EA046932B1 - TREATMENT OF METASTATIC BRAIN TUMOR BY ADMINISTRATION OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE - Google Patents
TREATMENT OF METASTATIC BRAIN TUMOR BY ADMINISTRATION OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE Download PDFInfo
- Publication number
- EA046932B1 EA046932B1 EA202190403 EA046932B1 EA 046932 B1 EA046932 B1 EA 046932B1 EA 202190403 EA202190403 EA 202190403 EA 046932 B1 EA046932 B1 EA 046932B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- antibody
- cancer
- amino acid
- seq
- acid sequence
- Prior art date
Links
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims description 302
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims description 302
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 title claims description 158
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 title claims description 151
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 title claims description 119
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 208
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 145
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 130
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 111
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 70
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 50
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 45
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 44
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 42
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 42
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 38
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 37
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 29
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 28
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 27
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 15
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 10
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 claims description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 claims 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 claims 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 claims 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 claims 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 102
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 51
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 29
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 23
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 9
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000013456 study Methods 0.000 description 7
- 102100029756 Cadherin-6 Human genes 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 102100036939 G-protein coupled receptor 20 Human genes 0.000 description 5
- 101710108873 G-protein coupled receptor 20 Proteins 0.000 description 5
- 101000794604 Homo sapiens Cadherin-6 Proteins 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical class C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- -1 Small molecule compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 229950010966 patritumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003446 pia mater Anatomy 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 2
- 229950008834 seribantumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000009199 stereotactic radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 108010056045 K cadherin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000007650 Meningeal Carcinomatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108700012457 TACSTD2 Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000005100 blood-tumour barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229950002519 elgemtumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229950010079 lumretuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения метастатической опухоли головного мозга, включающему специфический конъюгат антитело-лекарственное средство, и/или к способу лечения метастатической опухоли головного мозга, включающему введение субъекту специфического конъюгата антитело-лекарственное средство.The present invention relates to a therapeutic agent for treating a metastatic brain tumor comprising a specific antibody-drug conjugate and/or a method of treating a metastatic brain tumor comprising administering a specific antibody-drug conjugate to a subject.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
Метастатическая опухоль головного мозга представляет собой заболевание, которое развивается, когда первичный рак метастазирует в головной мозг, и известно, что оно возникает у 20-40% пациентов, страдающих раком. Метастазирование рака в головной мозг не только существенно влияет на прогноз, но также приводит к заметному снижению качества жизни, и поэтому необходима разработка эффективного способа лечения метастатической опухоли головного мозга (Непатентные документы 1, 2).Metastatic brain tumor is a disease that develops when a primary cancer metastasizes to the brain and is known to occur in 20-40% of cancer patients. Cancer metastasis to the brain not only significantly affects the prognosis, but also leads to a marked decrease in quality of life, and therefore, the development of an effective method for treating metastatic brain tumor is necessary (Non-Patent Documents 1, 2).
В качестве примера первичного рака для метастатических опухолей головного мозга можно указать рак легкого, рак молочной железы, меланому, почечно-клеточный рак, рак почки, колоректальный рак, рак желудка, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак, рак печени, рак яичника, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак щитовидной железы, злокачественную лимфому и саркому. Известно, что из вышеуказанных особенно метастатические опухоли головного мозга, возникающие из рака легкого, рак молочной железы и меланомы в качестве первичного рака, присутствуют в большом проценте случаев (Непатентные документы 1, 2).Examples of primary cancers for metastatic brain tumors include lung cancer, breast cancer, melanoma, renal cell cancer, kidney cancer, colorectal cancer, gastric cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, cancer prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma. Of the above, especially metastatic brain tumors arising from lung cancer, breast cancer and melanoma as the primary cancer are known to be present in a large percentage of cases (Non-Patent Documents 1, 2).
Что касается лечения метастатических опухолей головного мозга, возникающих из рака легкого в качестве первичного рака, известно о клинических исследованиях с использованием гефитиниба (Непатентный документ 3), эрлотиниба (Непатентный документ 4), афатиниба (Непатентный документ 5) и осимертиниба (Непатентный документ 6), которые являются ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и кризотиниба (Непатентный документ 7), который представляет собой ингибитор ALK, или т.п.With regard to the treatment of metastatic brain tumors arising from lung cancer as a primary cancer, clinical studies using gefitinib (Non-Patent Document 3), erlotinib (Non-Patent Document 4), afatinib (Non-Patent Document 5) and osimertinib (Non-Patent Document 6) are known. , which are epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors, and crizotinib (Non-Patent Document 7), which is an ALK inhibitor, or the like.
Что касается лечения метастатических опухолей головного мозга, возникающих из рака молочной железы в качестве первичного рака, известно о клинических исследованиях с использованием трастузумаба, который представляет собой анти-HER2 антитело (Непатентный документ 8), и лапатиниба, который представляет собой ингибитор тирозинкиназы рецептор эпидермального фактора роста 2 человека (HER2) (Непатентный документ 9), или т.п.With regard to the treatment of metastatic brain tumors arising from breast cancer as a primary cancer, clinical studies are known using trastuzumab, which is an anti-HER2 antibody (Non-Patent Document 8), and lapatinib, which is an epidermal factor receptor tyrosine kinase inhibitor human height 2 (HER2) (Non-Patent Document 9), or the like.
Что касается лечения метастатических опухолей головного мозга, возникающих из меланомы в качестве первичного рака, известно о клинических исследованиях с использованием вемурафениба, который представляет собой ингибитор BRAF (Непатентный документ 10), или т.п.Regarding the treatment of metastatic brain tumors arising from melanoma as a primary cancer, clinical studies using vemurafenib, which is a BRAF inhibitor (Non-Patent Document 10), or the like, are known.
Однако эти лекарственные терапии не были утверждены в качестве стандартных терапий, и лучевая терапия и хирургическое лечение считаются первым выбором.However, these drug therapies have not been approved as standard therapies, and radiation therapy and surgery are considered the first choice.
Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), содержащий лекарственное средство с цитотоксичностью, конъюгированное с антителом, способным к связыванию с антигеном, экспрессируем на поверхности раковых клеток, и интернализации в клетки, может доставлять лекарственное средство селективно к раковым клеткам, и, таким образом, можно ожидать, что он будет вызывать аккумуляцию лекарственного средства в раковых клетках и убивать раковые клетки (Непатентные документы 11-15).An antibody-drug conjugate (ADC) containing a drug with cytotoxicity conjugated to an antibody capable of binding to an antigen expressed on the surface of cancer cells and internalizing into the cells can deliver the drug selectively to cancer cells, and thus, it can be expected to cause drug accumulation in cancer cells and kill cancer cells (Non-Patent Documents 11-15).
В качестве одного такого конъюгата антитело-лекарственное средство известен конъюгат антителолекарственное средство, включающий в качестве его компонентов антитело и производное экзатекана, которое является ингибитором топоизомеразы I, (Патентные документы 1-5, Непатентные документы 1619). Эти конъюгаты антитело-лекарственное средство, которые демонстрируют превосходный противоопухолевый эффект и безопасность, в настоящее время находятся в стадии клинических исследований.As one such antibody-drug conjugate, an antibody-drug conjugate comprising as its components an antibody and an exatecan derivative which is a topoisomerase I inhibitor is known (Patent Documents 1-5, Non-Patent Documents 1619). These antibody-drug conjugates, which demonstrate excellent antitumor effect and safety, are currently in clinical trials.
Для лечения метастатических опухолей головного мозга с использованием конъюгата антителолекарственное средство известно о доклинических и клинических исследованиях лечения метастатических опухолей головного мозга, возникающих из рака молочной железы в качестве первичного рака, с использованием трастузумаба эмтансина, который представляет собой конъюгат анти-HER2 антителолекарственное средство, содержащий, в качестве компонента, DM1, который является ингибитором тубулина (Непатентные документы 20-23).For the treatment of metastatic brain tumors using an antibody-drug conjugate, preclinical and clinical studies are known for the treatment of metastatic brain tumors arising from breast cancer as a primary cancer using trastuzumab emtansine, which is an anti-HER2 antibody-drug conjugate containing, as a component, DM1, which is a tubulin inhibitor (Non-Patent Documents 20-23).
Перечень ссылочных документовList of reference documents
Патентная литература.Patent literature.
Патентный документ 1: Международная публикация № WO 2014/057687Patent Document 1: International Publication No. WO 2014/057687
Патентный документ 2: Международная публикация № WO 2015/098099Patent Document 2: International Publication No. WO 2015/098099
Патентный документ 3: Международная публикация № WO 2015/115091Patent Document 3: International Publication No. WO 2015/115091
Патентный документ 4: Международная публикация № WO 2015/155998Patent Document 4: International Publication No. WO 2015/155998
Патентный документ 5: Международная публикация № WO 2018/066626Patent Document 5: International Publication No. WO 2018/066626
- 1 046932- 1 046932
Непатентная литература.Non-patent literature.
Непатентный документ 1: Lorenzo R., et al., Ther Adv Med Oncol. 2017 Dec; 9(12): 781-796.Non-patent document 1: Lorenzo R., et al., Ther Adv Med Oncol. 2017 Dec; 9(12): 781-796.
Непатентный документ 2: Rahmathulla G., et al., Journal of Oncology 2012, Article ID 723541.Non-Patent Document 2: Rahmathulla G., et al., Journal of Oncology 2012, Article ID 723541.
Непатентный документ 3: Kim J-E., et al., Lung Cancer 2009; 65: 351-354.Non-patent document 3: Kim J-E., et al., Lung Cancer 2009; 65: 351-354.
Непатентный документ 4: Iuchi T., et al., Cancer 2013; 82: 282-287.Non-patent document 4: Iuchi T., et al., Cancer 2013; 82: 282-287.
Непатентный документ 5: Hoffknecht P., et al., J. Thorac. Oncol. 2015; 10: 156-163.Non-Patent Document 5: Hoffknecht P., et al., J. Thorac. Oncol. 2015; 10: 156-163.
Непатентный документ 6: Ahn MJ., et al., Eur. J. Cancer 2015; 51: S625-S626.Non-Patent Document 6: Ahn MJ., et al., Eur. J Cancer 2015; 51:S625-S626.
Непатентный документ 7: Costa DB., etal., J. Clin. Oncol. 2015; 33: 1881-1888.Non-Patent Document 7: Costa DB., etal., J. Clin. Oncol. 2015; 33: 1881-1888.
Непатентный документ 8: Bartsch R., et al., J. Neurooncol. 2007; 85: 311-317.Non-patent document 8: Bartsch R., et al., J. Neurooncol. 2007; 85: 311-317.
Непатентный документ 9: Lin NU., et al., Clin. Cancer Res. 2009; 15: 1452-1459.Non-Patent Document 9: Lin NU., et al., Clin. Cancer Res. 2009; 15: 1452-1459.
Непатентный документ 10: Dummer R., et al., Eur. J. Cancer 2014; 50: 611-621.Non-Patent Document 10: Dummer R., et al., Eur. J Cancer 2014; 50: 611-621.
Непатентный документ 11: Ducry L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.Non-Patent Document 11: Ducry L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
Непатентный документ 12: Alley S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.Non-Patent Document 12: Alley S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
Непатентный документ 13: Damle N. K., Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.Non-Patent Document 13: Damle N.K., Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
Непатентный документ 14: Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631637.Non-patent document 14: Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631637.
Непатентный документ 15: Howard A., et al., J Clin Oncol 29: 398-405.Non-Patent Document 15: Howard A., et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
Непатентный документ 16: Ogitani Y., et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.Non-Patent Document 16: Ogitani Y., et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
Непатентный документ 17: Ogitani Y., et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.Non-Patent Document 17: Ogitani Y., et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
Непатентный документ 18: Doi T., et al., Lancet Oncol 2017; 18: 1512-22.Non-patent document 18: Doi T., et al., Lancet Oncol 2017; 18: 1512-22.
Непатентный документ 19: Takegawa N., et al., Int. J. Cancer: 141, 1682-1689 (2017)Non-Patent Document 19: Takegawa N., et al., Int. J. Cancer: 141, 1682-1689 (2017)
Непатентный документ 20: Bartsch R., et al., Clin. Exp. Metastasis (2015) 32:729-737.Non-Patent Document 20: Bartsch R., et al., Clin. Exp. Metastasis (2015) 32:729–737.
Непатентный документ 21: Askoxylakis V., et al., J. Natl. Cancer Inst. (2016) 108(2):Non-Patent Document 21: Askoxylakis V., et al., J. Natl. Cancer Inst. (2016) 108(2):
djv313.djv313.
Непатентный документ 22: Ricciardi GRR., et al., BMC Cancer (2018) 18:97.Non-Patent Document 22: Ricciardi GRR., et al., BMC Cancer (2018) 18:97.
Непатентный документ 23: Okines A., et al., Breast J. 2018; 24:253-259.Non-Patent Document 23: Okines A., et al., Breast J. 2018; 24:253-259.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Техническая задачаTechnical challenge
Низкомолекулярные соединения и антитела используются в качестве терапевтических средств против рака, но они обычно трудно проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В частности, поскольку антитела имеют чрезвычайно высокую молекулярную массу, по существу нельзя ожидать, что они пройдут через гематоэнцефалический барьер (Bendell JC, et al., Cancer 2003; 97 (12):2972-7). С другой стороны, есть сообщение о том, что антитело, вводимое внутривенно с целью лечения метастатической опухоли головного мозга, проходило через гематоэнцефалический барьер (Tamura K., et al., J. Nucl. Med. 2013; 54(11): 1869-75). Причина этого заключается в том, что гематоэнцефалический барьер был разрушен опухолью, которая метастазировала в мозг, и, таким образом, способность антитела мигрировать в мозг относительно увеличилась.Small molecule compounds and antibodies are used as therapeutic agents against cancer, but they usually have difficulty crossing the blood-brain barrier (BBB). In particular, since antibodies have an extremely high molecular weight, they are essentially not expected to cross the blood-brain barrier (Bendell JC, et al., Cancer 2003;97(12):2972-7). On the other hand, there is a report that an antibody administered intravenously to treat a metastatic brain tumor crossed the blood-brain barrier (Tamura K., et al., J. Nucl. Med. 2013; 54(11): 1869- 75). The reason for this is that the blood-brain barrier has been disrupted by the tumor that has metastasized to the brain, and thus the ability of the antibody to migrate to the brain is relatively increased.
Однако имеется сообщение о том, что даже в случае, когда интрацеребральные концентрации низкомолекулярного соединения и антитела показывали существенные значения, ожидаемый терапевтический эффект не был достигнут. Причина этого заключается в том, что опухоль, метастазировавшая в мозг, приобрела лекарственную резистентность (например, генная мутация, влияющая на нисходящую сигнализацию и механизмы элиминации лекарственного средства или т.п., такие как гликопротеин Р) (Saunus JM., et al., J. Pathol. 2015; 237:363-78, Brastianos PK., et al., Cancer Discov. 2015; 5:1164-77).However, there is a report that even when the intracerebral concentrations of the small molecule compound and the antibody showed significant values, the expected therapeutic effect was not achieved. The reason for this is that the tumor that has metastasized to the brain has acquired drug resistance (eg, a gene mutation affecting downstream signaling and drug elimination mechanisms or the like, such as P glycoprotein) (Saunus JM., et al. , J. Pathol. 2015; 237:363-78, Brastianos PK., et al., Cancer Discov. 2015;
Кроме того, также известно, что между опухолью, метастазирующей в головной мозг, и нормальными тканями в головном мозге образуется гемато-опухолевый барьер, в результате чего появляется лекарственная резистентность (Quail DF. Et al., Cancer Cell 2017; 31:326-41).In addition, it is also known that a blood-tumor barrier forms between tumors that metastasize to the brain and normal tissues in the brain, resulting in drug resistance (Quail DF. Et al., Cancer Cell 2017; 31:326-41 ).
Целью настоящего изобретения является проверка того, проходит или нет специфический конъюгат антитело-лекарственное средство, включающий в качестве компонента производное экзатекана, через гематоэнцефалический барьер и проявляет или нет он надлежащий противоопухолевый эффект на метастатическую опухоль головного мозга, которая преиобрела лекарственную резистентность. Кроме того,The purpose of the present invention is to test whether or not a specific antibody-drug conjugate including an exatecan derivative as a component passes through the blood-brain barrier and whether or not it exhibits a proper antitumor effect on a metastatic brain tumor that has become drug resistant. Besides,
- 2 046932 еще одной целью является обеспечение терапевтического средства для лечения метастатической опухоли головного мозга, включающего конъюгат антитело-лекарственное средство, и/или способа лечения метастатической опухоли головного мозга, включающего введение субъекту конъюгата антителолекарственное средство.- 2046932 It is yet another object to provide a therapeutic agent for treating a metastatic brain tumor comprising an antibody-drug conjugate and/or a method for treating a metastatic brain tumor comprising administering an antibody-drug conjugate to a subject.
Решение задачиThe solution of the problem
В результате всесторонних исследований для решения указанных выше задач авторы настоящего изобретения обнаружили, что специфический конъюгат антитело-лекарственное средство, включающий в качестве компонента производное экзатекана, демонстрирует отличный противоопухолевый эффект на метастатические опухоли головного мозга, создав, таким образом, настоящее изобретение.As a result of extensive research to solve the above objects, the present inventors have discovered that a specific antibody-drug conjugate including an exatecan derivative as a component exhibits excellent antitumor effect on metastatic brain tumors, thus creating the present invention.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает следующее (1)-(272).Thus, the present invention provides the following (1)-(272).
(1) Терапевтическое средство для лечения метастатической опухоли головного мозга, содержащее в качестве активного компонента конъюгат антитело-лекарственное средство, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:(1) A therapeutic agent for the treatment of metastatic brain tumor containing as an active component an antibody-drug conjugate, in which the drug-linker component represented by the following formula:
(Формула 1)(Formula 1)
где А представляет собой положение связывания с антителом;where A represents the binding position of the antibody;
конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь.conjugated to the antibody through a thioester bond.
(2) Терапевтическое средство в соответствии с п.(1), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, меланомы, почечно-клеточного рака, рака почки, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака печени, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака щитовидной железы, злокачественной лимфомы и саркомы.(2) The therapeutic agent according to paragraph (1), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma, kidney cancer , colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma.
(3) Терапевтическое средство в соответствии с п.(1), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого и меланомы.(3) The therapeutic agent according to paragraph (1), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer and melanoma.
(4) Терапевтическое средство в соответствии с п.(1), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак молочной железы.(4) The therapeutic agent according to paragraph (1), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is breast cancer.
(5) Терапевтическое средство в соответствии с п.(1), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак легкого.(5) The therapeutic agent according to paragraph (1), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is lung cancer.
(6) Терапевтическое средство в соответствии с п.(1), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой меланому.(6) The therapeutic agent according to paragraph (1), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is melanoma.
(7) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(1)-(6), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, анти-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, анти-GPR20 антитело или анти-CDH6 антитело.(7) A therapeutic agent according to any one of paragraphs (1) to (6), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, anti-GPR20 antibody or anti-CDH6 antibody.
(8) Терапевтическое средство в соответствии с п.(7), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-HERZ антитело.(8) The therapeutic agent according to (7), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HERZ antibody.
(9) Терапевтическое средство в соответствии с п.(8), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2.(9) The therapeutic agent according to paragraph (8), wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1 to 449 of SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 SEQ ID NO: 2.
(10) Терапевтическое средство в соответствии с п.(8), где анти-HERZ антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.(10) The therapeutic agent according to paragraph (8), wherein the anti-HERZ antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
(11) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(8)-(10), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(11) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (8) to (10), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(12) Терапевтическое средство в соответствии с п.(7), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-HER3 антитело.(12) The therapeutic agent according to paragraph (7), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
(13) Терапевтическое средство в соответствии с п.(12), где анти-HER3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представлен(13) The therapeutic agent according to paragraph (12), wherein the anti-HER3 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence is represented by
- 3 046932 ной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4.- 3 046932 no. SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
(14) Терапевтическое средство в соответствии с п.(13), где анти-HER3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(14) The therapeutic agent according to paragraph (13), wherein the anti-HER3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(15) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(12)-(14), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(15) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (12) to (14), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(16) Терапевтическое средство в соответствии с п.(7), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.(16) The therapeutic agent according to paragraph (7), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
(17) Терапевтическое средство в соответствии с п.(16), где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6.(17) The therapeutic agent according to claim (16), wherein the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 470 of SEQ ID NO: 5, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 6.
(18) Терапевтическое средство в соответствии с п.(17), где анти-TROP2 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(18) The therapeutic agent according to paragraph (17), wherein the anti-TROP2 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(19) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(16)-(18), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(19) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (16) to (18), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4.5.
(20) Терапевтическое средство в соответствии с п.(7), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-В7-Н3 антитело.(20) The therapeutic agent according to paragraph (7), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
(21) Терапевтическое средство в соответствии с п.(20), где анти-В7-Н3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8.(21) The therapeutic agent according to paragraph (20), wherein the anti-B7-H3 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 7, and a light chain , consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 8.
(22) Терапевтическое средство в соответствии с п.(21), где анти-В7-Н3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(22) The therapeutic agent according to paragraph (21), wherein the anti-B7-H3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(23) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(20)-(22), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(23) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (20) to (22), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
(24) Терапевтическое средство в соответствии с п.(7), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-GPR20 антитело.(24) The therapeutic agent according to (7), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-GPR20 antibody.
(25) Терапевтическое средство в соответствии с п.(24), где анти-GPR20 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10.(25) The therapeutic agent according to paragraph (24), wherein the anti-GPR20 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 472 of SEQ ID NO: 9, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10.
(26) Терапевтическое средство в соответствии с п.(25), где анти-GPR20 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(26) The therapeutic agent according to paragraph (25), wherein the anti-GPR20 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(27) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(24)-(26), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(27) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (24) to (26), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(28) Терапевтическое средство в соответствии с п.(7), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-CDH6 антитело.(28) The therapeutic agent according to paragraph (7), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
(29) Терапевтическое средство в соответствии с п.(28), где анти-CDH6 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12.(29) The therapeutic agent according to paragraph (28), wherein the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 12.
(30) Терапевтическое средство в соответствии с п.(29), где анти-CDH6 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(30) The therapeutic agent according to (29), wherein the anti-CDH6 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(31) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(28)-(30), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(31) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (28) to (30), wherein the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(32) Терапевтическое средство для лечения метастатической опухоли головного мозга, содержащее в качестве активного компонента конъюгат антитело-лекарственное средство, представленный следующей формулой:(32) A therapeutic agent for the treatment of metastatic brain tumor containing as an active component an antibody-drug conjugate represented by the following formula:
- 4 046932 (Формула 2)- 4 046932 (Formula 2)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь, и n означает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела.wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioester bond, and n denotes the average number of conjugated drug-linker units per antibody molecule.
(33) Терапевтическое средство в соответствии с п.(32), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, меланомы, почечно-клеточного рака, рака почки, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака печени, рака яичника, рака предста тельной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака щитовидной железы, злокачественной лимфомы и саркомы.(33) The therapeutic agent according to paragraph (32), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, melanoma, renal cell cancer, kidney cancer , colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma.
(34) Терапевтическое средство в соответствии с п.(32), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого и меланомы.(34) The therapeutic agent according to paragraph (32), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer and melanoma.
(35) Терапевтическое средство в соответствии с п.(32), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак молочной железы.(35) The therapeutic agent according to paragraph (32), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is breast cancer.
(36) Терапевтическое средство в соответствии с п.(32), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак легкого.(36) The therapeutic agent according to paragraph (32), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is lung cancer.
(37) Терапевтическое средство в соответствии с п.(32), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой меланому.(37) The therapeutic agent according to paragraph (32), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is melanoma.
(38) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(32)-(37), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, антиTROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, анти-GPR20 антитело или анти-CDH6 антитело.(38) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (32) to (37), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, anti-GPR20 antibody or anti-CDH6 antibody.
(39) Терапевтическое средство в соответствии с п.(38), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело.(39) The therapeutic agent according to claim (38), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
(40) Терапевтическое средство в соответствии с п.(39), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2.(40) The therapeutic agent according to paragraph (39), wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1 to 449 of SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 SEQ ID NO: 2.
(41) Терапевтическое средство в соответствии с п.(39), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.(41) The therapeutic agent according to paragraph (39), wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
(42) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(39)-(41), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(42) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (39) to (41), wherein the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(43) Терапевтическое средство в соответствии с п.(38), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-HER3 антитело.(43) The therapeutic agent according to claim (38), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
(44) Терапевтическое средство в соответствии с п.(43), где анти-HER3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4.(44) The therapeutic agent according to paragraph (43), wherein the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
(45) Терапевтическое средство в соответствии с п.(44), где анти-HER3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(45) The therapeutic agent according to claim (44), wherein the anti-HER3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(46) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(43)-(45), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(46) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (43) to (45), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(47) Терапевтическое средство в соответствии с п.(38), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.(47) The therapeutic agent according to claim (38), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
(48) Терапевтическое средство в соответствии с п.(47), где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6.(48) The therapeutic agent according to claim (47), wherein the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-470 of SEQ ID NO: 5, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 6.
(49) Терапевтическое средство в соответствии с п.(48), где анти-TROP2 антитело не содержит лизи(49) The therapeutic agent according to claim (48), wherein the anti-TROP2 antibody does not contain lysate
- 5 046932 новый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.- 5 046932 new residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(50) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.47-49, где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(50) The therapeutic agent according to any one of claims 47 to 49, wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4.5.
(51) Терапевтическое средство в соответствии с п.(38), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-В7-Н3 антитело.(51) The therapeutic agent according to claim (38), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
(52) Терапевтическое средство в соответствии с п.(51), где анти-В7-Н3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8.(52) The therapeutic agent according to paragraph (51), wherein the anti-B7-H3 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 7, and a light chain , consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 8.
(53) Терапевтическое средство в соответствии с п.(52), где анти-В7-Н3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(53) The therapeutic agent according to paragraph (52), wherein the anti-B7-H3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(54) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(51)-(53), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(54) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (51) to (53), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
(55) Терапевтическое средство в соответствии с п.(38), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-GPR20 антитело.(55) The therapeutic agent according to claim (38), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-GPR20 antibody.
(56) Терапевтическое средство в соответствии с п.(55), где анти-GPR20 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10.(56) The therapeutic agent according to claim (55), wherein the anti-GPR20 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-472 of SEQ ID NO: 9, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10.
(57) Терапевтическое средство в соответствии с п.(56), где анти-GPR20 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(57) The therapeutic agent according to claim (56), wherein the anti-GPR20 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(58) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(55)-(57), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(58) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (55) to (57), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(59) Терапевтическое средство в соответствии с п.(38), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-CDH6 антитело.(59) The therapeutic agent according to claim (38), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
(60) Терапевтическое средство в соответствии с п.(59), где анти-CDH6 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12.(60) The therapeutic agent according to claim (59), wherein the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 12.
(61) Терапевтическое средство в соответствии с п.(60), где анти-CDH6 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(61) The therapeutic agent according to claim (60), wherein the anti-CDH6 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(62) Терапевтическое средство в соответствии с любым из пп.(59)-(61), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(62) The therapeutic agent according to any one of paragraphs (59) to (61), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(63) Способ лечения метастатической опухоли головного мозга, включающий введение конъюгата антитело-лекарственное средство, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:(63) A method for treating a metastatic brain tumor, comprising administering an antibody-drug conjugate in which a drug-linker component represented by the following formula:
(Формула 3)(Formula 3)
он о где А представляет собой положение связывания с антителом, конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь; субъекту, нуждающемуся в лечении метастатической опухоли головного мозга.it is where A represents the antibody binding position, conjugated to the antibody through a thioester bond; a subject in need of treatment for a metastatic brain tumor.
(64) Способ лечения в соответствии с п.(63), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, меланомы, почечно-клеточного рака, рака почки, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака печени, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака щитовидной железы, злокачественной лимфомы и саркомы.(64) The treatment method according to paragraph (63), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, melanoma, renal cell cancer, kidney cancer , colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma.
(65) Способ лечения в соответствии с п.(63), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной(65) The treatment method according to paragraph (63), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer
- 6 046932 железы, рака легкого и меланомы.- 6 046932 glands, lung cancer and melanoma.
(66) Способ лечения в соответствии с п.(63), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак молочной железы.(66) The treatment method according to paragraph (63), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is breast cancer.
(67) Способ лечения в соответствии с п.(63), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак легкого.(67) The treatment method according to paragraph (63), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is lung cancer.
(68) Способ лечения в соответствии с п.(63), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой меланому.(68) The treatment method according to paragraph (63), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is melanoma.
(69) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(63)-(68), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-ИЕЖ2 антитело, анти-ИЕЖЗ антитело, анти-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, hhtu-GPR20 антитело или hhtu-CDH6 антитело.(69) The treatment method according to any one of paragraphs (63) to (68), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-IEZh2 antibody, an anti-IEZH3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, hhtu-GPR20 antibody or hhtu-CDH6 antibody.
(70) Способ лечения в соответствии с п.(69), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-НВ^ антитело.(70) The treatment method according to paragraph (69), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HB antibody.
(71) Способ лечения в соответствии с п.(70), где анти-НЕК2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2.(71) The treatment method according to paragraph (70), wherein the anti-HEK2 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1 to 449 of SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 SEQ ID NO: 2.
(72) Способ лечения в соответствии с п.(70), где ;-ihth-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.(72) The treatment method according to paragraph (70), wherein the α-ihth-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence provided by SEQ ID NO: 2.
(73) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(70)-(72), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(73) The treatment method according to any one of paragraphs (70) to (72), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(74) Способ лечения в соответствии с п.(69), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER3 антитело.(74) The treatment method according to paragraph (69), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
(75) Способ лечения в соответствии с п.(74), где анги-HER3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4.(75) The treatment method according to paragraph (74), wherein the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
(76) Способ лечения в соответствии с п.(75), где анги-HER3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(76) The treatment method according to paragraph (75), wherein the anti-HER3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(77) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(74)-(76), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(77) The treatment method according to any one of paragraphs (74) to (76), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(78) Способ лечения в соответствии с п.(69), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.(78) The treatment method according to paragraph (69), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
(79) Способ лечения в соответствии с п.(78), где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6.(79) The treatment method according to paragraph (78), wherein the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 470 of SEQ ID NO: 5, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 6.
(80) Способ лечения в соответствии с п.(79), где анти-TROP2 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(80) The treatment method according to paragraph (79), wherein the anti-TROP2 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(81) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(78)-(80), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(81) The treatment method according to any one of paragraphs (78) to (80), wherein the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
(82) Способ лечения в соответствии с п.(69), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-В7-Н3 антитело.(82) The treatment method according to paragraph (69), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
(83) Способ лечения в соответствии с п.(82), где анти-В7-Н3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8.(83) The treatment method according to paragraph (82), wherein the anti-B7-H3 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 7, and a light chain , consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 8.
(84) Способ лечения в соответствии с п.(83), где анти-В7-Н3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(84) The treatment method according to paragraph (83), wherein the anti-B7-H3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(85) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(82)-(84), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(85) The treatment method according to any one of paragraphs (82) to (84), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
(86) Способ лечения в соответствии с п.(69), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти^РК20 антитело.(86) The treatment method according to paragraph (69), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-IgPK20 antibody.
(87) Способ лечения в соответствии с п.(86), где анти-GPR20 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10.(87) The treatment method according to claim (86), wherein the anti-GPR20 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 472 of SEQ ID NO: 9, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10.
(88) Способ лечения в соответствии с п.(87), где анти-GPR20 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(88) The treatment method according to paragraph (87), wherein the anti-GPR20 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
- 7 046932 (89) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(86)-(88), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.- 7 046932 (89) A method of treatment according to any one of claims (86) to (88), wherein the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range from 7 to 8.
(90) Способ лечения в соответствии с п.(69), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-CDH6 антитело.(90) The treatment method according to paragraph (69), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
(91) Способ лечения в соответствии с п.(90), где анти-CDH6 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12.(91) The treatment method according to paragraph (90), wherein the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 12.
(92) Способ лечения в соответствии с п.(91), где анти-CDH6 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(92) The treatment method according to paragraph (91), wherein the anti-CDH6 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(93) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(90)-(92), где среднее количество конъюгиро ванных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(93) The method of treatment according to any one of paragraphs (90) to (92), wherein the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(94) Способ лечения метастатической опухоли головного мозга, включающий введение конъюгата антитело-лекарственное средство, представленного следующей формулой:(94) A method for treating a metastatic brain tumor, comprising administering an antibody-drug conjugate represented by the following formula:
(Формула 4)(Formula 4)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь, и n означает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела;wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioester bond, and n is the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule;
субъекту, нуждающемуся в лечении метастатической опухоли головного мозга.a subject in need of treatment for a metastatic brain tumor.
(95) Способ лечения в соответствии с п.(94), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, меланомы, почечно-клеточного рака, рака почки, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака печени, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака щитовидной железы, злокачественной лимфомы и саркомы.(95) The treatment method according to paragraph (94), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, melanoma, renal cell cancer, kidney cancer , colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma.
(96) Способ лечения в соответствии с п.(94), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого и меланомы.(96) The treatment method according to paragraph (94), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer and melanoma.
(97) Способ лечения в соответствии с п.(94), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак молочной железы.(97) The treatment method according to paragraph (94), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is breast cancer.
(98) Способ лечения в соответствии с п.(94), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак легкого.(98) The treatment method according to paragraph (94), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is lung cancer.
(99) Способ лечения в соответствии с п.(94), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой меланому.(99) The treatment method according to paragraph (94), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is melanoma.
(100) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(94)-(99), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, анти-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, анти-GPR20 антитело или анти-CDH6 антитело.(100) The treatment method according to any one of paragraphs (94) to (99), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, anti-GPR20 antibody or anti-CDH6 antibody.
(101) Способ лечения в соответствии с п.(100), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело.(101) The treatment method according to paragraph (100), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
(102) Способ лечения в соответствии с п.(101), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2.(102) The treatment method according to paragraph (101), wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1 to 449 of SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 SEQ ID NO: 2.
(103) Способ лечения в соответствии с п.(101), где анти-HERZ антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.(103) The treatment method according to paragraph (101), wherein the anti-HERZ antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
(104) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(101)-(103), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(104) The treatment method according to any one of paragraphs (101) to (103), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(105) Способ лечения в соответствии с п.(100), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER3 антитело.(105) The treatment method according to paragraph (100), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
- 8 046932 (106) Способ лечения в соответствии с п.(105), где auTu-HER3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4.- 8 046932 (106) The method of treatment according to claim (105), wherein the auTu-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
(107) Способ лечения в соответствии с п.(106), где aumu-HER3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(107) The treatment method according to paragraph (106), wherein the aumu-HER3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(108) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(105)-(107), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(108) The method of treatment according to any one of paragraphs (105) to (107), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(109) Способ лечения в соответствии с п.(100), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.(109) The treatment method according to paragraph (100), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
(110) Способ лечения в соответствии с п.(109), где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6.(110) The treatment method according to paragraph (109), wherein the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 470 of SEQ ID NO: 5, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 6.
(111) Способ лечения в соответствии с п.(110), где анти-TROP2 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(111) The treatment method according to paragraph (110), wherein the anti-TROP2 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(112) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(109)-(111), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(112) The treatment method according to any one of paragraphs (109) to (111), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
(113) Способ лечения в соответствии с п.(100), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-В7-Н3 антитело.(113) The treatment method according to paragraph (100), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
(114) Способ лечения в соответствии с п.(113), где анти-В7-Н3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8.(114) The treatment method according to paragraph (113), wherein the anti-B7-H3 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 7, and a light chain , consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 8.
(115) Способ лечения в соответствии с п.(114), где анти-В7-Н3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(115) The treatment method according to paragraph (114), wherein the anti-B7-H3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(116) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(113)-(115), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(116) The treatment method according to any one of paragraphs (113) to (115), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
(117) Способ лечения в соответствии с п.(100), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-GPR20 антитело.(117) The treatment method according to paragraph (100), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-GPR20 antibody.
(118) Способ лечения в соответствии с п.(117), где анти-GPR20 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10.(118) The treatment method according to claim (117), wherein the anti-GPR20 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 472 of SEQ ID NO: 9, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10.
(119) Способ лечения в соответствии с п.(118), где анти-GPR20 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(119) The treatment method according to paragraph (118), wherein the anti-GPR20 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(120) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(117)-(119), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(120) The treatment method according to any one of paragraphs (117) to (119), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(121) Способ лечения в соответствии с п.(100), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-CDH6 антитело.(121) The treatment method according to paragraph (100), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
(122) Способ лечения в соответствии с п.(121), где анти-CDH6 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12.(122) The treatment method according to claim (121), wherein the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain consisting of from an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 12.
(123) Способ лечения в соответствии с п.(122), где aumu-CDH6 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(123) The treatment method according to paragraph (122), wherein the aumu-CDH6 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(124) Способ лечения в соответствии с любым из пп.(121)-(123), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(124) The method of treatment according to any one of paragraphs (121) to (123), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
(125) Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения в лечении метастатической опухоли головного мозга, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:(125) An antibody-drug conjugate for use in the treatment of metastatic brain tumor, wherein the drug-linker component represented by the following formula:
- 9 046932 (Формула 5)- 9 046932 (Formula 5)
он о где А представляет собой положение связывания с антителом;it is where A represents the binding position of the antibody;
конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь.conjugated to the antibody through a thioester bond.
(126) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(125), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, меланомы, почечно-клеточного рака, рака почки, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака печени, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака щитовидной железы, злокачественной лимфомы и саркомы.(126) The antibody-drug conjugate according to claim (125), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma , kidney cancer, colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma.
(127) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(125), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого и меланомы.(127) The antibody-drug conjugate according to claim (125), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer and melanoma.
(128) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(125), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак молочной железы.(128) The antibody-drug conjugate according to claim (125), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is breast cancer.
(129) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(125), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак легкого.(129) The antibody-drug conjugate according to claim (125), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is lung cancer.
(130) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(125), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой меланому.(130) The antibody-drug conjugate according to claim (125), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is melanoma.
(131) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(125)-(130), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, анти-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, анти-GPR20 антитело или анти-CDH6 антитело.(131) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (125) to (130), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti- B7-H3 antibody, anti-GPR20 antibody or anti-CDH6 antibody.
(132) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(131), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело (133) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(132), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2.(132) The antibody-drug conjugate of claim (131), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody (133) The antibody-drug conjugate of claim (132), wherein anti -HER2 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-449 SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 SEQ ID NO: 2 .
(134) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(132), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.(134) The antibody-drug conjugate according to claim (132), wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
(135) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(132)-(134), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(135) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (132) to (134), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(136) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(131), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER3 антитело.(136) The antibody-drug conjugate according to claim (131), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
(137) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(136), где анти-HER3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4.(137) The antibody-drug conjugate according to claim (136), wherein the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
(138) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(137), где анти-HER3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(138) The antibody-drug conjugate according to claim (137), wherein the anti-HER3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(139) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(136)-(138), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(139) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (136) to (138), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(140) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(131), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.(140) The antibody-drug conjugate according to claim (131), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
(141) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(140), где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6.(141) The antibody-drug conjugate according to claim (140), wherein the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-470 of SEQ ID NO: 5, and a light chain a chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 6.
- 10 046932 (142) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(141), где aHmu-TROP2 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.- 10 046932 (142) An antibody-drug conjugate according to claim (141), wherein the aHmu-TROP2 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(143) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(140)-(142), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(143) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (140) to (142), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4 ,5.
(144) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(131), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-В7-Н3 антитело.(144) The antibody-drug conjugate according to claim (131), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
(145) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(144), где анти-В7-Н3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8.(145) The antibody-drug conjugate according to claim (144), wherein the anti-B7-H3 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 SEQ ID NO: 7, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 of SEQ ID NO: 8.
(146) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(145), где анти-В7-Н3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(146) The antibody-drug conjugate according to claim (145), wherein the anti-B7-H3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(147) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(144)-(146), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(147) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (144) to (146), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4 ,5.
(148) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(131), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-GPR20 антитело.(148) The antibody-drug conjugate according to claim (131), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-GPR20 antibody.
(149) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(148), где анти-GPR20 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10.(149) The antibody-drug conjugate according to claim (148), wherein the anti-GPR20 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-472 of SEQ ID NO: 9, and a light chain a chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10.
(150) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(149), где анти-GPR20 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(150) The antibody-drug conjugate of (149), wherein the anti-GPR20 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(151) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(148)-(150), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(151) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (148) to (150), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(152) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(131), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-CDH6 антитело.(152) The antibody-drug conjugate according to claim (131), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
(153) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(152), где анти-CDH6 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12.(153) The antibody-drug conjugate according to claim (152), wherein the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain a chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 12.
(154) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(153), где анти-CDH6 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(154) The antibody-drug conjugate according to claim (153), wherein the anti-CDH6 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(155) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(152)-(154), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(155) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (152) to (154), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(156) Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения в лечении метастатической опухоли головного мозга, представленный следующей формулой:(156) An antibody-drug conjugate for use in the treatment of metastatic brain tumor, represented by the following formula:
(Формула 6)(Formula 6)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь, и n означает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела.wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioester bond, and n denotes the average number of conjugated drug-linker units per antibody molecule.
(157) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(156), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, меланомы, почечно-клеточного рака, рака почки, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака печени, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака щитовидной железы, злокачественной лимфомы и саркомы.(157) The antibody-drug conjugate according to claim (156), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma , kidney cancer, colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma.
(158) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(156), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, со(158) The antibody-drug conjugate according to claim (156), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group with
- 11 046932 стоящей из рака молочной железы, рака легкого и меланомы.- 11 046932 from breast cancer, lung cancer and melanoma.
(159) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(156), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак молочной железы.(159) The antibody-drug conjugate according to claim (156), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is breast cancer.
(160) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(156), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак легкого.(160) The antibody-drug conjugate according to claim (156), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is lung cancer.
(161) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(156), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой меланому.(161) The antibody-drug conjugate according to claim (156), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is melanoma.
(162) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(156)-(161), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анmи-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, анmи-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, анти-GPR20 антитело или hhtu-CDH6 антитело.(162) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (156) to (161), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti- B7-H3 antibody, anti-GPR20 antibody or hhtu-CDH6 antibody.
(163) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(162), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело.(163) The antibody-drug conjugate according to claim (162), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
(164) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(163), где анти-ИЕЖ.2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2.(164) The antibody-drug conjugate according to claim (163), wherein the anti-IEJ.2 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-449 SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 of SEQ ID NO: 2.
(165) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(163), где анти-ИЕЖ.2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.(165) The antibody-drug conjugate according to claim (163), wherein the anti-IEJ.2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
(166) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(163)-(165), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(166) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (163) to (165), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(167) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(162), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER3 антитело.(167) The antibody-drug conjugate according to claim (162), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
(168) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(167), где анти-ИЕЖЗ антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4.(168) The antibody-drug conjugate according to claim (167), wherein the anti-IFGD antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
(169) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(168), где анти-ИЕЖЗ антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(169) The antibody-drug conjugate according to claim (168), wherein the anti-IELD antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(170) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(170) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs.
(167)-(169), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(167)-(169), where the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in an antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(171) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(162), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.(171) The antibody-drug conjugate according to claim (162), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
(172) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(171), где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6.(172) The antibody-drug conjugate according to claim (171), wherein the anti-TROP2 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-470 SEQ ID NO: 5, and a light chain a chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 6.
(173) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(172), где анти-TROP2 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(173) The antibody-drug conjugate according to claim (172), wherein the anti-TROP2 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(174) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(171)-(173), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(174) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (171) to (173), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4 ,5.
(175) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(162), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-В7-Н3 антитело.(175) The antibody-drug conjugate according to claim (162), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
(176) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(175), где анти-В7-Н3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8.(176) The antibody-drug conjugate according to claim (175), wherein the anti-B7-H3 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 SEQ ID NO: 7, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 of SEQ ID NO: 8.
(177) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(176), где анти-В7-Н3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(177) The antibody-drug conjugate according to claim (176), wherein the anti-B7-H3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(178) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(175)-(177), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(178) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (175) to (177), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4 ,5.
(179) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(162), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-GPR20 антитело.(179) The antibody-drug conjugate according to claim (162), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-GPR20 antibody.
(180) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(179), где анти-GPR20 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10.(180) The antibody-drug conjugate according to claim (179), wherein the anti-GPR20 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-472 of SEQ ID NO: 9, and a light chain a chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10.
- 12 046932 (181) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(180), где aHmu-GPR20 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.- 12 046932 (181) An antibody-drug conjugate according to claim (180), wherein the aHmu-GPR20 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain.
(182) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(179)-(181), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(182) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (179) to (181), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(183) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(162), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-CDH6 антитело.(183) The antibody-drug conjugate according to claim (162), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
(184) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(183), где анти-CDH6 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12.(184) The antibody-drug conjugate according to claim (183), wherein the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain a chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 12.
(185) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(184), где анти-CDH6 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(185) The antibody-drug conjugate of paragraph (184), wherein the anti-CDH6 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(186) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с любым из пп.(183)-(185), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(186) An antibody-drug conjugate according to any one of paragraphs (183) to (185), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(187) Применение конъюгата антитело-лекарственное средство для получения лекарственного средства для лечения метастатической опухоли головного мозга, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:(187) Use of an antibody-drug conjugate for the production of a drug for the treatment of metastatic brain tumor, in which the drug-linker component represented by the following formula:
(Формула 7)(Formula 7)
он о где А представляет собой положение связывания с антителом;it is where A represents the binding position of the antibody;
конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь.conjugated to the antibody through a thioester bond.
(188) Применение в соответствии с п.(187), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, меланомы, почечно-клеточного рака, рака почки, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака печени, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака щитовидной железы, злокачественной лимфомы и саркомы.(188) Use according to claim (187), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma, kidney cancer, colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma.
(189) Применение в соответствии с п.(187), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого и меланомы.(189) Use according to claim (187), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer and melanoma.
(190) Применение в соответствии с п.(187), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак молочной железы.(190) Use according to claim (187), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is breast cancer.
(191) Применение в соответствии с п.(187), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак легкого.(191) Use according to claim (187), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is lung cancer.
(192) Применение в соответствии с п.(187), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой меланому.(192) Use according to claim (187), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is melanoma.
(193) Применение в соответствии с любым из пп.(187)-(192), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, анти-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, анти-GPR20 антитело или анти-CDH6 антитело.(193) Use according to any one of paragraphs (187) to (192), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, an -GPR20 antibody or anti-CDH6 antibody.
(194) Применение в соответствии с п.(193), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело.(194) Use according to claim (193), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
(195) Применение в соответствии с п. (194), где анти-HERZ антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2.(195) Use according to paragraph (194), wherein the anti-HERZ antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-449 SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 SEQ ID NO: 2.
(196) Применение в соответствии с п.(194), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.(196) Use according to paragraph (194), wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
(197) Применение в соответствии с любым из пп.(194)-(196), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело(197) Use according to any one of paragraphs (194) to (196), wherein the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in the antibody conjugate
- 13 046932 лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.- 13 046932 the drug is in the range from 7 to 8.
(198) Применение в соответствии с п.(193), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-ИЕД3 антитело.(198) Use according to claim (193), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-IED3 antibody.
(199) Применение в соответствии с п.(198), где анти-HER3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4.(199) Use according to claim (198), wherein the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
(200) Применение в соответствии с п.(199), где aнти-HER3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(200) Use according to paragraph (199), wherein the anti-HER3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(201) Применение в соответствии с любым из пп.(198)-(200), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(201) Use according to any one of paragraphs (198) to (200), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(202) Применение в соответствии с п.(193), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.(202) Use according to claim (193), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
(203) Применение в соответствии с п.(202), где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6.(203) Use according to claim (202), wherein the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-470 of SEQ ID NO: 5, and a light chain consisting of amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 6.
(204) Применение в соответствии с п.(203), где анти-TROP2 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(204) Use according to paragraph (203), wherein the anti-TROP2 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(205) Применение в соответствии с любым из пп.(202)-(204), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(205) Use according to any one of paragraphs (202) to (204), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4.5.
(206) Применение в соответствии с п.(193), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-В7-Н3 антитело.(206) Use according to claim (193), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
(207) Применение в соответствии с п.(206), где анти-В7-Н3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8.(207) Use according to claim (206), wherein the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 7, and a light chain, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 8.
(208) Применение в соответствии с п.(207), где анти-В7-Н3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(208) Use according to paragraph (207), wherein the anti-B7-H3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(209) Применение в соответствии с любым из пп.(206)-(208), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(209) Use according to any one of paragraphs (206) to (208), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4.5.
(210) Применение в соответствии с п.(193), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-GPR20 антитело.(210) Use according to claim (193), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-GPR20 antibody.
(211) Применение в соответствии с п.(210), где hhtu-GPR20 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10.(211) Use according to claim (210), wherein the hhtu-GPR20 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-472 SEQ ID NO: 9, and a light chain consisting of amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10.
(212) Применение в соответствии с п.(211), где анти-GPR20 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(212) Use according to paragraph (211), wherein the anti-GPR20 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(213) Применение в соответствии с любым из пп.(210)-(212), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(213) Use according to any one of paragraphs (210) to (212), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(214) Применение в соответствии с п.(193), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-CDH6 антитело.(214) Use according to claim (193), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
(215) Применение в соответствии с п.(214), где анти-CDH6 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12.(215) Use according to claim (214), wherein the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain consisting of amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 12.
(216) Применение в соответствии с п.(215), где анти-CDH6 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(216) Use according to paragraph (215), wherein the anti-CDH6 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(217) Применение в соответствии с любым из пп.(214)-(216), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(217) Use according to any one of paragraphs (214) to (216), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(218) Применение конъюгата антитело-лекарственное средство для получения лекарственного средства для лечения метастатической опухоли головного мозга, представленного следующей формулой:(218) Use of an antibody-drug conjugate for the preparation of a drug for the treatment of metastatic brain tumor represented by the following formula:
- 14 046932 (Формула 8)- 14 046932 (Formula 8)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь, и п означает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела.wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioester bond, and n denotes the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule.
(219) Применение в соответствии с п.(218), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, меланомы, почечно-клеточного рака, рака почки, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, рака печени, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака щитовидной железы, злокачественной лимфомы и саркомы.(219) Use according to claim (218), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma, kidney cancer, colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma.
(220) Применение в соответствии с п.(218), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого и меланомы.(220) Use according to paragraph (218), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is at least one selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer and melanoma.
(221) Применение в соответствии с п.(218), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак молочной железы.(221) Use according to paragraph (218), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is breast cancer.
(222) Применение в соответствии с п.(218), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой рак легкого.(222) Use according to paragraph (218), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is lung cancer.
(223) Применение в соответствии с п.(218), где первичный рак для метастатической опухоли головного мозга представляет собой меланому.(223) Use according to paragraph (218), wherein the primary cancer for the metastatic brain tumor is melanoma.
(224) Применение в соответствии с любым из пп.(218)-(223), где антитело в конъюгате антителолекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, анти-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело,анти-GPR20 антитело или анти-CDH6 антитело.(224) Use according to any one of paragraphs (218) to (223), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, an -GPR20 antibody or anti-CDH6 antibody.
(225) Применение в соответствии с п. (224), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело.(225) Use according to paragraph (224), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
(226) Применение в соответствии с п.(225), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2.(226) Use according to claim (225), wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-449 of SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 SEQ ID NO: 2.
(227) Применение в соответствии с п.(225), где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.(227) Use according to paragraph (225), wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
(228) Применение в соответствии с любым из пп.(225)-(227), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(228) Use according to any one of paragraphs (225) to (227), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(229) Применение в соответствии с п.(224), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER3 антитело.(229) Use according to claim (224), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
(230) Применение в соответствии с п.(229), где анти-HER3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4.(230) Use according to paragraph (229), wherein the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4.
(231) Применение в соответствии с п.(230), где анти-HER3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(231) Use according to paragraph (230), wherein the anti-HER3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(232) Применение в соответствии с любым из пп.(229)-(231), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(232) Use according to any one of paragraphs (229) to (231), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(233) Применение в соответствии с п.(224), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.(233) Use according to claim (224), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
(234) Применение в соответствии с п.(233), где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6.(234) Use according to claim (233), wherein the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-470 of SEQ ID NO: 5, and a light chain consisting of amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 6.
(235) Применение в соответствии с п.(234), где анти-TROP2 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(235) Use according to paragraph (234), wherein the anti-TROP2 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(236) Применение в соответствии с любым из пп.(233)-(235), где среднее количество конъюгиро(236) Use according to any one of paragraphs (233) to (235), wherein the average amount of conjugated
- 15 046932 ванных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.- 15,046,932 bath drug-linker units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
(237) Применение в соответствии с п.(224), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-В7-Н3 антитело.(237) Use according to paragraph (224), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
(238) Применение в соответствии с п.(237), где анти-В7-Н3 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8.(238) Use according to paragraph (237), wherein the anti-B7-H3 antibody is an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 SEQ ID NO: 7, and a light chain, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 8.
(239) Применение в соответствии с п.(238), где анти-В7-Н3 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(239) Use according to paragraph (238), wherein the anti-B7-H3 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(240) Применение в соответствии с любым из пп.(237)-(239), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 3,5 до 4,5.(240) Use according to any one of paragraphs (237) to (239), wherein the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 3.5 to 4.5.
(241) Применение в соответствии с п.(224), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-GPR20 антитело.(241) Use according to paragraph (224), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-GPR20 antibody.
(242) Применение в соответствии с п.(241), где анти-GPR20 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10.(242) Use according to claim (241), wherein the anti-GPR20 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-472 SEQ ID NO: 9, and a light chain consisting of amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10.
(243) Применение в соответствии с п.(242), где анти-GPR20 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(243) Use according to paragraph (242), wherein the anti-GPR20 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(244) Применение в соответствии с любым из пп.(241)-(243), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(244) Use according to any one of paragraphs (241) to (243), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(245) Применение в соответствии с п.(244), где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-CDH6 антитело.(245) Use according to claim (244), wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
(246) Применение в соответствии с п.(245), где анти-CDH6 антитело представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12.(246) Use according to claim (245), wherein the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain consisting of amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 SEQ ID NO: 12.
(247) Применение в соответствии с п.(246), где анти-CDH6 антитело не содержит лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи.(247) Use according to paragraph (246), wherein the anti-CDH6 antibody does not contain a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
(248) Применение в соответствии с любым из пп.(245)-(247), где среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антителолекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.(248) Use according to any one of paragraphs (245) to (247), wherein the average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in the antibody-drug conjugate ranges from 7 to 8.
(249) Терапевтическое средство для лечения метастатического рака, содержащее в качестве активного компонента конъюгат антитело-лекарственное средство, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:(249) A therapeutic agent for the treatment of metastatic cancer containing as an active component an antibody-drug conjugate, in which the drug-linker component represented by the following formula:
(Формула 9) где А представляет собой положение связывания с антителом;(Formula 9) where A represents the binding position of the antibody;
конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь.conjugated to the antibody through a thioester bond.
(250) Терапевтическое средство в соответствии с п.(249), где метастатический рак является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из метастатической опухоли головного мозга, метастатической опухоли кости, метастатической опухоли легкого и метастатического рака печени.(250) The therapeutic agent according to paragraph (249), wherein the metastatic cancer is at least one selected from the group consisting of a metastatic brain tumor, a metastatic bone tumor, a metastatic lung tumor, and a metastatic liver cancer.
(251) Терапевтическое средство в соответствии с п.(250), где метастатический рак представляет собой метастатическую опухоль кости.(251) The therapeutic agent according to claim (250), wherein the metastatic cancer is a metastatic bone tumor.
(252) Терапевтическое средство для лечения метастатического рака, содержащее в качестве активного компонента конъюгат антитело-лекарственное средство, представленный следующей формулой:(252) A therapeutic agent for the treatment of metastatic cancer containing as an active component an antibody-drug conjugate represented by the following formula:
- 16 046932 (Формула 10)- 16 046932 (Formula 10)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь, и n означает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела.wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioester bond, and n denotes the average number of conjugated drug-linker units per antibody molecule.
(253) Терапевтическое средство в соответствии с п.(252), где метастатический рак является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из метастатической опухоли головного мозга, метастатической опухоли кости, метастатической опухоли легкого и метастатического рака печени.(253) The therapeutic agent according to paragraph (252), wherein the metastatic cancer is at least one selected from the group consisting of a metastatic brain tumor, a metastatic bone tumor, a metastatic lung tumor, and a metastatic liver cancer.
(254) Терапевтическое средство в соответствии с п.(253), где метастатический рак представляет собой метастатическую опухоль кости.(254) The therapeutic agent according to claim (253), wherein the metastatic cancer is a metastatic bone tumor.
(255) Способ лечения метастатического рака, включающий введение конъюгата антителолекарственное средство, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:(255) A method of treating metastatic cancer, comprising administering an antibody-drug conjugate wherein the drug-linker component represented by the following formula:
(Формула 11)(Formula 11)
где А представляет собой положение связывания с антителом, конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь; субъекту, нуждающемуся в лечении метастатического рака.where A is the antibody binding position, conjugated to the antibody via a thioester bond; a subject in need of treatment for metastatic cancer.
(256) Способ лечения в соответствии с п.(255)=, где метастатический рак является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из метастатической опухоли головного мозга, метастатической опухоли кости, метастатической опухоли легкого и метастатического рака печени.(256) The treatment method according to (255)=, wherein the metastatic cancer is at least one selected from the group consisting of a metastatic brain tumor, a metastatic bone tumor, a metastatic lung tumor, and a metastatic liver cancer.
(257) Способ лечения в соответствии с п.(256), где метастатический рак представляет собой метастатическую опухоль кости.(257) The method of treatment according to paragraph (256), wherein the metastatic cancer is a metastatic bone tumor.
(258) Способ лечения метастатического рака, включающий введение конъюгата антителолекарственное средство, представленного следующей формулой:(258) A method of treating metastatic cancer, comprising administering an antibody-drug conjugate represented by the following formula:
(Формула 12)(Formula 12)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь, и n означает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела;wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioester bond, and n is the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule;
субъекту, нуждающемуся в лечении метастатического рака.a subject in need of treatment for metastatic cancer.
(259) Способ лечения в соответствии с п.(258), где метастатический рак является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из метастатической опухоли головного мозга, метастатической опухоли кости, метастатической опухоли легкого и метастатического рака печени.(259) The method of treatment according to paragraph (258), wherein the metastatic cancer is at least one selected from the group consisting of a metastatic brain tumor, a metastatic bone tumor, a metastatic lung tumor, and a metastatic liver cancer.
(260) Способ лечения в соответствии с п.(259), где метастатический рак представляет собой метастатическую опухоль кости.(260) The method of treatment according to paragraph (259), wherein the metastatic cancer is a metastatic bone tumor.
(261) Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения в лечении метастатического рака,(261) Antibody-drug conjugate for use in the treatment of metastatic cancer,
- 17 046932 в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой: (Формула 13)- 17 046932 in which the drug-linker component is represented by the following formula: (Formula 13)
он о где А представляет собой положение связывания с антителом; конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь.it is where A represents the binding position of the antibody; conjugated to the antibody through a thioester bond.
(262) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(261), где метастатический рак является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из метастатической опухоли головного мозга, метастатической опухоли кости, метастатической опухоли легкого и метастатического рака печени.(262) The antibody-drug conjugate of (261), wherein the metastatic cancer is at least one selected from the group consisting of a metastatic brain tumor, a metastatic bone tumor, a metastatic lung tumor, and a metastatic liver cancer.
(263) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(262), где метастатический рак представляет собой метастатическую опухоль кости.(263) The antibody-drug conjugate of claim (262), wherein the metastatic cancer is a metastatic bone tumor.
(264) Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения в лечении метастатического рака, представленный следующей формулой:(264) An antibody-drug conjugate for use in the treatment of metastatic cancer, represented by the following formula:
(Формула 14)(Formula 14)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь, и n означает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела.wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioester bond, and n denotes the average number of conjugated drug-linker units per antibody molecule.
(265) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(264), где метастатический рак является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из метастатической опухоли головного мозга, метастатической опухоли кости, метастатической опухоли легкого и метастатического рака печени.(265) The antibody-drug conjugate of claim (264), wherein the metastatic cancer is at least one selected from the group consisting of a metastatic brain tumor, a metastatic bone tumor, a metastatic lung tumor, and a metastatic liver cancer.
(266) Конъюгат антитело-лекарственное средство в соответствии с п.(265), где метастатический рак представляет собой метастатическую опухоль кости.(266) The antibody-drug conjugate of claim (265), wherein the metastatic cancer is a metastatic bone tumor.
(267) Применение конъюгата антитело-лекарственное средство для получения лекарственного средства для лечения метастатического рака, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:(267) Use of an antibody-drug conjugate for the preparation of a drug for the treatment of metastatic cancer, wherein the drug-linker component represented by the following formula:
(Формула 15)(Formula 15)
где А представляет собой положение связывания с антителом;where A represents the binding position of the antibody;
конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь.conjugated to the antibody through a thioester bond.
(268) Применение в соответствии с п.(267), где метастатический рак является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из метастатической опухоли головного мозга, метастатической опухоли кости, метастатической опухоли легкого и метастатического рака печени.(268) Use according to paragraph (267), wherein the metastatic cancer is at least one selected from the group consisting of a metastatic brain tumor, a metastatic bone tumor, a metastatic lung tumor, and a metastatic liver cancer.
(269) Применение в соответствии с п.(268), где метастатический рак представляет собой метастати(269) Use according to paragraph (268), wherein metastatic cancer is metastatic
- 18 046932 ческую опухоль кости.- 18 046932 cecal bone tumor.
(270) Применение конъюгата антитело-лекарственное средство для получения лекарственного средства для лечения метастатического рака, который представлен следующей формулой:(270) Use of an antibody-drug conjugate for the preparation of a drug for the treatment of metastatic cancer, which is represented by the following formula:
(Формула 16)(Formula 16)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь, и n означает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела.wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioester bond, and n denotes the average number of conjugated drug-linker units per antibody molecule.
(271) Применение в соответствии с п.(270), где метастатический рак является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из метастатической опухоли головного мозга, метастатической опухоли кости, метастатической опухоли легкого и метастатического рака печени.(271) Use according to paragraph (270), wherein the metastatic cancer is at least one selected from the group consisting of a metastatic brain tumor, a metastatic bone tumor, a metastatic lung tumor, and a metastatic liver cancer.
(272) Применение в соответствии с п.(271), где метастатический рак представляет собой метастатическую опухоль кости.(272) Use according to paragraph (271), wherein the metastatic cancer is a metastatic bone tumor.
Полезные эффекты изобретенияBeneficial effects of the invention
Настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое средство для лечения метастатической опухоли головного мозга, содержащее специфический конъюгат антитело-лекарственное средство, и/или способ лечения метастатической опухоли головного мозга, включающий введение субъекту специфического конъюгата антитело-лекарственное средство.The present invention provides a therapeutic agent for treating a metastatic brain tumor comprising a specific antibody-drug conjugate and/or a method of treating a metastatic brain tumor comprising administering the specific antibody-drug conjugate to a subject.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Фиг. 1 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность тяжелой цепи анти-HER2 антитела (SEQ ID NO: 1).Fig. 1 is a diagram showing the amino acid sequence of the heavy chain of an anti-HER2 antibody (SEQ ID NO: 1).
Фиг. 2 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность легкой цепи анти-HER2 антитела (SEQ ID NO: 2).Fig. 2 is a diagram showing the amino acid sequence of the light chain of an anti-HER2 antibody (SEQ ID NO: 2).
Фиг. 3 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность тяжелой цепи анти-HER3 антитела (SEQ ID NO: 3).Fig. 3 is a diagram showing the amino acid sequence of the heavy chain of an anti-HER3 antibody (SEQ ID NO: 3).
Фиг. 4 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность легкой цепи анти-HER3 антитела (SEQ ID NO: 4).Fig. 4 is a diagram showing the amino acid sequence of the light chain of an anti-HER3 antibody (SEQ ID NO: 4).
Фиг. 5 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность тяжелой цепи анти-TROP2 антитела (SEQ ID NO: 5).Fig. 5 is a diagram showing the amino acid sequence of the heavy chain of the anti-TROP2 antibody (SEQ ID NO: 5).
Фиг. 6 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность легкой цепи анти-TROP2 антитела (SEQ ID NO: 6).Fig. 6 is a diagram showing the amino acid sequence of the anti-TROP2 antibody light chain (SEQ ID NO: 6).
Фиг. 7 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность тяжелой цепи анти-В7-Н3 антитела (SEQ ID NO: 7).Fig. 7 is a diagram showing the amino acid sequence of the anti-B7-H3 antibody heavy chain (SEQ ID NO: 7).
Фиг. 8 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность легкой цепи анти-В7-Н3 антитела (SEQ ID NO: 8).Fig. 8 is a diagram showing the amino acid sequence of the anti-B7-H3 antibody light chain (SEQ ID NO: 8).
Фиг. 9 представляет диаграмму, показывающую продлевающие жизнь эффекты конъюгата антитело-лекарственное средство (1) на мышах с интракраниально трансплантированным KPL-4-Luc.Fig. 9 is a graph showing the life-prolonging effects of the antibody-drug conjugate (1) in mice intracranially transplanted with KPL-4-Luc.
Фиг. 10 представляет диаграмму, показывающую противоопухолевые эффекты конъюгата антитело-лекарственное средство (1) на мышах с интракраниально трансплантированным KPL-4-Luc. Размер опухоли подтверждается интенсивностью люминесценции KPL-4-Luc.Fig. 10 is a graph showing the antitumor effects of the antibody-drug conjugate (1) in mice intracranially transplanted with KPL-4-Luc. Tumor size is confirmed by the luminescence intensity of KPL-4-Luc.
Фиг. 11 представляет изображения, показывающие патологические изменения головного мозга, полученные при окрашивании гематоксилином и эозином, у мышей (№ 1 и № 2) из группы введения растворителя. На центральных снимках показаны общие картины патологических изменений, а на левом и правом снимках показаны увеличенные патологические изменения. Опухолевые образования находятся в области, обведенной пунктирной линией, или области, указанной стрелками.Fig. 11 shows images showing pathological changes in the brain obtained by hematoxylin and eosin staining in mice (No. 1 and No. 2) in the vehicle administration group. The central images show general patterns of pathological changes, and the left and right images show enlarged pathological changes. Tumor formations are located in the area outlined by the dotted line or the area indicated by the arrows.
Фиг. 12 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность тяжелой цепи анти-GPR20 антитела (SEQ ID nO: 9).Fig. 12 is a diagram showing the amino acid sequence of the heavy chain of an anti-GPR20 antibody (SEQ ID nO: 9).
Фиг. 13 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность легкой цепи анти-GPR20 антитела (SEQ ID NO: 10).Fig. 13 is a diagram showing the amino acid sequence of the light chain of an anti-GPR20 antibody (SEQ ID NO: 10).
Фиг. 14 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность тяжелой цепи анти-CDH6 антитела (SEQ ID NO: 11).Fig. 14 is a diagram showing the amino acid sequence of the heavy chain of an anti-CDH6 antibody (SEQ ID NO: 11).
Фиг. 15 представляет диаграмму, показывающую аминокислотную последовательность легкой цепи анти-CDH6 антитела (SEQ ID NO: 12).Fig. 15 is a diagram showing the amino acid sequence of the light chain of an anti-CDH6 antibody (SEQ ID NO: 12).
- 19 046932- 19 046932
Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments
Далее описаны предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения. Варианты осуществления, описанные ниже, представлены только для иллюстрации одного примера типичного варианта осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.The following describes preferred methods for carrying out the present invention. The embodiments described below are presented only to illustrate one example of a typical embodiment of the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention.
1. Метастатическая опухоль головного мозга.1. Metastatic brain tumor.
В настоящем изобретении термин метастатическая опухоль головного мозга означает опухоль, развившуюся в результате метастазирования первичного рака (рака, развившегося в биологических тканях, отличных от мозга) в мозг. Метастатическая опухоль головного мозга в настоящем изобретении включает не только опухоли, метастазирующие в паренхиму мозга, но также опухоли, поражающие мягкую мозговую оболочку и паутинную оболочку (менингеальный карциноматоз). Участок метастазирования может представлять собой один или несколько участков. Кроме того, метастатическая опухоль головного мозга чаще всего обнаруживается после появления симптомов первичного рака, но также может быть обнаружена до появления симптомов первичного рака.In the present invention, the term metastatic brain tumor means a tumor that develops as a result of metastasis of a primary cancer (cancer that develops in biological tissues other than the brain) to the brain. Metastatic brain tumor in the present invention includes not only tumors metastasizing to the brain parenchyma, but also tumors affecting the pia mater and arachnoid membrane (meningeal carcinomatosis). The site of metastasis may be one or more sites. Additionally, a metastatic brain tumor is most often discovered after symptoms of the primary cancer appear, but can also be found before symptoms of the primary cancer appear.
В качестве примеров симптомов метастатической опухоли головного мозга можно привести, например, головную боль, рвоту, нарушение зрения, нарушение сознания, судорожный припадок, паралич и расстройство речи. Предполагается, что эти симптомы вызываются прямым повреждением тканей мозга опухолью и повышенным внутричерепным давлением.Examples of symptoms of a metastatic brain tumor include headache, vomiting, blurred vision, impaired consciousness, seizure, paralysis, and speech impairment. These symptoms are thought to be caused by direct damage to brain tissue by the tumor and increased intracranial pressure.
Наблюдение метастатической опухоли головного мозга можно осуществить при помощи, например, СТ (компьютерная томография), PET (позитрон-эмиссионная томография), MRI (магнитно-резонансное исследование) или т.п.Observation of a metastatic brain tumor can be carried out using, for example, CT (computed tomography), PET (positron emission tomography), MRI (magnetic resonance imaging) or the like.
В качестве примера первичного рака для метастатических опухолей головного мозга можно указать рак легкого, рак молочной железы, меланому, почечно-клеточный рак, рак почки, колоректальный рак, рак желудка, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак, рак печени, рак яичника, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак щитовидной железы, злокачественную лимфому и саркому. В частности, было обнаружено, что из них рак легкого, рак молочной железы и меланома в большом проценте случаев являются первичным раком для метастатических опухолей головного мозга.Examples of primary cancers for metastatic brain tumors include lung cancer, breast cancer, melanoma, renal cell cancer, kidney cancer, colorectal cancer, gastric cancer, head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, cancer prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma. In particular, of these, lung cancer, breast cancer and melanoma have been found to be the primary cancer for metastatic brain tumors in a large percentage of cases.
2. Конъюгат антитело-лекарственное средство.2. Antibody-drug conjugate.
Конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:The antibody-drug conjugate used in the present invention is an antibody-drug conjugate in which a drug-linker component represented by the following formula:
(Формула 17)(Formula 17)
он о где А представляет собой положение связывания с антителом;it is where A represents the binding position of the antibody;
конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь.conjugated to the antibody through a thioester bond.
В настоящем изобретении частичная структура, состоящая из линкера и лекарственного средства, в конъюгате антитело-лекарственное средство указана как лекарственное средство-линкер. Компонент лекарственное средство-линкер связан с тиольной группой (другими словами, атомом серы цистеинового остатка), образованной на участке межцепочечной дисульфидной связи (два сайта между тяжелыми цепями и два сайта между тяжелой цепью и легкой цепью) в антителе.In the present invention, the partial structure consisting of a linker and a drug in an antibody-drug conjugate is referred to as a drug-linker. The drug-linker component is linked to a thiol group (in other words, the sulfur atom of a cysteine residue) formed at an interchain disulfide bond site (two sites between the heavy chains and two sites between the heavy chain and the light chain) in the antibody.
Лекарственное средство-линкер по настоящему изобретению в качестве компонента включает экзатекан (IUPAC название: (1S,9S)-1 -амино-9-этил-5-фтор-1,2,3,9,12,15-гексагидро-9-гидрокси-4-метил-10Н, 13Нбензо(de)пирано(3',4':6,7)индолизино(1,2-b)хинолин-10,13-дион, (также имеющий химическое название: (1S,9S)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1H,2Н-бензо(de)пирано(3',4':6,7)индолизино(1,2-Ь)хинолин-10,13(9Н,15Н)-дион)), который является ингибитором топоизомеразы I. Экзатекан представляет собой производное камптотецина, обладающее противоопухолевым эффектом, представленное следующей формулой:The linker drug of the present invention includes exatecan as a component (IUPAC name: (1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahydro-9- hydroxy-4-methyl-10H, 13Hbenzo(de)pyrano(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinoline-10,13-dione, (also having the chemical name: (1S,9S )-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,2H-benzo(de)pyrano(3',4':6,7)indolizino( 1,2-b)quinoline-10,13(9H,15H)-dione), which is an inhibitor of topoisomerase I. Exatecan is a camptothecin derivative with an antitumor effect, represented by the following formula:
- 20 046932 (Формула 18)- 20 046932 (Formula 18)
Конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, также может быть представлен следующей формулой:The antibody-drug conjugate used in the present invention may also be represented by the following formula:
(Формула 19)(Formula 19)
где компонент лекарственное средство-линкер конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь. Значение n является таким же, как то, которое называют средним количеством молекул конъюгированного лекарственного средства (DAR: отношение лекарственного средства к антителу), и указывает среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела.wherein the drug-linker component is conjugated to the antibody via a thioether bond. The value of n is the same as that referred to as the average drug-to-antibody ratio (DAR: drug-to-antibody ratio) and indicates the average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule.
После миграции в раковые клетки конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, высвобождает соединение, представленное следующей формулой:After migrating into cancer cells, the antibody-drug conjugate used in the present invention releases a compound represented by the following formula:
(Формула 20)(Formula 20)
и таким образом проявляет противоопухолевый эффект.and thus exhibits an antitumor effect.
Указанное выше соединение предполагается как первоисточник противоопухолевой активности конъюгата антитело-лекарственное средство, используемого в настоящем изобретении, и было подтверждено, что оно обладает эффектом ингибирования топоизомеразы I (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15; 22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29).The above compound is proposed as the primary source of the antitumor activity of the antibody-drug conjugate used in the present invention, and has been confirmed to have the effect of inhibiting topoisomerase I (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15; 22(20 ):5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
Также известно, что конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, обладает эффектом свидетеля (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).It is also known that the antibody-drug conjugate used in the present invention has a bystander effect (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
Эффект свидетеля проявляется через процесс, когда конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, интернализируется в раковые клетки, экспрессирующие мишень, и указанное выше соединение высвобождается и затем проявляет противоопухолевый эффект так же на раковые клетки, которые присутствуют в окружении и не экспрессируют мишень.The bystander effect occurs through the process where the antibody-drug conjugate used in the present invention is internalized into cancer cells expressing the target, and the above compound is released and then exhibits an antitumor effect also on cancer cells that are present in the environment and do not express the target .
3. Антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство.3. Antibody in an antibody-drug conjugate.
Антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство, используемом в настоящем изобретении, может происходить из любого вида, и предпочтительно представляет собой антитело, полученное от человека, крысы, мыши или кролика. В случаях, когда антитело происходит из вида, отличного от человека, его предпочтительно подвергают химеризации или гуманизации с использованием хорошо известных методов. Антитело по настоящему изобретению может представлять собой поликлональное антитело или моноклональное антитело и предпочтительно представляет собой моноклональное антитело.The antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention can come from any species, and is preferably an antibody obtained from a human, rat, mouse or rabbit. In cases where the antibody is from a non-human species, it is preferably chimerized or humanized using well known methods. The antibody of the present invention may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody, and is preferably a monoclonal antibody.
Антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство, используемом в настоящем изобретении, представляет собой антитело, предпочтительно обладающее такой характеристикой, как способность таргетирования раковых клеток, и предпочтительно представляет собой антитело, обладающее способностью распознавания раковой клетки, способностью связываться с раковой клеткой, способностью к внедрению и интернализации в раковую клетку и/или цитотоксической активностью против раковых клеток.The antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention is an antibody preferably having the characteristic of targeting cancer cells, and is preferably an antibody having the ability to recognize a cancer cell, the ability to bind to a cancer cell, the ability to enter and internalization into a cancer cell and/or cytotoxic activity against cancer cells.
Связывающая активность антитела против раковых клеток может быть подтверждена методом проThe binding activity of an antibody against cancer cells can be confirmed by testing.
- 21 046932 точной цитометрии. Интернализация антитела в раковые клетки может быть подтверждена при помощи (1) анализа визуализации антитела, включенного в клетки, под флуоресцентным микроскопом с использованием вторичного антитела (флуоресцентно меченного), связывающегося с терапевтическим антителом (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) анализа измерения интенсивности флуоресценции, включенной в клетки, с использованием связывания вторичного антитела (флуоресцентно меченного) с терапевтическим антителом (Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004) или (3) анализа Mab-ZAP с использованием связывания иммунотоксина с терапевтическим антителом, где токсин высвобождается при включении в клетки для ингибирования роста клеток (Bio Techniques 28: 162-165, January 2000). В качестве иммунотоксина можно использовать рекомбинантный комплексный белок каталитического домена дифтерийного токсина и белка G.- 21 046932 precision cytometry. Internalization of the antibody into cancer cells can be confirmed by (1) imaging analysis of the antibody incorporated into the cells under a fluorescence microscope using a secondary antibody (fluorescently labeled) binding to the therapeutic antibody (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761 ), (2) an assay measuring the intensity of fluorescence incorporated into cells using the binding of a secondary antibody (fluorescently labeled) to a therapeutic antibody (Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004) or (3) a Mab assay -ZAP using the binding of an immunotoxin to a therapeutic antibody, where the toxin is released upon incorporation into cells to inhibit cell growth (Bio Techniques 28: 162-165, January 2000). A recombinant complex protein of the catalytic domain of diphtheria toxin and protein G can be used as an immunotoxin.
Противоопухолевую активность антитела можно подтвердить in vitro путем определения ингибирующей активности против клеточного роста. Например, раковую клеточную линию, сверхэкспрессирующую белок-мишень для антитела, культивируют и в культуральную систему добавляют антитело в различных концентрациях, чтобы можно было определить ингибирующую активность против образования очагов, образования колоний и роста сфероидов. Противоопухолевую активность можно подтвердить in vivo, например, путем введения антитела голой мыши с трансплантированной раковой клеточной линией с высокой экспрессией белка-мишени и определения изменений в раковых клетках.The antitumor activity of an antibody can be confirmed in vitro by determining the inhibitory activity against cell growth. For example, a cancer cell line overexpressing an antibody target protein is cultured and the antibody is added to the culture system at various concentrations so that inhibitory activity against lesion formation, colony formation, and spheroid growth can be determined. Antitumor activity can be confirmed in vivo, for example, by administering a nude mouse antibody to a transplanted cancer cell line with high expression of the target protein and detecting changes in the cancer cells.
Поскольку соединение, конъюгированное в конъюгате антитело-лекарственное средство, проявляет противоопухолевый эффект, предпочтительно, но необязательно, чтобы антитело само обладало противоопухолевым эффектом. Для специфичности и селективности проявления цитотоксической активности противоопухолевым соединением против раковых клеток важно, а также предпочтительно, чтобы антитело могло интернализироваться для миграции в раковые клетки.Because the compound conjugated in an antibody-drug conjugate exhibits an antitumor effect, it is preferable, but not necessary, that the antibody itself exhibit an antitumor effect. For the specificity and selectivity of an antitumor compound to exhibit cytotoxic activity against cancer cells, it is important and preferable that the antibody can be internalized for migration into cancer cells.
Антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство, используемом в настоящем изобретении, можно получить с использованием процедуры, известной в данной области техники. Например, антитело по настоящему изобретению можно получить с использованием способа, обычно осуществляемого в данной области техники, который включает иммунизацию животных антигенным полипептидом и сбор и очистку антитела, продуцируемого in vivo. Источник происхождения антигена не ограничивается человеком, и животных можно иммунизировать антигеном, происходящим от отличного от человека животного, такого как мышь, крыса и т.п. В этом случае может быть испытана перекрестная реактиность антител, связывающихся с полученным гетерологичным антигеном, с человеческими антигенами для скрининга на антитело, применимое при заболевании человека.The antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention can be prepared using a procedure known in the art. For example, the antibody of the present invention can be produced using a method conventional in the art, which involves immunizing animals with an antigenic polypeptide and collecting and purifying the antibody produced in vivo. The origin of the antigen is not limited to humans, and animals can be immunized with an antigen derived from a non-human animal such as a mouse, rat, and the like. In this case, the cross-reactivity of antibodies binding to the resulting heterologous antigen can be tested with human antigens to screen for an antibody useful in a human disease.
Альтернативно, антитело-продуцирующие клетки, которые продуцируют антитела против антигена, могут быть слиты с миеломными клетками в соответствии со способом, известным в данной области техники (например, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497; Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)), для установления гибридом, из которых, в свою очередь, могут быть получены моноклональные антитела.Alternatively, antibody-producing cells that produce antibodies against an antigen can be fused with myeloma cells according to a method known in the art (eg, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, pp. 495-497; Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)), to establish hybridomas from which monoclonal antibodies can be obtained.
Антиген можно получить путем генно-инженерной модификации клеток-хозяев для получения гена, кодирующего антигенный белок. В частности, получают векторы, которые обеспечивают возможность экспрессии гена антигена, и переносят их в клетки-хозяева, чтобы ген экспрессировался. Экспрессированный таким образом антиген можно очистить. Антитело можно также получить способом иммунизации животных описанными выше генно-инженерными антиген-экспрессирующими клетками или клеточной линией, экспрессирующей антиген.An antigen can be produced by genetically modifying host cells to produce a gene encoding an antigenic protein. In particular, vectors are prepared that enable expression of an antigen gene and transferred into host cells so that the gene is expressed. The antigen thus expressed can be purified. The antibody can also be produced by immunizing animals with the genetically engineered antigen-expressing cells or antigen-expressing cell line described above.
Антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство, используемом в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой рекомбинантное антитело, полученное путем искусственной модификации с целью снижения гетерологичной антигенности для человека, такое как химерное антитело или гуманизированное антитело, или предпочтительно антитело, имеющее только последовательность гена антитела, полученного от человека, т.е. человеческое антитело. Эти антитела можно получить известным методом.The antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention is preferably a recombinant antibody produced by artificial modification to reduce heterologous antigenicity in humans, such as a chimeric antibody or a humanized antibody, or preferably an antibody having only the gene sequence of the antibody produced from a person, i.e. human antibody. These antibodies can be obtained by a known method.
В качестве примера химерного антитела можно указать антитело, в котором вариабельная и константная области антитела происходят от разных видов, например, химерное антитело, в котором вариабельная область антитела мыши или крысы соединена с константной областью человеческого антитела (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984)).An example of a chimeric antibody is an antibody in which the variable and constant regions of the antibody are derived from different species, for example, a chimeric antibody in which the variable region of a mouse or rat antibody is combined with the constant region of a human antibody (Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 81, 6851-6855, (1984)).
В качестве примера гуманизированного антитела можно указать, антитело, полученное путем встраивания только определяющей комплементарность области (CDR) гетерологичного антитела в человеческое антитело (Nature (1986) 321, pp. 522-525), антитело, полученное путем прививки части аминокислотных остатков каркасной области гетерологичного антитела, а также последовательности CDR гетерологичного антитела к человеческому антителу методом CDR-прививки (WO 90/07861), и антитело, гуманизированное с использованием стратегии генной конверсии и мутагенеза (Патент США №5821337).As an example of a humanized antibody, an antibody prepared by inserting only the complementarity determining region (CDR) of a heterologous antibody into a human antibody (Nature (1986) 321, pp. 522-525), an antibody prepared by grafting part of the amino acid residues of the framework region of a heterologous antibodies, as well as CDR sequences of a heterologous antibody to a human antibody by CDR grafting (WO 90/07861), and an antibody humanized using a gene conversion and mutagenesis strategy (US Patent No. 5821337).
В качестве примера человеческого антитела можно указать антитело, генерируемое с использованием продуцирующей человеческое антитело мыши, имеющей человеческий хромосомный фрагмент, включающий гены тяжелой цепи и легкой цепи человекого антитела (см. Tomizuka, К. et al., Nature GeAs an example of a human antibody, an antibody generated using a human antibody-producing mouse having a human chromosomal fragment including the heavy chain and light chain genes of a human antibody can be mentioned (see Tomizuka, K. et al., Nature Geology
- 22 046932 netics (1997) 16, p.133-143; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722727, и т.д.). В качестве альтернативы, можно указать антитело, полученное путем фагового дисплея, антитело, которое выбирают из библиотеки человеческих антител см. Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308; Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p. 189-203; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427431 и т.д.).- 22 046932 netics (1997) 16, p.133-143; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722727, etc.). Alternatively, an antibody produced by phage display may be specified, an antibody that is selected from a library of human antibodies, see Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43(7), p.2301-2308; Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p. 189-203; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427431, etc.).
Антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство, используемом в настоящем изобретении, также включает модифицированные варианты антитела. Модифицированный вариант относится к варианту, полученному путем химической или биологической модификации антитела в соответствии с настоящим изобретением. Примеры химически модифицированного варианта включают варианты, включающие связывание химического фрагмента с аминокислотным скелетом, варианты, включающие связывание химического фрагмента с N-связанной или О-связанной углеводной цепью и т.д. Примеры биологически модифицированного варианта включают варианты, полученные посттрансляционной модификацией (например, N-связанное или О-связанное гликозилирование, N- или С-концевой процессинг, дезамидирование, изомеризация аспарагиновой кислоты или окисление метионина), и варианты, в которых метиониновый остаток был добавлен к N-концу путем экспрессии в прокариотической клетке-хозяине. Кроме того, антитело, меченное таким образом, чтобы сделать возможной детекцию или выделение антитела или антигена в соответствии с настоящим изобретением, например, фермент-меченое антитело, флуоресцентно-меченое антитело и аффинно-меченое антитело, также включено в смысловое значение модифицированного варианта. Такой модифицированный вариант антитела в соответствии с настоящим изобретением полезен для улучшения стабильности и удержания антитела в крови, снижения его антигенности, детекции или выделения антитела или антигена и т.д.The antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention also includes modified variants of the antibody. A modified variant refers to a variant obtained by chemically or biologically modifying an antibody in accordance with the present invention. Examples of the chemically modified variant include variants including linking a chemical moiety to an amino acid backbone, variants including linking a chemical moiety to an N-linked or O-linked carbohydrate chain, etc. Examples of a biologically modified variant include those produced by post-translational modification (eg, N-linked or O-linked glycosylation, N- or C-terminal processing, deamidation, aspartic acid isomerization, or methionine oxidation), and variants in which a methionine residue has been added to N-terminus by expression in a prokaryotic host cell. In addition, an antibody labeled so as to enable detection or isolation of an antibody or antigen in accordance with the present invention, such as an enzyme-labeled antibody, a fluorescent-labeled antibody, and an affinity-labeled antibody, is also included within the meaning of the modified embodiment. Such a modified version of the antibody according to the present invention is useful for improving the stability and retention of the antibody in the blood, reducing its antigenicity, detecting or releasing the antibody or antigen, etc.
Кроме того, путем регуляции модификации гликана, который связан с антителом в соответствии с настоящим изобретением (гликозилирование, дефукозилирование и т.д.), можно повысить антителозависимую клеточную цитотоксичность. В качестве методов для регуляции модификации гликана антител известны WO 99/54342, WO 00/61739, WO 02/31140, WO 2007/133855, WO 2013/120066 и т.д. Однако методы не ограничиваются этим. Антитело в соответствии с настоящим изобретением также включает антитела, в которых регулируется модификация гликана.In addition, by regulating the modification of the glycan that is associated with the antibody of the present invention (glycosylation, defucosylation, etc.), antibody-dependent cellular cytotoxicity can be enhanced. WO 99/54342, WO 00/61739, WO 02/31140, WO 2007/133855, WO 2013/120066, etc. are known as methods for regulating glycan modification of antibodies. However, the methods are not limited to this. The antibody of the present invention also includes antibodies in which glycan modification is regulated.
Известно, что лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи антитела, продуцируемого в культивируемой клетке млекопитающего, делетирован (Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)), и также известно, что два аминокислотных остатка (глицин и лизин) на карбоксильном конце тяжелой цепи антитела, продуцируемого в культивируемой клетке млекопитающего, делетированы, а пролиновый остаток, появившийся на карбоксильном конце, амидирован (Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)). Однако такая делеция и модификация последовательности тяжелой цепи не влияют на аффинность связывания антигена и эффекторную функцию (активация комплемента, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность и т.д.) антитела. Таким образом, антитело по настоящему изобретению также включает антитела, подвергавшиеся такой модификации, и функциональные фрагменты антитела, а также делеционные варианты, в которых одна или две аминокислоты были делетированы на карбоксильном конце тяжелой цепи, варианты, полученные путем амидирования делеционных вариантов (например, тяжелой цепи, в которой пролиновый остаток на карбокси-конце был амидирован) и т.п. Тип делеционного варианта, имеющего делецию на карбоксильном конце тяжелой цепи антитела в соответствии с настоящим изобретением, не ограничивается указанными выше вариантами, при условии, что сохраняются аффинность связывания антигена и эффекторная функция. Две тяжелые цепи, составляющие антитело в соответствии с настоящим изобретением, могут относиться к одному типу, выбранному из группы, состоящей из полноразмерной тяжелой цепи и вышеописанного делеционного варианта, или могут быть двух типов в комбинации, выбранной из них. На относительное количество каждого делеционного варианта может влиять тип культивируемых клеток млекопитающих, которые продуцируют антитело в соответствии с настоящим изобретением, и условия культивирования; однако предпочтительным примером может быть антитело, в котором один аминокислотный остаток на карбоксильном конце делетирован в обеих из двух тяжелых цепей в антителе по настоящему изобретению.It is known that the lysine residue on the carboxyl terminus of the heavy chain of an antibody produced in a cultured mammalian cell is deleted (Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)), and it is also known that two amino acid residues (glycine and lysine) on the carboxyl end of the heavy chain of an antibody produced in a cultured mammalian cell is deleted and the proline residue appearing at the carboxyl terminus is amidated (Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)). However, such deletion and modification of the heavy chain sequence does not affect the antigen binding affinity and effector function (complement activation, antibody-dependent cellular cytotoxicity, etc.) of the antibody. Thus, the antibody of the present invention also includes antibodies so modified and functional fragments of the antibody, as well as deletion variants in which one or two amino acids have been deleted at the carboxyl terminus of the heavy chain, variants obtained by amidation of deletion variants (e.g., heavy chain in which the proline residue at the carboxy-terminus has been amidated), etc. The type of deletion variant having a deletion at the carboxyl terminus of the heavy chain of an antibody according to the present invention is not limited to the above variants, as long as the antigen binding affinity and effector function are maintained. The two heavy chains constituting the antibody of the present invention may be of a single type selected from the group consisting of the full-length heavy chain and the deletion variant described above, or may be of two types in a combination selected from them. The relative amount of each deletion variant may be influenced by the type of cultured mammalian cells that produce the antibody of the present invention and the culture conditions; however, a preferred example may be an antibody in which one amino acid residue at the carboxyl terminus is deleted in both of the two heavy chains in the antibody of the present invention.
В качестве примера изотипов антитела в соответствии с настоящим изобретением можно указать, например, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), и предпочтительно можно указать IgG1 или IgG2.As an example of the isotypes of the antibody according to the present invention, for example, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) can be mentioned, and preferably IgG1 or IgG2 can be mentioned.
Примеры антител в конъюгате антитело-лекарственное средство, используемом в настоящем изобретении, могут включать, но конкретно не огранчиваются этим, анти-HER2 антитело, анти-НЕ.3 антитело, анти-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, анти-CD3 антитело, анти-CD30 антитело, анти-CD33 антитело, анти-CD37 антитело, анти-CD56 антитело, анти-CD98 антитело, анти-DRS антитело, антиEGFR антитело, анти-ЕРНА2 антитело, анти-FGFR2 антитело, анти-FGFR4 антитело, анти-FOLR1 антитело, анти-VEGF антитело, анти-CD20 антитело, анти-CD22 антитело, анти-CD70 антитело, анти-PSMA антитело, анти-СЕА антитело, анти-Мезотелиновое антитело, анти-А33 антитело, анти-CanAg антитело, анти-Cripto антитело, анти-С250 антитело, анти-МиС1 антитело, анти-GPNMB антитело, антиExamples of antibodies in the antibody-drug conjugate used in the present invention may include, but are not specifically limited to, anti-HER2 antibody, anti-HE.3 antibody, anti-TROP2 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-CD3 antibody, anti-CD30 antibody, anti-CD33 antibody, anti-CD37 antibody, anti-CD56 antibody, anti-CD98 antibody, anti-DRS antibody, antiEGFR antibody, anti-EPHA2 antibody, anti-FGFR2 antibody, anti-FGFR4 antibody, anti-FOLR1 antibody, anti-VEGF antibody, anti-CD20 antibody, anti-CD22 antibody, anti-CD70 antibody, anti-PSMA antibody, anti-CEA antibody, anti-Mesothelin antibody, anti-A33 antibody, anti-CanAg antibody, anti-Cripto antibody, anti-C250 antibody, anti-MiC1 antibody, anti-GPNMB antibody, anti
- 23 046932- 23 046932
Интегриновое антитело, анти-Тенасцин-С антитело, aHmu-SLC44A4 антитело, aHmu-GPR20 антитело и aHTu-CDH6 антитело. Кроме того, в качестве предпочтительных примеров можно указать анти-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, анти-TROP2 антитело, анти-В7-Н3 антитело, анти-GPR20 антитело и анtu-CDH6 антитело, и более предпочтительным может быть анти-HER2 антитело.Integrin antibody, anti-Tenascin-C antibody, aHmu-SLC44A4 antibody, aHmu-GPR20 antibody and aHTu-CDH6 antibody. Further, as preferred examples, anti-HER2 antibody, anti-HER3 antibody, anti-TROP2 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-GPR20 antibody and anti-CDH6 antibody may be mentioned, and anti-HER2 antibody may be more preferable. .
В настоящем изобретении термин анти-HER2 антитело относится к антителу, которое специфически связывается с HER2 (рецептор человеческого эпидермального фактора роста типа 2; ErbB-2) и предпочтительно обладает активностью интернализации в HER2-экспрессирующие клетки путем связывания с HER2.In the present invention, the term anti-HER2 antibody refers to an antibody that specifically binds to HER2 (human epidermal growth factor receptor type 2; ErbB-2) and preferably has the activity of internalizing into HER2-expressing cells by binding to HER2.
Примеры анти-HER2 антитела включают трастузумаб (Патент США № 5821337) и пертузумаб (Международная публикация № WO 01/00245). В качестве предпочтительного примера можно указать трастузумаб.Examples of anti-HER2 antibodies include trastuzumab (US Patent No. 5821337) and pertuzumab (International Publication No. WO 01/00245). A preferred example is trastuzumab.
В настоящем изобретении термин анти-HER3 антитело относится к антителу, которое специфически связывается с HER3 (рецептор человеческого эпидермального фактора роста типа 3; ErbB-3) и предпочтительно обладает активностью интернализации в HER3-экспрессирующие клетки путем связывания с HER3.In the present invention, the term anti-HER3 antibody refers to an antibody that specifically binds to HER3 (human epidermal growth factor receptor type 3; ErbB-3) and preferably has the activity of internalization into HER3-expressing cells by binding to HER3.
Примеры анти-HER3 антитела включают патритумаб (U3-1287), U1-59 (Международная публикация № WO 2007/077028), ММ-121 (серибантумаб), анти-ERBB3 антитело, описанное в Международной публикации № WO 2008/100624, RG-7116 (лумретузумаб) и LJM-716 (элгемтумаб). В качестве предпочтительного примера можно указать патритумаб и U1-59.Examples of anti-HER3 antibodies include patritumab (U3-1287), U1-59 (International Publication No. WO 2007/077028), MM-121 (seribantumab), the anti-ERBB3 antibody described in International Publication No. WO 2008/100624, RG- 7116 (lumretuzumab) and LJM-716 (elgemtumab). Preferred examples include patritumab and U1-59.
В настоящем изобретении термин анти-TROP2 антитело относится к антителу, которое специфически связывается с TROP2 (TACSTD2: опухоль-ассоциированный кальциевый сигнальный трансдуктор 2; EGP-1) и предпочтительно обладает активностью интернализации в TROP2-экспрессирующие клетки путем связывания с TROP2.In the present invention, the term anti-TROP2 antibody refers to an antibody that specifically binds to TROP2 (TACSTD2: tumor-associated calcium signal transducer 2; EGP-1) and preferably has the activity of internalization into TROP2-expressing cells by binding to TROP2.
Примеры анти-TROP2 антитела включают hTINA1-H1L1 (Международная публикация № WO 2015/098099).Examples of anti-TROP2 antibodies include hTINA1-H1L1 (International Publication No. WO 2015/098099).
В настоящем изобретении термин анти-В7-Н3 антитело относится к антителу, которое специфически связывается с В7-Н3 (гомолог 3 В-клеточного антигена #7; PD-L3; CD276) и предпочтительно обладает активностью интернализации в В7-Н3-экспрессирующие клетки путем связывания с В7-Н3.In the present invention, the term anti-B7-H3 antibody refers to an antibody that specifically binds to B7-H3 (B cell antigen #7 homologue 3; PD-L3; CD276) and preferably has internalization activity into B7-H3-expressing cells by binding to B7-H3.
Примеры анти-В7-Н3 антитела включают M30-H1-L4 (Международная публикация № WO 2014/057687).Examples of anti-B7-H3 antibodies include M30-H1-L4 (International Publication No. WO 2014/057687).
В настоящем изобретении термин анти-GPR20 антитело относится к антителу, которое специфически связывается с GPR20 (связанный с G-белком рецептор 20) и предпочтительно обладает активностью интернализации в GPR20-экспрессирующие клетки путем связывания с GPR20.In the present invention, the term anti-GPR20 antibody refers to an antibody that specifically binds to GPR20 (G protein-coupled receptor 20) and preferably has the activity of internalizing into GPR20-expressing cells by binding to GPR20.
Примеры анти-GPR20 антитела включают h046-H4e/L7 (Международная публикация № WO 2018/135501).Examples of anti-GPR20 antibodies include h046-H4e/L7 (International Publication No. WO 2018/135501).
В настоящем изобретении термин анти-CDH6 антитело относится к антителу, которое специфически связывается с CDH6 (Кадгерин-6) и предпочтительно обладает активностью интернализации в CDH6-экспрессирующие клетки путем связывания с CDH6.In the present invention, the term anti-CDH6 antibody refers to an antibody that specifically binds to CDH6 (Cadherin-6) and preferably has internalization activity into CDH6-expressing cells by binding to CDH6.
Примеры анти-CDH6 антитела включают H01L02 (Международная публикация № WO 2018/212136).Examples of anti-CDH6 antibodies include H01L02 (International Publication No. WO 2018/212136).
4. Получение конъюгата антитело-лекарственное средство4. Preparation of antibody-drug conjugate
Промежуточное соединение лекарственное средство-линкер для применения в получении конъюгата антитело-лекарственное средство, используемого в настоящем изобретении, представлено следующей формулой.A drug-linker intermediate for use in preparing the antibody-drug conjugate used in the present invention is represented by the following formula.
(Формула 21)(Formula 21)
он оit
Промежуточное соединение лекарственное средство-линкер может быть указано под химическим названием Ж(6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)гексаноил)глицилглицилЖ-фенилаланил-Ж((2{((^^)-9-этил-5-фтор-9-гидрокси-4-метил-10,13-диоксо-2,3,9,10,13,15-гексагидро-Ш,12Нбензо(de)пирано(3',4':6,7)индолизино(1,2-b)хинолин-1-ил)амино}-2-оксоэтокси)метил)глицинамид и может быть получено руководствуясь описаниями, представленными в Международной публикации № WO 2014/057687, Международной публикации № WO 2015/098099, Международной публикации № WO 2015/115091, Международной публикации № WO 2015/155998, Международной публикации № WOThe drug-linker intermediate may be listed under the chemical name G(6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanoyl)glycylglycylG-phenylalanyl-G((2{(( ^^)-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahydro-III,12Hbenzo(de)pyrano(3' ,4':6,7)indolizino(1,2-b)quinolin-1-yl)amino}-2-oxoethoxy)methyl)glycinamide and can be prepared following the descriptions presented in International Publication No. WO 2014/057687, International Publication No. WO 2015/098099, International Publication No. WO 2015/115091, International Publication No. WO 2015/155998, International Publication No. WO
- 24 046932- 24 046932
2019/044947 и т.п.2019/044947, etc.
Конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, можно получить путем взаимодействия вышеописанного промежуточного соединения лекарственное средстволинкер и антитела, содержащего тиольную группу (альтернативно указана как сульфгидрильная группа).The antibody-drug conjugate used in the present invention can be prepared by reacting the above-described drug-linker intermediate and an antibody containing a thiol group (alternatively specified as a sulfhydryl group).
Антитело, содержащее сульфгидрильную группу, можно получить способом, хорошо известным в данной области техники (Hermanson, G. T, Biocojugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996)). Например, путем использования 0,3-3 молярных эквивалентов восстановителя, такого как трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид (ТСЕР), в расчете на межцепочечный дисульфид в антителе и взаимодействия с антителом в буферном растворе, содержащем хелатирующий агент, такой как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), можно получить антитело, содержащее сульфгидрильную группу с частично или полностью восстановленными межцепочечными дисульфидами в антителе.An antibody containing a sulfhydryl group can be prepared by a method well known in the art (Hermanson, G. T., Biocojugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996)). For example, by using 0.3-3 molar equivalents of a reducing agent such as tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride (TCEP) based on the interchain disulfide in the antibody and reacting the antibody in a buffer solution containing a chelating agent such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), an antibody can be prepared containing a sulfhydryl group with partially or fully reduced interchain disulfides in the antibody.
Кроме того, с использованием 2-20 молярных эквивалентов промежуточного соединения лекарственное средство-линкер в расчете на антитело, содержащее сульфгидрильную группу, можно получить конъюгат антитело-лекарственное средство, в котором конъюгированы 2-8 молекул лекарственного средства на молекулу антитела.In addition, by using 2-20 molar equivalents of drug-linker intermediate per sulfhydryl group-containing antibody, an antibody-drug conjugate can be prepared in which 2-8 drug molecules per antibody molecule are conjugated.
Среднее количество конъюгированных молекул лекарственного средства на молекулу антитела в полученном конъюгате антитело-лекарственное средство можно определить, например, методом расчета, основанным на измерении УФ-поглощения для конъюгата анти-ИЕЖ2 антитело-лекарственное средство и предшественника его конъюгации при двух длинах волн 280 нм и 370 нм (УФ метод), или методом расчета, основанным на количественном определении с использованием ВЭЖХ для фрагментов, полученных обработкой конъюгата антитело-лекарственное средство восстановителем (ВЭЖХ метод).The average number of conjugated drug molecules per antibody molecule in the resulting antibody-drug conjugate can be determined, for example, by a calculation method based on measuring the UV absorbance for the anti-IEZH2 antibody-drug conjugate and its conjugation precursor at two wavelengths of 280 nm and 370 nm (UV method), or a calculation method based on quantification using HPLC for fragments obtained by treating the antibody-drug conjugate with a reducing agent (HPLC method).
Конъюгацию между антителом и промежуточным соединением лекарственное средство-линкер и расчет среднего количества конъюгированных молекул лекарственного средства на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство можно осуществить руководствуясь описаниями, представленными в Международной публикации № WO 2014/057687, Международной публикации № WO 2015/098099, Международной публикации № WO 2015/115091, Международной публикации № WO 2015/155998, Международной публикации № WO 2018/135501, Международной публикации № WO 2018/212136 и т.п.Conjugation between an antibody and a drug-linker intermediate and the calculation of the average number of conjugated drug molecules per antibody molecule in an antibody-drug conjugate can be carried out following the descriptions presented in International Publication No. WO 2014/057687, International Publication No. WO 2015/098099, International Publication No. WO 2015/115091, International Publication No. WO 2015/155998, International Publication No. WO 2018/135501, International Publication No. WO 2018/212136, etc.
В настоящем изобретении термин конъюгат aнти-HER2 антитело-лекарственное средство относится к конъюгату антитело-лекарственное средство, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением представляет собой анти-ИЕЖ.2 антитело.In the present invention, the term anti-HER2 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate, where the antibody in the antibody-drug conjugate of the present invention is an anti-HER2 antibody.
Ahtu-HER2 антитело предпочтительно представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2, или антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.The Ahtu-HER2 antibody is preferably an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-449 of SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 of SEQ ID NO: 1 : 2, or an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
Среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате анти-НЕ.2 антитело-лекарственное средство предпочтительно составляет 2-8, более предпочтительно 3-8, еще более предпочтительно 7-8, еще более предпочтительно 7,5-8 и еще более предпочтительно около 8.The average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in an anti-HE.2 antibody-drug conjugate is preferably 2-8, more preferably 3-8, even more preferably 7-8, even more preferably 7.5-8 and even more preferably about 8.
Конъюгат анти-НЕ.2 антитело-лекарственное средство можно получить руководствуясь описаниями, представленными в Международной публикации № WO 2015/115091 ит.п.The anti-HE.2 antibody-drug conjugate can be prepared following the descriptions presented in International Publication No. WO 2015/115091 etc.
В настоящем изобретении термин конъюгат анти-НЕ.3 антитело-лекарственное средство относится к конъюгату антитело-лекарственное средство, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением представляет собой анти-НЕ.3 антитело.In the present invention, the term anti-HE.3 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate, where the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-HE.3 antibody.
Ahtu-HER3 антитело предпочтительно представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую CDRH1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 26-35 SEQ ID NO: 3, CDRH2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 50-65 SEQ ID NO: 3, и CDRH3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 98-106 SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, содержащую CDRL1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 24-39 SEQ ID NO: 4, CDRL2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 56-62 SEQ ID NO: 4, и CDRL3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 95-103 SEQ ID NO: 4, более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-117 SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, содержащую вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-113 SEQ ID NO: 4, и еще более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи делетирован.The Ahtu-HER3 antibody is preferably an antibody containing a heavy chain containing CDRH1 consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 26-35 of SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 50-65 of SEQ ID NO: 3, and CDRH3, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 98-106 of SEQ ID NO: 3, and a light chain containing CDRL1, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 24-39 of SEQ ID NO: 4, CDRL2 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 56-62 of SEQ ID NO: 4, and CDRL3 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 95-103 of SEQ ID NO: 4, more preferably an antibody containing a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-117 of SEQ ID NO: 3, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-113 of SEQ ID NO: 4 and even more preferably an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4, or an antibody variant in which a lysine residue is at the carboxyl terminus heavy chain is deleted.
- 25 046932- 25 046932
Среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате анти-HER3 антитело-лекарственное средство предпочтительно составляет 2-8, более предпочтительно 3-8, еще более предпочтительно 7-8, еще более предпочтительно 7,5-8 и еще более предпочтительно около 8.The average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in an anti-HER3 antibody-drug conjugate is preferably 2-8, more preferably 3-8, even more preferably 7-8, even more preferably 7.5-8, and even more preferably around 8.
Конъюгат анти-ИЕЖЗ антитело-лекарственное средство можно получить руководствуясь описаниями, представленными в Международной публикации № WO 2015/155998 и т.п.The anti-IELD antibody-drug conjugate can be prepared by following the descriptions presented in International Publication No. WO 2015/155998 and the like.
В настоящем изобретении термин конъюгат анти-TROP2 антитело-лекарственное средство относится к конъюгату антитело-лекарственное средство, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением представляет собой анти-TROP2 антитело.In the present invention, the term anti-TROP2 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate, where the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-TROP2 antibody.
Ahtu-TROP2 антитело предпочтительно представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую CDRH1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 50-54 SEQ ID NO: 5, CDRH2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 69-85 SEQ ID NO: 5, и CDRH3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 118-129 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, содержащую CDRL1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 44-54 SEQ ID NO: 6, CDRL2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 70-76 SEQ ID NO: 6, и CDRL3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 109-117 SEQ ID NO: 6, более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-140 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, содержащую вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-129 SEQ ID NO: 6, и еще более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи делетирован.The Ahtu-TROP2 antibody is preferably an antibody containing a heavy chain containing CDRH1 consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 50-54 of SEQ ID NO: 5, CDRH2 consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 69-85 of SEQ ID NO: 5, and CDRH3, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 118-129 of SEQ ID NO: 5, and a light chain containing CDRL1, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 44-54 of SEQ ID NO: 6, CDRL2, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 70-76 of SEQ ID NO: 6, and CDRL3, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 109-117 of SEQ ID NO: 6, more preferably an antibody containing a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-140 of SEQ ID NO: 5, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-129 of SEQ ID NO: 6 and even more preferably an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-470 of SEQ ID NO: 5, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 of SEQ ID NO: 6 , or an antibody variant in which the lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain is deleted.
Среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате анти-TROP2 антитело-лекарственное средство предпочтительно составляет 2-8, более предпочтительно 3-5, еще более предпочтительно 3,5-4,5 и еще более предпочтительно около 4.The average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in an anti-TROP2 antibody-drug conjugate is preferably 2-8, more preferably 3-5, even more preferably 3.5-4.5, and even more preferably about 4.
Конъюгат анти-TROP2 антитело-лекарственное средство можно получить руководствуясь описаниями, представленными в Международной публикации № WO 2015/098099 и т.п.The anti-TROP2 antibody-drug conjugate can be prepared by following the descriptions presented in International Publication No. WO 2015/098099 and the like.
В настоящем изобретении термин конъюгат анти-В7-Н3 антитело-лекарственное средство относится к конъюгату антитело-лекарственное средство, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением представляет собой анти-В7-Н3 антитело.In the present invention, the term anti-B7-H3 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate, where the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-B7-H3 antibody.
Анти-В7-Н3 антитело предпочтительно представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую CDRH1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 50-54 SEQ ID NO: 7, CDRH2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 69-85 SEQ ID NO: 7, и CDRH3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 118-130 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, содержащую CDRL1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 44-53 SEQ ID NO: 8, CDRL2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 69-75 SEQ ID NO: 8, и CDRL3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 108-116 SEQ ID NO: 8, более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-141 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, содержащую вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-128 SEQ ID NO: 8, и еще более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи делетирован.The anti-B7-H3 antibody is preferably an antibody containing a heavy chain containing CDRH1 consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 50-54 of SEQ ID NO: 7, CDRH2 consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 69-85 SEQ ID NO: 7, and CDRH3, consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 118-130 of SEQ ID NO: 7, and a light chain containing CDRL1, consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 44-53 of SEQ ID NO: 8, CDRL2 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 69-75 of SEQ ID NO: 8, and CDRL3 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 108-116 of SEQ ID NO: 8, more preferably an antibody containing a heavy chain , containing a heavy chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-141 of SEQ ID NO: 7, and a light chain containing a light chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-128 of SEQ ID NO: : 8, and even more preferably an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 7, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 of SEQ ID NO: : 8, or an antibody variant in which the lysine residue at the carboxyl end of the heavy chain is deleted.
Среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате анти-В7-Н3 антитело-лекарственное средство предпочтительно составляет 2-8, более предпочтительно 3-5, еще более предпочтительно 3,5-4,5 и еще более предпочтительно около 4.The average number of drug-linker conjugated units per antibody molecule in an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate is preferably 2-8, more preferably 3-5, even more preferably 3.5-4.5, and even more preferably about 4 .
Конъюгат анти-В7-Н3 антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, можно получить руководствуясь описаниями, представленными в Международной публикации № WO 2014/057687 и т.п.The anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention can be prepared by following the descriptions presented in International Publication No. WO 2014/057687 and the like.
В настоящем изобретении термин конъюгат анти-GPR20 антитело-лекарственное средство относится к конъюгату антитело-лекарственное средство, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением представляет собой анти-GPR20 антитело.In the present invention, the term anti-GPR20 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate, where the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-GPR20 antibody.
Ahtu-GPR20 антитело предпочтительно представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую CDRH1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотThe Ahtu-GPR20 antibody is preferably an antibody containing a heavy chain containing CDRH1 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acids
- 26 046932 ных остатков 45-54 SEQ ID NO: 9, CDRH2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 69-78 SEQ ID NO: 9, и CDRH3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 118-131 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую CDRL1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 44-54 SEQ ID NO: 10, CDRL2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 70-76 SEQ ID NO: 10, и CDRL3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 109-117 SEQ ID NO: 10, более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-142 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-129 SEQ ID NO: 10, и еще более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи делетирован.- 26 046932 amino acid residues 45-54 SEQ ID NO: 9, CDRH2, consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 69-78 SEQ ID NO: 9, and CDRH3, consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 118-131 SEQ ID NO: 9, and a light chain containing CDRL1 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 44-54 of SEQ ID NO: 10, CDRL2 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 70-76 of SEQ ID NO: 10, and CDRL3, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 109-117 of SEQ ID NO: 10, more preferably an antibody containing a heavy chain containing a heavy chain variable region, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-142 of SEQ ID NO: : 9, and a light chain comprising a light chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-129 of SEQ ID NO: 10, and even more preferably an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-472 SEQ ID NO: 9, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-234 SEQ ID NO: 10, or a variant antibody in which the lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain is deleted.
Среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате анти-GPR20 антитело-лекарственное средство предпочтительно составляет 2-8, более предпочтительно 3-8, еще более предпочтительно 7-8, еще более предпочтительно 7,5-8 и еще более предпочтительно около 8.The average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in an anti-GPR20 antibody-drug conjugate is preferably 2-8, more preferably 3-8, even more preferably 7-8, even more preferably 7.5-8, and even more preferably around 8.
Конъюгат анти-GPR20 антитело-лекарственное средство можно получить руководствуясь описаниями, представленными в Международной публикации № WO 2018/135501 и т.п.The anti-GPR20 antibody-drug conjugate can be prepared by following the descriptions presented in International Publication No. WO 2018/135501 and the like.
В настоящем изобретении термин конъюгат анти-CDH6 антитело-лекарственное средство относится к конъюгату антитело-лекарственное средство, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением представляет собой анти-CDH6 антитело.In the present invention, the term anti-CDH6 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate, where the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-CDH6 antibody.
Ahtu-CDH6 антитело предпочтительно представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую CDRH1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из амино кислотных остатков 45-54 SEQ ID NO: 11, CDRH2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 69-78 SEQ ID NO: 11, и CDRH3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 118-130 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, содержащую CDRL1, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 44-54 SEQ ID NO: 12, CDRL2, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 70-76 SEQ ID NO: 12, и CDRL3, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 109-116 SEQ ID NO: 12, более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-141 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, содержащую вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-128 SEQ ID NO: 12, и еще более предпочтительно антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 11, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 12, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи делетирован.The Ahtu-CDH6 antibody is preferably an antibody containing a heavy chain containing CDRH1 consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 45-54 of SEQ ID NO: 11, CDRH2 consisting of the amino acid sequence consisting of amino acid residues 69-78 of SEQ ID NO: 11, and CDRH3, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 118-130 of SEQ ID NO: 11, and a light chain containing CDRL1, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 44-54 of SEQ ID NO: 12 , CDRL2, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 70-76 of SEQ ID NO: 12, and CDRL3, consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 109-116 of SEQ ID NO: 12, more preferably an antibody containing a heavy chain, containing a heavy chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-141 of SEQ ID NO: 11, and a light chain containing a light chain variable region consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-128 of SEQ ID NO: 12, and even more preferably an antibody comprising a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20-471 of SEQ ID NO: 11, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21-233 of SEQ ID NO: 12, or a variant antibody in which the lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain is deleted.
Среднее количество конъюгированных единиц лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате анти-CDH6 антитело-лекарственное средство предпочтительно составляет 2-8, более предпочтительно 3-8, еще более предпочтительно 7-8, еще более предпочтительно 7,5-8 и еще более предпочтительно около 8.The average number of drug-linker conjugate units per antibody molecule in an anti-CDH6 antibody-drug conjugate is preferably 2-8, more preferably 3-8, even more preferably 7-8, even more preferably 7.5-8, and even more preferably around 8.
Конъюгат анти-CDH6 антитело-лекарственное средство можно получить руководствуясь описаниями, представленными в Международной публикации № WO 2018/212136 и т.п.The anti-CDH6 antibody-drug conjugate can be prepared by following the descriptions presented in International Publication No. WO 2018/212136 and the like.
5. Терапевтическое средство и/или способ лечения.5. Therapeutic agent and/or method of treatment.
Терапевтическое средство по настоящему изобретению включает конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении. Кроме того, способ лечения по настоящему изобретению включает введение конъюгата антитело-лекарственное средство, используемого в настоящем изобретении. Терапевтическое средство и способ лечения можно использовать для лечения метастатической опухоли головного мозга.The therapeutic agent of the present invention includes the antibody-drug conjugate used in the present invention. In addition, the treatment method of the present invention includes administration of the antibody-drug conjugate used in the present invention. The therapeutic agent and method of treatment can be used to treat metastatic brain tumor.
Первичный рак для метастатической опухоли головного мозга, для лечения которой можно использовать терапевтическое средство и/или способ лечения по настоящему изобретению, конкретно не ограничивается, при условии, что он имеет потенциал метастазировать в головной мозг, и можно указать в качестве примера рак молочной железы, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), меланому, почечно-клеточный рак, рак почки, колоректальный рак (также называемый раком толстой и прямой кишки, и включая рак толстой кишки и рак прямой кишки), рак желудка (также называемый аденокарциномой желудка), рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак, рак печени, рак яичника, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак щитовидной железы, злокачественную лимфому и саркому, и предпочтительным примеромThe primary cancer for a metastatic brain tumor that can be treated with the therapeutic agent and/or treatment method of the present invention is not particularly limited as long as it has the potential to metastasize to the brain, and breast cancer can be given as an example. lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), melanoma, renal cell cancer, kidney cancer, colorectal cancer (also called colon and rectal cancer, and including colon cancer and rectal cancer), stomach cancer (also called gastric adenocarcinoma), head and neck cancer, hepatocellular cancer, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, malignant lymphoma and sarcoma, and a preferred example
- 27 046932 является рак молочной железы, рак легкого и меланома, еще более предпочтительным примером является рак молочной железы и рак легкого, и еще более предпочтительным примером является рак молочной железы.- 27 046932 is breast cancer, lung cancer and melanoma, an even more preferred example is breast cancer and lung cancer, and an even more preferred example is breast cancer.
Среди конъюгатов антитело-лекарственное средство, используемых в настоящем изобретении, предпочтительный конъюгат антитело-лекарственное средство, в частности содержащий специфическое антитело, можно определить путем исследования характеристик первичного рака и опухолевых маркеров. Например, в случае, когда первичный рак представляет собой рак молочной железы или рак легкого и обнаружена экспрессия HER2, предпочтительно можно использовать конъюгат анти-HER2 антителолекарственное средство; в случае, когда обнаружена экспрессия HER3, предпочтительно можно использовать конъюгат анти-ИЕЖЗ антитело-лекарственное средство; в случае, когда обнаружена экспрессия TROP2, предпочтительно можно использовать конъюгат hhtu-TROP2 антитело-лекарственное средство; и в случае, когда обнаружена экспрессия В7-Н3, предпочтительно можно использовать конъюгат антиВ7-Н3 антитело-лекарственное средство. Кроме того, в случае, когда первичный рак представляет собой меланому и обнаружена экспрессия HER3, предпочтительно можно использовать конъюгат анти-HER3 антитело-лекарственное средство; в случае, когда обнаружена экспрессия TROP2, предпочтительно можно использовать конъюгат анти-TROP2 антитело-лекарственное средство; и в случае, когда обнаружена экспрессия В7-Н3, предпочтительно можно использовать конъюгат анти-В7-Н3 антителолекарственное средство. Кроме того, в случае, когда первичный рак представляет собой рак почки и обнаружена экспрессия CDH6, предпочтительно можно использовать конъюгат анти-CDH6 антителолекарственное средство.Among the antibody-drug conjugates used in the present invention, a preferred antibody-drug conjugate, particularly one containing a specific antibody, can be determined by examining the characteristics of the primary cancer and tumor markers. For example, in the case where the primary cancer is breast cancer or lung cancer and HER2 expression is detected, an anti-HER2 antibody-drug conjugate can preferably be used; in the case where HER3 expression is detected, an anti-IELD antibody-drug conjugate may preferably be used; in the case where TROP2 expression is detected, an hhtu-TROP2 antibody-drug conjugate may preferably be used; and in the case where expression of B7-H3 is detected, an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate may preferably be used. In addition, in the case where the primary cancer is melanoma and HER3 expression is detected, an anti-HER3 antibody-drug conjugate can preferably be used; in the case where TROP2 expression is detected, an anti-TROP2 antibody-drug conjugate can preferably be used; and in the case where B7-H3 expression is detected, an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate may preferably be used. In addition, in the case where the primary cancer is renal cancer and CDH6 expression is detected, an anti-CDH6 antibody-drug conjugate can preferably be used.
Присутствие или отсутствие HER2, HER3, TROP2, В7-Н3, GPR20 и CDH6 и других опухолевых маркеров можно проверить, например, путем получения опухолевых тканей от больного раком и исследования фиксированного в формалине, залитого парафином образца (FFPE) на уровне генного продукта (белка), например методом иммуногистохимии (ИГХ), проточной цитометрии, вестерн-блоттинга, или исследования на уровне транскрипции гена, например методом гибридизации in situ (ISH), методом количественной ПЦР (к-ПЦР) или при помощи анализа на микрочипах; альтернативно, это также можно проверить путем получения бесклеточной циркулирующей в крови опухолевой ДНК (цоДНК) от больного раком и проведения исследования с использованием такого метода, как секвенирование следующего поколения (NGS).The presence or absence of HER2, HER3, TROP2, B7-H3, GPR20 and CDH6 and other tumor markers can be tested, for example, by obtaining tumor tissues from a cancer patient and examining a formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) sample at the gene product (protein) level ), for example by immunohistochemistry (IHC), flow cytometry, Western blotting, or studies at the gene transcription level, such as in situ hybridization (ISH), quantitative PCR (q-PCR) or microarray analysis; alternatively, this can also be tested by obtaining cell-free circulating tumor DNA (ctDNA) from a cancer patient and conducting a study using a method such as next-generation sequencing (NGS).
Терапевтическое средство и способ лечения по настоящему изобретению предпочтительно можно использовать для млекопитающих, и более предпочтительно можно использовать для человека.The therapeutic agent and method of treatment of the present invention can preferably be used in mammals, and more preferably can be used in humans.
Противоопухолевый эффект терапевтического средства и способа лечения по настоящему изобретению может быть подтвержден, например, созданием модели, в которой раковые клетки, полученные из первичного рака, в которые был трансфицирован маркерный ген (например, ген люциферазы), трансплантируют в мозг подопытного животного и измеряют, с использованием любого метода визуализации, эффекты продления жизни и изменение интенсивности люминесценции маркера при применении терапевтического средства или способа лечения по настоящему изобретению. Например, в случае трансплантации клеток, в которые был трансфицирован ген люциферазы, люциферин вводят для исследования интенсивности люминесценции, и в случае, когда интенсивность люминесценции уменьшается по сравнению с контрольной группой при применении терапевтического средства или способа лечения по настоящему изобретению, признается противоопухолевый эффект.The antitumor effect of the therapeutic agent and method of treatment of the present invention can be confirmed, for example, by creating a model in which cancer cells obtained from a primary cancer into which a marker gene (for example, a luciferase gene) has been transfected are transplanted into the brain of an experimental animal and measured, using any imaging method, the life-extension effects and changes in marker luminescence intensity when using a therapeutic agent or treatment method of the present invention. For example, in the case of transplantation of cells into which the luciferase gene has been transfected, luciferin is administered to examine the luminescence intensity, and in the case where the luminescence intensity decreases compared with the control group when using a therapeutic agent or treatment method of the present invention, an antitumor effect is recognized.
Альтернативно, противоопухолевый эффект терапевтического средства и способа лечения по настоящему изобретению также может быть подтвержден путем создания модели, в которой подопытному животному трансплантируют биопсию, полученную от пациента с метастатической опухолью головного мозга (например, PDX модель трансплантата головного мозга), и применения терапевтического средства или способа лечения по настоящему изобретению, а также может быть подтверждено введением терапевтического средства пациенту с метастатической опухолью головного мозга или применением способа лечения по настоящему изобретению. Измерение противоопухолевого эффекта можно осуществить, например, с использованием КТ, ПЭТ и/или МРТ, подтверждая изменение объемов опухоли до и после применения терапевтического средства или способа лечения по настоящему изобретению.Alternatively, the antitumor effect of the therapeutic agent and method of treatment of the present invention can also be confirmed by establishing a model in which a biopsy obtained from a patient with a metastatic brain tumor is transplanted into an experimental animal (eg, a PDX brain transplant model) and administering the therapeutic agent or method of treatment of the present invention, and can also be confirmed by administration of a therapeutic agent to a patient with a metastatic brain tumor or use of a method of treatment of the present invention. Measuring the antitumor effect can be accomplished, for example, using CT, PET and/or MRI, confirming the change in tumor volumes before and after the use of a therapeutic agent or treatment method of the present invention.
Кроме того, противоопухолевый эффект терапевтического средства и способа лечения по настоящему изобретению может быть подтвержден в клиническом исследовании с использованием метода на основе критериев оценки ответа в солидных опухолях (RECIST), метода оценки ВОЗ, метода оценки Макдональда, измерения массы тела и других методов; и может определяться такими показателями, как полный ответ (CR), частичный ответ (PR), прогрессирующее заболевание (PD), частота объективного ответа (ORR), продолжительность ответа (DoR), выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS).In addition, the antitumor effect of the therapeutic agent and treatment method of the present invention can be confirmed in a clinical study using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) method, WHO scoring method, McDonald scoring method, body weight measurement and other methods; and can be defined by indicators such as complete response (CR), partial response (PR), progressive disease (PD), objective response rate (ORR), duration of response (DoR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) .
Вышеуказанные способы могут обеспечить подтверждение превосходства, что касается противоопухолевого эффекта, терапевтического средства и способа лечения по настоящему изобретению против метастатических опухолей головного мозга по сравнению с существующими противораковыми средствами.The above methods can provide confirmation of the superiority, in terms of antitumor effect, of the therapeutic agent and treatment method of the present invention against metastatic brain tumors compared with existing anticancer agents.
Терапевтическое средство и способ лечения по настоящему изобретению могут демонстрировать не только противоопухолевый эффект против метастатических опухолей головного мозга, но также протиThe therapeutic agent and method of treatment of the present invention can demonstrate not only an antitumor effect against metastatic brain tumors, but also against
- 28 046932 воопухолевый эффект против метастатического рака, отличного от метастатических опухолей головного мозга. Примеры метастатического рака, отличного от метастатических опухолей головного мозга, могут включать метастатические опухоли кости, метастатические опухоли легких и метастатический рак печени, и предпочтительным примером является метастатическая опухоль кости. Метастатический рак, отличный от метастатических опухолей головного мозга, может возникать интеркуррентно с метастатической опухолью головного мозга или может возникать отдельно от метастатической опухоли головного мозга, и терапевтическое средство и способ лечения по настоящему изобретению могут проявлять противоопухолевый эффект в обоих случаях.- 28 046932 tumor effect against metastatic cancer other than metastatic brain tumors. Examples of metastatic cancer other than metastatic brain tumors may include metastatic bone tumors, metastatic lung tumors and metastatic liver cancer, and a preferred example is metastatic bone tumor. Metastatic cancer other than metastatic brain tumors may occur intercurrently with a metastatic brain tumor or may occur separately from a metastatic brain tumor, and the therapeutic agent and method of treatment of the present invention may exhibit an antitumor effect in both cases.
Терапевтическое средство и способ лечения по настоящему изобретению могут замедлять рост раковых клеток, подавлять их пролиферацию и, кроме того, могут убивать раковые клетки. Эти эффекты могут позволить больным раком избавиться от симптомов, вызванных раком, или могут улучшить качество жизни раковых пациентов и достичь терапевтического эффекта, поддерживая жизнь раковых пациентов. Даже если терапевтическое средство и способ лечения не приводят к уничтожению раковых клеток, они могут обеспечить более высокое качество жизни раковых пациентов при достижении более длительного выживания путем ингибирования или контроля роста раковых клеток.The therapeutic agent and treatment method of the present invention can slow down the growth of cancer cells, inhibit their proliferation, and furthermore can kill cancer cells. These effects may enable cancer patients to get rid of symptoms caused by cancer, or may improve the quality of life of cancer patients and achieve therapeutic effects, keeping cancer patients alive. Even if the therapeutic agent and treatment do not kill cancer cells, they can provide a higher quality of life for cancer patients while achieving longer survival by inhibiting or controlling cancer cell growth.
Можно ожидать, что терапевтическое средство по настоящему изобретению будет проявлять терапевтический эффект у пациентов путем применения в качестве системной терапии и, кроме того, путем местного нанесения на раковые ткани.It can be expected that the therapeutic agent of the present invention will exhibit a therapeutic effect in patients by use as a systemic therapy and, further, by local application to cancerous tissues.
Терапевтическое средство по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый ингредиент. Фармацевтически приемлемые ингредиенты можно соответствующим образом выбрать и использовать из вспомогательных добавок для формулирования композиций или т.п., которые обычно используют в данной области техники, с учетом доз, вводимой концентрации или т.п. конъюгата антитело-лекарственное средство, используемого в настоящем изобретении. Например, терапевтическое средство по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции (далее фармацевтическая композиция по настоящему изобретению), содержащей буфер, такой как гистидиновый буфер, эксципиент, такой как сахароза или трегалоза, и поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80 или 20. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно можно использовать в виде инъекции, более предпочтительно можно использовать в виде водной инъекции или лиофилизированной инъекции, и еще более предпочтительно можно использовать в виде лиофилизированной инъекции.The therapeutic agent of the present invention can be administered in the form of a pharmaceutical composition containing at least one pharmaceutically acceptable ingredient. Pharmaceutically acceptable ingredients may be suitably selected and used from formulation auxiliaries or the like commonly used in the art, taking into account dosage, concentration administered, or the like. antibody-drug conjugate used in the present invention. For example, the therapeutic agent of the present invention can be administered as a pharmaceutical composition (hereinafter referred to as the pharmaceutical composition of the present invention) containing a buffer such as histidine buffer, an excipient such as sucrose or trehalose, and a surfactant such as polysorbate 80 or 20 The pharmaceutical composition of the present invention can preferably be used as an injection, more preferably can be used as an aqueous injection or a lyophilized injection, and even more preferably can be used as a lyophilized injection.
В случае, если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой водную инъекцию, ее можно предпочтительно разбавить подходящим разбавителем, а затем ввести в виде внутривенной инфузии. В качестве разбавителя можно указать раствор декстрозы, физиологический раствор и т.п., и предпочтительно можно указать раствор декстрозы, и более предпочтительным является 5% раствор декстрозы.In case the pharmaceutical composition of the present invention is an aqueous injection, it may preferably be diluted with a suitable diluent and then administered as an intravenous infusion. As the diluent, dextrose solution, saline solution and the like may be specified, and preferably dextrose solution may be specified, and 5% dextrose solution is more preferable.
В случае, если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой лиофилизированную инъекцию, ее предпочтительно можно растворить в воде для инъекций, затем необходимое количество можно разбавить подходящим разбавителем и затем ввести в виде внутривенной инфузии. В качестве разбавителя можно указать раствор декстрозы, физиологический раствор и т.п., и предпочтительно можно указать раствор декстрозы, и более предпочтительным является 5% раствор декстрозы.In case the pharmaceutical composition of the present invention is a lyophilized injection, it can preferably be dissolved in water for injection, then the required amount can be diluted with a suitable diluent and then administered as an intravenous infusion. As the diluent, dextrose solution, saline solution and the like may be specified, and preferably dextrose solution may be specified, and 5% dextrose solution is more preferable.
Примеры пути введения, которые можно использовать для введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают внутривенный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный и интраперитонеальный пути, и предпочтительно включают внутривенный путь. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно вводить путем прямой инъекции в паренхиму головного мозга, мягкую мозговую оболочку или паутинную оболочку.Examples of the route of administration that can be used to administer the pharmaceutical composition of the present invention include intravenous, intradermal, subcutaneous, intramuscular and intraperitoneal routes, and preferably includes the intravenous route. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can also be administered by direct injection into the brain parenchyma, pia mater or arachnoid.
Конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, можно вводить человеку один раз с интервалами 1-180 дней, и предпочтительно можно вводить один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели, и еще более предпочтительно можно вводить один раз в 3 недели. Также, конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, можно вводить при дозе около 0,001-100 мг/кг, и предпочтительно можно вводить при дозе 0,8-12,4 мг/кг. В случае, когда конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, представляет собой конъюгат анти-HER2 антитело-лекарственное средство, его предпочтительно можно вводить один раз в 3 недели при дозе 0,8 мг/кг, 1,6 мг/кг, 3,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 6,4 мг/кг, 7,4 мг/кг или 8 мг/кг, более предпочтительно можно вводить один раз в 3 недели при дозе 5,4, 6,4 или 7,4 мг/кг, и еще более предпочтительно можно вводить один раз в 3 недели при дозе 5,4 мг/кг или 6,4 мг/кг. В случае, когда конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, представляет собой конъюгат анти-HER3 антитело-лекарственное средство, его предпочтительно можно вводить один раз в 3 недели при дозе 1,6 мг/кг, 3,2 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,6 мг/кг, 6,4 мг/кг, 8,0 мг/кг, 9,6 мг/кг или 12,8 мг/кг, и более предпочтительно можно вводить один раз в 3 недели при дозе 4,8 мг/кг, 5,6 мг/кг или 6,4 мг/кг. В случае, когда конъюгат антитело-лекарственное средство, используемый в настоящем изобретении, представляет собой конъюгат анти-TROP2 антитело-лекарственное средThe antibody-drug conjugate used in the present invention can be administered to a human once at intervals of 1 to 180 days, and preferably can be administered once a week, once every 2 weeks, once every 3 weeks, or once every 4 weeks, and even more preferably can be administered once every 3 weeks. Also, the antibody-drug conjugate used in the present invention can be administered at a dose of about 0.001-100 mg/kg, and preferably can be administered at a dose of 0.8-12.4 mg/kg. In the case where the antibody-drug conjugate used in the present invention is an anti-HER2 antibody-drug conjugate, it can preferably be administered once every 3 weeks at a dose of 0.8 mg/kg, 1.6 mg/kg , 3.2 mg/kg, 5.4 mg/kg, 6.4 mg/kg, 7.4 mg/kg or 8 mg/kg, more preferably can be administered once every 3 weeks at a dose of 5.4, 6 .4 or 7.4 mg/kg, and even more preferably can be administered once every 3 weeks at a dose of 5.4 mg/kg or 6.4 mg/kg. In the case where the antibody-drug conjugate used in the present invention is an anti-HER3 antibody-drug conjugate, it can preferably be administered once every 3 weeks at a dose of 1.6 mg/kg, 3.2 mg/kg , 4.8 mg/kg, 5.6 mg/kg, 6.4 mg/kg, 8.0 mg/kg, 9.6 mg/kg or 12.8 mg/kg, and more preferably can be administered once at 3 weeks at a dose of 4.8 mg/kg, 5.6 mg/kg or 6.4 mg/kg. In the case where the antibody-drug conjugate used in the present invention is an anti-TROP2 antibody-drug conjugate
- 29 046932 ство, его предпочтительно можно вводить один раз в 3 недели при дозе 0,27 мг/кг, 0,5 мг/кг, 1,0 мг/кг, 2,0 мг/кг, 4,0 мг/кг, 6,0 мг/кг или 8,0 мг/кг, и более предпочтительно можно вводить один раз в 3 недели при дозе 4,0 мг/кг, 6,0 мг/кг или 8,0 мг/кг.- 29 046932 product, it can preferably be administered once every 3 weeks at a dose of 0.27 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg , 6.0 mg/kg or 8.0 mg/kg, and more preferably can be administered once every 3 weeks at a dose of 4.0 mg/kg, 6.0 mg/kg or 8.0 mg/kg.
Терапевтическое средство по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с терапевтическим средством против рака, отличным от конъюгата антитело-лекарственное средство, используемого в настоящем изобретении, тем самым усиливая противоопухолевый эффект. Другие противораковые терапевтические средства, используемые для этой цели, можно вводить субъекту одновременно, отдельно или после терапевтического средства по настоящему изобретению, и можно вводить, изменяя интервал введения для каждого. Такие противораковые терапевтические средства не ограничиваются, при условии, что они являются средствами, обладающими противоопухолевой активностью, и в качестве примера можно указать по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из иринотекана (СРТ11), цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, фторурацила (5-FU), гемцитабина, капецитабина, паклитаксела, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, циклофосфамида, митомицина С, комбинации тегафур-гимерацил-отерацил, цетуксимаба, панитумумаба, бевацизумаба, рамуцирумаба, регорафениба, комбинации трифлуридина-типирацила, гефитиниба, эрлотиниба, афатиниба, метотрексата, пеметрекседа, тамоксифена, торемифена, фулвестранта, лейпрорелина, гозерелина, летрозола, анастрозола, препарата прогестерона, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба, пертузумаба и лапатиниба.The therapeutic agent of the present invention can also be administered in combination with an anti-cancer therapeutic agent other than the antibody-drug conjugate used in the present invention, thereby enhancing the antitumor effect. Other anticancer therapeutic agents used for this purpose may be administered to a subject simultaneously, separately, or after the therapeutic agent of the present invention, and may be administered by varying the dosing interval for each. Such anticancer therapeutic agents are not limited as long as they are agents having antitumor activity, and by way of example, at least one selected from the group consisting of irinotecan (CPT11), cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, fluorouracil (5 -FU), gemcitabine, capecitabine, paclitaxel, docetaxel, doxorubicin, epirubicin, cyclophosphamide, mitomycin C, tegafur-gimeracil-oteracil combination, cetuximab, panitumumab, bevacizumab, ramucirumab, regorafenib, trifluridine-tipiracil combination, gefitinib, lotinib, afatinib, methotrexate , pemetrexed, tamoxifen, toremifene, fulvestrant, leuprorelin, goserelin, letrozole, anastrozole, progesterone drug, trastuzumab emtansine, trastuzumab, pertuzumab and lapatinib.
Терапевтическое средство по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с лучевой терапией. Например, раковый пациент может получать лучевую терапию до и/или после получения, или одновременно с получением терапевтического средства по настоящему изобретению. Примеры лучевой терапии могут включать лучевую терапию всего мозга (WBRT), стереотаксическое облучение (STI) и стереотаксическую радиохирургию (SRS).The therapeutic agent of the present invention can also be used in combination with radiation therapy. For example, a cancer patient may receive radiation therapy before and/or after receiving, or simultaneously with, receiving a therapeutic agent of the present invention. Examples of radiation therapy may include whole brain radiation therapy (WBRT), stereotactic radiation therapy (STI), and stereotactic radiosurgery (SRS).
Терапевтическое средство по настоящему изобретению также можно использовать в качестве адъювантной химиотерапии в комбинации с хирургической процедурой. Хирургические процедуры осуществляют, например, путем удаления всей или части опухоли головного мозга. Терапевтическое средство по настоящему изобретению можно вводить с целью уменьшения размера опухоли головного мозга перед хирургической процедурой (предоперационная адъювантная химиотерапия или неоадъювантная терапия) или можно вводить после хирургической процедуры для предотвращения рецидива опухоли головного мозга (послеоперационная адъювантная химиотерапия или адъювантная терапия).The therapeutic agent of the present invention can also be used as adjuvant chemotherapy in combination with a surgical procedure. Surgical procedures are carried out, for example, by removing all or part of a brain tumor. The therapeutic agent of the present invention can be administered to reduce the size of a brain tumor before a surgical procedure (preoperative adjuvant chemotherapy or neoadjuvant therapy) or can be administered after a surgical procedure to prevent recurrence of a brain tumor (postoperative adjuvant chemotherapy or adjuvant therapy).
ПримерыExamples
Настоящее изобретение конкретно описано в свете примеров, представленных ниже. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Кроме того, его ни в коем случае нельзя интерпретировать ограниченно.The present invention is specifically described in light of the examples presented below. However, the present invention is not limited to these examples. Moreover, it should in no way be interpreted in a limited way.
Пример 1. Получение конъюгата антитело-лекарственное средство.Example 1. Preparation of an antibody-drug conjugate.
В соответствии со способом получения, описанным в Международной публикации № WO 2015/115091, с использованием гуманизированного анти-HER2 антитела (антитело, содержащее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2), получали конъюгат антитело-лекарственное средство, в котором компонент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:In accordance with the production method described in International Publication No. WO 2015/115091, using a humanized anti-HER2 antibody (an antibody containing a heavy chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-449 SEQ ID NO: 1, and a light chain consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid residues 1-214 of SEQ ID NO: 2), an antibody-drug conjugate was obtained, in which the drug-linker component represented by the following formula:
(Формула 22)(Formula 22)
где А представляет собой положение связывания с антителом, конъюгирован с анти-HER2 антителом через тиоэфирную связь (далее указан как конъюгат антитело-лекарственное средство (1))- DAR конъюгата антитело-лекарственное средство (1) составляет 7,8.where A represents the binding position of the antibody, conjugated to the anti-HER2 antibody through a thioester bond (hereinafter referred to as the antibody-drug conjugate (1)) - the DAR of the antibody-drug conjugate (1) is 7.8.
Пример 2. Испытание, оценивающее продление жизни.Example 2: Trial assessing life extension.
Мыши: в эксперименте использовали самок мышей BALB/c возраста от 5 до 6 недель (Charles River Laboratories Japan, Inc.).Mice: Female BALB/c mice 5 to 6 weeks old (Charles River Laboratories Japan, Inc.) were used in the experiment.
Конъюгат антитело-лекарственное средство (1) разбавляли буфером ABS (10 мМ ацетатный буфер (рН 5,5), 5% сорбитола) и внутривенно вводили в хвостовую вену при объеме раствора 10 мл/кг.Antibody-drug conjugate (1) was diluted in ABS buffer (10 mM acetate buffer (pH 5.5), 5% sorbitol) and injected intravenously into the tail vein at a solution volume of 10 ml/kg.
Использовали KPL-4-Luc, в котором ген люциферазы был трансфицирован в клетки KPL-4, линию рака молочной железы человека, полученную от Dr. Junichi Kurebayashi, Kawasaki Medical School (British Journal of Cancer, (1999) 79 (5/6). 707-717). KPL-4-Luc суспендировали в физиологическом растворе,KPL-4-Luc was used, in which the luciferase gene was transfected into KPL-4 cells, a human breast cancer line obtained from Dr. Junichi Kurebayashi, Kawasaki Medical School (British Journal of Cancer, (1999) 79 (5/6). 707-717). KPL-4-Luc was suspended in saline,
--
Claims (30)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018-143372 | 2018-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046932B1 true EA046932B1 (en) | 2024-05-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7204651B2 (en) | Formulation of antibody-drug conjugate and method of lyophilization thereof | |
| JP7458981B2 (en) | Combination of antibody-drug conjugate and tubulin inhibitor | |
| JP7473474B2 (en) | Treatment of metastatic brain tumors by administration of antibody-drug conjugates | |
| US20220023436A1 (en) | Combination of antibody-drug conjugate with parp inhibitor | |
| EP4245322A1 (en) | Treatment for mesothelioma through administration of anti-b7-h3 antibody-drug conjugate | |
| JP2024109885A (en) | Treatment of HER3-mutated cancer by administration of anti-HER3 antibody-drug conjugate | |
| EA046932B1 (en) | TREATMENT OF METASTATIC BRAIN TUMOR BY ADMINISTRATION OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE | |
| BR122023026671A2 (en) | USE OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE | |
| BR122023026672A2 (en) | USE OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE | |
| BR122023026673A2 (en) | USE OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE | |
| BR122023026675A2 (en) | USE OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE | |
| EP4183420A1 (en) | Combination of (anti-her2 antibody)-drug conjugate and her dimerization inhibitor | |
| WO2024116094A1 (en) | Combination of antibody-drug conjugates and dnmt inhibitors |