EA047210B1 - Композиции для терапии гипергликемии и сопутствующих состояний - Google Patents
Композиции для терапии гипергликемии и сопутствующих состояний Download PDFInfo
- Publication number
- EA047210B1 EA047210B1 EA202091205 EA047210B1 EA 047210 B1 EA047210 B1 EA 047210B1 EA 202091205 EA202091205 EA 202091205 EA 047210 B1 EA047210 B1 EA 047210B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- thymohydroquinone
- hyperglycemia
- thymoquinone
- glucosidase
- composition containing
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 44
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 title claims description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 3
- OQIOHYHRGZNZCW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-ylbenzene-1,4-diol Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=C(C)C=C1O OQIOHYHRGZNZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- KEQHJBNSCLWCAE-UHFFFAOYSA-N thymoquinone Chemical compound CC(C)C1=CC(=O)C(C)=CC1=O KEQHJBNSCLWCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 claims description 12
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 12
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 12
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- NTWLPZMPTFQYQI-UHFFFAOYSA-N (3alpha)-olean-12-ene-3,23-diol Natural products C1CC(O)C(C)(CO)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C NTWLPZMPTFQYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GCGBHJLBFAPRDB-UHFFFAOYSA-N Hederagenin Natural products CC1(C)CCC2(CCC3(C)C4CCC5C(C)(CO)C(O)CCC5(C)C4CC=C3C2C1)C(=O)O GCGBHJLBFAPRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEOITPILCOILGM-FCWYPSSHSA-N Sapindoside A Natural products O=C(O)[C@]12[C@H](C=3[C@](C)([C@@]4(C)[C@@H]([C@]5(C)[C@H]([C@@](CO)(C)[C@@H](O[C@@H]6[C@@H](O[C@H]7[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O7)[C@H](O)[C@H](O)CO6)CC5)CC4)CC=3)CC1)CC(C)(C)CC2 KEOITPILCOILGM-FCWYPSSHSA-N 0.000 claims description 7
- GCGBHJLBFAPRDB-KCVAUKQGSA-N Scutellaric acid Natural products CC1(C)CC[C@@]2(CC[C@@]3(C)[C@@H]4CC[C@H]5[C@@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC=C3[C@@H]2C1)C(=O)O GCGBHJLBFAPRDB-KCVAUKQGSA-N 0.000 claims description 7
- KBYYTUYPCGPQNK-UHFFFAOYSA-N alpha-hederin Natural products CC1OC(OC2C(O)C(CO)OC2OC3CCC4(C)C(CCC5(C)C4CC=C6C7CC(C)(C)CCC7(CCC56C)C(=O)O)C3(C)CO)C(O)C(O)C1O KBYYTUYPCGPQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- PGOYMURMZNDHNS-MYPRUECHSA-N hederagenin Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PGOYMURMZNDHNS-MYPRUECHSA-N 0.000 claims description 7
- KEOITPILCOILGM-LLJOFIFVSA-N kalopanaxsaponin A Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2[C@@]([C@H]3[C@]([C@@H]4[C@@]([C@@]5(CC[C@]6(CCC(C)(C)C[C@H]6C5=CC4)C(O)=O)C)(C)CC3)(C)CC2)(C)CO)OC[C@H](O)[C@@H]1O KEOITPILCOILGM-LLJOFIFVSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N Rosmarinsaeure Natural products OC(=O)[C@H](Cc1cccc(O)c1O)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2 ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000036252 glycation Effects 0.000 claims description 6
- -1 gummies Substances 0.000 claims description 6
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 claims description 6
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 claims description 6
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 claims description 6
- DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N rosemarinic acid Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 6
- TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N rosmarinic acid Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=Cc2ccc(O)c(O)c2)C=O TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000008727 cellular glucose uptake Effects 0.000 claims description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 13
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 12
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 11
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- 244000090896 Nigella sativa Species 0.000 description 10
- 235000016698 Nigella sativa Nutrition 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 9
- 239000001711 nigella sativa Substances 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 4
- 230000002448 anti-glycating effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- AYEKKSTZQYEZPU-RYUDHWBXSA-N pentosidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN1C=CC=C2N=C(NCCC[C@H](N)C(O)=O)N=C12 AYEKKSTZQYEZPU-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000001606 7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 239000006000 Garlic extract Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000020706 garlic extract Nutrition 0.000 description 3
- 229940002508 ginger extract Drugs 0.000 description 3
- 235000020708 ginger extract Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N naringin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C=C3O[C@@H](CC(=O)C3=C(O)C=2)C=2C=CC(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N 0.000 description 3
- 229940052490 naringin Drugs 0.000 description 3
- 229930019673 naringin Natural products 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 4-terpineol Chemical compound CC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 240000008397 Ganoderma lucidum Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- VTYFITADLSVOAS-NSHDSACASA-N 1-(L-norleucin-6-yl)pyrraline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN1C(CO)=CC=C1C=O VTYFITADLSVOAS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WRYLYDPHFGVWKC-SNVBAGLBSA-N 4-Terpineol Natural products CC(C)[C@]1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 150000000780 D-glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDSNLYSELAIEBU-UHFFFAOYSA-N Longifolene Chemical compound C1CCC(C)(C)C2C3CCC2C1(C)C3=C PDSNLYSELAIEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUKHRHPJKNORC-UHFFFAOYSA-N Longifolene Natural products CC1(C)CCCC2(C)C3CCC1(C3)C2=C ZPUKHRHPJKNORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000179886 Moringa oleifera Species 0.000 description 1
- 235000011347 Moringa oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000657513 Senna surattensis Species 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003532 cataractogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MGJZITXUQXWAKY-UHFFFAOYSA-N diphenyl-(2,4,6-trinitrophenyl)iminoazanium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1N=[N+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGJZITXUQXWAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- FPRGRROJPRIHJP-UHFFFAOYSA-N dithymoquinone Chemical compound O=C1C(C(C)C)=CC(=O)C2(C)C1C1(C)C(=O)C=C(C(C)C)C(=O)C12 FPRGRROJPRIHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012599 radical scavenging assay Methods 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящее изобретение испрашивает приоритет по предварительной заявке США №. 62610565, поданной 27 декабря 2017 г., подробности которой включены в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники Область техники
Настоящее изобретение относится к терапевтическому лечению гипергликемии у млекопитающих. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим тимогидрохинон, и их терапевтическим возможностям в терапии гипергликемии и связанных с ней состояний.
Описание уровня техники
Гипергликемия - это состояние, при котором уровень глюкозы в крови остается повышенным. Хроническая гипергликемия, если ее не лечить, может вызвать вторичные осложнения, которые приводят к развитию многих заболеваний, таких как диабет, ожирение, гиперлипопротеинемия, гиперлипидемия, сердечно-сосудистые осложнения, рак, атеросклероз, нейродегенеративные расстройства, аллергия, воспаление и остеопороз. Повышенный уровень глюкозы в крови увеличивает выработку активных форм кислорода/азота и провоспалительных цитокинов, тем самым вызывая окислительный стресс и воспаление. Повышенные уровни глюкозы еще больше увеличивают неферментативное гликозилирование белков и других биомолекул (гликирование), что приводит к производству конечных продуктов гликирования (AGE), которые, как сообщается, являются основной причиной старения клеток. AGE также являются примером клеточного воспалительного каскада, приводящего к прогрессирующему ухудшению и апоптозу.
Применяемые в настоящее время лекарственные средства (например, метформин) эффективны для контроля уровня глюкозы в крови. Непрерывное потребление этих синтетических лекарственных средств вызывает множество побочных эффектов, которые включают гепатотоксичность и нефротоксичность. Таким образом, для контроля уровня глюкозы в крови требуется более безопасная и эффективная природная молекула на растительной основе.
Способы лечения, которые в настоящее время используются при лечении гипергликемии, включают введение ингибиторов против ключевых ферментов, которые регулируют расщепление углеводов и увеличивают поглощение глюкозы. В этом аспекте ингибиторы глюкозидазы имеют особое значение (Kim et al., Isolation and characterization of α-glucosidase inhibitor from the fungus Ganoderma lucidum. Journal of Microbiology, 2013;42:223-227). α-Глюкозидаза необходима для расщепления гликогена до глюкозы. Она действует на сложные молекулы углеводов, образуя моносахаридные блоки, которые легко всасываются в кровоток. Ингибирование α-глюкозидазы приводит к уменьшению высвобождения глюкозы в кровоток, тем самым уменьшая состояние гипергликемии.
Существует много растительных ингибирующих молекул для α-глюкозидазы, которые обсуждаются в следующих документах уровня техники:
1) Thilagam et al., α-Glucosidase and α-Amylase Inhibitory Activity of Senna surattensis, Journal of Acupuncture and Meridian Studies, 2013; 6(1):24-30;
2) Poongunran et al., α-Glucosidase and α-Amylase Inhibitory Activities of Nine Sri Lankan Antidiabetic Plants, British Journal of Pharmaceutical Research, 2015;7(5): 365-374;
3) Kim et al., Isolation and characterization of α-glucosidase inhibitor from the fungus Ganoderma lucidum. Journal of Microbiology, 2013;42:223-227.
Однако растительная молекула, которая эффективно ингибирует α-глюкозидазу и увеличивает поглощение глюкозы, необходима для эффективного лечения гипергликемии и связанных с ней состояний.
Nigella sativa хорошо известна благодаря своим многочисленным терапевтическим свойствам в системах медицины Аюрведа, Унани и Сиддхи. Сообщается, что это растение содержит много активных молекул, таких как тимохинон, тимогидрохинон, дитимохинон, п-цимен, карвакрол, 4-терпинеол, танетол, сесквитерпен лонгифолен, α-пинен, тимол, α-гедерин и гедерагенин (Ahmad et al., A review on therapeutic potential of Nigella sativa: A miracle herb, Asian Рас J Trop Biomed. 2013; 3 (5): 337-352), которые отвечают за благотворное воздействие растения. Некоторые из терапевтических эффектов Nigella sativa перечислены в следующих документах уровня техники:
1) Alimohammadi et al., Protective and antidiabetic effects of extract from Nigella sativa on blood glucose concentrations against streptozotocin (STZ)-induced diabetic in rats: an experimental study with histopathological evaluation, Diagn Pathol. 2013; 8: 137;
2) Sultana et al., Nigella sativa: Monograph, Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry 2015; 4 (4): 103-106;
3) Randhwa and Alghamdi, Anticancer activity of Nigella sativa (black seed) - a review, Am J Chin Med. 2011; 39 (6): 1075-91;
4) Mahmood et al., Nigella Sativa as an Antiglycating Agent for Human Serum Albumin, International Journal of Scientific research, 2013;2(4):25-27;
5) Sobhi et al., Effect of lipid extracts of Nigella sativa L. seeds on the liver ATP reduction and alphaglucosidase inhibition, Pak J Pharm Sci., 2016;29(l): 111-117;
- 1 047210
6) Awasthi S, Understanding the mechanism of antidiabetic activity and efficacy of functional foods against advanced glycation end products: Nigella sativa and Moringa oleifera, Planta Med, 2013; 79 - PN8.
Большинство известных биологических эффектов Nigella sativa относится либо к целому экстракту, либо конкретно к тимохинону. Сообщения о биологических эффектах тимогидрохинона, особенно в отношении лечения гипергликемии, отсутствуют. Хотя тимогидрохинон является восстановленной формой тимохинона, он отличается как структурно, так и функционально. Таким образом, настоящее изобретение раскрывает новые и неочевидные композиции, обогащенные тимогидрохиноном, для лечения гипергликемии и связанных с ней нарушений.
Основным объектом изобретения является способ ингибирования активности α-глюкозидазы с использованием композиции, содержащей тимогидрохинон.
Другим объектом изобретения является способ увеличения поглощения глюкозы клетками млекопитающих путем введения композиции, содержащей тимогидрохинон.
Еще одним объектом изобретения является способ терапевтического лечения гипергликемии и связанных с ней нарушений у млекопитающих с использованием композиции, содержащей тимогидрохинон.
Настоящее изобретение решает вышеупомянутые задачи и обеспечивает дополнительные связанные преимущества.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым композициям, содержащим тимогидрохинон. Конкретно, изобретение относится к композициям, содержащим тимогидрохинон, для ингибирования активности фермента α-глюкозидазы. Изобретение также относится к применению композиций, содержащих тимогидрохинон, для увеличения клеточного поглощения глюкозы клетками млекопитающих. Более конкретно, изобретение относится к способу терапевтического лечения гипергликемии у млекопитающих с использованием композиций, содержащих тимогидрохинон. Также в данном документе раскрыты антиоксидантные, противовоспалительные и антигликирующие эффекты тимогидрохинона.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего более подробного описания изобретения, рассматриваемого в сочетании с сопроводительными графическими материалами, иллюстрирующими, в качестве примера, принцип изобретения.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1а и 1b показано графическое представление ингибирующей активности тимохинона (TQ), тимогидрохинона (THQ) и композиции, содержащей тимогидрохинон, в отношении α-глюкозидазы.
Фиг. 2 представляет собой графическое представление, показывающее процент поглощения глюкозы адипоцитами и митоцитами, обработанными тимохиноном (TQ), тимогидрохиноном (THQ) и композицией, содержащей тимогидрохинон.
На фиг. 3 показаны характерные гистограммы поглощения глюкозы клетками млекопитающих, обработанных инсулином (3а), тимохиноном (TQ) (3b), тимогидрохиноном (THQ) (3с) и композицией, содержащей тимогидрохинон (3d). Необработанная клетка служит контрольной группой (3е).
На фиг. 4 показано графическое представление активности тимохинона (TQ) (4а), тимогидрохинона (THQ) (4b) и композиции, содержащей тимогидрохинон, (4с) в отношении захвата DPPH (2,2-дифенил-1пикрилгидразил).
На фиг. 5 показано графическое представление активности захвата DPPH, и композиций, ингибирующих активность глюкозидазы, с увеличением процентного содержания тимогидрохинона. Увеличение содержания тимогидрохинона напрямую связано с увеличением биологической активности.
На фиг. 6 показано графическое представление активности композиций в отношении захвата DPPH, и композиций, ингибирующих активность глюкозидазы, с увеличением процентного содержания тимохинона. Увеличение содержания тимохинона обратно коррелирует с увеличением биологической активности.
Описание наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования фермента глюкозидазы, причем указанный способ включает стадии:
i) приведения в контакт фермента глюкозидазы с паранитрофенил-аД-глюкопиранозидным субстратом;
ii) инкубирования с эффективными дозами тимогидрохинона или композиции, содержащей тимогидрохинон, в оптимальных условиях;
iii) считывания изменения поглощения с использованием спектрофотометрического и флуориметрического методов;
iv) сравнения поглощения с контрольным образцом и определения процента ингибирования фермента (IC50) тимогидрохиноном или композицией, содержащей тимогидрохинон, с использованием формулы:
% ингибирования=[(поглощение контроля - поглощение ингибитора)/поглощение контроля]/100.
В связанном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,1-5 мас./мас.% тимо
- 2 047210 хинона, приблизительно 0,01-10 мас./мас.% тимогидрохинона, приблизительно 20-95 мас./мас.% жирных кислот, приблизительно 0,001-3 мас./мас.% α-гедерина или гедерагенина, 0,1-4,0 мас./мас.% стабилизатора и 0,2-2 мас./мас.% усилителя биодоступности. В другом связанном варианте осуществления стабилизатор выбран из группы, включающей розмариновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, метабисульфит натрия, пропилгаллат, цистеин, аскорбиновую кислоту и токоферолы. В еще одном связанном варианте осуществления усилитель биодоступности выбран из группы, включающей пиперин, кверцетин, экстракт чеснока, экстракт имбиря и нарингин.
В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу увеличения поглощения глюкозы клетками млекопитающих, причем указанный способ включает стадии приведения в контакт клеток млекопитающих с эффективной дозой тимогидрохинона или композиции, содержащей тимогидрохинон, для увеличения поглощения глюкозы клетками. В связанном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,1-5 мас./мас.% тимохинона, приблизительно 0,01-10 мас./мас.% тимогидрохинона, приблизительно 20-95 мас./мас.% жирных кислот, приблизительно 0,001-3 мас./мас.% α-гедерина или гедерагенина, 0,1-4,0 мас./мас.% стабилизатора и 0,2-2 мас./мас.% усилителя биодоступности. В другом связанном варианте осуществления стабилизатор выбран из группы, включающей розмариновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, метабисульфит натрия, пропилгаллат, цистеин, аскорбиновую кислоту и токоферолы. В еще одном связанном варианте осуществления усилитель биодоступности выбран из группы, включающей пиперин, кверцетин, экстракт чеснока, экстракт имбиря и нарингин. В другом связанном варианте осуществления клетки млекопитающих являются клетками человека.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу терапевтического лечения гипергликемии и связанных состояний у млекопитающих, причем указанный способ включает этапы введения эффективной дозы тимогидрохинона или композиции, содержащей тимогидрохинон, для снижения уровней глюкозы в крови. В связанном варианте осуществления терапия гипергликемии и связанных состояний достигается путем снижения поглощения глюкозы путем ингибирования фермента глюкозидазы, увеличения клеточного поглощения глюкозы, уменьшения содержания свободных радикалов, уменьшения воспаления и уменьшения гликирования. В другом связанном варианте осуществления состояния, связанные с гипергликемией, присутствуют при патологических состояниях, выбранных из группы, включающей диабет, ожирение, гиперлипопротеинемию, гиперлипидемию, сердечнососудистые осложнения, рак, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, аллергию, воспаление и остеопороз. В связанном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,1-5 мас./мас.% тимохинона, приблизительно 0,01-10 мас./мас.% тимогидрохинона, приблизительно 20-95 мас./мас.% жирных кислот, приблизительно 0,001-3 мас./мас.% α-гедерина или гедерагенина, 0,1-4,0 мас./мас.% стабилизатора и 0,2-2 мас./мас.% усилителя биодоступности. В другом связанном варианте осуществления стабилизатор выбран из группы, включающей розмариновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, метабисульфит натрия, пропилгаллат, цистеин, аскорбиновую кислоту и токоферолы. В еще одном связанном варианте осуществления усилитель биодоступности выбран из группы пиперина, кверцетина, экстракта чеснока, экстракта имбиря и нарингина. В другом связанном варианте осуществления клетки млекопитающих являются клетками человека. В другом связанном варианте осуществления композицию составляют с фармацевтически/нутрицевтически приемлемыми вспомогательными веществами, адъювантами, разбавителями или носителями и вводят перорально в форме таблеток, капсул, гелевых капсул, сиропов, жевательных конфет, порошков, суспензий, эмульсий, жевательных таблеток, конфет или пищевых продуктов.
Вышеупомянутые наиболее предпочтительные варианты осуществления, включающие технические признаки и технические эффекты настоящего изобретения, поясняются посредством иллюстративных примеров, приведенных ниже.
Пример 1. Ингибирование глюкозидазы.
Для ингибирования глюкозидазы α-глюкозидазу (код G5003; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) растворяли в 67 мМ калий-фосфатном буфере с рН 6,8, содержащем 8, содержащем 0,2 % бычьего сывороточного альбумина (Sigma-Aldrich) и 0,02 % азида натрия (Sigma-Aldrich), который использовали в качестве источника фермента. В качестве субстрата использовали паранитрофенил-аД-глюкопиранозид (Sigma-Aldrich). Тимохинон, тимогидрохинон и композицию, содержащую тимогидрохинон, взвешивали, готовили в концентрации 63, 125, 250 и 500 мкг/мл и готовили с равными объемами дистиллированной воды. 50 мкл указанной композиции инкубировали в течение 5 мин с 50 мкл источника фермента (0,15 ед./мл). После инкубации добавляли 50 мкл субстрата (1,25 мМ) и дополнительно инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Поглощение измеряли при 405 нм на считывающем устройстве для микропланшетов (BMG FLUOstar OPTIMA Microplate Reader) до добавления субстрата и после добавления субстрата. Было получено увеличение поглощения при добавлении субстрата. Каждый тест проводили три раза, и среднее значение поглощения использовали для расчета процента ингибирования α-глюкозидазы. Акарбозу использовали в качестве положительного контроля в различных концентрациях. Ингибирующая активность при разных концентрациях указанной композиции была выражена как 100
- 3 047210 минус разница поглощения (%) указанной композиции относительно изменения поглощения отрицательного контроля (то есть воды, используемой в качестве тестового раствора). Измерения провели три раза и было определено значение IC50 (то есть концентрация указанной композиции, которая приводит к 50% ингибированию максимальной активности).
Тимогидрохинон (IC50 71,9 мкг/мл) и композиция, содержащая тимогидрохинон (IC50 150,9 мкг/мл), показали эффективное ингибирование α-глюкозидазы по сравнению с тимохиноном (IC50 407,6 мкг/мл) (фиг. 1а и 1b).
Пример 2. Увеличение поглощения глюкозы.
Клеточные линии скелетных мышц миобластов С2С12 (полученных в АТСС) хранили в DMEM (среда, модифицированная по способу Дульбекко) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки при 37°С и 5 % СО2. Двадцать тысяч клеток на лунку высевали в 24-луночный планшет. Когда клетки достигли 80-90% слияния, дифференцировку индуцировали путем замены ростовой среды на DMEM, содержащую 1% лошадиную сыворотку. Эксперименты проводили в полностью дифференцированных миотрубочках С2С12 через 4-5 дней в среде дифференцировки. Затем клетки обрабатывали 0,5% БСА (бычий сывороточный альбумин) в среде с низким содержанием глюкозы в течение 16 ч и промывали холодным фосфатным буфером Кребса-Рингера без глюкозы. Затем клетки обрабатывали различными нецитотоксическими концентрациями образцов в среде DMEM с низким содержанием глюкозы с или без инсулина в концентрации 0,1 мкМ в течение 30 мин при 37°С. Затем клетки промывали холодным PBS и окрашивали 5 мкМ флуоресцентного аналога D-глюкозы, 2-[Ы-(7-нитробенз-2-окса-1,3-диазол-4ил)амино]-2-дезокси-О-глюкоза (2-NBDG), в течение 15 мин в темноте с последующей детекцией флуоресценции, продуцируемой клетками, с помощью проточной цитометрии.
Тимогидрохинон и композиция, содержащая тимогидрохинон, показали повышенное поглощение глюкозы в адипоцитах и мышечных клетках по сравнению с тимохиноном (фиг. 2а и 2b).
Пример 3. Антиоксидантная активность тимогидрохинона.
Антиоксидантные свойства тимогидрохинона оценивали по активности захвата DPPH.
Хроническое повышение уровня сахара в крови приводит к образованию активных форм кислорода. Активные формы кислорода (АФК), включая супероксидные, гидроксильные, пероксильные и алкоксирадикалы, захватываются клеточными антиоксидантами, что поддерживает равновесие. Повреждения, вызванные АФК, вызывают раздражение кожи, воспаление, старение, рак и многие другие заболевания. Метод захвата свободных радикалов а,а-дифенил-Р-пикрилгидразила (DPPH) является одним из первых подходов к оценке антиоксидантного потенциала соединения.
Процедура.
DPPH является стабильным свободным радикалом в растворе метанола с поглощением при 520 нм. Если свободные радикалы захватываются молекулой антиоксиданта, полученный раствор выглядит желтым. Способность внеклеточного метаболита к донорству атомов водорода или электронов измеряли путем отбеливания окрашенного в фиолетовый цвет раствора DPPH в метаноле.
Тимохинон, тимогидрохинон и композиция, содержащая тимогидрохион, были приготовлены в различных концентрациях. Для анализа захвата радикала DPPH 20 мкл испытуемого материала смешивали со 180 мкл DPPH в метаноле в 96-луночном планшете, следуя методу, описанному ранее (Clarke et al., 2013). Планшет выдерживали в темноте в течение 15 мин, после чего измеряли поглощение раствора при 540 нм с использованием считывающего устройства для микропланшетов (TECAN Ltd, Mannedorf, Switzerland). Пустые растворы (ДМСО, метанол) и стандарты (раствор Trolox в ДМСО) регистрировали одновременно. Экстракты подвергали скринингу с различными концентрациями для установления концентрации ингибирования (IC50, концентрация, снижающая поглощение DPPH на 50%).
Активность захвата свободных радикалов рассчитывали следующим образом:
I, (B-C)-(S-C) % активности захвата = -------------- *100 (В - С) где: В - поглощение референсного раствора (OD (оптическая плотность) DPPH);
С - поглощение референсного пустого раствора (OD только метанола);
S - поглощение тестируемого раствора;
С - поглощение тестируемого пустого раствора.
Тимогидрохинон является мощным антиоксидантом с IC50 1,78 мкг/мл (фиг. 4b). Композиция, содержащая тимогидрохинон, также демонстрировала превосходный антиоксидантный потенциал с IC50 540,1 мкг/мл (фиг. 4с), что намного эффективнее тимохинона (фиг. 4а).
Пример 4. Противовоспалительная активность тимогидрохинона.
Хроническая гипергликемия усиливает клеточное воспаление, увеличивая выработку провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α. Тимохинон, тимогидрохинон и композиция, содержащая тимогидрохинон, были протестированы на их противовоспалительную активность путем оценки их ингибирующей TNF-α активности.
Клетки: ТНР1 - моноциты человека, приобретенные в Американской коллекции типовых культур (АТСС, Manassas, VA) и поддерживаемые в виде однослойной культуры в среде RPMI (Roswell Park
- 4 047210
Memorial Institute medium) (RPMI Life technologies, CA, USA) с добавлением 10 % (об./об.) термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки (FBS; GIBCO/Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Life technologies) при 37°С в увлажненном 5 % СО2-инкубаторе.
Реагенты и буферы: липополисахарид (LPS, Sigma Chemicals, США), физиологический раствор с фосфатным буфером, RPMI, FBS.
Набор ELISA: набор ELISA для TNF человека, Krishgen Biosciences, США.
Процедура.
Противовоспалительную активность исследовали с использованием клеточной линии моноцитов/макрофагов человека. ТНР-моноциты реагируют на липополисахариды (LPS) путем секреции провоспалительных цитокинов. Фактор некроза опухоли (TNF-α) является одним из основных цитокинов, который запускает каскад воспалительных реакций. Концентрацию TNF-α измеряли с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Снижение концентрации TNF-α указывает на противовоспалительную активность соединения.
Клетки 1X105 ТНР-1 стимулировали 100 нг липополисахарида (LPS, 0,1 мкг/мл) для индукции секреции TNF-α. Клетки предварительно обрабатывали различными концентрациями тестируемых материалов (тимохинон, тимогидрохинон и композиция, содержащая тимогидрохинон) перед обработкой LPS. Супернатанты клеток собирали через 24 ч после обработки и секрецию TNF-α оценивали с помощью ELISA для цитокинов, как описано производителем. Нестимулированные клетки использовали в качестве отрицательного контроля. Предел обнаружения был меньше 1 пг/мл.
Результаты.
Результаты показали, что тимогидрохинон ингибировал TNF-α (табл. 1), что указывает на значительную противовоспалительную активность, не влияя на жизнеспособность клеток.
Таблица 1
Противовоспалительная активность тимогидрохинона
| Концентрация (мкг/мл) | Ингибирование (%) | |
| Тимохинон | 0,13 | 35 |
| 0,06 | 31 | |
| 0,03 | 22 | |
| Т имогидрохинон | 0,13 | И,9 |
| 0,06 | 4.5 | |
| 0,03 | 2.5 | |
| Композиция, содержащая тимогидрохинон | 25 | 26,2 |
| 12,5 | 19,8 | |
| 6,25 | 14,9 |
Пример 5. Антигликирующая активность тимогидрохинона.
Конечные продукты гликирования (AGE) генерируются неферментативным образованием аддукта между аминогруппами белков (преимущественно лизина и аргинина) и карбонильными группами восстанавливающего сахара, также известными как реакция Майяра. На ранних стадиях восстанавливающие сахара реагируют со свободными аминогруппами с образованием нестабильного альдиминового соединения, которое подвергается молекулярной перегруппировке с образованием стабильного продукта раннего гликирования, известного как продукт Amadori. На более поздних стадиях процесс гликирования посредством реакций окисления, дегидратации и циклизации приводит к образованию конечных продуктов гликирования, также известных как AGE. Известно, что различные структуры AGE, такие как Ns(карбоксиметил)-лизин (CML), пирралин, пентозидин, связаны с дегенеративными нарушениями, включая старение, диабет, атеросклероз, болезнь Альцгеймера и почечную недостаточность.
Известно, что пентозидины накапливаются у пациентов с диабетом, а весперлизины обнаруживаются при катарактогенезе и диабетической ретинопатии. Агенты, которые могут предотвращать гликирование, могут эффективно использоваться для противодействия вторичным осложнениям, связанным с гипергликемией. Тимохинон и тимогидрохинон были протестированы на их антигликирующее действие.
AGE могут быть как флуоресцентными, так и не флуоресцентными по своей природе. Обычно AGE типа весперлизина характеризуются возбуждением при 370 нм и эмиссией при 440 нм, в то время как AGE в виде пентозидина характеризуются возбуждением при 335 нм и эмиссией при 385 нм. Принцип основан на том факте, что рибозный сахар и бычий сывороточный альбумин смешиваются в определенном соотношении и инкубируются в течение 24 ч. Образующийся в результате реакции весперлизиноподобный AGE оценивали по увеличению флуоресценции, детектируемой при Ex/Em при 390/460 нм, и при Ex/Em при 320/405 нм для пентозидинов.
Материалы.
- 5 047210
Рибоза, бычий сывороточный альбумин (БСА), 96-луночные черные планшеты для микротитрования.
Метод рибоза-БСА: 10 мкл различных концентраций образцов добавляли к 40 мкл БСА (исходный раствор 25 мг/мл) и 50 мкл D-рибозы (исходный раствор 150 мг/мл) добавляли в лунку черного 96луночного микропланшета и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. БСА был взят в качестве контроля. Образующиеся AGE (конечные продукты гликирования) детектировали по флуоресценции при Ex/Em при 390/460 нм для весперлизина и при Ex/Em при 320/405 нм для пентозидина.
Результаты.
Ингибирование AGE весперлизина и пентозидина тимохиноном и тимогидрохиноном сведено в табл. 2.
Таблица 2
Процент ингибирования AGE тимогидрохиноном
| Концентрация (мкг/мл) | % ингибирования весперлизина Ех/Еш при 390/460 нм | % ингибирования пентозидина Ех/Еш при 320/405 нм | ||
| TQ | THQ | TQ | THQ | |
| 250 | 56,69 | 60,42 | 61,80 | 89,31 |
| 125 | 44,54 | 52,28 | 44,57 | 68,33 |
| 62,5 | 40,81 | 43,83 | 0,06 | 49,55 |
| 31,25 | 38,55 | 34,06 | 23,59 | 28,73 |
| 15,63 | 0 | 23,03 | 0 | 5,39 |
| КУо | 157,80 | 108,30 | 142,70 | 65,89 |
Результаты показали, что тимогидрохинон является биологически более активной молекулой и проявляет повышенную биологическую активность по сравнению с тимохиноном.
Также оценивали биологические эффекты композиций с увеличенным процентным содержанием тимогидрохинона. В табл. 3 приведен перечень композиций с увеличенным содержанием тимогидрохинона.
Увеличение содержания тимогидрохинона в композициях коррелировало с более высоким уровнем захвата DPPH и ингибированием глюкозидазы (фиг. 5) по сравнению с тимохиноном, который не показал корреляции с биологической активностью (фиг. 6). Таким образом, тимогидрохинон может быть эффективно включен в составы для эффективного лечения различных заболеваний и расстройств, включая без ограничений гипергликемию, диабет, ожирение, гиперлипопротеинемию, гиперлипидемию, сердечнососудистые осложнения, рак, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, аллергию, воспаление и остеопороз.
Другие модификации и изменения изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники из предшествующего описания и руководств. Таким образом, хотя в данном документе были конкретно описаны только некоторые варианты осуществления изобретения, будет очевидно, что в него могут быть внесены многочисленные модификации без отклонения от сущности и объема изобретения, и его следует интерпретировать только в сочетании с прилагаемой формулой изобретения.
Claims (7)
1. Способ ингибирования фермента глюкозидазы, включающий стадию:
приведения в контакт фермента глюкозидазы с тимогидрохиноном или композицией, содержащей 0,1-5 мас./мас.% тимохинона, 0,01-10 мас./мас.% тимогидрохинона, 20-95 мас./мас.% жирных кислот, 0,001-3 мас./мас.% α-гедерина или гедерагенина, 0,1-4,0 мас./мас.% розмариновой кислоты и 0,2-2 мас./мас.% пиперина.
2. Способ увеличения поглощения глюкозы клетками млекопитающих, включающий стадию приведения в контакт клеток млекопитающих с тимогидрохиноном или композицией, содержащей 0,1-5
- 6 047210 мас./мас.% тимохинона, 0,01-10 мас./мас.% тимогидрохинона, 20-95 мас./мас.% жирных кислот, 0,001-3 мас./мас.% α-гедерина или гедерагенина, 0,1-4,0 мас./мас.% розмариновой кислоты и 0,2-2 мас./мас.% пиперина.
3. Способ терапевтического лечения гипергликемии и связанных состояний у млекопитающего, включающий стадию введения тимогидрохинона или композиции, содержащей 0,1-5 мас./мас.% тимохинона, 0,01-10 мас./мас.% тимогидрохинона, 20-95 мас./мас.% жирных кислот, 0,001-3 мас./мас.% αгедерина или гедерагенина, 0,1-4,0 мас./мас.% розмариновой кислоты и 0,2-2 мас./мас.% пиперина, для снижения уровней глюкозы в крови.
4. Способ по п.3, где терапия гипергликемии и связанных состояний достигается путем снижения абсорбции глюкозы путем ингибирования фермента глюкозидазы, увеличения клеточного поглощения глюкозы, уменьшения свободных радикалов, уменьшения воспаления и уменьшения гликирования.
5. Способ по п.3, где состояния, связанные с гипергликемией, присутствуют при патологических состояниях, выбранных из группы, включающей диабет, ожирение, гиперлипопротеинемию, гиперлипидемию, сердечно-сосудистые осложнения, рак, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, аллергию, воспаление и остеопороз.
6. Способ по п.3, где млекопитающее представляет собой человека.
7. Способ по любому из пп.1-3, где композиция составлена с фармацевтически/нутрицевтически приемлемыми вспомогательными веществами, адъювантами, разбавителями или носителями и вводится перорально в форме таблеток, капсул, гелевых капсул, сиропов, жевательных конфет, порошков, суспензий, эмульсий, жевательных таблеток, конфет или пищевых продуктов.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/610,565 | 2017-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047210B1 true EA047210B1 (ru) | 2024-06-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7012857B2 (ja) | 高血糖症および関連状態を管理するための組成物 | |
| Arya et al. | Anti-diabetic effects of Centratherum anthelminticum seeds methanolic fraction on pancreatic cells, β-TC6 and its alleviating role in type 2 diabetic rats | |
| Zheng et al. | Recovery of phenolics from the ethanolic extract of sugarcane (Saccharum officinarum L.) baggase and evaluation of the antioxidant and antiproliferative activities | |
| KR20150057896A (ko) | 피부 재생, 주름개선, 항염증 또는 피부 미백용 조성물 | |
| US20130267474A1 (en) | Novel phytochemicals from extracts of maple syrups and maple trees and uses thereof | |
| Zhang et al. | The effect of ultra-high pretreatment on free, esterified and insoluble-bound phenolics from mango leaves and their antioxidant and cytoprotective activities | |
| CN112996499A (zh) | 含有3,5-二咖啡酰奎宁酸作为有效成分的皮肤屏障损伤改善用及/或皮肤炎症缓和用组合物 | |
| CN109090611A (zh) | 一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂 | |
| Mi et al. | In vitro assessment of the anti-inflammatory and skin-moisturizing effects of Filipendula palmata (Pall.) Maxim. On human keratinocytes and identification of its bioactive phytochemicals | |
| Abbas et al. | Characterization and anti-aging effects of Opuntia ficus-indica (L.) Miller extracts in ad-galactose-induced skin aging model | |
| Jia et al. | Synthetic-free compounds as the potential glycation inhibitors performed in in vitro chemical models: Molecular mechanisms and structure requirements | |
| EA047210B1 (ru) | Композиции для терапии гипергликемии и сопутствующих состояний | |
| KR20180042885A (ko) | 번행초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증 및 항노화용 조성물 | |
| CN113599422B (zh) | 一种具有抗糖功效的组合物及其应用 | |
| Zhang et al. | By‐Products of Zea mays L.: A Promising Source of Medicinal Properties with Phytochemistry and Pharmacological Activities: A Comprehensive Review | |
| Nakagawa et al. | Activity of Wen-Pi-Tang, and purified constituents of Rhei Rhizoma and glycyrrhizae radix against glucose-mediated protein damage | |
| KR100947643B1 (ko) | 왕겨초 증류액을 유효성분으로 함유하는 알러지 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20130107123A (ko) | 납떼기콩 추출물을 포함하는 조성물 | |
| Shankar et al. | Ficus religiosa (Linn.) bark extract secondary metabolites bestow antioxidant property inducing cell cytotoxicity to human breast cancer cells, MDA-MB-231 by apoptosis involving apoptosis-related proteins, Bax, Bcl-2 and PARP | |
| Núñez-Urquiza et al. | Evaluation of the Anticonvulsant, Anxiolytic, Sedative, and Neuroprotective Activities of Polysaccharides from Mycelium of Two Ganoderma Species | |
| KR20100128979A (ko) | 비파엽 추출물을 함유하는 아토피 피부염 예방 및 치료용 약제학적 조성물 | |
| KR20140003257A (ko) | 사가섬 에조엔스 추출물을 포함하는 항노화용 조성물 | |
| KR20120129474A (ko) | 홍삼 추출물을 유효성분으로 함유하는 알레르기성 염증질환 치료 및 예방용 조성물 | |
| KR102584840B1 (ko) | 톳 추출물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101420267B1 (ko) | 폴리아민을 유효성분으로 함유하는 염증의 예방 및 치료용 약학 조성물 |