,89 (mt, IH : CHN du benzodioxothiopyranyle) ; 4,59 (mt, IH : NCHCON) ; 5,41 et 5,43 (2s, 2H en totalité : ArCH2N) ; de 6,85 à 7,00 (mt, 2H : H aromatique de l'imidazolyle et H5 du benzodioxothiopyranyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 9H : H7 du benzodioxothiopyranyle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H aromatiques du 4-chloro- phényle et CONH2) ; 7,52 (mt, IH : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; de 7,75 à 7,90 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,77 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 8,51 et 8,57 (2 d, J = 9 Hz, IH en totalité : ArCONH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) SO, d in ppm). The description is made on the mixture of two diastereoisomers 50-50: from 2.25 to 2.50 (mt, 2H: CH 2 of benzodioxothiopyranyl); 2.57 and 2.71 (2 mts, 1H in total: NH); 2.85 and 3.15 to 3.40 (2 mts, 1 H each: ArCH 2 ); from 3.20 to 3.75 (mt: the 4Hs corresponding to S0 2 CH 2 of benzodioxothiopyranyl and to CH2N); 3.89 (mt, 1H: CHN of benzodioxothiopyranyl); 4.59 (mt, 1H: NCHCON); 5.41 and 5.43 (2s, 2H in total: ArCH 2 N); from 6.85 to 7.00 (mt, 2H: aromatic H of imidazolyl and H5 of benzodioxothiopyranyl); from 7.15 to 7.45 (mt, 9H: H7 of benzodioxothiopyranyl - H2 and H6 of 4-cyano-phenyl - aromatic H of 4-chlorophenyl and CONH 2 ); 7.52 (mt, 1H: H6 of benzodioxothiopyranyl); from 7.75 to 7.90 (mt, 2H: H3 and H5 of 4-cyano-phenyl); 7.77 (s, 1H: aromatic imidazolyl H); 8.51 and 8.57 (2 d, J = 9 Hz, 1H in total: ArCONH).
Exemple 34 : Préparation des diastéréoisomères du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- fluoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 34: Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-an ino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (0,70 g, 1,53 mmole) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (100 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à xme température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 122The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-an ino-chroman-8-carboxamide, but starting from N- [1 (S ) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (0.70 g, 1.53 mmol) and normal hydrochloric acid in diethyl ether ( 100 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C. and then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is basified to pH = 14 122
et extraite avec -3 fois 50 ml de dichlorométhane. La pha.se organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,51 g (92,7 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue crème. En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- fluoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,50 g, 1,4 mmole), de l-(4- cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,323 g, 1,53 mmole), de cyano- borohydrure de sodium (0,175 g, 2,8 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) :and extracted with -3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 0.51 g (92.7%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide is obtained in the form of a cream meringue. . By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.50 g, 1.4 mmol), 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.323 g, 1.53 mmol), sodium cyano-borohydride (0.175 g, 2.8 mmol), acetic acid (0.5 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume):
- 0,12 g de diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)- éthyl]-4- { [l-(4-cyano-benzyl)-lH-imid^ol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.12 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) - ethyl] -4- {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imid ^ ol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H)1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H)
; 2,27 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,53 (dd, J = 14 et 6 Hz : 11H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,66; 2.27 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.53 (dd, J = 14 and 6 Hz: 11H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.66
(mt : IH) ; 5,42 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 6,95 à 7,35(mt: 1H); 5.42 (br s: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); from 6.95 to 7.35
(mt : 8H) ; 7,55 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; de 7,70 à 7,80 (mt :(mt: 8H); 7.55 (br s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); from 7.70 to 7.80 (mt:
3H) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : lH).3H); 8.25 (d, J = 8 Hz: 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3) m/z=553 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C3ιH29FN6θ3 , 0,6 H20 , 0,3 CH2C12 Mass spectrum: DCI (NH 3 ) m / z = 553 (M + H) + basic peak Elementary analysis: C 3 ιH 29 FN 6 θ3, 0.6 H 2 0, 0.3 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 63,83 ; H = 5,27 ; N = 14,27 Trouvé (%) : C = 63,92 ; H ≈ 5,25 ; N = 14,32Calculated (%): C = 63.83; H = 5.27; N = 14.27 Found (%): C = 63.92; H ≈ 5.25; N = 14.32
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 28,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5) 123Rotatory power: a D 20 = + 28.0 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5) 123
- 0,16 g de diastéréoisomère B de [l-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]- 4- { [ 1 - (4-cy∑ιno-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,55 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,70 (mt : 2H) ; 4,20 (mt : IH) ; 4,32 (mt : IH) ; 4,66 (mt : IH) ; 5,42 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,05 à 7,30 (mt : 8H) ; 7,55 (s large : IH) ; 7,63 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,76 (s : IH) ; 7,80 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : DCI (NH3) m/z=553 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C3ιH29FN603, 0,1 H20 , 0,3 CH2C12 - 0.16 g of diastereoisomer B of [l- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] - 4- {[1 - (4-cy∑ιno-benzyl) - 1 H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1 , 80-2.00 (mt: 2H); 2.25 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.55 (mt: 1H); from 3.60 to 3.70 (mt: 2H); 4.20 (mt: 1H); 4.32 (mt: 1H); 4.66 (mt: 1H); 5.42 (br s: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); from 7.05 to 7.30 (mt: 8H); 7.55 (br s: 1H); 7.63 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.76 (s: 1H); 7.80 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.25 (d, J = 8 Hz: 1H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ) m / z = 553 (M + H) + basic peak Elementary analysis: C 3 ιH 29 FN 6 0 3 , 0.1 H 2 0, 0.3 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 64,84 ; H = 5,16 ; N = 14,49 Trouvé (%) : C = 64,57 ; H = 5,15 ; N = 14,22 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 45,0 ± 1,4 (CH3OH, c = 0,5).Calculated (%): C = 64.84; H = 5.16; N = 14.49 Found (%): C = 64.57; H = 5.15; N = 14.22 Rotating power: a D 20 = - 45.0 ± 1.4 (CH 3 OH, c = 0.5).
Exemple 35 : Préparation des diastéréoisomères du N-Il-(S)-Carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyI)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 35: Preparation of the diastereoisomers of N-Il- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyI) -lH-imidazol-5- ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino- chroman-8-carboxamide (3,15 g, 6,7 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (100 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à xme températxire voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésixim, filtrée et concentrée à sec sous pression rédxiite. On obtient 1,85 g (74,8 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-amino- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (3.15 g, 6.7 mmol) and normal hydrochloric acid in diethyl ether (100 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C. and then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is basified to pH = 14 and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesixim sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 1.85 g (74.8%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a beige meringue. .
En opérât comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] 124In the operation as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-4-yl] 124
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (1,29 g, 3,5 mmoles), de 1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,813 g, 3,85 mmoles), de cyanoborohydrxire de sodixim (0,440 g, 7,0 mmoles), d'acide acétique (1,3 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en présence de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) :methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (1.29 g, 3.5 mmol), 1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.813 g, 3.85 mmol), sodixim cyanoborohydrxire (0.440 g, 7.0 mmol), acetic acid (1.3 ml) and acetonitrile (50 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume) :
- 0,35 g de diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy- phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.35 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol -5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; 2,91 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (dd, J = 14 et 4,5 Hz : IH) ; 3,53 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,70 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,35 (mt: 2H) ; 4,62 (mt : IH) ; 5,42 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 3H) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 5H) ; 7,12 (s large : IH) ; 7,54 (s large : IH) ; 7,69 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; de 7,70 à 7,80 (mt : 3H) ; 8,24 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : IE, m/z=564 M+, m/z=520 (M-CONH2)+, m/z=196 (Cι2Hι0N3 +), m/z=177(CιoHιι02N+) pic de base, m/z=161 (Cι0H9O2 +), m/z=121 (C8H90+), m/z=116 (C8H6N+), m/z=44 CONH2 +)1H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.29 (mt: 1H); 2.91 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.04 (dd, J = 14 and 4.5 Hz: 1 H); 3.53 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); 3.70 (s: 3H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.62 (mt: 1H); 5.42 (br s: 2H); from 6.80 to 6.90 (mt: 3H); 6.91 (s: 1H); 7.10 to 7.25 (mt: 5H); 7.12 (br s: 1H); 7.54 (br s: 1H); 7.69 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); from 7.70 to 7.80 (mt: 3H); 8.24 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Mass spectrum: IE, m / z = 564 M + , m / z = 520 (M-CONH 2 ) + , m / z = 196 (Cι 2 Hι 0 N 3 + ), m / z = 177 (CιoHιι0 2 N + ) base peak, m / z = 161 (Cι 0 H 9 O 2 + ), m / z = 121 (C 8 H 9 0 + ), m / z = 116 (C 8 H 6 N + ), m / z = 44 CONH 2 + )
Analyse élémentaire : C32H32N6θ4, 0,7 H20 , 0,2 CH2C12 Elementary analysis: C 3 2H 32 N 6 θ 4 , 0.7 H 2 0, 0.2 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 65,10 ; H = 5,70 ; N = 14,14 Trouvé (%) : C = 65,02 ; H = 5,50 ; N = 13,84 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 26,5 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5) - 0,23 g de diastéréoisomère B de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy- phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 125Calculated (%): C = 65.10; H = 5.70; N = 14.14 Found (%): C = 65.02; H = 5.50; N = 13.84 Rotating power: a D 20 = + 26.5 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5) - 0.23 g of diastereoisomer B of N- [l- (S) -carbamoyl -2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyl) -lH-imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of white meringue with the following characteristics: 125
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : IH) ; 2,91 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,03 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,54 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,33 (mt : IH) ; 4,61 (mt : IH) ; 5,43 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 3H) ; 6,91 (d, J = 1Hz : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,54 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (d, J = 1 Hz : IH) ; 7,81 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,24 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : IE, m/z=564 M+", m/z=520 (M-CONH2)+, m/z=371 (M- Cι0Hι3N2O2)+, m/z=196 (Cι2Hι0N3 +), m/z=177 (Cι0HnO2N+), m/z=161 (Cι0H9O2 +) pic de base, m z=121 (CgH90+), m/z=116 (C8H6N+), m/z=44 (CONH2 +) Analyse élémentaire : C32H32N6θ4, , 0,7 H20 , 0,2 CH2C12 1H NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.27 (mt: 1H); 2.91 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.03 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.54 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); 4.21 (mt: 1H); 4.33 (mt: 1H); 4.61 (mt: 1H); 5.43 (br s: 2H); from 6.80 to 6.90 (mt: 3H); 6.91 (d, J = 1 Hz: 1 H); 7.10 to 7.25 (mt: 6H); 7.54 (br s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.77 (d, J = 1 Hz: 1 H); 7.81 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.24 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Mass spectrum: IE, m / z = 564 M + ", m / z = 520 (M-CONH 2 ) + , m / z = 371 (M- Cι 0 Hι 3 N 2 O 2 ) + , m / z = 196 (Cι 2 Hι 0 N 3 + ), m / z = 177 (Cι 0 HnO 2 N + ), m / z = 161 (Cι 0 H 9 O 2 + ) base peak, mz = 121 (CgH 9 0 + ), m / z = 116 (C 8 H 6 N + ), m / z = 44 (CONH 2 + ) Elementary analysis: C 32 H 32 N 6 θ4,, 0.7 H 2 0, 0.2 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 65,10 ; H = 5,70 ; N = 14,14 Trouvé (%) : C = 65,78 ; H = 5,63 ; N = 14,21 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 45,8 ± 1,0 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 65.10; H = 5.70; N = 14.14 Found (%): C = 65.78; H = 5.63; N = 14.21 Rotating power: a D 20 = - 45.8 ± 1.0 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 36 : Préparation des deux diastéréoisomères de N-Il(S)-caιi amoyl-2-(4- chloro-phényl)]-4-I(l-ben5κyl-lH-imidazol-5-ylméthyl)-amino]-chroman-8- carboxamideExample 36 Preparation of the two diastereoisomers of N-Il (S) -caιi amoyl-2- (4-chloro-phenyl)] - 4-I (1-ben5κyl-1H-imidazol-5-ylmethyl) -amino] -chroman -8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cMoro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (3,3 g, 6,97 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (150 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à xme température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jxisqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique e,st séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le prodxrit bmt ainsi obtenu sous forme de meringue crème est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 1,81 g (69,6 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cMoro-phényl)-éthyl]-4-ammo-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. 126The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-cMoro-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (3.3 g, 6.97 mmol) and normal hydrochloric acid in diethyl ether (150 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C. and then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is alkalized jxisqu'à pH = 14 and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The prodxrit bmt thus obtained in the form of a cream meringue is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 90/10 by volume). 1.81 g (69.6%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cMoro-phenyl) -ethyl] -4-ammo-chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a cream meringue. . 126
En opérant comme dans l'exemple 20 poxir la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,70 g, 1,87 mmole), de 1 -benzyl- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,383 g, 2,06 mmoles) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,353 g, 5,6 mmoles), d'acide acétique (1,0 ml) et d'acétonitrile (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (pha.se Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,20 g du mélange des deux diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cWorcHphényl)]-4-[(l-benzyl-lH-imidazol-5-ylmémyl)-arnino]-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue jaxme dont les caractéristiques sont les suivantesBy operating as in Example 20 poxir the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H -imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8- carboxamide (0.70 g, 1.87 mmol), of 1 -benzyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.383 g, 2.06 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of l- ( 4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.353 g, 5.6 mmol), acetic acid (1.0 ml) and acetonitrile (30 ml) presence of 4A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (pha.se Si 60), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5% of methanol, 0.20 g of the mixture of the two diastereoisomers of N is obtained. - [l (S) -carbamoyl-2- (4- cWorcHphenyl)] - 4 - [(l-benzyl-1H-imidazol-5-ylmémyl) -arnino] -chroman-8- carboxamide in the form of me ringue jaxme with the following characteristics
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,30 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,31 (s large : 2H) ; 6,88 (mt : 2H) ; de 7,00 à 7,40 (mt : 10H) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,73 (s large : IH) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH).1H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.15 to 2.30 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.55 to 3.80 (mt: 3H); from 4.15 to 4.35 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.31 (br s: 2H); 6.88 (mt: 2H); from 7.00 to 7.40 (mt: 10H); 7.17 (br s: 1H); 7.57 (br s: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.73 (br s: 1H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=544 (M+H)+ Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 544 (M + H) +
Analyse élémentaire : C3oH3oClN5θ3, 0,5 H20 , 0,08 CH2C12 Elementary analysis: C 3 oH 3 oClN 5 θ 3 , 0.5 H 2 0, 0.08 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 64,45 ; H = 5,61 Cl = 7,35 ; N = 12,51 Trouvé (%) : C =64,43 , H = 5,79 ; Cl = 7,34 ;N = 12,20 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 12,8 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 64.45; H = 5.61 Cl = 7.35; N = 12.51 Found (%): C = 64.43, H = 5.79; Cl = 7.34; N = 12.20 Rotating power: a D 20 = + 12.8 ± 0.5 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 37 : Préparation des deux diastéréoisomères du N-ll(S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthθJιy-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman-8-carboxamide 127Example 37 Preparation of the two diastereoisomers of N-ll (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-methθJιy-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide 127
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cMoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- méthoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,255 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,201 g, 3,2 mmoles), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,35 g du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthoxy- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaxme dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,20 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (mt : IH) ; de 3,55 à 3,65 (mt : IH) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; 3,72 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,22 (AB limite : 2H) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 4H) ; 7,07 (mt : 2H) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,56 (s large : IH) ; de 7,60 à 7,75 (mt : 2H) ; 8,28 (mt : IH). Spectre de masse : DCI (NH3) , m/z=574 (M+H)+ By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H -imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cMoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8- carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.255 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.20 g, 3.2 mmol), acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5% methanol, 0.35 g of N- is obtained. [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-methoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide in the form of jaxme don meringue t the characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.20 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (mt: 1H); 3.55 to 3.65 (mt: 1H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); 3.72 (s: 3H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.22 (AB limit: 2H); from 6.80 to 6.95 (mt: 4H); 7.07 (mt: 2H); 7.18 (br s: 1H); 7.20 to 7.40 (mt: 5H); 7.56 (br s: 1H); from 7.60 to 7.75 (mt: 2H); 8.28 (mt: 1H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 574 (M + H) +
Analyse élémentaire : C3iH32ClN504, 2,2 H20 , 0,2 CH2C12 Elementary analysis: C3iH 32 ClN 5 0 4 , 2.2 H 2 0, 0.2 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 59,80 ; H = 5,47 ; Cl = 7,87 ;N = 11,11 Trouvé (%) : C = 62,25 ; H = 5,47 ; Cl = 7,36 ;N = 11,79 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 8,2 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 59.80; H = 5.47; Cl = 7.87; N = 11.11 Found (%): C = 62.25; H = 5.47; Cl = 7.36; N = 11.79 Rotating power: a D 20 = - 8.2 ± 0.5 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 38 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl- a ino} -chroman-8-carboxamideExample 38: Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH -imidazol-5-yl] methyl- a ino} -chroman-8-carboxamide
A xme solution de 0,20 g (0,35 mmole) du diastéréoisomère A de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] 128A xme solution of 0.20 g (0.35 mmol) of the diastereomer A of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyano -benzyl) -lH-imidazol-5-yl] 128
méthylamino-chroman-8-carbox.amide préparé dans l'exemple 20 et 0,02 ml (0,35 mmole) d'acétaldéhyde dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,04 ml (0,35 mmole) de complexe bor.ane-pyridine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à xme températxire voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit bmt ainsi obtenu est pxirifié par chromatographie liqtdde à haute performance (pha Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 5 % de méthanol. On obtient 0,035 g du dia^éréoisomére A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-5-yl]méthyl- amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,85 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1,86 (mt : IH) ; 2,02 (mt : IH) ; de 2,20 à 2,40 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 9 Hz : IH) ; 3,08 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,48 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,57 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,89 (dd, J = 9 et 6 Hz : IH) ; 4,11 (mt : IH) ; 4,34 (mt : IH) ; 4,65 (mt : IH) ; 5,45 (AB, J = 17 Hz : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,01 (s : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,53 (s large : IH) ; 7,56 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; de 7,75 à 7,85 (mt : 3H) ; 8,24 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=597 (M+H)+ Analyse élémentaire : C33H33C1N603, 0,22 CH2C12 methylamino-chroman-8-carbox.amide prepared in Example 20 and 0.02 ml (0.35 mmol) of acetaldehyde in 10 ml of ethanol, 0.04 ml (0.35 mmol) of complex is added bor.ane-pyridine. The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure. The bmt product thus obtained is pxirified by high performance liquid chromatography (pha Si 60), eluting with dichloromethane containing 5% methanol. 0.035 g of the A-dioisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [1 - (4-cyano-benzyl) are obtained - 1H-imidazol-5-yl] methylamino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm ): 0.85 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.86 (mt: 1H); 2.02 (mt: 1H); from 2.20 to 2.40 (mt: 2H); 2.97 (dd, J = 14 and 9 Hz: 1 H); 3.08 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.48 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.57 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.89 (dd, J = 9 and 6 Hz: 1 H); 4.11 (mt: 1H); 4.34 (mt: 1H); 4.65 (mt: 1H); 5.45 (AB, J = 17 Hz: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.01 (s: 1H); from 7.10 to 7.20 (mt: 3H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.34 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.53 (br s: 1H); 7.56 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); from 7.75 to 7.85 (mt: 3H); 8.24 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 597 (M + H) + Elemental analysis: C 33 H 33 C1N 6 0 3 , 0.22 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 64,79 ; H ≈ 5,47 ; N = 13,64 Trouvé (%) : C = 64,77 ; H = 5,49 ; N = 13,15Calculated (%): C = 64.79; H ≈ 5.47; N = 13.64 Found (%): C = 64.77; H = 5.49; N = 13.15
Exemple 39 : Préparation des diastéréoisomères du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamideExample 39: Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-methylsulfonyl-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cMoro-phényl)-éthyl]-4-am o-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- méthylsulfonyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,311 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèœ du l-(4-cyano-benzyl)-lH- 129By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-cMoro-phenyl) -ethyl] -4-am o-chroman-8- carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-methylsulfonyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.311 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of l- (4-cyano-benzyl) -lH- 129
imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,201 g, 3,2 mmoles), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol :imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.20 g, 3.2 mmol), acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of 4A molecular sieve, we obtain after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 2 to 5% methanol:
- 0,14 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4- { [l-(4-méthylsulfonyl-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,31 (mt : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,19 (s : 3H) ; 3,56 (dd, J = 15 et 6 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,46 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,92 (s : IH) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,22 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 7,87 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).- 0.14 g of diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - ethyl] -4- {[l- (4-methylsulfonyl-benzyl) - 1H-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.80 at 2.00 (mt: 2H); 2.31 (mt: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.19 (s: 3H); 3.56 (dd, J = 15 and 6 Hz: 1 H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.46 (broad s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.92 (s: 1H); 7.17 (br s: 1H); 7.22 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); from 7.25 to 7.30 (mt: 4H); 7.35 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.57 (br s: 1H); 7.65 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.78 (s: 1H); 7.87 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse :IE„ m/z=577 (M-CONH2)+, m/z=496 (M-(C7H6C1)+, m/z=424 (M- C9Hι0N2OCl)+, m/z=396 (m/z=424-CO)+, m/z=264 (Cι2Hι4N302S+), m/z=249 (Cι2Hι3N202S+), m/z=170 (m/z=249-S02CH3)+, m/z=161 (Cι0H9O2 +) pic de base, m/z=91 (C7H7 +)Mass spectrum: IE „m / z = 577 (M-CONH 2 ) + , m / z = 496 (M- (C 7 H 6 C1) + , m / z = 424 (M- C 9 Hι 0 N 2 OCl) + , m / z = 396 (m / z = 424-CO) + , m / z = 264 (Cι 2 Hι 4 N 3 0 2 S + ), m / z = 249 (Cι 2 Hι 3 N 2 0 2 S + ), m / z = 170 (m / z = 249-S0 2 CH 3 ) + , m / z = 161 (Cι 0 H 9 O 2 + ) base peak, m / z = 91 (C 7 H 7 + )
Analyse élémentaire : C3iH32ClN505S, 0,4 CH2C12, 0,8 MeOHElementary analysis: C 3 iH 32 ClN 5 0 5 S, 0.4 CH 2 C1 2 , 0.8 MeOH
Calculé (%) : C = 56,77 ; H = 5,24 ;C1 = 8,93 ; N = 10,57 ; S = 4.38 Trouvé (%) : C = 56,93 ; H = 4,98 ;C1 = 9,39 ; N = 10,31 ; S = 4.72 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 15,3 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5) - 0,24 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- émyl]-4-{[l-(4-mé lsulfonyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmé yl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 130Calculated (%): C = 56.77; H = 5.24; C1 = 8.93; N = 10.57; S = 4.38 Found (%): C = 56.93; H = 4.98; C1 = 9.39; N = 10.31; S = 4.72 Rotatory power: a D 20 = + 15.3 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5) - 0.24 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - emyl] -4 - {[l- (4-mesulfonyl-benzyl) -lH-imidazol-5-ylme yl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue of which the characteristics are as follows: 130
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,28 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,18 (s : 3H) ; 3,58 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,32 (mt : IH) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,45 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,92 (s : IH) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 7H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,63 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 7,89 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse :IE, m/z=577 M-(CONH2)+, m/z=496 M-(C7H6C1)+, m/z=424 M- (C9Hι0N2OCl)+, m/z=396 (m/z=424-CO)+, m/z=264 (Cι2Hι4N302S+), mz=249 (Ci2Hι3N202S+), m/z=170 (m/z=249-S02CH3)+, m/z=161 (Cι0H9O2 +) pic de base, m/z=91 (C7H7 +)1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.28 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.18 (s: 3H); 3.58 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 4.21 (mt: 1H); 4.32 (mt: 1H); 4.67 (mt: 1H); 5.45 (br s: 2H); 6.87 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.92 (s: 1H); 7.18 (br s: 1H); 7.20 to 7.40 (mt: 7H); 7.57 (br s: 1H); 7.63 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 7.77 (s: 1H); 7.89 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: IE, m / z = 577 M- (CONH 2 ) + , m / z = 496 M- (C 7 H 6 C1) + , m / z = 424 M- (C 9 Hι 0 N 2 OCl ) + , m / z = 396 (m / z = 424-CO) + , m / z = 264 (Cι 2 Hι 4 N 3 0 2 S + ), mz = 249 (Ci2Hι 3 N 2 0 2 S + ) , m / z = 170 (m / z = 249-S0 2 CH 3 ) + , m / z = 161 (Cι 0 H 9 O 2 + ) base peak, m / z = 91 (C 7 H 7 + )
Analyse élémentaire : C3ιH32ClN505S, 0,4 CH2C12, 0,6 MeOHElemental analysis: C 3 ιH 32 ClN 5 0 5 S, 0.4 CH 2 C1 2 , 0.6 MeOH
Calculé (%) : C = 57,01 ; H = 5,08 ;C1 = 9,46 ; N = 10,39 ; S = 4.75 Trouvé (%) : C = 57,16 ; H = 5,63 ;C1 = 8,96 ; N = 10,45 ; S = 4.13 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 36,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 57.01; H = 5.08; C1 = 9.46; N = 10.39; S = 4.75 Found (%): C = 57.16; H = 5.63; C1 = 8.96; N = 10.45; S = 4.13 Rotatory power: a D 20 = - 36.0 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 40- Préparation des di.astéréoisoméres du N-[l(S)-caΛamoyl-2-(4- chloro-phényD-éthyl] -4- { [1 -(4-fluoro-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 40 Preparation of the di.astereoisomers of N- [1 (S) -caΛamoyl-2- (4-chloro-phenyD-ethyl] -4- {[1 - (4-fluoro-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- fluoro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,240 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la .synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (pha Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol : 131By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.240 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde, sodium cyanoborohydrxire (0.100 g, 1.6 mmol), acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of a 4 A molecular sieve, after pxirification by high performance liquid chromatography (pha Si 60) is obtained, eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 2 to 5% methanol: 131
- 0,10 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4- { [l-(4-fluoro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,26 (mt : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,30 (s large : 2H) ; 6,88 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 5H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,34 (dd, J = 9 et 6 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,74 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=562 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH29ClFN503, 0,2 H20- 0.10 g of diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - ethyl] -4- {[l- (4-fluoro-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.85 at 2.00 (mt: 2H); 2.26 (mt: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.58 (dd, J = 14 and 7 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.30 (broad s: 2H); 6.88 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz: 1 H); from 7.10 to 7.20 (mt: 5H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.34 (dd, J = 9 and 6 Hz: 2H); 7.56 (br s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.74 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 562 (M + H) + Elemental analysis: C 3 oH 29 ClFN 5 0 3 , 0.2 H 2 0
Calculé (%) : C = 67,70 ; H = 5,24 ; Cl = 6,27 ; N = 12,38 Trouvé (%) : C = 63,71 ; H = 5,48 ; Cl = 6,33 ; N = 11,22 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 3,6 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 67.70; H = 5.24; Cl = 6.27; N = 12.38 Found (%): C = 63.71; H = 5.48; Cl = 6.33; N = 11.22 Rotating power: a D 20 = + 3.6 ± 0.5 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,10 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-fluoro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,24 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,60 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,23 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,69 (mt : IH) ; 5,30 (s : 2H) ; 6,98 (s : IH) ; 6,99 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 5H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,35 (dj = 9 Hz : 2H) ; 7,55 (s large : IH) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,73 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=562 (M+H)+ -Analyse élémentaire : C3oH29ClFN503, 0,1 CH2C12, 0,3 MeOH- 0.10 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - ethyl] -4 - {[l- (4-fluoro-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.85 at 2.00 (mt: 2H); 2.24 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.60 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 4.23 (mt: 1H); 4.36 (mt: 1H); 4.69 (mt: 1H); 5.30 (s: 2H); 6.98 (s: 1H); 6.99 (t, J = 8 Hz: 1 H); from 7.10 to 7.20 (mt: 5H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.35 (dj = 9 Hz: 2H); 7.55 (br s: 1H); 7.65 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.73 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 562 (M + H) + - Elemental analysis: C 3 oH 29 ClFN 5 0 3 , 0.1 CH 2 C1 2 , 0.3 MeOH
Calculé (%) : C = 62,93 ; H = 5,28 ; Cl = 7,33 ; N = 12,07 Trouvé (%) : C = 62,92 ; H = 5,21 ; Cl = 7,23 ; N = 11,46 132Calculated (%): C = 62.93; H = 5.28; Cl = 7.33; N = 12.07 Found (%): C = 62.92; H = 5.21; Cl = 7.23; N = 11.46 132
Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 32,6 ± 1,0 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = - 32.6 ± 1.0 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 41 : Préparation du diastéréoisomère B de N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl] -amino} -chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cWoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- trffluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,318 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodixim (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol 0,210 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl] -4- { [ 1 - (4-trif luorométhoxy-benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,28 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,35 (mt : IH) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 10H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,75 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : LSIMS, m/z=628 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3iH2 ClF3N50 ,Example 41 Preparation of the diastereoisomer B of N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5 - ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cWoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), l- (4-trffluoromethoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.318 g, 1 , 18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H- imidazol-5-yl-carboxaldehyde, of cyanoborohydrxire of sodixim (0.100 g, 1.6 mmol), d acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of 4Â molecular sieve, after pxirification is obtained by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a mixture c roissant from 2 to 5% methanol 0.210 g of the diastereomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - ethyl] -4- {[1 - (4-trif luoromethoxy-benzyl ) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm ): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.28 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.58 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 4.21 (mt: 1H); 4.35 (mt: 1H); 4.68 (mt: 1H); 5.35 (br s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); from 7.10 to 7.40 (mt: 10H); 7.57 (br s: 1H); 7.64 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.75 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H). Mass spectrum: LSIMS, m / z = 628 (M + H) + Elemental analysis: C 3 iH 2 ClF 3 N 5 0,
Calculé (%) : C = 58,95 ; H = 4,77 ; Cl = 5,56 ; F =8,94 ; N = 10,98 Trouvé (%) : C = 58,98 ; H = 4,49 ; Cl = 6,11 ; F =8,57 ; N = 10,78 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 29,3 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5) 133Calculated (%): C = 58.95; H = 4.77; Cl = 5.56; F = 8.94; N = 10.98 Found (%): C = 58.98; H = 4.49; Cl = 6.11; F = 8.57; N = 10.78 Rotating power: a D 20 = - 29.3 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5) 133
Exemple 42 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) -éthyl] -4- { [1 -(4-nitro-benzyl) - 1 H-imidazol-5- lméthyl] -amino} - chroman-8-carboxamideExample 42: Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1 - (4-nitro-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-methyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme d.ans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) -1 H-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- mtro-benzyl)-lH-irmd.azol-5-yl-carboxaldéhyde (0,272 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carbox-aldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,120 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl] -A- { [ 1- (4-nitro-benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino} -chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :By operating as in example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), l- (4-metro-benzyl) -H-irmd.azol-5-yl-carboxaldehyde (0.272 g, 1.18 mmol) prepared as in l Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carbox-aldehyde, of sodium cyanoborohydrxire (0.100 g, 1.6 mmol), of acetic acid (0, 6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of a 4 A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), obtained by eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 2 to 5% methanol, 0.120 g of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - ethyl] -A- {[1- (4-nitro-benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] diastereoisomer A -amino} -chroman-8- carboxami in the form of white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,30 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,54 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,66 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (s : IH) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,80 (s : IH) ; 8,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : LSIMS m/z=589 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH29ClN6θ5, 1,5 H201H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.30 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.54 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.66 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.49 (AB limit: 2H); 6.82 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.93 (s: 1H); from 7.15 to 7.20 (mt: 2H); from 7.25 to 7.30 (mt: 4H); 7.35 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.58 (br s: 1H); 7.64 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.80 (s: 1H); 8.16 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: LSIMS m / z = 589 (M + H) + Elemental analysis: C 3 oH2 9 ClN 6 θ 5 , 1.5 H 2 0
Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,22 ; Cl = 5,77 ; N = 13,68 Trouvé (%) : C = 58,52 ; H = 5.95 ; Cl = 5,99 ; N = 13,71 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 20,5 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5) 134Calculated (%): C = 58.66; H = 5.22; Cl = 5.77; N = 13.68 Found (%): C = 58.52; H = 5.95; Cl = 5.99; N = 13.71 Rotating power: a D 20 = + 20.5 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5) 134
Exemple 43 : Préparation des diastéréoisomères du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- bromo-phényl)- -éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazoI-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideEXAMPLE 43 Preparation of the Diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) - -ethyl] -4 - {[l- (4-cyano-benzyl) -lH-imidazoI-5 -ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (1,40 g, 2,1 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (600 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à x e températxire voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,8 g (70,8 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue beige.By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (1.40 g, 2.1 mmol) and normal hydrochloric acid in diethyl ether (600 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C. and then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is basified to pH = 14 and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 0.8 g (70.8%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide is obtained in the form of a beige meringue. .
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxarnide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,80 g, 1,91 mmole), de l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,444 g, 2,10 mmoles), de cyanoborohydrxire de sodium (0,182 g, 2,9 mmoles), d'acide acétique (0,8 ml) et d'acétonitrile (25 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) :By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1H- imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxarnide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.80 g, 1.91 mmol), 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.444 g, 2.10 mmol), sodium cyanoborohydrxire (0.182 g, 2.9 mmol), acetic acid (0.8 ml) and acetonitrile (25 ml) in the presence of a 4 A molecular sieve, after purification is obtained by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume):
- 0,17 g de diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suiv.antes :- 0.17 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) - ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol -5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,30 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,54 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,66 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 1351H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.30 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.54 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.66 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.35 (mt: 135
2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (s : IH) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,80 (s : IH) ; 8,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ;2H); 4.68 (mt: 1H); 5.49 (AB limit: 2H); 6.82 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.93 (s: 1H); from 7.15 to 7.20 (mt: 2H); from 7.25 to 7.30 (mt: 4H); 7.35 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.58 (br s: 1H); 7.64 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.80 (s: 1H); 8.16 (d, J = 9 Hz: 2H);
8,26 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : LSIMS m/z=589 (M+H)+ 8.26 (d, J = 8 Hz: 1H). Mass spectrum: LSIMS m / z = 589 (M + H) +
Analyse élémentaire : C3oH2 ClNόθ5, 1,5 H20Elementary analysis: C3oH 2 ClN ό θ 5 , 1.5 H 2 0
Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,22 ; Cl = 5,77 ; N = 13,68 Trouvé (%) : C = 58,52 ; H = 5.95 ; Cl = 5,99 ; N = 13,71Calculated (%): C = 58.66; H = 5.22; Cl = 5.77; N = 13.68 Found (%): C = 58.52; H = 5.95; Cl = 5.99; N = 13.71
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 20,5 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5) - 0,13 g de diastéréoisomère B de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-cy.ano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,26 (mt : IH) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,56 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,33 (mt : IH) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,44 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,49 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 7,81 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=613 (M+H)+ Rotatory power: a D 20 = + 20.5 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5) - 0.13 g of diastereoisomer B of N- [l- (S) -carbamoyl-2- (4 -bromo-phenyl) - ethyl] -4 - {[l- (4-cy.ano-benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.26 (mt: 1H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.56 (dd, J = 14 and 7 Hz: 1 H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); 4.21 (mt: 1H); 4.33 (mt: 1H); 4.68 (mt: 1H); 5.44 (br s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.91 (s: 1H); 7.10 to 7.25 (mt: 6H); 7.49 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.58 (br s: 1H); 7.64 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.77 (s: 1H); 7.81 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 613 (M + H) +
Analyse élémentaire : C3ιH29BrN603, 0,5 H20 , 0,1 CH2C12 Elementary analysis: C 3 ιH 29 BrN 6 0 3 , 0.5 H 2 0, 0.1 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 59,20 ; H = 4,82 ; Br = 12,66 ; N = 13,32 Trouvé (%) : C = 59,13 ; H = 4,84 ; Br = 12,76 ; N = 13,01 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 36,7 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 59.20; H = 4.82; Br = 12.66; N = 13.32 Found (%): C = 59.13; H = 4.84; Br = 12.76; N = 13.01 Rotating power: a D 20 = - 36.7 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 44 : Préparation des diastéréoisomères du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyll- amino} -chroman-8- carboxamideExample 44: Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethyl-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyll- amino} -chroman-8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] 136By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-4-yl] 136
méthylamino-chroman-8-carboxamide, . mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cWoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- trifluorométhyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,300 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol : - 0,10 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-trffluoromé yl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,29 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,54 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,69 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,44 (AB limite : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 2H) ; 7,23 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,79 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : lH).methylamino-chroman-8-carboxamide,. but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cWoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), l - (4-trifluoromethyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.300 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H- imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.100 g, 1.6 mmol), acetic acid (0.6 ml) and acetonitrile (20 ml) in the presence of 4A molecular sieve, we obtain after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol: - 0.10 g of diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- ( 4-chloro-phenyl) - ethyl] -4 - {[l- (4-trffluoromé yl-benzyl) -lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of white meringue whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.29 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.54 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); 3.67 (mt: 1H); 3.69 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.44 (AB limit: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.91 (s: 1H); from 7.15 to 7.20 (mt: 2H); 7.23 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.57 (br s: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt: 3H); 7.79 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 612 (M + H) +
Analyse élémentaire : C3ιH29ClF3N503, 1,0 H20 , 0,15 CH2C12 Elementary analysis: C 3 ιH 29 ClF 3 N 5 0 3 , 1.0 H 2 0, 0.15 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 58,20 ; H = 4,90 ; Cl = 7,17 ; N = 10,89 Trouvé (%) : C = 58,17 ; H = 4,81 ; Cl = 7,19 ; N = 10,65 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 19,7 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 58.20; H = 4.90; Cl = 7.17; N = 10.89 Found (%): C = 58.17; H = 4.81; Cl = 7.19; N = 10.65 Rotating power: a D 20 = + 19.7 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,10 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-trifluoromémyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 137- 0.10 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromémyl-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmémyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 137
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,57 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,70 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,34 (mt : IH) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,44 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,10 à 7,30 (mt : 6H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,63 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,70 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,77 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH29ClF3N5θ3, 2,25 H201H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.57 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.70 (mt: 2H); 4.21 (mt: 1H); 4.34 (mt: 1H); 4.68 (mt: 1H); 5.44 (br s: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.91 (s: 1H); 7.10 to 7.30 (mt: 6H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (br s: 1H); 7.63 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 7.70 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.77 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 612 (M + H) + Elemental analysis: C 3 ιH 29 ClF 3 N5θ3, 2.25 H 2 0
Calculé (%) : C = 57,06 ; H = 5,17 ; Cl = 5,43 ; N = 10,73 Trouvé (%) : C = 57,06 ; H = 4,65 ; Cl = 5,25 ; N = 10,82Calculated (%): C = 57.06; H = 5.17; Cl = 5.43; N = 10.73 Found (%): C = 57.06; H = 4.65; Cl = 5.25; N = 10.82
Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 29,4 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = - 29.4 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 45 : Préparation du mélange des deux diastéréoisomères N-(1-(S)- carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétate En opérant comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl- méthyltMo-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir d'acide 4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylmémyltm^propylamino)-chroman-8-carboxyUque (1,5 g, 2,40 mmoles), de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (S)-3,3- diphénylalanine (0,73 g, 2,64 mmoles) préparé selon le procédé décrit par S.Sagan et al., Bioorg. Med.Chem.Lett. (1996), 4, 2167-2178, de 1-hydroxy-benzotriazole (0,36 g, 2,64 mmoles), de triéthylamine (0,68 ml, 4,8 mmoles), de chlorhydrate de l-(3-diméthylanûnopropyl)-3-éthylcarbodiimide (0,51 g, 2,64 mmoles) et de dichlorométhane (20 ml). Le produit bmt est pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,65 g (31 %) de l'ester méthylique de N(l-(S)-carboxy-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide.Example 45 Preparation of the mixture of the two diastereoisomers N- (1- (S) - carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8 -carboxamide, di-trifluoroacetate By operating as in Example 10 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert -butoxycarbonylamino-3-triphenyl- methyltMo-propylamino) -chroman-8-carboxamide, but from acid 4- (2 (R) -tert- butoxycarbonylammo-3-triphenylmémyltm ^ propylamino) -chroman-8-carboxyUque (1 , 5 g, 2.40 mmol), hydrochloride of the methyl ester of (S) -3.3- diphenylalanine acid (0.73 g, 2.64 mmol) prepared according to the method described by S. Sagan et al., Bioorg. Med.Chem.Lett. (1996), 4, 2167-2178, 1-hydroxy-benzotriazole (0.36 g, 2.64 mmol), triethylamine (0.68 ml, 4.8 mmol), 1- (3- dimethylanunopropyl) -3-ethylcarbodiimide (0.51 g, 2.64 mmol) and dichloromethane (20 ml). The bmt product is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane to yield 0.65 g (31%) of the methyl ester of N (l- (S) -carboxy-2,2-diphenyl -ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide.
Une solution méthanolique ammoniacal (4N) de 0,65 g (0,75 mmole) de l'ester méthylique de N(l-(S)-carboxy-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxy- 138An ammoniacal methanolic solution (4N) of 0.65 g (0.75 mmol) of the methyl ester of N (1- (S) -carboxy-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R ) -tert-butoxy- 138
carbonylan^o-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide et de 0,004 g (0,025 mmole) de cyanure de sodium est traitée selon le procédé décrit par T.Hôqberg et al., J.Org.Chem. (1987) 52, 2033-2036. On obtient 0,73 g (100 %) de N(l-(S)-c^bamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide.carbonylan (o-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide and 0.004 g (0.025 mmol) of sodium cyanide is treated according to the method described by T. Hoqberg et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 2033-2036. 0.73 g (100%) of N (l- (S) -c ^ bamoyl-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino is obtained ) -chroman-8-carboxamide.
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide, mais à partir de N(l-(S)-carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert- butoxy-carbonylammo-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,73 g, 0,86 mmole), de triéthylsilane (0,18 ml, 1,12 mmole) dans 35 ml de dichlorométhane, et de 3,3 ml (1,19 mmole) d'acide trifluoroacétique. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'xm mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique 20 mg du mélange des diastéréoisomères de N-(l-(S)-carbamoyl-2,2- diphényl -éthyl) -A- (2- (R)-amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétate sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide, but from N (1- (S) -carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R) -tert- butoxy-carbonylammo-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8 -carboxamide (0.73 g, 0.86 mmol), triethylsilane (0.18 ml, 1.12 mmol) in 35 ml of dichloromethane, and 3.3 ml (1.19 mmol) of trifluoroacetic acid. Obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with xm gradient of xm water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid 20 mg of the mixture of diastereoisomers of N- (l- (S ) -carbamoyl-2,2- diphenyl -ethyl) -A- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacetate in the form of a yellow solid whose characteristics are following:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mt : 2H) ; de 2,75 à 3,70 (mt : 5H) ; de 4,00 à 4,40 (mt : 3H) ; 4,50 (d, J = 9,5 Hz : IH) ; 5,41 (t, J = 9,5 Hz : IH) ; 6,99 (s large : IH) ; 7,02 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 7,15 à 7,60 (mt : 11H) ; 7,61 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,14 (d, J = 9,5 Hz : IH). Spectre de masse :IS, m/z=505 (M+H)+ pic de base, m/z=488 (m/z=505-NH3)+ 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 2.00 to 2.30 (mt: 2H); from 2.75 to 3.70 (mt: 5H); from 4.00 to 4.40 (mt: 3H); 4.50 (d, J = 9.5 Hz: 1 H); 5.41 (t, J = 9.5 Hz: 1 H); 6.99 (broad s: 1H); 7.02 (t, J = 8 Hz: 1 H); from 7.15 to 7.60 (mt: 11H); 7.61 (br s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 8.14 (d, J = 9.5 Hz: 1 H). Mass spectrum: IS, m / z = 505 (M + H) + base peak, m / z = 488 (m / z = 505-NH 3 ) +
Exemple 46 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-caιi)amoyl-2-(4- clιloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 46 Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -caιi) amoyl-2- (4-clιloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol -5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cUoro-phényl)-émyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (11,80 g, 2,49 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le 139The procedure is as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-chroman-8-carboxamide, but starting from N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -emyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman 8-carboxamide (11.80 g, 2.49 mmol) and normal hydrochloric acid in the 139
diéthyl éther (500 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à une températxire voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jxisqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le prodxiit bmt ainsi obtenu sous forme de meringue crème est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 2,77 g (30 %) du dia^éréoisomére A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4- amino-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue jaxme pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :diethyl ether (500 ml). The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is alkalized jxisqu'à pH = 14 and extracted with 3 times 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The prodxiit bmt thus obtained in the form of a cream meringue is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 90/10 by volume). 2.77 g (30%) of the dia ^ ereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- amino-chroman-8-carboxamide are obtained. state of pale jaxme meringue with the following characteristics:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,80 (mt : IH) ; de 1,95 à 2,15 (mt : 3H) ; 2,99 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,93 (t, J = 5 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 6,94 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,53 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,30 (d, J = 8 Hz : IH).1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.80 (mt: 1H); from 1.95 to 2.15 (mt: 3H); 2.99 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.93 (t, J = 5 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 6.94 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.16 (br s: 1H); 7.27 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.37 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.53 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 7.56 (br s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 8.30 (d, J = 8 Hz: 1 H).
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l (S)-carbamoyl-2-(4-cωoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,20 g, 0,53 mmole), de l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,141 g, 0,64 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,050 g, 0,8 mmole), d'acide acétique (0,3 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré∞nce de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phaise Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol 0,230 g du diastéréoisomère A de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 140By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1H- imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-cωoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.20 g, 0.53 mmol), 1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.141 g, 0.64 mmol) prepared as in the example For the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.050 g, 0.8 mmol), acetic acid (0.3 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of a 4Â molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (phaise Si 60), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5 % of methanol 0.230 g of diastereoisomer A of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol- 5- ylm ethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 140
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, d en ppm) : de 1,90 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 9 Hz : IH) ; 3,12 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,69 (mt : IH) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,02 (s large : IH) ; 7,10 (d, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 7H) ; 7,70 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,98 (s large : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=578 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH29Cl2N503, 0,6 H201H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 with the addition of a few drops of CD 3 COOD d4, d in ppm): from 1.90 to 2.00 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 9 Hz: 1 H); 3.12 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.61 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 3.70 to 3.80 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.69 (mt: 1H); 5.35 (br s: 2H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.02 (br s: 1H); 7.10 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.15 to 7.45 (mt: 7H); 7.70 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 7.98 (broad s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 578 (M + H) + Elemental analysis: C 3 oH 29 Cl 2 N 5 0 3 , 0.6 H 2 0
Calculé (%) : C = 61,14 ; H = 5,17 ; Cl = 12.03 ; N = 11,89 Trouvé (%) : C = 61,17 ; H = 5,19 ; Cl = 11,90 ; N = 11,93Calculated (%): C = 61.14; H = 5.17; Cl = 12.03; N = 11.89 Found (%): C = 61.17; H = 5.19; Cl = 11.90; N = 11.93
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 33,1 ± 0,1 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 33.1 ± 0.1 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 47 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-caιt>amoyl-2-(4- chloro-phényI)-éthyll-4-{[l-( trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl}-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,20 g, 0,53 mmole), de l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,172 g, 0,64 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la .synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de .sodium (0,050 g, 0,8 mmole), d'acide acétique (0,3 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré.sence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,240 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4- 1rifluoromémoxy-ben2yl)-lH-imiα^ol-5-ylmé l]-ammo}-chroman-8-carrx)xamide soxis forme de meringue blanche dont les caractéristiques .sont les suivantes : 141Example 47: Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -caιt> amoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyll-4 - {[l- (trifluoromethoxy-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl} -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl ) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.20 g, 0.53 mmol), l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.172 g, 0.64 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, .sodium cyanoborohydride (0.050 g, 0, 8 mmol), acetic acid (0.3 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of a 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (phase Si 60) eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 2 to 5% methanol, 0.240 g of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- ( 4- 1rifluoromemoxy-ben2yl) -lH-imiα ^ ol-5-ylmé l] -ammo} -chroman-8-carrx) xamide soxis form of white meringue the characteristics of which are as follows: 141
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,57 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,71 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,76 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.57 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.69 (mt: 1H); 3.71 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.36 (AB limit: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); from 7.15 to 7.35 (mt: 10H); 7.58 (br s: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.76 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=628 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3iH29ClF N504 , 0,6 H20Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 628 (M + H) + Elemental analysis: C3iH 29 ClF N 5 0 4 , 0.6 H 2 0
Calculé (%) : C = 58,28 ; H = 4,77 ; Cl = 5,55 ; F =8,92 ; N = 10,96 Trouvé (%) : C = 58,26 ; H = 4,77 ; Cl = 5,50 ; F =7,96 ; N = 10,70Calculated (%): C = 58.28; H = 4.77; Cl = 5.55; F = 8.92; N = 10.96 Found (%): C = 58.26; H = 4.77; Cl = 5.50; F = 7.96; N = 10.70
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 36,1 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 36.1 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 48 : Préparation des di.astéréoisoméres du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoj^-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyll -amino} -chroman-8-carboxamide En opér-tnt comme dans l'exemple 35 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-méthoxy-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,10 g, 3,0 mmoles), de 1- (4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,90 g, 3,33 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,282 g, 4,5 mmoles), d'acide acétique (1,2 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en pré^nce de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) :EXAMPLE 48 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoj ^ -phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol -5- ylmethyll -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 35 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] - 4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy- phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (1.10 g, 3.0 mmol), 1- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0, 90 g, 3.33 mmol), sodium cyanoborohydride (0.282 g, 4.5 mmol), acetic acid (1.2 ml) and acetonitrile (50 ml) in the presence of a 4 × molecular sieve, after purification by chromatography on a silica column, the elution is obtained with xm mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume):
- 0,28 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)- é l]-4-{[l-(4-1rifluoromémoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :- 0.28 g of diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) - é l] -4 - {[l- (4-1rifluoromemoxy-benzyl) -lH-imidazol -5-ylmethyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,05 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,57 1421H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.29 (mt: 1H); 2.92 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.05 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.57 142
(dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt: 2H) ; 4,63 (mt : IH) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 4H) ; 7,10 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 4H) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,31 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,52 (s large : IH) ; 7,70 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,76 (s : IH) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : IH).(dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.63 (mt: 1H); 5.36 (AB limit: 2H); from 6.80 to 6.90 (mt: 4H); 7.10 (br s: 1H); from 7.10 to 7.20 (mt: 4H); 7.25 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.31 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.52 (br s: 1H); 7.70 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.76 (s: 1H); 8.25 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=801 (M'+H)+, m/z=624 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C32H32F3N5θ5 , 0,5 H20 , 0,1 CH2C120,4 H20 , 0,1 CH2C12 Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 801 (M '+ H) + , m / z = 624 (M + H) + basic peak Elementary analysis: C 3 2H 32 F 3 N 5 θ 5 , 0.5 H 2 0, 0.1 CH 2 C1 2 0.4 H 2 0, 0.1 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 60,30 ; H = 5,20 ; N = 10,95Calculated (%): C = 60.30; H = 5.20; N = 10.95
Trouvé (%) : C = 60,21 ; H = 4,82 ; N = 10,72 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 27,0 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Found (%): C = 60.21; H = 4.82; N = 10.72 Rotating power: a D 20 = + 27.0 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,38 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)- éthyl] -4- { [ 1 - (4-trifluorométhoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,60 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,72 (s : 3H) ; 4,22 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,62 (mt : IH) ; 5,36 (s : 2H) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 4H) ; 7,11 (s large : IH) ; 7,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,21 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,27 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,34 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,75 (s : lH) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : DCI (NH3) , m/z=624 (M+H)+ Analyse élémentaire : C32H32F3N5θs , 0,5 H20 , 0,1 CH2C12 - 0.38 g of diastereoisomer B of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) - ethyl] -4- {[1 - (4-trifluoromethoxy-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.80 at 2.00 (mt: 2H); 2.27 (mt: 1H); 2.92 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.04 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.60 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 3.72 (s: 3H); 4.22 (mt: 1H); 4.36 (mt: 1H); 4.62 (mt: 1H); 5.36 (s: 2H); from 6.80 to 6.95 (mt: 4H); 7.11 (br s: 1H); 7.16 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.21 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.27 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.34 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.51 (br s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.75 (s: 1H); 8.25 (d, J = 8 Hz: 1H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 624 (M + H) + Elemental analysis: C 32 H 32 F 3 N 5 θs, 0.5 H 2 0, 0.1 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 60,14 ; H = 5,22 ; N = 10,92 Trouvé (%) : C = 60,13 ; H = 4,50 ; N = 10,76Calculated (%): C = 60.14; H = 5.22; N = 10.92 Found (%): C = 60.13; H = 4.50; N = 10.76
Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 36,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = - 36.0 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 49 : Préparation des diastéréoisomères N-Il-(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide 143Example 49 Preparation of the N-II- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] diastereoisomers -amino} - chroman-8-carboxamide 143
En opérant comme dans l'exemple 35 poxir la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylarnino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,50 g, 4,0 mmoles), de 1- (4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (1,0 g, 4,53 mmoles), de cyanoborohydrxire de sodium (0,377 g, 6,0 mmoles), d'acide acétique (1,6 ml) et d'acétonitrile (70 ml) en présence de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) : - 0,29 g de diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy- phényl) éthyl] -4- { [1 - (4-chloro-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,56 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; de 4,25 à 4,40 (mt: 2H) ; 4,62 (mt : IH) ; 5,31 (AB limite : 2H) ; 6,84 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,89 (s : IH) ; de 7,05 à 7,15 (mt : 3H) ; 7,17 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,37 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : IH) ; 7,71 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,75 (s : IH) ; 8,24 (d, J = 7 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH32ClN5θ4 , 0,5 H20By operating as in Example 35, the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylarnino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (1.50 g, 4.0 mmol), 1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (1.0 g, 4.53 mmol), sodium cyanoborohydrxire (0.377 g, 6.0 mmol), acetic acid (1.6 ml) and acetonitrile (70 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after pxirification is obtained by chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume): - 0.29 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- {[1 - ( 4-chloro-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d en ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.25 (mt: 1H); 2.92 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.04 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.56 (dd, J = 14 and 7 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); from 4.25 to 4.40 (mt: 2H); 4.62 (mt: 1H); 5.31 (AB limit: 2H); 6.84 (d, J = 9 Hz: 2H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.89 (s: 1H); from 7.05 to 7.15 (mt: 3H); 7.17 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.21 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.37 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.51 (br s: 1H); 7.71 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.75 (s: 1H); 8.24 (d, J = 7 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 574 (M + H) + Elemental analysis: C 3 ιH 32 ClN 5 θ4, 0.5 H 2 0
Calculé (%) : C = 63,08 ; H = 5,77 ; Cl = 6,00 ; N = 11,86 Trouvé (%) : C = 63,16 ; H = 5,66 ; Cl = 5,80 ; N = 11,80 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 32,2 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 63.08; H = 5.77; Cl = 6.00; N = 11.86 Found (%): C = 63.16; H = 5.66; Cl = 5.80; N = 11.80 Rotating power: a D 20 = + 32.2 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
- 0,19 g de diaistéréoisomère B de du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy- phényl)éthyl]-4-{[l-(4-cωoro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 144- 0.19 g of diaistereoisomer B of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-cωoro-benzyl) -1H-imidazol -5-ylmémyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows: 144
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,23 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,73 (s : 3H) ; 4,22 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,62 (mt : IH) ; 5,32 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 4H) ; 7,11 (mt : 3H) ; 7,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,40 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,74 (s : IH) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : IH).1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.23 (mt: 1H); 2.92 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.04 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.59 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); 3.73 (s: 3H); 4.22 (mt: 1H); 4.36 (mt: 1H); 4.62 (mt: 1H); 5.32 (broad s: 2H); from 6.80 to 6.90 (mt: 4H); 7.11 (mt: 3H); 7.16 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.23 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.40 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.51 (br s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.74 (s: 1H); 8.25 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH32ClN5θ4 , 1,3 H20 , 0,15 CH2C12 Calculé (%) : C = 61,31 ; H = 5,76 ; Cl = 7,55 ; N = 11,48Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 574 (M + H) + Elemental analysis: C 3 ιH 32 ClN 5 θ4, 1.3 H 2 0, 0.15 CH 2 C1 2 Calculated (%) : C = 61.31; H = 5.76; Cl = 7.55; N = 11.48
Trouvé (%) : C = 61,43 ; H = 5,35 ; Cl = 7,39 ; N = 11,46 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 42.7 ± 0,9 (CH3OH, c = 0,5)Found (%): C = 61.43; H = 5.35; Cl = 7.39; N = 11.46 Rotating power: a D 20 = - 42.7 ± 0.9 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 50 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 50: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,097 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré^nce de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqtdde à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol 0,180 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-chloro- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-aιnmo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : 145By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.097 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4Â molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), obtained by eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 2 to 5% of methanol 0.180 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-chlorobenzyl) -1H-imidazol-5- ylmet hyl] -aιnmo} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows: 145
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,70 (mt : IH) ; 3,71 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,33 (AB limite : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,00 à 7,40 (mt : 10H) ; 7,55 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,75 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH).1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.61 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.70 (mt: 1H); 3.71 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.33 (AB limit: 2H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); from 7.00 to 7.40 (mt: 10H); 7.55 (br s: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 7.75 (s: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=578 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH29Cl2N5θ3 , 1,2 H20Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 578 (M + H) + Elemental analysis: C3oH 29 Cl2N 5 θ 3 , 1.2 H 2 0
Calculé (%) : C = 60,04 ; H = 5,27 ; Cl = 11,82 ; N = 11,67 Trouvé (%) : C = 60,00 ; H = 5,01 ; Cl = 11,46 ; N = 11,37Calculated (%): C = 60.04; H = 5.27; Cl = 11.82; N = 11.67 Found (%): C = 60.00; H = 5.01; Cl = 11.46; N = 11.37
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 34,1 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 34.1 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 51 : Préparation du diastéréoisomère A de N-Il-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyll-4-{[l-(3,4-4dichloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phény 1) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3,4-dichloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,112 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré-sence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant tin mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,180 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,4- dichloro-benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : 146Example 51: Preparation of the diastereoisomer A of N-Il- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - {[l- (3,4-4dichloro-benzyl) -lH-imidazol-5 -ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-pheny 1) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro- phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (3,4-dichloro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.112 g , 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, of sodium cyanoborohydrxire (0.037 g, 0.6 mmol) , acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4Â molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichl oromethane containing an increasing mixture of 2 to 5% methanol, 0.180 g of the diastereoisomer A of N- [l- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (3 , 4-dichloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 146
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD^SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,68 (mt : IH) ; 3,73 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; 7,05 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,20 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (s large : IH) ; de 7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 7,67 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH28Cl3Ns03 , 1,0 H20 Calculé (%) : C = 57,10 ; H = 4,80 ; Cl = 16,86 ; N = 11,101H NMR spectrum (400 MHz, (CD ^ SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1H); 3 , 11 (dd, J = 14 and 5 Hz: IH); 3.61 (d, J = 14 Hz: IH); 3.68 (mt: IH); 3.73 (d, J = 14 Hz: IH ); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: IH); 5.34 (AB limit: 2H); 6.87 (t, J = 8 Hz: IH); 6 , 91 (s: IH); 7.05 (wide d, J = 8 Hz: IH); 7.16 (wide s: IH); 7.20 (wide d, J = 8 Hz: IH); 7, 27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.38 (broad s: 1H); from 7.50 to 7.60 (mt: 2H); 7.67 (d wide, J = 8 Hz: IH); 7.77 (s: IH); 8.27 (d, J = 8 Hz: IH). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 612 (M + H) + Elemental analysis: C 3 oH 28 Cl 3 Ns0 3 , 1.0 H 2 0 Calculated (%): C = 57.10; H = 4.80; Cl = 16.86; N = 11.10
Trouvé (%) : C = 57,17 ; H = 4,61 ; Cl = 16,51 ; N = 10,71 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 31,3 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Found (%): C = 57.17; H = 4.61; Cl = 16.51; N = 10.71 Rotating power: a D 20 = + 31.3 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 52 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 52: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,093 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,160 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(3-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : 147By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.093 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification is obtained by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.160 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl ] -am ino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows: 147
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO dό, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,68 (t, J = 5 Hz : IH) ; 3,72 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,39 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,22 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,40 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,53 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,58 (mt : 2H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO dό, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.61 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.68 (t, J = 5 Hz: 1 H); 3.72 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.39 (AB limit: 2H); 6.87 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.91 (s: 1H); 7.17 (br s: 1H); 7.22 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.27 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.35 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.40 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 7.53 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.58 (mt: 2H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.77 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 7.78 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3iH29ClN6θ3 , 2,3 H20Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 612 (M + H) + Elemental analysis: C3iH 29 ClN 6 θ3, 2.3 H 2 0
Calculé (%) : C = 60,99 ; H = 5,55 ; Cl = 5,80 ; N = 13,77 Trouvé (%) : C = 60,90 ; H = 5,26 ; Cl = 5,47 ; N = 12,04 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 30,4 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 60.99; H = 5.55; Cl = 5.80; N = 13.77 Found (%): C = 60.90; H = 5.26; Cl = 5.47; N = 12.04 Rotatory power: a D 20 = + 30.4 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 53 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-caιi amoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmethyll-amino}- chroman-8-carboxamideExample 53: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -caιi amoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol- 5-ylmethyll-amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamideBy operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide
(0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,088 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqxiide à haute performance (pha.se Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,150 g du dia^éréoisomére A de N-[l-(S)-c-arbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl- 148(0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.088 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodixim cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of a 4A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (pha.se Si 60), obtained by eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.150 g of N- [1- (S) -c-arbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -dereoisomer A -4 - {[1- (4-methyl- 148
benzyl)-lH-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. lH (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H)
; 2,27 (s : 3H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,70 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt :; 2.27 (s: 3H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.59 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.67 (mt: 1H); 3.70 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt:
2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,26 (AB limite : 2H) ; 6,87 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ;2H); 4.67 (mt: 1H); 5.26 (AB limit: 2H); 6.87 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz: 1 H);
6,98 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,13 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,18 (s large : IH) ; 7,24 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ;6.98 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.13 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.18 (br s: 1H); 7.24 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (br s: 1H);
7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 7 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=558 (M+H)+ 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 7 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 558 (M + H) +
Analy.se élémentaire : C3iH32ClNsθ3 , 1,3 H20Elementary analysis: C3iH 32 ClNsθ 3 , 1.3 H 2 0
Calculé (%) : C = 64,03 ; H = 6,00 ; Cl = 6,10 ; N = 12,04 Trouvé (%) : C = 63,97 ; H = 5,55 ; Cl = 5,96 ; N = 11,70Calculated (%): C = 64.03; H = 6.00; Cl = 6.10; N = 12.04 Found (%): C = 63.97; H = 5.55; Cl = 5.96; N = 11.70
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 31,5 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 31.5 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 54 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyll-4-{[l-(3-méthoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 54: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - {[1- (3-methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5- ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opér.ant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-c oro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3-méthoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,095 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,180 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3- 149By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-c oro-phenyl) -ethyl] -4-amino -chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (3-methoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.095 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) , acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification is obtained by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.180 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3- 149
méthoxy-benzyl)-lH-iπιidazol-5-ylméthyl]-an ino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,99 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,63 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,70 (s : 3H) ; 3,72 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,30 (s large : 2H) ; 6,66 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,70 (s large : IH) ; de 6,85 à 6,95 (mt : 3H) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 4H); 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,74 (s : lH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+ Analyse élémentaire : C31H32CIN5O4 , 1,4 H20methoxy-benzyl) -1H-iπιidazol-5-ylmethyl] -an ino} -chroman-8-carboxamide in the form of white meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 , d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.99 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.63 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.69 (mt: 1H); 3.70 (s: 3H); 3.72 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.30 (broad s: 2H); 6.66 (broad d, J = 7.5 Hz: 1 H); 6.70 (br s: 1H); 6.85 to 6.95 (mt: 3H); 7.18 (br s: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt: 4H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (br s: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.74 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 574 (M + H) + Elemental analysis: C31H32CIN5O4, 1.4 H 2 0
Calculé (%) : C = 62,13 ; H = 5,85 ; Cl = 5,92 ; N = 11,69 Trouvé (%) : C = 62,15 ; H = 5,50 ; Cl = 5,92 ; N = 11,31 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 29,9 ± 0,1 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 62.13; H = 5.85; Cl = 5.92; N = 11.69 Found (%): C = 62.15; H = 5.50; Cl = 5.92; N = 11.31 Rotating power: a D 20 = + 29.9 ± 0.1 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 55 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-phénéthyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman- 8-carboxamideExample 55: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1-phenethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-phénéthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,088 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomère A de N-[l- (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-phénéthyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]- 150By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l-phenethyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.088 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of l- ( 4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5% methanol, 0.190 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1-phenethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] - 150
amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,01 (mt : 2H) ; 2,99 (dd,1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 2.01 (mt: 2H); 2.99 (dd,
J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,67 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,75 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,76 (mt : IH) ; de 4,15 à 4,40 (mt :J = 14 and 8 Hz: 1H); 3.04 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.67 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.75 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.76 (mt: 1H); from 4.15 to 4.40 (mt:
2H) ; 4,25 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 6,79 (s : IH) ; 6,94 (t, J = 8 Hz : IH)2H); 4.25 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 4.68 (mt: 1H); 6.79 (s: 1H); 6.94 (t, J = 8 Hz: IH)
; 7,12 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 5H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,32 (d, J =; 7.12 (d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.15 to 7.30 (mt: 5H); 7.16 (br s: 1H); 7.32 (d, J =
8 Hz : 2H) ; 7,41 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,50 (s : IH) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,708 Hz: 2H); 7.41 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.50 (s: 1H); 7.56 (br s: 1H); 7.70
(dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=558 (M+H)+ (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 8.28 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 558 (M + H) +
Analyse élémentaire : C3ιH32ClN503 , 1,3 H20Elementary analysis: C 3 ιH 3 2ClN 5 0 3 , 1.3 H 2 0
Calculé (%) : C = 64,03 ; H = 6,00 ; Cl = 6,10 ; N = 12,04 Trouvé (%) : C = 64,22 ; H = 5,64 ; Cl = 6,35 ; N = 11,71Calculated (%): C = 64.03; H = 6.00; Cl = 6.10; N = 12.04 Found (%): C = 64.22; H = 5.64; Cl = 6.35; N = 11.71
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 37,5 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 37.5 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 56 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyll-4-{[l-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-ca.rboxamideExample 56: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - {[1- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-ca.rboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoy 1-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylarnino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,130 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro- hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqxude à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- 151By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoy 1-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H -imidazol-5-yl] methylarnino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman -8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.130 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0 , 2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), obtained by eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.150 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- 151
chloro-phényl)-phényl-méthyl-lH-imid^ol-5-ylméthyl] -amino} -chroman-8- carbox.amide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivanteschloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H-imid ^ ol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8- carbox.amide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows
Spectre de R.M.N. lH (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,97 (mt : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (mt : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.97 (mt: 1H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.62 (mt: 1H); 3.70 (mt: 1H);
3,75 (mt : IH) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ;3.75 (mt: 1H); from 4.25 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H);
6,96 (s : IH) ; de 7,00 à 7,20 (mt : 6H) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 5H)6.96 (s: 1H); from 7.00 to 7.20 (mt: 6H); 7.18 (br s: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt: 5H)
; de 7,35 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (d, J = 8,5 Hz : IH) ; 7,59 (s large : IH) ; 7,68 (mt :; from 7.35 to 7.45 (mt: 4H); 7.48 (d, J = 8.5 Hz: 1 H); 7.59 (br s: 1H); 7.68 (mt:
IH) ; 8,28 (mt : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=654 (M+H)+ IH); 8.28 (mt: 1H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 654 (M + H) +
Analyse élémentaire : C36H33CI2N5O3 , 2,3 H20Elementary analysis: C 36 H 33 CI 2 N 5 O 3 , 2.3 H 2 0
Calculé (%) : C = 62,12 ; H = 5,44 ; Cl = 10,19 ; N = 10,06 Trouvé (%) : C = 61,70 ; H = 4,92 ; Cl = 10,40 ; N = 9,20Calculated (%): C = 62.12; H = 5.44; Cl = 10.19; N = 10.06 Found (%): C = 61.70; H = 4.92; Cl = 10.40; N = 9.20
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 13,9 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 13.9 ± 0.5 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 57 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,5-dichloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino) -chroman-8-carboxamideExample 57: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3,5-dichloro-benzyl) -1H-imidazol -5-ylmethyl] - amino) -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- [1 -(4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-émyl]-4-amino-chroman-8-carbox.amide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3,5-dicMoro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,112 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré∞nce de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (pha.se Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,170 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,5- 152By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -emyl] -4-amino-chroman- 8-carbox.amide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (3,5-dicMoro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.112 g, 0.44 mmol) prepared as in l Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydrxire (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml ), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) with a 4Â molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (pha.se Si 60), eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture from 0 to 2% methanol, 0.170 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3,5- 152
dichloro-benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,64 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,68 (mt : IH) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,92 (s : IH) ; 7,16 (mt : 3H) ; 7,24 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,56 (mt : 2H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Analyse élémentaire : C30H2SCI3N5O3 , 0,4 H20 , 1 ,0 MeOHdichloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.64 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.68 (mt: 1H); 3.74 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.34 (AB limit: 2H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.92 (s: 1H); 7.16 (mt: 3H); 7.24 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.27 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.36 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.56 (mt: 2H); 7.67 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.78 (s: 1H); 8.26 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 612 (M + H) + Elemental analysis: C 3 0H2SCI 3 N 5 O 3 , 0.4 H 2 0, 1, 0 MeOH
Calculé (%) : C = 57,09 ; H = 5,07 ; Cl = 16,31 ; N = 10,74 Trouvé (%) : C = 57,04 ; H = 4,56 ; Cl = 16,30 ; N = 10,65 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 28,7 ± 0,1 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 57.09; H = 5.07; Cl = 16.31; N = 10.74 Found (%): C = 57.04; H = 4.56; Cl = 16.30; N = 10.65 Rotating power: a D 20 = + 28.7 ± 0.1 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 58 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyI]-4-{[l-(4-acétamido-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyll- amino}-chroman-8-carboxamideEXAMPLE 58 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-acetamido-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyll- amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamideBy operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide
(0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-acétamido-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,107 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- 153(0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-acetamido-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.107 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 10% methanol, 0.150 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- 153
acétamido-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnmo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,04 (s : 3H) ; 2,23 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : IH) ; 3,72 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,24 (AB limite : 2H) ; 6,86 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,06 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,53 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,71 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : IH) ; 9,94 (s : IH).acetamido-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -arnmo} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.04 (s: 3H); 2.23 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.62 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 1H); 3.72 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.24 (AB limit: 2H); 6.86 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.06 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.16 (br s: 1H); 7.25 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.26 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.38 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.53 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (br s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.71 (s: 1H); 8.28 (d, J = 7.5 Hz: 1 H); 9.94 (s: 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=601 (M+H)+ Analyse élémentaire : C32H33ClN6θ4 , 1,5 H20 , 1,0 MeOHMass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 601 (M + H) + Elemental analysis: C 32 H 33 ClN6θ 4 , 1.5 H 2 0, 1.0 MeOH
Calculé (%) : C = 60,04 ; H = 6,11 ; Cl = 5,37 ; N = 12,73 Trouvé (%) : C = 60,03 ; H = 6,39 ; Cl = 5,21 ; N = 13,04 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 23,8 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 60.04; H = 6.11; Cl = 5.37; N = 12.73 Found (%): C = 60.03; H = 6.39; Cl = 5.21; N = 13.04 Rotatory power: a D 20 = + 23.8 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 59 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-difluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman-8-carboxamideExample 59: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
En opérât comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl]-4- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-difluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,111 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré^nce de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol 0,20 g du 154In the operation as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.111 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of a 4 × molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% of methanol 0.20 g of 154
diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- difluorométhoxy-benzyl) - 1 H-imidazol-5-y lméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue bl.anche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,71 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt IH) ; 5,31 (AB limite : 2H) ; 6,88 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,13 (AB limite 4H) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,20 (t, J = 74 Hz : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,74 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- difluoromethoxy-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ymethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2 .00 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.59 (d, J = 14 Hz 1H); 3.69 (mt: 1H); 3.71 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt 1H); 5.31 (AB limit: 2H); 6.88 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.13 (AB limit 4H); 7.17 (br s: 1H); 7.20 (t, J = 74 Hz: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt: 1H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.57 (br s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.74 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=610 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH30ClF2N5θ4 , 1,0 MeOHMass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 610 (M + H) + Elemental analysis: C 3 ιH 30 ClF 2 N5θ4, 1.0 MeOH
Calculé (%) : C = 59,86 ; H = 5,34 ; Cl = 5,52 ; F = 5,92 ; N = 10,91 Trouvé (%) : C = 59,82 ; H = 4,99 ; Cl = 5,58 ; F = 5,83 ; N = 10,65 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 23,8 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 59.86; H = 5.34; Cl = 5.52; F = 5.92; N = 10.91 Found (%): C = 59.82; H = 4.99; Cl = 5.58; F = 5.83; N = 10.65 Rotating power: a D 20 = + 23.8 ± 0.7 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 60 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(pyridin-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman- 8- carboxamideExample 60: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (pyridin-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] - amino} -chroman- 8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phény 1) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzy 1) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(pyridin-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,082 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la .synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré^nce de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phaise Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,090 g du 155By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-pheny 1) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzy 1) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino- chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (pyridin-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.082 g, 0.44 mmol) prepared as in the example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) , acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of a 4Â molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (phaise Si 60), obtained by eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.090 g of 155
diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(pyridin- 4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (pyridin-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -arnino } -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,20 à 2,35 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz IH) ; 3,57 (mt : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt IH) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (s : IH) ; 6,98 (d, J = 6 Hz 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H).1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.20 to 2.35 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz 1H); 3.57 (mt: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.68 (mt 1H); 5.39 (br s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.93 (s: 1H); 6.98 (d, J = 6 Hz 2H); 7.16 (br s: 1H); 7.21 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (br s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.77 (s: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1 H); 8.49 (d, J = 6 Hz: 2H).
Spectre de masse :IE , m/z=544 M+, m/z=509 (M-C1)+, m/z=500 M-(CONH2)+, m/z=419 M-(C7H6C1)+, m/z=347 M-(C9Hι0N2OCl)+, m/z=319 (m/z=347-CO)+, m/z=172 (CιoHιoN3 +), m/z=161 (Cι0H9O2 +), m/z=92 (C6H6N+) Analyse élémentaire : C29H2 ClNό03 , 1,1 H20 Calculé (%) : C = 61,66 ; H = 5,57 ; Cl = 6,23 ; N = 14,88Mass spectrum: IE, m / z = 544 M + , m / z = 509 (M-C1) + , m / z = 500 M- (CONH 2 ) + , m / z = 419 M- (C 7 H 6 C1) + , m / z = 347 M- (C 9 Hι 0 N 2 OCl) + , m / z = 319 (m / z = 347-CO) + , m / z = 172 (CιoHιoN 3 + ), m / z = 161 (Cι 0 H 9 O 2 + ), m / z = 92 (C 6 H 6 N + ) Elementary analysis: C 29 H 2 ClN ό 0 3 , 1.1 H 2 0 Calculated (%) : C = 61.66; H = 5.57; Cl = 6.23; N = 14.88
Trouvé (%) : C = 61,64 ; H = 5,43 ; Cl = 6,81 ; N = 14,51Found (%): C = 61.64; H = 5.43; Cl = 6.81; N = 14.51
Exemple 61 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyll-4-{Il-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyll-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pottr la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol-5-y 1] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-lH-imid^ol-5-yl- carboxaldéhyde (0,126 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant 156Example 61: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4- {Il- (4-trifluoromethylthio-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyll -amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - ( 4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-y 1] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (4-trifluoromethylthio-benzyl) -lH-imid ^ ol-5-yl- carboxaldehyde (0.126 g, 0 , 44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, of sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), d acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) in el while 156
au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,090 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- trifluoromé yltm^benzyl)-lH-irm^azol-5-ylmémyl]-ammo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,20 à 2,35 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz IH) ; 3,57 (mt : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt IH) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (s : IH) ; 6,98 (d, J = 6 Hz 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H).with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 10% methanol, 0.090 g of the diastereoisomer A of N- [l- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- ( 4- trifluoromé yltm ^ benzyl) -lH-irm ^ azol-5-ylmémyl] -ammo} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.20 to 2.35 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz 1H); 3.57 (mt: 1H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.68 (mt 1H); 5.39 (br s: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.93 (s: 1H); 6.98 (d, J = 6 Hz 2H); 7.16 (br s: 1H); 7.21 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.35 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (br s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.77 (s: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1 H); 8.49 (d, J = 6 Hz: 2H).
Spectre de masse :IE , m/z=544 M+, m/z=509 (M-C1)+, m/z=500 M-(CONH2)+, m/z=419 M-(C7H6C1)+, m/z=347 M-(C9Hι0N2OCl)+, m/z=319 (m/z=347-CO)+, m/z=172 (CιoHι0N3 +), m/z=161 (Cι0H9O2 +), m/z=92 (C6H6N+) Analyse élémentaire : C29H29C1 603 , 1,1 H20Mass spectrum: IE, m / z = 544 M + , m / z = 509 (M-C1) + , m / z = 500 M- (CONH 2 ) + , m / z = 419 M- (C 7 H 6 C1) + , m / z = 347 M- (C 9 Hι 0 N 2 OCl) + , m / z = 319 (m / z = 347-CO) + , m / z = 172 (CιoHι 0 N 3 + ), m / z = 161 (Cι 0 H 9 O 2 + ), m / z = 92 (C 6 H 6 N + ) Elementary analysis: C2 9 H 29 C1 6 0 3 , 1.1 H 2 0
Calculé (%) : C ≈ 61,66 ; H = 5,57 ; Cl = 6,23 ; N = 14,88 Trouvé (%) : C = 61,64 ; H = 5,43 ; Cl = 6,81 ; N = 14,51Calculated (%): C ≈ 61.66; H = 5.57; Cl = 6.23; N = 14.88 Found (%): C = 61.64; H = 5.43; Cl = 6.81; N = 14.51
Exemple 62 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(l-(4-chloro-phényl)-éthyl-lH)-imidazol-5-ylméthyll- a ino} -chroman- 8-carboxamideExample 62: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (1- (4-chloro-phenyl) -ethyl- 1H) -imidazol-5-ylmethyll- a ino} -chroman- 8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (2,08 g, 20,8 mmoles, de chlorure de l-(4-chloroρhényl)-éthyle (4,0 g, 22,9 mmoles) préparé selon le procédé décrit par E.Boswell et al., J.Heterocycl. Chem, (1995), 32, 1801-1818, de carbonate de potassium (5,75 g, 41 mmoles) et de 250 ml d'acétonitrile. Le produit bmt est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,120 g (2,4 %) de l-[l-(4- chloro-phényl) -éthyl] - 1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde. 157By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde, but starting from 1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (2.08 g , 20.8 mmol, 1- (4-chloroρhenyl) -ethyl chloride (4.0 g, 22.9 mmol) prepared according to the method described by E. Boswell et al., J. Heterocycl. Chem, (1995 ), 32, 1801-1818, potassium carbonate (5.75 g, 41 mmol) and 250 ml of acetonitrile The bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane to give 0.120 g (2.4%) of 1- [1- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -1 H -imidazol-5-yl-carboxaldehyde. 157
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-[l-(4chloro-phényl)-éthyl]-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,103 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomère A de N-[l- (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(l-(4-chloro-phényl)-éthyl-lH)- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,79 et 1,82 (2 d, J = 7,5 Hz : 3H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (mt : IH) ; de 3,40 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,70 (mt : IH) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 2H) ; 7,05 (d, J = 8 Hz : IH) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 8H) ; 7,41 (d, J = 8 Hz : IH) ; 7,56 (mt : IH) ; 7,67 (mt : IH) ; 7,91 (d, J = 9 Hz : lH) ; 8,26 (mt : IH). Spectre de masse :LSIMS, m/z=592 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH3ιCl2N5θ3 , 0,6 H20By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- [1- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.103 g, 0.44 mmol), cyanoborohydride sodium (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by liquid chromatography high performance (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.190 g of the diastereoisomer A of N- [l- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (1- (4-chloro-phenyl) -ethyl-1H) - imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue whose characteristics s are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.79 and 1.82 (2 d, J = 7.5 Hz: 3H); from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.10 to 2.35 (mf spread: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (mt: 1H); from 3.40 to 3.80 (mt: 3H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.70 (mt: 1H); from 6.80 to 6.95 (mt: 2H); 7.05 (d, J = 8 Hz: 1 H); from 7.05 to 7.40 (mt: 8H); 7.41 (d, J = 8 Hz: 1 H); 7.56 (mt: 1H); 7.67 (mt: 1H); 7.91 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.26 (mt: 1H). Mass spectrum: LSIMS, m / z = 592 (M + H) + Elemental analysis: C 3 ιH 3 ιCl 2 N 5 θ 3 , 0.6 H 2 0
Calculé (%) : C = 61,71 ; H = 5,38 ; Cl = 11,75 ; N = 11,61 Trouvé (%) : C = 62,78 ; H = 5,17 ; Cl = 11,80 ; N = 11,66 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 15,0 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 61.71; H = 5.38; Cl = 11.75; N = 11.61 Found (%): C = 62.78; H = 5.17; Cl = 11.80; N = 11.66 Rotating power: a D 20 = + 15.0 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 63 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide 158Example 63: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5- ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide 158
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,126 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant x mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- biphényl) méthyl- lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (500 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 4,26 (mt : IH) ; 4,33 (mt : IH) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 7,14 (s large : IH) ; 7,16 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,32 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,46 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 7,54 (s large : IH) ; 7,60 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=620 (M+H)+ Analyse élémentaire : C36H34ClNsθ3 , 1,0 H20 Calculé (%) : C = 67,76 ; H = 5,67 ; Cl = 5,56 ; N = 10,97By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.126 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodixim cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4Â molecular sieve, after pxirification is obtained by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing x increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.190 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- biphenyl) methyl- 1H-imidazo l-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1 , 85-2.00 (mt: 2H); 2.25 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.62 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); 3.70 (mt: 1H); 3.74 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); 4.26 (mt: 1H); 4.33 (mt: 1H); 4.68 (mt: 1H); 5.36 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); 7.14 (br s: 1H); 7.16 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.32 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.37 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.46 (t, J = 8 Hz: 2H); 7.54 (br s: 1H); 7.60 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.63 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.65 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.77 (s: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 620 (M + H) + Elemental analysis: C 36 H 34 ClNsθ 3 , 1.0 H 2 0 Calculated (%): C = 67.76; H = 5.67; Cl = 5.56; N = 10.97
Trouvé (%) : C = 67,82 ; H = 5,74 ; Cl = 5,31 ; N = 10,71 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,8 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5). 159Found (%): C = 67.82; H = 5.74; Cl = 5.31; N = 10.71 Rotating power: a D 20 = + 14.8 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5). 159
Exemple 64 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyll-amino}- chroman-8-carboxamideExample 64: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyll-amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imid^ol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,116 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-i idazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4À, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant x mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,160 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [l-(4-bromo- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxarnide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imid ^ ol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino- chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-bromo-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.116 g, 0.44 mmol) prepared as in the example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-i idazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) , acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification is obtained by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing x increasing mixture of 2 to 5% of methanol, 0.160 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol- 5-ylmethyl] -arni no} -chroman-8-carboxarnide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (500 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,23 (mt : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,56 (dd, J = 14 et 6,5 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,29 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,88 (s : IH) ; 7,02 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,14 (s large : IH) ; 7,20 (d large, J = 8Hz : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,50 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,54 (s large : IH) ; 7,67 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,74 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3),m/z=622 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH2 BrClNsθ3 , 0,5 H201H NMR spectrum (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.23 (mt: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.56 (dd, J = 14 and 6.5 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.35 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.29 (AB limit: 2H); 6.87 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.88 (s: 1H); 7.02 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.14 (br s: 1H); 7.20 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 7.26 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.33 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.50 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.54 (br s: 1H); 7.67 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 7.74 (s: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 622 (M + H) + Elemental analysis: C 3 oH 2 BrClNsθ 3 , 0.5 H 2 0
Calculé (%) : C = 57,02 ; H = 4,78 ; Br = 12,64 ; Cl = 5,61 ; N = 11,08 Trouvé (%) : C = 57,03 ; H = 4,79 ; Br = 12,13 ; Cl = 5,82 ; N = 11,04 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,6 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5) 160Calculated (%): C = 57.02; H = 4.78; Br = 12.64; Cl = 5.61; N = 11.08 Found (%): C = 57.03; H = 4.79; Br = 12.13; Cl = 5.82; N = 11.04 Rotatory power: a D 20 = + 14.6 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5) 160
Exemple 65 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-tert-butyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-cUoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-tert-butyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,106 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-tert- butyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-ammo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,27 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,22 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,69 (mt : IH) ; 5,28 (s large : 2H) ; 6,88 (mt : 2H) ; 7,01 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,19 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,45 (mt : 7H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 7,5 et 2 Hz : IH) ; 7,73 (s : IH) ; 8,29 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=600 (M+H)+ Example 65: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-tert-butyl-benzyl) -1H-imidazol -5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4- fluorophenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-tert-butyl-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde ( 0.106 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, of sodixim cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichlorom ethane containing xm increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.150 g of the diastereoisomer A of N- [l- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4 -tert- butyl-benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -ammo} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.27 (s: 9H); from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.22 (mf: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.59 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.69 (mt: 1H); 5.28 (br s: 2H); 6.88 (mt: 2H); 7.01 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.19 (br s: 1H); 7.20 to 7.45 (mt: 7H); 7.58 (br s: 1H); 7.68 (dd, J = 7.5 and 2 Hz: 1 H); 7.73 (s: 1H); 8.29 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 600 (M + H) +
Analyse élémentaire : C34H38C1N503 , 0,65 H20 , 0,1 CH2C12 Elementary analysis: C 34 H 38 C1N 5 0 3 , 0.65 H 2 0, 0.1 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 66,02 ; H = 6,42 ; Cl = 6,86 ; N = 11,29 Trouvé (%) : C = 66,04 ; H = 6,57 ; Cl = 6,86 ; N = 11,38 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 15,1 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5) 161Calculated (%): C = 66.02; H = 6.42; Cl = 6.86; N = 11.29 Found (%): C = 66.04; H = 6.57; Cl = 6.86; N = 11.38 Rotating power: a D 20 = + 15.1 ± 0.5 (CH 3 OH, c = 0.5) 161
Exemple 66 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8->carboxamide 0,22 g (1 mmoles) de l-(4-nitro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 42 en solution dans le méthanol à une températxire voisine de 20°C sont hydrogénés en présence de palladium sur charbon à 10 % selon le procédé décrit par S.Ramachandra et al., Synth. Commun, (1995), 25, 2723-2737. Après consommation de la quantité théorique d'hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite pour conduire à 0,2 g (100 %) de l-(4-ammo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'xine huile marron.Example 66: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2,2-dimethyl-propionylamino] - benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-> carboxamide 0.22 g (1 mmol) of prepared 1- (4-nitro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in Example 42, dissolved in methanol at a temperature close to 20 ° C., are hydrogenated in the presence of 10% palladium on carbon according to the method described by S. Ramachandra et al., Synth. Common, (1995), 25, 2723-2737. After consumption of the theoretical amount of hydrogen, the reaction medium is filtered through celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to yield 0.2 g (100%) of 1- (4-ammo-benzyl) -lH- imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of brown oil xine.
A xme solution constituée de 0,2 g (1 mmole) de l-(4-amino-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 0,28 ml de triéthylamine dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,14 ml (1,1 mmole) de chlorure de pivaloyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une températxire voisine de 20°C, puis lavé avec 2 fois 10 ml d'eau distillée et 10 ml d'xine solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite, le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol. On obtient 0,08 g (28 %) de 1- (4- [2,2-diméthyl-propionylamino] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'xine huile marron.As a solution consisting of 0.2 g (1 mmol) of 1- (4-amino-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde and 0.28 ml of triethylamine in 40 ml of dichloromethane, 0 is added, 14 ml (1.1 mmol) of pivaloyl chloride. The reaction medium is stirred for 15 hours at a temperature close to 20 ° C., then washed with 2 times 10 ml of distilled water and 10 ml of xine aqueous solution saturated with sodium hydrogencarbonate. After drying over magnesium sulfate, the organic solution is filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure, the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% of methanol. 0.08 g (28%) of 1- (4- [2,2-dimethyl-propionylamino] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde is obtained in the form of a brown oil xine.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imid.azol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,093 g, 0,25 mmole), de 1- (4- [2,2-diméthyl-propionylamino] -benzyl) -lH-imidazol- 5-yl-carboxaldéhyde (0,08 g, 0,28 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,024 g, 162By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imid.azol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino- chroman-8-carboxamide (0.093 g, 0.25 mmol), 1- (4- [2,2-dimethyl-propionylamino] -benzyl) -lH-imidazol- 5-yl-carboxaldehyde (0.08 g, 0 , 28 mmol), sodium cyanoborohydride (0.024 g, 162
0,38 mmole), d'acide acétique (0,15 ml) et de méthanol (25 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant tin mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,090 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :0.38 mmol), acetic acid (0.15 ml) and methanol (25 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 10% methanol, 0.090 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4- [ 2,2-dimethyl-propionylamino] -benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,23 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,21 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,71 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,25 (AB limite : 2H) ; de 6,85 à 6,95 (mt : 2H) ; 7,05 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,26 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,61 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH) ; 9,22 (s : IH).1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.23 (s: 9H); from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.21 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.61 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); 3.67 (mt: 1H); 3.71 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.25 (AB limit: 2H); 6.85 to 6.95 (mt: 2H); 7.05 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.17 (br s: 1H); 7.21 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.26 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.34 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.57 (br s: 1H); 7.61 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H); 9.22 (s: 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=643 (M+H)+ Analyse élémentaire : C35H39ClN6θ4 , 1,1 H20Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 643 (M + H) + Elemental analysis: C 3 5H 39 ClN 6 θ 4 , 1.1 H 2 0
Calculé (%) : C = 63,41 ; H = 6,26 ; Cl = 5,34 ; N = 12,68 Trouvé (%) : C = 63,45 ; H = 6,22 ; Cl = 5,00 ; N = 12,18 Pouvoir rotatoire : aD 20 = 0 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 63.41; H = 6.26; Cl = 5.34; N = 12.68 Found (%): C = 63.45; H = 6.22; Cl = 5.00; N = 12.18 Rotating power: a D 20 = 0 ± 0.5 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 67 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(naphtalen-l-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- c^bamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide 163Example 67: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (naphthalen-1-ylmethyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - c ^ bamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - [1- (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4- chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide 163
(0,150 g, 0,40 mmole), de l-(naphtalen-l-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,104 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cy-ano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqxude à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant tin mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,060 g du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(naphtalen-l-ylméthyl)-lH- irnidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :(0.150 g, 0.40 mmol), of 1- (naphthalen-1-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.104 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of l- (4- cy-ano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodixim cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml), d acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4Â molecular sieve, after purification is obtained by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 2 to 5% methanol , 0.060 g of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[1- (naphthalen-1-ylmethyl) -lH- irnidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,76 (d, J = 14 Hz : IH) ; 4,19 (mt : IH) ; 4,27 (mt : IH) ; 4,66 (mt : IH) ; 5,84 (AB, J = 15 Hz : 2H) ; 6,79 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,84 (d large, J = 8 Hz: IH) ; 6,96 (s : IH) ; 7,14 (s large : IH) ; 7,20 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH); 7,25 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,44 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,55 (s large : IH) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,65 (s : IH) ; 7,89 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,01 (mt : IH) ; 8,15 (mt : lH) ; 8,24 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=594 (M+H)+ Analyse élémentaire : C34H32C1N503 , 1,4 H201H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.67 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.76 (d, J = 14 Hz: 1 H); 4.19 (mt: 1H); 4.27 (mt: 1H); 4.66 (mt: 1H); 5.84 (AB, J = 15 Hz: 2H); 6.79 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.84 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 6.96 (s: 1H); 7.14 (br s: 1H); 7.20 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.25 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.33 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.44 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.55 (br s: 1H); from 7.55 to 7.70 (mt: 3H); 7.65 (s: 1H); 7.89 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.01 (mt: 1H); 8.15 (mt: 1H); 8.24 (d, J = 8 Hz: 1H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 594 (M + H) + Elemental analysis: C 34 H 32 C1N 5 0 3 , 1.4 H 2 0
Calculé (%) : C = 65,94 ; H = 5,66 ; N = 11,31 Trouvé (%) : C = 65,97 ; H = 5,50 ; N = 10,80 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,8 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 65.94; H = 5.66; N = 11.31 Found (%): C = 65.97; H = 5.50; N = 10.80 Rotating power: a D 20 = + 14.8 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 68 : Préparation du diastéréoisomère A de N-Il-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(naρhtalen-2-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamide 164Example 68: Preparation of the diastereoisomer A of N-Il- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (naρhtalen-2-ylmethyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide 164
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(naphtalen-2-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,104 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,20 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l- (naphtalen-2-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. LH (500 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,40 (mf étalé : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,63 (d, J = 15 Hz : IH) ; 3,66 (mt : IH) ; 3,73 (d, J = 15 Hz : IH) ; 4,22 (mt : IH) ; 4,30 (mt : IH) ; 4,66 (mt : IH) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,72 (t, J = 7,5 Hz: IH) ; 6,91 (s : IH) ; 7,15 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,25 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,30 (d large, J = 8,5 Hz : IH) ; 7,32 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,51 (mt : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,62 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,82 (mt : 2H) ; de 7,85 à 7,95 (mt : 2H) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=594 (M+H)+ Analyse élémentaire : C34H32C1N503 , 1,1 H20 Calculé (%) : C = 66,52 ; H = 5,62 ; Cl = 5,77 ; N = 11,41By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (naphthalen-2-ylmethyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.104 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, of sodixim cyanoboro-hydride (0.037 g, 0.6 mmol), of acetic acid (0.2 ml), acetonitrile (20 ml) and methanol (10 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification is obtained by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 5% of methanol, 0.20 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (naphthalen-2-ylmethyl) -1H-imidazo l-5-ylmethyl] -arnino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: NMR spectrum L H (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.10 to 2.40 (spread mf: 1 H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.63 (d, J = 15 Hz: 1 H); 3.66 (mt: 1H); 3.73 (d, J = 15 Hz: 1 H); 4.22 (mt: 1H); 4.30 (mt: 1H); 4.66 (mt: 1H); 5.49 (AB limit: 2H); 6.72 (t, J = 7.5 Hz: 1 H); 6.91 (s: 1H); 7.15 (broad d, J = 7.5 Hz: 1 H); 7.16 (br s: 1H); 7.25 (d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.30 (broad d, J = 8.5 Hz: 1 H); 7.32 (d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.51 (mt: 2H); 7.56 (br s: 1H); 7.58 (br s: 1H); 7.62 (broad d, J = 7.5 Hz: 1 H); 7.82 (mt: 2H); from 7.85 to 7.95 (mt: 2H); 8.26 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 594 (M + H) + Elemental analysis: C34H 32 C1N 5 03, 1.1 H 2 0 Calculated (%): C = 66.52; H = 5.62; Cl = 5.77; N = 11.41
Trouvé (%) : C = 66,45 ; H = 5,72 ; Cl = 5,83 ; N = 10,55 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 11,8 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5) 165Found (%): C = 66.45; H = 5.72; Cl = 5.83; N = 10.55 Rotating power: a D 20 = + 11.8 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5) 165
Exemple -69 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-chloro-benzyl) -2- (m éthylthio) - 1 H-imidazol-5- ylméthyl] -amino} -chroman-8-carboxamideExample -69: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4-chloro-benzyl) -2- (m ethylthio) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
Une solution éthanolique (0,5 litre) de 100 g (0,69 mole) de 4-chloro- benzylamine, de 70 ml d'acide acétique, de 53 g (0,588 mole) de dihydroxyacétone et de 91 g (0,936 mole) de thiocyanate de potassium est agitée pendant 70 heures à une températxire voisine de 20°C, selon le procédé décrit par J.Dener et al., J. Org. Chem, (1993), 58, 1159-1166. Le précipité bl-anc obtenu est filtré, lavé à l'éthanol, puis à l'éther isopropylique et séché à l'air libre pour donner 82 g (46 %) de 5- (hydroxyméthyl) -2-mercapto- 1- (4-chloro-benzyl)imidazole.An ethanolic solution (0.5 liters) of 100 g (0.69 mole) of 4-chlorobenzylamine, 70 ml of acetic acid, 53 g (0.588 mole) of dihydroxyacetone and 91 g (0.936 mole) of potassium thiocyanate is stirred for 70 hours at a temperature in the region of 20 ° C., according to the method described by J. Dener et al., J. Org. Chem, (1993), 58, 1159-1166. The bl-anc precipitate obtained is filtered, washed with ethanol, then with isopropyl ether and dried in the open air to give 82 g (46%) of 5- (hydroxymethyl) -2-mercapto 1- ( 4-chloro-benzyl) imidazole.
Une solution méthanolique (100 ml) de 10 g (39 mmoles) de 5-(hydroxyméthyl)-2-mercapto-l-(4-chloro-benzyl)imidazole, de 3,1 ml (59 mmoles) d'iodure de méthyle est traitée, selon le procédé décrit par JJeong Lee et al., J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par 3,3 g de carbonate de sodium. Après 2 hexires d'agitation à une températxire voisine de 20°C, la suspension est filtrée sur célite et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit bmt est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau distillée, puis avec xme solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit bmt (10 g) est purifié par chromatographie sur colonne de sihce en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 5,1 g (54 %) de 5- (hydroxyméthyl) -2-méthyl thio-l-(4- chloro-benzyl)imidazole sous forme d'un solide marron.A methanolic solution (100 ml) of 10 g (39 mmol) of 5- (hydroxymethyl) -2-mercapto-l- (4-chloro-benzyl) imidazole, of 3.1 ml (59 mmol) of methyl iodide is treated, according to the method described by JJeong Lee et al., J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, per 3.3 g of sodium carbonate. After 2 stirring hexires at a temperature close to 20 ° C., the suspension is filtered through Celite and concentrated to dryness under reduced pressure. The bmt product is taken up in 150 ml of ethyl acetate, the organic phase is washed with distilled water, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. The bmt product (10 g) is purified by chromatography on a sihce column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). 5.1 g (54%) of 5- (hydroxymethyl) -2-methyl thio-1- (4-chloro-benzyl) imidazole are thus obtained in the form of a brown solid.
6.4 g (23,5 mmoles) de 5 (hydroxyméthyl) -2-méthylthio-l-(4-chloro-benzyl) imidazole en solution d.ans le chloroforme sont traités par 14,3 g (0,164 mole) de dioxyde de manganèse selon le procédé décrit par JJeong Lee et al., J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89. Après 12 hexires d'agitation à une températxire voisine du reflux, la suspension est refroidie et filtrée sur célite puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 5,9 g (94 %) de l-(4-chloro-benzyl)-2-méthylthio- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune. 1666.4 g (23.5 mmol) of 5 (hydroxymethyl) -2-methylthio-l- (4-chloro-benzyl) imidazole in solution in chloroform are treated with 14.3 g (0.164 mole) of manganese dioxide according to the method described by JJeong Lee et al., J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89. After 12 stirring hexires at a temperature close to reflux, the suspension is cooled and filtered through celite and then concentrated to dryness under reduced pressure. 5.9 g (94%) of 1- (4-chloro-benzyl) -2-methylthio-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde are thus obtained in the form of a yellow oil. 166
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl]-4- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-chloro-benzyl)-2-méthylthio-lH-imid^ol-5-yl- carboxaldéhyde (0,117 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,24 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)éthyl] -4- { [ 1 - (4-chloro-benzyl) -2- (méthylsulf anyl) - 1H- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. lH (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,48 (s : 3H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,73 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,29 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 6,95 à 7,05 (mt : 3H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,19 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,37 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH).By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-chloro-benzyl) -2-methylthio-1H-imid ^ ol-5-yl- carboxaldehyde (0.117 g, 0.44 mmol) sodixim cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si phase 60) eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0.24 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1 - (4-chloro-benzyl) -2- (methylsulf anyl) - 1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide in the form of a cream meringue whose characteristics The specifics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.48 (s: 3H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.59 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.70 (mt: 1H); 3.73 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.29 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); from 6.95 to 7.05 (mt: 3H); 7.16 (br s: 1H); 7.19 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.37 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (br s: 1H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=624 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH3ιCl2N503S , 0,7 H20Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 624 (M + H) + Elemental analysis: C 3 ιH 3 ιCl 2 N 5 0 3 S, 0.7 H 2 0
Calculé (%) : C = 58,43 ; H = 5,13 ; Cl = 11,13 ; N = 10,99 ; S = 5,03 Trouvé (%) : C = 58,47 ; H = 5,26 ; Cl = 11,21 ; N = 10,59 ; S = 5,03 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,5 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 58.43; H = 5.13; Cl = 11.13; N = 10.99; S = 5.03 Found (%): C = 58.47; H = 5.26; Cl = 11.21; N = 10.59; S = 5.03 Rotating power: a D 20 = + 14.5 ± 0.5 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 70 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4* méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl}-amino}-chroman-8-carboxamide 167Example 70: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4 * methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -1H -imidazol-5-ylmethyl} -amino} -chroman-8-carboxamide 167
0,50 g (1,88 mmole) de l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, préparés comme dans l'exemple 20, sont traités par 0,34 g (2,23 mmoles) d'acide 4-méthoxybenzyl boronique, de 0,40 g (3,77 mmoles) de carbonate de sodium, de 0,07 g (0,06 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans xm mélange de 2 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol et de 20 ml de toluène selon le procédé décrit par S.Sebti et al., J. MedChem, (1996), 39, 219. Après 12 heures d'agitation à xine température voisine du reflux, le mélange réactionnel est refroidi et décanté. La phase organique est lavée à l'eau distillée et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit bmt (0,8 g) est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane. On obtient 0,42 g (76 %) de l-(4'méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'xm solide blanc.0.50 g (1.88 mmol) of 1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, prepared as in Example 20, are treated with 0.34 g (2.23 mmol) of 4-methoxybenzyl boronic acid, 0.40 g (3.77 mmol) sodium carbonate, 0.07 g (0.06 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium in xm mixture of 2 ml d water, 1 ml of ethanol and 20 ml of toluene according to the method described by S. Sebti et al., J. MedChem, (1996), 39, 219. After 12 hours of stirring at xine temperature close to reflux, the reaction mixture is cooled and decanted. The organic phase is washed with distilled water and with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The bmt product (0.8 g) is purified by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane. 0.42 g (76%) of 1- (4'-methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde is obtained in the form of a white solid xm.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,128 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,25 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -A- amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.128 g, 0.44 mmol), cyanoborohydride sodium (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.25 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- { [1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue, the characteristics of which are ticks are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,81 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; 1681H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.62 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.70 (mt: 1H); 3.74 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.81 (s: 3H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.34 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.91 (s: 1H); 168
7,03 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,14 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,307.03 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.14 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.16 (br s: 1H); from 7.20 to 7.30
(mt : 3H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,50 à 7,65 (mt : 5H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz :(mt: 3H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.50 to 7.65 (mt: 5H); 7.66 (dd, J = 8 and 2 Hz:
IH) ; 7,79 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).IH); 7.79 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=650 (M+H)+ Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 650 (M + H) +
Analyse élémentaire : C37H36C1N504 , 1,25 H20 , 0,04 CH2C12 Elementary analysis: C 37 H 36 C1N 5 0 4 , 1.25 H 2 0, 0.04 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 65,80 ; H = 5,75 ; Cl = 5,66 ; N = 10,36 Trouvé (%) : C = 65,81 ; H = 5,47 ; Cl = 5,86 ; N = 9.92Calculated (%): C = 65.80; H = 5.75; Cl = 5.66; N = 10.36 Found (%): C = 65.81; H = 5.47; Cl = 5.86; N = 9.92
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,0 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 14.0 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 71 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) éthyl] -4- { [1 -(4- [3-thiényl] -benzyl) -lH-imidazol-5-ylméthyll - amino} -chroman-8-carboxamideExample 71: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4- [3-thienyl] -benzyl) -lH -imidazol-5-ylmethyll - amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du l-(4' méthoxy- biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de l-(4-bromo- benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,50 g, 1,88 mmole) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 3-thiophényl boronique (0,285 g, 2,23 mmoles), de carbonate de sodium (0,40 g, 3,77 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,07 g, 0,06 mmole), de iodure de sodium (0,282 g, 1,88 mmole) dans un mélange de 2 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol, de 0,5 ml de diméthylformamide et de 20 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol, 0,29 g (58 %) de l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'xm solide jatine pâle.By operating as in Example 70 for the preparation of 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but starting from 1- (4-bromo-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.50 g, 1.88 mmol) prepared as in Example 20, 3-thiophenyl boronic acid (0.285 g, 2.23 mmol), sodium carbonate ( 0.40 g, 3.77 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.07 g, 0.06 mmol), sodium iodide (0.282 g, 1.88 mmol) in a mixture of 2 ml of water, 1 ml of ethanol, 0.5 ml of dimethylformamide and 20 ml of toluene. After purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 1% methanol, 0.29 g (58%) of 1- (4- [3-thienyl]) is obtained. -benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a pale pale solid xm.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- c^bamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl.amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carbox déhyde 169By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - c ^ bamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methyl.amino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4- [3-thienyl] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carbox dehyde 169
(0,115 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqxiide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant tin mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,21 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro- phényDéthyl] -4- { [ 1 - (4- [3-thiényl] -benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,26 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,73 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,84 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 7,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,54 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH); 7,57 (s large : IH) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,78 (s : IH) ; 7,86 (dd, J = 3 et 1,5 Hz: IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH).(0.115 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, we obtain after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a growing mixture of 0 to 2% methanol, 0.21 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenylDethyl] -4- {[1 - (4- [3-thienyl] -benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.26 (mf: 1H); 2 , 97 (dd, J = 14 and 8 Hz: IH); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: IH); 3.59 (wide d, J = 14 Hz: IH); 3.69 ( mt: IH); 3.73 (broad d, J = 14 Hz: IH); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: IH); 5.34 (AB limit: 2H); 6.84 (t, J = 8 Hz: 1H); 6.90 (s: 1H); 7.11 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.1 8 (broad s: 1 H); from 7.20 to 7.30 (mt: 1 H); 7.26 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.33 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.54 (dd, J = 5 and 1.5 Hz: 1 H); 7.57 (br s: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt: 4H); 7.78 (s: 1H); 7.86 (dd, J = 3 and 1.5 Hz: 1 H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=626 (M+H)+ Analyse élémentaire : C34H32C1N503S , 0,7 H20 , 0,03 CH2C12 Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 626 (M + H) + Elemental analysis: C 34 H 32 C1N 5 0 3 S, 0.7 H 2 0, 0.03 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 63,73 ; H = 5,26 ; Cl = 5,86 ; N = 10,92 ; S = 5,00 Trouvé (%) : C = 63,82 ; H = 5,48 ; Cl = 5,75 ; N = 10,57 ; S = 4,17Calculated (%): C = 63.73; H = 5.26; Cl = 5.86; N = 10.92; S = 5.00 Found (%): C = 63.82; H = 5.48; Cl = 5.75; N = 10.57; S = 4.17
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 12,9 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 12.9 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 72 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethy)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide et du di-astéréoisomére A de N-[l- (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-l)iphényl-4-ylméthyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 170Example 72: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [1- (4'-fluoro-biphenyl-) 4-ylmethy) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide and di-asteroisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl ] -4 - {[1- (4'-fluoro-l) iphenyl-4-ylmethyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 170
En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du l-(4' méthoxy- biphényl-4-ylméthyl)-lH-intidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de l-(4-bromo- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,25 g, 0,94 mmole) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 4-fluorobenzyl boronique (0,155 g, 1,10 mmole), de carbonate de sodium (0,20 g, 1,88 mmole), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,07 g, 0,06 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmole) dans un mélange de 1 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol, de 0,5 ml de diméthylformamide et de 10 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol, 0,21 g (80 %) de l-(4'-fluoro-biρhényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde soxis forme d'une meringue crème.By operating as in Example 70 for the preparation of l- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-intidazol-5-yl-carboxaldehyde, but starting from l- (4-bromo-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.25 g, 0.94 mmol) prepared as in Example 20, 4-fluorobenzyl boronic acid (0.155 g, 1.10 mmol), sodium carbonate ( 0.20 g, 1.88 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.07 g, 0.06 mmol), sodium iodide (0.140 g, 0.94 mmol) in a mixture of 1 ml of water, 1 ml of ethanol, 0.5 ml of dimethylformamide and 10 ml of toluene. After purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 1% methanol, 0.21 g (80%) of l- (4'-fluoro-biρhenyl-) is obtained. 4-ylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde soxis forms a cream meringue.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-ammo-chroman-8-carboxamideBy operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-ammo-chroman- 8-carboxamide
(0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,123 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,05 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl)- lH-in^dazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1,88 (mt : IH) ; 2,01 (mt : IH) ; de 2,15 à 2,35 (mt : 2H) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,07 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,52 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,64 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,93 (mt : IH) ; 4,11 (mt : IH) ; 4,34 (mt : IH) ; 4,65 (mt : IH) ; 5,39 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,99 (s : IH) ; 7,08 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 6H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : IH) ; de 7,50 à 7,60 171(0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.123 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydride ( 0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.05 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N -ethyl- [l- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) - 1H-in ^ dazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 0.91 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.88 (mt: 1H); 2.01 (mt: 1H); 2.15 to 2.35 (mt: 2H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.07 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.52 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.64 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.93 (mt: 1H); 4.11 (mt: 1H); 4.34 (mt: 1H); 4.65 (mt: 1H); 5.39 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.99 (s: 1H); 7.08 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.16 (br s: 1H); 7.20 to 7.35 (mt: 6H); 7.44 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); from 7.50 to 7.60 171
(mt : 2H) ; 7,61 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,69 (dd, J = 8,5 et 6 Hz : 2H) ; 7,78 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : lH).(mt: 2H); 7.61 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.69 (dd, J = 8.5 and 6 Hz: 2H); 7.78 (s: 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz: 1H).
Spectre de masse : LSIMS, m/z=666 (M+H)+, m/z=460 matrice, m/z=391 matrice, m/z=307 matrice, pic de base Analyse élémentaire : C38H37C1FN503 , 0,3 H20 , 0,05 CH2C12 Mass spectrum: LSIMS, m / z = 666 (M + H) + , m / z = 460 matrix, m / z = 391 matrix, m / z = 307 matrix, basic peak Elementary analysis: C 38 H 37 C1FN 5 0 3 , 0.3 H 2 0, 0.05 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 67,62 ; H = 5,62 ; N = 10,36Calculated (%): C = 67.62; H = 5.62; N = 10.36
Trouvé (%) : C = 67,69 ; H = 6,07 ; N = 9,65Found (%): C = 67.69; H = 6.07; N = 9.65
.Le mélange résiduel de la chromatographie est repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm , silicagel 60 F254, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,100 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- {[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantesThe residual mixture from the chromatography is repurified on a preparative plate (MERCK 20 × 20 cm, silica gel 60 F 254 , 1 mm thick), eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). 0.100 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) - is obtained. 1H-imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,73 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,84 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,89 (s : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 7H) ; 7,57 (mt : 3H) ; 7,67 (mt : 3H) ; 7,78 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.25 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.61 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); 3.69 (mt: 1H); 3.73 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.36 (br s: 2H); 6.84 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.89 (s: 1H); from 7.10 to 7.20 (mt: 3H); 7.20 to 7.40 (mt: 7H); 7.57 (mt: 3H); 7.67 (mt: 3H); 7.78 (s: 1H); 8.27 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=638 (M+H)+ Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 638 (M + H) +
Analyse élémentaire : C36H33C1FN503 , 0,9 H20 , 0,1 CH2C12 Elementary analysis: C 36 H 33 C1FN 5 0 3 , 0.9 H 2 0, 0.1 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 65,41 ; H = 5,32 ; Cl = 6,42 ; F = 2,87 ; N = 10,57 Trouvé (%) : C = 65,62 ; H = 5,21 ; Cl = 6,29 ; F = 2,87 ; N = 10,29 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 7 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 65.41; H = 5.32; Cl = 6.42; F = 2.87; N = 10.57 Found (%): C = 65.62; H = 5.21; Cl = 6.29; F = 2.87; N = 10.29 Rotating power: a D 20 = + 7 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 73 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- trifluorométhoxy-phényl)éthyI]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imid-azol-5-ylméthyll- amino) -chroman-8-carboxamide 172Example 73: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -1H-imid-azol-5 -ylmethyll- amino) -chroman-8-carboxamide 172
En opérant comme, dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique (2,13 g, 7,27 mmoles), du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)4-trifluorométhoxy- phénylalanine (2,18 g, 7,27 mmoles) (αD = - 8,7 ± 0,5 de l'acide intermédiaire) préparé selon le procédé décrit par W.Oppolzer et al., Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366- 2380, de 1-hydroxy-benzotriazole (0,98 g, 7,27 mmoles), de chlorhydrate de l-(3- diméthylammopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1,39 g, 7,27 mmoles) et de triéthylamine (2,2 ml, 15,5 mmoles) dans 100 ml de dichlorométhane. On obtient 3,8 g (97 %) de l'ester méthylique de N(l-(S)-carboxy-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème.By operating as in Example 1 for the preparation of N- (1 (S) - carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, but from 4- tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic (2.13 g, 7.27 mmol), hydrochloride of the methyl ester of (S) 4-trifluoromethoxyphenylalanine (2.18 g, 7.27 mmol) ( α D = - 8.7 ± 0.5 of the intermediate acid) prepared according to the method described by W. Oppolzer et al., Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380, of 1-hydroxy -benzotriazole (0.98 g, 7.27 mmol), 1- (3- dimethylammopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.39 g, 7.27 mmol) and triethylamine (2.2 ml, 15, 5 mmol) in 100 ml of dichloromethane. 3.8 g (97%) of the methyl ester of N (l- (S) -carboxy-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide are obtained. in the form of a cream meringue.
En opérant comme dans l'exemple 45 pour la préparation du N(1-(S)- carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl- méthyltWo-propylarnino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de l'ester méthylique de N(l-(S)-carboxy-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxy- carbonylanτino-chroman-8-carboxamide (3,8 g, 7,05 mmoles) et 25 ml de solution méthanolique ammoniacale. On obtient 3,7 g (100 %) de N(l-(S)-carbamoyl-2-(4- trifluoromémoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylammo-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème. On opère comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N(l-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxamide (3J g, 7,06 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (160 ml). On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 1,05 g (35 %) du diastéréoisomère A de N(l-(S)-carbamoyl-2-(4- trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc. 173By operating as in Example 45 for the preparation of N (1- (S) - carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl-methyltWo- propylarnino) -chroman-8-carboxamide, but from the methyl ester of N (l- (S) -carboxy-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxy- carbonylanτino-chroman -8-carboxamide (3.8 g, 7.05 mmol) and 25 ml of methanolic ammonia solution, 3.7 g (100%) of N (l- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromemoxy) are obtained -phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylammo-chroman-8-carboxamide in the form of a cream solid. The procedure is as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, but from N (l- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4- tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (3J g, 7.06 mmol) and normal hydrochloric acid in diethyl ether (160 ml), obtained after purification by high liquid chromatography e performance (Si 60 phase) by eluting with dichloromethane 1.05 g (35%) of the diastereoisomer A of N (l- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl) -4-amino- chroman-8-carboxamide in the form of a white solid. 173
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N(l- (S)-carbamoyl-2-(4-trifluoromémoxy-phényl)-éthyl]-4-arnmo-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,102 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la .synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol 0,2 g de mélange repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm , silicagel 60 F2s4, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec tin mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,11 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[l- (4-biphényl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnmo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N (l- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromemoxy-phenyl) -ethyl] -4-arnmo-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.102 g, 0.39 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4- cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and of methanol (30 ml) in the presence of a 4 A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), obtained by eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% of methanol 0.2 g of repurified mixture on preparative plate (MERCK 20x20 cm, silica gel 60 F 2 s 4 , 1 mm thick), eluting with ti n mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume). 0.11 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5 is obtained. -ylmethyl] -arnmo} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (mf : IH) ; 3,02 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,13 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 4,23 (mt : IH) ; 4,31 (mt : IH) ; 4,70 (mt : IH) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz: IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 3H) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (mt : IH) ; 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 6H) ; 7,79 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=670 (M+H)+ Analyse élémentaire : C37H34F3N5O.4 , 0,6 H201H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.27 (mf: 1H); 3.02 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.13 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.62 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); 3.69 (mt: 1H); 3.74 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); 4.23 (mt: 1H); 4.31 (mt: 1H); 4.70 (mt: 1H); 5.36 (br s: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); from 7.15 to 7.20 (mt: 3H); 7.25 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.27 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.36 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.38 (mt: 1H); 7.47 (t, J = 8 Hz: 2H); from 7.55 to 7.70 (mt: 6H); 7.79 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H). Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 670 (M + H) + Elemental analysis: C 3 7H 3 4F 3 N 5 O. 4 , 0.6 H 2 0
Calculé (%) : C = 65,30 ; H = 5,21 ; N = 10,29 Trouvé (%) : C = 65,44 ; H = 5,70 ; N = 10,03 174Calculated (%): C = 65.30; H = 5.21; N = 10.29 Found (%): C = 65.44; H = 5.70; N = 10.03 174
Exemple 74 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4- {N-butyl- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol- 5-ylJméthyl- amino} -chroman-8-carboxamideExample 74: Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-butyl- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1H -imidazol- 5-ylJmethyl- amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 38 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- { N-éthyl- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-5- yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,02 ml (0,21 mmole) de butyraldéhyde, de 0,100 g (0,175 mmole) du diastéréoisomère A de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, de 0,04 ml (0,35 mmole) de complexe borane- pyridine. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol 0,12 g de mélange repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F254, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volximes). On obtient 0,05 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[l- (4-cy.ano-berιzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. XH (500 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,73 (t, J = 8 Hz : 3H) ; de 1,00 à 1,30 (mt : 4H) ; 1,89 (mt : IH) ; 2,01 (mt : IH) ; 2,23 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,48 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,54 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,91 (mt : IH) ; 4,10 (mt : IH) ; 4,33 (mt : IH) ; 4,66 (mt : IH) ; 5,44 (AB limite : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,00 (s : IH) ; de 7,10 à 7,15 (mt : IH) ; 7,13 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,26 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 à 7,35 (mt: IH) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,52 (s large : IH) ; 7,58 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 7,79 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,23 (d, J = 8 Hz : IH).By operating as in Example 38 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -A- {N-ethyl- [1 - (4-cyano- benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methyl-amino} -chroman-8-carboxamide, but from 0.02 ml (0.21 mmol) of butyraldehyde, from 0.100 g (0.175 mmol) of the diastereomer A of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyano-benzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8- carboxamide, 0.04 ml (0.35 mmol) of borane-pyridine complex. After purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 1% methanol 0.12 g of repurified mixture on preparative plate (MERCK 20 × 20 cm, silica gel 60 F 254) , 1 mm thick), eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (90/10 in volximes). 0.05 g of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-butyl- [l- (4-cy.ano-) are obtained. berιzyl) imidazol-5-yl] -methyl-amino} -chroman-8-carboxamide as a cream foam, the characteristics are as follows: X H NMR spectrum (500 MHz, (CD 3) 2 SO d6, d in ppm): 0.73 (t, J = 8 Hz: 3H); from 1.00 to 1.30 (mt: 4H); 1.89 (mt: 1H); 2.01 (mt: 1H); 2.23 (mt: 2H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.48 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.54 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.91 (mt: 1H); 4.10 (mt: 1H); 4.33 (mt: 1H); 4.66 (mt: 1H); 5.44 (AB limit: 2H); 6.86 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.00 (s: 1H); 7.10 to 7.15 (mt: 1H); 7.13 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.26 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.35 (mt: 1H); 7.34 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.52 (br s: 1H); 7.58 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.77 (s: 1H); 7.79 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.23 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=625 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C3sH 7ClN6θ3 , 0,5 H20Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 625 (M + H) + basic peak Elemental analysis: C 3 sH 7 ClN 6 θ 3 , 0.5 H 2 0
Calculé (%) : C = 66,29 ; H = 6,04 ; N = 13,25 Trouvé (%) : C = 66,23 ; H = 6,31 ; N = 11,74 175Calculated (%): C = 66.29; H = 6.04; N = 13.25 Found (%): C = 66.23; H = 6.31; N = 11.74 175
Exemple 75 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman-8-carboxamide Une solution de tétrachlorure de carbone (30 ml) contenant 2,85 gExample 75: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -lH -imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide A solution of carbon tetrachloride (30 ml) containing 2.85 g
(14J mmoles) de 5-/?-tolylisoxazole préparé selon le procédé décrit par Y.Lin et al., J. Org. Chem, (1980), 45, 4857-4860 et 2,67 g (15 mmoles) de N-bromosuccinimide est traitée par 0,15 g (0,6 mmole) de peroxyde de benzoyle selon le procédé décrit par S.Auberson et al, Bioorg. Med. Chem, lett, (1998), 8, 65-70. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec tin mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) 3,25 g (93 %) de bromure de 4- [5-isoxazolyl] -benzyle sous forme de solide blanc.(14J mmoles) of 5 - /? - tolylisoxazole prepared according to the method described by Y. Lin et al., J. Org. Chem, (1980), 45, 4857-4860 and 2.67 g (15 mmol) of N-bromosuccinimide is treated with 0.15 g (0.6 mmol) of benzoyl peroxide according to the method described by S. Auberson and al, Bioorg. Med. Chem, lett, (1998), 8, 65-70. Obtained after purification by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90/10 by volume) 3.25 g (93%) of 4- [5-isoxazolyl] bromide - benzyl as a white solid.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde (1,25 g, 13 mmoles), de bromure de 4- [5-isoxazolyl] -benzyle (3,25 g, 13 mmoles), de carbonate de potassium (3,30 g, 24 mmoles) dans 150 ml d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,47 g (28 %) du l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide jaxme.By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but starting from 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde (1.25 g , 13 mmol), 4- [5-isoxazolyl] -benzyl bromide (3.25 g, 13 mmol), potassium carbonate (3.30 g, 24 mmol) in 150 ml of acetonitrile. After purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% of methanol, 0.47 g (28%) of 1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -lH- imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a jaxme solid.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylarnino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,250 g, 0,67 mmole), de l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,190 g, 0,74 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,063 g, 1,0 mmole), d'acide acétique (0,4 ml) et de méthanol (45 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange 176By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylarnino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.250 g, 0.67 mmol), 1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.190 g, 0.74 mmol), cyanoborohydride sodium (0.063 g, 1.0 mmol), acetic acid (0.4 ml) and methanol (45 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing a mixture 176
croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,110 g du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro- phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,28 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,40 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; 7,01 (d, J = 2 Hz : IH) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,25 (mt : IH) ; 7,21 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,79 (s : IH) ; 7,82 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH) ; 8,66 (d, J = 2 Hz : lH).increasing from 0 to 5% methanol, 0.110 g of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [5-isoxazolyl] - benzyl) -lH-imidazol-5-ylmémyl] -amino} - chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d en ppm): from 1.85 to 2.05 (mt: 2H); 2.28 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.58 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.40 (AB limit: 2H); 6.82 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.91 (s: 1H); 7.01 (d, J = 2 Hz: 1 H); 7.18 (br s: 1H); 7.20 to 7.25 (mt: 1H); 7.21 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.27 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.33 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.58 (br s: 1H); 7.65 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1 H); 7.79 (s: 1H); 7.82 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1 H); 8.66 (d, J = 2 Hz: 1H).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=611 (M+H)+030299 Analyse élémentaire : C33H3ιClN604 , 0,75 H20 , 0,14 CH2C12 Calculé (%) : C = 62,53 ; H = 5,19 ; Cl = 7,13 ; N = 13,20Mass spectrum: DCI (NH 3 ), m / z = 611 (M + H) + 030299 Elemental analysis: C 33 H 3 ιClN 6 0 4 , 0.75 H 2 0, 0.14 CH 2 C1 2 Calculated ( %): C = 62.53; H = 5.19; Cl = 7.13; N = 13.20
Trouvé (%) : C = 62,51 ; H = 5,14 ; Cl = 7,10 ; N = 12,95 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 11,7 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)Found (%): C = 62.51; H = 5.14; Cl = 7.10; N = 12.95 Rotating power: a D 20 = + 11.7 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 76 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideExample 76: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5 -yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 75 pour la préparation du bromure de 4- [5-isoxazolyl] -benzyle, mais à partir de 5-(4-tolyl)-2-méthyl-2H-tétrazole (0,52 g, 2,9 mmoles) préparé selon le procédé décrit par G.Bold et al., J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401, de N-bromosuccinimide (0,52 g, 2,9 mmoles), de peroxyde de benzoyle (0,03 g, 0,12 mmole) dans 15 ml de tétrachlorure de carbone. On obtient 0,73 g (100 %) de bromure de 4- (2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl) -benzyle sous forme d'une meringue jaune. 177By operating as in Example 75 for the preparation of 4- [5-isoxazolyl] -benzyl bromide, but starting from 5- (4-tolyl) -2-methyl-2H-tetrazole (0.52 g, 2 , 9 mmol) prepared according to the method described by G. Bold et al., J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401, N-bromosuccinimide (0.52 g, 2.9 mmol), benzoyl peroxide (0.03 g, 0.12 mmol) in 15 ml of carbon tetrachloride . 0.73 g (100%) of 4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -benzyl bromide is obtained in the form of a yellow meringue. 177
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 0,27 g (2,8 mmoles) 1H- imidazol-4-yl-carboxaldéhyde, de 0,73 g (2,8 mmoles) de bromure de 4-(2-méthyl-2H- tétrazol-5-yl) -benzyle, de 0,77 g (5,6 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol 0,19 g (50 %) du l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de meringue crème.By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but from 0.27 g (2.8 mmol) 1H- imidazol- 4-yl-carboxaldehyde, 0.73 g (2.8 mmol) of 4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -benzyl bromide, 0.77 g (5.6 mmol) potassium carbonate in 50 ml of acetonitrile. Obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 1% methanol 0.19 g (50%) of 1- (4- [2-methyl-2H) -tetrazol-5-yl] - benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a cream meringue.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à p.artir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,265 g, 0J1 mmole), de l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,190 g, 0,71 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,060 g, 0,92 mmole), d'acide acétique (0,4 ml) et de méthanol (40 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F2s , de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (80/20 en volumes) 0,15 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino- chroman-8-carboxamide (0.265 g, 0.1J mmol), 1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.190 g, 0 , 71 mmol), sodium cyanoborohydride (0.060 g, 0.92 mmol), acetic acid (0.4 ml) and methanol (40 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after pxirification on a preparative plate (MERCK 20 × 20 cm, silica gel 60 F 2 s, 1 mm thick) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (80/20 by volume) 0.15 g of the diastereomer A of N- [l- ( S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] - benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl ] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue do The characteristics are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,28 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,68 (mt : IH) ; 3,72 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,43 (s : 3H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,41 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 7,17 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 5H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,80 (d, J = 1 Hz: IH) ; 8,01 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH). Analyse élémentaire : C32H32C1N903.2,0 H20 , 0,1 CH2C12 1781H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.28 (mf: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.61 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); 3.68 (mt: 1H); 3.72 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.43 (s: 3H); 4.67 (mt: 1H); 5.41 (AB limit: 2H); 6.82 (t, J = 7.5 Hz: 1 H); 6.91 (br s: 1H); 7.17 (br s: 1H); from 7.20 to 7.30 (mt: 5H); 7.33 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.57 (br s: 1H); 7.64 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz: 1 H); 7.80 (d, J = 1 Hz: 1 H); 8.01 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Elementary analysis: C 32 H 32 C1N 9 0 3 .2.0 H 2 0, 0.1 CH 2 C1 2 178
Calculé (%) : C = 57,49 ; H = 5,44 ;C1 = 6,34 ; N = 18,80 Trouvé (%) : C = 57,46 ; H = 5,06 ;C1 = 6,42 ; N = 17,99 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 10,7 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 57.49; H = 5.44; C1 = 6.34; N = 18.80 Found (%): C = 57.46; H = 5.06; C1 = 6.42; N = 17.99 Rotating power: a D 20 = + 10.7 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 77 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- trifluorométhoxy-phenyl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-méthyl-benzyl) - 1 H-imidazol- 5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideExample 77: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4-methyl-benzyl) - 1 H-imidazol- 5- ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N(l- (S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,35 mmole) préparé dans l'exemple 73, de l-(4-méthyl-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,080 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,033 g, 0,52 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol 0,13 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluoro-méthoxy-phényl)éthyl]-4- { [l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (s : 3H) ; 3,03 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,15 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,70 (mt : IH) ; 5,25 (s : 2H) ; 6,86 (s : IH) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,98 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,19 (s large : IH) ; 7,23 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,28 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,60 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 1 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). 179By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N (l- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.35 mmol) prepared in Example 73, of 1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.080 g, 0.39 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, of sodium cyanoborohydrxire (0.033 g, 0.52 mmol), of acetic acid (0, 2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of a 4 A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), obtained by eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 5% methanol 0.13 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-trifluoro-methoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-meth yl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -arnino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.27 (s: 3H); 3.03 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.15 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.59 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.67 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.70 (mt: 1H); 5.25 (s: 2H); 6.86 (s: 1H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.98 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.12 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.19 (br s: 1H); 7.23 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 7.28 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.36 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.60 (br s: 1H); 7.67 (dd, J = 8 and 1 Hz: 1 H); 7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H). 179
Analyse élémentaire : C32 H32F3 N5 0 , 1,0 H20Elementary analysis: C 32 H 32 F 3 N 5 0, 1.0 H 2 0
Calculé (%) : C = 61,43 ; H = 5,48 ; N = 11,19 Trouvé (%) : C = 61,46 ; H = 5,21 ; N = 10,91Calculated (%): C = 61.43; H = 5.48; N = 11.19 Found (%): C = 61.46; H = 5.21; N = 10.91
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 22,1 ± 0,1 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 22.1 ± 0.1 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 78 : Préparation du diastéréoisomère B de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- isopropoxy-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-biphényl) - 1 H-imidazol- 5-ylm éthyl] -amino} - chroman-8- carboxamideExample 78: Preparation of the diastereoisomer B of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-isopropoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4-biphenyl) - 1 H-imidazol- 5- ylm ethyl] -amino} - chroman-8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 73 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-trifluorométhoxy-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-biphényl) - lH-imidazol-5 - ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère B de N (1 - (S) -carbamoyl-2- (4-isoproxy-phényl) -éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,38 mmole) préparé comme dans l'exemple 73 pour la synthèse N(1-(S)- carbamoyl-2-(4-trffluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,110 g, 0,41 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,032 g, 0,5 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol 0,090 g du diastéréoisomère B de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-isopropoxy- phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,22 (d, J = 6 Hz : 6H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : IH) ; 2,89 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,01 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,22 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,54 (septuplet, J = 6 Hz : IH) ; 4,60 (mt : IH) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,81 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,05 à 7,15 (mt : 3H) ; 7,18 (d, J = 8 180By operating as in Example 73 for the preparation of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4-biphenyl) - 1H-imidazol -5 - ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer B of N (1 - (S) -carbamoyl-2- (4-isoproxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman -8-carboxamide (0.150 g, 0.38 mmol) prepared as in Example 73 for the synthesis N (1- (S) - carbamoyl-2- (4-trffluoromethoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino- chroman-8-carboxamide, 1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.110 g, 0.41 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4- cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde, sodium cyanoborohydrxire (0.032 g, 0.5 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of a sieve molecular 4A, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), is obtained by eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% of methanol 0.090 g of the diastereoisomer B of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-isopropoxyphenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmémyl ] -amino} -chroman-8- carboxamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.22 (d, J = 6 Hz: 6H); from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.25 (mt: 1H); 2.89 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.01 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.55 to 3.80 (mt: 3H); 4.22 (mt: 1H); 4.36 (mt: 1H); 4.54 (septuplet, J = 6 Hz: 1 H); 4.60 (mt: 1H); 5.36 (br s: 2H); 6.81 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); from 7.05 to 7.15 (mt: 3H); 7.18 (d, J = 8 180
Hz : 2H) ; 7,26 (mt : IH) ; 7,37 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : IH) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s : IH) ; 8,24 (d, J = 7,5 Hz : IH). Analyse élémentaire : C39 H4ι N5 04 , 1,7 H20 ;0,1 CH2C12 Hz: 2H); 7.26 (mt: 1H); 7.37 (t, J = 7.5 Hz: 1 H); 7.47 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.51 (br s: 1H); from 7.55 to 7.70 (mt: 5H); 7.77 (s: 1H); 8.24 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Elementary analysis: C 39 H 4 ι N 5 0 4 , 1.7 H 2 0; 0.1 CH 2 C1 2
Calculé (%) : C = 68,70 ; H = 6,58 ; N = 10,24 Trouvé (%) : C = 68,75 ; H = 6,42 ; N = 9,70Calculated (%): C = 68.70; H = 6.58; N = 10.24 Found (%): C = 68.75; H = 6.42; N = 9.70
Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 36,6 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = - 36.6 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 79 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4- bromo-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)méthyl-lH-imid.azol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 79: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) methyl-1H-imid.azol- 5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (12,85g, 24,7 mmoles), d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (500 ml) et de méthanol (50 ml). Après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 80/20 en volumes), on obtient 1,60 g (31 %) du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4- amino-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc. En opérant comme dans l'exemple 63 pour la préparation de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [l(S)-c^bamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,36 mmole), de l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,10 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,034 g, 0,54 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute 181By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (12.85g, 24.7 mmol), hydrochloric acid normal in diethyl ether (500 ml) and methanol (50 ml). After purification by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 80/20 by volume), 1.60 g (31%) of the diastereomer A of N- [1] are obtained. (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4- amino-chroman-8-carboxamide in the form of a white solid. By operating as in Example 63 for the preparation of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) methyl-1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -c ^ bamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4- amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.36 mmol), 1- (4-biphenyl) methyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.10 g, 0.39 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.034 g, 0.54 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high-performance liquid chromatography 181
performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,180 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-bromo-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-biphényl) méthyl- 1 H-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :performance (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.180 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4-biphenyl) methyl- 1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,08 (dd, J = 14 et 4 Hz : IH) ; 3,62 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,37 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 5H) ; 7,25 (d large : J = 7,5 Hz : IH) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; de 7,40 à 7,50 (mt : 4H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 6H) ; 7,79 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz: IH). Analyse élémentaire : C36 H34 Br N5 03 , 0,4 H201H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.29 (mt: 1H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.08 (dd, J = 14 and 4 Hz: 1 H); 3.62 (dd, J = 14 and 7 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.37 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1 H); 6.91 (s: 1H); 7.10 to 7.25 (mt: 5H); 7.25 (broad d: J = 7.5 Hz: 1 H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz: 1 H); from 7.40 to 7.50 (mt: 4H); from 7.55 to 7.70 (mt: 6H); 7.79 (s: 1H); 8.28 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Elementary analysis: C 36 H 34 Br N 5 0 3 , 0.4 H 2 0
Calculé (%) : C = 64,36 ; H = 5,22 ; Br = 11,89 ; N = 10,42 Trouvé (%) : C = 64,39 ; H = 5,61 ; Br = 10,65 ; N = 9,85 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 4,4 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 64.36; H = 5.22; Br = 11.89; N = 10.42 Found (%): C = 64.39; H = 5.61; Br = 10.65; N = 9.85 Rotating power: a D 20 = + 4.4 ± 0.5 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 80 : Préparation du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4- {[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideExample 80: Preparation of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4- {[1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 53 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-méthyl-benzyl) - 1 H-imidazol- 5- ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-ρhényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,36 mmole), de l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,08 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,034 g, 0,54 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) dans du méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,220 g du diastéréoisomère A de N- [ 1 - (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phényl) éthyl] -A- { [ 1 - (4-méthyl-benzyl) - IH- 182By operating as in Example 53 for the preparation of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4-methyl-benzyl) - 1 H-imidazol- 5- ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-ρhenyl) -ethyl] -4- amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.36 mmol), 1- (4-methyl-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.08 g, 0.39 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.034 g, 0.54 mmol), acetic acid (0, 2 ml) in methanol (30 ml) in the presence of 4Â molecular sieve, after pxirification is obtained by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting 0.220 g of diastereoisomer A of N- [1 - (S) with dichloromethane -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -A- {[1 - (4-methyl-benzyl) - IH- 182
imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,20 (mt : IH) ; 2,27 (s : 3H) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,26 (AB limite : 2H) ; 6,87 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,98 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 4H) ; 7,47 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : lH). Analyse élémentaire : C3i H32 Br N5 03 ,1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.20 (mt: 1H); 2.27 (s: 3H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.09 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.58 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.60 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.26 (AB limit: 2H); 6.87 (s: 1H); 6.89 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.98 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.12 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.15 to 7.25 (mt: 4H); 7.47 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (br s: 1H); 7.68 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1H). Elementary analysis: C 3i H 32 Br N 5 0 3 ,
Calculé (%) : C = 62,97 ; H = 5,27 ; N = 14,27Calculated (%): C = 62.97; H = 5.27; N = 14.27
Trouvé (%) : C = 63,92 ; H = 5,25 ; N = 14,32 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 4,7 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Found (%): C = 63.92; H = 5.25; N = 14.32 Rotating power: a D 20 = + 4.7 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 81 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[thiazol-5-yl]-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamideExample 81: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [thiazol-5-yl] -benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
0,150 g (0,57 mmole) de l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxal- déhyde préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, 0,08 g (0,84 mmole) d'acétate de potassium, 0,2 ml (2,83 mmoles) de thiazole, 0,03 g (0,028 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans le N,N diméthylacétamide sont traités selon le procédé décrit par G.Bold et al, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401. On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant du dichlorométhane 0,15 g (100 %) de l-(4-[thiazol -5-yl] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaxme.0.150 g (0.57 mmol) of 1- (4-bromo-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-yl-carboxaldehyde, 0.08 g (0.84 mmol) potassium acetate, 0.2 ml (2.83 mmol) thiazole, 0.03 g (0.028 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium in solution in N, N dimethylacetamide are treated according to the method described by G. Bold et al, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401. Obtained after purification by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane 0.15 g (100%) of 1- (4- [thiazol -5-yl] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a jaxme oil.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de 183By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of 183
N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,190 g, 0,5 mmole), de l-(4-[thiazol -5-yl] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,150 g, 0,56 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,050 g, 0,76 mmole), d'acide acétique (0,22 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,100 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)éthyl] -4- { [1 - (4- [4-thiazol-5-yl]-benzyl) -lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.190 g, 0.5 mmol), from 1- (4- [thiazol -5-yl] -benzyl) -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.150 g, 0.56 mmol), sodium cyanoborohydride (0.050 g, 0.76 mmol), acetic acid (0.22 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing xm increasing mixture of 0 to 5% methanol, 0.100 g of diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4- [4-thiazol-5-yl] -benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (d, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,35 (AB limite : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 7,14 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,22 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH) ; 8,29 (s : IH) ; 9,09 (s : 1H). Analyse élémentaire : C33 H3i Cl N6 03 S , 0,8 éther isopropylique Calculé (%) : C = 62,97 ; H = 6,17 ; N = 10,261H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 2.27 (mt: 1H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.58 (d, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.35 (AB limit: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); 7.14 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.17 (br s: 1H); 7.22 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 7.26 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.33 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.57 (br s: 1H); 7.63 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.65 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 7.78 (s: 1H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1 H); 8.29 (s: 1H); 9.09 (s: 1H). Elemental analysis: C33 H 3i Cl N 6 0 3 S, 0.8 isopropyl ether Calculated (%): C = 62.97; H = 6.17; N = 10.26
Trouvé (%) : C = 62,82 ; H = 6497 ; N = 10,46 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 10,5 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Found (%): C = 62.82; H = 6497; N = 10.46 Rotating power: a D 20 = + 10.5 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 82 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- cWoro-phenyl)éthyll-4-{[l-(4,-clιloro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideExample 82: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4- cWoro-phenyl) ethyll-4 - {[1- (4 , -clloro-biphenyl-4-ylmethyl) -1H -imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du l-(4' méthoxy- biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de l-(4-bromo- 184By operating as in Example 70 for the preparation of 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but starting from 1- (4-bromo- 184
benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,8 g, 3 mmoles) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 4-chlorobenzyl boronique (0,56 g, 3,6 mmoles), de carbonate de sodium (0,64 g, 6 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,11 g, 0,96 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmole) dans xm mélange de 4 ml d'eau, de 2 ml d'éthanol et de 35 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,54 g (60 %) de l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.8 g, 3 mmol) prepared as in Example 20, 4-chlorobenzyl boronic acid (0.56 g, 3.6 mmol), carbonate sodium (0.64 g, 6 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.11 g, 0.96 mmol), sodium iodide (0.140 g, 0.94 mmol) in xm mixture of 4 ml d of water, 2 ml of ethanol and 35 ml of toluene. After purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane 0.54 g (60%) of 1- (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5- yl is obtained. -carboxaldehyde in the form of a yellow oil.
En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cMoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,12 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,038 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml)et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F254, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) 0,17 g du diastéréoisomère A de N- [ 1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl)éthyl]-4- { [1 - (4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme d'xine meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :By operating as in Example 72 for the preparation of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4'-fluoro-biphenyl- 4-ylmethyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-cMoro-phenyl) - ethyl] -4-amino-chroman-8- carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) -lH- imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0, 12 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydride (0.038 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after pxirification on a preparative plate (MERCK 20 × 20 cm, silica gel 60 F 254 , 1 mm thick), eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) 0.17 g of the diastereoisomer A of N- [ 1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of xine meringue cream with the following characteristics:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 1,88 (s : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,32 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,61 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,65 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,78 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH). Analyse élémentaire : C36 H33 Cl2 N5 03 , 1,8 H 0 1851H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.85 to 2.00 (mt: 2H); 1.88 (s: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.61 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.70 (mt: 1H); 3.74 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.36 (AB limit: 2H); 6.85 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); from 7.10 to 7.20 (mt: 3H); from 7.20 to 7.30 (mt: 3H); 7.32 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.52 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.56 (br s: 1H); 7.61 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.65 to 7.70 (mt: 3H); 7.78 (s: 1H); 8.27 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Elementary analysis: C 36 H 33 Cl 2 N 5 0 3 , 1.8 H 0 185
Calculé (%) : C = 62,94 ; H = 5,37 ; N = 10,19 Trouvé (%) : C = 62,89 ; H = 5,30 ; N = 9,84 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 15,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 62.94; H = 5.37; N = 10.19 Found (%): C = 62.89; H = 5.30; N = 9.84 Rotating power: a D 20 = + 15.0 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 83 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideExample 83: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du l-(4' méthoxy- biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de l-(4-bromo- benzyl) -1 H- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,8 g, 3 mmoles) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 3-fluorobenzyl boronique (0,50 g, 3,6 mmoles), de carbonate de sodium (0,64 g, 6 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,11 g, 0,96 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmole) dans un mélange de 4 ml d'eau, de 2 ml d'éthanol et de 35 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,78 g (93 %) de l-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.By operating as in Example 70 for the preparation of 1- (4 'methoxy-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but starting from 1- (4-bromo-benzyl) - 1 H- imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.8 g, 3 mmol) prepared as in Example 20, 3-fluorobenzyl boronic acid (0.50 g, 3.6 mmol), sodium carbonate (0.64 g, 6 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.11 g, 0.96 mmol), sodium iodide (0.140 g, 0.94 mmol) in a mixture of 4 ml of water , 2 ml of ethanol and 35 ml of toluene. After purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane 0.78 g (93%) of 1- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -lH-imidazol-5- yl is obtained. -carboxaldehyde in the form of a yellow oil.
En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl]-4- { [1 - (4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl) - 1H- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,12 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,038 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqtdde à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0120 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH- 186By operating as in Example 72 for the preparation of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1 - (4'-fluoro-biphenyl- 4-ylmethyl) - 1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -lH- imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0, 12 g, 0.44 mmol), sodium cyanoborohydride (0.038 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase) eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 10% methanol, 0120 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4- chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -lH- 186
imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 9H) ; de 7,45 à 7,55 (mt : 3H) ; 7,59 (s large : IH) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,79 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : IH). Analyse élémentaire : C 6 H33 Cl F N5 03 , 0,6 H20 Calculé (%) : C = 63,83 ; H = 5,27 ; N = 14,271H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.05 (mt: 2H); 2.29 (mt: 1H); 2.96 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.59 (dd, J = 14 and 6 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.80 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.37 (br s: 2H); 6.85 (t, J = 7.5 Hz: 1 H); 6.90 (s: 1H); 7.10 to 7.40 (mt: 9H); from 7.45 to 7.55 (mt: 3H); 7.59 (br s: 1H); from 7.60 to 7.70 (mt: 3H); 7.79 (s: 1H); 8.28 (d, J = 7.5 Hz: 1 H). Elementary analysis: C 6 H 33 Cl FN 5 0 3 , 0.6 H 2 0 Calculated (%): C = 63.83; H = 5.27; N = 14.27
Trouvé (%) : C = 63,92 ; H = 5,25 ; N = 14,32 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 16,8 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)Found (%): C = 63.92; H = 5.25; N = 14.32 Rotating power: a D 20 = + 16.8 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 84 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 84: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (cyclohexylmethyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] - amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] éthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-cωoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,085 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après purification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F254, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) 0,14 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(cyclohexylméthyl)-lH-imidazol- 187By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] ethylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-cωoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (cyclohexylmethyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.085 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of l - (4-cyano-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodixim cyanoborohydride (0.037 g, 0.6 mmol), acetic acid (0.2 ml) and methanol (30 ml) in the presence of 4A molecular sieve, after purification on a preparative plate (20 × 20 cm MERCK, silica gel 60 F 254 , 1 mm thick), is obtained, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) 0 , 14 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[1- (cyclohexylmethyl) -1H-imidazol- 187
5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue, the characteristics of which are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 0,75 à 0,95 (mt : 2H)1H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 0.75 to 0.95 (mt: 2H)
; de 1,00 à 1,20 (mt : 3H) ; de 1,35 à 1,50 (mt : 2H) ; de 1,55 à 1,75 (mt : 4H) ; 2,02 (mt : 2H) ; 2,29 (mf : IH) ; 2,99 (dd, J = 14 et 9 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz :; from 1.00 to 1.20 (mt: 3H); from 1.35 to 1.50 (mt: 2H); 1.55 to 1.75 (mt: 4H); 2.02 (mt: 2H); 2.29 (mf: 1H); 2.99 (dd, J = 14 and 9 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz:
IH) ; 3,71 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,75 à 3,85 (mt : 4H) ; de 4,25 à 4,45 (mt :IH); 3.71 (broad d, J = 14 Hz: 1 H); from 3.75 to 3.85 (mt: 4H); from 4.25 to 4.45 (mt:
2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 6,81 (s large : IH) ; 6,95 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,15 (s large : IH)2H); 4.68 (mt: 1H); 6.81 (br s: 1H); 6.95 (t, J = 8 Hz: 1 H); 7.15 (broad s: IH)
; 7,28 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,42 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ;; 7.28 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.36 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.42 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H);
7,51 (d, J = 1 Hz : IH) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,71 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : IH).7.51 (d, J = 1 Hz: 1 H); 7.56 (br s: 1H); 7.71 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1 H); 8.28 (d, J = 7.5 Hz: 1 H).
Analyse élémentaire : C30 H36 Cl N5 03 , 1,8 MeOHElemental analysis: C 30 H 36 Cl N 5 0 3 , 1.8 MeOH
Calculé (%) : C = 66,63 ; H = 5,31 ; N = 10,79 Trouvé (%) : C = 66,66 ; H = 5,29 ; N = 10,38Calculated (%): C = 66.63; H = 5.31; N = 10.79 Found (%): C = 66.66; H = 5.29; N = 10.38
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 16,0 ± 1,0 (CH3OH, c = 0,5)Rotatory power: a D 20 = + 16.0 ± 1.0 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 85 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) éthyl] -4- { [1 -(4-cyclohexyl-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl] - amino} -chroman-8-carboxamideExample 85: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4-cyclohexyl-benzyl) - 1H-imidazol-5 -ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
Un mélange de 4,09 g (20 mmoles) d'acide 4-cyclohexyl-benzoïque et de 2,54 g (10 mmoles) d'iode en solution dans le tétrahydrofurane (40 ml) sont traités parA mixture of 4.09 g (20 mmol) of 4-cyclohexyl-benzoic acid and 2.54 g (10 mmol) of iodine in solution in tetrahydrofuran (40 ml) are treated with
0,91 g (24 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium selon le procédé décrit par0.91 g (24 mmol) of sodium cyanoborohydride according to the process described by
J.V.Bhaskar et al, J. Org. Chem, (1991), 56, 5964-5965. On obtient 3,4 g (89 %) d'alcool 4-cyclohexylbenzylique, sous forme d'huile orangée.J.V. Bhaskar et al, J. Org. Chem, (1991), 56, 5964-5965. 3.4 g (89%) of 4-cyclohexylbenzyl alcohol are obtained in the form of an orange oil.
3,3 g (17,3 mmoles) d'alcool 4-cyclohexylbenzylique en solution dans du dichlorométhane (50 ml) sont traités après refroidissement par 2,14 g de chlorure de thionyle. Après 12 heures d'agitation à xme températxire voisine de 20°C, le mélange réactionnel concentré à sec sous pression réduite. On obtient 3,5 g (97 %) de chlorure3.3 g (17.3 mmol) of 4-cyclohexylbenzyl alcohol in solution in dichloromethane (50 ml) are treated after cooling with 2.14 g of thionyl chloride. After stirring for 12 hours at a temperature close to 20 ° C., the reaction mixture concentrated to dryness under reduced pressure. 3.5 g (97%) of chloride are obtained
4-cyclohexylbenzylique, sous forme d'huile orangée. 1884-cyclohexylbenzyle, in the form of an orange oil. 188
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde (1,4 g, 14,7 mmoles), de chlorure 4-cyclohexylbenzylique (3,4 g, 16,2 mmoles), de carbonate de potassium (4,07 g, 29,4 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol 0,53 g (24 %) du l-(4-cyclohexyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide beige.By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but starting from 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde (1.4 g , 14.7 mmol), 4-cyclohexylbenzyl chloride (3.4 g, 16.2 mmol), potassium carbonate (4.07 g, 29.4 mmol) in 50 ml of acetonitrile. Obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% methanol 0.53 g (24%) of 1- (4-cyclohexyl-benzyl) -lH -imidazol-5-yl-carboxaldehyde in the form of a beige solid.
En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- { [ 1 - (4'-fluoro-biphényl-4-ylmethy) - 1H- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino- chroman-8-carboxamide (0,635 g, 1,7 mmole), de l-(4-cyclohexyl-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde(0,50 g, 1,86 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,160 g, 2,55 mmoles), d'acide acétique (0,7 ml) et de méthanol (40 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 4 % de méthanol, 0,120 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) éthyl] -A- { [ 1 - (4-cyclohexyl-benzyl) - 1 H-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :By operating as in Example 72 for the preparation of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {[1 - (4'-fluoro-biphenyl- 4-ylmethy) - 1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) - ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.635 g, 1.7 mmol), l- (4-cyclohexyl-benzyl) -lH- imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.50 g, 1, 86 mmol), sodium cyanoborohydride (0.160 g, 2.55 mmol), acetic acid (0.7 ml) and methanol (40 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by liquid chromatography at high performance (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 4% methanol, 0.120 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl ] -A- {[1 - (4-cyclohexyl-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue whose characteristics These are as follows:
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,15 à 1,45 (mt : 6H) ; de 1,60 à 1,80 (mt : 4H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,40 à 2,55 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,25 (s large : 2H) ; 6,87 (s : IH) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,99 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,10 à 7,30 (mt : 6H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,67 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Analyse élémentaire : C36 H40 Cl N5 03 , 0,6 H20 ,0,05 CH2C12 1891H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): 1.15 to 1.45 (mt: 6H); from 1.60 to 1.80 (mt: 4H); from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); from 2.40 to 2.55 (mt: 1H); 2.97 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.10 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.59 (d, J = 14 Hz: 1 H); from 3.65 to 3.75 (mt: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 5.25 (br s: 2H); 6.87 (s: 1H); 6.88 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.99 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.10 to 7.30 (mt: 6H); 7.33 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.56 (br s: 1H); 7.67 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 7.72 (s: 1H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H). Elementary analysis: C 36 H 40 Cl N 5 0 3 , 0.6 H 2 0, 0.05 CH 2 C1 2 189
Calculé (%) : C = 67,52 ; H = 6,49 ;C1 = 6,08 ; N = 10,92 Trouvé (%) : C = 67,42 ; H = 6,52 ;C1 = 6,08 ; N = 10,72 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,7 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 67.52; H = 6.49; C1 = 6.08; N = 10.92 Found (%): C = 67.42; H = 6.52; C1 = 6.08; N = 10.72 Rotating power: a D 20 = + 14.7 ± 0.6 (CH 3 OH, c = 0.5)
Exemple 86 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-benzyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamideExample 86: Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-benzyl-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 85 pour la préparation d'alcoolBy operating as in Example 85 for the preparation of alcohol
4-cyclohexylbenzylique, mais à partir d'acide 4-benzyl-benzoïque (4,24 g, 20 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,91 g, 24 mmoles) et d'iode (2,54 g, 10 mmoles) en solution dans le tétrahydrofurane (40 ml). On obtient 3,2 g (81 %) d'alcool 4'-benzyl- benzylique, sous forme d'huile orangée.4-cyclohexylbenzylic, but from 4-benzyl-benzoic acid (4.24 g, 20 mmol), sodium cyanoborohydride (0.91 g, 24 mmol) and iodine (2.54 g, 10 mmol ) dissolved in tetrahydrofuran (40 ml). 3.2 g (81%) of 4'-benzyl-benzyl alcohol are obtained in the form of an orange oil.
En opérant comme dans l'exemple 85 pour la préparation du cyclohexyl-4- chloro-benzyle, mais à partir d'alcool 4'-benzyl-benzylique (3,1 g, 15,6 mmoles), de chlorure de thionyle (1,95 g, 16,4 mmoles) dans du dichlorométhane (50 ml). On obtient 3,5 g (100 %) de chlorure 4-benzyl-benzylique, sous forme d'huile brune.By operating as in Example 85 for the preparation of cyclohexyl-4-chloro-benzyl, but from 4'-benzyl-benzyl alcohol (3.1 g, 15.6 mmol), thionyl chloride (1 , 95 g, 16.4 mmol) in dichloromethane (50 ml). 3.5 g (100%) of 4-benzyl-benzyl chloride are obtained, in the form of a brown oil.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde (1,38 g, 14,4 mmoles), de chlorure 4-benzyl-benzylique (3,4 g, 15,6 mmoles), de carbonate de potassium (3,98 g, 28,8 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile. On obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0J0 g (32 %) du l-(4'-benzyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide orangé. En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cUoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- 190By operating as in Example 20 for the preparation of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, but starting from 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde (1.38 g , 14.4 mmol), 4-benzyl-benzyl chloride (3.4 g, 15.6 mmol), potassium carbonate (3.98 g, 28.8 mmol) in 50 ml of acetonitrile. Obtained after pxirification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 2% methanol, 0J0 g (32%) of l- (4'-benzyl-benzyl) -lH -imidazol- 5-yl-carboxaldehyde in the form of an orange solid. By operating as in Example 72 for the preparation of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4'-fluoro-biphenyl- 4-ylmethyl) -1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-cUoro-phenyl) - ethyl] -4-amino-chroman-8- 190
carboxamide (0,82 g, 2,2 mmoles), de l-(4-benzyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,67 g, 2,4 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,225 g, 3,6 mmoles), d'acide acétique (1 ml) et de méthanol (60 ml) en présence de tamis moléctdaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 3 % de méthanol, 0,53 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-benzyl-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,66 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,91 (s : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,26 (s : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,87 (s : IH) ; 7,01 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 13H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,66 (mt : IH) ; 7,71 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH).carboxamide (0.82 g, 2.2 mmol), 1- (4-benzyl-benzyl) -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.67 g, 2.4 mmol), sodium cyanoborohydride ( 0.225 g, 3.6 mmol), acetic acid (1 ml) and methanol (60 ml) in the presence of 4A molecular sieve, obtained after purification by high performance liquid chromatography (Si 60 phase), eluting with dichloromethane containing an increasing mixture of 0 to 3% methanol, 0.53 g of the diastereoisomer A of N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- ( 4-benzyl-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide in the form of white meringue the characteristics of which are as follows: 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d in ppm): from 1.80 to 2.00 (mt: 2H); 2.98 (dd, J = 14 and 8 Hz: 1 H); 3.11 (dd, J = 14 and 5 Hz: 1 H); 3.58 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.66 (mt: 1H); 3.69 (d, J = 14 Hz: 1 H); 3.91 (s: 2H); from 4.20 to 4.40 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 5.26 (s: 2H); 6.83 (t, J = 8 Hz: 1 H); 6.87 (s: 1H); 7.01 (d, J = 8 Hz: 2H); from 7.05 to 7.40 (mt: 13H); 7.57 (br s: 1H); 7.66 (mt: 1H); 7.71 (d, J = 1 Hz: 1 H); 8.28 (d, J = 8 Hz: 1 H).
Analyse élémentaire : C37 H36 Cl N5 03 , 0,4 H20 , 0,6 MeOHElemental analysis: C 37 H 36 Cl N 5 0 3 , 0.4 H 2 0, 0.6 MeOH
Calculé (%) : C = 68,25 ; H = 6,00 ;C1 = 5,37 ; N = 10,60 Trouvé (%) : C = 68,27 ; H = 6,37 ;C1 = 5,00 ; N = 10,17 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 28,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)Calculated (%): C = 68.25; H = 6.00; C1 = 5.37; N = 10.60 Found (%): C = 68.27; H = 6.37; C1 = 5.00; N = 10.17 Rotating power: a D 20 = + 28.0 ± 0.8 (CH 3 OH, c = 0.5)
EXEMPLE 87AEXAMPLE 87A
Evaluation de l'activité famésyle transférase de composés selon l'inventionEvaluation of the famesyle transferase activity of compounds according to the invention
L'activité famésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement f arnésyl étant apporté par le pyrophosphate de famésyle (FPP) .The famesyl transferase activity is measured by the farnesylated amount of K-ras substrate or of substrate derived from the peptide corresponding to its C-terminal part, the f arnesyl group being provided by famesyl pyrophosphate (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT- (βA)3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] famésyle sur sa cystéine C, par la f arnésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)®, et est quantifié par scintillation de proximité 191Specifically, the biotinylated substrate used, representative of K-ras: BIOT- (βA) 3 -SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM, is [ 3 H] famesyl on its cysteine C, by f arnesyl transferase in the presence of [3H ] FPP. It is then brought into contact with PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ® beads, and is quantified by proximity scintillation. 191
(dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, gTâce à l'interaction streptavidine biotine.(SPA assay) between tritium and PVT beads, thanks to the interaction streptavidin biotin.
Expéπmentalemcnt, la fa ésyl transférase purifié-t. selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentration.} molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, am.enés sous 20 μl dans un volume final de 100 μl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 m , C1Experimentally, the purified fa ésyl transferase-t. according to the attached protocol, is diluted for this assay to a concentration such that a consumption of substrates of less than 30% is obtained. The final molar concentrations of each substrate are adjusted to their respective Km: 50 nM for the biotinylated peptide K ras and 120 nM for the FPP, brought under 20 μl in a final volume of 100 μl of the reaction mixture based on HEPES buffer 50 mM pH 7.5, MgCl 2 5 m, C1
40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %. Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat40 mM, dithiothreitol 5 mM, Triton X100 0.01%. The inhibitors to be tested, initially dissolved at 1 mM in a suitable solvent
(D.MF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de(D.MF or DMSO) are diluted in the assay buffer and are added as
10 μl, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.10 μl, in triplicate, in the reaction mixture at a concentration 10 times greater than their final concentration.
La réaction, effectuée dans des plaques de microtitralions OPTIPLATHS 96®, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes a 37°C Elle est stoppée par addition de 150 μl de mélange d'un tampon d'arrêt à pH j4 constitue de H3P0 0,2 M.The reaction, carried out in OPTIPLATHS 96® microtitre plates, is initiated by the enzyme and lasts sixty minutes at 37 ° C. It is stopped by adding 150 μl of mixture of a stop buffer at pH j4 constitutes of H 3 P0 0.2 M.
MgCl2 1.5 M, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 μg de billes PVT-streptavidine.1.5 MgCl 2 2 , 0.5% BSA (w / v), 0.05% sodium azide (w / v) containing 200 μg of PVT-streptavidin beads.
Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en HJCPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COIJNT® (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une g-aπime d'agent coloré atténuant la scintillation (« quenching »).After slow agitation for thirty minutes (to eliminate chemiluminescence), the plates are read in HJCPM in a scintillation counter for TOP COIJNT® microplates (PACKARD) where they are transformed into [3H] DPM from a g-aπime colored agent which reduces scintillation ("quenching").
Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rappor: à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.The inhibition percentages are calculated with reference to: a control without inhibitor after subtracting all the values from that of a blank containing only the substrates and the buffer.
Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des' inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Eπzfitter® ou Grafit®. Les produits selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1 nM et 1 0 μM . 192The IC 50s are calculated or measured from the inhibitions obtained at nine different concentrations with the Eπzfitter® or Grafit® software. Products according to the invention exhibit IC 5 0 of between 0.1 nM and 1 microM 0. 192
EXEMPLE 87BEXAMPLE 87B
L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 μg/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sé m de veau foetal inactivé à la chaleur. Les celltύes en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 μl, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 °C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C sous une atmosphère de 5 % de C02. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5 % de C02. Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 μg/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.The activity of the compounds according to the invention can also be evaluated by the capacity of said compounds to inhibit the agar growth of clones derived from human tumor lines. For example, cells of the human colonic carcinoma line HCT116, supplied by the ATCC, are grown in a monolayer in a culture medium, Dubelcco modified Eagle, containing 2 mM of L-glutamine, 200 U / ml of penicillin, 200 μg / ml of streptomycin supplemented by 10% by volume of semen of heat-inactivated fetal calf. The exponentially growing cells are trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 5000 cells / ml in complete culture medium. The inhibitors to be tested, or the control solvent are then added, in a volume of 50 μl, to 2.5 ml of cell suspension, prepared previously, then 0.4 ml of an agar solution, Noble Difco, maintained at 45 ° C and then mixed. The medium thus obtained is immediately thrown into Petri dishes, kept for five minutes at 4 ° C and then incubated at 37 ° C under an atmosphere of 5% C0 2 . The number of cell clones (> 50 cells) is counted after twelve days of incubation at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO 2 . Each inhibitor is tested in duplicate at final agar concentrations of 10, 1, 0.1 0.01 and 0.001 μg / ml. The results are expressed as a percentage of clonogenicity inhibition compared to the untreated controls. The IC50 inhibitory doses are determined graphically from the semi-logarithmic means of the values obtained for each concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 μM.The products according to the invention inhibit the formation of clones by 50% at concentrations of between 0.1 nM and 100 μM.
EXEMPLE 88 193EXAMPLE 88 193
EXEMPLE 88AEXAMPLE 88A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :Using the usual technique, capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
- Produit actif 50 mg - Cellulose 18 mg- Active product 50 mg - Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg- Colloidal silica 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg- Carboxymethyl starch sodium 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg- Talc 10 mg - Magnesium stearate 1 mg
EXEMPLE 88BEXAMPLE 88B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif 50 mgTablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique: - Active product 50 mg
- Lactose 104 mg- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc 10 mg- Carboxymethyl starch sodium 22 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg- Magnesium stearate 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg- Colloidal silica 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg- Mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, titanium oxide (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 film-coated tablet finished at 245 mg
EXEMPLE 88CEXAMPLE 88C
On prépare xme solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : 194A solution for injection containing 50 mg of active product having the following composition is prepared: 194
- Produit actif 50 mg- Active product 50 mg
- Acide benzoïque 80 mg- Benzoic acid 80 mg
- .Alcool benzylique 0,06 ml-. Benzyl alcohol 0.06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg - Ethanol à 95 % 0,4 ml- Sodium benzoate 80 mg - 95% ethanol 0.4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg- Sodium hydroxide 24 mg
- Propylène glycol 1,6 ml- Propylene glycol 1.6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml - Water q.s.p. 4 ml

Claims

195195
REVENDICATIONS
1 - Composés de formule générale (I)1 - Compounds of general formula (I)
(D dans laquelle : (D in which:
Ri représente tm radical choisi parmi les radicauxRi represents tm radical chosen from the radicals
-CO-CH(NH2)-CH2SH, ou-CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
-CH2-CH(NH2)-CH2SH ou les radicaux de formule-CH 2 -CH (NH 2 ) -CH 2 SH or the radicals of formula
Ri.Ri.
-<- <
Ri,Ri,
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétéroarylalkyle ;R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylalkyl radical;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
R représente tm radicalR represents tm radical
Ri, — CHRi, - CH
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(0)-Ris, 196R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ris, 196
Rό représente xm atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;Rό represents xm hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
R7, Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;R 7 , Rs independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical;
X représente tm atome d'oxygène ou un radical -S(0)ι, pour lequel 1 est égal à 0, 1 ou 2 ;X represents tm oxygen atom or a radical -S (0) ι, for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
Rii représente tin radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux : alkoxy, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, cycloalkylalkyle, aralkyle, ou hétéroarylalkyle dont la portion aromatique peut être éventuellement substituée p-ar un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicauxRii represents a heterocyclyl radical optionally substituted by one or more identical or different atoms or radicals chosen from halogen atoms and radicals: alkoxy, alkyl optionally substituted by 2 phenyl, alkylthio, cycloalkylalkyl, aralkyl, or heteroarylalkyl radicals whose aromatic portion may be optionally substituted by one or more atoms or radicals, chosen from halogen atoms and / or radicals
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;- alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
- amino éventuellement substitué par tin radical alkylcarbonyle ;- amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical;
- polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio ;- polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy ; alkyle ;- aryl, or heteroaryl, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy radicals; alkyl;
- aralkyle, aryloxy ;- aralkyl, aryloxy;
Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, Ri3, Ri» identiques ou différents représentent indépendamment tin atome d'hydrogène, ou un radical aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et RLt ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène, 197Ri 2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl, Ri 3 , Ri identiques identical or different independently represent a hydrogen atom, or an aryl, or heteroaryl radical, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, and alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, or aralkoxy radicals, it being understood that Ri 3 and RLt each do not simultaneously represent a hydrogen atom, 197
Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino ; ou un radical -NH-CH(C02Ri5)-(CH2)2-S-CH3 Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels.Ri 5 represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino radicals; or a radical -NH-CH (C0 2 Ri 5 ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3 Rio represents a hydrogen atom or an alkyl radical. in racemic form, or their stereoisomers as well as in the form of salts.
2 - Composés selon la revendication 1 pour lesquels2 - Compounds according to claim 1 for which
Rx représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH,ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH, ou un radicalRx represents a radical -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or -CH2-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or a radical
Ri,Ri,
-<- <
RI, dans lequelRI, in which
Rii représente un radical hétrocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylalkyle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, aralkyle ou hètéroarylalkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicauxRii represents a heterocyclyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from cycloalkylalkyl, alkyl optionally substituted by 2 phenyl radicals, alkylthio, aralkyl or heteroarylalkyl, the aryl portion of which is optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms of halogen and radicals
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;- alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
- amino éventuellement substitué par tin radical alkylcarbonyle ; - trifluoroalkyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio ;- amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical; - trifluoroalkyle, trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ;- aryl, or heteroaryl, optionally substituted by a halogen atom or an alkoxy or alkyl radical;
- aralkyle ; et Ri2 représente tin atome d'hydrogène ; 198- aralkyl; and Ri 2 represents a hydrogen atom; 198
3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Ri représente un radical3 - Compounds according to any one of the preceding claims for which Ri represents a radical
Ri,Ri,
RÏ2RÏ2
dans lequel Rii représente un radical imidazolyle, substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylalkyle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, aralkyle ou hètéroarylalkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicauxin which Rii represents an imidazolyl radical, substituted by one or more radicals chosen from cycloalkylalkyl, alkyl optionally substituted by 2 phenyl, alkylthio, aralkyl or heteroarylalkyl radicals, the aryl portion of which is optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from atoms halogen and radicals
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;- alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
- amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle ;- amino optionally substituted with an alkylcarbonyl radical;
- trifluoro.alkyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio ;- trifluoro.alkyle, trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ;- aryl, or heteroaryl, optionally substituted by a halogen atom or an alkoxy or alkyl radical;
- aralkyle ; et- aralkyl; and
Ri2 représente tm atome d'hydrogène.Ri 2 represents tm hydrogen atom.
4 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle.4 - Compounds according to any one of the preceding claims for which R 2 represents a hydrogen atom, an acetyl or alkyl radical.
5 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 1995 - Compounds according to any one of the preceding claims for which R 3 represents a hydrogen or halogen atom. 199
6 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels6 - Compounds according to any one of the preceding claims for which
I^t représente un radical choisi parmi les radicaux suivants : -CH2-(2-naphtyle), -CH2- (3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy ou aralkoxy.I ^ t represents a radical chosen from the following radicals: -CH 2 - (2-naphthyl), -CH 2 - (3-indolyl), -CH- (phenyl) 2 , -CH 2 (phenyl) with the phenyl ring may be optionally substituted by one or more substituents independently chosen from halogen atoms, or by alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy or aralkoxy radicals.
7 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical -C(0)-Ris pour lequel Ri5 représente un radical hydroxy, alkoxy, ou amino, ou un radical -NH-CH(C02Riό)- (CH2)2-S-CH3 , pour lequel Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.7 - Compounds according to any one of the preceding claims for which Rs represents a hydrogen atom or a radical -C (O) -Ris for which R 5 represents a hydroxy, alkoxy or amino radical, or a radical -NH- CH (C02Riό) - (CH 2 ) 2-S-CH 3 , for which Rio represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
8 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Rό représente un atome d'hydrogène.8 - Compounds according to any one of the preceding claims for which Rό represents a hydrogen atom.
9 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène.9 - Compounds according to any one of the preceding claims for which R and Rg each represent a hydrogen atom.
10 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -SO2.10 - Compounds according to any one of the preceding claims for which X represents an oxygen atom, a sulfur atom or -SO2.
11 - Composé de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé sélectionné individuellement parmi : 20011 - Compound of general formula (I) characterized in that it is a compound selected individually from: 200
N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercaptc-propylamino)- chroman-8-carboxamide ester éthyUque de l'acide N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxylique N- (1 (S) -carboxy-2-phényl-éthyl) -A- (2 (R) -amino- 3-mercapto-ρropylamino) -chroman- 8-carboxamideN- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercaptc-propylamino) - chroman-8-carboxamide ethyl ester of N- acid ( l- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxylic N- (1 (S) -carboxy-2- phenyl-ethyl) -A- (2 (R) -amino- 3-mercapto-ρropylamino) -chroman- 8-carboxamide
N- (2-phényl-éthyl)-4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-arboxamideN- (2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-arboxamide
[4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylarnino)-chromane]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L- méthionine N- ( 1 (S) -benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl) -A- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide[4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylarnino) -chroman] -8-carbonyl-L-phenylalanyl-L- methionine N- (1 (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -A - (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-é1hyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamideN- (1 (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylarnino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamideN- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylarnino) -6- fluoro-chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamideN- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) -6- fluoro-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-méthoxyphényl) -éthyl]-4- (2 (R) -amino-3-mercapto- propylammo)-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylammo) -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman- 8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-émyl]-4-(2(R)-anώ σ-3-mercaρto-propylamino)- chroman-8-carboxamide 201N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-nitrophenyl) -émyl] -4- (2 (R) -anώ σ-3-mercaρto-propylamino) - chroman-8-carboxamide 201
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman- 8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide N- [l ( S) -carbamoyl-2- (4-methylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-bromophényl)-éthyl]-4- (2(R)-amino-3-mercapto- propy lamino) -chroman- 8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto- propy lamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamideN- [1 (R) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
N-[2-(4-arr^ophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamideN- [2- (4-arr ^ ophenyl) -1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-4- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(l-méthyl-lH-imidazol-5- yl) méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-4- yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [ l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5 - yl] méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-5 - yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-acétyl-[l-(4-cyMθbenzyl)-lH- irnidazol-5-yl-méthyl]amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- {N-acetyl- [l- (4-cyMθbenzyl) -lH- irnidazol-5-yl-methyl] amino} - chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)- chroman-8-carboxamide N-(l-(S)-carbamoyl-2-(mdol-3-yl)é yl)-4-(2-(R)-ammo-3-mercaptCHpropionylammo)- chroman-8-carboxamide 202N- (l- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8-carboxamide N- (l- (S) - carbamoyl-2- (mdol-3-yl) é yl) -4- (2- (R) -ammo-3-mercaptCHpropionylammo) - chroman-8-carboxamide 202
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-.amino-3-mercapto- propiony lamino) -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -. Amino-3-mercapto-propiony lamino) -chroman-8-carboxamide
N- [ 1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphtyl) éthyl] -A- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8-carboxamide N- [1 - (R)-carbamoyl-2- (2-naphtyl)éthyl]-4- (2-(R)-am o-3-mercapto-propionylarnino)- chroman-8-carboxamideN- [1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -A- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8-carboxamide N- [1 - ( R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -am o-3-mercapto-propionylarnino) - chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -méthoxycarbonyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [ 1- (4-cyanobenzyl) - 1 H- irm^azol-5-yl]mémylarnino-thiochroman-8-carboxamideN- [1 (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1- (4-cyanobenzyl) - 1 H- irm ^ azol-5-yl] memylarnino-thiochroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylaιnino-thiochroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylaιnino-thiochroman-8-carboxamide
(N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylarnino-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide(N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylarnino-1,1-dioxo-thiochroman -8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl] méthy lamino- 1 , l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methyl lamino-1, l-dioxo-thiochroman -8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8- carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5 - yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - 1H-imidazol-5 - yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-méthoxyphényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cy anobenzyl) - lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cy anobenzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imid£izol- 5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imid £ izol- 5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloroρhényl)-éthyl]-4-{N-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol- 5-yl-mémyl]-éthylarnino-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthyl.amino-chroman-8-carboxamide 203N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloroρhenyl) -ethyl] -4- {N- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol- 5-yl-memyl] -ethylarnino-chroman- 8-carboxamide N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chlorobenzyl) -H-imidazol-5-yl] methyl.amino-chroman-8 -carboxamide 203
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazol-5- yl] méthylammo-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-nitrobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylammochroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-trif luorométhoxybenzyl) - 1 H- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-trifluorométhylbenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-trifluoromethoxybenzyl) - 1 H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N - [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-trifluoromethylbenzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-benzyl-lH-imidazol-5- yl] méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [1-benzyl-1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-méthoxybenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-methoxybenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-fluorobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-fluorobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-méthanesulfonylbenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4- { [1- (4-Cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- [l- (4-methanesulfonylbenzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide N- [ l- (S) -Carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4- {[1- (4-Cyano-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - {[1- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)]-4-[(l-benzyl-lH-imidazol-5-ylméthyl)- amino] -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl)] - 4 - [(l-benzyl-1H-imidazol-5-ylmethyl) - amino] -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-methoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-methoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]mémyl-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 204N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] memyl -amino} -chroman-8-carboxamide N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-methylsulfonyl-benzyl) -lH- imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 204
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-cMoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-fluoro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-cMoro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-fluoro-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-cWoro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-mtro-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-cWoro-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-metro-benzyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-Bromo-phényl) -éthyl] -4- { [ 1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -4- {[1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-cMoro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amirιo}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-cMoro-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethyl-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amirιo} -chroman -8-carboxamide
N-(l-(S)-Carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-ammo-3-mercapto-propylarnino)- chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétateN- (1- (S) -Carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -4- (2- (R) -ammo-3-mercapto-propylarnino) - chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacetate
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-cMoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cMoro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-cMoro-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-cMoro-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - {[l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH- irm^azol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide) N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-ρhenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-chloro-benzyl) -lH- irm ^ azol-5-ylmémyl] -amino} -chroman-8-carboxamide )
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-chloro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (3-chloro-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmémyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,4-dichloro-benzyl)-lH- imid^ol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- { [1- (3-cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboxamide 205N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3,4-dichloro-benzyl) -lH- imid ^ ol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1- (3-cyano-benzyl) -lH-imidazol- 5 -ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 205
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-methyl-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-méthoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-phénéthyl-lH-imidazol-5- y lméthy 1] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3-methoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l-phenethyl-1H-imidazol-5- y lmethy 1] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-phényl)-phényl- méthyl- lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chlorophenyl) -phenyl- methyl- 1H-imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,5-dichloro-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (3,5-dichloro-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-acétamido-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-acetamido-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-difluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carbox.amide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(pyridin-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5 -ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carbox.amide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (pyridin-4-ylmethyl) -lH- imidazol-5 -ylmethyl ] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhylthio-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-trifluoromethylthio-benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman -8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-ρhényl)-éthyl-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-chloro-ρhenyl) -ethyl-1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-biρhényl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4- { [l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmé yl]-amino}-chroman-8-carboxamide 206N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biρhenyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4- {[l- (4-bromo-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmé yl] -amino } -chroman-8-carboxamide 206
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2,2-diméthyl- propionylarnmo]-benzyl)-lH-irmdazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2,2-dimethylpropionylarnmo] -benzyl) -1H-irmdazol-5 -ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(naphtalen-l-ylméthyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-2- (mémyltm^)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (naphthalen-1-ylmethyl) -lH- imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-chloro-benzyl) -2- (memyltm ^) - 1H- imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N- [ 1 - (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4'méthoxy-biphényl-4- ylmémyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-arru^o}-chroman-8-carbox.amideN- [1 - (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4- {[1 - (4'methoxy-biphenyl-4-ylmémyl) -lH-imidazol-5-ylmémyl] - arru ^ o} -chroman-8-carbox.amide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmé yl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [3-thienyl] -benzyl) -H-imidazol-5-ylmé yl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4'-fluoro-biphényl-4- ylmemy)-lH-irnidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-ethyl- [1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmemy) -lH-irnidazol -5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4'-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) - 1 H-imidazol-5-ylmethyl ] -amino} -chroman-8-carboxamide N- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (4-biphenyl) -lH- imidazol-5 -ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5 -yl] méthyl-amino } -chroman-8-carboxamideN- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- {N-butyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH- imidazol-5 -yl] methyl -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [5-isoxazolyl] -benzyl) -lH- imidazol-5-ylmethyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- berιzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [2-methyl-2H-tetrazol-5-yl] - berιzyl) -lH -imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-trifluorométhoxy-ρhenyl)éthyl] -A- { [1- (4-méthyl-benzyl)- lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-isopropoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide 207N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-trifluoromethoxy-ρhenyl) ethyl] -A- {[1- (4-methyl-benzyl) - 1H-imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman -8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-isopropoxy-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -lH-imidazol-5-ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide 207
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylmethyl]-amino} -chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-biphenyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromcHphényl)émyl]-4-{[l-(4-mémyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[4-thiazol-5-yl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-bromcHphenyl) emyl] -4 - {[1- (4-memyl-benzyl) -lH-imidazol- 5-ylmémyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4- [4-thiazol-5-yl] -benzyl) -lH- imidazol -5-ylmethyl] -arnino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)éthyl]-4-{[l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)- lH-irm^azol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4'-chloro-biphenyl-4-ylmethyl) - 1H-irm ^ azol-5- ylmethyl] -arnino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3'-fluoro-biρhényl-4-ylméthyl)- lH-iιnidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamideN- [l- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[l- (3'-fluoro-biρhenyl-4-ylmethyl) - 1H-iιnidazol-5-ylmethyl] -arnino} -chroman-8-carboxamide
N- [ 1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhényl)éthyl] -4- { [1 - (cyclohexylméthyl)- 1H- iιm^azol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamideN- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhenyl) ethyl] -4- {[1 - (cyclohexylmethyl) - 1H- iιm ^ azol-5-ylmémyl] -amino} -chroman-8 -carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-cyclohéxyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmé yl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-benzyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-cyclohexyl-benzyl) -lH- imidazol-5-ylme yl] -amino} - chroman-8-carboxamide N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - {[1- (4-benzyl-benzyl) -H-imidazol-5-ylmémyl] -amino} -chroman-8-carboxamide or their stereoisomers, or in racemic form as well as their salts.
12 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes , pour lesquels R2, R , R . R5, Ô. R7, Rβ et X sont tels que définis en formule générale (I) et Rj. représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (Ha) 20812 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of the preceding claims, for which R2, R, R. R5, Ô. R7, Rβ and X are as defined in general formula (I) and Rj . represents the radical -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH characterized in that the product of general formula (Ha) is condensed 208
(Ha) dans laquelle R , R4, R5, Rό, R , Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente tin atome d'hydrogène, avec tin acide aminé protégé de formule générale (Ha) in which R, R4, R5, R ό , R, Rs, X are as defined in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom, with a protected amino acid of general formula
H02C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 représente un groupement protecteur d'une fonction amino et G représente un groupement protecteur de fonction mercapto, puis on élimine les groupes protecteurs des groupes amino et mercapto.H0 2 C-CH (NHG 2 ) -CH 2 SG 3 (III) in which G 2 represents a protective group of an amino function and G represents a protective group of mercapto function, then the protective groups of the amino groups are removed and mercapto.
13 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R2, R , R4, R5, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et Ri représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (Ha), dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R , Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale13 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 11, for which R 2 , R, R4, R5, Rό, R7, Rs and X are as defined in general formula ( I) and Ri represents the radical -CH 2 -CH (NH 2 ) -CH 2 SH characterized in that the product of general formula (Ha) is condensed, in which R 3 , R 4 , R 5 , R ό , R , Rs, X are as defined in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom, with a reagent of general formula
O SG, O SG,
NHG,NHG,
'2 (IV) dans laquelle G2 et G sont définis comme précédemment, puis on élimine les radicaux amino et mercapto par clivage des groupes protecteurs G2 et G3. 209 '2 (IV) in which G 2 and G are defined as above, then the amino and mercapto radicals are eliminated by cleavage of the protective groups G 2 and G 3 . 209
14 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 11, pour lesquels R2, R3, R , R5, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et Ri représente le radical y y pour lequel Rii et R12 sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (Ha) dans laquelle R3, R , R5, Rό, R , Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale14 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of claimsl to 11, for which R2, R 3 , R, R5, Rό, R7, Rs and X are as defined in general formula (I ) and Ri represents the radical yy for which Rii and R1 2 are as defined in general formula (I), characterized in that the product of general formula (Ha) is condensed in which R 3 , R, R5, Rό, R , Rs, X are as defined in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom, with a reagent of general formula
Ri, °=<Ri, ° = <
^ (V) pour lequel Rii et Ri2 sont définis comme précédemment.^ (V) for which Rii and Ri 2 are defined as above.
15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels Ri, R2, R , R4, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente tin radical -CORis, où Ri5 représente tin radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ris représente un radical alkoxy par action d'ammoniac.15 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 11, for which Ri, R2, R, R4, Rό, R7, Rs and X are as defined in general formula (I ) and R 5 represents a radical -CORis, where Ri 5 represents a amino radical, characterized in that one proceeds from the products of general formula (I) for which Ris represents an alkoxy radical by the action of ammonia.
16 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 11, pour lesquels Ri, R2, R3, R4, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente un radical -COR15, où Ris représente un radical hydroxy, caracté;risé en ce qu'on procède par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ris représente un radical alkoxy. 21016 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of claimsl to 11, for which Ri, R2, R 3 , R4, Rό, R7, Rs and X are as defined in general formula (I ) and R 5 represents a radical -COR15, where Ris represents a hydroxy radical, characterized in that it is carried out by saponification of the compounds of formula (I) for which R 5 = -CORi 5 and Ris represents an alkoxy radical. 210
17 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 11, pour lesquels Ri, R3, R-i, Rs, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide.17 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of claimsl to 11, for which Ri, R 3 , Ri, Rs, Rό, R7, Rs and X are as defined in general formula (I ) and R 2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, characterized in that one proceeds from the corresponding compounds of general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding acid of formula R 2 OH, in which R 2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, or of an activated form of this acid.
18 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'tme quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels Ri, R3, R4, Rs, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclylalkyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant.18 - Process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to any of claims 1 to 11, for which Ri, R 3 , R4, Rs, Rό, R7, Rs and X are as defined in general formula ( I) and R 2 represents an alkyl, aryl, aralkyl, heterocyclylalkyl radical, characterized in that one proceeds from the corresponding compounds of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding aldehyde.
19 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 12 à 13 caractérisé en ce que G2 représente un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G3 représente tm radical triphénylméthyle.19 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of claims 12 to 13 characterized in that G 2 represents a benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl radical, and G 3 represents a triphenylmethyl radical.
20 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 12 caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (III) sur le composé de formule générale (Ha) est effectuée en présence de 2-(lH- benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthylxιronixιm hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de dϋsopropyléthylamine dans un solvant organique. 21120 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to claim 12 characterized in that the reaction of the compound of general formula (III) on the compound of general formula (Ha) is carried out in the presence of 2- (1H- benzotriazole-l-yl) -l, l, 3,3-tetramethylxιronixιm hexafluorophosphate (HBTU), N-hydroxybenzotriazole (HOBT) and dϋsopropylethylamine in an organic solvent. 211
21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (Ha) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (Ha) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice.21 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of claims 13 or 14, characterized in that the reaction of the product of general formula (IV) on the product of general formula (Ha) or the reaction of the product of general formula (V) on the product of general formula (Ha) is carried out under conditions of reductive amination.
22 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 21 caractérisé en ce que la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (Ha) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (Ha) est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur.22 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to claim 21 characterized in that the reaction of the product of general formula (IV) on the product of general formula (Ha) or the reaction of the product of general formula (V ) on the product of general formula (Ha) is carried out by operating in an organic solvent in the presence of acid and then by the action of a reducing compound.
23 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 22 caractérisé en ce que le composé réducteur est le le cyanoborohydrxire de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3 ou le complexe BH3.pyridine.23 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to claim 22 characterized in that the reducing compound is sodium cyanoborohydrxire (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 or the complex BH 3 .pyridine.
24 - Composés de formule générale (Ha)24 - Compounds of general formula (Ha)
o^ ^ 6 o ^ ^ 6
RR
(Ha) 212(Ha) 212
dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R7, Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène.in which R 3 , R4, R5, R ό , R7, Rs, X are as defined in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom.
25 - Procédé de préparation des composés de formule générale (Ha) selon la revendication 24 pour lesquels R3, R4, R5, Rό, R7, Rs sont tels que définis en formxde générale (Ha), X représente tm atome d'oxygène et Gi représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que on déprotège les composés de formule générale (Ilb)25 - Process for preparing the compounds of general formula (Ha) according to claim 24 for which R 3 , R4, R 5 , R ό , R 7 , Rs are as defined in general form (Ha), X represents tm atom d oxygen and Gi represents a hydrogen atom characterized in that the compounds of general formula (Ilb) are deprotected
HN-G, 1HN-G, 1
dans laquelle X, R3, R4, R5, Rό, R7, Rs sont définis comme précédemment, et Gi représente tm groupe protecteur d'une fonction amino, les composés de formule générale (Ilb) étant obtenus à partir de composés de formule générale (VI) in which X, R 3 , R 4 , R 5 , R ό , R 7 , Rs are defined as above, and Gi represents a protective group of an amino function, the compounds of general formula (Ilb) being obtained from compounds of general formula (VI)
C02HC0 2 H
(VI) dans laquelle X, R3, R7, Rs et Gi sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) correspondant(VI) in which X, R 3 , R 7 , Rs and Gi are defined as above, by the action of a compound of general formula (VII) corresponding
.R,.R,
HNHN
R R-R R-
(VII) 213(VII) 213
dans laquelle R4, R5, Rό sont tels que définis précédemment, dans les conditions d'amidificationin which R4, R 5 , R ό are as defined above, under the amidation conditions
26 - Procédé de préparation des composés de formule générale (Ilb) selon la revendication 25 pour lesquels R3, R4, Rό, R7, Rβ sont tels que définis en formule générale (Ha), X représente un atome d'oxygène, Gi représente tin groupe protecteur d'une fonction amino et R5 représente le radical -COR15 pour lequel Ri5 représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), ou -NHCH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3 pour lequel Rio est défini comme en formule générale (I), caractérisé en ce que les produits de formule générale (Ilb) sont obtenus à partir des composés de formule générale (VI) par action d'xm composé de formule générale (VII) y&<26 - Process for preparing the compounds of general formula (Ilb) according to claim 25 for which R 3 , R 4 , R ό , R 7 , Rβ are as defined in general formula (Ha), X represents an oxygen atom , Gi represents a protective group of an amino function and R 5 represents the radical -COR1 5 for which Ri 5 represents an amino, alkylamino, aralkylamino radical as defined in the general formula (I), or -NHCH (C0 2 Ri 6 ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3 for which Rio is defined as in general formula (I), characterized in that the products of general formula (Ilb) are obtained from the compounds of general formula (VI) by xm action compound of general formula (VII) y &<
HNHN
4 5 (VII) dans laquelle R4 et Rό sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORis pour lequel Ri5 représente tin radical alkoxy, dans les conditions d'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, d'une aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ris désiré) ou de la méthio ine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant. 4 5 (VII) in which R 4 and R ό are as defined in general formula (I) and R 5 represents the radical -CORis for which Ri 5 represents a alkoxy radical, under the preceding amidification conditions, then is followed of the action of ammonia, or is followed, after hydrolysis of the -CORis radical into a carboxy radical, of the action of an alkylamine, of an aralkylamine (with the alkyl radical corresponding to the desired Ris radical) or of the methio ine, under the coupling conditions described above.
27 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que Gi représente un groupement protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle. 21427 - Preparation process according to any one of claims 25 or 26, characterized in that Gi represents a protective group of an amino function chosen from the benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl radicals. 214
28 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que la réaction des produits (VI) sur les composés de formule générale (VII) est effectuée en opérant en présence d'xm agent de condensation, et éventuellement en présence d'un agent d'activation.28 - Preparation process according to any one of claims 25 or 26, characterized in that the reaction of the products (VI) on the compounds of general formula (VII) is carried out by operating in the presence of xm condensing agent, and possibly in the presence of an activating agent.
29 - Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthyl- amino)propyl]carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluoro-phosphate de benzotriazol-1-oxy tris(dimé ylamino)phosphorιium.29 - Preparation process according to claim 28, characterized in that the condensing agent is chosen from l-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1-oxy tris hexafluoro-phosphate (dimé ylamino) phosphorιium.
30 - Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent d'activation est hydroxybenzotriazole.30 - Preparation process according to claim 28, characterized in that the activating agent is hydroxybenzotriazole.
31 - Procédé de préparation selon selon l'tme quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle R3, R7, Rg et Gi sont définis comme précédemment et X représente tin atome d'oxygène sont obtenus à partir des composés de formule générale (Vin) :31 - Preparation process according to any of claims 25 or 26, characterized in that the compounds of general formula (VI) used in which R 3 , R 7 , Rg and Gi are defined as above and X represents an oxygen atom is obtained from the compounds of general formula (Wine):
HN I -G 1,HN I -G 1,
(vm) dans laquelle R3, R7, Rs, X et Gi sont définis comme précédemment, par action d'une base, suivie d'une carboxylation, les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R , R7, Rβ, et Gi sont définis comme précédemment pouvant être obtenus à partir de composés de formule générale (IX) : 215 (vm) in which R 3 , R 7 , Rs, X and Gi are defined as above, by the action of a base, followed by a carboxylation, the compounds of general formula (VIII) in which R, R 7 , Rβ , and Gi are defined as above, which can be obtained from compounds of general formula (IX): 215
dans laquelle R , R7, Rs, X sont définis comme précédemment, par action d'xm sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, suivie de la protection du groupe amino. in which R, R 7 , Rs, X are defined as above, by the action of xm ammonia salt, in the presence of sodium cyanoborohydride, followed by protection of the amino group.
32 - Procédé de préparation selon la revendication 31, caractérisé en ce que la base utilisée est un sel de métal alcalin.32 - Preparation process according to claim 31, characterized in that the base used is an alkali metal salt.
33 - Procédé de préparation des composés de formule générale (Ha) selon la revendication 24 pour lesquels R3, R4, R5, Rό, 7, Rβ sont tels que définis en formule générale (Ha), X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), et Gi représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (X)33 - Process for preparing the compounds of general formula (Ha) according to claim 24 for which R 3 , R 4 , R 5 , Rό, 7, Rβ are as defined in general formula (Ha), X represents a radical S ( 0) ι with 1 defined as in general formula (I), and Gi represents a hydrogen atom, characterized in that one proceeds from compounds of general formula (X)
(X) dans laquelle R3, R», R5, Rό, R7, Rβ, X sont tels que définis précédemment, par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, les produits de formule générale (X) pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XI) (X) in which R 3 , R ", R 5 , R ό , R 7 , Rβ, X are as defined above, by the action of an ammonia salt, in the presence of sodium cyanoborohydride, the products of formula general (X) obtainable from the compounds of general formula (XI)
COOH (XI) dans laquelle R3, R7, Rg, X sont tels que définis précédemment, par action des composés de formule générale (VU), en opérant selon les conditions d'amidification.COOH (XI) in which R 3 , R 7 , Rg, X are as defined above, by action of the compounds of general formula (VU), operating according to the amidation conditions.
34 - Procédé de préparation selon la revendication 33 caractérisé en ce que les conditions d'amidification sont telles que selon l'une quelconque des revendications 28, 29 ou 30.34 - Preparation process according to claim 33 characterized in that the amidation conditions are such as according to any one of claims 28, 29 or 30.
35 - Procédé de préparation selon la revendication 33, caractérisé en ce que les composés de formule générale (XI) mis en oeuvre dans laquelle R3, R7, Rg sont définis comme précédemment, X représente xm radical S(0)ι avec 1 = 1 ou 2 sont obtenus à partir de composés de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome de soufre, par oxydation, les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente xm atome de soufre, pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XII)35 - Preparation process according to claim 33, characterized in that the compounds of general formula (XI) used in which R 3 , R 7 , Rg are defined as above, X represents xm radical S (0) ι with 1 = 1 or 2 are obtained from compounds of general formula (XI) in which X represents a sulfur atom, by oxidation, the compounds of general formula (XI) in which R 3 , R 7 and R 8 are as defined previously and X represents xm sulfur atom, obtainable from the compounds of general formula (XII)
COOH (χπ) dans laquelle R3, R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre par action d'un acide, 217COOH (χπ) in which R 3 , R 7 and Rg are as defined above and X represents a sulfur atom by the action of an acid, 217
et les composés de formule générale (XII) pouvant être obtenus à partir des composés de formtde générale (XIII)and the compounds of general formula (XII) obtainable from the compounds of general form (XIII)
COOH (xm) par action de l'acide (Hal)-C2H (R7)(Rβ)-COOH correspondants, pour lesquels R7, Rg sont définis tels que précédemment.COOH (xm) by action of the corresponding acid (Hal) -C 2 H (R 7 ) (Rβ) -COOH, for which R 7 , Rg are defined as above.
36 - Procédé de préparation selon la revendication 35 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par action d'eau oxygénée dans un acide organique, ou par action d'un peracide, tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, dans tm solvant organique.36 - Preparation process according to claim 35 characterized in that the oxidation is carried out by the action of hydrogen peroxide in an organic acid, or by the action of a peracid, such as m-chloroperbenzoic acid, in tm organic solvent .
37 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels Ri, R2, R3, R , R5, Rό, R7, Rβ et X sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on procède à partir du produit de formule générale (XIV)37 - Process for preparing the compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 11, for which Ri, R2, R 3 , R, R5, Rό, R7, Rβ and X are as defined in formula general (I), characterized in that one proceeds from the product of general formula (XIV)
O^ OH (XIV) dans laquelle Ri, R2, R , R7, Rβ et X sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) 218O ^ OH (XIV) in which Ri, R2, R, R 7 , Rβ and X are defined as above, by the action of a compound of general formula (VII) 218
.R,.R,
HN' .HN ' .
R: R-A: R-
(VII) dans laquelle R4, R5, Rό sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification, les acides de formule générale (XIV) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rβ, X sont définis comme précédemment pouvant être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (XV) :(VII) in which R 4 , R 5 , R ό are as defined above, operating according to the amidation methods, the acids of general formula (XIV) in which Ri, R 2 , R 3 , R7, Rβ, X are defined as previously obtainable from the corresponding esters of general formula (XV):
R-> ^" ,R-> ^ " ,
O^ OR (XV) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rg, X sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par saponification.O ^ OR (XV) in which Ri, R 2 , R 3 , R 7 , Rg, X are defined as above and R represents an alkyl radical, preferably methyl, by saponification.
38 - Procédé de préparation selon la revendication 37, caractérisé en ce que les conditions d'amidification sont telles que selon l'une quelconque des revendications 28, 29 ou 30.38 - Preparation process according to claim 37, characterized in that the amidation conditions are such as according to any one of claims 28, 29 or 30.
39 - Composés de formule générale (XIV)39 - Compounds of general formula (XIV)
OH (XIV) 219 OH (XIV) 219
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rό, R7, Rg et X sont définis comme en formule générale (I).in which Ri, R 2 , R 3 , R4, R 5 , Rό, R7, Rg and X are defined as in general formula (I).
40 - Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R , Rg, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et Ri représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (XVI)40 - Process for preparing the compounds of general formula (XV) according to claim 37 wherein R 2 , R 3 , R, Rg, X, R are defined as in general formula (XV) and Ri represents the radical -CO-CH (NH 2 ) -CH2SH, characterized in that one proceeds from compounds of general formula (XVI)
NH-NH-
O OR (χvι) dans laquelle R, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment, par action d'xm réactif de formule généraleO OR (χvι) in which R, R 3 , R 7 , Rg and X are defined as above, by action of reactive xm of general formula
H02C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 et G sont définis comme en revendication 19, dans les conditions de la revendication 12.H0 2 C-CH (NHG 2 ) -CH 2 SG 3 (III) in which G 2 and G are defined as in claim 19, under the conditions of claim 12.
41- Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R7, Rg, X, R sont définis comme en formtde générale (XV) et Ri représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (XVI) dans laquelle R, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment par action d' un réactif de formule générale 22041- Process for preparing the compounds of general formula (XV) according to claim 37 in which R 2 , R 3 , R 7 , Rg, X, R are defined as in general form (XV) and Ri represents the radical -CH 2 -CH (NH 2 ) -CH 2 SH, characterized in that one proceeds from compounds of general formula (XVI) in which R, R 3 , R 7 , Rg and X are defined as above by action of a reagent of general formula 220
H H
NHG„NHG „
(IV) dans laquelle G2 et G sont définis comme en revendication 19, dans les conditions de la revendication 13.(IV) in which G 2 and G are defined as in claim 19, under the conditions of claim 13.
42 - Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R , R7, Rg, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et RL représente un radical de formule42 - Process for preparing the compounds of general formula (XV) according to claim 37 in which R 2 , R, R 7 , Rg, X, R are defined as in general formula (XV) and R L represents a radical of formula
\\
Rii caractérisé en ce qu'on procède à partir de composés de formtde générale (XVI) dans laquelle R, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment par action d'xm réactif de formule généraleRii characterized in that one proceeds from compounds of general form (XVI) in which R, R 3 , R 7 , R 8 and X are defined as above by action of reactive xm of general formula
°°
*> (V) pour lequel Rii et Ri2 sont définis comme en formule générale (I), dans les conditions de la revendication 14.*> (V) for which Rii and Ri 2 are defined as in general formula (I), under the conditions of claim 14.
43 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 40 à 42 des composés de formule générale (XV) dans laquelle R2, R , R7, Rβ, X, R sont définis comme en revendication 37, caractérisé en ce que les esters de formule générale (XVI) mis en oeuvre sont obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (VI) : 22143 - Process for the preparation according to any one of claims 40 to 42 of the compounds of general formula (XV) in which R 2 , R, R 7 , Rβ, X, R are defined as in claim 37, characterized in that the esters of general formula (XVI) used are obtained from the corresponding acids of general formula (VI): 221
C02HC0 2 H
(VI) dans laquelle R , R7, Rg et X sont définis comme précédemment et Gi représente un groupe protecteur de la fonction amino, par estérification et déprotection du groupement amino.(VI) in which R, R 7 , Rg and X are defined as above and Gi represents a group protecting the amino function, by esterification and deprotection of the amino group.
44 - Composition pharmaceutique contenant au moins xm produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.44 - Pharmaceutical composition containing at least xm product of general formula (I) in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or biologically active.
45 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.45 - Use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions linked to cell signaling pathways, associated with famesyle transferase, or to their consequences or symptoms.
46 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la famésyle transférase.46 - Use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting famesyl transferase.
47 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires. 22247 - Use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation. 222
48 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers.48 - Use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers.
49 - Association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiotiiérapique. 49 - Association of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapy therapy.
EP99903732A 1998-02-13 1999-02-11 Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them Ceased EP1054882A1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801762 1998-02-13
FR9801762A FR2774987B1 (en) 1998-02-13 1998-02-13 NEW DERIVATIVES OF CONDENSED HETEROCYCLIC SYSTEMS, THEIR PREPARATION, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF MEDICINAL PRODUCTS
US8157798P 1998-04-14 1998-04-14
US81577P 1998-04-14
PCT/FR1999/000298 WO1999041248A1 (en) 1998-02-13 1999-02-11 Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1054882A1 true EP1054882A1 (en) 2000-11-29

Family

ID=26234133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99903732A Ceased EP1054882A1 (en) 1998-02-13 1999-02-11 Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1054882A1 (en)
JP (1) JP2002503659A (en)
AU (1) AU2428799A (en)
CA (1) CA2321218A1 (en)
WO (1) WO1999041248A1 (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2796948A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa NEW CHROMANN 8-CARBONYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS
FR2796947A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa NOVEL 8-CARBONYL CHROMAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
AU2003247425B2 (en) 2002-05-22 2007-03-08 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
PL376372A1 (en) 2002-08-08 2005-12-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2556239A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006089311A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7915268B2 (en) 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
AR063142A1 (en) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc DERIVATIVES OF 2- (BENCIMIDAZOLIL) PURINE AND PURINONES 6-USEFUL SUBSTITUTES AS IMMUNOSUPPRESSORS, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9941248A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2321218A1 (en) 1999-08-19
AU2428799A (en) 1999-08-30
WO1999041248A1 (en) 1999-08-19
JP2002503659A (en) 2002-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2263927C (en) Heterocyclic thioesters and ketones
TW530046B (en) Azetidine derivatives, their preparation and medicaments containing them
TWI359148B (en)
US6013662A (en) Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments
JP2004532274A (en) Novel benzothienyl or indole derivatives, their preparation and their use as protein prenyltransferase inhibitors
TW200539876A (en) Novel compounds as opioid receptor modulators
JP2003534377A (en) Melanocortin receptor agonist
SE523522C2 (en) Inhibitors of small molecules with rotamase enzyme activity
FR2850652A1 (en) NOVEL CYCLIC UREA DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE AS INHIBITORS OF KINASES
EP1054882A1 (en) Condensed heterocyclic system derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them
CN104936960A (en) Pyrrolopyrazoles as n-type calcium channel blockers
KR20030062440A (en) Heterocyclylalkylindole or -azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JPH10501803A (en) Thiazolidine derivatives, their production and drugs containing them
JP2002514192A (en) Cysteine and serine protease inhibitors containing benzothiazo and related heterocyclic groups
TW445262B (en) 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
CN106661053B (en) - three azabicyclic class compound of pyridyl group
FR2837201A1 (en) New quinazoline derivatives are farnesyl transferase inhibitors, useful for treating cancer, restenosis following angioplasty or vascular surgery, and type 1 neurofibromatosis
TW200303205A (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
FR2796947A1 (en) NOVEL 8-CARBONYL CHROMAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
CN105683199B (en) 5- aryl -1- imino group -1- oxos-[1,2,4] thiadiazine
JPH11501016A (en) 4-aminotetrahydrobenzisoxazole or -isothiazole compound
JP2001500844A (en) Prenyl transferase inhibitors
EP0948483B1 (en) Farnesyl transferase inhibitors
JPH08183771A (en) Amide derivative
FR2774987A1 (en) New 4-amino chroman or thiochroman 8-carboxamide derivative farnesyl transferase inhibitors, used as antiproliferative agents, e.g. for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20000814

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU NL PT SE

GRAG Despatch of communication of intention to grant

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA

17Q First examination report despatched

Effective date: 20010306

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN REFUSED

18R Application refused

Effective date: 20010903