EP0395580A2 - Process for the preparation of polycyclic compounds - Google Patents

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EP0395580A2
EP0395580A2 EP90810305A EP90810305A EP0395580A2 EP 0395580 A2 EP0395580 A2 EP 0395580A2 EP 90810305 A EP90810305 A EP 90810305A EP 90810305 A EP90810305 A EP 90810305A EP 0395580 A2 EP0395580 A2 EP 0395580A2
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EP
European Patent Office
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formula
salt
compounds
compound
preparation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP90810305A
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Wilhelm Dr. Kump
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
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Publication of EP0395580A3 publication Critical patent/EP0395580A3/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to a new production process for polycyclic compounds of the formula and their salts, wherein R1 is hydrogen or trialkylacetyl, R2 is hydrogen or acetyl and R3 is alkyl.
  • the compounds of formula I have several centers of chirality, accordingly the present invention also encompasses the corresponding optical isomers, e.g. Diastereoisomers.
  • the compounds of the formula I can exist as salts, in particular pharmaceutically usable salts. Since the compounds obtainable according to the invention are basic centers have, they can thus form acid addition salts. These are, for example, with inorganic acids, such as mineral acids, for example sulfuric acid, a phosphoric or hydrohalic acid, or with organic carboxylic acids, such as optionally substituted, for example by halogen, C1-C4alkanecarboxylic acids, for example acetic acid, such as unsaturated dicarboxylic acids, for example oxalic, Malonic, succinic, maleic, fumaric, phthalic or terephthalic acid, such as hydroxycarboxylic acids, for example glycolic, lactic, apple, tartaric or citric acid, such as amino acids, for example aspartic or glutamic acid, or with organic sulfonic acids, such as optionally, for example by halogen, substituted C1-C4 alkane or arylsulfonic acids, for example
  • Corresponding acid addition salts can also be formed with the additionally available basic center.
  • the compounds according to the invention with an acidic phenolic hydroxyl group can form salts with bases, for example alkali metal salts, such as sodium or potassium salts.
  • Corresponding internal salts can also be formed.
  • Trialkylacetyl means in particular tri-C1-C7-alkylacetyl, preferably tri-C1-C4-alkylacetyl, alkyl in each case having the meaning given below. Pivaloyl comes primarily into consideration.
  • Alkyl means in particular C1-C7-alkyl and is e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and also includes corresponding pentyl, hexyl and heptyl radicals.
  • C1-C4-alkyl is preferred, but primarily methyl.
  • Derivatives derived from rifamycin SV are known to have pronounced antibiotic properties and can be used, for example, to treat tuberculosis. It has been found that the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts do not show any corresponding antibiotic activity in the usual pharmacological test models for testing.
  • the compounds according to the invention can be used, for example, as hypolipidemics for the treatment of hyperlipidemias, mainly types IIa and IIb, and atherosclerosis, for example in the presence of hyperlipoproteinemia as a risk factor.
  • the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts e.g. as pharmaceuticals, for example as hypolipidemics for the treatment of hyperlipidemias, mainly types IIa and IIb, and of arteriosclerosis in the presence of hyperlipoproteinemia as a risk factor.
  • the invention particularly relates to the preparation of compounds of the formula I and their salts, in which R1 is pivaloyl and R3 is methyl.
  • the invention relates in particular to the production method described in the examples.
  • the preparation of compounds of the formula I and their salts is characterized in that a compound of the formula wherein R1 is trialkylacetyl, cyclized and, if desired, a process or other available compound of the formula I or a salt thereof converted into another compound of the formula I or a salt thereof, a free process compound of the formula I obtainable in a salt and / or a salt obtainable according to the method is converted into the free compound of the formula I or into another salt.
  • Salts of the starting materials of the formula II which have an acidic phenolic hydroxyl group are corresponding salts with bases of the type listed above, while corresponding starting compounds with the basic centers are also corresponding Acid addition salts can form analogously to the acid addition salts of formula I.
  • an aqueous acid such as an inorganic or organic acid, e.g. a mineral acid or, advantageously, citric acid
  • a water-immiscible solvent such as a chlorinated hydrocarbon,
  • R1 stands primarily for pivaloyl.
  • the cyclization of compounds of formula II is advantageously carried out with heating, e.g. in a temperature range from about 50 ° C to the boiling temperature of the reaction system, e.g. up to about 180 ° C, in particular in a temperature interval from about 100 ° C to about 170 ° C.
  • Those compounds of the formula I in which R1 is hydrogen are preferably obtained and are acylated by treatment with one of the acylating agents listed below, in particular a pivaloyl halide, e.g. -chloride.
  • the starting material of formula II can be prepared, for example, by using rifamycin S or 3-halogen, in particular 3-bromrifamycin-S with an amine of the formula implements.
  • an excess of amine of the formula IIa is used, for example in a temperature range from about 0 ° to about 100 ° C.
  • the invention also relates to the new compounds obtainable by the above process variant.
  • a compound of the formula I or a salt thereof obtainable according to the invention or in another manner can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.
  • Compounds of formula I, wherein R1 is hydrogen, can be acylated in a manner known per se, for example by reaction with the corresponding carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • Such reactive derivatives are, for example, anhydrides, including mixed anhydrides, such as an acid halide, for example chloride, or anhydrides with a formic acid ester, activated carboxylic acid esters, such as cyanomethyl, (4) nitrophenyl, polyhalogenophenyl, for example pentachlorophenyl or esters.
  • the reaction with the carboxylic acid or a salt thereof takes place under water-releasing conditions, for example with azeotropic removal of the water of reaction, or by treatment with a suitable condensing agent, for example N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide.
  • a suitable condensing agent for example N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide.
  • the reaction with a reactive acid derivative is advantageously carried out in the presence of a base.
  • the acetyl radical R2 can be introduced into compounds of the formula I in which R2 is hydrogen by treatment with an appropriate acetylating agent, optionally after reversible protection of the OH groups C-21 and C-23.
  • the acetyl radical R2 and the acyl radical R1 can be replaced by hydrogen.
  • the acyl radical R1 can also be split off selectively in the presence of the acetyl radical R2, for example by treatment with a fluoride, such as alkali metal, e.g. Sodium or cesium fluoride, or an ammonium fluoride, e.g. Tetrabutylammonium fluoride.
  • Salts of compounds of the formula (I) can be prepared in a manner known per se.
  • acid addition salts of compounds of formula (I) are obtained by treatment with an acid or a suitable ion exchange reagent. Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, acid addition salts e.g. by treating with a suitable basic agent.
  • the compounds according to the invention with salt-forming, in particular basic, properties can be obtained in free form or preferably in the form of salts.
  • the free compound is also to be understood as meaningful and appropriate, if appropriate, also the corresponding salts or the free compound.
  • the new compounds including their salts of salt-forming compounds can also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for crystallization.
  • the new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one of the possible isomers or as mixtures thereof, e.g. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, such as antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereoisomer mixtures or racemate mixtures.
  • Racemic mixtures obtained can be separated into the pure isomers or racemates in a known manner, for example by fractional crystallization, on account of the physicochemical differences in the constituents.
  • Racemates obtained can furthermore be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, chromatography on chiral adsorbents, with the aid of suitable microorganisms, by cleavage with specific, immobilized enzymes, via the formation of inclusion compounds, e.g. using chiral crown ethers, whereby only one enantiomer is complexed, or by conversion into diastereomeric salts, e.g. by reacting a basic end product racemate with an optically active acid such as carboxylic acid e.g. Tartaric or malic acid, or sulfonic acid, e.g.
  • an optically active acid such as carboxylic acid e.g. Tartaric or malic acid, or sulfonic acid, e.g.
  • Camphorsulfonic acid and separation of the diastereomer mixture thus obtained, e.g. due to their different solubilities, in the diastereomers, from which the desired enantiomer can be released by the action of suitable agents.
  • the more effective enantiomer is advantageously isolated.
  • the invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt and / or its racemates or antipodes or in particular forms under the reaction conditions.

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Abstract

A process for the preparation of compounds of the formula <IMAGE> and salts thereof, in which R1 denotes hydrogen or trialkylacetyl, R2 denotes hydrogen or acetyl and R3 denotes alkyl, by cyclisation of a compound of the formula <IMAGE> in which R1 is trialkylacetyl, and, if desired, conversion of a compound of the formula I or a salt thereof obtainable by the process or in a different manner into another compound of the formula I or a salt thereof, conversion of a free compound of the formula I obtainable according to the process into a salt and/or conversion of a salt obtainable according to the process into the free compound of the formula I or into another salt.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Herstellungsverfahren für polycyclische Verbindungen der Formel

Figure imgb0001
und ihrer Salze, worin R₁ Wasserstoff oder Trialkylacetyl bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und R₃ Alkyl bedeutet.The invention relates to a new production process for polycyclic compounds of the formula
Figure imgb0001
 and their salts, wherein R₁ is hydrogen or trialkylacetyl, R₂ is hydrogen or acetyl and R₃ is alkyl.

Die zugrundeliegende Numerierung des Ringsystems entspricht derjenigen, die z.B. im US Patent Nr. 4,005,077 angewandt wurde.The underlying numbering of the ring system corresponds to that, e.g. in U.S. Patent No. 4,005,077.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 314,624 beschrieben.The compounds of formula I and their salts are described in European patent application publication number 314,624.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mehrere Chiralitätszentren, dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung auch die entsprechenden optischen Isomeren, z.B. Dia­stereoisomeren.The compounds of formula I have several centers of chirality, accordingly the present invention also encompasses the corresponding optical isomers, e.g. Diastereoisomers.

Die Verbindungen der Formel I können als, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Salze vorliegen. Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen basische Zentren aufweisen, können sie somit Säureadditionssalze bilden. Diese werden beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, eine Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierte C₁-C₄-Alkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, wie gegebenen­falls ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierte C₁-C₄-Alkan- oder Arylsulfonsäuren, z.B. Methan-, Brombenzol- oder Toluolsulfonsäure, gebildet. Entsprechende Säureadditionssalze können auch mit dem zusätzlich vorhandenen basischen Zentrum gebildet werden. Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen mit einer aciden phenolischen Hydroxygruppe Salze mit Basen bilden, z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalze. Weiterhin können entsprechende innere Salze gebildet werden.The compounds of the formula I can exist as salts, in particular pharmaceutically usable salts. Since the compounds obtainable according to the invention are basic centers have, they can thus form acid addition salts. These are, for example, with inorganic acids, such as mineral acids, for example sulfuric acid, a phosphoric or hydrohalic acid, or with organic carboxylic acids, such as optionally substituted, for example by halogen, C₁-C₄alkanecarboxylic acids, for example acetic acid, such as unsaturated dicarboxylic acids, for example oxalic, Malonic, succinic, maleic, fumaric, phthalic or terephthalic acid, such as hydroxycarboxylic acids, for example glycolic, lactic, apple, tartaric or citric acid, such as amino acids, for example aspartic or glutamic acid, or with organic sulfonic acids, such as optionally, for example by halogen, substituted C₁-C₄ alkane or arylsulfonic acids, for example methane, bromobenzene or toluenesulfonic acid. Corresponding acid addition salts can also be formed with the additionally available basic center. Furthermore, the compounds according to the invention with an acidic phenolic hydroxyl group can form salts with bases, for example alkali metal salts, such as sodium or potassium salts. Corresponding internal salts can also be formed.

Trialkylacetyl bedeutet insbesondere Tri-C₁-C₇-alkylacetyl, bevorzugt Tri-C₁-C₄-alkyl­acetyl, wobei Alkyl jeweils die nachstehend angegebene Bedeutung hat. In erster Linie kommt Pivaloyl in Betracht.Trialkylacetyl means in particular tri-C₁-C₇-alkylacetyl, preferably tri-C₁-C₄-alkylacetyl, alkyl in each case having the meaning given below. Pivaloyl comes primarily into consideration.

Alkyl bedeutet insbesondere C₁-C₇-Alkyl und ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste. Bevorzugt ist C₁-C₄-Alkyl, in erster Linie jedoch Methyl.Alkyl means in particular C₁-C₇-alkyl and is e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and also includes corresponding pentyl, hexyl and heptyl radicals. C₁-C₄-alkyl is preferred, but primarily methyl.

Von Derivaten, die sich beispielsweise vom Rifamycin SV ableiten, ist bekannt, dass sie ausgeprägte antibiotische Eigenschaften besitzen und beispielsweise zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden können. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze in den üblichen pharmakologischen Testmodellen zur Prüfung keine entsprechende antibiotische Aktivität zeigen.Derivatives derived from rifamycin SV, for example, are known to have pronounced antibiotic properties and can be used, for example, to treat tuberculosis. It has been found that the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts do not show any corresponding antibiotic activity in the usual pharmacological test models for testing.

Ueberraschenderweise dagegen besitzen sie jedoch eine signifikante lipidsenkende Wirkung, die in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. an Ratten, nachge­wiesen werden kann (vergleiche EP-A-314,624).Surprisingly, however, they have a significant lipid-lowering effect which can be found in animal experiments, preferably on mammals, e.g. on rats, can be detected (compare EP-A-314,624).

Insbesondere dank ihrer LDL-senkenden Wirkung können die erfindungsgemässen Ver­bindungen z.B. als Hypolipidämika zur Behandlung von Hyperlipidämien, hauptsächlich der Typen IIa und IIb, und Atherosclerose, z.B. bei Vorliegen von Hyperlipoproteinämie als Risikofaktor, verwendet werden.Thanks in particular to their LDL-lowering action, the compounds according to the invention can be used, for example, as hypolipidemics for the treatment of hyperlipidemias, mainly types IIa and IIb, and atherosclerosis, for example in the presence of hyperlipoproteinemia as a risk factor.

Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch ver­wendbaren Salze z.B. als Pharmazeutika, beispielsweise als Hypolipidämika zur Behand­lung von Hyperlipidämien, hauptsächlich der Typen IIa und IIb, und von Arteriosklerose bei Vorliegen von Hyperlipoproteinamie als Risikofaktor, verwendet werden.Accordingly, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts e.g. as pharmaceuticals, for example as hypolipidemics for the treatment of hyperlipidemias, mainly types IIa and IIb, and of arteriosclerosis in the presence of hyperlipoproteinemia as a risk factor.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin R₁ Pivaloyl und R₃ Methyl bedeuten.The invention particularly relates to the preparation of compounds of the formula I and their salts, in which R₁ is pivaloyl and R₃ is methyl.

Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebene Herstellungsweise.The invention relates in particular to the production method described in the examples.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze ist dadurch gekenn­zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

Figure imgb0002
worin R₁ Trialkylacetyl ist, cyclisiert und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel I oder ein Salz davon überführt, eine verfährensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz und/oder ein verfährensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.The preparation of compounds of the formula I and their salts is characterized in that a compound of the formula
Figure imgb0002
 wherein R₁ is trialkylacetyl, cyclized and, if desired, a process or other available compound of the formula I or a salt thereof converted into another compound of the formula I or a salt thereof, a free process compound of the formula I obtainable in a salt and / or a salt obtainable according to the method is converted into the free compound of the formula I or into another salt.

Salze der Ausgangsmaterialien der Formel II, die eine acide phenolische Hydroxygruppe aufweisen, sind entsprechende Salze mit Basen der vorstehend aufgeführten Art, während entsprechende Ausgangsverbindungen mit den basischen Zentren auch entsprechende Säureadditionssalze analog der Säureadditionssalze der Formel I bilden können.Salts of the starting materials of the formula II which have an acidic phenolic hydroxyl group are corresponding salts with bases of the type listed above, while corresponding starting compounds with the basic centers are also corresponding Acid addition salts can form analogously to the acid addition salts of formula I.

Die vor- und nachstehend beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder üblicher Weise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.The reactions described above and below are carried out in a manner known per se, e.g. in an off or customary manner in the presence of a suitable solvent or diluent or a mixture thereof, if necessary working in a closed vessel, under pressure, in an inert gas atmosphere and / or under anhydrous conditions.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes und Isolierung aus dem verfahrensgemäss erhältlichen Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, und/oder gegebenenfalls durch Neutralisieren oder leichtes Ansäuern (bis etwa pH = 3) mit einer wässrigen Säure, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. einer Mineralsäure oder, vorteilhafterweise, Zitronensäure, und Zugabe eines mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittels, wie eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase übergeht, aus welcher es in üblicher Weise, z.B. durch Trocknen, Eindampfen des Lösungsmittels und Kristallisation und/oder Chromatographie des Rückstandes oder andere übliche Reinigungsmethoden in gereinigter Form erhalten werden kann.The reaction product is worked up and isolated from the reaction mixture obtainable according to the process in a manner known per se, e.g. by dilution with water and / or optionally by neutralization or slight acidification (up to about pH = 3) with an aqueous acid, such as an inorganic or organic acid, e.g. a mineral acid or, advantageously, citric acid, and adding a water-immiscible solvent such as a chlorinated hydrocarbon, e.g. Chloroform or methylene chloride, the reaction product passing into the organic phase, from which it is produced in a conventional manner, e.g. can be obtained by drying, evaporation of the solvent and crystallization and / or chromatography of the residue or other conventional cleaning methods in a purified form.

R₁ steht in erster Linie für Pivaloyl.R₁ stands primarily for pivaloyl.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel II erfolgt vorteilhaft unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 50°C bis zur Siedetemperatur des Reaktions­systems, z.B. bis etwa 180°C, insbesondere in einem Temperaturintervall von etwa 100°C bis etwa 170°C.The cyclization of compounds of formula II is advantageously carried out with heating, e.g. in a temperature range from about 50 ° C to the boiling temperature of the reaction system, e.g. up to about 180 ° C, in particular in a temperature interval from about 100 ° C to about 170 ° C.

Vorzugsweise erhält man solche Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, und acyliert diese durch Behandeln mit einem der nachstehend aufgeführten Acylierungsmittel, insbesondere einem Pivaloylhalogenid, z.B. -chlorid.Those compounds of the formula I in which R₁ is hydrogen are preferably obtained and are acylated by treatment with one of the acylating agents listed below, in particular a pivaloyl halide, e.g. -chloride.

Das Ausgangsmaterial der Formel II kann man beispielsweise herstellen, indem man Rifa­mycin S oder 3-Halogen-, insbesondere 3-Bromrifamycin-S mit einem Amin der Formel

Figure imgb0003
umsetzt. Dabei arbeitet man insbesondere mit einem Ueberschuss an Amin der Formel IIa beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 100°C. Es bildet sich ein Gemisch aus der Chinon- und der Hydrochinonform. Dieses Gemisch kann mittels Reduk­tion, z.B. mit katalytischer Hydrierung, in das entsprechende Hydrochinon (Derivat von Rifamycin-SV) übergeführt werden (R₁ = H). Durch Behandeln mit entsprechenden Acylierungsmitteln, z.B. mit einem Säureanhydrid, wie Pivaloylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, kann man zu Verbindungen der Formel II gelangen, worin R₁ Trialkylacetyl bedeutet.The starting material of formula II can be prepared, for example, by using rifamycin S or 3-halogen, in particular 3-bromrifamycin-S with an amine of the formula
Figure imgb0003
 implements. In particular, an excess of amine of the formula IIa is used, for example in a temperature range from about 0 ° to about 100 ° C. A mixture of the quinone and hydroquinone forms. This mixture can be converted into the corresponding hydroquinone (derivative of rifamycin-SV) by means of reduction, for example with catalytic hydrogenation (R 1 = H). By treatment with appropriate acylating agents, for example with an acid anhydride, such as pivaloyl chloride, in the presence of a base, such as pyridine, it is possible to obtain compounds of the formula II in which R₁ is trialkylacetyl.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die nach der vorstehenden Verfahrensvariante erhältlichen neuen Verbindungen.The invention also relates to the new compounds obtainable by the above process variant.

Eine erfindungsgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder Salz davon kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I über­geführt werden.A compound of the formula I or a salt thereof obtainable according to the invention or in another manner can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.

Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, können in an sich bekannter Weise acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Derartige reaktionsfähige Derivate sind bei­spielsweise Anhydride, inklusive gemischte Anhydride, wie ein Säurehalogenid, z.B. -chlorid, oder Anhydride mit einem Ameisensäureester, aktivierte Carbonsäureester, wie Cyanmethyl-, (4-)Nitrophenyl-, Polyhalogenphenyl-, z.B. Pentachlorphenyl-, -ester. Die Umsetzung mit der Carbonsäure oder einem Salz davon erfolgt unter wasserabspaltenden Bedingungen, z.B. unter azeotroper Entfernung des Reaktionswassers, oder durch Be­handeln mit einem geeigneten Kondensationsmittel, z.B. N,N′-Dicyclohexyl-carbodiimid. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Entsprechend kann durch Behandeln mit einem entsprechenden Acetylierungsmittel der Acetylrest R₂ in Verbindungen der Formel I, worin R₂ Wasser­stoff ist, eingeführt werden, gegebenenfalls nach reversiblem Schutz der OH-Gruppen an C-21 und C-23.Compounds of formula I, wherein R₁ is hydrogen, can be acylated in a manner known per se, for example by reaction with the corresponding carboxylic acid or a reactive derivative thereof. Such reactive derivatives are, for example, anhydrides, including mixed anhydrides, such as an acid halide, for example chloride, or anhydrides with a formic acid ester, activated carboxylic acid esters, such as cyanomethyl, (4) nitrophenyl, polyhalogenophenyl, for example pentachlorophenyl or esters. The reaction with the carboxylic acid or a salt thereof takes place under water-releasing conditions, for example with azeotropic removal of the water of reaction, or by treatment with a suitable condensing agent, for example N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide. The reaction with a reactive acid derivative is advantageously carried out in the presence of a base. Accordingly, the acetyl radical R₂ can be introduced into compounds of the formula I in which R₂ is hydrogen by treatment with an appropriate acetylating agent, optionally after reversible protection of the OH groups C-21 and C-23.

Durch Behandeln mit starken Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, können der Acetylrest R₂ und der Acylrest R₁ durch Wasserstoff ersetzt werden. Der Acylrest R₁ kann auch in Gegenwart des Acetylrests R₂ selektiv abgespalten werden, beispielsweise durch Be­handeln mit einem Fluorid, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Cäsiumfluorid, oder einem Ammoniumfluorid, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.By treating with strong bases, such as alkali metal hydroxides, the acetyl radical R₂ and the acyl radical R₁ can be replaced by hydrogen. The acyl radical R₁ can also be split off selectively in the presence of the acetyl radical R₂, for example by treatment with a fluoride, such as alkali metal, e.g. Sodium or cesium fluoride, or an ammonium fluoride, e.g. Tetrabutylammonium fluoride.

Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagenz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säure­additionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.Salts of compounds of the formula (I) can be prepared in a manner known per se. For example, acid addition salts of compounds of formula (I) are obtained by treatment with an acid or a suitable ion exchange reagent. Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, acid addition salts e.g. by treating with a suitable basic agent.

Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die erfindungsgemässen Verbindungen mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder bevorzugt in Form von Salzen erhalten werden.Depending on the procedure or reaction conditions, the compounds according to the invention with salt-forming, in particular basic, properties can be obtained in free form or preferably in the form of salts.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.As a result of the close relationship between the new compound in free form and in the form of its salts, in the preceding and the following, the free compound is also to be understood as meaningful and appropriate, if appropriate, also the corresponding salts or the free compound.

Die neuen Verbindungen einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation ver­wendete Lösungsmittel einschliessen.The new compounds including their salts of salt-forming compounds can also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for crystallization.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeits­weisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Anti­poden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one of the possible isomers or as mixtures thereof, e.g. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, such as antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereoisomer mixtures or racemate mixtures.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren oder Racemate getrennt aufge­trennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation.Racemic mixtures obtained can be separated into the pure isomers or racemates in a known manner, for example by fractional crystallization, on account of the physicochemical differences in the constituents.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Anti­poden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlussverbindungen, z.B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Ueberführung in diastereomere Salze, z.B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z.B. Wein- oder Aepfelsäure, oder Sulfonsäure, z.B. Camphersulfon­säure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das ge­wünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vor­teilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.Racemates obtained can furthermore be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, chromatography on chiral adsorbents, with the aid of suitable microorganisms, by cleavage with specific, immobilized enzymes, via the formation of inclusion compounds, e.g. using chiral crown ethers, whereby only one enantiomer is complexed, or by conversion into diastereomeric salts, e.g. by reacting a basic end product racemate with an optically active acid such as carboxylic acid e.g. Tartaric or malic acid, or sulfonic acid, e.g. Camphorsulfonic acid, and separation of the diastereomer mixture thus obtained, e.g. due to their different solubilities, in the diastereomers, from which the desired enantiomer can be released by the action of suitable agents. The more effective enantiomer is advantageously isolated.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Ver­bindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt and / or its racemates or antipodes or in particular forms under the reaction conditions.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Die neuen Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungs­gemässen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere neue Verbindungen der Formel II, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen R₁, R₂ und R₃ die für die jeweils bevor­zugten Verbindungsgruppen der Formel I davon angegebenen Bedeutungen haben.In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable. The new starting materials, which were specially developed for the preparation of the compounds according to the invention, in particular new compounds of the formula II, their use and process for their preparation also form a subject of the invention, the variables R₁, R₂ and R₃ being those for the respectively preferred connecting groups of formula I have the meanings given.

Das nachfolgende Beispiel illustriert die vorstehend beschriebene Erfindung; es soll diese jedoch in ihrem Umfang nicht einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden ange­geben.The following example illustrates the invention described above; however, it is not intended to limit their scope. Temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1:Example 1:

Eine 10%ige Lösung von frisch hergestelltem 8-O-Pivaloyl-3-[4-(2,4,6-tri­methylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin-SV in Toluol wird im Druckgefäss während 15 Minuten auf 170°C erhitzt. Dann wird das Toluol verdampft. Das zurückbleibende Material kristallisiert aus Methanol/Wasser. Die nach zweimaliger Kristallisation erhal­ tenen Kristalle vom Smp. 175° stellen das 1-Desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-tri­methylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin der Formel I dar, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet und R₃ Methyl bedeutet.

Figure imgb0004
A 10% solution of freshly prepared 8-O-pivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin-SV in toluene is heated in the pressure vessel at 170 ° C. for 15 minutes . Then the toluene is evaporated. The remaining material crystallizes from methanol / water. After two crystallizations crystals of mp 175 ° represent the 1-deoxy-15-deoxo-1,15-oxy-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin of the formula I, in which R₁ is hydrogen, R₂ is acetyl and R₃ is methyl.
Figure imgb0004

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:

  • a) Eine Lösung von 10 g 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin-S in 100 ml Pyridin wird unter Rühren tropfenweise mit 1,5 g Pivalinsäurechlorid (1,13 Aequiv.) versetzt und bei 20° während 10 Minuten reagieren gelassen. Anschliessend setzt man dem Reaktionsgemisch 10 ml Methanol zu und rührt noch 1 Stunde weiter. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst, die Essig­esterlösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Es bleibt 8-0-Pivaloyl-3-[4-(2,4,6-­trimethylbenzyl)-1-piperazinyl)-rifamycin-S zurück, das aus Aether blauschwarze Kristalle vom Smp. 191-93° (Z) bildet (Sintern bei etwa 162°, sowie wiederum bei etwa 175°).
  • b) Das erhaltene Chinon wird in Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung unter gutem Rühren ein Ueberschuss Zinkstaub und tropfenweise solange 1 N Salzsäure zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch eine gelbe Farbe angenommen hat. Nun filtriert man das Reaktions­gemisch, wäscht die Tetrahydrofuranlösung zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum rasch bei niedriger Temperatur ein. Der gelbe Rückstand besteht aus 8-0-Pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-pipera­ zinyl]-rifamycin-SV, welches in dieser Form direkt für die Ringschlussreaktion eingesetzt werden kann. Das Material kristallisiert aus Aether in orangegelben Kristallen, die bei etwa 165° unter Zersetzung schmelzen.
The starting material can be produced, for example, as follows:
  • a) A solution of 10 g of 3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin-S in 100 ml of pyridine is stirred dropwise with 1.5 g of pivaloyl chloride (1.13 equiv. ) and reacted at 20 ° for 10 minutes. 10 ml of methanol are then added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour. Then it is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over Na₂SO₄ and evaporated. There remains 8-0-pivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl) rifamycin-S, which forms blue-black crystals of mp 191-93 ° (Z) from ether. Sintering at about 162 °, and again at about 175 °).
  • b) The quinone obtained is dissolved in tetrahydrofuran and, with thorough stirring, an excess of zinc dust and 1N hydrochloric acid are added dropwise until the reaction mixture has turned yellow. Now the reaction mixture is filtered, the tetrahydrofuran solution is washed twice with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated rapidly in vacuo at low temperature. The yellow residue consists of 8-0-pivaloyl-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-pipera zinyl] -rifamycin-SV, which in this form can be used directly for the ring closure reaction. The material crystallizes from ether in orange-yellow crystals, which melt at about 165 ° with decomposition.

Beispiel 2:Example 2:

Eine Lösung von 10 g 1-Desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethyl­benzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin in 100 ml Pyridin wird unter Rühren tropfenweise mit 1,5 g Pivalinsäurechlorid versetzt und bei 20° während 10 Minuten reagieren gelassen. Anschliessend setzt man dem Reaktionsgemisch 10 ml Methanol zu und rührt noch 1 Stunde weiter. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Essig­ester gelöst, die Essigesterlösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 8-O-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-­rifamycin der Formel I, worin R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl ist und R₃ Wasserstoff ist vom Smp. 160-165°.A solution of 10 g of 1-deoxy-15-deoxo-1,15-oxy-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin in 100 ml of pyridine is added dropwise with 1 , 5 g of pivalic acid chloride and allowed to react at 20 ° for 10 minutes. 10 ml of methanol are then added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour. Then it is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over Na₂SO₄ and evaporated. The 8-O-pivaloyl-1-deoxy-15-deoxo-1,15-oxy-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazin-1-yl] rifamycin of the formula I is thus obtained , wherein R₁ is pivaloyl, R₂ is acetyl and R₃ is hydrogen of mp. 160-165 °.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgb0005
 und ihrer Salze, worin R₁ Wasserstoff oder Trialkylacetyl bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und R₃ Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin­dung der Formel
Figure imgb0006
 worin R₁ Trialkylacetyl ist, cyclisiert und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel I oder ein Salz davon überführt, eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz und/oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.1. Process for the preparation of compounds of the formula
Figure imgb0005
 and their salts, in which R₁ is hydrogen or trialkylacetyl, R₂ is hydrogen or acetyl and R₃ is alkyl, characterized in that a compound of the formula
Figure imgb0006
 wherein R₁ is trialkylacetyl, cyclized and, if desired, a process or other available compound of formula I or a salt thereof converted into another compound of formula I or a salt thereof, a process-available free compound of formula I in a salt and / or a salt obtainable according to the process converted into the free compound of formula I or into another salt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass man die Cyclisierung in einem Temperaturbereich von etwa 50°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionssystems durchführt.2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the cyclization in a temperature range from about 50 ° C to the boiling point of the reaction system. 3. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet dass man die Cyclisierung in einem Temperaturintervall von etwa 100°C bis etwa 170°C durchführt.3. The method according to claim 3, characterized in that one carries out the cyclization in a temperature interval of about 100 ° C to about 170 ° C. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ Trialkylacetyl bedeutet, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, mit einem R₁ entsprechenden Acylierungsmittel behandelt.4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that for the preparation of a compound of formula I, wherein R₁ is trialkylacetyl, a process-obtainable compound of formula I, wherein R₁ is hydrogen, treated with an R₁ corresponding acylating agent. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, mit einem Pivaloylhalogenid, wie -chlorid, umsetzt.5. The method according to claim 4, characterized in that a process-obtainable compound of formula I, wherein R₁ is hydrogen, with a pivaloyl halide, such as chloride, is reacted. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin R₁ Tri-C₁-C₇-alkyl-acetyl bedeutet und R₃ C₁-C₇-Alkyl bedeutet.6. The method according to any one of claims 1-5 for the preparation of compounds of formula I and their salts, wherein R₁ is tri-C₁-C₇-alkyl-acetyl and R₃ is C₁-C₇-alkyl. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin R₁ Tri-C₁-C₄-alkyl-acetyl bedeutet und R₃ C₁-C₄-Alkyl bedeutet.7. The method according to any one of claims 1-5 for the preparation of compounds of formula I and their salts, wherein R₁ is tri-C₁-C₄-alkyl-acetyl and R₃ is C₁-C₄-alkyl. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin R₁ Pivaloyl bedeutet und R₃ Methyl ist.8. The method according to any one of claims 1-5 for the preparation of compounds of formula I and their salts, wherein R₁ is pivaloyl and R₃ is methyl. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von 1-Desoxy-15-desoxo-­1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin oder eines Salzes davon.9. The method according to any one of claims 1-3 for the preparation of 1-deoxy-15-deoxo-1,15-oxy-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) -1-piperazinyl] rifamycin or one Salt of it. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von 8-O-Pivaloyl-1-desoxy-­15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon.10. The method according to any one of claims 1-5 for the preparation of 8-O-pivaloyl-1-deoxy-15-deoxo-1,15-oxy-3- [4- (2,4,6-trimethylbenzyl) piperazine- 1-yl] rifamycin or a salt thereof. 11. Die nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-10 erhältlichen Verbindungen.11. The compounds obtainable by the process according to one of claims 1-10.
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