EP0690065B1 - Halogenated biphenyl-2,2'-diyl-bis-diphenylphosphines, their preparation and use - Google Patents

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EP0690065B1
EP0690065B1 EP95109922A EP95109922A EP0690065B1 EP 0690065 B1 EP0690065 B1 EP 0690065B1 EP 95109922 A EP95109922 A EP 95109922A EP 95109922 A EP95109922 A EP 95109922A EP 0690065 B1 EP0690065 B1 EP 0690065B1
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Definitions

  • the present invention relates to halogenated biphenyl-2,2'-diyl-bisdiphenylphosphines, their manufacture and their use.
  • Mono- and diphosphines are of considerable importance as ligands in Transition metal-catalyzed organic reactions.
  • Ligands in transition metal-catalyzed enantioselective reactions found, e.g.
  • EP 0 643 065 A1 which is a document in the sense of Article 54 (3) EPC, describes compounds that correspond to the compounds of the present Invention are similar.
  • the present invention accordingly relates to the compounds of the formula II in which the phenyl rings of the biphenyl molecule can be substituted with up to 6 additional fluorine and / or chlorine atoms.
  • the compounds of the formula II in which the phenyl rings are substituted with up to four fluorine and / or chlorine atoms, in particular with up to two fluorine and / or chlorine atoms, are preferred.
  • the compounds of formula II have a very special meaning.
  • the present invention relates to the compounds mentioned both in the racemic form and in the chiral form, which are to be exemplified by the following formulas, which show very particularly preferred compounds.
  • the compounds of formula 4 appearing as an important intermediate in chiral and racemic form also belong to the subject of the present invention.
  • the present invention furthermore relates to the process for the preparation of the compound of the formula 4, which is characterized in that a compound of the formula 3 is heated in an inert solvent, preferably DMF, with the addition of a transition metal, preferably Cu, it being possible for the compound of the formula 3 to be substituted in the 4-, 5- and / or 6-position by up to 3 fluorine and / or chlorine atoms ,
  • the present invention furthermore relates to the process for the preparation of the compound of the formula 3, which is characterized in that a compound of the formula 2 with lithium diisopropylamide in an inert solvent, preferably in THF, and then reacted with iodine, the compounds of the formulas 2 and 3 being substituted in the 4-, 5- and / or 6-position with up to 3 fluorine and / or chlorine atoms can.
  • the subject of the present invention also includes the Rh (I) -, Ru (II) -, Pd (II) and Pd (0) complexes of the compounds of the formula II,
  • Z, Z-1,5-cyclooctadiene (COD), norbornadiene (NBD) or acetylacetonate (Acac) are preferred as such easily displaceable ligands.
  • the corresponding transition metal complexes are commercially available or can be easily prepared in a known manner. The examples in this application (see asymmetric hydrogenation and asymmetric hydroboration / oxidation) contain specific rules for this procedure.
  • the homochiral palladium dichloride complexes with compounds of the formula II can, as shown in Scheme 2, also be obtained from the diastereomeric palladium complexes of the formula 10 by HCl-induced cleavage of the N, N-dimethyl-alpha-phenylethylamine ligand.
  • an object of the present invention is the use of the compounds of the invention as catalysts.
  • the invention Catalysts are particularly suitable for the catalysis of organic addition, Substitution, rearrangement and coupling reactions.
  • the optically pure Diphosphines 5 and their palladium dichloride complexes 11 are thermal and chemically unusually stable. For example, solutions from homochiral 5 have not been thermally racemized so far. Even after that Heating a solution of (S) - (+) - 5 in tetralin under reflux for 2.5 hours (Bp 207 ° C) in an argon atmosphere, is the specific rotation unchanged and chiral phase HPLC analysis of the corresponding phosphine oxide 4 still gives 100% ee. The enantiomers of 11 (mp.
  • the rhodium (I) complex of (R) - (-) - 5 has high catalytic activity and enantioselectivity, for example in the hydroboration of prochiral olefins.
  • the hydroboration of p-methoxystyrene 12 with 2 equiv. Catecholborane in THF at 0 ° C in the presence of 2 mol% of an in situ catalyst made from (1,5-cyclooctadiene) (2,4-pentanedionato) rhodium (I) and (R) - (-) - 5 is within 1.5 hours quantitative.
  • the presence of the rhodium (I) complex of the electron-deficient, homochiral diphosphine 5 thus drastically lowers the activation energy of the hydroboration, reverses the anti-Markovnikov selectivity of the hydroboration to a Markovnikov selectivity and delivers the product alcohol even in the case of the technically easily realizable one Reaction temperature of 0 ° C in a much higher optical purity than electron-rich diphosphines at -70 to -20 ° C. At 0-25 ° C, electron-rich diphosphines no longer provide significant induction.
  • 2-Benzylidosuccinic acid-4 [(4-BOC-amino) -1-piperidide] 37 is at 25 ° C under 1 bar of hydrogen in the presence of 1 mol% of the in situ catalyst Di- ⁇ -chloro-bis (cycloocta-1c, 5c-diene) rhodium (I) and (R) - (-) - 5 not hydrogenated.
  • Rh (I) complex of the homochiral diphosphine (R) - (-) 5 causes at high Hydrogen pressure asymmetric hydrogenation (see the examples).
  • the palladium complexes of (R / S) -5 with palladium chloride or palladium acetate give better yields than corresponding palladium complexes electron-rich mono- or diphosphines in aryl-aryl couplings of Arylboronic acid esters with aryl halides in aqueous / organic Two-phase mixture (Suzuki coupling). They also make better ones Yields of Heck-type aryl vinyl couplings.
  • Chlorodiphenylphosphine ClPPh 2 (technical, 95%, Aldrich) (boiling point 98-100 ° C / 0.2 Torr) and p-methoxystyrene (97%, Aldrich) (boiling point 41-42 ° C / 0.5 Torr) became immediate Distilled under vacuum before use.
  • Diisopropylamine (99%, Aldrich) and diisopropyl ether (> 99%, Hoechst) were distilled from calcium hydride in an argon atmosphere immediately before use (Karl Fischer titration gave ⁇ 0.01% H 2 O in iPr 2 O and ⁇ 0.05% H 2 O in iPr 2 NH).
  • N, N-Dimethylformamide (DMF) was left in a sealed flask over activated 4A molecular sieves for several days and then distilled under vacuum.
  • Tetrahydrofuran (THF) was passed through ICN aluminum oxide B (activity 1.1 g / 3 ml THF) for drying immediately before use (Karl Fischer titration gave ⁇ 0.01% H 2 O).
  • Copper powder (99.8%, Riedel-de Ha ⁇ n) was activated using the following procedure: 260 g of copper powder was placed in a solution of 52 g of iodine in 2.6 l of acetone and the mixture was stirred for 10 minutes. The copper was filtered through a Buchner funnel and stirred for 10 minutes in a solution of 650 ml of concentrated hydrochloric acid in 650 ml of acetone. The copper powder was filtered, washed with 3 ⁇ 200 ml acetone and dried under vacuum in a desiccator.
  • the melting points (mp) were measured using a Buchi capillary melting point device (according to Dr. Tottoli) and are not corrected.
  • HPLC Kontron 420 pump with Kontron 425 gradient generator, Kontron 360 autosampler (20 ⁇ l injection loop), Kontron 432 HPLC UV detector and Kontron 450-MT2 data processing system or alternatively Spectra Physics SP 4200 pump / 8750 Organizer (10 ⁇ l injection loop) with SP 8700 solvent dosing system, Spectra 100 UV-Vis detector and SP 4100 computing Integrator.
  • TLC precoated with silica gel 60 F-254 (E. Merck) 5 ⁇ 10 cm glass plates; Representation of stains with universal Camag UV lamp (254 nm).
  • Ultrasonic cleaning bath Elma Transsonic TS540.
  • IR Perkin Elmer 683 spectrometer.
  • MS a) "Fast atom bombardment” positive ionization (+ FAB): VG ZAB SEQ; NBA denotes p-nitrobenzyl alcohol.
  • DCI dissociation chemical ionization
  • Kratos MS 80 Kratos MS 80.
  • Optical rotation was determined on a Perkin-Elmer 241 polarimeter using a 10 cm long micro cuvette.
  • the X-ray structures were determined on the basis of single crystals sealed in Lindemann glass capillaries, using a computer-controlled four-circle diffractometer (R3m / V, Siemens). 25 reflections with ⁇ > 4 ° (for 4 and S, S-10) or ⁇ > 8 ° (for 7 ) were used to determine the cell dimensions.
  • the phase problem was solved with the direct method, minimization of ⁇ w (Fo 2 -Fc 2 ) 2 , weighting scheme w according to the counting statistics.
  • Rhodium (I) - (R) - (-) - 5 catalyzed asymmetric Hydroboration / oxidation of p-methoxystyrene
  • the clear catalyst solution is added under argon and the reaction mixture is shaken from a hydrostatic hydrogenation device 53 under 1 bar of hydrogen: no hydrogen is taken up within 6 hours.
  • the hydrogenation flask is placed in a shake autoclave under argon; 150 bar of hydrogen is allowed to act for 2 days.
  • the solvent is evaporated in vacuo and the solid residue is dissolved in tert-butyl methyl ether (40 ml).
  • the cold (0 ° C) solution is washed with 0.5N hydrochloric acid (10 ml) and with water (10 ml) and dried (MgSO 4 ).
  • the solvent is evaporated to give a solid (1.80 g, 4.16 mmol, 92% crude yield).
  • HPLC 53 shows quantitative hydrogenation.
  • HPLC of chiral phase 53 gives 22% ee of the (R) - (+) configuration.

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft halogenierte Biphenyl-2,2'-diyl-bisdiphenylphosphine, ihre Herstellung und ihre Verwendung. Mono- und Diphosphine besitzen beträchtliche Bedeutung als Liganden in Übergangsmetall-katalysierten organischen Reaktionen. In den letzten Jahren haben insbesondere homochirale Mono- und Diphosphine großes Interesse als Liganden in Übergangsmetall-katalysierten enantioselektiven Reaktionen gefunden, z.B. in Rhodium(I)-, Ruthenium(II)- und Iridium(I)- katalysierten asymmetrischen Hydrierungen prochiraler Alkene, Ketone und Imine, in Palladium-katalysierten nucleophilen allylischen Substitutionen und Heck-Kupplungs-Reaktionen, in Rhodium(I)-katalysierten Hydrosilylierungen, Hydroborierungen und Hydroformylierungen von prochiralen Alkenen und Hydrosilylierungen von Ketonen und Iminen, als auch in Rhodium(I)-katalysierten asymmetrischen Isomerisierungen von Allylaminen zu den entsprechenden Enaminen.The present invention relates to halogenated biphenyl-2,2'-diyl-bisdiphenylphosphines, their manufacture and their use. Mono- and diphosphines are of considerable importance as ligands in Transition metal-catalyzed organic reactions. In recent years are particularly interested in homochiral mono- and diphosphines Ligands in transition metal-catalyzed enantioselective reactions found, e.g. in rhodium (I) -, ruthenium (II) - and iridium (I) - catalyzed asymmetric hydrogenations of prochiral alkenes, ketones and imines, in Palladium-catalyzed nucleophilic allylic substitutions and Heck coupling reactions, in rhodium (I) catalyzed hydrosilylations, Hydroboration and hydroformylation of prochiral alkenes and Hydrosilylations of ketones and imines, as well as in rhodium (I) -catalyzed asymmetric isomerizations of allylamines to the corresponding ones Enamines.

Es ist auffällig, daß in den bekannten Anwendungen sowohl von achiralen Phosphinen in Übergangsmetall-katalysierten Reaktionen, als auch in allen oben genannten Beispielen für die Anwendung von homochiralen Phosphinen in der katalytischen asymmetrischen Synthese (Zassinovich et al., S.Chem.Rev. 1992, 92, 1051-1069, oder EP-A-398 132) und in tabellarischen Zusammenstellungen von ca. 200 unterschiedlichen homochiralen Phosphinen, Phosphiniten und Amidophosphinen, die in der asymmetrischen Synthese getestet wurden, alle eingesetzten Phosphine elektronenreich sind. Die genannten Phosphine haben den Nachteil, daß einige mit ihrer Hilfe katalysierte Reaktionen nur schlecht und insbesondere mit unzureichender Enantioselektivität ablaufen. It is striking that in the known applications both achiral Phosphines in transition metal catalyzed reactions, as well as in all of the above mentioned examples for the use of homochiral phosphines in the catalytic asymmetric synthesis (Zassinovich et al., S.Chem.Rev. 1992, 92, 1051-1069, or EP-A-398 132) and in tables of approx. 200 different homochiral phosphines, phosphinites and Amidophosphines tested in asymmetric synthesis, all phosphines used are electron rich. Have the phosphines mentioned the disadvantage that some reactions catalyzed with their help are poor and in particular with insufficient enantioselectivity.

Weiterhin werden in der EP 0 643 065 A1, die ein Dokument im Sinne von Artikel 54(3) EPÜ ist, Verbindungen beschrieben, die den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind.Furthermore, EP 0 643 065 A1, which is a document in the sense of Article 54 (3) EPC, describes compounds that correspond to the compounds of the present Invention are similar.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte elektronenarme Systeme, wie halogenierte Biphenyl-2,2'-diyl-bis-diphenylphosphine, in einigen Übergangsmetall-katalysierten Reaktionen den konventionellen elektronenreichen Mono- und Diphosphinen bezüglich erzielter Reaktionsausbeute, katalytischer Aktivität bzw. Enantioselektivität überlegen sind.Surprisingly, it has now been found that certain electron poor Systems such as halogenated biphenyl-2,2'-diyl-bis-diphenylphosphines in some Transition metal-catalyzed reactions the conventional electron-rich Mono- and diphosphines in terms of reaction yield, catalytic Activity or enantioselectivity are superior.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge die Verbindungen der Formel II

Figure 00020001
in der die Phenylringe des Biphenylmoleküls mit bis zu 6 zusätzlichen Fluor- und/oder Chloratomen substituiert sein können.The present invention accordingly relates to the compounds of the formula II
Figure 00020001
in which the phenyl rings of the biphenyl molecule can be substituted with up to 6 additional fluorine and / or chlorine atoms.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel II in der die Phenylringe mit bis zu vier Fluor- undloder Chloratomen, insbesondere mit bis zu zwei Fluor- und/oder Chloratomen substituiert sind. Eine ganz besondere Bedeutung besitzen die Verbindungen der Formel II.

Figure 00030001
The compounds of the formula II in which the phenyl rings are substituted with up to four fluorine and / or chlorine atoms, in particular with up to two fluorine and / or chlorine atoms, are preferred. The compounds of formula II have a very special meaning.
Figure 00030001

Die vorliegende Erfindung betrifft die genannten Verbindungen sowohl in der racemischen Form als auch in der chiralen Form, die durch die nachfolgenden Formeln, die ganz besonders bevorzugte Verbindungen zeigen, beispielhaft belegt werden sollen.

Figure 00040001
The present invention relates to the compounds mentioned both in the racemic form and in the chiral form, which are to be exemplified by the following formulas, which show very particularly preferred compounds.
Figure 00040001

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zu Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel 4

Figure 00040002
wobei X = F mit Cl2Si(CH3)H, NBu3, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol unter Inertgas, vorzugsweise Stickstoff umgesetzt wird oder alternativ mit HSiCl3 und NBu3 in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, unter Rückfluß gekocht wird wobei die Verbindung der Formel II entsteht und wobei die Phenylringe des Biphenylmoleküls mit bis zu 6 zusätzlichen Fluor und/oder Chloratomen substituiert sein können.The present invention further provides the process for the preparation of the compounds of the formula II, which is characterized in that a compound of the formula 4
Figure 00040002
where X = F is reacted with Cl 2 Si (CH 3 ) H, NBu 3 in an organic solvent, preferably xylene under an inert gas, preferably nitrogen, or alternatively with HSiCl 3 and NBu 3 in an organic solvent, preferably xylene, boiled under reflux is where the compound of formula II is formed and where the phenyl rings of the biphenyl molecule can be substituted with up to 6 additional fluorine and / or chlorine atoms.

Die als wichtiges Zwischenprodukt auftretenden Verbindungen der Formel 4 in chiraler und racemischer Form gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Weiterhin gehört zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 4, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel 3

Figure 00050001
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise DMF, unter Zusatz eines Übergangsmetalls, vorzugsweise Cu, erhitzt wird, wobei die Verbindung der Formel 3 in 4-, 5- und/oder 6-Stellung mit bis zu 3 Fluor- und/oder Chloratomen substituiert sein kann.The compounds of formula 4 appearing as an important intermediate in chiral and racemic form also belong to the subject of the present invention. The present invention furthermore relates to the process for the preparation of the compound of the formula 4, which is characterized in that a compound of the formula 3
Figure 00050001
is heated in an inert solvent, preferably DMF, with the addition of a transition metal, preferably Cu, it being possible for the compound of the formula 3 to be substituted in the 4-, 5- and / or 6-position by up to 3 fluorine and / or chlorine atoms ,

Darüber hinaus gehört zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 3, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel 2

Figure 00050002
mit Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in THF, und anschließend mit Jod umgesetzt wird, wobei die Verbindungen der Formeln 2 und 3 in 4-, 5- und/oder 6-Stellung mit bis zu 3 Fluor- und/oder Chloratomen substituiert sein können.The present invention furthermore relates to the process for the preparation of the compound of the formula 3, which is characterized in that a compound of the formula 2
Figure 00050002
with lithium diisopropylamide in an inert solvent, preferably in THF, and then reacted with iodine, the compounds of the formulas 2 and 3 being substituted in the 4-, 5- and / or 6-position with up to 3 fluorine and / or chlorine atoms can.

Ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen ist unter Nennung bevorzugter Parameter nachfolgend schematisch dargestellt.

Figure 00060001
A process for the preparation of compounds according to the invention is shown schematically below, naming preferred parameters.
Figure 00060001

Die obengenannten Verfahren betreffen die racemischen Verbindungen. Die einzelnen chiralen Formen der genannten Verbindungen können durch übliche Racemattrennungsverfahren erhalten werden. Ein bevorzugtes Trennungsverfahren ist durch das nachfolgende Schema dargestellt. Die danach folgende Erläuterung erfindungsgemäßer Merkmale erfolgt unter Benutzung der numerischen Bezeichnung der Verbindungen aus Schema 2.

Figure 00070001
The above procedures relate to the racemic compounds. The individual chiral forms of the compounds mentioned can be obtained by conventional racemate separation processes. A preferred separation process is shown by the scheme below. The following explanation of features according to the invention is carried out using the numerical designation of the compounds from scheme 2.
Figure 00070001

Die Racematspaltung von (R/S)-5 zu (S)-(+)-5 erfolgt mit 75% der theoretischen Ausbeute und zu (R)-(-)-5 mit 95% der theoretischen Ausbeute. Die zweifelsfreie Bestimmung der optischen Reinheit erfolgt durch Chiralphasen-HPLC-Analyse der entsprechenden Bis(phosphinoxide) (S)-(-)-4 und (R)-(+)-4. Die Absolutkonfiguration ist durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse von (S,S)-(-)-10 gesichert.The resolution of (R / S) -5 to (S) - (+) - 5 takes place with 75% of the theoretical yield and to (R) - (-) - 5 with 95% of the theoretical yield. The optical purity is determined without a doubt by Chiral phase HPLC analysis of the corresponding bis (phosphine oxides) (S) - (-) - 4 and (R) - (+) -. 4 The absolute configuration is by single crystal X-ray structure analysis secured by (S, S) - (-) - 10.

Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die Rh(I)-, Ru(II)-, Pd(II)- und Pd(0)-Komplexe der Verbindungen der Formel II,The subject of the present invention also includes the Rh (I) -, Ru (II) -, Pd (II) and Pd (0) complexes of the compounds of the formula II,

Ihre Herstellung durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit geeigneten Komplexen dieser Metalle mit leicht verdrängbaren Liganden gehört ebenfalls zum Gegenstand dieser Erfindung.Their preparation by reacting the compounds of formula II with appropriate complexes of these metals with easily displaceable ligands also the subject of this invention.

Als solche leicht verdrängbaren Liganden werden Z,Z-1,5-Cyclooctadien (COD), Norbornadien (NBD) oder Acetylacetonat (Acac) bevorzugt. Die entsprechenden Übergangsmetall-Komplexe sind kommerziell erhältlich oder können leicht auf bekannte Weise hergstellt werden. In den Beispielen dieser Anmeldung (siehe asymmetrische Hydrierung und asymmetrische Hydroborierung/Oxidation) finden sich konkrete Vorschriften für diese Vorgehensweise.
Die homochiralen Palladiumdichlorid-Komplexe mit Verbindungen der Formel II können auch, wie in Schema 2 gezeigt, durch HCl-induzierte Abspaltung des N,N-Dimethyl-alpha-Phenylethylamin-Liganden aus den diastereomeren Palladium-Komplexen der Formel 10 gewonnen werden.
Z, Z-1,5-cyclooctadiene (COD), norbornadiene (NBD) or acetylacetonate (Acac) are preferred as such easily displaceable ligands. The corresponding transition metal complexes are commercially available or can be easily prepared in a known manner. The examples in this application (see asymmetric hydrogenation and asymmetric hydroboration / oxidation) contain specific rules for this procedure.
The homochiral palladium dichloride complexes with compounds of the formula II can, as shown in Scheme 2, also be obtained from the diastereomeric palladium complexes of the formula 10 by HCl-induced cleavage of the N, N-dimethyl-alpha-phenylethylamine ligand.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Katalysatoren. Die erfindungsgemäßen Katalysatoren eignen sich insbesondere zur Katalyse organischer Additions-, Substitutions-, Umlagerungs- und Kupplungsreaktionen. Die optisch reinen Diphosphine 5 und ihre Palladiumdichlorid-Komplexe 11 sind thermisch und chemisch ungewöhnlich stabil. Zum Beispiel konnten Lösungen von homochiralem 5 bisher nicht thermisch racemisiert werden. Selbst nach dem 2.5-stündigen Erhitzen einer Lösung von (S)-(+)-5 in Tetralin unter Rückfluß (Sdp. 207°C) in einer Argon-Atmosphäre, ist die spezifische Drehung unverändert und Chiralphasen-HPLC-Analyse des entsprechenden Phosphinoxids 4 ergibt noch 100% ee. Die Enantiomeren von 11 (Schmp. 310 - 312°C) werden nach 16-stündigem Rühren in einer Lösung aus überschüssigem Kaliumcyanid in Wasser / Methanol / Dichlormethan unverändert zurückgewonnen. Es erfolgt keinerlei Spaltung zum freien Diphosphin und Kaliumtetracyanopalladat. Die extrem hohe thermische Konfigurationsstabilität des homochiralen Diphosphins 5 und die hohe thermische und chemische Stabilität seiner Übergangsmetallkomplexe (wie z.B. 11) ist eine wesentliche Grundlage für ungewöhnlich breite Einsatzmöglichkeiten letzterer als Katalysatoren organischer Reaktionen. Die ungewöhnliche hohe Resistenz gegenüber thermischer Racemisierung garantiert den Erhalt der vollen optischen Induktion entsprechender Katalysatoren auch bei hohen Reaktionstemperaturen. Die hohe chemische Resistenz ermöglicht prinzipiell den Einsatz des Katalysators in Gegenwart ungewöhnlich aggressiver Reagentien.In addition, an object of the present invention is the use of the compounds of the invention as catalysts. The invention Catalysts are particularly suitable for the catalysis of organic addition, Substitution, rearrangement and coupling reactions. The optically pure Diphosphines 5 and their palladium dichloride complexes 11 are thermal and chemically unusually stable. For example, solutions from homochiral 5 have not been thermally racemized so far. Even after that Heating a solution of (S) - (+) - 5 in tetralin under reflux for 2.5 hours (Bp 207 ° C) in an argon atmosphere, is the specific rotation unchanged and chiral phase HPLC analysis of the corresponding phosphine oxide 4 still gives 100% ee. The enantiomers of 11 (mp. 310-312 ° C) after stirring for 16 hours in a solution of excess Potassium cyanide in water / methanol / dichloromethane unchanged recovered. There is no cleavage to the free diphosphine and Kaliumtetracyanopalladat. The extremely high thermal configuration stability of the homochiral diphosphine 5 and the high thermal and chemical Stability of its transition metal complexes (such as 11) is essential Basis for unusually wide range of uses of the latter as Organic reaction catalysts. The unusually high resistance against thermal racemization guarantees the maintenance of the full optical Induction of appropriate catalysts even at high reaction temperatures. The high chemical resistance enables the use of the catalyst in principle in the presence of unusually aggressive reagents.

Im nachfolgenden werden die Vorteile der allgemein einsetzbaren Katalysatoren an konkreten, besonders bevorzugten Beispielen erläutert. Die spezifische Rotation z.B. des optisch reinen Diphosphins (S)-(+)-5 (Verbindung der Formel II) variiert dramatisch in unterschiedlichen Lösungsmitteln (Tabelle 1). Zum Beispiel wird die Richtung der optischen Drehung von +114.9° zu -73.9° umgekehrt, wenn man das Lösungsmittel Toluol durch Tetralin ersetzt. Die Bedeutung dieses bisher unbekannten Phänomens für die durch entsprechende Übergangsmetall-Komplexe bewirkte asymmetrische Katalyse ist noch nicht geklärt. Der genannte Umstand erlaubt, die optische Induktion durch Lösungsmittel-Variation stark und gezielt zu beeinflussen und das Reaktionsprodukt mit dem gleichen Katalysator in beiden Absolutkonfigurationen herzustellen, je nachdem welches Lösungsmittel man verwendet. Spezifische Drehung [a]D 25 von (S)-(+)-5, gemessen in unterschiedlichen Lösungsmitteln. [α]D 25,(S)-(+)-5 c Lösungsmittel +153.3 1.02 THF +145.3 0.47 Dioxan +123.7 1.03 Dichlormethan +114.9 0.99 Toluol +95.5 0.73 Mesitylen +46.7 1.04 Chloroform +21.4 0.64 o-Xylol -73.9 0.46 Tetralin The advantages of the generally usable catalysts are explained below using specific, particularly preferred examples. The specific rotation of, for example, the optically pure diphosphine (S) - (+) - 5 (compound of formula II) varies dramatically in different solvents (Table 1). For example, the direction of optical rotation is reversed from + 114.9 ° to -73.9 ° when tetralin is substituted for the toluene solvent. The importance of this hitherto unknown phenomenon for the asymmetric catalysis caused by corresponding transition metal complexes has not yet been clarified. The fact mentioned allows the optical induction to be influenced strongly and specifically by solvent variation and to produce the reaction product with the same catalyst in both absolute configurations, depending on which solvent is used. Specific rotation [a] D 25 of (S) - (+) - 5, measured in different solvents. [α] D 25 , (S) - (+) - 5 c solvent +153.3 1:02 THF +145.3 00:47 dioxane +123.7 1:03 dichloromethane +114.9 0.99 toluene +95.5 0.73 mesitylene +46.7 1:04 chloroform +21.4 0.64 o-xylene -73.9 00:46 tetralin

Der Rhodium(I)-Komplex von (R)-(-)-5 hat hohe katalytische Aktivität und Enantioselektivität z.B. bei der Hydroborierung von prochiralen Olefinen. Die Hydroborierung von p-Methoxystyrol 12 mit 2 Äquiv. Catecholboran in THF bei 0°C in Gegenwart von 2 mol% eines in situ - Katalysators aus (1,5-Cyclooctadien)(2,4-pentandionato)-rhodium(I) und (R)-(-)-5 ist innerhalb 1.5 Std. quantitativ. Oxidation mit überschüssigem Wasserstoffperoxid bei 25°C gibt 78% des Markownikov-Produkts 1-(4-Methoxyphenyl)ethanol 13 [77.8% ee der (R)-Konfiguration] und 22% des anti-Markownikov-Produkts 4-Methoxyphenethylalkohol 14 (Schema 3). Die Anwesenheit des Rhodium(I)-Komplexes des elektronenarmen, homochiralen Diphosphins 5 bewirkt somit eine drastische Erniedrigung der Aktivierungsenergie der Hydroborierung, kehrt die anti-Markownikov-Selektivität der Hydroborierung in eine Markownikov-Selektivität um und liefert den Produktalkohol selbst bei der technisch leicht realisierbaren Reaktionstemperatur von 0°C in einer wesentlich höheren optischen Reinheit als elektronenreiche Diphosphine bei -70 bis -20°C. Bei 0-25°C liefern elektronenreiche Diphosphine keine signifikante Induktion mehr.

Figure 00110001
The rhodium (I) complex of (R) - (-) - 5 has high catalytic activity and enantioselectivity, for example in the hydroboration of prochiral olefins. The hydroboration of p-methoxystyrene 12 with 2 equiv. Catecholborane in THF at 0 ° C in the presence of 2 mol% of an in situ catalyst made from (1,5-cyclooctadiene) (2,4-pentanedionato) rhodium (I) and (R) - (-) - 5 is within 1.5 hours quantitative. Oxidation with excess hydrogen peroxide at 25 ° C gives 78% of the Markownikov product 1- (4-methoxyphenyl) ethanol 13 [77.8% ee of the (R) configuration] and 22% of the anti-Markownikov product 4-methoxyphenethyl alcohol 14 (Scheme 3). The presence of the rhodium (I) complex of the electron-deficient, homochiral diphosphine 5 thus drastically lowers the activation energy of the hydroboration, reverses the anti-Markovnikov selectivity of the hydroboration to a Markovnikov selectivity and delivers the product alcohol even in the case of the technically easily realizable one Reaction temperature of 0 ° C in a much higher optical purity than electron-rich diphosphines at -70 to -20 ° C. At 0-25 ° C, electron-rich diphosphines no longer provide significant induction.
Figure 00110001

Der Rhodium(I)-Komplex von (R)-(-)-5 katalysiert Wasserstoff-Additionen an C=C - Doppelbindungen bei hohem Wasserstoffdruck. 2-Benzylidenbernsteinsäure-4[(4-BOC-amino)-1-piperidid] 37 wird bei 25°C unter 1 bar Wasserstoff in Gegenwart von 1 mol% des in situ - Katalysators aus Di-µ-chloro-bis(cycloocta-1c,5c-dien)-rhodium(I) und (R)-(-)-5 nicht hydriert. Ein in situ-Rh(I)-Komplex des homochiralen Diphosphins (R)-(-)5 bewirkt bei hohem Wasserstoffdruck asymmetrische Hydrierung (vgl. die Beispiele).The rhodium (I) complex of (R) - (-) - 5 catalyzes hydrogen additions C = C - double bonds at high hydrogen pressure. 2-Benzylidosuccinic acid-4 [(4-BOC-amino) -1-piperidide] 37 is at 25 ° C under 1 bar of hydrogen in the presence of 1 mol% of the in situ catalyst Di-µ-chloro-bis (cycloocta-1c, 5c-diene) rhodium (I) and (R) - (-) - 5 not hydrogenated. On in situ Rh (I) complex of the homochiral diphosphine (R) - (-) 5 causes at high Hydrogen pressure asymmetric hydrogenation (see the examples).

Die Palladium-Komplexe von (R/S)-5 mit Palladiumchlorid bzw. Palladiumacetat geben bessere Ausbeuten als entsprechende Palladium-Komplexe elektronenreicher Mono- oder Diphosphine bei Aryl-Aryl-Kupplungen von Arylboronsäureestern mit Arylhalogeniden im wäßrig / organischen Zweiphasengemisch (Suzuki-Kupplung). Sie ergeben ebenfalls bessere Ausbeuten bei Aryl-Vinyl-Kupplungen des Heck-Typs. Die Palladium-Katalysatoren (S,S)-(-)-10, (S,R)-(+)-10, (S)-(-)-11 und (R)-(+)-11 ergeben überlegene chemische und optische Ausbeuten bei asymmetrischen allylischen Substitutionen, Heck-Kupplungen und Ringschlußreaktionen. The palladium complexes of (R / S) -5 with palladium chloride or palladium acetate give better yields than corresponding palladium complexes electron-rich mono- or diphosphines in aryl-aryl couplings of Arylboronic acid esters with aryl halides in aqueous / organic Two-phase mixture (Suzuki coupling). They also make better ones Yields of Heck-type aryl vinyl couplings. The Palladium catalysts (S, S) - (-) - 10, (S, R) - (+) - 10, (S) - (-) - 11 and (R) - (+) - 11 result in superior chemical and optical yields in asymmetric allylic substitutions, Heck couplings and ring closure reactions.

BeispieleExamples

Reagentien, Geräte und allgemeine Methoden: Aceton (99,5%, Riedel-de Haën), 1,2-Bis(diphenylphosphin)ethan (99%, Aldrich), 1-Brom-3-Fluorbenzol (>99%, Aldrich), n-Butyllithium (15%ige Lösung in Hexanen, 1,6 N, Chemetall Gesellschaft), (-)-(2R,3R)-2,3-O,O'-Dibenzoyltartarsäure und deren (+)-(2S,3S)-Enantiomer (>99%, Fluka), Catecholboran (1,0 N Lösung in THF, Aldrich), (1,5-Cyclooctadien)(2,4-pentadionat)-rhodium(I) (99%, Aldrich), Di-µ-chlor-bis[(cycloocta-lc,5c-dien)-rhodium(I)], (S)-(+)-Di-µchlor-bis{2-[1-(dimethyl-amino)ethyl]phenyl-C,N}dipalladium (9) (98%, Aldrich), Dichlormethan (99,8%, Riedel-de Haen), Dichlormethylsilan Cl2Si(CH3)H (97%, Janssen), Diethylether (>99%, Hoechst), Wasserstoffperoxid (35% wässrige Lösung, Riedel-de Haën), Iod (99,8%, Riedel-de Haën), Mesitylen (99%, Fluka), Methanol (99,5%, 0,2% H2O, Riedel-de Haën), Kaliumhexafluorphosphat (>98%, Fluka), Tetralin (99%, Aldrich), Toluol (>99%, <0,03% H2O, Aldrich), Tri-n-butylamin (98%, Merck-Schuchardt), Trichlorsilan (99%, Aldrich), o-Xylol (99,5%, Riedel-de Haën) wurden wie gekauft eingesetzt.Reagents, devices and general methods: acetone (99.5%, Riedel-de Haën), 1,2-bis (diphenylphosphine) ethane (99%, Aldrich), 1-bromo-3-fluorobenzene (> 99%, Aldrich) , n-butyllithium (15% solution in hexanes, 1.6 N, Chemetall Gesellschaft), (-) - (2R, 3R) -2,3-O, O'-dibenzoyltartaric acid and its (+) - (2S, 3S) enantiomer (> 99%, Fluka), catecholborane (1.0 N solution in THF, Aldrich), (1,5-cyclooctadiene) (2,4-pentadionate) rhodium (I) (99%, Aldrich) , Di-µ-chloro-bis [(cycloocta-lc, 5c-diene) rhodium (I)], (S) - (+) - di-µchloro-bis {2- [1- (dimethylamino) ethyl ] phenyl-C, N} dipalladium (9) (98%, Aldrich), dichloromethane (99.8%, Riedel-de Haen), dichloromethylsilane Cl 2 Si (CH 3 ) H (97%, Janssen), diethyl ether (> 99%, Hoechst), hydrogen peroxide (35% aqueous solution, Riedel-de Haën), iodine (99.8%, Riedel-de Haën), mesitylene (99%, Fluka), methanol (99.5%, 0.2 % H 2 O, Riedel-de Haën), potassium hexafluorophosphate (> 98%, Fluka), tetralin (99%, Aldrich), toluene (> 99%, <0.03% H 2 O, Aldrich), tri-n- butylamine (98%, Merck-Sch uchardt), trichlorosilane (99%, Aldrich), o-xylene (99.5%, Riedel-de Haën) were used as purchased.

Chlordiphenylphosphin ClPPh2 (techn., 95%, Aldrich) (Siedepunkt 98-100°C / 0,2 Torr) und p-Methoxystyrol (97%, Aldrich) (Siedepunkt 41-42°C / 0,5 Torr) wurden unmittelbar vor der Verwendung unter Vakuum destilliert. Diisopropylamin (99%, Aldrich) und Diisopropylether (>99%, Hoechst) wurden unmittelbar vor der Verwendung aus Calciumhydrid in einer Argon-Atmosphäre destilliert (Karl-Fischer-Titration ergab <0,01% H2O in iPr2O und ≤0,05% H2O in iPr2NH). N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde mehrere Tage in einem verschlossenen Kolben über aktivierten 4A Molekularsieben stehengelassen und dann unter Vakuum destilliert. Tetrahydrofuran (THF) wurde unmittelbar vor der Verwendung zur Trocknung durch ICN Aluminiumoxid B (Aktivität 1, 1 g/3 ml THF) geleitet (Karl-Fischer-Titration ergab < 0,01% H2O).Chlorodiphenylphosphine ClPPh 2 (technical, 95%, Aldrich) (boiling point 98-100 ° C / 0.2 Torr) and p-methoxystyrene (97%, Aldrich) (boiling point 41-42 ° C / 0.5 Torr) became immediate Distilled under vacuum before use. Diisopropylamine (99%, Aldrich) and diisopropyl ether (> 99%, Hoechst) were distilled from calcium hydride in an argon atmosphere immediately before use (Karl Fischer titration gave <0.01% H 2 O in iPr 2 O and ≤ 0.05% H 2 O in iPr 2 NH). N, N-Dimethylformamide (DMF) was left in a sealed flask over activated 4A molecular sieves for several days and then distilled under vacuum. Tetrahydrofuran (THF) was passed through ICN aluminum oxide B (activity 1.1 g / 3 ml THF) for drying immediately before use (Karl Fischer titration gave <0.01% H 2 O).

Kupferpulver (99,8%, Riedel-de Haën) wurde nach dem folgenden Verfahren aktiviert:
260 g Kupferpulver wurden in eine Lösung von 52 g Iod in 2,6 1 Aceton gegeben und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Das Kupfer wurde über einen Büchner-Trichter filtriert und 10 min in einer Lösung von 650 ml konzentrierter Salzsäure in 650 ml Aceton gerührt. Das Kupferpulver wurde filtriert, mit 3 × 200 ml Aceton gewaschen und unter Vakuum in einem Exsikkator getrocknet.
Copper powder (99.8%, Riedel-de Haën) was activated using the following procedure:
260 g of copper powder was placed in a solution of 52 g of iodine in 2.6 l of acetone and the mixture was stirred for 10 minutes. The copper was filtered through a Buchner funnel and stirred for 10 minutes in a solution of 650 ml of concentrated hydrochloric acid in 650 ml of acetone. The copper powder was filtered, washed with 3 × 200 ml acetone and dried under vacuum in a desiccator.

Alle Reaktionen wurden in trockener Glasapparatur in einer Argon-Atmosphäre gefahren.All reactions were carried out in a dry glass apparatus in one Argon atmosphere driven.

Die Schmelzpunkte (Schmp.) wurden mit einem Büchi Kapillar-Schmelzpunktgerät (nach Dr. Tottoli) bestimmt und sind nicht korrigiert. HPLC: Kontron 420 Pumpe mit Kontron 425 Gradientenbildner, Kontron 360 Autosampler (20 µl Injektionsschleife), Kontron 432 HPLC UV-Detektor und Kontron 450-MT2 Datenverarbeitungssystem oder alternativ Spectra Physics SP 4200 Pumpe/8750 Organizer (10µl Injektionsschleife) mit SP 8700 Lösemittel-Dosiersystem, Spectra 100 UV-Vis Detektor und SP 4100 Computing Integrator. DC: mit Silikagel 60 F-254 (E.Merck) vorbeschichtete Glasplatten von 5 × 10 cm; Darstellung der Flecken mit Universal UV Lampe Camag (254 nm). Ultraschall-Reinigungsbad: Elma Transsonic TS540.The melting points (mp) were measured using a Buchi capillary melting point device (according to Dr. Tottoli) and are not corrected. HPLC: Kontron 420 pump with Kontron 425 gradient generator, Kontron 360 autosampler (20 µl injection loop), Kontron 432 HPLC UV detector and Kontron 450-MT2 data processing system or alternatively Spectra Physics SP 4200 pump / 8750 Organizer (10µl injection loop) with SP 8700 solvent dosing system, Spectra 100 UV-Vis detector and SP 4100 computing Integrator. TLC: precoated with silica gel 60 F-254 (E. Merck) 5 × 10 cm glass plates; Representation of stains with universal Camag UV lamp (254 nm). Ultrasonic cleaning bath: Elma Transsonic TS540.

1H-NMR (interner Standard TMS): Varian Gemini 200 (200 MHz), Bruker AM 400 (400 MHz) und Bruker ARX 500 (500 MHz). 13C-NMR (interner Standard TMS): Bruker AM 270 (67,93 MHz) und Bruker ARX 500 (125,77 MHz). 19F-NMR (interner Standard Fluortrichlormethan): Bruker AC 100 (94,2 MHz), Varian Gemini 200 (188,14 MHz), Bruker AM 400 (376,50 MHz) und Bruker ARX 500 (470,59 MHz). 31P-NMR (externer Standard 80 wässr. Phosphorsäure): Bruker AM 270 (109,35 MHz), Bruker AM 360 (145,79 MHz) und Bruker ARX 500 (202,46 MHz). Die angegebenen δ- und J-Werte für alle Verbindungen außer (R/S)-4, (S)-(-)-4 und (R)-(+)-4 entsprechen der üblichen Analyse erster Ordnung der Spektren. Alle NMR-Spektren von (R/S)-4, (S)-(-)-4 und (R)-(+)-4 wurden unter Einsatz von Entkoppelungsverfahren und der 1H-13C-NMR-Korrelation (hsqc) vollständig analysiert. IR: Perkin Elmer 683 Spektrometer. MS: a) "fast atom bombardment" positive Ionisierung (+FAB): VG ZAB SEQ; NBA bezeichnet p-Nitrobenzylalkohol. b) "dissociation chemical ionization" (DCI): Kratos MS 80. c) "positive electrospray ionization" (+ESI): VG BIO-Q; Acetonitril/Wasser (1:1) + 0,5% Ameisensäure. Die optische Drehung wurde auf einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter unter Verwendung einer Mikroküvette von 10 cm Länge bestimmt. 1 H-NMR (internal standard TMS): Varian Gemini 200 (200 MHz), Bruker AM 400 (400 MHz) and Bruker ARX 500 (500 MHz). 13 C-NMR (internal standard TMS): Bruker AM 270 (67.93 MHz) and Bruker ARX 500 (125.77 MHz). 19 F-NMR (internal standard fluorotrichloromethane): Bruker AC 100 (94.2 MHz), Varian Gemini 200 (188.14 MHz), Bruker AM 400 (376.50 MHz) and Bruker ARX 500 (470.59 MHz). 31 P-NMR (external standard 80 aqueous phosphoric acid): Bruker AM 270 (109.35 MHz), Bruker AM 360 (145.79 MHz) and Bruker ARX 500 (202.46 MHz). The specified δ and J values for all compounds except (R / S) -4, (S) - (-) - 4 and (R) - (+) - 4 correspond to the usual first-order analysis of the spectra. All NMR spectra of (R / S) -4, (S) - (-) - 4 and (R) - (+) - 4 were obtained using decoupling methods and the 1 H- 13 C NMR correlation (hsqc ) fully analyzed. IR: Perkin Elmer 683 spectrometer. MS: a) "Fast atom bombardment" positive ionization (+ FAB): VG ZAB SEQ; NBA denotes p-nitrobenzyl alcohol. b) "dissociation chemical ionization" (DCI): Kratos MS 80. c) "positive electrospray ionization" (+ ESI): VG BIO-Q; Acetonitrile / water (1: 1) + 0.5% formic acid. Optical rotation was determined on a Perkin-Elmer 241 polarimeter using a 10 cm long micro cuvette.

Die Röntgenstrukturen wurden anhand von in Lindemann-Glas-Kapillaren versiegelten Einkristallen ermittelt, wobei ein computergesteuertes Vierkreis-Diffraktometer (R3m/V, Siemens) eingesetzt wurde. 25 Reflexionen mit  > 4° (für 4 und S,S-10) bzw.  > 8° (für 7) dienten der Bestimmung der Zelldimensionen. Das Phasenproblem wurde mit der direkten Methode gelöst , Minimierung von Σw(Fo2-Fc2)2 , Gewichtungsschema w gemäß den Zählstatistiken.The X-ray structures were determined on the basis of single crystals sealed in Lindemann glass capillaries, using a computer-controlled four-circle diffractometer (R3m / V, Siemens). 25 reflections with > 4 ° (for 4 and S, S-10) or > 8 ° (for 7 ) were used to determine the cell dimensions. The phase problem was solved with the direct method, minimization of Σw (Fo 2 -Fc 2 ) 2 , weighting scheme w according to the counting statistics.

(3-Fluorphenyl)diphenylphosphinoxid (2)(3-fluorophenyl) diphenylphosphine oxide (2)

Einer Lösung aus 1-Brom-3-fluorbenzol (1) (298,7 g, 1,7 Mol) in Diisopropylether (4,0 l) wurde bei -78°C innerhalb von 30 min über eine flexible Nadel eine 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (1060 ml, 1,7 Mol) zugegeben. Die gelbe Suspension wurde für eine weitere Stunde bei -78°C gerührt. Chlordiphenylphosphin (394 g, 1,78 Mol) wurde tropfenweise innerhalb von 20 min bei -78°C bis -60°C zugegeben. Man ließ die gelbe Lösung sich innerhalb von 2 h auf 0°C erwärmen, wobei sie allmählich zu einer weißen Suspension wurde. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung (1,0 l) wurde tropfenweise zugegeben. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Salzlake gewaschen (2 × 700 ml), mit MgSO4 getrocknet und dann filtriert. Das Lösemittel wurde unter Vakuum verdampft und der ölige Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet, bis die Kristallisierung einsetzte und eine blaßgelbe halbfeste Substanz ergab (479 g, 1,71 Mol, Ausbeute 100%). Dieses Rohprodukt wurde ohne Reinigung zu Phosphinoxid oxidiert. Eine Analysenprobe wurde durch Waschen des Rohprodukts mit Methanol erhalten, was farblose Kristalle von (3-Fluorphenyl)diphenylphosphin ergab, Schmp. 59-61°C, Rf 0,26 (Cyclohexan) [Rf von 1: 0,73], 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6,84-7,17.(m, 3H), 7,20-7,60 (m, 11H); MS (DCI, CH3OH): m/e (rel. Int.) 281 (M+H, 100), 280 (M, 83), 203 (M-C6H5,24); IR (KBr): 3070, 1602, 1580, 1475, 1437, 1415, 1216, 876, 791, 742, 694, 685 cm-1.A solution of 1-bromo-3-fluorobenzene (1) (298.7 g, 1.7 mol) in diisopropyl ether (4.0 l) was added to a 1.6 at -78 ° C within 30 min using a flexible needle N solution of n-butyllithium in hexanes (1060 ml, 1.7 mol) was added. The yellow suspension was stirred for a further hour at -78 ° C. Chlorodiphenylphosphine (394 g, 1.78 mol) was added dropwise over 20 minutes at -78 ° C to -60 ° C. The yellow solution was allowed to warm to 0 ° C over 2 hours, gradually becoming a white suspension. A saturated aqueous ammonium chloride solution (1.0 L) was added dropwise. The organic layer was separated, washed with brine (2 x 700 ml), dried with MgSO 4 and then filtered. The solvent was evaporated in vacuo and the oily residue was dried under high vacuum until crystallization started and gave a pale yellow semi-solid (479 g, 1.71 mol, 100% yield). This crude product was oxidized to phosphine oxide without purification. An analytical sample was obtained by washing the crude product with methanol to give colorless crystals of (3-fluorophenyl) diphenylphosphine, mp 59-61 ° C, R f 0.26 (cyclohexane) [R f of 1: 0.73], 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ 6.84-7.17 (m, 3H), 7.20-7.60 (m, 11H); MS (DCI, CH 3 OH): m / e (rel. Int.) 281 (M + H, 100), 280 (M, 83), 203 (MC 6 H 5 , 24); IR (KBr): 3070, 1602, 1580, 1475, 1437, 1415, 1216, 876, 791, 742, 694, 685 cm -1 .

In eine Suspension des Phosphins (476,5 g, 1,7 Mol) in Methanol (2,1 l) wurde tropfenweise bei <40°C 35%iges wässriges Wasserstoffperoxid (183 ml, 2,1 Mol) zugegeben. Nach Rühren der erhaltenen klaren gelben Lösung für 10 min bei 20°C zeigte die DC eine quantitative Reaktion (Ethylacetat / Isopropanol 20:1; Rf 2: 0,44; Phosphin: 0,75). Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumsulfit (640 ml) und iN-Salzsäure (300 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis ein Test mit Iod-Stärkepapier die vollständige Reduktion des Wasserstoffperoxid-Überschusses anzeigte. Methanol wurde unter Vakuum verdampft, und Dichlormethan (4,0 1) wurde unter Rühren zugegeben. Die organische Schicht wurde getrennt, mit 2 × 1 l gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 2 × 1 l Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter Vakuum verdampft, so daß ein weißes Pulver zurückblieb (475 g). Es wurde mit Diisopropylether (900 ml) in einem Ultraschall-Reinigungsbad trituriert, filtriert und nochmals mit Diisopropylether (300 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet: 441 g (1,49 Mol, 88% Ausbeute auf der Basis von 1), Schmp. 143-145°C. Die HPLC [250 × 4,6 mm Lichrosorb RP 18 7 µm, 1 ml/min (630 ml CH3CN + 370 ml H2O + 0,1% NH4OAc), det.: 254 nm, tret 8,50 min] ergab eine Reinheit von 98,1%. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):  7,18 - 7,80 (m); MS (DCI, CH3OH): m/e (rel.Int. 297 (M+H, 100) 296 (M, 11), 295 (M-H, 13); IR (KBr): 3055, 1583, 1440, 1228, 1188, 1122, 1110, 725, 708, 700, 690, 542, 511 cm-1.In a suspension of the phosphine (476.5 g, 1.7 mol) in methanol (2.1 l) 35% aqueous hydrogen peroxide (183 ml, 2.1 mol) was added dropwise at <40 ° C. After stirring the clear yellow solution obtained for 10 min at 20 ° C., the TLC showed a quantitative reaction (ethyl acetate / isopropanol 20: 1; R f 2: 0.44; phosphine: 0.75). A saturated aqueous solution of sodium sulfite (640 ml) and iN hydrochloric acid (300 ml) was added and the mixture was stirred until an iodine starch paper test indicated complete reduction of the excess hydrogen peroxide. Methanol was evaporated in vacuo and dichloromethane (4.0 L) was added with stirring. The organic layer was separated, washed with 2 × 1 l of saturated sodium bicarbonate solution and with 2 × 1 l of water. The organic phase was dried (MgSO 4 ) and the solvent was evaporated in vacuo to leave a white powder (475 g). It was triturated with diisopropyl ether (900 ml) in an ultrasonic cleaning bath, filtered and washed again with diisopropyl ether (300 ml) and dried under vacuum: 441 g (1.49 mol, 88% yield based on 1 ), mp. 143-145 ° C. HPLC [250 × 4.6 mm Lichrosorb RP 18 7 μm, 1 ml / min (630 ml CH 3 CN + 370 ml H 2 O + 0.1% NH 4 OAc), det .: 254 nm, t ret 8 , 50 min] gave a purity of 98.1%. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ):  7.18 - 7.80 (m); MS (DCI, CH 3 OH): m / e (rel.Int. 297 (M + H, 100) 296 (M, 11), 295 (MH, 13); IR (KBr): 3055, 1583, 1440, 1228, 1188, 1122, 1110, 725, 708, 700, 690, 542, 511 cm -1 .

(3-Fluor-2-iodphenyl)diphenylphosphinoxid (3)(3-fluoro-2-iodophenyl) diphenylphosphine oxide (3)

Anmerkung: Es ist bei diesem Schritt absolut erforderlich, mit sorgfältig getrockneten Glasgeräten, THF und Diisopropylamin zu arbeiten und einen Iod-Überschuß zu vermeiden. Bereits die Gegenwart der in handelsüblichem Diisopropylamin enthaltenen 0,2% H2O beeinträchtigte die Ergebnisse (jeweils 10-15% 2 und Diiodid 6 wurden nicht umgesetzt).Note: It is essential to use carefully dried glassware, THF and diisopropylamine at this step and to avoid excess iodine. Even the presence of the 0.2% H 2 O contained in commercially available diisopropylamine affected the results (10-15% 2 and diiodide 6 were not converted in each case).

Einer Lösung von Diisopropylamin (176 ml, 1,24 Mol) in THF (1,0 1) wurde bei -70°C eine 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (769 ml, 1,23 Mol) zugegeben. Man ließ die Lösung sich auf -20°C erwärmen und kühlte sie dann erneut auf -70°C ab. Diese klare gelbe LDA-Lösung wurde bei -70°C innerhalb von 25 min mit einer flexiblen Nadel in eine kalte (-78°C) Suspension von 2 (296,3 g, 1,0 Mol) in THF (2,0 1) eingegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei -78°C gerührt, was eine orange-rote Suspension ergab. Eine Lösung von Iod (254 g, 1,0 Mol) in THF (1,0 l) wurde tropfenweise bei ≤ -70°C in 30 min zugegeben, was zu einer gelborangefarbenen dicken Suspension führte. Man ließ sie sich innerhalb 1,5 h auf 0°C erwärmen. Eine Lösung von Natriumthiosulfat (74 g) in Wasser (600 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Salzlake (1,2 l). Die organische Phase wurde getrennt und mit 3 × 1,2 l Salzlake gewaschen. Sie wurde getrocknet (MgSO4), und das Lösemittel wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether (1,0 l) in einem Ultraschall-Reinigungsbad (≈ 1 min) trituriert. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, was ein farbloses Pulver ergab (358g, 848 mMol, 85% Ausbeute), Schmp. 155-157°C. HPLC [250 × 4,6 mm Lichrosorb RP18 7µm, 1,5 ml/min (630 ml CH3CN + 370 ml H2O + 0,1% NH4OAc), det.: 220 nm] ergab 0,6% 2 (tret 4,41 min), 97,8% 3 (tret 4,71 min), 1,6% 6 (tret 7,47 min). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6,97 (ddd, 3JH,P=13 Hz, 3JH,H=7 Hz, 4JH,H=1 Hz, 1 H), 7,15 - 7,38 (m,2H), 7,40 - 7,80 (m, 10H); 19F {1H}-NMR(94,2 MHz, CDCl3): δ -87,3 (d, 4JF,P=6,8 Hz); 19F-NMR (94,2 MHz, CDCl3): δ -87,3 (td, 4JF,P3JF,H≈7,0 Hz, 4JF,H=5,2 Hz); MS (DCI): m/e (rel.Int.) 423 (M+H, 100); IR (KBr): 2920(w), 1437, 1400, 1244, 1182, 1117, 791, 718, 697, 542, 520 cm-1.A solution of diisopropylamine (176 ml, 1.24 mol) in THF (1.0 l) was added with a 1.6 N solution of n-butyllithium in hexanes (769 ml, 1.23 mol) at -70 ° C. The solution was allowed to warm to -20 ° C and then cooled again to -70 ° C. This clear yellow LDA solution was converted into a cold (-78 ° C) suspension of 2 (296.3 g, 1.0 mol) in THF (2.0 1 ) entered. The mixture was stirred at -78 ° C for 15 min to give an orange-red suspension. A solution of iodine (254 g, 1.0 mole) in THF (1.0 L) was added dropwise at ≤ -70 ° C in 30 min, resulting in a yellow-orange thick suspension. It was allowed to warm to 0 ° C over 1.5 hours. A solution of sodium thiosulfate (74 g) in water (600 ml) was added, followed by the addition of brine (1.2 l). The organic phase was separated and washed with 3 × 1.2 l brine. It was dried (MgSO 4 ) and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether (1.0 l) in an ultrasonic cleaning bath (≈ 1 min). The solid was filtered and dried under vacuum to give a colorless powder (358g, 848 mmol, 85% yield), mp 155-157 ° C. HPLC [250 × 4.6 mm Lichrosorb RP18 7 μm, 1.5 ml / min (630 ml CH 3 CN + 370 ml H 2 O + 0.1% NH 4 OAc), det .: 220 nm] gave 0.6 % 2 (t ret 4.41 min), 97.8% 3 (t ret 4.71 min), 1.6% 6 (t ret 7.47 min). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ 6.97 (ddd, 3 J H, P = 13 Hz, 3 J H, H = 7 Hz, 4 J H, H = 1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.80 (m, 10H); 19 F { 1 H} -NMR (94.2 MHz, CDCl 3 ): δ -87.3 (d, 4 J F, P = 6.8 Hz); 19 F-NMR (94.2 MHz, CDCl 3 ): δ -87.3 (td, 4 J F, P3 J F, H ≈7.0 Hz, 4 J F, H = 5.2 Hz) ; MS (DCI): m / e (rel. Int.) 423 (M + H, 100); IR (KBr): 2920 (w), 1437, 1400, 1244, 1182, 1117, 791, 718, 697, 542, 520 cm -1 .

Bei den Produkten von Testreaktionen, die [aufgrund von Spuren von Wasser in den Reagentien und eines Iod-Überschusses (1,13 Äquiv.)] bis zu 15% Diiodid 6 enthielten, wurden die charakteristischen spektralen Signale beobachtet: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6,68 (dd, 3JH,P=12,5 Hz, 3JH,H=9 Hz); 19F{1H}-NMR (94,2 MHz, CDCl3): δ -65,8 (d, 4JF,P=5,9 Hz); 19F-NMR (94,2 MHz, CDCl3): δ -65,8 (≈t, 4JF,P=5,9 Hz, 4JF,H=5,7 Hz); MS (+ESI): m/e 549 (M+H).The characteristic spectral signals were observed for the products of test reactions containing [up to 15% diiodide 6 [due to traces of water in the reagents and an excess of iodine (1.13 equiv.)]: 1H-NMR (200 MHz , CDCl 3 ): δ 6.68 (dd, 3 J H, P = 12.5 Hz, 3 J H, H = 9 Hz); 19 F { 1 H} -NMR (94.2 MHz, CDCl 3 ): δ -65.8 (d, 4 J F, P = 5.9 Hz); 19 F NMR (94.2 MHz, CDCl 3 ): δ -65.8 (≈t, 4 J F, P = 5.9 Hz, 4 J F, H = 5.7 Hz); MS (+ ESI): m / e 549 (M + H).

(RS)-(6,6'-Difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid) ((R/S)-4)(RS) - (6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) ((R / S) -4)

Ein Gemisch aus 3 (350 g, 829 mMol), aktiviertem Kupferpulver (163 g, 2,56 Mol, vgl. Reagentien und Geräte) und DMF (1,7 1) wurde bei 140°C (Ölbad-Temperatur) 1,5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und das Lösemittel wurde unter Vakuum bei 70°C bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde durch wiederholtes Rühren mit heißem Dichlormethan (4 × 2 l) extrahiert. Die filtrierten Extrakte wurden zusammengegeben und bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet, was einen Feststoff ergab (223 g, Ausbeute 91%), der nach der HPLC [Bedingungen wie für 3 beschrieben] aus 92% 4 (tret 7,25 min) und 8% 2 (< 0,1% 3) bestand. Die Ultraschallbehandlung in Dichlormethan (1,3 l) für 1 min ergab einen farblosen Feststoff (173 g, Ausbeute 71%), Schmp. 280-282°C, >99,5% 4. Eine Analysenprobe wurde erhalten durch Rekristallisierung, indem Dichlormethan/Ethylacetat (3:1) unter Rückfluß gekocht wurden, um Kristalle zu erhalten, Schmp. 283-284°C. NMR-Spektren waren identisch mit denen der optisch reinen Verbindungen (S)-(-)-4 und (R)-(+)-4 (siehe unten). MS (+FAB, MeOH/NBA): m/e (rel.Int.): 591 (M+H, 100) 513 (M-Ph, 7), 389 (M-Ph2PO, 17), 201 (Ph2PO, 27); IR (KBr): 3058 (w), 1436, 1422, 1240, 1206, 1192, 1117, 742, 695, 566, 532 cm-1.A mixture of 3 (350 g, 829 mmol), activated copper powder (163 g, 2.56 mol, see reagents and devices) and DMF (1.7 1) became 1.5 at 140 ° C. (oil bath temperature) stirred for h. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was evaporated to dryness in vacuo at 70 ° C. The residue was extracted by repeated stirring with hot dichloromethane (4 × 2 l). The filtered extracts were pooled and evaporated to dryness, and the residue was dried under high vacuum to give a solid (223 g, yield 91%) which, after HPLC [conditions as described for 3], from 92% 4 (t ret 7.25 min) and 8% 2 (<0.1% 3 ). Ultrasound treatment in dichloromethane (1.3 l) for 1 min gave a colorless solid (173 g, yield 71%), mp. 280-282 ° C.,> 99.5% 4 . An analytical sample was obtained by recrystallization by refluxing dichloromethane / ethyl acetate (3: 1) to obtain crystals, mp 283-284 ° C. NMR spectra were identical to those of the optically pure compounds (S) - (-) - 4 and (R) - (+) - 4 (see below). MS (+ FAB, MeOH / NBA): m / e (rel.Int.): 591 (M + H, 100) 513 (M-Ph, 7), 389 (M-Ph 2 PO, 17), 201 ( Ph 2 PO, 27); IR (KBr): 3058 (w), 1436, 1422, 1240, 1206, 1192, 1117, 742, 695, 566, 532 cm -1 .

Für die Röntgenanalyse geeignete Kristalle wurden durch Rekristallisierung aus kochendem Toluol erhalten. Kristall von 0,31 × 0,18 × 0,17 mm3; Zelldimensionen: a = 26,570(4), b = 12,840(4), c = 20,296(3)Å, β=120,04 (1)°; C2/c,Z = 8, Dx = 1,309 Mg/m3; λ(Mo Kα) = 0,7107 Å, max = 25,06°, 5107 einzelne Reflexionen, 3117 mit (Fo) >4σ; 379 Parameter, wR2 = 0,154 (alle Reflexionen), R1 = 0,046 (3117 Reflexionen), S = 0,92, Maximum und Minimum in der Differential-Fourier-Synthese: 0,46, -0,39 e/Å3.Crystals suitable for X-ray analysis were obtained by recrystallization from boiling toluene. Crystal of 0.31 x 0.18 x 0.17 mm 3 ; Cell dimensions: a = 26.570 (4), b = 12.840 (4), c = 20.296 (3) Å, β = 120.04 (1) °; C2 / c, Z = 8, D x = 1.309 Mg / m 3 ; λ (Mo K α ) = 0.7107 Å,  max = 25.06 °, 5107 individual reflections, 3117 with (Fo)>4σ; 379 parameters, wR2 = 0.154 (all reflections), R1 = 0.046 (3117 reflections), S = 0.92, maximum and minimum in the differential Fourier synthesis: 0.46, -0.39 e / Å 3 .

(RS)-(6,6'-Difluor-5-iod-biphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid) (7)(RS) - (6,6'-Difluoro-5-iodo-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) (7)

Die Reaktion von Monoiodid 3, das 14% Diiodid 6 enthält, unter denselben Ullmann-Koppelungsbedingungen ergab ein aus 89% 4, 10% 7 und 1% eines nicht identifizierten Bestandteiles bestehendes Produkt. 31,5 g dieses Gemisches wurden über 3 kg RP18 Silikagel chromatographiert (Eluent Methanol/Wasser 1:1) und ergaben nach Rekristallisierung aus heißem Dichlormethan/Ethylacetat (3:1) 2,7 g 7, farblose Nadeln, Schmp. 272-274°C, HPLC (Bedingungen wie für 3 beschrieben, tret 11,69 min): >99%. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6,78 (dd, 33JH,P=13,0 Hz, 3JH,H=8,4 Hz, 1H), 7,06 (ddd, 3JH,P=13,0 Hz, 3JH,H=8,0 Hz, 4JH,H=1,2 Hz, 1H), 7,12 (br t, 3JH,F3JH,H≈8,5 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,40-7,48 (m, 6H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,58-7,68 (m, 8H), 7,70 (ddd, 1H); 19F{1H}-NMR (94,2 MHz, CDCl3): δ -89,6 (dt, 4JF,P= 6,3 Hz, 5JF,P=0,9 Hz, 5JF,F=0,9 Hz), -110,3 (dt, 4JF,P=6,9 Hz, 5JF,P=0,8 Hz, 5JF,F=0,9 Hz); 19F-NMR (94,2 MHz, CDCl3): δ -89,6 (br t, 4JF,P=4JF,H=6,3 Hz), -110,3 (br qua, 4JF,P3JF,H4JF,H≈7,0 Hz); 31P{1H}-NMR (109,35 MHz, CDCl3): δ +28,47 (d, 4JP,F=6,3 Hz), +28,58 (d, 4JP,F=6,9 Hz); MS (DCI, MeOH): m/e (rel.Int.) 717 (M+H, 85), 515 (M - Ph2PO); IR (KBr): 3057 (w), 1438, 1393, 1203, 1118, 705, 695, 533 cm-1. Eine Grundlinientrennung der Enantiomere von 7 [tret 20,34 (+)-Isomer und 22,14 min (-)-Isomer] wurde auf einer 250 × 4,6 mm Säule DNBPG-Bakerbond mit dem Eluenten n-Heptan/Ethanol 15:1 erhalten.The reaction of monoiodide 3 containing 14% diiodide 6 under the same Ullmann coupling conditions resulted in a product consisting of 89% 4 , 10% 7 and 1% of an unidentified component. 31.5 g of this mixture were chromatographed over 3 kg of RP18 silica gel (eluent methanol / water 1: 1) and, after recrystallization from hot dichloromethane / ethyl acetate (3: 1), gave 2.7 g of 7, colorless needles, mp. 272-274 ° C, HPLC (conditions as described for 3, ret 11.69 min):> 99%. 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 6.78 (dd, 33 J H, P = 13.0 Hz, 3 J H, H = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, 3 J H, P = 13.0 Hz, 3 J H, H = 8.0 Hz, 4 J H, H = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (br t, 3 J H, F3 J H, H ≈8.5 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 6H), 7.50-7.56 (m, 2H) ), 7.58-7.68 (m, 8H), 7.70 (ddd, 1H); 19 F { 1 H} -NMR (94.2 MHz, CDCl 3 ): δ -89.6 (dt, 4 J F, P = 6.3 Hz, 5 J F, P = 0.9 Hz, 5 J F, F = 0.9 Hz), -110.3 (dt, 4 J F, P = 6.9 Hz, 5 J F, P = 0.8 Hz, 5 J F, F = 0.9 Hz) ; 19 F NMR (94.2 MHz, CDCl 3 ): δ -89.6 (br t, 4 J F, P = 4 J F, H = 6.3 Hz), -110.3 (br qua, 4 J F, P3 J F, H4 J F, H ≈7.0 Hz); 31 P { 1 H} -NMR (109.35 MHz, CDCl 3 ): δ +28.47 (d, 4 J P, F = 6.3 Hz), +28.58 (d, 4 J P, F = 6.9 Hz); MS (DCI, MeOH): m / e (rel. Int.) 717 (M + H, 85), 515 (M-Ph 2 PO); IR (KBr): 3057 (w), 1438, 1393, 1203, 1118, 705, 695, 533 cm -1 . A baseline separation of the enantiomers of 7 [t ret 20.34 (+) - isomer and 22.14 min (-) - isomer] was carried out on a 250 × 4.6 mm column of DNBPG Bakerbond with the eluent n-heptane / ethanol 15 : 1 received.

Für die Röntgenanalyse geeignete Kristalle wurden mittels Rekristallisierung aus kochendem Dichlormethan erhalten. Kristall 0,45 × 0,45 = 0,3 mm3; Zelldimensionen: a = 10,462(1), b = 14,579(1), c = 20,467(2) Å; P212121, Z = 4, Dx = 1,524 Mg/m3; λ(MoKα) = 0,7107 Å, max = 28,06°, 7569 einzelne Reflexionen, 7063 mit (Fo)>4σ; 488 Parameter, wR2 = 0,065 (alle Reflexionen), R1 = 0,023 (7063 Reflexionen), S = 0,67, Maximum und Minimum in der Differential-Fourier-Synthese: 0,53, -0,26 e/Å3.Crystals suitable for X-ray analysis were obtained by recrystallization from boiling dichloromethane. Crystal 0.45 x 0.45 = 0.3 mm 3 ; Cell dimensions: a = 10.462 (1), b = 14.579 (1), c = 20.467 (2) Å; P2 1 2 1 2 1 , Z = 4, D x = 1.524 Mg / m 3 ; λ (MoK α ) = 0.7107 Å,  max = 28.06 °, 7569 individual reflections, 7063 with (Fo)>4σ; 488 parameters, wR2 = 0.065 (all reflections), R1 = 0.023 (7063 reflections), S = 0.67, maximum and minimum in the differential Fourier synthesis: 0.53, -0.26 e / Å 3 .

Versuch der Auflösung von (R,S)-4 mit (-)-(2R,3R)-2,3-O,O'-dibenzoyltartarsäureAttempt to resolve (R, S) -4 with (-) - (2R, 3R) -2,3-O, O'-dibenzoyltartarsäure

  • a) Die Lösung von (2R,3R)-(-)-Di-O-benzoyltartarsäure (951 mg, 2,53 mMol) in Ethylacetat (6 ml) wurde der Lösung von (R/S)-4 (815 mg, 1,38 mMol) in kochendem Dichlormethan (15 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gekocht. Es bildete sich kein Präzipitat. Die Lösung wurde bei 20°C über Nacht stehengelassen. Es bildete sich kein Präzipitat.a) The solution of (2R, 3R) - (-) - di-O-benzoyltartaric acid (951 mg, 2.53 mmol) in ethyl acetate (6 ml) was added to the solution of (R / S) -4 (815 mg, 1.38 mmol) in boiling dichloromethane (15 ml) added. The solution was refluxed for 3 hours. No precipitate was formed. The solution was left at 20 ° C overnight. No precipitate was formed.
  • b) (2S,3S)-(+)-Di-O-benzoyltartarsäuremonohydrat (1,70 g, 4,50 mMol) und (R/S)-4 (2,00 g, 3,35 mMol) wurden in Dichlormethan (30 ml) gelöst. n-Heptan (13 ml) wurde unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das trübe Gemisch wurde 30 min stehengelassen und es bildeten sich zwei Schichten. Die Schichten wurden getrennt und beide wurden unabhängig voneinander mit 2 N-Natriumhydroxid (2 × 15 ml) und mit Wasser (2 × 15 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und die Lösemittel wurden unter Vakuum verdampft. Obere Schicht: farbloser Feststoff (0,98 g), (R/S)-4 (<1% ee) entsprechend der optischen Drehung (365 nm, c = 0,56, CH3OH) und HPLC der chiralen Phase. Untere Schicht: farbloser Feststoff (0,75 g), (R/S)-4 (<1% ee) entsprechend der optischen Drehung und HPLC der chiralen Phase.b) (2S, 3S) - (+) - Di-O-benzoyltartaric acid monohydrate (1.70 g, 4.50 mmol) and (R / S) -4 (2.00 g, 3.35 mmol) were in dichloromethane (30 ml) dissolved. n-Heptane (13 ml) was added dropwise with stirring. The cloudy mixture was left to stand for 30 minutes and two layers formed. The layers were separated and both were washed independently with 2N sodium hydroxide (2 x 15 ml) and with water (2 x 15 ml). The organic solutions were dried (MgSO 4 ) and the solvents were evaporated under vacuum. Upper layer: colorless solid (0.98 g), (R / S) -4 (<1% ee) according to the optical rotation (365 nm, c = 0.56, CH 3 OH) and HPLC of the chiral phase. Lower layer: colorless solid (0.75 g), (R / S) -4 (<1% ee) according to the optical rotation and HPLC of the chiral phase.
  • (RS)(6,6-Difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) ((R/S)-5)(RS) (6,6-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) ((R / S) -5)

  • a) Durch Reduktion von (RS)-4 mit Trichlorsilan: Einer Suspension von (R/S)-4 (64,3 g, 109 mMol) in des desoxygeniertem Xylol (900 ml) wurden Tri-n-butylamin (150 ml, 638 mMol) und Trichlorsilan (43 ml, 426 mMol) zugegeben. Die Suspension wurde bis zum Rückfluß erhitzt (138°C) und ergab eine klare Lösung. Sie wurde für 18 h auf leichtem Rückfluß gehalten. Nach einer Reaktionszeit von 9 h wurden zusätzliches Tri-n-butylamin (150 ml, 638 mMol) und Trichlorsilan (10 ml, 99 mMol) zugegeben. Die DC (EtOAc/ MeOH 19:1) ergab eine quantitative Umsetzung von 4 (Rf 0,30) zu 5 (Rf 0,86) und eine geringe Menge Monooxid (Rf 0,77). Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Desoxygenierte 30%ige wässrige Natriumhydroxid-Lösung (400 ml) und Dichlormethan (500 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C gerührt, bis die organische und die wässrige Schicht klar wurden (30 min). Die wässrige Schicht wurde über eine Kanüle entfernt und die organische Schicht wurde mit desoxygenierter 30%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung (400 ml), Wasser (3 × 400 ml) und Salzlake (400 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet, dann in Dichlormethan (1,1 l) gelöst und anschließend wurde Cyclohexan (1,1 1) zugegeben. Die Lösung wurde durch eine Schicht (30 cm hoch) von Silikagel (35-70 µm, 850 g) filtriert und die Schicht wurde mit Dichlormethan / Cyclohexan (1:1, 3,0 l) gewaschen. Die Filtrate wurden unter Vakuum verdampft, und es entstand ein farbloser Feststoff (48,0 g, 86,0 mMol, Ausbeute 79%), Schmp. 215-217°C, die HPLC (250 × 4,6 mm Nucleosil 120 C8 7µm, 1 ml/min 85% Acetonitril/15% Wasser, det. 254 nm, Injektion von 10 µl einer Lösung aus 1,0 mg 5 und 5 ml CH3CN mit Ultraschallbehandlung, tret 14,50 min) ergab eine Reinheit von >99%. Eine Analysenprobe wurde mittels Rekristallisierung aus kochendem Toluol/Ethanol (4:5) erhalten: Schmp. 222-223°C; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6,83-6,98 (m, 4H), 7,10-7,40 (m, 22H); 19F-NMR (188,14 MHz, CDCl3): δ -112,6 (m); 31P{1H}-NMR (109,35 MHz, CDCl3): δ -12,70 (t, 4JP,F5JP,F≈9,3 Hz); MS (DCI, CHCl3) m/e (rel. Int.) 559 (M+H, 53), 373 (M-PPh2, 100); IR (KBr): 3035 (w), 1562, 1446, 1432, 1417, 1234, 790, 742, 693 cm-1. a) By reduction of (RS) -4 with trichlorosilane: A suspension of (R / S) -4 (64.3 g, 109 mmol) in deoxygenated xylene (900 ml) was used to convert tri-n-butylamine (150 ml, 638 mmol) and trichlorosilane (43 ml, 426 mmol) added. The suspension was heated to reflux (138 ° C) and gave a clear solution. It was kept at gentle reflux for 18 hours. After a reaction time of 9 h, additional tri-n-butylamine (150 ml, 638 mmol) and trichlorosilane (10 ml, 99 mmol) were added. TLC (EtOAc / MeOH 19: 1) showed quantitative conversion of 4 (Rf 0.30) to 5 (Rf 0.86) and a small amount of monoxide (R f 0.77). The reaction mixture was cooled to 0 ° C. Deoxygenated 30% aqueous sodium hydroxide solution (400 ml) and dichloromethane (500 ml) were added and the mixture was stirred at 60 ° C until the organic and aqueous layers became clear (30 min). The aqueous layer was removed via a cannula and the organic layer was washed with deoxygenated 30% aqueous sodium hydroxide solution (400 ml), water (3 x 400 ml) and brine (400 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated under vacuum. The residue was dried in a high vacuum, then dissolved in dichloromethane (1.1 l) and then cyclohexane (1.1 l) was added. The solution was filtered through a layer (30 cm high) of silica gel (35-70 µm, 850 g) and the layer was washed with dichloromethane / cyclohexane (1: 1, 3.0 l). The filtrates were evaporated under vacuum, and a colorless solid (48.0 g, 86.0 mmol, yield 79%), mp. 215-217 ° C., the HPLC (250 × 4.6 mm Nucleosil 120 C8 7 μm) , 1 ml / min 85% acetonitrile / 15% water, det. 254 nm, injection of 10 µl of a solution of 1.0 mg 5 and 5 ml CH3CN with ultrasound treatment, ret 14.50 min) gave a purity of> 99 %. An analytical sample was obtained by recrystallization from boiling toluene / ethanol (4: 5): mp 222-223 ° C; 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 6.83-6.98 (m, 4H), 7.10-7.40 (m, 22H); 19 F NMR (188.14 MHz, CDCl 3 ): δ -112.6 (m); 31 P { 1 H} -NMR (109.35 MHz, CDCl 3 ): δ -12.70 (t, 4 J P, F5 J P, F ≈9.3 Hz); MS (DCI, CHCl 3 ) m / e (rel. Int.) 559 (M + H, 53), 373 (M-PPh 2 , 100); IR (KBr): 3035 (w), 1562, 1446, 1432, 1417, 1234, 790, 742, 693 cm -1 .
  • b) Durch Reduktion von (R,S)-4 mit Dichlormethylsilan: In einem zylindrischen Glaseinsatz für einen Stahl-Autoklaven wurde (R/S)-4 (13,47 g, 22,8 mMol) in o-Xylol (150 ml) suspendiert. Man ließ Argon 10 min lang durch die Suspension durchperlen. Dichlormethylsilan (11,9 ml, 13,1 g, 114 mMol) wurde zugegeben, anschließend Tri-n-butylamin (28,4 ml, 22,2 g, 121 mMol). Der Argon-gefüllte Glaseinsatz wurde in den Autoklaven gegeben. Stickstoff (5 bar) wurde eingepreßt, dann wurde der Druck sehr langsam reduziert. Stickstoff (100 bar) wurde eingepreßt, und der Autoklav wurde für 86 h auf eine Innentemperatur von 150°C aufgeheizt. Man ließ den Autoklaven auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der Stickstoffdruck wurde dann abgebaut und der Glaseinsatz herausgenommen. Die DC eines aliquoten Teils des dunkelbraunen Reaktionsgemisches, verdünnt mit Dichlormethan, zeigte die saubere Bildung von 5 an, wobei sich die Rückstände von 4 und Monooxid nahe an der Nachweisgrenze bewegten. Alle flüchtigen Bestandteile wurden verdampft (Bad 60°C / < 20 mbar). Methanol (100 ml) wurde zu dem dunkelbraunen Rückstand zugegeben, und die Suspension wurde für 5 min im Ultraschall-Reinigungsbad behandelt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Methanol (20 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was ein weißliches Rohprodukt ergab (12,8 g, Ausbeute 100,5%), Schmp. 213-220°C. Isopropanol (30 ml) wurde zugegeben und die Suspension wurde für 1 min mit Ultraschall behandelt. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet: farbloses Pulver (11,7 g, 21,0 mMol, Ausbeute 92%), Schmp. 221-223°C; Spektren identisch mit den unter a) beschriebenen. b) By reduction of (R, S) -4 with dichloromethylsilane: In a cylindrical glass insert for a steel autoclave, (R / S) -4 (13.47 g, 22.8 mmol) in o-xylene (150 ml ) suspended. Argon was bubbled through the suspension for 10 minutes. Dichloromethylsilane (11.9 ml, 13.1 g, 114 mmol) was added, followed by tri-n-butylamine (28.4 ml, 22.2 g, 121 mmol). The argon-filled glass insert was placed in the autoclave. Nitrogen (5 bar) was injected, then the pressure was reduced very slowly. Nitrogen (100 bar) was injected and the autoclave was heated to an internal temperature of 150 ° C. for 86 h. The autoclave was allowed to cool to ambient temperature. The nitrogen pressure was then released and the glass insert removed. TLC of an aliquot of the dark brown reaction mixture, diluted with dichloromethane, indicated the clean formation of 5 , with the residues of 4 and monoxide moving close to the detection limit. All volatile components were evaporated (bath 60 ° C / <20 mbar). Methanol (100 ml) was added to the dark brown residue and the suspension was treated in an ultrasonic cleaning bath for 5 min. The solid was filtered, washed with methanol (20 ml) and dried under vacuum to give an off-white product (12.8 g, yield 100.5%), mp 213-220 ° C. Isopropanol (30 ml) was added and the suspension was sonicated for 1 min. The solid was filtered and dried under vacuum: colorless powder (11.7 g, 21.0 mmol, yield 92%), mp. 221-223 ° C; Spectra identical to those described under a) .
  • c) Durch Reduktion von (R/S)-7 mit Dichlormethylsilan: Die Reaktion von (R/S)-7 (1,14 g, 1,60 mMol), Dichlormethylsilan (918 mg, 7,98 mMol) und Tri-n-butylamin (1,55 g, 8,46 mMol) in o-Xylol (15 ml) unter denselben Bedingungen wie unter b) beschrieben ergab nach derselben Behandlung und Ultraschallbestrahlung in Methanol (10 ml) das Rohprodukt (908 mg, Ausbeute 102%) als weißlichen Feststoff, Schmp. 213-219°C. Die Ultraschallbestrahlung in Isopropanol (2 ml) ergab ein farbloses Pulver (808 mg, 1,45 mMol, Ausbeute 91%), Schmp. 221-223°C; Spektren identisch mit den unter a) beschriebenen. c) By reduction of (R / S) -7 with dichloromethylsilane: The reaction of (R / S) -7 (1.14 g, 1.60 mmol), dichloromethylsilane (918 mg, 7.98 mmol) and tri- n-Butylamine (1.55 g, 8.46 mmol) in o-xylene (15 ml) under the same conditions as described under b ) gave the crude product (908 mg, yield 102) after the same treatment and ultrasound irradiation in methanol (10 ml) %) as an off-white solid, mp. 213-219 ° C. Ultrasound radiation in isopropanol (2 ml) gave a colorless powder (808 mg, 1.45 mmol, yield 91%), mp 221-223 ° C; Spectra identical to those described under a ).
  • Auflösung von (R/S)-5 über Palladiumkomplexe 10 {(S)-2-[1-(Dimethylamino)ethyl]-phenyl-C,N}[(S)-(6,6'-difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)]palladium(II)-hexafluorphosphat (S,S)-(-)-10Resolution of (R / S) -5 via palladium complexes 10 {(S) -2- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl-C, N} [(S) - (6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine)] palladium (II ) hexafluorophosphate (S, S) - (-) - 10

    Eine Suspension von (R/S)-5 (4,36 g, 7,38 mMol) und (S)-(+)-Di-µ-chlorbis{2-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-C,N}dipalladium (9) (2,19 g, 3,69 mMol) in desoxygeniertem Methanol (430 ml) wurde 2 h lang bei 25°C gerührt, bis eine fast klare, blaßgelbe Lösung entstand. Eine sehr geringe Menge ungelöster Stoffe wurde mittels Filtration entfernt. Eine Lösung von Kaliumhexafluorphosphat (680 mg, 3,69 mMol) in desoxygeniertem Wasser (430 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Ein blaßgelber Feststoff wurde ausgefällt, und die Suspension wurde 4 h gerührt. Der Reaktionsverlauf konnte mittels DC überwacht werden (100% Isopropanol; Rf(R/S)-5: 0,72, (S,S)-10: 0,57, (S,R)-10: 0,37, 9: 0,00). Die Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt, mit 50%iger desoxygenierter wässriger Methanollösung (300 ml) und dann mit Diethylether (150 ml) gewaschen. [Während diese Wäschen verworfen wurden, wurde das ursprüngliche Filtrat für die Isolierung von (S,R)-(+)-10 aufbewahrt (vgl. nächster Absatz)]. Der blaßgelbe Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet und ergab das rohe (S,S)-10 (3,33 g, 3,48 mMol, Ausbeute 94% des theoretischen Wertes); Schmp. 218-220°C (dec.); [α]D25 -198,6 (c 0,967, Aceton). 1H-NMR-Signale seines Diastereomers (S,R)-10 konnten nicht nachgewiesen werden, doch mittels DC (Diastereoselektivität > 98:2) wurden Spuren beobachtet. Der rohe Komplex wurde in desoxygeniertem Aceton (40 ml) gelöst und Diethylether (40 ml) wurde langsam zugegeben. Das Gemisch wurde 8 h in einem veschlossenen Kolben stehengelassen. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet: 2,83 g (2,95 mMol, Ausbeute 80% des theoretischen Wertes) blaßgelber Feststoff, Schmp. 223-225°C (dec.), [α]D25 -203,2 (c 0,98, Aceton); 1H-NMR (200 MHz, Aceton-d6) δ 1,36 (d, J=6,5 Hz, 3H, NCHCH3), 1,68 (d, J=2,5 Hz, 3H, NCH3), 2.68 (m, ca. t, J=3,7 Hz, 3H, NCH3), 5,54 (qua, J=6,5 Hz, 1H, NCHCH3), 6,32 (≈t, J=7,0 Hz, 1H), 6,58 (≈qua d, J=8,0 und 1,0 Hz, 1H), 6,68-6,86 (m, 4H), 7,06-8,26 (m, 24H); 31P{1H}-NMR (145,79 MHz, Aceton-d6) δ -143,7 (sept, 1JP,F=707 Hz, PF6-), +11,5 (dd, 2JP,P=45 Hz, 4JP,F=8 Hz), +35,3 (dd, 2JP,P=45 Hz, 4JP,F=7 Hz); 19F{1H}-NMR (376,50 MHz, Aceton-d6, die linke Seite der PF6-Doublette wurde in Übereinstimmung mit Literaturangaben für NaPF6 auf -70 ppm eingestellt) δ-70,9 (d, 1JF,P=707 Hz, 6F, PF6-), -106,2 (ddd, 4JF,P=7,3 Hz, 5JF,F=5,9 Hz, 5JF,P?=1,7 Hz), -106,4 (ddd, 4JF,P=7,7 Hz, 5JF,F=5,9 Hz, 5JF,P?=1,7 Hz); MS (+FAB, MeOH/NBA): m/e (rel. Int.) 817 (16), 816 (32), 815 (30), 814 (71), 813 (43), 812 (100), 811 (67), 810 (27), 809 (2), 808 (3) [die Peaks m/e = 816, 814, 812, 811, 810, 808 entsprechen dem Kation C46H40F2NP2Pd des Salzes mit den Palladiumisotopen (natürliche Häufigkeit) 110Pd (43,2), 108Pd (97,7), 106Pd (100), 105Pd (81,3), 104Pd (40,1) bzw. 102Pd (3,5)]; IR (KBr): 3060 (w), 1450, 1442, 1418, 841, 746, 697, 556, 502 cm-1.A suspension of (R / S) -5 (4.36 g, 7.38 mmol) and (S) - (+) - di-µ-chlorobis {2- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl-C, N} dipalladium (9) (2.19 g, 3.69 mmol) in deoxygenated methanol (430 ml) was stirred at 25 ° C for 2 h until an almost clear, pale yellow solution resulted. A very small amount of undissolved matter was removed by filtration. A solution of potassium hexafluorophosphate (680 mg, 3.69 mmol) in deoxygenated water (430 ml) was added dropwise. A pale yellow solid was precipitated and the suspension was stirred for 4 hours. The course of the reaction could be monitored by TLC (100% isopropanol; R f (R / S) -5 : 0.72, (S, S) -10 : 0.57, (S, R) -10 : 0.37, 9: 0.00). The precipitates were collected by filtration, washed with 50% deoxygenated aqueous methanol solution (300 ml) and then with diethyl ether (150 ml). [While these washes were discarded, the original filtrate was kept for the isolation of (S, R) - (+) -10 (see next paragraph)]. The pale yellow solid was dried under vacuum to give the crude (S, S) -10 (3.33 g, 3.48 mmol, yield 94% of theoretical); M.p. 218-220 ° C (dec.); [α] D 25 -198.6 (c 0.967, acetone). 1 H NMR signals of its diastereomer (S, R) -10 could not be detected, but traces were observed by means of DC (diastereoselectivity> 98: 2). The crude complex was dissolved in deoxygenated acetone (40 ml) and diethyl ether (40 ml) was slowly added. The mixture was left in a sealed flask for 8 hours. The precipitate was collected by filtration and dried under vacuum: 2.83 g (2.95 mmol, yield 80% of the theoretical value) pale yellow solid, mp. 223-225 ° C (dec.), [Α] D 25 -203 , 2 (c 0.98, acetone); 1 H-NMR (200 MHz, acetone-d 6 ) δ 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H, NCHCH 3 ), 1.68 (d, J = 2.5 Hz, 3H, NCH 3 ), 2.68 (m, approx.t, J = 3.7 Hz, 3H, NCH 3 ), 5.54 (qua, J = 6.5 Hz, 1H, NCHCH 3 ), 6.32 (≈t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (≈qua d, J = 8.0 and 1.0 Hz, 1H), 6.68-6.86 (m, 4H), 7.06-8, 26 (m, 24H); 31 P { 1 H} -NMR (145.79 MHz, acetone-d 6 ) δ -143.7 (sept, 1 J P, F = 707 Hz, PF 6 -), +11.5 (dd, 2 J P, P = 45 Hz, 4 J P, F = 8 Hz), +35.3 (dd, 2 J P, P = 45 Hz, 4 J P, F = 7 Hz); 19 F { 1 H} -NMR (376.50 MHz, acetone-d 6 , the left side of the PF 6 doublet was set to -70 ppm in accordance with literature data for NaPF 6 ) δ-70.9 (d, 1 J F, P = 707 Hz, 6F, PF 6 -), -106.2 (ddd, 4 J F, P = 7.3 Hz, 5 J F, F = 5.9 Hz, 5 J F, P? = 1.7 Hz), -106.4 (ddd, 4 J F, P = 7.7 Hz, 5 J F, F = 5.9 Hz, 5 J F, P? = 1.7 Hz); MS (+ FAB, MeOH / NBA): m / e (rel. Int.) 817 (16), 816 (32), 815 (30), 814 (71), 813 (43), 812 (100), 811 (67), 810 (27), 809 (2), 808 (3) [the peaks m / e = 816, 814, 812, 811, 810, 808 correspond to the cation C 46 H 40 F 2 NP 2 Pd of the salt with the palladium isotopes (natural frequency) 110 Pd (43.2), 108 Pd (97.7), 106 Pd (100), 105 Pd (81.3), 104 Pd (40.1) and 102 Pd (3rd , 5)]; IR (KBr): 3060 (w), 1450, 1442, 1418, 841, 746, 697, 556, 502 cm -1 .

    Kristall: 0,3 x 0,2 x 0,15 mm3; Zelldimensionen: a = 12,091 (1), b = 18,612 (4), c = 18,958 (2) Å; P212121, Z = 4, Dx = 1,391 Mg/m3; λ (Mo Kα) = 0,7107 Å, max = 25,0°, 8124 einzelne Reflexionen, 4722 mit (Fo)>4σ; 533 Parameter, wR2 = 0,076 (alle Reflexionen), R1 = 0,047 (4722 Reflexionen), S = 0,83, Maximum und Minimum in der Differential-Fourier-Synthese: 0,88, -0,61 e/Å3.Crystal: 0.3 x 0.2 x 0.15 mm 3 ; Cell dimensions: a = 12.091 (1), b = 18.612 (4), c = 18.958 (2) Å; P2 1 2 1 2 1 , Z = 4, D x = 1.391 Mg / m 3 ; λ (Mo K α ) = 0.7107 Å,  max = 25.0 °, 8124 individual reflections, 4722 with (Fo)>4σ; 533 parameters, wR2 = 0.076 (all reflections), R1 = 0.047 (4722 reflections), S = 0.83, maximum and minimum in the differential Fourier synthesis: 0.88, -0.61 e / Å 3 .

    {(S)-2-[1-(Dimethylamino)ethyl]-phenyl-C,N}[(R)-(6,6'-difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)]palladium(II)-chlorid (S,R)-(+)-10{(S) -2- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl-C, N} [(R) - (6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine)] palladium (II )-chloride (S, R) - (+) - 10

    Das Originalfiltrat der Zubereitung von (S,S)-(-)-10 (siehe oben) wurde unter Vakuum verdampft und ergab einen blaßgelben Feststoff (3,25 g, 3,83 mMol, Ausbeute 104% des theoretischen Wertes); Schmp. 162-165°C (dec); [α]D25 + 184,3 (c 1,02, Methanol). 1H-NMR-Signale seines Diastereomers (S,S)-10 konnten nicht nachgewiesen werden, und mit der DC (Diastereoselektivität >>99:1) wurden keine Spuren beobachtet. Der rohe Komplex wurde in desoxygeniertem Methanol (40 ml) aufgelöst und für 2 min unter Rückfluß gekocht. Desoxygeniertes Wasser (150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde in dem verschlossenen Kolben 8 h stehengelassen. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit desoxygeniertem Methanol/Wasser (1:8, 15 ml), Wasser (30 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet: blaßgelbe Kristalle (3,00 g, 3,54 mMol, 96% Ausbeute) Schmp. 164-166°C (dec.), [α]D 25 +208,0 (c 1,01, Methanol); 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ 2,05 (d, J = 1,9 Hz, 3H, NCH3), 2,17 (m, ca. t, J ≈ 3,3 Hz, 3H, NCH3), 2,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H, NCHCH3), 3,58 (qui, J = 6,3 Hz, 1H,NCHCH3), 6,26 (tdt, J = 7,5, 2,5 und 1,3 Hz, 1H), 6,44 (qua d, J = 7,5 und 0,8 Hz), 6,66-6,85 (m, 4H), 6,96-7,76 (m, 24H); 31P{1H}-NMR (145,79 MHz, CD3OD) δ +10,72 (dd, 2JP,P = 44 Hz, 4JP,F = 7,6 Hz), 33,21 (dd, 2JP,P = 44 Hz, 4JP,F = 7,5 Hz); 19F{1H}-NMR (376,50 MHz, CD3OD): δ -103,37 (qua, 4JF,P5JF,F≈6,8 Hz), -104,46 (≈ qua d, 4JF,P5JF,F≈6,8 Hz, 5JF,P?≈2 Hz); MS (+FAB, MeOH/NBA): identisch mit MS von (S,S)-10.The original filtrate from the preparation of (S, S) - (-) -10 (see above) was evaporated under vacuum to give a pale yellow solid (3.25 g, 3.83 mmol, yield 104% of theoretical); M.p. 162-165 ° C (dec); [α] D 25 + 184.3 (c 1.02, methanol). 1 H NMR signals of its diastereomer (S, S) -10 could not be detected, and no traces were observed with the DC (diastereoselectivity >> 99: 1). The crude complex was dissolved in deoxygenated methanol (40 ml) and refluxed for 2 minutes. Deoxygenated water (150 ml) was added and the mixture was left in the sealed flask for 8 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with deoxygenated methanol / water (1: 8, 15 ml), water (30 ml) and dried under vacuum: pale yellow crystals (3.00 g, 3.54 mmol, 96% yield) mp 164-166 ° C (dec.), [Α] D 25 +208.0 (c 1.01, methanol); 1 H-NMR (200 MHz, CD 3 OD): δ 2.05 (d, J = 1.9 Hz, 3H, NCH 3 ), 2.17 (m, approx. T, J ≈ 3.3 Hz, 3H, NCH 3 ), 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H, NCHCH 3 ), 3.58 (qui, J = 6.3 Hz, 1H, NCHCH 3 ), 6.26 (tdt, J = 7.5, 2.5 and 1.3 Hz, 1H), 6.44 (qua d, J = 7.5 and 0.8 Hz), 6.66-6.85 (m, 4H), 6.96-7.76 (m, 24H); 31 P { 1 H} -NMR (145.79 MHz, CD 3 OD) δ +10.72 (dd, 2 J P, P = 44 Hz, 4 J P, F = 7.6 Hz), 33.21 (dd, 2 J P, P = 44 Hz, 4 J P, F = 7.5 Hz); 19 F { 1 H} -NMR (376.50 MHz, CD 3 OD): δ -103.37 (qua, 4 J F, P5 J F, F ≈6.8 Hz), -104.46 ( ≈ qua d, 4 J F, P5 J F, F ≈6.8 Hz, 5 J F, P? ≈2 Hz); MS (+ FAB, MeOH / NBA): identical to MS from (S, S) -10.

    [(S)-(6,6'-Difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)]-palladium(II)-dichlorid (S)-(-)-11[(S) - (6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine)] - dichloride palladium (II) (S) - (-) - 11

    Desoxygenierte 10 N-Salzsäure (12 ml) wurde der unter Rückfluß kochenden Lösung von (S,S)-(-)-10 (1,12 g, 1,17 mMol) in desoxygeniertem Aceton (20 ml) zugegeben. Nach einigen Minuten bildete sich ein gelbes Präzipitat. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß gekocht und dann unter Vakuum auf 10 ml konzentriert. Desoxygeniertes Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und man ließ Stickstoff durch die Suspension durchperlen (25°C, 10 min). Der Feststoff wurde mittels Filtration erhalten und mit Isopropanol/Wasser (1:1, 20 ml) 5 min lang gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Isopropanol/Wasser (1:1, 5 ml) gewaschen, unter Vakuum getrocknet und ergab leuchtend gelbe Kristalle (846 mg, 1,15 mMol, Ausbeute 98%), Schmp. 310-312°C (dec.), [α]D25 -311,9 (c 0,495, Dichlormethan); die spezifische Drehung war unverändert, nachdem die Lösung 8 Tage bei Umgebungstemperatur stehengelassen worden war; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6,66-6,86 (m, 4H), 6,90-7,08 (m, 2H), 7,27-7,56 (m, 12H), 7,70 (ddd, J = 12,5, 8,0, 2,0 Hz, 4H), 7,94 (dd, J = 12,5 und 8,0 Hz); 31P{1H]-NMR (145,79 MHz, CDCl3): δ 26,72 (br d, 4JP,F = 6,0 Hz); 19F-NMR (188,14 MHz, CDCl3): δ -108,5 (m); MS (+FAB, MeOH/NBA): m/e (rel. Int.) [705 (14), 704 (20), 703 (53), 702 (37), 701 (93), 700 (49), 699 (100), 698 (60), 697 (30) M-Cl für verschiedene Isotope von Pd und Cl], [668 (7), 667 (11), 666 (14), 665 (10), 664 (23), 663 (16), 662 (10) M-2Cl für verschiedene Isotope von Pd]; IR (KBr): 3060 (w), 1450, 1437, 1420, 747, 696, 507, 499, 487 cm-1, Elementen-Analyse (gef./ber. für C36H26Cl2F2P2Pd): C 58,9/58,76, H 3,8/3,56, Cl 9,6/9,64, F 4,7/5,16. Deoxygenated 10 N hydrochloric acid (12 ml) was added to the refluxing solution of (S, S) - (-) -10 (1.12 g, 1.17 mmol) in deoxygenated acetone (20 ml). A yellow precipitate formed after a few minutes. The mixture was refluxed for 2 hours and then concentrated to 10 ml under vacuum. Deoxygenated water (100 ml) was added and nitrogen was bubbled through the suspension (25 ° C, 10 min). The solid was obtained by filtration and stirred with isopropanol / water (1: 1, 20 ml) for 5 minutes. The solid was filtered, washed with isopropanol / water (1: 1, 5 ml), dried under vacuum and gave bright yellow crystals (846 mg, 1.15 mmol, yield 98%), mp. 310-312 ° C (dec .), [α] D 25 -311.9 (c 0.495, dichloromethane); the specific rotation was unchanged after the solution was left at ambient temperature for 8 days; 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ 6.66-6.86 (m, 4H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.27-7.56 (m, 12H) ), 7.70 (ddd, J = 12.5, 8.0, 2.0 Hz, 4H), 7.94 (dd, J = 12.5 and 8.0 Hz); 31 P { 1 H] -NMR (145.79 MHz, CDCl 3 ): δ 26.72 (br d, 4 J P, F = 6.0 Hz); 19 F NMR (188.14 MHz, CDCl 3 ): δ -108.5 (m); MS (+ FAB, MeOH / NBA): m / e (rel. Int.) [705 (14), 704 (20), 703 (53), 702 (37), 701 (93), 700 (49), 699 (100), 698 (60), 697 (30) M-Cl for different isotopes of Pd and Cl], [668 (7), 667 (11), 666 (14), 665 (10), 664 (23 ), 663 (16), 662 (10) M-2Cl for different isotopes of Pd]; IR (KBr): 3060 (w), 1450, 1437, 1420, 747, 696, 507, 499, 487 cm -1 , element analysis (found / calculated for C 36 H 26 Cl 2 F 2 P 2 Pd ): C 58.9 / 58.76, H 3.8 / 3.56, Cl 9.6 / 9.64, F 4.7 / 5.16.

    [(R)-(6,6'-Difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)]-palladium(II)-dichlorid (R)-(+)-11[(R) - (6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine)] - dichloride palladium (II) (R) - (+) - 11

    Desoxygenierte 10 N-Salzsäure (22 ml) wurde zu der unter Rückfluß kochenden Lösung von (S,R)-(+)-10 (408 mg, 0,48 mMol) in desoxygeniertem Aceton (20 ml) zugegeben. Nach einigen Minuten bildete sich ein gelbes Präzipitat. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß gekocht. Die Behandlung wie für (S)-11 beschrieben ergab leuchtend gelbe Kristalle (346 mg, 0,47 mMol, 98% Ausbeute), Schmp. 310-311°C (dec.), [α]D25 + 311,5 (c 0,495, Dichlormethan); die Spektren waren deckungsgleich mit denen von (S)-11.Deoxygenated 10 N hydrochloric acid (22 ml) was added to the refluxing solution of (S, R) - (+) - 10 (408 mg, 0.48 mmol) in deoxygenated acetone (20 ml). A yellow precipitate formed after a few minutes. The mixture was refluxed for 2 hours. Treatment as described for (S) -11 gave bright yellow crystals (346 mg, 0.47 mmol, 98% yield), mp. 310-311 ° C (dec.), [Α] D 25 + 311.5 ( c 0.495, dichloromethane); the spectra were congruent with those of (S) -11 .

    (S)-(6,6'-Difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) (S)-(+)-5(S) - (6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) (S) - (+) - 5

    1,2-Bis(diphenylphosphin)ethan (dppe) (508 mg, 1,27 mMol, 0,8 Äquiv.) wurde einer Lösung von (S,S)-10 (1,53 g, 1,59 mMol) in desoxygeniertem Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde 16 h bei 20-25°C gerührt. Der Reaktionsverlauf konnte mittels DC überwacht werden [100% Toluol, Rf: (S,S)-10 (0,00), dppe (0,61), 5 (0,80)], was eine quantitative Reaktion von dppe, die Gegenwart von 5 und einen Grundlinien-Fleck (Palladiumkomplexe) anzeigte. Desoxygeniertes Cyclohexan (20 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über eine Fritte filtriert, die ein Bett aus Silikagel enthielt (35-70µm, 13,5 g). Das Silikabett wurde mit desoxygeniertem Dichlormethan/Cyclohexan (1:1, 4 × 20 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden zusammengegeben und unter Vakuum eingedampft. Methanol (3 ml) wurde dem Rückstand zugegeben und das Lösemittel wurde unter Vakuum eingedampft; es entstand ein farbloser Feststoff (657 mg, 1,18 mMol, Ausbeute 93%), Schmp. 161-163°C. Eine Analysenprobe wurde durch Rekristallisierung (0°C, 12 h) aus kochendem Toluol/Ethanol (4:5), Schmp. 164-165°C, [α]D25 + 114,9 (c 0,99, Toluol) hergestellt, vgl. Tabelle 1. Die NMR-Spektren waren deckungsgleich mit denen von (R/S)-5. Die DC und die HPLC [vgl. (R/S)-5] ergaben eine 100%ige chemische Reinheit. Die Oxidation zum Bis(phosphinoxid) (S)-4 mit anschließender HPLC-Analyse der chiralen Phase ergab 100% ee (siehe unten). Als man (S,S)-10 unter denselben Bedingungen mit 1,0 Äquiv. dppe reagieren ließ, wurden beträchtliche Mengen von dppe nicht umgesetzt (DC) und es war schwierig, sie aus dem Reaktionsprodukt zu entfernen. 1,2-bis (diphenylphosphine) ethane (dppe) (508 mg, 1.27 mmol, 0.8 equiv) was added to a solution of (S, S) -10 (1.53 g, 1.59 mmol) in deoxygenated dichloromethane (20 ml) added. The clear solution obtained was stirred at 20-25 ° C for 16 h. The course of the reaction could be monitored by TLC [100% toluene, R f : (S, S) -10 (0.00), dppe (0.61), 5 (0.80)], which was a quantitative reaction of dppe, indicated the presence of 5 and a baseline spot (palladium complexes). Deoxygenated cyclohexane (20 ml) was added and the mixture was filtered through a frit containing a bed of silica gel (35-70 µm, 13.5 g). The silica bed was washed with deoxygenated dichloromethane / cyclohexane (1: 1, 4 x 20 ml). The filtrates were combined and evaporated in vacuo. Methanol (3 ml) was added to the residue and the solvent was evaporated in vacuo; there was a colorless solid (657 mg, 1.18 mmol, yield 93%), mp. 161-163 ° C. An analysis sample was prepared by recrystallization (0 ° C, 12 h) from boiling toluene / ethanol (4: 5), mp. 164-165 ° C, [α] D 25 + 114.9 (c 0.99, toluene) , see. Table 1. The NMR spectra were congruent with those of (R / S) -5. The DC and the HPLC [cf. (R / S) -5] gave 100% chemical purity. The oxidation to bis (phosphine oxide) (S) -4 followed by HPLC analysis of the chiral phase gave 100% ee (see below). When one (S, S) -10 under the same conditions with 1.0 equiv. dppe reacted, considerable amounts of dppe were not reacted (DC) and it was difficult to remove them from the reaction product.

    Konfigurations-Stabilität von (S)-5 beim Erhitzen in LösungConfiguration stability of (S) -5 when heated in solution

    Eine Lösung von optisch reinem (S)-5 (44,2 mg) in Tetralin (10 ml, Siedepunkt 207°C) wurde 2,5 Stunden lang in einer Argonatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Die spezifische Drehung der Lösung blieb konstant und eine nach der Oxidation zu Bis(phosphinoxid) (S)-4 genommene Probe ergab 100% ee nach HPLC-Analyse der chiralen Phase.A solution of optically pure (S) -5 (44.2 mg) in tetralin (10 ml, boiling point 207 ° C) was refluxed in an argon atmosphere for 2.5 hours. The specific rotation of the solution remained constant and a sample taken after the oxidation to bis (phosphine oxide) (S) -4 gave 100% ee after HPLC analysis of the chiral phase.

    Die Konfigurations-Stabilität wurde ebenfalls beobachtet, nachdem eine Lösung von (S)-5 in Toluol 12 Tage unter Argon stehengelassen wurde und diese Lösung dann für 8 h auf 100°C erhitzt wurde, und als eine Lösung von (S)-5 in Mesitylen (Siedepunkt 164°C) 3 h lang unter Rückfluß gekocht wurde.The configuration stability was also observed after a solution of (S) -5 in toluene was left under argon for 12 days and this solution was then heated at 100 ° C for 8 h, and as a solution of (S) -5 in Mesitylene (boiling point 164 ° C) was refluxed for 3 hours.

    Versuch der Herstellung von (S)-5 durch Reaktion von Palladiumdichlorid-Komplex(S)-11 mit KaliumcyanidAttempt to prepare (S) -5 by reacting Palladium dichloride complex (S) -11 with potassium cyanide

    Einer Lösung von (S)-11 (87 mg, 0,12 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Kaliumcyanid (30 mg, 0,46 mMol), Wasser (5 ml) und Methanol (10 ml) zugegeben (alle Lösemittel desoxygeniert). Die klare Lösung wurde 2 h lang gerührt. Die DC zeigte keine Bildung von 5 an. Kaliumcyanid (250 mg) wurde zugegeben und die Lösung wurde 16 h gerührt: keine Reaktion.To a solution of (S) -11 (87 mg, 0.12 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added potassium cyanide (30 mg, 0.46 mmol), water (5 ml) and methanol (10 ml) (all solvents deoxygenated). The clear solution was stirred for 2 hours. The TLC showed no formation of 5 . Potassium cyanide (250 mg) was added and the solution was stirred for 16 h: no reaction.

    (R)-(6,6'-Difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) (R)-(-)-5(R) - (6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) (R) - (-) - 5

    In einem analogen Verfahren zu dem für (S)-(+)-5 beschriebenen ergab die Reaktion des Chlorids (S,R)-10 (748 mg, 0,88 mMol) mit dppe (282 mg, 0,71 mMol, 0,8 Äquiv.) in Dichlormethan (20 ml) die in der Überschrift angegebene Verbindung (390 mg, 0,70 mMol, Ausbeute 99%), Schmp. 164-165°C, [α]D25 -114,8 (c 1,03, Toluol), NMR-Spektren deckungsgleich mit denen von (R/S)-5 und (S)-5. Die DC und die HPLC ergaben eine 100%ige chemische Reinheit. Die Oxidation zu dem Bis(phos phinoxid) (R)-4 mit anschließender HPLC-Analyse der chiralen Phase ergab 100% ee (siehe unten).In an analogous procedure to that described for (S) - (+) - 5, the reaction of the chloride (S, R) -10 (748 mg, 0.88 mmol) with dppe (282 mg, 0.71 mmol, 0) , 8 equiv.) In dichloromethane (20 ml) the title compound (390 mg, 0.70 mmol, yield 99%), mp. 164-165 ° C, [α] D 25 -114.8 (c 1.03, toluene), NMR spectra congruent with those of (R / S) -5 and (S) -5 . TLC and HPLC showed 100% chemical purity. The oxidation to the bis (phosphine oxide) (R) -4 followed by HPLC analysis of the chiral phase gave 100% ee (see below).

    (S)-6,6'-Difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid) (S)-(-)-4(S) -6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) (S) - (-) - 4

    Methanol (5 ml) und dann 35%ige wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung (1 ml, 11,6 mMol) wurden der Lösung von (S)-5 (101 mg, 0,18 mMol) in Toluol (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang gerührt. Die DC [vgl. (R/S)-5] ergab die Verbindung aus der Überschrift und in Spuren Rückstände von 5 und Monooxid. Wasserstoffperoxid (1 ml) wurde zugegeben und 1 h weiter gerührt. Die DC zeigte nun eine quantitative Oxidation an. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumsulfit-Lösung (3 × 3 ml) und 1 N-Salzsäure (2 × 2 ml) gewaschen. Das Lösemittel wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform (3 × 15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegeben und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung (2 × 10 ml) und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum verdampft und man erhielt einen farblosen Feststoff (100 mg, 0,17 mMol, Ausbeute 94%), Schmp. 275-277°C, [α]D20 -11,8 (c 0,92, Chloroform).
    1H-NMR (Tabelle 2); 13C-NMR (Tabelle 3); 19F{1H}-NMR (470,59 MHz, CDCl3):δ-110,21 (JF,P=6,6 Hz); 31P{1H}-NMR (202,46 MHz, CDCl3):δ 28,89 (JF,P=6,6 Hz).
    Methanol (5 ml) and then 35% aqueous hydrogen peroxide solution (1 ml, 11.6 mmol) were added to the solution of (S) -5 (101 mg, 0.18 mmol) in toluene (2 ml). The mixture was stirred for 4 hours. The DC [cf. (R / S) -5] gave the compound the title and trace residues of 5 and monooxide. Hydrogen peroxide (1 ml) was added and stirring continued for 1 h. The DC now showed a quantitative oxidation. The solution was washed with saturated aqueous sodium sulfite solution (3 × 3 ml) and 1N hydrochloric acid (2 × 2 ml). The solvent was evaporated in vacuo. The residue was extracted with chloroform (3 x 15 ml). The extracts were combined and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 × 10 ml) and with water (2 × 10 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give a colorless solid (100 mg, 0.17 mmol, yield 94%), mp. 275-277 ° C, [α] D 20 -11.8 (c 0.92, chloroform ).
    1 H NMR (Table 2); 13 C NMR (Table 3); 19 F { 1 H} -NMR (470.59 MHz, CDCl 3 ): δ-110.21 (J F, P = 6.6 Hz); 31 P { 1 H} NMR (202.46 MHz, CDCl 3 ): δ 28.89 (J F, P = 6.6 Hz).

    Die HPLC der chiralen Phase (250 × 4,6 mm DNBPG-Bakerbond, 1,0 ml / min n-Hexan + Ethanol (20 + 1), det. 254 nm) im Vergleich mit der racemischen Referenzprobe (R/S)-4 ergab 100% (S)-4 (tret 25,50 min) und 0% (R)-4 (tret 23,63 min). Eine Analysenprobe wurde erhalten durch Rekristallisierung (0°C, 12h) aus kochendem Dichlormethan / Ethylacetat (3:1), Schmp. 282-283°C, [α]D20 -11,3 (c 0,96, Chloroform); [α]36520 +57,0 (c 0,59, Methanol). The HPLC of the chiral phase (250 × 4.6 mm DNBPG Bakerbond, 1.0 ml / min n-hexane + ethanol (20 + 1), det. 254 nm) in comparison with the racemic reference sample (R / S) - 4 gave 100% (S) -4 (t ret 25.50 min) and 0% (R) -4 (t ret 23.63 min). An analytical sample was obtained by recrystallization (0 ° C, 12h) from boiling dichloromethane / ethyl acetate (3: 1), mp 282-283 ° C, [α] D 20 -11.3 (c 0.96, chloroform); [α] 365 20 +57.0 (c 0.59, methanol).

    (R)-(6,6'-Difluorbiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphinoxid) (R)-(+)-4(R) - (6,6'-difluoro-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) (R) - (+) - 4

    Analog dazu ergab die Oxidation von (R)-5 einen farblosen Feststoff, Schmp. 282-283°C, [α]D20 +11,3 (c 0,83, Chloroform); [α]36520 -56,5 (c 0,57, Methanol). Die 1H-, 13C{1H}-, 19F{1H}und 31P{1H}-NMR-Spektren in CDCl3 waren deckungsgleich mit denen von (S)-4 und (R/S)-4. Die HPLC der chiralen Phase ergab 100% (R)-4.Analogously, the oxidation of (R) -5 gave a colorless solid, mp. 282-283 ° C, [α] D 20 +11.3 (c 0.83, chloroform); [α] 365 20 -56.5 (c 0.57, methanol). The 1 H, 13 C { 1 H}, 19 F { 1 H}, and 31 P { 1 H} NMR spectra in CDCl 3 were congruent with those of (S) -4 and (R / S) - 4th HPLC of the chiral phase gave 100% (R) -4.

    Durch Rhodium(I)-(R)-(-)-5 katalysierte asymmetrische Hydroboration/Oxidation von p-MethoxystyrolRhodium (I) - (R) - (-) - 5 catalyzed asymmetric Hydroboration / oxidation of p-methoxystyrene

    Die Lösung von p-Methoxystyrol (12) (671 mg, 5,0 mMol), (1,5-Cyclooctadien)(2,4-Pentandionat)-rhodium(I) (31,0 mg, 0,10 mMol) und (R)-(-)-5 (61,4 mg, 0,11 mMol) in desoxygeniertem, trockenem THF (6 ml) wird 90 min unter Argon unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann abgekühlt, und eine IN-Lösung von Catecholboran in THF (10,0 ml, 10,0 mMol), die zuvor mit Argon gespült wurde (10 min), wird innerhalb 5 min bei 0°C tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 90 min bei 0°C unter Argon gerührt. Die DC (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1; Rf 12: 0,66, 13: 0,41, 14:0,30) zeigt die quantitative Reaktion von 12. Die Lösung wird auf -20°C abgekühlt und Ethanol (10 ml), 4N wässrige Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) und 36%ige wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung (10 ml) werden nacheinander bei ≤ 5°C zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegeben und mit IN-Natriumhydroxid (4 × 25 ml), mit Wasser (20 ml) und mit Salzlake (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand (780 mg blaßbraunes Öl) wird einer molekularen Destillation unterzogen (Bad 60-80°C / ≈ 10-3Torr) und ergibt ein farbloses Öl (682 mg, 4,48 mMol, Ausbeute 90%) und einen braunen Rückstand, der kristallisiert (98 mg). DC und 1H-NMR zeigen, daß das Destillat aus 13 und 14 (Verhältnis 78:22) besteht, [α]D20 +27,7 (c 1,17, Chloroform). Korrektur für 22% achirale 14 ergibt [α]D20corr +35,5 (c 0,91, Chloroform). Ein Vergleich mit der Literatur zeigt, daß 13 ≈67% ee der (R)-Konfiguration aufweist. Die HPLC-Analyse der chiralen Phase [250 mm Länge, 4,6 mm Innendurchmesser, Säule Chiralcel OD 10 µm (Daicel); 0,5 ml/min n-Hexan/Ethanol (100 + 0,8), 40°C, det. 254 nm] ergibt 68,3% (R)-(+)-13 (tret 62,80 min), 8,5% (S)-(-)-13 (79,40 min) und 23,2% 14 (66,14 min). Dies entspricht 77,8% ee des (R)-(+)-Isomeren von 13.The solution of p-methoxystyrene (12) (671 mg, 5.0 mmol), (1,5-cyclooctadiene) (2,4-pentanedionate) rhodium (I) (31.0 mg, 0.10 mmol) and (R) - (-) -5 (61.4 mg, 0.11 mmol) in deoxygenated, dry THF (6 ml) is refluxed under argon for 90 min. The solution is then cooled and an IN solution of catecholborane in THF (10.0 ml, 10.0 mmol), which has previously been purged with argon (10 min), is added dropwise over 5 min at 0 ° C. The mixture is stirred for 90 min at 0 ° C under argon. TLC (cyclohexane / ethyl acetate 1: 1; R f 12: 0.66, 13: 0.41, 14: 0.30) shows the quantitative reaction of 12 . The solution is cooled to -20 ° C and ethanol (10 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) and 36% aqueous hydrogen peroxide solution (10 ml) are added in succession at ≤ 5 ° C. The mixture is stirred at ambient temperature overnight and then extracted with diethyl ether (3 × 50 ml). The extracts are pooled and washed with IN sodium hydroxide (4 x 25 ml), water (20 ml) and brine (20 ml), dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated. The residue (780 mg of pale brown oil) is subjected to molecular distillation (bath 60-80 ° C./≈10 -3 torr) and gives a colorless oil (682 mg, 4.48 mmol, yield 90%) and a brown residue, which crystallizes (98 mg). TLC and 1 H-NMR show that the distillate consists of 13 and 14 (ratio 78:22), [α] D 20 +27.7 (c 1.17, chloroform). Correction for 22% achiral 14 gives [α] D 20 corr +35.5 (c 0.91, chloroform). A comparison with the literature shows that 13 ≈67% ee has the (R) configuration. The HPLC analysis of the chiral phase [250 mm length, 4.6 mm inner diameter, column Chiralcel OD 10 µm (Daicel); 0.5 ml / min n-hexane / ethanol (100 + 0.8), 40 ° C, det. 254 nm] gives 68.3% (R) - (+) - 13 (t ret 62.80 min), 8.5% (S) - (-) -13 (79.40 min) and 23.2% 14 (66.14 min). This corresponds to 77.8% ee of the (R) - (+) - isomer of 13.

    Hydrogenierung von 2-Benzylidensuccinsäure 4-[(4-BOC-amino]-1-piperidid, katalysiert durch den neutralen Rhodium(I)-(R)-(-)-5-KomplexHydrogenation of 2-benzylidenesuccinic acid 4 - [(4-BOC-amino] -1-piperidide, catalyzed by the neutral rhodium (I) - (R) - (-) - 5 complex

    (R)-(-)-5 (30,1 mg, 0,054 mMol) wird der Suspension von Di-µ-chlor-bis[(cycloocta-1c,5c-dien)-rhodium(I)] (12,3 mg, 0,025 mMol) in desoxygeniertem Methanol/Benzol (3:1) (20 ml) zugegeben und unter Argon gerührt, so daß innerhalb 15 min eine klare Lösung entsteht. In einem Hydrogenierungskolben wird 2-Benzylidensuccinsäure-4-[(4-BOC-amino)-1-piperidid (1,94 g, 5,0 mMol) in desoxygeniertem Methanol/Benzol (3:1) (20 ml) gelöst. Die klare Katalysatorlösung wird unter Argon zugegeben und das Reaktionsgemisch wird unter 1 bar Wasserstoff aus einem hydrostatischen Hydrogenierungsgerät53 geschüttelt: innerhalb von 6 h wird kein Wasserstoff aufgenommen. Der Hydrogenierungskolben wird unter Argon in einen Schüttelautoklaven gegeben ; man läßt 150 bar Wasserstoff 2 Tage einwirken. Das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft und der feste Rückstand wird in tert-Butyl-methylether (40 ml) gelöst. Die kalte (0°C) Lösung wird mit 0,5N-Salzsäure (10 ml) und mit Wasser (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wird verdampft, und man erhält einen Feststoff (1,80 g, 4,16 mMol, 92% Rohausbeute). Die HPLC53 zeigt eine quantitative Hydrogenierung. Die HPLC der chiralen Phase53 ergibt 22% ee der (R)-(+)-Konfiguration.(R) - (-) -5 (30.1 mg, 0.054 mmol) is added to the suspension of di-µ-chloro-bis [(cycloocta-1c, 5c-diene) rhodium (I)] (12.3 mg , 0.025 mmol) in deoxygenated methanol / benzene (3: 1) (20 ml) and stirred under argon, so that a clear solution is formed within 15 min. In a hydrogenation flask, 2-benzylidenesuccinic acid 4 - [(4-BOC-amino) -1-piperidide (1.94 g, 5.0 mmol) is dissolved in deoxygenated methanol / benzene (3: 1) (20 ml). The clear catalyst solution is added under argon and the reaction mixture is shaken from a hydrostatic hydrogenation device 53 under 1 bar of hydrogen: no hydrogen is taken up within 6 hours. The hydrogenation flask is placed in a shake autoclave under argon; 150 bar of hydrogen is allowed to act for 2 days. The solvent is evaporated in vacuo and the solid residue is dissolved in tert-butyl methyl ether (40 ml). The cold (0 ° C) solution is washed with 0.5N hydrochloric acid (10 ml) and with water (10 ml) and dried (MgSO 4 ). The solvent is evaporated to give a solid (1.80 g, 4.16 mmol, 92% crude yield). HPLC 53 shows quantitative hydrogenation. HPLC of chiral phase 53 gives 22% ee of the (R) - (+) configuration.

    Claims (9)

    1. A compound of the formula II
      Figure 00330001
      in which the phenyl rings of the biphenyl molecule can be substituted with up to 6 additional fluorine and/or chlorine atoms.
    2. A process for the preparation of a compound of the formula II as claimed in claim 1, which comprises reacting a compound of the formula 4
      Figure 00330002
      in which X is F, with Cl2Si(CH3)H, NBu3, in an organic solvent under an inert gas or alternatively boiling the compound of the formula 4 under reflux with HSiCl3 and NBu3 in an organic solvent to give the compound of the formula II, where the phenyl rings of the biphenyl molecule may be substituted with up to 6 additional fluorine and/or chlorine atoms.
    3. A process for the preparation of a compound of the formula 4 as in claim 2, which comprises heating a compound of the formula 3
      Figure 00340001
      in an inert solvent with the addition of a transition metal, preferably Cu, where the compound of the formula 3 can be substituted in position 4, 5 and/or 6 with up to 3 fluorine and/or chlorine atoms.
    4. A process for the preparation of a compound of the formula 3 as in claim 3, which comprises reacting a compound of the formula 2
      Figure 00340002
      with lithium diisopropylamide in an inert solvent, preferably in THF, and then with iodine, where the compounds of the formulae 2 and 3 can be substituted in postiion 4, 5 and/or 6 with up to 3 fluorine and/or chlorine atoms.
    5. A compound of the formula 4
      Figure 00350001
      in which X is F and in which the phenyl rings of the biphenyl molecule can be substituted with up to 6 additional fluorine and/or chlorine atoms.
    6. A complex of rhodium(I), ruthenium(II), palladium(II) or palladium(0) with a compound of the formula II.
    7. A process for the preparation of a complex as claimed in claim 6, which comprises reacting a compound of the formula II as claimed in claim 1 with suitable complexes having readily displaceable ligands, or comprises obtaining the complexes from the corresponding palladium complex by HCl-induced elimination of the N,N-dimethyl-·-phenylethylamine ligand.
    8. The use of a complex as claimed in claim 6 as a catalyst.
    9. The use of a complex as claimed in claim 6 as a catalyst for symmetrical or asymmetrical addition, substitution, rearrangement or coupling reactions.
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