EP0920307A2 - Derivates from bisaryltetracarbonacid, and pharmarceutical product containing them - Google Patents

Derivates from bisaryltetracarbonacid, and pharmarceutical product containing them

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EP0920307A2
EP0920307A2 EP97940065A EP97940065A EP0920307A2 EP 0920307 A2 EP0920307 A2 EP 0920307A2 EP 97940065 A EP97940065 A EP 97940065A EP 97940065 A EP97940065 A EP 97940065A EP 0920307 A2 EP0920307 A2 EP 0920307A2
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EP
European Patent Office
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butyl ester
ester hydrochloride
acid
alkyl
formula
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EP97940065A
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Joachim Dickhaut
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Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
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Abstract

The invention pertains to combinatorial libraries of general formula (I), to be found in form of mixtures, use thereof for tests intended to reveal biologically active compounds, individual compounds of general formula (I), preparation processes thereof and pharmaceutical products containing them. In formula (I), X, R1, R2, R3 and R4 have the meaning given in the description.

Description

Bisaryltetracarbonsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel Bisaryltetracarboxylic acid derivatives and medicaments containing them
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind kombinatorische Bibliotheken der allgemeinen Formel I, die als Mischungen vorliegen, der Gebrauch dieser Mischungen in Assays um biologisch aktive Verbindungen zu finden, Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.The present invention relates to combinatorial libraries of the general formula I which are present as mixtures, the use of these mixtures in assays to find biologically active compounds, individual compounds of the general formula I, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
Die Erfindung betrifft Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsäurederi- vaten der allgemeinen Formel I,The invention relates to mixtures and individual compounds of bisarylcarboxylic acid derivatives of the general formula I,
wobei Xwhere X
eine Bindung, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette, die ein oder mehrfach substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxyl- gruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phosphonylgruppe sein kann, Ri. R2, R3 und R-t stehen einzeln und unabhängig voneinander für die Formeln II, III oder IVa bond, a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain, which can be substituted one or more times, an oxirane ring, an oxygen atom, a carbonyl group, a sulfur atom, a sulfoxyl group, a sulfonyl group, an unsubstituted or substituted nitrogen atom, a phosphorus atom , a phosphoroxy group, a phosphonyl group, Ri. R 2 , R 3 and Rt stand individually and independently of one another for the formulas II, III or IV
wobei R5 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder Alkyl bedeutet,where R5 is hydrogen, benzyl, phenyl or alkyl,
Rή Wasserstoff, einen aliphatischen Rest, der substituiert sein kann,Rή is hydrogen, an aliphatic radical which can be substituted,
Hydroxyl-, Alkoxy-alkyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Carboxy- alkyl bedeutet undHydroxyl, alkoxy-alkyl, formyl, alkylcarbonyl, carboxyl, carboxyalkyl means and
R7 und R8 einzeln und unabhängig voneinander Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit 1 -9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach, substituiert sein kann, eine Alkoxy-, Alkylamino-, Di-Alkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkenylmercapto-, AJkinyloxy-, Alkinylmercapto-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Alkinyloxycarbonyl-,R 7 and R 8 individually and independently of one another are hydrogen, an aliphatic radical having 1 to 9 carbon atoms, which can be substituted one or more times, an alkoxy, alkylamino, di-alkylamino, alkylmercapto, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenylmercapto, alkynyloxy, alkynyl mercapto, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, formyl, alkylcarbonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl,
Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonylalkyl-, Alkenyloxycarbonylalkyl-, Alkinyloxycarbonylalkylgruppe, Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C- Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, bedeuten,Carboxyalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkenyloxycarbonylalkyl, alkynyloxycarbonylalkyl group, phenyl, which may optionally be substituted one or more times, or a carbocyclic mono-, bi- or tricyclic radical having 7-15 C atoms or a heterocyclic mono-, bi- or tricyclic Ring system can mean
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch vertraglichen Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Bibliotheken ( als Mischungen oder Sammlung von Einzelsubstanzen) zur Auffindung neuer Leitstrukturen in den verschiedensten biologischen Assays und zur Entwicklung von Struktur- Aktivitatsbeziehungen in großen Familien strukturell verwandter Verbindungenas well as their tautomers, enantiomers, diastereomers and physiologically acceptable salts or esters and substances which are hydrolyzed or metabolized in vivo to compounds of the formula I. Compounds of the general formula I can also be used as libraries (as mixtures or collections of individual substances) to find new lead structures in a wide variety of biological assays and to develop structure-activity relationships in large families of structurally related compounds
Verwendung finden Dazu gehören auch selektive Inhibitionsmuster bei Isozymen Diese Bibliotheken sind daher nutzliche Hilfsmittel zur Wirkstoffindung. Ausgehend von den Leitstrukturen werden durch Derivatisierung und Abwandlung Wirkoptimierung, bessere Bioverfugbarkeiten, Loslichkeitsveranderungen etc erreichtFinding use This also includes selective inhibition patterns in isozymes. These libraries are therefore useful tools for drug binding. Based on the lead structures, through derivatization and modification, effect optimization, better bioavailability, changes in solubility etc. are achieved
Einzelsubstanzen der allgemeinen Formel I sind in der Literatur nicht bekannt und besitzen überraschenderweise wertvolle pharmakologische EigenschaftenIndividual substances of the general formula I are not known in the literature and surprisingly have valuable pharmacological properties
So wirken Verbindungen der allgemeinen Formel I als Urokinase Rezeptor Antagonisten Das uPA (Urokinase-Typ PlasminogenaktivatorYuPA Rezeptor (uPAR) System ist an einer Reihe invasiver biologischer Prozesse, wie Tumor-Metastasierung, Entzündung und Angiogenesis beteiligt Daher sind uPA Rezeptor Antagonisten in der Lage die Tumoπn- vasion, Metastase und Angiogenese zu verhindern. Medikamente, die uPAR Antagonisten enthalten stellen neue therapeutische Konzepte für eine Reihe hochinvasiver und metastasierender Krebsarten, bei denen uPA und uPAR am der invasiven Fokus desThus, compounds of the general formula I act as urokinase receptor antagonists. The uPA (urokinase-type plasminogen activator) yPA receptor (uPAR) system is involved in a number of invasive biological processes, such as tumor metastasis, inflammation and angiogenesis. Therefore, uPA receptor antagonists are able to treat the tumors - Prevent vasion, metastasis and angiogenesis Drugs containing uPAR antagonists present new therapeutic approaches to a range of highly invasive and metastatic cancers in which uPA and uPAR are at the invasive focus of the
Tumors nachgewiesen wurden, dar (z. B Brust-, Lungen-, Colon-, und Eierstockkrebs), (Dano, K , Grondahl-Hansen, J , Eriksen, J., Nielsen, B S , Reimer, J und Pyke, C The receptor for urokinase plasminogen aktivator: Stromal cell involvement in extracellular proteolysis during cancer invasion, in Proteolysis and Protein Turnover, Barrett, A J and Bond, J , Eds., Portland Press, London, 1994, 239) Außer Krebs werden auch andere Krankheiten, die durch die Zelloberflachenaktivitat von uPA vermittelt werden, durch uPAR Antagonisten therapeutisch zuganglich Inhibitoren von durch rezeptorgebundenes uPA erzeugtem Plasmin haben daher tumorstatische, anti-invasive, anti-metastatische, anti-angiogene, anti-arthritische, entzündungshemmende, anti- retiniopathische und kontrazeptive Eigenschaften Verbindungen der Formel I wirken stimulierend auf den Knochenaufbau und sind somit zur Behandlung von Knochenstoffwechselstorungen geeignet Sie lassen sich vor allem bei Störungen des Knochenaufbaus gut einsetzen, d.h sie sind zur Behandlung von osteopenischen Erkrankungen des Skelettsystems wie z. B Osteoporose, u a von Osteogenesis imperfecta, aber auch zur Unterstützung der Knochenregeneration und Osteoindul tion wie z B in orthopädischen und kieferheilkundlichen Indikationen, bei Frakturheilung, Osteosynthesen, Pseudoarthrosen und Einheilung von Knochenimplantaten geeignetTumors have been detected (e.g. breast, lung, colon and ovarian cancer), (Dano, K, Grondahl-Hansen, J, Eriksen, J., Nielsen, BS, Reimer, J and Pyke, C The receptor for urokinase plasminogen activator: Stromal cell involvement in extracellular proteolysis during cancer invasion, in Proteolysis and Protein Turnover, Barrett, AJ and Bond, J, Eds., Portland Press, London, 1994, 239) In addition to cancer, there are other diseases that mediated by the cell surface activity of uPA, therapeutically accessible by uPAR antagonists. Inhibitors of plasmin produced by receptor-bound uPA therefore have tumor-static, anti-invasive, anti-metastatic, anti-angiogenic, anti-arthritic, anti-inflammatory, anti-retiniopathic and contraceptive properties Compounds of the formula I have a stimulating effect on the bone structure and are therefore suitable for the treatment of bone metabolism disorders. They can be used particularly well in the case of disorders of the bone structure, ie they are for the treatment of osteopenic diseases of the skeletal system such as, B Osteoporosis, including from Osteogenesis imperfecta, but also suitable for supporting bone regeneration and osteoindulation, e.g. in orthopedic and orthodontic indications, for fracture healing, osteosynthesis, pseudoarthrosis and healing of bone implants
Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie aber auch Verwendung in der Prophylaxe der Osteoporose Durch ihre Beeinflussung des Knochenstoffwechsels bilden sie weiterhin eine Grundlage für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der degenerativen ArthroseDue to these properties, they are also used in the prophylaxis of osteoporosis. By influencing the bone metabolism, they continue to form a basis for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis and degenerative arthrosis
Sie bewirken die Normalisierung erhöhter Glucosespiegel ohne begleitendes Hypogly- kamierisiko und eignen sich daher zur Therapie des Diabetes mellitusThey bring about the normalization of elevated glucose levels without an accompanying risk of hypoglycaemia and are therefore suitable for the therapy of diabetes mellitus
Die kombinatorischen Bibliotheken und Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I, die Gegenstand der Erfindung sind, sind im folgenden naher beschrieben Die Erfindung betrifft Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsaurederivaten der allgemeinen Formel I,The combinatorial libraries and individual compounds of the general formula I which are the subject of the invention are described in more detail below. The invention relates to mixtures and individual compounds of bisarylcarboxylic acid derivatives of the general formula I,
wobei Xwhere X
eine Bindung, eine gerade oder verzweigte, gesattigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1-9 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrfach Hydroxy- oder Cι-C6-Alkoxy- substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxylgruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phos- phonylgruppe sein kanna bond, a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain with 1-9 carbon atoms, which can be substituted one or more hydroxyl or -CC 6 alkoxy, an oxirane ring, an oxygen atom, a carbonyl group Sulfur atom, a sulfoxyl group, a sulfonyl group, an unsubstituted or substituted nitrogen atom, a phosphorus atom, a phosphorus oxy group, a phosphonyl group
Eine aliphatische Kette X in Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette mit 1-9 Kohlenstoffa- tomen, bevorzugt mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie z B eine Methylen-, Ethyliden-, Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Isobutyliden-, Pentylidenkette Als ungesättigte Ketten kommen C2-C9- Alkenyliden- und Alkinylidenketten in Frage Bevorzugt sind C2- Cs-Ketten, wie z B. Ethenyliden-, Ethinyliden-, Propenyliden-, Propinyliden-, Isopro- penyliden-, Butenyliden-, Butinyliden-, Pentenyliden-, PentinylidenAn aliphatic chain X in compounds of the general formula I means a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl chain with 1-9 carbon atoms, preferably with 1-5 carbon atoms, such as, for example, a methylene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, Isobutyliden-, Pentylidenkette Suitable unsaturated chains C 2 -C9- alkenylidene and Alkinylidenketten in question are preferably C 2 - Cs-chains, such as ethenylidene, Ethinyliden-, Propenyliden-, Propinyliden-, Isopropenidene, butenylidene, butinylidene, pentenylidene, pentinylidene
Ri, R2, R3 und P können einzeln und unabhängig voneinander durch folgende StrukturenRi, R 2 , R 3 and P can be individually and independently of one another by the following structures
symbolisiert werden,be symbolized
wobei R5 Wasserstoff, Benzyi, Phenyl, Cι-C6 Alkyl,where R 5 is hydrogen, benzyl, phenyl, -C 6 alkyl,
RÖ Wasserstoff, ein gerader, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach Hydroxy- oder Ci- Cβ-Alkoxy-, substituiert sein kann, Hydroxyl-, Ci-Ce-Alkoxy-Ct-CValkyl-, Formyl-, d- Cβ-Alkylcarbonyl, Carboxyl-, Carboxy-C C6-alkyl bedeutetR Ö hydrogen, a straight, branched or cyclic saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-9 carbon atoms, which can be substituted one or more times by hydroxy or Ci-Cβ-alkoxy, hydroxyl, Ci-Ce-alkoxy-C t -CValkyl-, formyl-, d- Cβ-alkylcarbonyl, carboxyl, carboxy-C C 6 alkyl means
Ein aliphatischer Rest bedeutet einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1-9, vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyi-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexylrest Ungesättigte Reste sind z B. der Vinyl-, Allyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl-, Ethinyl- oder Propinyl- rest.An aliphatic radical means a straight-chain, branched or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl radical having 1-9, preferably 1-7 carbon atoms, such as, for. B. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl radical Unsaturated radicals are, for example the Vinyl, allyl, dimethylallyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, ethynyl or propynyl radical.
Ci-Cö-Alkylreste in Ci-Cβ-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy-, Cj-Cβ-Alkylamino-, Di-Cι-CD-Alkyla- mino-, C]-C6-Alkylmercapto-, Ci-Ce-Alkylsulfinyl-, Cι-C6-Alkylsufonyl-, Cι-C6- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, CI-CÖ- Alkoxycarbonyl, Carboxy- Ci-Cβ-alkyl-, Cι-C6-Alkyloxycarbonyl-Cι-C6-alkyl-, C2-C6- Alkenyloxycarbonyl- CpCö-alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- Cj-Cβ-alkyl-, bedeuten geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec- oder /er/-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclopropyl-,Ci-Cö-alkyl radicals in Ci-Cβ-alkyl, -C-C 6 -alkoxy-, Cj-Cβ-alkylamino-, di-Cι-C D -alkylamine-, C] -C 6 -alkylmercapto-, Ci Ce-Alkylsulfinyl-, -C-C 6 -Alkylsufonyl-, -C-C 6 - Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, C I -C Ö - Alkoxycarbonyl, carboxy- Ci-Cβ-alkyl -, -C-C6-Alkyloxycarbonyl-Cι-C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 - alkenyloxycarbonyl- CpCö-alkyl-, C 2 -C6-alkynyloxycarbonyl- Cj-Cβ-alkyl- mean straight-chain, branched or cyclic radicals . The methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec or / er / butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl,
Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, 5ec-Butyl-, /er/-Butyloxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Methoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonylpropyl-, Ethoxycar- bonylpropyl-, Carboxymethoxy-, Carboxyethoxy-, Carboxypropyloxy-, Methoxycar- bonylmethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Propoxycarbonylmethoxy-, Methoxycarbonyle- thoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Aminomethyl-, Aminoethyl-, A inopropyl-, Methylmer- capto-, Ethylmercapto-, Propylmercaptogruppe.Cyclobutyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, 5ec-butyl, / er / butyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, carboxymethyl, carboxyethyl , Carboxypropyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, methoxycarbonylpropyl, ethoxycarbonylpropyl, carboxymethoxy, carboxyethoxy, carboxypropyloxy, methoxycarbonyl methoxy, ethoxycarbonylethoxy, propoxycarbonylmethoxy, methoxycarbonylethylethyl, ethoxy -, A inopropyl, methylmercapto, ethylmercapto, propyl mercapto group.
R7 und R8 können einzeln und unabhängig voneinander Wasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1 -9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach unabhängig voneinander Hydroxy-, Amino-, Thio-, Cι-C6- Alkoxy-, Ci-Cβ-Alkylamino-, Di-Ci-Cβ-Alkylamino-, Ci-Cβ-Alkylmercapto-, Ci-Cβ- Alkylsulfinyl-, d-Cβ-Alkylsufonyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C -C6-Alkinyloxy-, C2-C6-Alkinylmercapto-, Cι-Cβ-R 7 and R 8 can individually and independently of one another hydrogen, a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1 -9 carbon atoms, the one or more independently of one another hydroxy, amino, thio, C 1 -C 6 alkoxy , Ci-Cβ-alkylamino-, di-Ci-Cβ-alkylamino-, Ci-Cβ-alkylmercapto-, Ci-Cβ-alkylsulfinyl-, d-Cβ-alkylsufonyl-, C 2 -C 6 - alkenyl-, C 2 - C 6 -alkynyl, C 2 -C 6 -alkenyloxy-, C 2 -C 6 -alkenylmercapto-, C -C6-alkynyloxy-, C 2 -C6 -alkynylmercapto-, -C-Cβ-
Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Ci-Ce- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, Cι-C6-Alkenyioxycarbonyl-, C.-Cβ-Alkinyloxy- carbonyl-, Carboxy- Ci-Cδ-alkyl-, Ci-Cβ-Alkyloxycarbonyl-Ci-Cö-alkyl-, C.-Cβ-Alkenyl- oxycarbonyl- Cι-C6-alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- CpCβ-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- substituiert sein kann, eine Cι-C6-Alkoxy-. Ci-Cβ-Alkylamino-, Di-Ci-Cβ-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylmercapto-, C,-C6-Alkylsulfinyl-, Cι-C6-Alkylsufonyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C2-C6- Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C2-C6-Alkinyloxy-, C2-C6-Alkinylmercapto-, C C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Cι-C6- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, Ci-Cδ-Alkenyloxycarbonyl-, Ci-Cö-Alkinyloxy- carbonyl-, Carboxy- Ci-Cβ-alkyl-, Cι-C6-Alkyloxycarbonyl-Cι-C6-alkyl-, C -C6-Alkenyl- oxycarbonyl- Ci-Cβ-alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- Cι-C6-alkylgruppe,Alkylcarbonylamino, Ci-C ö alkylaminocarbonyl, formyl, Ci-Ce alkylcarbonyl, carboxyl, Ci-Cβ-alkoxycarbonyl, Cι-C 6 alkenyioxycarbonyl, C.-Cβ-alkynyloxycarbonyl, carboxy - Ci-C δ- alkyl-, Ci-Cβ-alkyloxycarbonyl-Ci-C ö -alkyl-, C.-Cβ-alkenyl-oxycarbonyl- -C-C 6 -alkyl-, C 2 -C6-alkynyloxycarbonyl- CpCβ-alkyl -, Benzyloxy, phenylmercapto, phenyloxy, nitro, cyano, halogen, trifluoromethyl, azido, formylamino, or phenyl, may be substituted, a Cι-C 6 alkoxy. Ci-Cβ-alkylamino-, di-Ci-Cβ-alkylamino-, Ci-Cö-alkylmercapto-, C, -C 6 -alkylsulfinyl-, Cι-C 6 -alkylsufonyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C 2 -C 6 -alkenyloxy-, C2-C 6 -alkenylmercapto-, C 2 -C 6 -alkynyloxy-, C 2 -C6 -alkynylmercapto-, CC 6 -alkylcarbonylamino-, Ci- Cβ-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, -Cι-C 6 - alkylcarbonyl-, carboxyl-, Ci-Cβ-alkoxycarbonyl-, Ci-Cδ-alkenyloxycarbonyl-, Ci-Cö-alkynyloxycarbonyl-, carboxy- Ci-Cβ-alkyl- , -CC 6 alkyloxycarbonyl -CC 6 alkyl, C 6 -C 6 alkenyl oxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyloxycarbonyl C 6 -C 6 alkyl group,
Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig voneinander durch Hydroxy-, Amino-, Thio-, Cι-C6-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylamino-, Di-Ci-Cβ-Alkylamino-, Ci-Cβ- Alkylmercapto-, Ci-Cö-Alkylsulfinyl-, Cι-C6-Alkylsufonyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C2-C6-Alkinyloxy-, C2-C6- Alkinylmercapto-, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Ci- Cβ-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, Cι-C6-Alkenyloxycarbonyl-, Cr C6-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci-Cβ-alkyl-, Cι-C6-Alkyloxycarbonyl-Cι-C6-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Ci-Cβ-alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- Cι-C6-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, Carboxy- oder Phenyl- substituiert sein kann,Phenyl, optionally one or more independently of one another by hydroxy, amino, thio, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, di-Ci-Cβ-alkylamino, Ci-Cβ- alkylmercapto , Ci-C ö alkylsulfinyl, Cι-C 6 alkylsufonyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C6 alkynyl, C 2 -C6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl mercapto , C 2 -C 6 -alkynyloxy-, C 2 -C 6 -alkynylmercapto-, Ci-Cβ-alkylcarbonylamino-, Ci-Cβ-alkylaminocarbonyl-, formyl-, Ci-Cβ-alkylcarbonyl-, carboxyl-, Ci-Cβ- Alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkenyloxycarbonyl, C r C 6 alkynyloxycarbonyl, carboxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl Ci -Cβ-alkyl-, C 2 -C 6 -alkynyloxycarbonyl -CC-C 6 -alkyl-, benzyloxy-, phenylmercapto-, phenyloxy-, nitro-, cyano-, halogen-, trifluoromethyl-, azido-, formylamino-, carboxy - or phenyl- may be substituted,
einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, bedeutencan represent a carbocyclic mono-, bi- or tricyclic radical with 7-15 C atoms or a heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring system, where the unsaturated or aromatic carbo- and heterocycles can be partially or completely hydrogenated
C2-C6- Alkenyl- und C2-C6- Alkinylreste in C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkeny- loxy, C -C6-Alkenylmercapto, C2-C6-Alkinyloxy, C2-C6-Alkinylmercapto-, C2-Cö- Alkenyloxycarbonyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Ci-Cβ- alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- Ci-Cβ-alkyl-, bedeuten geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste. Bevorzugt sind die Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Ethinyl-, Propargyl-, Vinyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Allyloxycarbonyl-, Propargyl- oxycarbonyl-, Allyloxycarbonylmethyl-, Allyloxycarbonylethyl-, Allyloxycarbonylpropyl-, Propargyloxycarbonylmethyl-, Propargyloxycarbonylethyl- und die PropargyloxycarbonylpropylgruppeC 2 -C 6 alkenyl and C 2 -C 6 alkynyl radicals in C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C -C6 alkenylmercapto, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C6 alkynylmercapto-, C 2 -Cö- alkenyloxycarbonyl-, C2-C 6 -alkynyloxycarbonyl, C 2 -C 6 -alkenyloxycarbonyl- Ci-Cβ- alkyl-, C 2 -C6- Alkynyloxycarbonyl- Ci-Cβ-alkyl- mean straight-chain, branched or cyclic radicals. The vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, ethynyl, propargyl, vinyloxy, allyloxy, propargyloxy, allyloxycarbonyl, propargyl are preferred. oxycarbonyl, allyloxycarbonylmethyl, allyloxycarbonylethyl, allyloxycarbonylpropyl, propargyloxycarbonylmethyl, propargyloxycarbonylethyl and the propargyloxycarbonylpropyl group
Ein carbocyclischer Ring mit 7-15 C- Atomen kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und pro Ring jeweils 5-7 C-Atome aufweisen Dieser Ring kann aromatisch oder ganz oder teilweise gesattigt sein. Bevorzugt sind der Naphtyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, Fluorenyl-, Indenyl-, Acenaphtylenyl-, Norbornyl-, Adamantylring oder eine C3-C7- Cycloalkyl oder C5-C8-Cycloalkenylgruppe Der carbocyclische Ring kann daruberhinaus 1-3 fach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Thio-, C|-C6-Alkoxy-, Ci-Cδ-Alkylamino-, Di-Ci-Cβ- Alkylamino-, Ci-Cή-Alkylmercapto-, Ci-Cβ-Alkylsulfinyl-, Cj-Cβ-Alkylsufonyl-, C2-Cβ- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C2-C6-Alkiny- loxy-, C2-C6-Alkinylmercapto-, Cι-C6-Alkylcarbonylamino-, C.-Cδ-Alkylaminocarbonyl-, Carbonyl-, d-d- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-d-Alkoxycarbonyl-, d-d-Alkeny- loxycarbonyl-, d-d-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci-d-alkyl-, d-d-Alkyloxy- carbonyl-Cι-C6-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Cι-C6-alkyl-, d-d-Alkinyloxy- carbonyl- C]-C6-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- sein könnenA carbocyclic ring with 7-15 C atoms can be mono-, bi- or tricyclic and each have 5-7 C atoms per ring. This ring can be aromatic or fully or partially saturated. Preferred are the naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, acenaphtylenyl, norbornyl, adamantyl ring or a C 3 -C 7 cycloalkyl or C5-C 8 cycloalkenyl group. The carbocyclic ring can moreover be 1-3 times be substituted, the substituents independently of one another a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-9 carbon atoms, a hydroxy, amino, thio, C | -C 6 alkoxy, Ci-Cδ-alkylamino, Di-Ci-Cβ-alkylamino, Ci-Cή-alkylmercapto, Ci-Cβ-alkylsulfinyl, Cj-Cβ-alkylsufonyl, C 2 -Cβ alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 - C 6 -alkenyloxy-, C 2 -C 6 -alkenylmercapto-, C 2 -C 6 -alkynyloxy-, C 2 -C 6 -alkynylmercapto-, -C-C 6 -alkylcarbonylamino-, C.-Cδ-alkylaminocarbonyl-, Carbonyl-, dd- alkylcarbonyl-, carboxyl-, Ci-d-alkoxycarbonyl-, dd-alkeny- loxycarbonyl-, dd-alkynyloxycarbonyl-, carboxy- Ci-d-alkyl-, dd-alkyloxycarbonyl-Cι-C 6 - alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl, dd-Al kinyloxy- carbonyl- C] -C 6 -alkyl-, benzyloxy-, phenylmercapto-, phenyloxy-, nitro-, cyano-, halogen-, trifluoromethyl-, azido-, formylamino- or phenyl- can be
Unter einem heterocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Ringsystem versteht man ein gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem mit 5 bis 7 Ringgliedern, welches 1-3 gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalt, wie z B das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Triazm-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan-, Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionaphten-, Benzoxazol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztπatol-, Chromen-, Phtalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylen- dioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothiazin-, Phenazin-, oderA heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring system means a saturated or unsaturated ring system with 5 to 7 ring members, which contains 1-3 identical or different heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur, such as the pyridine, pyrimidine, Pyridazine, pyrazine, triazm, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, furazane, furan, thiophene, indole, quinoline, isoquinoline , Coumarone, thionaphtene, benzoxazole, benzthiazole, indazole, benzimidazole, benztπatol, chromene, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, methylene, dioxybenzene, carbazole, acridine, phenoxazine, phenothiazine , Phenazine, or
Purinsystem, wobei die ungesättigten bzw aromatischen Carbo- und Hetercyclen partiell oder vollständig hydπert sein können Das heterocyclische System kann daruberhinaus em oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Thio-, Ci-Cö-Alkoxy-, d-d-^kylamino-, Di-d-d-Alkylamino-, d-d-Alkylmercapto-, d-d-Alkylsulfinyl-, d-d-Alkylsufonyl, d-d-Alkenyl-, d-d-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C2-C6- Alkinyloxy-, d-d-Alkinylmercapto-, Ci-d-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylamino- carbonyl-, Carbonyl-, d-d- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Cι-C6-Alkoxycarbonyl-, d-d- Alkenyloxycarbonyl-, Ci-d-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci-d-alkyl-, Ci-d-Alkyloxy- carbonyl-Cι-C6-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Ci-Cö-alkyl-, d-d-AJkinyloxy- carbonyl- d-d-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Tπfluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- sein können Bevorzugt sind Pyrrolidin, Pφeπdin, Piperazin, Morpholin, Hexahydroazepin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiophen, 4,5-Dihydroιmιdazol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazin, Pyπmidin, Pyπdazin, lH-Azepm, 3H-Azepιn, 1 ,2-Dιazepm, 1 ,4-Dιazepιn, Furan,Purine system, with the unsaturated or aromatic carbocycles and heterocycles partially or can be completely hydrogenated. The heterocyclic system can moreover be em or multiply substituted, the substituents independently of one another being a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-9 carbon atoms, a hydroxyl, amino, thio, Ci-Cö -Alkoxy-, dd- ^ kylamino-, di-dd-alkylamino-, dd-alkylmercapto-, dd-alkylsulfinyl-, dd-alkylsufonyl, dd-alkenyl-, dd-alkynyl-, C 2 -C 6 -alkenyloxy-, C 2 -C6-Alkenylmercapto-, C 2 -C 6 -alkynyloxy-, dd-alkynylmercapto-, Ci-d-alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-alkylamino-carbonyl-, carbonyl-, dd- alkylcarbonyl-, carboxyl-, Cι -C 6 -alkoxycarbonyl-, dd- alkenyloxycarbonyl-, Ci-d-alkynyloxycarbonyl-, carboxy- Ci-d-alkyl-, Ci-d-alkyloxycarbonyl -CC-C 6 -alkyl-, C 2 -C6-alkenyloxycarbonyl - Ci-Cö-alkyl-, dd-AJkinyloxy- carbonyl- dd-alkyl-, benzyloxy-, phenylmercapto-, phenyloxy-, nitro-, cyano-, halogen-, trifluoromethyl-, azido-, formylamino- or phenyl- Py are preferred rrolidin, Pφeπdin, piperazine, morpholine, hexahydroazepine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiophene, 4,5-dihydroιmιdazol, pyrrole, imidazole, pyrazine, pyπmidine, pyπdazine, lH-azepm, 4H, 1ι, 1H, aι Dιazepιn, furan,
Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazol, Pyrollidmon, Imidazo dinon, Pipeπdinon, Indol, Puπn, Chmohn und Isochino nThiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, pyrollidmon, imidazo dinon, pipinonone, indole, puπn, Chmohn and isochino n
Besonders bevorzugt sind Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsaure- deπvaten der allgemeinen Formel I,Mixtures and individual compounds of bisarylcarboxylic acid derivatives of the general formula I are particularly preferred,
m denen X eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, das Benzyl, Phenyl, oder Ci-d- Alkyl substituiert sein kann, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethenylen-l,2-diylgruppe, eine Propenylen- 1,3-diylgruppe, eine Ethinylengruppe, eine Propinylen-l,3-diylgruppe, Oxiran-2,3-diyl,where X is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom which may be substituted by benzyl, phenyl, or Ci-d-alkyl, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, an ethenylene-1,2-diyl group, a propenylene - 1,3-diyl group, an ethynylene group, a propinylene-1,3-diyl group, oxirane-2,3-diyl,
1,2-Dihydroxyethyliden, l,2-Di-Cι-C6-alkoxyethyliden bedeutet, oder1,2-dihydroxyethylidene, l, 2-di--C-C6-alkoxyethylidene means, or
Rι, R , R und t einzeln und unabhängig voneinander die FormelRι, R, R and t individually and independently of one another the formula
d ) , / (HD , (I ) haben können, d), / (HD, (I) may have
wobei R:where R:
Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, d-d Mkyl,Hydrogen, benzyl, phenyl, d-d Mkyl,
Wasserstoff, Hydroxymethyl, Formyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, sec-Butyloxycarbonyl, r/-Butyloxycarbonyl,Hydrogen, hydroxymethyl, formyl, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, r / -butyloxycarbonyl,
R7 und R8 einzeln und unabhängig voneinanderR 7 and R 8 individually and independently of one another
die Reste am α-Kohlenstoffatom von Alanin, Asparagin, Asparaginsaure, Arginin, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Sarcosin, Chloro- Alanin, 2-Aminoisobuttersaure, 3-Aminoisobuttersaure, tert -Leucin, Norvalin, 2-Amino- 4-pentensaure, 2,3-Diaminopropionsaure, Norieucin, 2-Aminocaprylsaure, ß-Alanin, 3- Aminobuttersaure, 4-Aminobuttersaure, 5-Aminovaleriansaure, 7-Aminoheptansaure, 8- Aminocapryl saure, 10-Amιnodecansaure, 12-Aminododecansaure, O-(Carboxymethyl)- hydroxylamin, Homoserin, Canavinsulfat, Allothreonin, 4-Amino-3-hydroxy-buttersaure, 3-Hydroxy-norvalin, Statin, 4- Hydroxy-lysin, 5-Hydroxy-lysin, 1-Amino-l-Cyclopro- pancarbonsaure, 1 -Amino- 1 -Cyclopentancarbonsaure, 1 - Amino- 1 -Cyclohexancarbon- saure, 5- Amino- 1, 3 -cyclohexadien-1 -carbonsäure, 2-Amino-norbornan-2-carbonsaure, 2-Azetidincarbonsäure, m-4-Hydroxy-prolin, /ra«5-4-Hydroxy-prolin, 3,4-Dehydo- prolin, Pipecolinsäure, Mimosin, 2,4-Diaminobuttersaure, Omithin, 2-Methylornithin, N- ε-Methyl-lysin, N-Methyl-Asparaginsäure, 2-Methyl-glutaminsäure, 2-Amino- adipinsaure, 3-Amino-adipinsäure, Penicillamin, Homocystein, S-Methyl-cystein, Ethionin, S-Carboxymethyl-cystein, Phenylglycin, N-Phenylglycin, N-(4-Hydroxy- phenyl)glycin, Indolin-2-carbonsäure, 2-Methyl-phenylalanin, ß-Methyl-phenylalanin, Homophenylalanin, 2-Fluorophenylglycin, 2-Fluorophenylalanin, 3-Fluorophenylalanin, 4-FluorophenylaIanin, 4-Chlorophenylalanin, 4-Bromophenylalanin, 4-Iodophenylalanin, 3,5-Diiodo-thyronin, 3,3',5-Triiodo-thyronin, Thyronin, Thyroxin, 4-Hydroxyphenyigly- cin, Tyrosin, O-Methyl-tyrosin, 3-Fluorotyrosin, 3-Iodo-tyrosin, 3-Nitrotyrosin, 3,5- Diiodotyrosin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)-alanin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)-2-methyl-alanin, 2,4,5-Trihydroxyphenyl-alanin, 3-Amino-tyrosin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Nitro- phenylalanin, 3,5-Dinitro-tyrosin, α-Methyl-tyrosin, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl- alanin, 3-Phenylserin, (3,4-Dihydroxyphenyl)-serin bedeuten, unter der Bedingung, daß falls R5 weder Phenyl noch Benzyl bedeutet in Formel II zusammen kein geradkettiges oder verzweigtes d-C6-Alkyl bilden, ganz besonders bevorzugt die Reste am α-Kohlenstoffatom von Alanin, Asparagin, Asparaginsaure, Arginin, Cysteine, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin bedeutenthe residues on the α-carbon atom of alanine, asparagine, aspartic acid, arginine, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, sarcosine, chlorosine - Alanine, 2-aminoisobutyric acid, 3-aminoisobutyric acid, tert-leucine, norvaline, 2-amino-4-pentene acid, 2,3-diaminopropionic acid, norieucine, 2-aminocaprylic acid, ß-alanine, 3-aminobutyric acid, 4-aminobutyric acid -Aminovaleric acid, 7-aminoheptanic acid, 8- aminocaprylic acid, 10-aminodecanoic acid, 12-aminododecanoic acid, O- (carboxymethyl) hydroxylamine, homoserine, canavine sulfate, allothreonine, 4-amino-3-hydroxybutyric acid, 3-hydroxy-norvaline Statin, 4-hydroxy-lysine, 5-hydroxy-lysine, 1-amino-1-cyclopro- pancarbonic acid, 1-amino-1-cyclopentane carboxylic acid, 1-amino-1-cyclohexane carboxylic acid, 5-amino-1, 3 -cyclohexadiene-1-carboxylic acid, 2-amino-norbornane-2-carboxylic acid, 2-azetidinecarboxylic acid, m- 4-hydroxy-proline, / ra «5-4-hydroxy-proline, 3,4-dehydro-proline, pipecolic acid, mimosine, 2,4-diaminobutyric acid, omithine, 2-methylornithine, N- ε-methyl-lysine, N -Methyl-aspartic acid, 2-methyl-glutamic acid, 2-amino-adipic acid, 3-amino-adipic acid, penicillamine, homocysteine, S-methyl-cysteine, ethionine, S-carboxymethyl-cysteine, phenylglycine, N-phenylglycine, N- ( 4-hydroxyphenyl) glycine, indoline-2-carboxylic acid, 2-methylphenylalanine, β-methylphenylalanine, homophenylalanine, 2-fluorophenylglycine, 2-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 4-fluorophenylaIanine, 4-chlorophenylalanine Bromophenylalanine, 4-iodophenylalanine, 3,5-diiodothyronine, 3,3 ', 5-triiodothyronine, thyronine, thyroxine, 4-hydroxyphenyiglycine, tyrosine, O-methyl-tyrosine, 3-fluorotyrosine, 3-iodo -tyrosine, 3-nitrotyrosine, 3 , 5-diiodotyrosine, 3- (3,4-dihydoxyphenyl) alanine, 3- (3,4-dihydoxyphenyl) -2-methyl-alanine, 2,4,5-trihydroxyphenyl-alanine, 3-amino-tyrosine, 4 -Amino-phenylalanine, 4-nitro-phenylalanine, 3,5-dinitro-tyrosine, α-methyl-tyrosine, 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methyl-alanine, 3-phenylserine, (3,4- Dihydroxyphenyl) -serine mean, provided that if R5 means neither phenyl nor benzyl in formula II together do not form a straight-chain or branched dC 6 -alkyl, very particularly preferably the residues on the α-carbon atom of alanine, asparagine, aspartic acid, arginine, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, Phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine mean
Desweiteren sind folgende Bibliotheken ganz besonders bevorzugt, wobei in Formel I X eine CH2-Gruppe bedeutet und Ri, R2, R und t unabhängig voneinander folgende Aminosäuren bedeutenFurthermore, the following libraries are very particularly preferred, wherein in formula IX denotes a CH 2 group and R 1, R 2 , R and t independently denote the following amino acids
a) Leu, Ile, Pro, Tyr b) Leu, Phe, Tyr c) Ile, Tyr, Phe d) Leu, Tyr, Trp e) Phe, Tyr, Trp oder f) Tyr- Trp.a) Leu, Ile, Pro, Tyr b) Leu, Phe, Tyr c) Ile, Tyr, Phe d) Leu, Tyr, Trp e) Phe, Tyr, Trp or f) Tyr-Trp.
Die Einzelverbindungen aus diesen Bibliotheken sind ebenfalls besonders bevorzugt, ebenso wieThe individual compounds from these libraries are also particularly preferred, as is
2-{3-{3,5-Bis-[2-(lH-indol-3-yI)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[2-(lH-indol-3-yl)-l- carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(lH-indol-3-yl)-propionsäure und2- {3- {3,5-bis- [2- (lH-indol-3-yI) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -benzyl} -5- [2- (lH-indol-3-yl) - l-carboxy-ethylcarbamoyl] -benzoylamino} -3- (1H-indol-3-yl) propionic acid and
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- tetrakis-{ [l-( lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propyI]-amide}Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid tetrakis {[l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propyl] -amide}
Kombinatorische Mischungen und Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I in denen Ri, R2, R3 und t dieselbe Bedeutung haben werden hergestellt nach an sich bekannten Verfahren zur Bildung von Carbonsäureamiden aus Verbindungen der allgemeinen Formel V in denen X die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine Hydroxy- oder eine Aktivierungsgruppe sein kannCombinatorial mixtures and individual compounds of the general formula I in which Ri, R 2 , R 3 and t have the same meaning are prepared by processes known per se for the formation of carboxamides from compounds of the general formula V in which X has the meaning given above and Y has one Hydroxy or an activation group can be
und Aminen RiH, in denen R| der allgemeinen Formeln II , III oder IV entspricht, wobei Rs, Rό, R7 und R8 die oben angebene Bedeutung haben.and amines RiH, in which R | corresponds to the general formulas II, III or IV, where Rs, R ό , R 7 and R 8 have the meaning given above.
Wenn Y Hydroxy bedeutet, kann die Aktivierung der Carboxylgruppe z B nach dem Carbodiimidverfahren durchgeführt werden Falls Y eine Aktivierungsgruppe bedeutet, können hierfür gemischte Anhydride, insbesondere mit Kohlensaurealkylestern wie Ethyl- oder Isobutylestern, oder aktive Ester, insbesondere p-Nitrophenyl-, 2 4 5-Trichlor- phenyl-, N-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxybenzotπazolester in Betracht kommen If Y is hydroxyl, the activation of the carboxyl group can be carried out, for example, by the carbodiimide method.If Y is an activation group, mixed anhydrides, in particular with alkyl carbonic acid esters such as ethyl or isobutyl esters, or active esters, in particular p-nitrophenyl, 2 4 5 -Trichlor- phenyl-, N-hydroxysuccinimide or 1 -Hydroxybenzotπazolester come into consideration
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, oder sind in der Literatur bekanntCompounds of the general formula (V) can be prepared by processes known per se or are known in the literature
Bedeutet X eine Einfachbmdung, Y eine Methoxy oder Hydroxygruppe, so kann die Substanz aus 5-Iodιsophtalsauredιmethylester in einer Ullmann Reaktion hergestellt werden (Burton, Kenner, J.Chem.Soc. 123, 1923, 1045)If X is a simple formation, Y is a methoxy or hydroxyl group, the substance can be prepared from 5-iodophosphate acid methyl ester in a Ullmann reaction (Burton, Kenner, J. Chem. Soc. 123, 1923, 1045)
Bedeutet X eine Methylengruppe und Y eine Methoxy oder Hydroxygruppe, so ist die Synthese der Substanz beispielsweise beschrieben in US Pat Nr 3,257,452If X is a methylene group and Y is a methoxy or hydroxy group, the synthesis of the substance is described, for example, in US Pat. No. 3,257,452
Bedeutet X eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylkette und Y eine Methoxy oder Hydroxygruppe, so sind die Verbindungen mit der allgemeinen Formel V durch Heck oder Suzuki Kupplung entsprechender Alkenyl-, bzw Alkinylverbindungen mit 5-Iodιsophtalsauredιmethylester zuganglich (siehe z B Clark, Robin D , Miller,If X is a straight-chain or branched alkenyl or alkynyl chain and Y is a methoxy or hydroxyl group, then the compounds with the general formula V are accessible through Heck or Suzuki coupling of corresponding alkenyl or alkynyl compounds with 5-iodosophthalic acid methyl ester (see, for example, Clark, Robin D Miller
Aaron B , Berger, Jacob, Repke, David B , Weinhardt, Klaus K , et al, J.Med Chem. , 36, 1993, 2645-2657) Die entsprechenden Alkyldeπvate können durch katalytische Hydπerung nach bekannten Methoden z B am Katalysator nach Lindlar dargestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen X Oxiran-2,3-diyl oder 1,2- Dihydroxyethyliden bedeutet können nach an sich bekannten Verfahren aus den entsprechenden 1,2-Ethenyliden- Verbindungen durch Epoxidierung (siehe z B Hill, Craig L , Brown, Robert B , J.Amer.Chem.Soc, 108, 1986, 536-538) bzw Dihydroxylierung (siehe z B Sharpless, K Barry, Amberg, Willi, Beller, Matthias, Chen, Hou, Härtung, Jens, J.Org.Chem. 1991, 4585-4588) dargestellt werden Bedeutet X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein sekundäres oder tertiäres Stickstoffatom, so können Verbindungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Verfahren aus 5-Iodisophtalsäuredimethylester und den entsprechenden Phenolen, Thiophenolen oder Anilinen dargestellt werden(siehe z.B. Boger, Dale L.; Yohannes, Daniel; Tetrahedron Lett.; 30, 1989; 2053-2056; Ansell, Christopher W. G.; Lewis, Jack; Raithby, Paul R., J.Chem.Soc.Dalton Trans.; 1982, 2557-2560; Dhareshwar, G. P., Chhaya, P. N.; Hosangadi, B. D. Indian J.Chem.Sect.B, 19, 1980; 831-835). Diese wiederum können nach bekannten Verfahren aus 5-Iodisophtalsäuredimethylester hergestellt werden oder sind kauflichAaron B, Berger, Jacob, Repke, David B, Weinhardt, Klaus K, et al, J.Med Chem., 36, 1993, 2645-2657) The corresponding alkyl derivatives can be catalytically hydrogenated by known methods, for example on a Lindlar catalyst Compounds of the general formula II in which X is oxirane-2,3-diyl or 1,2-dihydroxyethylidene can be prepared by processes known per se from the corresponding 1,2-ethenylidene compounds by epoxidation (see, for example, Hill, Craig L, Brown, Robert B, J.Amer.Chem.Soc, 108, 1986, 536-538) or dihydroxylation (see e.g. Sharpless, K Barry, Amberg, Willi, Beller, Matthias, Chen, Hou, Härtung, Jens, J.Org.Chem. 1991, 4585-4588) If X is an oxygen, sulfur or a secondary or tertiary nitrogen atom, compounds of the general formula V can be prepared from dimethyl 5-iodoisophthalate and the corresponding phenols, thiophenols or anilines by processes known per se (see, for example, Boger, Dale L .; Yohannes, Daniel; Tetrahedron Lett .; 30, 1989; 2053-2056; Ansell, Christopher WG; Lewis, Jack; Raithby, Paul R., J.Chem.Soc.Dalton Trans .; 1982, 2557-2560; Dhareshwar, GP , Chhaya, PN; Hosangadi, BD Indian J. Chem.Sect.B, 19, 1980; 831-835). These, in turn, can be prepared from dimethyl 5-iodoisophthalate by known processes or are commercially available
Kombinatorische Mischungen und Einzelsubstanzen der allgemeinen Formel I in denen Ri, R2, R3 und R einzeln und unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem zunächst z.B. 5-Iodisophtalsäure in den Monoester der allgemeinen Formel VI überfuhrt wirdCombinatorial mixtures and individual substances of the general formula I in which R 1, R 2 , R 3 and R individually and independently of one another have the meaning given above can be prepared by first converting, for example, 5-iodoisophthalic acid into the monoester of the general formula VI
wobei Z z.B. Iod oder eine andere Austrittsgruppe bedeutet, die die Umsetzung zu Verbindungen der Formel I ermöglicht, in denen Ri, R2, R und R-i neben den angegebenen Bedeutungen auch die Bedeutung von Y in Formel V annehmen kann; P steht für eine Esterschutzgruppe, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, .yec-Butyl-, /er/-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Trimethylsilyl-ethyl-l-yl-, Fluorenylmethyle- ster; und dann nach einer an sich bekannten Reaktion zur Bildung von Carbon- saureamiden mit einem oder mehreren Aminen RiH, wobei R( der allgemeinen Formeln II , III oder IV entspricht, in denen R5, RÖ, R7 und R« die oben angebene Bedeutung haben umgesetzt wird. where Z is, for example, iodine or another leaving group which enables conversion to compounds of the formula I in which R 1, R 2 , R and R i can assume the meaning of Y in formula V in addition to the meanings indicated; P represents an ester protecting group, such as, for example, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, .yec-butyl, / er / butyl, phenyl, benzyl, 2-trimethylsilyl-ethyl-l-yl, Fluorenylmethyl ester; and then after a reaction known per se to form carboxamides with one or more amines RiH, where R ( corresponds to the general formulas II, III or IV in which R 5 , RÖ, R7 and R «have the meaning given above is implemented.
Nach Abspaltung der Schutzgruppe P mittels bekannter Verfahren, wird die freie Carbonsaure analog dem vorigen Reaktionsschritt mit einem oder mehreren Aminen R2H, wobei R2 der allgemeinen Formeln II , III oder IV entspricht, in denen R5, , R7 und R« die oben angebene Bedeutung haben umgesetzt Das so erhaltene 5-Z- Isophtalsaurediamid der allgemeinen Formel VII in dem Ri und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, kann dann entsprechend den oben angegebenen Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VAfter the protecting group P has been split off using known processes, the free carboxylic acid is reacted with one or more amines R 2 H analogously to the previous reaction step, where R 2 corresponds to the general formulas II, III or IV in which R 5 , R 7 and R have implemented the meaning given above. The 5-Z-isophthalic acid diamide of the general formula VII thus obtained in which R 1 and R 4 have the meaning given above can then be prepared according to the above-mentioned processes for preparing compounds of the general formula V.
zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werdenbe converted into compounds of general formula I.
Unter den physiologisch vertraglichen Salzen der allgemeinen Formel I versteht man beispielsweise Formiate, Acetate, Caproate, Oleate, Lactate oder Salze von Carbonsauren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Salze von Dicarbonsauren und Tricarbonsau- ren wie Citrate, Malonate und Tartrate oderAlkansulfonate mit bis zu 10 Kohlenstoffa- tomen oder p-Toluolsulfonate oder Salicylate oder Trifluoracetate oder Salze von physiologisch vertraglichen Mineralsauren wie Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Iodwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsaure Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxy lgruppe können auch Salze mit physiologisch vertraglichen Basen bilden Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylam- moniumsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Tetramethylammoniumsalz Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein Die Hydratisierung kann im Zuge der Herstellung erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftretenThe physiologically acceptable salts of the general formula I are understood to mean, for example, formates, acetates, caproates, oleates, lactates or salts of carboxylic acids with up to 18 carbon atoms or salts of dicarboxylic acids and tricarboxylic acids such as citrates, malonates and tartrates or alkanesulfonates with up to 10 carbon atoms - Toms or p-toluenesulfonates or salicylates or trifluoroacetates or salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid. The compounds of the formula I with a free carboxyl group can also form salts with physiologically acceptable bases. Examples of such salts are alkali metal. Alkaline earth metal, ammonium and alkyl ammonium salts, such as the sodium, potassium, calcium or tetramethyl ammonium salt The compounds of the formula I can be solvated, in particular hydrated. The hydration can take place in the course of the preparation or can occur gradually as a result of hygroscopic properties of an initially anhydrous compound of the formula I.
Verbindungen der Formel I können in flussiger, fester oder in Form von Aerosolen oral, enteral, parenteral, topisch, nasal, pulmonal oder rectal in allen üblichen nichttoxischen pharmazeutisch akzeptierten Tragermaterialien, Adjuvantien und Zusätzen verabreicht werden Die Verbindungen der Formel I können auch lokal an/in den Knochen (evtl unter chirurgischem Eingriff) appliziert werden Der Begriff parenteral umfaßt dabei subcutane , intravenöse und intramuskuläre Zufuhr oder Infusionen Orale Applikationsformen sind z B in W A Ritschel, Die Tablette, 1966, Aulendorf, beschrieben und können z B Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Losungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere etc sein, die einen oder mehrere Zusätze aus den folgenden Gruppen enthalten können, wie z.B Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel Orale Applikationsformen enthalten den wirksamen Bestandteil zusammen mit nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptierten Tragermaterialien, die zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Dragees usw geeignet sind, wie z B Calciumcarbonat, Natriumcar- bonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Starke, Mannit, Methylcellu- lose, Talkum, hochdisperse Kieselsauren, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsaure), Erdnußöl, Olivenöl, Paraffin, Miglyol, Gelatine, Agar-Agar, Magnesiumstearat, Bienenwachs, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerol, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) Tabletten, Kapseln, Dragees usw können mit einem entsprechenden Überzug, wie z.B Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat versehen werden, so daß unerwünschte Nebenwirkungen im Magen verhindert werden, oder es durch die verzögerte Absorption im Gastrointestinaltrakt zu einer längeren Wirkungsdauer kommt Als Injektionsmedium kommen vorzugsweise sterile injizierbare wäßrige oder ölige Losungen oder Suspensionen zur Anwendung, welche die üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel und Losungsvermittler enthalten Derartige Zusätze können z B Wasser, isotonische Kochsalzlosung, 1,3-Butandiol, Fettsauren (wieCompounds of the formula I can be administered in liquid, solid or in the form of aerosols orally, enterally, parenterally, topically, nasally, pulmonally or rectally in all customary non-toxic pharmaceutically acceptable carrier materials, adjuvants and additives. The compounds of the formula I can also be administered locally to / applied in the bones (possibly under surgical intervention). The term parenteral includes subcutaneous, intravenous and intramuscular delivery or infusions. Oral forms of application are described, for example, in WA Ritschel, Die Tablette, 1966, Aulendorf, and can include tablets, capsules, coated tablets , Syrups, solutions, suspensions, emulsions, elixirs, etc., which may contain one or more additives from the following groups, such as, for example, flavors, sweeteners, colorings and preservatives. Oral application forms contain the active ingredient together with non-toxic, pharmaceutically acceptable carrier materials which are used for Forth position of tablets, capsules, coated tablets, etc. are suitable, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, starch, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silica, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), peanut oil, olive oil, Paraffin, miglyol, gelatin, agar-agar, magnesium stearate, beeswax, cetyl alcohol, lecithin, glycerol, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers (such as polyethylene glycols), tablets, capsules, coated tablets, etc. can be provided with an appropriate coating, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate be, so that undesirable side effects in the stomach are prevented, or the absorption in the gastrointestinal tract leads to a longer duration of action. The injection medium used is preferably sterile injectable aqueous or oily solutions or suspensions which contain the usual additives, such as stabilizers and solvents Such additives can include water, isotonic saline, 1,3-butanediol, fatty acids (such as
Olsaure), Mono- und Diglyceride, oder Miglyol sein Für die rectale Anwendung können alle geeigneten nicht irritierenden Zusätze verwendet werden, die bei normalen Temperaturen fest und bei Rectaltemperatur flussig sind, wie z. B. Kakaobutter und Polyethy- lenglykol Für die Anwendung als Aerosol kommen die pharmazeutisch üblichen Tragermedien zur Anwendung. Für den äußerlichen Gebrauch finden Cremes, Tinkturen, Gele, Losungen oder Suspensionen usw mit den pharmazeutisch üblichen Zusätzen AnwendungOleic acid), mono- and diglycerides, or miglyol can be for rectal use All suitable non-irritating additives are used, which are solid at normal temperatures and liquid at rectal temperature, such as. B. cocoa butter and polyethylene glycol For use as an aerosol, the usual pharmaceutical carrier media are used. For external use, creams, tinctures, gels, solutions or suspensions etc. with the usual pharmaceutical additives are used
Die Applikation direkt an/in den Knochen (evtl. unter chirurgischem Eingriff) kann entweder in Losung oder Suspension zweckmäßig durch Infusion oder Injektion (vorzugsweise lokal) oder tragergebunden erfolgen Tragergebundene Verbindungen der Formel I können beispielsweise als Gele, Pasten oder als Beschichtung auf Implantaten appliziert werdenThe application directly to / in the bones (possibly with surgical intervention) can be carried out either in solution or suspension expediently by infusion or injection (preferably locally) or in a carrier-bound manner. Carrier-bound compounds of the formula I can be applied, for example, as gels, pastes or as a coating on implants become
Als Trager werden biokompatible und vorzugsweise bioabbaubare Materialien verwendet Vorzugsweise induzieren die Materialien selbst zusatzlich noch die Wundheilung oder die OsteogeneseBiocompatible and preferably biodegradable materials are used as carriers. The materials themselves preferably additionally induce wound healing or osteogenesis
Zur lokalen Applikation ist es bevorzugt, die Verbindungen der Formel I in polymere Gele oder Filme einzubetten, dadurch zu immobilisieren und diese Präparation direkt auf die zu behandelnde Stelle am Knochen aufzutragen Derartige polymere Basisgele oder Filme bestehen beispielsweise aus Glycerin, Methylcellulose, Hyaluronsaure, Polyethy- lenoxiden und/oder Polyoxameren Ebenfalls geeignet sind Kollagen, Gelatine und Alginate, weitere Polymere sind Polymilchsaure (PLA) und Copolymere aus Milchsaure und Glykolsaure (PLPG) (Hollinger et al , J. Bio ed Mater Res 17 71 -82 (1983)) sowie das Knochenderivat "Demineralized Bone Matrix" (DBM) (Guterman et al.For local application, it is preferred to embed the compounds of the formula I in polymeric gels or films, thereby immobilizing them and applying this preparation directly to the area to be treated on the bone. Such polymeric base gels or films consist, for example, of glycerol, methylcellulose, hyaluronic acid, polyethylene Lenoxides and / or polyoxamers Collagen, gelatin and alginates are also suitable, further polymers are polylactic acid (PLA) and copolymers of lactic acid and glycolic acid (PLPG) (Hollinger et al, J. Bio ed Mater Res 17 71 -82 (1983)) and the bone derivative "Demineralized Bone Matrix" (DBM) (Guterman et al.
Kollagen Rel Res. 8 419-4319 (1988) Ebenfalls geeignet sind Polymere, wie sie zum Beispiel zur Adsorption f r TGFß verwendet werden und synthetische KnochenmatricesKollagen Rel Res. 8 419-4319 (1988) Also suitable are polymers such as those used for example for adsorption for TGFß and synthetic bone matrices
Ebenso geeignet als Träger für die Verbindungen der Formel I sind Materialien, die ύbli- cherweise bei der Implantation von Knochenersatzstoffen oder von sonstigen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden Solche Träger basieren beispielsweise auch auf Calciumsulfat, Tricalciumphosphat, Hydroxyapatit und Polyanhydriden Außer diesen bioabbaubaren Tragern sind auch Träger geeignet, die nicht bioabbaubar sind, aber biokompatibel sind Solche Trager sind beispielsweise gesinterter Hydroxyiapatit, Bioglas, Aluminate oder andere keramische Materialien (z B Calcium-Aluminat-Phosphat). Diese Materialien werden bevorzugt in Kombination mit den bioabbaubaren Materialen, wie insbesondere Polymilchsaure, Hydoxylapatit, Kollagen oder Tricalciumphosphat angewendetLikewise suitable as carriers for the compounds of the formula I are materials which are usually used in the implantation of bone substitutes or other therapeutic active ingredients. Such carriers are also based, for example, on Calcium sulfate, tricalcium phosphate, hydroxyapatite and polyanhydrides In addition to these biodegradable carriers, carriers are also suitable which are not biodegradable but are biocompatible. Such carriers are, for example, sintered hydroxyiapatite, bioglass, aluminates or other ceramic materials (eg calcium aluminate phosphate). These materials are preferably used in combination with the biodegradable materials, such as, in particular, polylactic acid, hydroxyapatite, collagen or tricalcium phosphate
Besonders bevorzugt ist es, einen Trager zu verwenden, der die Verbindungen der Formel I kontinuierlich am Wirkort freisetzt Besonders bevorzugt werden Pellets verwendet, weiche die Verbindungen der Formel I über mehrere Tage, vorzugsweise bis zu 100 Tagen bei einer täglichen Dosis von 1-10 mg/kg pro Tag, freisetzenIt is particularly preferred to use a carrier which releases the compounds of the formula I continuously at the site of action. It is particularly preferred to use pellets which soften the compounds of the formula I for several days, preferably up to 100 days, at a daily dose of 1-10 mg / kg per day, release
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhangen Die taglich zu verabreichende Dosis wirksamer Substanz liegt bei 0 01 mg bis ungefähr 100 mg/kg Korpergewicht, vorzugsweise bei 0 1 bis 10 mg/kg Korpergewicht und kann auf einmal oder mehrere Male verteilt appliziert werdenThe dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age and / or individual condition. The daily dose of active substance to be administered is from 0 01 mg to approximately 100 mg / kg body weight, preferably from 0 1 to 10 mg / kg body weight and can be applied all at once or several times
Im folgenden wird an mehreren Beispielen die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I gezeigtThe synthesis of compounds of the general formula I is shown below using several examples
Allgemeine Arbeitsvorschrift AGeneral working instructions A
1 mmol Bisaryltetracarbonsaure werden mit jeweils 4 4/N mmol Amin in 20 mL DMF gelost N ist hierbei die Zahl der gleichzeitig zu kuppelnden Amine Dann werden 5 mmol TBTU und anschliessend 20 mmol Diisopropylethylamin zugegeben und 6 h bei Raumtemperatur gerührt Die Losung wird mit Methylenchlorid verdünnt und je 2x mit 1 M Zitronensaurelosung und ges Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Losungsmittel befreit Allgemeine Arbeitsvorschrift B1 mmol of bisaryltetracarboxylic acid are dissolved with 4 4 / N mmol of amine in 20 mL of DMF. N is the number of amines to be coupled at the same time. Then 5 mmol of TBTU and then 20 mmol of diisopropylethylamine are added and the mixture is stirred at room temperature for 6 h. The solution is diluted with methylene chloride and washed twice with 1 M citric acid solution and saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent General working instructions B
1 mmol Bisaryltetracarbonsaure werden mit jeweils 4 4 N mmol Amin in 20 mL DMF gelost N ist hierbei die Zahl der gleichzeitig zu kuppelnden Amine. Dann werden 5 mmol TBTU und anschliessend 20 mmol Diisopropylethylamin .zugegeben und 6 h bei Raumtemperatur gerührt Die Losung wird mit Methylenchlorid verdünnt und je 2x mit 1 M Zitronensaurelosung und ges Natπumhydrogencarbonatlsg gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Losungsmittel befreit Die Reaktionsmischung wird in 5 ml einer 85/5/5/5 Mischung aus Trifluoressigsaure und Ethandithiol, Dimethylsulfid und Kresol aufgenommen und über Nacht gerührt Es werden 5 ml Ether und 5 ml Isohexan zugegeben und 30 min in der Kalte stehengelassen Die ausgefallenen Produkte werden zentrifugiert, der Überstand dekantiert und noch 5x mit je 10 ml einer Ether/Isohexan Mischung (1/1) gewaschen Die Probe wird getrocknet, in einer 1/1 Mischung Wasser/tert-Butanol aufgelost und gefriergetrocknet1 mmol of bisaryltetracarboxylic acid is dissolved with 4 4 N mmol of amine in 20 mL of DMF. N is the number of amines to be coupled at the same time. Then 5 mmol TBTU and then 20 mmol diisopropylethylamine are added and the mixture is stirred for 6 h at room temperature. The solution is diluted with methylene chloride and washed twice with 1 M citric acid solution and saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent. The reaction mixture is dissolved in 5 ml 85/5/5/5 Mixture of trifluoroacetic acid and ethanedithiol, dimethyl sulfide and cresol is taken up and stirred overnight. 5 ml of ether and 5 ml of isohexane are added and the mixture is left to stand for 30 minutes in the cold. The precipitated products are centrifuged, the supernatant decanted and 5 more times washed with 10 ml each of an ether / isohexane mixture (1/1). The sample is dried, dissolved in a 1/1 mixture of water / tert-butanol and freeze-dried
Beispiel 1example 1
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-f-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butyiester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Trityihistidin-/-butylester Hydrochloπd, O-t-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanιn-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-f-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-AJanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 646 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 693 - 1089 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine-f-butyl ester hydrochloride, isoleucine / butyl ester hydrochloride, proline / butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyiester, N-ε-t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-trityihistidine - / - butyl ester hydrochloride, ot-butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride, tryptophan-f-butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di- / -butyl ester hydrochloride and ß-AJanin - / - butyl ester hydrochloride reacted 646 mg (78%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 693 - 1089 (M +)
Beispiel 2Example 2
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-?-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester Hydrochlorid, Nc'-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-Λbutylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-Λ-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgeset.zt Man erhält 612 mg (76%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 573 - 1089 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with glycine - / - butyl ester hydrochloride, alanine -? - butyl ester hydrochloride, valine - / - butyl ester Hydrochloride, N c '-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-boc-lysine-t-butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine Λ butyl ester hydrochloride, O - / - Butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine-Λ-butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride, tryptophan - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid -di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di - / - butyl ester hydrochloride and ß-alanine - / - butyl ester hydrochloride converted. 612 mg (76%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 573 - 1089 (M +)
Beispiel 3Example 3
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-/-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester Hydrochlorid, Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/- butylester Hydrochlorid, 0-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/- butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-/-butyIester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure- di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/- butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 569 mg (72%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 573 - 1089 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with glycine / butyl ester hydrochloride, alanine / butyl ester hydrochloride, valine / butyl ester hydrochloride, leucine / butyl ester hydrochloride, isoleucine / -butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, 0 - / - butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine - / - Butyl ester hydrochloride, tryptophan - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di - / - butyl ester hydrochloride and ß-alanine - / - butyl ester hydrochloride reacted. 569 mg (72%) of the mixture are obtained as a white powder mass spectrum (FAB +) 573 - 1089 (M +)
Beispiel 4Example 4
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3\5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-/-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylesterIn accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 \ 5'-tetracarboxylic acid was used with glycine / butyl ester hydrochloride, alanine / butyl ester hydrochloride, valine / butyl ester
Hydrochlorid, Leucin-r-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-f-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 583 mg (70%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 573 - 1089 (M+)Hydrochloride, leucine-r-butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε- t-Boc- lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine t-butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride, tryptophan - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester Hydrochloride, aspartic acid di-f-butyl ester hydrochloride and ß-alanine - / - butyl ester hydrochloride 583 mg (70%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 573 - 1089 (M +)
Beispiel 5Example 5
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-/-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester Hydrochlorid, Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginin-/-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Bütylthreonιn-/-butylester, Asparagin-r-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 624 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 573 - 969 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with glycine / butyl ester hydrochloride, alanine / butyl ester hydrochloride, valine / butyl ester hydrochloride, leucine / butyl ester hydrochloride, isoleucine / -butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε- t-Boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im- Tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, ot-butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonιn - / - butyl ester, aspartic r-butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di - / - butyl ester hydrochloride and β-alanine - / - butyl ester hydrochloride reacted 624 mg (81%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 573 - 969 (M +)
Beispiel 6Example 6
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-/-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester Hydrochlorid, Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhält 646 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 573 - 1089 (M+) Beispiel 7According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with glycine / butyl ester hydrochloride, alanine / butyl ester hydrochloride, valine / butyl ester hydrochloride, leucine / butyl ester hydrochloride, isoleucine / -butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε- t-Boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im- Tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, ot-butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride reacted 646 mg (78%) of the mixture is obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +): 573 - 1089 (M +) Example 7
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-Λbutylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester und Asparagin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 607 mg (75%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 693 - 969 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine / butyl ester hydrochloride, isoleucine-butyl ester hydrochloride, proline / butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3, 6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester and asparagine - / - butyl ester hydrochloride reacted 607 mg (75%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 693 - 969 (M +)
Beispiel 8Example 8
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucm-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenyl alanin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosιn-?-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/- butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 618 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 733 - 1089 (M+)In accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucm / butyl ester hydrochloride, isoleucine / butyl ester hydrochloride, proline / butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-tπmethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenyl alanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosin ? -butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride reacted 618 mg (69%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 733 - 1089 (M +)
Beispiel 9Example 9
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-^-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure- di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/- butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 635 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 629 - 969 (M+) Beispiel 10According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-tπmethylbenzenesulfonylarginine - ^ - butyl ester, N-ε-t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di- / -butyl ester hydrochloride and ß-alanine - / - butyl ester hydrochloride reacted This gives 635 mg (78%) of the mixture as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 629 - 969 (M +) Example 10
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin- -butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester,According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine-butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylserine - / - butyl ester hydrochloride , O - / - butylthreonine - / - butyl ester,
Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin- /-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 598 mg (71%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 693 - 1089 (M+)Asparagine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine / butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride. 598 mg (71%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 693 - 1089 (M +)
Beispiel 11Example 11
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 525 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 629 - 861 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylserine - / - butyl ester Hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di - / - butyl ester hydrochloride and ß-alanine - / - butyl ester hydrochloride. 525 mg (69%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 629 - 861 (M +)
Beispiel 12Example 12
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-AJanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 678 mg (80%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 629 - 1089 (M+). Beispiel 13According to the general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O- / -Butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride, tryptophan - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di - / - butyl ester hydrochloride and ß-AJanin - / - butyl ester hydrochloride. 678 mg (80%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 629 - 1089 (M +). Example 13
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-^-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester umgesetzt Man erhält 647 mg (73%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 693 - 1089 (M+)According to the general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, ot-butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - ^ - butyl ester hydrochloride, O- / -Butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester reacted 647 mg (73%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 693 - 1089 (M +)
Beispiel 14Example 14
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-Λ butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt 620 mg (77%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 629 - 969 (M+)According to the general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylserine Λ butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride , Aspartic acid di - / - butyl ester hydrochloride and ß-alanine - / - butyl ester hydrochloride implemented. 620 mg (77%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 629 - 969 (M +)
Beispiel 15Example 15
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 678 mg (76%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 629 - 1089 (M+). Beispiel 16According to the general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylserine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride, tryptophan - / - butyl ester hydrochloride , Di - / - butyl glutamic acid hydrochloride, di - / - butyl aspartic acid hydrochloride and ß-alanine - / - butyl ester hydrochloride reacted. 678 mg (76%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 629 - 1089 (M + ). Example 16
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit O-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-f-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 671 mg (80%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+)' 629 - 1089 (M+)According to the general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with O - / - butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine / -butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride, tryptophan - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di - / - butyl ester hydrochloride and ß-alanine-f-butyl ester hydrochloride . 671 mg (80%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) '629 - 1089 (M +)
Beispiel 17Example 17
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 752 mg (82%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine / -butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester Hydrochloride implemented. 752 mg (82%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 61 1 - 969 (M +)
Beispiel 18Example 18
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im- Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-?-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-^-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhält 734 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+). Beispiel 19According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine / -butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine-t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine -? - butyl ester hydrochloride and tryptophan - ^ - butyl ester Hydrochloride reacted 734 mg (81%) of the mixture is obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 61 1 - 969 (M +). Example 19
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-.-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/- Butyltyrosin- -butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgeset.zt Man erhalt 832 mg (91%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 675 - 969 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine -.-butyl ester hydrochloride, isoleucine-t-butyl ester hydrochloride, N ° -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine / -butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine-butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride converted 832 mg (91%) of the mixture is obtained as a white powder mass spectrum (FAB +) 675 - 969 (M +)
Beispiel 20Example 20
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-r-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-Λbutylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N-ε-t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-.'-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-r-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 664 mg (75%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+)According to the general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine-r-butyl ester hydrochloride, isoleucine---butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N-ε-t-boc-lysine / -butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine -.'-butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine-r-butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride reacted. 664 mg (75%) of Mixtures as a white powder Mass spectrum (FAB +) 61 1 - 969 (M +)
Beispiel 21Example 21
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-im- Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-t-According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, Ot-
Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 730 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+) Beispiel 22Butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride reacted. 730 mg (81%) of the mixture is obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 61 1 - 969 (M +) Example 22
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butyiester Hydrochlorid, Phenylalanin-r-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt 822 mg (92%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+)' 61 1 - 969 (M+)According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine - / - butyiester hydrochloride, phenylalanine-r-butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride . 822 mg (92%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) '61 1 - 969 (M +)
Beispiel 23Example 23
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysιn-/-butylester Hydrochlorid, N-im-TrityIhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-t-According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-Boc-lysιn - / - butyl ester hydrochloride, N-im-TrityIhistidin - / - butyl ester hydrochloride, Ot-
Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 790 mg (87%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+)- 61 1 - 969 (M+)Butyltyrosine t-butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride reacted. 790 mg (87%) of the mixture is obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) - 61 1 - 969 (M +)
Beispiel 24Example 24
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy-2,3 ,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 746 mg (84%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+) Beispiel 25According to the general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N ° -4-methoxy-2, 3, 6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride 746 mg (84%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 61 1 - 969 (M +) Example 25
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenyimethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 834 mg (96%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum(FAB+) 61 1 - 875 (M+)According to general working procedure B, diphenyimethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-ε-t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine-t-butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine / -butyl ester of hydrochloride converted 834 mg (96%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 61 1 - 875 (M +)
Beispiel 26Example 26
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester und N-im-Tritylhistidin-/-butylester umgesetzt Man erhalt 720 mg (85%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucιn - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N ° -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine / -butyl ester and N-im-tritylhistidine - / - butyl ester reacted 720 mg (85%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 27Example 27
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy- 2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester und Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 694 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver.According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucιn - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N ° -4-methoxy-2,3,6-tπmethylbenzenesulfonylarginine / butyl ester and phenylalanine / butyl ester hydrochloride reacted. 694 mg (81%) of the mixture is obtained as a white powder.
Beispiel 28Example 28
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucm-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N^ -Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginin-/-butylester und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 751 mg (86%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 29According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucm - / - butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, N ^ -methoxy-2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginine - / - butyl ester and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride reacted. 751 mg (86%) of the mixture is obtained as a white powder Example 29
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/- butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-/-butylester Hydrochloπd umgesetzt Man erhalt 662 mg (79%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucιn - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride and phenylalanine - / - butyl ester Hydrochloride implemented 662 mg (79%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 30Example 30
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolιn-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/- butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 709 mg (83%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucin - / - butyl ester hydrochloride, prolin - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - Butyl ester of hydrochloride converted 709 mg (83%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 31Example 31
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/- butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 743 mg (86%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucιn - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester Hydrochloride reacted 743 mg (86%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 32Example 32
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, N-im-Tritylhistidin- nitylester Hydrochlorid und Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 817 mg (91%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 33According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-tπmethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-im- Tritylhistidin- nitylester hydrochloride and phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride reacted 817 mg (91%) of the mixture are obtained as a white powder Example 33
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin-r-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 713 mg (78%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucine-r-butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-im- Tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride reacted 713 mg (78%) of the mixture is obtained as a white powder
Beispiel 34Example 34
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenyialanin-/-butylester Hydrochloπd und O-/-Butyltyrosin-?-butylester Hydrochloπd umgesetzt Man erhalt 751 mg (83%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucιn - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenyialanine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine -? - Butyl ester hydrochloride implemented 751 mg (83%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 35Example 35
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, Phenylalanin- -butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 748 mg (81%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-tπmethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, phenylalanine-butyl ester Hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride reacted 748 mg (81%) of the mixture is obtained as a white powder
Beispiel 36Example 36
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, N-im-Tritylhistidin-Λ-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 748 mg (85%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 37According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-tπmethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-im- Tritylhistidine-Λ-butyl ester hydrochloride and phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride reacted 748 mg (85%) of the mixture are obtained as a white powder Example 37
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 709 mg (79%) des Gemisches als weißes Pulver.According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-im- Tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride. 709 mg (79%) of the mixture are obtained as a white powder.
Beispiel 38Example 38
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzoIsulfonylarginin-/- butylester, Phenylalanin-/-butyiester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 762 mg (84%) des Gemisches als weißes Pulver.According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginine - / - butyl ester, phenylalanine - / - butyiester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride implemented. 762 mg (84%) of the mixture are obtained as a white powder.
Beispiel 39Example 39
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid und O-.-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 828 mg (93%) des Gemisches als weißes Pulver.According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with proline - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride and O -.-butyltyrosine - / - Butyl ester of hydrochloride converted 828 mg (93%) of the mixture are obtained as a white powder.
Beispiel 40Example 40
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-im-Tritylhistidin-/- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-?-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/- butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 648 mg (68%) des Gemisches als weißes Pulver. Beispiel 41According to the general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine / butyl ester, N-im-tritylhistidine / butyl ester hydrochloride, Phenylalanine -? - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride. 648 mg (68%) of the mixture are obtained as a white powder. Example 41
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/- butylester Hydrochlorid, und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt 756 mg (85%) des Gemisches als weißes PulverAccording to the general procedure B, diphenylmethane-3, 5, 3 ', 5' -tetracarboxylic acid was reacted with isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride. 756 mg (85%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 42Example 42
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenyimethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin- -butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosιn-/- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 858 mg (95%) des Gemisches als weißes PulverIn accordance with general working procedure B, diphenyimethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucine-butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosιn - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride implemented 858 mg (95%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 43Example 43
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, 0-(- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 848 mg (89%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, 0 - (- butyltyrosine t-butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester Hydrochloride converted 848 mg (89%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 44Example 44
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Prolin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butyiester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin- r-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 800 mg (89%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 45According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with proline t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyiester hydrochloride, O - / - butyltyrosine r-butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester Hydrochloride converted 800 mg (89%) of the mixture are obtained as a white powder Example 45
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3', 5 '-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/- Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 600 mg (63%) des Gemisches als weißes Pulver.According to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester Hydrochloride reacted 600 mg (63%) of the mixture are obtained as a white powder.
Beispiel 46Example 46
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 380 mg (44%) des Gemisches als weißes PulverAccording to the general procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine / butyl ester hydrochloride, isoleucine / butyl ester hydrochloride, proline / butyl ester hydrochloride and tryptophan / butyl ester hydrochloride 380 mg (44%) of the mixture as a white powder
Beispiel 47Example 47
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucm-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid und O-t- Butyltyrosin-/-butylester umgesetzt Man erhält 464 mg (51%) des Gemisches als weißes PulverIn accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucm / butyl ester hydrochloride, phenylalanine / butyl ester hydrochloride and ot-butyltyrosine / butyl ester. 464 mg (51%) are obtained. of the mixture as a white powder
Beispiel 48Example 48
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester HydrochloridO-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid undAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine - / - butyl ester hydrochloride O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and
Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 512 mg (53%) des Gemisches als weißes Pulver. Beispiel 49Tryptophan - / - butyl ester hydrochloride implemented. 512 mg (53%) of the mixture are obtained as a white powder. Example 49
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan- /-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 616 mg (65%) des Gemisches als weißes Pulver.According to the general procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine / butyl ester hydrochloride, phenylalanine / butyl ester hydrochloride and tryptophane / butyl ester hydrochloride. 616 mg (65%) of the mixture are obtained as a white powder.
Beispiel 50Example 50
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 584 mg (58%) des Gemisches als weißes PulverAccording to the general procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride. 584 mg (58%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 51Example 51
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt 392 mg (45%) des Gemisches als weißes PulverIn accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine - / - butyl ester hydrochloride and phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride. 392 mg (45%) of the mixture are obtained as a white powder
Beispiel 52Example 52
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhält 632 mg (70%) des Gemisches als weißes PulverAccording to the general procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride. 632 mg (70%) of the mixture was obtained as white powder
Beispiel 53Example 53
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Di phenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhält 672 mg (71%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 54According to the general procedure B, diphenylmethane-3, 5, 3 ', 5' -tetracarboxylic acid was reacted with leucine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride. 672 mg (71%) of the mixture was obtained as a white powder Example 54
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgeset.zt Man erhalt 632 mg (65%) des Gemisches als weißes PulverIn accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride. 632 mg (65%) of the mixture were obtained as a white powder
Beispiel 55Example 55
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Phenylalanin-/-butylester und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 696 mg (69%) des Gemisches als weißes PulverIn accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with phenylalanine / butyl ester and tryptophan / butyl ester hydrochloride. 696 mg (69%) of the mixture were obtained as a white powder
Beispiel 56Example 56
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 720 mg (69%) des Gemisches als weißes PulverAccording to general working procedure B, diphenylmethane-3, 5, 3 ', 5' -tetracarboxylic acid O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride were reacted. 720 mg (69%) of the mixture was obtained as a white powder
Beispiel 57Example 57
2- { 3- { 3,5-Bis-[2-( lH-indol-3-yl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl } -5-[2-( 1 H-indol-3-yl)- 1 ■ carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(lH-indol-3-yl)-propionsaure2- {3- {3,5-bis- [2- (1H-indol-3-yl) -1-carboxyethylcarbamoyl] benzyl} -5- [2- (1H-indol-3-yl) - 1 ■ carboxy-ethylcarbamoyl] benzoylamino} -3- (1H-indol-3-yl) propionic acid
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Tryptophan- butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 904 mg (83%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 1088In accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with tryptophan-butyl ester hydrochloride. 904 mg (83%) of the substance were obtained as a white powder mass spectrum (LSIMS-) 1088
Beispiel 58Example 58
2-[3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsaure Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 894 mg (96%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSLMS-) 932 (M-)2- [3- [3,5-bis- (l-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl) benzoylamino] -3-phenylpropionic acid In accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with phenylalanine / butyl ester hydrochloride. 894 mg (96%) of the substance were obtained as a white powder. Mass spectrum (LSLMS-) 932 (M-)
Beispiel 59Example 59
2-{3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[2-(4-hydroxy- phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoylj-benzoylamino } -3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsaure2- {3- {3,5-bis- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-carboxyethylcarbamoyl] benzyl} -5- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-carboxy- ethylcarbamoylj-benzoylamino} -3- (4-hydroxyphenyl) propionic acid
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit O-/-Butyltyrosιn -/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 787 mg (79%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 997 (M+)In accordance with general working procedure B, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with O - / - butyltyrosion - / - butyl ester hydrochloride. 787 mg (79%) of the substance were obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 997 ( M +)
Beispiel 60Example 60
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- tetrakis-{[l-(lH-indoI-3-yimethyl)-2-oxo-propyl]-amide}Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid tetrakis - {[l- (lH-indoI-3-yimethyl) -2-oxo-propyl] -amide}
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Tryptophan-/-butyiester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 1022 mg (95%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 1075 (M+)According to general working procedure B, biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with tryptophan - / - butyiester hydrochloride. 1022 mg (95%) of the substance were obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 1075 (M +)
Beispiel 61Example 61
[3-[3,5-Bis-(methoxycarbonylmethyl-carbamoyl)-benzyl]-5-(methoxycarbonylmethyl- carbarnoyl)-benzoylarnino]-essigsaurernethylester[3- [3,5-bis (methoxycarbonylmethylcarbamoyl) benzyl] -5- (methoxycarbonylmethylcarbarnoyl) benzoylarnino] ethyl acetate
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycinmethylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 1 1) 276 mg (45%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 628 (M-) Beispiel 62In accordance with general working procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with glycine methyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 11), 276 mg (45%) of the substance was obtained as a white powder Mass spectrum (LSIMS-) 628 (M-) Example 62
3-[3-[3,5-Bis-(2-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(2-methoxycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-propionsäuremethylesterMethyl 3- [3- [3,5-bis (2-methoxycarbonylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (2-methoxycarbonylethylcarbamoyl) benzoylamino] propionate
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit ß-Alaninmethylester umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 3 :2) 76 mg ( 1 1 %) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 685 (M+)According to the general procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with β-alanine methyl ester. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 3: 2) 76 mg (1 1%) of the substance is obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +): 685 (M +)
Beispiel 63Example 63
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/-butoxycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-propionsäure-/-butylester2- [3- [3,5-bis- (l - / - butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l - / - butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl) benzoylamino] propionic acid - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 4: 1 ) 566 mg (66%) der Substanz als weißes Pulver.In accordance with general working procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with alanine / butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 4: 1) 566 mg (66%) of the substance is obtained as a white powder.
Beispiel 64Example 64
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l -/-butoxycarbonyl-2- phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsäure-.-butylester2- [3- [3,5-bis- (l - / - butoxycarbonyl-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l - / - butoxycarbonyl-2-phenylethylcarbamoyl) benzoylamino] -3- phenyl-propionic acid -.-butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Phenylalanin-f-butylester Hydrochlorid umgesetz-t. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95:5) 1010 mg (87%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 933 (M-, -4 x /-Butyl)In accordance with general working procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with phenylalanine-f-butyl ester hydrochloride. HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95: 5) 1010 mg (87%) of the substance as a white powder mass spectrum (LSIMS-) 933 (M-, -4 x / -Butyl)
Beispiel 65Example 65
2-[3-[3,5-Bis-( 1 -/-butoxycarbonyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-5-( 1 -/-butoxycarbonyl-3- methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-4-methyl-pentansaure-/-butylester2- [3- [3,5-bis- (1 - / - butoxycarbonyl-3-methylbutylcarbamoyl) benzyl] -5- (1 - / - butoxycarbonyl-3-methylbutylcarbamoyl) benzoylamino] -4- methyl pentanoic acid - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 868 mg (85%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSU S-) 797 (M-, -4 x /-Butyl)According to the general procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine - / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95 5), 868 mg (85%) of the substance is obtained as a white powder mass spectrum (LSU S-) 797 (M-, -4 x / -butyl)
Beispiel 66Example 66
2-[3-[3,5-Bis-(l,2-bis-/-butoxycarbonyi-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l,2-bis-/-butoxycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-bernsteinsaure-di-/-butyl ester2- [3- [3,5-bis- (1,2-bis - / - butoxycarbonylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (1,2-bis - / - butoxycarbonylethylcarbamoyl) benzoylamino] -succinic acid- di - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit O-/-Butylasparaginsaure-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol Wasser 95:5) 696 mg (56%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 805 (M-, -8 x /-Butyl)According to general working procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with O - / - butylaspartic acid - / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol water 95: 5), 696 mg ( 56%) of the substance as a white powder mass spectrum (LSIMS-) 805 (M-, -8 x / -Butyl)
Beispiel 67Example 67
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-2-methyl-propylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/-butoxycarbonyl- 2-methyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-buttersaure-/-butyl ester2- [3- [3,5-bis- (l - / - butoxycarbonyl-2-methylpropylcarbamoyl) benzyl] -5- (l - / - butoxycarbonyl- 2-methylpropylcarbamoyl) benzoylamino] -3- methyl butyric acid - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Valin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 776 mg (80%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 741 (M-, -4 x /-Butyl)In accordance with general working procedure A, diphenylmethane-3, 5, 3 ', 5' -tetracarboxylic acid was reacted with valine - / - butyl ester hydrochloride. HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95 5) 776 mg (80%) of the substance as a white powder mass spectrum (LSIMS-) 741 (M-, -4 x / -butyl)
Beispiel 68Example 68
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/- butoxycarbonyl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-bernsteinsaure /-butyl ester2- [3- [3,5-bis- (l - / - butoxycarbonyl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl) -benzyl] -5- (l - / - butoxycarbonyl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl) -benzoylamino] -succinic acid / -butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Asparagιn-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 802 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 801 (M-, -4 x /-Butyl)According to the general procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with aspartic acid - / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95 5), 802 mg (78%) of the Substance as white powder mass spectrum (LSIMS-) 801 (M-, -4 x / -Butyl)
Beispiel 69Example 69
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-5-/-butoxycarbonylamino-pentylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/- butoxycarbonyl-5-/-butoxycarbonylamino-pentylcarbamoyl)-benzoylamino]-6-/- butoxycarbonylamino-hexansaure-/-butylester2- [3- [3,5-bis- (l - / - butoxycarbonyl-5 - / - butoxycarbonylamino-pentylcarbamoyl) benzyl] -5- (l - / - butoxycarbonyl-5 - / - butoxycarbonylamino-pentylcarbamoyl) benzoylamino ] -6 - / - butoxycarbonylamino-hexanoic acid - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit N-BOC-Lysin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 1 172 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+) 1381 (M+, - BOC) Beispiel 70In accordance with general working procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with N-BOC-lysine - / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95 5), 1 172 mg (78%) of the substance is obtained as a white powder. Mass spectrum (LSIMS +) 1381 (M +, - BOC) Example 70
l-[3-[3,5-Bis-(2-/-butoxycarbonyi-pyrrolidine-l-carbonyl)-benzyl]-5-(2-/-butoxycarbonyl- pyrrolidine- 1 -carbonyl)-benzoyl]- pyrrolidine-2-carbonsaure /-butylesterl- [3- [3,5-bis- (2 - / - butoxycarbonyl-pyrrolidine-l-carbonyl) -benzyl] -5- (2 - / - butoxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl) -benzoyl] - pyrrolidine- 2-carboxylic acid / butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol Wasser 4 1 ) 670 mg (70%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 733 (M+, -4 x /-Butyl)Diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with proline - / - butyl ester hydrochloride according to general working procedure A. After HPLC separation (silica RP 18, methanol water 4 1), 670 mg (70%) of the substance was obtained as a white powder mass spectrum (LSIMS +) 733 (M +, -4 x / -Butyl)
Beispiel 71Example 71
2-[3-[3,5-Bis-(2-/-butoxy- 1 -/-butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(2-/-butoxy- 1 -/- butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-/-butoxy-propionsaure-/-butylester2- [3- [3,5-bis (2 - / - butoxy-1 - / - butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl) -benzyl] -5- (2 - / - butoxy-1 - / - butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl) -benzoylamino ] -3 - / - butoxy-propionic acid - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Dipheπylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit O-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 936 mg (82%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 693 (M+, -4 x /-Butyl)In accordance with general working procedure A, diphenyl methane-3, 5, 3 ', 5' -tetracarboxylic acid was reacted with O - / - butylserine - / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95 5), 936 mg ( 82%) of the substance as a white powder mass spectrum (LSIMS +) 693 (M +, -4 x / -Butyl)
Beispiel 72Example 72
2-[3-[3,5-Bis-(2-/-butoxy-l-/-butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzyl]-5-(2-/-butoxy-l-/- butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-/-butoxy-buttersaure-/-butylester2- [3- [3,5-bis- (2 - / - butoxy-l - / - butoxycarbonyl-propylcarbamoyl) -benzyl] -5- (2 - / - butoxy-l - / - butoxy-carbonyl-propylcarbamoyl) -benzoylamino ] -3 - / - butoxy-butyric acid - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenyimethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit O-/-Butylthreonin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 722 mg (60%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 749 (M+, -4 x /-Butyl) Beispiel 73According to general working procedure A, diphenyimethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with O - / - butylthreonine - / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95 5), 722 mg ( 60%) of the substance as a white powder mass spectrum (LSIMS +) 749 (M +, -4 x / -Butyl) Example 73
2-{3-{3,5-Bis-[l-/-butoxycarbonyl-2-(4-/-butoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[l-/- butoxycarbonyl-2-(4-/-butoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-benzoylamino } -3-(4-/-butoxy-phenyl)- propionsaure-/-butylester2- {3- {3,5-bis- [l - / - butoxycarbonyl-2- (4 - / - butoxy-phenyl) -ethylcarbamoyl] -benzyl} -5- [l - / - butoxycarbonyl-2- (4th - / - butoxy-phenyl) -ethylcarbamoyl] -benzoylamino} -3- (4 - / - butoxy-phenyl) -propionic acid - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95.5) 470 mg (42%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 997 (M+, -4 x /-Butyl)In accordance with general working procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95.5), 470 mg (42%) of the substance is obtained as a white powder. Mass spectrum (LSIMS +) 997 (M +, -4 x / -Butyl)
Beispiel 74Example 74
2-[3-[3,5-Bis-( l,3-bis-/-butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l,3-bis-/- butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-pentansäure-di-/-butyl ester2- [3- [3,5-bis- (1,3-bis - / - butoxycarbonyl-propylcarbamoyl) -benzyl] -5- (1,3-bis - / - butoxycarbonyl-propyl-carbamoyl) -benzoylamino] -pentanoic acid- di - / - butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95:5) 772 mg (58%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+) 861 (M+, -4 x /-Butyl)In accordance with general working procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with di- / - butyl ester of glutamic acid hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95: 5), 772 mg (58%) of the substance is obtained as a white powder. Mass spectrum (LSIMS +) 861 (M +, -4 x / -Butyl)
Beispiel 75Example 75
2-{3-{3,5-Bis-[l-/-butoxycarbonyl-2-(lH-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[l-/- butoxycarbonyl-2-(lH-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(lH-indol-3-yl)- propionsaure-/-butylester Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Triptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95:5) 1020 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 1089 (M+, -4 x /-Butyl)2- {3- {3,5-bis- [l - / - butoxycarbonyl-2- (lH-indol-3-yl) ethylcarbamoyl] benzyl} -5- [l - / - butoxycarbonyl-2- (lH -indol-3-yl) -ethylcarbamoyl] -benzoylamino} -3- (1H-indol-3-yl) -propionic acid - / - butyl ester Diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with triptophane - / - butyl ester hydrochloride according to general working procedure A. After HPLC separation (silica RP 18, methanol / water 95: 5) 1020 mg (78%) the substance as a white powder mass spectrum (LSIMS +) 1089 (M +, -4 x / -Butyl)
Beispiel 76Example 76
5-(3,5-Bis-{ l-/-butoxycarbonyl-4-[NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsuIfonyl)-guanidino]- butylcarbamoyl}-benzyi)-N,N'-bis-{ l-/-butoxycarbonyl-4-[Λ'G-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-guanidino]-butyl } -isophthalsaureamid5- (3,5-bis- {l - / - butoxycarbonyl-4- [N G - (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl) guanidino] - butylcarbamoyl} -benzyi) -N, N '-bis- {l - / - butoxycarbonyl-4- [Λ' G - (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl) guanidino] butyl} isophthalic acid amide
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit ΝG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsuifonylarginin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 1804 mg (88%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+) 2043 (M+)According to general working procedure A, diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with Ν G -4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsuifonylarginine / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, Methanol / water 95 5) 1804 mg (88%) of the substance as a white powder. Mass spectrum (LSIMS +) 2043 (M +)
Beispiel 77Example 77
5-{3,5-Bis-[ l-methoxycarbonyl-2-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-ethylcarbamoyl]-benzyl}-N.N'- bis -[ 1 -methoxycarbonyl-2-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-isophthalsaureamid5- {3,5-bis- [l-methoxycarbonyl-2- (3-trityl-3H-imidazol-4-yl) ethylcarbamoyl] benzyl} -N.N'- bis - [1-methoxycarbonyl-2- (3-trityl-3H-imidazol-4-yl) ethyl] isophthalic acid amide
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit vV-Tritylhistidinmethylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol Wasser 95:5) 1232 mg (64%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+). 1917 (M+) Beispiel 78According to the general working procedure A, diphenylmethane-3, 5, 3 ', 5' -tetracarboxylic acid was reacted with vV-tritylhistidine methyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol water 95: 5), 1232 mg (64%) of the substance was obtained as white powder mass spectrum (LSIMS +). 1917 (M +) Example 78
2-[3-[3,5-Bis-(l -/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/-butoxycarbonyl-2- phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure/-butylester2- [3- [3,5-bis- (l - / - butoxycarbonyl-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l - / - butoxycarbonyl-2-phenylethylcarbamoyl) benzoylamino] -3- methyl pentanoic acid / butyl ester
A) 1 -Iodo-3,5-bis-( 1 -/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzolA) 1-iodo-3,5-bis- (1 - / - butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl) benzene
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B werden 292 mg (1 mmol) 5-Iodisopthalsaure mit 515 mg (2 33 mmol) Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, MethanolAVasser 95 5) 576 mg (83%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (EI) 698 (M+)In accordance with general working procedure B, 292 mg (1 mmol) of 5-iodoisophthalic acid are reacted with 515 mg (2 33 mmol) of phenylalanine / butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol A water 95 5), 576 mg (83%) are obtained. of the substance as a white powder mass spectrum (EI) 698 (M +)
b) l-Iod-3-(l-/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-methoxycarbonyl-benzolb) l-iodo-3- (l - / - butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -5-methoxycarbonyl-benzene
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B werden 612 mg (2 mmol) 5-According to general working procedure B, 612 mg (2 mmol) 5-
Iodisopthalsauremonomethylester mit 515 mg (2 33 mmol) Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, MethanolAVasser 95 5) 959 mg (94%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (EI) 509 (M+)Mono-iodo-isophthalate reacted with 515 mg (2 33 mmol) phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride. After HPLC separation (silica RP 18, methanol water 95 5), 959 mg (94%) of the substance is obtained as a white powder. Mass spectrum (EI) 509 (M +)
c) 2-[3-( 1 -/-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyi)-5-iodo-benzoylamino]-3-methyl- pentansaure /-butylesterc) 2- [3- (1 - / - Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyi) -5-iodo-benzoylamino] -3-methyl-pentanoic acid / butyl ester
480 mg (0 94 mmol) l-Iodo-3-(l-/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5- methoxycarbonyl-benzol werden in 25 ml Methanol aufgenommen und 1 75 mmol (60 mg) Lithiumhydroxid (gelost in 2 5 ml Wasser) zugegeben Die Losung wird 16 h bei RT gerührt Anschließend wird der Ansatz i V. vom Lösungsmittel befreit und direkt weiter verwendet Dazu wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B mit Isoleucin -/-butylester umgesetzt Nach HPLC (Silica RP 18, MethanolAVasser 95 5) erhalt man 438 mg (70%) des Produktes als weißes Pulver d) 2-[3-(l-/-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-480 mg (0 94 mmol) l-iodo-3- (l - / - butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -5-methoxycarbonyl-benzene are taken up in 25 ml methanol and 1 75 mmol (60 mg) lithium hydroxide (dissolved in 2 5 ml of water) are added. The solution is stirred at RT for 16 h. The mixture is then freed from the solvent in IV and used directly. For this purpose, reaction is carried out with isoleucine / butyl ester according to general procedure B. According to HPLC (silica RP 18, methanol water) 95 5) 438 mg (70%) of the product are obtained as a white powder d) 2- [3- (l - / - butoxycarbonyl-2-phenylethylcarbamoyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-
[l,3,2]dioxaborolan-2-ylmethyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsaure-/-butylester[l, 3,2] dioxaborolan-2-ylmethyl) benzoylamino] -3-phenyl-propionic acid - / - butyl ester
344 mg (0 5 mmol) l-Iodo-3,5-bis-(l-/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzol werden mit 401 mg 2-Iodomethyl-4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan (1 5 mmol), 130 mg aktiviertem Zink und 25 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid in 10 ml trockenem THF unter Argon 3 h auf 50°C erwärmt Der Ansatz wird mit Ether verdünnt und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Losung und ges Kochsalzlosung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Losungsmittel befreit Man erhalt 313 mg (88%) des Rohproduktes Massenspektrum (FAB+) 712 (M+)344 mg (0 5 mmol) of l-iodo-3,5-bis (l - / - butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl) benzene are mixed with 401 mg of 2-iodomethyl-4,4,5,5-tetramethyl- [l, 3.2] dioxaborolan (1 5 mmol), 130 mg activated zinc and 25 mg bis- (triphenylphosphine) palladium dichloride in 10 ml dry THF under argon heated to 50 ° C for 3 h. The mixture is diluted with ether and with total Sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo. 313 mg (88%) of the crude product are obtained. Mass spectrum (FAB +) 712 (M +)
50 mg (0 076 mmol) 2-[3-(l-/-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-iodo- benzoylamino]-3-rnethyI-pentansaure /-butylester und 72 mg (0 1 mmol) 2-[3-(l-/- Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5.-(4,4,5,5-tetramethyl-[l ,3,2]dιoxaborolan-2- ylmethyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsaure-/-butylester werden zusammen mit 4 mg Tetrakis-(triphenyiphosphin)-palladium und 70 mg Kaliumphosphat in 5 ml Dioxan aufgenommen und 3 h auf 85°C erwärmt Der Ansatz wird mit Ether verdünnt und mit ges Natriumhydrogencarbonat-Losung und ges Kochsalzlosung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Losungsmittel befreit Nach HPLC (Silica RP 18, MethanolAVasser 95 5) erhalt man 67 mg (78%) des Produktes als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 952 (M+ -3 x /-Butyl)50 mg (0 076 mmol) 2- [3- (l - / - butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -5-iodobenzoylamino] -3-methylphenyl acid / butyl ester and 72 mg (0 1 mmol) 2 - [3- (l - / - Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -5 .- (4,4,5,5-tetramethyl- [l, 3,2] dιoxaborolan-2-ylmethyl) -benzoylamino] -3 -phenyl-propionic acid - / - butyl ester are taken up together with 4 mg of tetrakis (triphenyiphosphine) palladium and 70 mg of potassium phosphate in 5 ml of dioxane and heated to 85 ° C. for 3 hours. The mixture is diluted with ether and saturated with sodium hydrogen carbonate solution and washed brine, dried with magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo. After HPLC (silica RP 18, methanol water 95 5), 67 mg (78%) of the product are obtained as a white powder mass spectrum (LSIMS +) 952 (M + -3 x / -Butyl )
Beispiel 79Example 79
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten z B die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemische Gemische oder in optisch aktiver Form vorliegen könnenFor the purposes of the present invention, in addition to the compounds mentioned in the examples and the combination of all the meanings of the substituents, for example those mentioned in the claims, the following compounds of the formula I are suitable, which may be present as racemic mixtures or in optically active form
1 Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3, 5,3 ',5 '-tetracarbonsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butyiester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochloπd, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid1 library according to general working procedure B from biphenyl-3, 5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, leucine t-butyl ester hydrochloride, isoleucine -t-butyl ester hydrochloride, Proline t-butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine t-butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine t-butyl ester hydrochloride, N'-tritylhistidine t-butyl ester hydrochloride , Ot-butylserine-t-butyl ester hydrochloride, Ot-butylthreonine-t-butyl ester, asparagine-t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine-t-butyl ester hydrochloride, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride, aspartic acid-di-t-butyl ester hydrochloride and ß-alanine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t- butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t- butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t- butyiester HydrochloridLibrary according to general procedure B from biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester, asparagine-t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine t-butyl ester hydrochloride , Ot-butyltyrosine-t-butyl ester hydrochloride, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid-di-t-butyl ester hydrochloride, aspartic acid-di-t-butyl ester hydrochloride and ß-alanine-t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t- Boc-iysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t- butylester HydrochloridLibrary according to general method B from biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, leucine t-butyl ester hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine-t-butyl ester, N-ε-t-Boc-iysine-t-butyl ester hydrochloride, N'-tritylhistidine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine-t- butyl ester and asparagine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, leucine t-butyl ester hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester and asparagine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyi-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3 ,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butyiester Hydrochlorid und N'-Tritylhistidin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from biphenyi-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, leucine t-butyl ester hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, Proline t-butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine t-butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine t-butyl ester hydrochloride and N'-tritylhistidine t-butyl ester hydrochloride
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Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, O-t-butylserine-t-butyl ester hydrochloride, O-t-butylthreonine-t-butyl ester, asparagine-t-butyl ester hydrochloride and phenylalanine-t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general working procedure B from biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester, asparagine-t-butyl ester hydrochloride and ot-butyltyrosine-t- butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, O-t-butylthreonine t-butyl ester, aspartic t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine t-butyl ester hydrochloride and tryptophan t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, aspartic t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine t-butyl ester hydrochloride, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, Nc,-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N- '-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid-di-t-butyl ester hydrochloride, aspartic acid-di-t-butyl ester hydrochloride and ß-alanine-t -butyl ester hydrochloride Library according to general procedure B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxyphenylethynyl) isophthalic acid, glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, leucine t-butyl ester Hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, N c, -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine t-butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine t-butyl ester hydrochloride , N- '-tritylhistidine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butylserine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine-t-butyl ester, aspartic t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine-t-butyl ester Hydrochloride, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid-di-t-butyl ester hydrochloride, aspartic acid-di-t-butyl ester hydrochloride and ß-alanine-t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyI)- isopthalsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general working method B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxy-phenylethynyl) isophthalic acid, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester, asparagine-t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine t-butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine-t-butyl ester hydrochloride, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride, aspartic acid di-t-butyl ester hydrochloride and ß-alanine-t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general working method B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxy-phenylethynyl) isophthalic acid, leucine t-butyl ester hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, N G -4- Methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine-t-butyl ester, N-ε-t-boc-lysine-t-butyl ester hydrochloride, N'-tritylhistidine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot Butylthreonine t-butyl ester and asparagine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid und N'-Tritylhistidin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxyphenylethynyl) isophthalic acid, glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, leucine t-butyl ester Hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester and asparagine t-butyl ester hydrochloride Library according to general procedure B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxyphenylethynyl) isophthalic acid, glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, leucine t-butyl ester Hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, N ° -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine t-butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine t-butyl ester hydrochloride and N'-tritylhistidine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester HydrochloridLibrary according to general working method B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxy-phenylethynyl) isophthalic acid, glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, N G -4- Methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine-t-butyl ester, N-ε-t-boc-lysine-t-butyl ester hydrochloride, N'-tritylhistidine-t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine t-butyl ester hydrochloride and tryptophan t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general working method B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxy-phenylethynyl) isophthalic acid, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester, asparagine-t-butyl ester hydrochloride and phenylalanine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general working method B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxy-phenylethynyl) isophthalic acid, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester, asparagine-t-butyl ester hydrochloride and ot Butyltyrosine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsäure, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from 5- [2- (3 ', 5'-bis-carboxyphenyl) ethenylj-isophthalic acid, ot-butylthreonine t-butyl ester, aspartic t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine t-butyl ester hydrochloride and tryptophan t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsaure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxy-phenylethynyl) isophthalic acid, aspartic t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine t-butyl ester hydrochloride, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid di-t -butyl ester hydrochloride Library according to general procedure B from 5- (3 ', 5'-bis-carboxy-phenylethynyl) isophthalic acid, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid-di-t-butyl ester hydrochloride, aspartic acid-di-t-butyl ester hydrochloride and ß Alanine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsaure und Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from 5- [2- (3 ', 5'-bis-carboxyphenyl) ethenylj-isophthalic acid and glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, Leucine t-butyl ester hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, N ° -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine t-butyl ester, N-ε-t-Boc-lysine t-butyl ester hydrochloride, N'-tritylhistidine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester, aspartic t-butyl ester hydrochloride, phenylalanine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine t-butyl ester hydrochloride, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride, aspartic acid di-t-butyl ester hydrochloride and ß-alanine t-butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isopthalsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonm-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general procedure B from 5- [2- (3 ', 5'-bis-carboxyphenyl) ethenyl] isophthalic acid, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonm-t-butyl ester, asparagine-t -butyl ester hydrochloride, phenylalanine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butyltyrosine-t-butyl ester hydrochloride, tryptophan-t-butyl ester hydrochloride, glutamic acid-di-t-butyl ester hydrochloride, aspartic acid-di-t-butyl ester hydrochloride and ß-alanine-t -butyl ester hydrochloride
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsaure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, Ns-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester HydrochloridLibrary according to general working method B from 5- [2- (3 ', 5'-bis-carboxyphenyl) ethenylj-isophthalic acid, leucine t-butyl ester hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine-t-butyl ester, N-ε-t-boc-lysine-t-butyl ester hydrochloride, N s -tritylhistidine-t-butyl ester hydrochloride, ot-butylserine-t- butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester and asparagine t-butyl ester hydrochloride Library according to general procedure B from 5- [2- (3 ', 5'-bis-carboxyphenyl) ethenylj-isophthalic acid, glycine t-butyl ester hydrochloride, alanine t-butyl ester hydrochloride, valine t-butyl ester hydrochloride, Leucine t-butyl ester hydrochloride, isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline t-butyl ester hydrochloride, ot-butylserine t-butyl ester hydrochloride, ot-butylthreonine t-butyl ester and asparagine t-butyl ester hydrochloride
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2- { 3-[2-( 1 H-Indol-3-yl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-( 1 H-indol-3 -yl)- 1 -carboxy- ethylcarbamoyl]-5-( 1 -carboxy-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino} -4- methyl-pentansaure2- {3- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-carboxyethylcarbamoyl] -5- [3- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-carboxyethylcarbamoyl ] -5- (1-carboxy-3-methylbutylcarbamoyl) benzyl] benzoylamino} -4- methylpentane acid
2-[3-[3-[2-(lH-Indol-3-yl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-( l-carboxy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-4- methyl-pentansaure2- [3- [3- [2- (lH-indol-3-yl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -5- (l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l- carboxy-3-methyl-butylcarbamoyl) benzoylamino] -4-methyl-pentanoic acid
2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(lH-indol-3-yl)-l- carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]- benzoylamino}-4-methyl-pentansäure2- {3- [2- (4-Hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -5- [3- [2- (lH-indol-3-yl) -l- carboxy-ethylcarbamoyl] -5- (l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) benzyl] - benzoylamino} -4-methyl-pentanoic acid
2- { 3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-( 1 -carboxy-2-methyl- butylcarbamoyl)-5-( 1 -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino } -3- methyl-pentansäure2- {3- [2- (4-Hydroxyphenyl) -1-carboxyethylcarbamoyl] -5- [3- (1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl) -5- (1-carboxy-2-phenyl -ethylcarbamoyl) -benzyl] -benzoylamino} -3-methyl-pentanoic acid
2-{3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzylJ-5-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l- carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-methyl-pentansaure2- {3- [3,5-bis- (l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzylJ-5- [2- (4-hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -benzoylamino} -3 methyl pentane acid
2-{3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]- benzoylamino}-3-methyl-pentansäure2- {3- [3- [2- (4-Hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -5- (l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzyl] -5- [2- (1st H-imidazol-4-yl) -1-carboxyethylcarbamoyl] - benzoylamino} -3-methylpentanoic acid
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- 5-[(l-acetyl-3-methyl-butyl)-amide] 5'-[( 1 -benzyl-2- oxo-propyl)-amide] 3'- { [ 1 -(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide } 3- { [ 1 -( 1 H-indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propyl]-amide }Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid 5 - [(1-acetyl-3-methylbutyl) amide] 5' - [(1-benzyl-2-oxo-propyl) amide] 3 '- {[1 - (4-hydroxy-benzyl) -2-oxo-propyl] -amide} 3- {[1 - (1 H-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propyl] -amide}
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- 5-[(l-acetyl-3-methyl-butyl)-amide] 5'-[(l-benzyl-2- oxo-propyl)-amide] 3,3'-bis-{[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propyi]-amide}Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid 5 - [(l-acetyl-3-methylbutyl) amide] 5' - [(l-benzyl-2-oxo-propyl) amide] 3 , 3'-bis - {[l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propyi] -amide}
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- 5-[(l-benzyl-2-oxo-propyl)-amide] 5'-{[l-(4- hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide} 3,3'-bis-{[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylj-amide}Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid 5 - [(l-benzyl-2-oxo-propyl) -amide] 5' - {[l- (4-hydroxy-benzyl) -2-oxo propyl] -amides} 3,3'-bis - {[l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylj-amide}
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsäure- 3'-[(l-acetyl-2-methyl-butyl)-amide] 3-[(l-benzyl-2- oxo-propyl)-amide] 5-{ [ 1 -(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide} 5'-{ [ 1 -( 1 H- imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-propyl]-amide}Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid 3' - [(l-acetyl-2-methyl-butyl) -amide] 3 - [(l-benzyl-2-oxo-propyl) -amide] 5 - {[1 - (4-hydroxy-benzyl) -2-oxo-propyl] -amide} 5 '- {[1 - (1 H-imidazol-4-ylmethyl) -2-oxo-propyl] -amide}
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- 3'-[(l-acetyl-2-methyl-butyl)-amide] 5'-[(l-benzyl-2- oxo-propyl)-amide] 3,5-bis-{ [ 1 -(4-hydroxy-benzyI)-2-oxo-propyl]-amide} Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsäure- 3,5'-bis-[(l-benzyl-2-oxo-propyl)-amide] 5-{[l-(4- hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide } 3'- { [ 1 -( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-propyl]- amide}Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid 3' - [(l-acetyl-2-methylbutyl) amide] 5 '- [(l-benzyl-2-oxo-propyl) amide] 3,5-bis- {[1 - (4-hydroxy-benzyl) -2-oxo-propyl] -amide} Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid 3,5'-bis - [(l-benzyl-2-oxo-propyl) -amide] 5 - {[l- (4-hydroxy-benzyl) - 2-oxo-propyl] -amides} 3'- {[1 - (1 H-imidazol-4-ylmethyl) -2-oxo-propyl] amides}
4-{3-[3,5-Bis-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyI)-phenylethynyl]-5-[l-(lH-indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansäure4- {3- [3,5-bis- (l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyI) phenylethynyl] -5- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] benzoylamino } -5-oxo-hexanoic acid
4-{3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[3,5-bis-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)- phenylethynyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansaure4- {3- (l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- [3,5-bis- (l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) phenylethynyl] benzoylamino} -5-oxo-hexanoic acid
4-(3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{ 3,5-bis-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-benzoyIamino)-5-oxo-hexansäure4- (3- (1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- {3,5-bis- [1 - (1 H -indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] phenylethynyl} - benzoyIamino) -5-oxo-hexanoic acid
4-{3-{3,5-Bis-[l -(lH-indol-3-ylmethyI)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-5-[l- (lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansaure4- {3- {3,5-bis- [l - (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -phenylethynyl} -5- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) - 2-oxo-propylcarbamoyl] benzoylamino} -5-oxo-hexanoic acid
3-(3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- { 3 -( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[ 1 - ( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenylethynyl } -benzoylamino)-4-oxo- pentansaure3- (3- (1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- {3 - (1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- [1 - (1 H -indol-3-ylmethyl) - 2-oxo-propylcarbamoyl] -phenylethynyl} -benzoylamino) -4-oxopentanoic acid
3-(3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{3,5-bis-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-benzoylamino)-4-oxo-pentansaure3- (3- (l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- {3,5-bis- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] phenylethynyl} benzoylamino ) -4-oxo-pentane acid
4-[3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2-{3-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- [ 1 -(2-carboxy-ethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenyl } -ethenyl)-benzoylamino]-5-oxo- hexansaure4- [3- (l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- (2- {3- (l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- [1 - (2-carboxy-ethyl) - 2-oxo-propylcarbamoyl] phenyl} ethenyl) benzoylamino] -5-oxohexanoic acid
4-(3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{2-[3-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- (l-carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethenyl}-benzoylamino)-5-oxo- hexansaure 4-[3-( 1 -BenzyI-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2- { 3 -[ 1 -(2-carboxy-ethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-5-[ 1 -( 1 H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenyl } -ethenyl)- benzoylamino]-5-oxo-hexansaure4- (3- (l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- {2- [3- (l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- (l-carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -phenyl] -ethenyl} -benzoylamino) -5-oxo-hexanoic acid 4- [3- (1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- (2- {3 - [1 - (2-carboxy-ethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -5- [1 - (1 H-indole-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -phenyl} -ethenyl) - benzoylamino] -5-oxo-hexanoic acid
4-[3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2- { 3-( 1 -carboxymethyl-2-oxo- propylcarbamoyl)-5-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenyl } -ethenyl)- benzoylamino] - 5 -oxo- hexansäure 4-{3-(2-{3-[l-(2-Carboxy-ethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2- oxo-propylcarbamoyl]-phenyl } -ethenyl)-5-[ 1 -( 1 H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-benzoylamino } -5-oxo-hexansaure4- [3- (1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- (2- {3- (1-carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- [1 - (1 H-indole-3- ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -phenyl} -ethenyl) - benzoylamino] - 5-oxohexanoic acid 4- {3- (2- {3- [l- (2-carboxy-ethyl) -2-oxo propylcarbamoyl] -5- [l- (1H-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -phenyl} -ethenyl) -5- [1 - (1 H-indol-3-ylmethyl) -2-oxo - propylcarbamoyl] -benzoylamino} -5-oxo-hexanoic acid
3-(3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- { 2-[3-( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- ( 1 -carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethenyl } -benzoylamino)-4-oxo- pentansaure3- (3- (1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- {2- [3- (1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- (1-carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -phenyl] -ethenyl} -benzoylamino) -4-oxopentanoic acid
4-[3-(2-{3-(l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenyl}-ethyl)-5-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-5- oxo-hexansaure4- [3- (2- {3- (l-acetyl-3-methylbutylcarbamoyl) -5- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] phenyl} ethyl) -5- (l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) benzoylamino] -5- oxo-hexanoic acid
4-[3-(2- { 3-( 1 - Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoylj-phenyl } -ethyl)-5-( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-5- oxo-hexansaure4- [3- (2- {3- (1 - acetyl-3-methylbutylcarbamoyl) -5- [1 - (1H-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoylj-phenyl} ethyl) -5- (1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) benzoylamino] -5- oxo-hexanoic acid
4-{ 3-(2-{ 3-( 1 -Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenyl}-ethyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]- benzoylamino } -5-oxo-hexansaure4- {3- (2- {3- (1-Acetyl-3-methylbutylcarbamoyl) -5- [1 - (1H-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] phenyl} ethyl ) -5- [l- (1H-Indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] - benzoylamino} -5-oxo-hexanoic acid
4-(3-[l-(lH-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-{2-[3-[l-(lH-indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-(l-isopropyi-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]- ethyl } -benzoylamino)-5-oxo-hexansäure 73 3-[3-(2-{3-(l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoylj-phenyl }-ethyl)-5-( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-4- oxo-pentansaure4- (3- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -5- {2- [3- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo propylcarbamoyl] -5- (1-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl) phenyl] ethyl} benzoylamino) -5-oxo-hexanoic acid 73 3- [3- (2- {3- (l-acetyl-3-methylbutylcarbamoyl) -5- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoylj-phenyl} ethyl) -5- (1-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) benzoylamino] -4- oxo-pentanoic acid
74 3-(3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{2-[3-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-5-( 1 -isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethyl }-benzoylamino)- 4-oxo-pentansaure74 3- (3- (l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- {2- [3- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -5- (1 -isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -phenyl] -ethyl} -benzoylamino) - 4-oxo-pentanoic acid
75 4-[3-{3-( l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenoxy}-5-(l-benzyl-2-oxo-propyIcarbamoyl)-benzoylamino]-5-oxo- hexansaure75 4- [3- {3- (l-Acetyl-3-methylbutylcarbamoyl) -5- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] phenoxy} -5- (l -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -benzoylamino] -5-oxo-hexanoic acid
76 3-[3-{3-(l-Acetyi-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-benzoyl}-5-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-4-oxo- pentansaure76 3- [3- {3- (l-Acetyi-3-methylbutylcarbamoyl) -5- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] benzoyl} -5- (l -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -benzoylamino] -4-oxopentanoic acid
77 3-{3-{3-(l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenylsulfanyl}-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]- benzoylamino } -4-oxo-pentansaure77 3- {3- {3- (l-Acetyl-3-methylbutylcarbamoyl) -5- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] phenylsulfanyl} -5- [l - (1H-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] - benzoylamino} -4-oxo-pentanoic acid
78 3- { 3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[3-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-5-(l-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenylsulfιnyl]- benzoylamino } -4-oxo-pentansaure78 3- {3- (1-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -5- [3- [1 - (1H-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -5- (l-isopropyl -2-oxo-propylcarbamoyl) -phenylsulfionyl] - benzoylamino} -4-oxo-pentanoic acid
79 3-[3-{3-(l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoylj-phenylsulfonyl } -5-( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]- 4-oxo-pentansaure79 3- [3- {3- (l-acetyl-3-methylbutylcarbamoyl) -5- [l- (lH-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoylj-phenylsulfonyl} -5- (1 - benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl) benzoylamino] - 4-oxo-pentanoic acid
80 4-(3 - [ 1 -( 1 H-Indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5 - { [3 - [ 1 -( 1 H-indol-3 -ylmethyl)- 2-oxo-propylcarbamoyl]-5-(l-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-phenyl- phosphinoyl } -benzoylamino)-5-oxo-hexansaure 81 2-[3-[3,5-Bis-( 1 -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-( 1 -carboxy -2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsaure80 4- (3 - [1 - (1 H-indole-3 -ylmethyl) -2-oxo-propylcarbamoyl] -5 - {[3 - [1 - (1 H-indole-3 -ylmethyl) - 2-oxo -propylcarbamoyl] -5- (l-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl) -phenyl] -phenyl-phosphinoyl} -benzoylamino) -5-oxo-hexanoic acid 81 2- [3- [3,5-bis- (1-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (1-carboxy -2-phenylethylcarbamoyl) benzoylamino] -3- (4- hydroxy-phenyl) propionic acid
82 3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[3-[3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l- carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- benzoylaminoj-propionsaure82 3- (4-hydroxy-phenyl) -2- [3- [3- [2- (4-hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -5- (l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzyl] -5- (l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzoylaminoj-propionic acid
83 2-{3-[3,5-Bis-(l -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5 -[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 - carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsaure83 2- {3- [3,5-bis- (l-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5 - [2- (4-hydroxyphenyl) -1 - carboxyethylcarbamoyl] benzoylamino} -3- (4-hydroxyphenyl) propionic acid
84 3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-{3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2- (4-hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-( 1 -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- benzylj-benzoylamino } -propionsaure84 3- (4-Hydroxyphenyl) -2- {3- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-carboxyethylcarbamoyl] -5- [3- [2- (4-hydroxyphenyl) - 1-carboxy-ethylcarbamoyl] -5- (1-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzylj-benzoylamino} -propionic acid
85 2-[3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l -carboxy -2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure85 2- [3- [3,5-bis- (l-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l-carboxy -2-phenylethylcarbamoyl) benzoylamino] -3-methylpentane acid
86 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-( 1 -carboxy -2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3- methyl-pentansaure86 2- [3- [3- [2- (4-Hydroxyphenyl) -1-carboxyethylcarbamoyl] -5- (1-carboxy -2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l-carboxy -2-phenyl-ethylcarbamoyl) benzoylamino] -3-methyl-pentanoic acid
87 2-[3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-(l-carboxy- 2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure87 2- [3- {3,5-bis- [2- (4-hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -benzyl} -5- (l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzoylamino] -3-methyl-pentanoic acid
88 2-[3-[3-( 1 -Carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-5-( 1 -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- benzyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylammo]-3-methyl-pentansaure88 2- [3- [3- (1-Carboxy-2-methylbutylcarbamoyl) -5- (1-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl ) -benzoylammo] -3-methyl-pentanoic acid
89 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l - carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]- benzoylamino } -3 -methyl-pentansaure89 2- {3- [2- (4-Hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -5- [3- [2- (4-hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -5- ( l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzyl] - benzoylamino} -3-methyl-pentanoic acid
90 2- { 3 - { 3 , 5 -Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl] -benzyl } -5 - [2-(4- hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamιno } -3-methyl-pentansaure90 2- {3 - {3, 5 -Bis- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-carboxyethylcarbamoyl] benzyl} -5 - [2- (4-hydroxyphenyl) -1-carboxy -ethylcarbamoyl] -benzoylamιno} -3-methyl-pentanoic acid
91 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)- l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-(l -carboxy -2-methyl- butylcarbamoyl)-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino}-3- methyl-pentansaure91 2- {3- [2- (4-Hydroxyphenyl) - l-carboxy-ethylcarbamoyl] -5- [3- (l-carboxy -2-methyl-butylcarbamoyl) -5- (l-carboxy-2- phenyl-ethylcarbamoyl) -benzyl] -benzoylamino} -3-methyl-pentanoic acid
92 2- { 3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 - carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]- benzoylamino} -3 -methyl-pentansaure92 2- {3- [2- (4-Hydroxyphenyl) -1-carboxyethylcarbamoyl] -5- [3- [2- (4-hydroxyphenyl) -1 - carboxyethylcarbamoyl] -5- ( l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl) benzyl] - benzoylamino} -3-methyl-pentanoic acid
93 2-[3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-methyl- butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure93 2- [3- [3,5-bis- (l-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl] -5- (l-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl) benzoylamino] -3-methylpentane acid
94 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethyicarbamoyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3- methyl-pentansaure94 2- [3- [3- [2- (4-Hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethyicarbamoyl] -5- (l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzyl] -5- (l-carboxy -2-methyl-butylcarbamoyl) benzoylamino] -3-methyl-pentanoic acid
95 2-[3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-(l-carboxy- 2-methyl-butyIcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure95 2- [3- {3,5-bis- [2- (4-hydroxy-phenyl) -l-carboxy-ethylcarbamoyl] -benzyl} -5- (l-carboxy-2-methyl-butyIcarbamoyl) -benzoylamino] -3-methyl-pentanoic acid
96 2-{3-(l-Carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-5-[3-( l-carboxy-2-methyi-butylcarbamoyl)- 5-(l -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino}-3-methyl-pentansaure96 2- {3- (l-Carboxy-2-methylbutylcarbamoyl) -5- [3- (l-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl) -5- (l-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl) benzyl ] -benzoylamino} -3-methyl-pentanoic acid
97 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carb'oxy-ethylcarbamoyl]-5-(l -carboxy -2-methyI- butylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3- methyl-pentansaure97 2- [3- [3- [2- (4-Hydroxy-phenyl) -l-carb ' oxy-ethylcarbamoyl] -5- (l-carboxy -2-methyl-butylcarbamoyl) -benzyl] -5- (l -carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl) -benzoylamino] -3-methyl-pentanoic acid
98 2-[3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-methyl- butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure 98 2- [3- [3,5-bis (l-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl) benzyl] -5- (l-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl) benzoylamino] -3-methylpentanoic acid
Beispiel 80Example 80
Der ELISA Test der verwendet wurde, um die Fähigkeit der Substanzen und Bibliotheken den uPA Rezeptor zu blockieren ist beschrieben in P Rettenerger et al. Biol. Chem. Hoppe- Seyler 376, 1995, 587-594 Ein alternativer Test findet sich in Behrendt et al. Meth. Enzymol. 233, 1993, 207-222The ELISA test used to block the ability of the substances and libraries to block the uPA receptor is described in P. Rettenerger et al. Biol. Chem. Hoppe- Seyler 376, 1995, 587-594 An alternative test can be found in Behrendt et al. Meth. Enzymol. 233, 1993, 207-222
ELISA-Test. Hemmung der Bindung humaner Urokinase (uPA) an ihren spezifischen Rezeptor (uPAR) Der Assay wird in 96 well Mikrotiterplatten unter Verwendung der folgenden Losungen durchgeführtELISA test. Inhibition of the binding of human urokinase (uPA) to its specific receptor (uPAR) The assay is carried out in 96-well microtiter plates using the following solutions
Waschpuffer PBS-Puffer (ohne Mg2+ Ca2+) +0 05% Tween, uPAR Losung 100 ng/ml (10 ng/well)Wash buffer PBS buffer (without Mg 2+ Ca 2+ ) +0 05% Tween, uPAR solution 100 ng / ml (10 ng / well)
Blocking Losung 2% Magermilchpulver (MERCK) im Waschpuffer Inkubationspuffer 0 5% Magermilchpulver in PBS uPA Losung 10 ng/well Detektionslosungen (per Mikrotiterplatte)Blocking solution 2% skimmed milk powder (MERCK) in the wash buffer Incubation buffer 0 5% skimmed milk powder in PBS uPA solution 10 ng / well detection solutions (per microtiter plate)
(1) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7 5 + 0 10% Tween 80) + 1 5 ml (10 μg) Plasminogen in aqua bidest(1) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7 5 + 0 10% Tween 80) + 1 5 ml (10 μg) plasminogen in aqua bidist
(2) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7 5 + 0 10% Tween 80) + 1 5 ml (7 5 mg) Chromozyme PL in aqua bidest(2) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7 5 + 0 10% Tween 80) + 1 5 ml (7 5 mg) Chromozyme PL in aqua bidest
Die Detektionslosung muß standig gerührt werdenThe detection solution must be constantly stirred
Die Testsubstanzen werden in DMSO gelost Im Testsystem werden sie bis zu einer Konzentration von 10 mM verwendet Die Verdünnung erfolgt mit PBS Es werden drei Kontrollen durchgeführt a) PositivKontrolle mit 2 % DMSO in PBS b) Negativkontrolle Assay mit und ohne Rezeptor c) Inhibitionskontrolle Inhibition (IC95 bei 0.25 mg/ml) mit Dextransulfat (MW = 500 000) Die Inkubation wird ausgeführt wie folgt:The test substances are dissolved in DMSO. In the test system they are used up to a concentration of 10 mM. The dilution is carried out with PBS. Three controls are carried out a) Positive control with 2% DMSO in PBS b) Negative control assay with and without receptor c) Inhibition control Inhibition ( IC95 at 0.25 mg / ml) with dextran sulfate (MW = 500,000) The incubation is carried out as follows:
Jede well wird mit 10 ng uPAR für eine Stunde bei Raumtemperatur (RT) inkubiert und anschliessend einmal gewaschen. Danach wird jede well bei 37°C eine halbe Stunde mit 200 μl/well Blockierlössung inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wird Test- bzw. Kontrollsubstanz zugegeben ( 50 μl/well inkubiert für 15 Min. bei RT). Weitere 50 μl uPA Lösung (10 ng im Inkubationspuffer) werden zugegeben. Nach einer Stunde bei RT wird dreimal gewaschen.Each well is incubated with 10 ng uPAR for one hour at room temperature (RT) and then washed once. Then each well is incubated at 37 ° C for half an hour with 200 μl / well blocking solution. After washing three times, test or control substance is added (50 μl / well incubated for 15 min at RT). A further 50 μl of uPA solution (10 ng in the incubation buffer) are added. After one hour at RT, it is washed three times.
Zur Detektion wird folgendermaßen vorgegangen:The detection procedure is as follows:
Es wird mit 70 μl jeder der beiden Lösungen (1) und (2) bei RT inkubiert. Nach 20 Min Wird eine Gelbfärbung sichtbar (die Positivkontrolle erreicht eine Extinktion von 1 nach 40 Min ).It is incubated with 70 μl of each of the two solutions (1) and (2) at RT. After 20 min a yellow color becomes visible (the positive control reaches an extinction of 1 after 40 min).
Die Detektion wird bei 405 nm (Referenz 490 nm ) mit einem Dynatech MR 7000 ELISA reader vorgenommen.The detection is carried out at 405 nm (reference 490 nm) with a Dynatech MR 7000 ELISA reader.
Prozent Inhibition werden mit folgender Formel berechnetPercent inhibition is calculated using the following formula
% Inhibition = 100-100*(Extinktion (Test) - (Extinktion (Neg. Kontr. )/(Extinktion (Pos. Kontr.) - Extinktion (Neg. Kontr.))% Inhibition = 100-100 * (extinction (test) - (extinction (neg. Contr.) / (Extinction (pos. Contr.) - extinction (neg. Contr.))
Die Ergebnisse einiger in den Beispielen beschriebenen Bibliotheken und Einzelsubstanzen im ELISA Test finden sich in der folgenden TabelleThe results of some libraries and individual substances described in the examples in the ELISA test can be found in the following table
Beispiel IC50 (mM)Example IC50 (mM)
1 7.371 7.37
2 9.832 9.83
3 17.93 September 17
4 15.34 15.3
5 28.65 28.6
6 11.56 11.5
7 18.57 18.5
8 5.438 5.43
9 46.1 10 10.49 46.1 10 10.4
11 38.911 38.9
12 12.612 12.6
13 9.2513 9.25
14 65.214 65.2
15 11.315 11.3
16 15.316 15.3
17 3.017 3.0
18 3.118 3.1
19 3.219 3.2
20 3.120 3.1
21 2.821 2.8
22 3.422 3.4
23 3.123 3.1
24 2.724 2.7
25 8.625 8.6
26 5126 51
27 1227 12
28 1428 14
29 1029 10
30 1930 19
31 7.031 7.0
32 2132 21
33 4433 44
34 9.034 9.0
35 1035 10
36 3236 32
37 4537 45
38 1238 12
39 22 39 22

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)1. Use of a compound of formula (I)
wobei Xwhere X
eine Bindung, eine gerade oder ver.zweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1-9 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrfach Hydroxy- oder Ci-Cβ-Alkoxy- substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxylgruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phosphonylgruppe sein kann.a bond, a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain with 1-9 carbon atoms, which can be substituted one or more times by hydroxy or Ci-Cβ-alkoxy, an oxirane ring, an oxygen atom, a carbonyl group, a sulfur atom, a sulfoxyl group, a sulfonyl group, an unsubstituted or substituted nitrogen atom, a phosphorus atom, a phosphorus oxy group, a phosphonyl group.
Ri. R2, R und jRj können einzeln und unabhängig voneinander durch folgende StrukturenRi. R 2 , R and jRj can be individually and independently of one another by the following structures
(II) , J s_. (III) , (IV) symbolisiert werden, (II), J s_. (III), (IV) are symbolized,
wobei R5 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, Cι-C6 Alkyl;where R 5 is hydrogen, benzyl, phenyl, -CC 6 alkyl;
R« Wasserstoff, ein gerader, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach Hydroxy- oder Ci-d-Alkoxy-, substituiert sein kann, Hydroxyl-, d- Ce-Alkoxy-Ci-Cβ-alkyl-, Formyl-, d-C6- Alkylcarbonyl, Carboxyl-, Carboxy-Ci- Cβ-alkyl bedeutet.R «is hydrogen, a straight, branched or cyclic saturated or unsaturated aliphatic radical with 1-9 carbon atoms, the one or can be substituted multiple times hydroxy or Ci-d-alkoxy, hydroxyl, d-Ce alkoxy-Ci-Cβ-alkyl, formyl, dC 6 - alkylcarbonyl, carboxyl, carboxy-Ci-Cβ-alkyl means .
R7 und Rs können einzeln und unabhängig voneinander Wasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach unabhängig voneinander Hydroxy-, Amino-, Thio-, Ci-d-Alkoxy-, Ci-Cβ-Alkylamino-, Di-Crd-Alkylamino-, d-d- Alkylmercapto-, Ci-d-AIkylsulfinyl-, d-d-Alkylsufonyl-, C2-d- Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C -d-Alkenylmercapto-, C -C6-Alkinyloxy-, C -C6-R 7 and Rs can individually and independently of one another hydrogen, a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-9 carbon atoms, the one or more independently of one another hydroxy, amino, thio, Ci-d-alkoxy, Ci -Cβ-alkylamino-, di-Crd-alkylamino-, dd- alkylmercapto-, Ci-d-alkylsulfinyl-, dd-alkylsufonyl-, C 2 -d- alkenyl-, C 2 -C 6 - alkynyl-, C 2 - C 6 -alkenoxy-, C -d-alkenylmercapto-, C -C6-alkynyloxy-, C -C 6 -
Alkinylmercapto-, C ι -C6- Alkylcarbonylamino-, C i -d- Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Ci-d-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-d-Alkoxycarbonyl-, d-d- Alkenyloxycarbonyl-, Ci-d- Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- d-d-alkyl-, d-d- Alkyloxycarbonyl-d-d-alkyl-, C -C6-Alkenyloxycarbonyl- Ci-d-alkyl-, d-d- Alkinyloxycarbonyl- Ci-d-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-,Alkynylmercapto-, C ι -C6- alkylcarbonylamino-, C i -d- alkylaminocarbonyl-, formyl-, Ci-d-alkylcarbonyl-, carboxyl-, Ci-d-alkoxycarbonyl-, dd- alkenyloxycarbonyl-, Ci-d- alkynyloxycarbonyl- , Carboxy-dd-alkyl-, dd- alkyloxycarbonyl-dd-alkyl-, C -C 6 -alkenyloxycarbonyl- Ci-d-alkyl-, dd- alkynyloxycarbonyl- Ci-d-alkyl-, benzyloxy-, phenylmercapto-, phenyloxy- ,
Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- substituiert sein kann,Nitro, cyano, halogen, trifluoromethyl, azido, formylamino or phenyl can be substituted,
eine d-d-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylamino-, Di-d-d-Alkylamino-, d-d- Alkylmercapto-, C|-C6-Alkylsulfinyl-, d-d-Alkylsufonyl-, C -d-.Alkenyl-, C2- d-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, d-d-Alkenylmercapto-, C2-d-Alkinyloxy-, C2- Cö-Alkinylmercapto-, Ci-d-Alkylcarbonylamino-, Ci-d-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, d-d- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-d-Alkoxycarbonyl-, d-d- Alkenyloxycarbonyl-, d-d- Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci-d-alkyl-, d-d- Alkyloxycarbonyl-Ci-Cδ-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Cι-C6-alkyl-, C2-d-a dd-alkoxy, Cι-C 6 alkylamino, di-dd-alkylamino, dd-alkyl mercapto, C | -C 6 alkylsulfinyl, dd-alkylsufonyl, C -d. alkenyl, C 2 - D-alkynyl-, C 2 -C6-alkenyloxy-, dd-alkenylmercapto-, C 2 -d-alkynyloxy-, C 2 - C ö -alkynylmercapto-, Ci-d-alkylcarbonylamino-, Ci-d-alkylaminocarbonyl-, Formyl, dd-alkylcarbonyl, carboxyl, Ci-d-alkoxycarbonyl, dd-alkenyloxycarbonyl, dd-alkynyloxycarbonyl, carboxy-Ci-d-alkyl, dd-alkyloxycarbonyl-Ci-C δ- alkyl-, C 2 -C 6 -Alkenyloxycarbonyl- -C-C 6 -alkyl-, C 2 -d-
Alkinyloxycarbonyl- C i -d-alkylgruppe,Alkynyloxycarbonyl-C i -d-alkyl group,
Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig voneinander durch Hydroxy-, Amino-, Thio-, Ci-d-Alkoxy-, Ct-d-Alkyiamino-, Di-Ci-d- Alkylamino-, d-d-Alkylmercapto-, Ci-d-Alkylsulfinyl-, Ci-Ce-Alkylsufonyl-, d-d-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-d-Alkenylmercapto-, C2-d-Alkinyloxy-, C2-C6-Alkinylmercapto-, Ci-d-Alkylcarbonylamino-, d-d- Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Ci-d- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-d-Alkoxy- carbonyl-, Ci-d-Alkenyloxycarbonyl-, Ci-d- Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci- d-alkyl-, Crd-Alkyloxycarbonyl-Crd-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- d- Cβ-alkyl-, C2-d-AlkinyloxycarbonyI- Ci-d-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-,Phenyl, which optionally one or more independently of one another by hydroxy, amino, thio, Ci-d-alkoxy, Ct-d-alkyiamino, di-Ci-d-alkylamino, dd-alkylmercapto, Ci-d -Alkylsulfinyl-, Ci-Ce-alkylsufonyl-, dd-alkenyl-, C 2 -C6-alkynyl-, C 2 -C 6 -alkenyloxy-, C 2 -d-alkenylmercapto-, C 2 -d-alkynyloxy-, C 2 -C 6 -alkynylmercapto-, Ci-d-alkylcarbonylamino-, dd- alkylaminocarbonyl-, formyl-, Ci-d- alkylcarbonyl-, carboxyl-, Ci-d-alkoxycarbonyl- , Ci-d-alkenyloxycarbonyl-, Ci-d-alkynyloxycarbonyl-, carboxy- Ci-d-alkyl-, Crd-alkyloxycarbonyl-Crd-alkyl-, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl- d- Cβ-alkyl-, C 2 -d-alkynyloxycarbonyl, Ci-d-alkyl, benzyloxy, phenylmercapto,
Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formyiamino-, Carboxy- oder Phenyl- substituiert sein kann,Phenyloxy, nitro, cyano, halogen, trifluoromethyl, azido, formyiamino, carboxy or phenyl may be substituted,
einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C- Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, bedeuten,can represent a carbocyclic mono-, bi- or tricyclic radical with 7-15 C atoms or a heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring system, where the unsaturated or aromatic carbo- and heterocycles can be partially or completely hydrogenated,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträglichen Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen derand their tautomers, enantiomers, diastereomers and physiologically tolerable salts or esters and substances which in vivo to compounds of
Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden, zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die als Urokinase Rezeptor Antagonisten wirken.Formula I are hydrolyzed or metabolized to produce pharmaceutical compositions which act as urokinase receptor antagonists.
2 Verwendung nach Anspruch 1 von einer Verbindung nach Anspruch 1 , in der X eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, das Benzyl, Phenyl, oder d-d- Alkyl substituiert sein kann, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethenylen-1,2- diylgruppe, eine Propenylen-l,3-diylgruppe, eine Ethinylengruppe, eine Propinylen-l,3-diylgruppe, Oxiran-2.3-diyl, 1,2-Dihydroxyethyliden, 1,2-Di-Cι- d-alkoxyethyliden bedeutet.2 Use according to claim 1 of a compound according to claim 1, in which X is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, which may be substituted by benzyl, phenyl, or dd-alkyl, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a Ethenylene-1,2-diyl group, a propenylene-1,3-diyl group, an ethynylene group, a propynylene-1,3-diyl group, oxirane-2,3-diyl, 1,2-dihydroxyethylidene, 1,2-di-Cι- d -alkoxyethylidene means.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 in denen Rj, R2, R3 und R4 einzeln und unabhängig voneinander die Formel laben können,3. Use according to claim 1 of compounds according to one of claims 1 or 2 in which Rj, R 2 , R 3 and R 4 individually and independently of one another the formula can eat,
wobei R5 where R 5
Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, C,-d Alkyl,Hydrogen, benzyl, phenyl, C, -d alkyl,
R«R «
Wasserstoff, Hydroxymethyl, Formyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, sec-Butyloxycarbonyl, /er/-Butyloxycarbonyl,Hydrogen, hydroxymethyl, formyl, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, / er / butyloxycarbonyl,
R7 und R8 einzeln und unabhängig voneinanderR 7 and R 8 individually and independently of one another
die Reste am α-Kohlenstoffatom von Alanin, Asparagin, Asparaginsaure, Arginin, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Sarcosin, Chloro-Alanin, 2-Aminoisobuttersaure, 3-Aminoisobuttersäure, tert. -Leucin, Norvalin, 2-Amino-4-pentensaure, 2,3-Diaminopropionsäure, Norieucin, 2-Aminocaprylsäure, ß-Alanin, 3-Aminobuttersaure, 4- Aminobuttersaure, 5-Aminovaleriansäure, 7-Aminoheptansaure, 8- Aminocaprylsäure, 10-Aminodecansaure, 12-Aminododecansaure, O- (Carboxymethyl)-hydroxylamin, Homoserin, Canavinsulfat, Allothreonin, 4-the residues on the α-carbon atom of alanine, asparagine, aspartic acid, arginine, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, sarcosine, chlorosine -Alanin, 2-aminoisobutyric acid, 3-aminoisobutyric acid, tert. -Leucine, norvaline, 2-amino-4-pentenoic acid, 2,3-diaminopropionic acid, norieucine, 2-aminocaprylic acid, ß-alanine, 3-aminobutyric acid, 4-aminobutyric acid, 5-aminovaleric acid, 7-aminoheptanoic acid, 8-aminocaprylic acid, 10 -Aminodecanoic acid, 12-aminododecanoic acid, O- (carboxymethyl) -hydroxylamine, homoserine, canavan sulfate, allothreonine, 4-
Amino-3-hydroxy-buttersaure, 3-Hydroxy-norvalin, Statin, 4- Hydroxy-iysin, 5- Hydroxy-lysin, 1 -Amino- 1 -Cyclopropancarbonsaure, 1 -Amino- 1 - Cyclopentancarbonsaure, 1 -Amino- 1 -Cyclohexancarbonsaure, 5-Amino- 1,3- cyclohexadien-1 -carbonsaure, 2-Amino-norbornan-2-carbonsaure, 2- Azetidincarbonsaure, c.s-4-Hydroxy-prolin, /rα/7.5-4-Hydroxy-prolin, 3,4- Dehydo-prolin, Pipecolinsaure, Mimosin, 2,4-Diaminobuttersaure, Ornithin, 2- Methylornithin, N-ε-Methyl-lysin, N-Methyl-Asparaginsaure, 2-Methyl- glutaminsaure, 2-Amino-adipinsaure, 3-Amino-adipinsaure, Penicillamin, Homocystein, S-Methyl-cystein, Ethionin, S-Carboxymethyl-cystein,Amino-3-hydroxy-butyric acid, 3-hydroxy-norvaline, statin, 4-hydroxy-iysine, 5-hydroxy-lysine, 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid, 1-amino-1 - cyclopentane carboxylic acid, 1-amino-1 - Cyclohexane carboxylic acid, 5-amino-1,3-cyclohexadiene-1-carboxylic acid, 2-amino-norbornane-2-carboxylic acid, 2- Azetidinecarboxylic acid, cs-4-hydroxy-proline, /rα/7.5-4- hydroxy-proline, 3,4-dehydo-proline, pipecolinic acid, mimosine, 2,4-diaminobutyric acid, ornithine, 2-methylornithine, N-ε-methyl -lysine, N-methyl-aspartic acid, 2-methyl-glutamic acid, 2-amino-adipic acid, 3-amino-adipic acid, penicillamine, homocysteine, S-methyl-cysteine, ethionine, S-carboxymethyl-cysteine,
Phenyiglycin, N-Phenylglycin, N-(4-Hydroxyphenyl)glycin, Indolin-2- carbonsaure, 2-Methyl-phenylalanin, ß-Methyl-phenylalanin, Homophenylalanin, 2-Fluorophenylglycin, 2-Fluorophenylalanin, 3-Fluorophenylalanin, 4- Fluorophenylalanin, 4-Chlorophenylalanin, 4-Bromophenylalanin, 4- Iodophenylalanin, 3,5-Diiodo-thyronin, 3,3',5-Triiodo-thyronιn, Thyronin,Phenyiglycine, N-phenylglycine, N- (4-hydroxyphenyl) glycine, indoline-2-carboxylic acid, 2-methyl-phenylalanine, ß-methyl-phenylalanine, homophenylalanine, 2-fluorophenylglycine, 2-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 4-fluorophenyl , 4-chlorophenylalanine, 4-bromophenylalanine, 4-iodophenylalanine, 3,5-diiodothyronine, 3,3 ', 5-triiodothyronion, thyronine,
Thyroxin, 4-Hydroxyphenylglycin, Tyrosin, O-Methyl-tyrosin, 3-Fluorotyrosin, 3-Iodo-tyrosin, 3-Nitrotyrosin, 3,5-Diiodotyrosin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)- alanin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)-2-methyl-alanin, 2,4,5-Trihydroxyphenyl-alanin, 3-Amino-tyrosin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Nitro-phenylalanin, 3,5-Dinitro- tyrosin, α-Methyl-tyrosin, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin, 3-Thyroxine, 4-hydroxyphenylglycine, tyrosine, O-methyl-tyrosine, 3-fluorotyrosine, 3-iodo-tyrosine, 3-nitrotyrosine, 3,5-diiodotyrosine, 3- (3,4-dihydoxyphenyl) alanine, 3- (3rd , 4-dihydoxyphenyl) -2-methyl-alanine, 2,4,5-trihydroxyphenyl-alanine, 3-amino-tyrosine, 4-amino-phenylalanine, 4-nitro-phenylalanine, 3,5-dinitro-tyrosine, α- Methyl-tyrosine, 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methyl-alanine, 3-
Phenylserin, (3,4-Dihydroxyphenyl)-serin bedeuten, unter der Bedingung, daß falls R5 weder Phenyl noch Benzyl bedeutet CR^R« in Formel II zusammen kein geradkettiges oder verzweigtes Ci-d- Alkyl bildenPhenylserine, (3,4-dihydroxyphenyl) -serine mean, on the condition that if R5 means neither phenyl nor benzyl CR ^ R «in formula II together do not form a straight-chain or branched Ci-d-alkyl
Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die stimulierend auf den Knochenaufbau wirkenUse of the compounds of formula I according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of pharmaceutical compositions which have a stimulating effect on bone structure
Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die erhöhteUse of the compounds of formula I according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of pharmaceutical compositions which increase
Glucosespiegel normalisierenNormalize glucose levels
Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zum Auffinden von LeitstrukturenUse of the compounds of formula I according to one of claims 1 to 3 for finding lead structures
Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 3 beschrieben 8 Gemische der Verbindungen von Formel (I) nach Anspruch 7.Compounds of formula I as described in claim 3 8 mixtures of the compounds of formula (I) according to claim 7.
9. Arzneimittel enthaltend neben üblichen Trägern und Hilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 7.9. Medicament containing, in addition to conventional carriers and auxiliaries, at least one compound of the formula (I) according to claim 7.
10 Verbindung und Gemische von Verbindungen erhältlich durch Umsetzung von einer Verbindung der Formel V10 compound and mixtures of compounds obtainable by reacting a compound of formula V.
mit einem oder mehreren Aminen der allgemeinen Formel HRi, wobei Ri wie inwith one or more amines of the general formula HRi, where Ri as in
Anspruch 7 definiert ist undClaim 7 is defined and
Y eine Hydroxy oder Aktivierungsgruppe bedeutetY represents a hydroxy or activation group
1 1. Verbindung oder Verbindungen erhältlich durch Umsetzung von1 1. Compound or compounds obtainable by reacting
wobei Y eine Hydroxy- oder Aktivierungsgruppe, P eine Schutzgruppe undwhere Y is a hydroxyl or activation group, P is a protecting group and
Z eine Austrittsgruppe bedeutetZ means a leaving group
mit einem oder mehreren verschiedenen Aminen der Formel HRi, wobei Ri wie in Anspruch 7 definiert ist,with one or more different amines of the formula HRi, where Ri is as defined in claim 7,
Abspaltung der Schutzgruppe P,Splitting off of protective group P,
Umsetzung mit einem oder mehreren Aminen der Formel HP , wobei R-t wie in Anspruch 7 definiert ist und Umsetzung zu einer Verbindung der Formel I. Reaction with one or more amines of the formula HP, where R-t is as defined in claim 7 and conversion to a compound of the formula I.
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