EA047576B1 - Фармацевтическая композиция для местного применения в виде водного геля, содержащая, по меньшей мере, амитриптилин - Google Patents
Фармацевтическая композиция для местного применения в виде водного геля, содержащая, по меньшей мере, амитриптилин Download PDFInfo
- Publication number
- EA047576B1 EA047576B1 EA202192541 EA047576B1 EA 047576 B1 EA047576 B1 EA 047576B1 EA 202192541 EA202192541 EA 202192541 EA 047576 B1 EA047576 B1 EA 047576B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- celluloses
- amitriptyline
- weight
- Prior art date
Links
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 title claims description 56
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 56
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 174
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 34
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 27
- -1 hydroxypropyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 24
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 24
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 claims description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 claims description 3
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940113120 dipropylene glycol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 31
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 21
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 20
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 11
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 11
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 7
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086539 peg-7 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N decyl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940074047 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010065952 Hyperpathia Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical class CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTWOUGLKLTUDZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid;sulfuric acid Chemical class CC(O)=O.OS(O)(=O)=O.CCCC(O)=O SFTWOUGLKLTUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propanoic acid Chemical class CC(O)=O.CCC(O)=O AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUBLKKOEROCAH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propanoic acid;sulfuric acid Chemical class CC(O)=O.CCC(O)=O.OS(O)(=O)=O DBUBLKKOEROCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940083979 caprylyl glucoside Drugs 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical compound OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100001157 chemotherapeutic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940080421 coco glucoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013497 data interchange Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- YIOJGTBNHQAVBO-UHFFFAOYSA-N dimethyl-bis(prop-2-enyl)azanium Chemical compound C=CC[N+](C)(C)CC=C YIOJGTBNHQAVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004395 glucoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical group 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- DKPHLYCEFBDQKM-UHFFFAOYSA-H hexapotassium;1-phosphonato-n,n-bis(phosphonatomethyl)methanamine Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O DKPHLYCEFBDQKM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910021432 inorganic complex Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 229940048848 lauryl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044591 methyl glucose dioleate Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000038009 orphan disease Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940100460 peg-100 stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036559 skin health Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003724 sodium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- DGXNWWJYEMQHED-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(4-methyl-3-oxopent-4-enyl)azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)CC[N+](C)(C)C DGXNWWJYEMQHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения в виде водного геля, включающей в себя, по меньшей мере, амитриптилин и/или одну из его фармацевтически приемлемых солей, в содержании от 10 до 30 вес.% от полного веса композиции, и воду.
Периферическая невропатическая боль вызывается повреждением нервных структур, таких как периферические нервные окончания или ноцицепторы, которые становятся чрезвычайно чувствительными к раздражению и которые могут генерировать импульсы в отсутствие раздражения.
Эти повреждения могут вызываться многими причинами, такими как травмы, заболевания, как диабет, опоясывающий лишай и рак на поздних стадиях, химиотерапевтическое лечение или же химический ожог. Поражение периферического нерва может привести к патологическим состояниям, характеризующимся наличием спонтанной непрерывной поверхностной (ощущение жжения или болезненного холода) или глубокой (ощущение сдавливания или сжатия) боли, пароксизмальной боли (электрические разряды, режущая боль) с пониженной чувствительностью или, наоборот, повышенной болевой чувствительностью (повышенная реакция на вредные раздражители) при клиническом обследовании, аллодинии (боль, вызванная безболезненным раздражителем) или даже гиперпатии (постоянная боль при повторяющихся раздражениях, которые не являются ноцицептивными в обычное время). Невропатии также могут быть связаны с сенсорными признаками, такими как парестезия, онемение, зуд.
Невропатии, вызванные химиотерапией, особенно широко распространены, приводят к инвалидности и трудно поддаются лечению. Они зависят от дозы. Поражение периферических нервов представляет собой основную часть неврологических повреждений, связанных с токсичностью химиотерапии. Они являются следствием прямого токсического повреждения аксона или демиелинизации и являются наиболее частым лимитирующим фактором после гематологической токсичности.
Таким образом, при появлении невропатий, вызванных химиотерапией, химиотерапевтические дозы будут снижаться или даже лечение может быть прекращено, что представляет собой реальную потерю возможностей для пациента.
Так, например, невропатия наблюдалась после лечения алкалоидами (винкристин, винбластин, винорелбин), что часто приводило к поражению тонких волокон, производными платины (оксалиплатин, цисплатин, карбоплатин), анти-топоизомеразой (VP16), ингибиторами протеасом (бортезомиб, карфилзомиб), производными талидомида, как леналидомид, таксанами, такими как таксол или таксотер, которые чаще всего поражают крупные волокна. Наблюдаются также невропатии после иммунотерапевтического лечения, например, посредством анти-CD20, анти-CD30, анти-CD38.
Механизм действия этих вызванных химиотерапией болей изучен плохо, и некоторые авторы считают, что они вызваны прямым токсическим поражением сенсорного аксона, демиелинизацией или даже изменением метаболизма кальция, связанным с поражением митохондрий, являющихся местом приложения действия, например, паклитаксела и винкристина.
Так, известно, что таксаны действуют на уровне спинномозговых узлов, микротрубочек, митохондрий и нервных окончаний, соли платины действуют на уровне миелина и ионных каналов, а алкалоиды на уровне миелина и микротрубочек.
Эти невропатические боли часто не поддаются лечению обычными анальгетиками и приводят к снижению дозы или даже прекращению химиотерапии. В настоящее время они снимаются путем перорального лечения, включающего антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин и т.д.) и/или противоэпилептические средства (габапентин, прегабалин). К сожалению, эти системные средства лечения вызывают серьезные побочные эффекты (головокружение, сонливость, потеря памяти, сухость во рту или даже задержка мочи, тошнота и т.д.), что приводит к плохому соблюдению режима лечения и неудовлетворительному обезболиванию.
Эти боли затрагивают в основном конечности рук и ног и приводят к значительному ухудшению качества жизни пациентов с функциональной неспособностью, которая может доходить до невозможности двигаться, затруднения захвата, нарушения сна, появления депрессивных состояний или даже суицидальных тенденций. Также может быть очень значительным влияние на социальную и профессиональную жизнь.
Интенсивность боли часто оценивается пациентами как сильная, они оценивают свою боль выше 7/10 по простой числовой шкале (оценка боли от 0 до 10).
Постгерпетические невропатии имеют различное происхождение и обычно связаны с повреждением нервов из-за перенесенной инфекции вирусом опоясывающего лишая. Поврежденные нервы больше не могут должным образом передавать сигналы от кожи к мозгу.
Трициклические антидепрессанты являются химическими соединениями, открытыми в начале 1950-х годов. Они широко используются для лечения различных психических расстройств, в частности, депрессии, панических расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, энуреза у детей, биполярных расстройств и гиперактивности. Они также используются как анальгетики.
Эти соединения обычно принимаются перорально.
Амитриптилин представляет собой трициклический антидепрессант, открытый в 1960 году, он часто рекомендуется в качестве терапии первого ряда при глубокой депрессии, посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), генерализованном тревожном расстройстве (ГТР), социальной фобии (СФ),
- 1 047576 паническом расстройстве, фибромиалгии, хронической скелетно-мышечной боли, акинезии при болезни Паркинсона, катаплексии, мигрени, болезни Паркинсона, вазомоторных симптомах менопаузы, ночном недержании мочи, предменструальной дисфории (ПМДР), биполярном расстройстве, булимии, обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) и невропатической боли.
В прошлом для снятия боли пациентов обычно лечили анальгетиками. Тогда предпочтение отдавалось пероральному приему.
Однако пероральное введение амитриптилина, как и всех трициклических антидепрессантов, имеет множество побочных эффектов, связанных с их антихолинергическим действием (риск артериальной гипотензии, синусовой или наджелудочковой тахикардии, редко дефицит витамина А, помутнение зрения, сухость во рту, гиперемия кожи, острая задержка мочи или замедленный перенос), с анти-альфаадренергическим действием (риск седации, гипотонии, импотенции), действием как центральных ингибиторов симпатических рефлексов или стабилизаторов мембран (проаритмогенный эффект). В частности, одним из худших и страшных эффектов амитриптилина является удлинение интервала QT, что может привести к смерти пациента, за которым не наблюдали должным образом.
В частности, при пероральном введении амитриптилина для лечения невропатических болей, вызванных диабетом, отмечались случаи седации, ортостатической гипотензии и антихолинэргические эффекты (смотри, в частности, Kiani et al., Iran J Pharm. Res. 2015 Fall; 14(4):1263-8). Как отдаленный результат пациенты сообщают о проблемах с памятью, трудностях с концентрацией внимания, что существенно влияет на качество их работы или повседневной жизни.
Кроме того, эффективность амитриптилина при пероральном приеме является медленной (требуется от 5 до 7 дней лечения, чтобы можно было начать оценивать эффективность продукта), варьируется в зависимости от пациента и является неполной. Поэтому часто необходимо использовать комбинации анальгетиков для преодоления этих недостатков.
Кроме того, пероральный прием трициклических антидепрессантов часто имеет плохую репутацию у пациентов из-за их использования при различных психических расстройствах.
Учитывая проблемы, возникающие при пероральном лечении, были опробованы топические методы лечения. Эффективность местного применения амитриптилина при невропатической боли не была обнаружена. В частности, в статье Thomson et al. Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuropathic pain (Систематический обзор местного применения амитриптилина для лечения невропатической боли), J. Clin. Pharm. Therm. 2015, 40, 496-503, было сделано заключение, что контролируемые клинические испытания показывают, что амитриптилин при топическом применении неэффективен в лечении невропатической боли. Максимальная используемая доза составляет 5% для больного с рассеянным склерозом, страдающего невропатической болью. Кроме того, в статье A phase III randomized, placebo-controlled study of topical amitriptyline and ketamine for chemotherapy-induced peripherical neuropathy (Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы III местного применения амитриптилина и кетамина для лечения периферической невропатии, вызванной химиотерапией), Support Care Cancer, 2014 July; 22(7):1807-1814, делается вывод, что топическая композиция, содержащая 2 вес.% кетамина и 4 вес.% амитриптилина, не была эффективной для лечения невропатических болей после химиотерапии.
Таким образом, не существует эффективного лечения невропатических болей, в частности, вызванных химиотерапией. Кроме того, лечение, сочетающее кетамин и амитриптилин, которое, по-видимому, давало результаты у пациентов с постгерпетической невропатической болью или с болью диабетического происхождения, не смогло устранить невропатическую боль, вызванную химиотерапией, как отмечалось в вышеупомянутом клиническом исследовании III фазы.
Кроме того, предусмотренные дозы, несмотря на инвалидизирующий характер этих болей, никогда не превышали 5% ни для перорального, ни для местного введения.
Кроме того, пациенты с невропатией конечностей (стопы и руки) часто имеют поврежденную или даже потрескавшуюся и сухую кожу.
Параллельно, в международной заявке WO 2018/197307, ранее поданной компанией Algotherapeutix, а также в статье Rossignol, J. et al. High concentration of topical amitriptyline for treating chemotherapy-induced neuropathies (Высокая концентрация амитриптилина для местного применения для лечения невропатий, вызванных химиотерапией) Support Care Cancer, 27, 3053-3059 (2019) была продемонстрирована высокая эффективность фармацевтической композиции в виде крема, содержащей от 10 до 30 вес.% амитриптилина, для ее местного применения в лечении периферических невропатических болей. Кремы являются наиболее часто используемой лекарственной формой для местного введения активных веществ, поскольку они обычно обеспечивают лучшее трансдермальное поглощение и хорошую солюбилизацию всех активных веществ. Однако физико-химическая стабильность композиции согласно заявке WO 2018/197307 в форме крема, более точно в форме эмульсии масло в воде, является неудовлетворительной, в частности, для ее использования в качестве лекарственного средства.
Гидрохлорид амитриптилина представляет собой амфифильную молекулу, растворимую в воде в виде соли. Однако неожиданно было обнаружено, что присутствие этих электролитов дестабилизирует эмульсии масло в воде за счет маскировки поверхностных зарядов капель масла и нарушения равнове
- 2 047576 сия границы раздела масло/вода. Эта дестабилизация вызывает расслоение фаз и в конечном итоге приводит к полному разделению масла и воды. В то же время протекает химическая реакция, приводящая к пожелтению первоначально белого цвета эмульсии. Этот фазовое расслоение и пожелтение препятствуют выходу композиции на рынок, в частности, в качестве лекарственного средства.
Таким образом, существует реальная потребность в создании композиции на основе амитриптилина, которая будет стабильной во времени и эффективной для нанесения на кожу при лечении боли, в частности, при лечении периферических невропатий и, в частности, невропатий, вызванных химиотерапией.
Неожиданно было обнаружено, что фармацевтическая композиция в виде водного геля для местного применения, включающая (i), по меньшей мере, амитриптилин и/или одну из его фармацевтически приемлемых солей, причем полное содержание амитриптилин и/или одной из его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 до 30 вес.% от полного веса композиции, и (ii) воду, была особенно стабильной во времени и позволяла эффективно лечить боли, в частности, периферическую невропатическую боль после химиотерапии (или CIPN, от английского chemotherapy-induced peripheral neuropathy), постгерпетическую невропатическую боль (или PHN от post-herpetic neuralgia) или даже диабетическую невропатическую боль (или DPN от diabetic peripheral neuropathy).
Таким образом, объектом изобретения является фармацевтическая композиция в виде водного геля для местного применения, содержащая: (i), по меньшей мере, амитриптилин и/или одну из его фармацевтически приемлемых солей, причем полное содержание амитриптилина и/или одной из его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 до 30 вес.% от полного веса композиции, и (ii) воду.
В частности, композиция согласно изобретению имеет хорошую стабильность во времени при температуре окружающей среды (25°C), а также при более высоких температурах хранения (например, 45°C).
Также было обнаружено, что предлагаемая изобретением фармацевтическая композиция в виде водного геля позволяет облегчить проникновение амитриптилина через кожу и, таким образом, получить хорошую терапевтическую эффективность.
Кроме того, композиция согласно изобретению обладает улучшенной биодоступностью, предпочтительно при концентрациях амитриптилина и/или одной из его фармацевтически приемлемых солей от 10 до 25 вес.%, в частности от 10 до 20 вес.% от полного веса композиции. Действительно, при высокой концентрации амитриптилин имеет тенденцию к перегруппировке, что приводит к образованию агрегатов, которые могут ограничивать биодоступность.
Далее, композиция согласно изобретению содержит несколько вспомогательных веществ, что способствует хорошей местной переносимости композиции (меньший риск аллергии, меньший риск раздражения).
Композиция согласно изобретению также имеет хорошие потребительские свойства, а именно композиция является полупрозрачной, не имеет запаха и приятна на ощупь. В частности, композиция по настоящему изобретению не оставляет ощущения жирности, в отличие от эмульсий, описанных в заявке WO 2018/197307.
Кроме того, композицию согласно изобретению, в отличие от эмульсий масло в воде, очень легко вводить через флакон-дозатор. Эти флаконы-дозаторы особенно полезны для обеспечения хорошей воспроизводимости и хорошей точности вводимой дозы активного вещества.
Совершенно неожиданно было также обнаружено, что фармацевтическая композиция согласно изобретению в виде водного геля для местного применения позволяет эффективно лечить эритромелалгию.
Эритромелалгия представляет собой редко встречающийся эпизодический акросиндром, поражающий в основном обе нижние конечности симметрично с эритемой, жаром и жгучей болью. Это орфанное заболевание описано во многих научных статьях, в частности, в Leroux M.B. Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy? (Эритромелалгия: кожное проявление невропатии?) An Bras Dermatol. 2018; 93(1): 86-94.
Топическое (чрескожное) введение композиции согласно изобретению приводит к эффективному лечению эритромелалгии и невропатических болей, более конкретно периферической невропатической боли, такой как периферические невропатические боли, вызванные химиотерапией, герпесом и диабетом.
Было обнаружено, что композиция на основе амитриптилина не только снимает боль, но и восстанавливает здоровье кожи.
Кроме того, топическое введение композиции согласно изобретению вызывает мало или совсем не вызывает побочных эффектов. В частности, не наблюдается раздражения кожи вблизи места нанесения композиции.
Объектом изобретения является также композиция согласно изобретению для ее применения в качестве лекарственного средства, более конкретно, для ее местного применения при лечении невропатических болей, таких как периферические невропатические боли.
Другие объекты, характеристики, аспекты и преимущества изобретения выявляются еще более четко при прочтении следующих описания и примера.
В настоящем описании, если не указано иное:
- 3 047576 выражение по меньшей мере один является эквивалентным и взаимозаменяемым с выражением один или несколько;
выражение в интервале между . · и ··· эквивалентно и взаимозаменяемо с выражением от ... до ..., при этом подразумевается, чо границы включены;
выражение полиоксиалкиленированный в контексте изобретения соответствует звену -(О-алкил)п, где п есть целое число от 2 до 200, предпочтительно от 2 до 40, более предпочтительно от 2 до 20;
выражение полиоксиэтиленированный в контексте изобретения соответствует звену -(O-CH2CH2)n-, где п есть целое число от 2 до 200, предпочтительно от 2 до 40, более предпочтительно от 2 до 20.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению находится в виде водного геля.
Согласно Консорциуму по стандартизации обмена клиническими данными (CDISC), фармацевтический гель представляет собой полутвердую лекарственную форму, содержащую желатинизирующее вещество для придания жесткости коллоидному раствору или дисперсии. Г ель может содержать частицы в суспензии.
В контексте изобретения подразумевается, что композиции в виде геля согласно изобретению содержат вязкие водные составы, вязкость которых составляет от 400 до 2500 мПа-с (при температуре 20°C и атмосферном давлении).
Предпочтительно, вязкость предлагаемых изобретением композиций в виде водного геля при температуре 20°C и атмосферном давлении составляет от 400 до 2500 мПа-с, более предпочтительно от 900 до 2000 мПа-с и еще более предпочтительно от 1000 до 1500 мПа-с.
Например, вязкость предлагаемых изобретением композиций в виде водного геля определяют на вискозиметре Brookfield LV, используя шпиндель № 63, вращающийся со скоростью 50 об/мин (оборотов в минуту), при температуре 20,0°C±2,0°C) в резервуаре объемом 30 мл, высотой 40 мм и диаметром 35 мм. После калибровки вискозиметра шпиндель погружают в гель на расстояние одного сантиметра от дна бутылки. Вязкость записывают, когда результат измерения будет стабильным.
Композиция согласно изобретению не находится в виде эмульсии, например, эмульсии масло в воде или эмульсии вода в масле. Другими словами, композиция согласно изобретению не содержит масляной фазы.
Таким образом, композиция согласно изобретению не находится в форме крема.
Предпочтительно, композиция согласно изобретению не содержит жировых веществ. В контексте изобретения под жировым веществом понимается органическое соединение, не растворяющееся в воде при 25°C и атмосферном давлении (760 мм Hg, то есть 1,013-101 * * * 5 * * В Па), то есть имеет растворимость в воде ниже 5%, предпочтительно ниже 1%, еще более предпочтительно ниже 0,1%. В качестве примеров жировых веществ можно назвать воски, углеводороды, жирные спирты, содержащие 9-40 атомов углерода, сложные эфиры жирных кислот, содержащие 9-40 атомов углерода, простые эфиры жирных кислот, предпочтительно содержашие от 9 до 40 атомов углерода, силиконы и их смеси.
Амитриптилин.
Композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, амитриптилин и/или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно изобретению, полное содержание амитриптилина и/или одной из его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 до 30 вес.% от полного веса композиции.
Амитриптилин имеет следующую формулу (I):
1 (I)
В рамках настоящего изобретения под фармацевтически приемлемыми солями амитриптилина понимаются соли, совместимые с фармацевтической композицией, то есть предназначенные для введения человеку. В частности, под фармацевтически приемлемой солью амитриптилина понимаются гидраты, сольваты, соли кислоты, такие как гидрохлориды и клатраты амитриптилина.
В качестве наиболее предпочтительной соли амитриптилина будет использоваться гидрохлорид амитриптилина.
Предпочтительно, полное содержание амитриптилина и/или одной из его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 до 25 вес.%, более предпочтительно от 10 до 20 вес.%, еще более предпочтительно от 10 до 15 вес.%, от полного веса композиции.
Более предпочтительно, полное содержание гидрохлорида амитриптилина составляет от 10 до 25 вес.%, еще более предпочтительно от 10 до 20 вес.%, еще лучше от 10 до 15 вес.%, от полного веса композиции.
В частности, неожиданно было обнаружено, что когда полное содержание амитриптилина и/или
- 4 047576 одной из его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид амитриптилина, составляет от 10 до 25 вес.%, более предпочтительно от 10 до 20 вес.% от полного веса композиции согласно изобретению, значительно улучшается биодоступность амитриптилина в композиции согласно изобретению.
Действительно, наблюдалось, что при высоких концентрациях амитриптилин имеет тенденцию к перегруппировке, что приводит к образованию агрегатов, которые могут ограничивать биодоступность.
Вода.
Композиция по настоящему изобретению содержит воду.
Полное содержание воды предпочтительно больше или равно 65 вес.%, более предпочтительно составляет от 65 до 90 вес.%, еще более предпочтительно от 70 до 90 вес.%, еще лучше от 75 до 85 вес.%, от полного веса композиции.
Целлюлозные полимеры.
Композиция согласно изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один целлюлозный полимер.
В соответствии с изобретением, под целлюлозным полимером понимается любое полисахаридное соединение, замещенное или незамещенное, имеющее в своей структуре цепочки остатков глюкозы, соединенные связями β-1,4; в дополнение к незамещенным целлюлозам, производные целлюлозы могут быть анионными, катионными, амфотерными или неионогенными.
Итак, целлюлозные полимеры, подходящие для использования согласно изобретению, могут быть выбраны из незамещенных целлюлоз, в том числе в микрокристаллической форме, и замещенных целлюлоз.
Более предпочтительно, целлюлозные полимеры, подходящие для использования согласно изобретению, не содержат в своей структуре боковой жирной цепи C10-C30.
Предпочтительно, целлюлозный полимер или полимеры, подходящие для использования согласно изобретению, имеют средний молекулярный вес в интервале от 5000 до 1500000, более предпочтительно от 50000 до 800000, еще более предпочтительно от 400000 до 800000.
Среди целлюлозных полимеров согласно изобретению можно различать простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и смешанные эфиры целлюлозы.
К сложным эфирам целлюлозы относятся неорганические эфиры целлюлозы (нитраты, сульфаты, фосфаты целлюлозы и т.п.), органические эфиры целлюлозы (моноацетаты, триацетаты, амидопропионаты, ацетатбутираты, ацетатпропионаты или ацетаттримеллитаты целлюлозы и т.д.) и смешанные органические/неорганические сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетатбутиратсульфаты и ацетатпропионатсульфаты целлюлозы. Из смешанных сложных эфиров целлюлозы можно назвать фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы и сульфаты этилцеллюлозы.
Из неионных простых эфиров целлюлозы можно назвать (C1-C4)алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлозы и этилцеллюлозы (например, Ethocel standard 100 Premium от DOW CHEMICAL), (поли)гидрокси(C1-C4)алкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы (например, Natrosol 250 HHR, предлагаемый фирмой AQUALON) и гидроксипропилцеллюлозы (например, Klucel EF от AQUALON); смешанные целлюлозы (поли)гидрокси(C1-C4)алкил-(C1-C4)алкилцеллюлозы, такие как гидроксипропил-метилцеллюлозы (например, Methocel E4M от DOW CHEMICAL), гидроксиэтил-метилцеллюлозы, гидроксиэтил-этилцеллюлозы (например, Bermocoll E 481 FQ от AKZO NOBEL) и гидроксибутил-метилцеллюлозы.
Из анионных простых эфиров целлюлозы можно назвать (поли)карбокси(C1-C4)алкилцеллюлозы и их соли. В качестве примера можно назвать карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилметилцеллюлозы (например, Blanose 7M от фирмы AQUALON) и карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы, а также их натриевые соли.
Из катионных простых эфиров целлюлозы можно назвать катионные производные целлюлозы, такие как сополимеры целлюлозы или производные целлюлозы, привитые водорастворимым мономером четвертичного аммония, описанные, в частности, в патенте US 4131576, такие как (поли)гидрокси(С1C4)алкилцеллюлозы, как гидроксиметил-, гидроксиэтил- или гидроксипропилцеллюлозы, привитые, в частности, солью метакрилоилэтилтриметиламмония, метакрилимидопропилтриметиламмония, диметилдиаллиламмония. Более конкретно, промышленно производимыми продуктами, отвечающими этому определению, являются продукты, продаваемые под наименованием Celquat® L 200 и Celquat® H 100 фирмой National Starch.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения целлюлозные полимеры выбраны из целлюлозных полимеров, не содержащих в своей структуре боковой жирной цепи C10-C30, более предпочтительно из простых эфиров целлюлозы, еще более предпочтительно из неионных простых эфиров целлюлозы, еще лучше из: (a) (С1-С4)алкилцеллюлоз, таких как метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, (b) (поли)гидрокси(С1-С4)алкилцеллюлоз, таких как гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, (c) смешанных целлюлоз (поли)гидрокси(С1-С4)алкил-(С1-С4)алкилцеллюлоз, таких как гидроксипропил-метилцеллюлозы, гидроксипропил-этилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксиэтил-этилцеллюлозы и гидроксибутил-метилцеллюлозы, и (d) их смесей.
- 5 047576
Более предпочтительно, композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере одну (поли)гидрокси(С1-С4)алкилцеллюлозу, такую как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, еще лучше по меньшей мере гидроксиэтилцеллюлозу.
Предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один целлюлозный полимер, полное содержание целлюлозных полимеров составляет от 0,1 до 10 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 2,5 вес.% от полного веса композиции.
Предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один целлюлозный полимер, полное содержание (поли)гидрокси(C1-C4)алкилцеллюлоз составляет от 0,1 до 10 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 2,5 вес.% от полного веса композиции.
Предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один целлюлозный полимер, полное содержание гидроксиэтилцеллюлоз составляет от 0,1 до 10 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 2,5 вес.% от полного веса композиции.
Полиолы.
Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один полиол C2-C8.
Под полиолом C2-C8 в контексте настоящего изобретения понимается органическое соединение, состоящее из углеводородной цепи C2-C8, возможно прерываемой одним или несколькими атомами кислорода, и содержащее по меньшей мере две свободные гидроксильные группы (-OH), связанными с разными атомами углерода, причем это соединение может быть циклическим или ациклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, и находится в жидком состоянии при температуре окружающей среды (25°C) и атмосферном давлении (то есть 1,013-105 Па).
Предпочтительно, полиолы C2-C8 согласно изобретению являются ациклическими и неароматическими.
Полиолы C2-C8 согласно изобретению содержат в своей структуре от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода.
В частности, полиолы, подходящие для использования согласно изобретению, содержат от 2 до 10 гидроксильных групп, более предпочтительно от 2 до 5 гидроксильных групп, еще более предпочтительно от 2 до 3 гидроксильных групп.
Предпочтительно, указанный полиол или полиолы C2-C8, подходящие для использования согласно изобретению, выбраны из полиолов C3-C6, этиленгликоля и их смесей.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения указанные полиолы C2-C8, подходящие для использования согласно изобретению, выбраны из пропиленгликоля, 1,3-пропандиола, 1,3бутиленгликоля, пентан-1,2-диола, дипропиленгликоля, гексиленгликоля, пентиленгликоля, глицерина, этиленгликоля и смеси этих соединений, более предпочтительно композиция содержит по меньшей мере пропиленгликоль.
Предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один полиол C2-C8, полное содержание полиолов C2-C8 составляет от 0,1 до 15 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 10 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 6 вес.% и еще лучше от 3 до 6 вес.%, от полного веса композиции.
Предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один полиол C2-C8, полное содержание пропиленгликоля составляет от 0,1 до 15 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 10 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 6 вес.% и еще лучше от 3 до 6 вес.%, от полного веса композиции.
Предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один целлюлозный полимер и по меньшей мере один полиол C2-C8, весовое отношение полного содержания полиолов C2-C8, с одной стороны, к полному содержанию целлюлозных полимеров, с другой стороны, составляет 0,01-150, более предпочтительно 0,1-20, еще более предпочтительно 0,4-6, еще лучше 1-6 и даже 1,2-6.
Предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один целлюлозный полимер и по меньшей мере один полиол C2-C8, полное весовое содержание целлюлозных полимеров строго меньше полного весового содержания полиолов C2-C8.
Поверхностно-активные вещества
Композиция согласно настоящему изобретению факультативно может дополнительно содержать по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество (ПАВ).
ПАВы, подходящие для использования согласно изобретению, могут быть выбраны из анионных ПАВов, катионных ПАВов, амфотерных и/или цвиттер-ионных ПАВов, неионных ПАВов и их смесей.
Более предпочтительно, ПАВы, подходящие для использования согласно изобретению, выбираются из неионных ПАВов.
Неионные ПАВы, подходящие для использования согласно изобретению, могут быть выбраны из
- 6 047576 алкилполиглюкозидов (APG), оксиалкиленированных сложных эфиров глицерина, оксиалкиленированных сложных эфиров жирных кислот и сорбита, оксиалкиленированных (в частности, полиоксиэтиленированных и/или полиоксипропиленированных) сложных эфиров жирных кислот, возможно в сочетании со сложным эфиром жирной кислоты и глицерином, как смесь PEG-100 стеарат/глицерилстеарат, выпускаемая, например, фирмой ICI по наименованием Arlacel 165, оксиалкиленированных сложных эфиров сахаров, и из их смесей.
В качестве алкилполиглюкозидов можно назвать алкилполиглюкозиды, содержащие алкильную группу с 6-30 атомами углерода, предпочтительно с 8-16 атомами углерода, и содержащие глюкозидную группу, предпочтительно содержащую от 1,2 до 3 глюкозидных звеньев. Алкилполиглюкозиды могут быть выбраны, например, из децилглюкозида (алкил-C9/Cll-полиглюкозид (1.4)), как продукт, выпускаемый в продажу под наименованием Mydol 10® фирмой Kao Chemicals, или продукт, выпускаемый в продажу под наименованием Plantacare 2000 UP® фирмой Cognis; каприлил/каприл глюкозида, как продукт, выпускаемый в продажу под наименованием Plantacare KE 3711® фирмой Cognis, лаурилглюкозида, как продукт, выпускаемый в продажу под наименованием Plantacare 1200 UP® фирмой Cognis, кокоглюкозида, как продукт, выпускаемый в продажу под наименованием Plantacare 818 UP® фирмой Cognis, каприлилглюкозида, как продукт, выпускаемый в продажу под наименованием Plantacare 810 UP® фирмой Cognis, и их смесей.
Оксиалкиленированные сложные эфиры глицерина представляют собой, в частности, полиоксиэтиленированные производные сложных эфиров глицерина и жирной кислоты, а также их гидрогенизированные производные. Эти оксиалкиленированные сложные эфиры глицерина могут быть выбраны, например, из гидрированных и оксиэтиленированных сложных эфиров глицерина и жирных кислот, как PEG-200 гидрированный глицерилпальмитат, продаваемый под названием Rewoderm LI-S 80 фирмой Goldschmidt; оксиэтиленированных глицерилкокоатов, как PEG-7 глицерилкокоат, продаваемый под наименованием Tegosoft GC фирмой Goldschmidt, и PEG-30 глицерилкокоат, продаваемый под наименованием Rewoderm LI-63 фирмой Goldschmidt, оксиэтиленированных глицерилстеаратов, а также их смесей.
Оксиалкиленированные сложные эфиры сахаров представляют собой, в частности, простые полиэтиленгликолевые эфиры сложных эфиров жирных кислот и сахара. Эти оксиалкиленированные сложные эфиры сахаров могут быть выбраны, например, из оксиэтиленированных сложных эфиров глюкозы, таких как PEG-120 диолеат метилглюкозы, продаваемый под названием Glucamate DOE 120 фирмой Amerchol.
Предпочтительно, число молей алкиленоксида в неионных ПАВах, подходящих для использования согласно изобретению, варьируется от 2 до 400, более предпочтительно от 4 до 250.
Композиция согласно изобретению предпочтительно не содержит ПАВов.
В одном частном варианте осуществления изобретения композиция содержит по меньшей мере один неионный ПАВ, более предпочтительно неионный ПАВ, выбранный из полиоксиалкиленированных сложных эфиров глицерина, еще более предпочтительно по меньшей мере один неионный ПАВ, выбранный из полиоксиалкиленированных и гидрогенированных сложных глицериловых эфиров жирных кислот, таких как PEG-200 гидрированный глицериопальмитат, полиоксиэтиленированных глицерилкокоатов, такие как PEG-7 глицерилкокоат и PEG-30 глицерилкокоат, полиоксиэтиленированных глицерилстеаратов, и их смесей.
Еще более предпочтительно, в этом варианте осуществления композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один полиоксиэтиленированный глицерилкокоат.
Когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один ПАВ, предпочтительно, чтобы полное содержание ПАВов составляло от 0,1 до 10 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 4 вес.% от полного веса композиции.
Когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один ПАВ, предпочтительно, чтобы полное содержание неионных ПАВов составляло от 0,1 до 10 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 5 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 4 вес.% от полного веса композиции.
Когда композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один ПАВ, предпочтительно, чтобы полное содержание полиоксиалкиленированных сложных эфиров глицерина составляло от 0,1 до 10 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 5вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 4 вес.% от полного веса композиции.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция не содержит антиоксидантов.
В одном варианте изобретения композиция дополнительно содержит по меньшей мере один антиоксидант, более предпочтительно выбранный из токоферола и его сложных эфиров, таких как ацетат токоферола, пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), а также их смесей.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция не содержит комплексообразующего агента.
В одном варианте изобретения композиция дополнительно содержит по меньшей мере один ком
- 7 047576 плексообразующий агент, более предпочтительно выбранный из (а) этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и ее солей, таких как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатрий EDTA), (b) производных фосфоновых кислот и их солей, таких как гексаметилендиаминтетра(метиленфосфоновая) кислота, этилендиаминтетра(метиленфосфоновая) кислота, 1-гидроксиэтилиден1,1-дифосфоновая кислота, аминотри(метиленфосфоновая) кислота, диэтилентриамин-пента(метиленфосфоновая) кислота, (c) полиаминовых полимеров, таких как полиалкиленполиамины и их производные, в частности, полиэтиленимин, (d) дендримеров с комплексообразующей активностью, (e) белков, таких как спермин, спермидин, трансферин, ферритин, (f) карбоновых кислот, таких как фитиновая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, нитрилоуксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, (g) мезилат десфериоксамина, и их смесей.
Определение комплексообразующий агент (называемый также секвестрантом) хорошо известно специалистам в данной области и относится к соединению или смеси соединений, способных образовать хелатный комплекс с ионом металла. Хелатный комплекс представляет собой неорганический комплекс, в котором соединение (комплексообразующий агент или секвестрант) координировано с ионом металла, то есть образует одну или несколько связей с ионом металла (образование цикла, включающего ион металла).
Комплексообразующий агент (или секвестрант) обычно содержит по меньшей мере два электронодонорных атома, которые позволяют образовать связи с ионом металла.
В другом частном варианте осуществления изобретения композиция содержит по меньшей мере один комплексообразующий агент и по меньшей мере один антиоксидант.
В другом варианте изобретения композиция не содержит жировых веществ, комплексообразующего агента и/или антиоксиданта.
Предпочтительно, pH композиции согласно изобретению составляет от 3 до 8, более предпочтительно от 4 до 7 и еще лучше от 5 до 6.
Величину pH этих композиций можно устанавливать на желаемом уровне с помощью обычно использующихся подщелачивающих или подкисляющих агентов. Из подщелачивающих агентов можно назвать, например, аммиак, алканоламины, неорганические или органические гидроксиды. Из подкисляющих агентов можно упомянуть в качестве примеров неорганические или органические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, ортофосфорная кислота, карбоновые кислоты, такие, например, как уксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, сульфоновые кислоты.
Кроме того, композиция согласно изобретению может содержать добавки, обычно использующиеся в фармацевтике, например, одну или несколько отдушек, буферы, красители, бактерицидные и/или фунгицидные средства.
В качестве бактерицидного средства предпочтительно используют парабены, более предпочтительно метилпарабен.
Эти добавки могут присутствовать в композиции согласно изобретению в количестве от 0 до 20 вес.% от полного веса композиции.
Специалисты в данной области должны постараться выбрать эти необязательные добавки и их количества так, чтобы они не повредили свойствам композиций по настоящему изобретению.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция в виде водного геля для местного применения содержит:
10-30 вес.%, предпочтительно 10-25 вес.%, более предпочтительно 10-20 вес.%, еще более предпочтительно 10-15 вес.% амитриптилина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, от полного веса композиции,
0,1-10 вес.%, предпочтительно 0,5-5 вес.%, еще более предпочтительно 1-2,5 вес.% по меньшей мере одного целлюлозного полимера, описанного выше, от полного веса композиции,
0,1-15 вес.%, предпочтительно 0,5-10 вес.%, еще более предпочтительно 1-6 вес.% и еще лучше 3-6 вес.% по меньшей мере одного полиола C2-C8, описанного выше, от полного веса композиции, факультативно, 0,1-10 вес.%, более предпочтительно 0,5-5 вес.%, еще более предпочтительно 1-4 вес.% по меньшей мере одного неионного ПАВа, описанного выше, от полного веса композиции, факультативно, 0-3 вес.% по меньшей мере одного комплексообразующего агента и/или по меньшей мере одного антиоксиданта, какие описаны выше, факультативно, 0-1 вес.% одного или нескольких регуляторов pH, какие описаны выше, чтобы поддерживать pH в интервале от 3 до 8, предпочтительно от 4 до 7, более предпочтительно от 5 до 6, воду в полном содержании больше или равном 65 вес.%, предпочтительно от 65 до 90 вес.%, более предпочтительно от 70 до 90 вес.%, еще более предпочтительно от 75 до 85 вес.%, от полного веса композиции.
Согласно одной версии этого варианта осуществления, композиция не содержит жировых веществ, ПАВа, комплексообразующего агента и/или антиоксиданта.
В одном в высшей степени предпочтительном варианте изобретения фармацевтическая композиция в виде водного геля для местного применения содержит:
10-30 вес.%, предпочтительно 10-25 вес.%, более предпочтительно 10-20 вес.%, еще более предпоч
- 8 047576 тительно 10-15 вес.% амитриптилина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, от полного веса композиции,
0,1-10 вес.%, предпочтительно 0,5-5 вес.%, еще более предпочтительно 1-2,5 вес.% по меньшей мере одного неионогенного простого эфира целлюлозы, предпочтительно со средним молекулярным весом от 50000 до 800000, как описано выше, от полного веса композиции,
0,1-15 вес.%, предпочтительно 0,5-10 вес.%, еще более предпочтительно 1-6 вес.% и еще лучше 3-6 вес.% по меньшей мере одного полиола C2-C8, выбранного из пропиленгликоля, 1,3-пропандиола, 1,3бутиленгликоля, пентан-1,2-диола, дипропиленгликоля, гексиленгликоля, пентиленгликоля, глицерина, этиленгликоля и смеси этих соединений, от полного веса композиции, факультативно, 0,1-10 вес.%, более предпочтительно 0,5-5 вес.%, еще более предпочтительно 1-4 вес.% по меньшей мере одного оксиалкиленированного сложного эфира глицерина, какой описан выше, от полного веса композиции, факультативно, 0-3 вес.% по меньшей мере одного комплексообразующего агента и/или по меньшей мере одного антиоксиданта, какие описаны выше, факультативно, 0-1 вес.% одного или нескольких регуляторов pH, какие описаны выше, чтобы поддерживать pH в интервале от 3 до 8, предпочтительно от 4 до 7, более предпочтительно от 5 до 6, воду в полном содержании больше или равном 65 вес.%, предпочтительно от 65 до 90 вес.%, более предпочтительно от 70 до 90 вес.%, еще более предпочтительно от 75 до 85 вес.%, от полного веса композиции.
Согласно одной версии этого варианта осуществления, композиция не содержит жировых веществ, ПАВа, комплексообразующего агента и/или антиоксиданта.
Композиции согласно этим особенно предпочтительным вариантам осуществления особенно эффективны при лечении эритромелалгии и периферической невропатической боли, в частности, периферической невропатической боли, вызванной химиотерапией.
Композиции согласно этому варианту осуществления являются особенно стабильными. Эти композиции были подвергнуты исследованиям стабильности в условиях температуры окружающей среды (25°C) и в ускоренных условиях (40°C) в течение 6 месяцев. Из этих исследований следует, что указанные композиции не изменились ни визуально, ни химически (количественный анализ активного вещества и продуктов разложения).
Одна предпочтительная композиция согласно изобретению подвергалась также принудительному разложению в условиях сильной кислотности, сильной щелочности, тепла, света и в окислительных условиях. Наблюдаемые продукты разложения оставались в пределах допустимых пороговых значений.
Объектом изобретения является также вышеописанная композиция согласно изобретению для ее применения в качестве лекарственного средства.
Объектом изобретения является также вышеописанная композиция согласно изобретению для ее местного применения в лечении невропатических болей, предпочтительно для ее местного применения при лечении периферических невропатических болей, более предпочтительно для ее местного применении для лечения периферических невропатических болей после химиотерапии, постгерпетических невропатических болей, диабетических невропатических болей, еще более предпочтительно для ее местного применения в лечении периферических невропатических болей после химиотерапии.
Объектом изобретения является также вышеописанная композиция согласно изобретению для ее местного применения в лечении эритромелалгии.
Изобретение относится также к композиции согласно изобретению, какая описана выше, для ее применения при лечении рака, включающем сеансы химиотерапии, при этом композиция вводится топическим путем между сеансами химиотерапии, чтобы устранить или предупредить невропатические боли, в частности, периферически, которые могут быть вызваны химиотерапией.
Изобретение относится также к композиции согласно изобретению, какая описана выше, для ее применения в целях устранения или предотвращения невропатических болей, в частности, периферических, которые могут быть вызваны химиотерапией.
Следующие ниже примеры иллюстрируют композицию согласно изобретению и преимущества этой композиции. Однако они никоим образом не ограничивают настоящее изобретение, а просто иллюстрируют его.
Примеры
Пример 1.
Сравнительное исследование ex vivo чрескожного впитывания амитриптилина в композиции A в виде водного геля (изобретение) и в композиции B в виде крема (сравнение).
Следующий водный гель (композиция A) был приготовлен из компонентов, указанный в таблице ниже, при этом количества приведены в вес.%.
- 9 047576
Таблица 1
| композиция А (по изобретению) | количество |
| гидрохлорид амитриптилина | 10 |
| гидроксиэтилцеллюлоза | 1 |
| пропиленгликоль | 5 |
| PEG-7 глицерилкокоат | 2 |
| динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты | ОД |
| галлат пропила | 0,05 |
| регулятор pH | до pH 5,5±0,5 |
| вода | до 100 |
Композиция B (крем) содержит 10 вес.% гидрохлорида амитриптилина и 90 вес.% крема Excipial Hydrocreme®, выпускаемого фирмой Galderma, от полного веса композиции B.
Каждую из композиций A и B наносили на разные образцы кожи человека. Для каждой композиции эксперимент повторяли 3 раза с 3 образцами кожи от 3 разных доноров, т.е. всего с 9 образцами.
Образцы кожи помещали в ячейку Франца и доводили до температуры поверхности 32°C±1°C.
Композицию A или B однородно распределяли шпателем на каждом образце кожи из расчета 10 мг на ячейку, что соответствует 5 мг/см2 кожи.
Образцы кожи промывали 16 ч после нанесения.
Каждый образец кожи помещали с помощью пинцета на впитывающую бумагу (дермой вниз).
Роговой слой удаляли с помощью липкой ленты.
После удаления рогового слоя образец перфорировали. Затем с дермы удаляли эпидермис. Каждый из образцов помещали в отдельную склянку.
Затем проводили экстракцию на разных образцах.
Их профиль проникновения показал свою клиническую эффективность при исследовании, описанном в цитированной выше статье Rossignol et al.
Результаты этих экстракций сведены ниже в таблице.
___________________________Таблица 2
Композиция А Композиция В (изобретение) (сравнительная)
| Концентрация амитриптилина, оставшегося на поверхности кожи роговой слой (мг) | 2,4±1,5 | 3,3±1,6 |
| Концентрация амитриптилина в эпидермисе (мг) | 3,6±2,6 | 4,1±2,5 |
| Концентрация амитриптилина в дерме (мг) | 5,2±2,5 | 4,4±2,2 |
| Концентрация амитриптилина в жидкости-рецепторе (кровоток) | 0,15±0,08 | 0,13±0,13 |
| Биодоступность (мг/см2 кожи) | 9,0 ±4,8 | 8,7±4,0 |
Было также отмечено, что системное прохождение амитриптилина составляло менее 0,1% от введенной дозы. Из этого следует, что системное прохождение амитриптилина пренебрежимо мало.
Отметим, что водный гель A согласно изобретению имеет удовлетворительный профиль проникновения амитриптилина в кожу, близкий к профилю проникновения амитриптилина в кожу, полученному со сравнительным кремом B.
Отметим также, что полученная биодоступность композиции A и полученная биодоступность композиции B близки.
Пример 2.
Другая фармацевтическая композиция согласно изобретению в виде водного геля (композиция A') была приготовлена из компонентов, указанных в таблице ниже, при этом количества выражены в вес.%.
- 10 047576
Таблица 3
| Композиция А’ (изобретение) | Количество |
| гидрохлорид амитриптилина | 15 |
| гидроксиэтилцеллюлоза | 1 |
| пропиленгликоль | 5 |
| метилпарабен | 0,1 |
| регулятор pH | до pH 5,5±0,5 |
| вода | до 100 |
Было обнаружено, что водный гель A' согласно изобретению имеет удовлетворительные профиль проникновения амитриптилина в кожу и биодоступность амитриптилина.
Пример 3.
Исследование стабильности композиции C в виде водного геля (изобретение) и композиции B в виде крема (сравнительная).
Следующий водный гель (композиция C) был приготовлен из компонентов, указанных в таблице ниже, при этом количества выражены в вес.%.
Таблица 4
| Композиция С (изобретение) | Количество |
| гидрохлорид амитриптилина | 10 |
| гидроксиэтилцеллюлоза | 1 |
| пропиленгликоль | 5 |
| PEG-7 глицерилкокоат | 2 |
| регулятор pH (NaOH, раствор 1н) | до pH 5,5±0,5 |
| вода | до 100 |
Композиция B (крем) содержит 10 вес.% гидрохлорида амитриптилина и 90 вес.% крем Excipial Hydrocreme®, выпускаемого фирмой Galderma, от полного веса композиции B.
Каждую из композиций B и C помещали в печь при температуре 40°C.
Затем визуально оценивали стабильность композиций во времени (в момент T0, момент введения в печь, в T24 ч, через 24 ч после введения в печь, и в T3 мес, через 3 месяца после введения в печь).
Результаты сведены в таблице ниже.
Таблица 5
Внешний вид
| Композиции | в То | В Т244 | В Тзмес |
| Композиция В (сравнение) | белая непрозрачная эмульсия масло в воде | наблюдалось расслоение фаз. Верхняя масляная фаза белая и непрозрачная. Нижняя водная фаза прозрачная | н.д. |
| Композиция С (изобретение) | бесцветный просвечивающий гель | просвечивающий гель | просвечивающий гель |
Никакого синерезиса для композиции C в виде водного геля согласно изобретению через 3 месяца при 40°C не наблюдалось.
Отметим также, что расслоение фаз сравнительной композиции B в виде эмульсии масло в воде наблюдался уже по истечении 24 ч при 40°C.
Кроме того, проводили также полное исследование стабильности композиции C согласно изобретению в течение 6 месяцев при 40°C.
Результаты сведены ниже в табл. 6 и 7.
- 11 047576
Таблица 6
| опыты | спецификацп и | результаты | |||
| То | Т1Мес | ТзМес | Тбмес | ||
| внешний вид | бесцветный просвечиваю щий гель | бесцветный просвечиваю щий гель | бесцветный просвечива ющий гель | бесцветный просвечива ющий гель | бесцветный просвечива ющий гель |
| рн | 4,5-6,0 | 5,5 | 5,6 | 5,5 | 5,3 |
| вязкость | 450-1500 мПа· с | 1039 мПа-с | 883 мПа-с | 765 мПа-с | 756 мПа-с |
| содержание амитриптилина НС1 | 95,0-105,0 мг/г | 102,7 мг/г | 99,9 мг/г | 99,6 мг/г | 100,6 мг/г |
Таблица 7
| продукты распада амитриптилин а НС1 | спецификаци и | результаты | |||
| То | Т1мес | Тзмес | Тбмес | ||
| циклобензапри н | <0,1% | < предела обнаружен ИЯ | < предела обнаружени я | < предела обнаружени я | < предела обнаружения |
| дибензосуберо н | <0,1% | не обнаружено | не обнаружено | не обнаружено | не обнаружено |
| неизвестные примеси | указывается, если <0,1%, нет <0,2% | не обнаружено | не обнаружено | не обнаружено | неизвестная примесь 1 RRT 0,38 мин <0,1%; неизвестная примесь 2 |
| RRT 0,45 мин - <0,1% | |||||
| Примеси, всего | < 1% | н.д. | н.д. | н.д. | <0,1% |
*RRT: относительная продолжительность удержания (relative retention time).
Никакого синерезиса для композиции C в виде водного геля согласно изобретению через 6 месяцев при 40°C не наблюдалось.
Ни в одном из проведенных опытов не наблюдалось также никаких серьезных изменений.
Таким образом, можно отметить хорошую физико-химическую стабильность композиций в форме водного геля согласно изобретению.
Claims (19)
1. Фармацевтическая композиция в виде водного геля для местного применения, содержащая:
(i) по меньшей мере, амитриптилин и/или одну из его фармацевтически приемлемых солей, причем общее содержание амитриптилина и/или одной из его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 до 20 вес.% от общего веса композиции, и (ii) воду.
2. Композиция по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что общее содержание амитриптилина
- 12 047576 и/или одной из его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 до 15 вес.% от полного веса композиции.
3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один целлюлозный полимер, причем по меньшей мере один целлюлозный полимер предпочтительно не содержит в своей структуре боковой жирной цепи C10-C30.
4. Композиция по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что присутствующий или присутствующие целлюлозные полимеры имеют средний молекулярный вес в интервале от 5000 до 1500000, предпочтительно от 50000 до 800000, более предпочтительно от 400000 до 800000.
5. Композиция по любому из пп.3 или 4, отличающаяся тем, что целлюлозный полимер или полимеры выбраны из простых эфиров целлюлозы, предпочтительно из неионных простых эфиров целлюлозы, более предпочтительно из: (а) (С1-С4)алкилцеллюлоз, таких как метилцеллюлозы и этилцеллюлозы; (b) (поли)гидрокси(С1-С4)алкилцеллюлоз, таких как гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; (с) смешанных целлюлоз (поли)гидрокси(С1-С4)алкил-(С1-С4)алкилцеллюлоз, таких как гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, гидроксиэтилэтилцеллюлозы и гидроксибутилметилцеллюлозы, а также (d) их смесей; еще более предпочтительно композиция содержит по меньшей мере одну (поли)гидрокси(С1С4)алкилцеллюлозу, такую как гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и еще лучше композиция содержит, по меньшей мере, гидроксиэтилцеллюлозу.
6. Композиция по любому из пп.3, 4 или 5, отличающаяся тем, что общее содержание целлюлозных полимеров составляет от 0,1 до 10 вес.%, предпочтительно от 0,5 до 5 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 2,5 вес.%, от полного веса композиции.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один полиол С2-С8.
8. Композиция по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что полиол или полиолы С2-С8 выбраны из полиолов С3-С6, этиленгликоля и их смесей; предпочтительно из пропиленгликоля, 1,3пропандиола, 1,3-бутиленгликоля, пентан-1,2-диола, дипропиленгликоля, гексиленгликоля, пентиленгликоля, глицерина, этиленгликоля и смеси этих соединений; более предпочтительно композиция содержит, по меньшей мере, пропиленгликоль.
9. Композиция по любому из пп.7 или 8, отличающаяся тем, что общее содержание полиолов С2-С8 составляет от 0,1 до 15 вес.%, предпочтительно от 0,5 до 10 вес.%, еще более предпочтительно от 1 до 6 вес.% и еще лучше от 3 до 6 вес.% от общего веса композиции.
10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что вязкость при температуре 20°C и атмосферном давлении составляет от 400 до 2500 мПа-с, предпочтительно от 900 до 2000 мПа-с и более предпочтительно от 1000 до 1500 мПа-с.
11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она не включает комплексообразующего агента и/или антиоксиданта.
12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что рН составляет от 3 до 8, предпочтительно от 4 до 7, более предпочтительно от 5 до 6.
13. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержание воды больше или равно 65 вес.%, предпочтительно составляет от 65 до 90 вес.%, более предпочтительно от 70 до 90 вес.%, еще более предпочтительно от 75 до 85 вес.% от общего веса композиции.
14. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она не содержит жировых веществ.
15. Местное применение композиции по любому из предыдущих пунктов в качестве лекарственного средства для лечения невропатической боли.
16. Местное применение композиции по любому из пп.1-14 для лечения периферической невропатической боли после химиотерапии, невропатической боли, вызванной герпесом, диабетической невропатической боли.
17. Местное применение композиции по п.16 для лечения периферической невропатической боли после химиотерапии.
18. Местное применение композиции по любому из пп.1-14 при лечении рака, включающего сеансы химиотерапии, при этом композицию вводят топически между сеансами химиотерапии для устранения или предотвращения невропатических болей, которые вызваны химиотерапией.
19. Местное применение композиции по любому из пп.1-14 для лечения эритромелалгии.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FRFR2003425 | 2020-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047576B1 true EA047576B1 (ru) | 2024-08-08 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7137618B2 (ja) | 末梢神経障害性疼痛の治療に用いる少なくともアミトリプチリンを含む局所医薬組成物 | |
| HU197840B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions comprising amantadin and selegilin | |
| JP4694773B2 (ja) | 粘膜適用液状組成物 | |
| JP7295273B2 (ja) | 少なくともアミトリプチリンを含む水性ゲルの形態の局所用医薬組成物 | |
| EA047576B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для местного применения в виде водного геля, содержащая, по меньшей мере, амитриптилин | |
| JP5989271B1 (ja) | 頭皮用外用組成物 | |
| JP2022079633A (ja) | 異物感改善用眼科組成物 | |
| CN115919745A (zh) | 用于治疗冠状病毒诱导的神经性疼痛的至少包含阿米替林的凝胶形式的局部药物组合物 | |
| US20230103462A1 (en) | Topical pharmaceutical composition in gel form comprising at least amitriptyline for use in the treatment of neuropathic phantom limb pain | |
| WO2007086582A1 (ja) | ２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法 | |
| US20240041766A1 (en) | Topical pharmaceutical composition comprising amitriptyline and an alkaline aqueous phase | |
| JP2017171648A (ja) | 頭皮用外用組成物 | |
| JP2022097835A (ja) | 水中油型乳化組成物 | |
| JP2021004267A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2022042517A (ja) | 頭皮用外用組成物 | |
| TW202228661A (zh) | 外用組成物 | |
| JP2022178154A (ja) | 外用組成物 |