EA047306B1 - COMPOSITION OF SYSTEMIC ACTION OF PYRIDINONE DERIVATIVE FOR TG2-ASSOCIATED DISEASES - Google Patents
COMPOSITION OF SYSTEMIC ACTION OF PYRIDINONE DERIVATIVE FOR TG2-ASSOCIATED DISEASES Download PDFInfo
- Publication number
- EA047306B1 EA047306B1 EA202293060 EA047306B1 EA 047306 B1 EA047306 B1 EA 047306B1 EA 202293060 EA202293060 EA 202293060 EA 047306 B1 EA047306 B1 EA 047306B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- oxohept
- carboxamido
- enoate
- oxoethyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 477
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title claims description 428
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 6
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 title description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 384
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 359
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 357
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 310
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 293
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 262
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 248
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 184
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 175
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 162
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 131
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 130
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 79
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 79
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 78
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 78
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 76
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 64
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 64
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 64
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 62
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 58
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 claims description 57
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 claims description 57
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 53
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 52
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 44
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 44
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 43
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 43
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 42
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 40
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 claims description 38
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 32
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 32
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 32
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 31
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 21
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 229920000463 Poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 13
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 13
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 12
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 11
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 10
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 9
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 9
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 9
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 9
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 108700039882 Protein Glutamine gamma Glutamyltransferase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100038095 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 6
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 4
- 241001474374 Blennius Species 0.000 claims description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 4
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 claims 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 129
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 97
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 96
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 95
- -1 oral drops Substances 0.000 description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 57
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 56
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 52
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 37
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 29
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 29
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 29
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 29
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 24
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 24
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 19
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 17
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 17
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 16
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 16
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 16
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 16
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 16
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 15
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 13
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 13
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 12
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 12
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 9
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 9
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- ZNPLZHBZUSCANM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZNPLZHBZUSCANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;terephthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 8
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 7
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FIXBBOOKVFTUMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopropoxy)propan-2-amine Chemical compound CC(N)COCC(C)N FIXBBOOKVFTUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 6
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 6
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 6
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 6
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- YVSCCMNRWFOKDU-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O.OC(=O)CCCCC(O)=O YVSCCMNRWFOKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 5
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 5
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical class CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 3
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 3
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000036449 fibrotic liver disease Diseases 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 3
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Chemical class 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQLITXBUXQZTRP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-2-[(2-oxopropyl)thio]imidazolium Chemical compound CC(=O)CSC=1N(C)C=C[N+]=1C VQLITXBUXQZTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRUMKCAEVRUBK-GODQJPCRSA-N 15-deoxy-Delta(12,14)-prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC\C=C\C=C1/[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O VHRUMKCAEVRUBK-GODQJPCRSA-N 0.000 description 1
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical class C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000489861 Maximus Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182559 Natural dye Natural products 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 101710123874 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098113 Transglutaminase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- RWLXXXKZOLAOET-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C[N+]1=C(N(C=C1)C)SCCC=O Chemical compound [Cl-].C[N+]1=C(N(C=C1)C)SCCC=O RWLXXXKZOLAOET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- MRULUIQNANUWTK-ZVAWYAOSSA-N benzyl n-[(2s)-1-[(3-bromo-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl)methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC1ON=C(Br)C1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MRULUIQNANUWTK-ZVAWYAOSSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000005026 intestinal epithelial barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VHGWUSABWIEXKQ-BEBFYNPSSA-N methyl (e,6s)-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(3-methylimidazole-4-carbonyl)amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound O=C1N(CC(=O)NCC(CC)CC)C=CC=C1NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(=O)C1=CN=CN1C VHGWUSABWIEXKQ-BEBFYNPSSA-N 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к составу системного действия, в частности к пероральному составу для профилактики и/или лечения связанных с TG2 заболеваний, таких как фиброз, в частности, нефропатия, фиброзные заболевания печени, включая неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD) и неалкогольный стеатогепатит (NASH), идиопатический легочный фиброз (IPF) и кистозный фиброз, и к его применению при профилактике и/или лечении фиброза, в частности, нефропатии, фиброзных заболеваний печени, включая NAFLD и NASH, идиопатического легочного фиброза и кистозного фиброза.The invention relates to a systemic formulation, in particular an oral formulation for the prevention and/or treatment of TG2-related diseases such as fibrosis, in particular nephropathy, fibrotic liver diseases, including non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and cystic fibrosis, and to its use in the prevention and/or treatment of fibrosis, in particular nephropathy, fibrotic liver diseases, including NAFLD and NASH, idiopathic pulmonary fibrosis and cystic fibrosis.
Кроме того, настоящая заявка относится также к применению (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутил амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 оксогепт-2-еноата в качестве гепатопротектора, то есть, в качестве гепатопротекторного средства.Furthermore, the present application also relates to the use of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7 oxohept-2-enoate as a hepatoprotector, that is, as a hepatoprotective agent.
Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (S,E)метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Шимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат, для применения в качестве гепатопротекторного средства и для применения при защите печени от печеночной токсичности, для улучшения функции печени и/или восстановления поражения печени или при профилактике или лечении заболевания печени или расстройства печени, как доказано снижением уровней в сыворотке печеночных ферментов.The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing (S,E)methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-Shimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, for use as a hepatoprotective agent and for use in protecting the liver from liver toxicity, for improving liver function and/or repairing liver damage or prevention or treatment of liver disease or liver disorder, as evidenced by a decrease in serum levels of liver enzymes.
Уровень техникиState of the art
Стеатогепатит представляет собой тип жировой болезни печени, характеризующаяся воспалением печени с одновременным накоплением жира в гепатоцитах. Простое отложение жира в печени называется стеатозом, и вместе они означают жировые изменения печени.Steatohepatitis is a type of fatty liver disease characterized by inflammation of the liver with simultaneous accumulation of fat in the hepatocytes. The simple deposition of fat in the liver is called steatosis, and together they mean fatty liver changes.
Существует два основных типа жировых заболеваний печени: связанная с употреблением алкоголя жировая болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD). Факторы риска для NAFLD включают диабет, ожирение и метаболический синдром. При наличии воспаления ее называют алкогольным стеатогепатитом и неалкогольным стеатогепатитом (NASH). Невылеченный стеатогепатит может вызывать развитие фиброза и последующий цирроз, и NASH, как сейчас считают, является частой причиной необъяснимого цирроза.There are two main types of fatty liver disease: alcohol-related fatty liver disease and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Risk factors for NAFLD include diabetes, obesity, and metabolic syndrome. When inflammation is present, it is called alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Untreated steatohepatitis can cause fibrosis and subsequent cirrhosis, and NASH is now thought to be a common cause of unexplained cirrhosis.
Диабетическая нефропатия представляет собой заболевание почек, которое развивается из-за сахарного диабета (DM). Сахарный диабет и сахарный диабет 2-го типа (T2DM) являются наиболее распространенной причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD). Диабетическая нефропатия обычно приводит к хронической и прогрессирующей деградации функции почек, вплоть до того, что для выживания пациент должен проходить диализ или получить трансплантат. Начальная стадия малозаметных морфологических изменений в почечных клубочках сменяется микроальбуминурией. Это связано с умеренным повышением кровяного давления и увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний. За этим следует продолжающееся повышение выделения белка в моче и определение уровня клубочковой фильтрации. Диабетическая нефропатия имеет множество возможных основных патофизиологических причин, включая метаболические, гликозилирование белков, гемодинамику, изменение кровотока/давления в клубочках, развитие гипертонии и выработку цитокинов; все они связаны с развитием внеклеточного матрикса и повышенной проницаемостью сосудов, что приводит к повреждению клубочков и протеинурии.Diabetic nephropathy is a kidney disease that develops due to diabetes mellitus (DM). Diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus (T2DM) are the most common cause of end-stage renal disease (ESRD). Diabetic nephropathy usually results in chronic and progressive degradation of kidney function, to the point where the patient must undergo dialysis or receive a transplant to survive. The initial stage of subtle morphological changes in the renal glomeruli is replaced by microalbuminuria. It is associated with a mild increase in blood pressure and an increase in the incidence of cardiovascular disease. This is followed by a continued increase in urinary protein excretion and determination of glomerular filtration rate. Diabetic nephropathy has many possible underlying pathophysiologic causes, including metabolic, protein glycosylation, hemodynamics, changes in glomerular blood flow/pressure, development of hypertension, and cytokine production; all of them are associated with the development of the extracellular matrix and increased vascular permeability, which leads to glomerular damage and proteinuria.
Huang с соавторами (Kidney International 2009, 76, 383-394) описывают производное дипептида (NTU281) в качестве необратимого ингибитора TG2. Одним из недостатков указанного дипептидного производного является то, что дипептидное производное должно быть введено имплантированным осмотическим насосом локально в почку. Системная рецептура дипептидного производного по Джонсону не допускается на основе этого указания, поскольку TG2 повсеместно экспрессирует почти во всех типах клеток и клеточных компартментах, присутствует на поверхности клеток и секретирует во внеклеточный матрикс, а также присутствует в разных органах, так что при применении нежелательные эффекты ингибитора TG2, не относящиеся к мишени, наиболее вероятны.Huang et al (Kidney International 2009, 76, 383-394) describe a dipeptide derivative (NTU281) as an irreversible TG2 inhibitor. One of the disadvantages of this dipeptide derivative is that the dipeptide derivative must be administered locally to the kidney by an implanted osmotic pump. Systemic formulation of Johnson's dipeptide derivative is not permitted based on this indication because TG2 is ubiquitously expressed in almost all cell types and cellular compartments, is present on the cell surface and secretes into the extracellular matrix, and is present in various organs such that undesirable inhibitor effects may occur when administered. Non-target TG2s are most likely.
Huang с соавторами описывают имплантированный осмотический насос, содержащий препарат для местного применения NTU281 (лекарственное средство) в фосфатно-солевом буфере в качестве носителя (50 ммоль/л). Таким образом, осмотическая помпа должна быть имплантирована хирургическим вмешательством, связанным с анестезией. Хотя анестезию обычно используют в медицине, всегда есть значительный риск осложнений, особенно при лечении таких уязвимых групп населения, как дети и пожилые люди. Имплантация осмотического насоса в тело пациента создает дополнительный риск для пациента, поскольку электронные устройства, такие как насосы, чувствительны в физиологических условиях и могут, например, лопнуть, и поэтому они не всегда надежны. Более того, помпу необходимо обслуживать, что причиняет дополнительные страдания пациенту. Кроме того, соблюдение пациентом режима лечения может быть значительно улучшено, поскольку устраняется препятствие, связанное с хирургическим вмешательством. Имплантированный осмотический насос, содержащий лекарственную форму для местного применения, не может быть использован у человека.Huang et al describe an implanted osmotic pump containing the topical drug NTU281 (drug) in phosphate-buffered saline as a vehicle (50 mmol/L). Therefore, the osmotic pump must be implanted by surgery associated with anesthesia. Although anesthesia is commonly used in medicine, there is always a significant risk of complications, especially when treating vulnerable populations such as children and the elderly. Implanting an osmotic pump into the patient's body creates an additional risk for the patient, since electronic devices such as pumps are sensitive under physiological conditions and may, for example, burst, and are therefore not always reliable. Moreover, the pump must be maintained, which causes additional suffering for the patient. In addition, patient compliance can be significantly improved because the obstacle associated with surgery is eliminated. An implanted osmotic pump containing a topical dosage form cannot be used in humans.
Lauzier и др. (Arthritis Research Therapy 2012, 14, R159) описывают влияние цистамина или производного РНК на ингибирование TG2 цистамином, конкурентным ингибитором TGase, на образование инвадоподий и разрушение хряща при артрите. Цистамин представляет собой дисульфид, содержащий две аминогруппы.Lauzier et al (Arthritis Research Therapy 2012, 14, R159) describe the effect of cystamine or an RNA derivative on TG2 inhibition by cystamine, a competitive TGase inhibitor, on invadopodia formation and cartilage destruction in arthritis. Cystamine is a disulfide containing two amino groups.
- 1 047306- 1 047306
Luciani и др. (Nature Cell Biology 2010, 12, 863-875) описывают влияние цистамина и siRNA на воспаление легких при кистозном фиброзе.Luciani et al (Nature Cell Biology 2010, 12, 863-875) describe the effects of cystamine and siRNA on lung inflammation in cystic fibrosis.
Luo и др. (Journal of the American Heart Association, 2016, 1-12) раскрывают влияние 1,3-диметил-2[(2-оксопропил)тио]-имидазолия (R283) или ингибитора трансглутаминазы производного галодигидроизоксазола (KCC009) на воспаление при кистозном фиброзе.Luo et al (Journal of the American Heart Association, 2016, 1-12) disclose the effects of 1,3-dimethyl-2[(2-oxopropyl)thio]-imidazolium (R283) or the transglutaminase inhibitor halodihydroisoxazole derivative (KCC009) on inflammation with cystic fibrosis.
Olsen и др. (American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2014, 50, 737-747) раскрывают влияние небольших электрофильных соединений, 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9-диен-28-овой кислоты и 15-деоксидельта-12,14-простогландина J2, на легочный фиброз.Olsen et al. (American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2014, 50, 737-747) reveal the influence of small electrophilic compounds, 2-cyano-3,12-dioxooleane-1,9-dien-28-oic acid and 15- deoxydelta-12,14-prostaglandin J2, on pulmonary fibrosis.
Sanchez-Lara и др. (Veterinary Pathology 2015, Vol. 52(3) 513-523) описывают влияние хлорида 1,3диметил-2[(оксопропил)-тио]имидазолия (D003, Zedira), неселективного ингибитора TG NTU281 или моноклонального антитела BB7 на хроническое заболевание почек.Sanchez-Lara et al (Veterinary Pathology 2015, Vol. 52(3) 513-523) describe the effects of 1,3dimethyl-2[(oxopropyl)-thio]imidazolium chloride (D003, Zedira), the non-selective TG inhibitor NTU281 or monoclonal antibody BB7 for chronic kidney disease.
В фармацевтической области по-прежнему остается большой проблемой установление надлежащей биодоступности лекарственного средства в физиологических условиях, в частности, в случае системной терапии.In the pharmaceutical field, it remains a major challenge to establish the proper bioavailability of a drug under physiological conditions, particularly in the case of systemic therapy.
Целью настоящего изобретения является создание средств для лечения диабетической нефропатии и/или неалкогольного стеатогепатита, проявляющих биодоступность и высокий антифиброзный эффект наряду с низкими побочными эффектами.The purpose of the present invention is to create agents for the treatment of diabetic nephropathy and/or non-alcoholic steatohepatitis, exhibiting bioavailability and high antifibrotic effect along with low side effects.
Другая цель настоящего изобретения состоит в разработке соединения для использования в качестве гепатопротектора, то есть, гепатопротекторного средства, и для применения для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждения печени и/или профилактики или лечения заболевания печени.Another object of the present invention is to provide a compound for use as a hepatoprotector, that is, a hepatoprotective agent, and for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating liver disease.
Задача настоящего изобретения решается за счет раскрытия независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные полезные признаки, аспекты и детали изобретения очевидны из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, фигур и примеров настоящей заявки.The object of the present invention is achieved by disclosing independent claims. Additional useful features, aspects and details of the invention will be apparent from the dependent claims, description, figures and examples of this application.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Задача настоящего изобретения решена за счет состава, предпочтительно состава системного действия, содержащего (8,Е)-ме,тил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат формулы (I):The object of the present invention is achieved by a composition, preferably a systemic composition, containing (8,E)-me , til-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I), или энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль формулы (I). Здесь соединение формулы (I) также называют соединением 1 или Соед1.(I), or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula (I). Here, the compound of formula (I) is also called compound 1 or Compound 1.
Неожиданно установлено, что соединение формулы (I) может быть использовано для снижения фиброза, в частности фиброза, вызванного диабетической нефропатией и неалкогольным стеатогепатитом. Соединение содержит пиридиноновый фрагмент в качестве основного структурного элемента. Кроме того, удивительно, что соединение формулы (I) может быть использовано при профилактике и лечении нефропатии, в частности, диабетической нефропатии, фиброза печени и кистозного фиброза, в качестве системного препарата, то есть, лекарственное средство распределяют через кровь или лимфатическую систему по всему организму. Это особенно удивительно из-за того факта, что TG2 экспрессирует повсеместно почти во всех типах клеток и клеточных компартментах, присутствует на клеточной поверхности и секретирует во внеклеточный матрикс, а также присутствует в разных органах, и, следовательно, можно предположить, что нецелевые эффекты были бы наиболее вероятными. Исследование на NASH- и мышиной модели подтверждает антифиброзный эффект на печени и почках, достигаемый введением системного препарата, содержащего соединение формулы (I) (пример 2 и 3). Более того, положительные данные исследования биодоступности на мышах (пример 4) также подтверждают биодоступность соединения (I) при системном введении in vivo. Неожиданно обнаружено, что биодоступность соединения (I) может быть значительно повышена у человека при применении системного препарата (пример 7).Surprisingly, it has been found that a compound of formula (I) can be used to reduce fibrosis, in particular fibrosis caused by diabetic nephropathy and non-alcoholic steatohepatitis. The compound contains a pyridinone moiety as the main structural element. Moreover, surprisingly, the compound of formula (I) can be used in the prevention and treatment of nephropathy, in particular diabetic nephropathy, liver fibrosis and cystic fibrosis, as a systemic drug, that is, the drug is distributed through the blood or lymphatic system throughout body. This is especially surprising due to the fact that TG2 is expressed ubiquitously in almost all cell types and cellular compartments, is present on the cell surface and secreted into the extracellular matrix, and is also present in various organs, and therefore suggests that off-target effects were would be the most likely. A study in NASH and mouse models confirms the antifibrotic effect on the liver and kidneys achieved by administration of a systemic preparation containing the compound of formula (I) (Example 2 and 3). Moreover, positive data from a bioavailability study in mice (Example 4) also confirm the bioavailability of compound (I) when administered systemically in vivo. Surprisingly, it was found that the bioavailability of compound (I) can be significantly increased in humans when using a systemic drug (Example 7).
Кроме того, состав системного действия исключает применение средств типа осмотического насоса, например используемого Johnson и др., и имплантации указанного устройства можно полностью избежать, и, следовательно, введение лекарственного средства объективно облегчается, становится более надежным, безопасным, а страдания пациента могут быть существенно и объективно уменьшены. Состав в соответствии с изобретением может быть введен намного легче, чем состав современного уровня техники. Кроме того, состав по изобретению проявляет более высокий антифиброзный эффект и, следовательно, дает лучший результат терапии.In addition, the systemic formulation eliminates the use of devices such as an osmotic pump, such as those used by Johnson et al., and implantation of the said device can be completely avoided, and, therefore, the administration of the drug is objectively easier, more reliable, safer, and patient suffering can be significantly reduced. and objectively reduced. The composition in accordance with the invention can be introduced much more easily than the composition of the state of the art. In addition, the composition according to the invention exhibits a higher antifibrotic effect and, therefore, gives a better therapeutic result.
Диабет также часто связан с NASH (неалкогольным стеатогепатитом), который является частой причиной необъяснимого цирроза печени. Очевидно, что часто требуется одновременное лечение NASHDiabetes is also often associated with NASH (non-alcoholic steatohepatitis), which is a common cause of unexplained cirrhosis of the liver. It is clear that concomitant treatment of NASH is often required
- 2 047306 и диабетической нефропатии. Состав системного действия по изобретению может быть использован для одновременного воздействия на печень (NASH) и почки (диабетическая нефропатия). Точно так же холестатические заболевания печени, такие как PSC (первичный склерозирующий холангит) и PBC (первичный билиарный холангит), являются фиброзными заболеваниями печени, которые часто связаны с холемической нефропатией, хроническим и фиброзным воспалением почек, вызванным высоким воздействием эндогенных желчных кислот. Также возможно одновременное лечение почек и профилактическое лечение печени, и наоборот. Таким образом, очевидно, что состав системного действия по изобретению позволяет использовать его в новой клинической ситуации. Кроме того, кистозный фиброз часто связан с диабетом. Можно увидеть, что состав системного действия, содержащий (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксами до)-7-оксогепт-2-еноат, проявляет одинаковый антифиброзный эффект в печени и в почках (пример 5).- 2 047306 and diabetic nephropathy. The systemic composition of the invention can be used to simultaneously target the liver (NASH) and kidneys (diabetic nephropathy). Similarly, cholestatic liver diseases such as PSC (primary sclerosing cholangitis) and PBC (primary biliary cholangitis) are fibrotic liver diseases that are often associated with cholemic nephropathy, a chronic and fibrotic inflammation of the kidneys caused by high exposure to endogenous bile acids. It is also possible to simultaneously treat the kidneys and preventive treatment of the liver, and vice versa. Thus, it is obvious that the systemic composition of the invention allows its use in a new clinical situation. Additionally, cystic fibrosis is often associated with diabetes. It can be seen that the systemic composition containing (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate exhibits the same antifibrotic effect in the liver and kidneys (example 5).
Описание изобретенияDescription of the invention
Термин состав системного действия относится к фармацевтической композиции, пригодной для назначения таким образом, что лекарственное средство или активный агент вводятся системно по всему организму, например, к форме лекарства для системы кровообращения, так что воздействию подвергается весь организм. Введение может происходить путем энтерального введения (всасывание лекарственного средства через желудочно-кишечный тракт) или парентерального введения (например, легочное, назальное введение, инъекция или инфузия). Предпочтительно термин состав системного действия исключает состав для внутривенного введения.The term systemic formulation refers to a pharmaceutical composition suitable for administration such that the drug or active agent is administered systemically throughout the body, for example, a circulatory system form of the drug so that the entire body is exposed. Administration may occur by enteral administration (absorption of the drug through the gastrointestinal tract) or parenteral administration (eg, pulmonary, nasal, injection, or infusion). Preferably, the term systemic formulation excludes an intravenous formulation.
Система кровообращения, также называемая сердечно-сосудистой системой или сосудистой системой, представляет собой систему органов, которая в организме позволяет крови циркулировать и переносить питательные вещества (такие как аминокислоты и электролиты), кислород, углекислый газ, гормоны и клетки крови к клеткам и от них, чтобы обеспечить питание и способствовать борьбе с болезнями, стабилизировать температуру и рН и поддерживать гомеостаз.The circulatory system, also called the cardiovascular system or vascular system, is the organ system in the body that allows blood to circulate and transport nutrients (such as amino acids and electrolytes), oxygen, carbon dioxide, hormones, and blood cells to and from blood cells , to provide nutrition and promote disease control, stabilize temperature and pH, and maintain homeostasis.
Система кровообращения включает лимфатическую систему, которая обеспечивает циркуляцию лимфы. Прохождение лимфы, например, занимает гораздо больше времени, чем прохождение крови. Следовательно, термин состав системного действия относится к составу, когда лекарственное средство распределяется по всему организму, например, через кровеносную или лимфатическую систему по всему телу, например, после внутривенной или внутримышечной инъекции или после приема таблетки, то есть, после энтерального, в частности перорального или парентерального введения.The circulatory system includes the lymphatic system, which circulates lymph. The passage of lymph, for example, takes much longer than the passage of blood. Therefore, the term systemic formulation refers to a formulation where the drug is distributed throughout the body, for example through the circulatory or lymphatic system throughout the body, for example after intravenous or intramuscular injection or after taking a tablet, that is, after enteral, in particular oral or parenteral administration.
Составы системного действия, раскрытые в данном документе, предпочтительно находятся в форме таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы, порошка или гранулы.The systemic formulations disclosed herein are preferably in the form of a tablet, coated tablet, capsule, powder or granule.
Напротив, состав для местного применения представляет собой состав, который наносят на конкретное место на или в теле, где он должен действовать. Местный означает место, локально, в определенном месте, внешне или ограничено определенным участком тела. В результате можно снизить риск возможных нежелательных побочных эффектов в других областях организма. Чаще всего местное введение означает нанесение на поверхность тела, например, на кожу или слизистые оболочки, для лечения заболеваний с помощью широкого спектра классов препаратов, включающих кремы, пены, гели, лосьоны и мази. Многие местные лекарственные средства являются накожными, что означает, что их наносят непосредственно на кожу. Местные лекарственные средства также могут быть ингаляционными, например, лекарственные средства от астмы, или их наносят на поверхность тканей, отличных от кожи, например, глазные капли, наносимые на конъюнктиву, или ушные капли, наносимые в ухо, лекарства, наносимые на поверхность зуба, или применение лекарственного средства с помощью насоса, такого как осмотический насос.In contrast, a topical formulation is a formulation that is applied to the specific location on or in the body where it is intended to act. Local means place, locally, in a specific place, externally or limited to a specific area of the body. As a result, the risk of possible unwanted side effects in other areas of the body can be reduced. Most often, topical administration means application to a body surface, such as the skin or mucous membranes, to treat diseases using a wide range of drug classes including creams, foams, gels, lotions and ointments. Many topical medications are cutaneous, meaning they are applied directly to the skin. Topical medications may also be inhaled, such as asthma medications, or applied to the surface of tissues other than the skin, such as eye drops applied to the conjunctiva or ear drops applied to the ear, medications applied to the surface of a tooth, or administering the drug using a pump, such as an osmotic pump.
Составы местного применения включают ушные, буккальные, эндобронхиальные, эпикутанные, ингаляционные, внутрисуставные, вводимые в большую ягодичную мышцу, внутрисердечные, внутрикожные, внутрилюмбальные, внутрилимфатические, внутримаммарные, интраназальные, интранейрональные, внутриглазные, внутриорбитальные, внутрикостные, внутриперикадиальные, внутрилегочные, интратекальные, интратрахеальные, интрауретральные, внутриматочные, внутрижелудочковые, внутрипузырные, интравитреальные, конъюнктивальные, кожные, назальные, периневральные, ретробульбарные, субконъюнктивальные, вагинальные и цилиарные составы.Topical formulations include auricular, buccal, endobronchial, epicutaneous, inhalational, intraarticular, gluteus maximus, intracardiac, intradermal, intralumbar, intralymphatic, intramammary, intranasal, intraneuronal, intraocular, intraorbital, intraosseous, intrapericadial, intrapulmonary, intrathecal, intratracheal, intraurethral, intrauterine, intraventricular, intravesical, intravitreal, conjunctival, cutaneous, nasal, perineural, retrobulbar, subconjunctival, vaginal and ciliary formulations.
Термин парентеральный состав, как используется в изобретении, относится к составу, который обычно вводят путем инъекции или инфузии, и включает, без ограничения, эпидуральную, внутриартериальную, внутривенную, интравазальную, внутрисосудистую, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутриплевральную, подкожную, внутрикожную и трансдермальную инъекцию и инфузию. Предпочтительно парентеральный препарат выбирают из группы, включающей или состоящей из эпидуральной, интравазальной, внутрисосудистой, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутриплевральной, подкожной, внутрикожной и трансдермальной инъекции и инфузии. Предпочтительно внутриартериальные и внутривенные составы исключают из парентеральных составов.The term parenteral formulation as used herein refers to a formulation that is typically administered by injection or infusion and includes, but is not limited to, epidural, intraarterial, intravenous, intravasal, intravascular, intramuscular, intraperitoneal, intrapleural, subcutaneous, intradermal, and transdermal injection and infusion. Preferably, the parenteral drug is selected from the group consisting of or consisting of epidural, intravasal, intravascular, intramuscular, intraperitoneal, intrapleural, subcutaneous, intradermal and transdermal injection and infusion. Preferably, intra-arterial and intravenous formulations are excluded from parenteral formulations.
Энтеральный состав, как используется в изобретении, относится к составу, обычно являющемуся лекарственным средством, которое всасывается через рот (per os, орально, перорально): таблетки, драже, капсулы, соки, капли и т.д. Эти лекарственные средства всасываются в кровь в желудочно-кишечномAn enteral formulation, as used herein, refers to a formulation, typically a medicinal product, that is absorbed through the mouth (per os, orally, orally): tablets, dragees, capsules, juices, drops, etc. These drugs are absorbed into the blood in the gastrointestinal
- 3 047306 тракте, затем попадают в печень через систему воротной вены, а затем в кровоток через печеночную вену. Термин, используемый здесь, относится к составу, который обычно вводят, без ограничения, путем энтерального, интрагастрального, подъязычного, перорального (орального) и ректального введения. Предпочтительно энтеральный состав включает состав, выбираемый из группы, содержащей или состоящей из энтерального, интрагастрального, подъязычного, перорального (орального) и ректального состава.- 3 047306 tract, then enter the liver through the portal vein system, and then into the bloodstream through the hepatic vein. The term as used herein refers to a formulation that is typically administered, without limitation, by enteral, intragastric, sublingual, oral (oral) and rectal routes. Preferably, the enteral formulation includes a formulation selected from the group consisting of or consisting of an enteral, intragastric, sublingual, oral (oral) and rectal formulation.
Пероральный состав, как используется в изобретении, относится к составу, являющемуся лекарственным средством, которое всасывается через рот (per os, орально, перорально): таблетки, драже, капсулы, соки, капли и т.д. Эти лекарственные средства всасываются в кровь в желудочно-кишечном тракте, затем попадают в печень через систему воротной вены, а затем в кровоток через печеночную вену. Термин, используемый здесь, относится к составу, который вводят перорально.An oral formulation, as used in the invention, refers to a formulation that is a medicinal product that is absorbed through the mouth (per os, orally, orally): tablets, dragees, capsules, juices, drops, etc. These drugs are absorbed into the bloodstream in the gastrointestinal tract, then enter the liver through the portal vein system, and then into the bloodstream through the hepatic vein. The term as used herein refers to a formulation that is administered orally.
Состав системного действия может находиться в жидкой или твердой форме, включая растворы, капли для приема внутрь, суспензии, эмульсии, порошки и гранулы, такие как шипучие гранулы, таблетки, такие как таблетки без оболочки, таблетки с оболочкой, шипучие таблетки, растворимые таблетки, жевательные таблетки, пероральные лиофилизаты, таблетки для рассасывания, пастилки, прессованные таблетки для рассасывания, подъязычные таблетки, буккальные таблетки, гранулы, шипучие гранулы и капсулы. Например, состав системного действия может представлять собой жидкий состав, включая пероральные растворы, суспензии, эмульсии, порошки и гранулы для пероральных растворов и суспензий, капли для приема внутрь, порошок для капель для приема внутрь, сиропы и порошок и гранулы для сиропов; или в твердой форме, включая таблетки без оболочки, таблетки с оболочкой, шипучие таблетки, растворимые таблетки, жевательные таблетки, пероральные лиофилизаты, таблетки для рассасывания, пастилки, прессованные таблетки для рассасывания, подъязычные таблетки, буккальные таблетки, гранулы, шипучие гранулы и капсулы. Таблетки без оболочки и с оболочкой и капсулы, или твердые или мягкие, являются предпочтительными фармацевтическими составами. Наиболее предпочтительно состав представляет собой таблетку или капсулу. В качестве примера можно упомянуть водные или воднопропиленгликолевые растворы для парентеральных инъекций или добавление подсластителей и замутнителей для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Предпочтительно составом системного действия является твердый состав, более предпочтительно твердый энтеральный состав и наиболее предпочтительно твердый пероральный состав.The systemic formulation may be in liquid or solid form, including solutions, oral drops, suspensions, emulsions, powders and granules such as effervescent granules, tablets such as uncoated tablets, coated tablets, effervescent tablets, soluble tablets, chewable tablets, oral lyophilisates, lozenges, lozenges, compressed lozenges, sublingual tablets, buccal tablets, granules, effervescent granules and capsules. For example, the systemic formulation may be a liquid formulation, including oral solutions, suspensions, emulsions, powders and granules for oral solutions and suspensions, oral drops, powder for oral drops, syrups, and powder and granules for syrups; or in solid form, including uncoated tablets, coated tablets, effervescent tablets, dissolvable tablets, chewable tablets, oral lyophilisates, lozenges, lozenges, compressed lozenges, sublingual tablets, buccal tablets, granules, effervescent granules and capsules. Uncoated and coated tablets and capsules, either hard or soft, are the preferred pharmaceutical formulations. Most preferably, the composition is a tablet or capsule. By way of example, mention may be made of aqueous or aqueous propylene glycol solutions for parenteral injections or the addition of sweeteners and opacifiers for oral solutions, suspensions and emulsions. Preferably, the systemic formulation is a solid formulation, more preferably a solid enteral formulation, and most preferably a solid oral formulation.
Местное введение, как используется в изобретении, относится к введению состава для местного применения.Topical administration, as used in the invention, refers to the administration of a composition for topical use.
Системное введение, как используется в изобретении, относится к введению состава системного действия.Systemic administration, as used in the invention, refers to the administration of a systemic action composition.
Доступность для местного применения, как используется здесь, относится к высвобождению лекарственного средства из его состава, такого как носитель состава или таблетка, в место, где лекарственное средство должно впитываться конкретной тканью или органом, чтобы лекарственное средство вообще могло действовать.Topical availability, as used herein, refers to the release of a drug from its formulation, such as a formulation carrier or tablet, to the site where the drug must be absorbed by a specific tissue or organ for the drug to act at all.
Системная доступность, как используется в изобретении, относится к доле дозы лекарственного средства, которая достигает системного кровотока в неизмененном виде после введения иным путем, чем внутривенное введение. Термин системная доступность также относится к степени, в которой лекарственное средство или другое вещество поглощается конкретной тканью или органом после введения. Например, лекарственное средство, которое вводят перорально и которое преодолевает эпителиальный барьер кишечника, находится в ткани кишечника, и, следовательно, оно обладает системной доступностью или, другими словами, оно системно доступно. Системная доступность и системно доступный являются синонимами биологической усвояемости или биодоступности. Следовательно, вводимые местным образом соединения также могут проявлять системную доступность.Systemic availability, as used herein, refers to the proportion of a drug dose that reaches the systemic circulation unchanged after administration by a route other than intravenous administration. The term systemic availability also refers to the extent to which a drug or other substance is absorbed by a specific tissue or organ after administration. For example, a drug that is administered orally and that crosses the intestinal epithelial barrier is located in the intestinal tissue, and therefore it has systemic availability or, in other words, it is systemically available. Systemic availability and systemically available are synonymous with bioavailability or bioavailability. Therefore, locally administered compounds may also exhibit systemic availability.
Термин уровень лекарственного средства относится к уровню лекарственного средства в плазме, ткани или органе, а фраза системная доступность в сайте-мишени относится к тому же аспекту.The term drug level refers to the level of drug in the plasma, tissue or organ, and the phrase systemic availability at the target site refers to the same aspect.
Используемый в изобретении термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям некоторых ингредиентов, которые обладают такой же активностью, как и немодифицированные соединения и которые не являются ни биологически, ни иным образом нежелательными.As used herein, the term pharmaceutically acceptable salts refers to salts of certain ingredients that have the same activity as the unmodified compounds and that are neither biologically nor otherwise undesirable.
Фармацевтически приемлемая соль может быть образована, например, с органическими и неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают уксусную кислоту, ацетилсалициловую кислоту, органическую дикарбоновую кислоту, такую как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота или глутаминовая кислота, и органическую трикарбоновую кислоту, такую как лимонная кислота или гидроцитрат натрия, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензойную кислоту, бензол-сульфоновая кислота, бисульфовую кислоту, борную кислоту, масляную кислоту, камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, диглюконовую кислоту, додецилсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, глицериновую кислоту, глицерофосфорную кислоту, глицин, глюкогептановую кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую киThe pharmaceutically acceptable salt can be formed, for example, with organic and inorganic acids. Suitable acids include acetic acid, acetylsalicylic acid, organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid or glutamic acid, and organic tricarboxylic acid, such as citric acid or sodium hydrogen citrate, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzoic acid, benzene sulfonic acid, bisulfic acid, boric acid, butyric acid, camphoric acid, camphorsulfonic acid, carbonic acid, citric acid, cyclopentane propionic acid, digluconic acid acid, dodecylsulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, glyceric acid, glycerophosphoric acid, glycine, glucoheptanoic acid, gluconic acid, glutamic acid, glutaric acid
- 4 047306 слоту, гликолевую кислоту, гемисульфоновую кислоту, гептановую кислоту, гексановую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, йодистоводородную кислоту, гидроксиэтансульфоновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, нафтилсульфоновую кислоту, нафталевую кислоту, никотиновую кислоту, азотистую кислоту, щавелевую кислоту, пеларгоновую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, сахарин, салициловую кислоту, сорбиновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, тиогликолевую кислоту, тиосерную кислоту, тозиловую кислоту, ундеценовую кислоту и аминокислоты природного и синтетического происхождения. Предпочтительно кислота представляет собой адипиновую кислоту.- 4 047306 slot, glycolic acid, hemisulfonic acid, heptanoic acid, hexanoic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucinic acid, naphthylsulfonic acid, naphthalic acid, nicotinic acid, nitrous acid, oxalic acid, pelargonic acid, phosphoric acid, propionic acid, saccharin, salicylic acid, sorbic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, thiocyanic acid, thioglycolic acid, thiosulfuric acid, tosylic acid, undecenoic acid and amino acids of natural and synthetic origin. Preferably the acid is adipic acid.
Таким образом, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):Thus, a preferred embodiment of the present invention relates to the salt of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3- ylamino)-6-(1 methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I), и адипиновой кислоты.(I), and adipic acid.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему соль (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I), и адипиновой кислоты, или энантиомеру, сольвату или гидрату соли формулы (I) и адипиновой кислоты.(I), and adipic acid, or an enantiomer, solvate or hydrate of a salt of formula (I) and adipic acid.
Как используется в изобретении, термин сольваты относится к таким формам соединения, в частности (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, которые образуют комплекс за счет координации с молекулами растворителя.As used herein, the term solvates refers to such forms of the compound, in particular (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, which form a complex due to coordination with solvent molecules.
Как используется в изобретении, термин гидраты относится к таким формам соединения, в частности (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, которые образуют комплекс за счет координации с молекулами воды.As used herein, the term hydrates refers to such forms of the compound, in particular (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, which form a complex due to coordination with water molecules.
Как используется в изобретении, термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество активного агента, или фармацевтически активного агента, или лекарственного средства, или активного фармацевтического ингредиента, которые являются синонимами, относится к количеству активного агента, или фармацевтически активного агента, или лекарственного средства, или активного фармацевтического ингредиента, достаточному, чтобы оказывать положительный эффект. Соответственно, эти количества эффективны для заболевания, которое необходимо лечить, но достаточно низкие, чтобы исключить серьезные побочные эффекты. Терапевтически эффективное количество фармацевтически активного агента будет вызывать существенное облегчение симптомов при повторном применении в течение некоторого времени. Эффективное количество фармацевтически активного агента будет меняться в зависимости от конкретного состояния или состояний, подлежащих лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, конкретных компонентов используемой композиции и подобных факторов.As used in the invention, the term effective amount or therapeutically effective amount of an active agent, or a pharmaceutically active agent, or a drug, or an active pharmaceutical ingredient, which are synonyms, refers to the amount of an active agent, or a pharmaceutically active agent, or a drug, or an active pharmaceutical ingredient sufficient to produce a beneficial effect. Accordingly, these amounts are effective for the disease being treated, but low enough to avoid serious side effects. A therapeutically effective amount of the pharmaceutically active agent will produce significant symptomatic relief when administered repeatedly over time. The effective amount of the pharmaceutically active agent will vary depending on the particular condition or conditions being treated, the severity of the condition, the duration of treatment, the specific components of the composition used, and similar factors.
Как используется в изобретении, термин активный агент, фармацевтически активный агент, лекарственное средство или активный фармацевтический ингредиент, которые используются здесь как синонимы, относится к соединению, оказывающему терапевтическое действие на млекопитающего, в частности, на человека.As used herein, the term active agent, pharmaceutically active agent, drug or active pharmaceutical ingredient, which are used interchangeably herein, refers to a compound having a therapeutic effect in a mammal, particularly a human.
Как используется в изобретении, термин фармацевтическая композиция относится к композиции, которая при введении демонстрирует терапевтическое действие на млекопитающего.As used herein, the term pharmaceutical composition refers to a composition that, when administered, exhibits a therapeutic effect in a mammal.
Составы системного действия по изобретению, описанные здесь, предпочтительно содержат (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Шимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат.The systemic formulations of the invention described herein preferably contain (S,E)methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-shimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate.
Вариант осуществления настоящего изобретения, таким образом, относится к составу системногоAn embodiment of the present invention thus relates to the composition of a system
- 5 047306 действия, содержащему ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пири дин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт-2-еноат формулы (I):- 5 047306 action containing ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I).(I).
Кроме того, состав системного действия может представлять собой энтеральный или парентеральный состав. Вариант осуществления изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где состав системного действия находится в форме со става для энтерального или парентерального введения.In addition, the systemic formulation may be an enteral or parenteral formulation. An embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, wherein the systemic formulation is in the form of an enteral or parenteral administration.
Предпочтительно, если состав системного действия находится в форме перорального состава. Пероральный состав представляет собой конкретную форму состава для энтерального введения. Таким образом, предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где состав системного действия находится в форме перорального состава.Preferably, the systemic formulation is in the form of an oral formulation. An oral formulation is a specific form of a formulation for enteral administration. Thus, a preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, wherein the systemic formulation is in the form of an oral formulation .
Кроме того, ^3)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат может быть введен в форме его фармацевтически активных солей, сольвата или гидрата необязательно с использованием по существу нетоксичных фармацевтически приемлемых эксципиентов. Составы в подходящей дозе готовят известным образом в традиционном твердом или жидком носителе с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов.In addition, ^3)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III α-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate can be administered in the form of its pharmaceutically active salts, solvate or hydrate, optionally using substantially non-toxic pharmaceutically acceptable excipients. Suitable dosage formulations are prepared in a known manner in a conventional solid or liquid carrier using pharmaceutically acceptable excipients.
Таким образом, состав системного действия по изобретению может дополнительно содержать эксципиент. Вариант осуществления изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил-амино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента.Thus, the systemic composition of the invention may additionally contain an excipient. An embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1 ,2dihydropyridin-3-yl-amino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient.
После введения состава системного действия введенная доза лекарственного средства должна растворяться быстро и полностью. Изменения pH в желудке после перорального введения необходимо регулировать и должно быть обеспечено растворение введенной дозы состава. Чем выше системная доступность (AUC) в сочетании с высвобождением через слизистую оболочку в тонкой кишке, тем выше ожидаемый фармакологический эффект.After administration of the systemic composition, the administered dose of the drug should dissolve quickly and completely. Changes in gastric pH after oral administration must be regulated and dissolution of the administered dose of the formulation must be ensured. The higher the systemic availability (AUC) combined with mucosal release in the small intestine, the higher the expected pharmacological effect.
Эксципиент может представлять собой подкислитель. Термин подкислитель относится к веществу, которое при растворении в воде обеспечивает уровень pH меньше чем 7,0. Таким образом, составы системного действия по изобретению могут содержать подкислитель. Подкислители включают органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, органическую дикарбоновую кислоту, такую как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота (гександиовая кислота) или глутаминовая кислота, и органическую трикарбоновую кислоту, такую как лимонная кислота или гидроцитрат натрия. Предпочтительно подкислителем является адипиновая кислота.The excipient may be an acidifying agent. The term acidifier refers to a substance that, when dissolved in water, produces a pH level of less than 7.0. Thus, the systemic formulations of the invention may contain an acidifying agent. Acidulants include organic acids such as ascorbic acid, an organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid (hexanedioic acid) or glutamic acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate. Preferably the acidulant is adipic acid.
Предпочтительные подкислители для составов системного действия, раскрытых в изобретении, выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, органических дикарбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, глутаминовая кислота, и органических трикарбоновых кислот, таких как лимонная кислота и гидроцитрат натрия.Preferred acidulants for systemic formulations disclosed herein are selected from the group consisting of ascorbic acid, organic dicarboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid, glutamic acid, and organic tricarboxylic acids such as citric acid and sodium hydrogen citrate.
Более предпочтительные подкислители для составов системного действия, раскрытых в изобретении, выбирают из группы, состоящей из адипиновой кислоты, фумаровой кислоты, глутаровой кислоты.More preferred acidulants for systemic formulations disclosed herein are selected from the group consisting of adipic acid, fumaric acid, glutaric acid.
Таким образом, состав системного действия по изобретению может содержать подкислитель.Thus, the systemic composition of the invention may contain an acidifying agent.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой подкислитель.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least At least one excipient is an acidifying agent.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксо-этил)-2-оксо-1,2-дигидроAnother preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2 -dihydro
- 6 047306 пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного подкислителя.- 6 047306 pyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one acidifier.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой подкислитель, и где, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, содержащей или состоящей из органической дикарбоновой кислоты и органической трикарбоновой кислоты. Предпочтительно, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из органической дикарбоновой кислоты и органической трикарбоновой кислоты. Более предпочтительно, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, содержащей или состоящей из органической дикарбоновой кислоты и органической трикарбоновой кислоты. Даже более предпочтительно, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из органической дикарбоновой кислоты и органической трикарбоновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least at least one excipient is an acidifying agent, and wherein the at least one acidifying agent is selected from the group consisting of or consisting of an organic dicarboxylic acid and an organic tricarboxylic acid. Preferably, at least one acidulant is selected from the group consisting of an organic dicarboxylic acid and an organic tricarboxylic acid. More preferably, at least one acidulant is selected from the group consisting of or consisting of an organic dicarboxylic acid and an organic tricarboxylic acid. Even more preferably, at least one acidulant is selected from the group consisting of an organic dicarboxylic acid and an organic tricarboxylic acid.
Таким образом, предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного подкислителя, где, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, включающей или состоящей из органической дикарбоновой кислоты и органической трикарбоновой кислоты.Thus, a preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one acidifying agent wherein the at least one acidulant is selected from the group consisting of an organic dicarboxylic acid and an organic tricarboxylic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой подкислитель, и где, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, содержащей или состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты (гександиовой кислоты) или глутаминовой кислоты. Предпочтительно, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты (гександиовой кислоты) или глутаминовой кислоты. Более предпочтительно, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, содержащей или состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты (гександиовой кислоты) или глутаминовой кислоты. Даже более предпочтительно, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты (гександиовой кислоты) или глутаминовой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least at least one excipient is an acidulant, and wherein at least one acidulant is selected from the group consisting of oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid acid (hexanedioic acid) or glutamic acid. Preferably, at least one acidulant is selected from the group consisting of oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid (hexanedioic acid) or glutamic acid. More preferably, at least one acidulant is selected from the group containing or consisting of oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid (hexanedioic acid) or glutamic acid . Even more preferably, at least one acidulant is selected from the group consisting of oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid (hexanedioic acid) or glutamic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного подкислителя, где, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, содержащей или состоящей из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты (гександиовой кислоты) или глутаминовой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one acidifying agent, wherein at least At least one acidulant is selected from the group containing or consisting of oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid (hexanedioic acid) or glutamic acid.
Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата и, по меньшей мере, одного эксципиента или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой подкислитель, причем подкислителем является адипиновая кислота, фумаровая кислота, глутаровая кислота.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate and at least one excipient or enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, at least one excipient is an acidifying agent, the acidifying agent being adipic acid, fumaric acid, glutaric acid.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, и, по меньшей мере, одного экципиента или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой подкислитель, причем подкислителем является адипиновая кислота.A particularly preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, and at least one excipient or enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof, where the at least one excipient is an acidulant, wherein the acidulant is adipic acid.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного подA particularly preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one
- 7 047306 кислителя, где, по меньшей мере, одним подкислителем является адипиновая кислота.- 7 047306 acidifying agent, where at least one acidifying agent is adipic acid.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и адипиновой кислоты.A particularly preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and adipic acid.
Раствор лекарства переносится в тонкую кишку после прохождения через желудок. Это прохождение, по меньшей мере, натощак, связано с повышением pH приблизительно от 2 до 6. Доза лекарства должна оставаться в растворе, то есть, лекарственное средство не должно выпадать в осадок. Этот эффект может быть достигнут за счет добавления полимерного ингибитора осаждения. Таким образом, полимерный ингибитор осаждения ингибирует кристаллизацию (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и функционирует как ингибитор кристаллизации.The drug solution is transferred to the small intestine after passing through the stomach. This passage, at least on an empty stomach, is associated with an increase in pH from approximately 2 to 6. The drug dose must remain in solution, that is, the drug must not precipitate. This effect can be achieved by adding a polymer sediment inhibitor. Thus, the polymer precipitation inhibitor inhibits the crystallization of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and functions as a crystallization inhibitor.
Полимерные ингибиторы осаждения представляют собой полимеры, способные стабилизировать стадию перенасыщения лекарственного средства, то есть, они способы предупреждать зародышеобразование молекул лекарства или рост первоначально образованных частиц лекарства, что достигается за счет покрытия поверхности частиц лекарства, предотвращая тем самым взаимодействие частица-частица, или за счет повышения вязкости суспензионной среды. Способность ингибиторов осаждения кинетически стабилизировать перенасыщенное состояние лекарственного средства, как считают, является результатом межмолекулярных взаимодействий между лекарственным средством и полимером в растворе (например, за счет водородных связей или гидрофобных взаимодействий), способности полимера стерически препятствовать процессу кристаллизации или за счет повышения вязкости суспензионной среды, а не за счет повышения растворимости лекарства, то есть, за счет увеличения равновесной растворимости.Polymer sedimentation inhibitors are polymers capable of stabilizing the supersaturation stage of a drug, that is, they prevent the nucleation of drug molecules or the growth of initially formed drug particles, which is achieved by coating the surface of the drug particles, thereby preventing particle-particle interaction, or by increasing the viscosity of the suspension medium. The ability of sedimentation inhibitors to kinetically stabilize the supersaturated state of a drug is believed to result from intermolecular interactions between the drug and the polymer in solution (e.g., through hydrogen bonding or hydrophobic interactions), the ability of the polymer to sterically interfere with the crystallization process, or by increasing the viscosity of the suspension medium, and not by increasing the solubility of the drug, that is, by increasing the equilibrium solubility.
Растворимость при насыщении указанного соединения низкая при значении pH в тонкой кишке (пример 10 и фиг. 11). Раствор стабилизируют путем добавления полимерного ингибитора осаждения, который также может действовать как связующее. Когда лекарство подвергается воздействию водной среды, полимерный ингибитор осаждения замедляет осаждение или кристаллизацию лекарства предпочтительно за счет комплексообразования.The saturation solubility of this compound is low at small intestinal pH (Example 10 and FIG. 11). The solution is stabilized by adding a polymeric sediment inhibitor, which can also act as a binder. When a drug is exposed to an aqueous environment, the polymeric sedimentation inhibitor slows down the precipitation or crystallization of the drug, preferably through complexation.
Кроме этого полимерный ингибитор осаждения повышает вязкость среды, что дополнительно усиливает эффект.In addition, the polymer sedimentation inhibitor increases the viscosity of the medium, which further enhances the effect.
Таким образом, состав системного действия по изобретению может также содержать полимерный ингибитор осаждения. Следовательно, эксципиентом может быть полимерный ингибитор осаждения.Thus, the systemic composition of the invention may also contain a polymeric deposition inhibitor. Therefore, the excipient may be a polymeric precipitation inhibitor.
Термин полимерный ингибитор осаждения относится к материалу, который замедляет осаждение или кристаллизацию лекарственного средства.The term polymeric precipitation inhibitor refers to a material that retards the precipitation or crystallization of a drug.
Полимерный ингибитор осаждения включает производные целлюлозы, производные крахмала, производные декстрана/декстрина, производные простого полиэфира, производные поливинила, производные полиакриловой кислоты и производные полиамина, производные полисульфоновой кислоты и их комбинацию.The polymer sediment inhibitor includes cellulose derivatives, starch derivatives, dextran/dextrin derivatives, polyether derivatives, polyvinyl derivatives, polyacrylic acid derivatives and polyamine derivatives, polysulfonic acid derivatives, and combinations thereof.
В некоторых вариантах осуществления полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из:In some embodiments, the polymeric deposition inhibitor is selected from the group consisting of or consisting of:
производных целлюлозы, включая, но без ограничения, микрокристаллическую целлюлозу (MCC), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), ацетат-терефталат целлюлозы, ацетат-изофталат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы (CAB), ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), метилцеллюлозу (MC), ацетат-фталат метилцеллюлозы, этилцеллюлозу (EC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), натрий-карбоксиметилцел люлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу (CMEC), гидроксиметилцеллюлозу (HMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC или гипролоза), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу (CMHEC), натрий-карбокси-метилгидроксиэтилцеллюлозу (NaCMHEC), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетатсукцинат гипромеллозы);cellulose derivatives including, but not limited to, microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate (CAT), methylcellulose (MC ), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC or hypromellose), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose (NaCMHEC), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate);
производных крахмала, включая, но без ограничения, гидроксиэтилкрахмал, гидроксипропилкрахмал (HPS) и прежелатинизированный крахмал;starch derivatives, including, but not limited to, hydroxyethyl starch, hydroxypropyl starch (HPS) and pregelatinized starch;
производных декстрана/декстрина, включая, но без ограничения, циклодекстран (то есть, циклоизомальтогептаозу (CI-7), циклоизомальтооктаозу (CI-8), циклоизомальтононаозу (CI-9)), гидроксипропилдекстран, мальтодекстрин, а-/в-/','-циклодекстрин. 2-гидроксиэтил-в-циклодекстрин, 2-гидрокси пропил-в-циклодекстрин (HPeCD), натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, метилированный β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-/-циклодекстрин;dextran/dextrin derivatives, including, but not limited to, cyclodextran (i.e., cycloisomaltoheptaose (CI-7), cycloisomaltooctaose (CI-8), cycloisomaltoheptaose (CI-9)), hydroxypropyldextran, maltodextrin, a-/b-/', '-cyclodextrin. 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPeCD), β-cyclodextrin sulfobutyl ether sodium salt, methylated β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-/-cyclodextrin;
производных простого полиэфира, включая, но без ограничения, полиэтиленгликоль (PEG), полиэтиленоксид (PEO), простой полиэфирполиол, поли(пропиленгликоля) бис(2-амино-пропиловый эфир) (PPGAE), поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксид) (PEO-PPO-PEO, полоксамер), такой как полоксамер 188 и полоксамер 407;polyether derivatives including, but not limited to, polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide (PEO), polyether polyol, poly(propylene glycol) bis(2-aminopropyl ether) (PPGAE), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)- poly(ethylene oxide) (PEO-PPO-PEO, poloxamer) such as poloxamer 188 and poloxamer 407;
- 8 047306 производных поливинила, включая, но без ограничения, поливиниловый спирт (PVA), поливинилацетатфталат (PVAP), поливинилпирролидон (PVP), поливинилпирролидон-со-поливинилацетат (PVPVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®);- 8 047306 polyvinyl derivatives, including, but not limited to, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl pyrrolidone-co-polyvinyl acetate (PVPVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®);
производных полиакриловой кислоты, включая, но без ограничения, поли(акриловую кислоту) (PAA), поли(акриламид/акриловую кислоту) (PAC-AC), полиметилакрилат (PMA), полиметакриловую кислоту, поли(метакриловую кислоту/метилметакрилат), поли(метакриловую кислоту/этил-акрилат);polyacrylic acid derivatives including, but not limited to, poly(acrylic acid) (PAA), poly(acrylamide/acrylic acid) (PAC-AC), polymethyl acrylate (PMA), polymethacrylic acid, poly(methacrylic acid/methyl methacrylate), poly( methacrylic acid/ethyl acrylate);
производных полиамина, включая, но без ограничения, полиэтиленимин (PEI), полиаллиламингидрохлорид, полидиаллил-диметиламмонийхлорид и поли(2-этил-2-оксазолин);polyamine derivatives including, but not limited to, polyethylenimine (PEI), polyallylamine hydrochloride, polydiallyl-dimethylammonium chloride and poly(2-ethyl-2-oxazoline);
производных полисульфоновой кислоты, включая, но без ограничения, полистиролсульфоновую кислоту (PSSA); и комбинации, по меньшей мере, двух вышеупомянутых полимерных ингибиторов осаждения.polysulfonic acid derivatives, including, but not limited to, polystyrene sulfonic acid (PSSA); and combinations of at least two of the above polymeric deposition inhibitors.
Предпочтительно полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из: микрокристаллической целлюлозы (MCC), ацетат-фталата целлюлозы (CAP), ацетаттерефталата целлюлозы, ацетат-изофталата целлюлозы, ацетат-бутирата целлюлозы (CAB), ацетаттримеллитата целлюлозы (CAT), метилцеллюлозы (MC), ацетат-фталата метилцеллюлозы, этилцеллюлозы (EC), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), натрий карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (CMEC), гидроксиметилцеллюлозы (HMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC или гипролоза), L-гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (CMHEC), натрий-карбокси-метилгидрокси этилцеллюлозы (NaCMHEC), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы), гидроксиэтилкрахмала, гидроксипропилкрахмала (HPS) и прежелатинизированного крахмала, циклодекстрана (то есть, циклоизомальтогептаозы (CI-7), циклоизомальтооктаозы (CI-8), циклоизомальтононаозы (CI-9)), гидроксипропилдекстрана, мальтодекстрина, а-/в-/у-циклодекстрина, 2-гидроксиэтил-в-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина (HPeCD), натриевой соли сульфобутилового эфира βциклодекстрина, метилированного β-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-у-циклодекстрина, полиэтиленгликоля (PEG), полиэтиленоксида (PEO), простого полиэфирполиола, поли(пропиленгликоля) бис(2аминопропилового эфира) (PPGAE), поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксида) (PEOPPO-PEO, полоксамер), такого как полоксамер 188 и полоксамер 407, поливинилового спирта (PVA), поливинилацетатфталата (PVAP), поливинилпирролидона (PVP), поливинилпирролидон-со-поливинил ацетата (PVPVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), поли(акриловой кислоты) (PAA), поли(акриламид/акриловой кислоты) (PAC-AC), полиметилакрилата (PMA), полиметакриловой кислоты, поли(метакриловая кислота/метилметакрилата), поли(метакриловая кислота/этилакрилата), полиэтиленимина (PEI), полиаллиламин-гидрохлорида, полидиаллилдиметиламмонийхлорида, поли(2-этил-2-оксазолина), полистиролсульфоновой кислоты (PSSA); и комбинации, по меньшей мере, двух вышеупомянутых полимерных ингибиторов осаждения.Preferably, the polymeric precipitation inhibitor is selected from the group containing or consisting of: microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate (CAT), methylcellulose (MC), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC or hypromellose), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose (NaCMHEC), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate), hydroxyethyl starch, (HPS) and pregelatinized starch, cyclodextran (i.e., cycloisomaltoheptaose (CI-7), cycloisomaltooctaose (CI-8), cycloisomaltonasose (CI-9)), hydroxypropyldextran, maltodextrin, α-/β-/γ-cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin , 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPeCD), β-cyclodextrin sulfobutyl ether sodium salt, methylated β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide (PEO), polyether polyol, poly(propylene glycol) bis( 2 aminopropyl ether) (PPGAE), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) (PEOPPO-PEO, poloxamer), such as poloxamer 188 and poloxamer 407, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), polyvinylpyrrolidone ( PVP), polyvinylpyrrolidone-co-polyvinyl acetate (PVPVA), polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), poly(acrylic acid) (PAA), poly(acrylamide/acrylic acid) (PAC-AC), polymethyl acrylate ( PMA), polymethacrylic acid, poly(methacrylic acid/methyl methacrylate), poly(methacrylic acid/ethyl acrylate), polyethylenimine (PEI), polyallylamine hydrochloride, polydiallyldimethylammonium chloride, poly(2-ethyl-2-oxazoline), polystyrene sulfonic acid (PSSA); and combinations of at least two of the above polymeric deposition inhibitors.
Более предпочтительно полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из: микрокристаллической целлюлозы (MCC), ацетат-фталата целлюлозы (CAP), ацетаттерефталата целлюлозы, ацетат-изофталата целлюлозы, ацетат-бутирата целлюлозы (CAB), ацетаттримеллитата целлюлозы (CAT), метилцеллюлозы (MC), ацетат-фталата метил-целлюлозы, этилцеллюлозы (EC), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), натрий-карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (CMEC), гидроксиметилцеллюлозы (HMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC или гипролоза), L-гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (CMHEC), натрий-карбоксиметил гидроксиэтилцеллюлозы (NaCMHEC), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы), полиэтиленгликоля (PEG), полиэтиленоксида (PEO), простого полиэфирполиола, поли(пропиленгликоля) бис(2-аминопропилового эфира) (PPGAE), поли(этиленоксид)-поли(пропилен оксид)-поли(этиленоксида) (PEO-PPO-PEO, полоксамер), такого как полоксамер 188 и полоксамер 407, поливинилового спирта (PVA), поливинилацетатфталата (PVAP), поливинилпирролидона (PVP), поливинилпирролидон-со-поливинилацетата (PVPVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинил ацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), поли(акриловой кислоты) (PAA), поли(акриламид/акриловой кислоты) (PAC-AC), полиметилакрилата (PMA), полиметакриловой кислоты, поли(метакриловая кислота/метилметакрилата), поли(метакриловая кислота/этилакрилата), и комбинации, по меньшей мере, двух вышеупомянутых полимерных ингибиторов осаждения.More preferably, the polymeric precipitation inhibitor is selected from the group containing or consisting of: microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate (CAT), methylcellulose (MC), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L- hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC or hypromellose), carboxymethyl hydroxyethyl cellulose (CMHEC), sodium carboxymethyl hydroxyethyl cellulose (NaCMHEC), hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate), ylene glycol (PEG), polyethylene oxide (PEO), polyether polyol, poly(propylene glycol) bis(2-aminopropyl ether) (PPGAE), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) (PEO-PPO-PEO, poloxamer), such as poloxamer 188 and poloxamer 407, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl pyrrolidone-co-polyvinyl acetate (PVPVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), poly(acrylic acid) ( PAA), poly(acrylamide/acrylic acid) (PAC-AC), polymethyl acrylate (PMA), polymethacrylic acid, poly(methacrylic acid/methyl methacrylate), poly(methacrylic acid/ethyl acrylate), and combinations of at least two of the above polymers sedimentation inhibitors.
Более предпочтительно подходящий полимерный ингибитор осаждения включает L-гидрокси пропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль (PEG), поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этилен оксид) (полоксамер), поливиниловый спирт (PVA), поливинилпирролидон (PVP), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), метилцеллюлозу (MC), гидроксиэтил-целлюлозу (HEC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), этилцеллюлозу (EC), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленMore preferably, a suitable polymeric deposition inhibitor includes L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol (PEG), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) (poloxamer), polyvinyl alcohol (PVA) , polyvinylpyrrolidone (PVP), carboxymethylcellulose (CMC), methylcellulose (MC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethylcellulose (EC), polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene graft copolymer
- 9 047306 гликоль (Soluplus®) и/или натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Еще более предпочтительно полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинил-капролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозы и производного целлюлозы. Более предпочтительно, полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозу, производное целлюлозы или комбинацию целлюлозы и производного целлюлозы.- 9 047306 glycol (Soluplus®) and/or sodium carboxymethylcellulose. Even more preferably, the polymeric deposition inhibitor is selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl-caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose and a cellulose derivative. More preferably, the polymeric deposition inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylcaprolactampolyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose, a cellulose derivative, or a combination of cellulose and a cellulose derivative.
Предпочтительно целлюлоза представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (MCC) и производное целлюлозы выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы (MCC), ацетат-фталата целлюлозы (CAP), ацетат-терефталата целлюлозы, ацетат-изофталата целлюлозы, ацетатбутирата целлюлозы (CAB), ацетат-тримеллитата целлюлозы (CAT), метилцеллюлозу (MC), ацетатфталата метилцеллюлозы, этилцеллюлозы (EC), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), натрийкарбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (CMEC), гидроксиметилцеллюлозы (HMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC или гипролоза), L-гидроксипропил целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (CMHEC), натрий-карбокси-метилгидроксиэтилцеллюлозы (NaCMHEC), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы).Preferably, the cellulose is microcrystalline cellulose (MCC) and the cellulose derivative is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate cellulose trimellitate (CAT), methylcellulose (MC), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L- hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC or hypromellose), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose (NaCMHEC), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate).
Даже более предпочтительно полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропил-целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Наиболее предпочтительно полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропил-целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Комбинация L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы действует как полимерный ингибитор осаждения и разрыхлитель, так что количество разрыхлителя может быть уменьшено.Even more preferably, the polymeric deposition inhibitor is selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylcaprolactampolyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose. Most preferably, the polymeric deposition inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, or a combination of L-hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl cellulose. The combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose acts as a polymer sediment inhibitor and disintegrant so that the amount of disintegrant can be reduced.
Составы системного действия, раскрытые в изобретении, и особенно составы системного действия для перорального введения наиболее предпочтительно содержат в качестве полимерного ингибитора осаждения поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетатполиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.The systemic formulations disclosed in the invention, and especially the systemic formulations for oral administration, most preferably contain polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose or a combination of L- hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose.
Составы системного действия, раскрытые в изобретении и особенно составы системного действия для перорального введения наиболее предпочтительно содержат, по меньшей мере, один подкислитель и/или, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения.The systemic formulations disclosed herein, and especially the systemic formulations for oral administration, most preferably contain at least one acidifying agent and/or at least one polymeric deposition inhibitor.
Составы системного действия, раскрытые в изобретении, и особенно составы системного действия для перорального введения наиболее предпочтительно содержат адипиновую кислоту в качестве подкислителя и L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт (PVA), графтсополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) или комбинацию Lгидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы в качестве полимерного ингибитора осаждения.The systemic formulations disclosed in the invention, and especially the systemic formulations for oral administration, most preferably contain adipic acid as an acidulant and L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®) or a combination of Lhydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose as a polymer sediment inhibitor.
Вариант осуществления изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой полимерный ингибитор осаждения.An embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient wherein at least one excipient is a polymeric deposition inhibitor.
Вариант осуществления изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one polymer precipitation inhibitor.
Предпочтительно полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из:Preferably, the polymeric deposition inhibitor is selected from the group consisting of:
производных целлюлозы, включая, но без ограничения, микрокристаллическую целлюлозу (MCC), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), ацетат-терефталат целлюлозы, ацетат-изофталат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы (CAB), ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), метилцеллюлозу (MC), ацетат-фталат метилцеллюлозы, этилцеллюлозу (EC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), натрий-карбоксиметил целлюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу (CMEC), гидроксиметилцеллюлозу (HMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC или гипролоза), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу (CMHEC), натрий-карбокси-метилгидроксиэтилцеллюлозу (NaCMHEC), фталат гидроксипропилметилcellulose derivatives including, but not limited to, microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate (CAT), methylcellulose (MC ), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC or hypromellose), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose (NaCMHEC), hydroxypropylmethyl phthalate
- 10 047306 целлюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы);- 10 047306 cellulose (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate);
производных крахмала, включая, но без ограничения, гидроксиэтилкрахмал, гидроксипропилкрахмал (HPS) и прежелатинизированный крахмал;starch derivatives, including, but not limited to, hydroxyethyl starch, hydroxypropyl starch (HPS) and pregelatinized starch;
производных декстрана/декстрина, включая, но без ограничения, циклодекстран (то есть, циклоизомальтогептаозу (CI-7), циклоизомальтооктаозу (CI-8), циклоизомальтононаозу (CI-9)), гидроксипропилдекстран, мальтодекстрин, а-/в-/','-циклодекстрин. 2-гидроксиэтил-в-циклодекстрин, 2-гидроксипро пил-в-циклодекстрин (HPeCD), натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, метилированный β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-/-циклодекстрин;dextran/dextrin derivatives, including, but not limited to, cyclodextran (i.e., cycloisomaltoheptaose (CI-7), cycloisomaltooctaose (CI-8), cycloisomaltoheptaose (CI-9)), hydroxypropyldextran, maltodextrin, a-/b-/', '-cyclodextrin. 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPeCD), β-cyclodextrin sulfobutyl ether sodium salt, methylated β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-/-cyclodextrin;
производных простого полиэфира, включая, но без ограничения, полиэтиленгликоль (PEG), полиэтиленоксид (PEO), простой полиэфирполиол, поли(пропиленгликоля) бис(2-амино-пропиловый эфир) (PPGAE), поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксид) (PEO-PPO-PEO, полоксамер), такой как полоксамер 188 и полоксамер 407;polyether derivatives including, but not limited to, polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide (PEO), polyether polyol, poly(propylene glycol) bis(2-aminopropyl ether) (PPGAE), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)- poly(ethylene oxide) (PEO-PPO-PEO, poloxamer) such as poloxamer 188 and poloxamer 407;
производных поливинила, включая, но без ограничения, поливиниловый спирт (PVA), поливинилацетатфталат (PVAP), поливинилпирролидон (PVP), поливинилпирролидон-со-поливинил-ацетат (PVPVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), производных полиакриловой кислоты, включая, но без ограничения, поли(акриловую кислоту) (PAA), поли(акриламид/акриловую кислоту) (PAC-AC), полиметилакрилат (PMA), полиметакриловую кислоту, поли(метакриловую кислоту/метилметакрилат), поли(метакриловую кислоту/этил-акрилат);polyvinyl derivatives, including, but not limited to, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl pyrrolidone-co-polyvinyl acetate (PVPVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), derivatives polyacrylic acid, including, but not limited to, poly(acrylic acid) (PAA), poly(acrylamide/acrylic acid) (PAC-AC), polymethyl acrylate (PMA), polymethacrylic acid, poly(methacrylic acid/methyl methacrylate), poly(methacrylic acid) acid/ethyl acrylate);
производных полиамина, включая, но без ограничения, полиэтиленимин (PEI), полиаллиламингидрохлорид, полидиаллил-диметиламмонийхлорид и поли(2-этил-2-оксазолин);polyamine derivatives including, but not limited to, polyethylenimine (PEI), polyallylamine hydrochloride, polydiallyl-dimethylammonium chloride and poly(2-ethyl-2-oxazoline);
производных полисульфоновой кислоты, включая, но без ограничения, полистиролсульфоновую кислоту (PSSA); и комбинации, по меньшей мере, двух вышеупомянутых полимерных ингибиторов осаждения.polysulfonic acid derivatives, including, but not limited to, polystyrene sulfonic acid (PSSA); and combinations of at least two of the above polymeric deposition inhibitors.
Более предпочтительно полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из: микрокристаллической целлюлозы (MCC), ацетат-фталата целлюлозы (CAP), ацетаттерефталата целлюлозы, ацетат-изофталата целлюлозы, ацетат-бутирата целлюлозы (CAB), ацетаттримеллитата целлюлозы (CAT), метилцеллюлозы (MC), ацетат-фталата метил-целлюлозы, этилцеллюлозы (EC), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), натрий-карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (CMEC), гидроксиметилцеллюлозы (HMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC или гипролоза), L-гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (CMHEC), натрий-карбоксиметил гидроксиэтилцеллюлозы (NaCMHEC), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы), полиэтиленгликоля (PEG), полиэтиленоксида (PEO), простого полиэфирполиола, поли(пропи ленгликоля) бис(2-аминопропилового эфира) (PPGAE), поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)поли(этиленоксида) (PEO-PPO-PEO, полоксамер), такого как полоксамер 188 и полоксамер 407, поливинилового спирта (PVA), поливинилацетатфталата (PVAP), поливинилпирролидона (PVP), поливинилпирролидон-со-поливинилацетата (PVPVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинил ацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), поли(акриловой кислоты) (PAA), поли(акриламид/акриловой кислоты) (PAC-AC), полиметилакрилата (PMA), полиметакриловой кислоты, поли(метакриловая кислота/метилметакрилата), поли(метакриловая кислота/этилакрилата), и комбинации, по меньшей мере, двух вышеупомянутых полимерных ингибиторов осаждения.More preferably, the polymeric precipitation inhibitor is selected from the group containing or consisting of: microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate (CAT), methylcellulose (MC), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L- hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC or hypromellose), carboxymethyl hydroxyethyl cellulose (CMHEC), sodium carboxymethyl hydroxyethyl cellulose (NaCMHEC), hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate), ylene glycol (PEG), polyethylene oxide (PEO), polyether polyol, poly(propylene glycol) bis(2-aminopropyl ether) (PPGAE), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) poly(ethylene oxide) (PEO-PPO-PEO, poloxamer), such as poloxamer 188 and poloxamer 407, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl pyrrolidone-co-polyvinyl acetate (PVPVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), poly(acrylic acid) (PAA ), poly(acrylamide/acrylic acid) (PAC-AC), polymethyl acrylate (PMA), polymethacrylic acid, poly(methacrylic acid/methyl methacrylate), poly(methacrylic acid/ethyl acrylate), and combinations of at least two of the above polymeric inhibitors precipitation.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой полимерный ингибитор осаждения, и где полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозы и производного целлюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino )-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least wherein one excipient is a polymeric deposition inhibitor, and wherein the polymeric deposition inhibitor is selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose, and a cellulose derivative.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, выбираемого из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтилен-гликоль (Soluplus®), целлюлозы и производного целлюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino )-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one polymeric precipitation inhibitor selected from the group , containing or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose and a cellulose derivative.
Предпочтительно целлюлоза представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (MCC), а производное целлюлозы выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы (MCC), ацетат-фталата целлюлозы (CAP), ацетат-терефталата целлюлозы, ацетат-изофталата целлюлозы, ацетатPreferably, the cellulose is microcrystalline cellulose (MCC), and the cellulose derivative is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, acetate
- 11 047306 бутирата целлюлозы (CAB), ацетат-тримеллитата целлюлозы (CAT), метилцеллюлозы (MC), ацетатфталата метилцеллюлозы, этилцеллюлозы (EC), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), натрийкарбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (CMEC), гидроксиметилцеллюлозы (HMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC или гипролоза), L-гидроксипропил целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (CMHEC), натрий-карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (NaCMHEC), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы).- 11 047306 cellulose butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate (CAT), methylcellulose (MC), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC) ), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC or hypromellose), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose (NaCMHEC), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS , acetate -hypromellose succinate).
Вариант осуществления изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой полимерный ингибитор осаждения, и где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу и/или гидроксипропил-целлюлозу.An embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient wherein at least one excipient is a polymeric sediment inhibitor, and wherein the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose .
Вариант осуществления изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, выбираемого из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one polymer a sedimentation inhibitor selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и поливинилового спирта (PVA), графтсополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипро пилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and polyvinyl alcohol (PVA), graft copolymer polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Состав системного действия по изобретению может содержать связующее. Таким образом, эксципиент может представлять собой связующее. Связующие характеризуются как вещества, соединяющие или склеивающие порошки вместе и, следовательно, в рецептуре они служат как клей. Другими словами, связующее представляет собой материал, который удерживает или притягивает другие материалы вместе с образованием единого целого механически, химически, за счет адгезии или когезии. Подходящие связующие включают сахар, такой как сахароза; полисахариды, такие как ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, и прежелатинизированный (модифицированный) крахмал, полученный из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолят; натуральные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакант; производные морских водорослей, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат кальцияаммония, целлюлозу или ее производные, такие как гидроксипропилцеллюлоза, L-гидроксипро пилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметил целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (кросповидон), в частности повидон K25. Предпочтительно связующее представляет собой полимер, более предпочтительно гелеобразующий полимер, еще более предпочтительно связующее представляет собой целлюлозу или производное целлюлозы, еще более предпочтительно L-гидроксипропилцеллюлозу и наиболее предпочтительно комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.The systemic composition of the invention may contain a binder. Thus, the excipient may be a binder. Binders are characterized as substances that bind or glue powders together and therefore serve as an adhesive in a formulation. In other words, a binder is a material that holds or attracts other materials together to form a single whole mechanically, chemically, through adhesion or cohesion. Suitable binders include sugar such as sucrose; polysaccharides such as xanthan gum, guar gum, carrageenan, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, and pregelatinized (modified) starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, sodium starch glycolate; natural gums such as gum acacia, gelatin and tragacanth; seaweed derivatives such as alginic acid, sodium alginate and calcium ammonium alginate, cellulose or its derivatives such as hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone (crospovidone), in particular povidone K25 . Preferably the binder is a polymer, more preferably a gelling polymer, even more preferably the binder is cellulose or a cellulose derivative, even more preferably L-hydroxypropylcellulose and most preferably a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose.
Гидроксипропилцеллюлоза представляет собой частично замещенный простой поли(гидроксипропиловый) эфир целлюлозы. Она может содержать не больше чем 0,6% диоксида кремния или другого подходящего антислеживающего агента. Гидроксипропилцеллюлоза коммерчески доступна в нескольких разных сортах, которые имеют различную вязкость раствора. Молекулярная масса находится в интервале 50000-1250000. Гидроксипропилцеллюлоза частично представляет собой O-(2гидроксипропилированную) целлюлозу. Она содержит от 53,4 до 80,5% гидроксипропокси-групп относительно высушенного вещества. Средняя степень полимеризации лежит в интервале от 200 до 300. Молярная степень замещения составляет около 4.Hydroxypropyl cellulose is a partially substituted poly(hydroxypropyl) cellulose ether. It may contain no more than 0.6% silica or other suitable anti-caking agent. Hydroxypropylcellulose is commercially available in several different grades that have different solution viscosities. The molecular weight is in the range of 50000-1250000. Hydroxypropylcellulose is partly O-(2hydroxypropylated) cellulose. It contains from 53.4 to 80.5% hydroxypropoxy groups relative to the dried substance. The average degree of polymerization lies in the range from 200 to 300. The molar degree of substitution is about 4.
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC или LHPC) представляет собой низкозамещенный простой поли(гидрокси-пропиловый) эфир целлюлозы. Она коммерчески доступна в нескольких разных сортах, которые имеют разные размер частиц и уровни замещения.Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC or LHPC) is a low-substituted poly(hydroxypropyl) cellulose ether. It is commercially available in several different grades that have different particle sizes and substitution levels.
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза содержит от 5 до 16% гидроксипропоксигрупп относительно высушенного вещества. Молярная степень замещения составляет <1. В частности, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза представляет собой низкозамещенную O-(2-гидроксипропилирован ную) целлюлозу, содержит не меньше чем 5,0% и не больше чем 16,0% гидроксипропоксигрупп (Low-substituted hydroxypropylcellulose contains from 5 to 16% hydroxypropoxy groups relative to the dried substance. The molar degree of substitution is <1. In particular, low-substituted hydroxypropylcellulose is a low-substituted O-(2-hydroxypropylated) cellulose containing not less than 5.0% and not more than 16.0% hydroxypropoxy groups (
- 12 047306- 12 047306
OCH2CHOHCH3) в пересчете на высушенную основу.OCH2CHOHCH3) in terms of the dried base.
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза представляет собой низкозамещенную O-(2гидроксипропилированную) целлюлозу, содержит не меньше чем 5,0% и не больше чем 16,0% гидроксипропоксигрупп (-OCH2CHOHCH3) в пересчете на высушенную основу.Low-substituted hydroxypropylcellulose is a low-substituted O-(2hydroxypropylated) cellulose containing no less than 5.0% and no more than 16.0% hydroxypropoxy groups (-OCH 2 CHOHCH 3 ) based on the dried base.
Графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (PCL-PVAc-PEG) (Soluplus®) имеет следующую структурную формулу:Polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol (PCL-PVAc-PEG) graft copolymer (Soluplus®) has the following structural formula:
ноBut
Повидон является синонимом поливинилпирролидона (PVP).Povidone is a synonym for polyvinylpyrrolidone (PVP).
Поливинилпирролидон состоит из линейных полимеров 1-этенилпироллидин-2-она. Различные типы поливинилпирролидона характеризуются вязкостью их растворов, выраженной с помощью Kзначения. Поливинилпирролидон находится в виде порошка или хлопьев от белого до желтоватого цвета и легко растворяется в воде. Значение К представляет собой общепринятую классификацию в индустрии пластиков и напрямую связано со средней молярной массой полимера. Это позволяет косвенно вывести из значения K степень полимеризации и, следовательно, длину цепочки. Повидон K25, повидон K30 или повидон K90 коммерчески доступны. Предпочтительно в качестве связующего используют повидон K25. Приблизительная средняя молекулярная масса повидона K25 составляет 30000 г/моль (Да) между 28000 и 34000 г/моль (Да).Polyvinylpyrrolidone consists of linear polymers of 1-ethenylpyrollidin-2-one. The different types of polyvinylpyrrolidone are characterized by the viscosity of their solutions, expressed by the K-value. Polyvinylpyrrolidone is in the form of white to yellowish powder or flakes and is easily soluble in water. The K value is a generally accepted classification in the plastics industry and is directly related to the average molar mass of the polymer. This makes it possible to indirectly deduce from the K value the degree of polymerization and, therefore, the chain length. Povidone K25, povidone K30, or povidone K90 are commercially available. Preferably, povidone K25 is used as a binder. The approximate average molecular weight of povidone K25 is 30,000 g/mol (Da) between 28,000 and 34,000 g/mol (Da).
Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Ыучетил-Т-П-О-О-этилбутиламино^-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой связующее.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where at least one excipient is is a binder.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Ыучетил-Т-П-О-О-этилбутиламино^-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного связующего.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one binder.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Ыучетил-Т-П-О-О-этилбутиламино^-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой связующее, и где связующим является поливинилпирролидон.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where at least one excipient is is a binder, and wherein the binder is polyvinylpyrrolidone.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Ыучетил-Т-П-О-О-этилбутиламино^-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного поливинилпирролидона.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one polyvinylpyrrolidone.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Ыучетил-Т-П-О-О-этилбутиламино^-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой связующее, где связующим является поливинилпирролидон и где поливинил-пирролидоном является повидон K25.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where at least one excipient is is a binder, where the binder is polyvinylpyrrolidone and wherein the polyvinylpyrrolidone is povidone K25.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Ыучетил-Т-П-О-О-этилбутиламино^-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и повидона K25.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and povidone K25.
- 13 047306- 13 047306
Более того, Состав системного действия по изобретению может содержать связующее и/или полимерный ингибитор осаждения.Moreover, the systemic composition of the invention may contain a binder and/or a polymeric deposition inhibitor.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из связующего и полимерного ингибитора осаждения.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient wherein the at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of a binder and a polymeric deposition inhibitor.
Предпочтительный вариант изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного связующего и/или, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one binder and /or at least one polymeric deposition inhibitor.
Предпочтительный вариант изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой связующее и полимерный ингибитор осаждения. Предпочтительно, по меньшей мере, один эксципиент одновременно функционирует как связующее и как полимерный ингибитор осаждения. Таким образом, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой связующее и полимерный ингибитор осаждения.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least one excipient is a binder and a polymeric deposition inhibitor. Preferably, at least one excipient simultaneously functions as a binder and as a polymeric deposition inhibitor. Thus, at least one excipient is a binder and a polymeric deposition inhibitor.
Предпочтительный вариант изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного соединения, являющегося связующим и полимерным ингибитором осаждения.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one compound, which is a binder and polymer sedimentation inhibitor.
Предпочтительный вариант изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного связующего и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one binder and, at least one polymeric sediment inhibitor.
Предпочтительно связующее выбирают из группы, содержащей или состоящей из: сахара, такого как сахароза; полисахаридов, таких как ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан; крахмалов, полученных из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, и прежелатинизированного (модифицированный) крахмала, полученного из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолята; натуральных камедей, таких как аравийская камедь, желатин и трагакант; производных морских водорослей, таких как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат кальция-аммония; целлюлозы или ее производных, таких как гидроксипропилцеллюлоза, L-гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропил-целлюлоза, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза; и поливинилпирролидона (кросповидон), в частности повидона K25; и полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из: микрокристаллической целлюлозы (MCC), ацетат-фталата целлюлозы (CAP), ацетат-терефталата целлюлозы, ацетат-изофталата целлюлозы, ацетат-бутирата целлюлозы (CAB), ацетат-тримеллитата целлюлозы (CAT), метил-целлюлозы (MC), ацетат-фталата метилцеллюлозы, этилцеллюлозы (EC), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), натрий-карбоксиметил-целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (CMEC), гидроксиметил-целлюлозы (HMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропил-целлюлозы (HPC или гипролоза), L-гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллоза), карбокси-метилгидроксиэтилцеллюлозы (CMHEC), натрий-карбоксиметил-гидроксиэтилцеллюлозы (NaCMHEC), фталата гидроксипропилметил-целлюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы), полиэтиленгликоля (PEG), полиэтиленоксида (PEO), простого полиэфирполиола, поли(пропиленгликоля) бис(2аминопропилового эфира) (PPGAE), поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксида) (PEOPPO-PEO, полоксамер), такого как полоксамер 188 и полоксамер 407, поливинилового спирта (PVA), поливинилацетатфталата (PVAP), поливинилпирролидона (PVP), поливинилпирролидон-coполивинилацетата (PVPVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтилен гликоль (Soluplus®), поли(акриловой кислоты) (PAA), поли(акриламид/акриловой кислоты) (PAC-AC), полиметилакрилата (PMA), полиметакриловой кислоты, поли(метакриловая кислота/метилметакрилата), поли(метакриловая кислота/этилакрилата), и комбинации, по меньшей мере, двух вышеупомянутых полимерных ингибиторов осаждения.Preferably, the binder is selected from the group consisting of or consisting of: a sugar such as sucrose; polysaccharides such as xanthan gum, guar gum, carrageenan; starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, and pregelatinized (modified) starch derived from wheat, corn, rice and potatoes, sodium starch glycolate; natural gums such as gum acacia, gelatin and tragacanth; seaweed derivatives such as alginic acid, sodium alginate and calcium ammonium alginate; cellulose or its derivatives, such as hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose; and polyvinylpyrrolidone (crospovidone), in particular povidone K25; and the polymeric precipitation inhibitor is selected from the group containing or consisting of: microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate ( CAT), methyl cellulose (MC), methyl cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose (EC), carboxymethyl cellulose (CMC), sodium carboxy methyl cellulose, carboxy methyl ethyl cellulose (CMEC), hydroxymethyl cellulose (HMC), hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC or hyprolose), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC or hypromellose), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose (NaCMHEC), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate), polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide (PEO), polyether polyol, poly(propylene glycol) bis(2aminopropyl ether) (PPGAE), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) (PEOPPO-PEO , poloxamer), such as poloxamer 188 and poloxamer 407, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl pyrrolidone-copolyvinyl acetate (PVPVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), poly (acrylic acid) (PAA), poly(acrylamide/acrylic acid) (PAC-AC), polymethyl acrylate (PMA), polymethacrylic acid, poly(methacrylic acid/methyl methacrylate), poly(methacrylic acid/ethyl acrylate), and combinations of at least at least the two aforementioned polymeric deposition inhibitors.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или егоA preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its
- 14 047306 энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из связующего и полимерного ингибитора осаждения, и где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетатполиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозу, производное целлюлозы, комбинацию целлюлозы и производного или комбинацию производных целлюлозы.- 14 047306 enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of a binder and a polymeric precipitation inhibitor, and wherein the polymeric precipitation inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose, a cellulose derivative, a combination of cellulose and a derivative, or a combination of cellulose derivatives.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного связующего и/или, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетатполиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозу, производное целлюлозы, комбинацию целлюлозы и производного или комбинацию производных целлюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one binder and/or, according to at least one polymeric sediment inhibitor, where the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose, a cellulose derivative, a combination of cellulose and a derivative, or a combination of cellulose derivatives.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из связующего и полимерного ингибитора осаждения, и где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, или комбинацию L-гидроксипропил целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least At least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of a binder and a polymeric sediment inhibitor, and wherein the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination of L-hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl cellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного связующего и/или, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетатполиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one binder and/or, according to at least one polymeric sediment inhibitor, where the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из связующего и полимерного ингибитора осаждения, где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию Lгидроксипропилцеллюлозы, и где связующим является L-гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, комбинация L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, и/или поливинилпирролидон.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of a binder and a polymeric sediment inhibitor, wherein the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination of L-hydroxypropylcellulose, and wherein the binder is L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, and/or polyvinylpyrrolidone.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, выбираемого из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), Lгидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, и, по меньшей мере, одного связующего, выбираемого из группы L-гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one polymeric precipitation inhibitor, selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, and at least one binder selected from the group of L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой связующее и/или, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой полимерный ингибитор осаждения, и где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетатполиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозу, производное целлюлозы, комбинацию целлюлозы и производного или комбинацию производных целлюлозы, и связующее представляет собой целлюлозу, производное целлюлозы, комбинацию целлюлозы и производного или комбинацию производных целлюлозыA preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least at least one excipient is a binder and/or at least one excipient is a polymeric sediment inhibitor, and wherein the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), a graft copolymer of polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate polyethylene glycol (Soluplus®), a cellulose derivative cellulose, a combination of cellulose and a derivative, or a combination of cellulose derivatives, and the binder is cellulose, a cellulose derivative, a combination of cellulose and a derivative, or a combination of cellulose derivatives
- 15 047306 и/или повидон K25.- 15 047306 and/or povidone K25.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного связующего и/или, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, и где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетатполиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозу, производное целлюлозы, комбинацию целлюлозы и производного или комбинацию производных целлюлозы, и связующее представляет собой целлюлозу, производное целлюлозы, комбинацию целлюлозы и производного или комбинацию производных целлюлозы и/или повидон K25.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one binder and/or, according to at least one polymeric sediment inhibitor, and wherein the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinylacetate polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose, a cellulose derivative, a combination of cellulose and a derivative, or a combination of cellulose derivatives, and the binder is cellulose, a cellulose derivative, a combination of cellulose and a derivative, or a combination of cellulose derivatives, and/or povidone K25.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой связующее и/или, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой полимерный ингибитор осаждения, где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы, и где связующим является Lгидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, комбинация L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и/или повидон K25.Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein, at least one excipient is a binder and/or at least one excipient is a polymeric sediment inhibitor, wherein the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), a graft copolymer of polyvinylcaprolactampolyvinyl acetate-polyethylene glycol (Soluplus®), L- hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose or a combination of L-hydroxypropylcellulose, and where the binder is L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose and/or povidone K25.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного связующего и/или, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидрокси-пропилцеллюлозы, и где связующим является Lгидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, комбинация L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и/или повидон K25.Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one binder and/ or at least one polymeric sediment inhibitor, wherein the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactampolyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose or a combination of L-hydroxypropylcellulose, and wherein the binder is L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose and/or povidone K25.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой связующее и/или, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой полимерный ингибитор осаждения, где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетатполиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, где связующим является повидон K25.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least at least one excipient is a binder and/or at least one excipient is a polymeric sediment inhibitor, wherein the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose or a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, where the binder is povidone K25.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного связующего и/или, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, где полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, где связующим является повидон K25.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one binder and/or, at least one polymeric sediment inhibitor, where the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, wherein the binder is povidone K25.
Положительные данные фармакокинетического исследования на человеке подтверждают высокую биодоступность соединения (I). Высокую биодоступность этом контексте следует понимать в сравнении с исследованиями на животных, которые проведены ранее.Positive data from a human pharmacokinetic study confirm the high bioavailability of compound (I). The high bioavailability in this context should be understood in comparison with animal studies that have been conducted previously.
Исследования на мышиной модели STAM и UUO демонстрируют антифиброзный эффект в печени и почках, достигаемый введением системного препарата, содержащего соединение формулы (I). То есть, лекарственное средство формулы (I), вводимое системно, проявляет высокий антифиброзный эффект на сайте-мишени и, следовательно, указывает на системную биодоступность. Таким образом, введение пероральной композиции, содержащей лекарство формулы (I), показывает высокий антифиброзный эффект на сайте-мишени, и, следовательно, может быть получена системная доступность (биодоступность), то есть лекарство всасывается в ткань-мишень.Studies in the STAM and UUO mouse model demonstrate an antifibrotic effect in the liver and kidneys achieved by administration of a systemic drug containing a compound of formula (I). That is, the drug of formula (I), administered systemically, exhibits a high antifibrotic effect at the target site and, therefore, indicates systemic bioavailability. Thus, administration of an oral composition containing a drug of formula (I) shows a high antifibrotic effect at the target site, and therefore systemic availability (bioavailability) can be obtained, that is, the drug is absorbed into the target tissue.
Добавление подкислителя гарантирует полное растворение (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)The addition of an acidifier ensures complete dissolution of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)
- 16 047306- 16 047306
2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7 оксогепт-2-еноата в желудке, но pH в тонкой кишке растет от 2 до 6, и, следовательно, лекарственное средство может осаждаться до того, как оно может быть абсорбировано тонкой кишкой. Чтобы гарантировать полное растворение указанного соединения в тонкой кишке, препарат по изобретению предпочтительно содержит подкислитель и/или полимерный ингибитор осаждения. Более того, в примере 9 можно увидеть, что для человека достаточно только дозировки 20 мг, чтобы обеспечить эффективные концентрации лекарства в плазме, и, следовательно, системную доступность.2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7 oxohept-2-enoate in the stomach, but pH in the small intestine increases from 2 to 6, and therefore the drug may precipitate before it can be absorbed by the small intestine. To ensure complete dissolution of the compound in the small intestine, the preparation according to the invention preferably contains an acidifying agent and/or a polymeric sedimentation inhibitor. Moreover, in Example 9 it can be seen that in humans only a dosage of 20 mg is sufficient to ensure effective plasma concentrations of the drug, and therefore systemic availability.
Фармакокинетические исследования показывают, что (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 оксогепт-2-еноат впитывается в тонкой кишке и необходима низкая доза 20-50 мг для достижения терапевтически эффективной концентрации лекарственного средства у человека (пример 7, фиг. 6). Кроме того, антифиброзный эффект может быть уже достигнут с дозой для человека 20 мг (пример 9 и фиг. 9).Pharmacokinetic studies show that (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7 oxohept-2-enoate is absorbed in the small intestine and a low dose of 20-50 mg is required to achieve a therapeutically effective drug concentration in humans (Example 7, Fig. 6). In addition, an antifibrotic effect can already be achieved with a human dose of 20 mg (Example 9 and Fig. 9).
Более того, нецелевые эффекты не могли наблюдаться. Как упоминалось выше, это особенно удивительно из-за того факта, что TG2 повсеместно экспрессирует почти во всех типах клеток и клеточных компартментах, присутствует на поверхности клеток, секретирует во внеклеточную матрицу и присутствует в разных органах, и, следовательно, можно было бы предположить, что наиболее вероятны нецелевые эффекты.Moreover, off-target effects could not be observed. As mentioned above, this is particularly surprising due to the fact that TG2 is ubiquitously expressed in almost all cell types and cellular compartments, present on the cell surface, secreted into the extracellular matrix, and present in a variety of organs, and therefore would be expected to that off-target effects are most likely.
Таким образом, состав системного действия по изобретению может содержать подкислитель и/или полимерный ингибитор осаждения. Предпочтительно, состав системного действия содержит подкислитель и полимерный ингибитор осаждения.Thus, the systemic composition of the invention may contain an acidifying agent and/or a polymeric sedimentation inhibitor. Preferably, the systemic composition contains an acidifier and a polymeric sediment inhibitor.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из его сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя и полимерного ингибитора осаждения.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of a solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one excipient, wherein the at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifying agent and a polymer precipitation inhibitor.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропириgин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrigin- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent and at least one polymer sediment inhibitor.
Предпочтительный вариант изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя, выбираемого из адипиновой кислоты, фумаровой кислоты и глутаровой кислоты и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of at least one acidifying agent selected from adipic acid, fumaric acid and glutaric acid; and at least one polymeric precipitation inhibitor.
Предпочтительный вариант изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid and at least one polymer sediment inhibitor.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя и полимерного ингибитора осаждения, и где подкислитель выбирают из группы, содержащей или состоящей из адипиновой кислоты, фумаровой кислоты и глутаровой кислоты; и полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинил-капролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозы и производного целлюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier and a polymeric sediment inhibitor, and wherein the acidifying agent is selected from the group consisting of or consisting of adipic acid, fumaric acid and glutaric acid; and the polymeric deposition inhibitor is selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl-caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose and a cellulose derivative.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропириgин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя и полимерного ингибитора осаждения, и где подкислителем является адипиновая кислота, а полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), целлюлозы и производного целлюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrigin- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least At least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier and a polymeric deposition inhibitor, and wherein the acidifying agent is adipic acid and the polymeric deposition inhibitor is selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), a polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate graft copolymer. polyethylene glycol (Soluplus®), cellulose and cellulose derivatives.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3
- 17 047306 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, причем подкислителем является адипиновая кислота, а полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтилен-гликоль (Soluplus®), целлюлозы и производного целлюлозы.- 17 047306 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent and, according to at least one polymeric sediment inhibitor, wherein the acidifying agent is adipic acid, and the polymeric sediment inhibitor is selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), cellulose and a derivative cellulose.
Предпочтительный вариант изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, выбираемого из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent and, according to at least one polymeric sedimentation inhibitor selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylcaprolactampolyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения, следовательно, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, выбираемого из группы, содержащей или состоящей из поливинилового спирта (PVA), графт-сополимера поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid and at least one a polymeric sediment inhibitor selected from the group consisting of or consisting of polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactampolyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя и полимерного ингибитора осаждения, и где подкислителем является адипиновая кислота, а полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least At least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier and a polymeric sediment inhibitor, and wherein the acidulant is adipic acid and the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), a polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного подкислителя и/или, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, причем подкислителем является адипиновая кислота, а полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графтсополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропил целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one acidifying agent and/or, according to at least one polymeric precipitation inhibitor, wherein the acidulant is adipic acid and the polymeric precipitation inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®), L-hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, or a combination of L-hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl cellulose .
Состав системного действия, содержащий (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил-амино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где Состав системного действия также содержит, по меньшей мере, один эксципиент, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя и полимерного ингибитора осаждения, причем подкислитель выбирают из группы, содержащей или состоящей из аскорбиновой кислоты, органической дикарбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота или глутаминовая кислота, и органической трикарбоновой кислоты, такой как лимонная кислота или гидроцитрат натрия.Systemic composition containing (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl-amino)-6-( 1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the systemic composition also contains at least one excipient, wherein at least At least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier and a polymeric sediment inhibitor, the acidifying agent being selected from the group consisting of or consisting of ascorbic acid, an organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid or glutamic acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate.
Состав системного действия, содержащий (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где Состав системного действия дополнительно содержит, по меньшей мере, один эксципиент, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя и связующего, причем подкислитель выбирают из группы, содержащей или состоящей из аскорбиновой кислоты, органической дикарбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота или глутаминовая кислота, и органической трикарбоновой кислоты, такой как лимонная кислота или гидроцитрат натрия, и где связующее выбирают из группы, состоящей из сахара, такого как сахароза; полисахаридов, таких как ксантановая камедь, гуаровая камедь, каррагинан; крахмалов, полученных из пшеницы,Systemic composition containing (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1 - methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the systemic composition further contains at least one excipient, wherein at least the one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifying agent and a binder, the acidifying agent being selected from the group consisting of or consisting of ascorbic acid, an organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid , maleic acid, malic acid, adipic acid or glutamic acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate, and wherein the binder is selected from the group consisting of a sugar such as sucrose; polysaccharides such as xanthan gum, guar gum, carrageenan; starches derived from wheat,
- 18 047306 кукурузы, риса и картофеля, и прежелатинизированного крахмала, полученного из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолят; полиакриловых кислот; натуральных камедей, таких как аравийская камедь, желатин и трагакант; производных морских водорослей, таких как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат кальция-аммония, целлюлозы или ее производного, такого как гидроксипропилцеллюлоза, L-гидроксипропилцеллюлоза, метил-целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметил-целлюлоза, или поливинилпирролидона.- 18 047306 corn, rice and potatoes, and pregelatinized starch obtained from wheat, corn, rice and potatoes, sodium starch glycolate; polyacrylic acids; natural gums such as gum acacia, gelatin and tragacanth; seaweed derivatives such as alginic acid, sodium alginate and calcium ammonium alginate, cellulose or a derivative thereof such as hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, or polyvinylpyrrolidone.
Состав системного действия по изобретению может содержать подкислитель, полимерный ингибитор осаждения и/или связующее.The systemic composition of the invention may contain an acidifier, a polymeric sedimentation inhibitor and/or a binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -илами но)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения и связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where the at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric precipitation inhibitor and a binder.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения и, по меньшей мере, одного связующего.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent, at least one a polymer sedimentation inhibitor and at least one binder.
Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения и, по меньшей мере, одного связующего, причем подкислителем является адипиновая кислота, полимерный ингибитор осаждения представляет собой поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, и где связующим является поливинилпирролидон.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent, at least , one polymeric sediment inhibitor and at least one binder, wherein the acidifying agent is adipic acid, the polymeric sediment inhibitor is polyvinyl alcohol (PVA), a graft copolymer of polyvinylcaprolactampolyvinyl acetate-polyethylene glycol (Soluplus®), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination of L -hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, and where the binder is polyvinylpyrrolidone.
Состав системного действия по изобретению может содержать a разрыхлитель.The systemic composition of the invention may contain a disintegrant.
Таким образом, эксципиентом может быть разрыхлитель. Термин разрыхлитель относится к материалам, добавляемым к композиции, чтобы способствовать распаду препарата и высвобождению активного фармацевтического ингредиента. Подходящие разрыхлители включают крахмалы, модифицированные крахмалы, которые растворимы в холодной воде, такие карбоксиметилкрахмал натрия; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметил-целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и сшитая микрокристаллическая целлюлоза, такая как кроскармелоза натрия; альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия; глины, такие как бентониты и пенообразующие смеси; шипучие соединения, такие как комбинации лимонной кислоты, винной кислоты, цитрата натрия, дигидроцитрата натрия, мононатрий-цитрата, гидрокарбоната натрия и/или калия, которые реагируют в присутствии воды с выделением диоксида углерода. Предпочтительно разрыхлителем является кроскармелоза натрия.Thus, the excipient may be a baking powder. The term disintegrant refers to materials added to a composition to promote disintegration of the drug and release of the active pharmaceutical ingredient. Suitable disintegrants include starches, modified starches that are cold water soluble, such as sodium carboxymethyl starch; cellulose derivatives such as methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose and cross-linked microcrystalline cellulose such as croscarmellose sodium; alginates such as alginic acid and sodium alginate; clays such as bentonites and foaming compounds; effervescent compounds, such as combinations of citric acid, tartaric acid, sodium citrate, sodium dihydrogen citrate, monosodium citrate, sodium bicarbonate and/or potassium, which react in the presence of water to release carbon dioxide. Preferably the leavening agent is croscarmellose sodium.
Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой очищенную, частично деполимеризованную целлюлозу, которая существует в виде белого, кристаллического порошка без запаха и вкуса, состоящего из пористых частиц. Ее производят путем обработки альфа-целлюлозы, полученной в виде пульпы из волокнистого растительного материала, минеральными кислотами. Коммерчески доступно несколько разных сортов, которые отличаются способом их производства, размером частиц, содержанием влаги, текучестью и другими физическими свойствами. Сорта с более крупным размером частиц обычно обеспечивают более хорошие свойства текучести. Сорта с низким содержанием влаги используют с материалами, чувствительными к влаге. Сорта с более высокой плотностью имеют улучшенную текучесть.Microcrystalline cellulose is purified, partially depolymerized cellulose that exists as a white, odorless, tasteless, crystalline powder composed of porous particles. It is produced by treating alpha cellulose, obtained in the form of pulp from fibrous plant material, with mineral acids. There are several different grades available commercially that differ in their production method, particle size, moisture content, flowability, and other physical properties. Grades with larger particle sizes generally provide better flow properties. Low-moisture grades are used with moisture-sensitive materials. Higher density grades have improved flowability.
Микрокристаллическая целлюлоза, используемая в данном случае, может иметь номинальный средний размер частиц 100 мкм и содержание влаги <5,0%.The microcrystalline cellulose used here may have a nominal average particle size of 100 µm and a moisture content of <5.0%.
Вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой разрыхлитель.An embodiment of the invention thus relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1. 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where at least one excipient is a disintegrant.
Вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного разрыхлителя.An embodiment of the invention thus relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1. 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one baking powder.
Состав системного действия по изобретению может содержать подкислитель, полимерный ингибиThe systemic composition according to the invention may contain an acidifier, a polymer inhibitor
- 19 047306 тор осаждения, связующее и/или разрыхлитель.- 19 047306 deposition torus, binder and/or disintegrant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -илами но)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего и разрыхлителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where the at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric sediment inhibitor, a binder and a disintegrant.
Состав системного действия по изобретению может содержать (смазывающее вещество)/глидант. Эксципиентом, таким образом, может быть (смазывающее вещество)/глидант. (Смазывающие вещества)/глиданты являются материалами, предупреждающими слеживание, улучшающими характеристики течения гранулятов, чтобы поток был гладким и однородным, и снижающими трение между поверхностями при прямом контакте, чтобы обеспечить возможность высвобождения таблетки, гранулята и др. из литейной формы или пресс-формы после прессования. (Смазывающие вещества)/глиданты включают бензоат натрия, стеарат металла, такой как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновую кислоту, высокоплавкие воски, неорганические (смазывающие вещества)/глиданты, такие как диоксид кремния и тальк, и другие (смазывающие вещества)/глиданты, такие как олеат натрия и полиэтиленгликоли. Предпочтительно (смазывающее вещество)/глидант представляет собой тальк или диоксид кремния. В связи с тем фактом, что (смазывающие вещества)/глиданты должны присутствовать на поверхности гранул, а также между гранулами и деталями оборудования, их, как правило, добавляют на последней стадии перед инкапсулированием или прессованием.The systemic composition of the invention may contain a (lubricant)/glidant. The excipient may thus be a lubricant/glidant. (Lubricants)/glidants are materials that prevent caking, improve the flow characteristics of granulates so that the flow is smooth and uniform, and reduce friction between surfaces in direct contact to allow tablets, granulates, etc. to be released from the mold or mold. after pressing. Lubricants/glidants include sodium benzoate, metal stearate such as magnesium stearate, calcium stearate or potassium stearate, stearic acid, high melting waxes, inorganic lubricants/glidants such as silica and talc, and others. )/glidants such as sodium oleate and polyethylene glycols. Preferably, the lubricant/glidant is talc or silica. Due to the fact that (lubricants)/glidants must be present on the surface of the granules, as well as between the granules and the equipment parts, they are usually added at the last stage before encapsulation or compression.
Предпочтительный вариант изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой (смазывающее вещество)/глидант.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least one excipient is a lubricant/glidant.
Предпочтительный вариант изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного (смазывающего вещества)/глиданта.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one (lubricant substance)/glidant.
Состав системного действия по изобретению может содержать или состоять из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего и/или (смазывающего вещества)/глиданта.The systemic composition of the invention may contain or consist of an acidifier, a polymeric sedimentation inhibitor, a binder and/or a lubricant/glidant.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего и (смазывающего вещества)/глиданта.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric sediment inhibitor, a binder and a lubricant/glidant.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего и (смазывающего вещества)/глиданта.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least At least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric sediment inhibitor, a binder and a lubricant/glidant.
Состав системного действия по изобретению может содержать или состоять из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего, разрыхлителя и/или (смазывающего вещества)/глиданта.The systemic composition of the invention may contain or consist of an acidifier, a polymeric sedimentation inhibitor, a binder, a disintegrant and/or a lubricant/glidant.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего, разрыхлителя и (смазывающего вещества)/глиданта.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least At least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric sediment inhibitor, a binder, a disintegrant and a lubricant/glidant.
Кроме того, Состав системного действия по изобретению также может содержать в качестве эксципиента разбавители/наполнители/связующие, подсластители, вкусоароматические добавки, буферные агенты, антиоксиданты, эмульгаторы, солюбилизатор/(смачивающий агент) и/или консерванты.In addition, the systemic composition of the invention may also contain diluents/fillers/binders, sweeteners, flavoring agents, buffering agents, antioxidants, emulsifiers, solubilizer/(wetting agent) and/or preservatives as excipients.
Подходящий разбавитель/наполнитель/связующее представляет собой вещество, которое обычно образует наибольшую часть композиции или дозированной лекарственной формы. Подходящий разбавитель/наполнитель/связующее включает сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля; и целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза; дигидрат гидрофосфата кальция и сульфат кальция. Предпочтительно разбавитель/наполнитель/связующее представляет собой целлюлозу и/или маннит. Наиболее предпочтительно разбавитель/наполнитель/связующее представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и/или манA suitable diluent/filler/binder is the substance that typically forms the largest portion of the composition or dosage form. Suitable diluent/filler/binder includes sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol; starches derived from wheat, corn, rice and potatoes; and cellulose such as microcrystalline cellulose; calcium hydrogen phosphate dihydrate and calcium sulfate. Preferably, the diluent/filler/binder is cellulose and/or mannitol. Most preferably, the diluent/filler/binder is microcrystalline cellulose and/or manganese
- 20 047306 нит. Предпочтительно разбавитель/наполнитель/связующее представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, когда препаратом является таблетка, и разбавитель/наполнитель/связующее представляет собой маннит, когда препаратом является капсула.- 20 047306 nits. Preferably, the diluent/filler/binder is microcrystalline cellulose when the formulation is a tablet, and the diluent/filler/binder is mannitol when the formulation is a capsule.
Добавление маннита дополнительно повышает пористость и, следовательно, смачиваемость гранул. Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой разбавитель/наполнитель/ связующее.The addition of mannitol further increases the porosity and therefore the wettability of the granules. A preferred embodiment of the invention therefore relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient wherein at least one excipient is a diluent/filler/binder.
Состав системного действия по изобретению может содержать или состоять из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего, разрыхлителя, (смазывающего вещества)/глиданта и/или разбавителя/наполнителя/связующего.The systemic composition of the invention may contain or consist of an acidulant, a polymeric sedimentation inhibitor, a binder, a disintegrant, a lubricant/glidant and/or a diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу, содержащему или состоящему из (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Иимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего, разрыхлителя, (смазывающего вещества)/глиданта и разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a composition containing or consisting of (S,E)methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-1Iimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least , one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidulant, a polymeric sediment inhibitor, a binder, a disintegrant, a lubricant/glidant, and a diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -илами но)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, по меньшей мере, одного связующего, по меньшей мере, одного разрыхлителя, по меньшей мере, одного (смазывающего вещества)/глиданта и, по меньшей мере, одного разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent, at least , one polymeric sediment inhibitor, at least one binder, at least one disintegrant, at least one lubricant/glidant and at least one diluent/filler/binder.
Предпочтительные готовые составы представлены в назначаемой форме, приемлемой для перорального применения, такой как таблетки, например, таблетки без оболочки, таблетки с оболочкой, шипучие таблетки, растворимые таблетки, жевательные таблетки, пероральные лиофилизаты, таблетки для рассасывания, пастилки, прессованные таблетки для рассасывания, подъязычные таблетки, буккальные таблетки, гранулы, шипучие гранулы и капсулы. Более предпочтительно пероральный состав представляет собой таблетку или капсулу. Таблетки, без оболочки и с оболочной, и капсулы, твердые или мягкие, являются наиболее предпочтительными фармацевтическими рецептурами.Preferred formulations are presented in a dosage form suitable for oral administration, such as tablets, for example, uncoated tablets, coated tablets, effervescent tablets, dissolvable tablets, chewable tablets, oral lyophilisates, lozenges, lozenges, compressed lozenges, sublingual tablets, buccal tablets, granules, effervescent granules and capsules. More preferably, the oral formulation is a tablet or capsule. Tablets, uncoated or coated, and capsules, hard or soft, are the most preferred pharmaceutical formulations.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к составу системного действия, содержащему ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где состав системного действия представляет собой таблетку, капсулу, порошок или гранулу.An embodiment of the present invention relates to a systemic formulation containing N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, wherein the systemic formulation is a tablet, capsule, powder or granule.
Состав системного действия по изобретению может содержать другие ингредиенты, такие как неизбежные примеси, ингредиенты для капсулы, включая красители для капсулы. Также в таблетке может присутствовать краситель в качестве другого ингредиента.The systemic formulation of the invention may contain other ingredients, such as unavoidable impurities, capsule ingredients, including capsule colorants. The tablet may also contain coloring as another ingredient.
Кроме того, термин другие ингредиенты также охватывает компоненты, используемые для оболочки таблетки.In addition, the term other ingredients also covers components used for the tablet coating.
Оболочка капсулы может содержать краситель. Как используется здесь, термин краситель включает пигменты, такие как белые пигменты. Красителем может быть наряду с другими красителями оксид железа, в например, оксид железа(Ш), оксид железа(11,111) или гидратированный полуторный оксид железа, или диоксид титана.The capsule shell may contain a dye. As used herein, the term dye includes pigments, such as white pigments. The dye can be, among other dyes, iron oxide, for example iron(III) oxide, iron(11,111) oxide or hydrated iron sesquioxide, or titanium dioxide.
Таблетка означает прессованную твердую дозированную лекарственную форму, содержащую, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент с подходящими эксципиентами. Таблетка может быть изготовлена путем прессования смесей или гранулятов, полученных мокрым гранулированием, сухим гранулированием или компактированием, которые известны специалисту в данной области техники.Tablet means a compressed solid dosage form containing at least one active pharmaceutical ingredient with suitable excipients. The tablet can be made by compressing mixtures or granules obtained by wet granulation, dry granulation or compaction, which are known to the person skilled in the art.
Термин капсула относится к специальному контейнеру или оболочке, которые состоят из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или желатинов, или денатурированных желатинов, или крахмалов, в которые могут быть заключены активные агенты. Как правило, капсулы с твердой оболочкой получают из гидрокси-пропилметилцеллюлозы или из смесей желатинов из свиных костей и кожи, имеющих сравнительно высокую прочность геля. Оболочка капсулы может содержать небольшие количества красителей, замутнителей, смягчающих агентов и консервантов. Капсулы с мягкой оболочкой содержат желатин в качестве базового полимера, один или несколько смягчающих агентов, таких как глицерин или сорбит в более высоком количестве, а также воду. Обычно количество смягчающего агента составляет 20-30 мас.% оболочки капсулы, количество желатина составляет 40-45 мас.% оболочки капсулы, и количество воды составляет 30-35 мас.% оболочки капсулы. После сушки капсулы количество воды составThe term capsule refers to a special container or shell, which consists of methylcellulose, polyvinyl alcohols or gelatins, or denatured gelatins, or starches, in which the active agents can be enclosed. Typically, hard shell capsules are prepared from hydroxypropyl methylcellulose or from mixtures of porcine bone and skin gelatins, which have relatively high gel strength. The capsule shell may contain small amounts of coloring agents, opacifiers, emollients and preservatives. Soft shell capsules contain gelatin as the base polymer, one or more emollients such as glycerin or sorbitol in higher quantities, and water. Typically, the amount of softening agent is 20-30% by weight of the capsule shell, the amount of gelatin is 40-45% by weight of the capsule shell, and the amount of water is 30-35% by weight of the capsule shell. After drying the capsule, the amount of water composition
- 21 047306 ляет 7-8 мас.% оболочки капсулы.- 21 047306 makes up 7-8 wt.% of the capsule shell.
Оболочка капсулы может содержать желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу (HMPC), полисахариды, такие как крахмал, и каррагинан; и/или синтетические полимеры, такие как сополимеры поливинилового спирта. Кроме того, оболочка капсулы может содержать краситель. Как используется здесь, термин краситель включает пигменты, такие как белые пигменты. Красителем может быть наряду с другими красителями оксид железа, в частности оксид железа(Ш), оксид железа(П,Ш) или гидратированный полуторный оксид железа, диоксид титана, натуральные красители, азо- и ксантановые соединения. Более того, оболочка капсулы может содержать консервант, такой как эфиры п-гидроксибензойной кислоты, или средства для улучшения вкуса, например, этилванилин. Кроме того, оболочка капсулы может содержать поверхностно-активное вещество, например, лаурилсульфат натрия.The capsule shell may contain gelatin, hydroxypropyl methylcellulose (HMPC), polysaccharides such as starch, and carrageenan; and/or synthetic polymers such as polyvinyl alcohol copolymers. In addition, the capsule shell may contain a dye. As used herein, the term dye includes pigments, such as white pigments. The dye can be, along with other dyes, iron oxide, in particular iron oxide (I), iron oxide (I, I) or hydrated iron sesquioxide, titanium dioxide, natural dyes, azo and xanthan compounds. Moreover, the capsule shell may contain a preservative such as p-hydroxybenzoic acid esters or flavor enhancers such as ethyl vanillin. In addition, the capsule shell may contain a surfactant, for example sodium lauryl sulfate.
Порошки для композиций относятся к порошковым смесям, содержащим активные соединения и подходящие эксципиенты, которые перед применением могут быть суспендированы в воде или соке. Гранулы сферической формы также называют пеллетами или крупинками.Formulation powders refer to powder mixtures containing active compounds and suitable excipients, which may be suspended in water or juice before use. Spherical granules are also called pellets or grains.
Гранулы относятся к сухим и твердым зернам. Каждое зерно представляет собой агломерат частиц порошка.Granules refer to dry and hard grains. Each grain is an agglomerate of powder particles.
При этом методом обертывания или заделки перерабатывают частицы лекарства, а к самой дозированной форме относится метод нанесения покрытия. Таблетки, сердцевины драже или капсул покрывают слоем покрытия, где присутствуют эксципиенты, такие как производное целлюлозы, простые эфиры целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (HMPC), синтетические полимеры, шеллак, кукурузный протеин, зеин и другие полисахариды и анионные сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата. Покрытие может также содержать красители, такие как диоксид титана, оксид железа(Ш), оксид железа(П,Ш) или гидратированный полуторный оксид железа, моногидрат лактозы и или карнаубский воск. Капсула также может иметь покрытие.In this case, the drug particles are processed by the wrapping or embedding method, and the coating method applies to the dosage form itself. Tablets, dragee cores or capsules are coated with a coating layer containing excipients such as cellulose derivative, cellulose ethers such as hydroxypropyl methylcellulose (HMPC), synthetic polymers, shellac, corn protein, zein and other polysaccharides and anionic copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate. The coating may also contain colorants such as titanium dioxide, iron oxide, iron oxide or hydrated iron sesquioxide, lactose monohydrate and or carnauba wax. The capsule may also be coated.
Составы с замедленным высвобождением известны в данном уровне техники для обеспечения контролируемой скорости высвобождения любого одного или нескольких компонентов или активных компонентов, чтобы оптимизировать терапевтический эффект, то есть, ингибирующую активность и т.п. Фармакологически оптимальную концентрацию гарантируют в течение определенного времени, превышающего период действия разовой дозы. Подходящие лекарственные формы для замедленного высвобождения включают многослойные таблетки, имеющие слои с меняющимися скоростями разложения, или полимерные матрицы с контролируемым высвобождением, пропитанные активными компонентами, и они находятся в форме таблетки или капсулы, содержащей такие пропитанные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы. Препарат с замедленным высвобождением препятствует быстрому высвобождению соединения. При этом желательно, чтобы после введения высокая концентрация лекарственного средства быстро высвобождалась к сайту-мишени. Следовательно, составы с замедленным высвобождением не являются предпочтительными, и их фактически следует избегать для целей настоящего изобретения, поскольку предварительные результаты показывают, что такие составы не могут обеспечить требуемую высокую концентрацию лекарства в соответствии с настоящим изобретением.Sustained release formulations are known in the art to provide a controlled rate of release of any one or more components or active components to optimize the therapeutic effect, ie, inhibitory activity and the like. Pharmacologically, the optimal concentration is guaranteed for a certain time exceeding the period of action of a single dose. Suitable sustained release dosage forms include multilayer tablets having layers with varying rates of disintegration, or controlled release polymer matrices impregnated with active ingredients, and are in the form of a tablet or capsule containing such impregnated or encapsulated porous polymer matrices. A sustained release drug prevents the compound from being released quickly. It is desirable that, after administration, a high concentration of the drug is rapidly released to the target site. Therefore, sustained release formulations are not preferred and should in fact be avoided for purposes of the present invention since preliminary results indicate that such formulations may not provide the required high drug concentrations of the present invention.
Состав системного действия по изобретению может находиться в форме капсулы или таблетки, то есть, активным агентом и эксципиентом может быть заполнена капсула. Вариант осуществления изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (8,Б)-метил-7-(1(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, где состав системного действия находится в форме капсулы или таблетки.The systemic composition of the invention may be in the form of a capsule or tablet, that is, the active agent and excipient may be filled into a capsule. An embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, wherein the systemic composition is in the form of a capsule or tablet.
Предпочтительный вариант изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя и полимерного ингибитора осаждения, причем состав системного действия находится в форме капсулы или таблетки.A preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine3- ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least At least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier and a polymeric sediment inhibitor, the systemic composition being in the form of a capsule or tablet.
Предпочтительный вариант изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя и, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, причем состав системного действия находится в форме капсулы или таблетки.A preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine3- ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent and at least one polymeric sediment inhibitor, the systemic composition being in the form of a capsule or tablet.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения и связующего, причем состав системного действияAnother preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where, at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric sediment inhibitor and a binder, wherein the composition is systemic
- 22 047306 находится в форме капсулы или таблетки.- 22 047306 is in the form of a capsule or tablet.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения и, по меньшей мере, одного связующего, причем состав системного действия находится в форме капсулы или таблетки.Another preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent, at least , one polymeric sedimentation inhibitor and at least one binder, wherein the systemic composition is in the form of a capsule or tablet.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего, разрыхлителя и (смазывающего вещества)/глиданта, причем состав системного действия находится в форме капсулы или таблетки.Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where the at least one excipient is selected from the group containing or consisting of an acidulant, a polymeric sediment inhibitor, a binder, a disintegrant and a lubricant/glidant, the systemic composition being in the form of a capsule or tablet.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, по меньшей мере, одного связующего, по меньшей мере, одного разрыхлителя и, по меньшей мере, одного (смазывающего вещества)/глиданта, причем состав системного действия находится в форме капсулы или таблетки.Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent, at least at least one polymeric sedimentation inhibitor, at least one binder, at least one disintegrant and at least one lubricant/glidant, wherein the systemic composition is in the form of a capsule or tablet.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, разрыхлителя, (смазывающего вещества)/глиданта и разбавителя/наполнителя/связующего, причем состав системного действия находится в форме капсулы или таблетки.Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, where the at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric sediment inhibitor, a disintegrant, a lubricant/glidant, and a diluent/excipient/binder, wherein the systemic formulation is in the form of a capsule or tablet.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, по меньшей мере, одного связующего, по меньшей мере, одного разрыхлителя, по меньшей мере, одного (смазывающего вещества)/глиданта и, по меньшей мере, одного разбавителя/наполнителя/связующего, причем состав системного действия находится в форме капсулы или таблетки.Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent, at least , one polymeric sediment inhibitor, at least one binder, at least one disintegrant, at least one lubricant/glidant and at least one diluent/filler/binder, wherein the systemic composition is capsule or tablet form.
Предпочтительный фармацевтический препарат предназначен для перорального введения. Следовательно, предпочтительные фармацевтические препараты представляют собой состав системного действия в форме энтерального или парентерального препарата для перорального введения. Следовательно, особенно капсулы и таблетки являются наиболее предпочтительным энтеральным или парентеральным препаратом для перорального введения и особенно такие капсулы и таблетки, которые гарантируют быстрое высвобождение (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксо-этил)-2-оксо-1,2-дигидропири дин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата и тем самым обеспечивают высокие концентрации лекарства. Таким образом, рецептуры с замедленным высвобождением не подходят и фактически их не следует использовать для целей настоящего изобретения.The preferred pharmaceutical preparation is for oral administration. Therefore, the preferred pharmaceutical preparations are a systemic formulation in the form of an enteral or parenteral preparation for oral administration. Therefore, especially capsules and tablets are the most preferred enteral or parenteral preparation for oral administration and especially those capsules and tablets which ensure rapid release of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2 -oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate and thereby provide high drug concentrations. Thus, sustained release formulations are not suitable and in fact should not be used for the purposes of the present invention.
Более того, предпочтительны фармацевтические рецептуры для перорального введения, содержащие адипиновую кислоту. Более предпочтительны составы системного действия в форме энтерального или парентерального препарата для перорального введения, содержащие адипиновую кислоту. Наиболее предпочтительны капсулы и таблетки для перорального введения, содержащие (8,Е)-метил-7Д1Д2Д2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль и адипиновую кислоту.Moreover, oral pharmaceutical formulations containing adipic acid are preferred. More preferred are systemic formulations in the form of an enteral or parenteral preparation for oral administration containing adipic acid. Most preferred are capsules and tablets for oral administration containing (8,E)-methyl-7D1D2D2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III- imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and adipic acid.
Кроме того, для дополнительного улучшения характеристик рецептуры могут быть подобраны определенное распределение частиц по размерам (PSD) и/или определенный интервал размера частиц (PSR).In addition, a specific particle size distribution (PSD) and/or a specific particle size range (PSR) can be selected to further improve formulation performance.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -илами но)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат формулы (I):Thus, an embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- Dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
- 23 047306- 23 047306
(I), или сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль формулы (I), где частицы (8,Е)-метил7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имида зол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм.(I), or a solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula (I), wherein the particles are (8,E)-methyl7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imide zol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size range from 0.1 to 100 μm.
Кроме того, предпочтительно, чтобы размер частиц (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксо гепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли находился в пределах интервала от 0,1 до 100 мкм, предпочтительно в интервале от 0,5 до 50 мкм и более предпочтительно в интервале от 1,0 до 20 мкм. Таким образом, интервал размера частиц (PSR) (8,Е)-метил-7-(1(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,1 до 100 мкм, от 0,5 до 50 мкм или от 1,0 до 20 мкм. Предпочтительно размер частиц лекарственного средства формулы (I) составляет <10 мкм.In addition, it is preferable that the particle size of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylαamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxo hept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt is in the range of 0.1 to 100 μm, preferably in the range from 0.5 to 50 µm and more preferably in the range from 1.0 to 20 µm. Thus, the particle size range (PSR) (8,E)-methyl-7-(1(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt is from 0.1 to 100 µM, from 0.5 to 50 µM or from 1.0 to 20 µm. Preferably, the particle size of the drug of formula (I) is <10 μm.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой Состав системного действия, содержащий или состоящий из ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты и Lгидроксипропилцеллюлозы, где частицы ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм.Another preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid and L-hydroxypropylcellulose, where the particles are ^,E) -methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido) -7-oxohept-2-enoate have a particle size range from 0.1 to 100 μm.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)6-(1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат формулы (I):Thus, an embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
или энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль формулы (I), где частицы ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм, причем ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно микронизированы.or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula (I), wherein the particles are ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.95) <25 µm, with ^ ,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5 α-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt is preferably micronized.
Более того, предпочтительно, чтобы распределение частиц по размерам ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбок самидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли было охарактеризовано с помощью d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм, d(0,95) от 3 до 25 мкм, более предпочтительно d(0,1) от 0,2 до 3 мкм, d(0,5) от 0,4 до 7,5 мкм и d(0,95) от 2 до 15 мкм и наиболее предпочтительно d(0,1) от 0,3 до 3 мкм, d(0,5) от 0,5 до 5 мкм и d(0,95) от 1 до 10 мкм.Moreover, it is preferable that the particle size distribution be ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt was characterized by d(0.1) from 0.1 to 5 µm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm, d(0.95) from 3 to 25 µm, more preferably d(0.1) from 0.2 to 3 µm, d(0.5) from 0.4 to 7.5 µm and d(0.95) from 2 to 15 µm and most preferably d(0.1) from 0.3 to 3 µm, d(0.5) from 0.5 to 5 µm and d(0.95) from 1 to 10 µm.
Распределение частиц по размерам измеряют с помощью дифракции лазерного излучения (анализ Malvern, образец диспергирован в н-гексане и моноолеате сорбитана). Таким образом, лазерный свет рассеивается в зависимости от размера частиц. По дифракционной картине, зависящей от интенсивности рассеянного света, зависящей от угла, можно рассчитать размер частиц.Particle size distribution is measured using laser diffraction (Malvern assay, sample dispersed in n-hexane and sorbitan monooleate). Thus, laser light is scattered depending on the particle size. From the diffraction pattern, which is a function of the angle-dependent scattered light intensity, the particle size can be calculated.
Параметр d(0,1) относится к диаметру, при котором 10% от общего объема частиц в образце составляют частицы с диаметром меньше чем указанное значение или интервал значений при анализе методом лазерной дифракции (анализ Malvern, образец диспергирован в н-гексане и моноолеате сорбитана). Следовательно, d(0,1)=от 0,1 до 5 мкм означает, что верхняя граница интервала размера частиц, определяющая 10% самых мелких частиц в образце, составляет от 0,1 до 5 мкм. Следовательно, 10% от общего количества частиц имеют размер частиц не больше чем d(0,1), что в данном случае означает, что они имеют максимальный размер от 0,1 до 5 мкм.The parameter d(0,1) refers to the diameter at which 10% of the total volume of particles in the sample consists of particles with a diameter less than a specified value or range of values as analyzed by laser diffraction (Malvern analysis, sample dispersed in n-hexane and sorbitan monooleate ). Therefore, d(0.1)=0.1 to 5 µm means that the upper limit of the particle size range, defining the smallest 10% of particles in the sample, is 0.1 to 5 µm. Therefore, 10% of the total particles have a particle size no larger than d(0.1), which in this case means that they have a maximum size of 0.1 to 5 μm.
Соответственно, параметр d(0,5) относится к диаметру, при котором 50% от общего объема частицAccordingly, the parameter d(0.5) refers to the diameter at which 50% of the total particle volume
- 24 047306 в образце составляют частицы с диаметром меньше чем указанное значение или интервал значений при анализе методом лазерной дифракции (анализ Malvern, образец диспергирован в н-гексане и моноолеате сорбитана). Следовательно, d(0,5)=от 0,3 до 10 мкм означает, что верхняя граница интервала размера частиц, определяющая 50% самых мелких частиц в образце, составляет от 0,3 до 10 мкм. Следовательно, 50% от общего количества частиц имеют размер частиц не больше чем d(0,5), что в данном случае означает, что они имеют максимальный размер от 0,3 до 10 мкм.- 24 047306 in the sample are particles with a diameter less than the specified value or range of values when analyzed by laser diffraction (Malvern analysis, sample dispersed in n-hexane and sorbitan monooleate). Therefore, d(0.5)=0.3 to 10 µm means that the upper limit of the particle size range defining the smallest 50% of particles in the sample is 0.3 to 10 µm. Therefore, 50% of the total particles have a particle size no larger than d(0.5), which in this case means that they have a maximum size of 0.3 to 10 μm.
Соответственно, параметр d(0,95) относится к диаметру, при котором 95% от общего объема частиц в образце составляют частицы с диаметром меньше чем указанное значение или интервал значений при анализе методом лазерной дифракции (анализ Malvern, образец диспергирован в н-гексане и моноолеате сорбитана). Следовательно, d(0,95)=от 3 до 25 мкм означает, что верхняя граница интервала размера частиц, определяющая 95% самых мелких частиц в образце составляет от 3 до 25 мкм. Следовательно, 95% от общего количества частиц имеют размер частиц не больше чем d(0,95), что в данном случае означает, что они имеют максимальный размер от 3 до 25 мкм.Accordingly, the parameter d(0.95) refers to the diameter at which 95% of the total volume of particles in the sample consists of particles with a diameter less than a specified value or range of values as analyzed by laser diffraction (Malvern analysis, sample dispersed in n-hexane and sorbitan monooleate). Therefore, d(0.95)=3 to 25 µm means that the upper limit of the particle size range that defines the smallest 95% of particles in the sample is 3 to 25 µm. Therefore, 95% of the total particles have a particle size no larger than d(0.95), which in this case means that they have a maximum size of 3 to 25 μm.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к составу системного действия, содержащему (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илами но)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, адипиновую кислоту и L-гидроксипропилцеллюлозу, где частицы (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.Another embodiment of the present invention relates to a systemic formulation containing (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylami no)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid and L-hydroxypropylcellulose, where the particles ( 8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1 methyl-III-imidazole -5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.95) <25 µm.
Предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к составу системного действия, содержащему (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этил-бутиамино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -илами но)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где частицы (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.A preferred embodiment of the present invention relates to a systemic formulation containing (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butiamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro- pyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, where particles (8, B) -methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido) -7-oxohept2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.1) from 0.1 to 5 µm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 microns.
Более предпочтительный вариант изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты и Lгидроксипропилцеллюлозы, где частицы (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.A more preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid and L-hydroxypropylcellulose, where the particles (8 ,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5 -carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.1) from 0.1 to 5 μm, d(0.5) from 0.3 to 10 μm, and d( 0.95) from 3 to 25 µm.
Еще более предпочтительный вариант по изобретению представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты и Lгидроксипропилцеллюлозы, где частицы (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,2 до 3 мкм, d(0,5) от 0,4 до 7,5 мкм и d(0,95) от 2 до 15 мкм.An even more preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid and L-hydroxypropylcellulose, where the particles (8 ,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5 -carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.1) from 0.2 to 3 μm, d(0.5) from 0.4 to 7.5 μm, and d(0.95) from 2 to 15 µm.
Даже более предпочтительный вариант по изобретению представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, Lгидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия и талька, где частицы (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбок самидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.An even more preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, L-hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium and talc , where particles (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl- Sh-imidazole-5-carboxy samido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution, which is defined as d(0.1) from 0.1 to 5 μm, d(0.5) from 0.3 up to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm.
Особенно предпочтительный вариант изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, Lгидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, талька, желатина и диоксида титана, где частицы (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.A particularly preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, Lhydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, talc , gelatin and titanium dioxide, where the particles are (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-( 1 -methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.1) from 0.1 to 5 μm, d(0. 5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm.
Другой особенно предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или егоAnother particularly preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its
- 25 047306 энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, Lгидроксипропилцеллюлозы, повидона K25, кроскармеллозы натрия, микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, где частицы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.- 25 047306 enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, L-hydroxypropylcellulose, povidone K25, croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose and silicon dioxide, where the particles are (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2 -ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution , which is defined as d(0.1) from 0.1 to 5 µm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -илами но)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат формулы (I):Thus, an embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- Dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
или энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль формулы (I), где частицы (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм и распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula (I), wherein the particles are (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size range from 0.1 to 100 μm and a particle size distribution that is defined as d(0.95) <25 µm.
Таким образом, предпочтительны составы системного действия, содержащие (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль находятся в форме частиц, имеющих распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.Thus, systemic formulations containing (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 are preferred -(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, where (B,E)-methyl-7-(1-(2-( 2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, the solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt is in the form of particles having a particle size distribution defined as d(0.95) <25 µm.
Предпочтительный вариант изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты и Lгидроксипропилцеллюлозы, где частицы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм и распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.A preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine3- ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid and Lhydroxypropylcellulose, where particles (B, E) -methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido) -7-oxohept-2-enoate have a particle size range of 0.1 to 100 μm and a particle size distribution defined as d(0.95) <25 μm.
Более предпочтительный вариант изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, Lгидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, маннита, кроскармеллозы натрия и талька, где частицы (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм и распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.A more preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, mannitol, croscarmellose sodium and talc, where particles (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -6(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size range from 0.1 to 100 μm and a particle size distribution that is defined as d(0.95) < 25 microns.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой состав системного действия, содержащий или состоящий из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, Lгидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, маннита, кроскармеллозы натрия, талька, желатина и диоксида титана, где частицы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм и распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.A particularly preferred embodiment of the invention is a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, mannitol, croscarmellose sodium, talc, gelatin and titanium dioxide, where the particles are (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size range from 0.1 to 100 μm and a particle size distribution that is defined as d(0.95) <25 µm.
Другой особенно предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, Lгидроксипропилцеллюлозы, повидона K25, кроскармеллозы натрия, микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, где частицы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм и распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.Another particularly preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, Lhydroxypropylcellulose, povidone K25, croscarmellose sodium , microcrystalline cellulose and silicon dioxide, where the particles are (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size range from 0.1 to 100 μm and a particle size distribution defined as d(0.95) <25 µm.
- 26 047306- 26 047306
Состав системного действия может содержать ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль в количестве, по меньшей мере, 0,01 мг, предпочтительно, по меньшей мере, 0,1 мг, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,5 мг, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 1 мг, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 2 мг, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 3 мг, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 4 мг, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 5 мг, даже более предпочтительно от 0,01 до 1000 мг, даже более предпочтительно от 0,05 до 900 мг, даже более предпочтительно от 0,10 до 800 мг, еще более предпочтительно от 0,2 до 700 мг, еще более предпочтительно от 0,3 до 600 мг, еще более предпочтительно от 0,4 до 500 мг, еще более предпочтительно от 0,5 до 500 мг, еще более предпочтительно от 0,6 до 450 мг, еще более предпочтительно от 0,7 до 400 мг, еще более предпочтительно от 0,8 до 375 мг, еще более предпочтительно от 0,9 до 350 мг, еще более предпочтительно от 1,0 до 300 мг, еще более предпочтительно от 1,25 до 300 мг, еще более предпочтительно от 1,5 до 275 мг, еще более предпочтительно от 1,75 до 250 мг, еще более предпочтительно от 2,0 до 225 мг, мг, еще более предпочтительно от 2,25 до 220 мг, еще более предпочтительно от 2,5 до 220 мг, еще более предпочтительно от 2,75 до 215 мг, еще более предпочтительно от 3,0 до 210 мг, еще более предпочтительно от 3,75 до 205 мг, еще более предпочтительно от 4,0 до 205 мг, от 4,5 до 200 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 200 мг на рецептуру.The systemic composition may contain ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1 - methyl 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt in an amount of at least 0.01 mg, preferably at least 0.1 mg , more preferably at least 0.5 mg, even more preferably at least 1 mg, even more preferably at least 2 mg, even more preferably at least 3 mg, even more preferably, at least 4 mg, even more preferably at least 5 mg, even more preferably 0.01 to 1000 mg, even more preferably 0.05 to 900 mg, even more preferably 0.10 to 800 mg , even more preferably from 0.2 to 700 mg, even more preferably from 0.3 to 600 mg, even more preferably from 0.4 to 500 mg, even more preferably from 0.5 to 500 mg, even more preferably from 0 .6 to 450 mg, even more preferably from 0.7 to 400 mg, even more preferably from 0.8 to 375 mg, even more preferably from 0.9 to 350 mg, even more preferably from 1.0 to 300 mg, even more preferably from 1.25 to 300 mg, even more preferably from 1.5 to 275 mg, even more preferably from 1.75 to 250 mg, even more preferably from 2.0 to 225 mg, mg, even more preferably from 2.25 to 220 mg, even more preferably 2.5 to 220 mg, even more preferably 2.75 to 215 mg, even more preferably 3.0 to 210 mg, even more preferably 3.75 to 205 mg , even more preferably 4.0 to 205 mg, 4.5 to 200 mg, most preferably 5 to 200 mg per formulation.
Состав системного действия может содержать (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат в количестве от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 90 мас.%, более предпочтительно от 0,3 до 85 мас.%, даже более предпочтительно от 0,4 до 80 мас.%, даже более предпочтительно от 0,5 до 75 мас.%, даже более предпочтительно от 0,6 до 70 мас.%, даже более предпочтительно от 0,7 до 65 мас.%, даже более предпочтительно от 0,8 до 60 мас.%, даже более предпочтительно от 0,9 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 1 до 50 мас.%, даже более предпочтительно от 1 до 45 мас.%, даже более предпочтительно от 1,25 до 45 мас.%, даже более предпочтительно от 1,5 до 40 мас.%, даже более предпочтительно от 1,75 до 35 мас.%, даже более предпочтительно от 2 до 34 мас.%, даже более предпочтительно от 2,25 до 33 мас.%, даже более предпочтительно от 2,5 до 32 мас.% и наиболее предпочтительно от 2,5 до 31 мас.%, даже более предпочтительно от 2,5 до 30,5 мас.% и даже более предпочтительно от 2,6 до 30,3 мас.%, даже более предпочтительно от 3 до 30 мас.%, даже более предпочтительно от 3,5 до 29 мас.%, даже более предпочтительно от 4 до 28 мас.%, даже более предпочтительно от 4 до 27 мас.%, даже более предпочтительно от 4,5 до 27 мас.% и наиболее предпочтительно от 5 до 27 мас.% Сокращение мас.% (массовый процент) относится к массовому проценту в композиции.The systemic composition may contain (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylαamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate in an amount of from 0.1 to 99% by weight, preferably from 0.2 up to 90 wt.%, more preferably from 0.3 to 85 wt.%, even more preferably from 0.4 to 80 wt.%, even more preferably from 0.5 to 75 wt.%, even more preferably from 0. 6 to 70 wt.%, even more preferably from 0.7 to 65 wt.%, even more preferably from 0.8 to 60 wt.%, even more preferably from 0.9 to 55 wt.%, even more preferably from 1 to 50 wt%, even more preferably 1 to 45 wt%, even more preferably 1.25 to 45 wt%, even more preferably 1.5 to 40 wt%, even more preferably 1, 75 to 35 wt%, even more preferably 2 to 34 wt%, even more preferably 2.25 to 33 wt%, even more preferably 2.5 to 32 wt% and most preferably 2.5 up to 31 wt.%, even more preferably from 2.5 to 30.5 wt.% and even more preferably from 2.6 to 30.3 wt.%, even more preferably from 3 to 30 wt.%, even more preferably from 3.5 to 29 wt.%, even more preferably from 4 to 28 wt.%, even more preferably from 4 to 27 wt.%, even more preferably from 4.5 to 27 wt.% and most preferably from 5 to 27 wt.% The abbreviation wt.% (weight percent) refers to the weight percent in the composition.
Количество подкислителя может лежать в интервале от 0,1 до 80 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 77,5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 75 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 72,5 мас.%, более предпочтительно от 2 до 70 мас.%, более предпочтительно от 2,5 до 62,5 мас.%, более предпочтительно от 3 до 57,5 мас.%, более предпочтительно от 3,5 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 4 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 4,5 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 5 до 54 мас.%, даже более предпочтительно от 5,5 до 53 мас.%, даже более предпочтительно от 6 до 52 мас.%, даже более предпочтительно от 6,5 до 51 мас.%, даже более предпочтительно от 7 до 50 мас.%, даже более предпочтительно от 8 до 49 мас.%, даже более предпочтительно от 8,5 до 49 мас.% и наиболее предпочтительно от 9 до 49 мас.%.The amount of acidifier may range from 0.1 to 80% by weight, preferably from 0.5 to 77.5% by weight, more preferably from 1 to 75% by weight, more preferably from 1.5 to 72.5% by weight .%, more preferably from 2 to 70 wt.%, more preferably from 2.5 to 62.5 wt.%, more preferably from 3 to 57.5 wt.%, more preferably from 3.5 to 55 wt.% , even more preferably from 4 to 55 wt.%, even more preferably from 4.5 to 55 wt.%, even more preferably from 5 to 54 wt.%, even more preferably from 5.5 to 53 wt.%, even more preferably from 6 to 52 wt.%, even more preferably from 6.5 to 51 wt.%, even more preferably from 7 to 50 wt.%, even more preferably from 8 to 49 wt.%, even more preferably from 8 .5 to 49 wt.% and most preferably from 9 to 49 wt.%.
Более того, количество подкислителя может лежать в интервале от 1,00 до 500 мг, более предпочтительно от 1,25 мг 495 мг, еще более предпочтительно от 1,50 до 490 мг, еще более предпочтительно от 1,75 до 485 мг, еще более предпочтительно от 2,00 до 480 мг, еще более предпочтительно от 2,25 до 475 мг, еще более предпочтительно от 2,50 до 470 мг, еще более предпочтительно от 3,0 до 465 мг, еще более предпочтительно от 3,25 до 460 мг, еще более предпочтительно от 3,5 до 455 мг, даже более предпочтительно от 3,75 до 450 мг, даже более предпочтительно от 4,00 до 445 мг, даже более предпочтительно от 4,25 до 440 мг, еще более предпочтительно от 4,5 до 435 мг, еще более предпочтительно от 4,75 до 430 мг, еще более предпочтительно от 5,0 до 425 мг, еще более предпочтительно от 5,25 до 420 мг, еще более предпочтительно от 5,5 до 415 мг, еще более предпочтительно от 5,75 до 410 мг, еще более предпочтительно от 6,0 до 410 мг, еще более предпочтительно от 6,25 до 405 мг, еще более предпочтительно от 6,5 до 400 мг, еще более предпочтительно от 6,75 до 395 мг, еще более предпочтительно от 7,0 до 390 мг, еще более предпочтительно от 7,5 до 390 мг, еще более предпочтительно от 7,75 до 385 мг, еще более предпочтительно от 8,0 до 380 мг, еще более предпочтительно от 8,5 до 375 мг, еще более предпочтительно от 9 до 370 мг, еще более предпочтительно от 9 до 365 мг, еще более предпочтительно от 9 до 360 мг, еще более предпочтительно от 9 до 350 мг, еще более предпочтительно от 9 до 325 мг, еще более предпочтительно от 9 до 300 мг, еще более предпочтительно от 9 до 250 мг, еще более предпочтительно от 9 до 200 мг и наиболее предпочтительно от 9 до 180 мг.Moreover, the amount of acidifier may range from 1.00 to 500 mg, more preferably from 1.25 to 495 mg, even more preferably from 1.50 to 490 mg, even more preferably from 1.75 to 485 mg, further more preferably from 2.00 to 480 mg, even more preferably from 2.25 to 475 mg, even more preferably from 2.50 to 470 mg, even more preferably from 3.0 to 465 mg, even more preferably from 3.25 up to 460 mg, even more preferably from 3.5 to 455 mg, even more preferably from 3.75 to 450 mg, even more preferably from 4.00 to 445 mg, even more preferably from 4.25 to 440 mg, even more preferably from 4.5 to 435 mg, even more preferably from 4.75 to 430 mg, even more preferably from 5.0 to 425 mg, even more preferably from 5.25 to 420 mg, even more preferably from 5.5 to 415 mg, even more preferably 5.75 to 410 mg, even more preferably 6.0 to 410 mg, even more preferably 6.25 to 405 mg, even more preferably 6.5 to 400 mg, even more preferably from 6.75 to 395 mg, even more preferably from 7.0 to 390 mg, even more preferably from 7.5 to 390 mg, even more preferably from 7.75 to 385 mg, even more preferably from 8.0 to 380 mg, even more preferably from 8.5 to 375 mg, even more preferably from 9 to 370 mg, even more preferably from 9 to 365 mg, even more preferably from 9 to 360 mg, even more preferably from 9 to 350 mg, more more preferably 9 to 325 mg, even more preferably 9 to 300 mg, even more preferably 9 to 250 mg, even more preferably 9 to 200 mg and most preferably 9 to 180 mg.
Кроме того, массовое отношение подкислителя относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5- 27 047306 карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 15 до 0,1 мас./мас., предпочтительно от 14,5 до 0,2 мас./мас., более предпочтительно от 14,0 до 0,3 мас./мас., еще более предпочтительно от 13,5 до 0,4 мас./мас., еще более предпочтительно от 13,0 до 0,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 12,5 до 0,6 мас./мас., еще более предпочтительно от 12,0 до 0,7 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,75 до 0,8 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 0,9 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,0 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,1 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,2 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,3 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,4 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,6 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,7 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 11,5 до 1,8 мас./мас.In addition, the mass ratio of the acidifier relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1-methyl-III-imidazole-5-27 047306 carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 15 to 0.1 w/w, preferably from 14.5 to 0.2 w/w, more preferably from 14.0 to 0.3 w/w, even more preferably from 13.5 to 0.4 w/w, even more preferably from 13.0 to 0.5 wt./wt., even more preferably from 12.5 to 0.6 wt./wt., even more preferably from 12.0 to 0.7 wt./wt., more more preferably from 11.75 to 0.8 w/w, even more preferably from 11.5 to 0.9 w/w, even more preferably from 11.5 to 1.0 w/w, even more preferably from 11.5 to 1.1 wt./wt., even more preferably from 11.5 to 1.2 wt./wt., even more preferably from 11.5 to 1.3 wt./wt. , even more preferably from 11.5 to 1.4 wt./wt., even more preferably from 11.5 to 1.5 wt./wt., even more preferably from 11.5 to 1.6 wt./wt. ., even more preferably from 11.5 to 1.7 wt./wt. and most preferably from 11.5 to 1.8 wt./wt.
Количество полимерного ингибитора осаждения может меняться от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 39 мас.%, более предпочтительно от 1 до 38 мас.%, еще более предпочтительно от 1,25 до 38 мас.%, еще более предпочтительно от 1,5 до 37 мас.%, еще более предпочтительно от 1,75 до 36 мас.%, еще более предпочтительно от 2 до 35 мас.%, еще более предпочтительно от 1,5 до 34 мас.%, еще более предпочтительно от 1,6 до 33 мас.%, еще более предпочтительно от 1,7 до 32 мас.%, еще более предпочтительно от 1,8 до 31 мас.%, еще более предпочтительно от 3,5 до 30 мас.%, еще более предпочтительно от 4 до 29 мас.%, еще более предпочтительно от 4,5 до 28,5 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 28,5 мас.%.The amount of polymer precipitation inhibitor may vary from 0.1 to 40 wt%, preferably from 0.5 to 39 wt%, more preferably from 1 to 38 wt%, even more preferably from 1.25 to 38 wt%, even more preferably from 1.5 to 37% by weight, even more preferably from 1.75 to 36% by weight, even more preferably from 2 to 35% by weight, even more preferably from 1.5 to 34% by weight, even more preferably from 1.6 to 33 wt.%, even more preferably from 1.7 to 32 wt.%, even more preferably from 1.8 to 31 wt.%, even more preferably from 3.5 to 30 wt. %, even more preferably from 4 to 29 wt.%, even more preferably from 4.5 to 28.5 wt.%, most preferably from 5 to 28.5 wt.%.
Кроме того, количество полимерного ингибитора осаждения может лежать в интервале от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1,5 до 95 мг, более предпочтительно от 2 до 92,5 мг, еще более предпочтительно от 2,5 до 90 мг, еще более предпочтительно от 3 до 87,5 мг, еще более предпочтительно от 3,5 до 85 мг, еще более предпочтительно от 4 до 82,5 мг, еще более предпочтительно от 4,5 до 80 мг, еще более предпочтительно от 5 до 77,5 мг, еще более предпочтительно от 5,5 до 75 мг, 6 до 72,5 мг, еще более предпочтительно от 6,5 до 70 мг, еще более предпочтительно от 7 до 65 мг, еще более предпочтительно от 7,5 до 62,5 мг, еще более предпочтительно от 8 до 60 мг, даже более предпочтительно от 8,5 до 57,5 мг, даже более предпочтительно от 9 до 55 мг, даже более предпочтительно от 9,5 до 52,5 мг, даже более предпочтительно от 9,75 до 52,5 мг и наиболее предпочтительно от 10 до 50 мг.Moreover, the amount of the polymeric precipitation inhibitor may range from 1 to 100 mg, preferably from 1.5 to 95 mg, more preferably from 2 to 92.5 mg, even more preferably from 2.5 to 90 mg, even more preferably from 3 to 87.5 mg, even more preferably from 3.5 to 85 mg, even more preferably from 4 to 82.5 mg, even more preferably from 4.5 to 80 mg, even more preferably from 5 to 77.5 mg, even more preferably from 5.5 to 75 mg, 6 to 72.5 mg, even more preferably from 6.5 to 70 mg, even more preferably from 7 to 65 mg, even more preferably from 7.5 to 62, 5 mg, even more preferably 8 to 60 mg, even more preferably 8.5 to 57.5 mg, even more preferably 9 to 55 mg, even more preferably 9.5 to 52.5 mg, even more preferably from 9.75 to 52.5 mg and most preferably from 10 to 50 mg.
Кроме того, массовое отношение полимерного ингибитора осаждения относительно массы (S,E)метил-7-(1-(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил-амино)-6-(1-метил-Шимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0,05 до 10 мас./мас., предпочтительно от 0,06 до 9,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,07 до 9,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,08 до 8,50 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,09 до 8,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,1 до 7,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,11 до 7,25 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,12 до 7 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,13 до 6,75 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,14 до 6,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,15 до 6,25 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,16 до 6 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,17 до 5,75 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,18 до 5,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,19 до 5,25 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,20 до 5 мас./мас.In addition, the weight ratio of the polymer precipitation inhibitor relative to the weight of (S,E)methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3- yl-amino)-6-(1-methyl-Shimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0.05 to 10 wt./ wt., preferably from 0.06 to 9.5 wt./wt., more preferably from 0.07 to 9.00 wt./wt., even more preferably from 0.08 to 8.50 wt./wt. , even more preferably from 0.09 to 8.00 w/w, even more preferably from 0.1 to 7.5 w/w, even more preferably from 0.11 to 7.25 w/w ., even more preferably from 0.12 to 7 wt./wt., even more preferably from 0.13 to 6.75 wt./wt., even more preferably from 0.14 to 6.5 wt./wt. , even more preferably from 0.15 to 6.25 w/w, even more preferably from 0.16 to 6 w/w, even more preferably from 0.17 to 5.75 w/w, even more preferably from 0.18 to 5.5 wt./wt., even more preferably from 0.19 to 5.25 wt./wt. and most preferably from 0.20 to 5 wt./wt.
Количество связующего может меняться от 0 до 40 мас.%, предпочтительно от 0 до 35 мас.%, более предпочтительно от 0 до 30 мас.%, еще более предпочтительно от 0 до 25 мас.%, еще более предпочтительно от 0 до 20 мас.%, еще более предпочтительно от 0 до 15 мас.%, еще более предпочтительно от 0 до 12 мас.% и наиболее предпочтительно от 0 до 8,5 мас.%.The amount of binder may vary from 0 to 40% by weight, preferably from 0 to 35% by weight, more preferably from 0 to 30% by weight, even more preferably from 0 to 25% by weight, even more preferably from 0 to 20% by weight .%, even more preferably from 0 to 15 wt.%, even more preferably from 0 to 12 wt.% and most preferably from 0 to 8.5 wt.%.
Кроме того, количество связующего может лежать в интервале от 1,00 до 100 мг, предпочтительно от 1,50 до 95 мг, более предпочтительно от 2,00 до 92,5 мг, еще более предпочтительно от 2,50 до 90 мг, еще более предпочтительно от 3,00 до 87,5 мг, еще более предпочтительно от 3,50 до 85 мг, еще более предпочтительно от 4,00 до 82,5 мг, еще более предпочтительно от 4,50 до 80 мг, еще более предпочтительно от 5,00 до 77,5 мг, еще более предпочтительно от 5,50 до 75 мг, от 6,00 до 72,5 мг, еще более предпочтительно от 6,50 до 70 мг, еще более предпочтительно от 7,00 до 65 мг, еще более предпочтительно от 7,50 до 62,5 мг, еще более предпочтительно от 8,00 до 60 мг, даже более предпочтительно от 8,50 до 57,5 мг, даже более предпочтительно от 9,00 до 55,0 мг, даже более предпочтительно от 9,50 до 52,5 мг, даже более предпочтительно от 9,75 до 52,5 мг и наиболее предпочтительно от 10 до 50 мг.Moreover, the amount of binder may range from 1.00 to 100 mg, preferably from 1.50 to 95 mg, more preferably from 2.00 to 92.5 mg, even more preferably from 2.50 to 90 mg, further more preferably from 3.00 to 87.5 mg, even more preferably from 3.50 to 85 mg, even more preferably from 4.00 to 82.5 mg, even more preferably from 4.50 to 80 mg, even more preferably from 5.00 to 77.5 mg, even more preferably from 5.50 to 75 mg, from 6.00 to 72.5 mg, even more preferably from 6.50 to 70 mg, even more preferably from 7.00 to 65 mg, even more preferably 7.50 to 62.5 mg, even more preferably 8.00 to 60 mg, even more preferably 8.50 to 57.5 mg, even more preferably 9.00 to 55, 0 mg, even more preferably 9.50 to 52.5 mg, even more preferably 9.75 to 52.5 mg and most preferably 10 to 50 mg.
Кроме того, массовое отношение связующего относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5 -карбок самидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0 до 10 мас./мас., предпочтительно от 0,05 до 9,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,06 до 9,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,07 до 8,50 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,08 до 8,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,09 до 7,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,1 до 7,25 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,11 до 7,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,12 до 6,75 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,13 до 6,50 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,14 до 6,25 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,15 до 6,00 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,16 до 5,75 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,17 доIn addition, the mass ratio of the binder relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1-methyl-N-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0 to 10 w/w, preferably from 0 .05 to 9.5 w/w, more preferably from 0.06 to 9.00 w/w, even more preferably from 0.07 to 8.50 w/w, even more preferably from 0 .08 to 8.00 wt./wt., even more preferably from 0.09 to 7.5 wt./wt., even more preferably from 0.1 to 7.25 wt./wt., even more preferably from 0.11 to 7.00 w/w, even more preferably 0.12 to 6.75 w/w, even more preferably 0.13 to 6.50 w/w, even more preferably 0.14 to 6.25 w/w, even more preferably 0.15 to 6.00 w/w, even more preferably 0.16 to 5.75 w/w, even more preferably from 0.17 to
- 28 047306- 28 047306
5,50 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,18 до 5,25 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,19 до 5,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 4,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 4 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 3,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 3 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 2,5 мас./мас. и даже более предпочтительно от 0,20 до 2 мас./мас.5.50 w/w, even more preferably 0.18 to 5.25 w/w, even more preferably 0.19 to 5.5 w/w, even more preferably 0.20 up to 5 w/w, even more preferably from 0.20 to 4.5 w/w, even more preferably from 0.20 to 4 w/w, even more preferably from 0.20 to 3, 5 w/w, even more preferably 0.20 to 3 w/w, even more preferably 0.20 to 2.5 w/w. and even more preferably from 0.20 to 2 wt./wt.
Количество разрыхлителя может меняться от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 1 до 35 мас.%, даже более предпочтительно от 2 до 30 мас.%, даже более предпочтительно от 2,5 до 29 мас.%, даже более предпочтительно от 3,0 до 28 мас.%, даже более предпочтительно от 3,5 до 27 мас.% и наиболее предпочтительно от 3,5 до 26,5 мас.%.The amount of disintegrant may vary from 0.1 to 40% by weight, preferably from 1 to 35% by weight, even more preferably from 2 to 30% by weight, even more preferably from 2.5 to 29% by weight, even more preferably from 3.0 to 28 wt.%, even more preferably from 3.5 to 27 wt.% and most preferably from 3.5 to 26.5 wt.%.
Кроме того, количество разрыхлителя может меняться от 0,1 до 150 мг, предпочтительно от 0,50 до 145 мг, более предпочтительно от 0,75 до 140 мг, еще более предпочтительно от 1,00 до 135 мг, еще более предпочтительно от 1,25 до 130 мг, еще более предпочтительно от 1,50 до 125 мг, еще более предпочтительно от 1,75 до 120 мг, еще более предпочтительно от 2,00 до 115 мг, еще более предпочтительно от 2,25 до 110 мг, еще более предпочтительно от 2,50 до 105 мг, еще более предпочтительно от 2,75 до 100 мг, еще более предпочтительно от 3,00 до 95 мг, даже более предпочтительно от 3,25 до 90 мг, даже более предпочтительно от 3,50 до 85 мг, даже более предпочтительно от 3,75 до 80 мг, даже более предпочтительно от 4,00 до 75 мг, даже более предпочтительно от 4,25 до 70 мг, даже более предпочтительно 4,50 до 65 мг, даже более предпочтительно от 4,75 до 60 мг, даже более предпочтительно от 5,00 до 55 мг, даже более предпочтительно от 5,50 до 50 мг, даже более предпочтительно от 6,00 до 45 мг, даже более предпочтительно от 6,50 до 42,5 мг, даже более предпочтительно от 7,00 до 40 мг, даже более предпочтительно от 7,50 до 40 мг, даже более предпочтительно от 8,00 до 40 мг, даже более предпочтительно от 8,50 до 40 мг, даже более предпочтительно от 9,00 до 40 мг, даже более предпочтительно от 9,50 до 40 мг и наиболее предпочтительно от 10 до 40 мг.Moreover, the amount of disintegrant may vary from 0.1 to 150 mg, preferably from 0.50 to 145 mg, more preferably from 0.75 to 140 mg, even more preferably from 1.00 to 135 mg, even more preferably from 1 .25 to 130 mg, even more preferably from 1.50 to 125 mg, even more preferably from 1.75 to 120 mg, even more preferably from 2.00 to 115 mg, even more preferably from 2.25 to 110 mg, even more preferably from 2.50 to 105 mg, even more preferably from 2.75 to 100 mg, even more preferably from 3.00 to 95 mg, even more preferably from 3.25 to 90 mg, even more preferably from 3, 50 to 85 mg, even more preferably 3.75 to 80 mg, even more preferably 4.00 to 75 mg, even more preferably 4.25 to 70 mg, even more preferably 4.50 to 65 mg, even more preferably 4.75 to 60 mg, even more preferably 5.00 to 55 mg, even more preferably 5.50 to 50 mg, even more preferably 6.00 to 45 mg, even more preferably 6.50 to 42.5 mg, even more preferably 7.00 to 40 mg, even more preferably 7.50 to 40 mg, even more preferably 8.00 to 40 mg, even more preferably 8.50 to 40 mg, even more preferably 9.00 to 40 mg, even more preferably 9.50 to 40 mg and most preferably 10 to 40 mg.
Кроме того, массовое отношение разрыхлителя относительно массы (S,E)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбок самидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0,05 до 12 мас./мас., предпочтительно от 0,06 до 11,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,07 до 11 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,08 до 10,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,09 до 10 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,1 до 9,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,11 до 9 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,12 до 8,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,13 до 8 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,14 до 7,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,15 до 7 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,16 до 6,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,17 до 5,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,18 до 5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,19 до 5 мас./мас. и наиболее предпочтительно 0,2 до 5 мас./мас.In addition, the mass ratio of the disintegrant relative to the mass of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0.05 to 12 w/w, preferably from 0.06 to 11.5 w/w, more preferably from 0.07 to 11 w/w, even more preferably from 0.08 to 10.5 w/w, even more preferably from 0 09 to 10 w/w, even more preferably 0.1 to 9.5 w/w, even more preferably 0.11 to 9 w/w, even more preferably 0.12 to 8.5 w/w, even more preferably 0.13 to 8 w/w, even more preferably 0.14 to 7.5 w/w, even more preferably 0.15 to 7 w/w, even more preferably 0.16 to 6.5 w/w, even more preferably 0.17 to 5.5 w/w, even more preferably 0.18 to 5 wt ./wt., even more preferably from 0.19 to 5 wt./wt. and most preferably 0.2 to 5 wt./wt.
Количество смазывающего вещества/глиданта может лежать в интервале от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,25 до 9,5 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 9 мас.%, еще более предпочтительно от 0,75 до 8,5 мас.%, еще более предпочтительно от 1 до 8 мас.%, еще более предпочтительно от 1,25 до 7,5 мас.%, еще более предпочтительно от 1,5 до 7 мас.% и даже более предпочтительно 1,5 до 6,5 мас.%.The amount of lubricant/glidant may range from 0.1 to 10% by weight, more preferably from 0.25 to 9.5% by weight, even more preferably from 0.5 to 9% by weight, even more preferably from 0.75 to 8.5 wt%, even more preferably 1 to 8 wt%, even more preferably 1.25 to 7.5 wt%, even more preferably 1.5 to 7 wt% and even more preferably 1.5 to 6.5 wt.%.
Более того, количество смазывающего вещества/глиданта может лежать в интервале от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,05 до 95 мг, более предпочтительно от 0,1 до 90 мг, еще более предпочтительно от 0,3 до 85 мг, еще более предпочтительно от 0,4 до 80 мг, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,6 мг, еще более предпочтительно от 0,7 до 70 мг, еще более предпочтительно от 0,8 до 65 мг, еще более предпочтительно от 0,9 до 60 мг, еще более предпочтительно от 1 до 55 мг, еще более предпочтительно от 1,1 до 50 мг, еще более предпочтительно от 1,2 до 45 мг, еще более предпочтительно от 1,3 до 40 мг, еще более предпочтительно от 1,4 до 35 мг, еще более предпочтительно от 1,5 до 30 мг, еще более предпочтительно от 1,6 до 25 мг, еще более предпочтительно от 1,7 до 20 мг, даже более предпочтительно от 1,8 до 20 мг, даже более предпочтительно от 1,9 до 20 мг, даже предпочтительно от 2 до 20 мг, даже предпочтительно от 3 до 20 мг, даже предпочтительно от 4 до 20 мг и наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг.Moreover, the amount of lubricant/glidant may range from 0.01 to 100 mg, preferably from 0.05 to 95 mg, more preferably from 0.1 to 90 mg, even more preferably from 0.3 to 85 mg, even more preferably from 0.4 to 80 mg, even more preferably from 0.5 to 0.6 mg, even more preferably from 0.7 to 70 mg, even more preferably from 0.8 to 65 mg, even more preferably from 0.9 to 60 mg, even more preferably from 1 to 55 mg, even more preferably from 1.1 to 50 mg, even more preferably from 1.2 to 45 mg, even more preferably from 1.3 to 40 mg, more more preferably 1.4 to 35 mg, even more preferably 1.5 to 30 mg, even more preferably 1.6 to 25 mg, even more preferably 1.7 to 20 mg, even more preferably 1.8 up to 20 mg, even more preferably 1.9 to 20 mg, even preferably 2 to 20 mg, even preferably 3 to 20 mg, even preferably 4 to 20 mg and most preferably 5 to 20 mg.
Кроме того, массовое отношение смазывающего вещества/глиданта относительно массы (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил-амино)-6-( 1 -метил-1Иимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0,05 до 2 мас./мас., предпочтительно от 0,06 до 1,8 мас./мас., более предпочтительно от 0,07 до 1,6 мас./мас., от 0,08 до 1,4 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,09 до 1,3 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1,2 мас./мас.In addition, the mass ratio of lubricant/glidant relative to the mass of (S,E)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl -amino)-6-(1-methyl-1Iimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0.05 to 2 wt/wt ., preferably from 0.06 to 1.8 wt./wt., more preferably from 0.07 to 1.6 wt./wt., from 0.08 to 1.4 wt./wt., even more preferably from 0.09 to 1.3 wt./wt. and most preferably from 0.1 to 1.2 wt./wt.
Количество разбавителя/наполнителя/связующего в композиции может лежать в интервале от 0 до 50 мас.%, предпочтительно от 1 до 47,5 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 45 мас.%, более предпочтительно от 2 до 42,5 мас.%, более предпочтительно от 2,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 3 до 38 мас.%, более предпочтительно от 3,5 до 38 мас.%, более предпочтительно от 4 до 38 мас.%, более предпочтительно от 4,5 до 38 мас.% и даже более предпочтительно от 5 до 38 мас.%.The amount of diluent/filler/binder in the composition may range from 0 to 50% by weight, preferably from 1 to 47.5% by weight, more preferably from 1.5 to 45% by weight, more preferably from 2 to 42, 5 wt.%, more preferably from 2.5 to 40 wt.%, more preferably from 3 to 38 wt.%, more preferably from 3.5 to 38 wt.%, more preferably from 4 to 38 wt.%, more preferably from 4.5 to 38 wt.% and even more preferably from 5 to 38 wt.%.
Более того, количество разбавителя/наполнителя/связующего может лежать в интервале от 1 до 290Moreover, the amount of diluent/filler/binder may range from 1 to 290
- 29 047306 мг, предпочтительно от 2 до 280 мг, более предпочтительно от 3 до 270 мг, даже более предпочтительно от 4 до 260 мг, даже более предпочтительно от 5 до 250 мг, даже более предпочтительно от 6 до 240 мг, даже более предпочтительно от 7 до 230 мг, даже более предпочтительно от 8 до 220 мг, даже более предпочтительно от 9 до 210 мг, даже более предпочтительно от 10 до 200 мг, даже более предпочтительно от 11 до 190 мг, даже более предпочтительно от 12 до 180 мг, даже более предпочтительно от 13 до 170 мг, даже более предпочтительно от 14 до 160 мг, даже более предпочтительно от 15 до 150 мг, даже более предпочтительно от 16 до 140 мг, даже более предпочтительно от 17 до 130 мг, даже более предпочтительно от 18 до 120 мг, даже более предпочтительно от 19 до 110 мг, даже более предпочтительно от 19 до 100 мг, даже более предпочтительно от 20 до 90 мг, более предпочтительно от 21 до 80 мг, даже более предпочтительно от 22 до 70 мг, даже более предпочтительно от 23 до 60 мг, даже более предпочтительно от 24 до 55 мг и наиболее предпочтительно от 25 до 50 мг.- 29 047306 mg, preferably from 2 to 280 mg, more preferably from 3 to 270 mg, even more preferably from 4 to 260 mg, even more preferably from 5 to 250 mg, even more preferably from 6 to 240 mg, even more preferably 7 to 230 mg, even more preferably 8 to 220 mg, even more preferably 9 to 210 mg, even more preferably 10 to 200 mg, even more preferably 11 to 190 mg, even more preferably 12 to 180 mg , even more preferably from 13 to 170 mg, even more preferably from 14 to 160 mg, even more preferably from 15 to 150 mg, even more preferably from 16 to 140 mg, even more preferably from 17 to 130 mg, even more preferably from 18 to 120 mg, even more preferably 19 to 110 mg, even more preferably 19 to 100 mg, even more preferably 20 to 90 mg, more preferably 21 to 80 mg, even more preferably 22 to 70 mg, even more preferably 23 to 60 mg, even more preferably 24 to 55 mg and most preferably 25 to 50 mg.
Кроме того, массовое отношение разбавителя/наполнителя/связующего относительно массы (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Иимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0 до 20 мас./мас., более предпочтительно от 0,01 до 17,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,05 до 15 мас./мас., более предпочтительно от 0,1 до 0,125 мас./мас., более предпочтительно от 0,15 до 10 мас./мас., более предпочтительно от 0,175 до 7,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,2 до 6, более предпочтительно от 0,2 до 5,5, более предпочтительно от 0,2 до 5 мас./мас.In addition, the weight ratio of diluent/filler/binder relative to the weight of (S,E)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1Iimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0 to 20 wt./wt. , more preferably from 0.01 to 17.5 w/w, more preferably from 0.05 to 15 w/w, more preferably from 0.1 to 0.125 w/w, more preferably from 0. 15 to 10 w/w, more preferably 0.175 to 7.5 w/w, more preferably 0.2 to 6, more preferably 0.2 to 5.5, more preferably 0.2 to 5 w/w
Количество других ингредиентов может лежать в интервале от 5 до 60 мас.%, предпочтительно от 6 до 57,5 мас.%, более предпочтительно от 7 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 8 до 52,5 мас.%, даже более предпочтительно от 9 до 51 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 50 мас.% относительно дозированной лекарственной формы.The amount of other ingredients may range from 5 to 60% by weight, preferably from 6 to 57.5% by weight, more preferably from 7 to 55% by weight, even more preferably from 8 to 52.5% by weight, even more preferably from 9 to 51 wt.% and most preferably from 10 to 50 wt.% relative to the dosage form.
Кроме того, количество других ингредиентов может лежать в интервале от 50 до 200 мг, предпочтительно от 55 до 190 мг, более предпочтительно от 60 до 180 мг, еще более предпочтительно от 65 до 170 мг, еще более предпочтительно от 70 до 160 мг, еще более предпочтительно от 75 до 150 мг, еще более предпочтительно от 80 до 140 мг, еще более предпочтительно от 90 до 130 мг, даже более предпочтительно от 90 до 120 мг, даже более предпочтительно от 90 до 110 мг и наиболее предпочтительно от 90 до 100 мг.In addition, the amount of other ingredients may range from 50 to 200 mg, preferably from 55 to 190 mg, more preferably from 60 to 180 mg, even more preferably from 65 to 170 mg, even more preferably from 70 to 160 mg, more more preferably 75 to 150 mg, even more preferably 80 to 140 mg, even more preferably 90 to 130 mg, even more preferably 90 to 120 mg, even more preferably 90 to 110 mg and most preferably 90 to 100 mg.
Кроме того, массовое отношение других ингредиентов относительно массы ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбок самидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0 до 30 мас./мас., предпочтительно от 0,2 до 27,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,3 до 25 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,35 до 22,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,4 до 21 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,45 до 20 мас./мас.In addition, the weight ratio of other ingredients relative to the weight of ^,E)-methyl-7-(1 -(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0 to 30 w/w, preferably from 0 .2 to 27.5 w/w, more preferably 0.3 to 25 w/w, even more preferably 0.35 to 22.5 w/w, even more preferably 0.4 up to 21 wt./wt. and most preferably from 0.45 to 20 wt./wt.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo -1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1И-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo -1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1I-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1И-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1I-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из М.Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1И-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-75 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of M.E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 ylamino)-6-(1-methyl-1I-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-75 wt.% acidifier.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1И-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3-75 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 ylamino)-6-(1-methyl-1I-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3-75 wt.% acidifier.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1И-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 4,5-55 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 ylamino)-6-(1-methyl-1I-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 4.5-55 wt.% acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1И-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата,An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-1I-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate,
- 30 047306 гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-75 мас.% подкислителя.- 30 047306 hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-75 wt.% acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропириgин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3-75 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo -1,2-dihydropyrigin-3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3-75 wt. % acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 4,5-55 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo -1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 4,5-55 wt.% acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-75 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo -1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-75 wt. % acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3-75 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo -1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3-75 wt. % acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 4,5-55 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo -1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 4,5-55 wt.% acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-75 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-75 wt.% acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3-75 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3-75 wt.% acidifier.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 4,5-55 мас.% подкислителя.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 4,5 -55 wt.% acidifier.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-75 мас.% адипиновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-75 wt.% adipic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3-75 мас.% адипиновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3-75 wt.% adipic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигиgропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 4.5-55 wt.% adipic acid.
Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-75 мас.% адипиновой кислоты.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-75 wt. .% adipic acid.
Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3-75 мас.% адипиновой кислоты.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3-75 wt. .% adipic acid.
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5 -карбоксамидо)-7 -оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 4,5 -55 wt.% adipic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидроA preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydro
- 31 047306 пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-75 мас.% адипиновой кислоты.- 31 047306 pyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-75 wt. % adipic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3-75 мас.% адипиновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3- 75 wt.% adipic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 4, 5-55 wt.% adipic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-75 мас.% адипиновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-75 wt.% adipic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5 -карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3-75 мас.% адипиновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3-75 wt.% adipic acid.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5 -карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 4.5-55 wt.% adipic acid.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б^-мегил-?-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S^-megyl-?-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0.1-40 wt.% polymeric precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 2-35 wt.% polymeric precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3.5-30 wt.% polymeric precipitation inhibitor .
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0. 1-40 wt.% polymer sediment inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3,5-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3, 5-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 2-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 2- 30 wt.% polymer sediment inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0. 1-40 wt.% polymer sediment inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 2- 35 wt.% polymer sediment inhibitor.
- 32 047306- 32 047306
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3, 5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0.1-40 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б^-метил-?-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S^-methyl-?-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/ or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/ or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3,5-30 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3.5-30 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of 0.1-80 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo -1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 2- 35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3,5-30 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3, 5-30 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0. 1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 2- 35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидроA preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydro
- 33 047306 пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3,5-30 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.- 33 047306 pyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3.5-30 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0.1-40 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 3,5-30 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 3.5-30 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier and 0.1 -40 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier and 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier and 3.5 -30 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier and 0.1 -40 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier and 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier and 3.5 -30 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier and 0 ,1-40 wt.% polymer deposition inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier and 2 -35 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерногоAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier and 3 .5-30 wt.% polymer
- 34 047306 ингибитора осаждения.- 34 047306 sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier and 0.1-40 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier and 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier and 3.5-30 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier and 0.1-40 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier and 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier and 3.5-30 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier and 0.1-40 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier and 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier and 3.5-30 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier and 0.140 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier and 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидрпиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier and 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему илиAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or
- 35 047306 состоящему из 0,1-45 мас.% (ЪГуме'тил-Т-П-П-П-э'тилбу'тиламино^-оксоэ'ти.цО-оксо-т—дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.- 35 047306 consisting of 0.1-45 wt.% (Hume'tyl-T-P-P-P-e'tylbutylamino^-oxoe'ti.tsO-oxo-t-dihydropyridin-3-ylamino) - 6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier and 0.1-40 wt. % polymer sediment inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier and 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier and 3.530 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier and 0.1-40 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier and 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier and 3.5-30 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier and 0.140 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier and 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя и 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier and 3.530 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier and 0.140 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier and 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя и 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier and 3.530 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или егоAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its
- 36 047306 энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения.- 36 047306 enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier and 0.1-40 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 235 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier and 235 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя и 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier and 3.5-30 wt.% polymer precipitation inhibitor.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid and 0. 1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid and 2- 35 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid and 3.5 -30.5 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid and 0.1 -40 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid and 2-35 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid and 3.5 -30.5 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid and 0 ,1-40 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid and 2 -35 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid and 3 .5-30.5 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
- 37 047306- 37 047306
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2
- 38 047306 дигвдропирвдин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имвдазол-5-карбоксамвдо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.- 38 047306 digvdropyrvdin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imvdazol-5-carboxamvdo)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt. % adipic acid and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропи ридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3 -75 wt.% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропи ридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4 5-55 wt.% adipic acid and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиоме ра, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 3,530,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4 .5-55 wt.% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропи ридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt , 1-75 wt.% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропи ридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt , 3-75 wt.% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропи ридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt , 3-75 wt.% adipic acid and 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропи ридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt , 3-75 wt.% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid and 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиоме ра, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 2-35An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt , 4.5-55 wt.% adipic acid and 2-35
- 39 047306 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.- 39 047306 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-15 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-15 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 2-35 wt. .% polymer sediment inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 3.5- 30 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 0.1- 40 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 2-35 wt. .% polymer sediment inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 3.5 -30 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 0 ,1-40 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 2 -35 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 3 .5-30 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему илиAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or
- 40 047306 состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-MeTM-7-(1-(2-(2^TM6yTMaMUHo)-2-OKCO3i^)-2-OKCO-1,2-gurugpoпиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.- 40 047306 consisting of 0.1-80 wt.% (S,E)-MeTM-7-(1-(2-(2^TM6yTMaMUHo)-2-OKCO3i^)-2-OKCO-1,2-gurugpopyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 2 -35 wt.% polymer deposition inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier, 3.530 wt.% polymer precipitation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбyтилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или егоAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its
- 41 047306 энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.- 41 047306 enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer precipitation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier, 0.140 wt.% polymer precipitation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier, 3.530 wt.% polymer precipitation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier, 0.140 wt.% polymer precipitation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
- 42 047306- 42 047306
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier, 3.530 wt.% polymer precipitation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-ме,тил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-15 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-me , tyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-15 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 0. 1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 2- 35 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 3, 5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 0, 1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 2- 35 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 3, 5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему илиAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or
- 43 047306 состоящему из 0,1-80 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы.- 43 047306 consisting of 0.1-80 wt.% ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid and 2-35 wt. .% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
- 44 047306- 44 047306
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты,An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% adipic acid,
- 45 047306- 45 047306
2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-15 мас.% связующего, 0,1-35 мас.% разрыхлителя и 0,1-10 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-15 wt% binder, 0.1-35 wt% disintegrant and 0.1-10 wt% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 3.5 -30 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему изAn embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of
- 46 047306 (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.- 46 047306 (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1 -methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymeric precipitation inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 0 ,1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 2 -35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего,2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 3.5 -30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% (lubricant)/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt% acidifier, 2-35 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt% acidifier, 0.140 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему илиAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or
- 47 047306 состоящему из 0,1-80 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.- 47 047306 consisting of 0.1-80 wt.% ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt% acidifier, 3.530 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Весьма предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.A very preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 235 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt% acidifier, 0.1-40 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или егоAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its
- 48 047306 энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.- 48 047306 enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sedimentation inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1 -9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt% acidifier, 3.530 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier, 0.1-40 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt% acidifier, 2-35 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения и 0-12 мас.% связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor and 0-12 wt.% binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier, 0.1-40 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt% acidifier, 2-35 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt% acidifier, 0.140 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% (lubricant)/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt% acidifier, 2-35 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt% acidifier, 3.530 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
- 49 047306- 49 047306
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-ме,тил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогеш'-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-15 мас.% повидона K25, 0,1-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 0,1-10 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-me , tyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohex'-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid , 0.1-40 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-15 wt.% povidone K25, 0.1-35 wt.% croscarmellose sodium and 0.1-10 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 0, 1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 2- 35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 3, 5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 0, 1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 2- 35 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 3, 5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 2- 35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 3, 5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидроAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydro
- 50 047306 пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.- 50 047306 pyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt. % adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or dioxide silicon.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 235 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or dioxide silicon.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты,An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid,
- 51 047306- 51 047306
2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропил-целлюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.2-35 wt.% L-hydroxypropyl cellulose and/or hydroxypropyl cellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и 0-12 мас.% повидона K25.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and 0-12 wt.% povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 235 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or dioxide silicon
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидрокси-пропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt% adipic acid, 0.1-40 wt% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt% povidone K25, 2-35 wt% croscarmellose sodium and 1-9 wt% talc or dioxide silicon
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt% adipic acid, 2-35 wt% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt% povidone K25, 235 wt% croscarmellose sodium and 1-9 wt% talc or silica.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты и 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid and 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt. % talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему илиAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or
- 52 047306 состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.- 52 047306 consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 0 1-40 wt% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt% povidone K25, 2-35 wt% croscarmellose sodium and 1-9 wt% talc or silica.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt% adipic acid, 2-35 wt% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt% povidone K25, 235 wt% croscarmellose sodium and 1-9 wt% talc or silica.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, , 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt% adipic acid, 2-35 wt% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt% povidone K25, 2-35 wt% croscarmellose sodium and 1-9 wt% talc or dioxide silicon
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 3.5-30 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-15 мас.% связующего, 0,1-35 мас.% разрыхлителя, 0,1-10 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-15 wt.% binder, 0.1-35 wt.% disintegrant, 0.1-10 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/ binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 050 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 050 wt% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% (lubricant)/glidant and 0-50 wt% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% (lubricant)/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармаAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharma
- 53 047306 цевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.%смазывающего вещества/глиданта и 050 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.- 53 047306 ceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sedimentation inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant substance/glidant and 050 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 050 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 050 wt% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 2-35 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 050 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% acidifier, 3.5 -30 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 050 wt% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 0.1 -40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 050 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 2 -35 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 050 wt% diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% acidifier, 3.5 -30 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant, 2-35 wt.% disintegrant , 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% (lubricant)/glidant, 2-35 wt.% disintegrant , 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant, 2-35 wt.% disintegrant , 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2
- 54 047306 дигвдропирвдин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имвдазол-5-карбоксамвдо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.- 54 047306 digvdropyrvdin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imvdazol-5-carboxamvdo)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt. % acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/ filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 2-35 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler /binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt% acidifier, 0.140 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent/filler /binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt% acidifier, 2-35 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 0.1-40 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 2-35
- 55 047306 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.- 55 047306 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt% acidifier, 0.140 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent/filler /binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt% acidifier, 2-35 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt% acidifier, 3.530 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent/filler /binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% acidifier, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt. % diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt. % diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt% acidifier, 0.1-40 wt% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt% acidifier, 2-35 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 3,5-30 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% acidifier, 3.5-30 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% (lubricant)/glidant and 0-50 wt.% diluent/filler/binder.
- 56 047306- 56 047306
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0,140 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt% acidifier, 0.140 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent /filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% acidifier, 2-35 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant, 1-9 wt.% lubricant/glidant and 0-50 wt. % diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 3,530 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя, 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта и 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt% acidifier, 3.530 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant, 1-9 wt% lubricant/glidant and 0-50 wt% diluent /filler/binder.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имндазол-5-карбоксамндо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-15 мас.% повидона K25, 0,1-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 0,1-10 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imdazole-5-carboxamndo)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 0, 1-40 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-15 wt.% povidone K25, 0.1-35 wt.% croscarmellose sodium, 0.1-10 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt. % mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 0.1- 40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 2-35 wt. .% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt.% adipic acid, 3,5- 30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцел люлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 0, 1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 2- 35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt.% adipic acid, 3,5- 30.5 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% cr
- 57 047306 скармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.- 57 047306 scarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt% povidone K25, 2-35 wt% croscarmellose sodium, 1-9 wt% talc or silica and 0-50 wt% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 2-35 wt% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt% povidone K25, 2-35 wt% croscarmellose sodium, 1-9 wt% talc or silica and 0-50 wt% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4.5-55 wt.% adipic acid, 3, 5-30.5 wt% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt% povidone K25, 2-35 wt% croscarmellose sodium, 1-9 wt% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропил-целлюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropyl cellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 235 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt. .% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидонаAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone
- 58 047306- 58 047306
K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or dioxide silicon and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 19 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 19 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or dioxide silicon and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропил-целлюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropyl cellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or dioxide silicon and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 235 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt. .% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидонаAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone
- 59 047306- 59 047306
K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or dioxide silicon and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-45 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-45 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or dioxide silicon and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 235 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0- 50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 75 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or dioxide silicon and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 235 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 235 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0- 50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% адипиновой кислоты,An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3- 75 wt.% adipic acid,
- 60 047306- 60 047306
3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 2-35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 2-35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt.% talc or dioxide silicon and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% адипиновой кислоты, 3,5-30,5 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-12 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия, 1-9 мас.% талька или диоксида кремния и 0-50 мас.% маннита и/или микрокристаллической целлюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)- 2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4, 5-55 wt.% adipic acid, 3.5-30.5 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-12 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium, 1-9 wt. % talc or silicon dioxide and 0-50 wt.% mannitol and/or microcrystalline cellulose.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-15 мас.% связующего, 0,1-35 мас.% разрыхлителя и 0,1-10 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 0-50 wt.% diluent/filler/binder, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-15 wt.% binder, 0.1-35 wt.% disintegrant and 0.1- 10 wt.% (lubricant)/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-75 мас.% подкислителя, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-75 wt .% acidifier, 0-50 wt.% diluent/filler/binder, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% (lubricant)/glidant.
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-35 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 1-75 мас.% подкислителя, 2-25 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-35 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0-50 wt.% diluent/filler/binder, 1-75 wt.% acidifier, 2-25 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant substance/glidant.
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 1-75 мас.% подкислителя, 2-25 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl) -2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0 -50 wt.% diluent/filler/binder, 1-75 wt.% acidifier, 2-25 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt. % lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 3-75 мас.% подкислителя, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 3-75 wt .% acidifier, 0-50 wt.% diluent/filler/binder, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-35 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 3-75 мас.% подкислителя, 2-25 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-35 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0-50 wt.% diluent/filler/binder, 3-75 wt.% acidifier, 2-25 wt.% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant substance/glidant.
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (Б^-метил-ТДТ-^-^-этилбутиламино^-оксоэтил^-оксо- 61 047306 дигвдропирвдин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имвдазол-5-карбоксамвдо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 3-75 мас.% подкислителя, 2-25 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% ylamino)-6-(1-methyl-III-imvdazol-5-carboxamvdo)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0-50 wt.% diluent/filler/binder, 3-75 wt% acidifier, 2-25 wt% polymeric sediment inhibitor, 0-12 wt% binder, 2-35 wt% disintegrant and 1-9 wt% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 4,5-55 мас.% подкислителя, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 0,1-40 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 4,5- 55 wt.% acidifier, 0-50 wt.% diluent/filler/binder, 0.1-40 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt. .% lubricant/glidant.
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-35 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-25 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-35 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0-50 wt.% diluent/filler/binder, 4.5-55 wt.% acidifier, 2-25 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt. % (lubricant)/glidant.
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 2,5-30,5 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% разбавителя/наполнителя/связующего, 4,5-55 мас.% подкислителя, 2-25 мас.% полимерного ингибитора осаждения, 0-12 мас.% связующего, 2-35 мас.% разрыхлителя и 1-9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 2.5-30.5 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl) -2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0 -50 wt.% diluent/filler/binder, 4.5-55 wt.% acidifier, 2-25 wt.% polymer sediment inhibitor, 0-12 wt.% binder, 2-35 wt.% disintegrant and 1-9 wt.% lubricant/glidant.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 5-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропил-целлюлозы, 0-15 мас.% повидона K25, 0,1-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 0,1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0- 50 wt.% microcrystalline cellulose, 5-75 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropyl cellulose, 0-15 wt.% povidone K25, 0.1-35 wt. % croscarmellose sodium and 0.1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропил-целлюлозы, 0-15 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-80% by weight (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0- 50 wt.% microcrystalline cellulose, 1-75 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropyl cellulose, 0-15 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1-9 wt.% talc or silicon dioxide.
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-35 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 0-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-75 мас.% адипиновой кислоты, 0,1-40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-15 мас.% повидона K25, 2-35 мас.% кроскармеллозы натрия и 1-9 мас.% талька или диоксида кремния.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-35 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2 -oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 0-50 wt.% microcrystalline cellulose, 1-75 wt.% adipic acid, 0.1-40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-15 wt.% povidone K25, 2-35 wt.% croscarmellose sodium and 1 -9 wt.% talc or silicon dioxide.
Если Состав системного действия раскрыт как препарат, состоящий из ингредиентов в некотором количестве (массовый процент, массовое отношение и/или абсолютная масса), остаток составляют другие ингредиенты, то есть, баланс доводится 100 мас.% другими ингредиентами. Другие ингредиенты описаны выше.If the Systemic Formulation is disclosed as a preparation consisting of ingredients in some quantity (weight percentage, weight ratio and/or absolute weight), the balance is made up of the other ingredients, that is, the balance is brought to 100% by weight by the other ingredients. Other ingredients are described above.
Вариант изобретения относится к составу системного действия для применения при профилактике и/или лечении заболеваний, раскрытых в изобретении, содержащему или состоящему, по меньшей мере, из 0,01 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты и 1-100 мг Lгидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic composition for use in the prevention and/or treatment of diseases disclosed in the invention, containing or consisting of at least 0.01 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2- (2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg of adipic acid and 1-100 mg of Lhydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,01-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты и 1-100 мг L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и до 100 мг повидона K25.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.01-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg adipic acid and 1-100 mg L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and up to 100 mg povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,01-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты, 1-100 мг LAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.01-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg adipic acid, 1-100 mg L
- 62 047306 гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и до 100 мг повидона K25, 1-100 мг кроскармелоза натрия и 1-50 мг талька или диоксида кремния.- 62 047306 hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose and up to 100 mg povidone K25, 1-100 mg croscarmellose sodium and 1-50 mg talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,01-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-360 мг адипиновой кислоты, 10-40 мг Lгидроксипропилцеллюлозы, 10-40 мг кроскармеллозы натрия и 1-20 мг талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.01-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-360 mg adipic acid, 10-40 mg Lhydroxypropylcellulose, 10-40 mg croscarmellose sodium and 1-20 mg talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из, по меньшей мере, 0,1 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты и 1-100 мг L-гидроксипропилцеллюлозы.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of at least 0.1 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1- 500 mg adipic acid and 1-100 mg L-hydroxypropylcellulose.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты и 1-100 мг L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и до 100 мг повидона K25.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg adipic acid and 1-100 mg L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and up to 100 mg povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты, 1-100 мг Lгидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и до 100 мг повидона K25, 1-100 мг кроскармеллозы натрия и 1-50 мг талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg adipic acid, 1-100 mg Lhydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose and up to 100 mg povidone K25, 1-100 mg croscarmellose sodium and 1-50 mg talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,1-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-360 мг адипиновой кислоты, 10-40 мг Lгидроксипропилцеллюлозы, 10-40 мг кроскармеллозы натрия и 1-20 мг талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.1-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-360 mg adipic acid, 10-40 mg Lhydroxypropylcellulose, 10-40 mg croscarmellose sodium and 1-20 mg talc or silicon dioxide.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,5-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты и 1-100 мг L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и до 100 мг повидона K25.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.5-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg adipic acid and 1-100 mg L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and up to 100 mg povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,5-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты, 1-100 мг Lгидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и до 100 мг повидона K25, 1-100 мг кроскармеллозы натрия и 1-50 мг талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.5-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg adipic acid, 1-100 mg Lhydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose and up to 100 mg povidone K25, 1-100 mg croscarmellose sodium and 1-50 mg talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 0,5-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-360 мг адипиновой кислоты, 10-40 мг Lгидроксипропилцеллюлозы, 10-40 мг кроскармеллозы натрия и 1-20 мг талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 0.5-500 mg (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-360 mg adipic acid, 10-40 mg Lhydroxypropylcellulose, 10-40 mg croscarmellose sodium and 1-20 mg talc or silicon dioxide.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 1-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты и 1-100 мг L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы и до 100 мг повидона K25.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 1-500 mg of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg of adipic acid and 1 -100 mg L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose and up to 100 mg povidone K25.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 1-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-500 мг адипиновой кислоты, 1-100 мг Lгидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и до 100 мг повидона K25, 1-100 мг кроскармеллозы натрия и 1-50 мг талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 1-500 mg of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1. 2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-500 mg adipic acid, 1 -100 mg Lhydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose and up to 100 mg povidone K25, 1-100 mg croscarmellose sodium and 1-50 mg talc or silicon dioxide.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из 1-500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилaмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-360 мг адипиновой кислоты, 10-40 мг Lгидроксипропилцеллюлозы, 10-40 мг кроскармеллозы натрия и 1-20 мг талька или диоксида кремния.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of 1-500 mg of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1. 2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-360 mg adipic acid, 10 -40 mg Lhydroxypropylcellulose, 10-40 mg croscarmellose sodium and 1-20 mg talc or silicon dioxide.
Вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилAn embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3 -ylamino)-6-(1-methyl
- 63 047306- 63 047306
1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 1-15 мас./мас. подкислителя, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 1-15 wt./wt. acidifier, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 11,5-1,5 мас./мас. подкислителя, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 11.5-1.5 wt./wt. acidifier, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 11.5-1.8 wt./wt. acidifier, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Нимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (8,B)methyl-7 -(1 -(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-1Nimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Нимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,B)methyl-7 -(1 -(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-1Nimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. подкислителя и 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. acidifier and 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino) -6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,5 мас./мас. подкислителя и 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.5 wt./wt. acidifier and 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя и 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./wt. acidifier and 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащемуA preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing
- 64 047306 или состоящему из (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. подкислителя и 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.- 64 047306 or consisting of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1 -methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. acidifier and 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,5 мас./мас. подкислителя и 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.5 wt./wt. acidifier and 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6 -(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя и 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./wt. acidifier and 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6 -(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,5 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.5 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. (смазывающего вещества)/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. (lubricant)/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. подкислителя, 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (З,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. acidifier, 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (3,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (З,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата,A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (3,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate,
- 65 047306 гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,5 мас./мас. подкислителя, 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигuдропи ридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.- 65 047306 hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.5 wt./wt. acidifier, 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds are calculated relative to the mass of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. (смазывающего вещества)/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 w/w . acidifier, 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. (lubricant)/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-2 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-ме,тил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-2 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds are calculated relative to the mass of (8,E)-me , til-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,5 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-2 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.5 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-2 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-2 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-2 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,1-1,5 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.1-1.5 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,5 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,1-1,5 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5 -карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.5 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.1-1.5 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3
- 66 047306 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя и 0,1-1,5 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.- 66 047306 ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt. /wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder and 0.1-1.5 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,2-5 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.2-5 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,5 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,2-5 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.5 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.2-5 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,2-5 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.2-5 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. подкислителя, 0,1-7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-5 мас./мас. связующего, 0,1-7 мас./мас. разрыхлителя, 0,05 to 2 мас./мас. (смазывающего вещества)/глиданта, 0-5 мас./мас. разбавителя/наполнителя/связующего и 0-25 мас./мас. других ингредиентов, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. acidifier, 0.1-7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-5 wt./wt. binder, 0.1-7 wt./wt. baking powder, 0.05 to 2 wt./wt. (lubricant)/glidant, 0-5 wt./wt. diluent/filler/binder and 0-25 wt./wt. other ingredients, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-2 мас./мас. связующего, 0,2-5 мас./мас. разрыхлителя и 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропи ридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./wt. acidifier, 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-2 wt./wt. binder, 0.2-5 wt./wt. baking powder and 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-2 мас./мас. связующего, 0,2-5 мас./мас. разрыхлителя, 0,05-2 мас./мас. смазывающего вещества/глиданта и 0-5 мас./мас. разбавителя/наполнителя/связующего, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически прием- 67 047306 лемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./wt. acidifier, 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-2 wt./wt. binder, 0.2-5 wt./wt. baking powder, 0.05-2 wt./wt. lubricant/glidant and 0-5 wt./wt. diluent/filler/binder, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 0-2 мас./мас. связующего, 0,2-5 мас./мас. разрыхлителя, 0,05-2 мас./мас. (смазывающего вещества)/глиданта, 0-5 мас./мас. разбавителя/наполнителя/связующего и 0-19,5 мас./мас. других ингредиентов, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б^-метил-?-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./wt. acidifier, 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 0-2 wt./wt. binder, 0.2-5 wt./wt. baking powder, 0.05-2 wt./wt. (lubricant)/glidant, 0-5 wt./wt. diluent/filler/binder and 0-19.5 wt./wt. other ingredients, where w/w. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (S^-methyl-?-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. подкислителя, 0,2-5 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, 11,5-1,5 мас./мас. связующего, 0,2-5 мас./мас. разрыхлителя и 0,1-1,5 мас./мас. (смазывающего вещества)/глиданта, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A particularly preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./ wt. acidifier, 0.2-5 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, 11.5-1.5 wt./wt. binder, 0.2-5 wt./wt. baking powder and 0.1-1.5 wt./wt. (lubricant)/glidant, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. адипиновой кислоты и 0,1-7 мас./мас. L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. adipic acid and 0.1-7 wt./wt. L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Другой особенно предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. адипиновой кислоты и 0,2-5 мас./мас. L-гидрокси-пропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.Another particularly preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt./ wt. adipic acid and 0.2-5 wt./wt. L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 1-15 мас./мас. адипиновой кислоты, 0,1-7 мас./мас. L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, 0-2 мас./мас. повидона K25, 0,2-5 мас./мас. кроскармеллозы натрия и 0,05-2 мас./мас. талька или диоксида кремния, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.Another preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 1-15 wt./wt. adipic acid, 0.1-7 wt./wt. L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-2 wt./wt. Povidone K25, 0.2-5 w/w croscarmellose sodium and 0.05-2 wt./wt. talc or silicon dioxide, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, 11,5-1,8 мас./мас. адипиновой кислоты, 0,2-5 мас./мас. L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропил-целлюлозы, 0-1,5 мас./мас. повидона K25, 0,2-5 мас./мас. кроскармеллозы натрия и 0,1-1,2 мас./мас. талька или диоксида кремния, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.Another particularly preferred embodiment of the invention relates to a systemic composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 11.5-1.8 wt ./wt. adipic acid, 0.2-5 wt./wt. L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0-1.5 wt./wt. Povidone K25, 0.2-5 w/w croscarmellose sodium and 0.1-1.2 wt./wt. talc or silicon dioxide, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 - ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Массовое отношение подкислителя относительно массы (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксо гепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли лежит в интервале от 11,5 до 1 мас./мас., а массовое отношение полимерного ингибитора осаждения относительMass ratio of the acidifier relative to the mass of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1 -methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxo hept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt is in the range of 11.5 to 1 w/w, and the weight ratio polymer sediment inhibitor relative
- 68 047306 но массы (S,E)-MeTn.i-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли лежит в интервале от 0,2 до 5 мас./мас.- 68 047306 but mass (S,E)-MeTn.i-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) 6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt is in the range from 0.2 to 5 wt./wt.
Более предпочтительным является массовое отношение подкислителя относительно массы (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Шимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли в интервале от 11,5 до 1,8 мас./мас. и массовое отношение полимерного ингибитора осаждения относительно массы ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли в интервале от 0,2 до 5 мас./мас.More preferred is the mass ratio of the acidifier relative to the mass of (S,E)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-shimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt in the range from 11.5 to 1.8 wt./wt. and the mass ratio of the polymeric precipitation inhibitor relative to the mass of ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt in the range from 0.2 to 5 wt./wt.
Массовое отношение между подкислителем и полимерным ингибитором осаждения может меняться от 0,01 до 20 мас./мас., предпочтительно от 0,02 до 15 мас./мас., более предпочтительно от 0,03 до 12,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,04 до 10 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,05 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,06 до 9 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,07 до 8 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,08 до 7 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,09 до 6 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,1 до 5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,1 до 4,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,1 до 4 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,1 до 3,5 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,1 до 3 мас./мас., где массовое отношение рассчитывают относительно массы подкислителя в рецептуре.The weight ratio between the acidifier and the polymeric precipitation inhibitor may vary from 0.01 to 20 w/w, preferably from 0.02 to 15 w/w, more preferably from 0.03 to 12.5 w/w. , even more preferably from 0.04 to 10 wt./wt., even more preferably from 0.05 wt./wt., even more preferably from 0.06 to 9 wt./wt., even more preferably from 0. 07 to 8 wt./wt., even more preferably from 0.08 to 7 wt./wt., even more preferably from 0.09 to 6 wt./wt., even more preferably from 0.1 to 5 wt. /wt., even more preferably from 0.1 to 4.5 wt./wt., even more preferably from 0.1 to 4 wt./wt., even more preferably from 0.1 to 3.5 wt./ wt. and most preferably from 0.1 to 3 w/w, where the weight ratio is calculated relative to the weight of the acidifier in the formulation.
Предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропириgин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, подкислителя и полимерного ингибитора осаждения, где массовое отношение между раствором стабилизатора и подкислителем лежит в интервале от 0,01 до 6 мас./мас., и где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы подкислителя.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrigin- 3ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, acidifier and polymeric precipitation inhibitor, where the mass ratio between the stabilizer solution and acidifier is in the range from 0.01 to 6 wt./wt., and where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of the acidifier.
Предпочтительно препарат по изобретению не включают в насос, который может быть имплантирован. Введение с помощью осмотического насоса не применимо к человеку.Preferably, the preparation of the invention is not included in a pump that can be implanted. Administration by osmotic pump is not applicable to humans.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, подкислителя и полимерного ингибитора осаждения, где массовое отношение между раствором стабилизатора и подкислителем лежит в интервале от 0,05 до 3,5 мас./мас., и где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы подкислителя.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, acidifier and polymeric precipitation inhibitor, where the mass ratio between the solution stabilizer and acidifier is in the range from 0.05 to 3.5 wt./wt., and where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of the acidifier.
Предпочтительно препарат по изобретению не включают в насос, который может быть имплантирован. Введение с помощью осмотического насоса не применимо к человеку.Preferably, the preparation of the invention is not included in a pump that can be implanted. Administration by osmotic pump is not applicable to humans.
Предпочтительно максимальная концентрация в плазме или ткани (значение Смакс) (8,Е)-метил-7-(1(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли после введения составляет от 0,2 до 2000 нг/мл, где значение Смакс измеряют в образцах плазмы с помощью жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией.Preferably, the maximum plasma or tissue concentration ( Cmax value) is (8,E)-methyl-7-(1(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3- ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt after administration is from 0.2 to 2000 ng/ml, where the value Cmax is measured in plasma samples using liquid chromatography coupled to mass spectrometry.
Ингибирующий эффект зависит от максимальной концентрации в плазме или ткани (значение Смакс).The inhibitory effect depends on the maximum concentration in plasma or tissue (Cmax value).
Другой аспект изобретения относится к препарату в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственного средства предпочтительно для млекопитающего и наиболее предпочтительно для человека.Another aspect of the invention relates to a preparation according to the invention for use as a medicament, preferably in a mammal and most preferably in a human.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия для применения при профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с TG2. Предпочтительно заболевания, связанные с TG2, выбирают из группы, включающей или состоящей из нефропатии, фиброзных заболеваний печени, включая NAFLD, NASH, цирроз, холестатических заболеваний печени, таких как первичный склерозирующий холангит (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), аутоиммунного гепатита (AIH), алкогольного стеатогепатита (ASH), кистозного фиброза, легочного фиброза, идиопатического легочного фиброза, лучевого поражения легких, мостовидного фиброза, фиброза миокарда, системного склероза, коллаген-индуцированного артрита (CIA), ревматоидного артрита (RA), предсердного фиброза, эндомиокардиального фиброза, перенесенного инфаркта миокарда, сосудистой ригидности, сосудистой кальцификации, фибропролиферативных заболеваний, повышенного кровяного давления, глиального рубца, артериальной ригидности, артрофиброза, контрактуры Дюпюитрена, келоидного рубца, медиастинального фиброза, миелофиброза, болезни Пейрони, нефрогенного системного фиброза, IgA-нефропатии, массивного прогрессивного фиброза, ретроперитонеального фиброза, системного склероза и адгезивного капсулита, предпочтительно у человека. Наиболее предпочтительно заболевания, связанные с TG2, выбирают нефропатии, NASH, кистозного фиброза и связанного с диабетом фиброза.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation for use in the prevention and/or treatment of diseases associated with TG2. Preferably, TG2-related diseases are selected from the group consisting of or including nephropathy, fibrotic liver diseases including NAFLD, NASH, cirrhosis, cholestatic liver diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC), autoimmune hepatitis (AIH), alcoholic steatohepatitis (ASH), cystic fibrosis, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, radiation lung injury, bridging fibrosis, myocardial fibrosis, systemic sclerosis, collagen-induced arthritis (CIA), rheumatoid arthritis (RA), atrial fibrosis, endomyocardial fibrosis, previous myocardial infarction, vascular stiffness, vascular calcification, fibroproliferative diseases, high blood pressure, glial scar, arterial stiffness, arthrofibrosis, Dupuytren's contracture, keloid scar, mediastinal fibrosis, myelofibrosis, Peyronie's disease, nephrogenic systemic fibrosis, IgA- nephropathy, massive progressive fibrosis, retroperitoneal fibrosis, systemic sclerosis and adhesive capsulitis, preferably in humans. Most preferably, TG2-related diseases are nephropathies, NASH, cystic fibrosis and diabetes-related fibrosis.
- 69 047306- 69 047306
Более предпочтительный вариант изобретения относится к составу системного действия для применения при профилактике и/или лечении, где связанное с TG2 заболевание выбирают из группы, включающей или состоящей из нефропатии, фиброзных заболеваний печени, включая NAFLD, NASH, цирроз, холестатических заболеваний печени, таких как первичный склерозирующий холангит (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), аутоиммунного гепатита (AIH), алкогольного стеатогепатита (ASH) и/или кистозного фиброза, легочного фиброза, идиопатического легочного фиброза, фиброза миокарда, системного склероза, коллаген-индуцированного артрита (CIA), ревматоидного артрита (RA), IgAнефропатии (IgA-N), сосудистой ригидности, сосудистой кальцификации, фибропролиферативных заболеваний и повышенного кровяного давления, предпочтительно у человека.A more preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation for use in prophylaxis and/or treatment, wherein the TG2-related disease is selected from the group consisting of nephropathy, fibrotic liver diseases including NAFLD, NASH, cirrhosis, cholestatic liver diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC), autoimmune hepatitis (AIH), alcoholic steatohepatitis (ASH) and/or cystic fibrosis, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, myocardial fibrosis, systemic sclerosis, collagen-induced arthritis (CIA ), rheumatoid arthritis (RA), IgA nephropathy (IgA-N), vascular stiffness, vascular calcification, fibroproliferative diseases and high blood pressure, preferably in humans.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия для применения при профилактике и/или лечении фиброза предпочтительно у человека.A preferred embodiment of the invention relates to a systemic formulation for use in the prevention and/or treatment of fibrosis, preferably in humans.
Таким образом, дополнительный аспект изобретения относится к соединению формулы (I) для применения при профилактике и/или лечении фиброза предпочтительно у человека.Thus, a further aspect of the invention relates to a compound of formula (I) for use in the prevention and/or treatment of fibrosis, preferably in humans.
Другой аспект изобретения относится к соли соединения формулы (I) для применения при профилактике и/или лечении фиброза предпочтительно у человека.Another aspect of the invention relates to a salt of a compound of formula (I) for use in the prevention and/or treatment of fibrosis, preferably in humans.
Еще один аспект изобретения относится к соли соединения формулы (I) и адипиновой кислоты для применения при профилактике и/или лечении фиброза предпочтительно у человека.Another aspect of the invention relates to a salt of a compound of formula (I) and adipic acid for use in the prevention and/or treatment of fibrosis, preferably in humans.
Фиброз более предпочтительно связан с фиброзными изменениями в контексте диабетического состояния. Таким образом, особенно предпочтительный вариант изобретения относится к препарату, предпочтительно составу системного действия, более предпочтительно к энтеральному препарату и наиболее предпочтительно к пероральному препарату по изобретению для профилактики и/или лечения диабетической нефропатии, связанного с диабетом неалкогольного стеатогепатита и/или связанного с кистозным фиброзом диабета. Таким образом, в предпочтительном варианте изобретения заболевание, связанное с TG2, выбирают из группы, состоящей из нефропатии, NASH и/или кистозного фиброза. В еще одном предпочтительном варианте изобретения заболевание, связанное с TG2, включает связанный с диабетом фиброз.Fibrosis is more preferably associated with fibrotic changes in the context of a diabetic condition. Thus, a particularly preferred embodiment of the invention relates to a preparation, preferably a systemic formulation, more preferably an enteral preparation and most preferably an oral preparation according to the invention for the prevention and/or treatment of diabetic nephropathy, diabetes-related non-alcoholic steatohepatitis and/or cystic fibrosis-related diabetes Thus, in a preferred embodiment of the invention, the TG2-related disease is selected from the group consisting of nephropathy, NASH and/or cystic fibrosis. In yet another preferred embodiment of the invention, the TG2-related disease includes diabetes-related fibrosis.
Вариант осуществления изобретения относится к препарату по изобретению для применения при профилактике и/или лечении заболевания, выбираемого из группы, включающей или состоящей из нефропатии, NASH и/или кистозного фиброза.An embodiment of the invention relates to a preparation of the invention for use in the prevention and/or treatment of a disease selected from the group consisting of or consisting of nephropathy, NASH and/or cystic fibrosis.
Другой аспект изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадию:Another aspect of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the step of:
A-1) получения (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A-1) obtaining (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Количество (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, получаемого на стадии A-1), указано выше.Amount of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-III- imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt obtained in step A-1) above.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадию:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the step of:
A-1) получения от 1 до 500 г (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A-1) obtaining from 1 to 500 g of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадию:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the step of:
A-1) получения от 1 до 500 г (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A-1) obtaining from 1 to 500 g of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадию:Another embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the step of:
A-1) получения от 0,1 до 80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.A-1) obtaining from 0.1 to 80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
Очевидно, что количество лекарственного средства также может быть заменено другим количеством, указанным выше.Obviously, the amount of the drug can also be replaced by another amount specified above.
На стадии A-2) добавляют, по меньшей мере, один эксципиент, описанный выше. Предпочтительно, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой полимерный ингибитор осаждения предпочтительно L-гидроксипропилцеллюлозу, разрыхлитель или разбавитель/наполнитель/связующее.In step A-2) at least one excipient described above is added. Preferably, the at least one excipient is a polymeric sedimentation inhibitor, preferably L-hydroxypropylcellulose, a disintegrant or a diluent/filler/binder.
Таким образом, вариант в соответствии с изобретением относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment according to the invention relates to a method for producing a preparation according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
- 70 047306- 70 047306
A-2) добавления, по меньшей мере, одного эксципиента.A-2) adding at least one excipient.
На стадии A-2') (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогеш'-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, полимерный ингибитор осаждения, предпочтительно Lгидроксипропилцеллюлозу, и разрыхлитель, предпочтительно кроскармелозу натрия, просеивают в сухом состоянии, предпочтительно по отдельности.At stage A-2') (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-( 1-Methyl-N-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohex'-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, polymeric precipitation inhibitor, preferably Lhydroxypropylcellulose, and disintegrant, preferably croscarmellose sodium, are sieved dry condition, preferably separately.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, полимерного ингибитор осаждения и разрыхлителя в сухом состоянии, предпочтительно по отдельности.A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, polymeric precipitation inhibitor and disintegrant in a dry state, preferably separately.
Количество разрыхлителя, полимерного ингибитора осаждения и разрыхлителя на стадии A-2') указано выше.The amount of disintegrant, polymeric sediment inhibitor and disintegrant in step A-2') is indicated above.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 1 до 500 мг (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 1 to 500 mg of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 50 мг полимерного ингибитора осаждения и от 10 до 40 мг разрыхлителя в сухом состоянии, предпочтительно по отдельности.A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, from 10 to 50 mg of a polymeric precipitation inhibitor and from 10 to 40 mg of a disintegrant in a dry state, preferably separately.
Предпочтительный вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:A preferred embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 1 до 500 мг (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 1 to 500 mg of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 50 мг L-гидроксипропилцеллюлозы и от 10 до 40 мг кроскармеллозы натрия в сухом состоянии, предпочтительно по отдельности.A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, 10 to 50 mg L-hydroxypropylcellulose and 10 to 40 mg croscarmellose sodium in dry form , preferably separately.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Another preferred embodiment of the invention relates to a method for producing the drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 0,1 до 80 мас.% (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 0.1 to 80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, от 0,1 до 40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и от 2 до 15 мас.% разрыхлителя в сухом состоянии, предпочтительно по отдельности.A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, from 0.1 to 40 wt.% polymer precipitation inhibitor and from 2 to 15 wt. % baking powder in dry state, preferably separately.
Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Another more preferred embodiment of the invention relates to a method for producing the drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 0,1 до 80 мас.% (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 0.1 to 80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, от 0,1 до 40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или повидона K25 и от 2 до 15 мас.% кроскармеллозы натрия в сухом состоянии, предпочтительно по отдельности.A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, from 0.1 to 40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or povidone K25 and from 2 to 15 wt.% croscarmellose sodium in a dry state, preferably separately.
Очевидно, что количество эксципиентов и лекарственного средства также может быть заменено другим количеством, указанным выше.Obviously, the amount of excipients and drug can also be replaced by another amount specified above.
На стадии A-3) может быть добавлен растворитель, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры. Предпочтительно растворителем является этанол.In step A-3) a solvent may be added, which causes the particles to agglomerate and form a granular structure. Preferably the solvent is ethanol.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата,A-1) obtaining (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate,
- 71 047306 гидрата или фармацевтически приемлемой соли,- 71 047306 hydrate or pharmaceutically acceptable salt,
A-2) добавления, по меньшей мере, одного эксципиента, иA-2) adding at least one excipient, and
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры.A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, полимерного ингибитора осаждения и разрыхлителя в сухом состоянии, иA-2') sifting (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, polymeric precipitation inhibitor and disintegrant in a dry state, and
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры.A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure.
На стадии A-4) гранулированная масса может быть просеяна во влажном состоянии, предпочтительно гранулированная масса стадии A-3).In step A-4), the granular mass may be wet sieved, preferably the granulated mass of step A-3).
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, полимерного ингибитора осаждения и разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, polymeric precipitation inhibitor and disintegrant in the dry state,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры, иA-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure, and
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии.A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state.
На стадии A-5) гранулированную массу во влажном состоянии сушат, при этом получают сухие гранулы.In step A-5), the granulated mass in the wet state is dried to obtain dry granules.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли,A-1) obtaining (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt,
A-2') просеивания (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, полимерного ингибитора осаждения и разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, polymeric precipitation inhibitor and disintegrant in the dry state,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии, иA-4) sieving the granular mass of stage A-3) in a wet state, and
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии.A-5) drying the granular mass in a wet state.
На стадии B-1) к сухой грануле может быть добавлен эксципиент, предпочтительно адипиновая кислота и/или тальк, и смешан предпочтительно в смесителе для сухих смесей с образованием порошкообразной смеси.In step B-1), an excipient, preferably adipic acid and/or talc, may be added to the dry granule and mixed, preferably in a dry mixer, to form a powder mixture.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
B-1) добавления, по меньшей мере, одного эксципиента.B-1) adding at least one excipient.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли,A-1) obtaining (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt,
A-2) добавления, по меньшей мере, одного эксципиента, иA-2) adding at least one excipient, and
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
B-1) добавления, по меньшей мере, одного эксципиента.B-1) adding at least one excipient.
- 72 047306- 72 047306
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, полимерного ингибитора осаждения и разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, polymeric precipitation inhibitor and disintegrant in the dry state,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии,A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state,
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии, иA-5) drying the granular mass while wet, and
B-1) добавления к сухой грануле, по меньшей мере, одного эксципиента, такого как подкислитель, предпочтительно адипиновая кислота, и/или (смазывающее вещество)/глидант, предпочтительно тальк или диоксид кремния.B-1) adding to the dry granule at least one excipient such as an acidifier, preferably adipic acid, and/or a lubricant/glidant, preferably talc or silica.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 1 до 500 мг (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 1 to 500 mg of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 50 мг полимерного ингибитора осаждения и от 10 до 40 мг разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, from 10 to 50 mg of a polymeric precipitation inhibitor and from 10 to 40 mg of a disintegrant in a dry state,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии,A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state,
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии, иA-5) drying the granular mass while wet, and
B-1) добавления к сухой грануле от 10 до 360 мг подкислителя и/или от 1 до 20 мг (смазывающего вещества)/глиданта, предпочтительно талька или диоксида кремния.B-1) adding to the dry granule 10 to 360 mg of an acidifier and/or 1 to 20 mg of a lubricant/glidant, preferably talc or silica.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 0,1 до 80 мас.% (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 0.1 to 80 wt.% (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, от 0,1 до 40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и от 2 до 15 мас.% разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, from 0.1 to 40 wt.% polymer precipitation inhibitor and from 2 to 15 wt. % baking powder in dry state,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии,A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state,
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии, иA-5) drying the granular mass while wet, and
B-1) добавления к сухой грануле от 5 до 75 мас.% подкислителя и/или от 0,1 до 10 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта, предпочтительно талька или диоксида кремния.B-1) adding to the dry granule from 5 to 75 wt.% acidifier and/or from 0.1 to 10 wt.% (lubricant)/glidant, preferably talc or silicon dioxide.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:A preferred embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 1 до 500 мг (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 1 to 500 mg of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, а от 10 до 50 мг L-гидроксипропилцеллюлозы и/или повидона K25 и от 10 до 40 мг кроскармеллозы натрия просеивают в сухом состоянии, предпочтительно отдельно,A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and from 10 to 50 mg of L-hydroxypropylcellulose and/or povidone K25 and from 10 to 40 mg of croscarmellose sodium is sifted dry, preferably separately,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии,A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state,
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии, иA-5) drying the granular mass while wet, and
B-1) добавления к сухой грануле от 10 до 360 мг адипиновой кислоты и от 1 до 20 мг талька или диоксида кремния.B-1) adding to the dry granule from 10 to 360 mg of adipic acid and from 1 to 20 mg of talc or silicon dioxide.
- 73 047306- 73 047306
Также более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Also, a more preferred embodiment of the invention relates to a method for obtaining a drug according to the invention, including the stages:
A-1) получения от 0,1 до 80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 0.1 to 80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, а от 0,1 до 40 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или повидона K25 и от 2 до 15 мас.% кроскармеллозы натрия просеивают в сухом состоянии, предпочтительно отдельно,A-2') sieving (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and from 0.1 to 40 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or povidone K25 and 2 to 15 wt.% croscarmellose sodium is sifted dry, preferably separately,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии,A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state,
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии, иA-5) drying the granular mass while wet, and
B-1) добавления к сухой грануле от 5 до 75 мас.% адипиновой кислоты и от 0,1 до 10 мас.% талька или диоксида кремния.B-1) adding to the dry granule from 5 to 75 wt.% adipic acid and from 0.1 to 10 wt.% talc or silicon dioxide.
На стадии B-1') эксципиент, подкислитель и/или (смазывающее вещество)/глидант, предпочтительно могут быть просеяны, предпочтительно по отдельности, если просеивают два эксципиента.In step B-1'), the excipient, acidifier and/or (lubricant)/glidant may preferably be sieved, preferably separately if two excipients are sieved.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания ^3)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, полимерного ингибитора осаждения и разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting ^3)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl -III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, polymeric precipitation inhibitor and disintegrant in the dry state,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии,A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state,
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии,A-5) drying the granular mass in a wet state,
B-1') просеивания подкислителя и (смазывающего вещества)/глиданта, такого тальк или диоксид кремния, иB-1') sifting an acidifier and a lubricant/glidant such as talc or silica, and
B-1) добавления к сухому грануляту просеянных подкислителя и (смазывающего вещества)/глиданта.B-1) adding sieved acidifier and (lubricant)/glidant to the dry granulate.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:A preferred embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 1 до 500 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 1 to 500 mg of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания ^3)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 50 мг полимерного ингибитора осаждения и от 10 до 40 мг разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting ^3)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl -III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, from 10 to 50 mg of a polymeric precipitation inhibitor and from 10 to 40 mg of a disintegrant in a dry state,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии,A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state,
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии,A-5) drying the granular mass in a wet state,
B-1') просеивания от 10 до 360 мг подкислителя и от 1 до 20 мг (смазывающего вещества)/глиданта, такого как тальк или диоксид кремния, иB-1') sieving 10 to 360 mg of an acidifier and 1 to 20 mg of a lubricant/glidant such as talc or silica, and
B-1) добавления к сухому грануляту просеянных подкислителя и (смазывающего вещества)/глиданта.B-1) adding sieved acidifier and (lubricant)/glidant to the dry granulate.
Другой предпочтительный вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Another preferred embodiment of the invention relates to a method for producing the drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения от 0,1 до 80 мас.% (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбуmиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining from 0.1 to 80 wt.% (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания ^3)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, от 0,1 до 40 мас.% полимерного ингибитора осаждения и от 2 до 15 мас.% разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting ^3)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl -III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, from 0.1 to 40 wt.% polymeric precipitation inhibitor and from 2 to 15 wt.% disintegrant in dry condition,
- 74 047306- 74 047306
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянии,A-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state,
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии,A-5) drying the granular mass in a wet state,
B-1') просеивания от 1 до 75 мас.% подкислителя и от 0,1 до 10 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта, такого как тальк или диоксид кремния, иB-1') sifting from 1 to 75 wt.% acidifier and from 0.1 to 10 wt.% (lubricant)/glidant, such as talc or silica, and
B-1) добавления к сухому грануляту просеянных подкислителя и (смазывающего вещества)/глиданта.B-1) adding sieved acidifier and (lubricant)/glidant to the dry granulate.
На стадии C-1) препарат в разных дозированных лекарственных формах может быть получен путем заполнения порошкообразной смесью стадии B-1) твердых желатиновых капсул или путем прессования порошкообразной смеси или гранулы в таблетку. Порошкообразная смесь или гранулы уже представляют собой дозированные лекарственные формы. На стадии C-1) также может быть получен раствор, подходящий для парентерального введения, например, внутривенного, если в качестве эксципиента на стадии B-1) добавляют растворитель. Также возможен препарат для парентерального введения в твердой форме, который используют для приготовления раствора перед введением.In step C-1), the drug in different dosage forms can be prepared by filling the powder mixture of step B-1) into hard gelatin capsules or by compressing the powder mixture or granule into a tablet. The powder mixture or granules are already dosage forms. In step C-1) a solution suitable for parenteral administration, for example intravenous, can also be obtained if a solvent is added as an excipient in step B-1). A preparation for parenteral administration in solid form is also possible, which is used to prepare a solution before administration.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата,A-1) obtaining (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate,
B-1) добавления эксципиента, иB-1) adding excipient, and
C-1) получения системного препарата.C-1) receiving a systemic drug.
Таким образом, вариант изобретения относится к способу получения препарата по изобретению, включающему стадии:Thus, an embodiment of the invention relates to a method for producing a drug according to the invention, comprising the steps of:
A-1) получения (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, иA-1) obtaining (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1- methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, and
A-2') просеивания (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, полимерного ингибитора осаждения и разрыхлителя в сухом состоянии,A-2') sifting (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, polymeric precipitation inhibitor and disintegrant in the dry state,
A-3) добавления растворителя, что приводит к агломерации частиц и образованию гранулированной структуры,A-3) adding a solvent, which leads to agglomeration of particles and the formation of a granular structure,
A-4) просеивания гранулированной массы стадии A-3) во влажном состоянииA-4) sifting the granular mass of stage A-3) in a wet state
A-5) сушки гранулированной массы во влажном состоянии,A-5) drying the granular mass in a wet state,
B-1) добавления к сухому грануляту адипиновой кислоты и талька, иB-1) adding adipic acid and talc to the dry granulate, and
C-1) получения системного препарата путем заполнения порошкообразной смесью стадии B-1) твердой желатиновой капсулы или прессования гранулы или порошкообразной смеси в таблетку.C-1) obtaining a systemic drug by filling the powder mixture of step B-1) into a hard gelatin capsule or compressing the granule or powder mixture into a tablet.
Применение (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксо-этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата в качестве гепатопротектораApplication of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl- Sh-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate as a hepatoprotector
Настоящая заявка также относится также к применению (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 оксогепт-2-еноата, его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли в качестве гепатопротектора, то есть, в качестве гепатопротекторного средства.The present application also relates to the use of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7 oxohept-2-enoate, its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt as a hepatoprotector, that is, as a hepatoprotective agent.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Шимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат, для применения в качестве гепатопротекторного средства и для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, что доказывается снижением уровней в сыворотке печеночных ферментов.The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing (S,E)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-Shimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, for use as a hepatoprotective agent and for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or prevention or treatment of liver disorder/disease, as evidenced by a decrease in serum levels of liver enzymes.
Уровень техникиState of the art
Печень участвует не только в обмене веществ и детоксикации, но также участвует в функции врожденного иммунитета и, следовательно, часто подвергается вредным воздействиям, потенциально приводящим к физическому повреждению. Интересно, что печень обладает уникальной способностью к регенерации и полному восстановлению после самой острой неповторяемой ситуации. Однако множественность состояний, включая вирусный гепатит, неалкогольную жировую болезнь печени, длительное злоупотребление алкоголем и хронический прием лекарств, могут вызывать стойкое повреждение, при котором регенеративная способность в конечном итоге становится дисфункциональной, что приводит к рубцеванию печени и циррозу. Несмотря на постоянные терапевтические достижения и развитие современной медицины, заболевания печени остаются проблемой здравоохранения во всем мире.The liver is not only involved in metabolism and detoxification, but is also involved in innate immune function and is therefore often exposed to harmful influences, potentially leading to physical damage. Interestingly, the liver has a unique ability to regenerate and fully recover after the most acute and unique situation. However, multiple conditions, including viral hepatitis, nonalcoholic fatty liver disease, long-term alcohol abuse, and chronic drug use, can cause permanent damage in which regenerative capacity eventually becomes dysfunctional, leading to liver scarring and cirrhosis. Despite ongoing therapeutic advances and advances in modern medicine, liver disease remains a public health problem worldwide.
Печень является основным органом, вовлеченным в биотрансформацию пищевых продуктов и лекарственных средств. Заболевания печени являются серьезной проблемой в мире. Гепатотоксичность чаще всего проявляется в виде нарушения функции или повреждения печени из-за избыточного количеThe liver is the main organ involved in the biotransformation of foods and drugs. Liver diseases are a serious problem in the world. Hepatotoxicity most often manifests as liver dysfunction or damage due to excess
- 75 047306 ства лекарств или ксенобиотиков. Гепатотоксиканты это экзогенные агенты, имеющие клиническое значение, которые могут включать передозировку некоторых лекарственных соединений, промышленных химикатов и т.д., что вызывает повреждение печени.- 75 047306 drugs or xenobiotics. Hepatotoxicants are exogenous agents of clinical significance, which may include overdose of certain medicinal compounds, industrial chemicals, etc., which cause liver damage.
Точный механизм лекарственного поражения печени остается в значительной степени неизвестным, но, по-видимому, он включает два пути: прямую гепатотоксичность (тип А или ЛПП-1 (лекарственное поражение печени-1), внутренняя или предсказуемая реакция на лекарство) и непрямую гепатотоксичность (тип В или ЛПП-2 (лекарственное поражение печени-2), непредсказуемая или идиосинкразическая реакция на лекарство) или неблагоприятная иммунная реакция.The exact mechanism of drug-induced liver injury remains largely unknown, but appears to involve two pathways: direct hepatotoxicity (type A or DILI-1 (drug-induced liver injury-1), an intrinsic or predictable response to a drug) and indirect hepatotoxicity ( type B or DILI-2 (drug-induced liver injury-2), an unpredictable or idiosyncratic reaction to a drug) or an adverse immune reaction.
Гепатотоксичность может приводить к цитотоксическим эффектам (некроз, апоптоз), холестазу, стеатозу, фиброзу, циррозу, гепатиту и опухолям печени. Симптомы, связанные с гепатотоксичностью, могут включать появление желтухи или иктеричности, вызывающих пожелтение кожи, глаз и сильную боль в животе, тошноту или рвоту, слабость, сильную усталость, продолжительное кровотечение, кожную сыпь, общий зуд, отек стоп и/или голеней, аномальное и быстрое увеличение массы тела за короткий промежуток времени, темную мочу и светлый стул. Повышение уровня разных ферментов печени в сыворотке крови считается признаком гепатотоксичности.Hepatotoxicity can lead to cytotoxic effects (necrosis, apoptosis), cholestasis, steatosis, fibrosis, cirrhosis, hepatitis and liver tumors. Symptoms associated with hepatotoxicity may include jaundice or icterus causing yellowing of the skin, eyes and severe abdominal pain, nausea or vomiting, weakness, severe fatigue, prolonged bleeding, skin rash, general itching, swelling of the feet and/or legs, abnormal and rapid weight gain in a short period of time, dark urine and light-colored stools. Elevated serum levels of various liver enzymes are considered a sign of hepatotoxicity.
Другой целью настоящего изобретения является создание соединения для применения в качестве гепатопротектора, то есть, гепатопротекторного средства, и для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.Another object of the present invention is to provide a compound for use as a hepatoprotector, that is, a hepatoprotective agent, and for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating liver disorder/disease.
Задача настоящего изобретения решается за счет указаний независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные полезные признаки, аспекты и детали изобретения очевидны из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, фигур и примеров настоящей заявки.The object of the present invention is solved by specifying independent claims. Additional useful features, aspects and details of the invention will be apparent from the dependent claims, description, figures and examples of this application.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Задача настоящего изобретения решена за счет использования соединения (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):The problem of the present invention is solved through the use of the compound (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1-methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) или энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли формулы (I) в качестве гепатопротектора, то есть, в качестве гепатопротекторного средства.(I) or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula (I) as a hepatoprotector, that is, as a hepatoprotective agent.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease.
В одном варианте изобретение относится к соединению формулы (I) для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом соединение снижает уровни в сыворотке, по меньшей мере, одного печеночного фермента, при этом предпочтительно, по меньшей мере, один печеночный фермент выбирают из аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы (ALP).In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the compound reduces serum levels by at least at least one liver enzyme, preferably at least one liver enzyme selected from alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and alkaline phosphatase (ALP).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) для применения при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом расстройство/заболевание печени представляет собой фиброз печени, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), цирроз, холестатические заболевания печени, такие как первичный склерозирующий холангит (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), аутоиммунный гепатит (AIH), алкогольный стеатогепатит (ASH) или воспаление печени.In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) for use in the prevention or treatment of a liver disorder/disease, wherein the liver disorder/disease is liver fibrosis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , cirrhosis, cholestatic liver diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC), autoimmune hepatitis (AIH), alcoholic steatohepatitis (ASH) or liver inflammation.
В одном варианте изобретение относится к соединению формулы (I) для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, причем гепатотоксичность, повреждение печени или расстройство/заболевание печени вызваны, по меньшей мере, одним гепатотоксикантом, при этом предпочтительно, по меньшей мере, один гепатотоксикант выбирают из группы, включающей или состоящей из токсичных химикатов, ксенобиотиков, противораковых лекарственных средств, иммунодепрессантов, анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, противотуберкулезных лекарственных средств, биопрепаратов, радиации, тяжелых металлов, микотоксина, галактозамина и липополисахаридов.In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein hepatotoxicity, liver damage or liver disorder/disease caused by at least one hepatotoxicant, wherein preferably the at least one hepatotoxicant is selected from the group consisting of toxic chemicals, xenobiotics, anticancer drugs, immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-tuberculosis drugs, biologicals, radiation, heavy metals, mycotoxin, galactosamine and lipopolysaccharides.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) для применения при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом расстройIn one embodiment, the invention relates to a compound of formula (I) for use in the prevention or treatment of a liver disorder/disease, wherein the disorder
- 76 047306 ство/заболевание печени представляет собой фиброз печени, в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами.- 76 047306 liver disease/disease is liver fibrosis, in combination with one or more therapeutic agents.
В одном варианте изобретение относится к соединению формулы (I) для применения, причем соединение вводится перорально.In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) for use, the compound being administered orally.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксо-этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат формулы (I):Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition containing the compound (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino )-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве гепатопротектора.(I) or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use as a hepatoprotector.
Предпочтительно фармацевтическая композиция полезна для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени.Preferably, the pharmaceutical composition is useful for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease.
Предпочтительно гепатотоксичность или повреждение печени, расстройство/заболевание печени вызваны, по меньшей мере, одним гепатотоксикантом, глютеновой болезнью или вирусной инфекцией.Preferably, the hepatotoxicity or liver damage, liver disorder/disease is caused by at least one hepatotoxicant, celiac disease or viral infection.
В частности, по меньшей мере, один гепатотоксикант выбирают из группы, содержащей или состоящей из токсичных химикатов, ксенобиотиков, противораковых лекарственных средств, иммунодепрессантов, анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, противотуберкулезных лекарственных средств, биопрепаратов, радиации, тяжелых металлов, микотоксина, галактозамина и липополисахаридов; глютеновой болезни, связанной со специфическим генетическим фенотипом (HLA DQ2/DQ8), и патобиологии, стимулируемой трансглутаминазой 2 (TG2); и/или вирусной инфекции, вызванной вирусами гепатита А, В, С.In particular, the at least one hepatotoxicant is selected from the group containing or consisting of toxic chemicals, xenobiotics, anticancer drugs, immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-tuberculosis drugs, biologicals, radiation, heavy metals, mycotoxin, galactosamine and lipopolysaccharides ; celiac disease associated with a specific genetic phenotype (HLA DQ2/DQ8) and transglutaminase 2 (TG2)-stimulated pathobiology; and/or viral infection caused by hepatitis A, B, C viruses.
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом соединение снижает уровни в сыворотке, по меньшей мере, одного печеночного фермента, причем предпочтительно, по меньшей мере, один печеночный фермент выбирают из аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы (ALP).In one embodiment, the invention provides said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the compound reduces serum levels of at least , one liver enzyme, preferably at least one liver enzyme selected from alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and alkaline phosphatase (ALP).
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом расстройство/заболевание печени представляет собой фиброз печени, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), цирроз, холестатические заболевания печени, такие как первичный склерозирующий холангит (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), аутоиммунный гепатит (AIH), алкогольный стеатогепатит (ASH) или воспаление печени.In one embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the liver disorder/disease is liver fibrosis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cirrhosis, cholestatic liver diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC), autoimmune hepatitis (AIH), alcoholic steatohepatitis (ASH) or inflammation of the liver.
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, причем фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения.In one embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further comprises at least one polymer sediment inhibitor.
Предпочтительно, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, включающей L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипропил целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)поли(этиленоксид), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметил-целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидрокси-пропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт (PVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль и натрийкарбоксиметилцеллюлозу.Preferably, the at least one polymeric sediment inhibitor is selected from the group consisting of L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) poly(ethylene oxide), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer and sodium carboxymethylcellulose.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для применения, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один подкислитель и/или, по меньшей мере, одно связующее.In one embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition for use, wherein the pharmaceutical composition further comprises at least one acidulant and/or at least one binder.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройIn a preferred embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a disorder
- 77 047306 ства/заболевания печени, где, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, органической дикарбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота или глутаминовая кислота, и органической трикарбоновой кислоты, такой как лимонная кислота или гидроцитрат натрия.- 77 047306 liver disease/disease, wherein at least one acidulant is selected from the group consisting of ascorbic acid, organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid or glutamic acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где, по меньшей мере, одно связующее выбирают из группы, состоящей из сахара, сахарозы, полисахаридов, ксантановой камеди, гуаровой камеди, каррагинана, крахмалов, полученных из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, прежелатинизированного (модифицированного) крахмала, полученного из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолята, натуральных камедей, аравийской камеди, желатина, трагаканта, производных морских водорослей, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината аммония-кальция, целлюлозы, производных целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, L-гидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, повидона K25.In a preferred embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein at least one binder is selected from the group , consisting of sugar, sucrose, polysaccharides, xanthan gum, guar gum, carrageenan, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, pregelatinized (modified) starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, sodium starch glycolate, natural gums, gum acacia, gelatin, tragacanth, seaweed derivatives, alginic acid, sodium alginate, ammonium calcium alginate, cellulose, cellulose derivatives, hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, K25 .
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.In one embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the (8,B)-methyl-7 particles -(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)- 7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.95) <25 µm.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, причем фармацевтическая композиция представляет собой пероральный препарат, при этом предпочтительно пероральный препарат представляет собой таблетку, капсулу, порошок или гранулу.In some embodiments, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition is an oral preparation, wherein preferably The oral medication comes in the form of a tablet, capsule, powder, or granule.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 1 до 15 мас./мас. подкислителя, от 0,1 до 7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата.In a preferred embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 1 to 15 wt. wt. acidifier, from 0.1 to 7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 45 мас.% (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбок самидо)-7-оксогепт-2-еноата, от 3 до 75 мас.% подкислителя, от 2 до 35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, от 0 до 12 мас.% связующего, от 2 до 35 мас.% разрыхлителя и от 1 до 9 мас.% смазывающего вещества/глиданта.In a preferred embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 0.1 to 45 wt. % (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl- Sh-imidazole-5-carboxy samido)-7-oxohept-2-enoate, from 3 to 75 wt.% acidifier, from 2 to 35 wt.% polymer sedimentation inhibitor, from 0 to 12 wt.% binder, from 2 to 35 wt.% disintegrant and 1 to 9 wt.% lubricant/glidant.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 45 мас.% (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбок самидо)-7-оксогепт-2-еноата, от 3 до 75 мас.% адипиновой кислоты, от 2 до 35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, от 0 до 12 мас.% повидона K25, от 2 до 35 мас.% кроскармеллозы натрия и от 1 до 9 мас.% талька или диоксида кремния.In a preferred embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 0.1 to 45 wt. % (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl- 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, 3 to 75 wt.% adipic acid, 2 to 35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0 to 12 wt.% povidone K25 , from 2 to 35 wt.% croscarmellose sodium and from 1 to 9 wt.% talc or silicon dioxide.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом расстройство/заболевание печени представляет собой фиброз печени.In a preferred embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition for use in the prevention or treatment of a liver disorder/disease, wherein the liver disorder/disease is liver fibrosis.
Описание изобретенияDescription of the invention
Как используется в изобретении, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям некоторых ингредиентов, которые обладают такой же активностью, как и немодифицированные соединения и которые не являются ни биологически, ни иным образом нежелательными.As used herein, the term pharmaceutically acceptable salts refers to salts of certain ingredients that have the same activity as the unmodified compounds and that are neither biologically nor otherwise undesirable.
Фармацевтически приемлемая соль может быть образована, например, с органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают уксусную кислоту, ацетилсалициловую кислоту, органическую дикарбоновую кислоту, такую как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота,The pharmaceutically acceptable salt may be formed, for example, with organic or inorganic acids. Suitable acids include acetic acid, acetylsalicylic acid, organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid,
- 78 047306 адипиновая кислота или глутаминовая кислота, и органическую трикарбоновую кислоту, такую как лимонная кислота или гидроцитрат натрия, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензойную кислоту, бензол-сульфоновую кислоту, бисульфовую кислоту, борную кислоту, масляную кислоту, камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, диглюконовую кислоту, додецилсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, глицериновую кислоту, глицерофосфорную кислоту, глицин, глюкогептановую кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гемисульфоновую кислоту, гептановую кислоту, гексановую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, иодистоводородную кислоту, гидроксиэтансульфоновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, нафтилсульфоновую кислоту, нафталевую кислоту, никотиновую кислоту, азотистую кислоту, щавелевую кислоту, пеларгоновую кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, сахарин, салициловую кислоту, сорбиновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, тиогликолевую кислоту, тиосерную кислоту, тозиловую кислоту, ундеценовую кислоту и аминокислоты природного и синтетического происхождения. Предпочтительно кислота представляет собой адипиновую кислоту, фумаровую кислоту, глутаровую кислоту, более предпочтительно кислота представляет собой адипиновую кислоту.- 78 047306 adipic acid or glutamic acid, and organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzoic acid, benzene-sulfonic acid, bisulfic acid, boric acid, butyric acid, camphoric acid , camphorsulfonic acid, carbonic acid, citric acid, cyclopentanepropionic acid, digluconic acid, dodecylsulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, glyceric acid, glycerophosphoric acid, glycine, glucoheptanoic acid, gluconic acid, glutamic acid, glutaric acid, glycolic acid , hemisulfonic acid, heptanoic acid, hexanoic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucinic acid, naphthylsulfonic acid, naphthalic acid acid, nicotinic acid, nitrous acid, oxalic acid, pelargonic acid, phosphoric acid, propionic acid, saccharin, salicylic acid, sorbic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, thiocyanic acid, thioglycolic acid, thiosulfuric acid, tosylic acid, undecenoic acid acid and amino acids of natural and synthetic origin. Preferably the acid is adipic acid, fumaric acid, glutaric acid, more preferably the acid is adipic acid.
Таким образом, предпочтительная фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):Thus, a preferred pharmaceutically acceptable salt is (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) и адипиновой кислоты.(I) and adipic acid.
Как используется в изобретении, термин сольваты относится к таким формам соединения, в частности (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, которые образуют комплекс за счет координации с молекулами растворителя.As used herein, the term solvates refers to such forms of the compound, in particular (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, which form a complex due to coordination with solvent molecules.
Как используется в изобретении, термин гидраты относится к таким формам соединения, в частности (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, которые образуют комплекс за счет координации с молекулами воды.As used herein, the term hydrates refers to such forms of the compound, in particular (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, which form a complex due to coordination with water molecules.
Как используется в изобретении, термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество активного агента, или фармацевтически активного агента, или лекарственного средства, или активного фармацевтического ингредиента, которые являются синонимами, относится к количеству активного агента, или фармацевтически активного агента, или лекарственного средства, или активного фармацевтического ингредиента, достаточному, чтобы оказывать положительный эффект. Соответственно, эти количества эффективны для заболевания, которое необходимо лечить, но достаточно низкие, чтобы исключить серьезные побочные эффекты. Терапевтически эффективное количество фармацевтически активного агента будут вызывать существенное облегчение симптомов при повторном применении в течение некоторого времени. Эффективное количество фармацевтически активного агента будет меняться в зависимости от конкретного состояния или состояний, подлежащих лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, конкретных компонентов используемой композиции и подобных факторов.As used in the invention, the term effective amount or therapeutically effective amount of an active agent, or a pharmaceutically active agent, or a drug, or an active pharmaceutical ingredient, which are synonyms, refers to the amount of an active agent, or a pharmaceutically active agent, or a drug, or an active pharmaceutical ingredient sufficient to produce a beneficial effect. Accordingly, these amounts are effective for the disease being treated, but low enough to avoid serious side effects. A therapeutically effective amount of the pharmaceutically active agent will produce significant symptomatic relief when administered repeatedly over time. The effective amount of the pharmaceutically active agent will vary depending on the particular condition or conditions being treated, the severity of the condition, the duration of treatment, the specific components of the composition used, and similar factors.
Как используется в изобретении, термин активный агент, фармацевтически активный агент, лекарственное средство или активный фармацевтический ингредиент, которые используют здесь как синонимы, относится к соединению, оказывающему терапевтическое действие на млекопитающего, в частности, на человека.As used herein, the term active agent, pharmaceutically active agent, drug or active pharmaceutical ingredient, which is used interchangeably herein, refers to a compound having a therapeutic effect in a mammal, particularly a human.
Как используется в изобретении, термин лечение, терапия или аналогичное выражение относится к способу: (1) замедления наступления заболевания, вызывающего клинические симптомы; (2) ингибирования заболевания, то есть, прекращения развития клинических симптомов; и/или (3) облегчения заболевания, то есть, вызывание регрессии клинических симптомов или их тяжести.As used herein, the term treatment, therapy, or the like refers to a method of: (1) delaying the onset of a disease causing clinical symptoms; (2) inhibiting the disease, that is, stopping the development of clinical symptoms; and/or (3) alleviation of the disease, that is, causing regression of clinical symptoms or their severity.
Как используется в изобретении, термин фармацевтическая композиция относится к композиции, которая при введении демонстрирует терапевтическое действие на млекопитающего.As used herein, the term pharmaceutical composition refers to a composition that, when administered, exhibits a therapeutic effect in a mammal.
Пероральный состав, как используется в изобретении, относится к составу, являющемуся лекарственным средством, которое всасывается через рот (per os, орально, перорально, таблетки, драже, капAn oral formulation, as used in the invention, refers to a formulation that is a drug that is absorbed through the mouth (per os, orally, orally, tablets, pills, drops
- 79 047306 сулы, соки, капли и т.д.) Эти лекарственные средства всасываются в кровь в желудочно-кишечном тракте, затем попадают в печень через систему воротной вены, а затем в кровоток через печеночную вену. Термин, используемый здесь, относится к составу, который вводят перорально.- 79 047306 suls, juices, drops, etc.) These drugs are absorbed into the blood in the gastrointestinal tract, then enter the liver through the portal vein system, and then into the bloodstream through the hepatic vein. The term as used herein refers to a formulation that is administered orally.
Печеночные расстройства в данном случае вызваны преимущественно гепатотоксикантами. Гепатотоксикант включает, помимо прочего, токсичные химические вещества (спирты), ксенобиотики (четыреххлористый углерод, хлорированные углеводороды, изоцианаты, пестициды, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, и детергенты, такие как соли желчных кислот), противораковые средства (азатиоприн, доксорубицин, цисплатин), иммунодепрессанты (циклоспорин), анальгетики, противовоспалительные средства (парацетамол, тиоацетамид), противотуберкулезные средства (изониазид, рифампицин), биологические препараты (вакцина бацилл Кальметта-Герена), радиация (гамма-излучение), тяжелые металлы (кадмий, мышьяк), микотоксин (афлатоксин), галактозамин и липополисахариды. Разные факторы риска повреждения печени включают сопутствующие заболевания печени, возраст, пол, алкоголизм, питание и генетический полиморфизм ферментов цитохрома Р450.Liver disorders in this case are caused mainly by hepatotoxicants. Hepatotoxicants include, but are not limited to, toxic chemicals (alcohols), xenobiotics (carbon tetrachloride, chlorinated hydrocarbons, isocyanates, pesticides such as insecticides, fungicides, herbicides, and detergents such as bile salts), anticancer agents (azathioprine, doxorubicin, cisplatin), immunosuppressants (cyclosporine), analgesics, anti-inflammatory drugs (paracetamol, thioacetamide), anti-tuberculosis drugs (isoniazid, rifampicin), biological drugs (bacillus Calmette-Guerin vaccine), radiation (gamma radiation), heavy metals (cadmium, arsenic) , mycotoxin (aflatoxin), galactosamine and lipopolysaccharides. Various risk factors for liver injury include concomitant liver disease, age, gender, alcoholism, diet, and genetic polymorphisms of cytochrome P 450 enzymes.
Наиболее часто используемыми параметрами для оценки гепатопротекторной активности являются морфологические, например, масса и объем печени; биохимические оценки, такие как измерение активности трансаминаз, SGPT, SCOT, щелочная фосфатаза, сывороточный билирубин, общий сывороточный белок, альбумин, глобулин и протромбиновый индекс; функциональные параметры, время сна под действием пентобарбитона и гексобарбитона; и, наконец, гистопатологическое исследование на предмет наличия некроза, жировой дистрофии и цирроза.The most commonly used parameters to assess hepatoprotective activity are morphological, for example, liver weight and volume; biochemical assessments such as measurement of transaminase activity, SGPT, SCOT, alkaline phosphatase, serum bilirubin, total serum protein, albumin, globulin and prothrombin index; functional parameters, sleep time under the influence of pentobarbitone and hexobarbitone; and finally, histopathological examination for the presence of necrosis, fatty degeneration and cirrhosis.
Для выявления различных заболеваний, связанных с печенью, несколько тестовых заданий в совокупности называют тестами функции печени. Основные тесты включают активность сывороточных уровней печеночных ферментов, включая аланинтрансаминазу (ALT) или сывороточную глутаматпируваттрансаминазу (SGPT), аспартат-трансаминазу (AST) или сывороточную глутаминооксалоуксусную трансаминазу (SGOT), гамма-глутамилтрансферазу (GGT), щелочную фосфатазу (ALP) и билирубин. Кроме того, иногда тестируют общий белок, альбумин, LDH (дегидрогеназа молочной кислоты), аммиак и т.д.To screen for various liver-related diseases, several test items are collectively called liver function tests. Basic tests include the activity of serum levels of liver enzymes, including alanine transaminase (ALT) or serum glutamate pyruvate transaminase (SGPT), aspartate transaminase (AST) or serum glutamine oxaloacetic transaminase (SGOT), gamma-glutamyl transferase (GGT), alkaline phosphatase (ALP), and bilirubin. In addition, total protein, albumin, LDH (lactic acid dehydrogenase), ammonia, etc. are sometimes tested.
Из AST (GOT) и ALT (GPT) представляют собой ферменты, присутствующие в клетках печени, и при повреждении клеток печени преимущественно высвобождаются в кровь. Таким образом, уровни AST и ALT в крови могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени. На ранних стадиях острого повреждения гепатоцитов уровень AST, которая имеет высокую концентрацию в гепатоцитах, повышается больше, чем уровень ALT, но через 24-48 ч и при хроническом повреждении гепатоцитов уровни ALT с более длительным периодом полураспада обычно выше. При алкогольном гепатите AST повышается еще больше.Of AST (GOT) and ALT (GPT) are enzymes present in liver cells and when liver cells are damaged, they are preferentially released into the blood. Thus, blood levels of AST and ALT can be used as markers of liver damage. In the early stages of acute hepatocyte injury, AST, which is highly concentrated in hepatocytes, increases more than ALT, but after 24–48 hours and with chronic hepatocyte injury, levels of ALT, which has a longer half-life, are typically higher. In alcoholic hepatitis, AST increases even more.
Неожиданно доказано, что соединение формулы (I) может снижать концентрации аланинаминотрансферазы (ALT) и аспартатаминотрансферазы (AST), щелочной фосфатазы (ALP) в сыворотке зависимым от дозы образом, как показано в табл. 4 в примере 14. Эти результаты указывают на то, что соединение формулы (I) оказывает защитное действие на повреждение печени и имеет потенциал при терапии повреждения печени.Surprisingly, it has been shown that the compound of formula (I) can reduce the concentrations of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP) in serum in a dose-dependent manner, as shown in table. 4 in Example 14. These results indicate that the compound of formula (I) has a protective effect on liver damage and has potential in the treatment of liver damage.
Целиакия (глютеновая болезнь) характеризуется патобиологией, связанной с глютеном, которая управляется трансглутаминазой 2 (TG2). Однако целиакия или непереносимость глютена является одним из наиболее распространенных желудочно-кишечных заболеваний. Целиакия отличается хроническим воспалением слизистой оболочки тонкой кишки. У соответствующих пациентов эпителий кишечника последовательно разрушается после приема пищи, содержащей глютен, что приводит к снижению всасывания питательных веществ, что снова оказывает огромное влияние на соответствующих пациентов и, например, ассоциируется с такими симптомами, как потеря веса, анемия, диарея, тошнота, потеря аппетита и усталость.Celiac disease (celiac disease) is characterized by gluten-related pathobiology, which is driven by transglutaminase 2 (TG2). However, celiac disease or gluten intolerance is one of the most common gastrointestinal diseases. Celiac disease is characterized by chronic inflammation of the mucous membrane of the small intestine. In corresponding patients, the intestinal epithelium is consistently destroyed after ingestion of gluten-containing meals, resulting in decreased absorption of nutrients, which again has a huge impact on the corresponding patients and, for example, is associated with symptoms such as weight loss, anemia, diarrhea, nausea, loss appetite and fatigue.
Механизмы, лежащие в основе повреждения печени при целиакии, плохо изучены. Однако повышение уровней аминотрансферазы является характерным признаком у пациентов с глютеновой болезнью.The mechanisms underlying liver damage in celiac disease are poorly understood. However, elevated aminotransferase levels are a common finding in patients with celiac disease.
Пероральное лечение in vivo соединением 1 в качестве необратимого ингибитора трансглутаминазы 2 (TG2) в дозах 10, 50 и 100 мг у человека значительно снижает уровни AST, ALT, общего белка и ингибирует клеточную утечку двух ферментов, аспартатаминотрансферазы (AST) и аланинаминотрансферазы (ALT) гепатоцитов.Oral in vivo treatment with compound 1 as an irreversible transglutaminase 2 (TG2) inhibitor at doses of 10, 50 and 100 mg in humans significantly reduces AST, ALT, total protein levels and inhibits cellular leakage of two enzymes, aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) hepatocytes.
Эффективность и безопасность 6-недельного лечения соединением формулы (I) в форме твердой желатиновой капсулы, описанной в примере 2, исследуют у 160 взрослых пациентов с глютеновой болезнью (CeD). Пациентам, которые в начале исследования находятся в клинической и гистологической ремиссии, вводят 3 г глютена в день и рандомизируют для получения плацебо или одной из 3 доз соединения формулы (I), то есть, 10 мг, 50 мг или 100 мг. Каждое утро после не менее 6 ч голодания пациенты принимают исследуемый препарат перорально, а через 30 мин перед завтраком съедают одно печенье, содержащее 3 г глютена. На протяжении 6-недельного исследования пациенты должны были соблюдать строгую безглютеновую диету.The efficacy and safety of a 6-week treatment with a compound of formula (I) in the form of a hard gelatin capsule described in Example 2 was studied in 160 adult patients with celiac disease (CeD). Patients who are in clinical and histological remission at the start of the study are administered 3 g of gluten per day and are randomized to receive placebo or one of 3 doses of the compound of formula (I), i.e., 10 mg, 50 mg or 100 mg. Every morning, after at least 6 hours of fasting, patients take the study drug orally, and 30 minutes before breakfast they eat one cookie containing 3 g of gluten. During the 6-week study, patients were required to follow a strict gluten-free diet.
Глютеновая провокация вызывает умеренное, но статистически значимое повышение уровня алаGluten challenge causes a moderate but statistically significant increase in ALA levels
- 80 047306 нинаминотрансферазы (ALT) от исходного уровня до 6-й недели в группе плацебо, но это повышение, к удивлению, не наблюдается ни в одной из групп, принимавших соединение формулы (I) в твердой желатиновой капсуле, описанной в примере 2. Разница в ALT между каждой группой препаратов и плацебо статистически значима (Р<0,01 для всех сравнений), демонстрируя защитный эффект соединения формулы (I) на печень пациентов с глютеновой болезнью, подвергшихся воздействию глютена. Уровни щелочной фосфатазы (ALP) также показывают аналогичную картину (Р<0,05). В группе плацебо значения нормализуются после безглютеновой диеты (GFD) на 10-й неделе (таблица). Обнаружение того, что соединение формулы (I) ингибирует повреждение печени, которое является одним из вызванных глютеном внекишечных проявлений при активной целиакии (CeD), что отражается в умеренном повышении ALT и ALP, показывает, что соединение оказывает общий гепатопротекторный эффект (см. фиг. 12).- 80 047306 ninaminotransferase (ALT) from baseline to week 6 in the placebo group, but this increase, surprisingly, was not observed in any of the groups receiving the compound of formula (I) in the hard gelatin capsule described in Example 2. The difference in ALT between each drug group and placebo was statistically significant (P<0.01 for all comparisons), demonstrating a protective effect of the compound of formula (I) on the liver of gluten-exposed celiac disease patients. Alkaline phosphatase (ALP) levels also show a similar pattern (P<0.05). In the placebo group, values normalize after a gluten-free diet (GFD) at week 10 (Table). The finding that the compound of formula (I) inhibits liver damage, which is one of the gluten-induced extraintestinal manifestations in active celiac disease (CeD), as reflected by a modest increase in ALT and ALP, indicates that the compound has an overall hepatoprotective effect (see FIG. 12).
Введение соединения формулы (I) в мышиной модели неалкогольного стеатогепатита демонстрирует дозозависимое сокращение фиброза печени (пример 3). Удивительно, что введение соединения формулы (I) мышам STAM также приводит к дозозависимому и значительному уменьшению воспаления печени, что является дополнительным доказательством его гепатопротекторного действия.Administration of a compound of formula (I) to a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis demonstrates a dose-dependent reduction in liver fibrosis (Example 3). Surprisingly, administration of the compound of formula (I) to STAM mice also resulted in a dose-dependent and significant reduction in liver inflammation, providing further evidence of its hepatoprotective effect.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к применению соединения (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Шимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):Thus, an embodiment of the invention relates to the use of the compound (S,E)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-Shimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) или энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли формулы (I) в качестве гепатопротектора, то есть, в качестве гепатопротекторного средства.(I) or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula (I) as a hepatoprotector, that is, as a hepatoprotective agent.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомеру, сольвату, гидрату или фармацевтически приемлемой соли для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate, or pharmaceutically acceptable salt for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a disorder/disease. liver.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомеру, сольвату, гидрату или фармацевтически приемлемой соли для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом соединение снижает уровни в сыворотке, по меньшей мере, одного печеночного фермента, причем предпочтительно, по меньшей мере, один печеночный фермент выбирают из аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы (ALP).In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate, or pharmaceutically acceptable salt for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a disorder/disease. liver, wherein the compound reduces serum levels of at least one liver enzyme, preferably at least one liver enzyme selected from alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and alkaline phosphatase (ALP).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомеру, сольвату, гидрату или фармацевтически приемлемой соли для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом расстройство/заболевание печени представляет собой фиброз печени, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), цирроз, холестатические заболевания печени, такие как первичный склерозирующий холангит (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), аутоиммунный гепатит (AIH), алкогольный стеатогепатит (ASH) или воспаление печени.In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate, or pharmaceutically acceptable salt for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a disorder/disease. liver, wherein the liver disorder/disease is liver fibrosis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cirrhosis, cholestatic liver diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC) ), autoimmune hepatitis (AIH), alcoholic steatohepatitis (ASH) or liver inflammation.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомеру, сольвату, гидрату или фармацевтически приемлемой соли для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, причем гепатотоксичность, повреждение печени или расстройство/заболевание печени вызваны, по меньшей мере, одним гепатотоксикантом, глютеновой болезнью или вирусной инфекцией, при этом предпочтительно, по меньшей мере, один гепатотоксикант выбирают из группы, включающей или состоящей из токсичных химикатов, ксенобиотиков, противораковых лекарственных средств, иммунодепрессантов, анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, противотуберкулезных лекарственных средств, биопрепаратов, радиации, тяжелых металлов, микотоксина, галактозамина и липополисахаридов; глютеновой болезни, связанной со специфическим генетическим фенотипом (HLA DQ2/DQ8), и патобиологии, стимулируемой трансглутаминазой 2 (TG2); и/или вирусной инфекции, вызванной вирусами гепатита А, В, С.In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate, or pharmaceutically acceptable salt for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a disorder/disease. liver, wherein the hepatotoxicity, liver damage or liver disorder/disease is caused by at least one hepatotoxicant, celiac disease or viral infection, wherein preferably the at least one hepatotoxicant is selected from the group consisting of or consisting of toxic chemicals, xenobiotics, anti-cancer drugs, immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-tuberculosis drugs, biologicals, radiation, heavy metals, mycotoxin, galactosamine and lipopolysaccharides; celiac disease associated with a specific genetic phenotype (HLA DQ2/DQ8) and transglutaminase 2 (TG2)-stimulated pathobiology; and/or viral infection caused by hepatitis A, B, C viruses.
Предпочтительно токсичными химикатами являются спирты; ксенобиотики представляют собой тетрахлорид углерода, хлорированные углеводороды, изоцианаты, пестициды, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды и детергенты, такие как соли желчных кислот; противораковые средства представляют собой азатиоприн, доксорубицин, цисплатин; иммунодепрессантом является циклоспорин; противовоспалительными средства являются парацетамол и тиоацетамид; противотуберкулезными преPreferably the toxic chemicals are alcohols; xenobiotics are carbon tetrachloride, chlorinated hydrocarbons, isocyanates, pesticides such as insecticides, fungicides, herbicides and detergents such as bile salts; anticancer agents are azathioprine, doxorubicin, cisplatin; the immunosuppressant is cyclosporine; anti-inflammatory drugs are paracetamol and thioacetamide; anti-tuberculosis drugs
- 81 047306 паратами являются изониазид и рифампицин; биопрепараты представляют собой, например, вакцину бацилл Кальметта-Герена; радиацией предпочтительно является гамма-излучение, тяжелыми металлами являются кадмий и мышьяк; микотоксин представляет собой афлатоксин, галактозамин и липополисахариды.- 81 047306 parasites are isoniazid and rifampicin; biological products are, for example, the Bacillus Calmette-Guerin vaccine; the radiation is preferably gamma radiation, the heavy metals being cadmium and arsenic; mycotoxin is aflatoxin, galactosamine and lipopolysaccharides.
Предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомеру, сольвату, гидрату или фармацевтически приемлемой соли для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где гепатотоксичность, повреждение печени или расстройство/заболевание печени вызваны глютеновой болезнью, а глютеновая болезнь связана с трансглутаминазой 2 (TG2).Preferably, the invention relates to a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein hepatotoxicity, liver damage, or liver disorder/disease is caused by celiac disease, and celiac disease is associated with transglutaminase 2 (TG2).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомеру, сольвату, гидрату или фармацевтически приемлемой соли для применения, которое описано выше, причем соединение вводится перорально.In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I), an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof for use as described above, wherein the compound is administered orally.
Фармацевтическая композиция для применения в качестве гепатопротектораPharmaceutical composition for use as a hepatoprotector
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат формулы (I):Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition containing the compound (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 ylamino) -6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве гепатопротектора.(I) or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use as a hepatoprotector.
Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция полезна для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени.Preferably, said pharmaceutical composition is useful for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease.
Предпочтительно гепатотоксичность или повреждение печени, расстройство/заболевание печени вызваны, по меньшей мере, одним гепатотоксикантом, глютеновой болезнью или вирусной инфекцией.Preferably, the hepatotoxicity or liver damage, liver disorder/disease is caused by at least one hepatotoxicant, celiac disease or viral infection.
В частности, по меньшей мере, один гепатотоксикант выбирают из группы, содержащей или состоящей из токсичных химикатов, ксенобиотиков, противораковых лекарственных средств, иммунодепрессантов, анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, противотуберкулезных лекарственных средств, биопрепаратов, радиации, тяжелых металлов, микотоксина, галактозамина и липополисахаридов.In particular, the at least one hepatotoxicant is selected from the group containing or consisting of toxic chemicals, xenobiotics, anticancer drugs, immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-tuberculosis drugs, biologicals, radiation, heavy metals, mycotoxin, galactosamine and lipopolysaccharides .
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, при этом, по меньшей мере, один гепатотоксикант выбирают из группы, включающей или состоящей из токсичных химикатов, ксенобиотиков, противораковых лекарственных средств, иммунодепрессантов, анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, противотуберкулезных лекарственных средств, биопрепаратов, радиации, тяжелых металлов, микотоксина, галактозамина и липополисахаридов, глютеновой болезни, связанной со специфическим генетическим фенотипом (HLA DQ2/DQ8), и патобиологии, стимулируемой трансглутаминазой 2 (TG2); и/или вирусной инфекции, вызванной вирусом гепатита А, В, С.In one embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the at least one hepatotoxicant is selected from the group consisting of or consisting of toxic chemicals, xenobiotics, anticancer drugs, immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-tuberculosis drugs, biologicals, radiation, severe metals, mycotoxin, galactosamine and lipopolysaccharides, celiac disease associated with a specific genetic phenotype (HLA DQ2/DQ8), and transglutaminase 2 (TG2)-stimulated pathobiology; and/or viral infection caused by hepatitis A, B, C virus.
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом соединение снижает уровни в сыворотке, по меньшей мере, одного печеночного фермента, причем предпочтительно, по меньшей мере, один печеночный фермент выбирают из аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы (ALP).In one embodiment, the invention relates to the specified pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or prevention or treatment of a liver disorder/disease, wherein the compound reduces serum levels of at least one liver enzyme, preferably at least one liver enzyme selected from alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and alkaline phosphatase (ALP) ).
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом расстройство/заболевание печени представляет собой фиброз печени, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), цирроз, холестатические заболевания печени, такие как первичный склерозирующий холангитIn one embodiment, the invention relates to the specified pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the liver disorder/disease is liver fibrosis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cirrhosis, cholestatic liver diseases such as primary sclerosing cholangitis
- 82 047306 (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), аутоиммунный гепатит (AIH), алкогольный стеатогепатит (ASH) или воспаление печени.- 82 047306 (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC), autoimmune hepatitis (AIH), alcoholic steatohepatitis (ASH) or liver inflammation.
Предпочтительно изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени в сочетании с безглютеновой диетой, где гепатотоксичность, поражение печени или расстройство/заболевание печени вызваны глютеновой болезнью, а глютеновая болезнь связана с трансглутаминазой 2 (TG2).Preferably, the invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or in the prevention or treatment liver disorders/diseases in combination with a gluten-free diet, where hepatotoxicity, liver damage, or liver disorder/disease is caused by celiac disease, and celiac disease is associated with transglutaminase 2 (TG2).
В одном варианте изобретение относится к указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, при этом фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения.In one embodiment, the invention relates to the specified pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/restoring liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further comprises at least one polymeric deposition inhibitor.
Предпочтительно полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из:Preferably, the polymeric deposition inhibitor is selected from the group consisting of:
производных целлюлозы, включая, но без ограничения, микрокристаллическую целлюлозу (MCC), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), ацетат-терефталат целлюлозы, ацетат-изофталат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы (CAB), ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), метилцеллюлозу (MC), ацетат-фталат метилцеллюлозы, этилцеллюлозу (EC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), натрий-карбоксиметил целлюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу (CMEC), гидроксиметилцеллюлозу (HMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC или гипролоза), L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу (CMHEC), натрий-карбокси-метилгидроксиэтилцеллюлозу (NaCMHEC), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы);cellulose derivatives including, but not limited to, microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate (CAT), methylcellulose (MC ), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC or hypromellose), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose (NaCMHEC), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate);
производных крахмала, включая, но без ограничения, гидроксиэтилкрахмал, гидроксипропилкрахмал (HPS) и прежелатинизированный крахмал;starch derivatives, including, but not limited to, hydroxyethyl starch, hydroxypropyl starch (HPS) and pregelatinized starch;
производных декстрана/декстрина, включая, но без ограничения, циклодекстран (то есть, циклоизомальтогептаозу (CI-7), циклоизомальтооктаозу (CI-8), циклоизомальтононаозу (CI-9)), гидроксипропилдекстран, мальтодекстрин, а-/в-/','-циклодекстрин. 2-гидроксиэтил-в-циклодекстрин, 2-гидроксипро пил-в-циклодекстрин (HPeCD), натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, метилированный β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-/-циклодекстрин;dextran/dextrin derivatives, including, but not limited to, cyclodextran (i.e., cycloisomaltoheptaose (CI-7), cycloisomaltooctaose (CI-8), cycloisomaltoheptaose (CI-9)), hydroxypropyldextran, maltodextrin, a-/b-/', '-cyclodextrin. 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPeCD), β-cyclodextrin sulfobutyl ether sodium salt, methylated β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-/-cyclodextrin;
производных простого полиэфира, включая, но без ограничения, полиэтиленгликоль (PEG), полиэтиленоксид (PEO), простой полиэфирполиол, поли(пропиленгликоль) бис(2-амино-пропиловый эфир) (PPGAE), поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксид) (PEO-PPO-PEO, полоксамер), такой как полоксамер 188 и полоксамер 407;polyether derivatives including, but not limited to, polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide (PEO), polyether polyol, poly(propylene glycol) bis(2-aminopropyl ether) (PPGAE), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)- poly(ethylene oxide) (PEO-PPO-PEO, poloxamer) such as poloxamer 188 and poloxamer 407;
производных поливинила, включая, но без ограничения, поливиниловый спирт (PVA), поливинилацетатфталат (PVAP), поливинилпирролидон (PVP), поливинилпирролидон-со-поливинилацетат (PVPVA), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®);polyvinyl derivatives including, but not limited to, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl pyrrolidone-co-polyvinyl acetate (PVPVA), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®);
производных полиакриловой кислоты, включая, но без ограничения, поли(акриловую кислоту) (PAA), поли(акриламид/акриловую кислоту) (PAC-AC), полиметилакрилат (PMA), полиметакриловую кислоту, поли(метакриловую кислоту/метилметакрилат), поли(метакриловую кислоту/этил-акрилат);polyacrylic acid derivatives including, but not limited to, poly(acrylic acid) (PAA), poly(acrylamide/acrylic acid) (PAC-AC), polymethyl acrylate (PMA), polymethacrylic acid, poly(methacrylic acid/methyl methacrylate), poly( methacrylic acid/ethyl acrylate);
производных полиамина, включая, но без ограничения, полиэтиленимин (PEI), полиаллиламингидрохлорид, полидиаллил-диметиламмонийхлорид и поли(2-этил-2-оксазолин);polyamine derivatives including, but not limited to, polyethylenimine (PEI), polyallylamine hydrochloride, polydiallyl-dimethylammonium chloride and poly(2-ethyl-2-oxazoline);
производных полисульфоновой кислоты, включая, но без ограничения, полистиролсульфоновую кислоту (PSSA); и комбинации, по меньшей мере, двух вышеупомянутых полимерных ингибиторов осаждения.polysulfonic acid derivatives, including, but not limited to, polystyrene sulfonic acid (PSSA); and combinations of at least two of the above polymeric deposition inhibitors.
Более предпочтительно полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, содержащей или состоящей из: микрокристаллической целлюлозы (MCC), ацетат-фталата целлюлозы (CAP), ацетаттерефталата целлюлозы, ацетат-изофталата целлюлозы, ацетат-бутирата целлюлозы (CAB), ацетаттримеллитата целлюлозы (CAT), метилцеллюлозы (MC), ацетат-фталата метилцеллюлозы, этилцеллюлозы (EC), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), натрий-карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (CMEC), гидроксиметилцеллюлозы (HMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC или гипролоза), L-гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллоза), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (CMHEC), натрий-карбоксиметилгидрокси этилцеллюлозы (NaCMHEC), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP, фталат гипромеллозы), ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, ацетат-сукцинат гипромеллозы), полиэтиленгликоля (PEG), полиэтиленоксида (PEO), простого полиэфирполиола, бис(2-амино-пропилового эфира) поли(пропиленгликоля) (PPGAE), поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксида)More preferably, the polymeric precipitation inhibitor is selected from the group containing or consisting of: microcrystalline cellulose (MCC), cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate trimellitate (CAT), methylcellulose (MC), methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC or hyprolose), L-hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC or hypromellose), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose (NaCMHEC), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP, hypromellose phthalate), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS, hypromellose acetate succinate), polyethylene glycol (PEG ), polyethylene oxide (PEO ), polyether polyol, poly(propylene glycol) bis(2-aminopropyl ether) (PPGAE), poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide)
- 83 047306 (PEO-PPO-PEO, полоксамер), такого как полоксамер 188 и полоксамер 407, поливинилового спирта (PVA), поливинилацетатфталата (PVAP), поливинилпирролидона (PVP), поливинилпирролидон-coполивинил-ацетата (PVPVA), графт-сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтилен гликоль (Soluplus®), поли(акриловой кислоты) (PAA), поли(акриламид/акриловой кислоты) (PAC-AC), полиметилакрилата (PMA), полиметакриловой кислоты, поли(метакриловая кислота/метилметакрилата), поли(метакриловая кислота/этилакрилата), и комбинации, по меньшей мере, двух вышеупомянутых полимерных ингибиторов осаждения.- 83 047306 (PEO-PPO-PEO, poloxamer), such as poloxamer 188 and poloxamer 407, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinylpyrrolidone-copolyvinyl acetate (PVPVA), polyvinylcaprolactam graft copolymer -polyvinyl acetate-polyethylene glycol (Soluplus®), poly(acrylic acid) (PAA), poly(acrylamide/acrylic acid) (PAC-AC), polymethyl acrylate (PMA), polymethacrylic acid, poly(methacrylic acid/methyl methacrylate), poly( methacrylic acid/ethyl acrylate), and combinations of at least two of the above polymeric deposition inhibitors.
Предпочтительно, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, включающей L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипропил целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)поли(этиленоксид), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, графт-сополимер поливинил-капролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) и натрий-карбоксиметил целлюлозу.Preferably, the at least one polymeric sediment inhibitor is selected from the group consisting of L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) poly(ethylene oxide), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl-caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®) and sodium carboxymethyl cellulose.
Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения и, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, включающей L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этиленоксид), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) и натрий-карбоксиметилцеллюлозу.Thus, in one embodiment, the invention relates to the specified pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and /or in the prevention or treatment of a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further contains at least one polymeric deposition inhibitor and at least one polymeric deposition inhibitor selected from the group consisting of L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®) and sodium carboxymethylcellulose.
Кроме того, положительные данные фармакокинетического исследования на человеке подтверждают высокую биодоступность соединения (I). Высокую биодоступность этом контексте следует понимать в сравнении с исследованиями на животных, которые проведены ранее.In addition, positive data from a human pharmacokinetic study confirm the high bioavailability of compound (I). The high bioavailability in this context should be understood in comparison with animal studies that have been conducted previously.
Исследования на мышиной модели STAM и UUO демонстрируют антифиброзный эффект на печени и почках, достигаемый введением системного препарата, содержащего соединение формулы (I). Следовательно, лекарственное средство формулы (I) проявляет высокий антифиброзный эффект на сайтемишени и, таким образом, указывает на системную биодоступность. То есть, введение пероральной композиции, содержащей лекарство формулы (I), показывает высокий антифиброзный эффект на сайтемишени, и, таким образом, может быть получена системная доступность (биодоступность), то есть лекарство всасывается в ткань-мишень.Studies in the STAM and UUO mouse model demonstrate an antifibrotic effect on the liver and kidneys achieved by administration of a systemic preparation containing a compound of formula (I). Therefore, the drug of formula (I) exhibits a high antifibrotic effect at the target site and thus indicates systemic bioavailability. That is, administration of an oral composition containing a drug of formula (I) exhibits a high antifibrotic effect at the target site, and thus systemic availability (bioavailability), that is, the drug is absorbed into the target tissue, can be obtained.
Неожиданно введение соединения формулы (I) мышам STAM приводит не только к сокращению фиброза, но также к дозозависимому и значительному снижению воспаления печени, что является дополнительным доказательством его гепатопротекторного действия.Surprisingly, administration of a compound of formula (I) to STAM mice not only resulted in a reduction in fibrosis, but also in a dose-dependent and significant reduction in liver inflammation, providing further evidence of its hepatoprotective effect.
Добавление подкислителя гарантирует полное растворение (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5 -карбоксамидо)-7 оксогепт-2-еноата в желудке, но pH в тонкой кишке растет от 2 до 6, и, следовательно, лекарственное средство может осаждаться до того, как оно может быть абсорбировано тонкой кишкой. Чтобы гарантировать полное растворение указанного соединения в тонкой кишке, препарат по изобретению предпочтительно содержит подкислитель и/или полимерный ингибитор осаждения. Более того, в примере 9 можно увидеть, что у человека достаточно только дозировки 20 мг, чтобы обеспечить эффективные концентрации лекарственного средства в плазме, и, следовательно, системную доступность.The addition of an acidifier ensures complete dissolution of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7 oxohept-2-enoate in the stomach, but the pH in the small intestine rises from 2 to 6, and therefore the drug may precipitate before it can be absorbed by the small intestine . To ensure complete dissolution of the compound in the small intestine, the preparation according to the invention preferably contains an acidifying agent and/or a polymeric sedimentation inhibitor. Moreover, in Example 9 it can be seen that in humans, only a 20 mg dosage is sufficient to provide effective plasma drug concentrations, and therefore systemic availability.
Фармакокинетические исследования показывают, что (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 оксогепт-2-еноат всасывается в тонкой кишке, и необходима низкая доза 20-50 мг для достижения терапевтически эффективной концентрации лекарственного средства у человека (пример 7, фиг. 6). Кроме того, антифиброзный эффект может быть уже достигнут с дозой для человека 20 мг (пример 9 и фиг. 9).Pharmacokinetic studies show that (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1-Methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7 oxohept-2-enoate is absorbed in the small intestine and a low dose of 20-50 mg is required to achieve a therapeutically effective drug concentration in humans (Example 7, Fig. 6). In addition, an antifibrotic effect can already be achieved with a human dose of 20 mg (Example 9 and Fig. 9).
Более того, нецелевые эффекты не могли наблюдаться. Как упоминалось выше, это особенно удивительно из-за того факта, что TG2 повсеместно экспрессирует почти во всех типах клеток и клеточных компартментах, он присутствует на поверхности клеток, секретирует во внеклеточную матрицу и присутствует в различных органах, и, следовательно, можно предположить, что нецелевые эффекты могли быть наиболее вероятны.Moreover, off-target effects could not be observed. As mentioned above, this is especially surprising due to the fact that TG2 is ubiquitously expressed in almost all cell types and cellular compartments, it is present on the cell surface, secreted into the extracellular matrix and is present in various organs, and therefore it can be assumed that off-target effects might be most likely.
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один подкислиIn one embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further comprises at least one acidified
- 84 047306 тель и/или, по меньшей мере, одно связующее.- 84 047306 body and/or at least one binder.
Связующие представляют собой вещества, которые связывают или «склеивают» вместе частицы порошка и делают их когезивными путем образования гранул, выступая, таким образом, в препарате в качестве адгезива. Связующие повышают когезионную прочность уже имеющуюся в разбавителе или объемообразующем агенте. Подходящие связующие включают сахар, сахарозу, полисахариды, ксантановую камедь, гуаровую камедь, каррагинан, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, прежелатинизированный (модифицированный) крахмал, полученный из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолят, натуральные камеди, аравийскую камедь, желатин, трагакант, производные морских водорослей, альгиновую кислоту, альгинат натрия, альгинат аммония-кальция, целлюлозу, производные целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, L-гидроксипропилцеллюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, повидон K25.Binders are substances that bind or “glue” powder particles together and make them cohesive by forming granules, thus acting as an adhesive in the formulation. Binders increase the cohesive strength already present in the diluent or bulking agent. Suitable binders include sugar, sucrose, polysaccharides, xanthan gum, guar gum, carrageenan, starches derived from wheat, corn, rice and potato, pregelatinized (modified) starch derived from wheat, corn, rice and potato, sodium starch glycolate, natural gums, gum acacia, gelatin, tragacanth, seaweed derivatives, alginic acid, sodium alginate, ammonium calcium alginate, cellulose, cellulose derivatives, hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, povidone K 25 .
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один подкислитель и, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, органической дикарбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота или глутаминовая кислота, и органической трикарбоновой кислоты, такой как лимонная кислота или гидроцитрат натрия.In one embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further comprises at least one the acidulant and at least one acidulant is selected from the group consisting of ascorbic acid, organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid or glutamic acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate.
В одном варианте изобретение относится к указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, одно связующее и, по меньшей мере, одно связующее выбирают из группы, состоящей из сахара, сахарозы, полисахаридов, ксантановой камеди, гуаровой камеди, каррагинана, крахмалов, полученных из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, прежелатинизированного (модифицированного) крахмала, полученного из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолята, натуральных камедей, аравийской камеди, желатина, трагаканта, производных морских водорослей, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината аммония-кальция, целлюлозы, производных целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, Lгидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, повидона K25.In one embodiment, the invention relates to the specified pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/restoring liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further comprises at least one binder and the at least one binder is selected from the group consisting of sugar, sucrose, polysaccharides, xanthan gum, guar gum, carrageenan, starches derived from from wheat, corn, rice and potatoes, pregelatinized (modified) starch derived from wheat, corn, rice and potatoes, sodium starch glycolate, natural gums, gum acacia, gelatin, tragacanth, seaweed derivatives, alginic acid, sodium alginate, alginate ammonium calcium, cellulose, cellulose derivatives, hydroxypropylcellulose, Lhydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, povidone K25.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения и, по меньшей мере, один подкислитель, причем:In a preferred embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or prevention or treatment of liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further contains at least one polymeric deposition inhibitor and at least one acidifying agent, wherein:
по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, включающей Lгидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этилен оксид), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметил-целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этил-целлюлозу, графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) и натрий-карбоксиметилцеллюлозу; и по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, органической дикарбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, или глутаминовая кислота, и органической трикарбоновой кислоты, такой как лимонная кислота или гидроцитрат натрия.at least one polymeric sediment inhibitor is selected from the group consisting of L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose , methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®) and sodium carboxymethylcellulose; and at least one acidulant is selected from the group consisting of ascorbic acid, an organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid, or glutamic acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения и, по меньшей мере, одно связующее, причем:In a preferred embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or prevention or treatment of liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further contains at least one polymeric deposition inhibitor and at least one binder, wherein:
по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, включающей Lгидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этилен оксид), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, графт-сополимер поливинилкаat least one polymeric sediment inhibitor is selected from the group consisting of L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, methylcellulose , hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl graft copolymer
- 85 047306 пролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) и натрий-карбоксиметилцеллюлозу; и по меньшей мере, одно связующее выбирают из группы, состоящей из сахара, сахарозы, полисахаридов, ксантановой камеди, гуаровой камеди, каррагинана, крахмалов, полученных из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, прежелатинизированного (модифицированного) крахмала, полученного из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолята, натуральных камедей, аравийской камеди, желатина, трагаканта, производных морских водорослей, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината аммония-кальция, целлюлозы, производных целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, Lгидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, повидона K25.- 85 047306 prolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol (Soluplus®) and sodium carboxymethylcellulose; and at least one binder is selected from the group consisting of sugar, sucrose, polysaccharides, xanthan gum, guar gum, carrageenan, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, pregelatinized (modified) starches derived from wheat, corn , rice and potatoes, sodium starch glycolate, natural gums, gum acacia, gelatin, tragacanth, seaweed derivatives, alginic acid, sodium alginate, ammonium calcium alginate, cellulose, cellulose derivatives, hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, povidone K25.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения, по меньшей мере, один подкислитель и, по меньшей мере, одно связующее, причем:In a preferred embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or prevention or treatment of a liver disorder/disease, where the pharmaceutical composition further contains at least one polymeric deposition inhibitor, at least one acidifier and at least one binder, wherein:
по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, включающей Lгидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)-поли(этилен оксид), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этил-целлюлозу, графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) и натрий-карбоксиметилцеллюлозу;at least one polymeric sediment inhibitor is selected from the group consisting of L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, methylcellulose , hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®) and sodium carboxymethylcellulose;
по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, органической дикарбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, или глутаминовая кислота, и органической трикарбоновой кислоты, такой как лимонная кислота или гидроцитрат натрия; и по меньшей мере, одно связующее выбирают из группы, состоящей из сахара, сахарозы, полисахаридов, ксантановой камеди, гуаровой камеди, каррагинана, крахмалов, полученных из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, прежелатинизированного (модифицированного) крахмала, полученного из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолята, натуральных камедей, аравийской камеди, желатина, трагаканта, производных морских водорослей, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината аммония-кальция, целлюлозы, производных целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, Lгидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, повидона K25.at least one acidulant is selected from the group consisting of ascorbic acid, an organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid, or glutamic acid acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate; and at least one binder is selected from the group consisting of sugar, sucrose, polysaccharides, xanthan gum, guar gum, carrageenan, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, pregelatinized (modified) starches derived from wheat, corn , rice and potatoes, sodium starch glycolate, natural gums, gum acacia, gelatin, tragacanth, seaweed derivatives, alginic acid, sodium alginate, ammonium calcium alginate, cellulose, cellulose derivatives, hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, povidone K25.
Предпочтительно изобретение относится к любой вышеописанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит разбавители, разрыхлители, смазывающее вещества, глиданты и/или красители.Preferably, the invention relates to any of the above-described pharmaceutical compositions for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/restoring liver damage and/or in the prevention or treatment of a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further contains diluents, disintegrants, lubricants, glidants and/or dyes.
Подходящие разбавители представляют собой вещества, которые обычно образуют основную часть композиции или дозированной лекарственной формы. Подходящие разбавители включают сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза.Suitable diluents are substances that typically form the bulk of the composition or dosage form. Suitable diluents include sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol, starches derived from wheat, corn, rice and potato, and celluloses such as microcrystalline cellulose.
Термин разрыхлители относится к материалам, добавляемым в композицию для поддержания расщепления (дезинтеграции) и высвобождения фармацевтически активных ингредиентов лекарства. Подходящие разрыхлители включают крахмалы, растворимые в холодной воде модифицированные крахмалы, такие как карбоксиметилкрахмал натрия, натуральные и синтетические камеди, такие как камедь рожкового дерева, камедь карайи, гуар, трагакант и агар, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллические целлюлозы и сшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как кроскарамеллоза натрия, альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия, глины, такие как бентониты, и шипучие смеси.The term disintegrants refers to materials added to a composition to support the breakdown (disintegration) and release of pharmaceutically active drug ingredients. Suitable disintegrants include starches, cold water-soluble modified starches such as sodium carboxymethyl starch, natural and synthetic gums such as locust bean gum, karaya gum, guar, tragacanth and agar, cellulose derivatives such as methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline celluloses and cross-linked microcrystalline celluloses such as croscarmellose sodium, alginates such as alginic acid and sodium alginate, clays such as bentonites, and effervescent mixtures.
Смазывающие вещества относятся к классу веществ, которые добавляют к дозированной лекарственной форме, чтобы обеспечить возможность высвобождения таблетки, гранулы и др. из пресс-формы за счет снижения трения или износа. Подходящие смазывающие вещества включают стеараты металлов, такие как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновую кислоту, высокоплавкие воски и другие водорастворимые смазывающие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и D,L-лейцин. Смазывающие вещества обычно добавляют на самой последней стадии перед прессованием, так как они должны присутствовать на поверхности гранул.Lubricants refer to a class of substances that are added to a dosage form to allow tablets, granules, etc. to be released from the mold by reducing friction or wear. Suitable lubricants include metal stearates such as magnesium stearate, calcium stearate or potassium stearate, stearic acid, high melting waxes and other water soluble lubricants such as sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, sodium oleate, polyethylene glycols and D,L-leucine . Lubricants are usually added at the very last stage before pressing, since they must be present on the surface of the granules.
Глиданты представляют собой материалы, которые предотвращают слеживание компонентов фармацевтической композиции и улучшают характеристики текучести гранулята, так что поток получаGlidants are materials that prevent the components of a pharmaceutical composition from caking and improve the flow characteristics of the granulate so that the resulting stream
- 86 047306 ется гладким и равномерным. Подходящие глиданты включают диоксид кремния и тальк.- 86 047306 is smooth and uniform. Suitable glidants include silica and talc.
Вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I) или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного эксципиента, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой разрыхлитель.An embodiment of the invention thus relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I) or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least , a single excipient, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein at least one excipient is a disintegrant.
Вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного разрыхлителя, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.An embodiment of the invention thus relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one disintegrant, for Uses in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating liver disorder/disease.
Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать подкислитель, полимерный ингибитор осаждения, связующее и/или разрыхлитель.The pharmaceutical composition of the invention may contain an acidulant, a polymeric sedimentation inhibitor, a binder and/or a disintegrant.
Вариант изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей (8,Е)-метил-7-(1-(2(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один эксципиент, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего и разрыхлителя, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.A variant of the invention relates to a pharmaceutical composition containing (8,E)-methyl-7-(1-(2(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one excipient, wherein at least one excipient is selected from a group containing or consisting of an acidulant, a polymeric sedimentation inhibitor, a binder and a disintegrant, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating liver disorder/disease.
Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать (смазывающее вещество)/глидант. Эксципиент, следовательно, может представлять собой (смазывающее вещество)/глидант. (Смазывающие вещества)/глиданты являются материалами, предупреждающими слеживание, улучшающими характеристики течения гранулятов, чтобы поток был гладким и однородным, и снижающими трение между поверхностями при прямом контакте, чтобы обеспечить возможность высвобождения таблетки, гранулята и др. из литейной формы или пресс-формы после прессования. (Смазывающие вещества)/глиданты включают бензоат натрия, стеарат металла, такой как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновую кислоту, высокоплавкие воски, неорганические (смазывающие вещества)/глиданты, такие как диоксид кремния и тальк, и другие (смазывающие вещества)/глиданты, такие как олеат натрия и полиэтиленгликоли. Предпочтительно (смазывающее вещество)/глидант представляет собой тальк или диоксид кремния. В связи с тем фактом, что (смазывающие вещества)/глиданты должны присутствовать на поверхности гранул, а также между гранулами и деталями оборудования, их, как правило, добавляют на последней стадии перед инкапсулированием или прессованием.The pharmaceutical composition of the invention may contain a lubricant/glidant. The excipient may therefore be a lubricant/glidant. (Lubricants)/glidants are materials that prevent caking, improve the flow characteristics of granulates so that the flow is smooth and uniform, and reduce friction between surfaces in direct contact to allow tablets, granulates, etc. to be released from the mold or mold. after pressing. Lubricants/glidants include sodium benzoate, metal stearate such as magnesium stearate, calcium stearate or potassium stearate, stearic acid, high melting waxes, inorganic lubricants/glidants such as silica and talc, and others )/glidants such as sodium oleate and polyethylene glycols. Preferably, the lubricant/glidant is talc or silica. Due to the fact that (lubricants)/glidants must be present on the surface of the granules, as well as between the granules and the equipment parts, they are usually added at the last stage before encapsulation or compression.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного (смазывающего вещества)/глиданта, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.A preferred embodiment of the invention therefore relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one ( lubricant)/glidant, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating liver disorder/disease.
Предпочтительный вариант изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего и (смазывающего вещества)/глиданта, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.A preferred embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric deposition inhibitor, a binder, and a lubricant/glidant, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treatment of a liver disorder/disease.
Предпочтительный вариант изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего, разрыхлителя и (смазывающего вещества)/глиданта, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.A preferred embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, wherein at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidulant, a polymeric sediment inhibitor, a binder, a disintegrant, and a lubricant/glidant, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or in the prevention or treatment of liver disorder/disease.
Кроме того, фармацевтическая композиция по изобретению в качестве эксципиента также можетIn addition, the pharmaceutical composition of the invention as an excipient can also
- 87 047306 содержать разбавители/наполнители/связующие, подсластители, вкусоароматические добавки, буферные агенты, антиоксиданты, эмульгаторы, солюбилизатор/смачивающий агент и/или консерванты.- 87 047306 contain diluents/fillers/binders, sweeteners, flavoring agents, buffering agents, antioxidants, emulsifiers, solubilizer/wetting agent and/or preservatives.
Подходящий разбавитель/наполнитель/связующее представляет собой вещество, которое образует большую часть композиции или дозированной лекарственной формы. Подходящий разбавитель/наполнитель/связующее включает сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля; и целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза, дигидрат гидрофосфата кальция и сульфат кальция. Разбавитель/наполнитель/связующее предпочтительно представляет собой целлюлозу и/или маннит. Наиболее предпочтительно разбавителем/наполнителем/связующим является микрокристаллическая целлюлоза и/или маннит. Предпочтительно разбавитель/наполнитель/связующее представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, когда препаратом является таблетка, и разбавитель/наполнитель/связующее представляет собой маннит, когда препаратом является капсула.A suitable diluent/filler/binder is the substance that forms the majority of the composition or dosage form. Suitable diluent/filler/binder includes sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol; starches derived from wheat, corn, rice and potatoes; and cellulose such as microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate dihydrate and calcium sulfate. The diluent/filler/binder is preferably cellulose and/or mannitol. Most preferably, the diluent/filler/binder is microcrystalline cellulose and/or mannitol. Preferably, the diluent/filler/binder is microcrystalline cellulose when the formulation is a tablet, and the diluent/filler/binder is mannitol when the formulation is a capsule.
Добавление маннита дополнительно повышает пористость и, следовательно, смачиваемость гранул. Предпочтительный вариант изобретения, таким образом, относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где, по меньшей мере, один эксципиент представляет собой разбавитель/наполнитель/связующее.The addition of mannitol further increases the porosity and therefore the wettability of the granules. A preferred embodiment of the invention therefore relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2 -dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient , for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein at least one excipient is a diluent/filler/binder.
Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать или состоять из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего, разрыхлителя, (смазывающего вещества)/глиданта и/или разбавителя/наполнителя/связующего.The pharmaceutical composition of the invention may contain or consist of an acidulant, a polymeric sedimentation inhibitor, a binder, a disintegrant, a lubricant/glidant and/or a diluent/filler/binder.
Вариант изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного эксципиента, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из группы, содержащей или состоящей из подкислителя, полимерного ингибитора осаждения, связующего, разрыхлителя, (смазывающего вещества)/глиданта и разбавителя/наполнителя/связующего.An embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt and at least one excipient, for use in protection liver against hepatotoxicity, improving liver function, protecting/restoring liver damage and/or in preventing or treating a liver disorder/disease, wherein at least one excipient is selected from the group consisting of or consisting of an acidifier, a polymeric sedimentation inhibitor, a binder, a disintegrant , (lubricant)/glidant and diluent/filler/binder.
Вариант осуществления изобретения относится к составу системного действия, содержащему или состоящему из (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, одного подкислителя, по меньшей мере, одного полимерного ингибитора осаждения, по меньшей мере, одного связующего, по меньшей мере, одного разрыхлителя, по меньшей мере, одного (смазывающего вещества)/глиданта и, по меньшей мере, одного разбавителя/наполнителя/связующего, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.An embodiment of the invention relates to a systemic formulation containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, at least one acidifying agent, at least one polymeric sediment inhibitor, at least one binder, at least one disintegrant, at least one lubricant/glidant, and at least one diluent/excipient/binder, for use in protecting the liver from hepatotoxicity , improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or in preventing or treating liver disorder/disease.
Предпочтительная фармацевтическая композиция представлена в назначаемой форме, приемлемой для перорального применения, такой как таблетки, например, таблетки без оболочки, таблетки с оболочкой, шипучие таблетки, растворимые таблетки, жевательные таблетки, пероральные лиофилизаты, таблетки для рассасывания, пастилки, прессованные таблетки для рассасывания, подъязычные таблетки, буккальные таблетки, гранулы, шипучие гранулы и капсулы. Более предпочтительно пероральный препарат представляет собой таблетку или капсулу. Таблетки, без оболочки и с оболочной, и капсулы, твердые или мягкие, являются наиболее предпочтительными фармацевтическими рецептурами.The preferred pharmaceutical composition is presented in a dosage form suitable for oral administration, such as tablets, for example, uncoated tablets, coated tablets, effervescent tablets, soluble tablets, chewable tablets, oral lyophilisates, lozenges, lozenges, compressed lozenges, sublingual tablets, buccal tablets, granules, effervescent granules and capsules. More preferably, the oral preparation is a tablet or capsule. Tablets, uncoated or coated, and capsules, hard or soft, are the most preferred pharmaceutical formulations.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция представляет собой пероральный препарат, причем предпочтительно пероральный препарат представляет собой таблетку, капсулу, порошок или гранулу.In some embodiments, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition is an oral preparation, preferably oral the drug is a tablet, capsule, powder or granule.
Фармацевтическая композиция для применения по изобретению также может содержать другие ингредиенты для капсулы, такие как красители для капсулы. В таблетке также может присутствовать краситель в качестве другого ингредиента.The pharmaceutical composition for use according to the invention may also contain other capsule ingredients, such as capsule colorants. The tablet may also contain coloring as another ingredient.
Кроме того, термин другие ингредиенты также охватывает компоненты, используемые для оболочки таблетки.In addition, the term other ingredients also covers components used for the tablet coating.
Оболочка капсулы может содержать краситель. Как используется здесь, термин краситель включает пигменты, такие как белые пигменты. Краситель может представлять собой наряду с другими оксид железа, в частности оксид железа(Ш), оксид железа(ПДП) или гидратированный полуторный оксид желеThe capsule shell may contain a dye. As used herein, the term dye includes pigments, such as white pigments. The dye may be, among others, an iron oxide, in particular iron(I) oxide, iron oxide (IO) or hydrated jelly sesquioxide
- 88 047306 за или диоксид титана.- 88 047306 for or titanium dioxide.
Таблетка означает прессованную твердую дозированную лекарственную форму, содержащую, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент с подходящими эксципиентами. Таблетка может быть изготовлена путем прессования смесей или гранулятов, полученных мокрым гранулированием, сухим гранулированием или компактированием, которые известны специалисту в данной области техники.Tablet means a compressed solid dosage form containing at least one active pharmaceutical ingredient with suitable excipients. The tablet can be made by compressing mixtures or granules obtained by wet granulation, dry granulation or compaction, which are known to the person skilled in the art.
Термин капсула относится к специальному контейнеру или оболочке, состоящей из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или желатинов, или денатурированных желатинов, или крахмалов, в которые могут быть заключены активные агенты. Как правило, капсулы с твердой оболочкой получают из гидроксипропилметил-целлюлозы или из смесей желатинов из свиных костей и кожи, имеющих сравнительно высокую прочность геля. Оболочка капсулы может содержать небольшие количества красителей, замутнителей, смягчающих агентов и консервантов. Капсулы с мягкой оболочкой содержат желатин в качестве базового полимера, один или несколько смягчающих агентов, таких как глицерин или сорбит в более высоком количестве, а также воду. Обычно количество смягчающего агента составляет 20-30 мас.% оболочки капсулы, количество желатина составляет 40-45 мас.% оболочки капсулы, и количество воды составляет 30-35 мас.% оболочки капсулы. После сушки капсулы количество воды составляет 7-8 мас.% оболочки капсулы.The term capsule refers to a special container or shell consisting of methylcellulose, polyvinyl alcohols or gelatins, or denatured gelatins or starches, in which the active agents can be enclosed. Typically, hard-shell capsules are prepared from hydroxypropyl methylcellulose or from mixtures of porcine bone and skin gelatins, which have relatively high gel strength. The capsule shell may contain small amounts of coloring agents, opacifiers, emollients and preservatives. Soft shell capsules contain gelatin as the base polymer, one or more emollients such as glycerin or sorbitol in higher quantities, and water. Typically, the amount of softening agent is 20-30% by weight of the capsule shell, the amount of gelatin is 40-45% by weight of the capsule shell, and the amount of water is 30-35% by weight of the capsule shell. After drying the capsule, the amount of water is 7-8 wt.% of the capsule shell.
Оболочка капсулы может содержать желатин, гидроксипропил-метилцеллюлозу (HMPC), полисахариды, такие как крахмал, и каррагинан; и/или синтетические полимеры, такие как сополимеры поливинилового спирта. Кроме того, оболочка капсулы может содержать краситель. Как используется в изобретении, термин краситель включает пигменты, такие как белые пигменты. Краситель может представлять собой наряду с другими оксид железа, в частности оксид железа(Ш), оксид железа(П,Ш) или гидратированный полуторный оксид железа, диоксид титана, натуральные красители, азо- и ксантановые соединения. Более того, оболочка капсулы может содержать консервант, такой как эфиры пгидроксибензойной кислоты, или средства для улучшения вкуса, например, этилванилин. Кроме того, оболочка капсулы может содержать поверхностно-активное вещество, например, лаурил-сульфат натрия.The capsule shell may contain gelatin, hydroxypropyl methylcellulose (HMPC), polysaccharides such as starch, and carrageenan; and/or synthetic polymers such as polyvinyl alcohol copolymers. In addition, the capsule shell may contain a dye. As used herein, the term colorant includes pigments, such as white pigments. The dye may be, among others, iron oxide, in particular iron(I) oxide, iron(I,I) oxide or hydrated iron sesquioxide, titanium dioxide, natural dyes, azo and xanthan compounds. Moreover, the capsule shell may contain a preservative such as phydroxybenzoic acid esters or flavor enhancers such as ethyl vanillin. In addition, the capsule shell may contain a surfactant, for example sodium lauryl sulfate.
Порошки для композиций относятся к порошковым смесям, содержащим активные соединения и подходящие эксципиенты, которые перед применением могут быть суспендированы в воде или соке. Гранулы сферической формы также называют пеллетами или крупинками.Formulation powders refer to powder mixtures containing active compounds and suitable excipients, which may be suspended in water or juice before use. Spherical granules are also called pellets or grains.
Гранулы относятся к сухим и твердым зернам. Каждое зерно представляет собой агломерат частиц порошка.Granules refer to dry and hard grains. Each grain is an agglomerate of powder particles.
Кроме того, чтобы дополнительно улучшить характеристики фармацевтической композиции, могут быть подобраны определенные распределение частиц по размерам (PSD) и/или интервал размера частиц (PSR).In addition, to further improve the performance of the pharmaceutical composition, a specific particle size distribution (PSD) and/or particle size range (PSR) can be selected.
Таким образом, при применении фармацевтической композиции по изобретению указанная фармацевтическая композиция содержит (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат формулы (I):Thus, when using the pharmaceutical composition according to the invention, said pharmaceutical composition contains (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3- ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) или сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль формулы (I), причем частицы (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Шимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм.(I) or solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula (I), wherein the particles are (S,E)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-shimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size range from 0.1 to 100 μm.
Кроме того, предпочтительно, чтобы размер частиц (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутилαмино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7 оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли находился в пределах интервала от 0,1 до 100 мкм, предпочтительно в интервале от 0,5 до 50 мкм и более предпочтительно в интервале от 1,0 до 20 мкм. Таким образом, интервал размера частиц (PSR) (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Шимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,1 до 100 мкм, от 0,5 до 50 мкм или от 1,0 до 20 мкм. Предпочтительно, размер частиц лекарственного средства формулы (I) составляет <10 мкм.In addition, it is preferable that the particle size of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylαamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7 oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt was in the range of 0.1 to 100 µm, preferably in the range of 0 .5 to 50 µm and more preferably in the range from 1.0 to 20 µm. Thus, the particle size range (PSR) (S,E)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-Shimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt is from 0.1 to 100 µM, from 0.5 to 50 µM or from 1.0 to 20 µm. Preferably, the particle size of the drug of formula (I) is <10 μm.
Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую или состоящую из (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, и L-гидроксипропилцеллюлозы, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшенииAnother preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition containing or consisting of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, and L-hydroxypropylcellulose, for use while protecting the liver from hepatotoxicity, improving
- 89 047306 функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм.- 89 047306 liver function, protection/repair of liver damage and/or in the prevention or treatment of liver disorder/disease, wherein (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl) particles )-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size range from 0.1 to 100 µm.
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):Thus, an embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) или энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли формулы (I), для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм, причем (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат или его энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно микронизированы.(I) or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula (I), for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease wherein the particles ( 8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1 methyl-III -imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.95) <25 µm, with (8,B)-methyl-7-(1-(2 -(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably micronized.
Более того, предпочтительно, чтобы распределение частиц по размерам (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли было охарактеризовано с помощью d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм, более предпочтительно d(0,1) от 0,2 до 3 мкм, d(0,5) от 0,4 до 7,5 мкм и d(0,95) от 2 до 15 мкм, и наиболее предпочтительно d(0,1) от 0,3 до 3 мкм, d(0,5) от 0,5 до 5 мкм и d(0,95) от 1 до 10 мкм.Moreover, it is preferable that the particle size distribution of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt has been characterized with d(0.1) from 0.1 to 5 μm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm, more preferably d(0.1) from 0.2 to 3 µm, d(0.5) from 0 .4 to 7.5 µm and d(0.95) from 2 to 15 µm, and most preferably d(0.1) from 0.3 to 3 µm, d(0.5) from 0.5 to 5 µm and d(0.95) from 1 to 10 µm.
Распределение частиц по размерам измеряют с помощью дифракции лазерного излучения (анализ Malvern, образец диспергирован в н-гексане и моноолеате сорбитана). Таким образом, лазерный свет рассеивается в зависимости от размера частиц. По дифракционной картине, зависящей от интенсивности рассеянного света, зависящей от угла, можно рассчитать размер частиц.Particle size distribution is measured using laser diffraction (Malvern assay, sample dispersed in n-hexane and sorbitan monooleate). Thus, laser light is scattered depending on the particle size. From the diffraction pattern, which is a function of the angle-dependent scattered light intensity, the particle size can be calculated.
Параметр d(0,1) относится к диаметру, при котором 10% от общего объема частиц в образце составляют частицы с диаметром меньше чем указанное значение или интервал значений при анализе методом лазерной дифракции (анализ Malvern, образец диспергирован в н-гексане и моноолеате сорбитана). Следовательно, d(0,1)=от 0,1 до 5 мкм означает, что верхняя граница интервала размера частиц, определяющая 10% самых мелких частиц в образце, составляет от 0,1 до 5 мкм. Следовательно, 10% от общего количества частиц имеют размер частиц не больше чем d(0,1), что в данном случае означает, что они имеют максимальный размер от 0,1 до 5 мкм.The parameter d(0,1) refers to the diameter at which 10% of the total volume of particles in the sample consists of particles with a diameter less than a specified value or range of values as analyzed by laser diffraction (Malvern analysis, sample dispersed in n-hexane and sorbitan monooleate ). Therefore, d(0.1)=0.1 to 5 µm means that the upper limit of the particle size range, defining the smallest 10% of particles in the sample, is 0.1 to 5 µm. Therefore, 10% of the total particles have a particle size no larger than d(0.1), which in this case means that they have a maximum size of 0.1 to 5 μm.
Соответственно, параметр d(0,5) относится к диаметру, при котором 50% от общего объема частиц в образце составляют частицы с диаметром меньше чем указанное значение или интервал значений при анализе методом лазерной дифракции (анализ Malvern, образец диспергирован в н-гексане и моноолеате сорбитана). Следовательно, d(0,5)=от 0,3 до 10 мкм означает, что верхняя граница интервала размера частиц, определяющая 50% самых мелких частиц в образце, составляет от 0,3 до 10 мкм. Следовательно, 50% от общего количества частиц имеют размер частиц не больше чем d(0,5), что в данном случае означает, что они имеют максимальный размер от 0,3 до 10 мкм.Accordingly, the parameter d(0.5) refers to the diameter at which 50% of the total volume of particles in the sample consists of particles with a diameter less than a specified value or range of values as analyzed by laser diffraction (Malvern analysis, sample dispersed in n-hexane and sorbitan monooleate). Therefore, d(0.5)=0.3 to 10 µm means that the upper limit of the particle size range defining the smallest 50% of particles in the sample is 0.3 to 10 µm. Therefore, 50% of the total particles have a particle size no larger than d(0.5), which in this case means that they have a maximum size of 0.3 to 10 μm.
Соответственно, параметр d(0,95) относится к диаметру, при котором 95% от общего объема частиц в образце составляют частицы с диаметром меньше чем указанное значение или интервал значений при анализе методом лазерной дифракции (анализ Malvern, образец диспергирован в н-гексане и моноолеате сорбитана). Следовательно, d(0,95)=от 3 до 25 мкм означает, что верхняя граница интервала размера частиц, определяющая 95% самых мелких частиц в образце составляет от 3 до 25 мкм. Следовательно, 95% от общего количества частиц имеют размер частиц не больше чем d(0,95), что в данном случае означает, что они имеют максимальный размер от 3 до 25 мкм.Accordingly, the parameter d(0.95) refers to the diameter at which 95% of the total volume of particles in the sample consists of particles with a diameter less than a specified value or range of values as analyzed by laser diffraction (Malvern analysis, sample dispersed in n-hexane and sorbitan monooleate). Therefore, d(0.95)=3 to 25 µm means that the upper limit of the particle size range that defines the smallest 95% of particles in the sample is 3 to 25 µm. Therefore, 95% of the total particles have a particle size no larger than d(0.95), which in this case means that they have a maximum size of 3 to 25 μm.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, и Lгидроксипропилцеллюлозы, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо- 90 047306Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, and L-hydroxypropylcellulose, for use in liver protection from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or in preventing or treating a liver disorder/disease where the (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2- oxoethyl)-2-oxo- 90 047306
1,2- дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.95 ) <25 µm.
Предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.A preferred embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function liver, protection/repair of liver damage and/or in the prevention or treatment of liver disorder/disease, wherein the (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution that is defined as d(0.1) from 0.1 to 5 µm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm.
Более предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую или состоящую из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, и L-гидроксипропилцеллюлозы, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5 -карбоксамидо)-7 -оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.A more preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, and L-hydroxypropylcellulose, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or in preventing or treating liver disorder/disease, wherein (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)) particles -2-oxoethyl)-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution that is determined by as d(0.1) from 0.1 to 5 µm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm.
Еще более предпочтительный вариант изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую или состоящую из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты и Lгидроксипропилцеллюлозы, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,2 до 3 мкм, d(0,5) от 0,4 до 7,5 мкм и d(0,95) от 2 до 15 мкм.An even more preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid and L-hydroxypropylcellulose, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or in the prevention or treatment of liver disorder/disease, wherein (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl) )-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d (0.1) from 0.2 to 3 µm, d(0.5) from 0.4 to 7.5 µm and d(0.95) from 2 to 15 µm.
Даже более предпочтительный вариант изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую или состоящую из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, Lгидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия и талька, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.An even more preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, L-hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium and talc, for applications in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or in preventing or treating liver disorder/disease, wherein the (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)- 2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution that is defined as d(0.1) from 0.1 to 5 µm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую или состоящую из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, L-гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, талька, желатина и диоксида титана, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.A particularly preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, L-hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, talc, gelatin and titanium dioxide, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating liver disorder/disease, wherein the (8,E)-methyl-7-(1-(2 -(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.1) from 0.1 to 5 µm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm.
Другой особенно предпочтительный вариант изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, адипиновой кислоты, Lгидроксипропилцеллюлозы, повидона K25, кроскармеллозы натрия, микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где частицы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидро-пиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5 -карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм и d(0,95) от 3 до 25 мкм.Another particularly preferred embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine-3 -ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, adipic acid, L-hydroxypropylcellulose, povidone K25, croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose and silica, for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating liver disorder/disease, wherein (8,E)-methyl-7-(1- (2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-2 -enoate have a particle size distribution defined as d(0.1) from 0.1 to 5 µm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm and d(0.95) from 3 to 25 µm .
- 91 047306- 91 047306
Таким образом, вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):Thus, an embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing or consisting of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) или энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли формулы! (I), где частицы (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют интервал размера частиц от 0,1 до 100 мкм и распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.(I) or enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt of formula! (I), where particles (8,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1 methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size range of 0.1 to 100 μm and a particle size distribution defined as d(0.95) <25 μm.
Фармацевтическая композиция может содержать (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноат или энантиомер, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 90 мас.%, более предпочтительно от 0,3 до 85 мас.%, даже более предпочтительно от 0,4 до 80 мас.%, даже более предпочтительно от 0,5 до 75 мас.%, даже более предпочтительно от 0,6 до 70 мас.%, даже более предпочтительно от 0,7 до 65 мас.%, даже более предпочтительно от 0,8 до 60 мас.%, даже более предпочтительно от 0,9 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 1 до 50 мас.%, даже более предпочтительно от 1 до 45 мас.%, даже более предпочтительно от 1,25 до 45 мас.%, даже более предпочтительно от 1,5 до 40 мас.%, даже более предпочтительно от 1,75 до 35 мас.%, даже более предпочтительно от 2 до 34 мас.%, даже более предпочтительно от 2,25 до 33 мас.%, даже более предпочтительно от 2,5 до 32 мас.% и наиболее предпочтительно от 2,5 до 31 мас.%, даже более предпочтительно от 2,5 до 30,5 мас.% и даже более предпочтительно от 2,6 до 30,3 мас.%, даже более предпочтительно от 3 до 30 мас.%, даже более предпочтительно от 3,5 до 29 мас.%, даже более предпочтительно от 4 до 28 мас.%, даже более предпочтительно от 4 до 27 мас.%, даже более предпочтительно от 4,5 до 27 мас.% и наиболее предпочтительно от 5 до 27 мас.% Сокращение мас.% (массовый процент») относится к массовому проценту в фармацевтической композиции.The pharmaceutical composition may contain (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl -1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept2-enoate or enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt in an amount of from 0.1 to 99% by weight, preferably from 0.2 to 90% by weight, more preferably from 0.3 to 85 wt.%, even more preferably from 0.4 to 80 wt.%, even more preferably from 0.5 to 75 wt.%, even more preferably from 0.6 to 70 wt.%, even more preferably from 0.7 to 65 wt.%, even more preferably from 0.8 to 60 wt.%, even more preferably from 0.9 to 55 wt.%, even more preferably from 1 to 50 wt.%, even more preferably 1 to 45 wt%, even more preferably 1.25 to 45 wt%, even more preferably 1.5 to 40 wt%, even more preferably 1.75 to 35 wt%, even more preferably 2 to 34 wt%, even more preferably 2.25 to 33 wt%, even more preferably 2.5 to 32 wt% and most preferably 2.5 to 31 wt%, even more preferably from 2.5 to 30.5 wt.% and even more preferably from 2.6 to 30.3 wt.%, even more preferably from 3 to 30 wt.%, even more preferably from 3.5 to 29 wt. %, even more preferably from 4 to 28 wt.%, even more preferably from 4 to 27 wt.%, even more preferably from 4.5 to 27 wt.% and most preferably from 5 to 27 wt.% Reduction by wt.% (weight percent") refers to the weight percent in the pharmaceutical composition.
Фармацевтическая композиция также может содержать количество подкислителя в интервале от 0,1 до 80 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 77,5 мас.%, более предпочтительно от 1-75 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 72,5 мас.%, более предпочтительно от 2 до 70 мас.%, более предпочтительно от 2,5 до 62,5 мас.%, более предпочтительно от 3 до 57,5 мас.%, более предпочтительно от 3,5 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 4 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 4,5 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 5 до 54 мас.%, даже более предпочтительно от 5,5 до 53 мас.%, даже более предпочтительно от 6 до 52 мас.%, даже более предпочтительно от 6,5 до 51 мас.%, даже более предпочтительно от 7 до 50 мас.%, даже более предпочтительно от 8 до 49 мас.%, даже более предпочтительно от 8,5 до 49 мас.%, и наиболее предпочтительно от 9 до 49 мас.% Сокращение мас.% (массовый процент) относится к массовому проценту в фармацевтической композиции.The pharmaceutical composition may also contain an amount of acidifier ranging from 0.1 to 80 wt%, preferably from 0.5 to 77.5 wt%, more preferably from 1 to 75 wt%, more preferably from 1.5 to 72 .5 wt.%, more preferably from 2 to 70 wt.%, more preferably from 2.5 to 62.5 wt.%, more preferably from 3 to 57.5 wt.%, more preferably from 3.5 to 55 wt.%, even more preferably from 4 to 55 wt.%, even more preferably from 4.5 to 55 wt.%, even more preferably from 5 to 54 wt.%, even more preferably from 5.5 to 53 wt.% %, even more preferably from 6 to 52 wt.%, even more preferably from 6.5 to 51 wt.%, even more preferably from 7 to 50 wt.%, even more preferably from 8 to 49 wt.%, even more preferably 8.5 to 49 wt%, and most preferably 9 to 49 wt%. The abbreviation wt% (weight percent) refers to the weight percent in the pharmaceutical composition.
Фармацевтическая композиция также может содержать количество полимерного ингибитора осаждения в интервале от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 39 мас.%, более предпочтительно от 1 до 38 мас.%, еще более предпочтительно от 1,25 до 38 мас.%, еще более предпочтительно от 1,5 до 37 мас.%, еще более предпочтительно от 1,75 до 36 мас.%, еще более предпочтительно от 2 до 35 мас.%, еще более предпочтительно от 1,5 до 34 мас.%, еще более предпочтительно от 1,6 до 33 мас.%, еще более предпочтительно от 1,7 до 32 мас.%, еще более предпочтительно от 1,8 до 31 мас.%, еще более предпочтительно от 3,5 до 30 мас.%, еще более предпочтительно от 4 до 29 мас.%, еще более предпочтительно от 4,5 до 28,5 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 28,5 мас.%.The pharmaceutical composition may also contain an amount of polymeric precipitation inhibitor in the range of 0.1 to 40 wt%, preferably 0.5 to 39 wt%, more preferably 1 to 38 wt%, even more preferably 1.25 to 38 wt.%, even more preferably from 1.5 to 37 wt.%, even more preferably from 1.75 to 36 wt.%, even more preferably from 2 to 35 wt.%, even more preferably from 1.5 to 34 wt.%, even more preferably from 1.6 to 33 wt.%, even more preferably from 1.7 to 32 wt.%, even more preferably from 1.8 to 31 wt.%, even more preferably from 3. 5 to 30% by weight, even more preferably 4 to 29% by weight, even more preferably 4.5 to 28.5% by weight, most preferably 5 to 28.5% by weight.
Фармацевтическая композиция также может содержать количество связующего в интервале от 0 до 40 мас.%, предпочтительно от 0 до 35 мас.%, более предпочтительно от 0 до 30 мас.%, еще более предпочтительно от 0 до 25 мас.%, еще более предпочтительно от 0 до 20 мас.%, еще более предпочтительно от 0-15 мас.%, еще более предпочтительно от 0 до 12 мас.% и наиболее предпочтительно от 0 до 8,5 мас.%The pharmaceutical composition may also contain an amount of binder ranging from 0 to 40% by weight, preferably from 0 to 35% by weight, more preferably from 0 to 30% by weight, even more preferably from 0 to 25% by weight, even more preferably from 0 to 20 wt.%, even more preferably from 0 to 15 wt.%, even more preferably from 0 to 12 wt.% and most preferably from 0 to 8.5 wt.%
Фармацевтическая композиция также может содержать количество разрыхлителя в интервале от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 1 до 35 мас.%, даже более предпочтительно от 2 до 30 мас.%, даже более предпочтительно от 2,5 до 29 мас.%, даже более предпочтительно от 3,0 до 28 мас.%, даже более предпочтительно от 3,5 до 27 мас.% и наиболее предпочтительно от 3,5 до 26,5 мас.%.The pharmaceutical composition may also contain an amount of disintegrant ranging from 0.1 to 40% by weight, preferably from 1 to 35% by weight, even more preferably from 2 to 30% by weight, even more preferably from 2.5 to 29% by weight. %, even more preferably from 3.0 to 28 wt.%, even more preferably from 3.5 to 27 wt.% and most preferably from 3.5 to 26.5 wt.%.
Фармацевтическая композиция также может содержать количество (смазывающего вещества)/глиданта в интервале от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,25 до 9,5 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 9 мас.%, еще более предпочтительно от 0,75 до 8,5 мас.%, еще более предпочтительно от 1 до 8 мас.%, еще более предпочтительно от 1,25 до 7,5 мас.%, еще более предпочтительноThe pharmaceutical composition may also contain an amount of lubricant/glidant in the range of 0.1 to 10 wt%, more preferably 0.25 to 9.5 wt%, even more preferably 0.5 to 9 wt%. , even more preferably from 0.75 to 8.5 wt.%, even more preferably from 1 to 8 wt.%, even more preferably from 1.25 to 7.5 wt.%, even more preferably
- 92 047306 от 1,5 до 7 мас.% и даже более предпочтительно от 1,5 до 6,5 мас.%.- 92 047306 from 1.5 to 7% by weight and even more preferably from 1.5 to 6.5% by weight.
Фармацевтическая композиция также может содержать количество разбавителя/наполнителя/связующего в интервале от 0 до 50 мас.%, предпочтительно от 1 до 47,5 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 45 мас.%, более предпочтительно от 2 до 42,5 мас.%, более предпочтительно от 2,5 to 40 мас.%, более предпочтительно от 3 до 38 мас.%, более предпочтительно от 3,5 до 38 мас.%, более предпочтительно от 4 до 38 мас.%, более предпочтительно от 4,5 до 38 мас.% и даже более предпочтительно от 5 до 38 мас.%.The pharmaceutical composition may also contain an amount of diluent/filler/binder ranging from 0 to 50 wt%, preferably from 1 to 47.5 wt%, more preferably from 1.5 to 45 wt%, more preferably from 2 to 42 .5 wt.%, more preferably from 2.5 to 40 wt.%, more preferably from 3 to 38 wt.%, more preferably from 3.5 to 38 wt.%, more preferably from 4 to 38 wt.%, more preferably from 4.5 to 38 wt.% and even more preferably from 5 to 38 wt.%.
Фармацевтическая композиция также может содержать количество других ингредиентов в интервале от 5 до 60 мас.%, предпочтительно от 6 до 57,5 мас.%, более предпочтительно 7 до 55 мас.%, даже более предпочтительно от 8 до 52,5 мас.%, даже более предпочтительно от 9 до 51 мас.% и наиболее предпочтительно 10-50 мас.% относительно дозированной лекарственной формы.The pharmaceutical composition may also contain amounts of other ingredients ranging from 5 to 60% by weight, preferably from 6 to 57.5% by weight, more preferably from 7 to 55% by weight, even more preferably from 8 to 52.5% by weight. , even more preferably from 9 to 51 wt.% and most preferably 10-50 wt.% relative to the dosage form.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 45 мас.% (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, от 3 до 75 мас.% подкислителя, от 2 до 35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, от 0 до 12 мас.% связующего, от 2 до 35 мас.% разрыхлителя и от 1 до 9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта.In a preferred embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 0.1 to 45 wt. % (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl- Sh-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, from 3 to 75 wt.% acidifier, from 2 to 35 wt.% polymer precipitation inhibitor, from 0 to 12 wt.% binder, from 2 to 35 wt. % disintegrant and from 1 to 9 wt.% (lubricant)/glidant.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 45 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, от 3 до 75 мас.% адипиновой кислоты, от 2 до 35 мас.% Lгидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропил-целлюлозы, от 0 до 12 мас.% повидона K25, от 2 до 35 мас.% кроскармеллозы натрия и от 1 до 9 мас.% талька или диоксида кремния.In a preferred embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 0.1 to 45 wt. % ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III -imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, 3 to 75 wt.% adipic acid, 2 to 35 wt.% Lhydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0 to 12 wt.% povidone K25, from 2 to 35 wt.% croscarmellose sodium and from 1 to 9 wt.% talc or silicon dioxide.
Кроме того, в фармацевтической композиции массовое отношение подкислителя относительно массы АЕ)-метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 15 до 0,1 мас./мас., предпочтительно от 14,5 до 0,2 мас./мас., более предпочтительно от 14,0 до 0,3 мас./мас., еще более предпочтительно от 13,5 до 0,4 мас./мас., еще более предпочтительно от 13,0 до 0,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 12,5 до 0,6 мас./мас., еще более предпочтительно от 12,0 до 0,7 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,75 до 0,8 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 0,9 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,0 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,1 мас./мас., еще более предпочтительно от11,5 до 1,2 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,3 мас./мас., еще более предпочтительно от11,5 до 1,4 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,5 мас./мас., еще более предпочтительно от11,5 до 1,6 мас./мас., еще более предпочтительно от 11,5 до 1,7 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 11,5 до 1,8 мас./мас.In addition, in the pharmaceutical composition, the mass ratio of the acidifier relative to the mass of AE)-methyl-7 -(1 -(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 15 to 0.1 w/w, preferably from 14.5 to 0.2 w/w, more preferably from 14.0 to 0.3 w/w, even more preferably from 13.5 to 0.4 w/w, even more preferably from 13.0 to 0.5 w/w, even more preferably from 12.5 to 0.6 w/w, even more preferably from 12.0 to 0.7 w/w, even more preferably from 11.75 to 0.8 wt./wt., even more preferably from 11.5 to 0.9 wt./wt., even more preferably from 11.5 to 1.0 wt./wt., more more preferably from 11.5 to 1.1 wt./wt., even more preferably from 11.5 to 1.2 wt./wt., even more preferably from 11.5 to 1.3 wt./wt., more more preferably 11.5 to 1.4 w/w, even more preferably 11.5 to 1.5 w/w, even more preferably 11.5 to 1.6 w/w, even more preferably from 11.5 to 1.7 wt./wt. and most preferably from 11.5 to 1.8 wt./wt.
Кроме того, в фармацевтической композиции массовое отношение полимерного ингибитора осаждения относительно массы АЕ)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0,05 до 10 мас./мас., предпочтительно от 0,06 до 9,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,07 до 9,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,08 до 8,50 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,09 до 8,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,1 до 7,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,11 до 7,25 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,12 до 7 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,13 до 6,75 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,14 до 6,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,15 до 6,25 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,16 до 6 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,17 до 5,75 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,18 до 5,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,19 до 5,25 мас./мас., и наиболее предпочтительно от 0,20 до 5 мас./мас.In addition, in the pharmaceutical composition, the mass ratio of the polymer precipitation inhibitor relative to the mass of AE)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0.05 to 10 w/w, preferably from 0.06 to 9.5 w/w, more preferably from 0.07 to 9.00 w/w, even more preferably from 0.08 to 8.50 w/w, even more preferably from 0.09 to 8.00 wt./wt., even more preferably from 0.1 to 7.5 wt./wt., even more preferably from 0.11 to 7.25 wt./wt., more more preferably from 0.12 to 7 wt./wt., even more preferably from 0.13 to 6.75 wt./wt., even more preferably from 0.14 to 6.5 wt./wt., even more preferably 0.15 to 6.25 w/w, even more preferably 0.16 to 6 w/w, even more preferably 0.17 to 5.75 w/w, even more preferably from 0.18 to 5.5 wt./wt., even more preferably from 0.19 to 5.25 wt./wt., and most preferably from 0.20 to 5 wt./wt.
Кроме того, в фармацевтической композиции массовое отношение связующего относительно массы ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0 до 10 мас./мас., предпочтительно от 0,05 до 9,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,06 до 9,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,07 до 8,50 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,08 до 8,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,09 до 7,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,1 до 7,25 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,11 до 7,00 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,12 до 6,75 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,13 до 6,50 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,14 до 6,25 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,15 до 6,00 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,16 до 5,75 мас./мас., даже более предпочтительно отIn addition, in the pharmaceutical composition, the mass ratio of the binder relative to the mass of ^,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0 to 10 w/w, preferably from 0.05 to 9.5 w/w, more preferably 0.06 to 9.00 w/w, even more preferably 0.07 to 8.50 w/w, even more preferably from 0.08 to 8.00 w/w, even more preferably 0.09 to 7.5 w/w, even more preferably 0.1 to 7.25 w/w, even more preferably from 0.11 to 7.00 w/w, even more preferably from 0.12 to 6.75 w/w, even more preferably from 0.13 to 6.50 w/w, even more preferably 0.14 to 6.25 w/w, even more preferably 0.15 to 6.00 w/w, even more preferably 0.16 to 5.75 w/w, even more preferably from
- 93 047306- 93 047306
0,17 до 5,50 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,18 до 5,25 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,19 до 5,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 4,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 4 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 3,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 3 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,20 до 2,5 мас./мас., и даже более предпочтительно от 0,20 до 2 мас./мас.0.17 to 5.50 w/w, even more preferably 0.18 to 5.25 w/w, even more preferably 0.19 to 5.5 w/w, even more preferably from 0.20 to 5 w/w, even more preferably from 0.20 to 4.5 w/w, even more preferably from 0.20 to 4 w/w, even more preferably from 0. 20 to 3.5 w/w, even more preferably 0.20 to 3 w/w, even more preferably 0.20 to 2.5 w/w, and even more preferably 0. 20 to 2 wt./wt.
Кроме того, в фармацевтической композиции массовое отношение разрыхлителя относительно массы (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0,05 до 12 мас./мас., предпочтительно от 0,06 до 11,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,07 до 11 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,08 до 10,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,09 до 10 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,1 до 9,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,11 до 9 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,12 до 8,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,13 до 8 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,14 до 7,5 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,15 до 7 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,16 до 6,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,17 до 5,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,18 до 5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,19 до 5 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,2 до 5 мас./мас.In addition, in the pharmaceutical composition, the mass ratio of the disintegrant relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 - ylamino)-6-(1 methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0.05 to 12 w/w ., preferably from 0.06 to 11.5 wt./wt., more preferably from 0.07 to 11 wt./wt., even more preferably from 0.08 to 10.5 wt./wt., even more preferably from 0.09 to 10 w/w, even more preferably from 0.1 to 9.5 w/w, even more preferably from 0.11 to 9 w/w, even more preferably from 0 .12 to 8.5 wt./wt., even more preferably from 0.13 to 8 wt./wt., even more preferably from 0.14 to 7.5 wt./wt., even more preferably from 0. 15 to 7 w/w, even more preferably 0.16 to 6.5 w/w, even more preferably 0.17 to 5.5 w/w, even more preferably 0.18 to 5 wt./wt., even more preferably from 0.19 to 5 wt./wt. and most preferably from 0.2 to 5 wt./wt.
Кроме того, в фармацевтической композиции массовое отношение (смазывающего вещества)/глиданта относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0,05 до 2 мас./мас., предпочтительно от 0,06 до 1,8 мас./мас., более предпочтительно от 0,07 до 1,6 мас./мас., 0,08 до 1,4 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,09 до 1,3 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1,2 мас./мас.In addition, in the pharmaceutical composition, the weight ratio of (lubricant)/glidant relative to the weight of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0.05 to 2 w/w, preferably 0.06 to 1.8 w/w, more preferably 0.07 to 1.6 w/w, 0.08 to 1.4 w/w, even more preferably from 0.09 to 1.3 wt./wt. and most preferably from 0.1 to 1.2 wt./wt.
Кроме того, в фармацевтической композиции массовое отношение разбавителя/наполнителя/связующего относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0 до 20 мас./мас., более предпочтительно от 0,01 до 17,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,05 до 15 мас./мас., более предпочтительно от 0,1 до 0,125 мас./мас., более предпочтительно от 0,15 до 10 мас./мас., более предпочтительно от 0,175 до 7,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,2 до 6, более предпочтительно 0,2 до 5,5, более предпочтительно от 0,2 до 5 мас./мас.In addition, in the pharmaceutical composition, the weight ratio of the diluent/excipient/binder relative to the weight of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0 to 20 wt./ wt., more preferably from 0.01 to 17.5 wt./wt., more preferably from 0.05 to 15 wt./wt., more preferably from 0.1 to 0.125 wt./wt., more preferably from 0.15 to 10 w/w, more preferably 0.175 to 7.5 w/w, more preferably 0.2 to 6, more preferably 0.2 to 5.5, more preferably 0.2 up to 5 wt./wt.
Кроме того, в фармацевтической композиции массовое отношение других ингредиентов относительно массы (8,В)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата или его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли может лежать в интервале от 0 до 30 мас./мас., предпочтительно от 0,2 до 27,5 мас./мас., более предпочтительно от 0,3 до 25 мас./мас., еще более предпочтительно от 0,35 до 22,5 мас./мас., даже более предпочтительно от 0,4 до 21 мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,45 до 20 мас./мас.In addition, in the pharmaceutical composition, the weight ratio of other ingredients relative to the weight of (8,B)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate or its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt may range from 0 to 30 wt./wt. , preferably from 0.2 to 27.5 w/w, more preferably from 0.3 to 25 w/w, even more preferably from 0.35 to 22.5 w/w, even more preferably from 0.4 to 21 wt./wt. and most preferably from 0.45 to 20 wt./wt.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанной фармацевтической композиции для применения при защите печени от гепатотоксичности, улучшении функции печени, защите/восстановлении повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 1 до 15 мас./мас. подкислителя, от 0,1 до 7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата.In a preferred embodiment, the invention relates to said pharmaceutical composition for use in protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 1 to 15 wt. wt. acidifier, from 0.1 to 7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate.
Другой аспект изобретения относится к применению эффективного количества соединения (8,В)метил-7 -(1 -(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Нимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):Another aspect of the invention relates to the use of an effective amount of the compound (8,B)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino )-6-(1-methyl-1Nimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate of formula (I):
(I) его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), в качестве гепатопротектора.(I) its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt for the production of a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) as a hepatoprotector.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества соединения (8,В)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, или указанной фармацевтической композиции при производствеIn one embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of the compound (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3- ylamino)6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt, or the said pharmaceutical composition in the manufacture
- 94 047306 лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или при профилактике или лечении расстройства/заболевания печени.- 94 047306 medicinal product for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or in the prevention or treatment of liver disorder/disease.
Гепатотоксичность или расстройство/заболевание печени предпочтительно вызваны, по меньшей мере, одним гепатотоксикантом, глютеновой болезнью или вирусной инфекцией.The hepatotoxicity or liver disorder/disease is preferably caused by at least one hepatotoxicant, celiac disease or viral infection.
В частности, по меньшей мере, один гепатотоксикант выбирают из группы, содержащей или состоящей из токсичных химикатов, ксенобиотиков, противораковых лекарственных средств, иммунодепрессантов, анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, противотуберкулезных лекарственных средств, биопрепаратов, радиации, тяжелых металлов, микотоксина, галактозамина и липополисахаридов, глютеновой болезни, связанной со специфическим генетическим фенотипом (HLA DQ2/DQ8), и патобиологии, стимулируемой трансглутаминазой 2 (TG2); и/или вирусной инфекции, вызванной вирусами гепатита А, В, С.In particular, the at least one hepatotoxicant is selected from the group containing or consisting of toxic chemicals, xenobiotics, anticancer drugs, immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-tuberculosis drugs, biologicals, radiation, heavy metals, mycotoxin, galactosamine and lipopolysaccharides , celiac disease associated with a specific genetic phenotype (HLA DQ2/DQ8), and transglutaminase 2 (TG2)-stimulated pathobiology; and/or viral infection caused by hepatitis A, B, C viruses.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы (I), его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, или указанной фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, при этом соединение снижает уровни в сыворотке, по меньшей мере, одного печеночного фермента, причем предпочтительно, по меньшей мере, один печеночный фермент выбирают из аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы (ALP).In one embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of a compound of formula (I), an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof, or said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or for the prevention or treatment of a liver disorder/disease, wherein the compound reduces serum levels of at least one liver enzyme, preferably at least one liver enzyme selected from alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and alkaline phosphatase (ALP).
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы (I), его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей 6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2еноат формулы (I), при производстве лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, при этом расстройство/заболевание печени представляет собой фиброз печени, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), цирроз, холестатические заболевания печени, такие как первичный склерозирующий холангит (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), аутоиммунный гепатит (AIH), алкогольный стеатогепатит (ASH) или воспаление печени.In one embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of a compound of formula (I), an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising 6-(1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7- oxohept-2enoate of formula (I), in the manufacture of a medicament for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or for preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the liver disorder/disease is liver fibrosis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cirrhosis, cholestatic liver diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC), autoimmune hepatitis (AIH), alcoholic steatohepatitis (ASH) or inflammation of the liver.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества указанной фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения.In one embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or for preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition further comprises, at least one polymeric sedimentation inhibitor.
Предпочтительно, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, включающей L-гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипропил целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид)поли(этиленоксид), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметил-целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, графт-сополимер поливинил-капролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) и натрий-карбоксиметил целлюлозу.Preferably, the at least one polymeric sediment inhibitor is selected from the group consisting of L-hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, a combination of L-hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) poly(ethylene oxide), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl-caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®) and sodium carboxymethyl cellulose.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества указанной фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один подкислитель и/или, по меньшей мере, одно связующее.In one embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, protecting/repairing liver damage and/or for preventing or treating a liver disorder/disease. where the pharmaceutical composition additionally contains at least one acidulant and/or at least one binder.
Предпочтительно, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, органической дикарбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, или глутаминовая кислота, и органической трикарбоновой кислоты, такой как лимонная кислота или гидроцитрат натрия.Preferably, the at least one acidulant is selected from the group consisting of ascorbic acid, an organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid, or glutamic acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate.
Предпочтительно, по меньшей мере, одно связующее выбирают из группы, состоящей из сахара, сахарозы, полисахаридов, ксантановой камеди, гуаровой камеди, каррагинана, крахмалов, полученных из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, прежелатинизированного (модифицированного) крахмала, полученного из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолята, натуральных камедей, аравийской камеди, желатина, трагаканта, производных морских водорослей, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината аммония-кальция, целлюлозы, производных целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, L-гидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, повидона K25.Preferably, at least one binder is selected from the group consisting of sugar, sucrose, polysaccharides, xanthan gum, guar gum, carrageenan, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, pregelatinized (modified) starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, sodium starch glycolate, natural gums, gum acacia, gelatin, tragacanth, seaweed derivatives, alginic acid, sodium alginate, ammonium calcium alginate, cellulose, cellulose derivatives, hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose , sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, povidone K25.
- 95 047306- 95 047306
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества указанной фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, где частицы (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбок самидо)-7-оксогепт-2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.In one embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or for preventing or treating a liver disorder/disease wherein the particles (8,E )-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole-5 -carboxamido)-7-oxohept-2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.95) <25 µm.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для применения, где фармацевтическая композиция представляет собой пероральный препарат, при этом предпочтительно пероральный препарат представляет собой таблетку, капсулу, порошок или гранулу.In some embodiments, the invention relates to a pharmaceutical composition for use, wherein the pharmaceutical composition is an oral preparation, wherein preferably the oral preparation is a tablet, capsule, powder or granule.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества указанной фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 1 до 15 мас./мас. подкислителя, от 0,1 до 7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы ^,Е)-метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата.In a preferred embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or for preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 1 up to 15 wt./wt. acidifier, from 0.1 to 7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of these compounds is calculated relative to the mass of N,E)-methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)- 6-(1 methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества указанной фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 45 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, от 3 до 75 мас.% подкислителя, от 2 до 35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, от 0 до 12 мас.% связующего, от 2 до 35 мас.% разрыхлителя и от 1 до 9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта.In a preferred embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or for preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 0 ,1 to 45 wt.% ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, from 3 to 75 wt.% acidifier, from 2 to 35 wt.% polymer precipitation inhibitor, from 0 to 12 wt.% binder, from 2 to 35 wt.% disintegrant and 1 to 9 wt.% (lubricant)/glidant.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к применению эффективного количества указанной фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, где фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 45 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, от 3 до 75 мас.% адипиновой кислоты, от 2 до 35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, от 0 до 12 мас.% повидона K25, от 2 до 35 мас.% кроскармеллозы натрия и от 1 до 9 мас.% талька или диоксида кремния.In a preferred embodiment, the invention relates to the use of an effective amount of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or for preventing or treating a liver disorder/disease, wherein the pharmaceutical composition contains from 0 ,1 to 45 wt.% ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1 -methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, from 3 to 75 wt.% adipic acid, from 2 to 35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, from 0 to 12 wt. .% povidone K25, from 2 to 35 wt.% croscarmellose sodium and from 1 to 9 wt.% talc or silicon dioxide.
Другой аспект изобретения относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффективного количества соединения ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метилШ-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата формулы (I):Another aspect of the invention relates to a method of protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effective amount of a compound I,E)-methyl-7-(1-( 2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methylIII-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate formula (I):
(I) его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), в качестве гепатопротектора.(I) its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) as a hepatoprotector.
Гепатотоксичность или расстройство/заболевание печени предпочтительно вызваны, по меньшей мере, одним гепатотоксикантом, глютеновой болезнью или вирусной инфекцией.The hepatotoxicity or liver disorder/disease is preferably caused by at least one hepatotoxicant, celiac disease or viral infection.
Термин субъект, используемый здесь, означает млекопитающего, предпочтительно человека.The term subject as used herein means a mammal, preferably a human.
В частности, по меньшей мере, один гепатотоксикант выбирают из группы, включающей или состоящей из токсичных химикатов, ксенобиотиков, противораковых лекарственных средств, иммунодепрессантов, анальгетиков, противовоспалительных лекарственных средств, противотуберкулезных лекарственных средств, биопрепаратов, радиации, тяжелых металлов, микотоксина, галактозамина и липополисахаридов; глютеновой болезни, связанной со специфическим генетическим фенотипом (HLA DQ2/DQ8), и патобиологии, стимулируемой трансглутаминазой 2 (TG2); и/или вирусной инфекции, вызванной вирусами гепатита А, В, С.In particular, the at least one hepatotoxicant is selected from the group consisting of or consisting of toxic chemicals, xenobiotics, anticancer drugs, immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-tuberculosis drugs, biologicals, radiation, heavy metals, mycotoxin, galactosamine and lipopolysaccharides ; celiac disease associated with a specific genetic phenotype (HLA DQ2/DQ8) and transglutaminase 2 (TG2)-stimulated pathobiology; and/or viral infection caused by hepatitis A, B, C viruses.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или профилактиIn one embodiment, the invention provides a method for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing
- 96 047306 ки или лечения расстройства/заболевания печени включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I), его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли или указанной фармацевтической композиции, где соединение формулы (I), снижает уровни в сыворотке, по меньшей мере, одного печеночного фермента, при этом предпочтительно, по меньшей мере, один печеночный фермент выбирают из аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы (ALP).- 96 047306 ki or treatment of a liver disorder/disease comprising administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I), an enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof or said pharmaceutical composition, wherein the compound of formula (I) reduces serum levels by at least at least one liver enzyme, preferably at least one liver enzyme selected from alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and alkaline phosphatase (ALP).
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I), его энантиомера, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли или указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), при этом расстройство/заболевание печени представляет собой фиброз печени, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), цирроз, холестатические заболевания печени, такие как первичный склерозирующий холангит (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), аутоиммунный гепатит (AIH), алкогольный стеатогепатит (ASH) или воспаление печени.In one embodiment, the invention provides a method for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or for preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I), its enantiomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt or said pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), wherein the liver disorder/disease is liver fibrosis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cirrhosis, cholestatic liver disease , such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cholangitis (PBC), autoimmune hepatitis (AIH), alcoholic steatohepatitis (ASH) or liver inflammation.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффективного количества указанной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения.In one embodiment, the invention provides a method of protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effective amount of said pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), wherein the pharmaceutical composition further contains at least one polymeric deposition inhibitor.
Предпочтительно, по меньшей мере, один полимерный ингибитор осаждения выбирают из группы, включающей L-гидроксипропил-целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, комбинацию L-гидроксипро пил-целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поли(этиленоксид)-поли(про пиленоксид)-поли(этиленоксид), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидрокси-пропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, графт-сополимер поливинил-капролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) и натрийкарбоксиметилцеллюлозу.Preferably, the at least one polymeric sediment inhibitor is selected from the group consisting of L-hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, a combination of L-hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) , polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl-caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus®) and sodium carboxymethylcellulose.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или для профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффективного количества указанной фармацевтической композиции, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один подкислитель и/или, по меньшей мере, одно связующее.In one embodiment, the invention provides a method for protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or for preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effective amount of said pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition further comprises, at least one acidulant and/or at least one binder.
Предпочтительно, по меньшей мере, один подкислитель выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, органической дикарбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, или глутаминовая кислота, и органической трикарбоновой кислоты, такой как лимонная кислота или гидроцитрат натрия.Preferably, the at least one acidulant is selected from the group consisting of ascorbic acid, an organic dicarboxylic acid such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, adipic acid, or glutamic acid, and an organic tricarboxylic acid such as citric acid or sodium hydrogen citrate.
Предпочтительно, по меньшей мере, одно связующее выбирают из группы, состоящей из сахара, сахарозы, полисахаридов, ксантановой камеди, гуаровой камеди, каррагинана, крахмалов, полученных из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, прежелатинизированного (модифицированного) крахмала, полученного из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, натрия крахмала гликолята, натуральных камедей, аравийской камеди, желатина, трагаканта, производных морских водорослей, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината аммония-кальция, целлюлозы, производных целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, L-гидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, повидона K25.Preferably, at least one binder is selected from the group consisting of sugar, sucrose, polysaccharides, xanthan gum, guar gum, carrageenan, starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, pregelatinized (modified) starches derived from wheat, corn, rice and potatoes, sodium starch glycolate, natural gums, gum acacia, gelatin, tragacanth, seaweed derivatives, alginic acid, sodium alginate, ammonium calcium alginate, cellulose, cellulose derivatives, hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose , sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, povidone K25.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффективного количества указанной фармацевтической композиции, где частицы (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имцдазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноата имеют распределение частиц по размерам, которое определяют как d(0,95) <25 мкм.In one embodiment, the invention relates to a method of protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effective amount of said pharmaceutical composition, wherein the particles (S,E)- methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imcdazol-5-carboxamido)- 7-oxohept2-enoate have a particle size distribution defined as d(0.95) <25 µm.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффективного количества указанной фармацевтической композиции, где фармацевтическая композиция представляет собой пероральный препарат, при этом предпочтительно пероральный препарат представляет собой таблетку, капсулу, порошок или гранулу.In some embodiments, the invention provides a method of protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effective amount of said pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition is an oral preparation, wherein preferably the oral preparation is a tablet, capsule, powder or granule.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффекIn a preferred embodiment, the invention relates to a method of protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effect of
- 97 047306 тивного количества указанной фармацевтической композиции, где фармацевтическая композиция содержит от 1 до 15 мас./мас. подкислителя, от 0,1 до 7 мас./мас. полимерного ингибитора осаждения, где мас./мас. (массовое отношение) указанных соединений рассчитывают относительно массы ^,Е)-метил-7(1 -(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата.- 97 047306 active amount of the specified pharmaceutical composition, where the pharmaceutical composition contains from 1 to 15 wt./wt. acidifier, from 0.1 to 7 wt./wt. polymer precipitation inhibitor, where wt./wt. (mass ratio) of the indicated compounds is calculated relative to the mass of N,E)-methyl-7(1 -(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino) -6-(1-methyl-1H-imidazole5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, где фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 45 мас.% ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илами но)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, от 3 до 75 мас.% подкислителя, от 2 до 35 мас.% полимерного ингибитора осаждения, от 0 до 12 мас.% связующего, от 2 до 35 мас.% разрыхлителя и от 1 до 9 мас.% (смазывающего вещества)/глиданта.In a preferred embodiment, the invention relates to a method of protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage, and/or preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effective amount of a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition contains from 0.1 to 45 wt.% ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6- (1-methyl-III-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, 3 to 75 wt.% acidifier, 2 to 35 wt.% polymer precipitation inhibitor, 0 to 12 wt.% binder , from 2 to 35 wt.% disintegrant and from 1 to 9 wt.% (lubricant)/glidant.
В предпочтительном варианте изобретение относится к способу защиты печени от гепатотоксичности, улучшения функции печени, защиты/восстановления повреждений печени и/или профилактики или лечения расстройства/заболевания печени, включающему введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, где фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 45 мас.% (S,E)метил-7 -(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Нимидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, от 3 до 75 мас.% адипиновой кислоты, от 2 до 35 мас.% L-гидроксипропилцеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы, от 0 до 12 мас.% повидона K25, от 2 до 35 мас.% кроскармеллозы натрия и от 1 до 9 мас.% талька или диоксида кремния.In a preferred embodiment, the invention relates to a method of protecting the liver from hepatotoxicity, improving liver function, protecting/repairing liver damage and/or preventing or treating a liver disorder/disease, comprising administering to a subject an effective amount of a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition contains from 0.1 to 45 wt.% (S,E)methyl-7 -(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -ylamino)-6-( 1 -methyl-1Nimidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, 3 to 75 wt.% adipic acid, 2 to 35 wt.% L-hydroxypropylcellulose and/or hydroxypropylcellulose, 0 to 12 wt.% povidone K25, from 2 to 35 wt.% croscarmellose sodium and from 1 to 9 wt.% talc or silicon dioxide.
Описание фигурDescription of the figures
Фиг. 1 показывает ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (соединение 1) в UUO-модели.Fig. 1 shows ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl-III- imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (compound 1) in the UUO model.
Фиг. 2 показывает иммуногистохимическое доказательство комплекса ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (соединение 1) и TG2 в ткани почек при разных дозировках.Fig. Figure 2 shows immunohistochemical evidence of the complex N,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl -1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (compound 1) and TG2 in kidney tissue at different dosages.
Фиг. 3 показывает ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (соединение 1) в NASHмодели.Fig. 3 shows ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl-III- imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (compound 1) in the NASH model.
Фиг. 4 показывает фармакокинетику ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-Ш-имидазол-5 -карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата у мыши C57BL/6.Fig. 4 shows the pharmacokinetics of N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III -imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate in the C57BL/6 mouse.
Фиг. 5 показывает зависимость доза-активность. Для STAM- и UUO-модели представлено антифиброзное действие в зависимости от дозы или в зависимости от экспозиции (Смаке в плазме или AUC в плазме).Fig. Figure 5 shows the dose-activity relationship. For the STAM and UUO models, the antifibrotic effect is presented as a function of dose or as a function of exposure (Plasma Cmax or Plasma AUC).
Фиг. 6 показывает профили соединения в плазме, а также фармакокинетические данные для человека, полученные после многократного приема лекарства в соответствии с примером 7.Fig. 6 shows plasma profiles of the compound as well as human pharmacokinetic data obtained after multiple dosing according to Example 7.
Фиг. 7 показывает корреляцию фармакокинетических данных для человека с данными in vitro для ингибирования TG2.Fig. 7 shows the correlation of human pharmacokinetic data with in vitro data for TG2 inhibition.
Фиг. 8 показывает максимальную концентрацию в плазме (Смакс), достигаемую после введения разных доз соединения формулы I в препарате или в виде простого соединения. Чтобы обобщить данные по разным видам, дозы преобразуют в дозы, эквивалентные для человека (HED), с учетом различий в площади поверхности тела между видами. Используют общепринятые видоспецифичные коэффициенты преобразования, определенные в руководстве FDA Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (дата выпуска 2005).Fig. 8 shows the maximum plasma concentration (Cmax) achieved after administration of various doses of a compound of formula I in a formulation or as a single compound. To summarize data across species, doses are converted to human equivalent doses (HED) to account for differences in body surface area between species. Use generally accepted species-specific conversion factors as defined in the FDA guidance Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (release date 2005).
Фиг. 9 показывает антифиброзные эффекты на животных моделях в зависимости от значения Смакс, а также от значения AUC. Кроме того, представлено значение Смакс, достигаемое у человека при дозировке 10, 20 и 50 мг ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксо-этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата.Fig. 9 shows the antifibrotic effects in animal models depending on the Cmax value as well as the AUC value. In addition, the Cmax value achieved in humans at dosages of 10, 20 and 50 mg of ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxo-ethyl)-2- oxo-1,2-dihydropyridin-3ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate.
Фиг. 10 показывает антифиброзные эффекты на животных моделях в зависимости от значения AUC. Кроме того, представлено значение AUC, достигаемое у человека при дозировке 10, 20 и 50 мг ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата.Fig. 10 shows antifibrotic effects in animal models as a function of AUC value. In addition, the AUC values achieved in humans at dosages of 10, 20 and 50 mg of ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1, are presented. 2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate.
На фиг. 11 показана растворимость при насыщении ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7 -оксогепт2-еноата.In fig. 11 shows the solubility at saturation of ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl -1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept2-enoate.
На фиг. 12 показана схема дизайна исследований примера 14.In fig. Figure 12 shows the study design of Case Study 14.
ПримерыExamples
Пример 1Example 1
Получение ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксо-этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (Соединение формулы (I))Preparation of ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 ylamino)-6-(1-methyl- 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (Compound of formula (I))
- 98 047306- 98 047306
Пример 1.1. Получение производных 6-аминогепт-2-ендикарбоновой кислоты ^)-1-трет-Бутил-5-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-пентандиоатExample 1.1. Preparation of 6-aminohept-2-enedicarboxylic acid derivatives (^)-1-tert-Butyl-5-methyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-pentanedioate
Молекулярная формула: Ci5H27NO6 Molecular Formula: Ci 5 H 27 NO 6
Молекулярная масса: 317,38Molecular weight: 317.38
Растворяют 12,0 г Boc-Glu-OtBu (39,6 ммоль) в 200 мл ДМФА (DMF). В атмосфере аргона добавляют 7,09 г карбоната цезия (21,8 ммоль, 0,55 экв.) и полученную суспензию перемешивают 1 ч при КТ (RT). По прошествии этого времени добавляют 2,47 мл метил-йодида (39,6 ммоль) и перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток забирают в 400 мл этилацетата. Нерастворенное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают соответственно 75 мл 10%-ной лимонной кислоты, 10%-ным раствором NaHCO3 и рассолом 3 раза. После сушки органической фазы над Na2SO4 растворитель удаляют в вакууме. Продукт получают в виде желтого масла. Продукт может быть использован без дополнительной очистки в следующей реакции.Dissolve 12.0 g Boc-Glu-OtBu (39.6 mmol) in 200 ml DMF. Under argon, 7.09 g of cesium carbonate (21.8 mmol, 0.55 eq.) was added and the resulting suspension was stirred for 1 hour at RT. After this time, 2.47 ml of methyl iodide (39.6 mmol) was added and stirred at RT overnight. The solvent is removed in vacuo and the resulting residue is taken up in 400 ml of ethyl acetate. The undissolved solid was filtered off and the filtrate was washed with 75 ml of 10% citric acid, 10% NaHCO3 solution and brine respectively 3 times. After drying the organic phase over Na 2 SO 4 the solvent is removed in vacuo. The product is obtained as a yellow oil. The product can be used without further purification in the next reaction.
Выход: 13,4 г, >100%Yield: 13.4 g, >100%
ИЭР-МС (ESI-MS): 340,2 [M+Na]+ESI-MS: 340.2 [M+Na]+
^)-1-трет-Бутил-5-метил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пентандиоат^)-1-tert-Butyl-5-methyl-2-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pentanedioate
Молекулярная формула: C20H35NO8 Molecular Formula: C 20 H 35 NO 8
Молекулярная масса: 417,49Molecular weight: 417.49
Растворяют 13,4 г Boc-Glu(OMe)-OtBu (~39,6 ммоль) в 30 мл ацетонитрила и обрабатывают 986 мг DMAP (70,91 ммоль, 0,2 экв.). В атмосфере азота добавляют раствор 17,6 г ди-трет-бутил-бикарбоната (77,1 ммоль, 2 экв.) в 100 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 31x6,0 см, петролейный эфир/этилацетат 9:1)Dissolve 13.4 g Boc-Glu(OMe)-OtBu (~39.6 mmol) in 30 ml acetonitrile and treat with 986 mg DMAP (70.91 mmol, 0.2 eq). Under a nitrogen atmosphere, add a solution of 17.6 g of di-tert-butyl bicarbonate (77.1 mmol, 2 eq.) in 100 ml of acetonitrile. After stirring overnight, the solvent is removed in vacuo and the resulting crude product is purified by chromatography on silica gel (column: 31 x 6.0 cm, petroleum ether/ethyl acetate 9:1)
Колоночная хроматография: собирают фракции по 250 мл, продукт: фракции 6-13Column chromatography: collect 250 ml fractions, product: fractions 6-13
Контроль ТСХ (TLC): петролейный эфир/этилацетат 8:2, Rf=0,70TLC control: petroleum ether/ethyl acetate 8:2, Rf=0.70
Выход: 13,7 г, 32,8 ммоль, 83%Yield: 13.7 g, 32.8 mmol, 83%
ИЭР-МС: 440,3 [M+Na]+ESI-MS: 440.3 [M+Na]+
^)-трет-Бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксопентаноат^)-tert-Butyl-2-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)-5-oxopentanoate
Молекулярная формула: Ci9H33NO7 Molecular Formula: Ci 9 H 33 NO 7
Молекулярная масса: 387,47Molecular weight: 387.47
Растворяют 13,7 г Boc2-Glu(OMe)-OtBu (32,8 ммоль) в 200 мл абсолютного диэтилового эфира и охлаждают до -78°C в атмосфере аргона. При этой температуре медленно по каплям добавляют 36,1 мл (36,1 ммоль, 1,1 экв.) раствора гидрида диизобутилалюминия (1 M в гексане). После добавления раствор перемешивают еще 15 мин при -78°C перед гашением реакционной смеси путем добавления 50 мл воды при той же температуре. При интенсивном перемешивании смесь нагревают до КТ и мутный раствор фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют досуха и оставшуюся воду удаляют совместной отгонкой с толуолом. Получают слегка окрашенное масло, которое используют без дополнительной очистки в следующей реакции.Dissolve 13.7 g of Boc 2 -Glu(OMe)-OtBu (32.8 mmol) in 200 ml of absolute diethyl ether and cool to -78° C. under argon. At this temperature, 36.1 ml (36.1 mmol, 1.1 eq.) of diisobutylaluminum hydride solution (1 M in hexane) was slowly added dropwise. After addition, the solution is stirred for a further 15 min at -78°C before quenching the reaction mixture by adding 50 ml of water at the same temperature. With vigorous stirring, the mixture is heated to RT and the cloudy solution is filtered through celite. The filtrate is concentrated to dryness and the remaining water is removed by distillation with toluene. A slightly colored oil is obtained, which is used without further purification in the next reaction.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат 8:2, Rf=0,54TLC control: petroleum ether/ethyl acetate 8:2, Rf=0.54
Выход: 13,3 г, >100% (чистота 86,1%)Yield: 13.3 g, >100% (purity 86.1%)
500-МГц-1H-ЯМР-(корреляционная) (ДСМОО, δ м.д.: 9,65 (с, 1H, H-4), 4,63 (дд, 1H, H-1, J1/2a=4,8 Гц, J1/2b=9,85 Гц), 2,51-2,50 (м, 1H, H-3a), 2,48-4,40 (м, 1H, H-3b), 2,27-2,20 (м, 1H, H-2a), 1,98-1,91 (м, 1H,500-MHz- 1H -NMR-(correlation) (DSMOO, δ ppm: 9.65 (s, 1H, H-4), 4.63 (dd, 1H, H-1, J 1/2a =4.8 Hz, J1/2b=9.85 Hz), 2.51-2.50 (m, 1H, H-3 a ), 2.48-4.40 (m, 1H, H-3 b ), 2.27-2.20 (m, 1H, H-2a), 1.98-1.91 (m, 1H,
- 99 047306- 99 047306
H-2b), 1,44 (с, 18H, 6xCH3(Boc)), 1,92 (с, 9H, 3xCH3(O-tBu).H-2 b ), 1.44 (s, 18H, 6xCH 3 (Boc)), 1.92 (s, 9H, 3xCH 3 (O-tBu).
ИЭР-МС: 410,4 [M+Na]+ ^,Е)-7-трет-Бутил-1-метил-6-(бис(трет-бутоксикарбонил)-амино)гепт-2-ендиоат ο.. Λ).ESI-MS: 410.4 [M+Na]+ ^,E)-7-tert-Butyl-1-methyl-6-(bis(tert-butoxycarbonyl)-amino)hept-2-enedioate ο.. Λ) .
J гJ g
O' ' D /Z,O' 'D/Z,
Молекулярная формула: C22H37NO8 Molecular Formula: C 22 H 37 NO 8
Молекулярная масса: 443,53Molecular weight: 443.53
Готовят 13,2 г Boc2-Glu(H)-OtBu (~32,8 ммоль) в 20 мл высушенного бензола и в атмосфере аргона при КТ добавляют раствор 11,2 г (метоксикарбонилметилен)трифенилфосфорана (32,8 ммоль). После перемешивания в течение ночи растворитель удаляют в вакууме, и полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 39x6,0 см, петролейный эфир/этилацетат 9:1).Prepare 13.2 g of Boc 2 -Glu(H)-OtBu (~32.8 mmol) in 20 ml of dried benzene and add a solution of 11.2 g of (methoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane (32.8 mmol) under an argon atmosphere at RT. After stirring overnight, the solvent was removed in vacuo and the resulting oily residue was purified by chromatography on silica gel (column: 39 x 6.0 cm, petroleum ether/ethyl acetate 9:1).
Колоночная хроматография: собирают фракции по 250 мл, продукт: фракции 2-12Column chromatography: collect 250 ml fractions, product: fractions 2-12
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат 8:2, Rf=0,54TLC control: petroleum ether/ethyl acetate 8:2, Rf=0.54
Выход: 12,0 г, 27,1 ммоль, 83%Yield: 12.0 g, 27.1 mmol, 83%
500-МГц-1H-ЯМР-(корреляционнαя) (ДМСОД6), δ м.д.: 6,66 (дт, 1H, H-4, J4/3=6,8 Гц, J4/5=15,9 Гц), 5,64 (д, 1H, H-5, J5/4=15,9 Гц), 4,45-4,2 (м, 1H, H-1), 3,44 (с, 3H, CH3-6), 2,01-1,95 (м, 2-H, H-3a, H-3b), 1,951,86 (м, 1H, H-2a), 1,78-1,67 (м, 1H, H-2b), 1,24 (с, 18H, 6xCH3(Boc)).500-MHz- 1 H-NMR-(correlation) (DMSD 6 ), δ ppm: 6.66 (dt, 1H, H-4, J 4/3 =6.8 Hz, J 4/5 = 15.9 Hz), 5.64 (d, 1H, H-5, J 5/4 =15.9 Hz), 4.45-4.2 (m, 1H, H-1), 3.44 ( s, 3H, CH3-6), 2.01-1.95 (m, 2-H, H-3a, H-3 b ), 1.951.86 (m, 1H, H-2a), 1.78- 1.67 (m, 1H, H-2b), 1.24 (s, 18H, 6xCH 3 (Boc)).
ИЭР-МС: 466,3 [M+Na]+ (S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-метокси-7-оксогепт-5-еноевая кислота (1a1)ESI-MS: 466.3 [M+Na]+ (S,E)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-7-methoxy-7-oxohept-5-enoic acid (1a1)
Молекулярная формула: C13H21NO6 Molecular Formula: C 13 H 21 NO 6
Молекулярная масса: 287,31Molecular weight: 287.31
Растворяют 7,0 г (S,E)-7-трет-бутил-1-метил-6-(бис(трет-бутоксикарбонил)αмино)гепт-2-ендиоата (15,8 ммоль) в 40 мл дихлорметана и добавляют в раствор 70 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивают при КТ в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме, зеленый остаток сушат в вакууме. Полученное масло затем используют без очистки. Путем последовательного добавления DIPEA значение pH доводят до приблизительно до 7.Dissolve 7.0 g of (S,E)-7-tert-butyl-1-methyl-6-(bis(tert-butoxycarbonyl)αmino)hept-2-enedioate (15.8 mmol) in 40 ml of dichloromethane and add a solution of 70 ml of trifluoroacetic acid. Stir at RT for 4 hours. The solvent is removed in vacuo, and the green residue is dried in vacuo. The resulting oil is then used without purification. The pH is adjusted to approximately 7 by successive additions of DIPEA.
Масло забирают в 50 мл ДМФА и обрабатывают 5,37 мл DIPEA. Добавляют 4,08 г Boc-OSu (18,9 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, остаток суспендируют в 130 мл 5%-ного раствора KHSO4. Экстрагируют этилацетатом (1x150 мл, 2x100 мл) и собранные органические фазы промывают рассолом (75 мл). После сушки органической фазы над Na2SO4 растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 13x6,0 см, толуол/этилацетат 65:35, 0,5% уксусной кислоты). Получают бесцветное масло.The oil is taken into 50 ml DMF and treated with 5.37 ml DIPEA. Add 4.08 g Boc-OSu (18.9 mmol, 1.2 eq.) and stir at RT overnight. The solvent is removed in vacuo, the residue is suspended in 130 ml of 5% KHSO4 solution. Extract with ethyl acetate (1x150 ml, 2x100 ml) and the collected organic phases are washed with brine (75 ml). After drying the organic phase over Na 2 SO 4 the solvent is removed in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (column: 13x6.0 cm, toluene/ethyl acetate 65:35, 0.5% acetic acid). A colorless oil is obtained.
Колоночная хроматография: собирают фракции по 200 мл, продукт: фракции 2-5, первый прогон 500 млColumn chromatography: 200 ml fractions collected, product: fractions 2-5, first run 500 ml
Контроль ТСХ: толуол/этилацетат 1:1, 0,5% уксусной кислоты, Rf=0,35TLC control: toluene/ethyl acetate 1:1, 0.5% acetic acid, Rf=0.35
Выход: 4,04 г, 14,1 ммоль, 89% (чистота 88,6%)Yield: 4.04 g, 14.1 mmol, 89% (purity 88.6%)
ИЭР-МС: 310,1 [M+Na]+ESI-MS: 310.1 [M+Na]+
Пример 1.2 Получение производных пиридинонаExample 1.2 Preparation of pyridinone derivatives
Бензил-3 -гидроксипиридин-3 -илкарбаматBenzyl-3-hydroxypyridin-3-ylcarbamate
Молекулярная формула: C13H12N2O3 Molecular Formula: C 13 H 12 N 2 O 3
Молекулярная масса: 244,25Molecular weight: 244.25
Суспендируют 15 г 2-гидроксиникотиновой кислоты (108 ммоль) в 180 мл высушенного диоксана.Suspend 15 g of 2-hydroxynicotinic acid (108 mmol) in 180 ml of dried dioxane.
После добавления 14,9 мл триэтиламина (108 ммоль) суспензия становится очень прозрачной. ДобавляAfter adding 14.9 ml of triethylamine (108 mmol), the suspension becomes very clear. Adding
- 100 047306 ют 24 мл дифенилфосфорилазида (DPPA, 108 ммоль) и реакционный раствор кипятят с обратным холодильником (130°C) в атмосфере аргона. В результате наблюдается выделение газа. Через 16 ч последовательно добавляют еще 16,3 мл ТЭА и 12,8 мл бензилового спирта (117 ммоль, 1,1 экв.) и кипятят с обратным холодильником еще 24 ч.- 100 047306 Take 24 ml of diphenylphosphoryl azide (DPPA, 108 mmol) and the reaction solution is refluxed (130°C) under argon. As a result, gas evolution is observed. After 16 h, another 16.3 mL of TEA and 12.8 mL of benzyl alcohol (117 mmol, 1.1 eq.) are added successively and refluxed for another 24 h.
Растворитель удаляют в вакууме и полученный коричневый остаток забирают в смесь 300 мл ДХМ и 300 мл рассола. С помощью 1M раствора HCl значение pH доводят приблизительно до 1 (около 22 мл), фазы разделяют и затем водную фазу экстрагируют два раза 200 мл ДХМ. Собранные органические фазы промывают 10%-ным раствором NaHCO3 (3x150 мл) и рассолом (1x150 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Полученное коричневое твердое вещество перекристаллизовывают из 300 мл метанола.The solvent is removed in vacuo and the resulting brown residue is taken up in a mixture of 300 ml DCM and 300 ml brine. The pH is adjusted to approximately 1 with 1M HCl solution (about 22 ml), the phases are separated and the aqueous phase is then extracted twice with 200 ml of DCM. The collected organic phases are washed with 10% NaHCO 3 solution (3x150 ml) and brine (1x150 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness in vacuo. The resulting brown solid was recrystallized from 300 ml of methanol.
Контроль ТСХ: ДХМ/MeOH 9:1, Rf=0,70TLC control: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.70
Выход: 16,2 г, 66,4 ммоль, 62% (светло-коричневое, войлокообразное твердое вещество)Yield: 16.2 g, 66.4 mmol, 62% (light brown, felt-like solid)
ИЭР-МС: 245,1 [M+H]+ трет-Бутил-2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетатESI-MS: 245.1 [M+H]+ tert-Butyl-2-(3-(benzyloxycarbonylamino)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)acetate
Молекулярная формула: Ci9H22N2O5 Molecular Formula: Ci 9 H 22 N 2 O 5
Молекулярная масса: 358,39Molecular weight: 358.39
Суспендируют 16,2 г бензил-3-гидроксипиридин-3-илкарбамата (66,4 ммоль) в 900 мл абсолютного ТГФ, охлаждают до 0°C в атмосфере аргона и добавляют 2,92 г NaH (60% в минеральном масле, 73,1 ммоль, 1,1 экв.). К полученному раствору после окончания выделения газа (около 15 мин) добавляют 13,7 мл трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (89,7 ммоль, 1,35 экв.). Перемешивают 15 мин при 0°C и затем при КТ в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Остаток забирают в 5 мл этилацетата, обрабатывают приблизительно 50 мл диэтилового эфира и полученную суспензию осаждают в холодильнике в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством эфира.Suspend 16.2 g of benzyl-3-hydroxypyridin-3-ylcarbamate (66.4 mmol) in 900 ml of absolute THF, cool to 0°C under argon and add 2.92 g of NaH (60% in mineral oil, 73. 1 mmol, 1.1 eq.). To the resulting solution after the end of gas evolution (about 15 minutes), 13.7 ml of bromoacetic acid tert-butyl ester (89.7 mmol, 1.35 eq.) was added. Stir for 15 min at 0°C and then at RT overnight. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is taken up in 5 ml of ethyl acetate, treated with approximately 50 ml of diethyl ether and the resulting suspension is allowed to settle in the refrigerator overnight. The crystals are filtered and washed with a small amount of ether.
Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (слой: 20x6 см, элюент: петролейный эфир/этилацетат 8/2)The filtrate is concentrated and purified by chromatography on silica gel (layer: 20x6 cm, eluent: petroleum ether/ethyl acetate 8/2)
Колоночная хроматография: собирают фракции по 250 мл, продукт: фракции 10-25Column chromatography: collect fractions of 250 ml, product: fractions 10-25
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат 7/3, Rf=0,46TLC control: petroleum ether/ethyl acetate 7/3, Rf=0.46
Выход: 19,3 г, 54,0 ммоль, 81%Yield: 19.3 g, 54.0 mmol, 81%
ИЭР-МС: 359,1 [M+H]+ESI-MS: 359.1 [M+H]+
2-(3-(Бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-уксусная кислота2-(3-(Benzyloxycarbonylamino)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-acetic acid
Молекулярная формула: Ci5Hi4N2O5 Molecular Formula: Ci 5 Hi 4 N 2 O 5
Молекулярная масса: 302,28Molecular weight: 302.28
Растворяют 4,00 г трет-бутил-2-(3-(бензилоксикарбонил-амино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата (11,2 ммоль) в 50 мл дихлорметана и обрабатывают 50 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивают при КТ в течение 3 ч перед удалением летучих компонентов в вакууме. После сушки в вакууме получают коричневое твердое вещество, которое приемлемо для последующего использования без очистки.Dissolve 4.00 g of tert-butyl-2-(3-(benzyloxycarbonyl-amino)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)acetate (11.2 mmol) in 50 ml of dichloromethane and treat with 50 ml of trifluoroacetic acid. Stir at RT for 3 hours before removing volatile components in vacuo. After drying under vacuum, a brown solid is obtained which is acceptable for subsequent use without purification.
Выход: 3,70 г, >100%Yield: 3.70 g, >100%
ИЭР-МС: 303,2 [M+H]+ESI-MS: 303.2 [M+H]+
Бензил-1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбаматBenzyl 1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylcarbamate
Молекулярная формула: C2iH27N3O4 Molecular formula: C 2 iH 27 N 3 O 4
Молекулярная масса: 385,46Molecular weight: 385.46
Смесь 3,70 г 2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (~11,2 ммоль), 3,58 г TBTU (11,2 ммоль) и 1,51 г HOBt (11,2 ммоль) растворяют в 60 мл ДМФА. Путем добавления 5,70 мл DIPEA (33,5 ммоль, 3 экв.) значение pH доводят до ~10. Добавляют 1,50 мл 2этилбутиламина (11,2 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток забирают в 300 мл ДХМ, а затем промывают 10%-ной лимонной кислотой (3x75 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x75 мл) и рассолом (75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Получают бледно-коричневое твердое вещество, котороеA mixture of 3.70 g 2-(3-(benzyloxycarbonylamino)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)acetic acid (~11.2 mmol), 3.58 g TBTU (11.2 mmol) and 1.51 g HOBt (11.2 mmol) is dissolved in 60 ml DMF. The pH was adjusted to ~10 by adding 5.70 mL DIPEA (33.5 mmol, 3 eq.). 1.50 ml of 2ethylbutylamine (11.2 mmol) was added and the mixture was stirred at RT overnight. The solvent is removed in vacuo, the resulting residue is taken up in 300 ml of DCM and then washed with 10% citric acid (3x75 ml), saturated NaHCO 3 solution (3x75 ml) and brine (75 ml). The organic phase is dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. A pale brown solid is obtained which
- 101 047306 приемлемо для последующей переработки без дополнительной очистки.- 101 047306 is acceptable for subsequent processing without additional purification.
Выход: 5,22 г, >100%Yield: 5.22 g, >100%
ИЭР-МС: 386,3 [M+H]+ESI-MS: 386.3 [M+H]+
2-(3 -Амино-2-оксопиридин-1 ^Щ-илУ^^-этилбутил^цетамид (2a)2-(3-Amino-2-oxopyridin-1 ^H-ylU^^-ethylbutyl^cetamide (2a)
Молекулярная формула: C.’|3H2|N3O2Molecular Formula: C.’|3H2|N3O2
Молекулярная масса: 251,32Molecular weight: 251.32
В атмосфере азота растворяют 5,22 г бензил-1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-илкарбамата (2,4 г, ~11,2 ммоль) в 60 мл метанола. К этому раствору добавляют 500 мг Pd/C (10%) и перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении 2,5 ч. Катализатор отфильтровывают на силикагеле перед удалением растворителя в вакууме. Получают темное масло, которое приемлемо для последующей переработки без дополнительной очистки.Dissolve 5.22 g of benzyl 1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylcarbamate (2.4 g, ~11.2 mmol) in a nitrogen atmosphere ) in 60 ml of methanol. To this solution add 500 mg Pd/C (10%) and stir under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure for 2.5 hours. The catalyst is filtered off on silica gel before removing the solvent in vacuo. A dark oil is obtained, which is acceptable for subsequent processing without additional purification.
Выход: 3,62 г, >100%Yield: 3.62 g, >100%
ИЭР-МС: 252,2 [M+H]+ESI-MS: 252.2 [M+H]+
Пример 1.3 Получение (В,Е)-метил-6-(трет-бутоксикарбонил-амино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-7-оксогепт-2-еноатаExample 1.3 Preparation of (B,E)-methyl-6-(tert-butoxycarbonyl-amino)-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 - ylamino)-7-oxohept-2-enoate
Молекулярная формула: C26H40N4O7;Molecular formula: C 26 H 40 N 4 O 7 ;
Молекулярная масса: 520,62Molecular weight: 520.62
Готовят раствор 3,36 г 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамида (2а, ~10,4 ммоль) в 20 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 2,97 г (8,Е)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еноевой кислоты (1a1, 10,4 ммоль), 3,93 г HATU (10,4 ммоль) и 3,52 мл DIPEA (20,7 ммоль, 2 экв.) в 40 мл ДМФА. Путем последовательного добавления DIPEA значение pH доводят приблизительно до 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 ч, а также при КТ в течение ночи, перед тем, как удалить растворитель в вакууме. Полученный коричневый остаток забирают в 250 мл этилацетата, затем промывают 10%-ной лимонной кислотой (3x75 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x75 мл) и рассолом (75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (слой: 13x6 см, элюент толуол/ацетон 7/3).Prepare a solution of 3.36 g of 2-(3-amino-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N-(2-ethylbutyl)acetamide (2a, ~10.4 mmol) in 20 ml of DMF. To this solution add a solution of 2.97 g of (8,E)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-7-ethoxy-7-oxohept-5-enoic acid (1a1, 10.4 mmol), 3.93 g of HATU ( 10.4 mmol) and 3.52 ml DIPEA (20.7 mmol, 2 eq.) in 40 ml DMF. The pH is adjusted to approximately 7 by successive additions of DIPEA. The reaction mixture is stirred at 40°C for 2.5 hours and at RT overnight before removing the solvent in vacuo. The resulting brown residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate, then washed with 10% citric acid (3x75 ml), saturated NaHCO 3 solution (3x75 ml) and brine (75 ml). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (layer: 13x6 cm, eluent toluene/acetone 7/3).
Колоночная хроматография: первый прогон 150 мл, собирают фракции по 40 мл, продукт: фракции 6-15Column chromatography: first run 150 ml, collect 40 ml fractions, product: fractions 6-15
Контроль ТСХ: ДХМ/MeOH 97:3, Rf=0,40TLC control: DCM/MeOH 97:3, Rf=0.40
Выход: 3,34 г, 6,42 ммоль, 62%Yield: 3.34 g, 6.42 mmol, 62%
ИЭР-МС: 543,4 [M+Na]+ (В,Е)-Метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 метил-Ш-имидазол^-карбоксамидо^-оксогентд-еноат (Соединение формулы (I))ESI-MS: 543.4 [M+Na]+ (B,E)-Methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-ylamino)-6-(1 methyl-III-imidazole^-carboxamido^-oxogentd-enoate (Compound of formula (I))
Молекулярная формула: C26H36N6O6;Molecular formula: C 26 H 36 N 6 O 6 ;
Молекулярная масса: 528,60Molecular weight: 528.60
Растворяют 3,14 г (В.Е)-метил 6-(трет-бутоксикарбонил-амино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (3,1, 6,03 ммоль) в смеси 25 мл дихлорметана и 35 мл TFA и перемешивают 3 ч при КТ, перед тем как удалить летучие вещества в вакууме. Полученное коричневое масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 10 мл ДМФА и добавляют 1,03 мл DIPEA (6,03 ммоль). К этому раствору добавляют 2,29 г HATU (6,03 ммоль) и 1,03 мл DIPEA (6,03 ммоль) в 30 мл ДМФА. Последовательным добавлением DIPEA значение pH доводят приблизительно до 7. Перемешивают в течение ночи при КТ. Остаток забирают в 200 мл этилацетата, затем проDissolve 3.14 g of (B.E)-methyl 6-(tert-butoxycarbonyl-amino)-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -ylamino)-7-oxohept-2-enoate (3.1, 6.03 mmol) in a mixture of 25 ml dichloromethane and 35 ml TFA and stir for 3 hours at RT before removing volatiles in vacuo. The resulting brown oil was dried under high vacuum and dissolved in 10 ml DMF and 1.03 ml DIPEA (6.03 mmol) was added. To this solution were added 2.29 g of HATU (6.03 mmol) and 1.03 ml of DIPEA (6.03 mmol) in 30 ml of DMF. The pH is adjusted to approximately 7 by successive additions of DIPEA. Stir overnight at RT. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate, then
- 102 047306 мывают 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом (каждого по 75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (слой: 12x6 см, элюент ДХМ/MeOH 97:3, после 2 литров 95:5).- 102 047306 washed with 10% citric acid, saturated NaHCO 3 solution and brine (75 ml each). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (layer: 12x6 cm, eluent DCM/MeOH 97:3, after 2 liters 95:5).
Колоночная хроматография: первый прогон 1000 мл, собирают фракции по 50 мл, продукт: фракции 43-66Column chromatography: first run 1000 ml, collect 50 ml fractions, product: fractions 43-66
Контроль ТСХ: ДХМ/MeOH 97:3, Rj=0,30TLC control: DCM/MeOH 97:3, Rj=0.30
Выход: 1,42 г, 2,69 ммоль, 45%Yield: 1.42 g, 2.69 mmol, 45%
ИЭР-МС: 551,3 [M+Na]+ 1Н-ЯМР (ДМСОА, 500 МГц): δ м.д.: 9,29 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,21 (дд, 1H), 8,04 (т, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,33 (дд, 1H), 6,93 (дт, 1H, J=15,63; 6,93), 6,25 (т, 1H), 5,86 (д, 1H, J=15,69), 4,58 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,26 (м, 5H), 0,83 (т, 6H).ESI-MS: 551.3 [M+Na]+ 1 H-NMR (DMSOA, 500 MHz): δ ppm: 9.29 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8, 21 (dd, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H, J=15.63; 6, 93), 6.25 (t, 1H), 5.86 (d, 1H, J=15.69), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s , 3H), 3.01 (t, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.26 (m, 5H), 0 .83 (t, 6H).
Пример 2Example 2
Исследование на модели односторонней обструкции мочеточника (UUO-модель) при нефритическом фиброзеStudy on the model of unilateral ureteral obstruction (UUO-model) in nephritic fibrosis
Антифиброзный эффект в почках (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (соединение формулы (I)) исследуют в UUO-модели у мыши C57BL/6. В UUO-модели в одной из почек индуцируют фиброз перевязкой одного мочеточника. Другая почка остается функциональной. Патофизиология UUOмодели напоминает хроническую нефропатию у человека (хроническая болезнь почек, CKD).Antifibrotic effect in the kidneys (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1 α-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (compound of formula (I)) was studied in the UUO model in the C57BL/6 mouse. In the UUO model, fibrosis is induced in one of the kidneys by ligating one ureter. The other kidney remains functional. The pathophysiology of the UUO model resembles chronic nephropathy in humans (chronic kidney disease, CKD).
Группы из 8 UUO-мышей обрабатывают сразу после перевязки мочеточника в течение двухнедельного периода тремя разными дозировками указанного соединения: 100, 300 и 1000 мг/кг массы тела. Суточную дозу вводят перорально в виде суспензии с интервалами 8 ч. В контрольной группе UUO-мышей обрабатывают таким же образом, но только носителем метилцеллюлозой. По окончанию лечения проводят гистопатологическое исследование ткани почки, а также определение количества гидроксипролина в почке. Кроме того, выполняют иммуногистохимическую локализацию комплекса (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата и TG2 посредством специфического антитела для (Б,Е)-метил-7-(1(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата.Groups of 8 UUO mice are treated immediately after ureteral ligation for a two-week period with three different dosages of the indicated compound: 100, 300 and 1000 mg/kg body weight. The daily dose is administered orally as a suspension at intervals of 8 hours. In the control group, UUO mice are treated in the same way, but only with the methylcellulose vehicle. At the end of treatment, a histopathological examination of the kidney tissue is carried out, as well as a determination of the amount of hydroxyproline in the kidney. In addition, immunohistochemical localization of the complex (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 is performed -(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate and TG2 via a specific antibody for (B,E)-methyl-7-(1(2-(2-ethylbutyl-amino)-2 -oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate.
Результаты: Лечение с помощью (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата приводит к значительному, выраженному, дозозависимому уменьшению фиброзной области почки. Содержание гидроксипролина остается неизменным. Эффект (Б,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата в UUO-модели показан на фиг. 1. Иммуногистохимическую локализацию комплекса соединения формулы (I) и TG2 в ткани почек при разных дозировках можно увидеть на фиг. 2.Results: Treatment with (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate leads to a significant, pronounced, dose-dependent decrease in the fibrous area of the kidney. The hydroxyproline content remains unchanged. Effect of (B,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl- 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate in the UUO model is shown in Fig. 1. The immunohistochemical localization of the complex of the compound of formula (I) and TG2 in kidney tissue at different dosages can be seen in FIG. 2.
Вывод: Заметное улучшение гистологии почки в сравнении с контролем показывает, что соединение формулы (I) подавляет как фиброз, так и фиброгенез. Эффекты и лежащий в их основе механизм в почках, возможно, аналогичны антифиброзным эффектам и механизму в печени.Conclusion: The marked improvement in kidney histology compared to control indicates that the compound of formula (I) suppresses both fibrosis and fibrogenesis. The effects and underlying mechanism in the kidney are probably similar to the antifibrotic effects and mechanism in the liver.
Иммуногистохимическая локализация комплекса соединения формулы (I) и TG2 показывает, что (8,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этил-бутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат достигает сайта-мишени и ингибирует молекулумишень.Immunohistochemical localization of the complex of the compound of formula (I) and TG2 shows that (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethyl-butylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2- Dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate reaches the target site and inhibits the target molecule.
Пример 3Example 3
Исследование на статической животной модели (STAM-модели) неалкогольного стеатогепатитаStudy on a static animal model (STAM model) of non-alcoholic steatohepatitis
Антифиброзный эффект соединения формулы (I) в печени исследуют в STAM-модели неалкогольного стеатогепатита. Модель основана на вызывании хронического фиброзного воспаления печени за счет комбинации химического токсина (стрептозотоцина) и жиросодержащей диеты у мыши C57BL/6. Патология подобна описанному NASH у человека.The antifibrotic effect of the compound of formula (I) in the liver was studied in the STAM model of non-alcoholic steatohepatitis. The model is based on the induction of chronic fibrotic inflammation of the liver through a combination of a chemical toxin (streptozotocin) and a fat-containing diet in the C57BL/6 mouse. The pathology is similar to that described for NASH in humans.
Группы из 8 STAM-мышей обрабатывают в течение двухнедельного периода тремя разными дозировками указанного соединения: 100, 300 и 1000 мг/кг массы тела. Суточную дозу вводят перорально в виде суспензии в двух частях с интервалами 8 ч. В контрольной группе STAM-мышей обрабатывают таким же образом, но только носителем метилцеллюлозой. По окончанию лечения проводят измерение биохимического параметра в плазме, а после вскрытия животных выполняют гистопатологическое исследование печени, определение содержания жира в печени, а также определение экспрессии маркера воспаления и фиброза.Groups of 8 STAM mice are treated over a two-week period with three different dosages of the indicated compound: 100, 300 and 1000 mg/kg body weight. The daily dose is administered orally as a suspension in two parts at intervals of 8 hours. In the control group, STAM mice are treated in the same way, but only with the methylcellulose carrier. At the end of treatment, a biochemical parameter in the plasma is measured, and after necropsy of the animals, a histopathological examination of the liver is performed, determination of liver fat content, as well as determination of the expression of a marker of inflammation and fibrosis.
Результаты: Лечение соединением формулы (I) приводит к значительному, выраженному, дозозависимому улучшению гистологии печени. Более подробно, показатель активности NAFLD (NAS), как показано на фиг. 3, понижен в группе со средней и высокой дозировкой. Улучшение NAS обусловлено преимущественно снижением воспаления и раздувания (вздутия) гепатоцитов. Кроме того, можно наблюдать заметное, дозозависимое уменьшение фиброзной области в печени, которое является значительнымResults: Treatment with a compound of formula (I) resulted in a significant, pronounced, dose-dependent improvement in liver histology. In more detail, the NAFLD Activity Score (NAS), as shown in FIG. 3, decreased in the medium and high dose group. The improvement in NAS is primarily due to a reduction in inflammation and hepatocyte bloating. In addition, a noticeable, dose-dependent reduction in the fibrotic area in the liver can be observed, which is significant
- 103 047306 в группе со средней и высокой дозировкой. При сравнении с историческими данными уменьшение фиброза в группе с высокой дозировкой происходит в области препарата телмисартана, который служит в качестве положительного контроля.- 103 047306 in the medium and high dosage group. When compared with historical data, the reduction in fibrosis in the high-dose group occurred in the region of the drug telmisartan, which served as a positive control.
Вывод: Антифиброзный эффект соединения формулы (I), вероятно, обусловлен ингибированием TG2 в печени. Как результат, предотвращается сшивание коллагеновых фибрилл и снижается формирование фиброза в сравнении с необработанными контрольными животными. Уменьшение воспаления и раздувания, вероятно, вторичны относительно антифиброзного эффекта. (8,Б)-Метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата не оказывает влияния на содержание жира в печени.Conclusion: The antifibrotic effect of the compound of formula (I) is likely due to the inhibition of TG2 in the liver. As a result, cross-linking of collagen fibrils is prevented and fibrosis formation is reduced compared to untreated control animals. The reduction in inflammation and bloating is likely secondary to the antifibrotic effect. (8,B)-Methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III-imidazole -5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate has no effect on liver fat content.
Пример 4Example 4
Фармакокинетика соединения формулы (I) у мыши C57BL/6Pharmacokinetics of the compound of formula (I) in the C57BL/6 mouse
Исследование служит для описания фармакокинетики соединения формулы (I) у мышей C57BL/6. Дозировка аналогична дозировке в STAM-модели (пример 3) или в UUO-модели (пример 2), чтобы обеспечить оценку системного воздействия в этих моделях и корреляцию фармакокинетических данных с данными по эффективности.The study serves to describe the pharmacokinetics of the compound of formula (I) in C57BL/6 mice. Dosing is similar to that in the STAM model (Example 3) or the UUO model (Example 2) to allow assessment of systemic exposure in these models and correlation of pharmacokinetic data with efficacy data.
Группы из 12 мышей C57BL/6 обрабатывают тремя разными дозировками соединения формулы (I) в течение 7-ми дневного периода: 100, 300 и 1000 мг/кг массы тела. Суточную дозу вводят перорально в виде суспензии в двух частях с интервалами 8 ч. На 7 день лечения отбирают три разных образца крови. Временные точки в группе распределяют так, чтобы 24-часовой профиль охватывал 12 разных временных точек (3 животных на временную точку).Groups of 12 C57BL/6 mice are treated with three different dosages of the compound of formula (I) over a 7-day period: 100, 300 and 1000 mg/kg body weight. The daily dose is administered orally as a suspension in two parts at intervals of 8 hours. On the 7th day of treatment, three different blood samples are taken. The time points in the group are distributed so that the 24-hour profile covers 12 different time points (3 animals per time point).
Измерение соединения формулы (I) в плазме крови проводят с помощью одобренного метода ВЭЖХ-МС/МС.Measurement of the compound of formula (I) in blood plasma is carried out using an approved HPLC-MS/MS method.
Вывод: Профиль соединения формулы (I) в плазме и полученные из него фармакокинетические данные представлены на фиг. 4.Conclusion: The plasma profile of the compound of formula (I) and the pharmacokinetic data obtained therefrom are presented in FIG. 4.
Пример 5Example 5
Зависимость доза-активностьDose-activity relationship
Уменьшение фиброзной области в ткани в сравнении с необработанными контрольными животными можно рассматривать в качестве показателя антифиброзного эффекта соединения формулы (I) в STAM-модели, а также в UUO-модели. Для STAM- и UUO-модели антифиброзное действие в зависимости от дозы или в зависимости от экспозиции (Смакс в плазме или AUC в плазме) представлено на фиг. 5.The reduction in fibrotic area in the tissue compared to untreated control animals can be considered as an indicator of the antifibrotic effect of the compound of formula (I) in the STAM model as well as in the UUO model. For the STAM and UUO models, the antifibrotic effect as a function of dose or as a function of exposure ( Cmax in plasma or AUC in plasma) is presented in Fig. 5.
Результаты: Результаты исследования зависимости доза-активность представлены на фиг. 5.Results: The results of the dose-activity study are presented in FIG. 5.
Вывод: Хотя тканевая структура печени и почки разная, а патогенез фиброзных изменений в STAM-модели и в UUO-модели фундаментально различен, соединение формулы (I) проявляет в обеих моделях одинаковый антифиброзный эффект. Очевидная нелинейная зависимость доза-активность обусловлена, вероятно, насыщением всасывания и системной экспозицией после перорального введения применяемой здесь высокой дозировки. При учете антифиброзного эффекта в зависимости от экспозиции в плазме получают почти линейную корреляцию.Conclusion: Although the tissue structure of the liver and kidney is different, and the pathogenesis of fibrotic changes in the STAM model and in the UUO model is fundamentally different, the compound of formula (I) exhibits the same antifibrotic effect in both models. The apparent nonlinear dose-activity relationship is likely due to saturation of absorption and systemic exposure following oral administration of the high dosage used here. When taking into account the antifibrotic effect depending on exposure in plasma, an almost linear correlation is obtained.
Пример 6Example 6
Приготовление твердой желатиновой капсулыPreparation of hard gelatin capsule
6.1 Получение A твердой желатиновой капсулы6.1 Preparation of A hard gelatin capsule
Получение кислого гранулята проводят мокрым гранулированием с использованием 96%-ного этанола в качестве гранулирующей жидкости. Соединение формулы (I), L-гидроксипропилцеллюлозу и кроскармелозу натрия просеивают в сухой форме и затем смешивают. При добавлении этанола происходит агломерация частиц и образование гранулированной структуры. Гранулированную массу просеивают во влажной форме, сушат при 70°C и, наконец, снова просеивают. В смесителе для сухих смесей просеянную адипиновую кислоту, а также тальк, добавляют к сухому грануляту и смешивают. После этого порошкообразной смесью заполняют твердую желатиновую капсулу.The acid granulate is produced by wet granulation using 96% ethanol as the granulating liquid. The compound of formula (I), L-hydroxypropylcellulose and croscarmellose sodium are sieved in dry form and then mixed. When ethanol is added, particles agglomerate and a granular structure forms. The granular mass is wet sieved, dried at 70°C and finally sieved again. In a dry mixer, sifted adipic acid, as well as talc, are added to the dry granulate and mixed. The powder mixture is then filled into a hard gelatin capsule.
6.2 Получение B твердой желатиновой капсулы6.2 Preparation of B hard gelatin capsule
Для изготовления твердой рецептуры для перорального введения (8,Б)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (15,0%) смешивают с поливиниловым спиртом (56,9%). Смесь перерабатывают в экструдере горячего расплава с получением экструдата. Экструдат охлаждают и измельчают. В смесителе для сухих смесей кросповидон (7,5%), L-гидроксипропилцеллюлозу (7,2%) и фумаровую кислоту (13,5%) добавляют к измельченному экструдату и смешивают. После этого порошкообразной смесью заполняют твердую желатиновую капсулу.For the preparation of a solid formulation for oral administration (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1-Methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (15.0%) is mixed with polyvinyl alcohol (56.9%). The mixture is processed in a hot melt extruder to produce an extrudate. The extrudate is cooled and crushed. In a dry mixer, crospovidone (7.5%), L-hydroxypropylcellulose (7.2%) and fumaric acid (13.5%) are added to the ground extrudate and mixed. The powder mixture is then filled into a hard gelatin capsule.
6.3 Получение C твердой желатиновой капсулы6.3 Preparation of C hard gelatin capsule
Гидроксипропилцеллюлозу (2,3%) растворяют в изопропаноле (96%), получают гранулирующую жидкость. Смешивают (8,Б)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (38,8%), целлюлозу (микрокристаллическая; 7,8%), графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (7,8%), кроскармелозу натрия (7,8%) и адипиновую кислоту (34,9%). К порошкообразной смеси добавляют гранулирующую жидкость, получают гранулированную массу. Эту массу просеивают во влажномHydroxypropylcellulose (2.3%) is dissolved in isopropanol (96%) to obtain a granulating liquid. Mix (8,B)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl- 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (38.8%), cellulose (microcrystalline; 7.8%), polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (7.8%), croscarmellose sodium (7.8%) and adipic acid (34.9%). A granulating liquid is added to the powder mixture to obtain a granular mass. This mass is sieved in a damp
- 104 047306 состоянии, затем сушат. После сушки массу просеивают снова. К высушенным гранулам в смесителе для сухих смесей добавляют диоксид кремния (0,6%). После этого порошкообразной смесью заполняют капсулу.- 104 047306 condition, then dried. After drying, the mass is sifted again. Silicon dioxide (0.6%) is added to the dried granules in a dry mixer. After this, the capsule is filled with the powder mixture.
Пример 7Example 7
Фармакокинетика соединения формулы (I) у человекаPharmacokinetics of the compound of formula (I) in humans
Фармакокинетику (S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (соединение формулы (I)) исследуют на здоровых добровольцах. Топологические группы из 18 субъектов каждую обрабатывают суточной дозой 10, 20, 50 и 100 мг соединение формулы (I) соответственно в течение 7-ми дневного периода. Проводят определение указанного соединения в плазме крови с помощью ранее валидированного метода ВЭЖХ-МС/МС.Pharmacokinetics of (S,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-ylamino)-6-(1-methyl-III- imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (compound of formula (I)) was studied in healthy volunteers. Topological groups of 18 subjects were each treated with a daily dose of 10, 20, 50 and 100 mg of the compound of formula (I), respectively, over a 7-day period. Determine the specified compound in blood plasma using a previously validated HPLC-MS/MS method.
Результаты: Профили соединения в плазме, а также фармакокинетические данные для человека, полученные после многократного приема лекарства, представлены на фиг. 6.Results: Compound plasma profiles as well as human pharmacokinetic data obtained after multiple dosing are presented in FIG. 6.
Вывод: Концентрация лекарства, достигаемая с помощью препарата, растет в интервале доз 10-100 мг пропорционально дозе, и при нормализации к массе тела оказывается заметно выше, чем при исследовании на животных, где лекарство вводят в виде суспензии.Conclusion: The drug concentration achieved with the drug increases in the dose range of 10-100 mg in proportion to the dose, and when normalized to body weight is noticeably higher than in animal studies where the drug is administered as a suspension.
Достигнутую концентрацию лекарства сравнивают с концентрациями, которые vitro приводят к ингибированию активности фермента TG2 (фиг. 7). Таким образом, TG2-катализируемое включение дансилкадаверина в N.N-диметилказеин (DCC-анализ), обозначающее сшивающую функцию TG2, служит в качестве маркерной реакции. Согласно этой корреляции полумаксимальное ингибирование (IC50) TG2 достигается уже с дозой 20 мг. Доза 50 мг новой разработанной композиции приводит к уровню лекарственного средства, превышающему уже IC90 ингибирования фермента. Ингибирование 90% при IC90 можно рассматривать как максимальный фармакодинамический эффект.The drug concentration achieved is compared with concentrations that result in vitro inhibition of TG2 enzyme activity (Fig. 7). Thus, TG2-catalyzed incorporation of dansylcadaverine into NN-dimethylcasein (DCC assay), indicating the cross-linking function of TG2, serves as a marker reaction. According to this correlation, half-maximal inhibition (IC50) of TG2 is achieved with a dose of 20 mg. A 50 mg dose of the newly developed formulation results in drug levels exceeding the already IC 90 of enzyme inhibition. Inhibition of 90% at IC 90 can be considered as the maximum pharmacodynamic effect.
Пример 8Example 8
Сравнение фармакокинетических данных препарата с фармакокинетическими данными простого соединенияComparison of drug pharmacokinetic data with pharmacokinetic data of a single compound
Фармакокинетические данные для человека ^,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (соединение формулы (I)), описанные в примере 7, получены после введения препарата в твердой желатиновой капсуле, описанной в примере 6.Pharmacokinetic data for humans ^,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl- 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (compound of formula (I)), described in example 7, were prepared after administration in the hard gelatin capsule described in example 6.
Чтобы оценить влияние препарата, фармакокинетические данные препарата в твердой желатиновой капсуле сравнивают с фармакокинетическими данными, полученными после введения простого соединения без лекарственной формы. По нормативным и этическим соображениям фармакокинетические данные с простым соединением получены только для животных, но не для людей.To evaluate the effect of a drug, the pharmacokinetic data of the drug in the hard gelatin capsule are compared with the pharmacokinetic data obtained after administration of a simple compound without a dosage form. For regulatory and ethical reasons, single compound pharmacokinetic data have only been obtained in animals and not in humans.
Фармакокинетические данные чистого соединения получают в нескольких исследованиях на обезьянах, свиньях, кроликах, крысах и мышах. Во всех исследованиях соединение вводят перорально после суспендирования в 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозы в воде, pH 5±0,5. Образцы крови отбирают в разные временные точки в пределах 24 ч после введения лекарства и количественно оценивают с помощью ранее валидированного метода ВЭЖХ-МС/МС.Pharmacokinetic data for the pure compound are obtained from several studies in monkeys, pigs, rabbits, rats and mice. In all studies, the compound was administered orally after suspension in 0.5% (w/v) methylcellulose in water, pH 5±0.5. Blood samples are collected at different time points within 24 h of drug administration and quantified using a previously validated HPLC-MS/MS method.
На фиг. 8 представлена максимальная концентрация в плазме (Смакс), достигаемая после введения разных доз соединения формулы I в виде препарата или в виде чистого соединения. Чтобы обобщить данные по разным видам, дозы преобразуют в дозы, эквивалентные для человека (HED), с учетом различий в площади поверхности тела между видами. Используют общепринятые видоспецифичные коэффициенты преобразования, определенные в руководстве FDA Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (дата выпуска 2005).In fig. 8 shows the maximum plasma concentration (Cmax) achieved after administration of various doses of a compound of formula I as a formulation or as a pure compound. To summarize data across species, doses are converted to human equivalent doses (HED) to account for differences in body surface area between species. Use generally accepted species-specific conversion factors as defined in the FDA guidance Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (release date 2005).
Сравнение на фиг. 7 демонстрирует в широком интервале доз, что Смаке, достигаемая после введения препарата, больше чем в 10 раз выше Смакс, достигаемой после введения чистого соединения. Хотя различия в Смакс могут быть частично приписаны видовым различиям в фармакокинетике, большая разница между данными для человека и близкородственной обезьяны, подтверждает, что рецептура играет основную роль при достижении высокого системного воздействия.Comparison in Fig. 7 demonstrates over a wide dose range that the Cmax achieved after administration of the drug is more than 10 times higher than the Cmax achieved after administration of the pure compound. Although differences in Cmax may be partly attributable to species differences in pharmacokinetics, the large difference between data for humans and the closely related monkey suggests that formulation plays a major role in achieving high systemic exposure.
Пример 9Example 9
Корреляция антифиброзного эффекта с фармакокинетикой человекаCorrelation of antifibrotic effect with human pharmacokinetics
Антифиброзный эффект ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата в животной модели предполагает потенциальное применение указанного соединения в случае фиброзных заболеваний печени или почек у человека. Сравнение системного воздействия (Смакс, AUC) ХЕ)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата в дозе, эффективной в опытах на животных, с системным воздействием, которое достигается у человека, позволяет оценить потенциальный эффективный интервал доз.Antifibrotic effect of ^,E)-methyl-7-(1 -(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl- 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate in an animal model suggests the potential use of this compound in fibrotic diseases of the liver or kidneys in humans. Comparison of systemic exposure (C max s, AUC) XE)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6 -(1-methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate at a dose effective in animal studies with systemic exposure achieved in humans allows the potential effective dose range to be assessed.
Антифиброзные эффекты на животных моделях в зависимости от значения Смакс, а также от значения AUC представлены на фиг. 9 и фиг. 10. Кроме того, показано, что Смакс или AUC достигаются у человека при дозировке 10, 20 и 50 мг соединения формулы (I).Antifibrotic effects in animal models depending on the Cmax value as well as the AUC value are presented in Fig. 9 and fig. 10. In addition, the Cmax or AUC has been shown to be achieved in humans at dosages of 10, 20 and 50 mg of the compound of formula (I).
- 105 047306- 105 047306
Вывод: Зависимость между фиброзной областью и значением Смакс (фиг. 9) или значением AUC (фиг. 10), соответственно подтверждает, что антифиброзный эффект, показанный на животной модели, может быть достигнут у человека уже с дозой 20 мг. У человека системное воздействие далее растет линейно вплоть до 100 мг. Почти линейная зависимость антифиброзного эффекта от системного воздействия предполагает, что при более высоких дозировках у человека может быть достигнут более высокий антифиброзный эффект, чем в животной модели.Conclusion: The relationship between fibrotic area and Cmax value (Fig. 9) or AUC value (Fig. 10), respectively, confirms that the antifibrotic effect shown in the animal model can be achieved in humans as early as 20 mg dose. In humans, systemic exposure further increases linearly up to 100 mg. The nearly linear relationship of antifibrotic effect with systemic exposure suggests that at higher dosages in humans, a greater antifibrotic effect may be achieved than in the animal model.
Пример 10Example 10
Растворимость при насыщении соединения формулы (I) измеряют в интервале pH от 1 до 6,8 с использованием ВЭЖХ/УФ.The saturation solubility of the compound of formula (I) is measured over the pH range from 1 to 6.8 using HPLC/UV.
Результаты проиллюстрированы на фиг. 11.The results are illustrated in Fig. eleven.
Результаты: Очевидно, что растворимость при насыщении намного ниже при pH=6,8 (тонкий кишечник), чем при pH ~ 1.Results: It is clear that saturation solubility is much lower at pH=6.8 (small intestine) than at pH ~1.
Примечательно, что биодоступность в мышиной модели может быть измерена, хотя растворимость при насыщении намного ниже при рН=6,8, чем при рН ~ 1.Notably, bioavailability in the mouse model can be measured, although the solubility at saturation is much lower at pH=6.8 than at pH ~1.
Пример 11Example 11
Приготовление фармацевтической композиции в форме таблеткиPreparation of a pharmaceutical composition in tablet form
11.1 Получение A фармацевтической композиции в форме таблетки11.1 Preparation A of pharmaceutical composition in tablet form
Для изготовления твердой рецептуры для перорального введения (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (7,6%) смешивают с L-гидроксипропилметилцеллюлозой (18,3%), кроскармеллозой натрия (1,5%), повидоном K25 (8,4%) и целлюлозой (микрокристаллическая; 36,6%). Порошкообразную смесь гранулируют этанолом (96%). После мокрого просеивания гранулы сушат. К гранулам добавляют адипиновую кислоту (13,7%), кроскармелозу натрия (12,2%) и диоксид кремния (1,5%), получают конечную смесь, которую прессуют в таблетки.For the preparation of a solid formulation for oral administration (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1-Methyl-III-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (7.6%) is mixed with L-hydroxypropyl methylcellulose (18.3%), croscarmellose sodium (1.5%), povidone K25 (8. 4%) and cellulose (microcrystalline; 36.6%). The powder mixture is granulated with ethanol (96%). After wet sifting, the granules are dried. Adipic acid (13.7%), croscarmellose sodium (12.2%) and silicon dioxide (1.5%) are added to the granules to obtain the final mixture, which is compressed into tablets.
Таблетка затем может быть покрыта пленкой, содержащей: моногидрат лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозу (Е464; также известную как гипромеллоза), диоксид титана (Е171), триацетин (Е1518), оксид железа желтый (Е172) и карнаубский воск (Е903).The tablet may then be coated with a film containing: lactose monohydrate, hydroxypropyl methylcellulose (E464; also known as hypromellose), titanium dioxide (E171), triacetin (E1518), yellow iron oxide (E172) and carnauba wax (E903).
11.2 Получение B фармацевтической композиции в форме таблетки11.2 Preparation of B pharmaceutical composition in tablet form
Для изготовления твердой рецептуры для перорального введения (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (22,0%) смешивают с L-гидроксипропилметилцеллюлозой (10,6%), кроскармеллозой натрия (11,0%) и маннитом (11,0%). Порошкообразную смесь гранулируют раствором гидроксипропилцеллюлозы (1,3%) в этаноле (96%). После мокрого просеивания гранулы сушат.К гранлам добавляют глутаровую кислоту (39,7%) и тальк (4,4%), получают конечную смесь, которую прессуют в таблетки.For the preparation of a solid formulation for oral administration (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1-Methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (22.0%) is mixed with L-hydroxypropyl methylcellulose (10.6%), croscarmellose sodium (11.0%) and mannitol (11.0 %). The powder mixture is granulated with a solution of hydroxypropylcellulose (1.3%) in ethanol (96%). After wet sifting, the granules are dried. Glutaric acid (39.7%) and talc (4.4%) are added to the granules to obtain the final mixture, which is pressed into tablets.
11.3 Получение C фармацевтической композиции в форме таблетки11.3 Preparation of C pharmaceutical composition in tablet form
Для изготовления твердой рецептуры для перорального введения (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (15,4%) смешивают с поливиниловым спиртом (58,6%). Смесь перерабатывают в экструдере горячего расплава с получением экструдата. Продукт охлаждают, измельчают и смешивают с кроскармеллозой натрия (6,2%), целлюлозой (микрокристаллическая; 6,2%), глутаровой кислотой (12,4%), диоксидом кремния (0,6%) и тальком (0,6%), получают конечную смесь, которую прессуют в таблетки.For the preparation of a solid formulation for oral administration (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-( 1-Methyl-1H-imidazole-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (15.4%) is mixed with polyvinyl alcohol (58.6%). The mixture is processed in a hot melt extruder to produce an extrudate. The product is cooled, crushed and mixed with croscarmellose sodium (6.2%), cellulose (microcrystalline; 6.2%), glutaric acid (12.4%), silica (0.6%) and talc (0.6% ), the final mixture is obtained, which is compressed into tablets.
Таблетка затем может быть покрыта пленкой, содержащей: моногидрат лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозу (Е464; также изметную как гипромеллоза), диоксид титана (Е171), триацетин (Е1518), оксид железа желтый (Е172) и карнаубский воск (Е903).The tablet may then be coated with a film containing: lactose monohydrate, hydroxypropyl methylcellulose (E464; also known as hypromellose), titanium dioxide (E171), triacetin (E1518), yellow iron oxide (E172) and carnauba wax (E903).
Пример 12Example 12
Приготовление гранул для капсулPreparation of granules for capsules
12.1 Получение A гранул для капсул12.1 Preparation of A granules for capsules
Добавляют 50 мг L-гидроксипропилцеллюлозы и 25 мг кроскармеллозы натрия к 10 мг (8,Е)-метил7-(1 -(2-(2-этилбутил-амино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -иламино)-6-( 1 -метил-1Н-имида зол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата. Соединения просеивают в сухом состоянии. Добавляют 50 мг этанола, в результате чего образуется гранулированная масса. Эту массу просеивают во влажном состоянии, затем сушат. После сушки массу просеивают снова. К высушенным гранулам в смесителе для сухих смесей добавляют 115 мг адипиновой кислоты и 12 мг талька. Затем порошкообразной смесью заполняют капсулу.Add 50 mg L-hydroxypropylcellulose and 25 mg croscarmellose sodium to 10 mg (8,E)-methyl7-(1-(2-(2-ethylbutyl-amino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-ylamino)-6-(1-methyl-1H-imide zol-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate. The compounds are sifted dry. 50 mg of ethanol is added to form a granular mass. This mass is sifted while wet and then dried. After drying, the mass is sifted again. 115 mg of adipic acid and 12 mg of talc are added to the dried granules in a dry mixer. The powder mixture is then filled into the capsule.
12.2 Получение B гранул для капсул12.2 Preparation of B granules for capsules
Растворяют 24 мг L-гидроксипропилцеллюлозы в 22 мл этанола с получением гранулирующей жидкости. Смешивают 10 мг (8,Е)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата, 3 мг L-гидрокси пропилцеллюлозы (низкозамещенная), 25 мг кроскармеллозы натрия и 25 мг маннита. К порошкообразной смеси добавляют гранулирующую жидкость, в результате чего образуется гранулированная масса.Dissolve 24 mg of L-hydroxypropylcellulose in 22 ml of ethanol to obtain a granulating liquid. Mix 10 mg of (8,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1- methyl 1H-imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate, 3 mg L-hydroxypropylcellulose (low-substituted), 25 mg croscarmellose sodium and 25 mg mannitol. A granulating liquid is added to the powder mixture, resulting in a granular mass.
- 106 047306- 106 047306
Эту массу просеивают во влажном состоянии, затем сушат. После сушки массу просеивают снова. В смесителе для сухих смесей к высушенным гранулам добавляют 18 мг адипиновой кислоты и 5 мг талька. Затем порошкообразной смесью заполняют капсулу.This mass is sifted while wet and then dried. After drying, the mass is sifted again. In a dry mixer, 18 mg of adipic acid and 5 mg of talc are added to the dried granules. The powder mixture is then filled into the capsule.
12.3 Получение C гранул для капсулы12.3 Preparation of C granules for capsule
Растворяют гидроксипропилцеллюлозу (1,3%) в этаноле (96%) с получением гранулирующей жидкости. Смешивают ^,Е)-метил-7-(1 -(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 иламино)-6-(1-метил-Ш-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (22,0%), L-гидроксипропил целлюлозу (низкозамещенная; 10,6%), кроскармелозу натрия (11,0%) и маннит (11,0%). К порошкообразной смеси добавляют гранулирующую жидкость, в результате чего образуется гранулированная масса. Эту массу просеивают во влажном состоянии, затем сушат. После сушки массу просеивают снова. В смесителе для сухих смесей к высушенным гранулам добавляют адипиновую кислоту (39,7%) и тальк (4,4%). Затем порошкообразной смесью заполняют капсулу.Dissolve hydroxypropylcellulose (1.3%) in ethanol (96%) to obtain a granulating liquid. Mix N,E)-methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1-methyl-III- imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate (22.0%), L-hydroxypropyl cellulose (low substituted; 10.6%), croscarmellose sodium (11.0%) and mannitol (11.0%) . A granulating liquid is added to the powder mixture, resulting in a granular mass. This mass is sifted while wet and then dried. After drying, the mass is sifted again. In a dry mixer, adipic acid (39.7%) and talc (4.4%) are added to the dried granules. The powder mixture is then filled into the capsule.
Пример 13Example 13
Способ микронизации ^,Е)-Метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1метил-1Н-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата микронизируют, при этом распределение частиц по размерам предпочтительно определяют как d(0,1) от 0,1 до 5 мкм, d(0,5) от 0,3 до 10 мкм, d(0,95) от 3 до 25 мкм, а интервал размера частиц составляет от 0,1 до 100 мкм.Micronization method ^,E)-Methyl-7-(1-(2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylamino)-6-(1methyl-1H- imidazole-5-carboxamido)-7-oxohept-2-enoate is micronized, with the particle size distribution preferably defined as d(0.1) from 0.1 to 5 μm, d(0.5) from 0.3 to 10 µm, d(0.95) from 3 to 25 µm, and the particle size range is from 0.1 to 100 µm.
Пример 14Example 14
Данные по эффективности и безопасности in vivo и гепатопротекторный эффект фармацевтической композиции в форме капсулированной рецептурыData on the effectiveness and safety in vivo and the hepatoprotective effect of the pharmaceutical composition in the form of a capsule formulation
Эффективность и безопасность 6-ти недельного лечения соединением формулы (I) в виде рецептуры в твердой желатиновой капсуле, описанной в примере 2, исследуют на 160 взрослых пациентах с глютеновой болезнью (CeD). Пациентов, которые находятся в клинической и гистологической ремиссии в начале исследования, провоцируют употреблением 3 г глютена в день и рандомизируют для получения плацебо или одной из 3 доз соединения формулы (I), то есть, 10, 50 или 100 мг. Каждое утро после голодания не менее 6 ч пациенты принимают перорально исследуемое лекарство, а затем через 30 мин перед завтраком съедают одно печенье, содержащее 3 г глютена. В течение 6-недельного исследования пациенты должны соблюдать строгую безглютеновую диету (см. фиг. 12).The efficacy and safety of 6 weeks of treatment with a compound of formula (I) in the hard gelatin capsule formulation described in Example 2 was studied in 160 adult patients with celiac disease (CeD). Patients who are in clinical and histological remission at the start of the study are challenged with 3 g of gluten per day and randomized to receive placebo or one of 3 doses of the compound of formula (I), i.e., 10, 50 or 100 mg. Every morning, after fasting for at least 6 hours, patients take the study medication orally, and then 30 minutes before breakfast eat one cookie containing 3 g of gluten. During the 6-week study, patients must follow a strict gluten-free diet (see Fig. 12).
Глютеновая провокация вызывает умеренное, но статистически значимое повышение аланинаминотрансферазы (ALT) от исходного уровня к шестой 6 неделе в группе плацебо, но это повышение, к удивлению, не наблюдается в любой из групп, получавших соединение формулы (I) в виде твердой желатиновой капсулы, описанной в примере 2. Разница в ALT между каждой группой, получавшей лекарство, и плацебо, статистически значима (P<0,01 для всех сравнений), что подтверждает защитное действие соединения формулы (I) на печень пациентов с глютеновой болезнью, подвергшихся воздействию глютена. Уровни щелочной фосфатазы (ALP) также показывают аналогичную картину (P<0,05). В группе плацебо значения нормализуются при безглютеновой диете на 10-ой неделе (табл. 1). Обнаружение того, что соединение формулы (I) ингибирует повреждение печени, которое является одним из вызванных глютеном внекишечных проявлений при активной глютеновой болезни (CeD), что отражается в умеренном повышении ALT и ALP (ссылка 3), показывает, что соединение оказывает общее гепатопротекторное действие.The gluten challenge caused a modest but statistically significant increase in alanine aminotransferase (ALT) from baseline to week 6 in the placebo group, but this increase was surprisingly not observed in any of the groups receiving the compound of formula (I) in the form of a hard gelatin capsule. described in Example 2. The difference in ALT between each drug group and placebo was statistically significant (P<0.01 for all comparisons), confirming the protective effect of the compound of formula (I) on the liver of patients with celiac disease exposed to gluten . Alkaline phosphatase (ALP) levels also showed a similar pattern (P<0.05). In the placebo group, values normalize with a gluten-free diet at week 10 (Table 1). The finding that the compound of formula (I) inhibits liver injury, which is one of the gluten-induced extraintestinal manifestations of active celiac disease (CeD), as reflected by a modest increase in ALT and ALP (Ref. 3), indicates that the compound has a general hepatoprotective effect .
Средние уровни (стандартное отклонение) аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы (ALP) от исходного уровня к 6 неделе (выборка для оценки безопасности, единицы: ед./л)Mean (standard deviation) levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and alkaline phosphatase (ALP) from baseline to week 6 (safety sample, units: U/L)
- 107 047306- 107 047306
Нормальные интервалы для взрослых женщин/мужчин: ALT, AST (10-35/10-50 ед./л), ALP (35104/40-129 ед./л)Normal intervals for adult women/men: ALT, AST (10-35/10-50 units/l), ALP (35104/40-129 units/l)
Ссылки примера 14:Example 14 links:
. Korpimaki S, Kaukinen К, Collin Р, et al. Gluten-sensitive hypertransaminasemia in celiac disease: an infrequent and often subclinical finding. The American journal of gastroenterology 2011; 106:1689-96.. Korpimaki S, Kaukinen K, Collin R, et al. Gluten-sensitive hypertransaminasemia in celiac disease: an infrequent and often subclinical finding. The American journal of gastroenterology 2011; 106:1689-96.
Kahaly GJ, Frommer L, Schuppan D. Celiac disease and endocrine autoimmunity - the genetic link. Autoimmun Rev 2018;17:1169-75.Kahaly GJ, Frommer L, Schuppan D. Celiac disease and endocrine autoimmunity - the genetic link. Autoimmun Rev 2018;17:1169-75.
.Lebwohl B, Sanders DS, Green PHR. Coeliac disease. Lancet 2018;391:70-81..Lebwohl B, Sanders DS, Green PHR. Coeliac disease. Lancet 2018;391:70-81.
Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2013;62:43-52.Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2013;62:43-52.
. Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology 2009;137:1912-33.. Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology 2009;137:1912-33.
- 108 -- 108 -
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20171441.7 | 2020-04-24 | ||
EP20211697.6 | 2020-12-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA047306B1 true EA047306B1 (en) | 2024-06-28 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101336737B1 (en) | New pharmaceutical compositions comprising 4-(4-(3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido)-3-fluoro-phenoxy)-pyridine-2-carboxylic acid for the treatment of hyper-proliferative disorders | |
KR100629771B1 (en) | Process for preparing oltipraz with diminished crystalline state or amorphous state | |
JP7217890B2 (en) | solid dispersion | |
JP2022545862A (en) | Process for Producing Tablets Containing GLP-1 Peptides | |
EA047306B1 (en) | COMPOSITION OF SYSTEMIC ACTION OF PYRIDINONE DERIVATIVE FOR TG2-ASSOCIATED DISEASES | |
CA3173906C (en) | Systemic formulation of a pyridinone derivate for tg2-related diseases | |
EP3644970B1 (en) | New oral formulations of belinostat | |
PT1027047E (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation | |
CN101190937B (en) | Compound with liver-protecting activity | |
EP3965741B1 (en) | Systemic formulation of a pyridinone derivate for coeliac disease | |
EP3900707A1 (en) | Systemic formulation of a pyridinone derivate for tg2-related diseases | |
EP3900706A1 (en) | Systemic formulation of a pyridinone derivate for coeliac disease | |
WO2023180576A1 (en) | Solid extended-release composition comprising bradykinin b2-receptor antagonists | |
WO2023180575A1 (en) | Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists | |
WO2023180577A1 (en) | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists | |
TW202320759A (en) | Nanocrystalline preparation of rock2 inhibitor and preparation method therefor | |
US8927011B2 (en) | Method for producing pharmaceutical tablet | |
AU2021217111A1 (en) | Pharmaceutical composition containing regorafenib and a stabilizing agent | |
AU2011244932B9 (en) | New pharmaceutical compositions comprising 4-(4-(3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido)-3-fluoro-phenoxy)-pyridine-2-carboxylic acid for the treatment of hyper-proliferative disorders | |
BR102012027409A2 (en) | pharmaceutical composition and its method of preparation | |
MXPA00001385A (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation | |
BRPI0607372B1 (en) | MEDICINAL PRODUCT FOR ORAL ADMINISTRATION UNDERSTANDING A CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR AND PREPARATION METHOD |