EP0790824A1 - 2,2-dichloroalkane carboxylic acids, process for preparing the same, medicament containing the same, and use thereof for treating insulin resistance - Google Patents

2,2-dichloroalkane carboxylic acids, process for preparing the same, medicament containing the same, and use thereof for treating insulin resistance

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EP0790824A1
EP0790824A1 EP95939248A EP95939248A EP0790824A1 EP 0790824 A1 EP0790824 A1 EP 0790824A1 EP 95939248 A EP95939248 A EP 95939248A EP 95939248 A EP95939248 A EP 95939248A EP 0790824 A1 EP0790824 A1 EP 0790824A1
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acid
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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids

Definitions

  • the present invention relates to 2,2-dichloroalkane carboxylic acids, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
  • the invention relates to 2,2-dichloroalkane carboxylic acids of the general formula I.
  • A is an alkylene chain with 5-20 carbon atoms
  • A is a valence line, a vinylene or acetylene group or an alkylene chain with 1-10 carbon atoms,
  • B is a valence line, a methylene group, sulfur, oxygen or the group NR 1 ,
  • R 1 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C i -Cj alkyl radical. , ,
  • R2 is hydrogen, a C1 -C4 alkyl radical or phenyl.
  • R ⁇ is a C] -C4 alkyl radical, benzyl, phenyl. Hydroxy or a group NR 4 R 5 ,
  • R 4 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C 4 -C 4 -alkyl radical and R ⁇ hydrogen or a C 1 -C 4 -alkyl radical,
  • Z can be an alkyl chain (CH2) n and n 1 -5.
  • W is a halogen atom; a cyano or rhodano group, aminocarbonyl; a methyl, isopropyl or tert-butyl radical; a C3-Cg-cycloalkyl radical which can be unsubstituted or substituted by phenyl or C] -C4-alkyl; a cyclohexenyl or cyclopentenyl radical, a phenyl ring which may be substituted by one or any combination of the following
  • Compounds of formula I have valuable pharmacological properties. They normalize elevated glucose levels without accompanying risk of hypoglycaemia and are therefore ideal for treating diabetes mellitus.
  • Diabetics often suffer from a general derailment of the entire metabolism, characterized by hyperlipidemia. Cholesterol increase, hypertension, obesity and hyperinsulinemia. a clinical picture which is referred to as metabolic syndrome or syndrome X and which leads to late complications of the greatest extent.
  • compounds of the general formula I additionally reduce the triglycerides. of cholesterol and fibrinogen. they are therefore ideal for the treatment of the metabolic syndrome
  • Preferred compounds of the general formula I are compounds
  • A is an alkylene chain with 8-14, preferably 10-12, carbon atoms.
  • B valence line a methylene group, oxygen. Sulfur, sulfoxide or sulfonyl and
  • 5 W is a C3-Cg-cycloalkyl or an optionally substituted phenyl radical, in particular 4-chlorophenyl, 4-methylthiophenyl, 4-C 1 -C 4 -alkylphenyl, 4-methyl-sulfonylphenyl,
  • the alkylene chain A or A is preferably straight-chain, but can also be branched.
  • Halogen is fluorine, chlorine.
  • the C3-Cg-cycloalkyl 5 radicals mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • physiologically usable salts of the compounds of the formula I are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkyl ammonium salts, such as the Na, K, Mg, Ca or tetramethylammonium salt.
  • esters are aliphatic alcohols, such as -CC 6 alkanols, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl and isopropyl esters.
  • the carboxylic acid derivatives of the general formula I can be administered orally and parenterally in liquid or solid form.
  • the injection medium used is preferably water which contains the stabilizers, solubilizers and / or buffers customary for injection solutions.
  • Such additives are, for example, tartrate or borate buffers.
  • Ethanol. Dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control or polyethylene derivatives of sorbitan hydrides.
  • Solid carriers are, for example, strong. Lactose, mannitol. Methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acid, high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
  • Preparations suitable for oral administration can contain flavoring and sweetening agents if desired
  • the dose administered depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, the type of additional treatments that may be carried out at the same time and the type of effect desired.
  • the daily dose of the active compound is usually 0.1 to 50 mg / kg of body weight 0 to 40 and preferably 1 to 20 mg / kg / day are effective in one or more applications per day to achieve the desired results
  • the present application also relates to new compounds of the formula I,
  • A is an alkylene chain with 5-20 carbon atoms
  • a ' is a valence line, a vinylene or acetylene group or an alkylene chain with 1-10 carbon atoms,
  • R1 hydrogen.
  • Benzyl Can be phenyl or a C 4 -C 4 alkyl radical,
  • R2 is hydrogen, a C 1 -C 4 -alkyl radical or phenyl
  • R J is a C 1 -C 4 -alkyl radical, benzyl, phenyl, hydroxy or a group NR 4 R 5 ,
  • R 4 is hydrogen. Benzyl, phenyl or a C i -C4 alkyl radical and R5 can be hydrogen or a C ⁇ -C4 alkyl radical,
  • Z is an alkyl chain (CH2) n ur * dn may be 1-5,
  • Trifluoromethyl Nitro, amino, hydroxy, cyano, mercapto, sulfonamino, acetylamino, carboxy, phenoxy, benzyloxy, phenyl, benzoyl, carboxy-C] -C4-alkyl.
  • dichloroacetic acid or esters of dichloroacetic acid in the presence of strong bases.
  • the reaction is usually carried out in solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or t-butyldimethyl ether at temperatures between -80 ° C. and -20 ° C.
  • Preferred base is lithium diisopropylamide (LDA).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the products are usually purified by flash chromatography on silica gel and / or recrystallization of the sodium salts from alcohols such as methanol. Ethanol or isopropanol
  • the compounds of formula II are known from the literature or can be prepared by processes known per se. So z. B.
  • the synthesis of the halogen compounds is carried out by Wittig reaction of an aromatic or aliphatic aldehyde W-CHO with the phosphonium salt of an ⁇ . ⁇ -dihalogen compound, optionally followed by subsequent catalytic hydrogenation of the double bond formed.
  • an aryl or alkyl bromide W-Br can be converted into the Grignard compound by magnesium and coupled to ⁇ , ⁇ -dihalogen compounds under cuprate catalysis according to Schlosser (Angew. Chem. 86, 50 (1974)).
  • Halogen compounds of the general formula II in which W is an aryl, al yl or cycloalkyl radical are obtained by converting the corresponding bromine compound W-Br into the Grignard compound using magnesium and using cuprate catalysis according to Schlosser (Angew Chem. 86 , 50 (1974) is coupled to an ⁇ . ⁇ -dihalogen compound.
  • W is an aryl, al yl or cycloalkyl radical
  • a 'or B corresponds to an acetylene group are obtained by reacting the acetylene compound WC ⁇ CH or W-A'-C ⁇ CH with ⁇ . ⁇ - dibromoalkanes in liquid ammonia in the presence of sodium amide or in dioxane in the presence of butyllithium synthesized
  • ⁇ . ⁇ - dibromoalkanes in liquid ammonia in the presence of sodium amide or in dioxane in the presence of butyllithium synthesized
  • the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate.
  • the colorless salt was taken up in ethyl acetate, 3 N HCl were added and the organic phase was washed with brine.
  • the OI obtained after drying over sodium sulfate and evaporation was crystallized from petroleum ether 16 g (20%) ⁇ 2 as colorless
  • Example 2 To an - as in Example 1 - from 7 27 g (72 0 mmol) diisopropylamine, 29 ml (72 0 mmol) butyllithium (2 5 M in hexane) and 4 64 g (30 0 mmol) dichloroacetic acid in THF was added at -78 ° C a solution of 9 94 g (30 0 mmol) 69 and slowly thawed in the cooling bath.
  • the mixture was cooled again to -50 ° C and allowed to come to -20 ° C after adding 50 ml of 3N HCl and 200 ml of ethyl acetate were extracted twice with 150 ml of 3N HCl and twice with saturated NaCl solution. washed After drying over sodium sulfate and removal of the solvent on a rotary evaporator, the mixture was purified by flash filtration on silica gel (mobile phase petroleum ether / ethyl acetate 7 3/1% glacial acetic acid).
  • Example 17 Analogously to Example 17, from 5.00 g (19 1 mmol) and 9.81 g (76 4 mmol) dichloroacetic acid after flash chromatography (petroleum ether / ethyl acetate 10: 1), 4 7 g (79%) 18 were obtained as a colorless oil. Analogously to Example 17, the sodium salt of 18 was made 4 7 g (74%), mp. 158-162 ° C.
  • Example 1 To an - as in Example 1 - from 7.27 g (72.0 mmol) diisopropylamine, 29 ml (72 0 mmol) butyllithium (2.5 M in hexane) and 4.64 g (30.0 mmol) dichloroacetic acid in THF prepared enolate solution. a solution of 9.94 g (30 mmol) of 71 was added at -78 ° C. and slowly thawed in the cooling bath. After reaching -30 ° C., the mixture was cooled again to -50 ° C. and allowed to come to -20 ° C.
  • Analogue Example 19 was obtained from 8 00 g (24 0 mmol) 73 and 6 45 g (50 0 mmol) dichloroacetic acid pale yellow 21. after crystallization from petroleum ether at -30 ° C colorless, mp ⁇ room temp. To form the Na salt, the acid was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and mixed with saturated NaHCO 3 solution, the organic phase was washed twice with saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate. Sufficient petroleum ether was added to cause a slight cloudiness and was left over Night at room temp. stand. 2 4 g (30%) of the Na salt of 2_L were obtained, colorless plates, mp ° C
  • 0.46 g (1.02 mmol) 77 were treated with 2.0 ml ethanol and 2.0 ml 1 N KOH for 2 h at room temp. stirred and then acidified with 2 N HCl. It was extracted with ether, washed with water, dried (sodium sulfate) and obtained after evaporation of the solution. 0.41 g (95%) 25 as a colorless oil, which crystallized after storage in the refrigerator, mp. 68 ° C.
  • Example 9 As in Example 9, 4.00 g (10.0 mmol) of 80 were reacted with 5.16 g (40.0 mmol) of dichloroacetic acid. 0.9 g (21%) 28, mp 47-49 ° C. The sodium salt obtained from 28 and sodium hydroxide in ethanol melted at 109 ° C (dec.).
  • Example 9 As in Example 9, from 6.9 g (20.0 mmol) of 84 and 10.32 g (80.0 mmol) of dichloroacetic acid after flash chromatography (heptane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ heptane / ethyl acetate 3: 1), 1.1 g (14%) 32 was obtained as a colorless oil .
  • the sodium salt of 32 prepared analogously to Example 30 shows decomposition from 143 ° C.
  • Example 9 1.5 g (35%) 39 were obtained from 3.9 g (10.2 mmol) 90 and 3.87 g (30 mmol) dichloroacetic acid. Mp 47-48 ° C. The sodium salt was obtained analogously to Example 30. Decomposition> 174 ° C.
  • 1,8.4-dibromoctane was obtained from 20.4 g (75 mmol). 1 1.66 g (50 mmol) 1-bromo-5-cyclohexylpentane, 1.46 g (60 mmol) magnesium and 10 ml cuprate solution after distillation 8.14 g (47%) 98 as a colorless oil with a boiling point of 121 - 125 ° C / 0.005 mbar .
  • the sodium salt made from 5 and powdered NaOH in ethanol melted at 91 - 94 ° C.
  • the sodium salt obtained from 58 and powdered NaOH in ethanol melted at 75 - 78 ° C.
  • Rat hepatocytes in culture are suitable for studies of cellular metabolism. These primary cultures offer the advantage that several substances can be compared in a non-proliferating system, which is primarily determined by metabolic processes.
  • Rat hepatocytes were isolated by recirculating CoUagenase perfusion and cultured in slant tubes. Insulin-stimulated C-acetate incorporation in triglycerides (TG) was investigated in the presence and absence of test substances.
  • TG Insulin-stimulated C-acetate incorporation in triglycerides
  • the 2,2 dichloroalkane carboxylic acids mentioned here significantly increase the insulin-stimulated 14 C-acetate incorporation in triglycerides. This is an indication that the inventive compounds have an anti-diabetic effect. This effect is particularly evident in a strong reduction in TG de novo synthesis.

Abstract

PCT No. PCT/EP95/04413 Sec. 371 Date Jul. 8, 1997 Sec. 102(e) Date Jul. 8, 1997 PCT Filed Nov. 9, 1995 PCT Pub. No. WO96/15784 PCT Pub. Date May 30, 1996Pharmaceutical agents for treating diabetus mellitus which contain a compound of formula I as the active substance, in which A, B, A' and W have the meanings stated in the claims, new compounds of formula I as well as processes for their production.

Description

2,2-DICHLORALKANCARBONSÄUREN, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMΓΠΈL, UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG DER INSULINRESISTENZ2,2-DICHLORAL CARCONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF THE MEDICINE CONTAINING IT, AND THEIR USE FOR TREATING THE INSULIN RESISTANCE
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 2.2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.The present invention relates to 2,2-dichloroalkane carboxylic acids, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
Die Erfindung betrifft 2,2-Dichloralkancarbonsäuren der allgemeinen Formel IThe invention relates to 2,2-dichloroalkane carboxylic acids of the general formula I.
ClCl
W A1 B A C COOH (I),WA 1 BAC COOH (I),
Cl in welcherCl in which
A eine Alkylenkette mit 5 - 20 Kohlenstoffatomen,A is an alkylene chain with 5-20 carbon atoms,
A ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder Acetylengruppe oder eine Alkylenkette mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen,A is a valence line, a vinylene or acetylene group or an alkylene chain with 1-10 carbon atoms,
B ein Valenzstrich, eine Methylengruppe, Schwefel, Sauerstoff oder die Gruppe NR1 ,B is a valence line, a methylene group, sulfur, oxygen or the group NR 1 ,
wobeiin which
R1 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C i -C-j-Alkylrest sein kann. . .R 1 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C i -Cj alkyl radical. , ,
eine Carbonyl-, Sulfonamid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z-Vinylen- oder eine Acetylengruppe. eine CR^R-^ -Gruppe.a carbonyl, sulfonamide, sulfoxide or sulfone group, an E or Z vinylene or an acetylene group. a CR ^ R- ^ group.
wobeiin which
R2 Wasserstoff, ein C j -C4-Alkylrest oder Phenyl. R^ ein C ] -C4-Alkylrest, Benzyl, Phenyl. Hydroxy oder eine Gruppe NR4R5,R2 is hydrogen, a C1 -C4 alkyl radical or phenyl. R ^ is a C] -C4 alkyl radical, benzyl, phenyl. Hydroxy or a group NR 4 R 5 ,
worinwherein
R4 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C \ -C4-Alkylrest und R^ Wasserstoff oder ein C i -C4-Alkylrest sein kann,R 4 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C 4 -C 4 -alkyl radical and R ^ hydrogen or a C 1 -C 4 -alkyl radical,
eine Gruppe Y-Z-Y,a group Y-Z-Y,
wobeiin which
Y Schwefel oder Sauerstoff,Y sulfur or oxygen,
Z eine Alkylkette (CH2)n und n 1 -5 sein kann.Z can be an alkyl chain (CH2) n and n 1 -5.
bedeutet, undmeans, and
W ein Halogenatom; eine Cyano- oder Rhodanogruppe, Aminocarbonyl; ein Methyl, Isopropyl oder tert-Butylrest; ein C3-Cg-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder durch Phenyl oder C]-C4-Alkyl substituiert sein kann; ein Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest, ein Phenylring, der substituiert sein kann durch einen oder eine beliebige Kombinationen der folgendenW is a halogen atom; a cyano or rhodano group, aminocarbonyl; a methyl, isopropyl or tert-butyl radical; a C3-Cg-cycloalkyl radical which can be unsubstituted or substituted by phenyl or C] -C4-alkyl; a cyclohexenyl or cyclopentenyl radical, a phenyl ring which may be substituted by one or any combination of the following
Substituenten: C]-C4-Alkyl, C ] -C4- Alkoxy, C j -C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylsulfinyl, C]-C4-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Substituents: C] -C4-alkyl, C] -C4-alkoxy, C j -C4-alkylthio, C1-C4-alkylsulfinyl, C] -C4-alkylsulfonyl, trifluoromethyl, nitro, amino, hydroxy,
Cyano. Mercapto, Sulfonamino, Acetylamino. Carboxy. Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl. Benzoyl, Carboxy-C j -C4-alkyl, Methylendioxy. Ethylendioxy, Fluor. Chlor. Brom, Iod. Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Acetoxy, Acetyl, Propionyl, eine Gruppe NR^R?, wobei R6 Wasserstoff. Cι-C4-Alkyl, Benzyl und R ? Wasserstoff, C | -C4- Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Benzoyl ist. wobei die jeweiligen aromatischen Ringe unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder C C4- Alkoxy substituiert sein können, desweiteren ein α- oder ß-Naphthylring, der durch Methyl. Hydroxy. Methoxy. Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano. Acetyl. Chlor oder Brom substituiert sein kann oder ein Tetrahydronaphthylrest.Cyano. Mercapto, sulfonamino, acetylamino. Carboxy. Phenoxy, benzyloxy, phenyl. Benzoyl, carboxy-C j -C4 alkyl, methylenedioxy. Ethylenedioxy, fluorine. Chlorine. Bromine, iodine. Carboxymethoxy, carboxyethoxy, acetoxy, acetyl, propionyl, a group NR ^ R?, Where R 6 is hydrogen. -C-C4 alkyl, benzyl and R? Hydrogen, C | -C4- alkyl, benzyl, phenyl or benzoyl. where the respective aromatic rings can be unsubstituted or substituted one or more times by halogen, hydroxyl or CC 4 - alkoxy, furthermore an α- or β-naphthyl ring which is substituted by methyl. Hydroxy. Methoxy. Carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, cyano. Acetyl. Chlorine or bromine can be substituted or a tetrahydronaphthyl radical.
bedeuten,mean,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden. Falls durch die Substitution der Alkylenkette in I mit den beschriebenen Resten chirale Verbindungen entstehen sind sowohl die Substanzen mit R- als auch mit S-Konfiguration Gegenstand der Erfindung. Unter Cι-C4-Alkyl-Substituenten werden geradkettige oder verzweigte Alkylreste verstanden.as well as their physiologically tolerable salts or esters and substances which are hydrolyzed or metabolized in vivo to compounds of general formula I. If chiral compounds are formed by the substitution of the alkylene chain in I with the radicals described, both the substances having the R and S configuration are the subject of the invention. C 1 -C 4 -alkyl substituents are understood to mean straight-chain or branched alkyl radicals.
Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie bewirken die Normalisierung erhöhter Glucosespiegel ohne begleitendes Hypoglykämierisiko und eignen sich daher hervorragend zur Therapie des Diabetes mellitus.Compounds of formula I have valuable pharmacological properties. They normalize elevated glucose levels without accompanying risk of hypoglycaemia and are therefore ideal for treating diabetes mellitus.
Bisherige Wirkprinzipien oraler Antidiabetika wie der allgemein angewendeten Sulfonylharnstoffe beruhen auf einer erhöhten Freisetzung von Insulin aus den ß-Zellen des Pankreas, ein Mechanismus der langfristig zu einer totalen Erschöpfung der Insulineigenproduktion des Diabetikers fuhrt. Moderne Betrachtungen der Pathobiochemie des Altersdiabetes stellen daher die Notwendigkeit der Therapie der in diesem Fall vorhandenen peripheren Insulinresistenz in den Vordergrund Verbindungen der Formel I bewirken die Verbesserung der Glucoseverwertung z. B im Muskel, durch Erhöhung der Insulinsensitivität bauen sie Hyperinsulinamie ab und entsprechen damit genau dem geforderten TherapiekonzeptCurrent principles of oral antidiabetic agents such as the commonly used sulfonylureas are based on an increased release of insulin from the pancreatic β-cells, a mechanism that leads to a total exhaustion of the diabetic's own insulin production in the long term. Modern considerations of the pathobiochemistry of adult diabetes therefore emphasize the need to treat the peripheral insulin resistance that is present in this case Compounds of formula I effect the improvement of glucose utilization z. B in the muscle, by increasing insulin sensitivity, they reduce hyperinsulinemia and thus correspond exactly to the required therapy concept
Diabetiker leiden häufig unter einer generellen Entgleisung der gesamten Stoffwechsellage, charakterisiert durch Hyperlipidämie. Cholesterinerhöhung, Hypertonie, Adipositas und Hyperinsulinamie. ein Krankheitsbild, welches als metabolisches Syndrom oder auch Syndrom X bezeichnet wird und Spätkom¬ plikationen größten Ausmaßes nach sich zieht Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken neben dem Abbau des Hyperinsulinismus zusatzlich eine Senkung der Triglyceride. des Cholesterins und Fibrinogens. sie eignen sich daher hervorragend zur Behandlung des metabolischen SyndromsDiabetics often suffer from a general derailment of the entire metabolism, characterized by hyperlipidemia. Cholesterol increase, hypertension, obesity and hyperinsulinemia. a clinical picture which is referred to as metabolic syndrome or syndrome X and which leads to late complications of the greatest extent. In addition to the breakdown of hyperinsulinism, compounds of the general formula I additionally reduce the triglycerides. of cholesterol and fibrinogen. they are therefore ideal for the treatment of the metabolic syndrome
Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen W ein Chloratom und A-B-A' eine Alkylenkette -(CH2)n- bedeutet sind bereits ohne Angabe einer pharmakologischen Wirkung beschrieben. So ist in Doklady Akad Nauk S.S.S.R 127, 1027(1959) die Darstellung von 2,2,8-Trichlor-octansäureethylester (n = 6) angegeben Izvest Akad. Nauk S.S.S.R. 1960, 1215 beschreibt die Synthese von 2.2,8-Trichlor-octan- saure (n = 6), 2.2,6-Trichlorhexansaure (n = 4) und 2,2,6-Trichlor-heptansaure (n = 5)Compounds of the general formula I in which W is a chlorine atom and ABA 'is an alkylene chain - (CH2) n - have already been described without giving a pharmacological effect. In Doklady Akad Nauk SSSR 127, 1027 (1959) the representation of ethyl 2,2,8-trichloroctanoate (n = 6) is given by Izvest Akad. Nauk SSSR 1960, 1215 describes the synthesis of 2,2,8-trichloroctane - acidic (n = 6), 2,2,6-trichlorohexanoic acid (n = 4) and 2,2,6-trichloro-heptanoic acid (n = 5)
Bekannt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen W eine Methylgruppe und A-B-A' eine Alkylenkette -(CH2)n- bedeutet und die als Haupt¬ oder Nebenprodukte bei Chlorierungsreaktionen gefunden wurden, ohne daß bisher eine Verwendung als Arzneimittel beschrieben wurde. Ind. Eng. Chem Res 1 14, 2425(1992): 2,2-Dichlordecansäure, 2,2-Dichloroctansäure und 2.2-Dichlortetra- decansäure. Bull. Soc. Chim. Belg. 97, 525(1988). 2,2-Dichlordecansäure, 2,2-Di- chloroctansaure, 2,2-Dichloroctadecansäure, 2,2-Dichlordodecansäure, 2,2-Dichlor- hexadecansaure und 2,2-Dichlortetra- decansaure. Eur. Pat.167.202: 2,2-Dichlor- octansaure und 2,2-Dichlornonansäure. Wear 3, 200( 1960): 2.2-Dichloroctadecan- säure. Eur. Pat. 87.835: 2,2-Dichloroctadecansaure. Izv. Vyssh. Uchebn Zaved , Khim. Khim. Tekhnol 18. 674(1975). 2,2-Dichloroctadecansaure und 2,2-Dichlor- Also known are compounds of the general formula I in which W is a methyl group and ABA 'is an alkylene chain - (CH2) n - and which have been found as main products or by-products in chlorination reactions, without a use as a medicament having been described hitherto. Ind. Eng. Chem Res 1 14, 2425 (1992): 2,2-dichlorodecanoic acid, 2,2-dichloroctanoic acid and 2,2-dichlorotetra-decanoic acid. Bull. Soc. Chim. Belg. 97: 525 (1988). 2,2-dichlorodecanoic acid, 2,2-dichloroctanoic acid, 2,2-dichloroctadecanoic acid, 2,2-dichlorododecanoic acid, 2,2-dichlorohexadecanoic acid and 2,2-dichlorotetra- decanoic acid. Eur. Pat. 167.202: 2,2-dichloroctanoic acid and 2,2-dichlorononanoic acid. Wear 3, 200 (1960): 2,2-dichloroctadecanoic acid. Eur. Pat. 87,835: 2,2-dichloroctadecane acid. Izv. Vyssh. Uchebn Zaved, Khim. Khim. Tekhnol 18. 674 (1975). 2,2-dichloroctadecanoic acid and 2,2-dichloro-
nonansaure. Ger. Offen 2.264.234 2.2-Dichlortetradecansaure U S 3 573 332. 2.2-Dichlordodecansaure. Can. J. Chem. 36, 440( 1958): 2.2-Dichlordodecansaurenonanaure. Ger. Open 2.264.234 2.2-dichlorotetradecanoic acid U S 3 573 332. 2.2-dichlorododecanoic acid. Can. J. Chem. 36, 440 (1958): 2,2-dichlorododecanoic acid
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen,Preferred compounds of the general formula I are compounds
". in denen". in which
A eine Alkylenkette mit 8 - 14, vorzugsweise 10 - 12 Kohlenstoffatomen.A is an alkylene chain with 8-14, preferably 10-12, carbon atoms.
0 A' ein Valenzstrich. Vinylen oder Acetylen,0 A 'a valence line. Vinylene or acetylene,
B Valenzstrich, eine Methylengruppe, Sauerstoff. Schwefel, Sulfoxid oder Sulfonyl undB valence line, a methylene group, oxygen. Sulfur, sulfoxide or sulfonyl and
5 W ein C3-Cg-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, insbesondere 4-Chlorphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Cι-C4-Alkylphenyl, 4-Methyl-Sulfonylphenyl,5 W is a C3-Cg-cycloalkyl or an optionally substituted phenyl radical, in particular 4-chlorophenyl, 4-methylthiophenyl, 4-C 1 -C 4 -alkylphenyl, 4-methyl-sulfonylphenyl,
bedeuten. 0mean. 0
Die Alkylenkette A bzw A ist vorzugsweise geradkettig, kann aber auch verzweigt sein.The alkylene chain A or A is preferably straight-chain, but can also be branched.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor. Brom oder Iod zu verstehen Die C3-Cg-Cycloalkyl- 5 Reste bedeuten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.Halogen is fluorine, chlorine. To understand bromine or iodine The C3-Cg-cycloalkyl 5 radicals mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkyl ammoniumsalze, wie das Na-, K-, Mg-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz. 0Examples of physiologically usable salts of the compounds of the formula I are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkyl ammonium salts, such as the Na, K, Mg, Ca or tetramethylammonium salt. 0
Beispiele von Estern sind aliphatische Alkohole, wie Cι-C6-Alkanole insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Isopropylester. Examples of esters are aliphatic alcohols, such as -CC 6 alkanols, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl and isopropyl esters.
Die Carbonsaurederivate der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslosungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lόsungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z B Tartrat- oder Borat-Puffer. Ethanol. Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaure), hochmolekulare Polymere (wie flussiges Polyethylenoxid) zur Viskositatsregelung oder Polyethylen-Deπvate von Sorbitanhydriden Feste Tragerstoffe sind z B Starke. Lactose, Mannit. Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, hohermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthaltenThe carboxylic acid derivatives of the general formula I can be administered orally and parenterally in liquid or solid form. The injection medium used is preferably water which contains the stabilizers, solubilizers and / or buffers customary for injection solutions. Such additives are, for example, tartrate or borate buffers. Ethanol. Dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control or polyethylene derivatives of sorbitan hydrides. Solid carriers are, for example, strong. Lactose, mannitol. Methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acid, high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols). Preparations suitable for oral administration can contain flavoring and sweetening agents if desired
Die verabreichte Dosis hangt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Korpergewicht Normalerweise sind 0 5 bis 40 und vorzugsweise 1 0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhaltenThe dose administered depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, the type of additional treatments that may be carried out at the same time and the type of effect desired. The daily dose of the active compound is usually 0.1 to 50 mg / kg of body weight 0 to 40 and preferably 1 to 20 mg / kg / day are effective in one or more applications per day to achieve the desired results
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind auch neue Verbindungen der Formel I,The present application also relates to new compounds of the formula I,
in welcherin which
A eine Alkylenkette mit 5 - 20 Kohlenstoffatomen,A is an alkylene chain with 5-20 carbon atoms,
A' ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder Acetylengruppe oder eine Alkylenkette mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen,A 'is a valence line, a vinylene or acetylene group or an alkylene chain with 1-10 carbon atoms,
B Valenzstrich, Schwefel, Methylen, Sauerstoff oder die Gruppe NR^ B valence line, sulfur, methylene, oxygen or the group NR ^
wobeiin which
Rl Wasserstoff. Benzyl. Phenyl oder ein C \ -C4-Alkylrest sein kann,R1 hydrogen. Benzyl. Can be phenyl or a C 4 -C 4 alkyl radical,
eine Carbonyl-, Sulfonamid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z-Vinylen- oder eine Acetylengruppe, eine CR^R^ -Gruppe,a carbonyl, sulfonamide, sulfoxide or sulfone group, an E or Z vinylene or an acetylene group, a CR ^ R ^ group,
wobeiin which
R2 Wasserstoff, ein C ι-C4-Alkylrest oder Phenyl, RJ ein C \ -C4-Alkylrest, Benzyl, Phenyl, Hydroxy oder eine Gruppe NR4R5,R2 is hydrogen, a C 1 -C 4 -alkyl radical or phenyl, R J is a C 1 -C 4 -alkyl radical, benzyl, phenyl, hydroxy or a group NR 4 R 5 ,
woπnwoπn
R4 Wasserstoff. Benzyl, Phenyl oder ein C i -C4-Alkylrest und R5 Wasserstoff oder ein C \ -C4- Alkylrest sein kann,R 4 is hydrogen. Benzyl, phenyl or a C i -C4 alkyl radical and R5 can be hydrogen or a C \ -C4 alkyl radical,
eine Gruppe Y-Z-Y, a group YZY,
wobeiin which
Y Schwefel oder Sauerstoff.Y sulfur or oxygen.
Z eine Alkylkette (CH2)n ur*d n 1-5 sein kann,Z is an alkyl chain (CH2) n ur * dn may be 1-5,
bedeutet.means.
undand
W Brom; eine Cyano- oder Rhodanogruppe, Aminocarbonyl, ein Methyl. Iso¬ propyl oder tert-Butylrest; ein C3-Cg-Cycloalkylrest. der unsubstituiert oder durch Phenyl oder C ι-C4-Alkyl substituiert sein kann; ein Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest, ein Phenylring, der substituiert sein kann durch einen oder eine beliebige Kombinationen der folgenden Substituenten: C1-C4- Alkyl, C ] -C4- Alkoxy, C \ -C4-Alkylthio, C ] -C4-Alkylsulfinyl, C j -C4-Alkylsulfonyl,W bromine; a cyano or rhodano group, aminocarbonyl, a methyl. Isopropyl or tert-butyl radical; a C3-Cg-cycloalkyl radical. which can be unsubstituted or substituted by phenyl or C 1 -C 4 alkyl; a cyclohexenyl or cyclopentenyl radical, a phenyl ring which can be substituted by one or any combination of the following substituents: C1-C4-alkyl, C] -C4-alkoxy, C \ -C4-alkylthio, C] -C4-alkylsulfinyl, C j -C4 alkylsulfonyl,
Trifluormethyl. Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Sulfonamino, Acetylamino, Carboxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzoyl, Car- boxy-C ] -C4-alkyl. Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Acetoxy, Acetyl, Propionyl, eine Gruppe NR6R7, wobei R6 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Benzyl und R7 Wasserstoff.Trifluoromethyl. Nitro, amino, hydroxy, cyano, mercapto, sulfonamino, acetylamino, carboxy, phenoxy, benzyloxy, phenyl, benzoyl, carboxy-C] -C4-alkyl. Methylenedioxy, ethylenedioxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, carboxymethoxy, carboxyethoxy, acetoxy, acetyl, propionyl, a group NR 6 R 7 , where R 6 is hydrogen, -CC 4 alkyl, benzyl and R 7 is hydrogen.
C]-C4-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Benzoyl ist, wobei die jeweiligen aromatischen Ringe unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Ct-C4- Alkoxy substituiert sein können, desweiteren ein α- oder ß-Naphthylring, der durch Methyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, Acetyl, Chlor oder Brom substituiert sein kann oder ein Tetrahydronaphthylrest,C] -C4-alkyl, benzyl, phenyl or benzoyl, where the respective aromatic rings can be unsubstituted or substituted one or more times by halogen, hydroxy or C t -C 4 alkoxy, furthermore an α- or β-naphthyl ring, which can be substituted by methyl, hydroxy, methoxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, cyano, acetyl, chlorine or bromine or a tetrahydronaphthyl radical,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, A', B und W die oben genannten Bedeutungen besitzen werden hergestellt, indem man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel IIas well as their physiologically tolerable salts or esters and substances which are hydrolyzed or metabolized in vivo to compounds of general formula I. The compounds of the general formula I in which A, A ', B and W have the meanings given above are prepared by using a halogen compound of the general formula II
X — A — B — — W (II),X - A - B - - W (II),
mit Dichloressigsaure oder Estern der Dichloressigsaure in Gegenwart von starken Basen umsetzt. Die Reaktion wird üblicherweise in Losungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder t-Butyldimethylether bei Temperaturen zwischen -80 °C und -20 °C durchgeführt. Bevorzugte Base ist Lithiumdiisopropylamid (LDA). Die Reinigung der Produkte erfolgt üblicherweise durch Flashchromatographie an Kieselgel und/oder Umkristallisation der Natriumsalze aus Alkoholen wie Methanol. Ethanol oder Isopropanolwith dichloroacetic acid or esters of dichloroacetic acid in the presence of strong bases. The reaction is usually carried out in solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or t-butyldimethyl ether at temperatures between -80 ° C. and -20 ° C. Preferred base is lithium diisopropylamide (LDA). The products are usually purified by flash chromatography on silica gel and / or recrystallization of the sodium salts from alcohols such as methanol. Ethanol or isopropanol
Die Verbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann z. B. die Synthese der Halo- genverbindungen erfolgen durch Wittig-Reaktion eines aromatischen oder ali- phatischen Aldehyds W-CHO mit dem Phosphoniumsalz einer α.ω-Dihalogen- verbindung, gegebenenfalls gefolgt von anschließender katalytischer Hydrierung der entstandenen Doppelbindung. Alternativ kann ein aus Aryl- oder Alkylbromid W-Br durch Magnesium in die Grignard-Verbindung überführt und unter Cuprat-Katalyse nach Schlosser (Angew. Chem. 86, 50 (1974)) an α,ω-Dihalogenverbindungen gekuppelt werden.The compounds of formula II are known from the literature or can be prepared by processes known per se. So z. B. The synthesis of the halogen compounds is carried out by Wittig reaction of an aromatic or aliphatic aldehyde W-CHO with the phosphonium salt of an α.ω-dihalogen compound, optionally followed by subsequent catalytic hydrogenation of the double bond formed. Alternatively, an aryl or alkyl bromide W-Br can be converted into the Grignard compound by magnesium and coupled to α, ω-dihalogen compounds under cuprate catalysis according to Schlosser (Angew. Chem. 86, 50 (1974)).
Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen W einen Aryl-, Al yl- oder Cycloalkylrest bedeutet, werden erhalten, indem die entsprechende Bromverbindung W-Br durch Magnesium in die Grignard-Verbindung überführt und unter Cuprat-Katalyse nach Schlosser (Angew Chem. 86, 50 (1974) an eine α.ω- Dihalogenverbindung gekuppelt wird. Verbindungen II. bei denen A' oder B einer Acetylengruppe entspricht, werden durch Umsetzung der Acetylenverbindung W-C≡C-H bzw W-A'-C≡C-H mit α.ω- Dibromalkanen in flussigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid oder in Dioxan in Gegenwart von Butyllithium synthetisiert Durch Hydrierung der Dreifachbindung nach bekannten Methoden, z B am Katalysator nach Lindlar, sind Substanzen der Formel II zuganglich, in denen B bzw A' eine Vinylengruppe bedeutetHalogen compounds of the general formula II in which W is an aryl, al yl or cycloalkyl radical are obtained by converting the corresponding bromine compound W-Br into the Grignard compound using magnesium and using cuprate catalysis according to Schlosser (Angew Chem. 86 , 50 (1974) is coupled to an α.ω-dihalogen compound. Compounds II. In which A 'or B corresponds to an acetylene group are obtained by reacting the acetylene compound WC≡CH or W-A'-C≡CH with α.ω- dibromoalkanes in liquid ammonia in the presence of sodium amide or in dioxane in the presence of butyllithium synthesized By hydrogenation of the triple bond by known methods, for example on a Lindlar catalyst, substances of the formula II are accessible in which B or A 'is a vinylene group
Handelt es sich um Verbindungen der Formel II. in denen B ein Schwefelatom darstellt, werden diese durch Reaktion der Thiole W-SH bzw W-A'-SH mit den in dieser Erfindung beschriebenen ω-Brom-2,2-dichlorcarbonsaureestern dargestellt Geeignet zur Durchführung dieser Reaktion sind dipolare, aprotische Losungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart von anorganischen Basen wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat. Die erhaltenen Thioether können auf bekannte Art und Weise durch Oxidation mit 3-Chlor-perbenzoesaure bzw Wasserstoffperoxid in die Sulfoxide bzw Sulfone überf hrt werdenIf there are compounds of the formula II in which B represents a sulfur atom, these are prepared by reacting the thiols W-SH or W-A'-SH with the ω-bromo-2,2-dichlorocarboxylic acid esters described in this invention This reaction is carried out using dipolar, aprotic solvents, preferably dimethylformamide, in the presence of inorganic bases such as sodium hydride or potassium carbonate. The thioethers obtained can be converted into the sulfoxides or sulfones in a known manner by oxidation with 3-chloroperbenzoic acid or hydrogen peroxide
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II. in denen B Sauerstoff oder Stickstoff bedeutet, erfolgt durch Umsetzung der Alkohole, Phenole W-A'-OH bzw Amine W-A'-NHR1 mit α,ω-Dibromalkanen, wobei die Reaktion uberlicherweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Basen wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Triethylamin. Kaliumcarbonat oder Pyridin bei Temperaturen von 20 - 120 °C durchgeführt wirdCompounds of the general formula II in which B is oxygen or nitrogen are prepared by reacting the alcohols, phenols W-A'-OH or amines W-A'-NHR 1 with α, ω-dibromoalkanes, the reaction usually being carried out in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide in the presence of bases such as sodium hydride, potassium hydroxide, triethylamine. Potassium carbonate or pyridine is carried out at temperatures of 20-120 ° C
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die auch als Salze oder Ester vorliegen könnenFor the purposes of the present invention, in addition to the compounds mentioned in the examples, the following compounds of the formula I are also suitable, which may also be present as salts or esters
1 2,2-Dichlor-14-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-tetradecansaure1 2,2-dichloro-14- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl) tetradecanoic acid
2 2.2-Dichlor-14-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenyl)-tetradecansaure 3 2, 2-Dichlor- 14-( 3 -trifluormethyl-phenyl )-tetradecansaure2 2,2-dichloro-14- (3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenyl) tetradecanoic acid 3 2,2-dichloro-14- (3-trifluoromethyl-phenyl) tetradecanoic acid
4 2, 2-Dichlor- 14-( 2-methoxy-phenyl )-tetradecansaure4 2,2-dichloro-14- (2-methoxyphenyl) tetradecanoic acid
5 2,2-Dichlor- 14-(2-chlor-phenyl)-tetradecansaure5 2,2-dichloro-14- (2-chlorophenyl) tetradecanoic acid
6 14-(4-Carboxy-phenyl)-2,2-dichlor-tetradecansaure6 14- (4-carboxyphenyl) -2,2-dichloro-tetradecanoic acid
7 12-(4-Carboxymethoxy-phenyl)-2,2-dichlordodecansaure7 12- (4-Carboxymethoxy-phenyl) -2,2-dichlorododecanoic acid
8 2,2-Dichlor- 14-cyclohex-2-enyl-tetradecansaure8 2,2-dichloro-14-cyclohex-2-enyl-tetradecanoic acid
9 2,2-Dichlor- 14-cyclopentyl-tetradecansaure9 2,2-dichloro-14-cyclopentyl tetradecanoic acid
10 cis-14-(4-tert -Butyl-cyclohexyl)-2,2-dichlor-tetradecansaure10 cis-14- (4-tert-butyl-cyclohexyl) -2,2-dichloro-tetradecanoic acid
1 1 2,2-Dichlor- 12-(5,6,7,8-tetrahydro-napht- 1 -yl)-dodecansaure1 1 2,2-dichloro-12- (5,6,7,8-tetrahydro-napht-1-yl) -dodecanoic acid
12 2,2-Dichlor- 14-(4-cyano-phenyl)-tetradecansaure12 2,2-dichloro-14- (4-cyano-phenyl) tetradecanoic acid
13 12-Biphen-4-yl-2,2-dichlor-dodecansaure13 12-biphen-4-yl-2,2-dichloro-dodecanoic acid
14 10-(4-Benzyloxy-phenyl)-2,2-dichlor-decansaure14 10- (4-Benzyloxy-phenyl) -2,2-dichloro-decanoic acid
15 2,2-Dichlor-12-(4-methylphenylsulfonylamino)-dodecansaure15 2,2-dichloro-12- (4-methylphenylsulfonylamino) dodecanoic acid
16 2,2-Dichlor- 12-(4-phenoxy-phenyl)-dodecansaure16 2,2-dichloro-12- (4-phenoxyphenyl) dodecanoic acid
17 14-(4-Acetylamino-phenyl)-2,2-dichlor-tetradecansaure17 14- (4-Acetylamino-phenyl) -2,2-dichloro-tetradecanoic acid
18 10-(4-Benzyl-phenyl)-2,2-dichlor-decansaure 1 2.2-Dichlor- 17, 17-dimethyl-octadecansaure18 10- (4-benzylphenyl) -2,2-dichloro-decanoic acid 1 2,2-dichloro-17, 17-dimethyl-octadecanoic acid
20 2,2-Dichlor- 14-(4-methyl-phenyl)- 14-oxo-tetradecansaure20 2,2-dichloro-14- (4-methylphenyl) 14-oxotetradecanoic acid
21 2,2-Dichlor-14-(4-fluor-phenyl)-tetradecansaure21 2,2-dichloro-14- (4-fluorophenyl) tetradecanoic acid
22 2,2-Dichlor- 12-(4-methylsulfonylphenyl)-dodecansaure22 2,2-dichloro-12- (4-methylsulfonylphenyl) dodecanoic acid
23 12-(4-tert -Butylphenyl)-2.2-dichlor-dodecansaure23 12- (4-tert-Butylphenyl) -2.2-dichlorododecanoic acid
24 12-(4-tert -Butylphenoxy)-2.2-dichlor-dodecansaure24 12- (4-tert-butylphenoxy) -2.2-dichloro-dodecanoic acid
25 2.2-Dichlor- 15-phenyl-pentadecansaure25 2,2-dichloro-15-phenylpentadecanoic acid
26 2,2-Dichlor- 16-phenyl-hexadecansaure26 2,2-dichloro-16-phenyl-hexadecanoic acid
27 2,2-Dichlor- 13-phenyl-tridecansaure27 2,2-dichloro-13-phenyl-tridecanoic acid
28 2,2-Dichlor- 14-cyclohexyl-tetradecansaure28 2,2-dichloro-14-cyclohexyl tetradecanoic acid
29 2,2-Dichlor- 14-(4-methoxy-phenyl)- 14-oxo-tetradecansaure29 2,2-dichloro-14- (4-methoxyphenyl) 14-oxotetradecanoic acid
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel 1:Example 1:
12-Brom-2.2-dichlor-dodecansaure ( 1 )12-bromo-2,2-dichloro-dodecanoic acid (1)
Zu einer unter Stickstoffatmosphare aus 1 1 2 g (1 10 mmol) Diisopropylamin und 66 0 ml (105 mmol) Butyllithium (1 6 M in Hexan) bei 0 °C in 150 ml Tetra¬ hydrofuran hergestellten Losung von Lithiumdiisopropylamid tropfte man bei -70 °C eine Lösung von 6.41 g (49.7 mmol) Dichloressigsaure in 20 ml THF innerhalb von 30 Min. zu. Man ließ noch 30 Min. bei -70 °C rühren und versetzte die klare gelbe Losung mit 15 0 g (50 0 mmol) 1 , 10-Dibromdecan gelost in 30 ml THF und hilt die Temperatur für 6 h zwischen -50 °C und -35 °C Der anfanglich gebildete Konzentrationsniederschlag löst sich dabei wieder auf. Zur Aufarbeitung wurde mit 200 ml 3 N HC1 versetzt und mit 200 ml Essigester extrahiert. Man wusch die organische Phase mit 3 N HC1 und gesättigter NaCl-Lösung nach und extrahierte die wassrige Phase nochmals mit 200 ml Essigester Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel abdestillieπ Flashchromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Petrolether Essigester 4. 1. 1% Eisessig) ergab 8 3 g (48%) 1, Schmp 49-51 °C (Isohexan)To a solution of lithium diisopropylamide prepared in 150 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. in 150 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at -70 to a solution of 1 1 2 g (1 10 mmol) of diisopropylamine and 66 0 ml (105 mmol) of butyllithium (nitrogen) ° C a solution of 6.41 g (49.7 mmol) dichloroacetic acid in 20 ml THF within 30 min. The mixture was left to stir at -70 ° C. for a further 30 minutes and the clear yellow solution was admixed with 15 g (50 mmol) of 1, 10-dibromodecane dissolved in 30 ml of THF and the temperature was kept between -50 ° C. and for 6 h -35 ° C The concentration precipitation initially formed dissolves again. For working up, 200 ml of 3N HCl were added and the mixture was extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with 3N HCl and saturated NaCl solution and the aqueous phase was extracted again with 200 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. Flash chromatography of the residue on silica gel (mobile phase petroleum ether, ethyl acetate 4. 1. 1% glacial acetic acid) gave 8 3 g (48%) 1, mp 49-51 ° C (isohexane)
Beispiel 2:Example 2:
14-Brom-2.2-dichlor-tetr adecansaure (2)14-bromo-2,2-dichloro-tetr adecanoic acid (2)
Analog zu Beispiel 1 aus 50 0 g (152 mmol) 1, 12-Dibromdodecan und 39 3 g (305 mmol) Dichloressigsaure. Ausbeute 1 1.9 g (21%), Schmp. 59-60 °C.Analogously to Example 1 from 50 0 g (152 mmol) 1, 12-dibromo dodecane and 39 3 g (305 mmol) dichloroacetic acid. Yield 1 1.9 g (21%), mp. 59-60 ° C.
Beispiel 3:Example 3:
14-Brom-2.2-dichlor-tetradecansäureethylester (3)14-bromo-2,2-dichloro-tetradecanoic acid ethyl ester (3)
Zu einer Lösung von 3.30 g (8.77 mmol) 2 in 40 ml Dichlormethan gab man 1 Tropfen Dimethylformamid und 1.34 g (10.5 mmol) Oxalylchlorid. Nach 30 Min wurde überschüssiges Oxalylchlorid im Stickstoffstrom entfernt Anschließend tropfte man ein Gemisch aus 0 97 g (21.1 mmol) Ethanol und 2 13 g (21 1 mmol) Triethylamin bei 0 °C zu. Man ließ auf Raumtemp. kommen und rührte 30 Min nach. Nach Zersetzen mit 60 ml Wasser wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit 1 drop of dimethylformamide and 1.34 g (10.5 mmol) of oxalyl chloride were added to a solution of 3.30 g (8.77 mmol) 2 in 40 ml of dichloromethane. After 30 min, excess oxalyl chloride was removed in a stream of nitrogen. A mixture of 0 97 g (21.1 mmol) of ethanol and 2 13 g (21 1 mmol) of triethylamine was then added dropwise at 0.degree. They were left at room temp. come and stir for 30 min. After decomposing with 60 ml of water, the mixture was extracted with methylene chloride, with
0 5 N HCl und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. 3.38 g (95%) farbloses OI0 5 N HCl and water washed, dried over sodium sulfate and the solvent removed. 3.38 g (95%) colorless OI
Beispiel 4:Example 4:
16-Brom-2.2-dichlor-hexadecansaure (4)16-bromo-2,2-dichloro-hexadecanoic acid (4)
.Analog zu Beispiel 1 aus 2 0 g (5 6 mmol) 1.14-Dibromtetradecan und 2 3 (22 5 mmol) Dichloressigsaure. Ausbeute 0.58 g (23%). Schmp 61-63 °CAnalog to Example 1 from 2 0 g (5 6 mmol) of 1,14-dibromotetradecane and 2 3 (22 5 mmol) of dichloroacetic acid. Yield 0.58 g (23%). Mp 61-63 ° C
Beispiel 5:Example 5:
7-Brom-2.2-dichlor-heptansaure (5)7-bromo-2,2-dichloro-heptanoic acid (5)
Unter Rühren in Stickstoffatmosphare wurden 24.3 g (33.6 ml, 0.240 mol) Diisopropylamin in 100 ml THF gelöst und bei - 50 °C 100 ml (0.240 mol) einer 2.40 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugetropft. Man ließ 10 Min. auf -10 °C kommen, tropfte dann bei -75 °C eine Lösung von 15.5 g (0.120 mol) Dichloressigsaure in 20 ml THF zu, rührte 25 Min. bei -75 °C und gab anschließend 93.5 g (55.0 ml, 0.41 mol) 1,5-Dibrompentan in 50 ml THF so zu, daß die Temperatur auf -40 °C anstieg. Nach 2.5 h bei -40 °C wurde mit 10 ml 6 N HCl hydrolysiert und der entstandene Niederschlag mit 20 ml Wasser aufgelost Man wusch die organische Phase zweimal mit wenig Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsm. im Vakuum. Flashchromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Heptan 1 : 10) ergab 19 5 g (59%) 7-Brom-2,2-dichlorheptansaure 5 als farbloses OI. Beispiel 6:While stirring in a nitrogen atmosphere, 24.3 g (33.6 ml, 0.240 mol) of diisopropylamine were dissolved in 100 ml of THF and 100 ml (0.240 mol) of a 2.40 M solution of butyllithium in hexane were added dropwise at - 50 ° C. The mixture was allowed to come to -10 ° C. for 10 minutes, then a solution of 15.5 g (0.120 mol) of dichloroacetic acid in 20 ml of THF was added dropwise at -75 ° C., the mixture was stirred at -75 ° C. for 25 minutes and then 93.5 g ( 55.0 ml, 0.41 mol) of 1,5-dibromopentane in 50 ml of THF so that the temperature rose to -40 ° C. After 2.5 h at -40 ° C., it was hydrolyzed with 10 ml of 6N HCl and the precipitate formed was dissolved with 20 ml of water. The organic phase was washed twice with a little water, dried over magnesium sulfate and the solution was removed. in a vacuum. Flash chromatography of the residue on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / heptane 1:10) gave 19 5 g (59%) of 7-bromo-2,2-dichloroheptanoic acid 5 as a colorless oil. Example 6:
7-Brom-2.2-dichlor-heptansaureethylester (6)7-bromo-2,2-dichloro-heptanoic acid ethyl ester (6)
Man loste 19 5 g 5 in 300 ml Ethanol. sattigte bei 0 °C mit Chlorwasserstoffgas und rührte noch 5 h bei 0 °C Nach Entfernung der Hauptmenge an Ethanol i Vak wurde der Ruckstand in Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Losungsmittel entfernt Man erhielt 21 2 g (98%) 7-Brom-2,2-dιchlorheptansaureethylester 6 als farbloses OI19 5 g 5 was dissolved in 300 ml ethanol. saturated with hydrogen chloride gas at 0 ° C. and stirred for a further 5 h at 0 ° C. After removal of the main amount of ethanol in vacuo, the residue was taken up in ether, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent removed. 21 2 g (98% ) 7-bromo-2,2-dichloroheptanoic acid ethyl ester 6 as a colorless oil
Beispiel 7:Example 7:
8-Brom-2.2-dichlor-octansaure (7)8-bromo-2,2-dichloro-octanoic acid (7)
Analog zu Beispiel 5 aus 12.7 g (52 0 mmol) 1,6-Dibromhexan und 2 2 g ( 17 0 mmol) Dichloressigsaure Ausbeute 7 64 (50%), farbloses OIAnalogously to Example 5 from 12.7 g (52 0 mmol) 1,6-dibromohexane and 2 2 g (17 0 mmol) dichloroacetic acid yield 7 64 (50%), colorless oil
Beispiel 8:Example 8:
2.2-Dichlor- 12-cvano-dodecansaure (8)2,2-dichloro-12-cano-dodecanoic acid (8)
Zu einer Suspension von 393 mg (9.82 mmol) Natriumhydrid (60% in Weißol) in 30 ml DMSO tropfte man zugig eine Losung von 3 42 g (9 82 mmol) 1 in 5 ml DMSO Nach beendeter Wasserstoffentwicklung gab man 1 47 g (30 0 mmol) Natriumcyanid (getrocknet bei 120 °C im Hochvakuum) zu und erhitzte 45 Min aus 50-60 °C Nach Abkühlung wurde mit 200 ml Essigester versetzt und mit einer Losung von 10 g Eisen(III)chlorid in 3 N HCl angesäuert Man wusch zweimal mit ges NaCl-Lsg und extrahierte die wassrige Phase mit Essigester Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Losungsmittels und Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Petrolether/Essigester 4 1. 1 % Eisessig) wurden 2 61 g (90%) 8 als hellgelbes OI erhaltenA solution of 3 42 g (9 82 mmol) 1 in 5 ml DMSO was dropwise added dropwise to a suspension of 393 mg (9.82 mmol) sodium hydride (60% in white oil) in 30 ml DMSO. After the evolution of hydrogen had ended, 1 47 g (30 0 mmol) of sodium cyanide (dried at 120 ° C. under high vacuum) and heated for 45 min from 50-60 ° C. After cooling, 200 ml of ethyl acetate were added and the mixture was acidified with a solution of 10 g of iron (III) chloride in 3 N HCl washed twice with saturated NaCl solution and extracted the aqueous phase with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After removal of the solvent and flash chromatography on silica gel (mobile solvent Petroleum ether / ethyl acetate 4 1.1% glacial acetic acid) gave 2 61 g (90%) 8 as a light yellow oil
Beispiel 9:Example 9:
2.2-Dichlor- 12-phenoxy-dodecansaure (9) 1 -Brom- 10-phenoxy-decan (61 )2,2-dichloro-12-phenoxy-dodecanoic acid (9) 1-bromo-10-phenoxy-decane (61)
Zu einer aus 1 20 g (30 0 mmol) NaH (60% in Weißol) und 30 ml Ethanol hergestellten Natπumethanolatlsg gab man 2 90 g (30 8 mmol) Phenol und 9 00 g (30 0 mmol) 1 , 10-Dibromdecan Die anfangs klare, schwach gelbe Losung erhitzte man zum Ruckfluß Bereits nach 30 Min begann sich ein Niederschlag zu bilden Nach 6 h ließ man abkühlen, gab 300 ml Essigester zu und wusch dreimal mit 200 ml ges Kochsalzlsg Nach Trocknung über Natπumsulfat und Einengen am Rotationsverdampfer wurde der Ruckstand in Ethanol gelost und 24 h im Kühlschrank aufbewahrt Man saugte das ausgefallene Produkt ab und wusch mit wenig kaltem Ethanol nach 6 00 g (64%) 61, Schmp 62-64 °C2 90 g (30 8 mmol) of phenol and 900 g (30 0 mmol) of 1, 10-dibromodecane were added to a sodium methanolate prepared from 1 20 g (30 0 mmol) NaH (60% in white oil) and 30 ml of ethanol initially clear, pale yellow solution was heated to reflux. A precipitate began to form after only 30 min. After 6 h, the mixture was allowed to cool, 300 ml of ethyl acetate were added and the mixture was washed three times with 200 ml of saturated sodium chloride solution Residue dissolved in ethanol and stored in the refrigerator for 24 h. The precipitated product was filtered off with suction and washed with a little cold ethanol after 6 00 g (64%) 61, mp 62-64 ° C.
Zu einer analog Beispiel 1 aus 7 60 g (75 0 mmol) Diisopropylamin, 46 ml (74 mmol) Butyllithium ( 1 6 M in Hexan) und 4 81 g (37 2 mmol) Dichloressig- saure in 80 ml THF hergestellten Enolatlsg gab man bei -78 °C eine Losung von 5 84 g (18 6 mmol) 6J_ und ließ im Kuhlbad langsam auftauen Nach Erreichen von -30 °C kühlte man nochmals auf -50 °C ab und ließ auf -20 °C kommen Nach Zugabe von 50 ml 3 N HCl und 200 ml Essigester wurde zweimal mit je 150 ml 3 N HCl und zweimal mit ges NaCl-Lsg gewaschen Nach Trocknung über Natriumsulfat und Entfernung des Losungsmittels am Rotationsverdampfer reinigte man durch Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Petrolether/Isopropanol 96 4, 0 5% Eisessig) 4 25 g (63%) schwach gelbes, bald zu einer wachsartigen Masse erstarrendes OI Beispiel 10:An enolate solution prepared in analogy to Example 1 from 7 60 g (75 mmol) of diisopropylamine, 46 ml (74 mmol) of butyllithium (1 6 M in hexane) and 4 81 g (37 2 mmol) of dichloroacetic acid in 80 ml of THF was added at -78 ° C a solution of 5 84 g (18 6 mmol) 6J_ and slowly thawed in the cooling bath. After reaching -30 ° C, the mixture was cooled again to -50 ° C and allowed to come to -20 ° C after adding 50 ml of 3 N HCl and 200 ml of ethyl acetate were washed twice with 150 ml of 3 N HCl and twice with saturated NaCl solution. After drying over sodium sulfate and removal of the solvent on a rotary evaporator, the mixture was purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase petroleum ether / isopropanol 96 4. 0 5% glacial acetic acid) 4 25 g (63%) pale yellow, soon solidifying to a waxy mass Example 10:
2.2-Dichlor- 12-(4-methyl-phenoxy ) -dodecansaure ( 10) 1 -Brom- 10-(4-methyl-phenoxy)-decan (62)2,2-dichloro-12- (4-methylphenoxy) dodecanoic acid (10) 1-bromo- 10- (4-methylphenoxy) decane (62)
Zu der aus 6 5 g (60 mmol) NaH (60% in Weißol) in 60 ml Ethanol hergestellten Phenolatlsg. gab man 18 g (60 mmol) 1 , 10-Dibromdecan und erhitzte 6 h unter Ruckfluß. Es schied sich ein farbloser Niederschlag ab Nach Zugabe von 200 ml 3 N HCl und 200 ml Essigester wusch man zweimal mit ges NaCl-Lsg., trocknete über Natrium-sulfat und dampfte das Lösungsm i Vak. ab Aus dem Rohprodukt fiel nach Zugabe von Toluol der Diphenylether aus. Das Filtrat wurde destilliert und die Fraktion 150- 160 °C( 1 3 mbar) aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 9 75 g 62To the phenolate solution prepared from 6 5 g (60 mmol) NaH (60% in white oil) in 60 ml ethanol. 18 g (60 mmol) of 1, 10-dibromodecane were added and the mixture was heated under reflux for 6 h. A colorless precipitate separated. After addition of 200 ml of 3N HCl and 200 ml of ethyl acetate, the mixture was washed twice with saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. ab After the addition of toluene, the diphenyl ether precipitated out of the crude product. The filtrate was distilled and the fraction 150-160 ° C. (13 mbar) recrystallized from ethyl acetate. Yield 9 75 g 62
Das in Analogie zu Beispiel 9 aus 5.15 g (40 mmol) Dichloressigsaure und 9 5 g (29 mmol) 62 erhaltene Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Essigester/Petrolether 9: 1, 1% Eisessig) von polaren Verunreinigungen befreit. Das erhaltene Öl nahm man in Petrolether auf und fällte das Natriumsalz mit ges. Natriumhydrogencarbonatlsg. aus. Nach Filtration und Umkristallisation aus Essigester, wurde mit 3 N HCl die Säure wieder freigesetzt, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel abgedampft Umkristallisation der freien Säure aus Petrolether ergab 2 4 g (22%) 10, Schmp 67-68 °C.The crude product obtained in analogy to Example 9 from 5.15 g (40 mmol) dichloroacetic acid and 9 5 g (29 mmol) 62 was freed of polar impurities by flash chromatography (silica gel, mobile phase: ethyl acetate / petroleum ether 9: 1, 1% glacial acetic acid). The oil obtained was taken up in petroleum ether and the sodium salt was precipitated with sat. Sodium bicarbonate solution. out. After filtration and recrystallization from ethyl acetate, the acid was released again with 3N HCl, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. Recrystallization of the free acid from petroleum ether gave 2 4 g (22%) 10, mp 67-68 ° C. .
Beispiel 11:Example 11:
2.2-Dichlor-12-(4-chlor-phenoxy)-dodecansäure ( 1 1) 1 -Brom- 10-(4-chlor-phenoxy)-decan (63):2,2-dichloro-12- (4-chlorophenoxy) dodecanoic acid (1 1) 1-bromo- 10- (4-chlorophenoxy) decane (63):
Analog zur Darstellung von 62 erhielt man aus 7.7 g (60 mmol) 4-Chlorphenol und 18 g (60 mmol) 1 , 10-Dibromdecan 13.6 g (65%) 63. Entsprechend dem Beispiel 9 Analogously to the preparation of 62, 13.6 g (65%) 63 were obtained from 7.7 g (60 mmol) of 4-chlorophenol and 18 g (60 mmol) of 1, 10-dibromodecane. Corresponding to Example 9
wurden 13 3 g (38 0 mmol) 63 mit Dichloressigsaure umgesetzt Man erhielt 5 9 (50%) il, Schmp 63-64 °C13 3 g (38 0 mmol) 63 were reacted with dichloroacetic acid. 5 9 (50%) il, mp 63-64 ° C. were obtained
Beispiel 12:Example 12:
2.2-Dichlor- 12-(4-methoxy-phenoxy)-dodecansaure ( 12) 1 -Brom- 10-(4-methoxy-phenoxy)-decan (64)2,2-dichloro-12- (4-methoxy-phenoxy) -dodecanoic acid (12) 1-bromo- 10- (4-methoxy-phenoxy) -decane (64)
Analog zur Darstellung von 62 erhielt man durch Umsetzung von 7 5 g (60 mmol) Hydrochinonmonomethylether und 18 g (60 mmol) 1, 10-Dibrom- decan 8 8 g (43%) 64, Schmp 64-66 °CAnalogously to the preparation of 62, 8 g (43%) 64, melting point 64-66 ° C., were obtained by reacting 7 5 g (60 mmol) hydroquinone monomethyl ether and 18 g (60 mmol) 1, 10-dibromodecane
Eine aus 80 0 mmol Lithiumdiisopropylamid und 5 15 g (40 0 mmol) Dichloressigsaure in 50 ml THF hergestellte Enolatlsg wurde innerhalb von 1 h beiAn enolate solution prepared from 80 mmol of lithium diisopropylamide and 5 15 g (40 mmol) of dichloroacetic acid in 50 ml of THF was added within 1 h
0 - 10 °C zu einer Losung von 7 0 g (20 mmol) 64 in 20 ml THF getropft Nach0 - 10 ° C to a solution of 70 g (20 mmol) 64 added dropwise in 20 ml THF
Ruhren für 1 h hydrolysierte man mit 3 N HCl, versetzte mit 200 ml Essigester, wusch zweimal mit 3 N HCl und einmal mit ges NaCl-Lsg und engte die organische Phase im Vakuum ein Der ölige Ruckstand wurde in Petrolether aufgenommen und mit soviel ges NaHCθ3-Lsg versetzt bis keine CO2-Stirring for 1 h was hydrolyzed with 3 N HCl, treated with 200 ml of ethyl acetate, washed twice with 3 N HCl and once with saturated NaCl solution and the organic phase was concentrated in vacuo. The oily residue was taken up in petroleum ether and with as much saturated NaHCO 3 -Lsg offset to no CO2-
Entwicklung mehr zu beobachten war Nach 30 Min wurde der gebildeteDevelopment was more observable after 30 minutes the educated
Niederschlag abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert Das farblose Salz nahm man in Essigester auf, versetzte mit 3 N HCl und wusch die organische Phase mit ges Kochsalzlosung Das nach Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen erhaltene OI wurde aus Petrolether kristallisiert 1 6 g (20%) \2 als farbloseThe precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate. The colorless salt was taken up in ethyl acetate, 3 N HCl were added and the organic phase was washed with brine. The OI obtained after drying over sodium sulfate and evaporation was crystallized from petroleum ether 16 g (20%) \ 2 as colorless
Plattchen, Schmp 68-69 °C Beispiel 13:Plattchen, mp 68-69 ° C Example 13:
2.2-Dichlor- 12-phenyl-dodec- 1 1 -ensaure ( 13 ) 9-Bromnonyltriphenylphosphoniumbromid (652,2-dichloro-12-phenyl-dodec-1 1 -enoic acid (13) 9-bromononyltriphenylphosphonium bromide (65
103 g (0.36 mol) 1 ,9-Dibromnonan werden bei 120 °C gerührt und innerhalb von 8 h eine Losung von 1 1 8 g (0.045 mol) Triphenylphosphin in 120 ml Toluol zu Nach weiteren 10 h bei 120 °C ließ man abkühlen, dekantierte die überstehende Losung ab und rührte den zähen Rückstand zweimal mit Isohexan bei 60 °C aus Nach Trocknung am Rotationsverdampfer im Stickstoffstrom erhielt man 22.4 g (91%) 65 als fast farbloses Harz.103 g (0.36 mol) of 1,9-dibromononane are stirred at 120 ° C. and a solution of 11.8 g (0.045 mol) of triphenylphosphine in 120 ml of toluene is added within 8 hours. After a further 10 hours at 120 ° C., the mixture is allowed to cool , decanted the supernatant solution and stirred the viscous residue twice with isohexane at 60 ° C. After drying on a rotary evaporator in a stream of nitrogen, 22.4 g (91%) 65 were obtained as an almost colorless resin.
IQ-Brom- 1 -phenyl- 1-decen (66):IQ-bromo-1-phenyl-1-decene (66):
2.13 g (3.8 mmol) 65 wurden in 200 ml THF gelöst und unter Stickstoffatmosphare auf -78 °C gekühlt. Man tropfte 1.53 ml (3.6 mmol) Butyllithium (2.45 N in Hexan) zu, wobei die typische orangerote Ylidfarbe entsteht. Man rührte noch 30 Min. bei -78 °C und versetzte auf einmal mit 0.40 ml (4 0 mmol) frisch destilliertem Benzaldehyd, wonach sich die Lösung entfärbte. Innerhalb von 30 Min ließ man die Temperatur auf 0 °C ansteigen und versetzte mit 5 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung. Nach Zugabe von einigen Tropfen 2 N HCl wurde die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase einmal mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan) gereinigt. 0 86 g (73%) 66, farbloses Öl2.13 g (3.8 mmol) 65 were dissolved in 200 ml THF and cooled to -78 ° C under a nitrogen atmosphere. 1.53 ml (3.6 mmol) of butyllithium (2.45 N in hexane) were added dropwise, the typical orange-red ylide color being formed. The mixture was stirred for a further 30 minutes at -78 ° C., and 0.40 ml (40 mmol) of freshly distilled benzaldehyde were added, and the solution was decolorized. The temperature was allowed to rise to 0 ° C. within 30 minutes and 5 ml of saturated ammonium chloride solution were added. After adding a few drops of 2N HCl, the organic phase was separated off, the aqueous phase was extracted once with ether and the combined organic phases were washed twice with water. After drying over magnesium sulfate and removal of the solvent, the mixture was purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: heptane). 0 86 g (73%) 66, colorless oil
Analog zu Beispiel 9 wurden 4.52 g (15.3 mmol) 66 mit 4.34 g (33 7 mmol) Dichloressigsaure zur Reaktion gebracht. Der Ansatz wurde bei -40 °C mit 6 N HCl hydrolysiert und der entstandene Konzentrationsniederschlag durch Zugabe von einigen ml Wasser aufgelöst. Man trennte die organische Phase ab, wusch mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte das Lösungsm. i Vak ab Nach Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan -> Heptan/Essigester 10 1 ) wurden 2.32 g (45%) \ 3, Schmp 50-52 °C. erhaltenAnalogously to Example 9, 4.52 g (15.3 mmol) of 66 were reacted with 4.34 g (33 7 mmol) of dichloroacetic acid. The mixture was hydrolyzed at -40 ° C. with 6 N HCl and the resulting concentration precipitate was dissolved by adding a few ml of water. The organic phase was separated off, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. i vac from After flash chromatography on silica gel (mobile phase: heptane -> heptane / ethyl acetate 10 1), 2.32 g (45%) \ 3, mp 50-52 ° C. receive
Beispiel 14:Example 14:
2.2-Dichlor- 12-phenyl-dodecansaure ( 14)2,2-dichloro-12-phenyl-dodecanoic acid (14)
1 09 g (3 18 mmol) J_3 wurden in 300 ml THF gelost und nach Zugabe von 200 mg 10% Pd/BaSO4 bei einem Wasserstoffüberdruck von 42 mbar 40 Min bei -40 °C hydriert Man saugte den Katalysator ab und erhielt nach Eindampfen der verbleibenden Losung 0 95 g (90%) .14, farbloses OI 100 mg (0.29 mmol) J4 wurden in 1 ml Ethanol gelost, im Eisbad abgekühlt und mit einer Losung von 12 mg (0 29 mmol) Natriumhydroxid in 1 ml Ethanol versetzt. Durch Zugabe von Ether wurde das Natriumsalz ausgefällt und 12 h im Kühlschrank stehengelassen Man saugte den Niederschlag ab, wusch mit kaltem Ether und trocknete i Vak 100 mg (94%) Na-Salz von J4, Schmp. 157-159 °C1 09 g (3 18 mmol) of J_3 were dissolved in 300 ml of THF and, after addition of 200 mg of 10% Pd / BaSO4, hydrogenated at a hydrogen overpressure of 42 mbar for 40 min at -40 ° C. The catalyst was filtered off with suction and the mixture was evaporated remaining solution 0 95 g (90%) . 14, colorless OI 100 mg (0.29 mmol) of J4 were dissolved in 1 ml of ethanol, cooled in an ice bath and mixed with a solution of 12 mg (0 29 mmol) of sodium hydroxide in 1 ml of ethanol. The sodium salt was precipitated by adding ether and left to stand in the refrigerator for 12 h. The precipitate was filtered off with suction, washed with cold ether and dried in vacuo 100 mg (94%) of Na salt of J4, mp. 157-159 ° C.
Beispiel 15:Example 15:
2.2-Dichlor- 12-cvclohexyl-dodecansäure (15) 1 -Brom- 10-cyclohexyl-decan (67):2,2-dichloro-12-cvclohexyl-dodecanoic acid (15) 1-bromo-10-cyclohexyl-decane (67):
Zu einer Lösung von 18.0 g (60.0 mmol) 1 , 10-Dibromdecan in 20 ml THF gab man 10 ml (1 mmol) einer aus 1.344 g (10.0 mmol) CuCl2 und 0.848 g (20 0 mmol) wasserfreiem Lithiumchlorid und 100 ml THF hergestellten orange-roten Losung von Li2CuC-4. Anschließend wurde innerhalb von 1 h bei 0 °C eine aus 2 10 g Magnesium und 1 1.7 g (72.0 mmol) Cyclohexylbromid gebildete Grignard-Losung zugetropft. Man ließ auftauen, wobei sich der Ansatz dunkel verfärbte und ein Niederschlag ausfiel. Nach 20 h Rühren gab man 50 ml ges Ammoniumchloridlsg und 100 ml Essigester zu, trennte die Phasen, wusch zweimal mit ges NaCl-Lsg , 10 ml (1 mmol) of one of 1,344 g (10.0 mmol) of CuCl2 and 0.848 g (20 0 mmol) of anhydrous lithium chloride and 100 ml of THF were added to a solution of 18.0 g (60.0 mmol) of 1,10-dibromodecane in 20 ml of THF prepared orange-red solution of Li2CuC-4. A Grignard solution formed from 2 10 g magnesium and 1 1.7 g (72.0 mmol) cyclohexyl bromide was then added dropwise within 1 h at 0 ° C. The mixture was allowed to thaw, the batch turning dark and a precipitate separating out. After stirring for 20 h, 50 ml of saturated ammonium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate were added, the phases were separated, washed twice with saturated NaCl solution,
trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, entfernte das Lösungsm am Rotationsverdampfer und fraktionierte den Ruckstand durch Vakuumdestillation 9 62 g (53%) 67, Kp 103 - 105 °C/0 7 mbar als farblose Flüssigkeitdried the organic phase over sodium sulfate, removed the solution on a rotary evaporator and fractionated the residue by vacuum distillation 9 62 g (53%) 67, bp 103 - 105 ° C / 0 7 mbar as a colorless liquid
.Analog zu Beispiel 9 wurden aus 9 10 g (30 0 mmol) 67 und 4 64 g (36 0 mmol) Dichloressigsaure nach Flashchromatographie (Laufmittel Petrolether/Essigester 7 3 1 % Eisessig) 6 5 g farbloses OI erhalten Tieftemperaturkristallisation aus Toluol lieferte 4 88 g (46%) J_5 vom Schmp 67-68 °CAnalogous to Example 9, 9 g (30 mmol) of 67 and 4 64 g (36 mmol) of dichloroacetic acid were obtained from 9 after flash chromatography (mobile phase petroleum ether / ethyl acetate 7 3 1% glacial acetic acid). 6 5 g of colorless OI were obtained 88 g (46%) J_5 with a melting point of 67-68 ° C
Beispiel 16:Example 16:
2.2-Dichlor- 14-phenyl-tetradecansaure ( 16) l-Brom-12-phenyl-dodecan (68).2,2-dichloro-14-phenyl-tetradecanoic acid (16) l-bromo-12-phenyl-dodecane (68).
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 19 7 g (60 0 mmol) 1.12-Dibromdodecan. 1 1 31 g (72 0 mmol) Brombenzol. 2 10 g Magnesium und 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0 1 M in THF) 12.2 g (61%) 68 als farblose Flüssigkeit mit Kp 130-140 °C/0 7 mbar Zu einer - wie in Beispiel 1 - aus 7 27 g (72 0 mmol) Disopropylamin, 29 ml (72.0 mmol) Butyllithium (2.5 M in Hexan) und 4 64 g (30 0 mmol) Dichloressigsaure in THF hergestellten Enolatlsg. gab man bei -78 °C eine Losung von 9 94 g (30 0 mmol) 68 und ließ im Kuhlbad langsam auftauen Nach Erreichen von -30 °C kühlte man nochmals auf -50 °C ab und ließ auf -20 °C kommen Nach Zugabe von 50 ml 3 N HCl und 200 ml Essigester wurde zweimal mit je 150 ml 3 N HCl und zweimal mit ges NaCl- Losung gewaschen Nach Trocknung über Natriumsulfat und Entfernung des Losungsmittels am Rotationsverdampfer reinigte man durch Flashfiltration an Kieselgel (Laufmittel Petrolether/Essigester 7 3 1% Eisessig) Die erhaltene Losung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlsg versetzt, das ausgefallene Natπumsalz abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und zweimal aus Essigester umkristallisiert Man erhielt 6 72 g (56%) des farblosen Natriumsalzes von 6, Schmp 171 °C (Zers ) Beispiel 17:Analogously to the preparation of 67 (Example 15), 19 g (60 mmol) of 1.12-dibromo dodecane was obtained from 19. 1 1 31 g (72 0 mmol) bromobenzene. 2 10 g magnesium and 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0 1 M in THF) 12.2 g (61%) 68 as a colorless liquid with bp 130-140 ° C / 0 7 mbar to one - as in example 1 - from 7 27 g (72 0 mmol) disopropylamine, 29 ml (72.0 mmol) butyllithium (2.5 M in hexane) and 4 64 g (30 0 mmol) dichloroacetic acid in THF produced enolate solution. a solution of 9 94 g (30 mmol) 68 was added at -78 ° C. and slowly thawed in the cooling bath. After reaching -30 ° C., the mixture was cooled again to -50 ° C. and allowed to come to -20 ° C. The addition of 50 ml of 3N HCl and 200 ml of ethyl acetate was washed twice with 150 ml of 3N HCl and twice with saturated NaCl solution.After drying over sodium sulfate and removal of the solvent on a rotary evaporator, the mixture was purified by flash filtration on silica gel (mobile phase petroleum ether / ethyl acetate 7 3 1% glacial acetic acid) The solution obtained was mixed with saturated sodium bicarbonate solution, the precipitated sodium salt was filtered off with suction, washed with petroleum ether and recrystallized twice from ethyl acetate. 6 72 g (56%) of the colorless sodium salt of 6, mp 171 ° C. (decomp) Example 17:
2.2-Dichlor- I O-phenyl-decansaure ( 17) l-Brom-8-phenyl-octan (69)2,2-dichloro-I O-phenyl decanoic acid (17) l-bromo-8-phenyl octane (69)
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 16 3 g(60 0 mmol) 1,8-Dibromoctan 1 1 31 g (72 0 mmol) Brombenzol. 2 10 g Magnesium und 10 ml ( 1 mmol) Li2CuCl4 (0 1 M in THF) 12 2 g (61%) 69 als farblose Flüssigkeit mit Kp 1 10-120 °C/0 7 mbarAnalogously to the preparation of 67 (Example 15), 1 1 31 g (72 0 mmol) of bromobenzene was obtained from 16 3 g (60 0 mmol) of 1,8-dibromoctane. 2 10 g magnesium and 10 ml (1 mmol) Li 2 CuCl 4 (0 1 M in THF) 12 2 g (61%) 69 as a colorless liquid with Kp 1 10-120 ° C / 0 7 mbar
Zu einer - wie in Beispiel 1 - aus 7 27 g (72 0 mmol) Diisopropylamin, 29 ml (72 0 mmol) Butyllithium (2 5 M in Hexan) und 4 64 g (30 0 mmol) Dichloressigsaure in THF hergestellten Enolatlsg gab man bei -78 °C eine Losung von 9 94 g (30 0 mmol) 69 und ließ im Kuhlbad langsam auftauen Nach Erreichen von -30 °C kühlte man nochmals auf -50 °C ab und ließ auf -20 °C kommen Nach Zugabe von 50 ml 3 N HCl und 200 ml Essigester wurde zweimal mit je 150 ml 3 N HCl und zweimal mit ges NaCl-Lsg. gewaschen Nach Trocknung über Natriumsulfat und Entfernung des Losungsmittels am Rotationsverdampfer reinigte man durch Flashfiltration an Kieselgel (Laufmittel Petrolether/Essigester 7 3/1% Eisessig). Die erhaltene Losung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlsg versetzt, das ausgefallene Natri¬ umsalz abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und zweimal aus Essigester umkristallisiert Man erhielt 3 5 g (35%) des farblosen Natriumsalzes von 17, Schmp. 154-156 °C Beispiel 18:To an - as in Example 1 - from 7 27 g (72 0 mmol) diisopropylamine, 29 ml (72 0 mmol) butyllithium (2 5 M in hexane) and 4 64 g (30 0 mmol) dichloroacetic acid in THF was added at -78 ° C a solution of 9 94 g (30 0 mmol) 69 and slowly thawed in the cooling bath. After reaching -30 ° C, the mixture was cooled again to -50 ° C and allowed to come to -20 ° C after adding 50 ml of 3N HCl and 200 ml of ethyl acetate were extracted twice with 150 ml of 3N HCl and twice with saturated NaCl solution. washed After drying over sodium sulfate and removal of the solvent on a rotary evaporator, the mixture was purified by flash filtration on silica gel (mobile phase petroleum ether / ethyl acetate 7 3/1% glacial acetic acid). The solution obtained was mixed with saturated sodium bicarbonate solution, the precipitated sodium salt was filtered off with suction, washed with petroleum ether and recrystallized twice from ethyl acetate. 3 5 g (35%) of the colorless sodium salt of 17, mp. 154-156 ° C. Example 18:
2.2-Dichlor-7-(4-chloφhenyl)-heptansaure ( 18) 5-(4-Chlorphenyl)-pentylbromid (70)2,2-dichloro-7- (4-chlorophenyl) heptanoic acid (18) 5- (4-chlorophenyl) pentyl bromide (70)
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 13 8 g (60 0 mmol) 1,5-Dibrompentan. 13 8 g (72.0 mmol) 4-Brom- 1 -chlorbenzol, 1 95 g (80 mmol) Magnesium und 10 ml ( 1 mmol) L.2CUCI4 (0 1 M in THF) 15 7 g (53%) 70 als farblose Flüssigkeit mit Kp 1 15- 1 17 °C/0 05 mbarAnalogously to the preparation of 67 (Example 15), 8 g (60 mmol) of 1,5-dibromopentane were obtained from 13. 13 8 g (72.0 mmol) 4-bromo-1-chlorobenzene, 1 95 g (80 mmol) magnesium and 10 ml (1 mmol) L.2CUCI4 (0 1 M in THF) 15 7 g (53%) 70 as colorless Liquid with Kp 1 15-1 17 ° C / 0 05 mbar
Analog Beispiel 17 wurden aus 5.00 g ( 19 1 mmol) und 9.81 g (76 4 mmol) Dichloressigsaure nach Flashchromatographie (Petrolether/Essigester 10: 1 ) 4 7 g (79%) 18 als farbloses OI erhalten. Analog zu Beispiel 17 wurde das Natriumsalz von 18 hergestellt 4 7g (74%), Schmp. 158-162 °CAnalogously to Example 17, from 5.00 g (19 1 mmol) and 9.81 g (76 4 mmol) dichloroacetic acid after flash chromatography (petroleum ether / ethyl acetate 10: 1), 4 7 g (79%) 18 were obtained as a colorless oil. Analogously to Example 17, the sodium salt of 18 was made 4 7 g (74%), mp. 158-162 ° C.
Beispiel 19:Example 19:
2.2-Dichlor- 12-(4-methylphenyl)-dodecansaure ( 19) l-Brom-10-(4-methylphenyl)-decan (71):2,2-dichloro-12- (4-methylphenyl) dodecanoic acid (19) l-bromo-10- (4-methylphenyl) decane (71):
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 18.0 g (60 0 mmol) 1, 10-Dibromdecan, 12.3 g (72.0 mmol) 4-Bromtoluol 2.10 g (86.0 mmol) Mag¬ nesium und 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0.1 M in THF) 1 1 0 g (57%) 71 als farblose Flüssigkeit mit Kp. 105-120 °C/0.7 mbar.Analogously to the preparation of 67 (Example 15), 18.0 g (60.0 mmol) of 1, 10-dibromodecane, 12.3 g (72.0 mmol) of 4-bromotoluene gave 2.10 g (86.0 mmol) of magnesium and 10 ml (1 mmol). Li 2 CuCl4 (0.1 M in THF) 1 10 g (57%) 71 as a colorless liquid with bp. 105-120 ° C / 0.7 mbar.
Zu einer - wie in Beispiel 1 - aus 7.27 g (72.0 mmol) Diisopropylamin, 29 ml (72 0 mmol) Butyllithium (2.5 M in Hexan) und 4.64 g (30.0 mmol) Dichlor- essigsaure in THF hergestellten Enolatlsg. gab man bei -78 °C eine Lösung von 9 94 g (30 0 mmol) 71 und ließ im Kuhlbad langsam auftauen Nach Erreichen von -30 °C kühlte man nochmals auf -50 °C ab und ließ auf -20 °C kommen. Nach Zugabe von 50 ml 3 N HCl und 200 ml Essigester wurde zweimal mit je 150 ml 3 N HCl und zweimal mit ges NaCl-Lsg gewaschen Nach Trocknung über Natriumsulfat und Entfernung des Losungsmittels am Rotationsverdampfer reinigte man durch Flashfiltration an Kieselgel (Laufmittel Petrolether/Essigester 7 3/1% Eisessig) Die erhaltene Losung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlsg versetzt, das ausgefallene Natriumsalz abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und aus Essigester umkπ- stallisiert Man erhielt 5 87 g (52%) des farblosen Natriumsalzes Durch Auf¬ schlammen des Salzes in Essigester und Ansäuern mit 3 N HCl setzte man die Saure 19 frei Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat. Abdampfen des Losungsmittels im Vakuum und Kristallisation aus Petrolether erhielt man 4 5 g (40%) 19, Schmp 58-59 °CTo an - as in Example 1 - from 7.27 g (72.0 mmol) diisopropylamine, 29 ml (72 0 mmol) butyllithium (2.5 M in hexane) and 4.64 g (30.0 mmol) dichloroacetic acid in THF prepared enolate solution. a solution of 9.94 g (30 mmol) of 71 was added at -78 ° C. and slowly thawed in the cooling bath. After reaching -30 ° C., the mixture was cooled again to -50 ° C. and allowed to come to -20 ° C. After adding 50 ml of 3N HCl and 200 ml of ethyl acetate, the mixture was washed twice with 150 ml of 3N HCl and twice washed with saturated NaCl solution. After drying over sodium sulfate and removal of the solvent on a rotary evaporator, the mixture was purified by flash filtration on silica gel (mobile phase petroleum ether / ethyl acetate 7 3/1% glacial acetic acid) washed and recombined from ethyl acetate 5 87 g (52%) of the colorless sodium salt were obtained. By slurrying the salt in ethyl acetate and acidifying with 3 N HCl, the acid 19 was released. After drying the organic phase over sodium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo and crystallization from petroleum ether gave 4 5 g (40%) 19, mp 58-59 ° C.
Beispiel 20:Example 20:
2.2-Dichlor- 12-(4-methoxyphenyl)-dodecansaure (20) 1 -Brom- 10-(4-methoxyphenyl)-decan (72)2,2-dichloro-12- (4-methoxyphenyl) dodecanoic acid (20) 1-bromo- 10- (4-methoxyphenyl) decane (72)
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 60 0 g (0 200 mmol) 1.10-Dibromdecan, 28 0 g (0 15 mol) 4-Bromanisol. 4 8 g (0 20 mol) Magnesium und 20 ml ( 1 mmol) Li2CuC-4 (0 1 M in THF) 1 1 4 g (23%) 72 als farblose Flüssigkeit mit Kp 178- 190 °C/0 7 mbar Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 19 erhielt man aus 1 1 4 g (34 8 mmol) 72 und 5 15 g (40 0 mmol) Dichloressigsaure insgesamt 2 6 g (20%) farblose Verbindung 20, Schmp 48-49 °CAnalogously to the preparation of 67 (Example 15), from 60 0 g (0 200 mmol) of 1.10-dibromodecane, 28 0 g (0 15 mol) of 4-bromoanisole were obtained. 4 8 g (0 20 mol) magnesium and 20 ml (1 mmol) Li 2 CuC-4 (0 1 M in THF) 1 1 4 g (23%) 72 as a colorless liquid with bp 178-190 ° C / 0 7 mbar Using the same method as in Example 19, a total of 2 6 g (20%) of colorless compound 20, mp 48-49 ° C., was obtained from 1 1 4 g (34 8 mmol) 72 and 5 15 g (40 0 mmol) dichloroacetic acid
Beispiel 21:Example 21:
2.2-Dichlor- 12-(4-chlorphenyl)-dodecansaure (21 ) 1-Brom- 10-(4-chlorphenyl)-decan (73)2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) dodecanoic acid (21) 1-bromo-10- (4-chlorophenyl) decane (73)
Zu einer Losung von 40 0 g (130 mmol) 1 , 10-Dibromdecan in 1 10 ml Tetrahydrofuran gab man 20 ml (2 0 mmol) einer Li2CuCl4-Lsg (0 1 M in THF) To a solution of 40 0 g (130 mmol) 1, 10-dibromodecane in 1 10 ml tetrahydrofuran was added 20 ml (2 0 mmol) of a Li2CuCl4 solution (0 1 M in THF)
und tropfte bei Raumtemp innerhalb von 4 h 100 ml einer 1 M 4- Chlorphenylmagnesiumbromidlosung (Aldrich) in Ether zu Man ließ 18 h nachruhren. hydrolysieπe mit 100 ml 3 N HCl. verdünnte mit 300 ml Essigester, wusch mit je 300 ml 3 N HCl. ges NH4C1-Lsg und NaCl-Lsg , trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und engte am Rotationsverdampfer ein Der Ruckstand wurde i Vak fraktioniert 8 0 g (24%) 73, Kp 170- 175 °C/0 8 mbarand 100 ml of a 1 M 4-chlorophenylmagnesium bromide solution (Aldrich) in ether were added dropwise at room temperature in the course of 4 h and stirring was continued for 18 h. hydrolysieπe with 100 ml of 3 N HCl. diluted with 300 ml of ethyl acetate, washed with 300 ml of 3 N HCl each. saturated NH4C1 solution and NaCl solution, dried the organic phase over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was fractionated in vacuo 8 0 g (24%) 73, bp 170-175 ° C./0.8 mbar
.Analog Beispiel 19 erhielt man aus 8 00 g (24 0 mmol) 73 und 6 45 g (50 0 mmol) Dichloressigsaure schwach gelbes 21. nach Kristallisation aus Petrolether bei -30 °C farblos, Schmp < Raumtemp. Zur Bildung des Na-Salzes loste man die Saure in 100 ml Essigester und versetzte mit ges NaHCθ3 -Losung, wusch die organische Phase zweimal mit ges NaCl-Losung und trocknete über Natriumsulfat Man gab soviel Petrolether zu, daß eine leichte Trübung einsetzte und ließ über Nacht bei Raumtemp. stehen. Es wurden 2 4 g (30%) des Na-Salzes von 2_L erhalten, farblose Plattchen, Schmp °CAnalogue Example 19 was obtained from 8 00 g (24 0 mmol) 73 and 6 45 g (50 0 mmol) dichloroacetic acid pale yellow 21. after crystallization from petroleum ether at -30 ° C colorless, mp <room temp. To form the Na salt, the acid was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and mixed with saturated NaHCO 3 solution, the organic phase was washed twice with saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate. Sufficient petroleum ether was added to cause a slight cloudiness and was left over Night at room temp. stand. 2 4 g (30%) of the Na salt of 2_L were obtained, colorless plates, mp ° C
Beispiel 22:Example 22:
2.2-Dichlor-7-(5-phenylpentoxy_-heptansaure (22) 1 -Brom-5-(5-phenylpentoxy)-pentan (74)2,2-dichloro-7- (5-phenylpentoxy_-heptanoic acid (22) 1-bromo-5- (5-phenylpentoxy) pentane (74)
Zu einer Suspension von 610 mg (15 0 mmol) Natriumhydrid (60% in Weißol) in 5 ml THF tropfte man 2 40 g ( 14 6 mmol) 5-Phenyl-l-pentanol Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet war, gab man 9.6 ml (33 mmol) 1,5-Dibrom- pentan zu und erhitzte 6 h auf 80 °C Nach Flashfiltration des Reaktionsgemisches über Kieselgel (Laufmittel. Petrolether) erhielt man 8 3 g einer farblosen Flüssigkeit, aus der man durch Flashchromatographie (Petrolether) 3.50 g (76%) 74 als farblose Flüssigkeit isolierte.2 40 g (14 6 mmol) of 5-phenyl-1-pentanol were added dropwise to a suspension of 610 mg (150 mmol) of sodium hydride (60% in white oil) in 5 ml of THF. After the evolution of hydrogen had ended, 9.6 ml ( 33 mmol) of 1,5-dibromopentane and heated at 80 ° C. for 6 h. After flash filtration of the reaction mixture over silica gel (mobile phase. Petroleum ether), 8 3 g of a colorless liquid were obtained, from which 3.50 g (by flash chromatography (petroleum ether) 76%) 74 isolated as a colorless liquid.
Analog Beispiel 15 wurden 3 03 g (9 67 mmol) 64 mit 1 93 g (15 0 mmol) Dichloressigsaure umgesetzt Nach Flashchromatographie (Petrolether/ Essigester 9: 1, 1% Eisessig) erhielt man 2.5 g, die nach Kristallisation aus Toluol bei -30 °C 1 6 g reines 22. Schmp 83-84 °C ergabenAnalogously to Example 15, 3 03 g (9 67 mmol) 64 were reacted with 1 93 g (15 0 mmol) dichloroacetic acid. After flash chromatography (petroleum ether / ethyl acetate 9: 1, 1% glacial acetic acid) gave 2.5 g, which after crystallization from toluene at -30 ° C gave 1 6 g of pure 22nd mp 83-84 ° C
Beispiel 23:Example 23:
2.2-Dichlor-14-phenyl-tetradec- 13-in-saure (23) l-Brom- 12-phenyl-dodec- l 1 -in (75)2,2-dichloro-14-phenyl-tetradec-13-acidic (23) l-bromo-12-phenyl-dodec-l 1 -in (75)
Zu einer auf -78 °C gekühlten Losung von 8.20 g (80 0 mmol) Phenylacetylen in 70 ml THF tropfte man 37.2 ml (84 0 mmol) Butyllithium (2 35 M in Hexan) und ver¬ setzte anschließend mit 50 42 g ( 168 mmol) 1 , 10-Dibromdecan Man ließ auf Raum¬ temperatur kommen und erhitzte 12 h zum Rückfluß Nach Zugabe von 80 ml halb- ges. Ammoniumchloridlsg. wurde mit Isohexan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kugelrohrdestillation frak¬ tioniert, 13 4 g (52%) 75, Kp. 95 °C/0.05 mbar37.2 ml (84 0 mmol) of butyllithium (2 35 M in hexane) were added dropwise to a solution of 8.20 g (80 0 mmol) of phenylacetylene in 70 ml of THF, cooled to -78 ° C., and 50 42 g (168 mmol) 1, 10-dibromodecane. The mixture was allowed to come to room temperature and heated to reflux for 12 h. After adding 80 ml of semis. Ammonium chloride solution was extracted with isohexane, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was fractionated by Kugelrohr distillation, 13 4 g (52%) 75, bp 95 ° C / 0.05 mbar
Analog zu Beispiel 17 wurden 6.70 g (20.9 mmol) 75 mit 10.8 g (83 4 mmol) Dichloressigsaure umgesetzt. Man erhielt 2.3 g (30%) 23 die in das Natriumsalz von 23 umgewandelt wurden. 1.2 g, Schmp 155-157 °CAnalogously to Example 17, 6.70 g (20.9 mmol) 75 were reacted with 10.8 g (83 4 mmol) dichloroacetic acid. 2.3 g (30%) of 23 were obtained, which were converted into the sodium salt of 23. 1.2 g, mp 155-157 ° C
Beispiel 24:Example 24:
2.2-Dichlor- 14-phenylsulfenyl-tetradecansäure (24)2,2-dichloro-14-phenylsulfenyl-tetradecanoic acid (24)
2,2-Dichlor- 14-phenylsulfenyl-tetradecansäureethylester (76)2,2-dichloro-14-phenylsulfenyl-tetradecanoic acid ethyl ester (76)
Zur Lösung von 10. 1 g (25.0 mmol) 3 in 200 ml Dimethylformamid gab man 3 46 g3 46 g were added to the solution of 10. 1 g (25.0 mmol) 3 in 200 ml of dimethylformamide
(25 0 mmol) Kaliumcarbonat und 2.75 g (25 0 mmol) Thiophenol. Man rührte 12 h bei Raumtemp., versetzte mit 300 ml Wasser, extrahierte mit Ether, wusch mit(25 0 mmol) potassium carbonate and 2.75 g (25 0 mmol) thiophenol. The mixture was stirred at room temperature for 12 h, treated with 300 ml of water, extracted with ether and washed with
Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsm am Water, dried over sodium sulfate and removed the solvent
Rotationsverdampfer. Nach Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Heptan/Toluol 5:1) wurden 6.62 g (61%) 76 als fast farbloses Öl erhalten.Rotary evaporator. After flash chromatography of the residue (silica gel, heptane / toluene 5: 1), 6.62 g (61%) 76 was obtained as an almost colorless oil.
1.5 g (3.5 mmol) 76 wurden in 3.8 ml Ethanol gelöst und mit 3.8 ml 1 N KOH versetzt. Ein nach kurzer Zeit entstandener Niederschlag wurde mit 20 ml Ethanol/Wasser 1 : 1 in Lösung gebracht. Nach 5 h addierte man 1 ml 1 N KOH und rührte noch weitere 6 h. Nach Ansäuern mit 2 N HCl wurde mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 1.18 g (92%) 24, farblose Kristalle mit Schmp. 74 °C.1.5 g (3.5 mmol) 76 were dissolved in 3.8 ml ethanol and 3.8 ml 1 N KOH were added. A precipitate formed after a short time was brought into solution with 20 ml of ethanol / water. After 5 hours, 1 ml of 1N KOH was added and stirring was continued for a further 6 hours. After acidification with 2N HCl, the mixture was extracted with ether, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed. 1.18 g (92%) 24, colorless crystals with a melting point of 74 ° C. were obtained.
Beispiel 25:Example 25:
2.2-Dichlor- 14-phenylsulfinyl-tetr adecansäure (25) 2,2-Dichlor- 14-phenylsulfinyl-tetradecansäur eethylester (77) :2,2-dichloro-14-phenylsulfinyl-tetradecanoic acid (25) 2,2-dichloro-14-phenylsulfinyl-tetradecanoic acid ethyl ester (77):
Zur Lösung von 1.80 g (4.15 mmol) 76 in 30ml Dichlormethan gab man bei 0 bis -5 °C 0.72 g (4.15 mmol, 0.96 g 75%ige Säure) Metachlorperbenzoesäure gelöst in 15 ml Dichlormethan. Innerhalb von von 2 h ließ man auf Raumtemp. kommen und wusch die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlsg. und Wasser. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsm. wurde durch Flashchromatographie (Heptan/Essigester 2: 1) gereinigt, 1.24 g (66 %), 77, farbloses Öl.0.72 g (4.15 mmol, 0.96 g 75% acid) of metachloroperbenzoic acid dissolved in 15 ml dichloromethane was added to the solution of 1.80 g (4.15 mmol) 76 in 30 ml dichloromethane at 0 to -5 ° C. The mixture was left at room temperature within 2 hours. come and washed the organic phase with sodium bicarbonate solution. and water. After drying over magnesium sulfate and removal of the solution. was purified by flash chromatography (heptane / ethyl acetate 2: 1), 1.24 g (66%), 77, colorless oil.
0.46g (1.02 mmol) 77 wurden mit 2.0 ml Ethanol und 2.0 ml 1 N KOH 2 h bei Raumtemp. gerührt und anschließend mit 2 N HCl angesäuert. Man extrahierte mit Ether, wusch mit Wasser, trocknete (Natriumsulfat) und erhielt nach Abdampfen des Lösungsm. 0.41 g (95%) 25 als farbloses Öl, welches nach Aufbewahrung im Kühlschrank kristallisierte, Schmp. 68 °C. 0.46 g (1.02 mmol) 77 were treated with 2.0 ml ethanol and 2.0 ml 1 N KOH for 2 h at room temp. stirred and then acidified with 2 N HCl. It was extracted with ether, washed with water, dried (sodium sulfate) and obtained after evaporation of the solution. 0.41 g (95%) 25 as a colorless oil, which crystallized after storage in the refrigerator, mp. 68 ° C.
Beispiel 26:Example 26:
2.2-Dichlor- 14-phenylsulfonyl-tetradecansäure (26) 2,2-Dichlor- 14-phenylsulfonyl-tetradecansäureethylester (78):2,2-dichloro-14-phenylsulfonyl-tetradecanoic acid (26) 2,2-dichloro-14-phenylsulfonyl-tetradecanoic acid ethyl ester (78):
Zur Lösung von 1.50 g (3.46 mmol) 76 in 15 ml Eisessig gab man 4.5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid, rührte 48 h und goß in Eiswasser. Nach Extraktion mit Ether. Trocknung (Natriumsulfat) und Entfernung des Lösungsm. wurden 1.23 g (77%) 78 als farbloses Öl erhalten.4.5 ml of 30% hydrogen peroxide were added to the solution of 1.50 g (3.46 mmol) 76 in 15 ml glacial acetic acid, the mixture was stirred for 48 h and poured into ice water. After extraction with ether. Drying (sodium sulfate) and removal of the solution. 1.23 g (77%) 78 were obtained as a colorless oil.
1.22 g (2.62 mmol) 78 wurden mit 5.2 ml Ethanol und 5.2 ml 1 N KOH versetzt und 3 h gerührt. Man kühlte auf 0 °C und säuerte mit 2 N HCl an. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Isohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. 1.12 g (97%) 26, farblose Kristalle, Schmp. 69-71 °C.1.22 g (2.62 mmol) 78 were mixed with 5.2 ml ethanol and 5.2 ml 1 N KOH and stirred for 3 h. The mixture was cooled to 0 ° C. and acidified with 2 N HCl. The precipitate was filtered off, washed with water and isohexane and dried in vacuo. 1.12 g (97%) 26, colorless crystals, mp 69-71 ° C.
Beispiel 27:Example 27:
2.2-Dichlor-7-[5-(4-chlorphenyl)pentylsulfenyll-heptansäure (27) 5-(4-Chlorphenyl)- 1 -pentanthiol (79):2,2-dichloro-7- [5- (4-chlorophenyl) pentylsulfenyl-heptanoic acid (27) 5- (4-chlorophenyl) -1-pentanethiol (79):
Zur Lösung von 10.6 g (0.139 mol) Thioharnstoff in 40 ml Ethanol gab man 24.2 g (92.6 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-pentylbromid 60 in 60 ml Ethanol. Man erhitzte 5 h zum Rückfluß, ließ abkühlen, versetzte mit 50 ml konzentrierter Ammoniaklsg. und erhitzte erneut für 3 h zum Rückfluß. Nach Abkühlung wurde mit ca. 30 ml konz. HCl auf pH 1 angesäuert und zweimal mit 150 ml Ether extrahiert. Man wusch mit ges. NaCl-Lsg., trocknete über Natriumsulfat und zog das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. 19.0 g (95%) 79. Eine Mischung aus 5.00 g (16.3 mmol) 79, 2.25 g (16.3 mmol) Kaliumcarbonat, 3.50 g (16.3 mmol) 6 und 50 ml Dimethylformamid wurde 12 h bei Raum- temperatur gerührt. Man versetzte mit Wasser und extrahierte mit Ether. Die Etherphase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 7 1 g gelbes OI, das nach 24.2 g (92.6 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) pentyl bromide 60 in 60 ml of ethanol were added to the solution of 10.6 g (0.139 mol) of thiourea in 40 ml of ethanol. The mixture was heated under reflux for 5 h, allowed to cool, and 50 ml of concentrated ammonia solution were added. and heated again to reflux for 3 h. After cooling, about 30 ml of conc. Acidified HCl to pH 1 and extracted twice with 150 ml ether. You washed with sat. NaCl solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed on a rotary evaporator. 19.0 g (95%) 79. A mixture of 5.00 g (16.3 mmol) 79, 2.25 g (16.3 mmol) potassium carbonate, 3.50 g (16.3 mmol) 6 and 50 ml dimethylformamide was stirred for 12 h at room temperature. Water was added and the mixture was extracted with ether. The ether phase was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 7 1 g of yellow OI that after
Flashchromatographie (Toluol/Heptan 1 :2) 5.06 g (71%) des Ethylesters von 27 ergab.Flash chromatography (toluene / heptane 1: 2) gave 5.06 g (71%) of the ethyl ester of 27.
Eine Mischung aus 1.50 g (3.41 mmol) des erhaltenen Esters, 6.82 ml (6.82 mmol) 1 N KOH und 7 ml Ethanol wurde 3 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Ansäuern mit 2 N HCl und Extraktion mit Ether wusch man mit Wasser und trocknete (Na2SÜ4). Nach Entfernung des Lösungsm. verblieben 1.21 g (86%) 27 als farbloses Öl. Aus 1.13 g 27 und 110 mg Natriumhydroxid wurde das Natriumsalz hergestellt und mit Ether gewaschen. 0.75 g (64%), Schmp. 155-157 °C.A mixture of 1.50 g (3.41 mmol) of the ester obtained, 6.82 ml (6.82 mmol) of 1 N KOH and 7 ml of ethanol was stirred at room temperature for 3 h. touched. After acidification with 2 N HCl and extraction with ether, the mixture was washed with water and dried (Na2SÜ4). After removing the solution. 1.21 g (86%) 27 remained as a colorless oil. The sodium salt was prepared from 1.13 g of 27 and 110 mg of sodium hydroxide and washed with ether. 0.75 g (64%), mp 155-157 ° C.
Beispiel 28:Example 28:
2.2-Dichlor- 14-(4-isopropylphenoxy)-tetradecansäure (28) 1 -Brom- 12-(4-isopropylphenoxy)-dodecan (80) :2,2-dichloro-14- (4-isopropylphenoxy) tetradecanoic acid (28) 1-bromo-12- (4-isopropylphenoxy) dodecane (80):
Analog der Darstellung von 62 (Beispiel 10) erhielt man aus 8.85 g (65.0 mmol) 4-Isopropylphenol, 1.60 g (65 mmol) Natriumhydrid und 23.0 g (70 0 mmol) 1.12-Dibromdodecan nach Flashchromatographie (Essig- ester/Heptan 1 : 10) 10.0 g (41%) 80 vom Schmp. 51 -52 °C (Ether).Analogous to the representation of 62 (Example 10), 8.85 g (65.0 mmol) of 4-isopropylphenol, 1.60 g (65 mmol) of sodium hydride and 23.0 g (70 0 mmol) of 1.12-dibromo dodecane were obtained by flash chromatography (ethyl acetate / heptane 1: 10) 10.0 g (41%) 80 of mp 51-52 ° C (ether).
Wie in Beispiel 9 wurden 4.00 g (10.0 mmol) 80 mit 5.16 g (40.0 mmol) Dichloressigsaure umgesetzt. 0.9 g (21%) 28, Schmp. 47-49 °C. Das aus 28 und Natriumhydroxid in Ethanol erhaltene Natriumsalz schmolz bei 109 °C (Zers ). As in Example 9, 4.00 g (10.0 mmol) of 80 were reacted with 5.16 g (40.0 mmol) of dichloroacetic acid. 0.9 g (21%) 28, mp 47-49 ° C. The sodium salt obtained from 28 and sodium hydroxide in ethanol melted at 109 ° C (dec.).
Beispiel 29:Example 29:
2.2-Dichlor- 12-(2.6-diisopropylphenoxy)-dodecansäure (29) 1 -Brom- 10-(2,6-diisopropylphenoxy)-decan (81)'2,2-dichloro-12- (2,6-diisopropylphenoxy) -dodecanoic acid (29) 1-bromo- 10- (2,6-diisopropylphenoxy) -decane (81) '
Analog zur Darstellung von 62 (Beispiel 10) erhielt man aus 1 1.6 g (65.0 mmol) 2,6-Diisopropylphenol, 1.60 g (65.0 mmol) Natriumhydrid und 21.0 g (70.0 mmol) 1, 10-Dibromdecan nach Flashchromatographie (Essigester Heptan 1 : 10) 13 95 g (54%) 81 als hellgelbes Öl.Analogously to the preparation of 62 (Example 10), 1.6 g (65.0 mmol) of 2,6-diisopropylphenol, 1.60 g (65.0 mmol) of sodium hydride and 21.0 g (70.0 mmol) of 1, 10-dibromodecane were obtained by flash chromatography (ethyl acetate heptane 1 : 10) 13 95 g (54%) 81 as a light yellow oil.
Wie in Beispiel 9 wurden 7.95 g (20.0 mmol) 8J. mit 10.3 g (80.0 mmol) Dichloressigsaure zur Reaktion gebracht. Flashchromatographie (Essig¬ ester/Heptan 1 : 10) ergab 4.7 g (53%) 29 als helles Öl.As in Example 9, 7.95 g (20.0 mmol) of 8J . reacted with 10.3 g (80.0 mmol) of dichloroacetic acid. Flash chromatography (ethyl acetate / heptane 1:10) gave 4.7 g (53%) 29 as a light oil.
Beispiel 30:Example 30:
2.2-Dichlor-14-[4-(4-chlorphenylcarbonylamino)phenylsulfenyll-tetradecansäure (30)2,2-dichloro-14- [4- (4-chlorophenylcarbonylamino) phenylsulfenyl tetradecanoic acid (30)
2,2-Dichlor-14-[4-(4-chloφhenylcarbonylamino)phenylsulfenyl]-tetradecansäure- ethylester (82):2,2-dichloro-14- [4- (4-chloro-phenylcarbonylamino) phenylsulfenyl] tetradecanoic acid, ethyl ester (82):
Zur Lösung von 700 mg (2.83 mmol) 4-(4-Chlorbenzoylamino)-thiophenol in 10 ml Dimethylformamid gab man 390 mg (2.83 mmol) Kaliumcarbonat und 1.14 g (2.83 mmol) 1 und rührte 50 h bei Raumtemperatur. Unter Kühlung wurde mit 20 ml Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Isohexan gewaschen und im Vak. getrocknet. Die erhaltenen 1.3 g (78%) Rohprodukt wurden durch Flashchromatographie (Toluol) gereinigt. 0.82 g (50%) 82, Schmp. 130-131 °C (Dichlormethan/Isohexan). 0.68 g (1.16 mmol) 82, 2.3 ml 1 N KOH und 8 ml Ethanol wurden 2 h bei Raumtemp. gerührt. Man säuerte in der Kälte mit 2 N HCl an, verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Ether, wusch mit Wasser, trocknete (Na2SÜ4) und zog das Lösungsm. ab. 0.61 g (98%) 30. Es wurde in 1 ml Ethanol gelöst und in der Kälte mit 44 mg NaOH in 0.5 ml Ethanol versetzt. Nach Fällung durch Zugabe von Ether, Absaugen und Waschen mit Ether wurden 0.46 g (61%) Natriumsalz von 30 mit Schmp. 167-168 °C erhalten.390 mg (2.83 mmol) of potassium carbonate and 1.14 g (2.83 mmol) 1 were added to the solution of 700 mg (2.83 mmol) of 4- (4-chlorobenzoylamino) thiophenol in 10 ml of dimethylformamide and the mixture was stirred at room temperature for 50 h. 20 ml of water were added with cooling, the precipitate was filtered off with suction, washed with isohexane and in vacuo. dried. The 1.3 g (78%) crude product obtained was purified by flash chromatography (toluene). 0.82 g (50%) 82, mp 130-131 ° C (dichloromethane / isohexane). 0.68 g (1.16 mmol) 82, 2.3 ml 1 N KOH and 8 ml ethanol were 2 h at room temp. touched. The mixture was acidified in the cold with 2N HCl, diluted with water, extracted with ether, washed with water, dried (Na2SÜ4) and the solvent was removed. from. 0.61 g (98%) 30. It was dissolved in 1 ml of ethanol and, in the cold, 44 mg of NaOH in 0.5 ml of ethanol were added. After precipitation by adding ether, suction filtration and washing with ether, 0.46 g (61%) of sodium salt of 30 with mp. 167-168 ° C. were obtained.
Beispiel 31:Example 31:
2.2-Dichlor-12-(2-naphthyl)-dodecansäure (31 l-Brom-10-(2-naphthyl)-decan (83):2,2-dichloro-12- (2-naphthyl) -dodecanoic acid (31 l-bromo-10- (2-naphthyl) -decane (83):
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 16.5 g (55.0 mmol) 1, 10-Dibromdecan, 13.3 g (64.2 mmol) 2-Bromnaphthalin, 1.7 g (70 mmol) Magnesium und 10 ml (1 mmol) L_2CuC_4 (0.1 M in THF) nach Flashchroma¬ tographie (EssigesterΗeptan 1 : 10) 3.7 g (20%) 83 als fahlgelbes Öl.Analogously to the preparation of 67 (Example 15), 16.5 g (55.0 mmol) of 1, 10-dibromodecane, 13.3 g (64.2 mmol) of 2-bromonaphthalene, 1.7 g (70 mmol) of magnesium and 10 ml (1 mmol) of L_2CuC_4 ( 0.1 M in THF) according to flash chromatography (ethyl acetate 1:10) 3.7 g (20%) 83 as a pale yellow oil.
Wie in Beispiel 9 wurden aus 3.5 g (10.0 mmol) 83 und 5.16 g (40.0 mmol) Dichloressigsaure 3.1 g (79%) 3J. erhalten, Schmp. 66-67 °C (Ether).As in Example 9, 3.5 g (10.0 mmol) of 83 and 5.16 g (40.0 mmol) of dichloroacetic acid became 3.1 g (79%) of 3J. obtained, mp. 66-67 ° C (ether).
Beispiel 32:Example 32:
2.2-Dichlor- 12-(4-methylsulfenylphenyl .-dodecansäure (32) 1 -Brom- 10-(4-methylsulfenylphenyl)-decan (84):2,2-dichloro-12- (4-methylsulfenylphenyl. -Dodecanoic acid (32) 1-bromo-10- (4-methylsulfenylphenyl) -decane (84):
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 16.5 g (55.0 mmol) 1, 10-Dibromdecan, 13.1 g (64.2 mmol) 4-Bromthioanisol, 1.7 g (70.0 mmol)Analogously to the preparation of 67 (Example 15), 16.5 g (55.0 mmol) of 1, 10-dibromodecane, 13.1 g (64.2 mmol) of 4-bromothioanisole, 1.7 g (70.0 mmol) were obtained
Magnesium und 10 ml (1.0 mmol) Li2CuCl4 (0.1 M in THF) nach Flashchroma- Magnesium and 10 ml (1.0 mmol) Li2CuCl4 (0.1 M in THF) according to Flashchroma-
tographie (Gradientenelution. Heptan -> Heptan/Essigester 10: 1) 1 1.2 g (59%) 84 als wachsartige Masse.tography (gradient elution. heptane -> heptane / ethyl acetate 10: 1) 1 1.2 g (59%) 84 as a waxy mass.
Wie in Beispiel 9 wurden aus 6.9 g (20.0 mmol) 84 und 10.32 g (80.0 mmol) Dichloressigsaure nach Flashchromatographie (Heptan/Essigester 10: 1 -> Heptan/Essigester 3: 1) 1.1 g (14%) 32 als farbloses Öl erhalten. Das analog zu Beispiel 30 bereitete Natriumsalz von 32 zeigt Zersetzung ab 143 °C.As in Example 9, from 6.9 g (20.0 mmol) of 84 and 10.32 g (80.0 mmol) of dichloroacetic acid after flash chromatography (heptane / ethyl acetate 10: 1 → heptane / ethyl acetate 3: 1), 1.1 g (14%) 32 was obtained as a colorless oil . The sodium salt of 32 prepared analogously to Example 30 shows decomposition from 143 ° C.
Beispiel 33:Example 33:
2.2-Dichlor-7-(4-(4-chloφhenylcarbonylamino)phenylsulfenyl]-heptansäure (33) 2,2-Dichlor-7-[4-(4-chloφhenylcarbonylamino)phenylsulfenyl]-heptansäure- ethylester (85):2,2-dichloro-7- (4- (4-chloro-phenylcarbonylamino) phenylsulfenyl] -heptanoic acid (33) 2,2-dichloro-7- [4- (4-chloro-phenylcarbonylamino) phenylsulfenyl] -heptanoic acid ethyl ester (85):
Analog zur Darstellung von 82 (Beispiel 30) wurden aus 940 mg (3.79 mmol) 4-(4-Chlorbenzoylamino)-thiophenol, 10 ml Dimethylformamid, 520 mg (3.79 mmol) Kaliumcarbonat und 1.60 g (3.79 mmol) 6 nach Flashchromatographie (Toluol) 1.14 g (63%) 85, Schmp. 136-137 °C (Essigester/Isohexan), erhalten. Durch Verseifung (Beispiel 30) von 0.41 g (0.96 mmol) 85 erhielt man 0.25 g (57%) 33, Schmp. 140-142 °C.Analogous to the preparation of 82 (Example 30), 940 mg (3.79 mmol) of 4- (4-chlorobenzoylamino) thiophenol, 10 ml of dimethylformamide, 520 mg (3.79 mmol) of potassium carbonate and 1.60 g (3.79 mmol) 6 after flash chromatography (toluene ) 1.14 g (63%) 85, mp. 136-137 ° C (ethyl acetate / isohexane). Saponification (Example 30) of 0.41 g (0.96 mmol) 85 gave 0.25 g (57%) 33, mp. 140-142 ° C.
Beispiel 34:Example 34:
2.2-Dichlor-8-|"5-(4-chloφhenyl)pentylsulfenyl]-octansäure (34)2,2-dichloro-8- | " 5- (4-chlorophenyl) pentylsulfenyl] octanoic acid (34)
Analog zu Beispiel 27 wurden 3.50 g (16.3 mmol) 79 mit 5.2 g (16.3 mmol) Ethylester von 7 zur Reaktion gebracht. Nach Flashchromatographie (Heptan/ Toluol 2: 1) erhielt man 5.2 g (70%) 2,2-Dichlor-8-[5-(4-chloφhenyl)-pentyl- sulfenyl]-octansäureethylester 86 als farbloses Öl. 2.5 g (5.5 mmol) 86, 1 1 ml ( 1 1 mmol) 1 N KOH und 1 1 ml Ethanol wurden bei Raumtemp. 2 h gerührt. Unter Analogously to Example 27, 3.50 g (16.3 mmol) of 79 were reacted with 5.2 g (16.3 mmol) of ethyl ester of 7. After flash chromatography (heptane / toluene 2: 1), 5.2 g (70%) of 2,2-dichloro-8- [5- (4-chlorophenyl) pentylsulfenyl] octanoic acid 86 as a colorless oil. 2.5 g (5.5 mmol) 86, 1 1 ml (1 1 mmol) 1 N KOH and 1 1 ml ethanol were at room temp. Stirred for 2 hours. Under
Kühlung im Eisbad säuerte man mit 2 N HCl auf pH 2 an, destillierte Ethanol ab, extrahierte mit Ether, wusch mit Wasser, trocknete über Na2S04 und erhielt nach Entfernung des Lösungsmittels 2.24 g (96%) 34 als farbloses Öl. Aus 1.41 g (3.29 mmol) 34 in 3 ml Ethanol und 0.13 g (3.3 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml Ethanol wurden nach Vermischen, Versetzen mit Ether, Absaugen und Trocknen 1.14 g (78%) Natriumsalz von 34 mit Schmp. 154 °C erhalten.Cooling in an ice bath was acidified to pH 2 with 2N HCl, ethanol was distilled off, extracted with ether, washed with water, dried over Na2S04 and, after removal of the solvent, 2.24 g (96%) 34 was obtained as a colorless oil. From 1.41 g (3.29 mmol) of 34 in 3 ml of ethanol and 0.13 g (3.3 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of ethanol, after mixing, adding ether, suction and drying, 1.14 g (78%) of sodium salt of 34 with mp. 154 ° C. receive.
Beispiel 35:Example 35:
12-Carbamoyl-2.2-dichlor-dodecansäure (35)12-carbamoyl-2,2-dichlorododecanoic acid (35)
200 mg (0.70 mmol) 8 wurden in 10 ml 80%ige Schwefelsäure eingetragen und 6 h auf Raumtemperatur gehalten. Man goß die erhaltene Lösung in 150 ml Eiswasser, saugte den beigefarbenen Niederschlag ab und wusch mit Petrolether nach. 180 mg (85 %) 35, Schmp. 93 - 94 °C.200 mg (0.70 mmol) 8 were introduced into 10 ml of 80% sulfuric acid and kept at room temperature for 6 h. The solution obtained was poured into 150 ml of ice water, the beige precipitate was filtered off with suction and washed with petroleum ether. 180 mg (85%) 35, mp 93-94 ° C.
Beispiel 36:Example 36:
2.2-Dichlor- 12-(4-methylsulfinylphenyl)-dodecansäure (36)2,2-dichloro-12- (4-methylsulfinylphenyl) dodecanoic acid (36)
391 mg (1.00 mmol) 32 wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und bei -5 bis 0 °C mit einer Lösung von 173 mg (1.00 mmol) m-Chloφerbenzoesäure in 10 ml Dichlormethan versetzt. Man ließ auf Raumtemperatur kommen, rührte noch 2 h nach und verdünnte die Mischung mit Eiswasser. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Na2Sθ4 getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft Die erhaltenen 0.5 g Rohprodukt reinigte man durch Flashchromatographie (Toluol/Dioxan/Eisessig 15:12: 1) und erhielt 0.20 g (50 %) 36 mit Schmp. 74 - 76 °C. 391 mg (1.00 mmol) 32 were dissolved in 10 ml dichloromethane and a solution of 173 mg (1.00 mmol) m-chloro-benzoic acid in 10 ml dichloromethane was added at -5 to 0 ° C. The mixture was allowed to come to room temperature, stirred for a further 2 h and the mixture was diluted with ice water. It was extracted with dichloromethane, dried over Na2SO4, treated with activated carbon and evaporated. The 0.5 g of crude product obtained was purified by flash chromatography (toluene / dioxane / glacial acetic acid 15:12: 1) and obtained 0.20 g (50%) 36 with mp 74 - 76 ° C.
Beispiel 37:Example 37:
2.2-Dichlor-7-r5-(4-chlθφhenyl)pentylsulfinyl]-heptansäure (37) 2,2-Dichlor-7-[5-(4-chlθφhenyl)pentylsulfinyl]-heptansäure-ethylester (87):2,2-dichloro-7-r5- (4-chlθφhenyl) pentylsulfinyl] -heptanoic acid (37) 2,2-dichloro-7- [5- (4-chlθφhenyl) pentylsulfinyl] -heptanoic acid ethyl ester (87):
1.60 g (3.64 mmol) 2,2-Dichlor-7-[5-(4-chlθφhenyl)pentylsulfenyl]-heptansäure- ethylester (Beispiel 27) wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und bei -5 °C eine Lösung von 0.63 g (3.64 mmol) m-Chloφerbenzoesäure in 15 ml Dichlormethan zugetropft. Man rührte 2 h bei 0 °C, saugte die ausgefallene 3-Chlorbenzoesäure ab, wusch zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung, zweimal mit Wasser, trocknete über Mageniumsulfat, konz. i. Vak. und reinigte durch Flashchromatographie (Heptan/Essigester 2: 1). 1.2 g (73 %) 87 als farbloses Öl.1.60 g (3.64 mmol) of 2,2-dichloro-7- [5- (4-chlθφhenyl) pentylsulfenyl] heptanoic acid ethyl ester (Example 27) was dissolved in 30 ml of dichloromethane and a solution of 0.63 g (-5 ° C) 3.64 mmol) of m-chloroerbenzoic acid in 15 ml of dichloromethane was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h, the precipitated 3-chlorobenzoic acid was filtered off with suction, washed twice with sodium bicarbonate solution, twice with water, and dried over gastric sulfate, conc. i. Vak. and purified by flash chromatography (heptane / ethyl acetate 2: 1). 1.2 g (73%) 87 as a colorless oil.
1.00 g (2.20 mmol) 87 wurden mit 4.4 ml (4.4 mmol) 1 N KOH und 4.4 ml Ethanol versetzt. Man rührte 4 h bei Raumtemperatur, säuerte in der Kälte auf pH 2 an. Die Säure fiel dabei als farbloser feinkristalliner Niederschlag aus, der nach 10 Min. Rühren abgesaugt und mit Isohexan/Ether 10: 1 gewaschen und im Vak. getrocknet wurde. 0.86 g (92 %) 37, Schmp. 84 - 85 °C.1.00 g (2.20 mmol) 87 were mixed with 4.4 ml (4.4 mmol) 1 N KOH and 4.4 ml ethanol. The mixture was stirred at room temperature for 4 h and acidified to pH 2 in the cold. The acid precipitated out as a colorless, finely crystalline precipitate which, after stirring for 10 minutes, was filtered off with suction and washed with isohexane / ether 10: 1 and in vacuo. was dried. 0.86 g (92%) 37, mp 84-85 ° C.
Beispiel 38:Example 38:
2.2-Dichlor-14-(4-chloφhenyl)-tetradec-8-in-säure (38)2,2-dichloro-14- (4-chloro-phenyl) -tetradec-8-in-acid (38)
4.5 g (12.4 mmol) 7-(4-Chlθφhenyl)-hept-l-in 88 wurden in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan und 40 ml Toluol gelöst, auf -10 °C gekühlt, mit 5.1 ml (12.5 mmol) Butyllithium (2.46 M in Hexan) und anschließend mit 9.7 g (25 mmol) 1,5- Dibrompentan versetzt. Man erhitzte 14 h auf 80 °C, anschließend 9 h auf 100 °C und ließ abkühlen. Es wurde mit 3 N HCl versetzt und mit Isohexan extrahiert. Man wusch die organischen Phase mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, engte ein und destillierte den Rückstand im Kugelrohr. 3.95 g l-Brom-12-(4-chloφhenyl)- dodec-6-in 89, Kp. 120 °C/0.2 mbar. 4.5 g (12.4 mmol) 7- (4-Chlθφhenyl) -hept-l-in 88 were dissolved in a mixture of 100 ml dioxane and 40 ml toluene, cooled to -10 ° C, with 5.1 ml (12.5 mmol) butyllithium ( 2.46 M in hexane) and then 9.7 g (25 mmol) of 1,5-dibromopentane. The mixture was heated to 80 ° C. for 14 h, then to 100 ° C. for 9 h and allowed to cool. 3 N HCl was added and the mixture was extracted with isohexane. The organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue was distilled in a bulb tube. 3.95 g of l-bromo-12- (4-chloro-phenyl) -dodec-6-in 89, bp. 120 ° C / 0.2 mbar.
Analog zu Beispiel 9 wurden 3.90 g (11.1 mmol) l-Brom-12-(4-cr_lθφhenyl)- dodec-6-in 89 mit 11.4 g (89 mmol) Dichloressigsaure umgesetzt, 2.00 g (45 %) 38 als farbloses Öl.Analogously to Example 9, 3.90 g (11.1 mmol) of l-bromo-12- (4-cr_lθφhenyl) - dodec-6-in 89 were reacted with 11.4 g (89 mmol) of dichloroacetic acid, 2.00 g (45%) 38 as a colorless oil.
Beispiel 39Example 39
2.2-Dichlor-14-(4-tert. butylphenyD-tetradecansäure (39) l-Brom-12-(4-tert. butylphenyl)-dodecan (90)2,2-dichloro-14- (4-tert.butylphenyD-tetradecanoic acid (39) l-bromo-12- (4-tert.butylphenyl) dodecane (90)
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 18.0 g (55 mmol) 1.12- Dibromdodecan, 13.7 g (64.2 mmol) 4-tert. Butylbrombenzol, 1.7 g (70 mmol) Magnesium und 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0.1 M in THF) nach Flashchromatographie (Essigester Heptan 1 : 10) 4.3 g (21%) 90 als fahlgelbes Öl (Siedepunkt 126 - 128°C / 0.2 mbar).Analogously to the preparation of 67 (Example 15), 18.0 g (55 mmol) of 1.12-dibromododecane, 13.7 g (64.2 mmol) of 4-tert. Butylbromobenzene, 1.7 g (70 mmol) magnesium and 10 ml (1 mmol) Li 2 CuCl 4 (0.1 M in THF) after flash chromatography (ethyl acetate heptane 1:10) 4.3 g (21%) 90 as a pale yellow oil (boiling point 126 - 128 ° C / 0.2 mbar).
Wie in Beispiel 9 wurden aus 3.9 g (10.2 mmol) 90 und 3.87 g (30 mmol) Dichloressigsaure 1.5 g (35%) 39 erhalten. Schmp. 47 - 48°C. Analog zu Beispiel 30 wurde das Natriumsalz erhalten. Zersetzung > 174°C.As in Example 9, 1.5 g (35%) 39 were obtained from 3.9 g (10.2 mmol) 90 and 3.87 g (30 mmol) dichloroacetic acid. Mp 47-48 ° C. The sodium salt was obtained analogously to Example 30. Decomposition> 174 ° C.
Beispiel 40Example 40
2.2-Dichlor-12-(4-tert. butylphenyD-dodecansäure (40) l-Brom-10-(4-tert. butylphenyl)-decan (9J.)2,2-dichloro-12- (4-tert.butylphenyD-dodecanoic acid (40) l-bromo-10- (4-tert.butylphenyl) decane (9J.)
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 16.5 g (55 mmol) 1.10- Dibromdodecan 13.7 g (64.2 mmol) 4-tert. Butylbrombenzol 1.7 g (70 mmol) Magnesium und 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0.1 M in THF) nach Flashchromatographie (Essigester/Heptan 1 : 10) 4.6 g (24%) 91 als fahlgelbes Öl (Siedepunkt 134°C / 0.2 mbar). Wie in Beispiel 9 wurden aus 4,6 g (13.0 mmol) 9J. und 6.7 g (52.0 mmol) Dichloressigsaure 1.1 g (22%) 40 erhalten. Schmp. 46 - 48°C. Analog zu Beispiel 30 wurde das Natriumsalz dargestellt. Zersetzung > 176°C.Analogously to the preparation of 67 (Example 15), 13.7 g (64.2 mmol) of 4-tert were obtained from 16.5 g (55 mmol) of 1.10-dibromo dodecane. Butylbromobenzene 1.7 g (70 mmol) magnesium and 10 ml (1 mmol) Li 2 CuCl 4 (0.1 M in THF) after flash chromatography (ethyl acetate / heptane 1:10) 4.6 g (24%) 91 as a pale yellow oil (boiling point 134 ° C / 0.2 mbar). As in Example 9, 4.6 g (13.0 mmol) of 9J . and 6.7 g (52.0 mmol) of dichloroacetic acid 1.1 g (22%) 40 were obtained. Mp 46-48 ° C. The sodium salt was prepared analogously to Example 30. Decomposition> 176 ° C.
Beispiel 41Example 41
2.2-Dichlor-12-(4-tert. butylphenoxy)-dodecansäure (41 ) l -Brom-10-(4-tert. butylphenoxy)-decan (92)2,2-dichloro-12- (4-tert-butylphenoxy) -dodecanoic acid (41) l -bromo-10- (4-tert-butylphenoxy) -decane (92)
Analog zur Darstellung von 62 erhielt man aus 9.75 g (65.0 mmol) 4-tert. Butylphenol, 1.60 g (65 mmol) Natriumhydrid und 21.0 g (70.0 mmol) 1, 10- Dibromdecan nach Destillation bei 170-175°C / 0.06 mbar 16.1 g (67%) 92 als gelbes Öl.Analogously to the preparation of 62, 4-tert was obtained from 9.75 g (65.0 mmol). Butylphenol, 1.60 g (65 mmol) sodium hydride and 21.0 g (70.0 mmol) 1, 10-dibromodecane after distillation at 170-175 ° C / 0.06 mbar 16.1 g (67%) 92 as a yellow oil.
Wie in Beispiel 9 wurden 6.8 g (20 mmol) 9 mit 10.3 g (80 mmol) Dichloressigsaure umgesetzt. Man erhielt 2.8 g (35%) 4J. vom Schmelzpunkt 56 - 57 °C. Das aus 4J. und pulverisierter NaOH in Ethanol erhaltene Natriumsalz schmolz bei 178°C (Zers.)As in Example 9, 6.8 g (20 mmol) of 9 were reacted with 10.3 g (80 mmol) of dichloroacetic acid. 2.8 g (35%) of 4J were obtained . from melting point 56 - 57 ° C. That from 4J . and powdered NaOH sodium salt obtained in ethanol melted at 178 ° C (dec.)
Beispiel 42Example 42
2.2-Dichlor-l 5-phenyl-pentadecansäure (42) 1 -Brom- 13 -phenyl-tridecan (93 )2,2-dichloro-l 5-phenylpentadecanoic acid (42) 1-bromo-13-phenyl-tridecane (93)
Analog zur Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 7.48 g (27.5 mmol) Dibromoctan, 7.27 g (32.1 mmol) l-Brom-5-phenylpentan, 0.85 g (35 mmol) Magnesium und 5 ml (0.5 mmol) Li CuCl (0.1 M in THF) nach Destillation am Hochvakuum 4.9 g (51%) 93 als farbloses Öl. Vom Siedepunkt 158 - 159°C / 0.15 mbar. Analogously to the preparation of 67 (Example 15), 7.48 g (27.5 mmol) of dibromoctane, 7.27 g (32.1 mmol) of l-bromo-5-phenylpentane, 0.85 g (35 mmol) of magnesium and 5 ml (0.5 mmol) of Li CuCl were obtained (0.1 M in THF) after distillation under high vacuum 4.9 g (51%) 93 as a colorless oil. From the boiling point 158 - 159 ° C / 0.15 mbar.
Wie in Beispiel 9 wurden aus 1.7 g (5 mmol) 93 und 2.58 g (20 mmol) Dichloressigsaure 1.3 g (67%) 42 erhalten. Schmp. 52 - 53°C. Aus 0.8 g (2,1 mmol) 42 wurden mit 84 mg (2.1 mmol) NaOH-Pulver das Natriumsalz hergestellt. 0.7 g Schmp. 170°C (Zers.)As in Example 9, 1.3 g (67%) 42 were obtained from 1.7 g (5 mmol) of 93 and 2.58 g (20 mmol) of dichloroacetic acid. Mp 52-53 ° C. The sodium salt was prepared from 0.8 g (2.1 mmol) 42 with 84 mg (2.1 mmol) NaOH powder. 0.7 g mp 170 ° C (dec.)
Beispiel 43Example 43
2.2-Dichlor- 13-phenyl-tridecansäure (43) 1 -Brom- 1 1 -phenyl-undecan (94)2,2-dichloro-13-phenyl-tridecanoic acid (43) 1-bromo-1 1 -phenyl-undecane (94)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 12.65 g (55 mmol) Dibrompentan, 15.5 g (64.2 mmol) l-Brom-6-phenylhexan, 1.7 g (70 mmol) Magnesium und 10 ml (1 mmol) Cuprat-Lösung nach Destillation am Hochvakuum 7.5 g (44%) 94 als farbloses Öl vom Siedepunkt 150 - 152°C / 0.4 mbar.Analogously to the representation of 67 (Example 15), 12.65 g (55 mmol) of dibromopentane, 15.5 g (64.2 mmol) of l-bromo-6-phenylhexane, 1.7 g (70 mmol) of magnesium and 10 ml (1 mmol) of cuprate- Solution after distillation under high vacuum 7.5 g (44%) 94 as a colorless oil with a boiling point of 150 - 152 ° C / 0.4 mbar.
Wie in Beispiel 9 wurden aus 6.23 g (20 mmol) 94 und 10.3 g (80 mmol) Dichloressigsaure 5.1 g (71%) 43 erhalten. Schmp. 46 - 47°C. Das aus ___ und pulverisierter NaOH in Ethanol erhaltene Natriumsalz schmolz bei 165 °C (Zers ).As in Example 9, 5.1 g (71%) 43 were obtained from 6.23 g (20 mmol) of 94 and 10.3 g (80 mmol) of dichloroacetic acid. 46-47 ° C. The sodium salt obtained from ___ and powdered NaOH in ethanol melted at 165 ° C (dec.).
Beispiel 44Example 44
2.2-Dichlor- 16-phenyl-hexadecansäure (44) 1 -Brom- 14-phenyl-tetradecan (95)2,2-dichloro-16-phenyl-hexadecanoic acid (44) 1-bromo-14-phenyl-tetradecane (95)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 14.96 g (55 mmol) Dibromoctan, 15.5 g (64.2 mmol) l-Brom-6-phenylhexan, 1.7 g (70 mmol) Magnesium und 10 ml Cuprat-Lösung nach Destillation 8.7 g (45%) 95 als farbloses Öl vom Siedepunkt 168°C / 0.15 mbar. Analogously to the representation of 67 (Example 15), 14.96 g (55 mmol) of dibromoctane, 15.5 g (64.2 mmol) of l-bromo-6-phenylhexane, 1.7 g (70 mmol) of magnesium and 10 ml of cuprate solution were obtained after distillation 8.7 g (45%) 95 as a colorless oil with a boiling point of 168 ° C / 0.15 mbar.
Wie in Beispiel 9 wurden aus 7.1 g (20 mmol) 95 und 10.3 g (80 mmol) Dichloressigsaure 1.55 g (20%) 44 erhalten. Schmp. 58 - 59°C. Das aus 44 und pulverisierter NaOH in Ethanol erhaltene Natriumsalz schmolz bei 166°C (Zers.)As in Example 9, from 7.1 g (20 mmol) of 95 and 10.3 g (80 mmol) of dichloroacetic acid 1.55 g (20%) 44 were obtained. Mp 58-59 ° C. The sodium salt obtained from 44 and powdered NaOH in ethanol melted at 166 ° C (dec.)
Beispiel 45Example 45
2.2-Dichlor- 14-cyclohexyl-tetradecansäure (45) l-Brom-12-cyclohexyl-dodecan (96)2,2-dichloro-14-cyclohexyl-tetradecanoic acid (45) l-bromo-12-cyclohexyl-dodecane (96)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 15.86 g (65 mmol) Dibromhexan, 19.8 g (80 mmol) l-Brom-6-cyclohexyl-hexan, 2.42 g (0.1 mmol) Magnesium und 10 ml Cuprat-Lösung nach Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan, Heptan /Essigester 10: 1) 10.6 g (49%) 96 als farbloses OIAnalogously to the representation of 67 (Example 15), 15.86 g (65 mmol) of dibromohexane, 19.8 g (80 mmol) of l-bromo-6-cyclohexyl-hexane, 2.42 g (0.1 mmol) of magnesium and 10 ml of cuprate solution were obtained Flash chromatography on silica gel (eluent: heptane, heptane / ethyl acetate 10: 1) 10.6 g (49%) 96 as a colorless oil
Analog zu Beispiel 5 wurden aus 7.5 g (22.63 mmol) 96 und 8 75 g (67 89 mmol) Dichloressigsaure 1.65 g (20%) 45 erhalten mit dem Schmp.: 68-69°C. Das aus 45 und pulverisierter NaOH in Ethanol erhaltene Natriumsalz schmolz bei 146 - 148 °CAnalogously to Example 5, 7.5 g (22.63 mmol) of 96 and 8 75 g (67 89 mmol) of dichloroacetic acid 1.65 g (20%) 45 were obtained with the melting point: 68-69 ° C. The sodium salt obtained from 45 and powdered NaOH in ethanol melted at 146 - 148 ° C
Beispiel 46Example 46
2.2-Dichlor- 13-cvclohexyl-tridecansaure (46) 1-Brom-l 1-cyclohexylundecan (97)2,2-dichloro-13-cvclohexyl-tridecanoic acid (46) 1-bromo-l 1-cyclohexylundecane (97)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 17.6 g (75 mmol) 1,6- Dibromhexan, 11.66 g (50 mmol) l-Brom-5-cyclohexylpentan, 1.46 g (60 mmol) Magnesium und 10 ml Cuprat-Lösung nach Destillation 6.81 g (43%) 97 als farbloses Öl vom Siedepunkt 106 - 110°C / 0,006 mbarAnalogously to the representation of 67 (Example 15), 17.6 g (75 mmol) of 1,6-dibromohexane, 11.66 g (50 mmol) of l-bromo-5-cyclohexylpentane, 1.46 g (60 mmol) of magnesium and 10 ml of cuprate- Solution after distillation 6.81 g (43%) 97 as a colorless oil with a boiling point of 106 - 110 ° C / 0.006 mbar
Analog zu Beispiel 5 wurden aus 3.0 g (9.45 mmol) 97 und 3.66 g (28.36 mmol) Dichloressigsaure 2.16 g (62%) 46 vom Schmp. 50 - 51°C. Das aus 46 und Analogously to Example 5, from 3.0 g (9.45 mmol) 97 and 3.66 g (28.36 mmol) dichloroacetic acid became 2.16 g (62%) 46 with a melting point of 50-51 ° C. That from 46 and
pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 166 - 168°C (Zers.)powdered NaOH sodium salt made in ethanol melted at 166 - 168 ° C (dec.)
Beispiel 47Example 47
2.2-Dichlor- 15-cvclohexy -pentadecansäure (47) l-Brom-13-cyclohexyl-tridecan (98)2,2-dichloro-15-cvclohexylpentadecanoic acid (47) l-bromo-13-cyclohexyl-tridecane (98)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 20.4 g (75 mmol) 1,8- Dibromoctan. 1 1.66 g (50 mmol) 1 -Brom-5-cyclohexylpentan, 1.46 g (60 mmol) Magnesium und 10 ml Cuprat-Lösung nach Destillation 8.14 g (47%) 98 als farbloses Öl vom Siedepunkt 121 - 125°C / 0.005 mbar.Analogously to the representation of 67 (Example 15), 1,8.4-dibromoctane was obtained from 20.4 g (75 mmol). 1 1.66 g (50 mmol) 1-bromo-5-cyclohexylpentane, 1.46 g (60 mmol) magnesium and 10 ml cuprate solution after distillation 8.14 g (47%) 98 as a colorless oil with a boiling point of 121 - 125 ° C / 0.005 mbar .
Analog zu Beispiel 5 wurden aus 4.2 g (12.24 mmol) 98 und 4.74 g (36.72 mmol) Dichloressigsaure 1.0 g (21%) 47 vom Schmp. 53 - 56°C erhalten. Das aus 47 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 162 - 164°C.Analogously to Example 5, 4.2 g (12.24 mmol) of 98 and 4.74 g (36.72 mmol) of dichloroacetic acid gave 1.0 g (21%) 47 with a melting point of 53-56 ° C. The sodium salt made from 47 and powdered NaOH in ethanol melted at 162-164 ° C.
Beispiel 48Example 48
2.2-Dichlor- 16-cyclohexyl-hexadecansäure (48) 1 -Brom- 14-cyclohexyl-tetradecan (99)2,2-dichloro-16-cyclohexyl-hexadecanoic acid (48) 1-bromo-14-cyclohexyl-tetradecane (99)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 10.87 g (38 mmol), 1,9-Dibromnonan, 5.6 g (24 mmol) l-Brom-5-cyclohexyl-pentan, 0.73 g (30 mmol) Magnesium und 5 ml Cuprat-Lösung nach Destillation 4.5 g (53%) 99.Analogously to the representation of 67 (Example 15), 10.87 g (38 mmol), 1,9-dibromononane, 5.6 g (24 mmol) l-bromo-5-cyclohexylpentane, 0.73 g (30 mmol) magnesium and 5 were obtained ml cuprate solution after distillation 4.5 g (53%) 99.
Analog zu Beispiel 5 wurden aus 4.4 g (12.24 mmol) 99 und 4.74 g (36.72 mmol) Dichloressigsaure 3.53 g (73%) 48 vom Schmp. 72 - 73°C erhalten. Das aus 48 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 156 - 158 °C Analogously to Example 5, from 4.4 g (12.24 mmol) of 99 and 4.74 g (36.72 mmol) of dichloroacetic acid, 3.53 g (73%) 48 of mp 72-73 ° C. were obtained. The sodium salt made from 48 and powdered NaOH in ethanol melted at 156 - 158 ° C
Beispiel 49Example 49
2.2-Dichlor-l 7-cvclohexyl-heptadecansaure (49) 1 -Brom- 15-cyclohexyl-pentadecan (100)2,2-dichloro-l 7-cvclohexyl-heptadecanoic acid (49) 1-bromo-15-cyclohexyl-pentadecane (100)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 22.51 g (75 mmol)Analogously to the representation of 67 (Example 15), 22.51 g (75 mmol) were obtained
1, 10-Dibromdecan, 1 1 7 g (40 mmol) l-Brom-5-cyclohexylpentan, 1 21 g1, 10-dibromodecane, 1 17 g (40 mmol) l-bromo-5-cyclohexylpentane, 1 21 g
(50 mmol) Magnesium und 5 ml Cuprat-Losung nach Destillation 24 1 g (86%) 100(50 mmol) magnesium and 5 ml cuprate solution after distillation 24 1 g (86%) 100
Analog zu Beispiel 5 wurden aus 6.5 g (17 4 mmol) 100 und 6 73 g (52 21 mmol) Dichloressigsaure 1.84 g (25%) 49 erhalten Schmp 65 - 66 C Das aus 49 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 152 - 155°C (Zers.)Analogously to Example 5, 6.5 g (17 4 mmol) of 100 and 6 73 g (52 21 mmol) of dichloroacetic acid 1.84 g (25%) 49 were obtained. Mp 65 - 66 C The sodium salt prepared from 49 and powdered NaOH in ethanol melted at 152 - 155 ° C (dec.)
Beispiel 50Example 50
2.2-Dichlor- 14-(4-chloφhenyl)-tetradecansaure (50) l-Brom-6-(4-chloφhenyl)-hexan (101 )2,2-dichloro-14- (4-chloro-phenyl) tetradecanoic acid (50) l-bromo-6- (4-chloro-phenyl) hexane (101)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 50 ml (330 mmol) 1,6- Dibromhexan, 30 g (160 mmol) 101. 4-Chlorbrombenzol, 3 8 g (160 mmol) Magnesium und 20 ml Cuprat-Losung nach Destillation über Vigreux-Kolonne 20 5 g (47%) 101 Vom Siedepunkt 158 - 162°C/ 3 5 mbarAnalogously to the representation of 67 (Example 15), 50 ml (330 mmol) of 1,6-dibromohexane, 30 g (160 mmol) of 101. 4-chlorobromobenzene, 3 8 g (160 mmol) of magnesium and 20 ml of cuprate solution were obtained after distillation via Vigreux column 20 5 g (47%) 101 from boiling point 158 - 162 ° C / 3 5 mbar
1 -Brom- 12-(4-chlθφhenylVdodecan ( 102)1 -Brom- 12- (4-chlθφhenylVdodecan (102)
Analog der Darstellung von 67 (Beispiel 15) erhielt man aus 25 ml (140 mmol) 1,6- Dibromhexan, 20 g (72 mmol) 9_1, 1.8 g (72 mmol) Magnesium und 20 ml Cuprat- Losung nach Flashchromatographie an Kieselgel 18 5 g (71%) 102 Analogously to the representation of 67 (Example 15), 25 ml (140 mmol) of 1,6-dibromohexane, 20 g (72 mmol) 9_1, 1.8 g (72 mmol) of magnesium and 20 ml of cuprate solution were obtained after flash chromatography on silica gel 18 5 g (71%) 102
Analog zu Beispiel 5 wurden aus 10.8 g (30 mmol) 102 und 6.45 g (50 mmol) Dichloressigsaure 8.6 g (70%) 50 erhalten. Das aus 50 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 163 - 164 °C.Analogously to Example 5, 8.6 g (70%) 50 were obtained from 10.8 g (30 mmol) of 102 and 6.45 g (50 mmol) of dichloroacetic acid. The sodium salt made from 50 and powdered NaOH in ethanol melted at 163 - 164 ° C.
Beispiel 51Example 51
2.2-Dichlor-12-(4-methylsulfonyl-phenyl)-dodecansäure (512,2-dichloro-12- (4-methylsulfonylphenyl) dodecanoic acid (51
4.0 g (10,2 mmol) 32 und 3.4 ml Wasserstofϊperoxyd 30%ig in 10 ml Eisessig 1 Stunde auf 90°C erhitzt und in Eiswasser gegossen. Nach Extraktion mit Ether, Trocknung (Natriumsulfat) und Entfernung des Lösungsmittels wurden 3.8 g (84%) 51 vom Schmp. 167 - 168°C erhalten.4.0 g (10.2 mmol) of 32 and 3.4 ml of 30% hydrogen peroxide in 10 ml of glacial acetic acid were heated at 90 ° C. for 1 hour and poured into ice water. After extraction with ether, drying (sodium sulfate) and removal of the solvent, 3.8 g (84%) 51 of melting point 167-168 ° C. were obtained.
Beispiel 52Example 52
2.2-Dichlor-hexadecansäure (52)2,2-dichloro-hexadecanoic acid (52)
Analog zu Beispiel 5 wurden aus 5,55 g (20 mmol) l-Tetradecylbromid (Aldrich) und 7,74 g (60 mmol) Dichloressigsaure 2,45 g (38%) 52 erhalten. Schmp. 34 - 37° C. Das aus 52 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 165 - 168°C.Analogously to Example 5, 2.45 g (38%) 52 were obtained from 5.55 g (20 mmol) of l-tetradecyl bromide (Aldrich) and 7.74 g (60 mmol) of dichloroacetic acid. Mp 34-37 ° C. The sodium salt made from 52 and powdered NaOH in ethanol melted at 165-168 ° C.
Beispiel 53Example 53
2.2-Dichlor-eicosansäure (53)2,2-dichloro-eicosanoic acid (53)
Analog zu Beispiel 5 wurden aus 1 1.1 g (33.34 mmol) l-Octadecylbromid (Aldrich) und 12.89 g (0.1 mmol) Dichloressigsaure 10.4 g (82%) 53 erhalten. Schmp. Analogously to Example 5, 1.1 g (33.34 mmol) of l-octadecyl bromide (Aldrich) and 12.89 g (0.1 mmol) of dichloroacetic acid gave 10.4 g (82%) 53 of 1. Mp
49 - 51°C. Das aus 53 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 147 - 149°C.49-51 ° C. The sodium salt made from 53 and powdered NaOH in ethanol melted at 147 - 149 ° C.
Beispiel 54Example 54
2.2-Dichlor- 12-(4-chloφhenyl-sulfenyl)-dodecansaure (54) 12-Brom-2,2-dichlor-dodecansaureethylester (103)2,2-dichloro-12- (4-chloro-phenyl-sulfenyl) dodecanoic acid (54) 12-bromo-2,2-dichloro-dodecanoic acid ethyl ester (103)
Analog zu Beispiel 3 wurden 10.0 g (28.7 mmol) 1 mit 4.19 g (33 mmol) Oxalylchlorid, 3 04 g (66 mmol) Ethanol und 6 67 g (66 mmol) Triethylamin zu 103 umgesetzt. 9 9 g (92%) farbloses Öl.Analogously to Example 3, 10.0 g (28.7 mmol) 1 were converted to 103 with 4.19 g (33 mmol) oxalyl chloride, 3 04 g (66 mmol) ethanol and 6 67 g (66 mmol) triethylamine. 9 9 g (92%) colorless oil.
2.2-Dichlor- 12 (4-chloφhenylsulfenvD-dodecansaureethylester ( 104)2,2-dichloro-12 (4-chloro-phenylsulfenvD-dodecanoic acid ethyl ester (104)
Analog zu Beispiel 30 (Darstellung von 82) wurden aus 1.85 g (12.76 mmol) 4-Chlorthiophenol, 100 ml DMF, 1.76 g (12.76 mmol) Kaliumcarbonat und 4 8 g (12 76 mmol) 103 als hellgelbes OI 5.24 g (94%) 104 erhalten.Analogously to Example 30 (representation of 82), 1.85 g (12.76 mmol) 4-chlorothiophenol, 100 ml DMF, 1.76 g (12.76 mmol) potassium carbonate and 4 8 g (12 76 mmol) 103 as light yellow OI became 5.24 g (94% ) 104 received.
Durch Verseifung (Beispiel 30) von 1 65 g (3 73 mmol) 104 erhielt man 1 29 g (84%) 54 Schmp. 74 - 78°CSaponification (Example 30) of 1 65 g (3 73 mmol) 104 gave 1 29 g (84%) 54 mp 74-78 ° C
Das aus 54 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergesellte Natriumsalz schmolz bei 154 - 157°CThe sodium salt made from 54 and powdered NaOH in ethanol melted at 154 - 157 ° C
Beispiel 55Example 55
2.2-Dichlor-12 (4-chloφhenyl-sulfinyl)-dodecansaure (55) 2,2-Dichlor-12 (4-chloφhenyl-sulfinyl)-dodecansaureethylester (105)2,2-dichloro-12 (4-chloro-phenyl-sulfinyl) -dodecanoic acid (55) 2,2-dichloro-12 (4-chloro-phenyl-sulfinyl) -dodecanoic acid ethyl ester (105)
Zur Lösung von 1.5 g (3.41 mmol) 104 in 30 ml Dichlormethan wurden analog Beispiel 25 (Darstellung von 77) 0 59 g (3 41 mmol) Metachloφerbenzoesaure To dissolve 1.5 g (3.41 mmol) of 104 in 30 ml of dichloromethane, analogously to Example 25 (preparation of 77), 59 g (3 41 mmol) of metachloφerbenzoic acid
gelöst in 15 ml Dichlormethan zugetropft. Man erhielt nach Flashchromatographie an Kieselgel 1.24 g (80%) 105. 1.24 g (2,72 mmol) 105 wurden mit 5.5 ml Ethanol und 5.5 ml 1 N KOH versetzt und 5 Stunden bei Raumtempertaur gekühlt. Man kühlte auf 0°C und säuerte mit 2 N HCl an. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Isohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet 0.65 g (56%) 55.dissolved in 15 ml of dichloromethane added dropwise. After flash chromatography on silica gel, 1.24 g (80%) 105 was obtained. 1.24 g (2.72 mmol) 105 were mixed with 5.5 ml ethanol and 5.5 ml 1 N KOH and cooled for 5 hours at room temperature. The mixture was cooled to 0 ° C. and acidified with 2 N HCl. The precipitate was filtered off, washed with water and isohexane and dried in vacuo 0.65 g (56%) 55.
Das aus 5 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 91 - 94°C.The sodium salt made from 5 and powdered NaOH in ethanol melted at 91 - 94 ° C.
Beispiel 56Example 56
2.2-Dichlor-12 (4-chloφhenyl-sulfinyl)-dodecansäure (56) 2,2-Dichlor-12 (4-chloφhenyl-sulfinyl)-dodecansäureethylester (106)2,2-dichloro-12 (4-chloro-phenyl-sulfinyl) -dodecanoic acid (56) 2,2-dichloro-12 (4-chloro-phenyl-sulfinyl) -dodecanoic acid (106)
Analog 78 (Beispiel 26) wurden 2.0 g (4.55 mmol) JO4 mit 6 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 20 ml Eisessig zu 106 oxidiert. 2.08 g (99%) farbloses Öl.Analogously to 78 (example 26), 2.0 g (4.55 mmol) of JO4 were oxidized to 106 with 6 ml of 30% hydrogen peroxide in 20 ml of glacial acetic acid. 2.08 g (99%) colorless oil.
Durch Verseifung (Beispiel 26) wurden aus 2 g (4.24 mmol) 106 und 8.5 ml (8.48 mmol) 1 N KOH 1.8 g (96%) 56 erhalten. Schmp. 84°C.Saponification (example 26) gave 1.8 g (96%) 56 from 2 g (4.24 mmol) 106 and 8.5 ml (8.48 mmol) 1 N KOH. Mp 84 ° C.
Das aus 56 und pulverisierter NaOH in Ethanol hergestellte Natriumsalz schmolz bei 144 - 147°C.The sodium salt made from 56 and powdered NaOH in ethanol melted at 144 - 147 ° C.
Beispiel 57Example 57
2.2-Dichlor- 14-phenyl-tetradecansäuremethylester (57)2,2-dichloro-14-phenyl-tetradecanoic acid methyl ester (57)
Analog 103 (Beispiel 54) wurden aus 1.98 g (5 mmol) 16, 1.27 g (10 mmol) Oxalylchlorid und 20 ml abs. Methanol 1.1 g (57%) 57 erhalten. Beispiel 58Analog 103 (Example 54) from 1.98 g (5 mmol) 16, 1.27 g (10 mmol) oxalyl chloride and 20 ml abs. Methanol 1.1 g (57%) 57 obtained. Example 58
2.2-Dichlor- 13-(cvclohexyl-oxy)-tridecansäure (58) 1-Brom-l l-(cyclohexyl-oxy)-undecan (107)2,2-dichloro-13- (cvclohexyl-oxy) -tridecanoic acid (58) 1-bromo-l l- (cyclohexyl-oxy) -undecane (107)
Analog 74 (Beispiel 22) wurden aus 1.22 g (30 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Weißol) und 2.92 g (29.2 mmol) Cyclohexanol und 18.85 g (60 mmol) 1,1 1- Dibromundecan (Aldrich) 5.6 g (58%) 107 als blaßgelbes Öl erhalten. Wie in Beispiel 9 wurden aus 5.41 g (16.23 mmol) 107 und 6.28 g (48 96 mmol) Dichloressigsaure nach Flashchromatographie an Kieselgel 1.25 g (21%) 58 als farbloses OI erhalten.Analogously to 74 (Example 22), 1.22 g (30 mmol) sodium hydride (60% in white oil) and 2.92 g (29.2 mmol) cyclohexanol and 18.85 g (60 mmol) 1.1-dibromundecane (Aldrich) were converted into 5.6 g (58 %) 107 obtained as a pale yellow oil. As in Example 9, from 5.41 g (16.23 mmol) 107 and 6.28 g (48 96 mmol) dichloroacetic acid after flash chromatography on silica gel, 1.25 g (21%) 58 was obtained as a colorless oil.
Das aus 58 und pulverisierter NaOH in Ethanol erhaltene Natriumsalz schmolz bei 75 - 78°C.The sodium salt obtained from 58 and powdered NaOH in ethanol melted at 75 - 78 ° C.
Beispiel 59Example 59
2.2-Dichlor- 14-(4-chlθφhenyl-sulfonylamino)-tetradecansäure (59) 1 1 -Cyano-undecanol-( 1 ) ( 108)2,2-dichloro-14- (4-chloro-phenylsulfonylamino) tetradecanoic acid (59) 1 1-cyano-undecanol- (1) (108)
Zu einer Losung von 25.1 g (0 1 mol) 1 1 -Bromundecanol-( 1 ) in 50 ml DMSO wurden bei 100°C 7.89 (0.12 mol) Kaliumcyanid gelöst in 20 ml Wasser innerhalb einer Stunde zugetropft. Nach 6 Stunden Rühren unter Rückfluß wurde abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und ausgeethert. Nach Waschen der org. Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Man erhielt nach Flashromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigester 5: 1) 11.1 g (53%) farblose Kristalle vom Schmp 34 - 35°C 7.89 (0.12 mol) of potassium cyanide dissolved in 20 ml of water were added dropwise over a period of one hour to a solution of 25.1 g (0 1 mol) of 1 1 -bromundecanol- (1) in 50 ml of DMSO. After stirring under reflux for 6 hours, the mixture was cooled, diluted with 100 ml of water and etherified. After washing the org. Phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated. After flash chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate 5: 1), 11.1 g (53%) of colorless crystals of mp 34-35 ° C. were obtained
12-Amino-dodecanol-(l) (109)12-amino-dodecanol- (l) (109)
In einer Hochdruckhydrierapparatur wurden 11.0 g (52 mmol) 108 in 150 ml Methanol mit 5.0 g Raney-Nickel Katalysator unter Zusatz von 50 ml flüssigem Ammoniak 8 Stunden bei 80°C / 120 bar hydriert. Nach Filtration, Konzentrieren und Trocknung im Hochvakuum verblieben 10.3 g (98%) hellgelbes Öl 109.In a high-pressure hydrogenation apparatus, 11.0 g (52 mmol) of 108 in 150 ml of methanol were hydrogenated for 8 hours at 80 ° C./120 bar with 5.0 g of Raney nickel catalyst with the addition of 50 ml of liquid ammonia. After filtration, concentration and drying in a high vacuum, 10.3 g (98%) of light yellow oil 109 remained.
12-(4-Chloφhenyl-sulfonylamino.-dodecanol-(l ) (1 10)12- (4-chloro-phenyl-sulfonylamino-dodecanol- (l) (1 10)
In 200 ml Pyridin wurden 10 g (46.4 mmol) 109 gelöst und bei 30°C 9.8 g (46.4 mmol) p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid zugegeben. Man rührte über Nacht bei Raumtemperatur, entfernte durch Destillation die Hauptmenge Pyridin und verteilte den Rückstand zwischen Wasser und Ether. Nach Eindampfen der organischen Phase erhielt man 5.9 g (34%) JJO vom Schmp. 90 - 92°C.10 g (46.4 mmol) of 109 were dissolved in 200 ml of pyridine and 9.8 g (46.4 mmol) of p-chlorobenzenesulfonic acid chloride were added at 30 ° C. The mixture was stirred overnight at room temperature, the main amount of pyridine was removed by distillation and the residue was partitioned between water and ether. After evaporation of the organic phase, 5.9 g (34%) of JJO with a melting point of 90-92 ° C. were obtained.
l-Brom-12-(4-chlθφhenyl-sulfonylamino)-dodecan (11 1)l-bromo-12- (4-chloro-phenyl-sulfonylamino) -dodecane (11 1)
5.62 (15 mmol) HO wurden mit 15 ml Phosphortribromid 2 Stunden auf 40°C erwärmt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen (MgSO4) und konzentrieren erhielt man 5.16 g (78%) Hl vom Schmp. 70 - 73°C.5.62 (15 mmol) HO were warmed to 40 ° C. with 15 ml of phosphorus tribromide for 2 hours, cooled, poured into ice water and extracted with ether. After drying (MgSO4) and concentrating, 5.16 g (78%) of Hl, melting at 70-73 ° C., were obtained.
Analog zu Beispiel 9 wurden aus 1.3 g (3 mmol) 101 und 2,3 g (18 mmol) Dichloressigsaure nach Flashchromatographie an Kieselgel 0.6 g (46%) 59 als farbloses Kristallisat vom Schmp. 70°C erhalten. Das aus 59 und pulverisierter NaOH in Ethanol erhaltene Natriumsalz schmolz bei 150 - 152°C. Analogously to Example 9, from 1.3 g (3 mmol) of 101 and 2.3 g (18 mmol) of dichloroacetic acid after flash chromatography on silica gel 0.6 g (46%) 59 was obtained as a colorless crystallizate with a melting point of 70 ° C. The sodium salt obtained from 59 and powdered NaOH in ethanol melted at 150 - 152 ° C.
Beispiel 60Example 60
Pharmakologischer Testbericht:Pharmacological test report:
Rattenhepatozyten in Kultur sind für Untersuchungen des zellulären Stoffwechsels geeignet. Diese Primärkulturen bieten den Vorteil, daß mehrere Substanzen vergleichend in einem nichtproliferierenden also primär durch metabolische Vorgänge bestimmten System untersucht werden können.Rat hepatocytes in culture are suitable for studies of cellular metabolism. These primary cultures offer the advantage that several substances can be compared in a non-proliferating system, which is primarily determined by metabolic processes.
Rattenhepatozyten wurden durch rezirkulierende CoUagenaseperfüsion isoliert und in Schrägbodenröhrchen kultiviert. Der Insulin-stimulierte C-Acetateinbau in Triglyceride (TG) wurde in Gegenwart und Abwesenheit von Testsubstanzen untersucht. Rat hepatocytes were isolated by recirculating CoUagenase perfusion and cultured in slant tubes. Insulin-stimulated C-acetate incorporation in triglycerides (TG) was investigated in the presence and absence of test substances.
Tabelle:Table:
Wirkung von 2,2-Dichloralkancarbonsäuren auf den Einbau von 1 ' "C, -Acetat in Triglyceride (TG) in primären Monolayerkulturen von Leberzellen aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten während einer Inkubationszeit von 48 Stunden in Serum¬ freiem Dulbecco MEM. Angegeben sind die Unterschiede zu Lösungsmittel¬ behandelten Kontrollen (DMSO 0,1% v/v) in Prozent (4 Kulturschalen von 2 Präparationen).Effect of 2,2-dichloroalkane carboxylic acids on the incorporation of 1 ″ C, acetate in triglycerides (TG) in primary monolayer cultures of liver cells from male Sprague-Dawley rats during an incubation period of 48 hours in serum-free Dulbecco MEM the differences to solvent-treated controls (DMSO 0.1% v / v) in percent (4 culture dishes from 2 preparations).
Substanzen %-Erhöhung des C-AcetateinbausSubstances% increase in C-acetate incorporation
(Verb. d. Bsp.) in 14C-TG(Verb. D. Ex.) In 14 C-TG
Bsp. 10 23Ex. 10 23
Bsp. 32 51Ex. 32 51
Bsp. 26 37Ex. 26 37
Bsp. 9 31Ex. 9 31
Bsp. 41 27Ex. 41 27
Bsp. 11 28Ex. 11 28
Bsp. 16 36Ex. 16 36
Bsp. 46 28Ex. 46 28
Bsp. 47 19Ex. 47 19
Die hier genannten 2,2 Dichloralkancarbonsäuren führen zu einer deutlichen Verstärkung des Insulin-stimulierten 14C-Acetateinbaus in Triglyceride. Dies ist ein Hinweis, daß die erfinderischen Verbindungen antidiabetisch wirken. Dieser Effekt kommt vor allem in einer starken Reduktion der TG de novo Synthese zum Ausdruck. The 2,2 dichloroalkane carboxylic acids mentioned here significantly increase the insulin-stimulated 14 C-acetate incorporation in triglycerides. This is an indication that the inventive compounds have an anti-diabetic effect. This effect is particularly evident in a strong reduction in TG de novo synthesis.

Claims

Patentansprüche Claims
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel IMedicament containing at least one compound of formula I.
ClCl
W A B A C COOH (I),W A B A C COOH (I),
ClCl
in welcherin which
A eine Alkylenkette mit 5 - 20 Kohlenstoffatomen,A is an alkylene chain with 5-20 carbon atoms,
A' ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder Acetylengruppe oder eine Alkylenkette mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen,A 'is a valence line, a vinylene or acetylene group or an alkylene chain with 1-10 carbon atoms,
B ein Valenzstrich, eine Methylengruppe, Schwefel, Sauerstoff oder die Gruppe NR 1,B is a valence line, a methylene group, sulfur, oxygen or the group NR 1,
wobeiin which
Rl Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C \ -C4- Alkylrest sein kann.Rl can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C 4 -C 4 alkyl radical.
eine Carbonyl-, Sulfonamid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z-Vinylen- oder eine Acetylengruppe, eine CR^R^ -Gruppe, a carbonyl, sulfonamide, sulfoxide or sulfone group, an E or Z vinylene or an acetylene group, a CR ^ R ^ group,
wobeiin which
R2 Wasserstoff, ein C j -C4-Alkylrest oder Phenyl,R2 is hydrogen, a C1 -C4 alkyl radical or phenyl,
R3 ein Cι-C4-Alkylrest, Benzyl, Phenyl, Hydroxy oder eine GruppeR3 is a C 1 -C 4 -alkyl radical, benzyl, phenyl, hydroxy or a group
NR R5,NR R 5 ,
worinwherein
R4 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C i -C4- Alkylrest und R5 Wasserstoff oder ein C \ -C4- Alkylrest sein kann,R 4 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C i -C4 alkyl radical and R5 can be hydrogen or a C \ -C4 alkyl radical,
eine Gruppe Y-Z-Y,a group Y-Z-Y,
wobeiin which
Y Schwefel oder Sauerstoff,Y sulfur or oxygen,
Z eine Alkylkette (CH2)n und n 1-5 sein kann,Z can be an alkyl chain (CH2) n and n 1-5,
bedeutet, undmeans, and
W ein Halogenatom; eine Cyano- oder Rhodanogruppe,W is a halogen atom; a cyano or rhodano group,
Aminocarbonyl; ein Methyl, Isopropyl oder tert-Butylrest; ein C3- Cg-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder durch Phenyl oder C \ - C4-AIkyl substituiert sein kann; ein Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest, ein Phenylring, der substituiert sein kann durch einen oder eine beliebige Kombinationen der folgenden Substituenten: Cι-C4-Alkyl, C 1 -C4- Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkylsulfinyl, C 1 -C4-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Sulfonamino, Acetylamino. Carboxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzoyl, Car- boxy-Cι-C4-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Acetoxy, Acetyl, Aminocarbonyl; a methyl, isopropyl or tert-butyl radical; a C3-Cg-cycloalkyl radical which may be unsubstituted or substituted by phenyl or C \ - C4-alkyl; a cyclohexenyl or cyclopentenyl radical, a phenyl ring which can be substituted by one or any combination of the following substituents: -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylsulfinyl, C 1 -C4 alkylsulfonyl, trifluoromethyl, nitro, amino, hydroxy, cyano, mercapto, sulfonamino, acetylamino. Carboxy, phenoxy, benzyloxy, phenyl, benzoyl, carboxy-C4-C4-alkyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, carboxymethoxy, carboxyethoxy, acetoxy, acetyl,
Propionyl, eine Gruppe NR^R7 obei R6 Wasserstoff, C1-C4- Alkyl, Benzyl und R7 Wasserstoff C1-C4- Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Benzoyl ist, wobei die jeweiligen aromatischen Ringe unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder C C - Alkoxy substituiert sein können, desweiteren ein α- oder ß-Naphthylring, der durch Methyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, Acetyl, Chlor oder Brom substituiert sein kann oder ein Tetrahydronaphthylrest,Propionyl, a group NR ^ R7 o b e i R 6 is hydrogen, C1-C4-alkyl, benzyl and R 7 is hydrogen C1-C4-alkyl, benzyl, phenyl or benzoyl, the respective aromatic rings being unsubstituted or one or more times can be substituted by halogen, hydroxy or CC - alkoxy, furthermore an α- or ß-naphthyl ring, which can be substituted by methyl, hydroxy, methoxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, cyano, acetyl, chlorine or bromine or a tetrahydronaphthyl radical,
bedeuten.mean.
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester und optische Isomeren.and their physiologically tolerable salts or esters and optical isomers.
Arzneimittel nach Anspruch 1, bei denen in Formel IMedicaments according to Claim 1, in which in formula I
A eine Alkylenkette mit 8 - 14, vorzugsweise 10 - 12A is an alkylene chain with 8-14, preferably 10-12
Kohlenstoffatomen,Carbon atoms,
A' ein Valenzstrich, Vinylen oder Acetylen,A 'a valence line, vinylene or acetylene,
B Valenzstrich, eine Methylengruppe, Sauerstoff, Schwefel,B valence line, a methylene group, oxygen, sulfur,
Sulfoxid, Sulfonamid oder Sulfonyl undSulfoxide, sulfonamide or sulfonyl and
W ein C3-Cg-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierterW is a C3-Cg-cycloalkyl or an optionally substituted one
Phenylrest, insbesondere 4-Chlθφhenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-C]-C4-Alkylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl bedeutet.Phenyl radical, in particular 4-Chlθφhenyl, 4-methylthiophenyl, 4-C] -C 4 alkylphenyl, 4-methylsulfonylphenyl means.
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus. Use of compounds of formula I according to one of claims 1 or 2 for the manufacture of medicaments for the treatment of diabetes mellitus.
4. Neue Verbindungen der Formel I4. New compounds of formula I.
ClCl
W A B A C COOH (I),W A B A C COOH (I),
ClCl
in welcherin which
A eine Alkylenkette mit 5 - 20 Kohlenstoffatomen,A is an alkylene chain with 5-20 carbon atoms,
A ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder Acetylengruppe oder eine Alkylenkette mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen,A is a valence line, a vinylene or acetylene group or an alkylene chain with 1-10 carbon atoms,
B ein Valenzstrich, eine Methylengruppe, Schwefel, Sauerstoff oder die GruppeB is a valence line, a methylene group, sulfur, oxygen or the group
NR1,NR 1 ,
wobeiin which
R1 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein Cι-C4-Alkylrest sein kann,R 1 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C 1 -C 4 -alkyl radical,
eine Carbonyl-, Sulfonamid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z- Vinylen- oder eine Acetylengruppe, eine CR^R3 -Gruppe, a carbonyl, sulfonamide, sulfoxide or sulfone group, an E or Z vinylene or an acetylene group, a CR ^ R3 group,
wobeiin which
R^ Wasserstoff, ein C \ -C4- Alkylrest oder Phenyl, R^ ein C 1 -C4-Alkylrest, Benzyl, Phenyl, Hydroxy oder eine Gruppe NR4R5,R ^ hydrogen, a C \ -C4 alkyl radical or phenyl, R ^ a C 1 -C4 alkyl radical, benzyl, phenyl, hydroxy or a group NR 4 R 5 ,
woπnwoπn
R4 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C1-C4- Alkylrest und R' Wasserstoff oder ein C \ -C4-Alkylrest sein kann,R 4 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C1-C4 alkyl radical and R 'can be hydrogen or a C \ -C4 alkyl radical,
eine Gruppe Y-Z-Y,a group Y-Z-Y,
wobeiin which
Y Schwefel oder Sauerstoff,Y sulfur or oxygen,
Z eine Alkylkette (CH2)n und n 1-5 sein kann,Z can be an alkyl chain (CH2) n and n 1-5,
bedeutet, undmeans, and
W Brom, eine Cyano- oder Rhodanogruppe, Aminocarbonyl; ein Methyl, Isopropyl oder tert-Butylrest; ein C3-Cg-Cycloalkylrest. der unsubstituiert oder durch Phenyl oder C1-C4- Alkyl substituiert sein kann; ein Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest, ein Phenylring, der substituiert sein kann durch einen oder eine beliebige Kombinationen der folgenden Substituenten: C \ -C4- Alkyl, C \ -C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylthio, C \ -C4-Alkylsulfinyl, C 1 -C4-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Sulfonamino, Acetylamino, Carboxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzoyl, Carboxy-C ι-C4-alkyl, Methylendioxy, Ethyl endioxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod,W bromine, a cyano or rhodano group, aminocarbonyl; a methyl, isopropyl or tert-butyl radical; a C3-Cg-cycloalkyl radical. which may be unsubstituted or substituted by phenyl or C1-C4-alkyl; a cyclohexenyl or cyclopentenyl radical, a phenyl ring which can be substituted by one or any combination of the following substituents: C 4 -C 4 alkyl, C 4 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 4 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, trifluoromethyl, nitro, amino, hydroxy, cyano, mercapto, sulfonamino, acetylamino, carboxy, phenoxy, benzyloxy, phenyl, benzoyl, carboxy-C 1 -C 4 alkyl, methylenedioxy, ethyl endioxy, fluorine, chlorine , Bromine, iodine,
Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Acetoxy, Acetyl, Propionyl, eine Gruppe NR6R7. wobei R6 Wasserstoff, C ι-C4-Alkyl, Benzyl und R7 Carboxymethoxy, carboxyethoxy, acetoxy, acetyl, propionyl, a group NR 6 R 7 . where R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, benzyl and R 7
Wasserstoff Cι-C4-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Benzoyl ist, wobei die jeweiligen aromatischen Ringe unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Cι-C4- Alkoxy substituiert sein können, desweiteren ein α- oder ß-Naphthylring, der durch Methyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, Acetyl,Hydrogen C 1 -C 4 -alkyl, benzyl, phenyl or benzoyl, where the respective aromatic rings may be unsubstituted or substituted one or more times by halogen, hydroxyl or C 1 -C 4 -alkoxy, furthermore an α- or β-naphthyl ring which by methyl, hydroxy, methoxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, cyano, acetyl,
Chlor oder Brom substituiert sein kann oder ein Tetrahydronaphthylrest,Chlorine or bromine can be substituted or a tetrahydronaphthyl radical,
bedeuten,mean,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze, Ester und optisch aktivenas well as their physiologically tolerable salts, esters and optically active
Formen.To form.
5. Neue Verbindungen nach Anspruch 4, bei denen in Formel I5. New compounds according to claim 4, in which in formula I
A eine Alkylenkette mit 8-14, vorzugsweise 10-12A is an alkylene chain with 8-14, preferably 10-12
Kohlenstoffatomen,Carbon atoms,
A ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder AcetylengruppeA is a valence line, a vinylene or acetylene group
B ein Valenzstrich, eine Methylengruppe, Schwefel, Sauerstoff,B is a valence line, a methylene group, sulfur, oxygen,
Sulfoxid oder SulfonylSulfoxide or sulfonyl
W ein C3-Cg-Cycloalkylrest oder ein gegebenfalls substituierterW is a C3-Cg-cycloalkyl radical or an optionally substituted one
Phenylrest, insbesondere 4-Chlθφhenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Cι-C4-Alkylρhenyl, 4-MethylsulfonylPhenyl radical, especially 4-Chlθφhenyl, 4-methylthiophenyl, 4-Cι-C4-alkylρhenyl, 4-methylsulfonyl
bedeutet,means
sowie deren physiologisch verträglichen Salze, Ester und optisch aktive Formen as well as their physiologically compatible salts, esters and optically active forms
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der Formel IIProcess for the preparation of compounds according to one of Claims 4 or 5, characterized in that a compound of the formula II
X — A — B — A — W (II),X - A - B - A - W (II),
in der A, B, A' und W die angegebene Bedeutung haben und X Halogen bedeutet,in which A, B, A 'and W have the meaning given and X is halogen,
mit Dichloressigsaure oder einem Ester der Dichloressigs ure in Gegenwart von starken Basen umsetzt und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I durch Oxidation, Hydrierung oder Verseifung überführt sowie gegebenenfalls freiewith dichloroacetic acid or an ester of dichloroacetic acid in the presence of strong bases and then, if desired, convert the compounds of the formula I obtained into other compounds of the formula I by oxidation, hydrogenation or saponification and, if appropriate, free ones
Säure in Ester oder Salze überführt. Acid converted into esters or salts.
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