EP0000453A1 - Process for the preparation of thienopyridine derivatives. - Google Patents

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EP0000453A1
EP0000453A1 EP78400029A EP78400029A EP0000453A1 EP 0000453 A1 EP0000453 A1 EP 0000453A1 EP 78400029 A EP78400029 A EP 78400029A EP 78400029 A EP78400029 A EP 78400029A EP 0000453 A1 EP0000453 A1 EP 0000453A1
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optionally substituted
formula
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aryl
solvent
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Sanofi SA
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of thienopyridine derivatives.
  • this process does not make it possible to prepare thienopyridine derivatives substituted in position 4 using the Pictet Spengler reaction by the action of an aldehyde on a thienylethylamine derivative.
  • the object of the present invention is to remedy these drawbacks by providing a process which makes it possible both to access the derivatives substituted in position 4, and to obtain significantly higher yields and conversion rates.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl radical
  • R2 and R 3 are identical or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl, aryl or heterocyclic radical
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl, alkoxy carbonyl, carboxy, aryl or heterocyclic radical, characterized in that a compound of formula is reacted in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, with a compound of formula wherein R 4 is as defined above
  • X is a halogen atom, an optionally substituted alkoxy, optionally substituted thioalkyl or optionally substituted amino group
  • Y represents an optionally substituted alkoxy group, optionally substituted thioalkyl, optionally substituted amino or a group of formula in which R is a lower alkyl or aryl radical
  • reaction between the compound of formula II and the compound of formula III is carried out in an inert solvent at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, but preferably between room temperature and the boiling point of the most compound volatile which is generally one of the solvents used.
  • This reaction probably involves the formation of an intermediate compound which is not isolated, but cyclized in situ, as will be explained below.
  • this intermediate compound requires the presence of an acid which is either generated in the medium by the reaction for forming the intermediate, or is added when this reaction for forming the intermediate does not provide any.
  • the formation of acid in situ depends on the nature of the compound of formula III, thus for the compounds of formula III of types a, b, c, we observe the formation of such an acid of formula XH which serves as cyclization, whereas for the compounds of formula III of types d, e, and f, no acid is formed.
  • the reaction is most often rapid, but it can sometimes be advantageous to heat at the end of the reaction to accelerate it.
  • the reaction is carried out in a solvent inert with respect to the reagents, in particular the compounds of formula III.
  • This solvent must be anhydrous because water breaks down the compounds of formula III.
  • an aprotic solvent is used which can be polar in nature, such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethyl phosphorotriamide or another solvent, such as benzene, toluene, a chlorinated solvent, such as a chlorinated hydrocarbon or light ethers.
  • the compounds of formula II and III are reacted in stoichiometric quantities, or optionally with a molar excess of the compound of formula III of up to approximately 50%.
  • Cyclization therefore takes place with the formation of an alcohol, a mercaptan, an amine or water.
  • the process of the invention it is possible to obtain thienopyridine derivatives in which the R 4 group is an aryl group such as the phenyl group, a heterocyclic group such as the 2-thienyl group, an aliphatic or cycloa radical.
  • the R 4 group is an aryl group such as the phenyl group, a heterocyclic group such as the 2-thienyl group, an aliphatic or cycloa radical.
  • - Liphatic or a functional group such as alkoxycarbonyl, carboxy.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

La présente invention est relative à un procédé de préparation de composés de formule

Figure imga0001
où, R1 représente hydrogène, alcoyle, aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, R2 et R3 représentent hydrogène ou un radical alcoyle aryle ou hétérocyclique et R. représente hydrogène, un radical alcoyle, un radical cycloalcoyle, alcoxy carbonyle, carboxy, aryle ou hétérocyclique, par réaction d'un composé de formule
Figure imga0002
avec un composé de formule
Figure imga0003
où, X est halogène, alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué ou amino éventuellement substitué; Y représente un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué, amino éventuellement substitué, ou un groupe de formule-0-COR, où R est un radical alcoyle ou aryle; ou les deux groupes X et Y forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocyclique à six chaînons hexahydro-S-triazinique, trioxannique ou trithianique, dans un solvant inerte, à une température comprise entre 0 et 150° C et dans un milieu anhydre.The present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula
Figure imga0001
 where, R 1 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl optionally substituted, R 2 and R 3 represent hydrogen or an aryl or heterocyclic alkyl radical and R. represents hydrogen, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, alkoxy carbonyl, carboxy, aryl or heterocyclic, by reaction of a compound of formula
Figure imga0002
 with a compound of formula
Figure imga0003
 where, X is halogen, optionally substituted alkoxy, optionally substituted thioalkyl or optionally substituted amino; Y represents an optionally substituted alkoxy group, optionally substituted thioalkyl, optionally substituted amino, or a group of formula-O-COR, where R is an alkyl or aryl radical; or the two groups X and Y form, with the carbon atom to which they are attached, a heterocyclic six-membered hexahydro-S-triazine, trioxannic or trithianic nucleus, in an inert solvent, at a temperature between 0 and 150 ° C. and in an anhydrous medium.

Description

Procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine.-Process for the preparation of thienopyridine derivatives.

La présente invention est relative à un procédé de préparation de dérivés de la thiénopyridine.The present invention relates to a process for the preparation of thienopyridine derivatives.

On a décrit dans la demande française 75 03 968 et son premier certificat d'addition 75 23 786 un procédé de préparation de thiénopyridine par réaction d'un dérivé de P -thiényl-2-éthylamine, éventuellement substitué, sur le formaldéhyde en présence d'un acide. Cette réaction est, de préférence, réalisée en deux étapes, tout d'abord par réaction de la β -thiényl- éthylamine sur le formaldéhyde puis cyclisation du produit obtenu en milieu anhydre par un acide anhydre. Cependant, le taux de conversion du produit de départ n'est que de l'ordre de 60 à 65%, ce qui oblige à un recyclage du produit de départ n'ayant pas réagi.We have described in French application 75 03 968 and its first certificate of addition 75 23 786 a process for the preparation of thienopyridine by reaction of a derivative of P-thienyl-2-ethylamine, optionally substituted, with formaldehyde in the presence of 'an acid. This reaction is preferably carried out in two stages, firstly by reaction of β-thienylethylamine on formaldehyde then cyclization of the product obtained in an anhydrous medium with an anhydrous acid. However, the conversion rate of the starting product is only of the order of 60 to 65%, which means that the unreacted starting product must be recycled.

De plus ce procédé ne permet pas de préparer des dérivés de la thiénopyridine substitués en position 4 à l'aide de la réaction de Pictet Spengler par action d'un aldéhyde sur un dérivé de la thiényl- éthylamine.In addition, this process does not make it possible to prepare thienopyridine derivatives substituted in position 4 using the Pictet Spengler reaction by the action of an aldehyde on a thienylethylamine derivative.

On connaît également un procédé de préparation de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, à partir de dérivés N-benzoylés de bêta-arylamine et de chlorométhylméthyléther, décrit dans Chémical Communications, 1969, 1283-4. Cependant il convient de remarquer que la cyclisation a lieu sur un noyaa benzénique fortement activé et que le centre réactionnel est un amide.There is also known a process for the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines from N-benzoylated derivatives of beta-arylamine and of chloromethyl methyl ether, described in Chémical Communications, 1969, 1283-4. However, it should be noted that the cyclization takes place on a highly activated benzene nucleus and that the reaction center is an amide.

La présente invention a pour but de remédier à ces inconvénients en fournissant un procédé permettant à la fois d'accéder aux dérivés substitués en position 4, et d'obtenir des rendements et taux de conversion nettement plus élevés.The object of the present invention is to remedy these drawbacks by providing a process which makes it possible both to access the derivatives substituted in position 4, and to obtain significantly higher yields and conversion rates.

Elle a ainsi pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale

Figure imgb0001
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aryle ou hétérocyclique et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical cycloalcoyle, alcoxy carbonyle, carboxy, aryle ou hétérocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
Figure imgb0002
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule
Figure imgb0003
dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus; X est un atome d'halogène, un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué ou amino éventuellement substitué; Y représente un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué, amino éventuellement substitué ou un groupe de formule
Figure imgb0004
dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou aryle, ou les deux groupes X et Y forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocyclique à six chaînons hexahydro-S-triazinique, trioxannique ou trithianique, dans un solvant inerte, à une température comprise entre 0 et 150°C et dans un milieu anhydre, et éventuellement, on libère la base libre.It therefore relates to a process for the preparation of compounds of general formula
Figure imgb0001
 in which R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl radical, R2 and R 3 are identical or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl, aryl or heterocyclic radical and R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl, alkoxy carbonyl, carboxy, aryl or heterocyclic radical, characterized in that a compound of formula is reacted
Figure imgb0002
 in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, with a compound of formula
Figure imgb0003
 wherein R 4 is as defined above; X is a halogen atom, an optionally substituted alkoxy, optionally substituted thioalkyl or optionally substituted amino group; Y represents an optionally substituted alkoxy group, optionally substituted thioalkyl, optionally substituted amino or a group of formula
Figure imgb0004
 in which R is a lower alkyl or aryl radical, or the two groups X and Y form, with the carbon atom to which they are attached, a six-membered heterocyclic ring hexahydro-S-triazine, trioxannic or trithianic, in an inert solvent , at a temperature between 0 and 150 ° C and in an anhydrous medium, and optionally, the free base is released.

Les composés de formule III qui sont utilisés dans le procédé de l'invention peuvent être illustrés suivant la nature de X et Y par les composés suivants.

  • a) - un halogénométhyl éther du type
    Figure imgb0005
    dans lequel X est un atome d'halogène tel que Cl ou Br et R5 est un radical alcoyle inférieur ou aryle.
  • b) - un halogénométhyl thio éther du type
    Figure imgb0006
    dans lequel X est un atome d'halogène tel que Cl ou Br et R6 est un radical alcoyle inférieur ou aryle.
  • c) - un halogénométhyl ester du type
    Figure imgb0007
    dans lequel X est un atome d'halogène tel que Cl ou Br et R7 est un radical alcoyle inférieur ou aryle.
  • d) - une S -hexahydro-S-triazine de formule
    Figure imgb0008
    ou un dérivé aminé de formule
    Figure imgb0009
    dans lesquelles R8, R9, R10, R11, R12 sont des radicaux alcoyles inférieurs qui forment éventuellement entre eux un pont azoté ou des radicaux aryles, identiques ou différents.
  • e) - un trioxanne de formule
    Figure imgb0010
    ou un dérivé de polyoxyméthylène de formule
    R13 (̵ O-OH2 )̵n OR 14
    dans lesquelles R13 et R14 sont des atomes hydrogènes ou des radicaux alcoyles inférieurs ou aryles, identiques ou différents, et n ≥ 1.
  • f) - un trithiane de formule
    Figure imgb0011
    ou un dérivé de polythiométhylène de formule
    Figure imgb0012
    dans lesquelles R15 et R16 sont des radicaux alcoyles inférieurs ou aryles, identiques ou différents et n ≥ 1.
The compounds of formula III which are used in the process of the invention can be illustrated according to the nature of X and Y by the following compounds.
  • a) - a halomethyl ether of the type
    Figure imgb0005
     in which X is a halogen atom such that Cl or Br and R 5 is a lower alkyl or aryl radical.
  • b) - a halomethyl thio ether of the type
    Figure imgb0006
     in which X is a halogen atom such that Cl or Br and R 6 is a lower alkyl or aryl radical.
  • c) - a halomethylethyl ester of the type
    Figure imgb0007
     in which X is a halogen atom such that Cl or Br and R 7 is a lower alkyl or aryl radical.
  • d) - an S -hexahydro-S-triazine of formula
    Figure imgb0008
     or an amino derivative of formula
    Figure imgb0009
     in which R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are lower alkyl radicals which optionally form between them a nitrogen bridge or aryl radicals, identical or different.
  • e) - a trioxane of formula
    Figure imgb0010
     or a polyoxymethylene derivative of formula
    R 13 (̵ O-OH 2 ) ̵ n OR 14
    in which R 13 and R 14 are identical or different hydrogen atoms or lower alkyl or aryl radicals, and n ≥ 1.
  • f) - a trithiane of formula
    Figure imgb0011
     or a polythiomethylene derivative of formula
    Figure imgb0012
     in which R 15 and R 16 are identical or different lower alkyl or aryl radicals and n ≥ 1.

La réaction entre le composé de formule II et le composé de formule III est réalisée dans un solvant inerte à une température comprise entre 0°C et 150°C, mais de préférence entre la température ambiante et le point d'ébullition du composé le plus volatil qui est en général un des solvants utilisés.The reaction between the compound of formula II and the compound of formula III is carried out in an inert solvent at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, but preferably between room temperature and the boiling point of the most compound volatile which is generally one of the solvents used.

Cette réaction passe vraisemblablement par la formation d'un composé intermédiaire qui n'est pas isolé, mais cyclisé in situ, ainsi que cela sera exposé ci-après.This reaction probably involves the formation of an intermediate compound which is not isolated, but cyclized in situ, as will be explained below.

Or la cyclisation de ce composé intermédiaire nécessite la présence d'un acide qui est soit engendré dans le milieu par la réaction de formation de l'intermédiaire, soit est ajouté lorsque cette réaction de formation de l'intermédiaire n'en fournit pas. La formation d'acide in situ dépend de la nature du composé de formule III, ainsi pour les composés de formule III des types a, b, c, on observe la formation d'un tel acide de formule XH qui sert d'agent de cyclisation, alors que pour les composés de formule III des types d, e, et f, il ne se forme pas d'acide.However, the cyclization of this intermediate compound requires the presence of an acid which is either generated in the medium by the reaction for forming the intermediate, or is added when this reaction for forming the intermediate does not provide any. The formation of acid in situ depends on the nature of the compound of formula III, thus for the compounds of formula III of types a, b, c, we observe the formation of such an acid of formula XH which serves as cyclization, whereas for the compounds of formula III of types d, e, and f, no acid is formed.

Dans ce dernier cas, on utilise un solvant de réaction qui contient un acide qui peut être par exemple :

  • un acide minéral de préférence anhydre, telque les acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, un acide organique, carboxylique, tel que les acides oxalique, acétique, monochloracétique ou sulfonique, tel que les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique.
In the latter case, a solvent of reaction which contains an acid which can be for example:
  • a preferably anhydrous mineral acid, such as hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric acids, an organic, carboxylic acid, such as oxalic, acetic, monochloroacetic or sulfonic acids, such as methanesulfonic, benzenesulfonic acids.

Dans les cas où l'acide est engendré dans le milieu on préfère ajouter le composé de formule III dans la solution du composé de formule II, bien que l'inverse soit également possible. Dans les autres cas, on préfère ajouter un mélange des composés de formules II et III au solvant réactionnel contenant l'acide de cyclisation.In cases where the acid is generated in the medium, it is preferred to add the compound of formula III to the solution of the compound of formula II, although the reverse is also possible. In the other cases, it is preferred to add a mixture of the compounds of formulas II and III to the reaction solvent containing the cyclization acid.

La réaction est le plus souvent rapide, mais il peut être parfois avantageux de chauffer en fin de réaction pour l'accélérer.The reaction is most often rapid, but it can sometimes be advantageous to heat at the end of the reaction to accelerate it.

On peut opérer à la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure, mais la pression atmosphérique est en général suffisante.One can operate at atmospheric pressure or under a higher pressure, but atmospheric pressure is generally sufficient.

On réalise la réaction dans un solvant inerte vis à vis des réactifs, notamment des composés de formule III. Ce solvant doit être anhydre car l'eau décompose les composés de formule III. On utilise de préférence un solvant aprotique qui peut être de nature polaire, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'héxaméthyl phosphorotriamide ou un autre solvant, tel que le benzène, le toluène, un solvant chloré, tel qu'un hydrocarbure chloré ou des éthers légers.The reaction is carried out in a solvent inert with respect to the reagents, in particular the compounds of formula III. This solvent must be anhydrous because water breaks down the compounds of formula III. Preferably an aprotic solvent is used which can be polar in nature, such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethyl phosphorotriamide or another solvent, such as benzene, toluene, a chlorinated solvent, such as a chlorinated hydrocarbon or light ethers.

Il est avantageux de réaliser la réaction dans un solvant dans.lequel l'halogénure d'a composé de formule I est peu ou pas soluble car, en effet, on peut alors isoler le sel du composé de formule I, à la fin de la réaction, par filtration du précipité formé. Ce mode opératoire permet, outre une commodité de mise en oeuvre, d'obtenir d'excellents rendements.It is advantageous to carry out the reaction in a solvent in which the halide of a compound of formula I is little or not soluble because, in fact, it is then possible to isolate the salt of the compound of formula I, at the end of the reaction, by filtration of the precipitate form. This procedure allows, in addition to ease of implementation, to obtain excellent yields.

Les composés de formule II et III sont mis à réagir en quantités stoechiométriques, ou éventuellement avec un excès molaire du composé de formule III allant jusqu'à 50% environ.The compounds of formula II and III are reacted in stoichiometric quantities, or optionally with a molar excess of the compound of formula III of up to approximately 50%.

Bien que ne voulant pas être lié.par un mécanisme réactionnel, la Demanderesse pense devoir indiquer que la réaction se passe en deux stades donnés dans le schéma réactionnel ci-après, ces deux stades n'étant pas distincts en pratique.

Figure imgb0013
Although not wishing to be linked by a reaction mechanism, the Applicant believes that it must indicate that the reaction takes place in two stages given in the reaction scheme below, these two stages not being distinct in practice.
Figure imgb0013

La cyclisation se fait donc avec formation d'un alcool, d'un mercaptan, d'une amine ou de l'eau.Cyclization therefore takes place with the formation of an alcohol, a mercaptan, an amine or water.

Cette cyclisation est obtenue avec de très bons rendements et taux de conversion du produit de départ. Ainsi, dans les cyclisations où le réactif est le chlorométhyl méthyl éther, ou chlorométhyl méthylthioéther, le taux de conversion du composé de formule II est voisin de 100% et les rendements de l'ordre de 90 à 95%.This cyclization is obtained with very good yields and conversion rate of the starting product. Thus, in cyclizations where the reagent is chloromethyl methyl ether, or chloromethyl methylthioether, the conversion rate of the compound of formula II is close to 100% and the yields of the order of 90 to 95%.

Par ailleurs, grâce au procédé de l'invention, on peut obtenir des dérivés de thiénopyridine dans lesquels le groupe R4 est un groupe aryle tel que le groupe phényle, un groupe hétérocyclique tel que le groupe thiényl-2, un radical aliphatique ou cycloa- liphatique ou un groupe fonctionnel tel que alcoxy- carbonyle, carboxy.Furthermore, thanks to the process of the invention, it is possible to obtain thienopyridine derivatives in which the R 4 group is an aryl group such as the phenyl group, a heterocyclic group such as the 2-thienyl group, an aliphatic or cycloa radical. - Liphatic or a functional group such as alkoxycarbonyl, carboxy.

La préparation des réactifs de départ de formule III est réalisée facilement par des procédés connus dans la littérature et qui n'entrent pas dans le cadre de l'invention. Certains des composés de formule III sont instables et il est alors nécessaire de les préparer juste avant leur emploi dans le procédé de l'invention où on les utilise sans purification.The preparation of the starting reagents of formula III is easily carried out by methods known in the literature and which do not fall within the scope of the invention. Some of the compounds of formula III are unstable and it is therefore necessary to prepare them just before their use in the process of the invention where they are used without purification.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration du procédé de l'invention.The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the process of the invention.

Exemple 1Example 1 Préparation de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahlydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 -c] pyridinePreparation of (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 tetrahlydro 4,5,6,7 thieno [3,2 -c] pyridine

A une solution de 50,8 g (0,2 M) de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine dans 70 cm3 de diméthylformamide, chauffée à 60°C, on ajoute en 7 minutes 22,7 g (0,24 M) de chlorométhylméthyléther. La température du milieu réactionnel est maintenue à 60°C pendant toute la phase d'addition par refroidissement à l'eau. Trente minutes après la fin de l'addition du chlorométhylméthyléther le milieu est refroidi à 20°C. Le produit attendu, qui a précipité, est filtré et lavé avec deux fois 70 em3 d'acétone. On obtient 45,1 g de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 -c] pyridine. (Rendement : 75%).A solution of 50.8 g (0.2 M) of N - (2-chloro-benzyl) (2-thienyl) - 2 ethylamine in 70 cm 3 of dimethylformamide, heated to 60 ° C., is added in 7 minutes 22 , 7 g (0.24 M) of chloromethylmethylether. The temperature of the reaction medium is maintained at 60 ° C. throughout the addition phase by cooling with water. Thirty minutes after the end of the addition of chloromethyl methyl ether the medium is cooled to 20 ° C. The expected product, which has precipitated, is filtered and washed with twice 70 em 3 of acetone. 45.1 g of (2-chloro-benzyl) -5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 -c] pyridine hydrochloride are obtained. (Yield: 75%).

Le traitement des filtrats permet de récupérer encore 9 g du composé recherché (rendement 90% - P.F. = 190°C)The treatment of the filtrates makes it possible to recover a further 9 g of the desired compound (yield 90% - m.p. = 190 ° C)

Exemple 2Example 2 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 éthoxy carbonyl- 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]pyridine.Preparation of (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 ethoxy carbonyl-4 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine.

Dans un ballon tricol de 250 cm3, on introduit 25,1 g (0,1 M) de N- (chloro-2 benzyl) (thiényl - 2) - 2 éthylamine en solution dans 30 cm3 de diméthylformamide. On ajoute alors en 6 minutes 18,3 g (0,11 M) de chloro-2 éthoxy-2 acétate d'éthyle et on chauffe 4 heures à 80°C. Le produit attendu commence à précipiter. Après refroidissement du milieu, le produit est filtré et recristallisé trois fois dans 20 cm3 d'acétone. On obtient 20,5 g de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 éthoxy-carbonyl-4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c] pyridine (rendement : 55%).25.1 g (0.1 M) of N- (2-chloro-benzyl) (2-thienyl) -2 ethylamine dissolved in 30 cm 3 of dimethylformamide are introduced into a 250 cm 3 three-necked flask. 18.3 g (0.11 M) of 2-chloro-2-ethoxy-ethyl acetate are then added over 6 minutes and the mixture is heated for 4 hours at 80 ° C. The expected product begins to precipitate. After the medium has cooled, the product is filtered and recrystallized three times from 20 cm 3 of acetone. 20.5 g of (2-chloro-benzyl) 5-ethoxy-carbonyl-4 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine hydrochloride are obtained (yield: 55%).

Le traitement des filtrats permet d'obtenir à nouveau 10 g de produit brut (P.F. : 156°C). Le produit brut est obtenu analytiquement pur par recristallisation dans un mélange éthanoléther isopropyli- que (rendement total : 81,8%).The treatment of the filtrates again gives 10 g of crude product (m.p .: 156 ° C). The crude product is obtained analytically pure by recrystallization from an isopropyl ethanol ether mixture (total yield: 81.8%).

Exemple 3Example 3 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl)-5 (thiényl 2) - 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c] pyridinePreparation of (2-chloro-benzyl) -5 (thienyl 2) - 4 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine hydrochloride a) Préparation du (thiényl-2) chlorométhyl- méthyléther.a) Preparation of (2-thienyl) chloromethyl-meth y lether.

On charge dans un ballon, sous agitation, 112g (1 M) de (thiényl-2) carboxaldéhyde, 50 g (1,55 M) de méthanol, 125 cm3 de chlorure de méthylène et 150 g de sulfate de sodium. On refroidit le milieu réactionnel à - 35°C et on fait passer jusqu'à saturation un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec en empêchant la température de dépasser -20°C. Après arrêt du bul- lage de l'acide chlorhydrique, le milieu réactionnel est laissé à -20°C, sous agitation, pendant 2 heures. On évapore ensuite le chlorure de méthylène à -20°C pour obtenir le (thiényl-2) chlorométhyl-méthyléther brut.112 g (1 M) of (2-thienyl) carboxaldehyde, 50 g (1.55 M) of methanol, 125 cm 3 of methylene chloride and 150 g of sodium sulfate are loaded into a flask, with stirring. The reaction medium is cooled to -35 ° C. and a stream of dry gaseous hydrochloric acid is passed until saturation, preventing the temperature from exceeding -20 ° C. After stopping the bubbling of hydrochloric acid, the reaction medium is left at -20 ° C., with stirring, for 2 hours. The methylene chloride is then evaporated at -20 ° C to obtain (2-thienyl) chloromethyl-methyl ether gross.

b) Préparation de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 (thiényl-2) - 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]pyridine.b) Preparation of (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 (2-thienyl) - 4 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine.

On fait réagir la N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine sur l'éther préparé sous (a) ci-dessus d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour obtenir le composé recherché (point de fusion de la base : 109°C).The N - (2-chloro-benzyl) (2-thienyl) - 2 ethylamine is reacted on the ether prepared under (a) above in a manner analogous to that described in Example 1 to obtain the desired compound. (base melting point: 109 ° C).

Exemples 4 et 5Examples 4 and 5

On prépare, d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, les composés suivants:

  • le chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 phényl - 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]pyridine
    (P.F. de la base : 95°C),
  • le chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 iso- propyl - 4 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]. (P.F. de la base : 172°C),
  • respectivement à partir de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine et des composés suivants:
    • -α chlorobenzyl-méthyléther,
    • - chloro-1 éthoxy-1 méthyl-2 propane
The following compounds are prepared, in a manner analogous to that described in Example 1:
  • (2-chloro-benzyl) - 5 phenyl - 4 tetrahydro hydrochloride 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine
    (Base PF: 95 ° C),
  • (2-chloro-benzyl) 5-isopropyl-4 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] hydrochloride. (Base PF: 172 ° C),
  • respectively from N - (2-chloro-benzyl) (2-thienyl) - 2 ethylamine and the following compounds:
    • -α chlorobenzyl-methyl ether,
    • - 1-chloro-1-ethoxy-2-methyl propane

Exemple 6Example 6 Préparation du chlorhydrate de tétrahrdro 4.5, 6,7 thiéno [3,2-c]pyridinePreparation of tetrahrdro hydrochloride 4.5, 6.7 thieno [3,2-c] pyridine

A une solution de 12,7 g (0,1 M) de (thiényl-2) - 2-éthylamine dans 20 cm3 de diméthylformamide, chauffée à 55°C, on ajoute en 10 minutes 8,05 g (0,1 M) de chlorométhylméthyléther dilué dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après l'addition du chlorométhyl- méthyléther le milieu est maintenu 2 heures à 70°C puis refroidi à la température ambiante. Le produit attendu, qui a précipité, est rincé à l'acétone. On obtient 5,5 g de chlorhydrate de tétrahydro 4,5,6,7 thiéno[3,2 - c] pyridine (P.F. : 225°C). (Rendement : 31%). To a solution of 12.7 g (0.1 M) of (2-thienyl) - 2-ethylamine in 20 cm 3 of dimethylformamide, heated to 55 ° C., 8.05 g (0.1 M) chloromethyl methyl ether diluted in 10 cm 3 of dimethylformamide. After the addition of chloromethyl methyl ether, the medium is kept for 2 hours at 70 ° C. and then cooled to room temperature. The expected product, which has precipitated, is rinsed with acetone. 5.5 g of tetrahydro hydrochloride are obtained 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine (P F: 225 ° C..). (Yield: 31%) .

Exemple 7Example 7 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c] pyridinePreparation of (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine a) Préparation du chlorométhylméthylthioéthera) Preparation of chloromethylmethylthioether

Dans un ballon tricol d'une capacité de 1 litre, on charge 274 g (2,3 M) de chlorure de thiony- le et 400 cm3 de chlorure de méthylène. On chauffe au reflux (41°C) et on ajoute lentement 156 g de diméthylsulfoxyde. Tout au long de l'addition, on observe un important dégagement gazeux constitué de S02 et HC1. On doit maintenir un léger chauffage pour conserver le milieu au reflux. A la fin de l'addition du diméthylsulfoxyde, on fait passer un courant d'azote pour éliminer l'acide chlorhydrique dissous. Le milieu réactionnel (333 g) est utilisé tel quel dans l'opération de cyclisation décrite ci-après. Un dosage quantitatif par chromatographie en phase gazeuse donne les résultats suivants:

  • - chlorométhylméthylthioéther : 56,77%
  • - chlorure de méthylène : 33 %
274 g (2.3 M) of thionyl chloride and 400 cm 3 of methylene chloride are loaded into a three-liter flask with a capacity of 1 liter. The mixture is heated to reflux (41 ° C.) and 156 g of dimethyl sulfoxide are added slowly. Throughout the addition, there is a significant release of gas consisting of S0 2 and HC1. A slight heating must be maintained to keep the medium at reflux. At the end of the addition of dimethyl sulfoxide, a stream of nitrogen is passed to remove the dissolved hydrochloric acid. The reaction medium (333 g) is used as it is in the cyclization operation described below. A quantitative assay by gas chromatography gives the following results:
  • - chloromethylmethylthioether: 56.77%
  • - methylene chloride: 33%

b) chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c] pyridine.b) (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine.

A 52 g (0,2 M) de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine en solution dans 60 cm3 de diméthylsulfoxyde et chauffés à 60°C, on ajoute en 30 minutes 51 g (0,3 M) de chlorométhylméthylthioéther brut préparé à l'étape (a) décrite ci-dessus. La température du milieu réactionnel monte alors progressivement et on la maintient entre 80 et 85°C pendant toute la phase d'addition par refroidissement à l'eau. A la fin de l'addition du chlorométhylméthylthioéther le milieu est refroidi à 6°C. Le produit attendu précipite facilement. Après filtration et lavage avec 2 x 70 cm3 d'acétone, on obtient 44,1 g de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]pyridine. (rendement 73,5%). Le traitement des filtrats permet de récupérer encore 10 g du composé recherché (rendement : 90% - P.F. = 190°C). Le produit brut ainsi obtenu contient de 1 à 2% d'impuretés et peut être rendu analytiquement pur par recristallisation dans l'éthanol.To 52 g (0.2 M) of N - (2-chloro-benzyl) (2-thienyl) - 2 ethylamine dissolved in 60 cm 3 of dimethyl sulfoxide and heated to 60 ° C., 51 g (0) are added over 30 minutes. , 3 M) of crude chloromethylmethylthioether prepared in step (a) described above. The temperature of the reaction medium then progressively rises and it is maintained between 80 and 85 ° C throughout the addition phase by cooling with water. At the end of the addition of chloromethylmethylthioether the medium is cooled to 6 ° C. The expected product easily precipitates. After filtration and washing with 2 x 70 cm 3 of acetone, 44.1 g of (2-chloro-benzyl) - 5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine hydrochloride are obtained. (yield 73.5%). The treatment of the filtrates makes it possible to recover a further 10 g of the desired compound (yield: 90% - MP = 190 ° C). The crude product thus obtained contains from 1 to 2% of impurities and can be made analytically pure by recrystallization from ethanol.

Exemple 8Example 8 Préparation de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c] pyridinePreparation of (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine

Le même composé qu'à l'exemple 1 est préparé comme suit.The same compound as in Example 1 is prepared as follows.

On fait réagir, sous chauffage pendant 3 heures, 66,5 g (0,44 M) de pivalate de chlorométhyle sur une solution de 103 g (0,4 M) de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine dans 300 cm3 de diméthylsulfoxyde, pour obtenir avec un rendement de 51% le composé indiqué dans le titre.66.5 g (0.44 M) of chloromethyl pivalate are reacted, under heating for 3 hours, over a solution of 103 g (0.4 M) of N - (2-chloro-benzyl) (2-thienyl). - 2 ethylamine in 300 cm 3 of dimethyl sulfoxide, to obtain with a yield of 51% the compound indicated in the title.

Exemple 9Example 9 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - cJpyri- dinePreparation of (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - cJpyridine

A 42 cm3 de diméthylformamide dans lesquels on a dissous 0,25 mole d'acide chlorhydrique gazeux et que l'on a chauffé à 40°C, on ajoute en 2 minutes un mélange de 25,15 g (0,1 M) de N - (chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine et de 15,3 g (0,033 M) de s. hexahydrotriazine de l'o.chlorobenzylamine. La réaction est exothermique et durant l'addition, on doit refroidir à l'eau pour maintenir la température du milieu réactionnel inférieure à 70°C. A la fin de l'addition on laisse 30 minutes sous agitation puis on refroidit. On filtre et lave 2 fois à l'acétone le produit attendu. On obtient 17,3 g de chlorhydrate (chlcro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]pyridine. Le traitement des filtrats permet de récupérer 10 g supplémentaires du produit attendu (rendement global : 90%).A 42 cm 3 of dimethylformamide in which 0.25 mol of gaseous hydrochloric acid was dissolved and which was heated to 40 ° C., a mixture of 25.15 g (0.1 M) is added in 2 minutes N - (2-chloro-benzyl) (2-thienyl) - 2 ethylamine and 15.3 g (0.033 M) of s. o.chlorobenzylamine hexahydrotriazine. The reaction is exothermic and during the addition, water must be cooled to keep the temperature of the reaction medium below 70 ° C. At the end of the addition, the mixture is left stirring for 30 minutes and then cooled. The expected product is filtered and washed twice with acetone. 17.3 g of hydrochloride (2-chloro-benzyl) - 5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine are obtained. The treatment of the filtrates makes it possible to recover 10 g more of the expected product (overall yield: 90%).

Exemples 10 à 12Examples 10 to 12 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]pyridinePreparation of (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine

Suivant le même mode opératoire que décrit à l'exemple 9, on obtient le composé indiqué dans le titre en remplaçant la s.hexahydrotriazine de l'o. chlorobenzylamine par :

  • - la s. hexahydrotriazine de la n.butylamine (rendement ≃ 90%)
  • -l'urotropine (rendement : 60%)
  • - le paraformaldéhyde (rendement : 83%)
According to the same procedure as described in Example 9, the compound indicated in the title is obtained by replacing the s.hexahydrotriazine of the o. chlorobenzylamine by:
  • - the ace. n.butylamine hexahydrotriazine (yield ≃ 90%)
  • -urotropin (yield: 60%)
  • - paraformaldehyde (yield: 83%)

Exemple 13Example 13 Préparation du chlorhydrate de tétrahydro 4, 5,6,7 thiéno [3,2 - c] pyridinePreparation of tetrahydro hydrochloride 4, 5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine

A 73 cm3 de diméthylformamide chauffés à 45°C, dans lesquels on a dissous 0,45 mole d'acide chlorhydrique gazeux, on ajoute en 25 minutes un mélange de 17 g (0,2 M) de s.hexahydrotriazine de la n.butylami- ne et de 26 g de (thiényl-2) - 2 éthylamine. La température du milieu est maintenue à 45°C pendant l'addition à l'aide d'un bain d'eau froide. En fin d'addition, le produit attendu précipite. Par filtration, on obtient 22,16 g de chlorhydrate de tétrahydro 4,5, 6,7 thiéno [3,2 - c] pyridine (rendement : 65%).To 73 cm 3 of dimethylformamide heated to 45 ° C., in which 0.45 mole of gaseous hydrochloric acid has been dissolved, a mixture of 17 g (0.2 M) of s.hexahydrotriazine of n is added in 25 minutes. .butylamine and 26 g of (2-thienyl) - 2 ethylamine. The temperature of the medium is maintained at 45 ° C. during the addition using a cold water bath. At the end of the addition, the expected product precipitates. By filtration, 22.16 g of tetrahydro hydrochloride 4.5, 6.7 thieno [3,2 - c] pyridine are obtained (yield: 65%).

Exemple 14Example 14 Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]pyridinePreparation of (2-chloro-benzyl) hydrochloride - 5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine

A 2,25 g (0,075 M) de paraformaldéhyde en suspension dans 20 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 9,61 g (0,1 M) d'acide méthanesulfonique. La température du milieu étant à 72°C, on ajoute en 2 minutes 13 g (0,05 M) de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2) - 2 éthylamine dissous dans 5 cm3 de diméthylformamide. La température du milieu atteint 90°C. Le milieu est alors refroidi à 20°C et versé sur 50 cm3 de soude 4 N. On extrait alors avec 30 cm3, puis 20 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. On obtient une huile qui est reprise par 30 cm3 d'éthanol dans lequel on a dissous 0,15 mole d'acide chlorhydrique gazeux. Après évaporation partielle de l'éthanol, le produit attendu précipite. On filtre, lave à l'acétone et sèche. On obtient 11,35 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) - 5 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno [3,2 - c]pyridine (rendement 75,6%).To 2.25 g (0.075 M) of paraformaldehyde in suspension in 20 cm 3 of dimethylformamide, 9.61 g (0.1 M) of methanesulfonic acid is added. The temperature of the medium being at 72 ° C., 13 g (0.05 M) of N- (2-chloro-benzyl) (2-thienyl) - 2 ethylamine dissolved in 5 cm 3 of dimethyl are added over 2 minutes. formamide. The temperature of the medium reaches 90 ° C. The medium is then cooled to 20 ° C and poured onto 50 cm 3 of 4N sodium hydroxide. Extraction is then carried out with 30 cm 3 , then 20 cm 3 of methylene chloride. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. An oil is obtained which is taken up in 30 cm 3 of ethanol in which 0.15 mol of gaseous hydrochloric acid has been dissolved. After partial evaporation of the ethanol, the expected product precipitates. It is filtered, washed with acetone and dried. 11.35 g of N- (2-chloro-benzyl) -5 tetrahydro 4,5,6,7 thieno [3,2 - c] pyridine hydrochloride are obtained (yield 75.6%).

Claims (7)

1.- Procédé de préparation de composés de formule générale
Figure imgb0014
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, éventuellement substitué, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aryle ou hétérocyclique et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical cycloalcoyle, alcoxy carbonyle, carboxy, aryle ou hétérocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
Figure imgb0015
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule
Figure imgb0016
dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus; X est un atome d'halogène, un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué ou amino éventuellement substitué; Y représente un groupe alcoxy éventuellement substitué, thioalcoyle éventuellement substitué, amino éventuellement substitué ou un groupe de formule
Figure imgb0017
dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou aryle; ou les deux groupes X et Y forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocyclique à six chaînons hexahydro-S-triazinique, trioxannique ou trithianique, dans un solvant inerte, à une température comprise entre 0 et 150°C et dans un milieu anhydre, et éventuellement on libère la base libre.1.- Process for the preparation of compounds of general formula
Figure imgb0014
 in which R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl, aryl or aralkyl radical, optionally substituted, R 2 and R 3 are identical or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl, aryl or heterocyclic radical and R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl, alkoxy carbonyl, carboxy, aryl or heterocyclic radical, characterized in that a compound of formula is reacted
Figure imgb0015
 in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, with a compound of formula
Figure imgb0016
 wherein R 4 is as defined above; X is a halogen atom, an optionally substituted alkoxy, optionally substituted thioalkyl or optionally substituted amino; Y represents an optionally substituted alkoxy group, thioalkyl optionally substituted, optionally substituted amino or a group of formula
Figure imgb0017
 wherein R is a lower alkyl or aryl radical; or the two groups X and Y form, with the carbon atom to which they are attached, a heterocyclic six-membered hexahydro-S-triazine, trioxannic or trithianic nucleus, in an inert solvent, at a temperature between 0 and 150 ° C. and in an anhydrous medium, and optionally the free base is released. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée entre la température ambiante et le point d'ébullition du composé le plus volatil.2.- Method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out between room temperature and the boiling point of the most volatile compound. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant inerte est un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide, ou le benzène ou un solvant chloré tel qu'un hydrocarbure chloré ou un éther léger.3.- Method according to claim 1, characterized in that the inert solvent is a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorotriamide, or benzene or a chlorinated solvent such as a chlorinated hydrocarbon or a light ether . 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant contient un acide minéral ou organique du type carboxylique ou sulfonique.4.- Method according to claim 3, characterized in that the solvent contains a mineral or organic acid of the carboxylic or sulfonic type. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique, ou méthane sulfonique.5.- Method according to claim 4, characterized in that the acid is hydrochloric acid, or methane sulfonic. 6.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est choisi de façon à être un non solvant de l'halogénure du composé de formule I.6.- Method according to claim 3, characterized in that the solvent is chosen so as to be a non-solvent for the halide of the compound of formula I. ?.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule III en une quantité comprise entre la quantité stoe- chiométrique et un excès molaire de 50%, par rapport au composé de formule II.? .- Method according to claim 1, characterized in that the compound of formula III is reacted in an amount between the stoichiometric amount and a molar excess of 50%, relative to the compound of formula II.
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