EP0484204A1 - 7-Cycloalkylimidazodiazepine und ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

7-Cycloalkylimidazodiazepine und ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Download PDF

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EP0484204A1
EP0484204A1 EP91402825A EP91402825A EP0484204A1 EP 0484204 A1 EP0484204 A1 EP 0484204A1 EP 91402825 A EP91402825 A EP 91402825A EP 91402825 A EP91402825 A EP 91402825A EP 0484204 A1 EP0484204 A1 EP 0484204A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
product
action
cyclopropyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP91402825A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Charles John Robert Hedgecock
Stuart Donald Jones
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Filing date
Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new 7-cycloalkyl-imidazodiazepines and their salts, as well as to the preparation process and to the intermediate products obtained, to the application as medicaments of these new products and to the pharmaceutical compositions containing them.
  • the addition salts with mineral or organic acids can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, formic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric acids. , oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as methanesulfonic acid and arylsulfonic such as benzenesulfonic acid.
  • the products of formula (I) have a basic character.
  • the addition salts of the products of formula (I) can advantageously be prepared by reacting, in substantially stoichiometric proportions, a mineral or organic acid with said products of formula (I).
  • the salts can be prepared without isolating the corresponding bases.
  • the products which are the subject of the present invention have very advantageous pharmacological properties, there are in particular inverse agonist properties of the benzodiazepines.
  • Some products also have tranquilizing properties.
  • the present invention also also relates to the application as medicaments of the new 7-Cycloalkyl-imidazodiazepines as defined by the general formula (I) as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.
  • drugs which are the subject of the invention there are in particular the drugs characterized in that they consist of the new 7-Cycloalkyl-imidazodiazepines corresponding to the formula (I) in which Y represents a nitrogen atom or an atom of carbon linked to a substituent Z in which Z represents a hydrogen atom, X and R have the meaning already indicated, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.
  • variable dose depending on the product used, the subject treated and the condition in question can be, for example, from 0.1 mg to 200 mg per day, orally.
  • a subject of the invention is also pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids as active principle.
  • the derivatives corresponding to formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids can be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.
  • compositions can be, for example, solid or liquid and can be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as for example, simple or coated tablets, capsules, capsules, granules, suppositories, injectable preparations ; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the compounds of formula (II) or (X) can be prepared according to the process indicated in European patent No. 27214 or by analogous processes.
  • Example 1 7-cyclopropyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo 4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-yl cyclopropyl methanone
  • Stage B 7-cyclopropyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo 4H-imidazo [1,5-a] pyrido [3,4-f] diazepin-3-yl cyclopropyl methanone
  • Example 3 5,6-dihydro 5-methyl 6-oxo 4H-imidazo [1,5-a] pyrido [3,4-f] diazepin-3-yl cyclopropyl methanone.
  • Stage B 5,6-dihydro 5-methyl 6-oxo 4H-imidazo [1,5-a] pyrido [3,4-f] diazepin-3-yl cyclopropyl methanone.
  • Tablets with the following formulation were prepared: (detail of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
  • Tablets with the following formulation were prepared: (detail of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
  • the affinity of the compounds for the benzodiazepine receptors was evaluated using a radioligand [ 3 H] flunitrazepam and the method of Squires and Braestrup ( Nature , 1977, 266, 732 modified).

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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059388A1 (de) * 1981-02-27 1982-09-08 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Imidazodiazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
GB2174695A (en) * 1985-05-08 1986-11-12 Merck Sharp & Dohme Heteroanalogs of imidazobenzodiazepines
EP0305298A2 (de) * 1987-08-28 1989-03-01 Roussel-Uclaf Imidazobenzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen
EP0433163A2 (de) * 1989-12-11 1991-06-19 Roussel-Uclaf Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinen und ihren Salzen

Patent Citations (4)

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EP0433163A2 (de) * 1989-12-11 1991-06-19 Roussel-Uclaf Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinen und ihren Salzen

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US5247079A (en) 1993-09-21
CA2054034A1 (fr) 1992-04-25
JPH04264086A (ja) 1992-09-18
GB9023155D0 (en) 1990-12-05

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