EA046887B1 - ANTIBIOTIC COMPOUNDS, METHODS FOR THEIR OBTAINING, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR APPLICATION - Google Patents
ANTIBIOTIC COMPOUNDS, METHODS FOR THEIR OBTAINING, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA046887B1 EA046887B1 EA202191343 EA046887B1 EA 046887 B1 EA046887 B1 EA 046887B1 EA 202191343 EA202191343 EA 202191343 EA 046887 B1 EA046887 B1 EA 046887B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- alkylene
- groups
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 319
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 133
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 129
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 113
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 101
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 91
- -1 -OC 1-4 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 83
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 63
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 58
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 17
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 14
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 claims description 7
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical group N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 3
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 claims description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 214
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 138
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 62
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 55
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 53
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 48
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 35
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 32
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- ALWKZANDFLJGME-TYYBGVCCSA-N (e)-3-(4-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCNC2=CC(/C=C/C(=O)O)=CN=C21 ALWKZANDFLJGME-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 12
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- YMXQSNGTVXQMLC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=C(Br)C=C1F YMXQSNGTVXQMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 9
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- WNRRNCCNXCSKGB-TYYBGVCCSA-N FC(C(=O)O)(F)F.O=C1CCNC2=C(N1)N=CC(=C2)/C=C/C(=O)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.O=C1CCNC2=C(N1)N=CC(=C2)/C=C/C(=O)O WNRRNCCNXCSKGB-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 5
- DIVFGBZDINSNDU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC(C#N)=C1 DIVFGBZDINSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=CS1 DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 5
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 5
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- AIXJEVUZLKUXHK-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(8-oxo-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC(/C=C/C(=O)O)=CN=C21 AIXJEVUZLKUXHK-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHHPEPGEFKOMOF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,3,2lambda5-dioxaphosphetane 2-oxide Chemical group OP1(=O)OCO1 FHHPEPGEFKOMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 4
- 229940121963 FABI inhibitor Drugs 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 4
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- REWLCYPYZCHYSS-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C REWLCYPYZCHYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 4
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHJZBJBLAUVNMJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(methylaminomethyl)-1-benzofuran-7-amine Chemical compound CC=1OC2=C(C=1CNC)C=CC=C2N DHJZBJBLAUVNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNSGWCBWSFCHLU-UHFFFAOYSA-N 3-[[(4-methoxyphenyl)methyl-methylamino]methyl]-2-methyl-1-benzofuran-7-ol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C)CC2=C(OC3=C2C=CC=C3O)C)C=C1 YNSGWCBWSFCHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUDDYRAQKYMAJX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(methylaminomethyl)-1-benzofuran-4-amine Chemical compound CC1=C(OC=2C1=C(C=CC=2)N)CNC XUDDYRAQKYMAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LETDYWQTTPCPNP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methyl-1-benzofuran-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=2C(=C(OC=21)C)C=O LETDYWQTTPCPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILOHNBREQGAANT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,3-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one Chemical compound BrC1=CC2=C(NC(C(CN2)(C)C)=O)N=C1 ILOHNBREQGAANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical class [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- MQTHFTQGRVAWIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(7-hydroxy-2-methyl-1-benzofuran-3-yl)methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound OC1=CC=CC=2C(=C(OC=21)C)CN(C(OC(C)(C)C)=O)C MQTHFTQGRVAWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 2
- MJVCBZHEYHBGQM-VOTSOKGWSA-N (E)-N-[(4-amino-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methyl]-N-methyl-3-(4-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enamide Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C(=C(O2)CN(C(\C=C\C1=CC2=C(NC(CCN2)=O)N=C1)=O)C)C MJVCBZHEYHBGQM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- MLSCYSDWWNRAJD-VOTSOKGWSA-N (E)-N-[(7-amino-2-methyl-1-benzofuran-3-yl)methyl]-N-methyl-3-(4-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enamide Chemical compound NC1=CC=CC=2C(=C(OC=21)C)CN(C(\C=C\C1=CC2=C(NC(CCN2)=O)N=C1)=O)C MLSCYSDWWNRAJD-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- ZGQIFUPUJVOCOO-VOTSOKGWSA-N (E)-N-methyl-N-[[2-methyl-7-(1,3-thiazol-5-yloxy)-1-benzofuran-3-yl]methyl]-3-(4-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enamide Chemical compound CN(C(\C=C\C1=CC2=C(NC(CCN2)=O)N=C1)=O)CC1=C(OC2=C1C=CC=C2OC1=CN=CS1)C ZGQIFUPUJVOCOO-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- VQQGXPVFANQXPK-JXMROGBWSA-N (E)-N-methyl-N-[[2-methyl-7-[(1-methyl-2,3-dihydroindol-6-yl)oxy]-1-benzofuran-3-yl]methyl]-3-(4-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enamide Chemical compound CN(C(\C=C\C1=CC2=C(NC(CCN2)=O)N=C1)=O)CC1=C(OC2=C1C=CC=C2OC1=CC=C2CCN(C2=C1)C)C VQQGXPVFANQXPK-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYNHNVFSMCSYAM-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(3-methoxyphenoxy)benzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=CC(I)=CC=2)=C1 XYNHNVFSMCSYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCHNVOPDRRVWKS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-6-formylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=C(Br)C=CC=C1C=O NCHNVOPDRRVWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHJBRCBIEQHCOI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)pyrimidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=NC=CC=N1 HHJBRCBIEQHCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHQGQZQKIVPTMP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)[N+](=O)[O-])NC(C(=O)O)(C)C YHQGQZQKIVPTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPCSAZDPHMYABW-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino]-3-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)[N+](=O)[O-])NC(C(=O)O)(CO)C ZPCSAZDPHMYABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPEICWIOBDONIG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]pyrimidine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OC1=NC=CC=N1 ZPEICWIOBDONIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZATOYQKEIZANMF-UHFFFAOYSA-N 2-[[(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino]methyl]-3-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound NC1=NC=C(C=C1NCC(C(=O)O)(C)CO)Br ZATOYQKEIZANMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSFZAAYIKYBCE-UHFFFAOYSA-N 2-[[(5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino]methyl]-3-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)[N+](=O)[O-])NCC(C(=O)O)(C)CO SUSFZAAYIKYBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- RZRWNXCXJQRKAA-MIIBGCIDSA-N 2-hydroxyethylazanium [8-[(E)-3-[methyl-[(3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methyl]amino]-3-oxoprop-1-enyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl]methyl phosphate Chemical compound CC1=C(OC2=CC=CC=C12)CN(C)C(=O)/C=C/C3=CC4=C(N=C3)N(C(=O)CCN4)COP(=O)([O-])[O-].C(CO)[NH3+].C(CO)[NH3+] RZRWNXCXJQRKAA-MIIBGCIDSA-N 0.000 description 2
- CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N 2-methylserine zwitterion Chemical compound OCC([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- CZBXCWULPWAHHM-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino]-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound NC1=NC=C(C=C1NCC(C(=O)O)(C)O)Br CZBXCWULPWAHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZTRSTMVTWWEDG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenoxy)pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 TZTRSTMVTWWEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHECSRKJKMKYOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)[N+](=O)[O-])NC1(CCOCC1)C(=O)O WHECSRKJKMKYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- RAQLIJLMIMYUQE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-methyl-3-(methylaminomethyl)-1-benzofuran-7-yl]oxy]benzonitrile hydrochloride Chemical compound CC1=C(C2=C(O1)C(=CC=C2)OC3=CC=C(C=C3)C#N)CNC.Cl RAQLIJLMIMYUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFNEDNYVMABCE-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[[(4-methoxyphenyl)methyl-methylamino]methyl]-2-methyl-1-benzofuran-7-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CN(C)CC2=C(OC3=C2C=CC=C3OC2=CC=C(C#N)C=C2)C)C=C1 YPFNEDNYVMABCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- HGBKZVIQHCUHRI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C#N HGBKZVIQHCUHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMLWKIPBYHZBE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenoxy)-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CC=C(OC2=CN=CS2)C=C1 RTMLWKIPBYHZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- KXJIMNJESWOULY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-methyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C)CCC2=C1 KXJIMNJESWOULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUAWZYDWCYTFGW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,2-dimethyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound BrC1=CC2=C(NC(C(N2)(C)C)=O)N=C1 VUAWZYDWCYTFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAPKFTGLUZRZNM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,4-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound N1C(=O)CNC2=CC(Br)=CN=C21 HAPKFTGLUZRZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYBVRSEMJKSDJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound BrC1=CC2=C(NC(C(N2)(C)CO)=O)N=C1 SCYBVRSEMJKSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLVGRFODLCTVTN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(Br)=C2OC(C)=CC2=C1 RLVGRFODLCTVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- SNQWENKOOPVWJX-UHFFFAOYSA-N COc1cccc(Oc2ccc(Br)cc2)c1 Chemical compound COc1cccc(Oc2ccc(Br)cc2)c1 SNQWENKOOPVWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- HHEUFGQPNZLLRB-UHFFFAOYSA-N N-[(7-bromo-2-methyl-1-benzofuran-3-yl)methyl]-1-(4-methoxyphenyl)-N-methylmethanamine Chemical compound BrC1=CC=CC=2C(=C(OC=21)C)CN(C)CC1=CC=C(C=C1)OC HHEUFGQPNZLLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DXAZMFHKAOVFQK-UHFFFAOYSA-N chloromethyl bis(2-trimethylsilylethyl) phosphate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOP(=O)(OCCl)OCC[Si](C)(C)C DXAZMFHKAOVFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- TUFGVZMNGTYAQD-UHFFFAOYSA-N comins' reagent Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=C(Cl)C=N1 TUFGVZMNGTYAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- FNJOGOMIJCUJBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(aminomethyl)-3-hydroxy-2-methylpropanoate hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C(=O)OCC)(CO)C FNJOGOMIJCUJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSGFYCWBZHVXCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[(5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino]methyl]-3-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)[N+](=O)[O-])NCC(C(=O)OCC)(C)CO GSGFYCWBZHVXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEDGWWZVEHWIEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CO)C#N KEDGWWZVEHWIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- ADEQPOFWZPOLLD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino]methyl]-3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound NC1=NC=C(C=C1NCC1(CC(C1)O)C(=O)OC)Br ADEQPOFWZPOLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVHOHQNPLMSPNR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[(5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino]methyl]-3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)[N+](=O)[O-])NCC1(CC(C1)O)C(=O)OC MVHOHQNPLMSPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBBLGSDLELQLNA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino]-2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)[N+](=O)[O-])NCC(C(=O)OC)(C)O LBBLGSDLELQLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000005151 nonafluorobutanesulfonyl group Chemical group FC(C(C(S(=O)(=O)*)(F)F)(F)F)(C(F)(F)F)F 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHAVIJHNMOFNKE-VOTSOKGWSA-N tert-butyl (E)-3-(3,3-dimethyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enoate Chemical compound CC1(CNC2=C(NC1=O)N=CC(=C2)/C=C/C(=O)OC(C)(C)C)C LHAVIJHNMOFNKE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- DISUUNYFOLFKRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(7-bromo-2-methyl-1-benzofuran-3-yl)methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound BrC1=CC=CC=2C(=C(OC=21)C)CN(C(OC(C)(C)C)=O)C DISUUNYFOLFKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 1
- GGLFTSRLJULXNT-SECBINFHSA-N (3R)-8-bromo-3-hydroxy-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one Chemical compound BrC1=CC2=C(NC([C@](CN2)(C)O)=O)N=C1 GGLFTSRLJULXNT-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- GGLFTSRLJULXNT-VIFPVBQESA-N (3S)-8-bromo-3-hydroxy-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one Chemical compound BrC1=CC2=C(NC([C@@](CN2)(C)O)=O)N=C1 GGLFTSRLJULXNT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IMUFLZUAJWTIMS-LSDHHAIUSA-N (3aR,6aS)-5-(4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-1,2,3,3a,6,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound N1=C(N=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C[C@H]2[C@H](CNC2)C=1 IMUFLZUAJWTIMS-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6r,7s)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUXVAMCJPIYMV-MDZDMXLPSA-N (E)-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-N-methyl-N-[(3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methyl]prop-2-enamide Chemical compound CC1(NC2=C(NC1=O)N=CC(=C2)/C=C/C(=O)N(CC=1OC2=C(C=1C)C=CC=C2)C)C WOUXVAMCJPIYMV-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- XKTFAHUYQHRXNZ-BJILWQEISA-N (E)-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)prop-2-enoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC1(C(=O)NC2=C(N1)C=C(C=N2)/C=C/C(=O)O)C.C(=O)(C(F)(F)F)O XKTFAHUYQHRXNZ-BJILWQEISA-N 0.000 description 1
- SMUAPKQZXRKQLN-BJILWQEISA-N (E)-3-(3,3-dimethyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC1(CNC2=C(NC1=O)N=CC(=C2)/C=C/C(=O)O)C.C(=O)(C(F)(F)F)O SMUAPKQZXRKQLN-BJILWQEISA-N 0.000 description 1
- JKOQCOXBOWCPMU-KDLSMAQYSA-N (E)-3-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl]-N-methyl-N-[(3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methyl]prop-2-enamide Chemical compound OC[C@@]1(CNC2=C(NC1=O)N=CC(=C2)/C=C/C(=O)N(CC=1OC2=C(C=1C)C=CC=C2)C)C JKOQCOXBOWCPMU-KDLSMAQYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXGMTYXXYLBNN-MDZDMXLPSA-N (E)-N-[(4-amino-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methyl]-N-methyl-3-(8-oxo-5,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3-b]azepin-3-yl)prop-2-enamide Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C(=C(O2)CN(C(\C=C\C1=CC2=C(NC(CCC2)=O)N=C1)=O)C)C GLXGMTYXXYLBNN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- FTMPKKYNEINOIL-CMDGGOBGSA-N (E)-N-[(7-amino-2-methyl-1-benzofuran-3-yl)methyl]-3-(3,3-dimethyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylprop-2-enamide Chemical compound NC1=CC=CC=2C(=C(OC=21)C)CN(C(\C=C\C1=CC2=C(NC(C(CN2)(C)C)=O)N=C1)=O)C FTMPKKYNEINOIL-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YDKYSBOZYXIKBK-RMKNXTFCSA-N (E)-N-[[7-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-2-methyl-1-benzofuran-3-yl]methyl]-N-methyl-3-(4-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enamide Chemical compound O1COC2=C1C=CC(=C2)OC1=CC=CC=2C(=C(OC=21)C)CN(C(\C=C\C1=CC2=C(NC(CCN2)=O)N=C1)=O)C YDKYSBOZYXIKBK-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- MUIUZHQSYODLID-DHZHZOJOSA-N (E)-N-[[7-(4-cyanophenoxy)-2-methyl-1-benzofuran-3-yl]methyl]-N-methyl-3-(4-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enamide Chemical compound C(#N)C1=CC=C(OC2=CC=CC=3C(=C(OC=32)C)CN(C(\C=C\C2=CC3=C(NC(CCN3)=O)N=C2)=O)C)C=C1 MUIUZHQSYODLID-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BXXZQTAMTDNPNO-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound N1C(=O)CCNC2=CC(/C=C/C(=O)O)=CN=C21 BXXZQTAMTDNPNO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEOPPHIHWUMMJA-UHFFFAOYSA-N 1-[[(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino]methyl]-3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(C=C1NCC1(CC(C1)O)C(=O)O)Br GEOPPHIHWUMMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZVBZDRWHAKMT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-n-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(NC)CCCCC1 FFZVBZDRWHAKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGPVUAOTCNZPT-UHFFFAOYSA-N 2-Methylcumarone Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=CC2=C1 GBGPVUAOTCNZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSCYILGZMAMAQX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzofuran-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C)OC2=C1 MSCYILGZMAMAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTUMDMGGPMIKDH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound NC1=NC=C(C=C1NCC(C(=O)O)(C)C)Br MTUMDMGGPMIKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1C=O STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- FCKMRDLXODQVJA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenoxy)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(OC2=CC(=C(C#N)C=C2)OC)C=C1 FCKMRDLXODQVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMMCBIXYIYQHCP-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1,3-benzodioxole Chemical compound IC1=CC=C2OCOC2=C1 NMMCBIXYIYQHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MTSYZAHZABCWMS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2CCNC2=C1 MTSYZAHZABCWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQADVGKEOGDMBN-FKEYQODCSA-N 8-[(E)-3-[(3aR,6aS)-5-[4-(1,3-thiazol-5-yloxy)phenyl]-3,3a,6,6a-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-oxoprop-1-enyl]-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one Chemical compound C1(OC=2SC=NC=2)=CC=C(C2=C[C@@H]3[C@@H](CN(C3)C(=O)/C=C/C3=CC=4NCCC(=O)NC=4N=C3)C2)C=C1 MQADVGKEOGDMBN-FKEYQODCSA-N 0.000 description 1
- YQMBSRBRHPFKTB-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one Chemical compound BrC1=CC2=C(NC(C(CN2)(C)CO)=O)N=C1 YQMBSRBRHPFKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGLFTSRLJULXNT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-hydroxy-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(CNC2=C1N=CC(=C2)Br)(O)C GGLFTSRLJULXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700037654 Acyl carrier protein (ACP) Proteins 0.000 description 1
- 102000048456 Acyl carrier protein (ACP) Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000193749 Bacillus coagulans Species 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 241000371430 Burkholderia cenocepacia Species 0.000 description 1
- 241000722910 Burkholderia mallei Species 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100493713 Caenorhabditis elegans bath-45 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187809 Frankia Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589014 Kingella kingae Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPAUDPLOHHOIO-UHFFFAOYSA-N N-[[7-(benzhydrylideneamino)-2-methyl-1-benzofuran-3-yl]methyl]-1-(4-methoxyphenyl)-N-methylmethanamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(=NC1=CC=CC=2C(=C(OC=21)C)CN(C)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=CC=C1 CSPAUDPLOHHOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N N=NP(O)=O Chemical group N=NP(O)=O KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 241001440871 Neisseria sp. Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000187580 Nocardioides Species 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 206010050660 Penile discharge Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000612182 Rexea solandri Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)NC1=O Chemical group S1(=O)(=O)NC1=O WBTCZXYOKNRFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 102000002015 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Human genes 0.000 description 1
- 108010040625 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- RRDRHWJDBOGQHN-JWCTVYNTSA-N [2-[(2s,5r,8s,11s,14r,17s,22s)-17-[(1r)-1-hydroxyethyl]-22-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-3-hydroxy-2-[[(2s)-2-[6-methyloctanoyl(sulfomethyl)amino]-4-(sulfomethylamino)butanoyl]amino]butyl]amino]-4-(sulfomethylamino)butanoyl]amino]-5,8-bis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15 Chemical compound CCC(C)CCCCC(=O)N(CS(O)(=O)=O)[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC(=O)[C@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC1=O RRDRHWJDBOGQHN-JWCTVYNTSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229950003588 axetil Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229940054340 bacillus coagulans Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- BAIOCKARCZFPLM-UHFFFAOYSA-N bis(2-trimethylsilylethyl) hydrogen phosphate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOP(O)(=O)OCC[Si](C)(C)C BAIOCKARCZFPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 229940038698 brucella melitensis Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229940074375 burkholderia mallei Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-M carbamimidate Chemical compound NC([NH-])=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940108538 colistimethate Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 108700028201 colistinmethanesulfonic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate Chemical compound CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000004050 enoyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanopropionate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C#N MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLWCTIYTUZMLN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-methyl-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(N)=C2C(C)=C(C(=O)OCC)OC2=C1 ZCLWCTIYTUZMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- XNQBKEPMLRDUPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(aminomethyl)-3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(CN)CC(O)C1 XNQBKEPMLRDUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPHLNKFVWWCBIY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound NC1=NC=C(C=C1NCC(C(=O)OC)(C)C)Br PPHLNKFVWWCBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTTVZPBRMYWLO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino]-2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound NC1=NC=C(C=C1NCC(C(=O)OC)(C)O)Br GPTTVZPBRMYWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXANCDRRBMLAX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)[N+](=O)[O-])NCC(C(=O)OC)(C)C IVXANCDRRBMLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPVVUDRVIMHOI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(C)CN PHPVVUDRVIMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQBFQAUEAKVSE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-hydroxy-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(O)CN XBQBFQAUEAKVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- HGLMEWSPJVLQMX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propanenitrile Chemical compound CCC#N.CN(C)C=O HGLMEWSPJVLQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000005636 nonafluorobutanesulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000698 poly(1-vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940075118 rickettsia rickettsii Drugs 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012437 strong cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002305 strong-anion-exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAKZUBDKKPWJL-ZWKOTPCHSA-N tert-butyl (3aR,6aS)-5-(4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-3,3a,6,6a-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1=C(N=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C[C@H]2[C@H](CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C=1 CZAKZUBDKKPWJL-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- XETZCUSWYSVLTL-VOTSOKGWSA-N tert-butyl (E)-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)prop-2-enoate Chemical compound CC1(NC2=C(NC1=O)N=CC(=C2)/C=C/C(=O)OC(C)(C)C)C XETZCUSWYSVLTL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- GGNDIMLSSMWKDR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 GGNDIMLSSMWKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
В настоящем изобретении представлены новые соединения, которые являются терапевтически активными в качестве антибиотических соединений. Кроме того, в настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению. Также представлено применение этих соединений и композиций для лечения бактериальных инфекций, вызванных N. gonorrhoeae. Кроме того, также представлены способы получения соединений настоящего изобретения.The present invention provides new compounds that are therapeutically active as antibiotic compounds. In addition, the present invention provides pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention. The use of these compounds and compositions for the treatment of bacterial infections caused by N. gonorrhoeae is also presented. In addition, methods for preparing the compounds of the present invention are also provided.
Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Neisseria gonorrhoeae представляет собой разновидность грамотрицательных диплококковых бактерий, ответственных за инфекцию гонорею, передающуюся половым путем, которая обычно вызывает неосложненное (нераспространенное) заболевание.Neisseria gonorrhoeae is a type of gram-negative diplococcal bacteria responsible for the sexually transmitted infection gonorrhea, which usually causes uncomplicated (uncomplicated) disease.
Наиболее частым местом заражения N. gonorrhoeae является урогенитальный тракт. У мужчин с этой инфекцией может наблюдаться дизурия с выделениями из полового члена, и женщины могут иметь легкие слизисто-гнойные выделения из влагалища, сильную боль в тазу. Другие инфекции, вызванные N. gonorrhoeae, включают аноректальную, конъюнктивальную, глоточную и яичниковую/маточную. У женщин гонококки могут вызывать эндоцервикальные инфекции или заболевание верхних отделов половых путей. Гонококковые инфекции у женщин тесно связаны с бесплодием. При отсутствии лечения местные инфекции N. gonorrhoeae могут прогрессировать до бактериемии с сопутствующим септическим артритом. Когда инфекция поражает глаза, особенно у новорожденных, может возникнуть слепота, если не оказать своевременного лечения. В редких случаях бактериемия приводит к распространению (осложненная гонорея) на суставы, кожу, эндокард или мозговые оболочки.The most common site of N. gonorrhoeae infection is the urogenital tract. Men with this infection may have dysuria with penile discharge, and women may have mild mucopurulent vaginal discharge and severe pelvic pain. Other infections caused by N. gonorrhoeae include anorectal, conjunctival, pharyngeal, and ovarian/uterine. In women, gonococci can cause endocervical infections or diseases of the upper genital tract. Gonococcal infections in women are closely associated with infertility. If left untreated, local N. gonorrhoeae infections may progress to bacteremia with associated septic arthritis. When the infection affects the eyes, especially in newborns, blindness can occur if not treated promptly. In rare cases, bacteremia leads to spread (complicated gonorrhea) to the joints, skin, endocardium or meninges.
Лечение гонореи осложняется способностью N. gonorrhoeae развивать устойчивость к противомикробным препаратам. В 2007 году появление в Соединенных Штатах N. gonorrhoeae, устойчивых к фторхинолонам, побудило органы здравоохранения прекратить рекомендовать фторхинолоны для лечения гонореи в Соединенных Штатах. Сообщалось о недавних неудачах лечения цефиксимом или другими пероральными цефалоспоринами в Азии, Европе, Южной Африке и Канаде. Сообщалось о неудачах лечения инфекций глотки цефтриаксоном в Австралии, Японии и Европе. Следовательно, всемирные организации, такие как ВОЗ, рекомендуют, чтобы данные о местной резистентности определяли выбор терапии.Treatment of gonorrhea is complicated by the ability of N. gonorrhoeae to develop antimicrobial resistance. In 2007, the emergence of fluoroquinolone-resistant N. gonorrhoeae in the United States prompted health authorities to stop recommending fluoroquinolones for the treatment of gonorrhea in the United States. Recent treatment failures with cefixime or other oral cephalosporins have been reported in Asia, Europe, South Africa and Canada. Failures in the treatment of pharyngeal infections with ceftriaxone have been reported in Australia, Japan and Europe. Consequently, global organizations such as the WHO recommend that local resistance data guide the choice of therapy.
В последнее время появились единичные сообщения о штаммах N. gonorrhoeae, устойчивых как к цефалоспоринам, так и к макролидам, что не оставляет возможности лечения для этих пациентов. Есть опасения, что из-за способности Neisseria sp. Быстро распространять и интегрировать свой генетический материал (промискуитетная трансформация) эти сверхрезистентные к лекарствам генотипы могут быстро распространяться.Recently, there have been isolated reports of N. gonorrhoeae strains resistant to both cephalosporins and macrolides, which leaves no treatment options for these patients. There are concerns that due to the ability of Neisseria sp. By rapidly spreading and integrating their genetic material (promiscuous transformation), these hyper-drug-resistant genotypes can spread rapidly.
Ингибирование FabI является относительно новой концепцией для разработки антибиотиков. FabI представляет собой фермент, участвующий в синтезе жирных кислот бактерий. Введение соединений, ингибирующих этот фермент, может избирательно воздействовать на бактерии, зависящие от этого фермента, не затрагивая хозяина (пациента). Антибиотические агенты, основанные на этом принципе действия, описаны, например, в WO 03/088897 A2 и WO 2013/190384 A1, содержание которых полностью включено в настоящую заявку. Однако эти соединения в первую очередь предназначены для лечения инфекций, вызванных S. aureus. Другие соединения с ингибирующим действием на FabI, но направленные в первую очередь на лечение инфекций, отличных от N. gonorrhoeae, раскрыты в WO 2007/053131 A, WO 2007/067416 A, WO 01/27103 A, WO 2008/098374 A, Yao et al., J. Biol. Chem., 2016, 291, 171-181, WO 2008/009122 A, US 2015/210719 A и US 2017/174683 A.FabI inhibition is a relatively new concept for antibiotic development. FabI is an enzyme involved in the synthesis of bacterial fatty acids. Administration of compounds that inhibit this enzyme can selectively target bacteria dependent on this enzyme without affecting the host (patient). Antibiotic agents based on this principle of action are described, for example, in WO 03/088897 A2 and WO 2013/190384 A1, the contents of which are fully included in the present application. However, these compounds are primarily intended for the treatment of infections caused by S. aureus. Other compounds with an inhibitory effect on FabI, but aimed primarily at the treatment of infections other than N. gonorrhoeae, are disclosed in WO 2007/053131 A, WO 2007/067416 A, WO 01/27103 A, WO 2008/098374 A, Yao et al., J. Biol. Chem., 2016, 291, 171-181, WO 2008/009122 A, US 2015/210719 A and US 2017/174683 A.
Проблемы, лежащие в основе изобретенияProblems underlying the invention
Ввиду вышеизложенной ситуации, существует потребность в представлении дополнительных лекарственных средств и фармацевтических композиций, которые проявляют антибиотическую активность против N. gonorrhoeae.In view of the above situation, there is a need to provide additional drugs and pharmaceutical compositions that exhibit antibiotic activity against N. gonorrhoeae.
Особенно желательно получить такие другие лекарственные средства и фармацевтические композиции, которые можно использовать в качестве альтернативного лечения бактериальных инфекций, вызванных N. gonorrhoeae, если стандартное лечение цефтриаксоном неэффективно.It is particularly desirable to provide such other drugs and pharmaceutical compositions that can be used as an alternative treatment for bacterial infections caused by N. gonorrhoeae when standard treatment with ceftriaxone is ineffective.
Кроме того, существует потребность в дополнительных антибиотических лекарственных средствах и медикаментах для лечения различных родственных бактериальных инфекций.In addition, there is a need for additional antibiotic drugs and medications to treat various related bacterial infections.
Кроме того, желательно, чтобы такие антибиотические препараты и фармацевтические композиции демонстрировали приемлемый терапевтический индекс и не имели серьезных побочных эффектов.In addition, it is desirable that such antibiotic drugs and pharmaceutical compositions exhibit an acceptable therapeutic index and do not have serious side effects.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение решает вышеуказанные проблемы через предоставление соединений и фармацевтических композиций, которые являются эффективными в лечении инфекций, вызванных N. gonorrhoeae и родственными бактериями.The present invention solves the above problems by providing compounds and pharmaceutical compositions that are effective in treating infections caused by N. gonorrhoeae and related bacteria.
Соединения по настоящему изобретению действуют как антибиотические агенты через рабочий механизм, включающий ингибирование FabI. Этот механизм отличается от механизма цефалоспоринов, которые действуют через разрушение пептидогликановых слоев стенок бактериальных клеток. Более того, соединения по настоящему изобретению имеют химическую структуру, отличную от цефалоспориThe compounds of the present invention act as antibiotic agents through a working mechanism involving FabI inhibition. This mechanism differs from that of cephalosporins, which act through the destruction of peptidoglycan layers of bacterial cell walls. Moreover, the compounds of the present invention have a chemical structure different from cephalosporus
- 1 046887 нов. Следовательно, можно ожидать, что соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению эффективны также в отношении штаммов, устойчивых к цефтриаксону.- 1 046887 new Therefore, it can be expected that the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention are also effective against strains resistant to ceftriaxone.
Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению кроме того показывают высокий терапевтический индекс и низкие побочные эффекты.The compounds and pharmaceutical compositions of the present invention further show a high therapeutic index and low side effects.
Согласно одному варианту осуществления, соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению демонстрируют химические, физические и фармакокинетические свойства, подходящие для перорального и/или внутримышечного введения.In one embodiment, the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention exhibit chemical, physical and pharmacokinetic properties suitable for oral and/or intramuscular administration.
В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении также представлено терапевтическое применение соединений, описанных в настоящем документе, и способы лечения бактериальных инфекций, включающие введение соединений по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в этом.In one embodiment, the present invention also provides therapeutic uses of the compounds described herein and methods for treating bacterial infections comprising administering the compounds of the present invention to patients in need thereof.
В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении также представлены способы получения соединений по настоящему изобретению.In other embodiments, the present invention also provides methods for preparing the compounds of the present invention.
Таким образом, в настоящем изобретении представлены следующие варианты осуществления/Thus, the present invention provides the following embodiments/
Вариант осуществления 1. Соединение, которое выбирают из группы соединений, представленных общей формулой I где A1 представляет группу, выбранную из групп An и A12, имеющих следующие структуры: н3с где линия, соединенная с экзоциклической метиленовой группой, представляет одинарную ковалентную связь, образованную с атомом азота формулы I;Embodiment 1. A compound that is selected from the group of compounds represented by the general formula I where A1 represents a group selected from the groups A n and A 12 having the following structures: H 3 with where the line connected to the exocyclic methylene group represents a single covalent bond formed with a nitrogen atom of formula I;
A2 представляет метильную группу;A2 represents a methyl group;
или A1 и A2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют следующую группу A3:or A1 and A2 together with the nitrogen atom to which they are bonded form the following group A3:
где экзоциклическая линия, соединенная с атомом азота бицикла, представляет ковалентную связь между азотом и карбонильной группой с левой стороны формулы I;where the exocyclic line connected to the nitrogen atom of the bicycle represents a covalent bond between the nitrogen and the carbonyl group on the left side of formula I;
и где в варианте (iii)and where in option (iii)
Q1 представляет CH2 или NH;Q1 represents CH2 or NH;
Q2 представляет CR4R5-CR6R7, где CR4R5 группа связывается с Q1;Q2 represents CR 4 R 5 -CR 6 R 7 where the CR4R 5 group binds to Q1;
или Q1-Q2 представляет -N=CR7-CHR7- или его таутомер -NH-CR7=CR7-;or Q1-Q2 is -N=CR 7 -CHR 7 - or its tautomer -NH-CR 7 =CR 7 -;
Q3 представляет O или S;Q3 represents O or S;
R1 представляет группу, выбранную из H, -NH2;R 1 represents a group selected from H, -NH 2 ;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NR9R10, -O-Alk1, где Ar1 представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-Ci-4-алкила, -O-(CH2)1-4-NR9R10, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выR 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NR 9 R 10 , -O-Alk 1 , where Ar 1 represents a phenyl group which may be optionally substituted by one or more groups, selected from -CN, -O-Ci-4-alkyl, -O-(CH 2 ) 1-4 -NR 9 R 10 , or wherein the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that the adjacent substituent groups can be linked together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 is an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms containing 1 heteroatom, you
- 2 046887 бранный из N и O, где Het1 группа необязательно замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -^^-алкила, -O-Q^-алкила, -CN, -(CH2)0-4-OH; где R9 выбирают из H и -C.'i-.-1-алкила; где R10 выбирают из H, -Ci i-алкила и -C(=O)-CH3; где Alk1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где Alk1 группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -OH, -O-алкила;- 2 046887 brane of N and O, wherein the Het 1 group is optionally substituted by one or more groups individually selected from -^^-alkyl, -OQ^-alkyl, -CN, -(CH2) 0-4 -OH; where R 9 is selected from H and -C.'i-.-1-alkyl; where R 10 is selected from H, -Ci i-alkyl and -C(=O)-CH3; where Alk 1 represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, where the Alk 1 group is optionally substituted by one or more groups selected from -OH, -O-alkyl;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO 3 R 3a 2 and -CH2-OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b, или -CHMe-O-C(=O)-R3b, или -CMe2-O-C(=O)-R3b, или -CH2-O-C(=O)O-R3b, или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b, или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)- R 3b , or -CH2-OC(=O)OR 3b , or -CHMe-OC(=O)-OR 3b , or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group may optionally be substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl;
R4 представляет группу, выбранную из H, ^^-алкила, CN и C1-4-алкuлен-F;R 4 represents a group selected from H, ^^-alkyl, CN and C 1-4 -alkylene-F;
R5 представляет группу, выбранную из H, ^^-алкила, C1-4-алкuлен-OH, C1-4-алкилен-OR3, -OH, -OPO3R3a2;R 5 represents a group selected from H, ^^-alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-OR 3 , -OH, -OPO3R 3a 2;
или R4 и R5 вместе образуют циклическую группу, имеющую от 4 до 6 членов кольца, образованную метиленовыми группами и, необязательно, атомом кислорода;or R 4 and R 5 together form a cyclic group having from 4 to 6 ring members formed by methylene groups and, optionally, an oxygen atom;
R6 представляет группу, выбранную из -OH, C1-4-алкuла, -OPO3R3a2;R 6 represents a group selected from -OH, C 1-4 alkyl, -OPO 3 R 3a 2;
R7 представляет группу, выбранную из H, C1-4-алкuла, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, C1-4-алкилен-F, -CN;R 7 represents a group selected from H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , C1-4-alkylene-F, -CN;
или R6 и R7 вместе образуют циклическую группу, имеющую от 4 до 6 членов кольца, образованную метиленовыми группами и, необязательно, атомом кислорода; где циклическая группа может необязательно нести заместитель, выбранный из -OH, -O-алкила;or R 6 and R 7 together form a cyclic group having from 4 to 6 ring members formed by methylene groups and, optionally, an oxygen atom; wherein the cyclic group may optionally bear a substituent selected from -OH, -O-alkyl;
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2;R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 ;
где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, выбранных из оксо, галогена, -O-C1-4-алкила, ^^-алкила и CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые могут необязательно быть замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-C1-4-алкила, -CN, F, C1-4-алкила, и его фармацевтически приемлемые соли; или в варианте (iv)where Ar 2 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1-4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents selected from oxo, halogen, -OC 1-4 -alkyl, ^ ^-alkyl and CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -OC 1-4 -alkyl, -CN, F, C 1-4 -alkyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof; or in option (iv)
Q1 представляет CH2 или NH;Q 1 represents CH2 or NH;
Q2 представляет CR4R5-CR6R7, где CR4R5 группа связывается с Q1;Q2 represents CR 4 R 5 -CR 6 R 7 where the CR4R 5 group binds to Q1;
или Q1-Q2 представляет -N=CR7-CHR7- или его таутомер -NH-CR7=CR7-;or Q1-Q2 is -N=CR 7 -CHR 7 - or its tautomer -NH-CR 7 =CR 7 -;
Q3 представляет O или S;Q 3 represents O or S;
R1 представляет группу, выбранную из H, -NH2;R 1 represents a group selected from H, -NH 2 ;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NR9R10, -O-Alk1, где Ar1 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из CN, -O-C1-4-алкила, -O-(CH2)i-4-NR9R19, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N и O, где Het1 группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -CY.-i-алкила. -O-C1-4-aлкuлa, -CN, -(CH2)0-4-OH; где R9 выбирают из H и -CY.-i-алкила; где R10 выбирают из H, -^^-алкила и -C(=O)-CH3; где Alk1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где Alk1 группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -OH, -O-алкила;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NR 9 R 10 , -O-Alk 1 where Ar 1 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from CN, -O-C1-4-alkyl, -O-(CH2)i-4-NR 9 R 19 , or where the phenyl group can bear two substituent groups on adjacent ring atoms so that these adjacent substituent groups can be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 is an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms containing 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or not an aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms including 1 heteroatom selected from N and O, wherein the Het 1 group may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -CY.-i-alkyl. -O-C1-4-alkula, -CN, -(CH 2 ) 0-4 -OH; where R 9 is selected from H and -CY.-i-alkyl; where R 10 is selected from H, -^^-alkyl and -C(=O)-CH 3 ; where Alk 1 represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, where the Alk 1 group may be optionally substituted by one or more groups selected from -OH, -O-alkyl;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO3R 3a 2 and -CH2-OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
- 3 046887- 3 046887
R4 представляет группу, выбранную из H, С1-4-алкила, CN и С|—.|-алкилен-Н;R 4 represents a group selected from H, C 1-4 -alkyl, CN and C|—.|-alkylene-H;
R5 представляет группу, выбранную из H, CM-алкила, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, -OH, -OPO3R3a2;R 5 represents a group selected from H, CM-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , -OH, -OPO3R 3a 2;
или R4 и R5 вместе образуют циклическую группу, имеющую от 4 до 6 членов кольца, образованную метиленовыми группами и, необязательно, атомом кислорода;or R 4 and R 5 together form a cyclic group having from 4 to 6 ring members formed by methylene groups and, optionally, an oxygen atom;
R6 представляет группу, выбранную из H, -OH, ^щ-алкила, -OPO3R3a2;R 6 represents a group selected from H, -OH, N-alkyl, -OPO 3 R 3a 2;
R7 представляет группу, выбранную из ^щ-алкила, C1-4-αлкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, C1-4-алкилен-F, -CN;R 7 represents a group selected from N-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , C1-4-alkylene-F, -CN;
или R6 и R7 вместе образуют циклическую группу, имеющую от 4 до 6 членов кольца, образованную метиленовыми группами и, необязательно, атомом кислорода; где циклическая группа может необязательно нести заместитель, выбранный из -OH, -O-алкила;or R 6 and R 7 together form a cyclic group having from 4 to 6 ring members formed by methylene groups and, optionally, an oxygen atom; wherein the cyclic group may optionally bear a substituent selected from -OH, -O-alkyl;
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2;R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 ;
где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, выбранных из оксо, галогена, -O-C1-4-αлкила, ^ц-алкила и CN;where Ar 2 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1-4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents selected from oxo, halogen, -OC 1-4 -αalkyl, ^ c-alkyl and CN;
где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые могут необязательно быть замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-CM-алкила, -CN, F, CM-алкила, и его фармацевтически приемлемые соли, где термин алкил относится к насыщенному прямому или разветвленному углеводороду из 1-8 атомов углерода;where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -O-CM-alkyl, -CN , F, CM-alkyl, and its pharmaceutically acceptable salts, where the term alkyl refers to a saturated straight or branched hydrocarbon of 1-8 carbon atoms;
катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли представляет собой Na, K, Mg, Ca, или протонированную форму органического основания этаноламина, меглумина, трометамина (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола) или деанола (2-(диметиламино)этанола).a cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt is Na, K, Mg, Ca, or the protonated form of the organic base ethanolamine, meglumine, tromethamine (2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol) or deanol (2 -(dimethylamino)ethanol).
Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1, где термин алкил относится к насыщенному прямому или разветвленному углеводороду из 1-6 атомов углеродаEmbodiment 2. The compound of Embodiment 1, wherein the term alkyl refers to a saturated straight or branched hydrocarbon of 1-6 carbon atoms
Вариант осуществления 3. Соединение по варианту осуществления 1, вариант (iii) или (iv), где R4 представляет группу, выбранную из ^щ-алкила, CN и ^ц-алкилен^; иEmbodiment 3. The compound of Embodiment 1, option (iii) or (iv), wherein R 4 represents a group selected from ^alkyl, CN and ^t-alkylene^; And
R5 представляет группу, выбранную из H, ^щ-алкила, C1-4-αлкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, -OH, -OPO3R3a2;R 5 represents a group selected from H, N-alkyl, C 1-4 -αalkylene-OH, C 1-4 -alkylene-OR 3 , -OH, -OPO3R 3a 2;
и оставшиеся вариабельные группы такие, как определены в пункте 1, вариант (iii) или (iv).and the remaining variable groups are as defined in paragraph 1, option (iii) or (iv).
Вариант осуществления 4. Соединение по варианту осуществления 1, вариант (iii) или (iv), где R4 представляет группу, выбранную из H, Ci-4-алкила, CN и Ci-4-алкилен-Р; иEmbodiment 4. The compound of Embodiment 1, option (iii) or (iv), wherein R 4 represents a group selected from H, Ci-4-alkyl, CN and Ci-4-alkylene-P; And
R5 представляет группу, выбранную из CM-алкила, C1-4-aлкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, -OH, -OPO3R3a2;R 5 represents a group selected from CM-alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-OR 3 , -OH, -OPO3R 3a 2;
и оставшиеся вариабельные группы такие, как определены в пункте 1, вариант (iii) или (iv).and the remaining variable groups are as defined in paragraph 1, option (iii) or (iv).
Вариант осуществления 5. Соединение по варианту осуществления 1, 2 или 3, 4, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой IIEmbodiment 5. The compound of Embodiment 1, 2 or 3, 4, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula II
где R1, R2, R3, Q1, Q2, Q3 имеют те же значения, которые определены в пп.1, 2 или 3 выше;where R 1 , R 2 , R 3 , Q 1 , Q 2 , Q 3 have the same meanings as defined in paragraphs 1, 2 or 3 above;
и где пятичленный гетероцикл, содержащий Q3, связан с метиленамидной группой в положении 2 и с метильной группой в положении 3, или связан с метиленамидной группой в положении 3 и с метильной группой в положении 2.and wherein the five-membered heterocycle containing Q3 is bonded to a methyleneamide group at position 2 and a methyl group at position 3, or is bonded to a methyleneamide group at position 3 and a methyl group at position 2.
Вариант осуществления 6. Соединение по варианту осуществления 5, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой IIIEmbodiment 6. The compound of Embodiment 5, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula III
R III где R1, R2, R3, Q1, Q2, Q3 имеют те же значения, которые определены в пп.1, 2 или 3 выше. R III where R 1 , R 2 , R 3 , Q 1 , Q 2 , Q 3 have the same meanings as defined in paragraphs 1, 2 or 3 above.
- 4 046887- 4 046887
Вариант осуществления 7. Соединение по варианту осуществления 6, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой VIEmbodiment 7. The compound of Embodiment 6, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula VI
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют те же значения, которые определены в варианте (iii) или (iv) по пп. 1, 2 или 3 выше, где в варианте (iii) предпочтительноwhere R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined in option (iii) or (iv) according to paragraphs. 1, 2 or 3 above, where in option (iii) it is preferable
R1 представляет H, NH2;R 1 represents H, NH 2 ;
R2 представляет H;R 2 represents H;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -О-С1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-C 1-6 -alkyl;
R4 представляет H, C|-4-iuiKH.T иR 4 represents H, C| -4 -iuiKH.T and
R5 представляет H, С1-4-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет С1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет H, С1-4-алкил, Су^алкилен-О^ C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, С1-4-алкилен-Г; и где в варианте (iv) предпочтительноR 7 represents H, C1-4-alkyl, Cy^alkylene-O^ C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-H; and where in option (iv) it is preferable
R1 представляет H, NH2;R 1 represents H, NH 2 ;
R2 представляет H;R 2 represents H;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -О-С1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-C 1-6 -alkyl;
R4 представляет H, С1-4-алкил; иR 4 represents H, C 1-4 alkyl; And
R5 представляет H, С1-4-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет H, С1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет С1-4-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, С1-4-алкилен-Г.R 7 is C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-G.
Вариант осуществления 8. Соединение по варианту осуществления 6, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой VIIEmbodiment 8. The compound of Embodiment 6, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula VII
R VII где R1, R2, R3, R6 и R7 имеют те же значения, которые определены в варианте (iii) или (iv) по пп.1, 2 или 3 выше, где в варианте (iii) предпочтительноR VII where R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined in option (iii) or (iv) according to claims 1, 2 or 3 above, where in option (iii) it is preferable
R1 представляет H, NH2;R 1 represents H, NH2;
R2 представляет H;R 2 represents H;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -О-С1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-C 1-6 -alkyl;
R4 представляет H, С1-4-алкил; иR 4 represents H, C 1-4 alkyl; And
- 5 046887- 5 046887
R5 представляет H, С1-4-алкил, C1-4-aTKnTeH-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -aTKnTeH-OR 3 ;
R6 представляет С1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C 1-4 -alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет H, C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-алкилен-F; и где в варианте (iv) предпочтительноR 7 is H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F; and where in option (iv) it is preferable
R1 представляет H, NH2;R 1 represents H, NH2;
R2 представляет H;R 2 represents H;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO3R 3a 2 and -CH2-OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-αлкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -αalkyl ;
R4 представляет H, C1-4-αлкил; иR 4 represents H, C 1-4 -αalkyl; And
R5 представляет H, C1-4-aлкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет H, C1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, C 1-4 -alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-aлкилен-F.R 7 is C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F.
Вариант осуществления 9. Соединение по варианту осуществления 5, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой VIIIEmbodiment 9. The compound of Embodiment 5, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula VIII
где R1, R2, R3, Q1, Q2, Q3 имеют те же значения, которые определены в пп.1, 2 или 3 выше.where R 1 , R 2 , R 3 , Q1, Q2, Q 3 have the same meanings as defined in paragraphs 1, 2 or 3 above.
Вариант осуществления 10. Соединение по варианту осуществления 9, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой XIEmbodiment 10. The compound of Embodiment 9, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula XI
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют те же значения, которые определены в пп.1, 2 или 3 выше, где в варианте (iii) предпочтительноwhere R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined in paragraphs 1, 2 or 3 above, where in option (iii) it is preferable
R1 представляет H;R 1 represents H;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NH2, где Ar1 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-aлкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N, S и O, где Het1 группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из ^^-алкила, -O-C1-4-aлkила, -CN;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NH2, where Ar 1 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C1-4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms including 1 heteroatom selected from N, S and O, wherein the Het 1 group may optionally be substituted by one or more groups individually selected from ^^-alkyl, -O-C1-4-alkyl, -CN;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и ^^^-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group may optionally be substituted by one or more groups independently selected from -OH and ^^^-alkyl ;
R4 представляет H, C1-4-aлkил; иR 4 represents H, C 1-4 -alkyl; And
R5 представляет H, C1-4-aлкил, C1-4-алкилен-OR3.R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 .
R6 представляет C1-4-алκил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
- 6 046887- 6 046887
R7 представляет H, С1-4-алкил, С1-4-алкилен-ОН, C|—.|-a.iKu.ieii-(')R3, где R3 такой, как определен выше, С1-4-алкилен^;R 7 represents H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C|-.|-a.iKu.ieii-(')R3, where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene ^;
где в варианте (iv) предпочтительноwhere in option (iv) it is preferable
R| представляет H;R | represents H;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NH2, где Ar1 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -О-С1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и О, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N, S и O, где Het1 группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -С1-4-алкила, -О-С1-4-алкила, -CN;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NH2, where Ar 1 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C1-4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms including 1 heteroatom selected from N, S and O, wherein the Het 1 group may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -CN;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
R4 представляет H, C1-4-алкил; иR 4 represents H, C 1-4 -alkyl; And
R5 представляет H, C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OR3.R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 .
R6 представляет H, C1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-алкилен-F.R 7 is C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F.
Вариант осуществления 11. Соединение по варианту осуществления 9, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой XIIEmbodiment 11. The compound of Embodiment 9, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula XII
R1 R 1
к XII где R1, R2, R3, R6 и R7 имеют те же значения, которые определены в пп. 1, 2 или 3 выше, где в варианте (iii) предпочтительно to XII where R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined in paragraphs. 1, 2 or 3 above, where in option (iii) it is preferable
R1 представляет H;R 1 represents H;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NH2, где Ar1 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N, S и O, где Het1 группа необязательно замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из ^^-алкила, -O-C1-4-алкила, -CN;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NH2, where Ar 1 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C1-4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms including 1 heteroatom selected from N, S and O, wherein the Het 1 group is optionally substituted with one or more groups individually selected from ^^-alkyl, -OC 1-4 -alkyl, -CN;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
R4 представляет H, C1-4-алкил; иR 4 represents H, C 1-4 -alkyl; And
R5 представляет H, C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет C1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет H, C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-алкилен-F;R 7 is H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F;
- 7 046887 где в варианте (iv) предпочтительно- 7 046887 where in option (iv) it is preferable
R1 представляет H;R 1 represents H;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NH2, где Ar1 представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N, S и O, где Het1 группа необязательно замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -C1-4-αлкила, -O-C1-4-αлкила, -CN;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NH2, where Ar 1 represents a phenyl group which may be optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C1 -4-alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 is an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms containing 1 heteroatom selected from N, S and O, wherein the Het 1 group is optionally substituted with one or more groups individually selected from -C 1-4 -alkyl, -OC 1-4 -alkyl, -CN;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-αлкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -αalkyl ;
R4 представляет H, ^^-алкил; иR 4 represents H,^^-alkyl; And
R5 представляет H, ^^-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H,^^-alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет H, ^^-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, ^^-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет ^^-алкил, C1-4-αлкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-αлкилен-F.R 7 represents ^^-alkyl, C1-4-αalkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-αalkylene-F.
Вариант осуществления 12. Соединение по варианту осуществления 1, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой XIIIEmbodiment 12. The compound of Embodiment 1, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula XIII
где R3, R8, Q1, Q2 имеют те же значения, которые определены в пп.1, 2 или 3 выше.where R 3 , R 8 , Q1, Q2 have the same meanings as defined in paragraphs 1, 2 or 3 above.
Вариант осуществления 13. Соединение по варианту осуществления 12, где соединение выбирают из группы соединений, представленных общей формулой XVEmbodiment 13. The compound of Embodiment 12, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula XV
где R3, R4, R5, R6, R7, R8 имеют те же значения, которые определены в пп.1, 2 или 3 выше, где в варианте (iii) предпочтительноwhere R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 have the same meanings as defined in paragraphs 1, 2 or 3 above, where in option (iii) it is preferable
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO3R 3a 2 and -CH2-OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-aлкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
R4 представляет H, ^^-алкил; иR 4 represents H,^^-alkyl; And
R5 представляет H, ^^-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H,^^-alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет Q-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents Q-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет H, C^-алкил, C1-4-aлкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-aлкилен-F; иR 7 represents H, C^-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F; And
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2, где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькимиR 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 where Ar 2 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more
- 8 046887 группами, выбранными из -CN, -О-С1.4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, выбранных из оксо, F, -O-C1.4-αлкила, C1.4-αлкила, CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые необязательно замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-C1.4-αлкила, -CN, F, C1.4-αлкила;- 8 046887 groups selected from -CN, -O-C1. 4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms so that these adjacent substituent groups can be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N, S and O, where said heterocycle may optionally bear one or two substituents selected from oxo, F, -OC 1 . 4 -αalkyl, C 1 . 4 -αalkyl, CN; and where Het 2 is an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which are optionally substituted by one or more groups individually selected from -OC 1 . 4 -αalkyl, -CN, F, C 1 . 4 -αalkyl;
где в варианте (iv) предпочтительноwhere in option (iv) it is preferable
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-αлкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -αalkyl ;
R4 представляет H, C1-4-αлкил; иR 4 represents H, C 1-4 -αalkyl; And
R5 представляет H, C1-4-aлкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет H, C1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-aлкилен-F; иR 7 is C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F; And
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2, где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, выбранных из оксо, F, -O-C1-4-αлкила, C1-4-αлкила, CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые могут необязательно быть замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-C1-4-алкила, -CN, F, С1-4-алкила.R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 , where Ar 2 represents a phenyl group that is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1-4 -alkyl, or where phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents selected from oxo, F, -OC 1-4 -αalkyl, C 1-4 -αalkyl, CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -OC 1-4 -alkyl, -CN, F, C 1-4 -alkyl.
Вариант осуществления 14. Соединение по варианту осуществления 12, где соединение выбирают из группы соединении, представленных общей формулой XVIEmbodiment 14. The compound of Embodiment 12, wherein the compound is selected from the group of compounds represented by the general formula XVI
где R3, R4, R5, R6, R7, R8 имеют те же значения, которые определены в пп.1, 2 или 3 выше, где в варианте (iii) предпочтительноwhere R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 have the same meanings as defined in paragraphs 1, 2 or 3 above, where in option (iii) it is preferable
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPC1-4 3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPC 1-4 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-aлкилa;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
R4 представляет H, С1-4-алкил; иR 4 represents H, C 1-4 alkyl; And
R5 представляет H, С1-4-алкил, C1-4-aлкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет С1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет Н, С1-4-алкил, С1-4-алкилен-ОН, С1-4-aлкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, С1-4-алкилен^;R 7 is H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene- OR3 , where R3 is as defined above, C1-4-alkylene^;
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2, где Ar2 представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-aлкилa, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, индиR 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 , where Ar 2 represents a phenyl group which may be optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1-4 -alkyl, or wherein the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents, indi
- 9 046887 видуально выбранных из оксо, F, -О-С1-4-алкила, С1-4-алкила, CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые необязательно замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-C1-4-алкила, -CN, F, C1-4-алкила;- 9 046887 specifically selected from oxo, F, -O-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl, CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which are optionally substituted by one or more groups individually selected from -OC 1-4 -alkyl, -CN , F, C 1-4 -alkyl;
где в (iv) предпочтительноwhere in (iv) it is preferable
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
R4 представляет H, Ci-4-алкил; иR 4 represents H, Ci-4-alkyl; And
R5 представляет H, Ci-4-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H, Ci-4-alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет H, Ci-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, Ci-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет О^-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-алкилен-F;R 7 is O^-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F;
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2, где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, индивидуально выбранных из оксо, F, -O-C1-4-aлкилa, Ci-4-алкила. CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые могут необязательно быть замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-C1-4-алкила, -CN, F, C1-4-алкuла.R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 , where Ar 2 represents a phenyl group that is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1-4 -alkyl, or where phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be linked together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents individually selected from oxo, F, -OC 1-4 -alkyl, Ci-4-alkyl. CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -OC 1-4 -alkyl, -CN, F, C 1-4 -alkyl.
Вариант осуществления 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому извариантов осуществления 1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.Embodiment 15. A pharmaceutical composition comprising the compound of any of embodiments 1-14 and a pharmaceutically acceptable carrier.
Вариант осуществления 16. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1-14 или фармацевтической композиции по п.15 для лечения бактериальной инфекции, выбранной из инфекций, вызванных N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis или их комбинацией.Embodiment 16. Use of the compound of any one of embodiments 1 to 14 or the pharmaceutical composition of claim 15 for the treatment of a bacterial infection selected from infections caused by N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, or a combination thereof.
Определения.Definitions.
Следующие определения предназначены для помощи читателю. Если не указано иное, все термины из области техники, обозначения и другие научные или медицинские термины или терминология, используемые в настоящем документе, имеют значения, обычно понятные специалистам в области химии и медицины. В некоторых случаях, термины с общепринятыми значениями определены в настоящем документе для ясности и/или для удобства ссылок, и включение таких определений в настоящий документ не должно толковаться как представляющее существенное отличие по сравнению с определением термина как обычно понимается в данной области техники.The following definitions are intended to assist the reader. Unless otherwise indicated, all technical terms, symbols and other scientific or medical terms or terminology used herein have the meanings commonly understood by those skilled in the art of chemistry and medicine. In some cases, terms with generally accepted meanings are defined herein for clarity and/or ease of reference, and the inclusion of such definitions herein should not be construed as representing a material difference from the definition of the term as generally understood in the art.
В некоторых вариантах осуществления термин примерно относится к отклонению ±10% от заявленного значения. Когда слово примерно используется в настоящем документе в отношении числа, следует понимать, что еще один вариант осуществления изобретения включает это число, не измененное присутствием слова примерно.In some embodiments, the term approximately refers to a deviation of ±10% from the stated value. When the word about is used herein in relation to a number, it should be understood that another embodiment of the invention includes that number unmodified by the presence of the word about.
Введение или введение лекарственного средства пациенту (и грамматические эквиваленты этой фразы) относится к прямому введению, которое может быть введением пациенту медицинским работником, или может быть самостоятельным введением и/или косвенным введением, которым может быть акт прописывания лекарственного средства. Например, врач, который инструктирует пациента самостоятельно вводить лекарственное средство или дает пациенту рецепт на лекарственное средство, осуществляет введение лекарственного средства пациенту.Administering or administering a drug to a patient (and the grammatical equivalents of this phrase) refers to direct administration, which can be the administration of a drug to a patient by a health care professional, or can be self-administration and/or indirect administration, which can be the act of prescribing a drug. For example, a physician who instructs a patient to self-administer a drug or gives a patient a prescription for a drug administers the drug to the patient.
Доза и дозировка относятся к конкретному количеству активных или терапевтических агентов для введения. Такие количества включены в дозированную форму, которая относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного агента, рассчитанное для получения желаемого начала, переносимости и терапевтических эффектов, в сочетании с одним или несколькими подходящими фармацевтическими эксципиентами, такими как носители.Dose and dosage refer to the specific amount of active or therapeutic agents to be administered. Such amounts are included in a dosage form, which refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for humans and other mammals, wherein each unit contains a predetermined amount of active agent calculated to produce the desired onset, tolerability and therapeutic effects, in combination with one or several suitable pharmaceutical excipients, such as carriers.
Термины лечение и терапия, используемые в настоящей заявке, относятся к множеству гигиенических, фармакологических, хирургических и/или физических средств, используемых с намерением вылечить и/или облегчить заболевание и/или симптомы с целью решить проблему со здоровьем. Термины лечение и терапия включают профилактические и лечебные методы, поскольку оба направлены на поддержание и/или восстановление здоровья индивидуума или животного. Независимо от происхождения симптомов, заболевания и инвалидности, введение подходящего лекарственного средства для обThe terms treatment and therapy as used herein refer to a variety of hygienic, pharmacological, surgical and/or physical means used with the intent to cure and/or alleviate disease and/or symptoms in order to solve a health problem. The terms treatment and therapy include preventive and curative methods, as both are aimed at maintaining and/or restoring the health of an individual or animal. Regardless of the origin of the symptoms, disease or disability, administering the appropriate medication to
- 10 046887 легчения и/или лечения проблемы со здоровьем следует интерпретировать как форму лечения или терапии в контексте настоящей заявки.- 10 046887 relief and/or treatment of a health problem should be interpreted as a form of treatment or therapy in the context of this application.
Стандартная дозированная форма, используемая в настоящем документе, относится к физически дискретной единице терапевтического состава, подходящей для субъекта, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общее суточное использование композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от множества факторов, включая заболевание, которое лечат, и тяжесть расстройства; активность конкретного применяемого активного агента; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта; время введения и скорость выведения конкретного применяемого активного агента; продолжительность лечения; лекарственные средства и/или дополнительные терапии, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением(ями), и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.Unit dosage form as used herein refers to a physically discrete unit of therapeutic composition suitable for the subject being treated. However, it should be understood that the total daily use of the compositions of the present invention will be determined by the attending physician within the bounds of sound medical judgment. The specific effective dose level for any particular subject or organism will depend on a variety of factors, including the disease being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular active agent used; the specific composition used; age, body weight, general health, gender, and diet of the subject; timing of administration and rate of elimination of the particular active agent used; duration of treatment; drugs and/or additional therapies used in combination or concurrently with the particular compound(s) used, and similar factors well known in the medical field.
Например, элемент означает один элемент или более одного элемента.For example, element means one element or more than one element.
Термин включая используется для обозначения включая, но не ограничиваясь этим. Включая и включая, но не ограничиваясь этим используются взаимозаменяемо. Термин содержащий используется в том же значении, что и включающий. Термин состоящий из используется для обозначения того, что перечисленные элементы присутствуют, но отсутствуют другие, не упомянутые элементы. Термин содержащий используется для включения значения состоящий из в качестве предпочтительного варианта осуществления.The term including is used to mean including, but not limited to. Including and including but not limited to are used interchangeably. The term containing is used in the same sense as including. The term consisting of is used to indicate that the listed elements are present, but other, not mentioned elements are absent. The term comprising is used to include the meaning consisting of, as a preferred embodiment.
Термин FabI известен в данной области техники и относится к бактериальному ферменту, который, как предполагается, функционирует как редуктаза белка-носителя еноила-ацила (ACP) на заключительной стадии четырех реакций, вовлеченных в каждый цикл биосинтеза жирных кислот бактерий. Считается, что этот фермент широко распространен у бактерий и растений.The term FabI is known in the art and refers to a bacterial enzyme that is believed to function as an enoyl acyl carrier protein (ACP) reductase in the final step of the four reactions involved in each cycle of bacterial fatty acid biosynthesis. This enzyme is believed to be widespread in bacteria and plants.
Термин ингибитор фермента относится к любому соединению, которое не позволяет ферменту эффективно выполнять свои соответствующие биохимические роли. Следовательно, ингибитором FabI является любое соединение, которое ингибирует выполнение FabI его биохимической роли. Степень ингибирования фермента любым таким соединением будет варьироваться и описана в настоящем документе и в других местах.The term enzyme inhibitor refers to any compound that prevents an enzyme from effectively performing its respective biochemical roles. Therefore, a FabI inhibitor is any compound that inhibits FabI from performing its biochemical role. The degree of enzyme inhibition by any such compound will vary and is described herein and elsewhere.
Термин антибиотический агент или антибактериальный агент должен означать любое лекарственное средство, которое полезно для лечения, профилактики или иного уменьшения тяжести любого бактериального заболевания или любых его осложнений, включая любое из состояний, заболеваний или осложнений, возникающих в результате и/или описанных в настоящем документе. Антибиотические агенты включают, например, цефалоспорины, хинолоны и фторхинолоны, пенициллины и ингибиторы бета-лактамазы, карбапенемы, монобактамы, макролиды и линкозамиды, гликопептиды, рифампин, оксазолидиноны, тетрациклины, аминогликозиды, стрептограмины, сульфонамиды и подобные. Другие антибиотические или антибактериальные агенты описаны в настоящем документе и известны специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления, термин антибиотический агент не включает агент, который является ингибитором FabI, так что комбинации по настоящему изобретению в некоторых случаях будут включать один агент, который является ингибитором FabI, и другой агент, который не является ингибитором FabI.The term antibiotic agent or antibacterial agent shall mean any drug that is useful for treating, preventing, or otherwise reducing the severity of any bacterial disease or any of its complications, including any of the conditions, diseases, or complications resulting from and/or described herein. Antibiotic agents include, for example, cephalosporins, quinolones and fluoroquinolones, penicillins and beta-lactamase inhibitors, carbapenems, monobactams, macrolides and lincosamides, glycopeptides, rifampin, oxazolidinones, tetracyclines, aminoglycosides, streptogramins, sulfonamides and the like. Other antibiotic or antibacterial agents are described herein and are known to those skilled in the art. In some embodiments, the term antibiotic agent does not include an agent that is a FabI inhibitor, so the combinations of the present invention will in some cases include one agent that is a FabI inhibitor and another agent that is not a FabI inhibitor.
Термин лекарственное средство, применяемый в настоящем документе, относится к любому веществу, попадающему в, по меньшей мере, одному из определений, данных в статье 1, пп^^), 2(b) или 3a из Directive 2001/83/EC от 6 ноября 2001 г., в редакции от 16 ноября 2012 г., или в статье 1, пп.2(з) или 2(b) из Directive 2001/82/EC от 6 ноября 2001 г., в редакции от 7 августа 2009 г. и в статье 2 из Regulation (EC) No. 726/2004 от 31 марта 2004 г.The term medicinal product as used in this document refers to any substance falling within at least one of the definitions given in Article 1(b), 2(b) or 3a of Directive 2001/83/EC of 6 November 2001, as amended on November 16, 2012, or in Article 1, paragraph 2(h) or 2(b) of Directive 2001/82/EC of November 6, 2001, as amended on August 7, 2009 and in Article 2 of Regulation (EC) No. 726/2004 of March 31, 2004
Термин болезнь, используемый в настоящем документе, относится к любой болезни, вызванной или связанной с инфекцией организма.The term disease as used herein refers to any disease caused by or associated with infection of the body.
Термин бактериальная болезнь, используемый в настоящем документе, относится к любой болезни, вызванной или связанной с инфекцией бактериями.The term bacterial disease as used herein refers to any disease caused by or associated with infection by bacteria.
Термин цис является принятым в данной области техники, и относится к расположению двух атомов или групп вокруг двойной связи таким образом, что атомы или группы находятся на одной стороне двойной связи. цис-Конфигурации часто обозначаются как (Z) конфигурации.The term cis is a common one in the art and refers to the arrangement of two atoms or groups around a double bond such that the atoms or groups are on the same side of the double bond. Cis configurations are often referred to as (Z) configurations.
Термин транс является принятым в данной области техники, и относится к расположению двух атомов или групп вокруг двойной связи таким образом, что атомы или группы находятся на противоположных сторонах двойной связи. транс-Конфигурации часто обозначаются как (E) конфигурации.The term trans is a common one in the art and refers to the arrangement of two atoms or groups around a double bond such that the atoms or groups are on opposite sides of the double bond. trans Configurations are often referred to as (E) configurations.
Термин терапевтический эффект является принятым в данной области техники, и относится к местному или системному эффекту у животных, в частности млекопитающих, и более конкретно у людей, вызванному фармакологически активным веществом. Таким образом, термин означает любой измеримый эффект в диагностике, лечении, смягчении, лечении или профилактике заболевания или в улучшении желаемого физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека. Фраза терапевтически эффективное количество означает такое количество такого вещества, которое даетThe term therapeutic effect is accepted in the art, and refers to the local or systemic effect in animals, in particular mammals, and more particularly in humans, caused by a pharmacologically active substance. Thus, the term means any measurable effect in the diagnosis, treatment, mitigation, treatment or prevention of disease or in the improvement of desired physical or mental development and/or conditions in an animal or human. The phrase therapeutically effective amount means that amount of such a substance that produces
- 11 046887 желаемый местный или системный эффект с разумным соотношением польза/риск, применимым к любому лечению. Терапевтически эффективное количество такого вещества будет варьироваться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, которое лечат, массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и подобных, что может быть легко определено специалистом в данной области техники. Например, определенные композиции по настоящему изобретению могут быть введены в количестве, достаточном для получения терапевтического эффекта при разумном соотношении польза/риск, применимом к такому лечению.- 11 046887 desired local or systemic effect with a reasonable benefit/risk ratio applicable to any treatment. A therapeutically effective amount of such a substance will vary depending on the subject and the disease state being treated, the body weight and age of the subject, the severity of the disease condition, the route of administration, and the like, as can be readily determined by one skilled in the art. For example, certain compositions of the present invention may be administered in an amount sufficient to produce a therapeutic effect at a reasonable benefit/risk ratio applicable to such treatment.
Термин хиральный является принятым в данной области техники, и относится к молекулам, которые обладают свойством не совпадать при наложении зеркального отображения, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые являются совпадающими при наложении зеркального отображения. Прохиральной молекулой является молекула, которая потенциально может быть превращена в хиральную молекулу в конкретном процессе.The term chiral is common in the art and refers to molecules that have the property of not matching when mirrored, while the term achiral refers to molecules that are matching when mirrored. A prochiral molecule is a molecule that has the potential to be converted into a chiral molecule in a specific process.
Соединения настоящего описания могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, существовать в виде геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров. Энантиомер и диастереомеры могут быть обозначены символами (+),(-), R или S в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода, но специалист в данной области техники поймет, что структура может неявно обозначать один или несколько хиральных центров. Смеси энантиомеров или диастереомеров могут быть обозначены в номенклатуре (±), но специалист в данной области техники поймет, что структура может неявно обозначать хиральный центр. Геометрические изомеры, возникающие в результате расположения заместителей вокруг двойной связи углерод-углерод или расположения заместителей вокруг циклоалкильного или гетероциклического кольца, также могут существовать в соединениях по настоящему изобретению.The compounds of the present disclosure may contain one or more chiral centers and/or double bonds and, therefore, exist as geometric isomers, enantiomers or diastereomers. Enantiomer and diastereomers may be designated by the symbols (+), (-), R or S depending on the configuration of substituents around the stereogenic carbon atom, but one skilled in the art will appreciate that the structure may implicitly denote one or more chiral centers. Mixtures of enantiomers or diastereomers may be designated by the nomenclature (±), but one skilled in the art will recognize that the structure may implicitly denote a chiral center. Geometric isomers resulting from the arrangement of substituents around a carbon-carbon double bond or the arrangement of substituents around a cycloalkyl or heterocyclic ring may also exist in the compounds of the present invention.
Символ ............ означает связь, которая может быть одинарной, двойной или тройной связью, как описано в настоящем документе.The symbol ............ denotes a bond, which may be a single, double, or triple bond as described herein.
Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод обозначены как имеющие конфигурацию Z или E, где термины Z и E используют в соответствии со стандартами IUPAC. Если не указано иное, структуры, изображающие двойные связи, охватывают оба E, и Z изомера. Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод альтернативно могут называться цис или транс, где цис представляет заместители на одной и той же стороне двойной связи, и транс представляет заместители на противоположных сторонах двойной связи. Расположение заместителей вокруг карбоциклического кольца также может быть обозначено как цис или транс. Термин цис представляет заместители на одной и той же стороне плоскости кольца, и термин транс представляет заместители на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители расположены как на одной и той же, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, обозначаются цис/транс или Z/E.Substituents around the carbon-carbon double bond are designated as having the Z or E configuration, where the terms Z and E are used in accordance with IUPAC standards. Unless otherwise noted, structures depicting double bonds cover both the E and Z isomers. Substituents around a carbon-carbon double bond may alternatively be referred to as cis or trans, where cis represents substituents on the same side of the double bond and trans represents substituents on opposite sides of the double bond. The arrangement of substituents around the carbocyclic ring can also be designated as cis or trans. The term cis represents substituents on the same side of the ring plane, and the term trans represents substituents on opposite sides of the ring plane. Mixtures of compounds in which substituents are located on both the same and opposite sides of the ring plane are designated cis/trans or Z/E.
Термин стереоизомеры, используемый в настоящем документе, состоит из всех геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров. Настоящее изобретение охватывает разные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Также рассматриваются конформационные изомеры и ротамеры описанных соединений.The term stereoisomers as used herein consists of all geometric isomers, enantiomers or diastereomers. The present invention covers various stereoisomers of these compounds and mixtures thereof. Conformational isomers and rotamers of the described compounds are also considered.
Термин ED50 является принятым в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления, ED50 означает эффективную дозу лекарственного средства, которая вызывает 50% его максимального ответа или эффекта, или, альтернативно, дозу, которая вызывает заранее определенный ответ у 50% испытуемых субъектов или препаратов. Термин LD50 является принятым в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления, LD50 означает дозу лекарственного средства, которая является летальной для 50% испытуемых. Термин терапевтический индекс является принятым в данной области техники термином, который относится к терапевтическому индексу лекарственного средства, определяемому как ED50/LD50.The term ED50 is accepted in the art. In some embodiments, ED50 means the effective dose of a drug that produces 50% of its maximal response or effect, or alternatively, the dose that produces a predetermined response in 50% of test subjects or drugs. The term LD50 is accepted in the art. In some embodiments, the LD50 refers to the dose of drug that is lethal in 50% of subjects. The term therapeutic index is an accepted term in the art that refers to the therapeutic index of a drug, defined as ED50/LD50.
Термин Ki является принятым в данной области техники и относится к константе диссоциации комплекса фермент-ингибитор.The term Ki is common in the art and refers to the dissociation constant of the enzyme-inhibitor complex.
Термин противомикробный является принятым в данной области техники и относится к способности соединений, описанных в настоящем документе, предотвращать, ингибировать или уничтожать рост микробов, таких как бактерии, грибы, простейшие и вирусы.The term antimicrobial is a common one in the art and refers to the ability of the compounds described herein to prevent, inhibit or destroy the growth of microbes such as bacteria, fungi, protozoa and viruses.
Термин антибактериальный является принятым в данной области техники и относится к способности соединений, раскрытых в настоящем документе, предотвращать, подавлять или уничтожать рост микробов бактерий.The term antibacterial is a common one in the art and refers to the ability of the compounds disclosed herein to prevent, inhibit or kill the growth of microbial bacteria.
Термин микроб является принятым в данной области техники и относится к микроскопическому организму. В некоторых вариантах осуществления, термин микроб применяется к бактериям. В других вариантах осуществления, термин относится к патогенным формам микроскопического организма.The term microbe is a common one in the art and refers to a microscopic organism. In some embodiments, the term microbe is applied to bacteria. In other embodiments, the term refers to pathogenic forms of a microscopic organism.
Термин алкил, применяемый в настоящем документе, относится к насыщенному прямому или разветвленному углеводороду, такому как прямая или разветвленная группа из 1-8 или 1-6 атомов углерода, обозначенных в настоящем документе как С1-С8алкил или Ц-^-алкил, соответственно. Термин низший алкил, применяемый в настоящем документе, более конкретно относится к насыщенному прямому или разветвленному углеводороду, такому как прямая или разветвленная группа из 1-4 или 1-3The term alkyl, as used herein, refers to a saturated straight or branched hydrocarbon, such as a straight or branched group of 1-8 or 1-6 carbon atoms, designated herein as C1- C8 alkyl or C-^-alkyl, respectively. The term lower alkyl as used herein more specifically refers to a saturated straight or branched hydrocarbon, such as a straight or branched group of 1-4 or 1-3
- 12 046887 атомов углерода, обозначенная в настоящем документе как С1-С4-алкил и С1-С3-алкил, соответственно. Типовые алкильные группы и низшие алкильные включают, но не ограничены ими, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил.- 12,046,887 carbon atoms, designated herein as C1- C4 alkyl and C1-C3 alkyl, respectively. Typical alkyl groups and lower alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1 -butyl, 3-methyl-2-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2 -pentyl, 3methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, butyl, isobutyl, t -butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl.
Кроме того, термин алкил (или низший алкил) включает замещенные алкилы, т.е. его следует понимать как необязательно несущий один или несколько заместителей в одном или нескольких положениях. То есть, он относится также к алкильным группам, имеющим один или несколько (например, два, три, четыре, пять, шесть и т.д.) заместителей, каждый из которых замещает водород на атоме углерода углеводородной основной цепи. Такие заместители могут включать, например, гидроксил, карбонильную группу (где карбонильная группа несет атом водорода, алкильную группу или другую группу, как определено в этом параграфе, например, чтобы получить карбоксильную, алкоксикарбонильную, формильную или ацильную группу), тиокарбонилсодержащую группу (где карбонильная группа несет атом водорода, алкильную группу или другую группу, как определено в этом параграфе, например, чтобы получить тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, фосфат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил, циклоалкил, гетероцикл или ароматическую или гетероароматическую группу. Во всех случаях, когда вышеупомянутые группы имеют более одной валентности, дополнительная свободная валентность может быть насыщена атомом водорода, алкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклической группой, арильной группой или гетероарильной группой. Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что фрагменты, замещенные в углеводородной цепи, сами могут быть замещены, если это применимо. Например, заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы амино, азидо, имино, амидо, фосфорила (включая фосфонат, фосфинат и фосфат), сульфонила (включая сульфат, сульфонамидо, сульфамоил и сульфонат) и силильных групп, а также простые эфиры, алкилтио, карбонилы (включая кетоны, альдегиды, карбоксилаты и сложные эфиры), нитрил и изонитрил. Во избежание сомнений, алкильную группу, несущую другую алкильную группу, следует рассматривать не как алкильную группу, замещенную другой алкильной группой, а как одну разветвленную алкильную группу.In addition, the term alkyl (or lower alkyl) includes substituted alkyls, i.e. it should be understood as optionally bearing one or more substituents in one or more positions. That is, it also refers to alkyl groups having one or more (eg, two, three, four, five, six, etc.) substituents, each of which replaces a hydrogen on a carbon atom of the hydrocarbon backbone. Such substituents may include, for example, a hydroxyl group, a carbonyl group (where the carbonyl group carries a hydrogen atom, an alkyl group or other group as defined in this paragraph, for example, to give a carboxyl, alkoxycarbonyl, formyl or acyl group), a thiocarbonyl group (where the carbonyl group carries a hydrogen atom, an alkyl group or other group as defined in this paragraph, for example, to give a thioether, thioacetate or thioformate), alkoxy, phosphoryl, phosphonate, phosphinate, phosphate, amino, amido, amidine, imine, cyano, nitro, azido, sulfhydryl, alkylthio, sulfate, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, sulfonyl, heterocyclyl, aralkyl, cycloalkyl, heterocycle or an aromatic or heteroaromatic group. In all cases where the above groups have more than one valency, the additional free valency may be saturated with a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group. In addition, those skilled in the art will appreciate that moieties substituted on the hydrocarbon chain may themselves be substituted, if applicable. For example, substituted alkyl substituents may include substituted and unsubstituted forms of amino, azido, imino, amido, phosphoryl (including phosphonate, phosphinate and phosphate), sulfonyl (including sulfate, sulfonamido, sulfamoyl and sulfonate) and silyl groups, as well as ethers, alkylthio , carbonyls (including ketones, aldehydes, carboxylates and esters), nitrile and isonitrile. For the avoidance of doubt, an alkyl group carrying another alkyl group should not be considered as an alkyl group substituted by another alkyl group, but as a single branched alkyl group.
Термин алкенил является принятым в данной области техники и относится к группе, соответствующей алкильной группе, определенной выше, но несущей одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Конечно, общее количество двойных связей ограничено числом атомов углерода в алкенильной группе, и для того, чтобы учесть, по меньшей мере, одну двойную связь, алкенильная группа должна иметь, по меньшей мере, два атома углерода. За исключением этого различия, определения и характеристики, данные для алкильной группы выше, в равной степени применимы к алкенильной группе.The term alkenyl is a common one in the art and refers to a group corresponding to an alkyl group as defined above but bearing one or more carbon-carbon double bonds. Of course, the total number of double bonds is limited by the number of carbon atoms in the alkenyl group, and in order to account for at least one double bond, the alkenyl group must have at least two carbon atoms. Apart from this difference, the definitions and characteristics given for the alkyl group above apply equally to the alkenyl group.
Термин алкинил является принятым в данной области техники и относится к группе, соответствующей алкильной группе, определенной выше, но несущей одну или несколько тройных связей углерод-углерод. Конечно, общее количество двойных связей ограничено числом атомов углерода в алкенильной группе и для того, чтобы учесть, по меньшей мере, одну тройную связь, алкинильная группа должна иметь, по меньшей мере, два атома углерода. За исключением этого различия, определения и характеристики, данные для алкильной группы выше, в равной степени применимы к алкинильной группе.The term alkynyl is a common one in the art and refers to a group corresponding to an alkyl group as defined above but bearing one or more carbon-carbon triple bonds. Of course, the total number of double bonds is limited by the number of carbon atoms in the alkenyl group and in order to account for at least one triple bond, the alkynyl group must have at least two carbon atoms. Apart from this difference, the definitions and characteristics given for the alkyl group above apply equally to the alkynyl group.
Термин арил является принятым в данной области техники и относится к 5-, 6- и 7-членным однокольцевым ароматическим группам, которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, например, бензолу, пирролу, фурану, тиофену, имидазолу, оксазолу, тиазолу, триазолу, пиразолу, пиридину, пиразину, пиридазину и пиримидину и подобным. Те арильные группы, которые имеют гетероатомы в кольцевой структуре, также могут называться гетероарил или гетероароматические соединения. Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях кольца такими заместителями, как описано выше, например, галогеном, азидом, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, алкоксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, фосфатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, сульфонамидо, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматическими или гетероароматическими группами, -CF3, -CN и подобными. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или несколько циклических колец, в которых два или несколько атомов углерода являются общими для двух соседних колец (кольца являются конденсированными кольцами), где, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами и/или гетероциклилами.The term aryl is a common one in the art and refers to 5-, 6-, and 7-membered single-ring aromatic groups that may contain zero to four heteroatoms, e.g., benzene, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, triazole , pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine and the like. Those aryl groups that have heteroatoms in the ring structure may also be called heteroaryl or heteroaromatic compounds. The aromatic ring may be substituted at one or more positions on the ring with such substituents as described above, for example, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphonate, phosphinate, phosphate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic groups, -CF 3 , -CN and the like. The term aryl also includes polycyclic ring systems containing two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings (the rings are fused rings), where at least one of the rings is aromatic, e.g. the cyclic rings may be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls and/or heterocyclyls.
Термин аралкил или арилалкил является принятым в данной области техники и относится к алкильной группе, замещенной арильной группой (например, ароматической или гетероароматической группой).The term aralkyl or arylalkyl is common in the art and refers to an alkyl group substituted with an aryl group (eg, an aromatic or heteroaromatic group).
- 13 046887- 13 046887
Термин карбоцикл является принятым в данной области техники и относится к ароматическому или не ароматическому кольцу, в котором каждый атом кольца является углеродом.The term carbocycle is a common one in the art and refers to an aromatic or non-aromatic ring in which each ring atom is a carbon.
Термин циклоалкил, применяемый в настоящем документе, относится к моноциклической насыщенной или частично ненасыщенной алкильной или алкенильной группе, из, например, 3-6 или 4-6 атомов углерода, названной в настоящем документе, например, как ’^-щиклоалкил или C4-6циклоaлкил, и ее получают из циклоалкана. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничены ими, циклогексан, циклогексен, циклопентан, циклобутан, циклопропан или циклопентен. Указанная циклоалкильная группа может быть замещена в одном или нескольких положениях одним или несколькими заместителями, как описано выше.The term cycloalkyl as used herein refers to a monocyclic saturated or partially unsaturated alkyl or alkenyl group of, for example, 3-6 or 4-6 carbon atoms, referred to herein as, for example, '^-cycloalkyl or C4- 6 cycloalkyl, and is derived from a cycloalkane. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclohexane, cyclohexene, cyclopentane, cyclobutane, cyclopropane or cyclopentene. Said cycloalkyl group may be substituted at one or more positions with one or more substituents as described above.
Термины гало или галоген, используемые в настоящем документе, относятся к F, Cl, Br или I. Галогенид обозначает соответствующий анион галогенов, а псевдогалогенид имеет определение, приведенное на странице 560 из Advanced Inorganic Chemistry by Cotton and Wilkinson, Interscience Publishers, 1966.The terms halo or halogen as used herein refer to F, Cl, Br or I. Halide refers to the corresponding anion of the halogens, and pseudohalide is defined on page 560 of Advanced Inorganic Chemistry by Cotton and Wilkinson, Interscience Publishers, 1966.
Термин амино, применяемый в настоящем документе, относится к любой группе структуры NRaRb, где, если не указано иное, Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из H, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклических групп, а также любых других групп заместителей, перечисленных выше в отношении объема замещенных алкильных групп, за исключением карбонильных групп, тиокарбонильных групп, иминовых групп и групп заместителей, в которых присоединение к оставшейся молекуле осуществляется через гетероатом, выбранный из N, O, S и P. Альтернативно, Ra и Rb могут представлять собой углеводородные группы, которые связаны с образованием гетероцикла вместе с атомом азота, к которому они присоединены.The term amino as used herein refers to any group of the structure NR a R b where, unless otherwise indicated, Ra and R b are independently selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic groups, as well as any other groups of substituents listed above with respect to the scope of substituted alkyl groups, with the exception of carbonyl groups, thiocarbonyl groups, imine groups and substituent groups in which the attachment to the remaining molecule is carried out through a heteroatom selected from N, O, S and P. Alternatively, Ra and Rb may be hydrocarbon groups that are bonded to form a heterocycle together with the nitrogen atom to which they are attached.
Термин гетероарил, используемый в настоящем документе, относится к моноциклической ароматической 4-6-членной кольцевой системе, содержащей один или несколько гетероатомов, например от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными, таких как азот, кислород и сера. Если возможно, указанное гетероарильное кольцо может быть связано с соседним радикалом через углерод или азот. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, фуран, бензофуран, тиофен, пиррол, тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин и пиримидин. Указанная гетероарильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, как описано для арильной группы выше. Термин гетероарил также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или несколько циклических колец, в которых два или несколько атомов углерода или гетероатомов являются общими для двух соседних колец (кольца представляют собой конденсированные кольца) где, по меньшей мере, одно из колец представляет собой гетероарил, как определено выше, тогда как другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкилами, ароматическими кольцами и/или насыщенными, ненасыщенными или ароматическими гетероциклами.The term heteroaryl as used herein refers to a monocyclic aromatic 4 to 6 membered ring system containing one or more heteroatoms, such as one to three heteroatoms, which may be the same or different, such as nitrogen, oxygen and sulfur. If possible, said heteroaryl ring may be linked to an adjacent radical via carbon or nitrogen. Examples of heteroaryl rings include, but are not limited to, furan, benzofuran, thiophene, pyrrole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, imidazole, pyrazole, triazole, pyridine and pyrimidine. Said heteroaryl group may be substituted with one or more substituents as described for the aryl group above. The term heteroaryl also includes polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms or heteroatoms are common to two adjacent rings (the rings are fused rings) wherein at least one of the rings is heteroaryl, as defined above, while other cyclic rings may be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkyls, aromatic rings and/or saturated, unsaturated or aromatic heterocycles.
Термин гетероцикл, используемый в настоящем документе, относится к моноциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, например от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными, таких как азот, кислород и сера. Остальные члены кольца образованы атомами углерода. Гетероцикл обычно имеет от 4 до 8 членов кольца и, предпочтительно, 5 или 6 членов кольца. Если не указано иное, гетероцикл может быть ароматическим, частично или полностью насыщенным. Если не указано иное, он может содержать или может не содержать допустимые заместители, как указано в настоящем документе.The term heterocycle as used herein refers to a monocyclic ring containing one or more heteroatoms, such as one to three heteroatoms, which may be the same or different, such as nitrogen, oxygen and sulfur. The remaining members of the ring are formed by carbon atoms. The heterocycle typically has 4 to 8 ring members and preferably 5 or 6 ring members. Unless otherwise specified, the heterocycle may be aromatic, partially or fully saturated. Unless otherwise indicated, it may or may not contain valid substituents as specified herein.
Термины гидрокси и гидроксил, используемые в настоящем документе, относятся к радикалу OH.The terms hydroxy and hydroxyl as used herein refer to the OH radical.
Термин нитро является принятым в данной области техники и относится к -NO2; термин сульфгидрил является принятым в данной области техники и относится к -SH; и термин сульфонил является принятым в данной области техники и относится к -SO2-.The term nitro is a common one in the art and refers to -NO2; the term sulfhydryl is common in the art and refers to -SH; and the term sulfonyl is as accepted in the art and refers to -SO2-.
Определение каждого выражения, когда оно встречается более одного раза в любой структуре, должно быть независимым от его определения где-либо еще в той же структуре.The definition of each expression, when it occurs more than once in any structure, must be independent of its definition anywhere else in the same structure.
Термины трифлил, тозил, мезил и нонафлил являются принятыми в данной области техники и относятся к трифторметансульфонильной, п-толуолсульфонильной, метансульфонильной и нонафторбутансульфонильной группам, соответственно. Термины трифлат, тозилат, мезилат и нонафлат являются принятыми в данной области техники и относятся к функциональным группам трифторметансульфоната, п-толуолсульфоната, метансульфоната и нонафторбутансульфоната и молекулам, которые содержат указанные группы, соответственно.The terms triflyl, tosyl, mesyl and nonaphlyl are common in the art and refer to trifluoromethanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, methanesulfonyl and nonafluorobutanesulfonyl groups, respectively. The terms triflate, tosylate, mesylate and nonaflate are common in the art and refer to the trifluoromethanesulfonate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate and nonafluorobutanesulfonate functional groups and molecules that contain these groups, respectively.
Сокращения Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts и Ms представляют метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, п-толуолсульфонил и метансульфонил, соответственно. Более полный список сокращений, используемых специалистами в области органической химии, представлен в первом выпуске каждого тома Journal of Organic Chemistry; этот список обычно представлен в таблице под названием Стандартный список сокращений.The abbreviations Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts and Ms represent methyl, ethyl, phenyl, trifluoromethanesulfonyl, nonafluorobutanesulfonyl, p-toluenesulfonyl and methanesulfonyl, respectively. A more complete list of abbreviations used by organic chemists is provided in the first issue of each volume of the Journal of Organic Chemistry; this list is usually presented in a table called Standard List of Abbreviations.
Термин пролекарство относится к производному активного соединения (лекарственное средство), которое претерпевает трансформацию в условиях использования, например, в организме, с высвобождеThe term prodrug refers to a derivative of an active compound (drug) that undergoes transformation under conditions of use, such as in the body, to release
- 14 046887 нием активного лекарственного средства. Пролекарства часто, но не обязательно, фармакологически неактивны, пока не превращаются в активное лекарственное средство.- 14 046887 nium of the active drug. Prodrugs are often, but not necessarily, pharmacologically inactive until they are converted to an active drug.
Следует понимать, что замещение или замещенный включает неявное условие, что такое замещение соответствует разрешенной валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению, например, в котором не происходит самопроизвольное превращение, такое как перегруппировка, циклизация, отщепление или другие реакции.It should be understood that substitution or substituted includes the implicit condition that such substitution corresponds to the allowed valency of the substituted atom and substituent, and that the substitution results in a stable compound, for example, in which spontaneous transformation such as rearrangement, cyclization, elimination or other reactions does not occur.
Термин замещенный также рассматривается как включающий все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, заместители, описанные в настоящем документе выше, например, в связи с замещенными алкилами. Допустимые заместители могут быть одним или несколькими и одинаковыми или разными для подходящих органических соединений. Для целей этого описания, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в настоящем документе, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. В этом контексте термин допустимые заместители означает любой заместитель, который может быть связан с основной молекулой без нарушения общих принципов образования химической связи, таких как максимальное количество валентных электронов для атома, представляющего интерес, и не делая соединение настолько токсичным для пациента, что неприемлемая токсичность обнаруживается даже при минимальной дозировке, необходимой для достижения терапевтического эффекта.The term substituted is also considered to include all valid substituents for organic compounds. In broad terms, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and straight-chain, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. Exemplary substituents include, for example, those described herein above, for example, in connection with substituted alkyls. Acceptable substituents may be one or more and may be the same or different for suitable organic compounds. For purposes of this description, heteroatoms, such as nitrogen, may have hydrogen substituents and/or any permissible substituents of the organic compounds described herein that satisfy the valency of the heteroatoms. In this context, the term acceptable substituents means any substituent that can be bonded to the parent molecule without violating the general principles of chemical bonding, such as the maximum number of valence electrons for the atom of interest, and without making the compound so toxic to the patient that unacceptable toxicity is found even at the minimum dosage required to achieve a therapeutic effect.
Для целей этого изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, внутри обложки. Также для целей описания, термин углеводород рассматривается как включающий все допустимые соединения, имеющие, по меньшей мере, один атом водорода и один атом углерода. В широком аспекте, допустимые углеводороды включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические органические соединения, которые могут быть замещенными или незамещенными.For the purposes of this invention, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside the cover. Also for purposes of description, the term hydrocarbon is considered to include all valid compounds having at least one hydrogen atom and one carbon atom. In broad terms, acceptable hydrocarbons include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic organic compounds, which may be substituted or unsubstituted.
Термин фармацевтически приемлемые соли является принятым в данной области техники и относится к относительно нетоксичным неорганическим и органическим кислотно-аддитивным солям или неорганическим или органическим основно-аддитивным солям, включая, например, содержащиеся в композициях по настоящему изобретению, и включая те, которые присутствуют в других одобренных лекарственных средствах (где одобрение может быть дано любым компетентным органом в EU, USA, CA, JP, CN или KR). Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли входят в объем настоящего изобретения. Следовательно, все ссылки на соединения настоящего изобретения следует понимать как ссылки не только на соединения как таковые, но также на фармацевтически приемлемые соли соответствующих соединений. Согласно одному аспекту, фармацевтически приемлемые соли могут быть выбраны из солей, признанных фармацевтически приемлемыми в литературе на дату подачи, и, в частности, как описано в G.S. Paulekuhn et al. in J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672 и цитированных там ссылках. Если соединением по изобретению является кислотное соединение, и в частности, пролекарство, содержащее фосфатную группу, указанное соединение по изобретению может быть предоставлено в форме фармацевтически приемлемых солей, где соединение образует анионную часть, и противоион выбирают из Na, K, Mg, Ca, или протонированные формы органических оснований этаноламина, меглумина, трометамина (т.е. 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола) и деанола (т.е. 2-(диметиламино)этанола). Стехиометрия солей особо не ограничена. Например, соли могут быть образованы с фосфатными пролекарствами по изобретению (имеющими 2 кислых протона) в любом стехиометрическом соотношении от 0 до 2 эквивалентов. Обычно фармацевтически приемлемые соли образуют так, что чистый заряд соли равен нулю, т.е. что общее количество положительных зарядов равно общему количеству отрицательных зарядов.The term pharmaceutically acceptable salts is a common one in the art and refers to relatively non-toxic inorganic and organic acid addition salts or inorganic or organic base addition salts, including, for example, those contained in the compositions of the present invention, and including those present in others. approved medicinal products (where approval may be given by any competent authority in the EU, USA, CA, JP, CN or KR). Pharmaceutically acceptable salts are intended to be included within the scope of the present invention. Therefore, all references to the compounds of the present invention should be understood as references not only to the compounds themselves, but also to pharmaceutically acceptable salts of the corresponding compounds. In one aspect, the pharmaceutically acceptable salts may be selected from those recognized as pharmaceutically acceptable in the literature on the date of filing, and in particular as described in G.S. Paulekuhn et al. in J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672 and references cited therein. If the compound of the invention is an acidic compound, and in particular a prodrug containing a phosphate group, the compound of the invention may be provided in the form of pharmaceutically acceptable salts, wherein the compound forms an anionic moiety and the counterion is selected from Na, K, Mg, Ca, or protonated forms of the organic bases ethanolamine, meglumine, tromethamine (i.e. 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol) and deanol (i.e. 2-(dimethylamino)ethanol). The stoichiometry of the salts is not particularly limited. For example, salts can be formed with the phosphate prodrugs of the invention (having 2 acidic protons) in any stoichiometric ratio from 0 to 2 equivalents. Typically, pharmaceutically acceptable salts are formed such that the net charge on the salt is zero, i.e. that the total number of positive charges is equal to the total number of negative charges.
Термин лечение включает любой значительный эффект, например уменьшение, снижение, модуляцию или устранение, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и подобного.The term treatment includes any significant effect, such as reduction, reduction, modulation or elimination, which results in the improvement of a condition, disease, disorder and the like.
Термин профилактическое или терапевтическое лечение является принятым в данной области техники и относится к введению хозяину одной или нескольких рассматриваемых композиций. Если введение происходит до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), тогда лечение является профилактическим, то есть оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния, в то время как если введение происходит после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для уменьшения, облегчения или поддержания существующего нежелательного состояния или связанных с ним побочных эффектов).The term prophylactic or therapeutic treatment is accepted in the art and refers to the administration of one or more subject compositions to the host. If administration occurs before the clinical manifestation of an unwanted condition (e.g., a disease or other adverse condition in the host animal), then the treatment is prophylactic, that is, it protects the host from developing the unwanted condition, while if administration occurs after the manifestation of the unwanted condition, the treatment is therapeutic (i.e. it is intended to reduce, alleviate or maintain an existing undesirable condition or associated side effects).
Пациент, субъект или хозяин, которых лечат данным способом, может означать либо человека, либо животное, не относящееся к человеку. Животные, не относящиеся к человеку, включают животных-компаньонов (например, кошек, собак) и животных, выращиваемых для употребления в пищу (т. е. пищевых животных), таких как коровы, свиньи, куры. Не относящиеся к человеку животные предпочтиThe patient, subject or host being treated by this method may mean either a human or a non-human animal. Non-human animals include companion animals (eg cats, dogs) and animals raised for food (ie food animals) such as cows, pigs, chickens. Non-human animals are preferred
- 15 046887 тельно являются млекопитающими.- 15 046887 are definitely mammals.
Термин млекопитающее известен в данной области техники, и типовые млекопитающие включают людей, приматов, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и грызунов (например, мышей и крыс).The term mammal is known in the art, and exemplary mammals include humans, primates, cattle, pigs, dogs, cats, and rodents (eg, mice and rats).
Термин биодоступный является принятым в данной области техники и относится к форме объекта описания, которая позволяет ему или части введенного количества абсорбироваться, вводиться или иным образом быть физиологически доступным субъекту или пациенту, которому он вводится.The term bioavailable is accepted in the art and refers to a form of the subject matter that allows it, or a portion of the administered amount, to be absorbed, administered, or otherwise be physiologically available to the subject or patient to whom it is administered.
Термин фармацевтически приемлемый носитель является принятым в данной области техники и относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченный в перемещение или транспортировку любой рассматриваемой композиции или ее компонента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он совместим с рассматриваемой композицией и ее компонентами и не причиняет вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: (1) сахара, такие как декстроза, лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, а также производные крахмала, такие как циклодекстрины и модифицированные циклодекстрины, включая, предпочтительно, (2-гидроксипропил)-в-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир-в-циклодекстрин; (3) целлюлозу и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) образующие матрицу полимерные эксципиенты, такие как поливинилпирролидин (ПВП), например PVP K30, акриловые полимеры и сополимеры, такие как различные сорта Eudragit и, предпочтительно, Eurdragit L100, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), другие сополимеры, такие как сополимеры на основе полиэтиленгликоля, такие как Soluplus; (9) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (10) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (11) гликоли, такие как пропиленгликоль; (12) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (13) сложные эфиры, такие как этил олеат, глицерил бегенат и этил лаурат; (14) агар; (15) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (16) альгиновую кислоту; (17) апирогенную воду; (18) изотонический солевой раствор; (19) раствор Рингера; (20) этиловый спирт; (21) фосфатные буферные растворы; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. Описанные вспомогательные вещества могут выполнять более одной функции. Например, наполнители или связующие агенты также могут быть разрыхлителями, глидантами, антиадгезивами, смазывающими агентами, подсластителями и подобными.The term pharmaceutically acceptable carrier is accepted in the art and refers to a pharmaceutically acceptable material, composition or carrier, such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, solvent or encapsulating material involved in moving or transporting any subject composition or component thereof from one organ or body part into another organ or body part. Each carrier must be acceptable in the sense that it is compatible with the subject composition and its components and does not cause harm to the patient. Some examples of materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as dextrose, lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch, as well as starch derivatives such as cyclodextrins and modified cyclodextrins, including preferably (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin and sulfobutyl ether-β-cyclodextrin; (3) cellulose and its derivatives, such as microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) matrix-forming polymer excipients such as polyvinylpyrrolidine (PVP), for example PVP K30, acrylic polymers and copolymers, such as various grades of Eudragit and, preferably, Eurdragit L100, hydroxypropyl methylcellulose succinate (HPMCAS), other copolymers, such as copolymers based on polyethylene glycol, such as Soluplus; (9) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (10) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (11) glycols such as propylene glycol; (12) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (13) esters such as ethyl oleate, glyceryl behenate and ethyl laurate; (14) agar; (15) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (16) alginic acid; (17) pyrogen-free water; (18) isotonic saline solution; (19) Ringer's solution; (20) ethyl alcohol; (21) phosphate buffer solutions; and (22) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations. The excipients described may perform more than one function. For example, fillers or binding agents may also be disintegrating agents, glidants, antiblocking agents, lubricants, sweeteners, and the like.
Термин растворитель используется в настоящем документе для обозначения жидкого химического вещества, которое способно растворять значительное количество другого вещества, представляющего интерес, растворенного вещества, с образованием прозрачного гомогенного раствора. Термин значительное количество определяется предполагаемым использованием раствора таким образом, что предполагаемое использование должно быть возможным благодаря растворенному количеству растворенного вещества. Например, если предполагается вводить соединение по настоящему изобретению в форме раствора инъекцией, растворитель должен быть способен растворять соединение в таких количествах, чтобы сделать возможным введение терапевтической дозы.The term solvent is used herein to mean a liquid chemical that is capable of dissolving a significant amount of another substance of interest, a solute, to form a clear, homogeneous solution. The term significant amount is defined by the intended use of the solution such that the intended use must be possible due to the dissolved amount of solute. For example, if a compound of the present invention is to be administered in the form of a solution by injection, the solvent must be capable of dissolving the compound in such quantities as to permit administration of a therapeutic dose.
Если не указано иное, все реакции, описанные в настоящем документе, проводят при температурах реакции, которые дают желаемое целевое соединение, и которые обеспечивают разумный компромисс между скоростью реакции и селективностью. Типовые температуры реакции для реакций сочетания на основе Pd и реакций циклизации на основе Fe составляют от 80°C до 90°C, в то время как удаление защитных групп обычно осуществляется при температуре от 0°C до комнатной температуры (25°C).Unless otherwise indicated, all reactions described herein are carried out at reaction temperatures that yield the desired target compound and that provide a reasonable compromise between reaction rate and selectivity. Typical reaction temperatures for Pd-based coupling reactions and Fe-based cyclization reactions range from 80°C to 90°C, while deprotection is typically carried out at temperatures from 0°C to room temperature (25°C).
Если не указано иное, все характеристики переменных групп являются такими же, как указано для соединения формулы I, или, подобным образом, их следует понимать так, что более конкретные значения и комбинации значений, представленные формулами II-XVI, также возможны и даже предпочтительны.Unless otherwise indicated, all characteristics of the variable groups are the same as those indicated for the compound of formula I, or, likewise, they are to be understood so that more specific meanings and combinations of meanings represented by formulas II-XVI are also possible and even preferred.
Если не указано иное, термин защитная группа используется в настоящем документе для характеризации группы, которая связана с функциональной группой, чтобы предотвратить участие этой функциональной группы в предполагаемой химической реакции. Защитная группа должна быть инертной в условиях предполагаемой химической реакции, но должна быть возможность удалить защитную группу из соединения так, чтобы не происходили дальнейшие превращения в других частях молекулы. Подходящие защитные группы описаны для каждой функциональной группы в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 20 Dec 2012.Unless otherwise specified, the term protecting group is used herein to characterize a group that is bonded to a functional group to prevent that functional group from participating in the intended chemical reaction. The protecting group must be inert under the conditions of the intended chemical reaction, but it must be possible to remove the protecting group from the compound without further transformations occurring in other parts of the molecule. Suitable protecting groups are described for each functional group in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 20 Dec 2012.
Соединения по изобретению.Compounds of the invention.
В настоящем изобретении представлены соединения, которые демонстрируют благоприятную антибиотическую активность через ингибирование FabI. Соединения по настоящему изобретению представлены следующей общей формулой IThe present invention provides compounds that exhibit beneficial antibiotic activity through FabI inhibition. The compounds of the present invention are represented by the following general formula I
- 16 046887- 16 046887
ОABOUT
I 3I 3
R I где A1 представляет группу, выбранную из групп A11 и A12, имеющих следующие структуры:R I where A1 represents a group selected from groups A11 and A12 having the following structures:
где линия, соединенная с экзоциклической метиленовой группой, представляет одинарную ковалентную связь, образованную с атомом азота формулы I;where the line connected to the exocyclic methylene group represents a single covalent bond formed with the nitrogen atom of formula I;
A2 представляет метильную группу;A2 represents a methyl group;
или A1 и A2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют следующую группу A3:or A1 and A2 together with the nitrogen atom to which they are bonded form the following group A3:
или она может быть любой их смесью, включая особенно рацемическую смесь двух вышеуказанных энантиомеров.or it may be any mixture thereof, including a particularly racemic mixture of the above two enantiomers.
Любые из этих групп могут быть обозначены как группа A3;Any of these groups may be designated as group A3;
и где в варианте (iii)and where in option (iii)
Q1 представляет CH2 или NH;Q1 represents CH2 or NH;
Q2 представляет CR4R5-CR6R7, где CR4R5 группа связывается с Q1;Q2 represents CR 4 R 5 -CR 6 R 7 where the CR4R 5 group binds to Q1;
или Q1-Q2 представляет -N=CR7-CHR7- или его таутомер -NH-CR7=CR7-;or Q1-Q2 is -N=CR 7 -CHR 7 - or its tautomer -NH-CR 7 =CR 7 -;
Q3 представляет O или S;Q3 represents O or S;
R1 представляет группу, выбранную из H, -NH2;R 1 represents a group selected from H, -NH 2 ;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NR9R10, -O-Alk1, где Ar1 представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-αлкила, -O-(CH2)1-4-NR9R10, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть свяR2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NR 9 R 10 , -O-Alk 1 where Ar 1 represents a phenyl group which may be optionally substituted by one or more groups selected of -CN, -OC 1-4 -αalkyl, -O-(CH2) 1-4 -NR 9 R 10 , or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms so that these adjacent substituent groups can be bonded
- 17 046887 заны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N и O, где Het1 группа необязательно замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -C.'i-.-1-алкила. -O-C1-4-алкила, -CN, -(CH2)0-4-OH; где R9 выбирают из H и -C1-4алкила; где R10 выбирают из H, -С1-4-алкила и -C(=O)-CH3; где Alk1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где Alk1 группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -OH, -O-алкила;- 17 046887 are combined to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 is an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms containing 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms including 1 heteroatom selected from N and O, wherein the Het 1 group is optionally substituted by one or more groups individually selected from -C.'i-.-1- alkyl -O-C1-4-alkyl, -CN, -(CH2)0-4-OH; where R 9 is selected from H and -C1-4alkyl; where R 10 is selected from H, -C 1-4 -alkyl and -C(=O)-CH3; where Alk 1 represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, where the Alk 1 group is optionally substituted by one or more groups selected from -OH, -O-alkyl;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO3R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -О^^-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group may optionally be substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O^^- alkyl;
R4 представляет группу, выбранную из H, C1-4-алкила, CN и C1-4-алкилен-F;R 4 represents a group selected from H, C 1-4 -alkyl, CN and C 1-4 -alkylene-F;
R5 представляет группу, выбранную из H, C1-4-алкила, CY.-i-алкилен-ОН, C1-4-алкилен-OR3, -OH, -OPO3R3a2;R 5 represents a group selected from H, C 1-4 -alkyl, CY.-i-alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-OR 3 , -OH, -OPO3R 3a 2;
или R4 и R5 вместе образуют циклическую группу, имеющую от 4 до 6 членов кольца, образованную метиленовыми группами и, необязательно, атомом кислорода;or R 4 and R 5 together form a cyclic group having from 4 to 6 ring members formed by methylene groups and, optionally, an oxygen atom;
R6 представляет группу, выбранную из -OH, C1-4-алкила, -OPO3R3a2;R 6 represents a group selected from -OH, C1-4-alkyl, -OPO3R 3a 2;
R7 представляет группу, выбранную из H, C1-4-алкила, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, C1-4-алкилен-F, -CN;R 7 represents a group selected from H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , C1-4-alkylene-F, -CN;
или R6 и R7 вместе образуют циклическую группу, имеющую от 4 до 6 членов кольца, образованную метиленовыми группами и, необязательно, атомом кислорода; где циклическая группа может необязательно нести заместитель, выбранный из -OH, -О-алкила;or R 6 and R 7 together form a cyclic group having from 4 to 6 ring members formed by methylene groups and, optionally, an oxygen atom; wherein the cyclic group may optionally bear a substituent selected from -OH, -O-alkyl;
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2;R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 ;
где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, выбранных из оксо, галогена, -О-^л-алкила, Cj -.галкила и CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые могут необязательно быть замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-C1-4-алкила, -CN, F, C1-4-алкила, и его фармацевтически приемлемые соли; или в варианте (iv)where Ar 2 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1-4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents selected from oxo, halogen, -O-^l-alkyl, Cj -.galkyla and CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -OC 1-4 -alkyl, -CN, F, C 1-4 -alkyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof; or in option (iv)
Q1 представляет CH2 или NH;Q1 represents CH2 or NH;
Q2 представляет CR4R5-CR6R7, где CR4R5 группа связывается с Q1;Q2 represents CR 4 R 5 -CR 6 R 7 where the CR4R 5 group binds to Q1;
или Q1-Q2 представляет -N=CR7-CHR7- или его таутомер -NH-CR7=CR7-;or Q1-Q2 is -N=CR 7 -CHR 7 - or its tautomer -NH-CR 7 =CR 7 -;
Q3 представляет О или S;Q3 represents O or S;
R1 представляет группу, выбранную из H, -NH2;R 1 represents a group selected from H, -NH2;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NR9R10, -O-Alk1, где Ar1 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4алкила, -O-(CH2)1-4-NR9R10, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N и O, где Het1 группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из ^л-алкила, -О^л-алкила, -CN, -(CH2)0-4-OH; где R9 выбирают из H и ^л-алкила; где R10 выбирают из H, ^л-алкила и -C(=O)-CH3; где Alk1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где Alk1 группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -OH, -О-алкила;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NR 9 R 10 , -O-Alk 1 where Ar 1 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C1-4alkyl, -O-(CH2)1-4-NR 9 R 10 , or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together forming a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 is an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms containing 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or non-aromatic a partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms containing 1 heteroatom selected from N and O, where the Het 1 group may optionally be substituted by one or more groups individually selected from ^l-alkyl, -O^l-alkyl, -CN , -(CH2) 0-4 -OH; where R 9 is selected from H and ^l-alkyl; where R 10 is selected from H, ^l-alkyl and -C(=O)-CH 3 ; where Alk 1 represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, where the Alk 1 group may be optionally substituted by one or more groups selected from -OH, -O-alkyl;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
- 18 046887- 18 046887
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-алкuла;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
R4 представляет группу, выбранную из H, C1-4-алкила, CN и C1-4-алкилен-F;R 4 represents a group selected from H, C 1-4 -alkyl, CN and C 1-4 -alkylene-F;
R5 представляет группу, выбранную из H, C1-4-алкила, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, -OH, -OPO.R.'·1,;R 5 represents a group selected from H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-OR 3 , -OH, -OPO.R.'· 1 ,;
или R4 и R5 вместе образуют циклическую группу, имеющую от 4 до 6 членов кольца, образованную метиленовыми группами и, необязательно, атомом кислорода;or R 4 and R 5 together form a cyclic group having from 4 to 6 ring members formed by methylene groups and, optionally, an oxygen atom;
R6 представляет группу, выбранную из H, -ОН, С1-4-алкила, -OPO3R3a2;R 6 represents a group selected from H, -OH, C1-4-alkyl, -OPO3R 3a 2;
R7 представляет группу, выбранную из С1-4-алкила, С1-4-алкилен-ОН, С1-4-алкилен-ОК3, С1-4-алкилен-Г, -CN;R 7 represents a group selected from C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OK 3 , C1-4-alkylene-G, -CN;
или R6 и R7 вместе образуют циклическую группу, имеющую от 4 до 6 членов кольца, образованную метиленовыми группами и, необязательно, атомом кислорода; где циклическая группа может необязательно нести заместитель, выбранный из -ОН, -О-алкила;or R 6 and R 7 together form a cyclic group having from 4 to 6 ring members formed by methylene groups and, optionally, an oxygen atom; wherein the cyclic group may optionally bear a substituent selected from -OH, -O-alkyl;
R8 представляет группу, выбранную из -Ο-Ar2 и -O-Het2;R 8 represents a group selected from -Ο-Ar 2 and -O-Het 2 ;
где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -О-С1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, выбранных из оксо, галогена, -О-С1-4-алкила, С1-4-алкила и CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые могут необязательно быть замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -О-С1-4-алкила, -CN, F, С1-4-алкила, и его фармацевтически приемлемые соли,where Ar 2 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C 1-4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be linked together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents selected from oxo, halogen, -O-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl and CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -O-C 1-4 - alkyl, -CN, F, C 1-4 -alkyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof,
В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению представлены общей формулой IIIn one embodiment, the compounds of the present invention are represented by the general formula II
где R1, R2, R3, Q1, Q2, Q3 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше;where R 1 , R 2 , R 3 , Q1, Q 2 , Q 3 have the same meanings as defined for the general formula I above;
и где пятичленный гетероцикл, содержащий Q3, связан с метиленамидной группой в положении 2 и с метильной группой в положении 3 или связан с метиленамидной группой в положении 3 и с метильной группой в положении 2.and wherein the five-membered heterocycle containing Q3 is bonded to a methyleneamide group at position 2 and a methyl group at position 3, or is bonded to a methyleneamide group at position 3 and a methyl group at position 2.
Предпочтительно, соединения этого варианта осуществления представлены общей формулой IIIPreferably, the compounds of this embodiment are represented by the general formula III
где R1, R2, R3, Q1, Q2, Q3 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше.where R 1 , R 2 , R 3 , Q1, Q 2 , Q 3 have the same meanings as defined for the general formula I above.
Согласно другому аспекту этого варианта осуществления, переменные группы Q1 и Q2 представляют NH и CR4R5-CR6R7, соответственно. Соединения по этому аспекту представлены общей формулой VIAccording to another aspect of this embodiment, the group variables Q1 and Q 2 represent NH and CR 4 R 5 -CR 6 R 7 , respectively. Compounds in this aspect are represented by the general formula VI
R VI где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше, в варианте (iii) или (iv) выше, где в варианте (iii) предпочтительноR VI where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined for general formula I above in option (iii) or (iv) above, where in option (iii) preferably
R1 представляет H, NH2;R 1 represents H, NH 2 ;
R2 представляет H;R 2 represents H;
R3 представляет группу, выбранную из Н, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO 3 R 3a 2, -CH2-OPO3R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически прием- 19 046887 лемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or a cation suitable for forming a pharmaceutically acceptable salt or -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O )-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe 2 -OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-Cm-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-Cm-alkyl;
R4 представляет H, Cm-алкил; иR 4 represents H, Cm-alkyl; And
R5 представляет H, C1-4-алкил, C1-4-αлкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -αalkylene-OR 3 ;
R6 представляет Cm-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 is Cm-alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет H, Cm-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, Cm-алкилен-Е;R 7 is H, Cm-alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, Cm-alkylene-E;
и где в варианте (iv) предпочтительноand where in option (iv) it is preferable
R1 представляет H, NH2;R 1 represents H, NH2;
R2 представляет H;R 2 represents H;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO3R 3a 2 and -CH2-OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-Cm-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-Cm-alkyl;
R4 представляет H, Cm-алкил; иR 4 represents H, Cm-alkyl; And
R5 представляет H, C1-4-алкил, C1-4-αлкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -αalkylene-OR 3 ;
R6 представляет H, Cm-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, Cm-alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет Cm-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, Cm-алкилен-Е.R 7 is Cm-alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, C 1-4 -alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, Cm-alkylene-E.
Согласно еще одному аспекту этого варианта осуществления, вариабельная группа Qi представляет метиленовую группу, a Q2 имеет такое же значение, как в предыдущем аспекте, т.е. -CR4R5-CR6R7 Соединения этого аспекта представлены общей формулой VIIAccording to yet another aspect of this embodiment, the variable group Qi is a methylene group and Q2 has the same meaning as in the previous aspect, i.e. -CR 4 R 5 -CR 6 R 7 The compounds of this aspect are represented by the general formula VII
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше, которые определены в варианте (iii) или (iv) по пп. 1, 2 или 3 выше, где в варианте (iii) предпочтительноwhere R1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined for the general formula I above, which are defined in option (iii) or (iv) according to paragraphs. 1, 2 or 3 above, where in option (iii) it is preferable
R1 представляет H, NH2;R 1 represents H, NH2;
R2 представляет H;R 2 represents H;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-Cm-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-Cm-alkyl;
R4 представляет H, C1-4-алкил; иR 4 represents H, C 1-4 -alkyl; And
R5 представляет H, C1-4-алкил, C1-4-αлкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -αalkylene-OR 3 ;
R6 представляет C1-4-aлкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет H, C1-4-aлкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-αлкилен-F; и где в варианте (iv) предпочтительноR 7 is H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F; and where in option (iv) it is preferable
R1 представляет H, NH2;R 1 represents H, NH2;
R2 представляет H;R 2 represents H;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-aлкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
- 20 046887- 20 046887
R4 представляет H, С1-4-алкил; иR 4 represents H, C 1-4 alkyl; And
R5 представляет H, С1-4-алкил, C1.4-αлкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 alkyl, C 1 . 4 -αalkylene-OR 3 ;
R6 представляет H, С1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, C 1-4 -alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет C1.4-αлкил, C1.4-αлкилен-OH, C1.4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-алкилен-F.R 7 is C1.4-αalkyl, C1.4-αalkylene-OH, C1.4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F.
В другом варианте осуществления по настоящему изобретению, бициклическая группа с левой стороны молекулы связана через положение 3 пятичленного гетероцикла. Соединения по этому варианту осуществления представлены общей формулой VIIIIn another embodiment of the present invention, the bicyclic group on the left side of the molecule is linked through the 3-position of the five-membered heterocycle. The compounds of this embodiment are represented by the general formula VIII
где R1, R2, R3, Q1, Q2, Q3 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше.where R 1 , R 2 , R 3 , Q1 , Q2 , Q 3 have the same meanings as defined for the general formula I above.
Другой предпочтительный подвид соединений этого аспекта изобретения представлен общей формулой XIAnother preferred subtype of compounds of this aspect of the invention is represented by the general formula XI
R1 R 1
Где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше, где в варианте (iii) предпочтительноWherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined for general formula I above, where in option (iii) it is preferable
R1 представляет H;R 1 represents H;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NH2, где Ar1 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-αлкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N, S и O, где Het1 группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -CM-алкила, -O-C1.4-αлкила, -CN;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NH2, where Ar 1 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C1-4 -αalkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be linked together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms including 1 heteroatom selected from N, S and O, wherein the Het 1 group may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -CM-alkyl, -O-C1. 4 -αalkyl, -CN;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-Cj-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group may optionally be substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-Cj- 6-alkyl;
R4 представляет H, C1.4-алкил; иR 4 represents H, C 1 . 4 -alkyl; And
R5 представляет H, C1.4-алкил, C1.4-алкилен-OR3.R 5 represents H, C 1 . 4 -alkyl, C 1 . 4 -alkylene-OR 3 .
R6 представляет C1.4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C 1 . 4 -alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет H, C1.4-алкил, C1.4-алкилен-OH, C1.4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1.4-алкилен-F;R 7 is H, C1.4-alkyl, C1.4-alkylene-OH, C1.4-alkylene-OR 3 where R 3 is as defined above, C1. 4 -alkylene-F;
где в варианте (iv) предпочтительноwhere in option (iv) it is preferable
R1 представляет H;R 1 represents H;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NH2, где Ar1 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1.4-aлкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N, S и O, где Het1 группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными изR 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NH2, where Ar 1 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1 . 4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms including 1 heteroatom selected from N, S and O where Het 1 group may optionally be replaced by one or more groups individually selected from
- 21 046887- 21 046887
-С1.4-алкила, -О-С1.4-алкила, -CN;-C1. 4 -alkyl, -O-C1. 4 -alkyl, -CN;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH2-OPO3R 3a 2 and -CH2-OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH 2 -OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1.6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1 . 6 -alkyl;
R4 представляет H, C1.4-алкил; иR 4 represents H, C 1 . 4 -alkyl; And
R5 представляет H, C1.4-алкил, C1.4-алкилен-OR3.R 5 represents H, C 1 . 4 -alkyl, C 1 . 4 -alkylene-OR 3 .
R6 представляет H, C1.4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, C 1 . 4 -alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет C1.4-алкил, C1.4-алкилен-OH, C1.4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1.4-алкилен-F.R 7 is C1.4-alkyl, C1.4-alkylene-OH, C1.4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1. 4 -alkylene-F.
Другой предпочтительный подвид соединений этого аспекта изобретения представлен общей формулой XIIAnother preferred subtype of compounds of this aspect of the invention is represented by the general formula XII
R1 R 1
где R1, R2, R3, R6 и R7 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше, где в варианте (iii) предпочтительноwhere R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 have the same meanings as defined for general formula I above, where in option (iii) it is preferable
R1 представляет H;R 1 represents H;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NH2, где Ar1 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N, S и O, где Het1 группа необязательно замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из ^^-алкила, -O-CM-алкила, -CN;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NH2, where Ar 1 represents a phenyl group which is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1-4 - alkyl, or wherein the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms comprising 1 heteroatom selected from N, S and O, where Het 1 group is optionally substituted with one or more groups individually selected from ^^-alkyl, -O-CM-alkyl, -CN;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-алkила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -alkyl ;
R4 представляет H, C1-4-алкил; иR 4 represents H, C 1-4 -alkyl; And
R5 представляет H, C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет C1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет H, C1-4-алκил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алkилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-алкилен-F;R 7 represents H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F;
где в варианте (iv) предпочтительноwhere in option (iv) it is preferable
R1 представляет H;R 1 represents H;
R2 представляет группу, выбранную из H, -O-Ar1, -O-Het1, -NH2, где Ar1 представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N и O, где Het1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, или не ароматический частично или полностью насыщенный гетероцикл с 6 атомами кольца, включающими 1 гетероатом, выбранный из N, S и O, где Het1 группа необязательно замещена одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из ^^-алкила, -O-CM-алкила, -CN;R 2 represents a group selected from H, -O-Ar 1 , -O-Het 1 , -NH2, where Ar 1 represents a phenyl group which may be optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1- 4 -alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N and O, where Het 1 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, or a non-aromatic partially or fully saturated heterocycle with 6 ring atoms including 1 heteroatom selected from N, S and O wherein the Het 1 group is optionally substituted with one or more groups individually selected from ^^-alkyl, -O-CM-alkyl, -CN;
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-O
- 22 046887- 22 046887
R3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1-6-αлкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1-6 -αalkyl ;
R4 представляет H, C^-алкил; иR 4 represents H,C^-alkyl; And
R5 представляет H, О^-алкил, C1-4-алкилен-OR3.R 5 represents H, O^-alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 .
R6 представляет H, Ом-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, Ohm-alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет Q-4-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-aлкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-αлкилен-F.R 7 is Q-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединениям, представленным общей формулой XIIIAnother embodiment of the present invention relates to compounds represented by the general formula XIII
ОABOUT
где R3, R8, Q1, Q2 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше.where R 3 , R 8 , Q1, Q2 have the same meanings as defined for the general formula I above.
В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления, аминогруппа NH присутствует в положении Q1 и группа -CR4R5-CR6R7 присутствует в положении Q2. Соединения представлены общей формулой XVIn another preferred aspect of this embodiment, an NH amino group is present at the Q 1 position and a -CR 4 R 5 -CR 6 R 7 group is present at the Q2 position. The compounds are represented by the general formula XV
где R3, R4, R5, R6, R7, R8 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше, где в варианте (iii) предпочтительноwhere R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 have the same meanings as defined for general formula I above, where in option (iii) it is preferable
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и ^^^-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and ^^^-alkyl;
R4 представляет H, О^-алкил; иR 4 represents H, O^-alkyl; And
R5 представляет H, Ом-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 represents H, Ohm-alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет C1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents C 1-4 -alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет H, О^-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-aлкилен-F; иR 7 is H, O^-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F; And
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2, где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-CM-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, выбранных из оксо, F, -O-C1-4-aлкила, C1-4-aлкила, CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые необязательно замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-C1-4-алкила, -CN, F, C1-4-алкила;R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 , where Ar 2 represents a phenyl group that is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-CM-alkyl, or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be linked together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituent selected from oxo, F, -OC 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl, CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which are optionally substituted by one or more groups individually selected from -OC 1-4 -alkyl, -CN , F, C 1-4 -alkyl;
где в варианте (iv) предпочтительноwhere in option (iv) it is preferable
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a 2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH 2 -OPO 3 R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -CH2-O-C(=O)-OR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-OC(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейR 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear
- 23 046887 ной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -OH и -O-C1_6-алкила;- 23 046887 ny, branched or cyclic, or a combination thereof, where the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -OC 1_6 -alkyl ;
R4 представляет H, См-алкил; иR 4 represents H, Cm-alkyl; And
R5 представляет H, С1-4-алкил, C1.4-алкилен-OR3;R 5 represents H, C 1-4 alkyl, C 1 . 4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет H, С1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, C 1-4 -alkyl, OH, -OPO 3 R 3a 2; And
R7 представляет C1-4-алкил, C1-4-алкилен-OH, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, C1-4-алкилен-F; иR 7 is C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-F; And
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2, где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -О-С1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла имеющего один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, выбранных из оксо, F, -O-C1-4-алкила, С1-4-алкила, CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые могут необязательно быть замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-C1-4-алкила, -CN, F, С1-4-алкила.R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 , where Ar 2 represents a phenyl group that is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C 1-4 -alkyl, or wherein the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms individually selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents selected from oxo, F, -OC 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl, CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -OC 1-4 -alkyl, -CN, F, C 1-4 -alkyl.
В связанном аспекте, переменная группа Q1 представляет метиленовую группу так, что соединения представлены общей формулой XVIIn a related aspect, the variable group Q1 represents a methylene group such that the compounds are represented by the general formula XVI
где R3, R4, R5, R6, R7, R8 имеют те же значения, которые определены для общей формулы I выше, где в варианте (iii) предпочтительноwhere R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 have the same meanings as defined for general formula I above, where in option (iii) it is preferable
R3 представляет группу, выбранную из H, -PO3R3a2, -CH^OPCm3^ и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO3R 3a 2, -CH^OPCm 3 ^ and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -СН2-О-С(=О)-ОR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-O-C(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН и -О-С1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-C 1-6 -alkyl;
R4 представляет Н, С1-4-алкил; иR 4 is H, C 1-4 alkyl; And
R5 представляет Н, С1-4-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 is H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
R6 представляет С1-4-алкил, ОН, -OPO3R3a2; иR 6 represents C1-4-alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет Н, С1-4-алкил, С1-4-алкилен-ОН, C1-4-алкилен-OR3, где R3 такой, как определен выше, С1-4-алкилен-Р;R 7 is H, C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C1-4-alkylene-OR 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-P;
R8 представляет группу, выбранную из -О-Ar2 и -O-Het2, где Ar2 представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -О-С1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, выбранных из N, S и О, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, индивидуально выбранных из оксо, F, -О-С1-4-алкила, С1-4-алкила, CN; и -у где Het представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и О, которые необязательно замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -О-С1-4-алкила, -CN, F, С1-4-алкила;R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 , where Ar 2 represents a phenyl group which may be optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -O-C 1-4 -alkyl , or where the phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups may be bonded together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally carry one or two substituents individually selected from oxo, F, -O-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl, CN; and -y where Het represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, including 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which are optionally substituted by one or more groups individually selected from -O-C 1-4 -alkyl , -CN, F, C 1-4 -alkyl;
где в (iv) предпочтительноwhere in (iv) it is preferable
R3 представляет группу, выбранную из Н, -PO3R3a2, -CH2-OPO3R3a2 и -CH2-O-C(=O)-R3b;R 3 represents a group selected from H, -PO 3 R 3a 2, -CH2-OPO3R 3a 2 and -CH 2 -OC(=O)-R 3b ;
R3a представляет атом водорода или катион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли или -CH2-O-C(=O)-R3b или -CHMe-O-C(=O)-R3b или -CMe2-O-C(=O)-R3b или -СН2-О-С(=О)-ОR3b или -CHMe-O-C(=O)-O-R3b или -CMe2-O-C(=O)-O-R3b;R 3a represents a hydrogen atom or cation suitable to form a pharmaceutically acceptable salt of either -CH2-OC(=O)-R 3b or -CHMe-OC(=O)-R 3b or -CMe2-OC(=O)-R 3b or -CH2-O-C(=O)-OR 3b or -CHMe-OC(=O)-OR 3b or -CMe2-OC(=O)-OR 3b ;
R3b представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 11 атомов углерода, которая является линейной, разветвленной или циклической, или их комбинацию, где R3b группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН и -О-С1-6-алкила;R 3b represents an alkyl group having from 1 to 11 carbon atoms, which is linear, branched or cyclic, or a combination thereof, wherein the R 3b group is optionally substituted by one or more groups independently selected from -OH and -O-C 1-6 -alkyl;
R4 представляет Н, С1-4-алкил; иR 4 is H, C 1-4 alkyl; And
R5 представляет Н, С1-4-алкил, C1-4-алкилен-OR3;R 5 is H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OR 3 ;
- 24 046887- 24 046887
R6 представляет H, С1-4-алкил, OH, -OPO3R3a2; иR 6 represents H, C 1-4 -alkyl, OH, -OPO3R 3a 2; And
R7 представляет С1-4-алкил, С1-4-алкилен-ОН, С.'|-4-алкилен-ОК3, где R3 такой, как определен выше, С1-4-алкилен-Г;R 7 represents C1-4-alkyl, C1-4-alkylene-OH, C.'|-4-alkylene-OK 3 , where R 3 is as defined above, C1-4-alkylene-G;
R8 представляет группу, выбранную из -O-Ar2 и -O-Het2, где Ar2 представляет фенильную группу, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из -CN, -O-C1-4-алкила, или где фенильная группа может нести две замещающие группы на соседних атомах кольца так, что эти соседние замещающие группы могут быть связаны вместе с образованием 5-членного гетероцикла, имеющего один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, где указанный гетероцикл может необязательно нести один или два заместителя, индивидуально выбранных из оксо, F, -O-C1-4-алкила, ^^-алкила, CN; и где Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 атомами кольца, включающими 1 или 2 гетероатома, индивидуально выбранных из N, S и O, которые могут необязательно быть замещены одной или несколькими группами, индивидуально выбранными из -O-Q-4-алкила, -CN, F, C1-4-алкила.R 8 represents a group selected from -O-Ar 2 and -O-Het 2 , where Ar 2 represents a phenyl group that is optionally substituted by one or more groups selected from -CN, -OC 1-4 -alkyl, or where phenyl group may bear two substituent groups on adjacent ring atoms such that these adjacent substituent groups can be linked together to form a 5-membered heterocycle having one or two heteroatoms selected from N, S and O, wherein said heterocycle may optionally bear one or two substituents individually selected from oxo, F, -OC 1-4 -alkyl, ^^-alkyl, CN; and where Het 2 represents an aromatic heterocycle with 5 or 6 ring atoms, comprising 1 or 2 heteroatoms individually selected from N, S and O, which may optionally be substituted by one or more groups individually selected from -OQ-4-alkyl, - CN, F, C 1-4 -alkyl.
В настоящем описании все такие соединения, включая цис- и трансизомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (Щ-изомеры. (1)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, подпадают в объем изобретения. Однако двойная связь углерод-углерод между пиридиновым кольцом и амидной группой в центре молекулы должна находиться в транс конфигурации, как показано в приведенных выше формулах. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры, а также их смеси, предназначены для включения в настоящее изобретение.As used herein, all such compounds, including cis- and trans-isomers, R- and S-enantiomers, diastereomers, (1)-isomers, racemic mixtures thereof and other mixtures thereof, are within the scope of the invention. However, the carbon double bond The -carbon between the pyridine ring and the amide group at the center of the molecule must be in the trans configuration, as shown in the above formulas. Additional asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. All such isomers, as well as mixtures thereof, are intended to be included. into the present invention.
Если, например, желателен конкретный энантиомер соединения, описанного в настоящем документе, он может быть получен асимметричным синтезом или дериватизацией с хиральным вспомогательным веществом, где полученная диастереомерная смесь разделяется и вспомогательная группа отщепляется для получения чистых желаемых энантиомеров. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, диастереомерные соли образуются с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением диастереомеров, образованных таким образом, средствами фракционной кристаллизацией или хроматографии, хорошо известными в данной области техники, и последующим восстановлением чистых энантиомеров.If, for example, a particular enantiomer of a compound described herein is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary where the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved off to obtain the pure desired enantiomers. Alternatively, when the molecule contains a basic functional group, such as amino, or an acidic functional group, such as carboxyl, diastereomeric salts are formed with the appropriate optically active acid or base, followed by separation of the diastereomers thus formed by means of fractional crystallization or chromatography well known in the art. this field of technology, and the subsequent recovery of pure enantiomers.
Более того, индивидуальные энантиомеры и диастереомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или стереогенные центры, или приготовлением рацемических смесей с последующим разделением методами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Эти методы разделения представлены: (1) присоединением смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделением полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и выделением оптически чистого продукта из вспомогательного вещества, (2) образованием соли с использованием оптически активного разделяющего агента, (3) прямым разделением смеси оптических энантиомеров на колонках для хиральной жидкостной хроматографии или (4) кинетическим разделением с использованием стереоселективных химических или ферментативных реагентов. Рацемические смеси также могут быть разделены на составляющие их энантиомеры хорошо известными методами, такими как хиральная газофазная хроматография или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Стереоселективный синтез, химическая или ферментативная реакция, в которой один реагент образует неравную смесь стереоизомеров во время создания нового стереоцентра или во время трансформации уже существующего, хорошо известны в данной области техники. Стереоселективный синтез включает как энантио-, так и диастереоселективные превращения. Примеры см. в Carreira и Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley -VCH: Weinheim, 2009.Moreover, the individual enantiomers and diastereomers of the compounds of the present invention can be prepared synthetically from commercially available starting materials that contain asymmetric or stereogenic centers, or by preparing racemic mixtures followed by resolution by methods well known to those skilled in the art. These separation methods include: (1) addition of a mixture of enantiomers to a chiral auxiliary, separation of the resulting mixture of diastereomers by recrystallization or chromatography and isolation of the optically pure product from the auxiliary, (2) formation of a salt using an optically active resolving agent, (3) direct separation of the mixture optical enantiomers on chiral liquid chromatography columns or (4) kinetic separation using stereoselective chemical or enzymatic reagents. Racemic mixtures can also be separated into their constituent enantiomers by well-known methods such as chiral gas-phase chromatography or crystallization of the compound in a chiral solvent. Stereoselective synthesis, a chemical or enzymatic reaction in which one reagent forms an unequal mixture of stereoisomers during the creation of a new stereocenter or during the transformation of an existing one, is well known in the art. Stereoselective synthesis involves both enantio- and diastereoselective transformations. For examples, see Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в сольватированных, а также несольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, и предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Описанные здесь соединения могут существовать в одной или нескольких кристаллических формах или полиморфах. В одном варианте осуществления, соединение является аморфным. В одном варианте осуществления, соединение является единственным полиморфом. В другом варианте осуществления, соединение является смесью полиморфов. В другом варианте осуществления, соединение находится в кристаллической форме.The compounds described herein may exist in solvated as well as non-solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like, and it is intended that the invention covers both solvated and non-solvated forms. The compounds described herein may exist in one or more crystalline forms or polymorphs. In one embodiment, the compound is amorphous. In one embodiment, the compound is a single polymorph. In another embodiment, the compound is a mixture of polymorphs. In another embodiment, the compound is in crystalline form.
Изобретение также охватывает меченые изотопами соединения по изобретению, которые представлены в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, и 36Cl, соответственно. Например, соединение по изобретению может иметь один или несколько атомов H, замещенных дейтерием.The invention also covers the isotopically labeled compounds of the invention as provided herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number typically found in nature. Examples of isotopes that may be included in the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O , 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl, respectively. For example, a compound of the invention may have one or more H atoms substituted with deuterium.
Некоторые описанные изотопно-меченые соединения (например, меченые 3H и 14C) применяют вSome described isotopically labeled compounds (e.g. labeled with 3H and 14C ) are used in
- 25 046887 анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Третированные (т.е. 3H) и углерод-14 (т.е. 14C) изотопы особенно предпочтительны из-за простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H), может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью (например, увеличенным периодом полужизни in vivo или уменьшенными требованиями к дозировке) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения по изобретению обычно могут быть получены с помощью следующих методов, аналогичных описанным в, например, примерах в настоящем документе, через замещение изотопно-меченым реагентом не изотопномеченого реагента.- 25 046887 analyzes of the distribution of the compound and/or substrate in tissues. Tertiated (ie 3H ) and carbon-14 (ie 14C ) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detection. Additionally, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2H ) may provide certain therapeutic benefits due to greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) and may therefore be preferable in some circumstances. The isotopically labeled compounds of the invention can generally be prepared using the following methods, similar to those described in, for example, the examples herein, through the substitution of an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
Пролекарства по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один группу пролекарства, т.е. группу, которая расщепляется в физиологических условиях, высвобождая тем самым активные частицы. Такие группы пролекарства могут быть присоединены к соединениям по настоящему изобретению во всех положениях, представленных переменной группой R3. Подходящей группой пролекарства является метиленфосфатная группа, как описано в WO 2013/190384 A1. Другими подходящими группами пролекарства являются фосфаты или другие солюбилизирующие группы, как описано в Prodrugs: design and clinical applications (Rautio et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255). Одной из специфических модификаций пролекарства является превращение аминогруппы в N-оксидную группу. Вышеуказанные химические формулы иллюстрируют подходящие положения для модификаций пролекарства с помощью метиленфосфатной группы и фосфатной группы. Следует понимать, что эти группы пролекарства могут быть заменены другими группами пролекарства. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, пролекарства по настоящему изобретению содержат ровно одну группу пролекарства.The prodrugs of the present invention contain at least one prodrug group, i.e. a group that is cleaved under physiological conditions, thereby releasing active species. Such prodrug groups can be attached to the compounds of the present invention at all positions represented by the R 3 variable group. A suitable prodrug group is the methylene phosphate group as described in WO 2013/190384 A1. Other suitable prodrug groups are phosphates or other solubilizing groups, as described in Prodrugs: design and clinical applications (Rautio et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255). One specific modification of a prodrug is the conversion of an amino group to an N-oxide group. The above chemical formulas illustrate suitable provisions for modification of the prodrug with a methylene phosphate group and a phosphate group. It should be understood that these prodrug groups may be replaced by other prodrug groups. According to a preferred embodiment of the present invention, the prodrugs of the present invention contain exactly one prodrug group.
Способы производства.Production methods.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием известных способов и процедур органической химии и/или информации, описанной в настоящем документе ниже. Исходные материалы могут быть либо приобретены (если они коммерчески доступны), либо могут быть синтезированы с использованием общепринятых способов и процедур органической химии и/или информации, описанной в настоящем документе ниже.The compounds of the present invention can be prepared using known organic chemistry methods and procedures and/or the information described herein below. Starting materials can either be purchased (if commercially available) or can be synthesized using conventional organic chemistry methods and procedures and/or the information described herein below.
Конечная стадия амидного сочетания.Final amide coupling step.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены с помощью следующего способа, который включает стадию сочетания соединения-предшественника формулы XVIIThe compounds described herein can be prepared by the following method, which includes the step of coupling a precursor compound of formula XVII
где Q1, и Q2 имеют те же значения, которые определены в настоящем документе выше, где R3 представляет атом водорода и где X представляет уходящую группу, с соединением амина формулы H-NA1A2, в настоящем документе иногда названного формула XXIII, где A1 и A2 имеют те же значения, которые определены в настоящем документе выше для соединения формулы I.wherein Q1 and Q2 have the same meanings as defined herein above, wherein R 3 represents a hydrogen atom and where X represents a leaving group, with an amine compound of formula H-NA1A2, sometimes referred to herein as formula XXIII, wherein A is 1 and A 2 has the same meaning as defined herein above for the compound of Formula I.
Уходящая группа может быть выбрана из гидроксильной группы, тозилатной группы, трифлатной группы, мезилатной группы, йодида, бромида и подобных.The leaving group can be selected from hydroxyl group, tosylate group, triflate group, mesylate group, iodide, bromide and the like.
Особенно, если уходящая группа является гидроксильной группой, реакцию сочетания обычно проводят в растворителе и в присутствии сочетающего агента и, более предпочтительно, в присутствии растворителя, сочетающей группы и основания. Растворитель предпочтительно выбирают из ДМФ, ТГФ, ДХМ. Связывающий агент предпочтительно выбирается из ГАТУ, ГБТУ, ГХТУ, ТБТУ, COMU, TOMBU, COMBU и, наиболее предпочтительно, ГАТУ. Реакцию обычно проводят в присутствии основания. Основание предпочтительно выбирают из ДИПЭА.Especially if the leaving group is a hydroxyl group, the coupling reaction is usually carried out in a solvent and in the presence of a coupling agent and, more preferably, in the presence of a solvent, coupling groups and a base. The solvent is preferably selected from DMF, THF, DCM. The coupling agent is preferably selected from GATU, GBTU, GCTU, TBTU, COMU, TOMBU, COMBU and, most preferably, GATU. The reaction is usually carried out in the presence of a base. The base is preferably selected from DIPEA.
Последовательность этой реакции проиллюстрирована следующей схемой 1.The sequence of this reaction is illustrated in the following Scheme 1.
Схема 1Scheme 1
где A1 и A2, а также Q1 и Q2 имеют те же значения, которые определены для соединения I в настоящем документе выше, и где R3 представляет атом водорода.where A1 and A2 as well as Q1 and Q2 have the same meanings as defined for compound I herein above, and where R 3 represents a hydrogen atom.
Производство предшественника правой стороны.Production of the predecessor of the right side.
Соединение-предшественник формулы XVII может быть произведено взаимодействием соединенияThe precursor compound of formula XVII can be produced by reacting the compound
- 26 046887 формулы XVIII- 26 046887 formula XVIII
где Q1 и Q2 имеют те же значения, которые определены для соединения I в настоящем документе выше, и где R3 представляет атом водорода, с карбоксил-защищенной акриловой кислотой, такой как C1-6-алкиловый эфир (предпочтительно, трет-бутиловый эфир) ариловой кислоты. Эту реакцию сочетания проводят в условиях сочетания Хека и, предпочтительно, в присутствии соли Pd(II), такой как Pd(OAc)2, и фосфинового лиганда, такого как Xantphos, три-(о-толил)фосфин или 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен(dppf). Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, такого как ДМФ пропионитрил или их комбинация, и также в присутствии основания, такого как ДИПЭА. Реакцию сочетания проводят через снятие защиты и необязательное введение уходящей группы, отличной от гидроксила. Эта последовательность реакции иллюстрирована следующей схемой 2.wherein Q 1 and Q 2 have the same meanings as defined for compound I herein above, and where R 3 represents a hydrogen atom, with a carboxyl-protected acrylic acid such as a C 1-6 alkyl ester (preferably tert- butyl ester) of aryl acid. This coupling reaction is carried out under Heck coupling conditions and preferably in the presence of a Pd(II) salt such as Pd(OAc)2 and a phosphine ligand such as Xantphos, tri-(o-tolyl)phosphine or 1,1-bis (diphenylphosphino)ferrocene(dppf). The reaction is usually carried out in the presence of a solvent such as DMF propionitrile or a combination thereof, and also in the presence of a base such as DIPEA. The coupling reaction is carried out through deprotection and optional introduction of a leaving group other than hydroxyl. This reaction sequence is illustrated in the following Scheme 2.
Схема 2Scheme 2
где Pg представляет защитную группу, Q1 и Q2 имеют те же значения, которые определены для соединения I в настоящем документе выше, и где R3 представляет атом водорода.where Pg represents a protecting group, Q1 and Q2 have the same meanings as defined for compound I herein above, and where R 3 represents a hydrogen atom.
Соединение-предшественник XX может быть синтезировано с помощью реакции циклизации, начиная с соединения формулы XXIPrecursor compound XX can be synthesized using a cyclization reaction starting from the compound of formula XXI
где Q1 и Q2 имеют те же значения, которые определены для соединения I в настоящем документе выше, и где R3 представляет атом водорода. Циклизацию обычно проводят с применением сочетающих агентов, таких как ГАТУ, в присутствии основания, такого как ДИПЭА, и в растворителе, таком как ДМФ Эта последовательность реакции иллюстрирована следующей схемой 3.where Q 1 and Q 2 have the same meanings as defined for compound I herein above, and where R 3 represents a hydrogen atom. Cyclization is usually carried out using coupling agents such as GATU, in the presence of a base such as DIPEA and in a solvent such as DMF. This reaction sequence is illustrated in the following Scheme 3.
Схема 3Scheme 3
значения, которые определены в настоящем документе выше, и где R3 где Q1 и Q2 имеют те же представляет атом водорода.meanings as defined herein above, and where R 3 where Q1 and Q2 are the same represents a hydrogen atom.
Альтернативно, соединение-предшественник XX может быть синтезировано с помощью реакции циклизации, начиная с соединения формулы XXIIAlternatively, the precursor compound XX can be synthesized using a cyclization reaction starting with the compound of formula XXII
где Q1 и Q2 имеют те же значения, которые определены для соединения I в настоящем документеwhere Q1 and Q2 have the same meanings as defined for compound I herein
- 27 046887 выше.- 27 046887 above.
Этот вариант реакции циклизации обычно проводят в присутствии восстанавливающего агента, такого как Fe, в уксусной кислоте или смеси воды, этанола и хлорида аммония. Эта стадия реакции иллюстрирована следующей реакционной схемой 4.This variant of the cyclization reaction is usually carried out in the presence of a reducing agent such as Fe in acetic acid or a mixture of water, ethanol and ammonium chloride. This reaction step is illustrated by the following reaction scheme 4.
Схема 4Scheme 4
где Q1 и Q2 имеют те же значения, которые определены для соединения I в настоящем документе выше, и где R3 представляет атом водорода.where Q1 and Q2 have the same meanings as defined for compound I herein above, and where R 3 represents a hydrogen atom.
Производство H-NA1A2 предшественника.Production of H-NA1A2 precursor.
Если переменная группа A1 является группой, выбранной из групп A11 и A12, и A2 является метильной группой, соединение-предшественник H-NA1A2 может быть получено с применением следующих процедур.If the variable group A1 is a group selected from groups A11 and A12, and A2 is a methyl group, the precursor compound H-NA1A2 can be prepared using the following procedures.
Одним из вариантов является образование предшественника амида XXIV, который впоследствии восстанавливается до соединения амина XXIII. Предшественник амида XXIV имеет следующую структуру (где структура XXIV позволяет амидной группе быть связанной с положением 2, и метильной группе, связанной с положением 3, или наоборот)One option is to form the precursor amide XXIV, which is subsequently reduced to amine compound XXIII. The amide precursor XXIV has the following structure (where the XXIV structure allows an amide group to be bonded to position 2, and a methyl group bonded to position 3, or vice versa)
где R1, R2 и Q3 имеют те же значения, как указаны для соединения I выше, или где R1 и/или R2 могут представлять функциональную группу, которая может быть превращена в желаемый заместитель на последующей стадии последовательности реакции. Указанная функциональная группа, конечно, должна быть инертной в условиях реакции, определенных для превращений, описанных в настоящем документе (т.е. из соединения XXV в соединение XXIII), но быть восприимчивой к последующему превращению в других условиях реакции. Ей может быть, например, заместитель Br.wherein R 1 , R 2 and Q 3 have the same meaning as defined for compound I above, or where R 1 and/or R 2 may represent a functional group that can be converted to the desired substituent at a subsequent step in the reaction sequence. Said functional group must, of course, be inert under the reaction conditions defined for the transformations described herein (ie, from compound XXV to compound XXIII), but be susceptible to subsequent conversion under other reaction conditions. It could be, for example, a Br substituent.
Соединение XXIV может быть синтезировано взаимодействием активированного производного карбоновой кислоты XXVCompound XXIV can be synthesized by reacting the activated carboxylic acid derivative XXV
с метиламин. В формуле XXV вариабельная группа X представляет уходящую группу, которой может быть, например, алкоксигруппа, -OHet, такая как 1-гидроксибензотриазол, карбамимидат, в то время как R1, R2 и Q3 имеют те же значения, как указаны для соединения I выше.with methylamine. In formula XXV, the variable group X represents a leaving group, which may be, for example, an alkoxy group, -OHet, such as 1-hydroxybenzotriazole, carbamimidate, while R 1 , R 2 and Q 3 have the same meaning as indicated for the compound I above.
На следующей стадии, амидную группу соединения XXIV восстанавливают с получением амина XXIII. Это может осуществляться с помощью обычного восстанавливающего агента, подходящего для восстановления карбонильных групп, такого как BH3. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как ТГФ.In the next step, the amide group of compound XXIV is reduced to give amine XXIII. This can be accomplished using a conventional reducing agent suitable for reducing carbonyl groups, such as BH 3 . This reaction is usually carried out in a solvent such as THF.
Последовательность стадий реакций, описанных выше, иллюстрирована следующей реакционной схемой 5.The sequence of reaction steps described above is illustrated by the following reaction scheme 5.
Схема 5Scheme 5
Альтернативно, соединение амина XXIII может быть получено из соответствующего производного формулы XXVIAlternatively, amine compound XXIII can be prepared from the corresponding derivative of formula XXVI
- 28 046887- 28 046887
где R1, R2 и Q3 имеют те же значения, как указаны для соединения I выше, или где R1 и/или R2 могут представлять функциональную группу, которая может быть превращена в желаемый заместитель на последующей стадии последовательности реакций, как описано выше.wherein R 1 , R 2 and Q3 have the same meaning as defined for compound I above, or where R 1 and/or R 2 may represent a functional group that can be converted to the desired substituent in a subsequent step in the reaction sequence as described above .
Соединение формулы XXVI взаимодействует с защищенным N-метиламином в присутствии соединения боргидрида, такого как Na(OAc)3BH, в присутствии растворителя, такого как этанол или 1,2дихлорэтан. Подходящими защитными группами являются бензил или п-метоксибензил. Получают промежуточное соединение XXVII.The compound of formula XXVI is reacted with a protected N-methylamine in the presence of a borohydride compound such as Na(OAc)3BH in the presence of a solvent such as ethanol or 1,2dichloroethane. Suitable protecting groups are benzyl or p-methoxybenzyl. Intermediate XXVII is obtained.
В формуле XXVII Pg представляет защитную группу и R1, R2 и Q3 имеют те же значения, как указаны для соединения I выше, или R1 и/или R2 могут представлять функциональную группу, которая может быть превращена в желаемый заместитель на более поздней стадии последовательности реакций, как описано выше.In formula XXVII, Pg represents a protecting group and R 1 , R 2 and Q3 have the same meaning as given for compound I above, or R 1 and/or R 2 may represent a functional group that can be converted to the desired substituent at a later time reaction sequence steps as described above.
После реакции, защитную группу удаляют, обычно гидрогенолизом, с получением соединения амина XXIII. Последовательность реакций иллюстрирована следующей схемой 6.After the reaction, the protecting group is removed, usually by hydrogenolysis, to yield amine compound XXIII. The sequence of reactions is illustrated in the following Scheme 6.
Схема 6Scheme 6
вместе образуют группу A3, соединение-предшественник XXIIItogether form group A3, precursor compound XXIII
Если переменные группы A1 и A2 имеет следующую структуру ХХШа:If the variables of group A1 and A2 have the following structure XXIII:
где R8 имеет то же значение, как определено для соединения I выше.where R 8 has the same meaning as defined for compound I above.
Соединение ХХШа может быть получено сочетанием соединения-предшественника XXIVCompound XXIIIa can be prepared by combining the precursor compound XXIV
где R8 имеет то же значение, как определено для соединения I выше, с соединением-предшественником XXVwhere R 8 has the same meaning as defined for compound I above, with the precursor compound XXV
с последующим снятием защиты, согласно следующей реакционной схеме 7. Реакцию сочетания обычно проводят в присутствии карбоната, такого как Na2CO3 или K2CO3, и Pd-комплекса, который подfollowed by deprotection according to the following reaction scheme 7. The coupling reaction is usually carried out in the presence of a carbonate, such as Na 2 CO3 or K2CO3, and a Pd complex, which is under
- 29 046887 ходящим образом выбирают из Pd(PPh3)4 и PdCl2(dppf). Подходящим реакционным растворителем является смесь воды и 1,4-диоксана. Предпочтительной защитной группой является BOC группа.- 29 046887 is conveniently selected from Pd(PPh3) 4 and PdCl2(dppf). A suitable reaction solvent is a mixture of water and 1,4-dioxane. A preferred protecting group is the BOC group.
Схема 7Scheme 7
где Pg представляет защитную группу, такую как Boc, и R8 имеет то же значение, как определено для соединения I выше.where Pg represents a protecting group such as Boc, and R 8 has the same meaning as defined for compound I above.
Альтернативно, целевое соединение ХХШа может быть получено сочетанием соединенияпредшественника XXVIAlternatively, the target compound XXIIIa can be prepared by combining the precursor compound XXVI
с соединением-предшественником XXVII после снятия защиты, согласно следующей реакционной схеме 8. Реакцию сочетания обычно проводят в присутствии карбоната, такого как K2CO3, и Pd-комплекса, такого как PdCl2(dppf). Подходящим реакционным растворителем является 1,4-диоксан или смесь воды и 1,4-диоксана. Предпочтительной защитной группой является BOC группа.with precursor compound XXVII after deprotection according to the following reaction scheme 8. The coupling reaction is usually carried out in the presence of a carbonate such as K2CO3 and a Pd complex such as PdCl2(dppf). A suitable reaction solvent is 1,4-dioxane or a mixture of water and 1,4-dioxane. A preferred protecting group is the BOC group.
Схема 8Scheme 8
В реакционной схеме выше, Pg представляет защитную группу и R8 такой, как определен для со единения I выше.In the reaction scheme above, Pg represents a protecting group and R 8 is as defined for compound I above.
- 30 046887- 30 046887
Конечная стадия сочетание Хека.The final stage is a combination of Hake.
Согласно альтернативной стратегии синтеза, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть произведены с помощью следующего способа, который включает стадию сочетания соединенияпредшественника формулы XVIII.According to an alternative synthesis strategy, the compounds described herein can be produced using the following method, which includes the step of coupling a precursor compound of formula XVIII.
где Q1 и Q2 имеют те же значения, которые определены для соединения I в настоящем документе выше, и где R3 представляет атом водорода, с соединением-предшественником формулы XIXwherein Q1 and Q2 have the same meanings as defined for compound I herein above, and wherein R3 represents a hydrogen atom, with the precursor compound of formula XIX
где A1 и A2 имеют те же значения, которые определены в настоящем документе выше.where A 1 and A 2 have the same meanings as defined herein above.
Эту реакцию сочетания проводят в условиях сочетания Хека. Обычно ее проводят в присутствии Pd(II) комплекса, такого как Pd-162 (т.е. [P(tBu)3] Pd(кротил) Cl), хлорида тетрабутиламмония, Nциклогексил-Ы-метилциклогексанамина и диоксана. Также возможно применять комбинацию Pd(II)соли, такой как Pd(OAc)2, с фосфиновым лигандом, таким как три-о-толилфосфан, основанием, таким как ДИПЭА, и растворителем, таким как смесь ДМФ и АЦН. Реакция иллюстрирована следующей реакционной схемой. 9.This coupling reaction is carried out under Heck coupling conditions. It is typically carried out in the presence of a Pd(II) complex such as Pd-162 (ie [P(tBu) 3 ]Pd(crotyl)Cl), tetrabutylammonium chloride, Ncyclohexyl-N-methylcyclohexanamine and dioxane. It is also possible to use a combination of a Pd(II) salt, such as Pd(OAc)2, with a phosphine ligand, such as tri-o-tolylphosphane, a base, such as DIPEA, and a solvent, such as a mixture of DMF and ACN. The reaction is illustrated by the following reaction scheme. 9.
Схема 9Scheme 9
В вышеуказанной реакционной схеме, Q1, Q2, A1 и A2 имеют те же значения, которые определены для соединения I выше, и R3 представляет водород.In the above reaction scheme, Q1, Q2, A1 and A2 have the same meanings as defined for compound I above, and R 3 represents hydrogen.
Приготовление пролекарств соединений по настоящему изобретению обычно осуществляется путем превращения соответствующего соединения по настоящему изобретению, где R3 является водородом, в соединение с той же структурой, за исключением того, что R3 является группой пролекарства, которая расщепляется в физиологических условиях, например, фосфатсодержащей группой, как указано выше. Группой пролекарства обычно является метиленфосфатная группа. Такие группы пролекарства и подходящие условия реакции получения метиленфосфатных пролекарств описаны в WO 2013/190384 A1.Preparation of prodrugs of compounds of the present invention is generally accomplished by converting the corresponding compound of the present invention, where R 3 is hydrogen, into a compound with the same structure, except that R 3 is a prodrug group that is cleaved under physiological conditions, such as a phosphate-containing group , as mentioned above. The prodrug group is usually a methylene phosphate group. Such prodrug groups and suitable reaction conditions for the preparation of methylene phosphate prodrugs are described in WO 2013/190384 A1.
Альтернативно, группа пролекарства может быть связана с другими частями молекулы. В частности, рассматривается, что она связывается с группой пролекарства с правой стороны молекулы через вариабельные группы R5 или R7, в этом случае вариабельные группы представляют группу C1-4-алкиленOR3. Способ получения таких пролекарств является аналогичным способу, описанному в WO 2013/190384 A1, но где атом азота, несущий R3, конечно должен быть подходящим образом защищен.Alternatively, the prodrug group may be linked to other parts of the molecule. In particular, it is considered to bind to the prodrug group on the right side of the molecule through the variable groups R 5 or R 7 , in which case the variable groups are a C 1-4 -alkyleneOR 3 group. The method for preparing such prodrugs is similar to the method described in WO 2013/190384 A1, but where the nitrogen atom bearing R 3 must of course be suitably protected.
Фармацевтические композиции.Pharmaceutical compositions.
Формы введения, фармацевтические композиции и составы.Forms of administration, pharmaceutical compositions and formulations.
Фармацевтические композиции по настоящему описанию могут быть введены различными способами в зависимости от их предполагаемого использования, как хорошо известно в данной области техники. Например, если композиции по описанию должны вводиться перорально, они могут быть составлены в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов. Альтернативно, составы, описанные в настоящем документе, могут вводиться парентерально в виде инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельной инфузии или суппозиториев. Для применения через глазную слизистую оболочку, композиции, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в виде глазных капель или глазных мазей. Эти составы могут быть приготовлены обычными способами, и, если желательно, композиции могут быть смешаны с любой обычной добавкой, такой как эксципиент, связующий агент, разрыхлитель, смазывающий агент, корригирующее вещество, солюбилизирующий агент, суспензионная добавка, эмульгирующий агент или покрывающий агент. Описанные эксцпиенты могут выполнять более одной функции. Например, наполнители или связующие агенты могут также быть разрыхлителями, глидантами, антиадгезивами, смазывающими агентами, подсластителями и подобными.The pharmaceutical compositions herein may be administered in a variety of ways depending on their intended use, as is well known in the art. For example, if the compositions disclosed are to be administered orally, they may be formulated as tablets, capsules, granules, powders or syrups. Alternatively, the compositions described herein may be administered parenterally as injections (intravenous, intramuscular, or subcutaneous), drips, or suppositories. For use across the ocular mucosa, the compositions described herein may be formulated as eye drops or ophthalmic ointments. These compositions can be prepared by conventional methods and, if desired, the compositions can be mixed with any conventional additive such as an excipient, a binding agent, a disintegrant, a lubricant, a flavoring agent, a solubilizing agent, a suspension aid, an emulsifying agent or a coating agent. The excipients described may perform more than one function. For example, fillers or binding agents may also be disintegrating agents, glidants, antiblocking agents, lubricants, sweeteners, and the like.
В составах по описанию, смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные агенты, покрывающие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки, консерванты и антиоксиданты могут присутствовать в составленных агентах.In the formulations described, wetting agents, emulsifiers and lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants may be present in the formulated agents.
- 31 046887- 31 046887
Рассматриваемые композиции могут быть подходящими для перорального, назального (например, ингаляцией с использованием композиции в виде сухого порошка или распыляемой композиции), местного (включая буккальное и сублингвальное), легочного (включая введение аэрозоля), ректального, вагинального, аэрозольного и/или парентерального (например, инъекцией, например, внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекцией) введения. Составы могут быть удобно представлены в стандартной дозированной форме, и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество соединения, описанного в настоящем документе, которое может быть объединено с материалом носителя для получения одинарной дозы, может варьироваться в зависимости от идентичности соединения, субъекта, которого лечат, и конкретного способа введения.Subject compositions may be suitable for oral, nasal (eg, inhalation using a dry powder or nebulized composition), topical (including buccal and sublingual), pulmonary (including aerosol), rectal, vaginal, aerosol and/or parenteral ( for example, by injection, for example, intravenous, intramuscular or subcutaneous injection) administration. The compositions may be conveniently presented in unit dosage form, and may be prepared by any methods well known in the art of pharmacy. The amount of a compound described herein that can be combined with a carrier material to produce a single dose may vary depending on the identity of the compound, the subject being treated, and the particular route of administration.
Способы приготовления этих составов включают стадию объединения композиций по описанию с носителем и, необязательно, одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Как правило, составы получают равномерным и тщательным объединением агентов с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с обоими, а затем, если необходимо, формованием продукта.Methods for preparing these compositions include the step of combining the compositions as described with a carrier and, optionally, one or more additional ingredients. Typically, formulations are prepared by uniformly and thoroughly combining the agents with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, molding the product.
Составы, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, пастилок (с применением ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или не водной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло в воде или вода в масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь), каждая из которых содержит предопределенное количество рассматриваемой композиции в качестве активного ингредиента. Композиции по настоящему описанию можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.Formulations suitable for oral administration may be in the form of capsules, wafers, pills, tablets, lozenges (using a flavored base, usually sucrose and gum acacia or tragacanth), powders, granules, or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid , or in the form of a liquid emulsion of oil in water or water in oil, or in the form of an elixir or syrup, or in the form of lozenges (using an inert base such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia), each containing a predetermined amount the composition in question as an active ingredient. The compositions herein may also be administered as a bolus, electuary, or paste.
В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и подобные) рассматриваемая композиция смешана с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксцпиентами, выбранными из: (1) наполнителей или расширителей, таких как крахмалы, декстроза, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующих веществ, таких как, например, целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и карбоксиметилцеллюлоза), альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнителей, таких как глицерин; (4) разрыхлителей, таких как кроскармеллоза натрия, карбоксиметиловый крахмал натрия (натрия крахмалгликолят), поперечно-сшитый поливинилпурролидон (кросповидон), геллановая камедь, ксантановая камедь, агарагар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота и альгинат натрия, определенные силикаты и особенно силикат кальция и карбонат натрия; (5) агентов, замедляющих растворение, такие как парафин; (6) ускорителей абсорбции, таких как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающих агентов, таких как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбентов, таких как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающих веществ, таких как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) красителей; (11) комплексообразующих агентов, таких как циклодекстрины и модифицированные циклодекстрины, включая прост (2-гидроксипропил)-в-циклодекстрин и сульфобутилэфир-в-циклодекстрин; (12) образующих матрицу полимерных наполнителей, таких как поливинилпирролидин (ПВП), например ПВП К30, акриловые полимеры и сополимеры, такие как различные сорта Eudragit и, предпочтительно, Eudragit L100, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), другие сополимеры, такие как сополимеры на основе полиэтиленгликоля, такие как Soluplus; и (13) носители, такие как цитрат натрия или дикальцийфосфат. В случае капсул, таблеток и пилюль, композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные. Описанные эксципиенты могут выполнять более одной функции. Например, наполнители или связующие агенты могут также быть разрыхлителями, глидантами, антиадгезивами, смазывающими агентами, подсластителями и подобными. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать два или несколько эксципиентов, где указанные два или несколько эксципиентов могут принадлежать к одной и/или разным категориям. В этом отношении нет никаких ограничений.In solid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules and the like), the subject composition is mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from: (1) fillers or extenders such as starches, dextrose, lactose , sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as, for example, cellulose (eg, microcrystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and carboxymethylcellulose), alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or gum acacia; (3) humectants such as glycerin; (4) disintegrants such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), cross-linked polyvinyl purrolidone (crospovidone), gellan gum, xanthan gum, agaragar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid and sodium alginate, certain silicates and especially calcium silicate and sodium carbonate; (5) dissolution retarding agents such as paraffin; (6) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof; (10) dyes; (11) complexing agents such as cyclodextrins and modified cyclodextrins, including simple (2-hydroxypropyl)-b-cyclodextrin and sulfobutyl ether-b-cyclodextrin; (12) matrix-forming polymer fillers such as polyvinylpyrrolidine (PVP), for example PVP K30, acrylic polymers and copolymers, such as various grades of Eudragit and, preferably, Eudragit L100, hydroxypropyl methylcellulose succinate (HPMCAS), other copolymers, such as copolymers based on polyethylene glycol, such as Soluplus; and (13) carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate. In the case of capsules, tablets and pills, the compositions may also contain buffering agents. Solid compositions of this type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using fillers such as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like. The excipients described may perform more than one function. For example, fillers or binding agents may also be disintegrating agents, glidants, antiblocking agents, lubricants, sweeteners, and the like. In accordance with the present invention, two or more excipients can be used, where the two or more excipients may belong to the same and/or different categories. There are no restrictions in this regard.
Предпочтительные пероральные составы.Preferred oral formulations.
Связующие агенты.Binding agents.
Связующий агент преимущественно используется для увеличения размера частиц одного активного ингредиента или с эксципиентами и улучшения его эксплуатационных свойств. Нет особых ограничений на связующий материал, который может применяться в настоящем изобретении.A coupling agent is primarily used to increase the particle size of a single active ingredient or with excipients and improve its performance properties. There are no particular restrictions on the binder material that can be used in the present invention.
Подходящие связующие материалы включают повидон (поливинилпирролидон), коповидон (сополимер поли(1-винилпирролидон-ко-винилацетат)), мальтодекстрин, полоксамер (блоксополимер с первым блоком поли(этиленоксида), вторым и центральным блоком поли(пропиленоксида) и третьим блоком поли(этиленоксида)), полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, алюмосиликат магния, желатин, аравийская камедь, альгиновая кислота, карбомер (карбопол), декстрин, декстраты (очищенная смесь сахаSuitable binders include povidone (polyvinylpyrrolidone), copovidone (copolymer of poly(1-vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate)), maltodextrin, poloxamer (a block copolymer with a first block of poly(ethylene oxide), a second and central block of poly(propylene oxide) and a third block of poly( ethylene oxide)), polyethylene glycol, polyethylene oxide, magnesium aluminum silicate, gelatin, gum arabic, alginic acid, carbomer (carbopol), dextrin, dextrates (purified sugar mixture
- 32 046887 ридов, полученная в результате контролируемого ферментативного гидролиза крахмала), гуаровая камедь, гидрогенизированное растительное масло, жидкая глюкоза, воск, крахмал (прежелатинизированный и простой), альгинат натрия и их смеси.- 32 046887 reads, obtained by controlled enzymatic hydrolysis of starch), guar gum, hydrogenated vegetable oil, liquid glucose, wax, starch (pregelatinized and plain), sodium alginate and mixtures thereof.
Применение повидона и коповидона является предпочтительным.The use of povidone and copovidone is preferred.
Связующий агент может присутствовать в относительном количестве от 0,5 мас.% до 15 мас.%, предпочтительно, от 1 мас.% до 12 мас.% и более предпочтительно от 4 мас.% до 10 мас.%.The coupling agent may be present in a relative amount of 0.5 wt% to 15 wt%, preferably 1 wt% to 12 wt%, and more preferably 4 wt% to 10 wt%.
Разбавители.Thinners.
Разбавители преимущественно используют для увеличения объема фармацевтической композиции и для облегчения обращения с композицией. Нет особых ограничений на материал разбавителя, который можно использовать в настоящем изобретении.Diluents are advantageously used to increase the volume of a pharmaceutical composition and to facilitate handling of the composition. There are no particular restrictions on the diluent material that can be used in the present invention.
Подходящие разбавляющие материалы включают маннит, изомальт, гистидин, лактозу (включая безводные или моногидратные формы), фосфат кальция (включая двухосновный и трехосновный фосфат кальция), карбонат кальция, сульфат кальция, сахарозу, фруктозу, мальтозу, ксилит, сорбит, мальтит, силикат алюминия, декстрозу, крахмал (прежелатинизированный или простой), глюкозу, декстраты (очищенную смесь сахаридов, полученную в результате контролируемого ферментативного гидролиза крахмала), карбонат магния и их смеси.Suitable diluents include mannitol, isomalt, histidine, lactose (including anhydrous or monohydrate forms), calcium phosphate (including dibasic and tribasic calcium phosphate), calcium carbonate, calcium sulfate, sucrose, fructose, maltose, xylitol, sorbitol, maltitol, aluminum silicate , dextrose, starch (pregelatinized or plain), glucose, dextrates (a purified mixture of saccharides obtained by controlled enzymatic hydrolysis of starch), magnesium carbonate and mixtures thereof.
Предпочтительно использование маннита, ксилита, сорбита, изомальта и/или гистидина. Особенно предпочтителен маннит.Preferably, mannitol, xylitol, sorbitol, isomalt and/or histidine are used. Mannitol is particularly preferred.
Разбавитель может присутствовать в относительном количестве, которое особо не ограничивается. Подходящие количества могут составлять от 2 мас.% до 85 мас.%, предпочтительно, от 8 мас.% до 80 мас.% и более предпочтительно, от 10 мас.% до 50 мас.%.The diluent may be present in a relative amount that is not particularly limited. Suitable amounts may range from 2% by weight to 85% by weight, preferably from 8% by weight to 80% by weight, and more preferably from 10% by weight to 50% by weight.
Поверхностно-активное вещество.Surface-active substance.
Поверхностно-активное вещество может преимущественно использоваться для улучшения смачиваемости таблетки и активного ингредиента. Поверхностно-активное вещество является необязательным, но предпочтительным компонентом. Нет особых ограничений на поверхностно-активное вещество, которое может быть использовано в настоящем изобретении.The surfactant may advantageously be used to improve the wettability of the tablet and the active ingredient. A surfactant is an optional but preferred component. There are no particular restrictions on the surfactant that can be used in the present invention.
Подходящие поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия, полоксамер, докузат натрия, сложные эфиры сорбитана, оксид полиэтилена, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80 (этоксилированный сорбитан, эстерифицированный жирными кислотами, где число указывает количество повторяющихся единиц полиэтиленгликоля) и их смеси.Suitable surfactants include sodium lauryl sulfate, poloxamer, sodium docusate, sorbitan esters, polyethylene oxide, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80 (ethoxylated sorbitan esterified with fatty acids, where the number indicates the number of repeating units of polyethylene glycol) and their mixtures.
Предпочтительно использование лаурилсульфата натрия.Preferably use sodium lauryl sulfate.
Поверхностно-активное вещество может присутствовать в относительном количестве, которое особо не ограничено. Подходящие количества могут составлять от 0 мас.% или более до 7 мас.%, предпочтительно, от 0,1 мас.% до 6,5 мас.% и более предпочтительно, от 1 мас.% до 6 мас.%.The surfactant may be present in a relative amount, which is not particularly limited. Suitable amounts may be from 0% by weight or more to 7% by weight, preferably from 0.1% by weight to 6.5% by weight and more preferably from 1% by weight to 6% by weight.
Разрыхлитель.Baking powder.
Разрыхлитель используют для ускорения распада фармацевтической композиции, тем самым способствуя растворению и поглощению активного ингредиента. Нет особых ограничений на разрыхлитель, который можно использовать в настоящем изобретении.Disintegrant is used to accelerate the breakdown of a pharmaceutical composition, thereby promoting dissolution and absorption of the active ingredient. There are no particular restrictions on the leavening agent that can be used in the present invention.
Подходящие разрыхлители включают поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), карбоксиметиловый крахмал натрия (натрия крахмалгликолят), кроскармеллозу натрия, геллановую камедь, ксантановую камедь, алюмосиликат магния, альгинат натрия, прежелатинизированный крахмал, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, гомо- и сополимеры (мет)акриловой кислоты и ее солей, такие как полакриллин калия, и их смеси.Suitable disintegrants include cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), croscarmellose sodium, gellan gum, xanthan gum, magnesium aluminum silicate, sodium alginate, pregelatinized starch, alginic acid, guar gum, homo- and copolymers (meth) acrylic acid and its salts, such as potassium polacrillin, and mixtures thereof.
Предпочтительно использование кросповидона.The preferred use is crospovidone.
Разрыхлитель может присутствовать в относительном количестве, которое особо не ограничивается. Подходящие количества могут составлять от 0 мас.% или более до 20 мас.%, предпочтительно, от 1 мас.% до 15 мас.% и более предпочтительно, от 2 мас.% до 10 мас.%.The disintegrant may be present in a relative amount that is not particularly limited. Suitable amounts may be from 0% by weight or more to 20% by weight, preferably from 1% by weight to 15% by weight, and more preferably from 2% by weight to 10% by weight.
Глидант.Glidant.
Глидант преимущественно используют для улучшения текучести фармацевтической композиции, тем самым улучшая его технологические свойства. Глидант является необязательным, но предпочтительным компонентом. Нет особых ограничений на материал глиданта, который можно использовать в настоящем изобретении.Glidant is mainly used to improve the fluidity of a pharmaceutical composition, thereby improving its technological properties. Glidant is an optional but preferred component. There are no particular restrictions on the glidant material that can be used in the present invention.
Подходящие материалы глиданта включают коллоидный диоксид кремния, оксид магния, силикат магния, трехосновный фосфат кальция и их смеси.Suitable glidant materials include colloidal silica, magnesium oxide, magnesium silicate, tribasic calcium phosphate, and mixtures thereof.
Предпочтительно использование коллоидного диоксида кремния.Preferably, colloidal silica is used.
Глидант может присутствовать в относительном количестве, которое особо не ограничивается. Подходящие количества могут составлять от 0 мас.% или более до 5 мас.%, предпочтительно, от 0,1 мас.% до 4 мас.% и более предпочтительно, от 0,2 мас.% до 1 мас.%.The glidant may be present in a relative amount that is not particularly limited. Suitable amounts may be from 0% by weight or more to 5% by weight, preferably from 0.1% by weight to 4% by weight, and more preferably from 0.2% by weight to 1% by weight.
Смазывающий агент.Lubricating agent.
Смазывающие агенты преимущественно используют для облегчения таблетирования, в частности, за счет предотвращения прилипания таблеток к пуансону для таблеток. Смазывающий агент является необязательным, но предпочтительным компонентом. Нет особых ограничений на материал смазываюLubricants are advantageously used to facilitate tabletting, in particular by preventing tablets from sticking to the tablet punch. A lubricant is an optional but preferred component. There are no special restrictions on the material I lubricate
- 33 046887 щего агента, который можно использовать в настоящем изобретении.- 33 046887 common agent that can be used in the present invention.
Подходящие смазывающие агенты включают стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк, стеариновую кислоту, лейцин, полоксамер, полиэтиленгликоль, глицерилбегенат, моностеарат глицерина, лаурилсульфат магния, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарат кальция, стеарат алюминия, гидрогенизированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, минеральное масло, бензоат натрия, стеарат цинка, пальмитиновую кислоту, карнаубский воск, лаурилсульфат натрия, моностеараты полиоксиэтилена, силикат кальция и их смеси.Suitable lubricants include magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, stearic acid, leucine, poloxamer, polyethylene glycol, glyceryl behenate, glycerol monostearate, magnesium lauryl sulfate, sucrose fatty acid esters, calcium stearate, aluminum stearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, sodium benzoate, zinc stearate, palmitic acid, carnauba wax, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene monostearates, calcium silicate and mixtures thereof.
Использование смазывающего агента, выбранного из стеарата магния и стеарилфумарата натрия, и их комбинаций является предпочтительным.The use of a lubricant selected from magnesium stearate and sodium stearyl fumarate, and combinations thereof, is preferred.
Смазывающий агент может присутствовать в относительном количестве, которое особо не ограничивается. Подходящие количества могут составлять от 0 мас.% или более до 7 мас.%, предпочтительно, от 0,1 мас.% до 4 мас.% и более предпочтительно, от 0,5 мас.% до 3,5 мас.%.The lubricating agent may be present in a relative amount that is not particularly limited. Suitable amounts may be from 0% by weight or more to 7% by weight, preferably from 0.1% by weight to 4% by weight, and more preferably from 0.5% by weight to 3.5% by weight.
Матрицеобразующие полимеры и сополимеры.Matrix-forming polymers and copolymers.
Подходящие матрицеобразующие полимеры и сополимеры включают поливинилпирролидин (ПВП), акриловые полимеры и сополимеры, такие как различные сорта Eudragit, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), а также другие сополимеры, такие как сополимеры на основе полиэтиленгликоля, такие как Soluplus.Suitable matrix-forming polymers and copolymers include polyvinylpyrrolidine (PVP), acrylic polymers and copolymers such as various grades of Eudragit, hydroxypropyl methylcellulose succinate (HPMCAS), as well as other copolymers such as polyethylene glycol-based copolymers such as Soluplus.
Предпочтительными матрицеобразующими полимерами и сополимерами являются HPMC AS и Soluplus.Preferred matrix-forming polymers and copolymers are HPMC AS and Soluplus.
Образующие матрицу полимеры и сополимеры могут присутствовать в относительном количестве, которое особо не ограничивается. Подходящие количества могут варьироваться от 0,1 г до 10 г, предпочтительно, от 0,2 г до 5 г и более предпочтительно, от 0,3 г до 4 г.The matrix-forming polymers and copolymers may be present in a relative amount that is not particularly limited. Suitable amounts may vary from 0.1 g to 10 g, preferably from 0.2 g to 5 g and more preferably from 0.3 g to 4 g.
Комплексообразующие агенты.Complexing agents.
Подходящие комплексообразующие агенты включают циклодекстрины и модифицированные циклодекстрины.Suitable complexing agents include cyclodextrins and modified cyclodextrins.
Предпочтительные комплексообразующие агенты включают (2-гидроксипропил)-Р-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир-в-циклодекстрин.Preferred complexing agents include (2-hydroxypropyl)-P-cyclodextrin and sulfobutyl ether-β-cyclodextrin.
Комплексообразующие агенты могут присутствовать в относительном количестве, которое особо не ограничивается. Подходящие количества могут варьироваться от 0,1 г до 24 г, предпочтительно, от 0,1 г до 10 г и более предпочтительно, от 0,1 г до 5 г.The complexing agents may be present in a relative amount that is not particularly limited. Suitable amounts may range from 0.1 g to 24 g, preferably from 0.1 g to 10 g, and more preferably from 0.1 g to 5 g.
Другие типы эксципиентов.Other types of excipients.
Композиция по настоящему изобретению может содержать дополнительные эксципиенты, которые обычно используются в данной области техники.The composition of the present invention may contain additional excipients that are commonly used in the art.
Такие дополнительные эксципиенты могут включать модификаторы скорости высвобождения, пластификатор, пленкообразующий агент, краситель, агент, препятствующий слипанию, и/или пигмент для покрытия композиций по настоящему изобретению. Дополнительные типы эксципиентов, которые могут присутствовать, включают вкусовые добавки, подсластители, антиоксиданты, ускорители абсорбции и/или объемообразующие агенты. Относительное количество таких эксципиентов особо не ограничено. Они могут быть определены специалистом в данной области техники на основе общих знаний и рутинных процедур.Such additional excipients may include release rate modifiers, a plasticizer, a film-forming agent, a colorant, an antiblocking agent, and/or a pigment for coating the compositions of the present invention. Additional types of excipients that may be present include flavoring agents, sweeteners, antioxidants, absorption accelerators, and/or bulking agents. The relative amount of such excipients is not particularly limited. They can be determined by one skilled in the art based on general knowledge and routine procedures.
Пленкообразующие агенты преимущественно используют для получения таблеток по изобретению с когерентным покрытием. Подходящие пленкообразующие агенты включают изомальт, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, мальтодекстрин, сахарозу, ксилит, мальтит, энтеросолюбильные покрытия, такие как материалы, выбранные из группы, состоящей из сополимеров метилакрилата и метакриловой кислоты, поливинилацетатфталата (PVAP), сополимеров метилметакрилата и метакриловой кислоты, шеллак, альгинат натрия и зеин. Предпочтительно использовать комбинацию пленкообразующих агентов, включающую поливиниловый спирт и один или несколько вторых агентов, выбранных из изомальта, мальтодекстрина, сахарозы, ксилита и мальтита. Особенно предпочтительно использовать комбинацию пленкообразующих агентов, содержащую, по меньшей мере, поливиниловый спирт и изомальт.Film-forming agents are advantageously used to produce the coherently coated tablets of the invention. Suitable film-forming agents include isomalt, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, maltodextrin, sucrose, xylitol, maltitol, enteric coatings such as materials selected from the group consisting of methyl acrylate-methacrylic acid copolymers, polyvinyl acetate phthalate (PVAP), methyl methacrylate-methacrylic acid copolymers, shellac , sodium alginate and zein. It is preferable to use a combination of film-forming agents comprising polyvinyl alcohol and one or more second agents selected from isomalt, maltodextrin, sucrose, xylitol and maltitol. It is particularly preferred to use a combination of film-forming agents containing at least polyvinyl alcohol and isomalt.
Подходящие пластификаторы включают сорбит, триацетин, полоксамер, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль, простой монометиловый эфир полиэтиленгликоля, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, касторовое масло, глицерилмоностеарат, диацетилированные моноглицериды, дибутилсебакат, диэтилфталат, триэтилцитрат и трибутилцитрат.Suitable plasticizers include sorbitol, triacetin, poloxamer, polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol monomethyl ether, acetyl tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, castor oil, glyceryl monostearate, diacetylated monoglycerides, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triethyl citrate and tributyl citrate.
Для каждой из вышеперечисленных категорий эксципиентов можно использовать только одно вещество или комбинацию двух или более веществ, относящихся к той же категории. Конечно, необязательно, чтобы присутствовали представители всех до одной категорий.For each of the above categories of excipients, only one substance or a combination of two or more substances belonging to the same category can be used. Of course, it is not necessary that representatives of every single category be present.
Составы и композиции по изобретению могут включать соединения, описанные в настоящем документе, в форме частиц аморфного вещества или в любой кристаллической форме. Размер частиц особо не ограничен. Например, составы и композиции могут включать микронизированные кристаллы описанных соединений. Микронизацию можно проводить на кристаллах отдельных соединений или на смеси кристаллов и части или целых фармацевтических эксципиентов или носителей. Средний размер частиц микронизированных кристаллов описанного соединения может составлять, например, от примерно 5 доThe formulations and compositions of the invention may include the compounds described herein in amorphous particulate form or in any crystalline form. The particle size is not particularly limited. For example, the formulations and compositions may include micronized crystals of the described compounds. Micronization can be carried out on crystals of individual compounds or on mixtures of crystals and parts or whole pharmaceutical excipients or carriers. The average particle size of micronized crystals of the described compound may be, for example, from about 5 to
- 34 046887 примерно 200 мкм или от примерно 10 до примерно 110 мкм. Соединения по изобретению также могут присутствовать в форме молекулярной дисперсии внутри полимерной матрицы. В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению могут образовывать комплексы с подходящими комплексообразующими агентами, такими как циклодекстрины.- 34 046887 about 200 microns or from about 10 to about 110 microns. The compounds of the invention may also be present in the form of a molecular dispersion within a polymer matrix. In yet another embodiment, the compounds of the invention can form complexes with suitable complexing agents, such as cyclodextrins.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены с использованием связующего агента (например, желатина, микрокристаллической целлюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего агента, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмалгликолята или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси рассматриваемой композиции, смоченной инертным жидким разбавителем. Таблетки и другие твердые дозированные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут необязательно иметь насечки или могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. Описанные эксципиенты могут выполнять более одной функции. Например, наполнители или связующие агенты также могут быть разрыхлителями, глидантами, антиадгезивами, смазывающими агентами, подсластителями и подобными.The tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets may be prepared using a binder (eg, gelatin, microcrystalline cellulose, or hydroxypropyl methylcellulose), a lubricant, an inert diluent, a preservative, a disintegrant (eg, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), a surfactant, or a dispersing agent. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable machine a mixture of the subject composition moistened with an inert liquid diluent. Tablets and other solid dosage forms, such as dragees, capsules, pills and granules, may optionally be scored or may be formulated with coatings and coatings, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. The excipients described may perform more than one function. For example, fillers or binding agents may also be disintegrating agents, glidants, antiblocking agents, lubricants, sweeteners, and the like.
Следует понимать, что описанная композиция может включать лиофилизированные или сублимированные соединения, описанные в настоящем документе. Например, в настоящем документе описаны композиции, в которых включают соединения в кристаллической и/или аморфной порошковых формах. Такие формы могут быть восстановлены для использования, например, в виде водной композиции.It should be understood that the composition described may include lyophilized or freeze-dried compounds described herein. For example, compositions are described herein that include the compounds in crystalline and/or amorphous powder forms. Such forms may be reconstituted for use, for example, as an aqueous composition.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к рассматриваемой композиции, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, циклодекстрины и их смеси.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the subject composition, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol , benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters, cyclodextrins and mixtures thereof .
Суспензии, в дополнение к рассматриваемой композиции, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.Suspensions, in addition to the subject composition, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.
Составы для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть приготовлены смешиванием рассматриваемой композиции с одним или несколькими подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в полости тела и высвобождают активный агент. Составы, подходящие для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые известны в данной области техники, как подходящие.Formulations for rectal or vaginal administration can be presented in the form of suppositories, which can be prepared by mixing the composition with one or more suitable non-irritating excipients or carriers containing, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository wax or salicylate, and which are solid when room temperature, but liquid at body temperature and therefore melt in the body cavity and release the active agent. Formulations suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing such carriers as are known in the art to be suitable.
Дозированные формы для трансдермального введения рассматриваемой композиции включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы и пластыри. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.Dosage forms for transdermal administration of the subject composition include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions and patches. The active ingredient may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any preservatives, buffers or propellants that may be required.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо рассматриваемой композиции, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the composition in question, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of them.
Порошки и спреи могут содержать, помимо рассматриваемой композиции, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.Powders and sprays may contain, in addition to the composition in question, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain conventional propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.
Композиции и соединения по настоящему описанию альтернативно можно вводить в виде аэрозоля. Это достигается путем приготовления водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц, содержащих соединение. Можно использовать не водную суспензию (например, фторуглеродный пропеллент). Звуковые небулайзеры можно использовать, потому что они минимизируют воздействие сдвига на агент, что может привести к разложению соединений, содержащихся в рассматриваемых композициях.The compositions and compounds disclosed herein can alternatively be administered in aerosol form. This is achieved by preparing an aqueous aerosol, liposomal formulation, or solid particles containing the compound. A non-aqueous suspension (eg fluorocarbon propellant) may be used. Sonic nebulizers can be used because they minimize the shearing effect on the agent, which can lead to degradation of the compounds contained in the compositions in question.
Обычно водный аэрозоль получают путем составления водного раствора или суспензии рассматриваемой композиции вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами.Typically, an aqueous aerosol is prepared by forming an aqueous solution or suspension of the composition in question together with conventional pharmaceutically acceptable carriers and stabilizers.
- 35 046887- 35 046887
Носители и стабилизаторы варьируются в зависимости от требований конкретной рассматриваемой композиции, но обычно включают неионные поверхностно-активные вещества (Tweens, pluronics или полиэтиленгликоль), нетоксичные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбитана, олеиновая кислота, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли обычно готовят из изотонических растворов.Carriers and stabilizers vary depending on the requirements of the particular composition under consideration, but typically include non-ionic surfactants (Tweens, pluronics or polyethylene glycol), non-toxic proteins such as serum albumin, sorbitan esters, oleic acid, lecithin, amino acids such as glycine , buffers, salts, sugars or sugar alcohols. Aerosols are usually prepared from isotonic solutions.
Следует отметить, что приведенные в качестве примеров эксципиенты могут иметь более одной функций. Например, наполнители или связующие агенты также могут быть разрыхлителями, глидантами, антиадгезивами, смазывающими агентами, подсластителями и подобными.It should be noted that the excipients given as examples may have more than one function. For example, fillers or binding agents may also be disintegrating agents, glidants, antiblocking agents, lubricants, sweeteners, and the like.
Фармацевтические препараты настоящего описания, подходящие для парентерального введения, содержат рассматриваемую композицию в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или не водными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики, растворенные вещества, которые делают состав изотоническим по отношению к крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие агенты или загустители. Например, в настоящем документе представлена водная композиция, которая включает описанное соединение, и может дополнительно включать, например, декстрозу (например, от примерно от 1 до примерно 10 мас.% декстрозы или примерно 5 мас.% декстрозы в воде (D5W).Pharmaceutical preparations of the present description suitable for parenteral administration contain the subject composition in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders that can be reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions immediately before use, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatics, solutes that render the composition isotonic with the blood of the intended recipient, or suspending agents or thickening agents. For example, provided herein is an aqueous composition that includes the described compound and may further include, for example, dextrose (e.g., about 1 to about 10 weight percent dextrose or about 5 weight percent dextrose in water (D5W).
Примеры подходящих водных и не водных носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему описанию, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и подобные) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат и циклодекстрины. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, с помощью покрывающих материалов, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и с помощью использования поверхностно-активных веществ.Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that may be used in the pharmaceutical compositions herein include water, ethanol, polyols (such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol and the like) and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil and organic complex Injectable esters such as ethyl oleate and cyclodextrins. Proper fluidity can be maintained, for example, by using coating materials such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants.
Следует понимать, что предполагаемые составы, такие как пероральные составы (например, пилюля или таблетка), могут быть составлены в виде состава с контролируемым высвобождением, например, состава с немедленным высвобождением, состава с отсроченным высвобождением или их комбинации.It should be understood that contemplated formulations, such as oral formulations (eg, a pill or tablet), may be formulated as a controlled release formulation, such as an immediate release formulation, a delayed release formulation, or a combination thereof.
В определенных вариантах осуществления, рассматриваемые соединения могут быть составлены в виде таблетки, пилюли, капсулы или другого подходящего состава для приема внутрь (в совокупности далее называемых таблетки). В определенных вариантах осуществления, терапевтическая доза может быть представлена в 10 таблетках или меньше. В другом примере, терапевтическая доза представлена в 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5 или 3 таблетках.In certain embodiments, the subject compounds may be formulated as a tablet, pill, capsule, or other suitable oral formulation (collectively referred to as tablets). In certain embodiments, the therapeutic dose may be presented in 10 tablets or less. In another example, the therapeutic dose is provided in 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5 or 3 tablets.
В определенном варианте осуществления, описанное соединение составлено для перорального введения в виде таблетки, капсулы или водного раствора или суспензии. В другом варианте осуществления таблетированной формы, таблетки составлены таким образом, что полученное количество антибактериального агента (или антибактериальных агентов), представленное в 20 таблетках, если их принимать вместе (например, с течением времени) после введения, будет обеспечивать терапевтически эффективную дозу и/или дозу, по меньшей мере, являющуюся медианной эффективной дозой (ED50), например, доза, при которой, по меньшей мере, 50% индивидуумов проявляют количественный эффект ингибирования роста бактериальных клеток или защиты (например, статистически значимое снижение инфекции). В другом варианте осуществления, таблетки могут быть составлены таким образом, что общее количество антибактериального агента (или антибактериальных агентов), предоставленное при введении 10, 5, 2 или 1 таблетки, обеспечило бы терапевтически эффективную дозу и/или, по меньшей мере, ED50 дозу пациенту (человеку или млекопитающему, не относящемуся к человеку). В других вариантах осуществления, количество антибактериального агента (или антибактериальных агентов), представленное при введении в 20, 10, 5 или 2 таблетках, принимаемых в течение 24-часового периода времени, будет обеспечивать режим дозирования, обеспечивающий, в среднем, средний уровень антибактериального агента(ов) в плазме терапевтически эффективной дозы и/или, по меньшей мере, ED50 концентрации (концентрации для 50% максимального эффекта, например, ингибирования роста бактериальных клеток). В других вариантах осуществления, представлена ED50 менее чем в 100, 10 или 5 раз. В других вариантах осуществления, разовая доза таблеток (1-20 таблеток) обеспечивает примерно от 40 мг до 3000 мг соединения(ий). Эти указанные количества стандартных доз применяют также для других пероральных дозированных форм.In a certain embodiment, the described compound is formulated for oral administration in the form of a tablet, capsule, or aqueous solution or suspension. In another embodiment of the tablet form, the tablets are formulated such that the resulting amount of antibacterial agent (or antibacterial agents) presented in 20 tablets, when taken together (e.g., over time) after administration, will provide a therapeutically effective dose and/or a dose that is at least the median effective dose (ED50), for example, a dose at which at least 50% of individuals exhibit a quantitative effect of bacterial cell growth inhibition or protection (eg, a statistically significant reduction in infection). In another embodiment, the tablets may be formulated such that the total amount of antibacterial agent (or antibacterial agents) provided when administered as 10, 5, 2, or 1 tablet would provide a therapeutically effective dose and/or at least an ED50 dose patient (human or non-human mammal). In other embodiments, the amount of antibacterial agent (or antibacterial agents) provided when administered in 20, 10, 5, or 2 tablets taken over a 24-hour period of time will provide a dosage regimen that provides, on average, an average level of antibacterial agent (s) in plasma a therapeutically effective dose and/or at least an ED50 concentration (the concentration for 50% of the maximum effect, for example, inhibition of bacterial cell growth). In other embodiments, the ED50 is less than 100, 10, or 5 times. In other embodiments, a single dose of tablets (1-20 tablets) provides from about 40 mg to 3000 mg of compound(s). These specified unit dosage amounts also apply to other oral dosage forms.
Аналогичным образом, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть составлены для парентерального введения, например, для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, например, антибактериальный агент может быть представлен в стерильном растворе или суспензии (в совокупности далее названных раствор для инъекций). В некоторых вариантах осуществления, раствор для инъекций может быть составлен таким образом, чтобы количество антибактериального агента (или антибактериальных агентов), представленное, например, в болюсной инъекции от примерно 0,1 до примерно 200 см3, или доза, вводимая внутривенно, обеспечивала дозу, по меньшей мере, среднюю эффективную дозу, или менее чем в 100 раз ED50, или менее чем в 10 или 5 раз ED50. Раствор для инъекцийLikewise, the compounds described herein can be formulated for parenteral administration, for example, for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, the antibacterial agent can be presented in a sterile solution or suspension (collectively referred to as injection). In some embodiments, the injection solution may be formulated such that the amount of antibacterial agent (or antibacterial agents) provided, for example, in a bolus injection of from about 0.1 to about 200 cc , or dose administered intravenously, provides a dose at least the average effective dose, or less than 100 times the ED50, or less than 10 or 5 times the ED50. Injection
- 36 046887 может быть составлен таким образом, чтобы общее количество антибактериального агента (или антибактериальных агентов), представленное (при введении) в инъекциях 100, 50, 25, 10, 5, 2,5 или 1 см3, обеспечивало бы терапевтически эффективное количество и/или дозу ED50 для пациента, или меньше чем в 100 раз ED50, или меньше чем в 10 или 5 раз ED50. В других вариантах осуществления количество антибактериального агента (или антибактериальных агентов), представленное при введении, в общем инъецируемом объеме 100 см3, 50, 25, 5 или 2 см3, по меньшей мере, дважды за 24-часовой период времени, обеспечивало режим дозирования, обеспечивающий, в среднем, средний уровень в плазме антибактериального агента(ов) в терапевтически эффективном количестве и/или, по меньшей мере, концентрацию ED50, или менее чем в 100 раз ED50, или менее чем в 10 или 5 раз ED50. В других вариантах осуществления, инъекция однократной дозы представляет примерно от 40 мг до 3000 мг или примерно от 100 мг до примерно 1000 мг антибактериального агента. В случае в.м. введения, в принципе, действуют такие же указания по количеству. Однако верхний предел диапазона стандартной дозы может быть ниже в зависимости от растворимости соединения лекарственного средства и максимально переносимого количества для инъекции.- 36 046887 may be formulated such that the total amount of antibacterial agent (or antibacterial agents) presented (when administered) in injections of 100, 50, 25, 10, 5, 2.5 or 1 cm 3 would provide a therapeutically effective amount and/or the patient's ED50 dose, or less than 100 times the ED50, or less than 10 or 5 times the ED50. In other embodiments, the amount of antibacterial agent (or antibacterial agents) provided upon administration, in a total injection volume of 100 cc , 50, 25, 5, or 2 cc , at least twice over a 24-hour period of time, provided the dosage regimen providing, on average, an average plasma level of antibacterial agent(s) in a therapeutically effective amount and/or at least a concentration of ED50, or less than 100 times the ED50, or less than 10 or 5 times the ED50. In other embodiments, a single dose injection represents about 40 mg to about 3000 mg, or about 100 mg to about 1000 mg, of antibacterial agent. In the case of v.m. administration, in principle, the same quantity instructions apply. However, the upper limit of the standard dose range may be lower depending on the solubility of the drug compound and the maximum tolerated amount for injection.
Стандартные дозированные формы.Standard dosage forms.
Если лечение пациента фармацевтическими композициями по настоящему изобретению осуществляется путем перорального введения, разовая стандартная доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно вводится один, два или три раза в сутки. Суточная дозировка определяется врачом в соответствии с указаниями, приведенными выше, с учетом тяжести инфекции, пола, массы тела, возраста и общего состояния пациента. Предпочтительные пероральные суточные дозы составляют от 40 до 3000 мг, предпочтительно от 100 до 2000 мг. Как следствие, типичные стандартные дозированные формы могут варьироваться от 40 до 2000 мг, в зависимости от предполагаемой частоты введения.When treating a patient with the pharmaceutical compositions of the present invention by oral administration, a single unit dose of the pharmaceutical composition of the present invention is typically administered once, twice or three times daily. The daily dosage is determined by the doctor in accordance with the instructions given above, taking into account the severity of the infection, gender, body weight, age and general condition of the patient. Preferred oral daily doses are from 40 to 3000 mg, preferably from 100 to 2000 mg. As a result, typical unit dosage forms may range from 40 to 2000 mg, depending on the intended frequency of administration.
В случае парентерального введения (например, при в.в. или в.м. введении) фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно вводят два, три или более раз в сутки. Предпочтительные суточные дозировки находятся в диапазоне от 40 до 3000 мг, так что типичные стандартные дозированные формы находятся в интервале от 40 до 3000 мг и, предпочтительно, от 100 до 1000 мг. Верхние пределы указанных диапазонов зависят от их возможностей. Например, в случае в.м. введения, может случиться так, что максимальная доза, которую можно ввести за один раз, ограничена из-за низкой растворимости и, соответственно, увеличения объема раствора лекарственного средства. В таком случае максимальные стандартные дозированные формы ограничиваются максимально переносимой дозой.In the case of parenteral administration (eg, IV or IM administration), the pharmaceutical compositions of the present invention are typically administered two, three or more times per day. Preferred daily dosages range from 40 to 3000 mg, so that typical unit dosage forms range from 40 to 3000 mg, and preferably from 100 to 1000 mg. The upper limits of the specified ranges depend on their capabilities. For example, in the case of v.m. administration, it may happen that the maximum dose that can be administered at one time is limited due to low solubility and, accordingly, an increase in the volume of drug solution. In such a case, the maximum unit dosage forms are limited to the maximum tolerated dose.
Комбинации лекарственных средств.Combinations of drugs.
В настоящем документе также рассматриваются композиции, которые включают одно или несколько из раскрытых соединений со вторым компонентом. Вторые компоненты в таких композициях по настоящему изобретению обычно представляют собой антибиотический агент, отличный от описанного соединения. Также могут присутствовать дополнительные компоненты, включая ингибиторы FabI или другие антибиотические агенты. Рассматриваемые способы лечения, описанные в настоящем документе, в некоторых вариантах осуществления могут дополнительно включать введение другого агента, такого как описан ниже. Например, представлен способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение описанного соединения и дополнительно включает введение антибиотического агента или антибактериального агента, описанного ниже. Соединение, описанное в настоящем документе, и второй компонент могут быть частью одной и той же дозированной формы, или могут быть составлены в виде двух отдельных дозированных форм. Если они составлены в виде двух отдельных дозированных форм, дозированную форму со вторым компонентом можно вводить одновременно, до или после дозированной формы с соединением, описанным в настоящем документе.Also contemplated herein are compositions that include one or more of the disclosed compounds with a second component. The second components in such compositions of the present invention are typically an antibiotic agent other than the described compound. Additional components may also be present, including FabI inhibitors or other antibiotic agents. The contemplated methods of treatment described herein, in some embodiments, may further include the administration of another agent, such as described below. For example, a method of treating a bacterial infection is provided that includes administering the described compound and further includes administering an antibiotic agent or an antibacterial agent described below. The compound described herein and the second component may be part of the same dosage form, or may be formulated as two separate dosage forms. If formulated as two separate dosage forms, the dosage form with the second component can be administered simultaneously, before or after the dosage form with the compound described herein.
Неограничивающие примеры антибиотических агентов, которые могут применяться в антибактериальных композициях по настоящему описанию, включают цефалоспорины, хинолоны и фторхинолоны, пенициллины, пенициллины и ингибиторы бета-лактамазы, карбепенемы, монобактамы, макролиды и линкозамины, гликопептиды, рифампин, оксазолидононы, тетрациклины, аминогликозиды, стрептограмины, сульфонамиды и другие. Каждое семейство содержит много членов.Non-limiting examples of antibiotic agents that may be used in the antibacterial compositions herein include cephalosporins, quinolones and fluoroquinolones, penicillins, penicillins and beta-lactamase inhibitors, carbepenems, monobactams, macrolides and lincosamines, glycopeptides, rifampin, oxazolidonones, tetracyclines, streptogramins , sulfonamides and others. Each family contains many members.
Цефалоспорины могут быть далее разделены на категории по поколениям. Неограничивающие примеры цефалоспоринов по поколениям включают следующие. Примеры цефалоспоринов: соединения первого поколения включают Цефадроксил, Цефазолин, Цефалексин, Цефалотин, Цефапирин и Цефрадин. Соединения второго поколения включают Цефаклор, Цефамандол, Цефоницид, Цефотетан, Цефокситин, Цефпрозил, Цефтметазол, Цефуроксим, Цефуроксим аксетил и Лоракарбеф. Третье поколение включает Цефдинир, Цефтибутен, Цефдиторен, Цефетамет, Цефподоксим, Цефпрозил, Цефуроксим (аксетил), Цефуроксим (натрий), Цефоперазон, Цефиксим, Цефотаксим, Цефподоксим проксетил, Цефтизидим, Цефтизоксим и Цефтриаксон. Соединения четвертого поколения включают Цефепим.Cephalosporins can be further categorized by generation. Non-limiting examples of cephalosporins by generation include the following. Examples of cephalosporins: First generation compounds include Cefadroxil, Cefazolin, Cephalexin, Cefalotin, Cefapirin and Cefradine. Second generation compounds include Cefaclor, Cefamandole, Cefonicid, Cefotetan, Cefoxitin, Cefprozil, Ceftmetazole, Cefuroxime, Cefuroxime Axetil and Loracarbef. The third generation includes Cefdinir, Ceftibuten, Cefditoren, Cefetamet, Cefpodoxime, Cefprozil, Cefuroxime (Axetil), Cefuroxime (sodium), Cefoperazone, Cefixime, Cefotaxime, Cefpodoxime proxetil, Ceftisidime, Ceftizoxime and Ceftriaxone. Fourth generation compounds include Cefepime.
Неограничивающие примеры хинолонов и фторхинолонов включают Циноксацин, Ципрофлоксацин, Эноксацин, Гатифлоксацин, Грепафлоксацин, Левофлоксацин, Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Налидиксовую кислоту, Норфлоксацин, Офлоксацин, Спарфлоксацин, Тровафлоксацин, Оксолиновую кислоту, Гемифлоксацин и Перфлоксацин.Non-limiting examples of quinolones and fluoroquinolones include Cinoxacin, Ciprofloxacin, Enoxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, Nalidixic acid, Norfloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Trovafloxacin, Oxolinic acid, Gemifloxacin and Perfloxacin qin.
Неограничивающие примеры пенициллинов включают Амоксициллин, Ампициллин, БакампицилNon-limiting examples of penicillins include Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicil
- 37 046887 лин, Карбенициллин инданил, Мезлоциллин, Пиперациллин и Тикарциллин.- 37 046887 lin, Carbenicillin indanil, Mezlocillin, Piperacillin and Ticarcillin.
Неограничивающие примеры ингибиторов пенициллинов и бета-лактамазы включают Амоксициллин-Клавулановую кислоту, Ампициллин-Сульбактам, Бензилпенициллин, Клоксациллин, Диклоксациллин, Метициллин, Оксациллин, Пенициллин G (Бензатин, Калий, Прокаин), Пенициллин V, Пиперациллин+Тазобактам, Тикарциллин+Клавулановая кислота и Нафциллин. Неограничивающие примеры карбапенемов включают Имипенем-Циластатин и Меропенем.Non-limiting examples of penicillin and beta-lactamase inhibitors include Amoxicillin-Clavulanic Acid, Ampicillin-Sulbactam, Benzylpenicillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Methicillin, Oxacillin, Penicillin G (Benzathine, Potassium, Procaine), Penicillin V, Piperacillin+Tazobactam+K, lavulanic acid and Nafcillin. Non-limiting examples of carbapenems include Imipenem-Cilastatin and Meropenem.
Неограничивающий пример монобактама включает Азтреонам. Неограничивающие примеры макролидов и линкозаминов включают Азитромицин, Кларитромицин, Клиндамицин, Диритромицин, Эритромицин, Линкомицин и Тролеандомицин. Неограничивающие примеры гликопептидов включают Тейкопланин и Ванкомицин. Неограничивающие примеры рифампинов включают Рифабутин, Рифампин и Рифапентин. Неограничивающий пример оксазолидононов включает Линезолид. Неограничивающие примеры тетрациклинов включают Демеклоциклин, Доксициклин, Метациклин, Миноциклин, Окситетрациклин, Тетрациклин и Хлортетрациклин.A non-limiting example of monobactam includes Aztreonam. Non-limiting examples of macrolides and lincosamines include Azithromycin, Clarithromycin, Clindamycin, Dirithromycin, Erythromycin, Lincomycin and Troleandomycin. Non-limiting examples of glycopeptides include Teicoplanin and Vancomycin. Non-limiting examples of rifampins include Rifabutin, Rifampin and Rifapentine. A non-limiting example of oxazolidonones includes Linezolid. Non-limiting examples of tetracyclines include Demeclocycline, Doxycycline, Metacycline, Minocycline, Oxytetracycline, Tetracycline and Chlortetracycline.
Неограничивающие примеры аминогликозидов включают Амикацин, Арбакацин, Гентамицин, Канамицин, Сизомицин, Арбекацин, Неомицин, Нетилмицин, Стрептомицин, Тобрамицин и Паромомицин. Неограничивающий пример стрептограминов включает Хинопристин+Далфопристин.Non-limiting examples of aminoglycosides include Amikacin, Arbakacin, Gentamicin, Kanamycin, Sizomycin, Arbekacin, Neomycin, Netilmicin, Streptomycin, Tobramycin and Paromomycin. A non-limiting example of streptogramins includes Quinopristin+Dalfopristin.
Неограничивающие примеры сульфонамидов включают Мафенид, Сульфадиазин Серебра, Сульфацетамид, Сульфадиазин, Сульфаметоксазол, Сульфасалазин, Сульфисоксазол, ТриметопримСульфаметоксазол и Сульфаметизол.Non-limiting examples of sulfonamides include Mafenide, Silver Sulfadiazine, Sulfacetamide, Sulfadiazine, Sulfamethoxazole, Sulfasalazine, Sulfisoxazole, Trimethoprim Sulfamethoxazole and Sulfamethizole.
Неограничивающие примеры других антибиотических агентов включают Бацитрацин, Хлорамфеникол, Колистиметат, Фосфомицин, Изониазид, Метенамин, Метронидазол, Мупироцин, Нитрофурантоин, Нитрофуразон, Новобиоцин, Полимиксин B, Спектиномицин, Тобрамицин, Тигециклин, Триметоприм, Колистин, Циклосерин, Капреомицин, Пиразинамид, пара-Аминосалициловая кислота и Эритромицин этилсукцинат+сульфизоксазол.Non-limiting examples of other antibiotic agents include Bacitracin, Chloramphenicol, Colistimethate, Fosfomycin, Isoniazid, Methenamine, Metronidazole, Mupirocin, Nitrofurantoin, Nitrofurazone, Novobiocin, Polymyxin B, Spectinomycin, Tobramycin, Tigecycline, Trimethoprim, Colistin, Cycloserine, Capreomycin, amide, para-Aminosalicylic acid and Erythromycin ethylsuccinate + sulfisoxazole.
Терапевтическое применение.Therapeutic use.
Медицинские показания.Medical indications.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения бактериальных инфекций у пациента. Они в частности подходят для лечения инфекций, вызванных N. gonorrhoeae. Другие терапевтические показания, для которых могут использоваться соединения по настоящему изобретению, включают следующие:The compounds of the present invention can be used to treat bacterial infections in a patient. They are particularly suitable for the treatment of infections caused by N. gonorrhoeae. Other therapeutic indications for which the compounds of the present invention may be used include the following:
Bacillus Spp, в частности Bacillus cereus, Bacillus coagulans, Bacillus megaterium,Bacillus Spp, in particular Bacillus cereus, Bacillus coagulans, Bacillus megaterium,
Bacillus subtilis, Baclillus anthacisBacillus subtilis, Baclillus anthacis
Bartonella Spp.Bartonella spp.
Brucella Spp, в частности, Brucella abortus, Brucella melitensis.Brucella Spp, in particular Brucella abortus, Brucella melitensis.
Campylobacter Spp., в частности, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli.Campylobacter Spp., in particular Campylobacter jejuni, Campylobacter coli.
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Legionella pneumophila.Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Legionella pneumophila.
Listeria Spp., в частности, Listeria monocytogenes.Listeria Spp., in particular Listeria monocytogenes.
Proteus mirabilis, Providencia stuartii.Proteus mirabilis, Providencia stuartii.
Rickettsia Spp., в частности, Rickettsia rickettsii.Rickettsia Spp., in particular Rickettsia rickettsii.
Burkholderia Spp., в частности, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia mallei, Burkholderia cenocepacia.Burkholderia Spp., in particular Burkholderia pseudomallei, Burkholderia mallei, Burkholderia cenocepacia.
Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis. Haemophilus influenza, Kingella kingae,Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis. Haemophilus influenza, Kingella kingae,
Moraxella catarrhalis.Moraxella catarrhalis.
Streptomyces Spp.Streptomyces spp.
Nocardioides Spp.Nocardioides spp.
Frankia Spp.Frankia spp.
Propionibacterium acnes.Propionibacterium acnes.
Mycobacterium Spp., в частности, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium.Mycobacterium Spp., in particular Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium.
Пациенты.Patients.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения бактериальных инфекций у пациентов, которые являются пациентами-людьми или животными, не относящимися к человеку, предпочтительно, людьми и млекопитающими, не относящимися к человеку.The compounds of the present invention can be used to treat bacterial infections in patients who are human patients or non-human animals, preferably humans and non-human mammals.
Суточные дозы.Daily doses.
Дозировка любого описанного соединения или композиции будет варьироваться в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, природы и тяжести расстройства, подлежащего лечению или профилактике, способа введения и формы рассматриваемой композиции. Любой из рассматриваемыхThe dosage of any compound or composition described will vary depending on the symptoms, age and weight of the patient, the nature and severity of the disorder being treated or prevented, the route of administration and the form of the composition in question. Any of the considered
- 38 046887 составов можно вводить в виде разовой дозы или разделенных доз. Дозировки композиций могут быть легко определены методами, известными специалистам в данной области техники, или как указано в настоящем документе.- 38 046887 formulations can be administered as a single dose or divided doses. Dosages of the compositions can be readily determined by methods known to those skilled in the art or as described herein.
В некоторых вариантах осуществления, дозировка рассматриваемых соединений обычно находится в диапазоне от примерно 0,01 нг до примерно 10 г на 1 кг массы тела, в частности, в диапазоне от примерно 1 нг до примерно 0,1 г на 1 кг, и более конкретно, в диапазоне от примерно 100 нг до примерно 10 мг на 1 кг.In some embodiments, the dosage of the subject compounds is generally in the range of from about 0.01 ng to about 10 g per 1 kg of body weight, in particular in the range from about 1 ng to about 0.1 g per 1 kg, and more particularly , ranging from about 100 ng to about 10 mg per kg.
Может потребоваться определить эффективную дозу или количество и любые возможные эффекты на время введения состава для любой конкретной композиции по настоящему описанию. Это может быть выполнено в обычном эксперименте, как описано в настоящем документе, с использованием одной или нескольких групп животных (предпочтительно, по меньшей мере, 5 животных на группу) или в испытаниях на людях, если это приемлемо. Эффективность любой рассматриваемой композиции и способа лечения или профилактики можно оценить через введение композиции и оценку эффекта от введения через измерение одного или нескольких применимых показателей, и сравнение значений этих показателей после лечения со значениями тех же показателей до лечения.It may be necessary to determine the effective dose or amount and any possible effects on the time of administration of the composition for any particular composition herein. This may be performed in a routine experiment as described herein, using one or more groups of animals (preferably at least 5 animals per group) or in human trials, if appropriate. The effectiveness of any contemplated composition and method of treatment or prophylaxis can be assessed by administering the composition and assessing the effect of administration by measuring one or more applicable indicators, and comparing the values of these indicators after treatment with the values of the same indicators before treatment.
Точное время введения и количество любой конкретной рассматриваемой композиции, которые обеспечат наиболее эффективное лечение у данного пациента, будут зависеть от активности, фармакокинетики и биодоступности рассматриваемой композиции, физиологического состояния пациента (включая возраст, пол, тип и стадию заболевания, общее физическое состояние, чувствительность к данной дозировке и тип лекарственного средства), способа введения и подобного. Инструкции, представленные в настоящем документе, могут применяться для оптимизации лечения, например, определения оптимального времени и/или количества введения, что потребует не более чем рутинного экспериментирования, состоящего из наблюдения за субъектом и корректировки дозировки и/или времени.The exact time of administration and amount of any particular composition under consideration that will provide the most effective treatment in a given patient will depend on the activity, pharmacokinetics and bioavailability of the composition under consideration, the physiological condition of the patient (including age, sex, type and stage of the disease, general physical condition, sensitivity to given dosage and type of drug), route of administration and the like. The instructions provided herein may be used to optimize treatment, such as determining the optimal timing and/or amount of administration, which will require no more than routine experimentation consisting of monitoring the subject and adjusting the dosage and/or timing.
Во время лечения субъекта, здоровье пациента можно отслеживать через измерение одного или нескольких соответствующих показателей в заранее определенные моменты времени в течение периода лечения. Лечение, включая композицию, количества, время введения и состав, можно оптимизировать в соответствии с результатами такого отслеживания. Пациента можно периодически повторно обследовать, чтобы определить степень улучшения через измерение тех же параметров. На основании этих повторных оценок могут быть сделаны корректировки количества вводимой рассматриваемой композиции и, возможно, времени введения.During treatment of a subject, the patient's health can be monitored through the measurement of one or more relevant indicators at predetermined points in time during the treatment period. Treatments, including composition, amounts, timing of administration and composition, can be optimized according to the results of such tracking. The patient can be re-examined periodically to determine the degree of improvement by measuring the same parameters. Based on these re-evaluations, adjustments can be made to the amount of the subject composition administered and possibly the timing of administration.
Лечение может быть начато с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу можно увеличивать небольшими приращениями до достижения оптимального терапевтического эффекта.Treatment may be initiated at lower doses that are less than the optimal dose of the compound. Thereafter, the dose can be increased in small increments until the optimal therapeutic effect is achieved.
Использование рассматриваемых композиций может снизить требуемую дозировку для любого отдельного агента, содержащегося в композициях, поскольку начало и продолжительность действия разных агентов могут дополнять друг друга.Use of subject compositions may reduce the required dosage for any individual agent contained in the compositions since the onset and duration of action of different agents may be complementary to each other.
Токсичность и терапевтическая эффективность рассматриваемых композиций могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами в клеточных культурах или у экспериментальных животных, например, для определения LD50 и ED50.The toxicity and therapeutic efficacy of the subject compositions can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, for example, to determine LD50 and ED50.
Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, могут применяться для определения диапазона доз для применения у человека. Дозировка любой рассматриваемой композиции находится предпочтительно в диапазоне концентраций в кровотоке, которые включают ED50 с низкой или отсутствующей токсичностью и/или которые вызывают статистически значимое снижение инфекции у, по меньшей мере, 50%, например 60%, 70%, 80%, 90%, 100% индивидуумов с низкой или отсутствующей токсичностью, где низкая токсичность может, например, означать не серьезную и/или предсказуемую и временную токсичность. Например, дозировка рассматриваемой композиции может быть выбрана так, чтобы при лечении достигалось разумное соотношение польза/риск. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от применяемой дозированной формы и используемого пути введения. Для композиций по настоящему описанию терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена из анализов клеточной культуры.Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to determine dose ranges for use in humans. The dosage of any contemplated composition is preferably within a range of circulating concentrations that include the ED50 with little or no toxicity and/or that produce a statistically significant reduction in infection in at least 50%, for example 60%, 70%, 80%, 90% , 100% of individuals with low or no toxicity, where low toxicity may, for example, mean non-severe and/or predictable and temporary toxicity. For example, the dosage of the composition in question may be selected so that the treatment achieves a reasonable benefit/risk ratio. The dosage may vary within this range depending on the dosage form used and the route of administration used. For the compositions herein, the therapeutically effective dose may be initially estimated from cell culture assays.
Частота введения.Frequency of administration.
Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены один или несколько раз в день, в частности один раз в день (qd), два раза в день (bid), три раза в день (tid) или четыре раза в день (qid).The compounds and compositions described herein may be administered one or more times per day, such as once daily (qd), twice daily (bid), three times daily (tid), or four times daily (qd). qid).
Длительность лечения.Duration of treatment.
Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут вводиться в течение неограниченного периода времени. Предпочтительно, вводить их в течение периода времени, достаточного для искоренения бактериальной инфекции полностью или, по меньшей мере, до такой степени, чтобы иммунная система пациента могла справиться с любыми оставшимися патологическими бактериями. Типовая продолжительность введения составляет от 1 дня до 2 недель, и особенно от 1 до 5 дней. В случае в.м. введения, типовая продолжительность введения может составлять от 1 укола до 4 уколов и, предпочтительно, 1 укол. Множество уколов можно вводить в один и тот же день, в дни, идущие подряд, или сThe compounds and compositions described herein may be administered for an unlimited period of time. Preferably, they are administered for a period of time sufficient to eradicate the bacterial infection completely or at least to such an extent that the patient's immune system can cope with any remaining pathological bacteria. Typical duration of administration is from 1 day to 2 weeks, and especially from 1 to 5 days. In the case of v.m. administration, the typical duration of administration may range from 1 injection to 4 injections and preferably 1 injection. Multiple injections can be given on the same day, on consecutive days, or on
- 39 046887 промежуточными днями без введения.- 39 046887 intermediate days without introduction.
Способы лечения.Methods of treatment.
В другом аспекте, в настоящем документе описаны способы лечения бактериальной инфекции, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей описанное соединение.In another aspect, described herein are methods of treating a bacterial infection, comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition containing the described compound.
В определенных вариантах осуществления, в настоящем документе описаны способы лечения инфекции N. gonorrhoeae у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение соединения по изобретению как описано в настоящем документе. Другие рассматриваемые способы включают лечение инфекций, вызванных одной или несколькими бактериями или микробами, перечисленными выше, у пациента, нуждающегося в этом.In certain embodiments, described herein are methods of treating an N. gonorrhoeae infection in a patient in need thereof, comprising administering a compound of the invention as described herein. Other methods being considered include treating infections caused by one or more of the bacteria or microbes listed above in a patient in need.
Например, в настоящем документе описан способ лечения N. gonorrhoeae или другой бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение композиции, содержащей описанное соединение, где способ дополнительно включает введение в той же самой или в отдельной дозированной форме дополнительного антибактериального или антибиотического агента, как описано в настоящем документе.For example, described herein is a method of treating N. gonorrhoeae or other bacterial infection in a patient in need thereof, comprising administering a composition containing a disclosed compound, wherein the method further comprises administering, in the same or a separate dosage form, an additional antibacterial or antibiotic agent, as described herein.
Сокращения.Abbreviations.
Следующие сокращения применяют в настоящем описанииThe following abbreviations are used in this specification
КХ Колоночная хроматографияCH Column chromatography
DCM ДихлорметанDCM Dichloromethane
N НормальныйN Normal
- 40 046887- 40 046887
- 41 046887- 41 046887
метилметанаминияmethylmethanaminium
Гексафторфосфат 4-{[ 1,3 -диметил-2,4,6-триоксотетрагидропиримидин5(6Н)илиденаминоокси] (диметиламино)метилен]морфолин-4-ия4-{[1,3-dimethyl-2,4,6-trioxotetrahydropyrimidine5(6H)ylideneaminooxy](dimethylamino)methylene]morpholin-4-ium hexafluorophosphate
М-Циклогексил-М-метилциклогексанамин р-МетоксибензилM-Cyclohexyl-M-methylcyclohexanamine p-Methoxybenzyl
Триацетоксибор гидрид натрияTriacetoxyboron hydride sodium
Внутримышечное введениеIntramuscular administration
Внутривенное введениеIntravenous administration
Следующие ниже примеры никаким образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а представлены только для иллюстрации соединений по изобретению и их получения.The following examples are not intended to limit the scope of the present invention in any way, but are presented only to illustrate the compounds of the invention and their preparation.
ПримерыExamples
Общие методы.General methods.
Все исходные материалы и растворители были получены либо из коммерческих источников, либо получены в соответствии с литературными ссылками. Если не указано иное, все реакции перемешивают. Органические растворы обычно сушат над безводным сульфатом магния или сульфатом натрия.All starting materials and solvents were obtained either from commercial sources or obtained according to literature references. Unless otherwise stated, all reactions are stirred. Organic solutions are usually dried over anhydrous magnesium sulfate or sodium sulfate.
Колоночную хроматографию проводят на предварительно упакованных картриджах с диоксидом кремния (230-400 меш, 40-63 мкм), используя указанный элюент. СКХ покупают у Silicycle и перед использованием обрабатывают 1 М хлористоводородной кислотой. Если не указано иное, очищаемую реColumn chromatography is carried out on pre-packed silica cartridges (230-400 mesh, 40-63 µm) using the specified eluent. SCC was purchased from Silicycle and treated with 1 M hydrochloric acid before use. Unless otherwise specified, the cleared re
- 42 046887 акционную смесь сначала разбавляют MeOH и подкисляют несколькими каплями AcOH. Этот раствор загружают непосредственно в СКХ и промывают MeOH. Затем желаемый продукт элюируют промыванием 0,7 М NH3 в MeOH.- 42 046887 the stock mixture is first diluted with MeOH and acidified with a few drops of AcOH. This solution is loaded directly into the SSC and washed with MeOH. The desired product is then eluted by washing with 0.7 M NH3 in MeOH.
Аналитические способы.Analytical methods.
Аналитическая ЖХМС.Analytical LCMS.
Аналитическую ЖХМС проводят с применением либо кислых, либо основных способов следующим образом.Analytical LCMS is carried out using either acidic or basic methods as follows.
Способ 1a.Method 1a.
Колонку Waters X-Select CSH C18, 2,5 мкм, 4,6x30 мм элюируют градиентом 0,1% муравьиной кислоты в MeCN в 0,1% муравьиной кислоте в воде. Градиент от 5-95% 0,1% муравьиной кислоты в MeCN имеет место между 0,00-3,00 мин при 2,5 мл/мин при промывании от 3,01-3,5 мин при 4,5 мл/мин. Колонку повторно уравновешивают до 5% MeCN от 3,60-4,00 мин при 2,5 мл/мин. УФ-спектр элюированных пиков измеряют с применением Agilent 1260 Infinity или Agilent 1200 VWD при 254 нм. Масс спектр измеряют с применением Agilent 6120 или Agilent 1956 MSD, прогоняя при положительном/отрицательном переключении, или Agilent 6100 MSD, прогоняя в либо положительном, либо в отрицательном режиме.A Waters X-Select CSH C18, 2.5 µm, 4.6 x 30 mm column was eluted with a gradient of 0.1% formic acid in MeCN in 0.1% formic acid in water. The gradient from 5-95% 0.1% formic acid in MeCN occurs between 0.00-3.00 min at 2.5 ml/min with a wash from 3.01-3.5 min at 4.5 ml/min . The column is re-equilibrated to 5% MeCN from 3.60-4.00 min at 2.5 ml/min. The UV spectrum of the eluted peaks is measured using an Agilent 1260 Infinity or Agilent 1200 VWD at 254 nm. Mass spectrum is measured using an Agilent 6120 or Agilent 1956 MSD, run in positive/negative switching mode, or an Agilent 6100 MSD, run in either positive or negative mode.
Способ 1b.Method 1b.
Колонку Waters X-Select BEH C18, 2,5 мкм, 4,6x30 мм элюируют градиентом MeCN в водном 10 мМ бикарбонате аммония. Градиент от 5-95% MeCN имеет место между 0,00-3,00 минами при 2,5 мл/мин с промыванием от 3,01-3,5 мин при 4,5 мл/мин. Колонку повторно уравновешивают до 5% MeCN от 3,60-4,00 мин при 2,5 мл/мин. УФ-спектр элюированных пиков измеряют с применением Agilent 1260 Infinity или Agilent 1200 VWD при 254 нм. Масс спектр измеряют с применением Agilent 6120 или Agilent 1956 MSD, прогоняя при положительном/отрицательном переключении, или Agilent 6100 MSD, прогоняя в либо положительном, либо в отрицательном режиме.A Waters X-Select BEH C18, 2.5 µm, 4.6 x 30 mm column was eluted with a gradient of MeCN in aqueous 10 mM ammonium bicarbonate. The gradient from 5-95% MeCN takes place between 0.00-3.00 min at 2.5 ml/min with a wash from 3.01-3.5 min at 4.5 ml/min. The column is re-equilibrated to 5% MeCN from 3.60-4.00 min at 2.5 ml/min. The UV spectrum of the eluted peaks is measured using an Agilent 1260 Infinity or Agilent 1200 VWD at 254 nm. Mass spectrum is measured using an Agilent 6120 or Agilent 1956 MSD, run in positive/negative switching mode, or an Agilent 6100 MSD, run in either positive or negative mode.
Способ 1c.Method 1c.
Продукт анализируют УЭЖХ (система Acquity и SQD Waters, вода (для ВЭЖХ) UPLC® BEH C18, 50x2,1 мм, 1,7 мкм, (0,1% HCOOH в воде, 0,1% HCOOH в ацетонитриле) 3 мин способ, 5-95% MeCN/вода).Product analyzed by UPLC (Acquity and SQD Waters system, water (HPLC grade) UPLC® BEH C18, 50x2.1 mm, 1.7 µm, (0.1% HCOOH in water, 0.1% HCOOH in acetonitrile) 3 min method , 5-95% MeCN/water).
Все анализы УЭЖХ-МС проводят на УЭЖХ системе Acquity и SQD Waters. Программу Masslynx применяют запуска и анализа экспериментов с применением OALogin и автоматических или ручных интеграций. Подробности способа перечислены ниже.All UPLC-MS analyzes are performed on an Acquity and SQD Waters UPLC system. Masslynx is used to run and analyze experiments using OALogin and automatic or manual integrations. Details of the method are listed below.
Химические реагенты: Вода (для ВЭЖХ)Chemical reagents: Water (for HPLC)
Ацетонитрил АЦН (для ВЭЖХ)Acetonitrile ACN (for HPLC)
Муравьиная кислота 98% (для ЖХ-МС)Formic acid 98% (LC-MS grade)
Описание подвижной фазы.__________________________________________________Description of the mobile phase.______________________________________________________________
Параметры УЭЖХ.UPLC parameters.
- 43 046887- 43 046887
Способ масс-спектросткопии: проводят на основе параметров MS Tune: Routine.ipr, как показано ниже.Mass spectroscopy method: carried out based on MS Tune parameters: Routine.ipr, as shown below.
Способ проводят на основе информации MS Method: pos_neg_3mn_30v. Точек на пик: 3846. Общее время прогона: 3,0 мин. МС сканирование, время 0,00-3,00, масса 100,00-900,00 ЭР+.The method is carried out on the basis of information MS Method: pos_neg_3mn_30v. Points per peak: 3846. Total run time: 3.0 min. MS scanning, time 0.00-3.00, mass 100.00-900.00 ER + .
УЭЖХ-МС масс-спектр проводят на SQ датчике Acquity Waters (Waters Corporation, Waters Milford, 34 Maple St., Milford, USA), оборудованном программой Empower 2 pro в режиме положительной ионизации. Условия ионизации: капилляр 2,25 кВ, конус 160 В, источник 100°C, десольватация 150°C; поток газа ^ десольватация 500 л/ч, конус 50 л/ч.UPLC-MS mass spectrum was performed on an Acquity Waters SQ sensor (Waters Corporation, Waters Milford, 34 Maple St., Milford, USA) equipped with Empower 2 pro software in positive ionization mode. Ionization conditions: capillary 2.25 kV, cone 160 V, source 100°C, desolvation 150°C; gas flow ^ desolvation 500 l/h, cone 50 l/h.
Аналитическая УЭЖХ/МС.Analytical UPLC/MS.
Альтернативно проводят аналитическую УЭЖХ/МС с применением либо кислых, либо основных способов, следующим образом:Alternatively, analytical UPLC/MS is carried out using either acidic or basic methods, as follows:
Способ 2a. Колонку Waters Acquity CSH C18, 1,7 мкм, 2,1x30 мм элюируют градиентом 0,1% муравьиной кислоты в MeCN в 0,1% муравьиной кислоты в воде. Градиент структурируют с исходной точкой 5% MeCN, удерживаемой от 0,0-0,11 мин. Градиент от 5-95% имеет место между 0,11-2,15 мин с промыванием 2,15-2,56 мин. Повторное уравновешивание колонки до 5% MeCN проводят от 2,56-2,83 мин. УФ-спектр элюированных пиков измеряют с применением Acquity PDA, и масс-спектр записывают с применением QDa детектора с ИЭР пол/отр переключением.Method 2a. A Waters Acquity CSH C18, 1.7 µm, 2.1 x 30 mm column was eluted with a gradient of 0.1% formic acid in MeCN to 0.1% formic acid in water. The gradient is structured with a starting point of 5% MeCN held for 0.0-0.11 min. The 5-95% gradient takes place between 0.11-2.15 min with a washout of 2.15-2.56 min. Re-equilibration of the column to 5% MeCN is carried out from 2.56-2.83 minutes. The UV spectrum of the eluted peaks is measured using an Acquity PDA, and the mass spectrum is recorded using a QDa detector with ESI positive/negative switching.
Способ 2b. Колонку Waters Acquity BEH C18, 1,7 мкм, 2,1x30 мм элюируют градиентом MeCN в водном 10 мМ бикарбонате аммония. Градиент структурируют с исходной точкой 5%, удерживаемой от 0,0-0,11 мин. Градиент от 5-95% имеет место между 0,11-2,15 мин с промыванием от 2,15-2,56 мин. Повторное уравновешивание колонки до 5% MeCN проводят от 2,56-2,83 мин. УФ-спектр элюированных пиков измеряют с применением Acquity PDA, и масс-спектр записывают с применением QDa детектора с ИЭР пол/отр переключением.Method 2b. A Waters Acquity BEH C18, 1.7 µm, 2.1 x 30 mm column was eluted with a gradient of MeCN in aqueous 10 mM ammonium bicarbonate. The gradient is structured with a starting point of 5% held from 0.0-0.11 min. The gradient from 5-95% takes place between 0.11-2.15 min with washing from 2.15-2.56 min. Re-equilibration of the column to 5% MeCN is carried out from 2.56-2.83 minutes. The UV spectrum of the eluted peaks is measured using an Acquity PDA, and the mass spectrum is recorded using a QDa detector with ESI positive/negative switching.
Препаративная ВЭЖХ.Preparative HPLC.
Препаративную ВЭЖХ проводят с применением колонки Waters Xselect CSH C18, 5 мкм, 19x50 мм с применением либо градиента 0,1% муравьиной кислоты в MeCN в 0,1% водной муравьиной кислоте, либо градиента MeCN в водном 10 мМ бикарбонате аммония; или с применением колонки Waters Xbridge BEH C18, 5 мкм, 19x50 мм с применением градиента MeCN в водном 10 мМ бикарбонате аммония. Фракции собирают после определения УФ при одной длине волны, измеряемой датчиком с переменной длиной волны на Gilson 215 препаративной ВЭЖХ или Varian PrepStar препаративной ВЭЖХ; с применением масс и УФ при одной длине волны, измеренной на ZQ одноквадрупольном массспектрометре, с положительным и отрицательным ионным электрораспылением, и детектором с двойной длиной волны на Waters FractionLynx ЖХМС.Preparative HPLC was performed using a Waters Xselect CSH C18, 5 µm, 19x50 mm column using either a gradient of 0.1% formic acid in MeCN in 0.1% aqueous formic acid or a gradient of MeCN in aqueous 10 mM ammonium bicarbonate; or using a Waters Xbridge BEH C18, 5 µm, 19x50 mm column using a MeCN gradient in aqueous 10 mM ammonium bicarbonate. Fractions are collected after determination of UV at a single wavelength measured by a variable wavelength probe on a Gilson 215 preparative HPLC or Varian PrepStar preparative HPLC; using mass and UV at a single wavelength measured on a ZQ single quadrupole mass spectrometer, positive and negative ion electrospray, and a dual wavelength detector on a Waters FractionLynx LCMS.
Препаративная хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография.Preparative chiral high performance liquid chromatography.
Способ 3a: Колонка Chiralpak® IA (Daicel Ltd.) (2x25 см), скорость потока 13,5 мл мин-1, элюируя смесью (% этанола) этанола в 4:1 смеси гептана+0,2% ТФК и хлороформа, УФ определение при 254 нм. Образцы загружают в колонку через разгружающий насос на колонке, закачивая хлороформ (1,5 мл мин-1) в течение всего прогона, с получением объединенной скорости потока 15 мл мин-1.Method 3a: Chiralpak® IA column (Daicel Ltd.) (2x25 cm), flow rate 13.5 ml min -1 , eluting with (% ethanol) ethanol in 4:1 heptane + 0.2% TFA and chloroform, UV determination at 254 nm. Samples are loaded onto the column through the column unloader pump, pumping chloroform (1.5 ml min -1 ) throughout the run, resulting in a combined flow rate of 15 ml min -1 .
Способ 3b: Колонка Chiralpak® IC (Daicel Ltd.) (2x25 см), скорость потока 13,5 мл мин-1, элюируя смесью (% этанола) этанола в 4:1 смеси гептана+0,2% диэтиламина, УФ определение при 254 нм. ОбразMethod 3b: Chiralpak® IC column (Daicel Ltd.) (2x25 cm), flow rate 13.5 ml min -1 , eluting with (% ethanol) ethanol in 4:1 heptane + 0.2% diethylamine, UV detection at 254 nm. Image
- 44 046887 цы загружают в колонку через разгружающий насос на колонке, закачивая хлороформ (1,5 мл мин-1) в течение всего прогона, с получением объединенной скорости потока 15 мл мин-1.- 44 046887 ts are loaded into the column through the unloading pump on the column, pumping chloroform (1.5 ml min -1 ) throughout the run, obtaining a combined flow rate of 15 ml min -1 .
Аналитическая хиральная высокоэффективная жидкостная хроматографияAnalytical chiral high performance liquid chromatography
Способ 4a. Колонка Chiralpak® IA (Daicel Ltd.) (4,6 ммх25 мм), скорость потока руя смесью (% этанола) этанола в 4:1 смеси гептана+0,2% ТФК и хлороформа, УФ 254 нм.Method 4a. Chiralpak® IA column (Daicel Ltd.) (4.6 mm x 25 mm), flow rate with a mixture of (% ethanol) ethanol in a 4:1 mixture of heptane + 0.2% TFA and chloroform, UV 254 nm.
Способ 4b. Колонка Chiralpak® IC (Daicel Ltd.) (4,6 ммх25 мм), скорость потока мл мин-1, элюиопределение при мл мин-1, элюируя смесью (% этанола) этанола в 4:1 изогексане+0,2% диэтиламина, УФ определение при 254 нм.Method 4b. Column Chiralpak® IC (Daicel Ltd.) (4.6 mmx25 mm), flow rate ml min -1 , elution at ml min -1 , eluting with a mixture of (% ethanol) ethanol in 4:1 isohexane + 0.2% diethylamine, UV detection at 254 nm.
1H ЯМР Спектроскопия. 1 H NMR Spectroscopy.
1H ЯМР спектр получают на спектрометре Bruker Avance III при 400 МГ ц с применением остаточного не дейтерированного растворителя в качестве эталона.The 1H NMR spectrum was obtained on a Bruker Avance III spectrometer at 400 MGz using residual non-deuterated solvent as a reference.
Пример 1. Синтез (E)-N-((4-амино-3-метилбензофуран-2-ил)метил)-N-метил-3-(8-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриламид (соединение 5).Example 1. Synthesis of (E)-N-((4-amino-3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-N-methyl-3-(8-oxo-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrido[ 2,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 5).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) MeNH2, EtOH; b) BH3, ТГФ, кипение с обратным холодильником; c) ГАТУ, ДИПЭА ДМФ.Reaction conditions: a) MeNH 2 , EtOH; b) BH 3 , THF, reflux; c) GATU, DIPEA DMF.
Синтез (E)-3-(8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриловой кислоты (соединение 4) ранее описан у AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC: WO2007/67416, 2007, A2.The synthesis of (E)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylic acid (compound 4) was previously described in AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC: WO2007/67416, 2007, A2.
Стадия 1. 4-Амино-Н3-диметилбензофуран-2-карбоксамид (соединение 2).Step 1. 4-Amino-H3-dimethylbenzofuran-2-carboxamide (compound 2).
Этил 4-амино-3-метилбензофуран-2-карбоксилат 1 (0,1 г, 0,46 ммоль) растворяют в метанамине (10 мл, 80 ммоль, 33% в EtOH), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ~36 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением желаемого продукта 2 в виде бледно-коричневого кристаллического твердого вещества (0,097 г, количественный). Rt 1,25 мин (способ 1a); m/z 205 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 8,24 (кв, J=4,6 Гц, 1H), 7,07 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,9, 0,8 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 2,74 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,72 (с, 3H).Ethyl 4-amino-3-methylbenzofuran-2-carboxylate 1 (0.1 g, 0.46 mmol) was dissolved in methamine (10 ml, 80 mmol, 33% in EtOH), and the reaction mixture was stirred at RT for ~36 h. The solvent was removed in vacuo to obtain the desired product 2 as a pale brown crystalline solid (0.097 g, quantitative). R t 1.25 min (method 1a); m/z 205 [M+H] + (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 8.24 (q, J=4.6 Hz, 1H), 7, 07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=7.9, 0.8 Hz , 1H), 5.41 (s, 2H), 2.74 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H).
Стадия 2. 3-Метил-2-((метиламино)метил)бензофуран-4-амин (соединение 3).Step 2. 3-Methyl-2-((methylamino)methyl)benzofuran-4-amine (compound 3).
К суспензии соединения 2 (300 мг, 1,47 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при 0°C добавляют комплекс бора с тетрагидрофураном (7,34 мл, 7,34 ммоль, 1 M в ТГФ). После нагревания до КТ реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь гасят метанолом (20 мл) все еще кипятя с обратным холодильником, затем добавляют 1 N хлористоводородную кислоту (2 мл) и смесь продолжают нагревать при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до КТ, затем выпаривают досуха. Остаток помещают в метанол (50 мл) и наносят на колонку СКХ. Колонку промывают метанолом (50 мл), и продукт элюируют 10% метанольным аммиаком. Растворитель удаляют в вакууме с получением желаемого продукта 3 в виде желтого масла (0,20 г, 68%). Rt 0,17 мин (способ 1a); m/z 160 [M - NHCH3]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 6,88 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=8,1 Гц, 0,8 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=7,8 Гц, 0,8 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).To a suspension of compound 2 (300 mg, 1.47 mmol) in dry THF (30 ml) at 0°C add boron tetrahydrofuran complex (7.34 ml, 7.34 mmol, 1 M in THF). After warming to RT, the reaction mixture is refluxed for 3 hours. The mixture is quenched with methanol (20 ml) while still refluxing, then 1 N hydrochloric acid (2 ml) is added and the mixture is continued to reflux within 30 min. The mixture is cooled to RT, then evaporated to dryness. The residue is taken up in methanol (50 ml) and applied to an SCC column. The column is washed with methanol (50 ml) and the product is eluted with 10% methanolic ammonia. The solvent was removed in vacuo to give the desired product 3 as a yellow oil (0.20 g, 68%). Rt 0.17 min (method 1a); m/z 160 [M - NHCH3] + (ER+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 6.88 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.1 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.34 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H).
ГАТУ, ДИПЭАGATU, DIPEA
ДМФ ,DMF,
- 45 046887- 45 046887
Стадия 3. (Е)-У-((4-Амино-3-метилбензофуран-2-ил)метил)-У-метил-3-(8-окс.о-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-3-ил)акриламид (соединение 5).Step 3. (E)-U-((4-Amino-3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-U-methyl-3-(8-ox.o-6,7,8,9-tetrahydro5H-pyrido [2,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 5).
Раствор 3-метил-2-((метиламино)метил)бензофуран-4-амина 3 (0,07 г, 0,35 ммоль), (Е)-3-(8-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриловой кислоты 4 (0,07 г, 0,29 ммоль) и ДИПЭА (0,26 мл, 1,47 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают в течение 10 мин. Затем ГАТУ (0,17 г, 0,44 ммоль) добавляют одной порцией, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Воду (20 мл) добавляют к смеси, и полученный осадок собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (10 мл) и сушат на фильтровальной бумаге, затем растворяют в минимальном возможном количестве ДМСО и осаждают добавлением воды. Твердое вещество собирают, затем неочищенный продукт дополнительно очищают хроматографией (0-10% MeOH в ДХМ) с получением соединения 5 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0,04 г, 29%). Rt 1,54 мин (способ 1a); m/z 405 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6, 363 K): δ, ч/млн 9,56 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,92 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=8,2 Гц, 0,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=7,8 Гц, 0,8 Гц, 1H), 4,93 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,32 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,15 (п, J=7,7, 7,3 Гц, 2H).Solution of 3-methyl-2-((methylamino)methyl)benzofuran-4-amine 3 (0.07 g, 0.35 mmol), (E)-3-(8-oxo6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylic acid 4 (0.07 g, 0.29 mmol) and DIPEA (0.26 ml, 1.47 mmol) in DMF (2 ml) stirred within 10 min. GATU (0.17 g, 0.44 mmol) was then added in one portion and the reaction mixture was stirred for 2 hours. Water (20 ml) was added to the mixture and the resulting precipitate was collected by filtration. The solid is washed with water (10 ml) and dried on filter paper, then dissolved in as little DMSO as possible and precipitated by adding water. The solid was collected, then the crude product was further purified by chromatography (0-10% MeOH in DCM) to give compound 5 as a tan solid (0.04 g, 29%). Rt 1.54 min (method 1a); m/z 405 [M+H]+ (ER + ), 1H NMR (400 MHz, DMSO^ 6 , 363 K): δ, ppm 9.56 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.2 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.41 (dd , J=7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (t, J =7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.15 (p, J=7.7, 7.3 Hz , 2H).
Пример 2. Синтез (E)-N-((4-амино-3-метилбензофуран-2-ил)метил)-N-метил-3-(4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламида (соединение 7).Example 2. Synthesis of (E)-N-((4-amino-3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-N-methyl-3-(4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-pyrido[ 2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 7).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
TFA Н О 6 7TFA N O 6 7
Условия реакции: (a) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: (a) GATU, DIPEA, DMF.
Синтез гидрохлорида (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акриловой кислоты (соединение 6) ранее описан у AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC: WO2007/67416, 2007, A2; AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED; AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED: WO2013/80222, 2013, A1; Ramnauth Jailall и соавторы, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009, 19, pp. 5359-5362.The synthesis of (E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl)acrylic acid hydrochloride (compound 6) was previously described in AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC: WO2007/67416, 2007, A2; AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED; AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED: WO2013/80222, 2013, A1; Ramnauth Jailall et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009, 19, pp. 5359-5362.
6 76 7
Стадия 1. (E)-N-((4-Амино-3-метилбензофуран-2-ил)метил)-N-метил-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 7).Step 1. (E)-N-((4-Amino-3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-N-methyl-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-pyrido[2 ,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 7).
Раствор 3-метил-2-((метиламино)метил)бензофуран-4-амина 3 (0,05 г, 0,26 ммоль), соли ТФК (E)-3(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 6 (0,05 г, 0,22 ммоль) и ДИПЭА (0,38 мл, 2,19 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают в течение 10 мин. Затем гексафторфосфат 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (0,13 г, 0,33 ммоль) добавляют одной порцией, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Воду (20 мл) добавляют к смеси, и полученный осадок собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (10 мл) и сушат на фильтровальной бумаге, затем растворяют в минимальном возможном количестве ДМСО и осаждают добавлением воды. Твердое вещество собирают, затем неочищенный продукт дополнительно очищают хроматографией (0-10% MeOH в ДХМ) с получением желаемого продукта 7 в виде желтого твердого вещества (0,05 г, 53%). Rt 1,43 мин (способ 1a); m/z 406 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, 363 K): δ, ч/млн 9,14 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,45-7,34 (м, 2H), 7,09 (д, J=15,7 Гц, 1H), 6,92 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=8,2 Гц, 0,8 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=7,8 Гц, 0,8 Гц, 1H), 5,82 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,93 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 3,48-3,40 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,69-2,62 (м, 2H), 2,43 (с, 3H).Solution of 3-methyl-2-((methylamino)methyl)benzofuran-4-amine 3 (0.05 g, 0.26 mmol), TFA salt (E)-3(4-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid 6 (0.05 g, 0.22 mmol) and DIPEA (0.38 ml, 2.19 mmol ) in DMF (2 ml) and stir for 10 min. 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate (0.13 g, 0.33 mmol) was then added one portion, and the reaction mixture was stirred for 2 hours. Water (20 ml) was added to the mixture, and the resulting precipitate was collected by filtration. The solid is washed with water (10 ml) and dried on filter paper, then dissolved in as little DMSO as possible and precipitated by adding water. The solid was collected, then the crude product was further purified by chromatography (0-10% MeOH in DCM) to give the desired product 7 as a yellow solid (0.05 g, 53%). R t 1.43 min (method 1a); m/z 406 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, 363 K): δ, ppm 9.14 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.45-7 .34 (m, 2H), 7.09 (d, J=15.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8, 2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4, 93 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H).
- 46 046887- 46 046887
Пример 3. Синтез (Н)-\-метил-\-((3-метилбензофур;1н-2-ил)метил)-3-(3-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-ил)акриламида (соединение 10).Example 3. Synthesis of (H)-\-methyl-\-((3-methylbenzofur;1n-2-yl)methyl)-3-(3-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-b] pyrazin-7-yl)acrylamide (compound 10).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
аA
1010
Условия реакции: a) Pd-162, Bu4N+Cl-, Cy2NCH3 диоксан 80 гр. C, 2 ч.Reaction conditions: a) Pd-162, Bu4N + Cl - , Cy 2 NCH 3 dioxane 80 g. C, 2 hours
Синтез 7-бром-1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-он (соединение 8) ранее описан у CEPHALON, INC - WO2007/130468, 2007, A2.The synthesis of 7-bromo-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3(2H)-one (compound 8) was previously described in CEPHALON, INC - WO2007/130468, 2007, A2.
№Метил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 9) получают, как описано в патентах AFFINIUM PHARMACEUTICALS, INC. - WO2007/67416, 2007, A2 и VITAS PHARMA RESEARCH PRIVATE LIMITED, WO2013/42035, 2013, A1.NMethyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 9) was prepared as described in AFFINIUM PHARMACEUTICALS, INC. patents. - WO2007/67416, 2007, A2 and VITAS PHARMA RESEARCH PRIVATE LIMITED, WO2013/42035, 2013, A1.
Стадия 1. (E)-N-Метил-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)-3-(3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3ЭДпиразин^-ил^криламид (соединение 10).Step 1. (E)-N-Methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3EDpyrazin^-yl^ krylamide (compound 10).
В реакционную пробирку загружают №метил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (23,12 мг, 0,101 ммоль), 7-бром-1,2-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(4H)-он 8 (23 мг, 0,10 ммоль), гидрата хлорида тетрабутиламмония (2,98 мг, 10,09 мкмоль), [P(tBu)3]Pd(кротил)Cl (Pd-162) (4,03 мг, 10,09 мкмоль). Пробирку затем промывают азотом (5 мин). Добавляют 1,4-диоксан (3 мл) и №циклогексил-Ы-метилциклогексанамин (43,2 мкл, 0,20 ммоль), и реакционную смесь продувают азотом (5 мин). Смесь нагревают до 80°C в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают досуха. Остаток помещают в ДХМ (5 мл) и добавляют насыщ. NaHCO3 (5 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют ДХМ (2x5 мл). Объединенные органические фазы пропускают через фазовый сепаратор и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 10 в виде желтого твердого вещества (6,2 мг, 0,016 ммоль, 16% выход). Rt 1,20 мин (способ 2a); 377,0 [M+H]+ (ЭР+), 1HNamethyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (23.12 mg, 0.101 mmol), 7-bromo-1,2-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine is loaded into the reaction tube -3(4H)-one 8 (23 mg, 0.10 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (2.98 mg, 10.09 µmol), [P(tBu) 3 ]Pd(crotyl)Cl (Pd-162) (4.03 mg, 10.09 µmol). The tube is then rinsed with nitrogen (5 min). 1,4-dioxane (3 ml) and N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (43.2 µl, 0.20 mmol) were added and the reaction mixture was purged with nitrogen (5 min). The mixture is heated to 80°C for 2 hours and cooled to room temperature. The solvent is evaporated to dryness. The residue is taken up in DCM (5 ml) and sat. NaHCO 3 (5 ml). The aqueous phase is separated and extracted with DCM (2x5 ml). The combined organic phases are passed through a phase separator and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 10 as a yellow solid (6.2 mg, 0.016 mmol, 16% yield). Rt 1.20 min (method 2a); 377.0 [M+H] + (ER + ), 1H
ЯМР Получено при 360K (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 10,49 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,58-7,54 (м, 1H), 7,47 (дт, J=8,2, 0,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,31-7,23 (м, 3H), 7,07 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 3,85 (д, J=1,9 Гц, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).NMR Obtained at 360K (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 10.49 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.47 (dt, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.31-7.23 ( m, 3H), 7.07 (d, J=15.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.85 (d, J=1.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Пример 4. Синтез (E)-3-(2,2-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-Nметил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 19).Example 4. Synthesis of (E)-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-Nmethyl-N-(( 3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 19).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) 2-амино-2-метилпропановая кислота 12, К2СОЗ/ТГФ кипение с обратным холодильником, в течение ночи; b) Fe, вода, EtOH, NH4Cl; c) три-(о-толил)фосфин, Pd(AcO)2, ДИПЭА, ДМФ:пропионитрил (1:4 об./об.); d) ТФК/ДХМ; e) T3P, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) 2-amino-2-methylpropanoic acid 12, K2CO3/THF reflux, overnight; b) Fe, water, EtOH, NH 4 Cl; c) tri-(o-tolyl)phosphine, Pd(AcO) 2 , DIPEA, DMF:propionitrile (1:4 v/v); d) TPA/DXM; e) T 3 P, DIPEA, DMF.
- 47 046887- 47 046887
Стадия 1. 2-((5-Бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-метилпропановая кислота (соединение 13).Step 1. 2-((5-Bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-methylpropanoic acid (compound 13).
Смесь 5-бром-3-фтор-2-нитропиридин 11 (30,0 г, 135,7 ммоль), K2CO3 (38,96 г, 282,31 ммоль) и 2амино-2-метилпропановой кислоты 12 (20,9 г, 203,6 ммоль) в ТГФ (500 мл) нагревают при 90°C в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживают ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют досуха. Неочищенный продукт растворяют в воде (500 мл) и промывают этилацетатом (100 мл). Водный слой подкисляют 1N HCl раствором до pH 2 и экстрагируют этилацетатом (2x250 мл). Органический слой сушат над NaSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного соединения. К неочищенному соединению добавляют 50 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 30 мин, фильтруют твердую массу и сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 13 в виде желтого твердого вещества (26,0 г, 63% выход), m/z 304/306 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ, ч/млн 13,48 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 1,60 (с, 6H).A mixture of 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (30.0 g, 135.7 mmol), K 2 CO 3 (38.96 g, 282.31 mmol) and 2-amino-2-methylpropanoic acid 12 (20 .9 g, 203.6 mmol) in THF (500 ml) was heated at 90°C for 16 hours. The progress of the reaction was monitored by TLC. The reaction mixture is cooled to RT and concentrated to dryness. The crude product is dissolved in water (500 ml) and washed with ethyl acetate (100 ml). The aqueous layer is acidified with 1N HCl solution to pH 2 and extracted with ethyl acetate (2x250 ml). The organic layer is dried over NaSO4, filtered and concentrated in vacuo to give the crude compound. Add 50 mL of diethyl ether to the crude compound and stir for 30 min, filter the solid and dry under vacuum to give the title compound 13 as a yellow solid (26.0 g, 63% yield), m/z 304/ 306 [M+H]+ (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO^): δ, ppm 13.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 ( s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 1.60 (s, 6H).
Стадия 2. 7-Бром-2,2-диметил-1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-он (соединение 14).Step 2. 7-Bromo-2,2-dimethyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3(2H)-one (compound 14).
К перемешиваемому раствору 2-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-метилпропановой кислоты 13 (26,0 г, 85,4 ммоль) в EtOH:воде (1:1, 520 мл) добавляют NH4Cl (10,42 г, 194 ммоль), затем порошок железа (10,31 г, 184,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживают ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом (500 мл), фильтруют через Celite® и промывают ТГФ (200 мл), MeOH (200 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением неочищенного соединения. К неочищенному соединению добавляют 50 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 30 мин, фильтруют твердую массу и сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 14 в виде беловатого твердого вещества (12,5 г, 57% выход), m/z 256/258 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,): δ, ч/млн 10,83 (с, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 1,25 (с, 6H).To a stirred solution of 2-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-methylpropanoic acid 13 (26.0 g, 85.4 mmol) in EtOH:water (1:1, 520 ml) add NH 4 Cl (10.42 g, 194 mmol), then iron powder (10.31 g, 184.6 mmol). The reaction mixture is stirred at 80°C for 2 hours. The progress of the reaction is monitored by TLC. The reaction mixture is cooled to RT and diluted with ethyl acetate (500 ml), filtered through Celite® and washed with THF (200 ml), MeOH (200 ml). The filtrate is concentrated in vacuo to obtain the crude compound. Add 50 mL of diethyl ether to the crude compound and stir for 30 min, filter the solid and dry under vacuum to give the title compound 14 as an off-white solid (12.5 g, 57% yield), m/z 256/ 258 [M+H] + (ER + ), 1H NMR (400 MHz, DMSO-ph): δ, ppm 10.83 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Hz , 1H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 1.25 (s, 6H).
Стадия 3. трет-Бутил (E)-3-(2,2-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагuдропирuдо[2,3-b]nирαзин-7ил)акрилат (соединение 16).Step 3. tert-Butyl (E)-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrudo[2,3-b]nyrazin-7yl)acrylate (compound 16).
В герметично закрытой пробирке, перемешиваемый раствор 7-бром-2,2-диметил-1,4дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-она 14 (5,0 г, 19,5 ммоль) и ДИПЭА (14,3 г, 78,12 ммоль) в ДМФ:пропионитриле (1:4, 75 мл) продувают газообразным азотом в течение 10 мин. Затем добавляют трет-бутилакрилат 15 (7,5 г, 58,5 ммоль), три-(о-толил)фосфин (1,18 г, 3,9 ммоль) и ацетат палладия(П) (4,37 г, 1,95 ммоль) к реакционной смеси и снова продувают газообразным азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 18 ч. Развитие реакции отслеживают ТСХ и ЖХМС. Реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют 10% MeOH в ДХМ (50 мл), фильтруют через Celite®, промывают 10% MeOH в ДХМ (50 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который растирают с диэтиловым эфиром (20 мл) и н-пентаном (20 мл), фильтруют и сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 16. Примечание: Реакцию проводят в еще одной партии (каждая 5 г, всего 10,0 г) с получением всего 6,5 г, 55% в виде желтого твердого вещества, m/z 304,41 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ, ч/млн, 10,88 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,457,41 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,32-6,27 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,26 (с, 6H).In a hermetically sealed test tube, stir a solution of 7-bromo-2,2-dimethyl-1,4dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3(2H)-one 14 (5.0 g, 19.5 mmol) and DIPEA ( 14.3 g, 78.12 mmol) in DMF:propionitrile (1:4, 75 ml) and purged with nitrogen gas for 10 min. Then add tert-butyl acrylate 15 (7.5 g, 58.5 mmol), tri-(o-tolyl)phosphine (1.18 g, 3.9 mmol) and palladium(P) acetate (4.37 g, 1 .95 mmol) to the reaction mixture and again purged with nitrogen gas for 5 minutes. The reaction mixture is heated at 90°C for 18 hours. The progress of the reaction is monitored by TLC and LCMS. The reaction mixture is cooled to RT and diluted with 10% MeOH in DCM (50 ml), filtered through Celite®, washed with 10% MeOH in DCM (50 ml) and the filtrate is concentrated in vacuo to give the crude product, which is triturated with diethyl ether (20 ml ) and n-pentane (20 ml), filter and dry under vacuum to obtain the title compound 16. Note: The reaction is carried out in another batch (each 5 g, 10.0 g total) to obtain a total of 6.5 g, 55% as yellow solid, m/z 304.41 [M+H] + (ER + ), 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ, ppm, 10.88 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H), 7.457.41 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.32-6.27 (m, 2H), 1, 47 (s, 9H), 1.26 (s, 6H).
1717
- 48 046887- 48 046887
Стадия 4. Трифторацетат ((E)-3-(2,2-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-7ил)акриловой кислоты (соединение 17).Step 4. ((E)-3-(2,2-Dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7yl)acrylic acid trifluoroacetate (compound 17).
Трифторуксусную кислоту (30,0 мл) добавляют к холодной суспензии трет-бутил (E)-3-(2,2диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)акрилата 16 (6,0 г, 19,8 ммоль) в ДХМ (60 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживают ТСХ и ЖХМС, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром (2x50 мл) и твердое вещество собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения 17 в виде желтого твердого вещества (4,5 г, 92% выход), m/z 248,05 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): δ, ч/млн 12,33 (с, 1H), 10,89 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 7,86 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,50-7,46 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,32-6,28 (д, J=16,0 Гц, 1H), 1,26 (с, 6H).Trifluoroacetic acid (30.0 ml) was added to the cold suspension of tert-butyl (E)-3-(2,2dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7- yl)acrylate 16 (6.0 g, 19.8 mmol) in DCM (60 ml) at 0°C. The reaction mixture is stirred at RT for 3 hours. The progress of the reaction is monitored by TLC and LCMS, then concentrated in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether (2x50 ml) and the solid was collected by filtration to give the title compound 17 as a yellow solid (4.5 g, 92% yield), m/z 248.05 [M+H]+ ( ER + ). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 16 ): δ, ppm 12.33 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.86 (d , J=1.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.32-6.28 (d, J=16.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 6H).
Синтез №метил-1-(3-метилбензофуран-2-ил)метанамина (соединение 18) описан ранее у AFFINIUM PHARMACEUTICALS, INC. - WO2008/98374, 2008, A1 и/или VITAS PHARMA RESEARCH PRIVATE LIMITED, WO2013/42035, 2013, A1.The synthesis of Nmethyl-1-(3-methylbenzofuran-2-yl)methanamine (compound 18) was previously described by AFFINIUM PHARMACEUTICALS, INC. - WO2008/98374, 2008, A1 and/or VITAS PHARMA RESEARCH PRIVATE LIMITED, WO2013/42035, 2013, A1.
Стадия 5.Stage 5.
(Е)-3-(2,2-Диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-Х-метил-Х-((3метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 19).(E)-3-(2,2-Dimethyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-X-methyl-X-((3methylbenzofuran- 2-yl)methyl)acrylamide (compound 19).
ДИПЭА (16,7,0 мл, 91,0 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору У-метил-1-(3метилбензофуран-2-ил)метанамина 18 (3,8 г, 18,21 ммоль) и трифторацетата (E)-3-(2,2-диметил-3-оксо^ДД-тетрагидропиридоРД-Цпиразин^-ил^криловой кислоты 17 (4,5 г, 13,04 ммоль) в ДМФ (25 мл) и ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем T3P 50% в этилацетате (34,7 мл, 54,6 ммоль) добавляют при 0°C, и реакционную смесь перемешивают в течение еще 4 ч при КТ. Развитие реакции отслеживают ТСХ. Реакционную смесь разбавляют водой (500 мл) и твердое вещество собирают, промывают водой (2x50 мл) и сушат под вакуумом. Неочищенное соединение помещают в диэтиловый эфир (50 мл) и перемешивают в течение 15 мин при КТ. Фильтруют твердую массу и промывают диэтиловым эфиром (25 мл), сушат под вакуумом с получением (E)-3-(2,2-диметил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-N-метил-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида 19 в виде светло-желтого твердого вещества (3,55 г, 67,5% выход). Фильтрат концентрируют с получением 3,5 г смеси, m/z 405,21 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ, ч/млн 10,84 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,57-7,55 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 3H), 7,03-6,99 (д, J=15,2 Гц, 1H), 6,35-6,33 (д, J=9,6, Гц, 1H), 4,94-4,78 (д, J=64,8 Гц, 2H), 3,16-2,94 (д, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,25 (с, 6H).DIPEA (16.7.0 mL, 91.0 mmol) was added dropwise to a stirred solution of U-methyl-1-(3methylbenzofuran-2-yl)methanamine 18 (3.8 g, 18.21 mmol) and trifluoroacetate (E )-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-DD-tetrahydropyridoRD-Cpyrazin-yl-acrylic acid 17 (4.5 g, 13.04 mmol) in DMF (25 ml) and THF (25 ml) The reaction mixture was stirred for 5 minutes, then T 3 P 50% in ethyl acetate (34.7 ml, 54.6 mmol) was added at 0°C, and the reaction mixture was stirred for another 4 hours at RT. The progress of the reaction was monitored by TLC. The reaction mixture is diluted with water (500 ml) and the solid is collected, washed with water (2x50 ml) and dried under vacuum. The crude compound is taken into diethyl ether (50 ml) and stirred for 15 min at RT. The solid is filtered and washed with diethyl. ether (25 ml), dry under vacuum to give (E)-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-N -methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 19 as a light yellow solid (3.55 g, 67.5% yield). The filtrate was concentrated to obtain 3.5 g of mixture, m/z 405.21 [M+H] + (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO^ 6 ): δ, ppm 10.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57-7.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.30-7 .22 (m, 3H), 7.03-6.99 (d, J=15.2 Hz, 1H), 6.35-6.33 (d, J=9.6, Hz, 1H), 4 .94-4.78 (d, J=64.8 Hz, 2H), 3.16-2.94 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
Пример 5. Синтез (e)-(8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метилфосфата 2-гидроксиэтан-1-аминия (соединение 23).Example 5. Synthesis of (e)-(8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-4oxo-1,2, 3,4-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methylphosphate 2-hydroxyethane-1-aminium (compound 23).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: а) 1) 18-краун-6, NMP/N-этилпирролидон, КТ; 2) t-BuOK при -20°C до -35°C, затем хлорметил бис-[2-(триметилсилил)этил]фосфат 21; b) ТФК/ДХМ, длительная обработка.Reaction conditions: a) 1) 18-crown-6, NMP/N-ethylpyrrolidone, RT; 2) t-BuOK at -20°C to -35°C, then chloromethyl bis-[2-(trimethylsilyl)ethyl]phosphate 21; b) TPA/DCM, long-term processing.
- 49 046887- 49 046887
Полный синтез (Е)-№-метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Шпиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)акриламида (соединение 20) описан ранее в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(18), 5359-5362 и WO 2007067416.Total synthesis of (E)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-Spirido[2,3-b] [1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 20) is described previously in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(18), 5359-5362 and WO 2007067416.
Стадия 1. бис-(2-(Триметилсилил)этил)фосфат (E)-(8-(3-(метил((3-метилбензофурαн-2-ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метила (соединение 22).Step 1. bis-(2-(Trimethylsilyl)ethyl)phosphate (E)-(8-(3-(methyl((3-methylbenzofurαn-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1 -yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyl (compound 22).
В герметично закрытую 10 мл пробирку под азотом, содержащую (Ε)-Ν-μο™λ-Ν-((3метилбензофуран-2-ил)метил)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламид 20 (250 мг; 1 экв.; ранее измельченный при сухом перемешивании в течение 10 мин) и 18-краун-6 (208 мг; 1,24 экв.), добавляют №метил-2-пирролидон (1,0 мл; 4 об.) и N-этилпирролидон (0,275 мл; 1,10 об.). Затем смесь перемешивают при 25°C в течение 10 мин, и проводят циклы дегазирования (5 циклов; вакуум/азот). Реакционную смесь затем охлаждают до -20°C (не измерена; темп. бани -30°C) и добавляют трет-бутоксид калия (82 мг; 1,1 экв.) порциями в течение 2 мин. Реакционную смесь затем снова подвергают циклам дегазирования (3 циклов; вакуум/азот) и затем перемешивают при -20°C (температура бани: -30°C) в течение 1 ч 30 мин до практически полной солюбилизации (темно-зеленая смесь). Реакционную смесь охлаждают до -35°C (не измерено; темп. бани -45°C) и дегазируют (5 циклов; вакуум/азот), раствор хлорметил бис-[2-(триметилсилил)этил]фосфата 21 (Carbogen Amcis) (1,058 г; 1,4 экв.; 29,1 мас./мас.% в гептане) добавляют в течение 4 мин, сохраняя температуру -35°C (не измерено; темп, бани -45°C). Реакционную смесь (двухфазную) перемешивают при -35°C в течение 16 ч до почти полного завершения, как показано УЭЖХ/МС: (исходный материал: Rt=1,62 мин; 34,5% (ППК); ЭР+: 391,5. Продукт: Rt=2,50 мин; 34,25% (ППК); ЭР+: 701,79). №Метил-2-пирролидон (0,64 мл), метилциклогексан (1,25 мл), толуол (0,35 мл) и вода (0,37 мл) добавляют к реакционной смеси, сохраняя температуру -20°C (не измерено; темп. бани -30°C). Затем после перемешивания и разделения фаз, нижнюю фазу экстрагируют МТБЭ (3 х2 мл), сохраняя температуру -20°C. Затем все верхние фазы объединяют и промывают полунасыщенным раствором хлорида натрия (2х6 мл). Все промывания осуществляют, сохраняя температуру -10°C (не измерено; темп. бани -20°C). Органическую фазу затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и промывают МТБЭ (2х3 мл) при 25°C. Концентрируют досуха, сохраняя температуру бани ниже 25°C с получением неочищенного соединения в виде оранжевой пены (м=150,73 мг; чистота: 88,36% (ППК)). Хранят в течение ночи под азотом при -25°C. Неочищенное соединение очищают хроматографией с нормальной фазой (SiO2; 40-63 мкм). Проводят кондиционирование н-гептаном, затем неочищенное соединение солюбилизируют в смеси н-гептана/МТБЭ/ДИПЭА: 2/1/0,75% (3 мл) и МТБЭ (2 мл) и впрыскивают. Элюирование проводят с холодными элюентами (хранят несколько часов в льдогенераторе). Первый элюент (н-гептан/МТБЭ/ДИПЭА: 2/1/0,75%), второй элюент (МТБЭ/ДИПЭА: 100/0,2%), третий элюент (метилацетат/ДИПЭА: 100/0,2%). Продукт наконец элюируют третьим элюентом. Фракции объединяют и концентрируют досуха (температура бани: 25°C) с получением указанного в заголовке соединения 22 в виде желтого масла (м=122,5 мг; чистота: 96% (ППК); ЭР+: 701,7; выход: 26,5%). Хранят при -25°C до следующей стадии.In a hermetically sealed 10 ml test tube under nitrogen containing (Ε)-Ν-μο™λ-Ν-((3methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide 20 (250 mg; 1 eq.; previously ground with dry stirring for 10 min) and 18-crown-6 (208 mg ; 1.24 eq.), add N-methyl-2-pyrrolidone (1.0 ml; 4 vol.) and N-ethylpyrrolidone (0.275 ml; 1.10 vol.). The mixture is then stirred at 25°C for 10 min and degassing cycles (5 cycles; vacuum/nitrogen) are carried out. The reaction mixture is then cooled to -20°C (not measured; bath temp -30°C) and potassium tert-butoxide (82 mg; 1.1 eq.) is added in portions over 2 minutes. The reaction mixture is then subjected to degassing cycles again (3 cycles; vacuum/nitrogen) and then stirred at -20°C (bath temperature: -30°C) for 1 hour 30 minutes until almost completely solubilized (dark green mixture). The reaction mixture is cooled to -35°C (not measured; bath temp -45°C) and degassed (5 cycles; vacuum/nitrogen) with chloromethyl bis-[2-(trimethylsilyl)ethyl]phosphate 21 (Carbogen Amcis) solution ( 1.058 g; 1.4 eq; 29.1 w/w% in heptane) added over 4 min while maintaining temperature at -35°C (not measured; temp, bath -45°C). The reaction mixture (two-phase) is stirred at -35°C for 16 hours until almost complete, as shown by UPLC/MS: (starting material: R t = 1.62 min; 34.5% (AUC); ER + : 391 .5. Product: Rt=2.50 min; 34.25% (ER + : 701.79). Na Methyl-2-pyrrolidone (0.64 ml), methylcyclohexane (1.25 ml), toluene (0.35 ml) and water (0.37 ml) were added to the reaction mixture, maintaining the temperature at -20°C (not measured ; bath temperature -30°C). Then, after stirring and phase separation, the lower phase is extracted with MTBE (3 x 2 ml), maintaining a temperature of -20°C. All upper phases are then combined and washed with semi-saturated sodium chloride solution (2 x 6 ml). All washings are carried out while maintaining a temperature of -10°C (not measured; bath temperature -20°C). The organic phase is then dried over sodium sulfate, filtered and washed with MTBE (2x3 ml) at 25°C. Concentrate to dryness, keeping the bath temperature below 25°C to obtain the crude compound as an orange foam (m=150.73 mg; purity: 88.36% (AUC)). Store overnight under nitrogen at -25°C. The crude compound is purified by normal phase chromatography (SiO2; 40-63 µm). Conditioning is carried out with n-heptane, then the crude compound is solubilized in a mixture of n-heptane/MTBE/DIPEA: 2/1/0.75% (3 ml) and MTBE (2 ml) and injected. Elution is carried out with cold eluents (stored in an ice maker for several hours). First eluent (n-heptane/MTBE/DIPEA: 2/1/0.75%), second eluent (MTBE/DIPEA: 100/0.2%), third eluent (methyl acetate/DIPEA: 100/0.2%) . The product is finally eluted with a third eluent. Fractions were combined and concentrated to dryness (bath temperature: 25°C) to obtain the title compound 22 as a yellow oil (m=122.5 mg; purity: 96% (AUC); ER + : 701.7; yield: 26 ,5%). Store at -25°C until next step.
Стадия 2. (E)-(8-(3-(Метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метилфосфат 2-гидроксиэтан-1-аминия (соединение 23).Step 2. (E)-(8-(3-(Methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-4-oxo1,2,3 ,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methylphosphate 2-hydroxyethane-1-aminium (compound 23).
В герметично закрытой 2,5 мл пробирке под азотом готовят раствор ТФК (0,369 мл; 19,3 экв.) в безводном дихлорметане (0,32 мл; 2,6 объема) при -20°C, этот раствор называют № 1. В герметично закрыIn a hermetically sealed 2.5 ml test tube under nitrogen, prepare a solution of TPA (0.369 ml; 19.3 eq.) in anhydrous dichloromethane (0.32 ml; 2.6 volumes) at -20°C, this solution is called No. 1. B hermetically sealed
- 50 046887 той 2,5 мл пробирке под азотом готовят раствор бис-(2-(триметилсилил)этил)фосфата (E)-(8-(3(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метила 22 (123 мг; 1 экв.) в безводном толуоле (0,408 мл; 3,33 объема) при -10°C, этот раствор называют раствор № 2. Затем раствор № 2 добавляют к раствору № 1 при перемешивании в течение 10 мин, сохраняя температуру -20°C (не измерено; темп. бани -30°C). затем пробирку, содержащую раствор № 2, промывают безводным дихлорметаном (0,404 мл; 3,3 объема), который затем добавляют к раствору № 1. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 25 мин под азотом, сохраняя температуру -20°C (не измерено; температуру корректируют, сохраняя желтоватую реакционную смесь на пределе замерзания (ТФК): слегка взбалтывая). Завершение гидролиза подтверждают УЭЖХ/МС (продукт: Rt=1,34 мин; ЭР-: 499,3. Исходный материал: Rt=2,49 мин; 0% (ИИК)). В герметично закрытой 20 мл пробирке под азотом готовят раствор этаноламин (274 мг; 26,5 экв.) в смеси ацетона (1,814 мл; 14,8 объема) и воды (0,050 мл; 0,41 объема) при 0°C (не измерено; температура бани: -5°C), этот раствор называют раствор № 3. Затем предыдущую реакционную смесь охлаждают до -20°C (не измерено; слегка выше температуры замерзания) и добавляют через канюлю к раствору № 3 при осторожном перемешивании (100 об./мин.; может быть повышено для получения гомогенного раствора (двухфазного)) в течение 10 мин, сохраняя температуру 0°C (темп. бани -5°C). Затем пробирку, содержащую реакционную смесь, промывают дихлорметаном (0,208 мл; 1,7 объема), затем добавляют к раствору № 3. Затем конечную реакционную смесь перемешивают при 200 об./мин. при 0°C (измерена внутренне) в течение 30 мин и хранят при 4°C в течение 14 ч в холодильнике до наблюдения выпадения осадка. Реакционную смесь нагревают вплоть до 25°C и фильтруют через стеклянный фильтр. Иолученную лепешку промывают этанолом (2x2 мл), но наблюдают полное растворение. Фильтрат концентрируют досуха (температура бани 25°C), и полученное масло растворяют в смеси ацетона (1,5 мл), толуола (1,5 мл) и МТБЭ (3 мл). Полученный раствор хранят при -25°C в течение 1 ч 30 мин до полного выпадения осадка. Суспензию фильтруют через стеклянный фильтр, и полученное твердое вещество промывают смесью 1бутанола (2 мл) и МТБЭ (4 мл), затем МТБЭ(2х2 мл) и наконец 2-бутаноном (1x3 мл и 1x2 мл). Однако после сушки, ЯМР анализ на выделенном твердом веществе промывают только ТФК-солью-этаноламина. Фильтрат хранят при -25°C в течение 16 ч до наблюдения выпадения осадка. Суспензию фильтруют через стеклянный фильтр, и полученное желтое твердое вещество промывают несколько раз 2-бутаноном (2 мл) до тех пор, пока приемлемое количество ТФК соли этаноламина не измеряют ЯМР. Наконец, после сушки при 25°C под вакуумом, указанное в заголовке соединение 23 получают в виде желтого порошка (м=42,41 мг; чистота: 100% (ИИК); ЭР-: 499,3; 2 экв. этаноламина через ЯМР; 2,4 мас./мас.% ТФК соли этаноламина; выход: 40,6%). 1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ, ч/млн 8,13 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=1,8 Гц, 6,6 Гц, 1H), 7,43-7,08 (м, 5H), 6,87 (д, J=15,8 Гц, 1H), 5,46 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,68 (с, 1H), 4,60 (с, 1H), 3,72 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,05 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,05 (с, 1,8H), 2,92 (с, 1,2H), 2,53-2,42 (м, 2H, м), 2,09 (с, 1,8H), 2,08 (с, 1,2H) (ротамеры).- 50 046887 In a 2.5 ml test tube under nitrogen, prepare a solution of bis-(2-(trimethylsilyl)ethyl)phosphate (E)-(8-(3(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)- 3-oxoprop-1-en-1-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyl 22 (123 mg; 1 eq.) in anhydrous toluene (0.408 ml; 3.33 volume) at -10°C, this solution is called solution No. 2. Then solution No. 2 is added to solution No. 1 with stirring for 10 minutes, keeping temperature -20°C (not measured; bath temperature -30°C). the tube containing solution No. 2 is then washed with anhydrous dichloromethane (0.404 ml; 3.3 volumes), which is then added to solution No. 1. The reaction mixture is then stirred for 25 min under nitrogen while maintaining the temperature at -20°C (not measured; the temperature is adjusted while keeping the yellowish reaction mixture at the freezing point (FLC): lightly shaking). Completion of hydrolysis is confirmed by UPLC/MS (product: Rt=1.34 min; ER - : 499.3. Starting material: Rt=2.49 min; 0% (IIC)). In a hermetically sealed 20 ml test tube under nitrogen, prepare a solution of ethanolamine (274 mg; 26.5 eq.) in a mixture of acetone (1.814 ml; 14.8 volumes) and water (0.050 ml; 0.41 volumes) at 0°C (not measured; bath temperature: -5°C), this solution is called solution No. 3. The previous reaction mixture is then cooled to -20°C (not measured; slightly above freezing point) and added via cannula to solution No. 3 with gentle stirring (100). rpm; can be increased to obtain a homogeneous solution (two-phase) for 10 minutes, maintaining the temperature at 0°C (bath temperature -5°C). The tube containing the reaction mixture was then washed with dichloromethane (0.208 ml; 1.7 volumes) then added to solution No. 3. The final reaction mixture was then stirred at 200 rpm. at 0°C (measured internally) for 30 minutes and store at 4°C for 14 hours in the refrigerator until sedimentation is observed. The reaction mixture is heated up to 25°C and filtered through a glass filter. The resulting cake is washed with ethanol (2x2 ml), but complete dissolution is observed. The filtrate is concentrated to dryness (bath temperature 25°C), and the resulting oil is dissolved in a mixture of acetone (1.5 ml), toluene (1.5 ml) and MTBE (3 ml). The resulting solution is stored at -25°C for 1 hour 30 minutes until the sediment completely settles out. The suspension is filtered through a glass filter and the resulting solid is washed with a mixture of 1-butanol (2 ml) and MTBE (4 ml), then MTBE (2x2 ml) and finally 2-butanone (1x3 ml and 1x2 ml). However, after drying, NMR analysis on the isolated solid is washed only with TPA-ethanolamine salt. The filtrate is stored at -25°C for 16 hours until precipitation is observed. The suspension is filtered through a glass filter and the resulting yellow solid is washed several times with 2-butanone (2 ml) until an acceptable amount of TFA salt of ethanolamine is measured by NMR. Finally, after drying at 25°C under vacuum, the title compound 23 was obtained as a yellow powder (m=42.41 mg; purity: 100% (IIC); ER - : 499.3; 2 equiv. ethanolamine via NMR ; 2.4 wt.% TFA salt of ethanolamine; yield: 40.6%). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ, ppm 8.13 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.8 Hz, 6.6 Hz, 1H) , 7.43-7.08 (m, 5H), 6.87 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.68 ( s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.72 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.05 (t, J =5.2 Hz, 4H), 3.05 (s, 1.8H), 2.92 (s, 1.2H), 2.53-2.42 (m, 2H, m), 2.09 ( s, 1.8H), 2.08 (s, 1.2H) (rotamers).
- 51 046887- 51 046887
Пример 6. Синтез (Е)-3-(3-(гидроксиметил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)-Ы-метил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 31), а также двух энантиомеров (S,Е)-3-(3-(гидроксиметил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метил-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 32) и (R,E)3-(3-(гидроксиметил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метил№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 33).Example 6. Synthesis of (E)-3-(3-(hydroxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4]diazepine- 8-yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 31), as well as two enantiomers (S,E)-3-(3-(hydroxymethyl)-3- methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2- yl)methyl)acrylamide (compound 32) and (R,E)3-(3-(hydroxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3- b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylN((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 33).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) K2CO3, (HCHO)n, EtOH; b) HCl в 1,4 диоксане, PtO2-H2O, EtOH; c) 5-бром-3фтор-2-нитропиридин 11, ТЭА, EtOH, A; d) LiOH, вода/ТГФ; e) Fe, NH4Cl, EtOH, H2O, 90°C; f) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ; g) Pd-162, Cy2NMe, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C; h) хиральное разделение.Reaction conditions: a) K 2 CO 3 , (HCHO) n , EtOH; b) HCl in 1,4 dioxane, PtO 2 -H 2 O, EtOH; c) 5-bromo-3fluoro-2-nitropyridine 11, TEA, EtOH, A; d) LiOH, water/THF; e) Fe, NH4Cl, EtOH, H 2 O, 90°C; f) GATU, DIPEA, DMF; g) Pd-162, Cy 2 NMe, NBu4Cl, 1,4-dioxane, 80°C; h) chiral separation.
Стадия 1. Этил 2-циано-3-гидрокси-2-метилпропаноат (соединение 25).Step 1. Ethyl 2-cyano-3-hydroxy-2-methylpropanoate (compound 25).
Смесь параформальдегида (3,54 г, 118 ммоль), этил 2-цианопропаноата 24 (TCI - Tokyo Chemical Industry) (10 г, 79 ммоль) и карбоната калия (32,6 г, 236 ммоль) в этаноле (500 мл) перемешивают в течение 18 ч. Твердое вещество удаляют фильтрацией через слой Celite® и фильтрат выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 25 в виде прозрачного бесцветного масла (6,01 г, 48%), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,98-3,83 (м, 2H), 2,59 (с, 1H), 1,58 (с, 3H), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3H).A mixture of paraformaldehyde (3.54 g, 118 mmol), ethyl 2-cyanopropanoate 24 (TCI - Tokyo Chemical Industry) (10 g, 79 mmol) and potassium carbonate (32.6 g, 236 mmol) in ethanol (500 ml) is stirred for 18 hours. The solid is removed by filtration through a pad of Celite® and the filtrate is evaporated to dryness. The crude product was purified by silica chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 25 as a clear, colorless oil (6.01 g, 48%), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ , ppm 4.30 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.58 (s, 3H) , 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H).
EtO2C CN PtO2*H2O, EtOH EtO2C /EtO 2 C CN PtO 2 *H 2 O, EtOH EtO 2 C /
HO AC но, JX . NHo · HClHO AC but, JX . NHo HCl
HCl в 1,4-диоксане 1 HCl in 1,4-dioxane 1
2626
Стадия 2. Гидрохлорид этил 3-амино-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноата (соединение 26).Step 2. Ethyl 3-amino-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate hydrochloride (compound 26).
Смесь оксида платины(ГУ) (0,14 г, 0,64 ммоль), этил 2-циано-3-гидрокси-2-метилпропаноата 25 (1,00 г, 6,36 ммоль) и HCl (4М в 1,4-диоксане, 3,18 мл, 12,73 ммоль) в растворителе этаноле (12 мл) перемешивают в атмосфере водорода при 5 бар в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в ацетонитриле (10 мл) и выпаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения 26 в виде бесцветной камеди (1,38 г, колич. выход), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,11 (с, 3H), 5,31 (с, 1H), 4,13-4,07 (м, 2H), 3,64-3,44 (м, 2H), 3,09-2,91 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,13 (с, 3H).A mixture of platinum oxide (CO) (0.14 g, 0.64 mmol), ethyl 2-cyano-3-hydroxy-2-methylpropanoate 25 (1.00 g, 6.36 mmol) and HCl (4 M in 1.4 β-dioxane, 3.18 ml, 12.73 mmol) in ethanol solvent (12 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at 5 bar for 18 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in acetonitrile (10 ml) and evaporated to dryness to give the title compound 26 as a colorless gum (1.38 g, quant. yield), 1H NMR (400 MHz, DMSO^) δ 8.11 (s, 3H ), 5.31 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H).
- 52 046887- 52 046887
Стадия 3. Этил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат (соединение 27).Step 3. Ethyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate (compound 27).
Смесь гидрохлорида этил 3-амино-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноата 26 (322 мг,Ethyl 3-amino-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate hydrochloride mixture 26 (322 mg,
1,63 ммоль), триэтиламина (757 мкл, 5,43 ммоль) и 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина 11 (300 мг, 1,36 ммоль) в растворителе этаноле (20 мл) нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 27 в виде желтой камеди (485 мг, 94%). Rt 1,17 мин (способ 2b) m/z 362/364 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (ДМСО-dQ: δ, ч/млн 8,24 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,87 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,19 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,08 (квд, J=7,1 Гц, 2,2 Гц, 2H), 3,66-3,60 (м, 3H), 3,54 (дд, J=10,6 Гц, 5,0 Гц, 1H), 1,19-1,16 (м, 3H).1.63 mmol), triethylamine (757 μl, 5.43 mmol) and 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (300 mg, 1.36 mmol) in ethanol solvent (20 ml) heated and stirred at boiling under reflux for 1 hour. The reaction mixture is evaporated to dryness. The crude product was purified by silica chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 27 as a yellow gum (485 mg, 94%). R t 1.17 min (method 2b) m/z 362/364 [M+H]+ (ER+), 1H NMR (DMSO-dQ: δ, ppm 8.24 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.19 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.08 (kvd, J=7.1 Hz, 2.2 Hz, 2H), 3.66-3.60 (m, 3H), 3.54 (dd, J=10.6 Hz, 5.0 Hz, 1H), 1.19-1.16 (m, 3H).
Стадия 4. 3-((5-Бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-(гидроксиметил)-2-метилпропановая кислота (соединение 28).Step 4. 3-((5-Bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoic acid (compound 28).
Смесь этил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат 27 (480 мг, 1,38 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (49,5 мг, 2,07 ммоль) в смеси растворителей ТГФ (20 мл) и вода (5 мл) перемешивают в течение 1 ч при КТ. Смесь подкисляют до pH ~3 добавлением водного раствора 1 М HCl, и смесь выпаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения 28 (501 мг, колич. выход), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Rt 0,59 мин (способ 2b) 332/334 [M-H]- (ЭР-).A mixture of ethyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate 27 (480 mg, 1.38 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (49.5 mg, 2.07 mmol) in a solvent mixture of THF (20 ml) and water (5 ml) was stirred for 1 hour at RT. The mixture was acidified to pH ~3 by adding aqueous 1 M HCl and the mixture was evaporated to dryness to give the title compound 28 (501 mg, quant. yield), which was used in the next step without further purification. R t 0.59 min (method 2b) 332/334 [MH] - (ER - ).
Стадия 5. 3-((2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-(гидроксиметил)-2-метилпропановая кислота (соединение 29).Step 5. 3-((2-Amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoic acid (compound 29).
Смесь 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-(гидроксиметил)-2-метилпропановой кислоты 28 (460 мг, 1,38 ммоль), порошка железа (615 мг, 11,01 ммоль) и хлорида аммония (147 мг, 2,75 ммоль) в смеси растворителей этанол (30 мл) и вода (8 мл) нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают с ледяной водой (10 мл), твердое вещество собирают и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 29 в виде серого твердого вещества (180 мг, 41% выход). Rt 0,71 мин (способ 1b) m/z 304/306 [M+H]+ (ЭР+); 302/304 [M-H]- (ЭР-), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ, ч/млн 7,32 (с, 1H), 7,17 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 5,78 (с, 2H), 4,79 (д, J=59,7 Гц, 2H), 3,54 (кв, J=10,6 Гц, 2H), 3,25-3,12 (м, 2H), 1,13 (с, 3H).Mixture of 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoic acid 28 (460 mg, 1.38 mmol), iron powder (615 mg, 11.01 mmol) and ammonium chloride (147 mg, 2.75 mmol) in a solvent mixture of ethanol (30 ml) and water (8 ml) is heated and stirred at reflux for 1 hour. The reaction mixture is filtered through a pad of Celite®, and the filtrate is evaporated to dryness. The residue was triturated with ice water (10 mL), the solid was collected and dried in vacuo to give the title compound 29 as a gray solid (180 mg, 41% yield). R t 0.71 min (method 1b) m/z 304/306 [M+H]+ (ER+); 302/304 [MH] - (ER - ), 1H NMR (400 MHz, DMSO-dQ: δ, ppm 7.32 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.79 (s , 1H), 5.78 (s, 2H), 4.79 (d, J=59.7 Hz, 2H), 3.54 (kv, J=10.6 Hz, 2H), 3.25-3 .12 (m, 2H), 1.13 (s, 3H).
Стадия 6. 8-Бром-3-(гидроксиметил)-3-метил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-4(5Н)-он (соединение 30).Step 6. 8-Bromo-3-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 30) .
К раствору 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-(гидроксиметил)-2-метилпропановой кислоты 29 (165 мг, 0,54 ммоль) и ДИПЭА (284 мкл, 1,63 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют ГАТУ (309 мг, 0,81 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, и неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 30 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (31 мг, 20% выход). Rt 1,33 мин (способ 1b) m/z 286/288 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 9,51 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,38 (т, J=4,5 Гц, 1H), 4,79 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=10,5 Гц, 5,7 Гц, 1H), 3,44 (дд, J=10,6 Гц, 5,3 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=13,8 Гц, 3,7 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=13,8 Гц, 5,3 Гц, 1H), 1,08 (с, 3H).To a solution of 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoic acid 29 (165 mg, 0.54 mmol) and DIPEA (284 μl, 1.63 mmol) in DMF (5 ml) add GATU (309 mg, 0.81 mmol) and the mixture is stirred for 1 hour. The reaction mixture is evaporated to dryness and the crude product is purified by silica chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 30 as a tan solid (31 mg, 20% yield). R t 1.33 min (method 1b) m/z 286/288 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-0 6 ): δ, ppm 9.51 (s , 1H), 7.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.38 (t, J=4.5 Hz, 1H ), 4.79 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=10.5 Hz, 5.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=10.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=13.8 Hz, 3.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13.8 Hz, 5.3 Hz, 1H ), 1.08 (s, 3H).
- 53 046887- 53 046887
BrBr
ОН nbu4ci, 1,4-диоксан, so °cOH nbu 4 ci, 1,4-dioxane, so °c
Стадия 7. (E)-3-(3 -(Гидроксиметил)-3 -метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3 -b] [ 1,4]диазепин-8-ил)-№-метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 31).Step 7. (E)-3-(3-(Hydroxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine -8-yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 31).
В реакционную пробирку загружают №метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (61,7 мг, 0,27 ммоль), 8-бром-3-(гидроксиметил)-3-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин4(5Н)-он 30 (70 мг, 0,25 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (7,24 мг, 0,02 ммоль), [P(tBu)з]Pd(кротил)Cl (Pd-162) (Johnson Matthey) (9,77 мг, 0,02 ммоль). Реакционную пробирку промывают азотом в течение 5 мин, добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и №циклогексил-№-метилциклогексанамин (0,11 мл, 0,49 ммоль), и реакционную смесь продувают азотом в течение еще 5 мин. Смесь нагревают до 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривают досуха, и неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 31 в виде желтого твердого вещества (71,2 мг, 66% выход). Rt 1,85 мин (способ 1b) m/z 435 [M+H]+ (ЭР)+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА 363 K): δ, ч/млн 8,88 (с, 1H), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58-7,54 (м, 1H), 7,49-7,36 (м, 3H), 7,32-7,22 (м, 2H), 7,17-7,04 (м, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 3,67 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,51 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,27 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,15-3,07 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 1,15 (с, 3H).Na-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (61.7 mg, 0.27 mmol), 8-bromo-3-(hydroxymethyl)-3-methyl-2 is loaded into the reaction tube ,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin4(5H)-one 30 (70 mg, 0.25 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (7.24 mg, 0.02 mmol ), [P(tBu)3]Pd(crotyl)Cl (Pd-162) (Johnson Matthey) (9.77 mg, 0.02 mmol). The reaction tube was flushed with nitrogen for 5 min, 1,4-dioxane (10 mL) and N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (0.11 mL, 0.49 mmol) were added and the reaction mixture was purged with nitrogen for an additional 5 min. The mixture is heated to 80°C for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness and the crude product was purified by chromatography on silica (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 31 as a yellow solid (71.2 mg, 66% yield). Rt 1.85 min (method 1b) m/z 435 [M+H] + (ER) + , 1H NMR (400 MHz, DMSOA 363 K): δ, ppm 8.88 (s, 1H), 7 .95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.32-7.22 (m , 2H), 7.17-7.04 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.67 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 3.51 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.28 ( s, 3H), 1.15 (s, 3H).
Стадия 8. Хиральное разделение соединения 31.Step 8. Chiral resolution of compound 31.
Хиральный способ разделения: аппарат: Isolera (Biotage). Chiralpak® IA (Daicel Ltd.) стеклянная колонка (20 мкм; 250 ммх25 мм), скорость потока 40 мл мин-1, элюируя смесью ацетонитрил/этанол (8/2 об./об.). УФ определение при 254 нм. Температура: 30°C. Время прогона: 25 мин. Образцы загружают после фильтрации через 0,2 мкм ПТФЭ фильтр непосредственно в колонку. Впрыскиваемое количество: 46,4 мг 31 в 10 мл элюента (окончательная фильтрация через 0,2 мкм ПТФЭ фильтр).Chiral separation method: apparatus: Isolera (Biotage). Chiralpak® IA (Daicel Ltd.) glass column (20 µm; 250 mmx25 mm), flow rate 40 ml min -1 , eluting with acetonitrile/ethanol (8/2 v/v). UV detection at 254 nm. Temperature: 30°C. Running time: 25 min. Samples are loaded after filtration through a 0.2 μm PTFE filter directly into the column. Injected quantity: 46.4 mg 31 in 10 ml eluent (final filtration through 0.2 µm PTFE filter).
(S,Е)-3-(3-(Гидроксиметил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)-№-метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 32). Чистые фракции первого энантиомера собирают и концентрируют. Первый энантиомер получают в виде желтого твердого вещества (м=12,95 мг; хиральная чистота: 99,66%). Rt 1,53 мин (способ 1c) m/z 435,5 (М+Н)+ (ЭР+). Стереохимию полученного энантиомера определяют произвольно.(S,E)-3-(3-(Hydroxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine- 8yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 32). Pure fractions of the first enantiomer are collected and concentrated. The first enantiomer is obtained as a yellow solid (m=12.95 mg; chiral purity: 99.66%). R t 1.53 min (method 1c) m/z 435.5 (M+H)+ (ER + ). The stereochemistry of the resulting enantiomer is determined arbitrarily.
(R,Е-3-3-(3-(Гидроксиметил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)-№-метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 33). Чистые фракции второго энантиомера собирают и концентрируют. Первый энантиомер получают в виде желтого твердого вещества (м=8,97 мг; хиральная чистота: 98,20%). Rl 1,53 мин (способ 1c) m/z 435,5 [M+H]+ (ЭР+). Стереохимию полученных энантиомером определяют произвольно.(R,E-3-3-(3-(Hydroxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine -8yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 33) The pure fractions of the second enantiomer were collected and concentrated the first enantiomer was obtained as a yellow solid (m=8.97). mg; chiral purity: 98.20%). Rl 1.53 min (method 1c) m/z 435.5 [M+H] + (ER + ).
- 54 046887- 54 046887
Пример 7. Синтез (Е)-3-(3-(гидроксиметил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)-У-метил-У-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламида (соединение 39) а также двух энантиомеров ^,Е)-3-(3-(гидроксиметил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)-У-метил-У-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламида (соединение 40) и (R,E-3(3-(гидроксиметил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-8-ил)-N-метил-N((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламида (соединение 41). Общая схема синтеза.Example 7. Synthesis of (E)-3-(3-(hydroxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4]diazepine- 8-yl)-U-methyl-U-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide (compound 39) as well as two enantiomers N,E)-3-(3-(hydroxymethyl)-3-methyl- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3b][1,4]diazepin-8-yl)-U-methyl-U-((2-methylbenzofuran-3-yl) methyl)acrylamide (compound 40) and (R,E-3(3-(hydroxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][ 1,4]diazepin-8-yl)-N-methyl-N((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide (compound 41).
Условия реакции: a) Cl2CHOMe, TiCl4, ДХМ; b) PhCHNHMe, Na(OAc)3BH, ДХЭ; c) Pd/C, H2, MeOH, водн. HCl; d) Акрилоилхлорид, ТЭА, ТГФ; e) Pd-162, NCy2Me, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C; f) хиральное разделение.Reaction conditions: a) Cl 2 CHOMe, TiCl 4 , DCM; b) PhCHNHMe, Na(OAc) 3 BH, EDC; c) Pd/C, H 2 , MeOH, aq. HCl; d) Acryloyl chloride, TEA, THF; e) Pd-162, NCy 2 Me, NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C; f) chiral separation.
CI2CHOMe,CI 2 CHOMe,
TiCI4, дхмTiCI 4 , dxm
Стадия 1. 2-Метилбензофуран-3-карбальдегид (соединение 35).Step 1. 2-Methylbenzofuran-3-carbaldehyde (compound 35).
К раствору дихлор(метокси)метана (5,1 мл, 56,7 ммоль) и 2-метилбензофурана 34 (5,0 г, 37,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) перемешивают при 0°C добавляют по каплям хлорид олова(ГУ) (1 М в ДХМ) (60,5 мл, 60,5 ммоль) в течение 30 мин. После завершения добавления смесь нагревают до КТ в течение 30 мин, затем выливают в ледяной насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл). Смесь экстрагируют в ДХМ (2x100 мл) и органические вещества отделяют и сушат. Фильтрация и выпаривание дают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 35 в виде желтого твердого вещества (5,30 г, 86%), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 10,16 (с, 1H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,34-7,23 (м, 2H), 2,70 (с, 3H).To a solution of dichloro(methoxy)methane (5.1 ml, 56.7 mmol) and 2-methylbenzofuran 34 (5.0 g, 37.8 mmol) in DCM (100 ml) stirred at 0°C, add tin chloride dropwise (GU) (1 M in DCM) (60.5 mL, 60.5 mmol) for 30 min. After addition is complete, the mixture is warmed to RT for 30 min, then poured into ice-cold saturated sodium hydrogen carbonate solution (500 ml). The mixture is extracted into DCM (2x100 ml) and the organics are separated and dried. Filtration and evaporation gave the crude product, which was purified by silica chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 35 as a yellow solid (5.30 g, 86%), 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 10.16 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.34-7, 23 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
PhCH2NHMe PhCH2NHMe
Na(OAc)3BH, ДХЭ /Na(OAc) 3 BH, DCE /
PhPh
Стадия 2. №Бензил-У-метил-1-(2-метилбензофуран-3-ил)метанамин (соединение 36).Step 2. N-Benzyl-U-methyl-1-(2-methylbenzofuran-3-yl)methanamine (compound 36).
К раствору 2-метилбензофуран-3-карбальдегида 35 (1,00 г, 6,24 ммоль) и \-метил-1фенилметанамин (0,98 мл, 7,49 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,99 г, 9,37 ммоль), и смесь перемешивают в течение 72 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание дают указанное в заголовке соединение 36 в виде бледно-желтого масла (1,60 г, 94% выход), которое применяют без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ, ч/млн 7,63-7,58 (м, 1H), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,33 (д, J=4,8 Гц, 4H), 7,28-7,20 (м, 3H), 3,56 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,08 (с, 3H).Sodium triacetoxyborohydride (1, 99 g, 9.37 mmol) and the mixture was stirred for 72 hours. The reaction mixture was washed with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and dried over sodium sulfate. Filtration and evaporation gave the title compound 36 as a pale yellow oil (1.60 g, 94% yield), which was used without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO^): δ, ppm 7.63-7.58 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.33 (d, J=4 .8 Hz, 4H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (c, 3H).
Стадия 3. Гидрохлорид №метил-1-(2-метилбензофуран-3-ил)метанамина (соединение 37).Step 3. Namethyl-1-(2-methylbenzofuran-3-yl)methanamine hydrochloride (compound 37).
Смесь №бензил-У-метил-1-(2-метилбензофуран-3-ил)метанамина 36 (1,60 г, 6,03 ммоль) и Pd-C 87 л 5% на угле (0,64 г, 6,03 ммоль) в метаноле (20 мл) подкисляют до pH 1 1 М хлористоводородной кислой, гидрируют при 5 бар и перемешивают при КТ в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, иA mixture of N-benzyl-U-methyl-1-(2-methylbenzofuran-3-yl)methanamine 36 (1.60 g, 6.03 mmol) and Pd-C 87 l 5% on carbon (0.64 g, 6. 03 mmol) in methanol (20 ml) is acidified to pH 1 with 1 M hydrochloric acid, hydrogenated at 5 bar and stirred at RT for 18 hours. The catalyst is removed by filtration, and
- 55 046887 фильтрат выпаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения 37 в виде белого твердого вещества (737 мг, 56%), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 9,24 (с, 2H), 7,89-7,80 (м, 1H), 7,59-7,49 (м, 1H), 7,34-7,23 (м, 2H), 4,24 (с, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,55 (с, 3H).- 55 046887 the filtrate is evaporated to dryness to obtain the title compound 37 as a white solid (737 mg, 56%), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 9.24 (s, 2H ), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
Стадия 4. ^Метил^-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламид (соединение 38).Step 4. ^Methyl^-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide (compound 38).
К суспензии гидрохлорида №метил-1-(2-метилбензофуран-3-ил)метанамина 37 (300 мг, 1,42 ммоль) и триэтиламина (600 мкл, 4,25 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляют акрилоилхлорид (154 мг, 1,70 ммоль) по каплям при КТ в течение 15 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем выливают в воду (30 мл). Органический растворитель удаляют роторным выпариванием с получением твердого вещества. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой (10 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения 38 (316 мг, 95%) в виде бесцветного твердого вещества. Rt 1,94 мин (способ 1b) m/z 230 [M+H]+ (ЭР+).To a suspension of Namethyl-1-(2-methylbenzofuran-3-yl)methanamine hydrochloride 37 (300 mg, 1.42 mmol) and triethylamine (600 μl, 4.25 mmol) in dry THF (10 ml) add acryloyl chloride (154 mg, 1.70 mmol) dropwise at RT for 15 minutes. The mixture is stirred for 1 hour and then poured into water (30 ml). The organic solvent is removed by rotary evaporation to obtain a solid. The solid was collected by filtration, washed with water (10 mL) and dried to give the title compound 38 (316 mg, 95%) as a colorless solid. Rt 1.94 min (method 1b) m/z 230 [M+H]+ (ER + ).
(E)-3 -(3 -(Г идроксиметил)-3 -метил-4-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1 Н-пиридо[2,3 Стадия(E)-3 -(3 -(G hydroxymethyl)-3 -methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[2,3 Stage
5.5.
Ь][1,4]диазепин-8-ил)-№метил-№((2-метилбензофуран-3-ил)мегил)акриламид (соединение 39).b][1,4]diazepin-8-yl)-Nmethyl-N((2-methylbenzofuran-3-yl)megyl)acrylamide (compound 39).
В реакционную пробирку загружают №метил-Ы-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламид 38 (72,0 мг, 0,32 ммоль), 8-бром-3-(гидроксиметил)-3-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин4(5Н)-он 30 (90,0 мг, 0,32 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (9,3 мг, 0,031 ммоль), [P(tBu)3]Pd(кротил)Cl (Pd-162) (12,6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную пробирку промывают азотом в течение 5 мин. Добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и №циклогексил-Ы-метилциклогексанамин (0,14 мл, 0,63 ммоль), и реакционную смесь продувают азотом в течение еще 5 мин. Смесь нагревают до 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривают досуха и неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 39 в виде желтого твердого вещества (94,3 мг, 68% выход). Rt 1,21 мин (способ 2a) m/z 435 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg, 363 K): δ, ч/млн 8,88 (с, 1H), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58-7,36 (м, 4H), 7,28-7,04 (м, 3H), 5,88 (т, J=4,7 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,45 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=10,6 Гц, 5,7 Гц, 1H), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,26 (дд, J=13,9 Гц, 3,9 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=13,9 Гц, 5,3 Гц, 1H), 3,01 (шс, 3H), 1,14 (с, 3H). Примечание: метильная группа на бензофуране под пиком растворителя.Namethyl-N-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide 38 (72.0 mg, 0.32 mmol), 8-bromo-3-(hydroxymethyl)-3-methyl-2 is loaded into the reaction tube ,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin4(5H)-one 30 (90.0 mg, 0.32 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (9.3 mg, 0.031 mmol ), [P(tBu) 3 ]Pd(crotyl)Cl (Pd-162) (12.6 mg, 0.03 mmol). The reaction tube is flushed with nitrogen for 5 minutes. 1,4-Dioxane (10 ml) and N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (0.14 ml, 0.63 mmol) were added and the reaction mixture was purged with nitrogen for a further 5 minutes. The mixture is heated to 80°C for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness and the crude product was purified by chromatography on silica (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 39 as a yellow solid (94.3 mg, 68% yield). R t 1.21 min (method 2a) m/z 435 [M+H] + (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg, 363 K): δ, ppm 8.88 (s , 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58-7.36 (m, 4H), 7.28-7.04 (m, 3H), 5.88 ( t, J=4.7 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.45 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.26 (dd, J=13.9 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J= 13.9 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.01 (shs, 3H), 1.14 (s, 3H). Note: The methyl group on benzofuran is below the solvent peak.
Стадия 6. Хиральное разделение соединения 39.Step 6. Chiral resolution of compound 39.
Хиральный способ разделения: аппарат: Isolera (Biotage). Chiralpak® IA (Daicel Ltd.) стеклянная колонка (20 мкм; 250 ммх25 мм), скорость потока 40 мл мин-1, элюируя смесью ацетонитрил/этанол (8/2 об./об.). УФ-определение при 254 нм. Температура: 30°C. Время прогона: 25 мин. Образцы загружают после фильтрации через 0,2 мкм ПТФЭ фильтр непосредственно в колонку. Впрыскиваемое количество: 56,1 мг 39 в 10 мл элюента (окончательная фильтрация через 0,2 мкм ПТФЭ фильтр).Chiral separation method: apparatus: Isolera (Biotage). Chiralpak® IA (Daicel Ltd.) glass column (20 µm; 250 mmx25 mm), flow rate 40 ml min -1 , eluting with acetonitrile/ethanol (8/2 v/v). UV determination at 254 nm. Temperature: 30°C. Running time: 25 min. Samples are loaded after filtration through a 0.2 μm PTFE filter directly into the column. Injected quantity: 56.1 mg 39 in 10 ml eluent (final filtration through 0.2 µm PTFE filter).
- 56 046887 (S,E)-3 -(3 -(Г идроксиметил)-3 -метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4]диазепин-8ил)-Ы-метил-Ы-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламид (соединение 40).- 56 046887 (S,E)-3 -(3 -(G hydroxymethyl)-3 -methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b] [1, 4]diazepin-8yl)-N-methyl-N-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide (compound 40).
Чистые фракции первого энантиомера собирают и концентрируют. Первый энантиомер получают в виде желтого твердого вещества (м=21,11 мг; хиральная чистота: 98,82%). Rt 1,50 мин (стандарт) m/z 435,5 [M+H]+ (ЭР+). Стереохимию полученного энантиомера определяют произвольно.Pure fractions of the first enantiomer are collected and concentrated. The first enantiomer is obtained as a yellow solid (m=21.11 mg; chiral purity: 98.82%). R t 1.50 min (standard) m/z 435.5 [M+H]+ (ER+). The stereochemistry of the resulting enantiomer is determined arbitrarily.
(R,E-3 -(3 -(Г идроксиметил)-3 -метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3 -b][1,4]диазепин-8-ил)Ν-μοτηλ-Ν-((2-метилбензофуран-3 -ил)метил)акриламид (соединение 41).(R,E-3 -(3 -(G hydroxymethyl)-3 -methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3 -b][1,4]diazepine- 8-yl)Ν-μοτηλ-Ν-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide (compound 41).
Чистые фракции второго энантиомера собирают и концентрируют. Первый энантиомер получают в виде желтого твердого вещества (м=18,22 мг; хиральная чистота: 99,49%). Rt 1,50 мин (стандарт) m/z 435,5 [M+H]+ (ЭР+). Стереохимию полученного энантиомера определяют произвольно.Pure fractions of the second enantiomer are collected and concentrated. The first enantiomer is obtained as a yellow solid (m=18.22 mg; chiral purity: 99.49%). R t 1.50 min (standard) m/z 435.5 [M+H]+ (ER+). The stereochemistry of the resulting enantiomer is determined arbitrarily.
Пример 8. Синтез (^Е-3-(3-Гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,30][1,4]диазепин-8-ил)-Ы-метил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 49) и (S,E)3-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3^][1,4]диазепин-8-ил)-Ы-метил-Ы-((3метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 50).Example 8. Synthesis of (NE-3-(3-Hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,30][1,4]diazepine-8- yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 49) and (S,E)3-(3-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3^][1,4]diazepin-8-yl)-N-methyl-N-((3methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 50).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: а) 5-бром-3-фтор-2-нитропиридин 11, K2CO3, кипение с обратным холодильником; b) Fe, AcOH, 90°C; c) LiOH, ТГФ:Н2О, КТ; d) ГАТУ, основание Хюнига, ДМФ, КТ; e) Chiralpack IA, ЕЮН/гептан/СНС13; f) Pd-162, NBu4Cl, Cy2NMe, 80°C.Reaction conditions: a) 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11, K2CO3, reflux; b) Fe, AcOH, 90°C; c) LiOH, THF:H 2 O, RT; d) GATU, Huenig base, DMF, CT; e) Chiralpack IA, EUN/heptane/SHC1 3 ; f) Pd-162, NBu 4 Cl, Cy 2 NMe, 80°C.
Стадия 1. Метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропаноат (соединение 43).Step 1. Methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2-methylpropanoate (compound 43).
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина 11 (0,33 г, 1,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют гидрохлорид метил 3-амино-2-гидрокси-2-метилпропаноата 42 (енамин) (0,25 г, 1,47 ммоль), затем карбонат калия (0,41 г, 2,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 43 в виде желтого масла (0,48 г, 94% выход). Rt 1,03 мин (способ 2а) m/z 334/336 [М+Н]+(ЭР+).To a stirred solution of 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (0.33 g, 1.47 mmol) in THF (5 ml) add methyl 3-amino-2-hydroxy-2-methylpropanoate hydrochloride 42 (enamine) (0.25 g, 1.47 mmol), then potassium carbonate (0.41 g, 2.95 mmol). The reaction mixture is stirred at reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature. The solvent was removed in vacuo to give the title compound 43 as a yellow oil (0.48 g, 94% yield). R t 1.03 min (method 2a) m/z 334/336 [M+H]+(ER+).
4444
Стадия 2. 3-((2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропаноат (соединение 44).Step 2. 3-((2-Amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2-methylpropanoate (compound 44).
К перемешиваемому раствору метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2метилпропаноат 43 (0,48 г, 1,44 ммоль) в EtOH (6 мл) добавляют уксусную кислоту (1,64 мл, 28,7 ммоль), затем порошок железа (0,80 г, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют до pH 8 с твердым NaHCO3. Полученную реакционную смесь разбавляют H2O (10 мл) и EtOAc (10 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывают H2O (10 мл), пропускают через гидрофобную фритту, и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 44 (0,43 г, 50%). Rt 0,58 мин (способ 2а) m/z 304/306 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2methylpropanoate 43 (0.48 g, 1.44 mmol) in EtOH (6 ml) add acetic acid ( 1.64 ml, 28.7 mmol), then iron powder (0.80 g, 14.4 mmol). The reaction mixture is stirred at 90°C for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature and neutralized to pH 8 with solid NaHCO 3 . The resulting reaction mixture was diluted with H2O (10 ml) and EtOAc (10 ml). The aqueous phase is separated and extracted with EtOAc (2x10 ml). The combined organic phases are washed with H2O (10 ml), passed through a hydrophobic frit, and concentrated in vacuo to give the title compound 44 (0.43 g, 50%). R t 0.58 min (method 2a) m/z 304/306 [M+H]+ (ER+).
- 57 046887- 57 046887
Стадия 3. 3-((2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропановая кислота (соединение 45).Step 3. 3-((2-Amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (compound 45).
К перемешиваемому раствору метил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2метилпропаноата 44 (0,35 г, 1,15 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляют раствор LiOH (0,14 г, 5,8 ммоль) в H2O (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения 45 в виде бесцветного твердого вещества (320 мг, 34% выход), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Rt 0,73 мин (способ 2a) m/z 290/292 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of methyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2methylpropanoate 44 (0.35 g, 1.15 mmol) in THF (1.5 ml) add a solution LiOH (0.14 g, 5.8 mmol) in H2O (1.5 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated to dryness to obtain the title compound 45 as a colorless solid (320 mg, 34% yield), which was used in the next step without further purification. R t 0.73 min (method 2a) m/z 290/292 [M+H]+ (ER + ).
Стадия 4. 8-Бром-3-гидрокси-3-метил-1,2,3,5-тетрагидро-4H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он (соединение 46).Step 4. 8-Bromo-3-hydroxy-3-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one (compound 46).
К перемешиваемому раствору 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2метилпропановой кислоты 45 (0,32 г, 1,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют ДИПЭА (0,58 мл, 3,3 ммоль), затем ГАТУ (0,63 г, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (4 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические фазы промывают H2O (3x5 мл), пропускают через гидрофобную фритту, и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 46 в виде бесцветного твердого вещества (41 мг, 14% выход). Rt 0,83 мин (способ 2a) m/z 272/274 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ, ч/млн 9,92 (с, 1H), 7,65 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,50 (т, J=4,6 Гц, 1H), 5,34 (с, 1H), 3,283,05 (м, 2H), 1,22 (с, 3H). Стадия 5. Хиральное разделение рацемата 46.DIPEA (0 .58 ml, 3.3 mmol), then GATU (0.63 g, 1.65 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (4 ml) was added. The aqueous phase is separated and extracted with EtOAc (2x5 ml). The combined organic phases are washed with H 2 O (3x5 ml), passed through a hydrophobic frit, and concentrated in vacuo to give the title compound 46 as a colorless solid (41 mg, 14% yield). R t 0.83 min (method 2a) m/z 272/274 [M+H] + (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSOC): δ, ppm 9.92 (s, 1H) , 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5 .34 (s, 1H), 3.283.05 (m, 2H), 1.22 (s, 3H). Step 5. Chiral resolution of racemate 46.
Энантиомеры разделяют хиральной преп. ВЭЖХ с применением способа 3 a. Хиральность опреде ляют произвольно.Enantiomers are separated by chiral prep. HPLC using method 3 a. Chirality is determined arbitrarily.
(R)-8-Бром-3-гидрокси-3-метил-1,2,3,5-тетрагидро-4H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он (соединение 47). Первый элюированный изомер: Rt 6,4 мин (способ 4a); Rt 0,83 мин (способ 2a) m/z 272/274 [M+H]+ (эр+).(R)-8-Bromo-3-hydroxy-3-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one (compound 47) . First isomer eluted: R t 6.4 min (method 4a); R t 0.83 min (method 2a) m/z 272/274 [M+H] + (er + ).
(S)-8-Бром-3-гидрокси-3-метил-1,2,3,5-тетрагидро-4H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он (соединение 48). Второй элюированный изомер: Rt 11,7 мин (способ 4a); Rt 0,83 мин (способ 2a) m/z 272/274 [M+H]+ (эр+).(S)-8-Bromo-3-hydroxy-3-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one (compound 48) . Second isomer eluted: R t 11.7 min (method 4a); R t 0.83 min (method 2a) m/z 272/274 [M+H] + (er + ).
DU/NUI, Ί ,4-диоксан 47 4 49DU/NUI, Ί,4-dioxane 47 4 49
- 58 046887- 58 046887
Стадия 6a. ^,Е-3-(3-Гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8ил)-У-метил-У-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 49).Stage 6a. ^,E-3-(3-Hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl)-U -methyl-U-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 49).
В реакционную пробирку загружают №метил-У-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (22 мг, 0,1 ммоль), (R)-8-бром-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он 47 (27 мг, 0,1 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (3 мг, 0,01 ммоль), [P(tBu)3]Pd(кротил)Cl (Pd162) (4 мг, 0,01 ммоль). Пробирку затем промывают азотом в течение 5 мин. Добавляют 1,4-диоксан (2 мл) и Мциклогексил-Мметилциклогексанамин (42 мкл, 0,20 ммоль), и реакционную смесь продувают азотом в течение еще 5 мин. Смесь нагревают до 80°C в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 49 в виде желтого твердого вещества (20 мг, 48%). Rt 19 мин (способ 4a). Rt 1,23 мин (способ 2a) m/z 421 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ, ч/млн 9,37 (с, 1H), 7,95 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,42 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,18-7,07 (м, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 3,20 (дд, J=6,7 Гц, 4,7 Гц, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).Namethyl-U-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (22 mg, 0.1 mmol), (R)-8-bromo-3-hydroxy-3-methyl-2 is loaded into the reaction tube ,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 47 (27 mg, 0.1 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (3 mg, 0.01 mmol ), [P(tBu) 3 ]Pd(crotyl)Cl (Pd162) (4 mg, 0.01 mmol). The tube is then flushed with nitrogen for 5 minutes. 1,4-Dioxane (2 ml) and Mcyclohexyl-Mmethylcyclohexanamine (42 µl, 0.20 mmol) were added and the reaction mixture was purged with nitrogen for a further 5 min. The mixture is heated to 80°C for 3 hours and cooled to room temperature. The solvent is evaporated to dryness. The crude product was purified by silica chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 49 as a yellow solid (20 mg, 48%). R t 19 min (method 4a). R t 1.23 min (method 2a) m/z 421 [M+H]+ (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO^): δ, ppm 9.37 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.20 (dd, J=6.7 Hz, 4.7 Hz, 2H), 3, 10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
5050
Стадия 6b. (S,Е)-3-(3-Гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)-У-метил-У-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 50).Stage 6b. (S,E)-3-(3-Hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl) -U-methyl-U-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 50).
В реакционную пробирку загружают №метил-У-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (23 мг, 0,1 ммоль), (S)-8-бром-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он 48 (27 мг, 0,1 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (3 мг, 0,01 ммоль), [P(tBu)3]Pd(кротил)Cl (Pd162) (4 мг, 0,01 ммоль). Пробирку затем промывают азотом в течение 5 мин. Добавляют 1,4-диоксан (2 мл) и №циклогексил-У-метилциклогексанамин (43 мкл, 0,20 ммоль), и реакционную смесь продувают азотом в течение еще 5 мин. Смесь нагревают до 80°C в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 50 в виде желтого твердого вещества (34 мг, 80% выход). Rt 33 мин (способ 4a). Rt 1,23 мин (способ 2a) m/z 421 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ, ч/млн 9,37 (с, 1H), 7,95 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,42 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,18-7,07 (м, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 3,20 (дд, J=6,7, 4,7 Гц, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).Namethyl-U-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (23 mg, 0.1 mmol), (S)-8-bromo-3-hydroxy-3-methyl-2 is loaded into the reaction tube ,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 48 (27 mg, 0.1 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (3 mg, 0.01 mmol ), [P(tBu) 3 ]Pd(crotyl)Cl (Pd162) (4 mg, 0.01 mmol). The tube is then flushed with nitrogen for 5 minutes. 1,4-Dioxane (2 mL) and N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (43 μL, 0.20 mmol) were added and the reaction mixture was purged with nitrogen for a further 5 min. The mixture is heated to 80°C for 3 hours and cooled to room temperature. The solvent is evaporated to dryness. The crude product was purified by silica chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 50 as a yellow solid (34 mg, 80% yield). R t 33 min (method 4a). R t 1.23 min (method 2a) m/z 421 [M+H]+ (ER+), 1H NMR (400 MHz, DMSO-dQ: δ, ppm 9.37 (s, 1H), 7 .95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J=15 .4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 1H), 6 .06 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.20 (dd, J=6.7, 4.7 Hz, 2H), 3.10 ( s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
Пример 9. Синтез 8-((E)-3-оксо-3-((3aS,6aR)-5-(4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3,3a,4,6aтетрагидроциклопентил[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-1-ен-1-ил)-1,2,3,5-тетрагидро-4H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он (соединение 60).Example 9. Synthesis of 8-((E)-3-oxo-3-((3aS,6aR)-5-(4-(pyrimidin-2-yloxy)phenyl)-3,3a,4,6atetrahydrocyclopentyl[c]pyrrole -2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one ( connection 60).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) Cs2CO3, NMP, 80°C, 2 ч; b) Бис(пинаколато)диборон 54, Pd(dppf)Cl2, AcOK, 1,4-диоксан; c) LHMDS, реагент Коминса, ТГФ, -78°C до КТ; d) Na2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, 1,4-диоксан, 90°C; e) ТФК, ДХМ; f) ДИПЭА, ГАТУ, ДМФ.Reaction conditions: a) Cs 2 CO 3 , NMP, 80°C, 2 h; b) Bis(pinacolato)diborone 54, Pd(dppf)Cl 2 , AcOK, 1,4-dioxane; c) LHMDS, Comins reagent, THF, -78°C to RT; d) Na 2 CO 3 , Pd(PPh 3 ) 4 , H 2 O, 1,4-dioxane, 90°C; e) TPA, DXM; f) DIPEA, GATU, DMF.
- 59 046887- 59 046887
CI ноCI but
Br Cs2CO3,NMP, °C, 2 чBr Cs 2 CO 3 ,NMP, °C, 2 h
BrBr
Стадия 1. 2-(4-Бромфенокси)пиримидин (соединение 53).Step 1. 2-(4-Bromophenoxy)pyrimidine (compound 53).
Смесь 2-хлорпиримидина 51 (Alfa Aesar) (2 г, 17 ммоль), 4-бромфенола 52 (Sigma-Aldrich) (3,6 г, 21 ммоль) и Cs2CO3 (17 г, 52 ммоль) в У-метил-2-пирролидоне (50 мл) нагревают при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и выливают в воду (200 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (2x100 мл). Органические вещества объединяют и промывают насыщенным раствором соли (2x100 мл), пропускают через гидрофобную фритту и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 53 в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (3,95 г, 90% выход). Rt 1,86 мин (способ 1a) m/z 251/253 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 8,59 (д, J=4,7 Гц, 2H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,157,10 (м, 2H), 7,08 (т, J=4,8 Гц, 1H).A mixture of 2-chloropyrimidine 51 (Alfa Aesar) (2 g, 17 mmol), 4-bromophenol 52 (Sigma-Aldrich) (3.6 g, 21 mmol) and Cs 2 CO 3 (17 g, 52 mmol) in U- methyl 2-pyrrolidone (50 ml) is heated at 80°C for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and poured into water (200 ml). The mixture is extracted with EtOAc (2x100 ml). The organics are combined and washed with brine (2 x 100 ml), passed through a hydrophobic frit and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 53 as a colorless crystalline solid (3.95 g, 90% yield). R t 1.86 min (method 1a) m/z 251/253 [M+H]+ (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 8.59 (d, J =4.7 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.157.10 (m, 2H), 7.08 (t, J=4.8 Hz, 1H).
Pd(dppf)CI2j АсОК. 1,4-диоксанPd(dppf)CI2j AcOK. 1,4-dioxane
Стадия 2. 2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидин. Стадия 2 (соединение 55).Step 2. 2-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)pyrimidine. Stage 2 (compound 55).
Смесь 2-(4-бромфенокси)пиримидина 53 (0,5 г, 2,0 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолана) 54 (Fluorochem) (0,7 г, 2,8 ммоль), ацетата калия (0,6 г, 6,0 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,07 г, 0,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивают при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Celite®, и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток разделяют между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои пропускают через фазовый сепаратор и выпаривают досуха с получением неочищенного продукта 55 в виде темно-коричневого твердого вещества (0,6 г, 2,0 ммоль, колич. выход). Rt 2,23 мин (способ 1a) m/z 299 [M+H]+ (ЭР+).2-(4-bromophenoxy)pyrimidine mixture 53 (0.5 g, 2.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi (1,3,2dioxaborolane) 54 (Fluorochem) (0.7 g, 2.8 mmol), potassium acetate (0.6 g, 6.0 mmol) and PdCl 2 (dppf) (0.07 g, 0. 1 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) is stirred at 85°C for 16 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered through Celite®, and concentrated in vacuo. The crude residue is partitioned between EtOAc (50 ml) and water (50 ml). The aqueous phase is extracted with EtOAc (2x50 ml). The combined organic layers were passed through a phase separator and evaporated to dryness to give crude product 55 as a dark brown solid (0.6 g, 2.0 mmol, qty). R t 2.23 min (method 1a) m/z 299 [M+H] + (ER + ).
ТГФ, -78 °C до ктTHF, -78 °C to rt
LHMDS, реагент КоминсаLHMDS, Comins reagent
ВосVos
Стадия 3. Получение трет-бутил (3aS,6aS)-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,3a,4,6aтетрагидроциkлопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (соединение 57).Step 3. Preparation of tert-butyl (3aS,6aS)-5-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3,3a,4,6atetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (compound 57).
К перемешиваемому раствору трет-бутил 5-оксогексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилата 56 (Ark Pharm) (3 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (60 мл) медленно добавляют раствор LHMDS (1M в ТГФ) (17 мл, 17,3 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин, затем медленно добавляют раствор №(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-№((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (7,3 г, 18,6 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч при -78°C, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 57 в виде бледно-желтого масла (4,4 г, 91% выход). Rt 1,29 мин (способ 1a) m/z 302 [M+H-tBu]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 5,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=11,4 Гц, 8,5 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=11,8 Гц, 8,3 Гц, 1H), 3,40 (ддт, J=8,6 Гц, 6,0 Гц, 2,7 Гц, 2H), 3,16 (дд, J=11,4, 6,5 Гц, 1H), 3,04-2,80 (м, 2H), 2,51-2,33 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).To a stirred solution of tert-butyl 5-oxohexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)carboxylate 56 (Ark Pharm) (3 g, 13.3 mmol) in THF (60 mL), slowly add a solution of LHMDS (1M in THF) (17 ml, 17.3 mmol) at -78°C. The reaction mixture was stirred at -78°C for 30 min, then a solution of Na(5-chloropyridin-2-yl)-1,1,1-trifluoro-Na((trifluoromethyl)sulfonyl)methanesulfonamide (7.3 g, 18.6 mmol) in THF (20 ml). The mixture is stirred for an additional 1 hour at -78°C, warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The crude residue was purified by chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 57 as a pale yellow oil (4.4 g, 91% yield). Rt 1.29 min (method 1a) m/z 302 [M+H-tBu] + (ER + ). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 5.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.4 Hz, 8.5 Hz, 1H ), 3.53 (dd, J=11.8 Hz, 8.3 Hz, 1H), 3.40 (ddt, J=8.6 Hz, 6.0 Hz, 2.7 Hz, 2H), 3 .16 (dd, J=11.4, 6.5 Hz, 1H), 3.04-2.80 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 1H), 1.46 (s , 9H).
, Вос, Vos
,Вос,Vos
I Pd(PPh3)4,I Pd(PPh 3 ) 4 ,
МэзСОз, Н2О, 1,4-диоксан, 90'MezSOz, H2O, 1,4-dioxane, 90'
Стадия 4. трет-Бутил (3aS,6aR)-5-(4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3,3a,4,6a-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (соединение 58).Step 4. tert-Butyl (3aS,6aR)-5-(4-(pyrimidin-2-yloxy)phenyl)-3,3a,4,6a-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (compound 58 ).
К перемешиваемой суспензии (3aS,6aS)-трет-бутил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,3a,6,6aтетрагидроциклопента^пиррол^ШДкарбоксилата 57 (0,28 г, 0,77 ммоль), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидина 55 (0,30 г, 1,00 ммоль), Pd(Ph3P)4 (0,09 г, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют раствор Na2CO3 (0,5 г, 5,0 ммоль) в H2O (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,To a stirred suspension of (3aS,6aS)-tert-butyl 5-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3,3a,6,6atetrahydrocyclopenta^pyrrole^SDcarboxylate 57 (0.28 g, 0.77 mmol), 2- (4-(4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)pyrimidine 55 (0.30 g, 1.00 mmol), Pd(Ph 3 P) 4 (0, 09 g, 0.08 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) add a solution of Na 2 CO 3 (0.5 g, 5.0 mmol) in H2O (2.5 ml). The reaction mixture is stirred at 85°C for 16 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature,
- 60 046887 фильтруют через Celite®, и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток разбавляют водой (50 мл), экстрагируют EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои пропускают через фазовый сепаратор и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 58 в виде прозрачного бесцветного масла (0,18 г, 60% выход). Rt 2,44 мин (способ 1a) m/z 324 [M+H-tBu]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн,8,59 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,06 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,03 (с, 1H), 3,72 (дд, J=10,7 Гц, 8,4 Гц, 1H), 3,61-3,47 (м, 3H), 3,14-2,93 (м, 3H), 2,62 (д, J=15,5 Гц, 1H), 1,47 (с, 9H).- 60 046887 filtered through Celite® and concentrated in vacuo. The crude residue is diluted with water (50 ml), extracted with EtOAc (2x50 ml). The combined organic layers are passed through a phase separator and evaporated to dryness. The crude product was purified by chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 58 as a clear, colorless oil (0.18 g, 60% yield). R t 2.44 min (method 1a) m/z 324 [M+H-tBu]+ (ER + ). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm, 8.59 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7 ,21-7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.72 (dd, J=10.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.14-2.93 (m, 3H), 2.62 (d, J=15.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
Стадия 5. (3aS,6aR)-5-(4-(Пиримидин-2-илокси)фенил)-1,2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[c]пиррол (соединение 59).Step 5. (3aS,6aR)-5-(4-(Pyrimidin-2-yloxy)phenyl)-1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole (compound 59).
К перемешиваемому раствору (3aR,6aS)-трет-бутил 5-(4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3,3a,6,6aтетрагидроциклопента^пиррол-ЗЦ^-карбоксилата 58 (0,18 г, 0,47 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученное масло помещают в MeOH (5 мл) и наносят на колонку СКХ. Колонку промывают метанолом (5 мл) и продукт элюируют 10% метанольным аммиаком (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения 59 в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (0,09 г, 69%). Rt 0,92 мин (способ 1a) m/z 280 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of (3aR,6aS)-tert-butyl 5-(4-(pyrimidin-2-yloxy)phenyl)-3,3a,6,6atetrahydrocyclopenta^pyrrole-3-carboxylate 58 (0.18 g, 0. 47 mmol) in DCM (1 ml) add TFA (1 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is removed in vacuo. The resulting oil was taken up in MeOH (5 mL) and applied to an SCC column. The column was washed with methanol (5 mL) and the product was eluted with 10% methanolic ammonia (5 mL) to give the title compound 59 as a colorless crystalline solid (0.09 g, 69%). Rt 0.92 min (method 1a) m/z 280 [M+H]+ (ER + ).
6. 8-((E)-3-Оксо-3-((3aS,6aR)-5-(4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3,3a,4,6a-тетрагидроциклоСтадия пента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-1-ен-1-ил)-1,2,3,5-тетрагидро-4H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он (соединение 60).6. 8-((E)-3-Oxo-3-((3aS,6aR)-5-(4-(pyrimidin-2-yloxy)phenyl)-3,3a,4,6a-tetrahydrocycloPenta step[c] pyrrol-2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one (compound 60).
К перемешиваемому раствору (3aS,6aR)-5-(4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1,2,3,3a,4,6aгексагидроциклопента^пиррола 59 (0,09 г, 0,31 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют трифторацетат (E)-3(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 6 (79 мг, 0,34 ммоль) и №этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (0,27 мл, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 мин и добавляют ГАТУ (0,14 г, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют H2O (1 мл), и реакционную смесь обрабатывают ультразвуком. Твердое вещество фильтруют и промывают H2O (2x2 мл). Фильтрат отбрасывают. Неочищенное твердое вещество очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 60 в виде желтого твердого вещества (0,13 г, 79% выход). Rt 1,65 мин (способ 1a) m/z 495 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 9,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 2H), 7,98 (дд, J=9,3 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,58-7,51 (м, 2H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,27 (тд, J=4,8 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 2H), 6,87 (дд, J=15,5 Гц, 9,4 Гц, 1H), 6,22-6,15 (м, 1H), 6,03 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,06-3,77 (м, 2H), 3,72-3,50 (м, 2H), 3,45-3,39 (м, 2H), 3,24-2,84 (м, 3H), 2,69-2,55 (м, 3H).To a stirred solution of (3aS,6aR)-5-(4-(pyrimidin-2-yloxy)phenyl)-1,2,3,3a,4,6ahexahydrocyclopenta-pyrrole 59 (0.09 g, 0.31 mmol) in DMF (2 ml) add (E)-3(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid trifluoroacetate 6 (79 mg, 0.34 mmol) and Na-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.27 ml, 1.54 mmol). The reaction mixture was stirred at RT for 5 min and GATU (0.14 g, 0.37 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. H2O (1 ml) was added and the reaction mixture was sonicated. The solid is filtered and washed with H2O (2x2 ml). The filtrate is discarded. The crude solid was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 60 as a yellow solid (0.13 g, 79% yield). Rt 1.65 min (method 1a) m/z 495 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 9.74 (d, J=7 ,3 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=4.8 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.98 (dd, J=9.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7 .58-7.51 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27 (td, J=4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.21- 7.14 (m, 2H), 6.87 (dd, J=15.5 Hz, 9.4 Hz, 1H), 6.22-6.15 (m, 1H), 6.03 (d, J =14.4 Hz, 1H), 4.06-3.77 (m, 2H), 3.72-3.50 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3, 24-2.84 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 3H).
Пример 10. Получение (E)-N-метил-N-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3'-оксо-2,3,3',4',5,6гексагидро-1Ή-спиро[пиран-4,2'-пиридо[2,3-b]пиразин]-7'-ил)акриламида (соединение 64).Example 10. Preparation of (E)-N-methyl-N-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3'-oxo-2,3,3',4',5,6hexahydro-1Ή -spiro[pyran-4,2'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-7'-yl)acrylamide (compound 64).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
- 61 046887- 61 046887
Условия реакции: a) K2CO3, ТГФ; b) NH4C1, Fe, EtOH/вода; c) Pd(OAc)2, три-о-толилфосфан, ДИПЭА в ДМФ/АЦН.Reaction conditions: a) K2CO3, THF; b) NH4C1, Fe, EtOH/water; c) Pd(OAc)2, tri-o-tolylphosphane, DIPEA in DMF/ACN.
Стадия 1. 4-((5-Бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота (соединение 62).Step 1. 4-((5-Bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (compound 62).
5-Бром-3-фтор-2-нитропиридин 11 (800 мг, 3,62 ммоль, 1,0 экв.) и 4-аминотетрагидро-2H-пиран-4карбоновую кислоту 61 (Combi-Blocks) (735 мг, 5,06 ммоль, 1,4 экв.) растворяют в ТГФ (10 мл), затем добавляют K2CO3 (1 г). Полученную реакционную смесь нагревают до 90°C в течение ночи в герметично закрытой пробирке. УЭЖХ анализ показал почти полное превращение ИМ с образованием ожидаемого продукта (Rt=1,11 мин; ЭР = 348,1). Растворитель удаляют под вакуумом, и остаток растворяют в смеси вода/EtOAc. Водную фазу подкисляют водн. 1 М HCl до pH 1 и дважды экстрагируют EOAc. Объеди ненные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Полученное желтое твердое вещество разбавляют EtOAc. Образовавшийся осадок отфильтровывают с получением продукта 62 в виде желтого твердого вещества с чистотой 99% (535 мг, 42% выход). Фильтрат концентрируют досуха с получением менее чистого продукта 62 в виде коричневого твердого вещества с чистотой 93% (550 мг, 43,8% выход). Обе партии используют на следующей стадии без очистки. Rt 1,09 мин (способ 1c) m/z 346,1/348,1 [M+H]+ (ЭР+) (эффект изотопа).5-Bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (800 mg, 3.62 mmol, 1.0 eq) and 4-aminotetrahydro-2H-pyran-4carboxylic acid 61 (Combi-Blocks) (735 mg, 5, 06 mmol, 1.4 eq.) dissolved in THF (10 ml), then add K2CO3 (1 g). The resulting reaction mixture is heated to 90°C overnight in a sealed tube. UPLC analysis showed almost complete conversion of IM with the formation of the expected product (R t = 1.11 min; ER = 348.1). The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in water/EtOAc. The aqueous phase is acidified with aq. 1 M HCl to pH 1 and extracted twice with EOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to dryness. The resulting yellow solid is diluted with EtOAc. The resulting precipitate was filtered off to give product 62 as a yellow solid with 99% purity (535 mg, 42% yield). The filtrate was concentrated to dryness to give the less pure product 62 as a brown solid with a purity of 93% (550 mg, 43.8% yield). Both batches are used in the next step without purification. R t 1.09 min (method 1c) m/z 346.1/348.1 [M+H]+ (ER + ) (isotope effect).
6363
Стадия 2. 7'-Бром-1',2,3,4',5,6-гексагидро-3Ή-спиро[пиран-4,2'-пиридо[2,3-b]пиразин]-3'-он (соединение 63).Step 2. 7'-Bromo-1',2,3,4',5,6-hexahydro-3Ή-spiro[pyran-4,2'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-3'-one (compound 63).
К перемешиваемому раствору 4-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4карбоновую кислоту 62 (535 мг, 1,5 ммоль, 1,0 экв.), NH4Cl (165 мг, 3,1 ммоль, 2,0 экв.) и железо (170 мг, 3,1 ммоль, 2,0 экв.) суспендируют в смеси EtOH/Вода (1:1 об./об., 10 мл). Полученную суспензию нагревают до 80°C в течение 1,5 ч. УЭЖХ анализ показал образование продукта (Rt=1,09 мин; ЭР+ = 300,1) при полном превращении исходного материала. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (и небольшим количеством MeOH), фильтруют через 0,22 мкМ фильтр и промывают ацетонитрилом. Раствор концентрируют досуха и разбавляют AcOEt и промывают водой. Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают на силикагеле с применением картриджа SNAP Ultra 25 г и ДХМ/MeOH от 99:1 до 95:5 об./об. в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют с получением 7'-бром-1',2,3,4',5,6-гексагидро-3Ή-спиро[пиран-4,2'-пиридо[2,3-b]пиразин]-3'-она 63 в виде серо-зеленого порошка с чистотой 99% (220 мг, 48% выход). УЭЖХ-МС m/z: 300,1 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ, ч/млн 10,94 (с, 1H), 7,69 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 3,75-3,70 (м, 4H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,46 (д, J=13,6 Гц, 2H).To a stirred solution of 4-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4carboxylic acid 62 (535 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq.), NH 4 Cl ( 165 mg, 3.1 mmol, 2.0 eq) and iron (170 mg, 3.1 mmol, 2.0 eq) suspended in EtOH/Water (1:1 v/v, 10 ml) . The resulting suspension is heated to 80°C for 1.5 hours. UPLC analysis showed the formation of a product (Rt = 1.09 min; ER + = 300.1) with complete conversion of the starting material. The reaction mixture is diluted with EtOAc (and a small amount of MeOH), filtered through a 0.22 µM filter and washed with acetonitrile. The solution is concentrated to dryness and diluted with AcOEt and washed with water. The organic phase is dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to dryness. The residue is purified on silica gel using a SNAP Ultra 25 g cartridge and DCM/MeOH 99:1 to 95:5 v/v. as an eluent. Fractions containing the product are combined to give 7'-bromo-1',2,3,4',5,6-hexahydro-3Ή-spiro[pyran-4,2'-pyrido[2,3-b]pyrazine] -3'-one 63 as a gray-green powder with a purity of 99% (220 mg, 48% yield). UPLC-MS m/z: 300.1 [M+H] + (ER + ). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-ph): δ, ppm 10.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.46 (d, J =13.6 Hz, 2H).
Стадия 3. (E)-N-Метил-N-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3'-оксо-2,3,3',4',5,6-гексагидро-1Ήспиро[пиран-4,2'-пиридо[2,3-b]пирαзин]-7'-ил)акриламид (соединение 64).Step 3. (E)-N-Methyl-N-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3'-oxo-2,3,3',4',5,6-hexahydro- 1Ήspiro[pyran-4,2'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-7'-yl)acrylamide (compound 64).
В высушенную в печи пробирку загружают 7'-бром-1',2,3,4',5,6-гексагидро-3Ή-спиро[пиран-4,2'пиридо[2,3-b]пиразин]-3'-он 63 (50 мг, 0,16 ммоль), добавляют безводный ДМФ (0,9 мл) и ацетонитрил (0,1 мл). Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 5 мин. Затем добавляют \-метил-\-((2метилбензофуран-3-ил)метил)акриламид 38 (58 мг, 0,25 ммоль) и ДИПЭА (109 мкл), и смесь дегазируют второй раз в течение 10 мин. Наконец, Pd(OAc)2 (0,4 мг) и три-о-толилфосфане (1,0 мг) добавляют одной порцией, и азот барботируют через смесь в течение 1 мин, и раствор и нагревают при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют на слое Celite®. Лепешку промывают смесью MeOH/AcOEt, и фильтрат концентрируют в высоком вакууме с получением неочищенного коричневого твердого вещества (250 мг), которое очищают Isolera (от ДХМ 100% до ДХМ/AcOEt 0/100%). Все фракции, содержащие продукт, выпаривают с получением указанной в заголовке молекулы 64 в виде белого твердого вещества с чистотой 97% (46 мг, 0,10 ммоль, 64% выход). Rt 1,55 мин (способ 1c). УЭЖХ-МС7'-bromo-1',2,3,4',5,6-hexahydro-3Ή-spiro[pyran-4,2'pyrido[2,3-b]pyrazine]-3' is loaded into an oven-dried test tube -one 63 (50 mg, 0.16 mmol), add anhydrous DMF (0.9 ml) and acetonitrile (0.1 ml). The reaction mixture is degassed with nitrogen for 5 minutes. \-Methyl-\-((2methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide 38 (58 mg, 0.25 mmol) and DIPEA (109 µl) were then added and the mixture was degassed a second time for 10 min. Finally, Pd(OAc) 2 (0.4 mg) and tri-o-tolylphosphane (1.0 mg) are added in one portion and nitrogen is bubbled through the mixture for 1 min, and the solution is heated at 100°C overnight . The reaction mixture is cooled to RT and filtered over a Celite® pad. The cake is washed with MeOH/AcOEt and the filtrate is concentrated under high vacuum to give a crude brown solid (250 mg), which is purified by Isolera (DCM 100% to DCM/AcOEt 0/100%). All fractions containing product were evaporated to obtain the title molecule 64 as a white solid with 97% purity (46 mg, 0.10 mmol, 64% yield). R t 1.55 min (method 1c). UPLC-MS
- 62 046887 m/z: 447,1 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 10,97 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,49-7,44 (м, 2H), 7,27-7,15 (м, 2H), 6,99 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,63-6,56 (м, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 3,79-3,66 (м, 4H), 3,05 (с, 2H), 2,83 (с, 1H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,46 (д, J=14,3 Гц, 2H), 1,24 (с, 3H) (ротамеры).- 62 046887 m/z: 447.1 [M+H]+ (ER + ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 10.97 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 2H) , 6.99 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3, 79-3.66 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.46 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H) (rotamers).
Пример 11. Синтез(E)-N-((7-Амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4]диазепин-8-ил)акриламида (соединение 75).Example 11. Synthesis of (E)-N-((7-Amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-pyrido [2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 75).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) Этил 2-бромпропаноат 66, K2CO3, MeCN, кипение с обратным холодильником, затем водн. NaOH, ТГФ, кипение с обратным холодильником; b) NaOAc, Ac2O, кипение с обратным холодильником; c) дихлор(метокси)метан, SnCl4, 1M в ДХМ, ДХМ, 0°C до КТ; d) 1-(4-метоксифенил)-Ыметилметанамин 70, Na(OAc)3BH, ДХЭ; e) Pd2(dba)3, Xantphos, бензофенонимин 72, Cs2CO3, PhCh3, 100°C; f) 1-хлорэтилхлорформиат, ДХМ, 0°C - кт; g) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ, кг.Reaction conditions: a) Ethyl 2-bromopropanoate 66, K 2 CO 3 , MeCN, reflux, then aq. NaOH, THF, reflux; b) NaOAc, Ac 2 O, reflux; c) dichloro(methoxy)methane, SnCl 4 , 1M in DCM, DCM, 0°C to RT; d) 1-(4-methoxyphenyl)-Nmethylmethanamine 70, Na(OAc) 3 BH, DCE; e) Pd 2 (dba) 3 , Xantphos, benzophenonymine 72, Cs 2 CO 3 , PhCh 3 , 100°C; f) 1-chloroethyl chloroformate, DCM, 0°C - rt; g) GATU, DIPEA, DMF, kg.
Стадия 1. 2-(2-Бром-6-формилфенокси)пропановая кислота (соединение 67).Step 1. 2-(2-Bromo-6-formylphenoxy)propanoic acid (compound 67).
K2CO3 (13,8 г, 99 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 3-бром-2гидроксибензальдегида 65 (10 г, 49,7 ммоль) и этил 2-бромпропаноата 66 (5,9 мл, 45,2 ммоль) в MeCN (80 мл), и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют для удаления K2CO3 и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (50 мл) и добавляют раствор NaOH (2M в H2O, 57 мл, 113 ммоль). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до КТ и концентрируют в вакууме. Оставшийся водный продукт подкисляют до pH 1 добавлением по каплям концентрированной HCl и продукт выпадает в осадок. Продукт собирают фильтрацией и сушат азеотропной перегонкой с MeCN (2x50 мл) с получением желаемого продукта 67 в виде оранжевого масла, которое кристаллизуется при выстаивании, с получением беловатого твердого вещества (13,5 г, 99% выход). Rt 1,19 мин (способ 2a) m/z 273/275 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 13,23 (с, 1H), 10,41 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=7,7 Гц, 1,7 Гц, 1H), 7,25 (тд, J=7,8 Гц, 0,9 Гц, 1H), 4,93 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3H).K2CO3 (13.8 g, 99 mmol) was added in one portion to a stirred solution of 3-bromo-2hydroxybenzaldehyde 65 (10 g, 49.7 mmol) and ethyl 2-bromopropanoate 66 (5.9 mL, 45.2 mmol) in MeCN (80 ml), and the reaction mixture is heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture is cooled to rt, filtered to remove K2CO3 and then concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in THF (50 ml) and NaOH solution (2M in H2O, 57 ml, 113 mmol) was added. The mixture is heated to reflux for 2 hours, then cooled to RT and concentrated in vacuo. The remaining aqueous product is acidified to pH 1 by adding concentrated HCl dropwise and the product precipitates. The product was collected by filtration and dried by azeotropic distillation with MeCN (2x50 ml) to give the desired product 67 as an orange oil which crystallized on standing to give a whitish solid (13.5 g, 99% yield). R t 1.19 min (method 2a) m/z 273/275 [M+H] + (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 13.23 (s, 1H), 10.41 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J=7.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 4.93 (kv, J=6.8 Hz, 1H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 3H).
- 63 046887- 63 046887
Ac2O, NaOAc кип. обр. хол;Ac 2 O, NaOAc bp. arr. cold;
6868
Стадия 2. 7-Бром-2-метилбензофуран (соединение 68).Step 2. 7-Bromo-2-methylbenzofuran (compound 68).
Смесь 2-(2-бром-6-формилфенокси)пропановую кислоту 67 (13 г, 48 ммоль) и ацетат натрия (39 г, 48 ммоль) в уксусном ангидриде (70 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до КТ, затем выливают в ледяную воду (800 мл). Смесь затем экстрагируют ДХМ (3x300 мл), и объединенные органические слои промывают NaOH (2М водн., 2x200 мл), затем насыщенным раствором соли (200 мл). Органический слой сушат пропусканием через фазоразделитель, затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (5-10% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта 68 в виде бесцветного масла (6,72 г, 66% выход). Rt 1,67 мин (способ 2a) m/z не наблюдается. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ, ч/млн 7,53 (дд, J=7,7 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=7,8 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,71 (кв, J=1,1 Гц, 1H), 2,48 (д, J=1,1 Гц, 3H).A mixture of 2-(2-bromo-6-formylphenoxy)propanoic acid 67 (13 g, 48 mmol) and sodium acetate (39 g, 48 mmol) in acetic anhydride (70 ml) was heated to reflux for 2 hours. The mixture is cooled to RT, then poured into ice water (800 ml). The mixture was then extracted with DCM (3x300 ml) and the combined organic layers were washed with NaOH (2M aq, 2x200 ml), then brine (200 ml). The organic layer is dried by passing through a phase separator, then concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (5-10% EtOAc/isohexane) to give the desired product 68 as a colorless oil (6.72 g, 66% yield). R t 1.67 min (method 2a) m/z not observed. 1H NMR (400 MHz, DMSO^ 6 ): δ, ppm 7.53 (dd, J=7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.8 Hz , 1.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (kv, J=1.1 Hz, 1H), 2.48 (d, J=1 ,1 Hz, 3H).
Стадия 3. 7-Бром-2-метилбензофуран-3-карбальдегид (соединение 69).Step 3. 7-Bromo-2-methylbenzofuran-3-carbaldehyde (compound 69).
Хлорид олова(ГУ) (38 мл, 38 ммоль, 1 М в ДХМ) добавляют по каплям в течение ~30 мин к перемешиваемому раствору дихлор(метокси)метана (3,2 мл, 35 ммоль) и 7-бром-2-метилбензофурана 68 (6,7 г, 32 ммоль) в ДХМ (120 мл) при 0°C. Реакционную смесь возвращают к КТ в течение ~90 мин, затем выливают в ледяной насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл). Органический продукт отделя ют, и водную фазу снова экстрагируют ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), затем сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из EtOAc/гексана (1:1) с получением желаемого продукта 69 в виде бледно-желтого твердого вещества (4,5 г, 59% выход). Rt 1,48 мин (способ 2a) m/z 239/241 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 10,20 (с, 1H), 7,98 (дд, J=7,7 Гц, 1,1 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,9 Гц, 1,1 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H).Tin chloride (TC) (38 mL, 38 mmol, 1 M in DCM) is added dropwise over ~30 min to a stirred solution of dichloro(methoxy)methane (3.2 mL, 35 mmol) and 7-bromo-2-methylbenzofuran 68 (6.7 g, 32 mmol) in DCM (120 ml) at 0°C. The reaction mixture is returned to RT for ~90 min, then poured into ice-cold saturated sodium bicarbonate solution (500 ml). The organic product is separated and the aqueous phase is extracted again with DCM (3x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (200 mL), then dried through a phase separator cartridge and concentrated in vacuo. The crude product was purified by recrystallization from EtOAc/hexane (1:1) to give the desired product 69 as a pale yellow solid (4.5 g, 59% yield). R t 1.48 min (method 2a) m/z 239/241 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 10.20 (s, 1H), 7.98 (dd, J=7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
Стадия 4. 1-(7-Бром-2-метилбензофуран-3-ил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метилметанамин (соединение 71).Step 4. 1-(7-Bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-N-methylmethanamine (compound 71).
Триацетоксиборгидрид натрия (4,4 г, 21 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 7-бром-2-метилбензофуран-3-карбальдегида 69 (2 г, 8,37 ммоль) и 1-(4-метоксифенил)-Ыметилметанамина 70 (1,3 мл, 8,37 ммоль) в ДХЭ (40 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение ~16 ч, затем растворитель концентрируют в вакууме и полученный остаток помещают в NaHCO3 (100 мл, насыщ. водн.). Водный продукт экстрагируют ДХМ (3x100 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), затем сушат пропусканием через картридж фазоразделителя. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта 71 в виде бесцветного масла (3,11 г, 92%). Rt 0,98 мин (способ 2a) m/z 374/376 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 7,59 (дд, J=7,7 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=7,8 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 7,16 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,92-6,84 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,52 (с, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).Sodium triacetoxyborohydride (4.4 g, 21 mmol) was added in one portion to a stirred solution of 7-bromo-2-methylbenzofuran-3-carbaldehyde 69 (2 g, 8.37 mmol) and 1-(4-methoxyphenyl)-Nmethylmethanamine 70 ( 1.3 ml, 8.37 mmol) in DCE (40 ml) at RT. The reaction mixture was stirred for ~16 h, then the solvent was concentrated in vacuo and the resulting residue was taken up in NaHCO 3 (100 ml, sat. aq.). The aqueous product was extracted with DCM (3x100 ml) and the combined organic layers were washed with brine (100 ml), then dried through a phase separator cartridge. The crude product was purified by column chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the desired product 71 as a colorless oil (3.11 g, 92%). R t 0.98 min (method 2a) m/z 374/376 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 7.59 (dd, J=7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7 .16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.44 ( s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
- 64 046887- 64 046887
Стадия 5. №(Дифенилметилен)-3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7амин (соединение 73).Step 5. No. (Diphenylmethylene)-3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7amine (compound 73).
20-мл пробирку вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза, затем добавляют 1-(7-бром-2метилбензофуран-3-ил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метилметанамин 71 (0,3 г, 0,80 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (75 мг, 0,08 ммоль), карбонат цезия (0,52 г, 1,60 ммоль) и Xantphos (70 мг, 0,12 ммоль) и снова вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Затем добавляют толуол (5 мл) и бензофенонимин 72 (0,14 мл, 0,80 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение ~16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через Celite® и лепешку промывают ДХМ (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта 73 в виде желтого масла (0,36 г, 70% выход). Rt 1,97 мин (способ 1a); m/z 475 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 7,74-7,69 (м, 2H), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,53-7,48 (м, 2H), 7,25-7,21 (м, 3H), 7,21-7,17 (м, 2H), 7,14-7,07 (м, 3H), 6,94 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,91-6,85 (м, 2H), 6,48 (дд, J=7,6 Гц, 1,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,43 (с, 2H), 3,38 (с, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,99 (с, 3H).The 20 ml tube is evacuated and backfilled with N2 three times, then 1-(7-bromo-2methylbenzofuran-3-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-N-methylmethanamine 71 (0.3 g, 0.80 mmol) is added ), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (75 mg, 0.08 mmol), cesium carbonate (0.52 g, 1.60 mmol) and Xantphos (70 mg, 0.12 mmol) and again evacuated and backfilled N2 three times. Toluene (5 mL) and benzophenonymine 72 (0.14 mL, 0.80 mmol) were then added and the reaction mixture was heated to 100°C and stirred for ~16 h. The reaction mixture was cooled to rt, filtered through Celite® and cake wash with DCM (100 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the desired product 73 as a yellow oil (0.36 g, 70% yield). R t 1.97 min (method 1a); m/z 475 [M+H]+ (ER + ), 1 H NMR (500 MHz, DMSO-06): δ, ppm 7.74-7.69 (m, 2H), 7.60-7 .53 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.14 -7.07 (m, 3H), 6.94 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.48 (dd, J=7.6 Hz, 1.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.99 ( s, 3H).
Стадия 6. 2-Метил-3-((метиламино)метил)бензофуран-7-амин (соединение 74).Step 6. 2-Methyl-3-((methylamino)methyl)benzofuran-7-amine (compound 74).
1-Хлорэтил хлорформиат (0,12 мл, 1,14 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору №(дифенилметилен)-3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7-амина 73 (0,36 г, 0,76 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C под N2. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ~16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем помещают в MeOH (15 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH (0,7 М NI 13)/ДХ\1) с получением желаемого продукта 74 в виде желтого масла (78 мг, 46% выход). Rt 0,77 мин (способ 1b); m/z 191 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 6,86-6,83 (м, 1H), 6,78 (дд, J=7,7 Гц, 1,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,25 (с, 3H). Протон амина не определен. /1-Chloroethyl chloroformate (0.12 mL, 1.14 mmol) was added dropwise to a stirred solution of Na(diphenylmethylene)-3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7-amine 73 (0.36 g, 0.76 mmol) in DCM (5 ml) at 0°C under N2. The reaction mixture is warmed to room temperature and stirred for ~16 h. The reaction mixture is concentrated in vacuo, then placed in MeOH (15 ml) and refluxed for 1 h. The reaction mixture is cooled to RT, then concentrated in vacuo and purified by column chromatography (0-10% MeOH (0.7 M NI 1 3 )/DC\1) to give the desired product 74 as a yellow oil (78 mg, 46% yield). R t 0.77 min (method 1b); m/z 191 [M+H] + (ER + ), 1H NMR (500 MHz, DMSO-06): δ, ppm 6.86-6.83 (m, 1H), 6.78 (dd, J=7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). The amine proton has not been determined. /
6 756 75
Стадия 7. (E)-N-((7-Амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 75).Step 7. (E)-N-((7-Amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-pyrido[2 ,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 75).
ДИПЭА (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-метил-3((метиламино)метил)бензофуран-7-амина 74 (78 мг, 0,41 ммоль) и трифторацетата (Е)-3-(4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 6 (50 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (2 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ГАТУ (70 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и осадок собирают фильтрацией. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-4% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта 75 в виде бледно-желтого твердого вещества (18 мг, 31% выход). Rt 1,30 мин (способ 1a); m/z 406 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 363 K): δ, ч/млн 9,13 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,87 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 5,79 (с, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 3,46-3,40 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,68-2,61 (м, 2H), 2,46 (с, 3H).DIPEA (0.2 ml, 1.15 mmol) is added dropwise to a stirred solution of 2-methyl-3((methylamino)methyl)benzofuran-7-amine 74 (78 mg, 0.41 mmol) and trifluoroacetate (E)- 3-(4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid 6 (50 mg, 0.14 mmol) in DMF (2 ml) at CT. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then GATU (70 mg, 0.18 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and the precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by column chromatography (0-4% MeOH/DCM) to give the desired product 75 as a pale yellow solid (18 mg, 31% yield). R t 1.30 min (method 1a); m/z 406 [M+H] + (ER + ), 1H NMR (500 MHz, DMSO-06, 363 K): δ, ppm 9.13 (s, 1H), 7.97 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=15 .4 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=7.7 , 1.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2 .98 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
- 65 046887- 65 046887
Пример 12. Синтез (Е)-У-((7-(4-цианофенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-У-метил-3-(4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)акриламида (соединение 80). Общая схема синтезаExample 12. Synthesis of (E)-U-((7-(4-cyanophenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-U-methyl-3-(4-oxo2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 80). General synthesis scheme
Условия реакции: a) Pd-175, tBuBrettPhos, KOH, H2O, диоксан,Reaction conditions: a) Pd-175, tBuBrettPhos, KOH, H 2 O, dioxane,
80°C; b) 4-фторбензонитрил 77,80°C; b) 4-fluorobenzonitrile 77,
K2CO3, NMP, 100°C; c) 1-хлорэтил хлорформиат, ДХМ, 0°C до КТ; d) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.K2CO3, NMP, 100°C; c) 1-chloroethyl chloroformate, DCM, 0°C to RT; d) GATU, DIPEA, DMF.
Стадия 1. 3-(((4-Метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7-ол (соединение 76).Step 1. 3-(((4-Methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7-ol (compound 76).
100-мл круглодонную колбу загружают 1-(7-бром-2-метилбензофуран-3-ил)-У-(4-метоксибензил)N-метилметанамином 71 (2,7 г, 7,21 ммоль), Pd-175 (Johnson Matthey) (0,11 г, 0,14 ммоль), tBuBrettPhos (0,07 г, 0,14 ммоль) и гидроксидом калия (1,21 г, 21,6 ммоль). Затем ее вакуумируют и повторно заполняют азотом три раза и затем добавляют дегазированный 1,4-диоксан (15 мл) и дегазированную воду (2,6 мл). Полученную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 2 ч. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют EtOAc (20 мл), затем подкисляют 1 М HCl (20 мл) и перемешивают в течение 5 мин до растворения всего твердого вещества. Реакционную смесь нейтрализуют NaHCO3 (25 мл, насыщ. водн.) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют EtOAc (2x25 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 76 в виде бежевого твердого вещества (1,80 г, 80%). Rt 1,12 мин (способ 1a) m/z 312 [M+H]+ (ЭР+).A 100 mL round bottom flask was charged with 1-(7-bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)-Y-(4-methoxybenzyl)N-methylmethanamine 71 (2.7 g, 7.21 mmol), Pd-175 (Johnson Matthey) (0.11 g, 0.14 mmol), tBuBrettPhos (0.07 g, 0.14 mmol) and potassium hydroxide (1.21 g, 21.6 mmol). It is then evacuated and refilled with nitrogen three times and then degassed 1,4-dioxane (15 ml) and degassed water (2.6 ml) are added. The resulting mixture is heated to 80°C and stirred for 2 hours. The mixture is cooled to RT and diluted with EtOAc (20 ml), then acidified with 1 M HCl (20 ml) and stirred for 5 minutes until all the solid has dissolved. The reaction mixture is neutralized with NaHCO 3 (25 ml, sat. aq.) and the phases are separated. The aqueous phase is extracted with EtOAc (2x25 ml) and the combined organic phases are washed with brine (25 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the title compound 76 as a beige solid (1.80 g, 80%). R t 1.12 min (method 1a) m/z 312 [M+H]+ (ER+).
Стадия 2. 4-((3-(((4-Метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7-ил)окси)бензонитрил (соединение 78).Step 2. 4-((3-(((4-Methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7-yl)oxy)benzonitrile (compound 78).
Смесь 3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7-ола 76 (150 мг,Mixture of 3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7-ol 76 (150 mg,
0,48 ммоль), 4-фторбензонитрила 77 (70 мг, 0,58 ммоль) и карбоната калия (133 мг, 0,96 ммоль) в растворителе №метил-2-пирролидоне (6 мл) нагревают при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаж дают до КТ, и смесь выливают в воду (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x30 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (1% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 78 в виде бесцветного масла (170 мг, 86%). Rt 1,65 мин (способ 1a) m/z 413 [M+H]+ (ЭР+).0.48 mmol), 4-fluorobenzonitrile 77 (70 mg, 0.58 mmol) and potassium carbonate (133 mg, 0.96 mmol) in the solvent Namethyl-2-pyrrolidone (6 ml) heated at 100°C for 12 hours. The reaction mixture is cooled to RT and the mixture is poured into water (20 ml). The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2x30 ml) and the combined organic layers are washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (1% MeOH/DCM) to give the title compound 78 as a colorless oil (170 mg, 86%). R t 1.65 min (method 1a) m/z 413 [M+H]+ (ER+).
- 66 046887- 66 046887
Стадия 3. Гидрохлорид 4-((2-метил-3-((метиламино)метил)бензофуран-7-ил)окси)бензонитрила (соединение 79).Step 3. 4-((2-methyl-3-((methylamino)methyl)benzofuran-7-yl)oxy)benzonitrile hydrochloride (compound 79).
К ледяному раствору 4-((3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7ил)окси)бензонитрила 78 (185 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 1-хлорэтил карбонохлоридат (0,10 мл, 0,90 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч, и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (5 мл) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и растирают с ТБМЭ (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения 79 в виде желтого твердого вещества (185 мг, 47%). Rt 1,31 мин (способ 1a) m/z 293 [M+H]+ (ЭР+).To an ice-cold solution of 4-((3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7yl)oxy)benzonitrile 78 (185 mg, 0.45 mmol) in DCM (2 ml) 1-chloroethyl carbonochloridate (0.10 ml, 0.90 mmol) at 0°C. The reaction mixture is warmed to RT and stirred for 1 hour and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methanol (5 ml) and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was evaporated to dryness and triturated with TBME (10 ml) to obtain the title compound 79 as a yellow solid (185 mg, 47% ). R t 1.31 min (method 1a) m/z 293 [M+H]+ (ER + ).
Стадия 4. (E)-N-((7-(4-Цианофенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 80).Step 4. (E)-N-((7-(4-Cyanophenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1 H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 80).
Раствор гидрохлорида 4-((2-метил-3-((метиламино)метил)бензофуран-7-ил)окси)бензонитрила 79 (69 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (4 мл) обрабатывают трифторацетатом (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Hпиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 6 (80 мг, 0,23 ммоль), основанием Хюнига (180 мкл, 1,05 ммоль) и ГАТУ (96 мг, 0,25 ммоль) и затем перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (10 мл), и твердое вещество собирают фильтрацией и сушат. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 80 в виде бледно-желтого твердого вещества (23 мг, 21% выход). Rt 2,01 мин (способ 1a) m/z 508 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dfo 363 K): δ, ч/млн 9,15 (с, 1h), 7,99 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,83-7,77 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,15-7,06 (м, 3H), 7,06-7,01 (м, 1H), 5,81 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 3,47-3,40 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,69-2,62 (м, 2H), 2,46 (с, 3H).A solution of 4-((2-methyl-3-((methylamino)methyl)benzofuran-7-yl)oxy)benzonitrile hydrochloride 79 (69 mg, 0.20 mmol) in DMF (4 ml) was treated with trifluoroacetate (E)-3 -(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hpyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid 6 (80 mg, 0.23 mmol), Huenig's base (180 µl, 1.05 mmol) and HATU (96 mg, 0.25 mmol) and then stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (10 ml) and the solid was collected by filtration and dried. The crude product was purified by column chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 80 as a pale yellow solid (23 mg, 21% yield). R t 2.01 min (method 1a) m/z 508 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (500 MHz, DMSO-dfo 363 K): δ, ppm 9.15 (s, 1h), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.38 (d , J=2.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
Пример 13. Синтез (E)-3-(2-(гидроксиметил)-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3b]пиразин-7-ил)-N-метил-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 84). Общая схема синтеза.Example 13. Synthesis of (E)-3-(2-(hydroxymethyl)-2-methyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3b]pyrazin-7-yl)-N-methyl- N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 84). General synthesis scheme.
Условия реакции: a) K2CO3, ТГФ; b) NH4C1, Fe, EtOH/вода; c) Pd(OAc)2, три-о-толилфосфан, ДИПЭА в ДМФ/АЦН.Reaction conditions: a) K2CO3, THF; b) NH4C1, Fe, EtOH/water; c) Pd(OAc)2, tri-o-tolylphosphane, DIPEA in DMF/ACN.
- 67 046887- 67 046887
Стадия 1. 2-((5-Бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота (соединение 82).Step 1. 2-((5-Bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-3-hydroxy-2-methylpropanoic acid (compound 82).
5-Бром-3-фтор-2-нитропиридин 11 (800 мг, 3,62 ммоль, 1,0 экв.) и 2-амино-3-гидрокси-2метилпропановую кислоту 81 (Sigma-Aldrich) (736 мг, 5,07 ммоль, 1,4 экв.) растворяют в ТГФ (16,0 мл), затем добавляют K2CO3 (999 мг). Полученную реакционную смесь нагревают до 90°C в течение ночи в герметично закрытой пробирке. УЭЖХ-МС анализ показал практически полное превращение ИМ с образованием хорошего продукта (Rt=0,94 мин; ЭР+ = 322,0). Растворитель удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в смеси вода и EtOAc. Водный слой подкисляют 1 М HCl до pH 1-2. Фазы разделяют, и водн. фазу повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Неочищенный продукт (800 мг) очищают системой Isolera с применением AcOEt/MeOH (100% до 80/20 об./об.) с получением указанного в заголовке соединения 82 в виде оранжевого твердого вещества с чистотой 60% (320 мг, 17% выход). Вторую партию с чистотой 80% также выделяют (40 мг, 3,45% выход). Rt 0,94 мин (способ 1c). УЭЖХ-МС m/z: 322,0 [M+H]+ (ЭР+).5-Bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (800 mg, 3.62 mmol, 1.0 equiv.) and 2-amino-3-hydroxy-2methylpropanoic acid 81 (Sigma-Aldrich) (736 mg, 5. 07 mmol, 1.4 eq.) dissolved in THF (16.0 ml), then K 2 CO 3 (999 mg) was added. The resulting reaction mixture is heated to 90°C overnight in a sealed tube. UPLC-MS analysis showed almost complete conversion of IM with the formation of a good product (R t = 0.94 min; ER + = 322.0). The solvent is removed under vacuum. The residue is dissolved in a mixture of water and EtOAc. The aqueous layer is acidified with 1 M HCl to pH 1-2. The phases are separated and aq. the phase is re-extracted with EtOAc. The combined organic phases are washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to dryness. The crude product (800 mg) was purified by an Isolera system using AcOEt/MeOH (100% to 80/20 v/v) to give the title compound 82 as an orange solid with 60% purity (320 mg, 17% yield ). A second batch with 80% purity is also isolated (40 mg, 3.45% yield). R t 0.94 min (method 1c). UPLC-MS m/z: 322.0 [M+H] + (ER + ).
Стадия 2. 7-Бром-2-(гидроксиметил)-2-метил-1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-он (соединение 83).Step 2. 7-Bromo-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3(2H)-one (compound 83).
К перемешиваемому раствору 2-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановой кислоты 82 (40 мг, 0,124 ммоль, 1,0 экв.), NH4Cl (13,4 мг, 0,25 ммоль, 2,0 экв.) и железа (14 мг, 0,25 ммоль, 2,0 экв.) суспендируют в смеси EtOH/Вода (1:1 об./об., 2 мл). Полученную суспензию нагревают до 80°C в течение 1,5 ч. УЭЖХ анализ показал образование продукта (Rt=0,89 мин; ЭР+ = 272,1) при полном превращении исходного материала. Реакционную смесь разбавляют EtOAc/MeOH, фильтруют через 0,22 мкМ фильтр и фильтр промывают ацетонитрилом. Полученный раствор выпаривают досуха, затем разбавляют AcOEt, промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют. Выделяют неочищенный продукт 83 (37 мг, 0,136 ммоль) в виде красного твердого вещества с чистотой 60%. Полученный продукт используют на следующей стадии без очистки. Rt 0,89 мин (способ 1c). ЖХМС: m/z: 272,1 [M+H]+ (ЭР+) 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ, ч/млн 10,80 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,12 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=6,1 Гц, 10,4 Гц, 1H), 3,29 (с, 1H), 1,25 (с, 3H).To a stirred solution of 2-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-3-hydroxy-2methylpropanoic acid 82 (40 mg, 0.124 mmol, 1.0 eq.), NH4Cl (13.4 mg, 0.25 mmol, 2.0 eq.) and iron (14 mg, 0.25 mmol, 2.0 eq.) were suspended in EtOH/Water (1:1 v/v, 2 ml). The resulting suspension is heated to 80°C for 1.5 hours. UPLC analysis showed the formation of a product (Rt = 0.89 min; ER + = 272.1) with complete conversion of the starting material. The reaction mixture is diluted with EtOAc/MeOH, filtered through a 0.22 µM filter and the filter washed with acetonitrile. The resulting solution is evaporated to dryness, then diluted with AcOEt, washed with water, dried (MgSO4) and concentrated. Crude product 83 (37 mg, 0.136 mmol) was isolated as a red solid with a purity of 60%. The resulting product is used in the next step without purification. R t 0.89 min (method 1c). LCMS: m/z: 272.1 [M+H] + (ER + ) 1 H NMR (400 MHz, DMSO^): δ, ppm 10.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.12 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=6.1 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.25 (s, 3H).
ВгVg
н <он n < he
ΝΧΌ НΝ Χ Ό N
Pd(OAc)2 три-о-толилфосфанPd(OAc) 2 tri-o-tolylphosphane
ДИПЭА ДМФ/ацетанитрилDIPEA DMF/acetanitrile
83 8483 84
Стадия 3. (E)-3-(2-(Гидроксиметил)-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пирαзин-7-ил)№метил-№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 84).Step 3. (E)-3-(2-(Hydroxymethyl)-2-methyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)Nmethyl-N ((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 84).
В высушенную в печи пробирку загружают 7-бром-2-(гидроксиметил)-2-метил-1,4дигидропиридо[2,3-b]пирaзин-3(2H)-он 83 (37 мг, 0,13 ммоль), добавляют безводный ДМФ (0,9 мл) и АЦН (0,1 мл) и реакционную смесь дегазируют азотом в течение 5 мин. Затем добавляют №метил-№((2метилбензофуран-3-ил)метил)акриламид 9 (47 мг, 0,204 ммоль) и ДИПЭА (93 мкл), и смесь дегазируют второй раз в течение 10 мин. Наконец добавляют Pd(OAc)2 (0,3 мг) и три-о-толилфосфане (0,83 мг) одной порцией, и азот барботируют через смесь в течение 1 мин, и раствор нагревают при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют на 0,22 мкМ фильтре, промывают смесью MeOH/AcOEt и концентрируют в высоком вакууме. Неочищенное коричневое масло очищают Isolera (нгептан/AcOEt 7/3 об./об. ^ 100% AcOEt ^ AcOEt/MeOH 8/2 об./об.) и затем повторно очищают еще 2 раза ДХМ/MeOH (100% до 95/5 об./об.). Целевую молекулу 84 выделяют в виде бежевого твердого вещества с чистотой 94% (4,9 мг, 8,6% выход). Rt 1,47 мин (способ 1c). ЖХМС: m/z: 421,3 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ, ч/млн 10,85 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 4H), 6,99 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,20 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,06 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 3,62-3,53 (м, 1H), 2,96 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,25 (с, 6H) (ротамеры).7-bromo-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-1,4dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3(2H)-one 83 (37 mg, 0.13 mmol) is loaded into an oven-dried test tube, and anhydrous DMF (0.9 ml) and ACN (0.1 ml) and the reaction mixture was degassed with nitrogen for 5 min. Namethyl-Na((2methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide 9 (47 mg, 0.204 mmol) and DIPEA (93 µl) were then added and the mixture was degassed a second time for 10 min. Finally, Pd(OAc) 2 (0.3 mg) and tri-o-tolylphosphane (0.83 mg) are added in one portion and nitrogen is bubbled through the mixture for 1 minute and the solution is heated at 100°C overnight. The reaction mixture is cooled to RT, filtered on a 0.22 µM filter, washed with MeOH/AcOEt and concentrated under high vacuum. The crude brown oil is purified with Isolera (nheptane/AcOEt 7/3 v/v ^ 100% AcOEt ^ AcOEt/MeOH 8/2 v/v) and then re-purified 2 more times with DCM/MeOH (100% to 95/ 5 v/v). The target molecule 84 was isolated as a beige solid with 94% purity (4.9 mg, 8.6% yield). R t 1.47 min (method 1c). LCMS: m/z: 421.3 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (400 MHz, DMSO^): δ, ppm 10.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7 .51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 6.99 (d, J=14.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=13.1 Hz, 1H), 5.06 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (s, 6H) ( rotamers).
- 68 046887- 68 046887
Пример 14. Синтез 8-((Е)-3-оксо-3-((3гё,6Л)-5-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-3,3г,4,6гтетрагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-ил)проп-1 -ен-1 -ил)-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-пиридо[2,3 -b] [ 1,4]диазепин-4-он (соединение 90).Example 14. Synthesis of 8-((E)-3-oxo-3-((3r6,6L)-5-(4-(pyridin-4-yloxy)phenyl)-3.3g,4.6gtetrahydrocyclopenta[c]pyrrole -2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one (compound 90).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) B2(pin)2 85, KOAc, PdCl2(dppf), 1,4-диоксан, 100°C; b) 4-(4бромфенокси)пиридин 87, K2CO3, H2O, PdCl2(dppf), 1,4-диоксан, 80°C; c) ТФК, ДХМ; d) ГАТУ, ДИПЭА,Reaction conditions: a) B 2 (pin) 2 85, KOAc, PdCl 2 (dppf), 1,4-dioxane, 100°C; b) 4-(4bromophenoxy)pyridine 87, K 2 CO 3 , H 2 O, PdCl 2 (dppf), 1,4-dioxane, 80°C; c) TPA, DXM; d) GATU, DIPEA,
ДМФ.DMF.
B2(Pin)2 85, PdCI2(dppf),B 2 (Pin) 2 85, PdCI 2 (dppf),
KOAc, 1,4-диоксан, 100 °CKOAc, 1,4-dioxane, 100 °C
Стадия 1. трет-Бутил (3гR,6гS)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,3г,4,6гтетрагидроциклопента^пиррол^ШУкарбоксилат (соединение 86).Stage 1. tert-Butyl (3gR,6gS)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3.3g,4.6gtetrahydrocyclopenta^pyrrole^III carboxylate ( connection 86).
Смесь трет-бутил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,3г,6,6г-тетрагидроциклоnента[c]nиррол2(Ш)-карбоксилат 57 (2 г, 5,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) 85 (2,42 г, 9,5 ммоль), ацетат калия (1,65 г, 16,8 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,46 г, 0,6 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) дегазируют азотом и затем нагревают при 100°C в течение ночи. Смесь разбавляют во дой (30 мл), экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 86 в виде бесцветного масла (1,97 г, 94%), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 6,35 (кв, J=2,0 Гц, 1H), 3,66-3,61 (м, 1H), 3,54-3,44 (м, 2H), 3,39 (ддт, J=8,0 Гц, 5,7 Гц, 2,5 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=10,9 Гц, 7,2 Гц, 1H), 2,89 (ддд, J=9,0 Гц, 7,3 Гц, 1,6 Гц, 1H), 2,65 (ддт, J=16,5 Гц, 7,2 Гц, 2,6 Гц, 1H), 2,38 (дав, J=16,5 Гц, 1,8 Гц, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,29 (с, 12H), 1,28 (с, 3H).Mixture of tert-butyl 5-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3.3 g,6.6 g-tetrahydrocyclonent[c]nirrole2(III)-carboxylate 57 (2 g, 5.6 mmol), 4,4,4 ',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) 85 (2.42 g, 9.5 mmol), potassium acetate (1, 65 g, 16.8 mmol) and the PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adduct (0.46 g, 0.6 mmol) in 1,4dioxane (20 ml) were degassed with nitrogen and then heated at 100°C overnight. The mixture is diluted with water (30 ml), extracted with ethyl acetate (2x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 86 as a colorless oil (1.97 g, 94%), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, h/ ppm 6.35 (kV, J=2.0 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.39 (ddt, J =8.0 Hz, 5.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=10.9 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=9, 0 Hz, 7.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.65 (ddt, J=16.5 Hz, 7.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 2.38 (dt, J= 16.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 12H), 1.28 (s, 3H).
Стадия 2. трет-Бутил (3гR,6гS)-5-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-3,3г,4,6г-тетрагидроциклопента^пирроле^Ш^карбоксилат (соединение 88).Step 2. tert-Butyl (3gR,6gS)-5-(4-(pyridin-4-yloxy)phenyl)-3.3g,4.6g-tetrahydrocyclopenta^pyrrole^III^carboxylate (compound 88).
Смесь 4-(4-бромфенокси)пиридина 87 (енамин) (149 мг, 0,60 ммоль), трет-бутил 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,3г,6,6г-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата 86 (200 мг, 0,6 ммоль), K2CO3 (247 мг, 1,8 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (49 мг, 0,06 ммоль) в 1,4диоксане (3 мл) дегазируют азотом и затем нагревают при 80°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой (30 мл), экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 88 в виде коричневого масла (193 мг, 77%). Rt 2,49 мин (способ 1b); m/z 379 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 8,47 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,53-7,46 (м, 2H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,90-6,81 (м, 2H), 6,03 (с, 1H), 3,71-3,45 (м, 4H), 3,14-2,93 (м, 3H), 2,60 (с, 2H), 1,46 (с, 9H).Mixture of 4-(4-bromophenoxy)pyridine 87 (enamine) (149 mg, 0.60 mmol), tert-butyl 5-(4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 3.3g,6.6g-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 86 (200 mg, 0.6 mmol), K2CO3 (247 mg, 1.8 mmol) and PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adduct ( 49 mg, 0.06 mmol) in 1,4dioxane (3 ml) is degassed with nitrogen and then heated at 80°C for 5 hours. The mixture is diluted with water (30 ml), extracted with ethyl acetate (2x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude product was purified by chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the title compound 88 as a brown oil (193 mg, 77%). Rt 2.49 min (method 1b); m/z 379 [M+H]+ (ER + ), 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 8.47 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.53- 7.46 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.71-3, 45 (m, 4H), 3.14-2.93 (m, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
- 69 046887- 69 046887
Стадия 3. (3гR,6гS)-5-(4-(Пиридин-4-илокси)фенил)-1,2,3,3г,4,6г-гексагидроциклопента[c]пиррол (соединение 89).Step 3. (3gR,6gS)-5-(4-(Pyridin-4-yloxy)phenyl)-1,2,3,3g,4,6g-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole (compound 89).
Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил 5-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-3,3г,6,6г-тетрагиgроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата 88 (193 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем растворитель концентрируют в вакууме и полученный остаток помещают в метанол (30 мл) и наносят на колонку СКХ. Колонку промывают метанолом (50 мл) и продукт элюируют 10% метанольным аммиаком. Смесь затем выпаривают с получением указанного в заголовке соединения 89 в виде желтого масла (115 мг, 73%). Rt 1,36 мин (способ 1b); m/z 279 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 8,48-8,41 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,87-6,76 (м, 2H), 5,95-5,94 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,51 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,10-2,80 (м, 5H), 2,51 (дд, J=15,6, 2,6 Гц, 1H).Trifluoroacetic acid (1.5 ml) is added dropwise to the stirred solution of tert-butyl 5-(4-(pyridin-4-yloxy)phenyl)-3.3 g,6.6 g-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H) -carboxylate 88 (193 mg, 0.5 mmol) in DCM (1.5 ml) at RT. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then the solvent was concentrated in vacuo and the resulting residue was taken up in methanol (30 ml) and applied to an SCC column. The column is washed with methanol (50 ml) and the product is eluted with 10% methanolic ammonia. The mixture was then evaporated to give the title compound 89 as a yellow oil (115 mg, 73%). Rt 1.36 min (method 1b); m/z 279 [M+H]+ (ER+), 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 8.48-8.41 (m, 2H), 7.44 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 5.95-5.94 (m, 1H) , 3.78 (s, 2H), 3.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.10-2.80 (m, 5H), 2.51 (dd, J=15.6 , 2.6 Hz, 1H).
Стадия 4. 8-((Е)-3-Оксо-3-((3гё,6Ж)-5-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-3,3г,4,6г-тетрагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)проп-1-ен-1-ил)-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-4-он (соединение 90).Step 4. 8-((E)-3-Oxo-3-((3r6,6G)-5-(4-(pyridin-4-yloxy)phenyl)-3.3g,4.6g-tetrahydrocyclopenta[s] pyrrol-2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one (compound 90).
Суспензию (3гS,6гR)-5-(4-(nириgин-4-илокси)фенил)-1,2,3,3г,4,6г-гексагиgроциклопента[c]nиррола 89 (115 мг, 0,4 ммоль), трифторацетата (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагиgро-1H-nириgо[2,3-b][1,4]диазеnин8-ил)акриловой кислоты 6 (136 мг, 0,4 ммоль), Х-этил-Х-изопропилпропан-2-амина (0,28 мл, 1,6 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают в течение 10 мин. ГАТУ (157 мг, 0,4 ммоль) добавляют одной порцией, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл) и осадок собирают фильтрацией. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 90 в виде желтого твердого вещества (92 мг, 45% выход). Rt 1,74 мин (способ 1b); m/z 494 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ, ч/млн 9,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,47-8,43 (м, 2H), 7,98 (дд, J=8,2 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,18-7,13 (м, 2H), 6,93-6,83 (м, 3H), 6,22 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,05-5,98 (м, 1H), 4,00 (т, J=9,9 Гц, 1H), 3,88-3,78 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,65-3,52 (м, 1H), 3,45-3,39 (м, 2H), 3,21-3,13 (м, 1H), 3,04-2,88 (м, 2H), 2,68-2,57 (м, 3H).Suspension of (3gS,6gR)-5-(4-(nirigin-4-yloxy)phenyl)-1,2,3,3g,4,6g-hexahydrocyclopenta[c]nirrole 89 (115 mg, 0.4 mmol), trifluoroacetate (E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-nirigo[2,3-b][1,4]diazenin8-yl)acrylic acid 6 (136 mg, 0. 4 mmol), X-ethyl-X-isopropylpropan-2-amine (0.28 ml, 1.6 mmol) in DMF (2 ml) was stirred for 10 min. GATU (157 mg, 0.4 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was diluted with water (10 ml) and the precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by column chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the title compound 90 as a yellow solid (92 mg, 45% yield). Rt 1.74 min (method 1b); m/z 494 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO^): δ, ppm 9.73 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.47 -8.43 (m, 2H), 7.98 (dd, J=8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.38-7, 30 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 3H), 6.22 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6 .05-5.98 (m, 1H), 4.00 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H ), 2.68-2.57 (m, 3H).
Пример 15. Синтез 8-((E)-3-оксо-3-((3гS,6гR)-5-(4-(тиазол-5-илокси)фенил)-3,3г,4,6г-тетрагиgроциkлопента[c]пиррол-2(1H)-ил)nроп-1-ен-1-ил)-1,2,3,5-тетрагидро-4H-nиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-4-она (соединение 96).Example 15. Synthesis of 8-((E)-3-oxo-3-((3gS,6gR)-5-(4-(thiazol-5-yloxy)phenyl)-3.3g,4.6g-tetrahydrocyclopenta[c ]pyrrol-2(1H)-yl)nrop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-nirido[2,3-b][1,4]diazepine-4- she (compound 96).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) 5-бромтиазол 92, Cs2CO3, CuI, ДМФ, 110°C; b) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, 1,4-диоксан, 90°C; c) ТФК, ДХМ: d) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) 5-bromothiazole 92, Cs 2 CO 3 , CuI, DMF, 110°C; b) Pd(dppf)Cl 2 , K 2 CO 3 , 1,4-dioxane, 90°C; c) TPA, DXM: d) GATU, DIPEA, DMF.
- 70 046887- 70 046887
YY CS2C°3, нсг''^ S'^'Br Cui, ДМФ, 110 СYY CS2C ° 3, nsg''^ S'^'Br Cui, DMF, 110 C
92 9392 93
Стадия 1. 5-(4-Бромфенокси)тиазол (соединение 93).Step 1. 5-(4-Bromophenoxy)thiazole (compound 93).
К перемешиваемому раствору 5-бромтиазола 92 (Fluorochem) (0,2 г, 1,2 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляют 4-бромфенол 91 (0,25 г, 1,5 ммоль), йодид меди([) (0,23 г, 1,2 ммоль), затем карбонат цезия (1,19 г, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 110°C в течение 5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяют между водой (5 мл) и EtOAc (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 93 в виде белого твердого вещества (0,26 г, 84%). Rt 2,19 мин (способ 1a) m/z 256/258 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of 5-bromothiazole 92 (Fluorochem) (0.2 g, 1.2 mmol) in DMF (6 ml) add 4-bromophenol 91 (0.25 g, 1.5 mmol), copper iodide ([) ( 0.23 g, 1.2 mmol), then cesium carbonate (1.19 g, 3.7 mmol). The reaction mixture is stirred at 110°C for 5 hours and cooled to room temperature. The reaction mixture is partitioned between water (5 ml) and EtOAc (5 ml). The phases are separated and the aqueous phase is extracted with EtOAc (2x10 ml). The combined organic phases were washed with brine (15 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound 93 as a white solid (0.26 g, 84%). R t 2.19 min (method 1a) m/z 256/258 [M+H]+ (ER+).
93 86 94 93 86 94
Стадия 2. трет-Бутил (3rS,6rR)-5-(4-(тиазол-5-илокси)фенил)-3,3r,4,6r-тетрагидроциклопента^пиррол^ШУкарбоксилат (соединение 94).Step 2. tert-Butyl (3rS,6rR)-5-(4-(thiazol-5-yloxy)phenyl)-3,3r,4,6r-tetrahydrocyclopenta^pyrrole^III carboxylate (compound 94).
Смесь 5-(4-бромфенокси)тиазола 93 (0,17 г, 0,7 ммоль), трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,3r,6,6r-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата 86 (0,22 г, 0,7 ммоль), K2CO3 (0,28 г, 2,0 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,05 г, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазируют азотом и затем перемешивают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 94 в виде густого бесцветного масла (0,06 г, 23% выход). Rt 2,68 мин (способ 1a) m/z 329 [M+H-tBu]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 8,77 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,13 (с, 1H), 3,62-3,53 (м, 1H), 3,49-3,35 (м, 3H), 3,11-2,81 (м, 4H), 1,37 (с, 9H).Mixture of 5-(4-bromophenoxy)thiazole 93 (0.17 g, 0.7 mmol), tert-butyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)-3 ,3r,6,6r-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 86 (0.22 g, 0.7 mmol), K 2 CO 3 (0.28 g, 2.0 mmol) and PdCl adduct 2 (dppf)-CH 2 Cl 2 (0.05 g, 0.07 mmol) in 1,4-dioxane (4 ml) was degassed with nitrogen and then stirred at 90°C overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (2x10 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 94 as a thick, colorless oil (0.06 g, 23% yield). Rt 2.68 min (method 1a) m/z 329 [M+H-tBu]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 8.77 (s, 1H ), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H ), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 3H), 3.11-2.81 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
9595
Стадия 3. 5-(4-((3rS,6rR)-1,2,3,3r,4,6r-Гексагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)фенокси)тиазол (соединение 95).Step 3. 5-(4-((3rS,6rR)-1,2,3,3r,4,6r-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)phenoxy)thiazole (compound 95).
К перемешиваемому раствору (3гё,6Ж)-трет-бутил 5-(4-(тиазол-5-илокси)фенил)-3,3r,6,6rтетрагидроциклопента^пирролХШУкарбоксилата 94 (0,06 г, 0,2 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученное масло помещают в MeOH (5 мл) и наносят на колонку СКХ. Колонку промывают метанолом (5 мл), и продукт элюируют 10% метанольным аммиаком (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения 95 в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (34 мг, 74%). Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки. Rt 1,17 мин (способ 1a) m/z 285 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of (3r6,6G)-tert-butyl 5-(4-(thiazol-5-yloxy)phenyl)-3,3r,6,6-tetrahydrocyclopenta^pyrrolXIIIYcarboxylate 94 (0.06 g, 0.2 mmol) in DCM (1 ml) add TFA (1 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is removed in vacuo. The resulting oil was taken up in MeOH (5 mL) and applied to an SCC column. The column was washed with methanol (5 mL) and the product was eluted with 10% methanolic ammonia (5 mL) to give the title compound 95 as a colorless crystalline solid (34 mg, 74%). The crude product is used in the next step without purification. R t 1.17 min (method 1a) m/z 285 [M+H]+ (ER + ).
9696
Стадия 4. 8-((E)-3-Оксо-3-((3aS,6aR)-5-(4-(тиазол-5-илокси)фенил)-3,3a,4,6a-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-1-ен-1-ил)-1,2,3,5-тетрагидро-4H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он (соединение 96).Step 4. 8-((E)-3-Oxo-3-((3aS,6aR)-5-(4-(thiazol-5-yloxy)phenyl)-3,3a,4,6a-tetrahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one (compound 96).
К перемешиваемому раствору 5-(4-((3rS,6rR)-1,2,3,3r,4,6r-гексагидроциклопента[c]пиррол-5ил)фенокси)тиазола 95 (34 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют трифторацетат (Е)-3-(4-оксо-2,3,4,5To a stirred solution of 5-(4-((3rS,6rR)-1,2,3,3r,4,6r-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5yl)phenoxy)thiazole 95 (34 mg, 0.1 mmol) in DMF (2 ml) add trifluoroacetate (E)-3-(4-oxo-2,3,4,5
- 71 046887 тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 6 (31 мг, 0,13 ммоль) и Ν-θτήλ-Νизопропилпропан-2-амин (0,1 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 мин и добавляют ГАТУ (55 мг, 0,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Вода (1 мл) добавляют и реакционную смесь обрабатывают ультразвуком. Твердое вещество фильтруют и промывают H2O (2x2 мл). Фильтрат отбрасывают. Неочищенное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 96 в виде желтого твердого вещества (25 мг, 40%). Rt 1,85 мин (способ 1a) m/z 500 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 9,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,76 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,1 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,63 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39-7,28 (м, 2H), 7,20-7,09 (м, 2H), 6,86 (дд, J=15,5 Гц, 9,6 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 6,02 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,02-3,78 (м, 2H), 3,68 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,64-3,49 (м, 2H), 3,45-3,35 (м, 2H), 3,19-3,08 (м, 1H), 3,03-2,87 (м, 2H), 2,64-2,58 (м, 2H).- 71 046887 tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid 6 (31 mg, 0.13 mmol) and Ν-θτήλ-Νisopropylpropan-2-amine (0 .1 ml, 0.6 mmol). The reaction mixture was stirred at RT for 5 min and GATU (55 mg, 0.1 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 3 hours. Water (1 ml) was added and the reaction mixture was treated with ultrasound. The solid is filtered and washed with H2O (2x2 ml). The filtrate is discarded. The crude solid was purified by column chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 96 as a yellow solid (25 mg, 40%). Rt 1.85 min (method 1a) m/z 500 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 9.74 (d, J=7 .3 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=9.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.20-7.09 (m, 2H ), 6.86 (dd, J=15.5 Hz, 9.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4, 02-3.78 (m, 2H), 3.68 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H).
Пример 16. Синтез (E)-N-метил-N-((2-метил-7-(тиазол-5-илокси)бензофуран-3-ил)метил)-3-(4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламида (соединение 101).Example 16. Synthesis of (E)-N-methyl-N-((2-methyl-7-(thiazol-5-yloxy)benzofuran-3-yl)methyl)-3-(4-oxo2,3,4,5 -tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 101).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) i) NH2Me, ТАБН, EtOH; ii) Boc2O, ДМАП, ДХМ; b) Pd-175, tBuBrettPhos, KOH, 1,4-диоксан, H2O; c) 5-бромтиазол 92, CuI, Ν,Ν-диметилглицин, Cs2CO3, ДМФ; d) ТФК, ДХМ; e) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) i) NH2Me, TABN, EtOH; ii) Boc 2 O, DMAP, DCM; b) Pd-175, tBuBrettPhos, KOH, 1,4-dioxane, H 2 O; c) 5-bromothiazole 92, CuI, N,N-dimethylglycine, Cs 2 CO 3 , DMF; d) TPA, DXM; e) GATU, DIPEA, DMF.
Стадия 1. трет-Бутил ((7-бром-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамат (соединение 97).Step 1. tert-Butyl ((7-bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate (compound 97).
Метанамин (33% в EtOH, 0,5 мл, 4,4 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 7бром-2-метилбензофуран-3-карбальдегида 69 (2,8 г, 3,7 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (ТАБН) (1,9 г, 9,2 ммоль) в EtOH (100 мл) при 0°C. Реакционную смесь возвращают к КТ и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, и полученный остаток помещают в EtOAc (100 мл) и NaHCO3 (водн. насыщ. 100 мл). Органический продукт отделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат с применением MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ДХМ (80 мл), затем добавляют ДМАП (0,6 г, 4,6 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,6 г, 7,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 97 в виде желтого масла, которое кристаллизуется при выстаивании (1,0 г, 69% выход). Rt 1,86 мин (способ 1a) m/z 376/378 [M+Na]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ, ч/млн 7,55 (шс, 1H), 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (шс, 1H), 4,48 (с, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).Methamine (33% in EtOH, 0.5 mL, 4.4 mmol) is added dropwise to a stirred solution of 7bromo-2-methylbenzofuran-3-carbaldehyde 69 (2.8 g, 3.7 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (TABN) (1.9 g, 9.2 mmol) in EtOH (100 ml) at 0°C. The reaction mixture is returned to RT and stirred for 5 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the resulting residue is taken up in EtOAc (100 ml) and NaHCO 3 (aq 100 ml). The organic product is separated and the aqueous phase is extracted with EtOAc (2x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 mL), dried with MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in DCM (80 ml), then DMAP (0.6 g, 4.6 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.6 g, 7.3 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at RT for 16 hours. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 97 as a yellow oil that crystallized on standing (1.0 g, 69% yield). R t 1.86 min (method 1a) m/z 376/378 [M+Na]+ (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ, ppm 7.55 (shs, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (shs, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.51 ( s, 3H), 1.44 (s, 9H).
- 72 046887- 72 046887
Стадия 2. трет-Бутил ((7-гидрокси-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамат (соединение 98).Step 2. tert-Butyl ((7-hydroxy-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate (compound 98).
1,4-Диоксан (5 мл) и дегазированную H2O (1,5 мл) добавляют к смеси трет-бутил ((7-бром-2метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамата 97 (1,0 г, 2,9 ммоль), Pd-175 (0,06 г, 0,07 ммоль), tBuBrettPhos (0,03 г, 0,07 ммоль) и KOH (0,5 г, 8,8 ммоль) в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем выливают в воду (50 мл). Водную смесь доводят до pH 6 с применением 1 М HCl и экстрагируют EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат с применением MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 98 в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,58 г, 67% выход). Rt 2,18 мин (способ 1a) m/z 314 [M+Na]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 9,85 (с, 1H), 6,96 (шс, 2H), 6,76-6,56 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).1,4-Dioxane (5 ml) and degassed H 2 O (1.5 ml) are added to a mixture of tert-butyl ((7-bromo-2methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate 97 (1.0 g , 2.9 mmol), Pd-175 (0.06 g, 0.07 mmol), tBuBrettPhos (0.03 g, 0.07 mmol) and KOH (0.5 g, 8.8 mmol) under nitrogen , and the reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to RT, then poured into water (50 ml). The aqueous mixture is adjusted to pH 6 using 1 M HCl and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic extracts were washed with brine (50 ml), dried using MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 98 as a pale brown solid (0.58 g, 67% yield). Rt 2.18 min (method 1a) m/z 314 [M+Na]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 9.85 (s, 1H), 6.96 (shs, 2H), 6.76-6.56 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1 .44 (s, 9H).
Стадия 3. трет-Бутил метил((2-метил-7-(тиазол-5-илокси)бензофуран-3-ил)метил)карбамат (соединение 99).Step 3. tert-Butyl methyl ((2-methyl-7-(thiazol-5-yloxy)benzofuran-3-yl)methyl)carbamate (compound 99).
ДМФ (5 мл) добавляют к смеси Cs2CO3 (0,9 г, 2,8 ммоль), 5-бромтиазола 92 (0,17 г, 1,03 ммоль), трет-бутил ((7-гидрокси-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамата 98 (0,2 г, 0,686 ммоль), 2(диметиламино)уксусной кислоты (0,07 г, 0,69 ммоль) и CuI (0,13 г, 0,69 ммоль) в атмосфере N2, и реакционную смесь нагревают до 110°C. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 24 ч, затем добавляют дополнительный эквивалент 5-бромтиазола (0,17 г, 1,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 16 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем перемешивают в течение выходных. Неочищенную смесь загружают сухой в Celite® и очищают колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 99 в виде желтого масла (54 мг, 20% выход). Rt 2,51 мин (способ 1a) m/z 375 [M+H]+ (ЭР+).DMF (5 ml) is added to a mixture of Cs 2 CO 3 (0.9 g, 2.8 mmol), 5-bromothiazole 92 (0.17 g, 1.03 mmol), tert-butyl ((7-hydroxy-2 -methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate 98 (0.2 g, 0.686 mmol), 2(dimethylamino)acetic acid (0.07 g, 0.69 mmol) and CuI (0.13 g, 0 .69 mmol) under N2 atmosphere, and the reaction mixture was heated to 110°C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 24 hours, then an additional equivalent of 5-bromothiazole (0.17 g, 1.03 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for a further 16 hours at the same temperature. The reaction mixture is cooled to RT, then stirred over the weekend. The crude mixture was dry loaded into Celite® and purified by column chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 99 as a yellow oil (54 mg, 20% yield). Rt 2.51 min (method 1a) m/z 375 [M+H]+ (ER + ).
Стадия 4. Трифторацетат №метил-1-(2-метил-7-(тиазол-5-илокси)бензофуран-3-ил)метанамин (соединение 100).Step 4. Nmethyl-1-(2-methyl-7-(thiazol-5-yloxy)benzofuran-3-yl)methanamine trifluoroacetate (compound 100).
Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил метил((2-метил-7-(тиазол-5-илокси)бензофуран-3-ил)метил)карбамата 99 (0,05 г, 0,13 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме с получением 100 в виде желтого масла, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Rt 1,39 мин (способ 1a) m/z 275 [M+H]+ (ЭР+).Trifluoroacetic acid (2.5 ml) is added dropwise to a stirred solution of tert-butyl methyl ((2-methyl-7-(thiazol-5-yloxy)benzofuran-3-yl)methyl)carbamate 99 (0.05 g, 0 .13 mmol) in DCM (2.5 ml) at RT. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, then concentrated in vacuo to give 100 as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. Rt 1.39 min (method 1a) m/z 275 [M+H] + (ER + ).
Стадия 5. (E)-N-Метил-№-((2-метил-7-(тиазол-5-илокси)бензофуран-3-ил)метил)-3-(4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 101).Step 5. (E)-N-Methyl-N-((2-methyl-7-(thiazol-5-yloxy)benzofuran-3-yl)methyl)-3-(4-oxo-2,3,4, 5tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 101).
ДИПЭА (0,5 мл, 2,86 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трифторацетата Nметил-1-(2-метил-7-(тиазол-5-илокси)бензофуран-3-ил)метанамина 100 (0,05 г, 0,13 ммоль) и трифторацетата (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 6 (0,06 г, 0,16 ммоль) в ДМФ (2 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ГАТУ (0,08 г, 0,20 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл), и осадок собирают фильтрацией. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 101 в виде бледDIPEA (0.5 mL, 2.86 mmol) was added dropwise to a stirred solution of Nmethyl-1-(2-methyl-7-(thiazol-5-yloxy)benzofuran-3-yl)methanamine 100 trifluoroacetate (0.05 g , 0.13 mmol) and trifluoroacetate (E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl) acrylic acid 6 (0.06 g, 0.16 mmol) in DMF (2 ml) at RT. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then GATU (0.08 g, 0.20 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and the precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by column chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the title compound 101 as a tablet
- 73 046887 но-желтого твердого вещества (57 мг, 73% выход). Rt 1,78 мин (способ 1a) m/z 490 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ, ч/млн 9,14 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,46 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,43-7,35 (м, 2H), 7,19 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=15,5 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,79 (т, J=4,2 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,48-3,39 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,51 (с, 3H).- 73 046887 yellow solid (57 mg, 73% yield). R t 1.78 min (method 1a) m/z 490 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dQ: δ, ppm 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.02 (d , J=8.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J=4.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3 .02 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
Пример 17. Синтез (E)-N-((7-амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метилакриламида (соединение 109).Example 17. Synthesis of (E)-N-((7-amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3,3-dimethyl-4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H- pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 109).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) K2CO3, ТГФ, кипение с обратным холодильником; b) Fe, AcOH, EtOH, 90°C; c) LiOH, ТГФ:Н2О, КТ; d) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ, КТ; e) трет-бутилакрилат, Pd-116, ДИПЭА, NBu4Cl, 1,4диоксан, 90°C; f) ТФК, ДХМ; g) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) K 2 CO 3 , THF, reflux; b) Fe, AcOH, EtOH, 90°C; c) LiOH, THF:H 2 O, RT; d) GATU, DIPEA, DMF, KT; e) tert-butyl acrylate, Pd-116, DIPEA, NBu 4 Cl, 1,4 dioxane, 90°C; f) TPA, DXM; g) GATU, DIPEA, DMF.
Стадия 1. Метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2,2-диметилпропаноат (соединение 103).Step 1. Methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2,2-dimethylpropanoate (compound 103).
К раствору 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина 11 (0,34 г, 1,55 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют гидрохлорид метил 3-амино-2,2-диметилпропаноат a102 (0,20 г, 1,55 ммоль) и K2CO3 (0,43 г, 3,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (15 мл), и экстрагируют EtOAc (3x15 мл). Органические слои объединяют, сушат над MgSO4, фильтруют, и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 103 (0,51 г, 82% выход) в виде желтого масла. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки. Rt 2,15 мин (способ 1a); m/z 332/334 [M+H]+ (ЭР+).To a solution of 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (0.34 g, 1.55 mmol) in THF (5 ml) add methyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate hydrochloride a102 (0.20 g, 1.55 mmol) and K2CO3 (0.43 g, 3.10 mmol). The reaction mixture is stirred at reflux overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with water (15 ml), and extracted with EtOAc (3x15 ml). The organic layers were combined, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound 103 (0.51 g, 82% yield) as a yellow oil. The crude product is used in the next step without purification. R t 2.15 min (method 1a); m/z 332/334 [M+H]+ (ER+).
Н \/ н \/N\/n\/
XX I -—XI IXX I -—XI I
N NO2 N NH2 N NO 2 N NH 2
103 104103 104
Стадия 2. Метил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2,2-диметилпропаноат (соединение 104).Step 2. Methyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2,2-dimethylpropanoate (compound 104).
К перемешиваемому раствору метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2,2-диметилпропаноата 103 (0,51 г, 1,55 ммоль) в EtOH (8 мл) добавляют уксусную кислоту (1,80 мл, 30,9 ммоль), затем железо (0,86 г, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют до pH 8 твердым NaHCO3. Перемешивание продолжают до превращения выделения газа. Реакционную смесь разбавляют H2O (5 мл) и EtOAc (5 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические фазы промывают H2O (10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 104 (424 мг, 84% выход) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки. Rt 1,25 мин (способ 1a); m/z 302/304 [M+H]+ (ЭР+).Acetic acid ( 1.80 ml, 30.9 mmol), then iron (0.86 g, 15.5 mmol). The reaction mixture is stirred at 90°C for 2 hours. The resulting mixture is cooled to room temperature and neutralized to pH 8 with solid NaHCO 3 . Stirring is continued until gas evolution ceases. The reaction mixture is diluted with H2O (5 ml) and EtOAc (5 ml). The aqueous phase is extracted with EtOAc (2x5 ml). The combined organic phases are washed with H2O (10 ml), dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound 104 (424 mg, 84% yield) as a brown solid. The crude product is used in the next step without purification. R t 1.25 min (method 1a); m/z 302/304 [M+H]+ (ER+).
104104
105105
- 74 046887- 74 046887
Стадия 3. 3-((2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота (соединение 105).Step 3. 3-((2-Amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2,2-dimethylpropanoic acid (compound 105).
К перемешиваемому раствору метил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2,2диметилпропаноата 104 (424 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют раствор гидроксида лития (170 мг, 7,01 ммоль) в H2O (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 105 (404 мг, 1,40 ммоль, колич. выход) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки. Rt 1,10 мин (способ 1a); m/z 288/290 [M+H]+ (ЭР+).A solution of lithium hydroxide (170 mg, 7.01 mmol) in H 2 O (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo to give the title compound 105 (404 mg, 1.40 mmol, qty) as a brown solid. The crude product is used in the next step without purification. R t 1.10 min (method 1a); m/z 288/290 [M+H]+ (ER+).
105 106105 106
Стадия 4. 8-Бром-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он (соединение 106).Step 4. 8-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 106).
К перемешиваемому раствору 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2,2-диметилпропановой кислоты 105 (404 мг, 1,40 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют ДИПЭА (730 мкл, 4,21 ммоль), затем ГАТУ (800 мг, 2,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют водн. 1 М HCl (3 мл). Водную фазу экстрагируют ДХМ (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывают H2O (3x5 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-5% MeOH в ДХМ) с получением 8бром-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-она 106 (317 мг, 84% выход) в виде белого твердого вещества. Rt 1,68 мин (способ 1a); m/z 270/272 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн,7,97 (с, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,09 (с, 2H), 1,23 (с, 6H).DIPEA (730 μL, 4.21 mmol), then GATU (800 mg, 2.10 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then aq. is added. 1 M HCl (3 ml). The aqueous phase is extracted with DCM (2x5 ml). The combined organic extracts are washed with H2O (3x5 ml), dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica (0-5% MeOH in DCM) to give 8bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine-4 (5H)-one 106 (317 mg, 84% yield) as a white solid. R t 1.68 min (method 1a); m/z 270/272 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm, 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
106 107106 107
Стадия 5. трет-Бутил (E)-3-(3,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин8-ил)акрилат (соединение 107).Step 5. tert-Butyl (E)-3-(3,3-dimethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine8- yl)acrylate (compound 107).
ДИПЭА (1,3 мл, 7,4 ммоль) и трет-бутил акрилат (1,1 мл, 7,5 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 8-бром-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-она 106 (1 г, 3,7 ммоль), Bu4NCl (0,1 г, 0,4 ммоль) и [P(tBu)3]2Pd (Pd-116, Johnson Matthey) (0,1 г, 0,2 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) под N2. Реакционную смесь нагревают до 90°C и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 107 в виде желтого масла (0,97 г, 80% выход). Rt 2,07 мин (способ 1a); m/z 318 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 9,51 (с, 1H), 7,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,34 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,05 (д, J=4,4 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,15 (с, 6H).DIPEA (1.3 mL, 7.4 mmol) and tert-butyl acrylate (1.1 mL, 7.5 mmol) were added dropwise to a stirred solution of 8-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro- 1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 106 (1 g, 3.7 mmol), Bu 4 NCl (0.1 g, 0.4 mmol) and [ P(tBu) 3 ] 2 Pd (Pd-116, Johnson Matthey) (0.1 g, 0.2 mmol) in 1,4dioxane (20 ml) under N2. The reaction mixture is heated to 90°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture is cooled to RT and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 107 as a yellow oil (0.97 g, 80% yield). R t 2.07 min (method 1a); m/z 318 [M+H]+ (ER+), 1H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 9.51 (s, 1H), 7.93 (d, J=2, 0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16.0 Hz , 1H), 6.21 (s, 1H), 3.05 (d, J=4.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (s, 6H).
107 108107 108
Стадия 6. ТФК соль (E)-3-(3,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акриловой кислоты (соединение 108).Step 6. TPA salt (E)-3-(3,3-dimethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl )acrylic acid (compound 108).
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору (Е)-третбутил 3-(3,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акрилата 107 (0,97 г, 3,1 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при КТ, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученное твердое вещество растирают с МТБЭ (50 мл), затем собирают фильтрацией с получением желаемого продукта 108 в виде желтого твердого вещества (0,81 г, 70%). Rt 1,25 мин (способ 1a); m/z 262 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 12,38 (шс, 1H), 9,51 (с, 1H), 7,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,33 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,08-3,00 (м, 2H), 1,15 (с, 6H).Trifluoroacetic acid (5 ml) is added dropwise to the stirred solution of (E)-tert-butyl 3-(3,3-dimethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b] [1,4]diazepin-8-yl)acrylate 107 (0.97 g, 3.1 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml) at RT and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting solid was triturated with MTBE (50 mL) then collected by filtration to give the desired product 108 as a yellow solid (0.81 g, 70%). R t 1.25 min (method 1a); m/z 262 [M+H]+ (ER+), 1H NMR (400 MHz, DMSO-0 6 ): δ, ppm 12.38 (brs, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6, 33 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
108 109108 109
- 75 046887- 75 046887
Стадия 7. (E)-N-((7 -Амино-2-метилбензофуран-3 -ил)метил)-3 -(3,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-Ш-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)-Ы-метилакриламид (соединение 109).Step 7. (E)-N-((7-Amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3 -(3,3-dimethyl-4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-III-pyrido [2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 109).
ДИПЭА (0,5 мл, 2,9 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-метил-3((метиламино)метил)бензофуран-7-амина 74 (0,04 г, 0,2 ммоль) и трифторацетата (E)-3-(3,3-диметил-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 108 (0,07 г, 0,2 ммоль) в ДМФ (2 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ГАТУ (0,09 г, 0,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и осадок собирают фильтрацией. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 109 в виде желтого твердого вещества (19 мг, 24% выход). Rt 1,57 мин (способ 1a); m/z 434 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ, 363 K): δ, ч/млн 8,77 (с, 1H), 7,92 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,87 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,03-5,91 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 3,07 (д, J=4,6 Гц, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,18 (с, 6H).DIPEA (0.5 mL, 2.9 mmol) was added dropwise to a stirred solution of 2-methyl-3((methylamino)methyl)benzofuran-7-amine 74 (0.04 g, 0.2 mmol) and trifluoroacetate (E )-3-(3,3-dimethyl-4oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid 108 (0, 07 g, 0.2 mmol) in DMF (2 ml) at RT. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then GATU (0.09 g, 0.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and the precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by column chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the title compound 109 as a yellow solid (19 mg, 24% yield). Rt 1.57 min (method 1a); m/z 434 [M+H]+ (ER + ), 1H NMR (400 MHz, DMSOC, 363 K): δ, ppm 8.77 (s, 1H), 7.92 (d, J=1 .9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.03-5.91 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.07 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
Пример 18. Синтез (E)-3-(3-гидрокси-4'-оксо-1',2',4',5'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,3'-пиридо[2,3b][1,4]диазепин]-8'-ил)-N-метил-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 115).Example 18. Synthesis of (E)-3-(3-hydroxy-4'-oxo-1',2',4',5'-tetrahydrospiro[cyclobutane-1,3'-pyrido[2,3b][1, 4]diazepin]-8'-yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 115).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) 5-бром-3-фтор-2-нитропиридин 11, ТЭА, EtOH, кипение с обратным холодильником; b) Fe, NH4Cl, EtOH, H2O, кипение с обратным холодильником; c) LiOH, H2O, ТГФ; d) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ; e) Pd-162, MeNCy2, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11, TEA, EtOH, reflux; b) Fe, NH4Cl, EtOH, H 2 O, reflux; c) LiOH, H 2 O, THF; d) GATU, DIPEA, DMF; e) Pd-162, MeNCy 2 , NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C.
Стадия 1. Метил 1-(((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)метил)-3-гидроксициклобутанкарбоксилат (соединение 111).Step 1. Methyl 1-(((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)methyl)-3-hydroxycyclobutanecarboxylate (compound 111).
К раствору 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина 11 (230 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют гидрохлорид метил 1-(аминометил)-3-гидроксициклобутанкарбоксилата 110 (Енамин) (200 мг, 1,0 ммоль) и ТЭА (0,6 мл, 4,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и реакционную смесь разделяют между водой (2 мл) и этилацетатом (2 мл). Органический экстракт отделяют, сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 111 в виде желтого масла (250 мг, 61% выход). Rt 1,58 мин (способ 1a); m/z 360/362 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CDCh): δ, ч/млн 8,10 (с, 1H), 7,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,58 (тт, J=7,2 Гц, 5,8 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,72 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,93-2,88 (м, 2H), 2,10-2,06 (м, 2H) (пропущенный OH).To a solution of 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (230 mg, 1.0 mmol) in ethanol (10 ml) add methyl 1-(aminomethyl)-3-hydroxycyclobutanecarboxylate hydrochloride 110 (Enamine) (200 mg, 1 .0 mmol) and TEA (0.6 ml, 4.1 mmol). The reaction mixture is heated to reflux overnight. The solvent is removed in vacuo and the reaction mixture is partitioned between water (2 ml) and ethyl acetate (2 ml). The organic extract is separated, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 111 as a yellow oil (250 mg, 61% yield). Rt 1.58 min (method 1a); m/z 360/362 [M+H] + (ER + ), 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ, ppm 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J=1, 9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.58 (tt, J=7.2 Hz, 5.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H ), 3.72 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H) (omitted OH).
- 76 046887- 76 046887
Стадия 2. Карбоксилат метил 1-(((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)метил)-3гидроксициклобутана (соединение 112).Step 2. Methyl 1-(((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)methyl)-3hydroxycyclobutane carboxylate (compound 112).
Смесь метил 1 -(((5-бром-2-нитропиридин-3 -ил)амино)метил)-3-гидроксициклобутанкарбоксилата 111 (245 мг, 0,7 ммоль), порошка железа (152 мг, 2,7 ммоль) и хлорида аммония (364 мг, 6,8 ммоль) в смеси растворителей этанола (12 мл) и воды (3 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтруют горячей через слой Celite®, затем концентрируют в вакууме. Остаток раз деляют между водой (20 мл) и ДХМ (20 мл), и водный слой экстрагируют ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 112 в виде желтого масла (180 мг,76%). Rt 0,91 мин (способ 1a); m/z 330/332 [M+H]+ (ЭР+).A mixture of methyl 1 -(((5-bromo-2-nitropyridin-3 -yl)amino)methyl)-3-hydroxycyclobutanecarboxylate 111 (245 mg, 0.7 mmol), iron powder (152 mg, 2.7 mmol) and Ammonium chloride (364 mg, 6.8 mmol) in a solvent mixture of ethanol (12 ml) and water (3 ml) is heated at reflux for 1 hour. The mixture is filtered hot through a pad of Celite®, then concentrated in vacuo. The residue is partitioned between water (20 ml) and DCM (20 ml), and the aqueous layer is extracted with DCM (2x20 ml). The combined organic layers are dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 112 as a yellow oil (180 mg, 76%). Rt 0.91 min (method 1a); m/z 330/332 [M+H]+ (ER + ).
он онhe he
112 113112 113
Стадия 3. 1-(((2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)метил)-3-гидроксициклобутанкарбоновая кислота (соединение 113).Step 3. 1-(((2-Amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)methyl)-3-hydroxycyclobutanecarboxylic acid (compound 113).
Смесь метил 1-(((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)метил)-3-гидроксициклобутанкарбоксилат 112 (175 мг, 0,5 ммоль) и гидроксид лития (66 мг, 2,7 ммоль) в смеси растворителей ТГФ (4,5 мл) и воды (1,5 мл) перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь затем подкисляют до pH 3 добавлением уксусной кислоты (~0,4 мл). Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 113 в виде желтого твердого вещества (190 мг, 98% выход), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Rt 0,53 мин (способ 1a); m/z 316/318 [M+H]+ (ЭР+).A mixture of methyl 1-(((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)methyl)-3-hydroxycyclobutanecarboxylate 112 (175 mg, 0.5 mmol) and lithium hydroxide (66 mg, 2.7 mmol) in solvent mixtures of THF (4.5 ml) and water (1.5 ml) were stirred at RT for 3 hours. The reaction mixture was then acidified to pH 3 by adding acetic acid (~0.4 ml). The solvent was removed in vacuo to give the title compound 113 as a yellow solid (190 mg, 98% yield), which was used in the next step without further purification. Rt 0.53 min (method 1a); m/z 316/318 [M+H] + (ER + ).
онHe
113 114113 114
Стадия 4. 8'-Бром-3-гидрокси-1',2'-дигидроспиро[циклобутан-1,3'-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин]4'(5'Н)-он (соединение 114).Step 4. 8'-Bromo-3-hydroxy-1',2'-dihydrospiro[cyclobutane-1,3'-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine]4'(5'H)- he (connection 114).
К перемешиваемому раствору 1-(((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)метил)-3гидроксициклобутанкарбоновой кислоты 113 (172 мг, 0,5 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) добавляют К-этил-Кизопропилпропан-2-амин (0,5 мл, 2,7 ммоль), затем ГАТУ (250 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Затем добавляют воду (4 мл), и полученную смесь экстрагируют ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (010% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 114 в виде бесцветного твердого вещества (30 мг, 17% выход). Rt 1,20 мин (способ 1a); m/z 298/300 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ, ч/млн 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,28 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,85-2,66 (м, 2H), 1,94-1,79 (м, 2H).K-ethyl- Kisopropylpropan-2-amine (0.5 ml, 2.7 mmol), then GATU (250 mg, 0.7 mmol). The reaction mixture was stirred at RT for 1 hour. Water (4 ml) was then added and the resulting mixture was extracted with DCM (3x5 ml). The combined organic phases are washed with brine (5 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (010% MeOH/DCM) to give the title compound 114 as a colorless solid (30 mg, 17% yield). Rt 1.20 min (method 1a); m/z 298/300 [M+H] + (ER + ), 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ, ppm 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7 .27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.28 (p, J=7.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.85-2.66 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H).
114 115114 115
Стадия 5. (Е)-3-(3-Гидрокси-4'-оксо-1',2',4',5'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,3'-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин]-8'-ил)-К-метил-К-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 115).Step 5. (E)-3-(3-Hydroxy-4'-oxo-1',2',4',5'-tetrahydrospiro[cyclobutane-1,3'-pyrido[2,3b][1,4 ]diazepin]-8'-yl)-K-methyl-K-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 115).
В реакционную пробирку загружают К-метл-К-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (25 мг, 0,1 ммоль), 8'-бром-3-гидрокси-1',2'-дигидроспиро[циклобутан-1,3'-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин]4'(5Ή)-он 114 (28 мг, 0,1 ммоль), Bu4NCl (3 мг, 9,4 мкмоль), [P(tBu)з]Pd(кротил)Cl (Pd-162) (4 мг, 9,4 мкмоль). Пробирку затем промывают азотом в течение 5 мин. Добавляют 1,4-диоксан (2,5 мл) и NK-metl-K-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (25 mg, 0.1 mmol), 8'-bromo-3-hydroxy-1',2'-dihydrospiro is loaded into the reaction tube [cyclobutan-1,3'-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine]4'(5Ή)-one 114 (28 mg, 0.1 mmol), Bu 4 NCl (3 mg, 9. 4 µmol), [P(tBu)3]Pd(crotyl)Cl (Pd-162) (4 mg, 9.4 µmol). The tube is then flushed with nitrogen for 5 minutes. Add 1,4-dioxane (2.5 ml) and N
- 77 046887 циклогексил-Ы-метилциклогексанамин (41 мкл, 0,2 ммоль) и реакционную смесь продувают азотом в течение еще 5 мин. Смесь нагревают до 80°C в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат (5 мл), и полученный раствор промывают H2O (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 115 в виде бледно-желтого твердого вещества (22 мг, 49%). Rt 1,79 мин (способ 1a); m/z 447 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ, ч/млн 9,05 (с, 1H), 7,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45-7,34 (м, 2H), 7,33-7,19 (м, 2H), 7,10 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,97 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,84 (с, 3H), 4,21-4,03 (м, 1H), 3,41 (д, J=3,9 Гц, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,64-2,54 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,83-1,74 (м, 2H).- 77 046887 cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (41 µl, 0.2 mmol) and the reaction mixture was purged with nitrogen for a further 5 minutes. The mixture is heated to 80°C for 1 hour and cooled to room temperature. Ethyl acetate (5 ml) was added and the resulting solution was washed with H 2 O (5 ml), brine (5 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 115 as a pale yellow solid (22 mg, 49%). Rt 1.79 min (method 1a); m/z 447 [M+H]+ (ER + ), 1H NMR (400 MHz, DMSOC): δ, ppm 9.05 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.9 Hz , 1H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4, 84 (s, 3H), 4.21-4.03 (m, 1H), 3.41 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.64-2 .54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H).
Пример 19. Синтез (Е)-Ы-((7-(бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-Ыметил-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 119).Example 19. Synthesis of (E)-N-((7-(benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-Nmethyl-3-(4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 119).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
//
118 119 о Т118 119 o T
Условия реакции: a) CuI, 2-(диметиламино)уксусная кислота, Cs2CO3, ДМФ, 110°C; Ь) 1хлорэтилхлорформиат, ДХМ, 0°C до КТ; с) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ. /Reaction conditions: a) CuI, 2-(dimethylamino)acetic acid, Cs 2 CO 3 , DMF, 110°C; b) 1chloroethyl chloroformate, DCM, 0°C to RT; c) GATU, DIPEA, DMF. /
Стадия 1. 1-(7-(Бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ыметилметанамин (соединение 117).Step 1. 1-(7-(Benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-Nmethylmethanamine (compound 117).
Смесь 3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7-ола 76 (150 мг, 0,48 ммоль), 1-йод3,4-метилендиоксибензол 116 (Fluorochem) (358 мг, 1,45 ммоль), 2-(диметиламино)уксусной кислоты (50 мг, 0,48 ммоль), йодида меди(1) (92 мг, 0,48 ммоль) и карбоната цезия (942 мг, 2,89 ммоль) вакуумируют и обратно заполняют азотом (3 раза).Mixture of 3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7-ol 76 (150 mg, 0.48 mmol), 1-iodo3,4-methylenedioxybenzene 116 (Fluorochem) (358 mg , 1.45 mmol), 2-(dimethylamino)acetic acid (50 mg, 0.48 mmol), copper(1) iodide (92 mg, 0.48 mmol) and cesium carbonate (942 mg, 2.89 mmol) evacuate and fill back with nitrogen (3 times).
Добавляют ДМФ (3 мл), и смесь нагревают до 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, выливают в воду (30 мл) и неочищенный продукт экстрагируют в этилацетате (2x30 мл). Органические экстракты объединяют и сушат над Na2SO4. Неочищенный продукт очищают хроматографией [0-10% (0,7 М аммиак/МеОН)/ДХМ] с получением указанного в заголовке соединения 117 в виде прозрачной желтой камеди (85 мг, 38% выход). Rt 1,69 мин (способ 1a) m/z 432 [M+H]+ (ЭР+).DMF (3 ml) is added and the mixture is heated to 110°C overnight. The reaction mixture is cooled to RT, poured into water (30 ml) and the crude product is extracted into ethyl acetate (2x30 ml). The organic extracts are combined and dried over Na 2 SO 4 . The crude product was purified by chromatography [0-10% (0.7 M ammonia/MeOH)/DCM] to give the title compound 117 as a clear yellow gum (85 mg, 38% yield). Rt 1.69 min (method 1a) m/z 432 [M+H] + (ER + ).
//
- 78 046887- 78 046887
Стадия 2. 1-(7-(БензоИ[1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№метилметанамин (соединение 118).Step 2. 1-(7-(BenzoI[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-Nmethylmethanamine (compound 118).
К раствору 1-(7-(бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№(4-метоксибензил)-№ метилметанамина 117 (85 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 1-хлорэтилкарбонохлоридат (0,031 мл, 0,29 ммоль) при 0°C, и смеси дают достичь КТ, затем перемешивают в течение 1 ч. Смесь выпаривают досуха, и остаток помещают в метанол (5 мл) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, и раствор наносят непосредственно на СКХ колонку (1 г). Колонку промывают метанолом (10 мл), и неочищенный продукт элюируют 10% метанольным раствором аммиака (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения 118 в виде желтого масла (60 мг, 90% выход). Rt 1,38 мин (способ 1a) m/z 281[M+H]+ (ЭР+).To a solution of 1-(7-(benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-N(4-methoxybenzyl)-N methylmethanamine 117 (85 mg, 0.20 mmol ) in DCM (2 ml) add 1-chloroethylcarbonochloridate (0.031 ml, 0.29 mmol) at 0°C and the mixture is allowed to reach RT, then stir for 1 hour. The mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in methanol (5 ml ) and the mixture is heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture is cooled to RT and the solution is applied directly to an SCC column (1 g). The column was washed with methanol (10 mL) and the crude product was eluted with 10% methanol ammonia (10 mL) to give the title compound 118 as a yellow oil (60 mg, 90% yield). Rt 1.38 min (method 1a) m/z 281[M+H]+ (ER+).
Стадия 3. (E)-N-((7-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 119).Step 3. (E)-N-((7-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(4oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 119).
Раствор 1-(7-(бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№метилметанамина 118 (60 мг, 0,19 ммоль), трифторацетата (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акриловой кислоты 9 (67 мг, 0,19 ммоль) и ДИПЭА (135 мкл, 0,77 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют ГАТУ (73 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят добавлением воды (10 мл). Твердое вещество собирают фильтрацией и сушат.Solution of 1-(7-(benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-Nmethylmethanamine 118 (60 mg, 0.19 mmol), trifluoroacetate (E)-3 -(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl)acrylic acid 9 (67 mg, 0.19 mmol) and DIPEA ( 135 μl, 0.77 mmol) in DMF (3 ml) add GATU (73 mg, 0.19 mmol) and the mixture is stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture is quenched by adding water (10 ml). The solid is collected by filtration and dried.
Неочищенный продукт изначально очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 119 в виде бледно-желтого твердого вещества (ЖХМС чистота 93%). Твердое вещество затем очищают растиранием с ацетонитрилом (10 мл), затем дополнительно растирают с ДМФ (2 мл) и промывают собранное твердое вещество с ТБМЭ (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения 119 в виде бледно-желтого твердого вещества (14 мг, 13% выход). Rt 2,12 мин (способ 1a) m/z 527[M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de, 363 K): δ, ч/млн 9,14 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,15-7,06 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 5,80 (с, 1H), 4,77 (с, 2H), 3,44 (дд, J=6,9, 3,5 Гц, 2H), 2,67-2,62 (м, 2H), 1,20 (с, 1H). Оба CH3 протона затемнены растворителем и водой.The crude product is initially purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 119 as a pale yellow solid (LCMS purity 93%). The solid was then purified by trituration with acetonitrile (10 ml), then further triturated with DMF (2 ml) and washed with TBME (10 ml) to obtain the title compound 119 as a pale yellow solid (14 mg, 13% yield). R t 2.12 min (method 1a) m/z 527[M+H]+ (ER+), 1 H NMR (500 MHz, DMSO-de, 363 K): δ, ppm 9.14 (s , 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1H ), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.44 (dd, J=6.9, 3.5 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.20 (s, 1H). Both CH3 protons are darkened by solvent and water.
Пример 20. Синтез 3-(4-((3rS,6rR)-2-((E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-теmрагидро-1H-nиридо[2,3-b][1,4]диαзеnин-8ил)акрилоил)-1,2,3,3г,4,6г-гексагидроциклопента[е]пиррол-5-ил)фенокси)бензонитрила (соединение 123). Общая схема синтеза.Example 20. Synthesis of 3-(4-((3rS,6rR)-2-((E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-nirido[2,3-b] [1,4]diazenin-8yl)acryloyl)-1,2,3,3g,4,6g-hexahydrocyclopenta[e]pyrrol-5-yl)phenoxy)benzonitrile (compound 123). General synthesis scheme.
Условия реакции: a) K2CO3, H2O, PdCl2(dppf), 1,4-диоксан, 80°C; b) ТФК, ДХМ; c) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) K 2 CO 3 , H 2 O, PdCl 2 (dppf), 1,4-dioxane, 80°C; b) TPA, DXM; c) GATU, DIPEA, DMF.
Синтез 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)бензонитрила (соединение 120) ранее описан у Abbott Laboratories - US2002/156081, 2002, A1. Это соединение также коммерчески доступно от Fluorochem (CAS: 330792-98-8).The synthesis of 3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)benzonitrile (compound 120) was previously described in Abbott Laboratories - US2002/156081, 2002, A1. This compound is also commercially available from Fluorochem (CAS: 330792-98-8).
- 79 046887- 79 046887
Стадия 1. трет-БутилStage 1. tert-Butyl
(3гё,6Ж)-5-(4-(3-цианофенокси)фенил)-3,3г,4,6г-тетрагидроциклопента^пиррол^Шфкарбоксилат (соединение 121).(3r6,6G)-5-(4-(3-cyanophenoxy)phenyl)-3,3g,4,6g-tetrahydrocyclopenta^pyrrole^Nfcarboxylate (compound 121).
Смесь 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)бензонитрила 120 (250 мг, 0,78 ммоль), трет-бутил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,3r,6,6r-тетрагидроциклопента[c]пиррол2(Ш)-карбоксилата) 57 (278 мг, 0,8 ммоль), аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (64 мг, 0,08 ммоль), карбоната калия (323 мг, 2,3 ммоль) и воды (1,5 мл) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через Celite® и промывают EtOAc (50 мл). Смесь затем выпаривают под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 121 в виде коричневого масла (396 мг, колич. выход), которое применяют на следующей Rt 2,86 мин (способ 1b); m/z 347 [M+H-tBu]+ (ЭР+).Mixture of 3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)benzonitrile 120 (250 mg, 0.78 mmol), tert-butyl 5-(( (trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3,3r,6,6r-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole2(III)-carboxylate) 57 (278 mg, 0.8 mmol), PdCl 2 (dppf)-CH 2 Cl 2 adduct ( 64 mg, 0.08 mmol), potassium carbonate (323 mg, 2.3 mmol) and water (1.5 ml) in 1,4-dioxane (4 ml) were stirred at 80°C overnight. The reaction mixture is cooled to RT, filtered through Celite® and washed with EtOAc (50 ml). The mixture was then evaporated in vacuo to give the title compound 121 as a brown oil (396 mg, qty) which was used at the next Rt 2.86 min (method 1b); m/z 347 [M+H-tBu]+ (ER + ).
стадии без дальнейшей очистки.stage without further purification.
Стадия 2. 3-(4-((3rS,6rR)-1,2,3,3r,4,6r-Гексагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)фенокси)бензонитрил (соединение 122).Step 2. 3-(4-((3rS,6rR)-1,2,3,3r,4,6r-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)phenoxy)benzonitrile (compound 122).
Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил 5-(4-(3-цианофенокси)фенил)-3,3r,6,6r-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата 121 (313 мг, 0,8 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем растворитель концентрируют в вакууме, и полученный остаток помещают в метанол (30 мл) и наносят на колонку СКХ. Колонку промывают метанолом (50 мл), и продукт элюируют раствором 10% метанольным аммиаком. Смесь затем выпаривают с получением указанного в заголовке соединения 122 в виде желтого масла (154 мг, 64% выход). Rt 1,75 мин (способ 1b); m/z 303 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 7,44-7,39 (м, 3H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,93 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,06-2,98 (м, 2H), 2,97-2,90 (м, 2H), 2,90-2,84 (м, 1H), 2,82-2,75 (м, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,41 (шс, 1H).Trifluoroacetic acid (2.5 ml) is added dropwise to the stirred solution of tert-butyl 5-(4-(3-cyanophenoxy)phenyl)-3,3r,6,6r-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 121 (313 mg, 0.8 mmol) in DXM (2.5 mL) at RT. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then the solvent was concentrated in vacuo and the resulting residue was taken up in methanol (30 ml) and applied to an SCC column. The column is washed with methanol (50 ml) and the product is eluted with a solution of 10% methanolic ammonia. The mixture was then evaporated to give the title compound 122 as a yellow oil (154 mg, 64% yield). Rt 1.75 min (method 1b); m/z 303 [M+H] + (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 7.44-7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.90-2, 84 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.41 (shs, 1H).
Стадия 3. 3-(4-((3rS,6rR)-2-((E)-3-(4-Оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акрилоил)-1,2,3,3r,4,6r-гексагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)фенокси)бензонитрил (соединение 123).Step 3. 3-(4-((3rS,6rR)-2-((E)-3-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][ 1,4]diazepin-8yl)acryloyl)-1,2,3,3r,4,6r-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)phenoxy)benzonitrile (compound 123).
Суспензию 3-(4-((3rS,6rR)-1,2,3,3r,4,6r-гексагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)фенокси)бензонитрила 122 (70 мг, 0,2 ммоль), трифторацетата (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин8-ил)акриловой кислоты 6 (76 мг, 0,2 ммоль), Хэтил-У-изопропилпропан-2-амина (0,20 мл, 1,2 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают в течение 10 мин. ГАТУ (88 мг, 0,2 ммоль) добавляют одной порцией, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл) и осадок собирают фильтрацией. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 123 в виде желтого твердого вещества (87 мг, 72% выход). Rt 2,08 мин (способ 1b); m/z 518 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 9,74 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,4 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,60-7,53 (м, 4H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,37-7,31 (м, 3H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,87 (дд, J=15,5 Гц, 9,0 Гц, 1H), 6,18 (д, J=4,7 Гц, 1H), 6,05-6,00 (м, 1H), 4,00 (т, J=9,9 Гц, 1H), 3,87-3,79 (м, 2H), 3,69-3,51 (м, 2H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,19-3,12 (м, 1H), 3,03-2,90 (м, 2H), 2,66-2,59 (м, 3H).Suspension of 3-(4-((3rS,6rR)-1,2,3,3r,4,6r-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)phenoxy)benzonitrile 122 (70 mg, 0.2 mmol), trifluoroacetate (E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin8-yl)acrylic acid 6 (76 mg, 0.2 mmol), Hetyl-U-isopropylpropan-2-amine (0.20 ml, 1.2 mmol) in DMF (1 ml) was stirred for 10 min. GATU (88 mg, 0.2 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water (10 ml) and the precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by column chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the title compound 123 as a yellow solid (87 mg, 72% yield). Rt 2.08 min (method 1b); m/z 518 [M+H] + (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 9.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7, 98 (dd, J=8.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37-7 .31 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.87 (dd, J=15.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.00 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H ), 2.66-2.59 (m, 3H).
- 80 046887- 80 046887
Пример 21. Синтез 8-((Е)-3-((3гё,6Ж)-5-(4-(3-метоксифенокси)фенил)-3,3г,4,6г-тетрагидроциклопента[с] пиррол-2( 1 Н)-ил)-3 -оксопроп- 1-ен-1 -ил)-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-пиридо [2,3-b][1,4]диазепин-4-она (соединение 129).Example 21. Synthesis of 8-((E)-3-((3r6,6G)-5-(4-(3-methoxyphenoxy)phenyl)-3.3g,4.6g-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2( 1 H)-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one ( connection 129).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) 1-бром-4-йодбензол 125, CuI, У,У-диметилглицин, Cs2CO3, ДМФ, 110°C; b) K2CO3, H2O, PdCl2(dppf), 1,4-диоксан, 80°C; c) ТФК, ДХМ; d) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) 1-bromo-4-iodobenzene 125, CuI, U,U-dimethylglycine, Cs 2 CO 3 , DMF, 110°C; b) K 2 CO 3 , H 2 O, PdCl 2 (dppf), 1,4-dioxane, 80°C; c) TPA, DXM; d) GATU, DIPEA, DMF.
Стадия 1. 1-(4-Бромфенокси)-3-метоксибензол и 1-(4-йодфенокси)-3-метоксибензол (соединение 126).Step 1. 1-(4-Bromophenoxy)-3-methoxybenzene and 1-(4-iodophenoxy)-3-methoxybenzene (compound 126).
Смесь 1-бром-4-йодбензола 125 (Sigma Aldrich) (500 мг, 1,8 ммоль), йодида медиД) (337 мг, 1,8 ммоль), У,У-диметилглицина (182 мг, 1,8 ммоль), карбоната цезия (2,30 г, 7,1 ммоль) и 3 метоксифенола 124 (Sigma Aldrich) (0,19 мл, 1,8 ммоль) вакуумируют и обратно заполняют азотом (3 раза). Добавляют ДМФ (10 мл), и смесь нагревают до 110°C в течение ночи. Смесь фильтруют через слой Celite®, промывая EtOAc (50 мл) и затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-10% EtOAc/изогексан) с получением смеси указанных в заголовке соединений 126 в виде темного масла (338 мг, 53% выход), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 7,66-7,62 (м, 1H), 7,51-7,43 (м, 3H), 7,28-7,24 (м, 2H), 6,96-6,89 (м, 3H), 6,82-6,79 (м, 1H), 6,71 (ддт, J=8,3 Гц, 2,2 Гц, 1,3 Гц, 2H), 6,60 (дкв, J=9,4 Гц, 1,3 Гц, 4H), 3,81 (с, 6H).Mixture of 1-bromo-4-iodobenzene 125 (Sigma Aldrich) (500 mg, 1.8 mmol), copper iodide (337 mg, 1.8 mmol), U,U-dimethylglycine (182 mg, 1.8 mmol) , cesium carbonate (2.30 g, 7.1 mmol) and 3 methoxyphenol 124 (Sigma Aldrich) (0.19 ml, 1.8 mmol) were evacuated and backfilled with nitrogen (3 times). DMF (10 ml) is added and the mixture is heated to 110°C overnight. The mixture is filtered through a pad of Celite®, washing with EtOAc (50 ml) and then evaporated to dryness. The crude product was purified by column chromatography (0-10% EtOAc/isohexane) to give the mixture of title compounds 126 as a dark oil (338 mg, 53% yield), which was used in the next step without further purification, 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 7.66-7.62 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6, 96-6.89 (m, 3H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.71 (ddt, J=8.3 Hz, 2.2 Hz, 1.3 Hz, 2H), 6.60 (dkv, J=9.4 Hz, 1.3 Hz, 4H), 3.81 (s, 6H).
126 127126 127
Стадия 2. трет-Бутил (3rS,6rR)-5-(4-(3-метоксифенокси)фенил)-3,3r,4,6r-тетрагидроцикло пента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (соединение 127).Step 2. tert-Butyl (3rS,6rR)-5-(4-(3-methoxyphenoxy)phenyl)-3,3r,4,6r-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (compound 127) .
Смесь 1-(4-йодфенокси)-3-метоксибензола 126 (169 мг, 0,51 ммоль), 1-(4-бромфенокси)-3метоксибензола 126 (169 мг, 0,6 ммоль), трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)3,3r,6,6r-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата 86 (375 мг, 1,1 ммоль), аддукта PdCl2(dppf)CH2Cl2 (91 мг, 0,1 ммоль), карбоната калия (464 мг, 3,4 ммоль) и воды (2 мл) в 1,4-диоксане (6 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через Celite® и промывают EtOAc (50 мл). Смесь затем выпаривают под вакуумом. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50%EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 127 в виде белого твердого вещества (209 мг, 45% выход). Rt 3,00 мин (способ 1b); m/z 352 [M+H-tBu]+A mixture of 1-(4-iodophenoxy)-3-methoxybenzene 126 (169 mg, 0.51 mmol), 1-(4-bromophenoxy)-3methoxybenzene 126 (169 mg, 0.6 mmol), tert-butyl 5-(4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)3,3r,6,6r-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 86 (375 mg, 1.1 mmol ), the adduct of PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2 (91 mg, 0.1 mmol), potassium carbonate (464 mg, 3.4 mmol) and water (2 ml) in 1,4-dioxane (6 ml) is stirred at 80°C for 4 hours. The reaction mixture is cooled to RT, filtered through Celite® and washed with EtOAc (50 ml). The mixture is then evaporated under vacuum. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 127 as a white solid (209 mg, 45% yield). R t 3.00 min (method 1b); m/z 352 [M+H-tBu]+
- 81 046887 (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CDC13): δ, ч/млн 7,44-7,38 (м, 2H), 7,23 (тд, J=8,2 Гц, 7,4 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,036,96 (м, 2H), 6,69-6,66 (м, 1H), 6,63-6,57 (м, 2H), 5,97 (шс, 1H), 3,79 (д, J=2,1 Гц, 3H), 3,75-3,69 (м, 1H), 3,59-3,48 (м, 3H), 3,11 (дд, J=11,0 Гц, 6,9 Гц, 1H), 3,06-2,99 (м, 1H), 2,97-2,90 (м, 1H), 2,59 (д, J=15,7 Гц, 1H), 1,47 (с, 9H).- 81 046887 (ER + ), 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ, ppm 7.44-7.38 (m, 2H), 7.23 (td, J=8.2 Hz, 7, 4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.036.96 (m, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 5.97 ( shs, 1H), 3.79 (d, J=2.1 Hz, 3H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 3H), 3.11 (dd, J=11.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.59 (d, J=15.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
127 128127 128
Стадия 3. (3rS,6rR)-5-(4-(3-Метоксифенокси)фенил)-1,2,3,3r,4,6r-гексагидроциклопента[c]пиррол (соединение 128).Step 3. (3rS,6rR)-5-(4-(3-Methoxyphenoxy)phenyl)-1,2,3,3r,4,6r-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole (compound 128).
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил 5(4-(3-метоксифенокси)фенил)-3,3r,6,6r-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата 127 (209 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (1 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем растворитель концентрируют в вакууме. Полученный остаток помещают в метанол (30 мл) и наносят на колонку СКХ. Колонку промывают метанолом (50 мл), и продукт элюируют раствором 10% метанольного аммиака. Смесь затем выпаривают с получением указанного в заголовке соединения 128 в виде желтого масла (157 мг, 96% выход). Rt 1,91 мин (способ 1b); m/z 308 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (CDCl3): δ, ч/млн 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,23-7,17 (м, 1H), 6,99-6,93 (м, 2H), 6,67-6,62 (м, 1H), 6,59-6,55 (м, 2H), 5,89-5,87 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,47-3,42 (м, 3H), 3,05-2,78 (м, 5H), 2,50-2,46 (м, 1H), 1,36 (д, J=8,3 Гц, 1H).Trifluoroacetic acid (1 ml) was added dropwise to a stirred solution of tert-butyl 5(4-(3-methoxyphenoxy)phenyl)-3,3r,6,6r-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 127 (209 mg, 0.5 mmol) in DCM (1 ml) at RT. The reaction mixture is stirred for 1 hour, then the solvent is concentrated in vacuo. The resulting residue is placed in methanol (30 ml) and applied to an SCC column. The column is washed with methanol (50 ml) and the product is eluted with a solution of 10% methanolic ammonia. The mixture was then evaporated to give the title compound 128 as a yellow oil (157 mg, 96% yield). Rt 1.91 min (method 1b); m/z 308 [M+H] + (ER + ), 1H NMR (CDCl 3 ): δ, ppm 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 2H), 5.89-5 .87 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 3H), 3.05-2.78 (m, 5H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.36 (d, J=8.3 Hz, 1H).
128 129128 129
Стадия 4. (3rS,6rR)-5-(4-(3-Метоксифенокси)фенил)-1,2,3,3r,4,6r-гексагидроциклопента[c]пиррол (соединение 129).Step 4. (3rS,6rR)-5-(4-(3-Methoxyphenoxy)phenyl)-1,2,3,3r,4,6r-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole (compound 129).
Суспензию (3rS,6rR)-5-(4-(3-метоксифенокси)фенил)-1,2,3,3r,4,6r-гексагидроциклопента[c]пиррола 128 (70 мг, 0,3 ммоль), трифторацетата (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин8-ил)акриловой кислоты 6 (75 мг, 0,3 ммоль), Х-этил-Х-изопропилпропан-2-амина (0,2 мл, 1,2 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивают в течение 10 мин. ГАТУ (87 мг, 0,3 ммоль) добавляют одной порцией, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл), и осадок собирают фильтрацией. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 129 в виде желтого твердого вещества (86 мг, 70% выход). Rt 2,19 мин (способ 1b); m/z 523 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ, ч/млн 9,74 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,4 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,38-7,26 (м, 3H), 7,016,97 (м, 2H), 6,89-6,84 (м, 1H), 6,72 (дд, J=8,3 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,59-6,58 (м, 1H), 6,56-6,53 (м, 1H), 6,14-6,13 (м, 1H), 6,05-5,98 (м, 1H), 3,99 (т, J=9,8 Гц, 1H), 3,87-3,78 (м, 1H), 3,73 (д, J=0,8 Гц, 3H), 3,68-3,51 (м, 2H), 3,42 (тд, J=6,1 Гц, 3,4 Гц, 2H), 3,20-3,11 (м, 1H), 3,02-2,87 (м, 2H), 2,61 (дт, J=10,9 Гц, 6,0 Гц, 3H).Suspension of (3rS,6rR)-5-(4-(3-methoxyphenoxy)phenyl)-1,2,3,3r,4,6r-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole 128 (70 mg, 0.3 mmol), trifluoroacetate ( E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin8-yl)acrylic acid 6 (75 mg, 0.3 mmol ), X-ethyl-X-isopropylpropan-2-amine (0.2 ml, 1.2 mmol) in DMF (1.5 ml) was stirred for 10 min. GATU (87 mg, 0.3 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water (10 ml) and the precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by column chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the title compound 129 as a yellow solid (86 mg, 70% yield). Rt 2.19 min (method 1b); m/z 523 [M+H] + (ER + ), 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ, ppm 9.74 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.016.97 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.72 (dd, J=8.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 3.99 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.73 (d, J=0.8 Hz, 3H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.42 (td, J=6.1 Hz, 3.4 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.61 (dt, J=10.9 Hz, 6.0 Hz, 3H).
- 82 046887- 82 046887
Пример 22. Синтез(Е)-Ы-метил-№-((2-метил-7-((1-метилиндолин-6-ил)окси)бензофуран-3ил)метил)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)акриламида (соединение 134).Example 22. Synthesis of (E)-N-methyl-N-((2-methyl-7-((1-methylindolin-6-yl)oxy)benzofuran-3yl)methyl)-3-(4-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 134).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) NaH, MeI, ТГФ, 0°C; b) CuI, К,К-диметилглицин, Cs2CO3, ДМФ, 110°C; c) ТФК, ДХМ; d) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) NaH, MeI, THF, 0°C; b) CuI, K,K-dimethylglycine, Cs 2 CO 3 , DMF, 110°C; c) TPA, DXM; d) GATU, DIPEA, DMF.
Стадия 1. 6-Бром-1-метилиндолин (соединение 131).Step 1. 6-Bromo-1-methylindoline (compound 131).
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,15 г, 3,8 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору 6-броминдолина 130 (0,5 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C под N2. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют йодметан (0,2 мл, 2,5 ммоль) и реакционную смесь нагревают до КТ. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение выходных, затем охлаждают до 0°C и гасят добавлением насыщ. NH4Cl (50 мл). Водную смесь экстрагируют EtOAc (3x50 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат с MgSO4, и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-20% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 131 в виде коричневого масла (0,44 г, 76%). Rt 2,39 мин (способ 1a) m/z 212/214 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ, ч/млн 6,97-6,91 (м, 1H), 6,69 (дд, J=7,6 Гц, 1,8 Гц, 1H), 6,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,28 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,82 (т, J=8,5 Гц, 2H), 2,69 (с, 3H).Sodium hydride (60% in mineral oil, 0.15 g, 3.8 mmol) is added in small portions to a stirred solution of 6-bromoindoline 130 (0.5 g, 2.5 mmol) in THF (20 ml) at 0°C under N2. The reaction mixture was stirred for 30 min, then iodomethane (0.2 ml, 2.5 mmol) was added and the reaction mixture was warmed to RT. The reaction mixture is stirred at RT over the weekend, then cooled to 0°C and quenched by adding sat. NH4Cl (50 ml). The aqueous mixture was extracted with EtOAc (3x50 ml), and the combined organic extracts were washed with brine (50 ml), dried with MgSO 4 , and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-20% EtOAc/isohexane) to give the title compound 131 as a brown oil (0.44 g, 76%). R t 2.39 min (method 1a) m/z 212/214 [M+H]+ (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dQ: δ, ppm 6.97-6.91 (m, 1H), 6.69 (dd, J=7.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.28 (t, J =8.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H).
Стадия 2. трет-Бутил метил((2-метил-7-((1-метилиндолин-6-ил)окси)бензофуран-3ил)метил)карбамат (соединение 132).Step 2. tert-Butyl methyl ((2-methyl-7-((1-methylindolin-6-yl)oxy)benzofuran-3yl)methyl)carbamate (compound 132).
ДМФ (5 мл) добавляют к смеси Cs2CO3 (0,67 г, 2,1 ммоль), 6-бром-1-метилиндолина 131 (Fluorochem) (0,4 г, 1,9 ммоль), трет-бутил ((7-гидрокси-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамата 98 (0,15 г, 0,5 ммоль), 2-(диметиламино)уксусной кислоты (0,05 г, 0,5 ммоль) и CuI (0,1 г, 0,5 ммоль) в атмосфере N2, и реакционную смесь нагревают до 110°C. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 16 ч, затем реакционную смесь охлаждают до КТ. Неочищенную смесь загружают сухой в Celite® и очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 132 в виде бесцветного масла (41 мг, 19% выход). Rt 3,02 мин (способ 1a) m/z 423 [M+H]+ (ЭР+).DMF (5 ml) is added to a mixture of Cs 2 CO 3 (0.67 g, 2.1 mmol), 6-bromo-1-methylindoline 131 (Fluorochem) (0.4 g, 1.9 mmol), tert-butyl ((7-hydroxy-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate 98 (0.15 g, 0.5 mmol), 2-(dimethylamino)acetic acid (0.05 g, 0.5 mmol ) and CuI (0.1 g, 0.5 mmol) under N 2 atmosphere, and the reaction mixture was heated to 110°C. The reaction mixture is stirred at this temperature for 16 hours, then the reaction mixture is cooled to RT. The crude mixture was loaded dry into Celite® and purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 132 as a colorless oil (41 mg, 19% yield). R t 3.02 min (method 1a) m/z 423 [M+H] + (ER + ).
- 83 046887- 83 046887
Стадия 3. Трифторацетат \-метил-1-(2-метил-7-((1-метилиндолин-6-ил)окси)бензофу;ран-3ил)метанамина (соединение 133).Step 3. \-Methyl-1-(2-methyl-7-((1-methylindolin-6-yl)oxy)benzofu ; ran-3yl)methanamine trifluoroacetate (compound 133).
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил метил((2-метил-7-((1-метилиндолин-6-ил)окси)бензофуран-3-ил)метил)карбамата 132 (0,04 г, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 133 в виде коричневого масла которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Rt 2,02 мин (способ 1a) m/z 323 [M+H] (ЭР ).Trifluoroacetic acid (2 ml) is added dropwise to a stirred solution of tert-butyl methyl ((2-methyl-7-((1-methylindolin-6-yl)oxy)benzofuran-3-yl)methyl)carbamate 132 (0.04 g, 0.1 mmol) in DCM (2 ml) at RT. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, then concentrated in vacuo to give the title compound 133 as a brown oil which was used in the next step without further purification. Rt 2.02 min (method 1a) m/z 323 [M+H] (ER).
Стадия 4. (E)-N-Метил-N-((2-метил-7-((1-метилиндолин-6-ил)окси)бензофуран-3-ил)метил)-3-(4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 134).Step 4. (E)-N-Methyl-N-((2-methyl-7-((1-methylindolin-6-yl)oxy)benzofuran-3-yl)methyl)-3-(4oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 134).
ДИПЭА (0,5 мл, 2,9 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трифторацетата Nметил-1-(2-метил-7-((1-метилиндолин-6-ил)окси)бензофуран-3-ил)метанамина 133 (0,07 г, 0,2 ммоль) и трифторацетата (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 6 (0,06 г, 0,2 ммоль) в ДМФ (2 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ГАТУ (0,08 г, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют H2O (10 мл) и осадок собирают фильтрацией.DIPEA (0.5 mL, 2.9 mmol) is added dropwise to a stirred solution of Nmethyl-1-(2-methyl-7-((1-methylindolin-6-yl)oxy)benzofuran-3-yl)methanamine trifluoroacetate 133 (0.07 g, 0.2 mmol) and trifluoroacetate (E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine -8-yl)acrylic acid 6 (0.06 g, 0.2 mmol) in DMF (2 ml) at RT. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then GATU (0.08 g, 0.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (10 ml) and the precipitate was collected by filtration.
Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-3% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 134 в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, 23% выход). Rt 2,13 мин (способ 1a) m/z 538 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, 363 K, ДМСО-dQ: δ, ч/млн 9,14 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,16-7,04 (м, 2H), 6,95 (дт, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 6,21-6,13 (м, 2H), 5,79 (с, 1H), 4,77 (с, 2H), 3,46-3,41 (м, 2H), 3,33 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,87 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,66-2,62 (м, 2H), 2,49 (с, 3H).The crude product was purified by column chromatography (0-3% MeOH/DCM) to give the title compound 134 as a pale yellow solid (20 mg, 23% yield). Rt 2.13 min (method 1a) m/z 538 [M+H] + (ER + ), 1 H NMR (400 MHz, 363 K, DMSO-dQ: δ, ppm 9.14 (s, 1H ), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.95 (dt, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 6 .78 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.21-6.13 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.33 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.87 (t, J=8.2 Hz , 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
Пример 23. Синтез 2-метокси-4-(4-((3rS,6rR)-2-((E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3b][1,4]диазепин-8-ил)акрилоил)-1,2,3,3r,4,6r-гексагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)фенокси)бензонитрила (соединение 140).Example 23. Synthesis of 2-methoxy-4-(4-((3rS,6rR)-2-((E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2, 3b][1,4]diazepin-8-yl)acryloyl)-1,2,3,3r,4,6r-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)phenoxy)benzonitrile (compound 140).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) 4-фтор-2-метоксибензонитрил 136, Cs2CO3, NMP, 80°C; b) Pd(dppf)Cl2, K2CO3,Reaction conditions: a) 4-fluoro-2-methoxybenzonitrile 136, Cs 2 CO 3 , NMP, 80°C; b) Pd(dppf)Cl 2 , K 2 CO 3 ,
H2O, 1,4-диоксан, 90°C; c) ТФК, ДХМ; d) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.H2O, 1,4-dioxane, 90°C; c) TPA, DXM; d) GATU, DIPEA, DMF.
CS2CO3,CS2CO3,
NMP, 80 °CNMP, 80 °C
135 136 137135 136 137
- 84 046887- 84 046887
Стадия 1. 4-(4-Бромфенокси)-2-метоксибензонитрил (соединение 137).Step 1. 4-(4-Bromophenoxy)-2-methoxybenzonitrile (compound 137).
Смесь 4-фтор-2-метоксибензонитрила 136 (Fluorochem) (1 г, 6,6 ммоль), 4-бромфенола 135 (1,37 г, 7,94 ммоль) и Cs2CO3 (6,47 г, 19,9 ммоль) в Х%1етил-2-11ирролидоне (20 мл) нагревают при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и выливают в воду (50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Органические вещества объединяют и промывают насыщенным раствором соли (2x50 мл), пропускают через гидрофобную фритту, и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 137 в виде прозрачного бесцветного масла, которое кристаллизуется при выстаивании (2,02 г, 70% выход). Rt 2,56 мин (способ 1a) m/z 304/306 [M+H]+ (ЭР+).A mixture of 4-fluoro-2-methoxybenzonitrile 136 (Fluorochem) (1 g, 6.6 mmol), 4-bromophenol 135 (1.37 g, 7.94 mmol) and Cs 2 CO 3 (6.47 g, 19, 9 mmol) in X%1ethyl-2-11irrolidone (20 ml) is heated at 80°C for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and poured into water (50 ml). The mixture is extracted with ethyl acetate (2x50 ml). The organics are combined and washed with brine (2x50 ml), passed through a hydrophobic frit, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 137 as a clear, colorless oil that crystallized on standing (2.02 g, 70% yield). R t 2.56 min (method 1a) m/z 304/306 [M+H]+ (ER+).
137 138137 138
Стадия 2. трет-Бутил (3гё,6Л)-5-(4-(4-циано-3-метоксифенокси)фенил)-3,3г,4,6гтетрагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (соединение 138).Step 2. tert-Butyl (3r6L)-5-(4-(4-cyano-3-methoxyphenoxy)phenyl)-3.3g,4.6gtetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (compound 138 ).
Смесь 4-(4-бромфенокси)-2-метоксибензонитрила 137 (0,18 г, 0,6 ммоль), (3я'И,61Х)-трет-бутид 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,3г,6,6г-тетрагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата 86 (0,2 г, 0,6 ммоль), K2CO3 (0,25 г, 1,8 ммоль) в воде (1 мл) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,05 г, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазируют азотом и затем перемешивают при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл), экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 138 в виде густого бесцветного масла (0,23 г, 73% выход). Rt 2,93 мин (способ 1a) m/z 377 [M+H-tBu]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 7,51-7,44 (м, 3H), 7,07-7,02 (м, 2H), 6,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=8,6 Гц, 2,2 Гц, 1H), 6,06-6,01 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,59-3,48 (м, 3H), 3,12 (дд, J=11,0 Гц, 6,9 Гц, 1H), 3,10-2,93 (м, 2H), 2,62 (д, J=15,7 Гц, 1H), 1,47 (с, 9H).Mixture of 4-(4-bromophenoxy)-2-methoxybenzonitrile 137 (0.18 g, 0.6 mmol), (3R'I,61X)-tert-butide 5(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)-3.3g,6.6g-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 86 (0.2 g, 0.6 mmol), K 2 CO 3 (0 .25 g, 1.8 mmol) in water (1 ml) and the PdCl 2 (dppf)-CH 2 Cl 2 adduct (0.05 g, 0.06 mmol) in 1,4-dioxane (4 ml) degassed with nitrogen and then stirred at 80°C overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with water (10 ml), extracted with ethyl acetate (2x10 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 138 as a thick, colorless oil (0.23 g, 73% yield). R t 2.93 min (method 1a) m/z 377 [M+H-tBu]+ (ER+), 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 7.51-7.44 ( m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.06-6.01 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 3H), 3.12 (dd, J=11.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.62 (d, J=15.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
138 13Э138 13E
Стадия 3. 4-(4-((3гё,6Л)-1,2,3,3г,4,6г-Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)фенокси)-2-метоксибензонитрил (соединение 139).Step 3. 4-(4-((3r6,6L)-1,2,3,3g,4,6g-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)phenoxy)-2-methoxybenzonitrile (compound 139).
К перемешиваемому раствору (3гИ,61Х)-трет-бутил 5-(4-(4-циано-3-метоксифенокси)фенил)3,3г,6,6г-тетрагидроциклопента[с]пиррол-2(Ш)-карбоксилата 138 (0,23 г, 0,5 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученное масло помещают в MeOH (5 мл) и наносят на колонку СКХ. Колонку промывают метанолом (5 мл) и продукт элюируют 10% метанольным аммиаком (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения 139 в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (0,1 г, 56%). Rt 1,50 мин (способ 1a) m/z 333 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of (3gI,61X)-tert-butyl 5-(4-(4-cyano-3-methoxyphenoxy)phenyl)3.3g,6.6g-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(III)-carboxylate 138 ( 0.23 g, 0.5 mmol) in DCM (2 ml) add TFA (1.6 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is removed in vacuo. The resulting oil was taken up in MeOH (5 ml) and applied to an SCC column. The column was washed with methanol (5 mL) and the product was eluted with 10% methanolic ammonia (5 mL) to give the title compound 139 as a colorless crystalline solid (0.1 g, 56%). R t 1.50 min (method 1a) m/z 333 [M+H]+ (ER + ).
139 140139 140
Стадия 4. 2-Метокси-4-(4-((3гё,6Л)-2-((Е)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)акрилоил)-1,2,3,3г,4,6г-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)фенокси)бензонитрил (соединение 140).Step 4. 2-Methoxy-4-(4-((3r6L)-2-((E)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3b ][1,4]diazepin-8-yl)acryloyl)-1,2,3,3g,4,6g-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)phenoxy)benzonitrile (compound 140).
К перемешиваемому раствору 4-(4-((3гё,6Л)-1,2,3,3г,4,6г-гексагидроциклопента[с]пиррол-5ил)фенокси)-2-метоксибензонитрила (0,1 г, 0,29 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют трифторацетат (E)-3-(4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты (75 мг, 0,32 ммоль) и Nэтил-Х-изопропилпропан-2-амин (0,26 мл, 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 мин и добавляют ГАТУ (0,1 г, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду (2 мл) и водную фазу экстрагируют ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические фазыTo a stirred solution of 4-(4-((3r6,6L)-1,2,3,3g,4,6g-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5yl)phenoxy)-2-methoxybenzonitrile (0.1 g, 0.29 mmol) in DMF (2 ml) add trifluoroacetate (E)-3-(4oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl) acrylic acid (75 mg, 0.32 mmol) and Nethyl-X-isopropylpropan-2-amine (0.26 ml, 1.46 mmol). The reaction mixture was stirred at RT for 5 min and GATU (0.1 g, 0.35 mmol) was added. The reaction mixture is stirred for 1 hour. Water (2 ml) is added and the aqueous phase is extracted with DCM (3x5 ml). Combined organic phases
- 85 046887 промывают H2O (2x5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 140 в виде желтого твердого вещества (0,1 г, 62% выход). Rt 2,11 мин (способ 1a) m/z 548 [M+H]+ (ЭР+), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 9,74 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,39-7,29 (м, 2H), 7,15-7,11 (м, 2H), 6,91-6,83 (м, 2H), 6,53 (ддд, J=8,5 Гц, 6,1 Гц, 2,2 Гц, 1H), 6,20 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,02 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,05-3,96 (м, 0,5H), 3,90-3,76 (м, 4H), 3,70 (д, J=12,0 Гц, 0,5H), 3,67-3,48 (м, 2H), 3,453,39 (м, 2H), 3,20-2,92 (м, 3H), 2,70-2,57 (м, 3H) (ротамеры).- 85 046887 washed with H2O (2x5 ml), brine (5 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude solid was purified by column chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 140 as a yellow solid (0.1 g, 62% yield). Rt 2.11 min (method 1a) m/z 548 [M+H]+ (ER+), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 9.74 (d, J=6 .7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.53 (ddd , J=8.5 Hz, 6.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (t, J=3.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 0.5H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.70 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3 .67-3.48 (m, 2H), 3.453.39 (m, 2H), 3.20-2.92 (m, 3H), 2.70-2.57 (m, 3H) (rotamers).
Пример 24. Синтез (R, E)-N-((4-амино-3-метилбензофуран-2-ил)метил)-3-(3-гидрокси-3-метил-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)-Х-метилакриламида (соединение 143).Example 24. Synthesis of (R, E)-N-((4-amino-3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-4oxo-2,3,4,5- tetrahydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-X-methylacrylamide (compound 143).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) хлор(кротил)(три-трет-бутилфосфин)палладий(П), [CH3(CH2)3]4NCl, ДИПЭА,Reaction conditions: a) chlorine(crotyl)(tri-tert-butylphosphine)palladium(P), [CH 3 (CH 2 ) 3 ] 4 NCl, DIPEA,
1,4-диоксан, 90°C, 18 ч; b) ТФК, ДХМ, 0°C до КТ; c) ГОБт-Н2О, EDC-HCl, ДИПЭА, ДМФ.1,4-dioxane, 90°C, 18 h; b) TPA, DCM, 0°C to RT; c) HOBt-H 2 O, EDC-HCl, DIPEA, DMF.
q ^^хлор(кротил)(три-трет-бут1ллфосфин)палладий(11) 0 [CH3(CH2)j]4NCI, ДИПЭА, 1,4-диоксан, 90 °C, 18 чq ^^chloro(crotyl)(tri-tert-but1llphosphine)palladium(11) 0 [CH 3 (CH 2 )j]4NCI, DIPEA, 1,4-dioxane, 90 °C, 18 h
15 14115 141
Стадия 1. трет-Бутил (^Е-3-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3b][1,4]диазепин-8-ил)акрилат (соединение 141).Stage 1. tert-Butyl (^E-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3b][1,4]diazepine- 8-yl)acrylate (compound 141).
В 100-мл колбу загружают (R)-8-бром-3-гидрокси-3-метил-1,2,3,5-тетрагидро-4H-пиридо[2,3ЭД^^диазепинХ-он 47 (ChiralTek; хиральность определена произвольно; 2,0 г, 7,2 ммоль), n-Bu4NCl (0,240 мг, 0,86 ммоль), хлор(кротил)(три-трет-бутилфосфин)палладий(П) (0,144 г, 0,36 ммоль), и смесь продувают азотом в течение 10 мин. Затем добавляют трет-бутилакрилат 15 (1,57 мл, 10,8 ммоль), 1,4диоксан (52 мл) и ДИПЭА (2,45 мл, 14,4 ммоль), и азот барботируют через смесь в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 18 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь фильтруют с применением 0,22 мкМ фильтров, промывают MeCN и концентрируют досуха в вакууме. Ацетонитрил добавляют к неочищенному продукту, обрабатывают ультразвуком и желтый осадок отфильтровывают с получением 141 (2,1 г, 6,5 ммоль, 91,3% выход) в виде желтого твердого вещества. Rt 1,45 мин; ЖХМС: m/z: 321,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ, ч/млн 9,97 (с, 1H), 7,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,34 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 3,15 (д, J=53,8 Гц, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,23 (с, 3H).A 100-ml flask is charged with (R)-8-bromo-3-hydroxy-3-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3ED^^diazepinX-one 47 (ChiralTek; chirality determined optional; 2.0 g, 7.2 mmol), n-Bu 4 NCl (0.240 mg, 0.86 mmol), chloro(crotyl)(tri-tert-butylphosphine) palladium(P) (0.144 g, 0.36 mmol), and the mixture was purged with nitrogen for 10 minutes. tert-Butyl acrylate 15 (1.57 mL, 10.8 mmol), 1,4dioxane (52 mL) and DIPEA (2.45 mL, 14.4 mmol) were then added and nitrogen was bubbled through the mixture for a further 5 min. The reaction mixture is heated at 90°C for 18 hours and cooled to RT. The reaction mixture is filtered using 0.22 μM filters, washed with MeCN and concentrated to dryness in vacuo. Acetonitrile was added to the crude product, sonicated, and the yellow precipitate was filtered to give 141 (2.1 g, 6.5 mmol, 91.3% yield) as a yellow solid. R t 1.45 min; LCMS: m/z: 321.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 9.97 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=16 ,1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5, 31 (s, 1H), 3.15 (d, J=53.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 3H).
141 142141 142
Стадия 2. (R,Е-3-(3-Гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акриловая кислота (соединение 142).Step 2. (R,E-3-(3-Hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine- 8yl)acrylic acid (compound 142).
К раствору трет-бутил (^Е-3-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3ЭД^^диазепин^-ил^крилата 141 (0,364 г, 1,03 ммоль) в ДХМ (9,1 мл) добавляют2,2,2трифторуксусную кислоту (0,117 г, 1,03 ммоль) при 0°C. После завершения реакции (УЭЖХ-МС контроль) все растворители удаляют под вакуумом. Затем добавляют ДХМ, и полученную смесь добавляют в холодный Et2O. Желтый осадок отфильтровывают и промывают Et2O с получением указанного в заголовке соединения 142 (0,287 г, 1,09 ммоль, 106% выход) в виде желтого твердого вещества. Rt 0,68 мин; ЖХМС: m/z: 264,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ, ч/млн 12,39 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 7,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,35 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,23-3,09 (м, 3H), 1,23 (с, 3H).To a solution of tert-butyl (^E-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3ED^^diazepin^-yl^acrylate 141 (0.364 g, 1.03 mmol) in DCM (9.1 ml) add 2,2,2 trifluoroacetic acid (0.117 g, 1.03 mmol) at 0°C. After completion of the reaction (UPLC-MS control), all solvents are removed under. DCM was then added and the resulting mixture was added to cold Et 2 O. The yellow precipitate was filtered and washed with Et 2 O to give the title compound 142 (0.287 g, 1.09 mmol, 106% yield) as a yellow solid. Rt 0.68 min; LCMS: m/z: 264.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 12.39 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.8 Hz , 1H), 6.35 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.23-3.09 (m, 3H), 1.23 (s, 3H).
- 86 046887- 86 046887
Стадия 3. (E)-N-[(4-Амино-3-метил-бензофуран-2-ил)метил]-3-[(3R)-3-гидрокси-3-метил-4-оксо-2,5дигидро-1 Н-пиридо[2,3 -b][1,4]диазепин-8-ил] -N-метилпроп-2-енамид (соединение 143).Step 3. (E)-N-[(4-Amino-3-methyl-benzofuran-2-yl)methyl]-3-[(3R)-3-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,5dihydro -1 H-pyrido[2,3 -b][1,4]diazepin-8-yl]-N-methylprop-2-enamide (compound 143).
В микроволновой пробирке, покрытой алюминиевой фольгой, смесь (E)-3-[(3R)-3-гидрокси-3метил-4-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил]проп-2-еновой кислоты 142 (35 мг, 0,13 ммоль) и 3-метил-2-(метиламинометил)бензофуран-4-амина 3 (42,93 мг, 0,16 ммоль) растворяют в ДМФ (0,22 мл). ГОБт-Н2О (31,83 мг, 0,20 ммоль) и EDC-HCl (39,84 мг, 0,20 ммоль) добавляют к реакционной смеси и через 2 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют ДИПЭА (0,08 мл, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивают в темноте в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ацетонитрилом, выпадение осадка не наблюдают, но через еще несколько минут появляется очень тонкое твердое вещество. Смесь разбавляют ДМФ и очищают препаративной ВЭЖХ и лиофилизируют с получением 143 (25,7 мг, 0,0575 ммоль, 43,72% выход) в виде желтого твердого вещества. Rt 1,11 мин; ЖХМС: m/z: 436,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ, ч/млн 9,93 (с, 1H), 7,98 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,46-7,31 (м, 2,5H), 7,10-7,00 (м, 0,5H), 6,91 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,67-6,61 (м, 1H), 6,38 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,27-6,22 (м, 1H), 5,28 (с, 1H), 5,17 (шс, 2H), 4,83 (с, 0,8H, ротамер), 4,69 (с, 1,2H, ротамер), 3,23-3,07 (м, 4H), 2,92 (с, 1H), 2,46-2,38 (м, 3H), 1,23 (с, 3H).In a microwave test tube covered with aluminum foil, a mixture of (E)-3-[(3R)-3-hydroxy-3methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4 ]diazepin-8-yl]prop-2-enoic acid 142 (35 mg, 0.13 mmol) and 3-methyl-2-(methylaminomethyl)benzofuran-4-amine 3 (42.93 mg, 0.16 mmol) dissolve in DMF (0.22 ml). HOBt-H 2 O (31.83 mg, 0.20 mmol) and EDC-HCl (39.84 mg, 0.20 mmol) were added to the reaction mixture and after 2 minutes of stirring at room temperature, DIPEA (0.08 ml , 0.46 mmol). The resulting mixture was stirred in the dark overnight at room temperature. The reaction mixture is diluted with acetonitrile, no precipitation is observed, but after a few more minutes a very fine solid appears. The mixture was diluted with DMF and purified by preparative HPLC and lyophilized to give 143 (25.7 mg, 0.0575 mmol, 43.72% yield) as a yellow solid. Rt 1.11 min; LCMS: m/z: 436.4 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSOD 6 ): δ, ppm 9.93 (s, 1H), 7.98 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m , 2.5H), 7.10-7.00 (m, 0.5H), 6.91 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.17 (shs, 2H), 4.83 (s, 0.8H, rotamer), 4.69 (s, 1.2H, rotamer), 3.23-3.07 (m, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.46-2 .38 (m, 3H), 1.23 (s, 3H).
Пример 25. Синтез (E)-3-((2R,3S)-3-гидрокси-2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)-№-метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 150).Example 25. Synthesis of (E)-3-((2R,3S)-3-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1, 4]diazepin-8-yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 150).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
второй элюированный энантиомерsecond enantiomer eluted
149149
Условия реакции: a) ТЭА, EtOH, кипение с обратным холодильником; b) Fe, NH4Cl, EtOH, H2O, кипение с обратным холодильником; c) NaH, ТГФ, 0°C до КТ; d) хиральное разделение; e) Pd-162, MeNCy2, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) TEA, EtOH, reflux; b) Fe, NH 4 Cl, EtOH, H2O, reflux; c) NaH, THF, 0°C to RT; d) chiral separation; e) Pd-162, MeNCy2, NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C.
144 11 145144 11 145
Стадия 1. Этил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-гидроксибутаноат (соединение 145).Step 1. Ethyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-hydroxybutanoate (compound 145).
ТЭА (2,8 мл, 20,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина 11 (1,1 г, 5,0 ммоль) и гидрохлорида этил 3-амино-2-гидроксибутаноата 144 (0,9 г, 4,9 ммоль) в EtOH (20 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем концентрируют в вакууме, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (ДХМ, затем 0-10% MeOH/ДХМ) с получением диастереомер 1 в виде желтогоTEA (2.8 mL, 20.1 mmol) was added to a stirred solution of 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (1.1 g, 5.0 mmol) and ethyl 3-amino-2-hydroxybutanoate hydrochloride 144 (0.9 g, 4.9 mmol) in EtOH (20 ml) and the reaction mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to rt, then concentrated in vacuo, and the crude product was purified by column chromatography (DCM , then 0-10% MeOH/DCM) to give diastereomer 1 as yellow
- 87 046887 твердого вещества (0,55 г, 32%) и диастереомер 2 в виде желтого масла (0,50 г, 26%) вместе с другой ча стью, которая содержит оба диастереомера в форме желтого масла (0,22 г, 13%).- 87 046887 solid (0.55 g, 32%) and diastereomer 2 in the form of a yellow oil (0.50 g, 26%) together with another part which contains both diastereomers in the form of a yellow oil (0.22 g, 13%).
Диастереомер 1: Rt 1,76 мин (способ 1a) m/z 348/350 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ, ч/млн 8,04 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,39-4,30 (м, 1H), 4,24 (дд, J=4,8 Гц, 2,8 Гц, 1H), 4,04 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,24 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,1 Гц, 3H).Diastereomer 1: Rt 1.76 min (method 1a) m/z 348/350 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (400 MHz, DMSO^ 6 ): δ, ppm 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7 .88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.24 (dd, J=4.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.04 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 1.24 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Диастереомер 2: Rt 1,80 мин (способ 1a) m/z 348/350 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 8,01 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,09 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=5,9 Гц, 4,2 Гц, 1H), 4,26-4,19 (м, 1H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H).Diastereomer 2: Rt 1.80 min (method 1a) m/z 348/350 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 8.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7 .90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=5.9 Hz, 4.2 Hz, 1H ), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.14 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H).
145 146145 146
Стадия 2. Этил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидроксибутаноат (соединение 146).Step 2. Ethyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxybutanoate (compound 146).
Смесь этил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-гидроксибутаноата 145 (диастереомер 1) (0,55 г, 1,6 ммоль), порошка железа (0,71 г, 12,6 ммоль) и хлорида аммония (0,34 г, 6,3 ммоль) в смеси растворителей EtOH (50 мл) и H2O (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь загружают сухой на Celite® и очищают колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта 146 в виде коричневого твердого вещества (0,28 г, 56%). Rt 0,99 мин (способ 1a) m/z 318/320 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6): δ, ч/млн, 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,72 (с, 2H), 5,46 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,64 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=6,7 Гц, 3,4 Гц, 1H), 4,08-3,95 (м, 2H), 3,88-3,76 (м, 1H), 1,21-1,05 (м, 6H).Mixture of ethyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-hydroxybutanoate 145 (diastereomer 1) (0.55 g, 1.6 mmol), iron powder (0.71 g, 12 .6 mmol) and ammonium chloride (0.34 g, 6.3 mmol) in a mixture of solvents EtOH (50 ml) and H2O (10 ml) is stirred at reflux for 1 hour. The reaction mixture is loaded dry onto Celite® and purified by column chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the desired product 146 as a brown solid (0.28 g, 56%). Rt 0.99 min (method 1a) m/z 318/320 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-е 6 ): δ, ppm, 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 5.72 (s, 2H), 5.46 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 6.7 Hz, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 1H), 1.21-1.05 (m, 6H ).
ы он U л s he U l
IBr-^χ^Ν ykxOB NaH _ Βγ^^,Ν-ΖIBr-^χ^Ν ykxOB NaH _ Βγ^^,Ν-Ζ
Τ J I ο τγφ IJ >~οη Ν ΝΗο Ν νΆΤ JI ο τγφ IJ >~ οη Ν ΝΗο Ν νΆ
Η ΟΗ Ο
146 147146 147
Стадия 3. 8-Бром-3-гидрокси-2-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он (соединение 147).Step 3. 8-Bromo-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 147).
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,2 г, 5,00 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору этил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидроксибутаноата 146 (1,0 г, 3,14 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением NH4Cl (50 мл) и водную смесь экстрагируют EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1x100 мл), сушат с MgSO4, концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта 147 в виде коричневого твердого вещества (0,34 г, 37%). Rt 1,18 мин (способ 1a) m/z 272/274 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dQ: δ, ч/млн 10,23 (с, 1H), 7,70 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,36 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=4,8 Гц, 3,2 Гц, 1H), 3,79-3,65 (м, 1H), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 3H).Sodium hydride (60% in mineral oil, 0.2 g, 5.00 mmol) is added in small portions to a stirred solution of ethyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxybutanoate 146 ( 1.0 g, 3.14 mmol) in THF (5.0 ml) at 0°C. The reaction mixture is warmed to RT and stirred for 4 hours. The reaction mixture is quenched by careful addition of NH 4 Cl (50 ml) and the aqueous mixture is extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL), dried with MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the desired product 147 as a brown solid (0.34 g, 37 %). Rt 1.18 min (method 1a) m/z 272/274 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-dQ: δ, ppm 10.23 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2 ,1 Hz, 1H), 6.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=4.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.79-3.65 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Хиральное разделение соединения 147.Chiral resolution of compound 147.
н ✓n ✓
ΒκΖχ .N-/ тг abs\ || I absV-QH nn—4Βκ Ζ χ .N-/ tg abs\ || I absV-QH nn—4
H оH o
H Первый элюированный энантиомер \ Хиральное разд.148H First enantiomer eluted\Chiral section 148
1Λ / он’1Λ/ he '
Η ;Η;
Η Ο Κζχ,/Νχ·Η Ο Κζχ,/Νχ·
147 Ν Η Ό147 Ν Η Ό
Второй элюированный энантиомерSecond enantiomer eluted
149149
Стадия 4. (2S,3R)-8-Бром-3-гидрокси-2-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он (соединение 148) и (2R,3S)-8-бром-3-гидрокси-2-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин4(5Н)-он (соединение 149).Step 4. (2S,3R)-8-Bromo-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 148) and (2R,3S)-8-bromo-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin4(5H)-one (connection 149).
Энантиомеры отделяют хиральной препаративной ВЭЖХ с применением Chiralpak® IC (Daicel Ltd.) колонки (2x25 см), скорость потока 13,5 мл мин-1, элюируя смесью 10% этанола в гептане+0,2% диэтиламина, УФ определение при 254 нм. Образцы загружают на колонку через встроенный в колонку разрежающий насос, прокачивают этанолом (1,5 мл мин-1) в течение всего прогона, с получением объеEnantiomers were separated by chiral preparative HPLC using a Chiralpak® IC (Daicel Ltd.) column (2x25 cm), flow rate 13.5 ml min -1 , eluting with a mixture of 10% ethanol in heptane + 0.2% diethylamine, UV determination at 254 nm . Samples are loaded onto the column through a vacuum pump built into the column, pumped with ethanol (1.5 ml min -1 ) throughout the entire run, obtaining a volume
- 88 046887 диненной скорости потока 15 мл мин-1. Хиральность определяют произвольно.- 88 046887 fixed flow rate 15 ml min -1 . Chirality is determined arbitrarily.
Первый элюированный энантиомер (соединение 148). Rt 9,6 мин (способ 4b). Второй элюированный энантиомер (соединение 149). Rt 13,5 мин (способ 4b).First enantiomer eluted (compound 148). Rt 9.6 min (method 4b). The second enantiomer eluted (compound 149). Rt 13.5 min (method 4b).
Стадия 5. (E)-3-((2R,3S)-3-Гидрокси-2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)-Ы-метил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 150).Step 5. (E)-3-((2R,3S)-3-Hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4 ]diazepin-8-yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 150).
В реакционную пробирку загружают №метил-№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (42 мг, 0,18 ммоль), (2R,3S)-8-бром-3-гидрокси-2-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин4(5Н)-он 149 (50 мг, 0,18 ммоль), NBu4Cl (5,0 мг, 0,02 ммоль) и [P(tBu)3]Pd(кротил)Cl (Pd-162) (7,0 мг, 0,02 ммоль) и пробирку вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют 1,4-диоксан (5,0 мл) и №циклогексил-№метилциклогексанамин (79 мкл, 0,37 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение ~16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество промывают изогексаном. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (0-3% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество частично растворяют в MeCN и добавляют воду до тех пор, пока продукт не выпадает в осадок. Осадок собирают фильтрацией и сушат азеотропной перегонкой с MeCN (2x2 мл) с получением желаемого продукта 150 в виде бледно-желтого твердого вещества (35 мг, 45%). Rt 1,83 мин (способ 1a) m/z 421 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66, 363 K): δ, ч/млн 9,80 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,49-7,37 (м, 3H), 7,31-7,22 (м, 2H), 7,12 (д, J=15,7 Гц, 1H), 5,91 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,76 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=4,7 Гц, 3,4 Гц, 1H), 3,82-3,71 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H).Namethyl-Na((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (42 mg, 0.18 mmol), (2R,3S)-8-bromo-3-hydroxy-2-methyl- 2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin4(5H)-one 149 (50 mg, 0.18 mmol), NBu 4 Cl (5.0 mg, 0.02 mmol) and [P(tBu) 3 ]Pd(crotyl)Cl (Pd-162) (7.0 mg, 0.02 mmol) and the tube was evacuated and backfilled with N2 three times. 1,4-Dioxane (5.0 mL) and N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (79 μL, 0.37 mmol) were added and the reaction mixture was heated to 80°C and stirred for ~16 h. The reaction mixture was cooled to RT. the solvent is removed in vacuo and the solid is washed with isohexane. The crude product was then purified by column chromatography (0-3% MeOH/DCM) to obtain the desired product as a pale yellow solid. The solid is partially dissolved in MeCN and water is added until the product precipitates. The precipitate was collected by filtration and dried by azeotropic distillation with MeCN (2x2 ml) to obtain the desired product 150 as a pale yellow solid (35 mg, 45%). Rt 1.83 min (method 1a) m/z 421 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (500 MHz, DMSO-66, 363 K): δ, ppm 9.80 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59-7, 52 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5 .91 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.76 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=4, 7 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
Пример 26. Синтез (E)-3-((2R,3S)-3-гидрокси-2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)-Ы-метил-Ы-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламида (соединение 151).Example 26. Synthesis of (E)-3-((2R,3S)-3-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1, 4]diazepin-8-yl)-N-methyl-N-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide (compound 151).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
149 151149 151
Условия реакции: a) Pd-162, MeNCy2, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) Pd-162, MeNCy 2 , NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C.
Стадия 1. (E)-3-((2R,3S)-3-Гидрокси-2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-№метил-^((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламид (соединение 151).Step 1. (E)-3-((2R,3S)-3-Hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1 ,4]diazepin-8-yl)-Nmethyl-^((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide (compound 151).
В реакционную пробирку загружают №метил-Ы-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламид 38 (42 мг, 0,18 ммоль), (2R,3S)-8-бром-3-гидрокси-2-метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин4(5^-он 149 (50 мг, 0,18 ммоль), NBu4Cl (5,0 мг, 0,02 ммоль) и [P(tBu)3]Pd(кротил)Cl (Pd-162) (7,0 мг, 0,02 ммоль) и пробирку вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют 1,4-диоксан (5,0 мл) и №циклогексил-№метилциклогексанамин (79 мкл, 0,37 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество промывают изогексаном. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (0-3% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество частично растворяют в MeCN и добавляют воду до тех пор, пока продукт не выпадет в осадок. Осадок собирают фильтрацией и сушат азеотропной перегонкой с MeCN (2x2 мл) с получением желаемого продукта 151 в виде бледно-желтого твердого вещества (14 мг, 17%). Rt 1,80 мин (способ 1a) m/z 421 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ 363 K): δ, ч/млн 9,80 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 2H), 7,10 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,89 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,80-4,73 (м, 3H), 4,21 (дд, J=4,7 Гц, 3,4 Гц, 1H), 3,81-3,71 (м, 1H), 3,00 (с, 3H затемнен пиком растворителя), 2,50 (с, 3H, - затемнен пиком растворителя), 1,11 (д, J=6,5 Гц, 3H).Namethyl-N-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide 38 (42 mg, 0.18 mmol), (2R,3S)-8-bromo-3-hydroxy-2-methyl is loaded into the reaction tube -2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine4(5^-one 149 (50 mg, 0.18 mmol), NBu 4 Cl (5.0 mg, 0. 02 mmol) and [P(tBu) 3 ]Pd(crotyl)Cl (Pd-162) (7.0 mg, 0.02 mmol) and the tube is evacuated and backfilled with N 2 three times. 1,4-dioxane is added. 5.0 mL) and N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (79 μL, 0.37 mmol), and the reaction mixture was heated to 80°C and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to RT, the solvent was removed in vacuo and the solid was washed. isohexane. The crude product is then purified by column chromatography (0-3% MeOH/DCM) to give the desired product as a pale yellow solid. The solid is partially dissolved in MeCN and water is added until the product precipitates. collected by filtration and dried by azeotropic distillation with MeCN (2x2 ml) to obtain the desired product 151 as a pale yellow solid (14 mg, 17%). Rt 1.80 min (method 1a) m/z 421 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d^ 363 K): δ, ppm 9.80 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H ), 7.10 (d, J=15.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.80-4.73 (m, 3H), 4.21 (dd, J=4.7 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.00 (s, 3H obscured by solvent peak), 2.50 (s, 3H , - darkened by the solvent peak), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Пример 27. Синтез ^,Е-№((7-(4-цианофенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3-гидрокси-3метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-8-ил)-N-метилакриламида (соединение 152).Example 27. Synthesis of ^,E-N((7-(4-cyanophenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3-hydroxy-3methyl-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 152).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
!!
Условия реакции: а) ГОБт-^О, EDC-HCl, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) HOBt-^O, EDC-HCl, DIPEA, DMF.
- 89 046887- 89 046887
Стадия 1. ^Е-№((7-(4-Цианофенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3-гидрокси-3-метил-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)-№метилакриламид (соединение 152) получают из амина 79 и кислоты 142 в виде желтого твердого вещества в стандартной реакции сочетания амина с амидом, описанной, например, для соединения 143 (чистота=95%; выход=38%). Rt 1,72 мин; ЖХМС: m/z: 538,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 9,93 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,57-7,19 (м, 4H), 7,15-6,99 (м, 4H), 6,24 (шс, 1H), 5,28 (шс, 1H), 4,91 (с, 0,3H, ротамер), 4,76 (с, 1,7H, ротамер), 3,22-3,09 (м, 2H), 3,07 (с, 2,3H, ротамер), 2,87 (с, 0,7H, ротамер), 2,48 (с, 3H, частично под пиком ДМСО), 1,23 (с, 3H).Step 1. ^E-N((7-(4-Cyanophenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-4oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-Nmethylacrylamide (compound 152) is prepared from amine 79 and acid 142 as a yellow solid in the standard amine-amide coupling reaction described , for example, for compound 143 (purity=95%; yield=38%). Rt 1.72 min; LCMS: m/z: 538.5 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ, ppm 9.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.57-7.19 (m, 4H), 7.15-6.99 (m, 4H), 6.24 (shs, 1H), 5.28 (shs, 1H), 4.91 (s , 0.3H, rotamer), 4.76 (s, 1.7H, rotamer), 3.22-3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 2.3H, rotamer), 2.87 (s, 0.7H, rotamer), 2.48 (s, 3H, partly under the DMSO peak), 1.23 (s, 3H).
Пример 28. Синтез (Е)-Ы-((7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-Ы-метил-3-(4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)акриламида (соединение 155).Example 28. Synthesis of (E)-N-((7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(4oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 155).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: а) Ν,Ν-диметилглицин, CuI, K2PO4, ДМСО, 100°C; b) 1-хлорэтилхлорформиат, ДХМ, 0°C до КТ; с) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) N,N-dimethylglycine, CuI, K 2 PO 4 , DMSO, 100°C; b) 1-chloroethyl chloroformate, DCM, 0°C to RT; c) GATU, DIPEA, DMF.
№(4-Метоксибензил)-1-(7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№No.(4-Methoxybenzyl)-1-(7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-No.
СтадияStage
1.1.
метилметанамин (соединение 153).methylmethanamine (compound 153).
Смесь 1-(7-бром-2-метилбензофуран-3-ил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метилметанамина 76 (200 мг, 0,53 ммоль), 3-метоксифенола 124 (Sigma-Aldrich) (80 мг, 0,64 ммоль), 2-(диметиламино)уксусной кислоты (11 мг, 0,11 ммоль), йодида меди(1) (10 мг, 0,05 ммоль) и трехосновного фосфата калия (230 мг, 1,1 ммоль) вакуумируют и обратно заполняют азотом (3x). Добавляют ДМСО (2 мл), и смесь нагревают до 110°C в течение ночи. Добавляют дополнительные аликвоты йодида меди(1) (10 мг, 0,05 ммоль) и 3-метоксифенола 124 (80 мг, 0,64 ммоль) и нагревание продолжают в течение еще 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через Celite® и фильтрат разбавляют насыщенным раствором соли (20 мл). Неочищенную смесь экстрагируют этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 153 в виде светло-оранжевого масла (103 мг, 43%). Rt 1,76 мин (способ 1a) m/z 418 [M+H]+ (ЭР+).Mixture of 1-(7-bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-N-methylmethanamine 76 (200 mg, 0.53 mmol), 3-methoxyphenol 124 (Sigma-Aldrich) (80 mg, 0.64 mmol), 2-(dimethylamino)acetic acid (11 mg, 0.11 mmol), copper(1) iodide (10 mg, 0.05 mmol) and tribasic potassium phosphate (230 mg, 1.1 mmol) is evacuated and backfilled with nitrogen (3x). DMSO (2 ml) is added and the mixture is heated to 110°C overnight. Add additional aliquots of copper(I) iodide (10 mg, 0.05 mmol) and 3-methoxyphenol 124 (80 mg, 0.64 mmol) and heating is continued for a further 3 hours. The reaction mixture is cooled to rt, filtered through Celite® and the filtrate is diluted with brine (20 ml). The crude mixture is extracted with ethyl acetate (2x10 ml) and the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 153 as a light orange oil (103 mg, 43%). R t 1.76 min (method 1a) m/z 418 [M+H] + (ER + ).
Стадия 2. 1-(7-(3-Метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№метилметанамин (соединение 154).Step 2. 1-(7-(3-Methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-Nmethylmethanamine (compound 154).
К ледяному раствору №(4-метоксибензил)-1-(7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№ метилметанамина 153 (100 мг, 0,24 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (0,031 мл,To an ice-cold solution of No.(4-methoxybenzyl)-1-(7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-No. methylmethanamine 153 (100 mg, 0.24 mmol) in DCM (2 ml) add 1 -chloroethyl chloroformate (0.031 ml,
- 90 046887- 90 046887
0,29 ммоль). Смеси позволят достичь КТ и перемешивают в течение еще 20 мин, затем выпаривают досуха. Остаток помещают в метанол (5 мл) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь выпаривают досуха, и остаток растворяют в метаноле (4 мл) и наносят на колонку СКХ (2 г). Колонку промывают метанол (20 мл) и продукт элюируют 10% метанольным аммиаком (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения 154 в виде бесцветной камеди (42 мг, 47%), которую применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Rt 1,40 мин (способ 1b) m/z 267 [M - NHCH3]+ (эр+).0.29 mmol). The mixture is allowed to reach RT and stirred for a further 20 min, then evaporated to dryness. The residue was taken up in methanol (5 ml) and heated to reflux for 1 hour. The mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in methanol (4 ml) and applied to an SCC column (2 g). The column was washed with methanol (20 ml) and the product was eluted with 10% methanolic ammonia (10 ml) to give the title compound 154 as a colorless gum (42 mg, 47%), which was used in the next step without further purification. Rt 1.40 min (method 1b) m/z 267 [M - NHCH 3 ] + (er + ).
//
ОМеOme
Стадия 3. (E)-N-((7-(3-Метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 155).Step 3. (E)-N-((7-(3-Methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H -pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 155).
К раствору 1-(7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-К-метилметанамина 154 (40 мг, 0,11 ммоль), трифторацетата (E)-3-(4-оксо-2,3,4,5-теmрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акриловой кислоты 6 (31 мг, 0,09 ммоль) и ДИПЭА (78 мкл, 0,45 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют ГАТУ (41 мг, 0,11 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят добавлением воды (10 мл), и твердое вещество собирают и сушат. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 155 в виде бледножелтого твердого вещества (25 мг, 54%). Rt 2,17 мин (способ 1a) m/z 513 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 363 K): δ, ч/млн 9,13 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=15,5 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,26 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=7,9 Гц, 1,0 Гц, 1H), 6,72 (ддд, J=8,3 Гц, 2,4 Гц, 0,8 Гц, 1H), 6,61 (т, J=2,4 Гц, 1H), 6,57 (ддд, J=8,1 Гц, 2,3 Гц, 0,8 Гц, 1H), 5,80 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,47-3,42 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,70-2,63 (м, 2H), 2,48 (с, 3H).To a solution of 1-(7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-K-methylmethanamine 154 (40 mg, 0.11 mmol), trifluoroacetate (E)-3-(4-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl)acrylic acid 6 (31 mg, 0.09 mmol) and DIPEA (78 μl, 0.45 mmol) in DMF (2 ml) add GATU (41 mg, 0.11 mmol) and the mixture is stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture is quenched by adding water (10 ml) and the solid is collected and dried. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 155 as a pale yellow solid (25 mg, 54%). R t 2.17 min (method 1a) m/z 513 [M+H] + (ER + ). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-06, 363 K): δ, ppm 9.13 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d , J=15.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7, 9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J =8.3 Hz, 2.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J=8.1 Hz, 2, 3 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H) , 3.03 (s, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
Пример 29. Синтез (R)-3-гидрокси-3-метил-8-((E)-3-оксо-3-((3aS,6aR)-5-(4-феноксифенил)3,3a,4,6a-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-1-ен-1-ил)-1,2,3,5-теmрагидро-4H-пиридо[2,3^[М^иазепинА-она (соединение 159).Example 29. Synthesis of (R)-3-hydroxy-3-methyl-8-((E)-3-oxo-3-((3aS,6aR)-5-(4-phenoxyphenyl)3,3a,4,6a -tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3^[M^iazepinA-one ( connection 159).
Условия реакции: a) водн. 2М K2CO3, ДМЭ, Pd(PPh3%; b) ТФК/ДХМ, 0°C до КТ; c) ГОБТ, EDC, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) aq. 2M K2CO3, DME, Pd(PPh 3 %; b) TFA/DCM, 0°C to RT; c) HOBT, EDC, DIPEA, DMF.
Стадия 1. трет-Бутил (3aS,6aR)-5-(4-феноксифенил)-3,3a,4,6a-тетрагидроциклопента[c]пиррол2(Ш)-карбоксилат (соединение 157) синтезируют по методике, описанной в US2017/0174683 A1. В микроволновую пробирку добавляют, трет-бутил (3aR,6aR)-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,3a,4,6aтетрагидроциклопента^пиррол^Шфкарбоксилат 57 (104 мг, 0,276 ммоль), (4-феноксифенил)бороновую кислоту 156 (96 мг, 0,448 ммоль) и раствор 2 М K2CO3 (276 мкл, 0,552 ммоль) в этиленгликольдиметиловом эфире (1 мл) продувают азотом в течение 10 мин в микроволновой бане. ЗатемStep 1. tert-Butyl (3aS,6aR)-5-(4-phenoxyphenyl)-3,3a,4,6a-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole2(III)-carboxylate (compound 157) was synthesized according to the procedure described in US2017/ 0174683 A1. Add tert-butyl (3aR,6aR)-5-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3,3a,4,6atetrahydrocyclopenta^pyrrole^Nicarboxylate 57 (104 mg, 0.276 mmol), (4-phenoxyphenyl) to the microwave test tube )boronic acid 156 (96 mg, 0.448 mmol) and a solution of 2 M K 2 CO 3 (276 μl, 0.552 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether (1 ml) were purged with nitrogen for 10 min in a microwave bath. Then
- 91 046887 добавляют тетракисфенил-фосфинпалладий (30 мг, 0,025 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при 100°C в течение 30 мин при облучении микроволнами. Полученный раствор охлаждают до КТ. Добавляют воду и EtOAc, органический слой отделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат (MgSO4) и выпаривают досуха с получением коричневого масла, которое очищают на силикагеле с применением колонки SNAP ultra (10 г) и н-гептана/AcOEt 95/5 до 50/50 в качестве элюента. Хорошие фракции собирают и концентрируют досуха с получением трет-бутил (3aR,6aS)-5-(4феноксифенил)-3,3a,4,6a-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата 157 в виде бесцветного масла, которое кристаллизуют в виде белого твердого вещества при выстаивании (85 мг, чистота=99%, выход=85%). Rt 2,65 мин; ЖХМС: m/z: 322,2 [M+H]+.- 91 046887 add tetrakisphenylphosphine palladium (30 mg, 0.025 mmol). The resulting suspension is stirred at 100°C for 30 minutes under microwave irradiation. The resulting solution is cooled to RT. Add water and EtOAc, the organic layer is separated, washed with water, then brine and dried (MgSO 4 ) and evaporated to dryness to give a brown oil, which is purified on silica gel using a SNAP ultra column (10 g) and n-heptane/AcOEt 95 /5 to 50/50 as eluent. The good fractions were collected and concentrated to dryness to give tert-butyl (3aR,6aS)-5-(4phenoxyphenyl)-3,3a,4,6a-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 157 as a colorless oil, which crystallizes as a white solid on standing (85 mg, purity=99%, yield=85%). RT 2.65 min; LCMS: m/z: 322.2 [M+H]+.
Стадия 2. (3aS,6aR)-5-(4-Феноксифенил)-1,2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[c]пиррол 2,2,2трифторацетат (соединение 158).Step 2. (3aS,6aR)-5-(4-Phenoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole 2,2,2trifluoroacetate (compound 158).
К раствору трет-бутил (3aR,6aS)-5-(4-феноксифенил)-3,3a,6,6a-тетрагидро-1H-циклопентаИпиррол-2-карбоксилата 157 (85 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляют по каплям 2,2,2трифторуксусную кислоту (25,67 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до определения полного превращения исходного материала. После завершения реакции растворители удаляют вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 158 (88 мг) в виде желтого масла. Rt 1,29 мин (способ 1b); m/z 278,6 [M+H]+ (ЭР+).To a solution of tert-butyl (3aR,6aS)-5-(4-phenoxyphenyl)-3,3a,6,6a-tetrahydro-1H-cyclopentaIpyrrole-2-carboxylate 157 (85 mg, 0.23 mmol) in DCM (1 .0 ml) add 2,2,2trifluoroacetic acid (25.67 mg, 0.23 mmol) dropwise. The reaction mixture is stirred at room temperature until complete conversion of the starting material is determined. After completion of the reaction, the solvents were removed in vacuo to give the title compound 158 (88 mg) as a yellow oil. Rt 1.29 min (method 1b); m/z 278.6 [M+H]+ (ER + ).
Стадия 3. (R)-3-Гидрокси-3-метил-8-((E)-3-оксо-3-((3aS,6aR)-5-(4-феноксифенил)-3,3a,4,6aтетрагидроциклопентай пиррол-2( 1 И)-и.л)проп- 1 -ен-1 -ил)-1,2,3,5-тетрагидро-4H-пиридо [2,3-b][1,4]диазепин-4-он (соединение 159).Step 3. (R)-3-Hydroxy-3-methyl-8-((E)-3-oxo-3-((3aS,6aR)-5-(4-phenoxyphenyl)-3,3a,4,6atetrahydrocyclopentai pyrrol-2(1I)-i.l)prop-1-en-1-yl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine- 4-on (compound 159).
В микроволновую пробирку, покрытую алюминиевой фольгой добавляют (3aR,6aS)-5-(4феноксифенил)-1,2,3,3a,6,6a-гексагидроциклопента[c]пирроле 2,2,2-трифторацетат 158 (44,6 мг,(3aR,6aS)-5-(4phenoxyphenyl)-1,2,3,3a,6,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole 2,2,2-trifluoroacetate 158 (44.6 mg) is added to a microwave test tube covered with aluminum foil ,
0,11 ммоль), ГОБт-Н2О (26,18 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.), EDC-HCl (32,77 мг, 0,17 ммоль) и (E)-3-[(3R)-3гидрокси-3-метил-4-оксо-2,5-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-8-ил]проп-2-еновую кислоту 142 (30 мг, 0,11 ммоль), и твердое вещество растворяют в ДМФ (0,2 мл). Через 2 мин перемешивания КТ, добавляют ДИПЭА (0,07 мл, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в темноте в течение ночи при той же температуре. После завершения реакции, к смеси добавляют воду и ацетонитрил, суспензию обрабатывают ультразвуком, осадок отфильтровывают и промывают МТБЭ. Неочищенный продукт (18 мг) далее очищают аутопреп. Выделяют указанное в заголовке соединение 159 (6,6 мг) в виде желтой пены. Rt 1,91 мин (способ 1b); m/z 523,5 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 9,95 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,92 (м, 1H), 9,50 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,42-7,28 (м, 4H), 7,14 (т, J=6,2 Гц, 1H), 7,03-6,95 (м, 4H), (дд, J=6,8 Гц, 15,5 Гц, 1H), 6,28-6,21 (м, 1H), 6,13 (шс, 1H), 5,30 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,05-3,75 (м, 2H), 3,73-3,49 (м, 2H), 3,22-3,10 (м, 2H), 3,10-2,91 (м, 2H), 2,69-2,55 (м, 2H), 1,23 (д, J=4,1 Гц, 3H). Примечание: алифатические сигналы частично затемнены пиками воды и раство рителя.0.11 mmol), HOBt-H 2 O (26.18 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq.), EDC-HCl (32.77 mg, 0.17 mmol) and (E)-3- [(3R)-3hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl]prop-2-enoic acid 142 ( 30 mg, 0.11 mmol), and the solid was dissolved in DMF (0.2 ml). After 2 min of stirring the QD, DIPEA (0.07 mL, 0.40 mmol) was added. The reaction mixture is stirred in the dark overnight at the same temperature. After completion of the reaction, water and acetonitrile are added to the mixture, the suspension is treated with ultrasound, the precipitate is filtered off and washed with MTBE. The crude product (18 mg) is further purified by autoprep. The title compound 159 (6.6 mg) was isolated as a yellow foam. Rt 1.91 min (method 1b); m/z 523.5 [M+H]+ (ER + ). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 9.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 9.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 4H), 7.14 (t, J=6.2 Hz , 1H), 7.03-6.95 (m, 4H), (dd, J=6.8 Hz, 15.5 Hz, 1H), 6.28-6.21 (m, 1H), 6, 13 (shs, 1H), 5.30 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 2H), 3 .22-3.10 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 1.23 (d, J=4.1 Hz , 3H). Note: Aliphatic signals are partially obscured by water and solvent peaks.
- 92 046887- 92 046887
Пример 30. Синтез (Е)-Ы-((7-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)3-(2,2-диметил-3 -оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-Уметилакриламида (соединение164).Example 30. Synthesis of (E)-N-((7-((2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)3-(2,2-dimethyl-3 - oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-Umethylacrylamide (compound 164).
Условия реакции: a) CuI, Х,Х-диметилглицин, K2PO4, 1,4-диоксан, 100°C; b) Pd/C, MeOH, H2, 45°C; c) акрилоилхлорид, ТЭА, ДХМ, 0°C до КТ; d) Pd-116, ДИПЭА, Bu4NCl, 1,4-диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) CuI, X,X-dimethylglycine, K 2 PO 4 , 1,4-dioxane, 100°C; b) Pd/C, MeOH, H2 , 45°C; c) acryloyl chloride, TEA, DCM, 0°C to RT; d) Pd-116, DIPEA, Bu4NCl, 1,4-dioxane, 80°C.
Стадия 1. 1-(7-((2,3-Дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)-У(4-метоксибензил)N-метилметанамин (соединение 161).Step 1. 1-(7-((2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-U(4-methoxybenzyl)N-methylmethanamine (compound 161).
Смесь 3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7-ола 76 (200 мг,Mixture of 3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7-ol 76 (200 mg,
0,64 ммоль), 6-бром-2,3-дигидробензофурана 160 (153 мг, 0,77 ммоль), уЫ-диметилглицина (66 мг, 0,64 ммоль), CuI (122 мг, 0,64 ммоль) и K3PO4 (273 мг, 1,3 ммоль) вакуумируют и обратно заполняют азотом три раза. Добавляют ДМСО (3 мл), и смесь нагревают до 110°C и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ. Добавляют этилацетат (10 мл), и смесь фильтруют через Celite®. Полученный раствор промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 161 в виде бесцветного масла (80 мг, 27%). Rt 1,77 мин (способ 1a) m/z 430 [M+H]+ (ЭР+).0.64 mmol), 6-bromo-2,3-dihydrobenzofuran 160 (153 mg, 0.77 mmol), yN-dimethylglycine (66 mg, 0.64 mmol), CuI (122 mg, 0.64 mmol) and K3PO4 (273 mg, 1.3 mmol) was evacuated and backfilled with nitrogen three times. DMSO (3 ml) was added and the mixture was heated to 110°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT. Ethyl acetate (10 ml) was added and the mixture was filtered through Celite®. The resulting solution was washed with water (10 ml) and brine (10 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 161 as a colorless oil (80 mg, 27%). Rt 1.77 min (method 1a) m/z 430 [M+H]+ (ER + ).
Стадия 2. 1-(7-((2,3-Дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)-Ы-метилметанамин (соединение 162).Step 2. 1-(7-((2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-N-methylmethanamine (compound 162).
Раствор 1-(7-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)-Ы-(4-метоксибензил)N-метилметанамина 161 (80 мг, 0,19 ммоль) в метаноле (5 мл) пропускают через H-cube с 10% Pd/C каталитическим картриджем и с применением режима 'Full H2' при 45°C. Растворитель концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 162 в виде бесцветного масла (43 мг, 70%). Rt 1,45 мин (способ 1a) m/z 279 [M - MeNH]+ (ЭР+).Solution of 1-(7-((2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-N-(4-methoxybenzyl)N-methylmethanamine 161 (80 mg, 0.19 mmol) in methanol (5 ml) is passed through an H-cube with a 10% Pd/C catalytic cartridge and using the 'Full H 2 ' mode at 45°C. The solvent was concentrated in vacuo to give the title compound 162 as a colorless oil (43 mg, 70%). Rt 1.45 min (method 1a) m/z 279 [M - MeNH]+ (ER + ).
- 93 046887- 93 046887
Стадия 3. ^((7-((2,3-Дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-№ метилакриламид (соединение 163).Step 3. ^((7-((2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N methylacrylamide (compound 163).
К ледяному раствору 1-(7-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№ метилметанамина 160 (160 мг, 0,52 ммоль) и ТЭА (300 мкл, 2,07 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют по каплям раствор акрилоилхлорида (42 мкл, 0,52 ммоль) в ДХМ (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (5,0 мл) и две фазы отделяют. Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 163 в виде бесцветного масла (120 мг, 60%). Rt 2,36 мин (способ 1a); m/z 364 [M+H]+ (ЭР+).To an ice-cold solution of 1-(7-((2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-No. methylmethanamine 160 (160 mg, 0.52 mmol) and TEA (300 μl, 2.07 mmol) in DCM (10 ml) add dropwise a solution of acryloyl chloride (42 µl, 0.52 mmol) in DCM (1.0 ml). The reaction mixture is warmed to RT and stirred for 1 hour. The reaction mixture is quenched with water (5.0 ml) and the two phases are separated. The organic phase is dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 163 as a colorless oil (120 mg, 60%). R t 2.36 min (method 1a); m/z 364 [M+H]+ (ER + ).
164164
Стадия 4. (E)-N-((7-((2,3-Дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(2,2диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-^метилакриламид (соединение 164).Step 4. (E)-N-((7-((2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(2,2dimethyl-3-oxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-Nmethylacrylamide (compound 164).
В реакционную пробирку загружают ^((7-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)окси)-2метилбензофуран-3-ил)метил)-^метилакриламид 163 (60 мг, 0,16 ммоль), 7-бром-2,2-диметил-1,2дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(4H)-он 14 (42 мг, 0,16 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (5,0 мг, 0,02 ммоль) и Pd[P(tBu)3]2 (Pd-116) (9,0 мг, 0,02 ммоль) и пробирку вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют 1,4-диоксан (4,0 мл) и ДИПЭА (58 мкл, 0,33 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт затем очищают колоночной хроматографией (0-3% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта 164 в виде бледно-желтого твердого вещества (66 мг, 74%). Rt 2,72 мин (способ 1b); m/z 539 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg, VT ЯМР): δ, ч/млн 10,42 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,48 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18-7,13 (м, 2H), 7,04 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=7,9 Гц, 1,0 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,1 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,57 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,15 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 1,31 (с, 6H).^((7-((2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2methylbenzofuran-3-yl)methyl)-^methylacrylamide 163 (60 mg, 0.16 mmol), 7-bromo- 2,2-dimethyl-1,2dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3(4H)-one 14 (42 mg, 0.16 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (5.0 mg, 0.02 mmol) and Pd[P(tBu) 3 ] 2 (Pd-116) (9.0 mg, 0.02 mmol) and the tube was evacuated and backfilled with N2 three times. 1,4-dioxane (4.0 ml) and DIPEA (58 μl, 0.33 mmol) were added and the reaction mixture was heated to 80°C and stirred overnight. The reaction mixture is cooled to RT, and the solvent is removed in vacuo. The crude product was then purified by column chromatography (0-3% MeOH/DCM) to give the desired product 164 as a pale yellow solid (66 mg, 74%). Rt 2.72 min (method 1b); m/z 539 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg, VT NMR): δ, ppm 10.42 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (d , J=15.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J =8.1 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4, 57 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1, 31 (s, 6H).
Пример 31. Синтез ^,Е-^((7-амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3-гидрокси-3-метил-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метилакриламида (соединение 167).Example 31. Synthesis of ^,E-^((7-amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl-4oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H -pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 167).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) Pd2(dba)3, Xantphos, бензофенонимин 72, Cs2CO3, PhCh3, 110°C; b) i) ТФК, ДХМ; ii) акрилоилхлорид, ТЭА, ДХМ, 0°C до КТ; c) i) Pd-116, NBu4Cl, ДИПЭА, 1,4-диоксан, 80°C; ii) 1M HCl, ДХМ.Reaction conditions: a) Pd 2 (dba) 3 , Xantphos, benzophenonymine 72, Cs 2 CO 3 , PhCh 3 , 110°C; b) i) TPA, DXM; ii) acryloyl chloride, TEA, DCM, 0°C to RT; c) i) Pd-116, NBu4Cl, DIPEA, 1,4-dioxane, 80°C; ii) 1M HCl, DCM.
- 94 046887- 94 046887
ВосVos
ВгVg
Бензофенонимин 72, Pd2(dba)3,Benzophenoneimine 72, Pd 2 (dba) 3 ,
XantPhos, Cs2CO3, PhCH3, 110 °CXantPhos, Cs 2 CO 3 , PhCH 3 , 110 °C
PhPh
ВесWeight
PhPh
Стадия 1. трет-Бутил ((7-((дифенилметилен)амино)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамат (соединение 165).Step 1. tert-Butyl ((7-((diphenylmethylene)amino)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate (compound 165).
трет-Бутил ((7-бром-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамат 97 (2,0 г, 5,65 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,52 г, 0,57 ммоль), Cs2CO3 (3,68 г, 11,3 ммоль) и Xantphos (0,49 г, 0,85 ммоль) добавляют в колбу, и колбу вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют толуол (40 мл) и N2 барботируют через реакционную смесь в течение 10 мин. Затем добавляют бензофенонимин 72 (1,1 мл, 6,78 ммоль) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ~24 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, перемешивают в течение выходных и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (ДХМ) с получением желаемого продукта 165 в виде желтого масла, которое кристаллизуется при выстаивании (1,67 г, 65%). R 3,09 мин (способ 1b); m/z 455 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dQ: δ, ч/млн 7,76-7,65 (м, 2H), 7,63-7,55 (м, 1H), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,33-7,21 (м, 3H), 7,16-7,04 (м, 3H), 7,01-6,88 (м, 1H), 6,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 1,43 (с, 9H).tert-Butyl ((7-bromo-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate 97 (2.0 g, 5.65 mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0.52 g, 0.57 mmol), Cs 2 CO 3 (3.68 g, 11.3 mmol) and Xantphos (0.49 g, 0.85 mmol) were added to the flask and the flask was evacuated and backfilled with N2 three times. Add toluene (40 ml) and N2 is bubbled through the reaction mixture for 10 minutes. Benzophenonymine 72 (1.1 mL, 6.78 mmol) was then added and the reaction mixture was heated to reflux for ~24 h. The reaction mixture was cooled to RT, stirred over the weekend and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (DCM) to give the desired product 165 as a yellow oil that crystallized on standing (1.67 g, 65%). R 3.09 min (method 1b); m/z 455 [M+H]+ (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSO-dQ: δ, ppm 7.76-7.65 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.55-7.46 ( m, 2H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.16-7.04 (m, 3H), 7.01-6.88 (m, 1H), 6.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
Стадия 2. №((7-((Дифенилметилен)амино)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-Ы~-метилакриламид (соединение 166).Step 2. N((7-((Diphenylmethylene)amino)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N~-methylacrylamide (compound 166).
ТФК (15 мл, 195 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил ((7((дифенилметилен)амино)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамата 165 (0,8 г, 1,76 ммоль) в ДХМ (30 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и полученный остаток помещают в ДХМ (30 мл), охлаждают до 0°C и добавляют ТЭА (5,0 мл, 35,9 ммоль), затем акрилоилхлорид (0,17 мл, 2,11 ммоль). Реакционную смесь возвращают к КТ и перемешивают в течение ~16 ч. Реакционную смесь гасят водой (50 мл), затем органическую фазу отделяют и водную фазу снова экстрагируют ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-3% MeOH/ДХМ) с получением неочищенного продукта, который снова очищают хроматографией на колонке (0-30% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта 166 в виде желтого масла (0,16 г, 21% за 2 стадии).TFA (15 ml, 195 mmol) is added dropwise to a stirred solution of tert-butyl ((7((diphenylmethylene)amino)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate 165 (0.8 g, 1. 76 mmol) in DCM (30 ml) and the reaction mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was taken up in DCM (30 ml), cooled to 0°C and added TEA (5.0 ml , 35.9 mmol), then acryloyl chloride (0.17 ml, 2.11 mmol). The reaction mixture is returned to RT and stirred for ~16 hours. The reaction mixture is quenched with water (50 ml), then the organic phase is separated and the aqueous phase is again extracted with DCM (2x50 ml). The combined organic layers are dried by passing through a phase separator cartridge and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-3% MeOH/DCM) to give the crude product, which was again purified by column chromatography (0-30% EtOAc/isohexane) to give the desired product 166 as a yellow oil (0.16 g, 21 % for 2 stages).
PhPh
i) Pd-116, ДИПЭА, NBu4CI,i) Pd-116, DIPEA, NBu 4 CI,
1,4-диоксан, 80 °C;1,4-dioxane, 80 °C;
ii) 1M HCL ДХМii) 1M HCL DXM
Стадия 3. (R,E-N-((7 -Амино-2-метилбензофуран-3 -ил)метил)-3 -(3 -гидрокси-3 -метил-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-пиридо[2, 3-b][1,4] диазепин-8-ил)^-метилакриламид (соединение 167).Step 3. (R,E-N-((7 -Amino-2-methylbenzofuran-3 -yl)methyl)-3 -(3 -hydroxy-3 -methyl-4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H -pyrido[2, 3-b][1,4]diazepin-8-yl)^-methylacrylamide (compound 167).
В реакционную пробирку загружают №((7-((дифенилметилен)амино)-2-метилбензофуран-3ил)метил)-Ы~-метилакриламид 166 (0,12 г, 0,29 ммоль), ^)-8-бром-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-Шпиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он 47 (80 мг, 0,29 ммоль), NBu4Cl (9 мг, 0,03 ммоль) и Pd-116 (15 мг, 0,03 ммоль) и пробирку вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют 1,4-диоксан (5 мл) и ДИПЭА (0,10 мл, 0,59 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем разбавляют HCl (10 мл, 1 М водн.) и водную смесь экстрагируют ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водн. 1 М HCl (2x20 мл), затем объединенные водные слои нейтрализуют насыщ. водн. NaHCO3. Полученный осадок собирают фильтрацией и очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением желаемого проNa((7-((diphenylmethylene)amino)-2-methylbenzofuran-3yl)methyl)-N~-methylacrylamide 166 (0.12 g, 0.29 mmol), ^)-8-bromo-3 is loaded into the reaction tube -hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-Spirido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 47 (80 mg, 0.29 mmol), NBu 4 Cl (9 mg, 0.03 mmol) and Pd-116 (15 mg, 0.03 mmol) and the tube is evacuated and backfilled with N 2 three times. Add 1,4-dioxane (5 ml) and DIPEA (0.10 ml, 0.59 mmol) and the reaction mixture is heated to 80°C and stirred for 3 hours. The reaction mixture is cooled to RT, then diluted with HCl (10 ml, 1 M aq) and the aqueous mixture was extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic extracts are washed with aq. 1 M HCl (2x20 ml), then the combined aqueous layers are neutralized with sat. aq. NaHCO3 . The resulting precipitate was collected by filtration and purified by column chromatography (0-5% MeOH/DCM) to obtain the desired product.
- 95 046887 дукта 167 в виде бледно-желтого твердого вещества (42 мг, 33% за 2 стадии). Rt 1,32 мин (способ 1a); m/z 436 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg, 363 K): δ, ч/млн 9,36 (с, 1H), 7,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,44 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,87 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,03 (т, J=4,6 Гц, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 3,21 (дд, J=13,4, 3,7 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=13,4, 5,6 Гц, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,28 (с, 3H).- 95 046887 duct 167 as a pale yellow solid (42 mg, 33% in 2 stages). R t 1.32 min (method 1a); m/z 436 [M+H]+ (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg, 363 K): δ, ppm 9.36 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44 (d , J=15.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J =7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.03 (t, J=4 .6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.21 (dd, J=13.4, 3.7 Hz , 1H), 3.16 (dd, J=13.4, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) .
Пример 32. Синтез (E)-N-((7-амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(8-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриламида (соединение 168).Example 32. Synthesis of (E)-N-((7-amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(8-oxo-6,7,8,9tetrahydro-5H-pyrido[ 2,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 168).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
PhPh
Условия реакции: a) i) ТФК, ДХМ; ii) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ, iii) 1M HCl, ДХМ.Reaction conditions: a) i) TPA, DCM; ii) GATU, DIPEA, DMF, iii) 1M HCl, DCM.
Стадия 1. (E)-N-((7-Амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриламид (соединение 168).Step 1. (E)-N-((7-Amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro5H-pyrido[2 ,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 168).
ТФК (2,5 мл, 32,4 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил ((7((дифенилметилен)амино)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)карбамата 165 (0,15 г, 0,21 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток помещают в ДМФ (2,0 мл) и добавляют трифторацетат (E)-3(8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриловой кислоты 4 (75 мг, 0,21 ммоль), затем ДИПЭА (1,0 мл, 5,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ГАТУ (0,12 г, 0,32 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение еще ~16 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляют водн. 1 М HCl (10 мл) и экстрагируют ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают HCl (2x20 мл, 1 М водн.) и объединенные водные слои нейтрализуют насыщ. водн. NaHCO3. Полученный осадок собирают фильтрацией и очищают колоночной хроматографией (05% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта 168 в виде беловатого твердого вещества (40 мг, 43% за 3 стадии). Rt 1,41 мин (способ 1a); m/z 405 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dfo 363 K): δ, ч/млн 9,55 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,34-7,20 (м, 1H), 6,87 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=7,6 Гц, 1,1 Гц, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,31 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,14 (п, J=7,2 Гц, 2H).TFA (2.5 mL, 32.4 mmol) was added dropwise to a stirred solution of tert-butyl ((7((diphenylmethylene)amino)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)carbamate 165 (0.15 g, 0.21 mmol) in DCM (5.0 ml) and the reaction mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was taken up in DMF (2.0 ml) and trifluoroacetate (E)- 3(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylic acid 4 (75 mg, 0.21 mmol), then DIPEA (1, 0 ml, 5.73 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 min, then GATU (0.12 g, 0.32 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for an additional ~16 h at RT. The reaction mixture is diluted with aq. 1 M HCl (10 ml) and extract with DCM (3x20 ml). The combined organic extracts are washed with HCl (2x20 ml, 1 M aq) and the combined aqueous layers are neutralized with sat. aq. NaHCO3 . The resulting precipitate was collected by filtration and purified by column chromatography (05% MeOH/DCM) to give the desired product 168 as an off-white solid (40 mg, 43% in 3 steps). R t 1.41 min (method 1a); m/z 405 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (500 MHz, DMSO-dfo 363 K): δ, ppm 9.55 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=7.6 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.14 (p, J=7.2 Hz, 2H).
Пример 33. Синтез (E)-N-метил-N-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриламида (соединение 169).Example 33. Synthesis of (E)-N-methyl-N-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-pyrido[2,3- b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 169).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) Pd-162, NCy2NMe, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C 8-бром-1,2,3,5-тетрагидро-4Hпиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-4-он (соединение 169) синтезируют согласно методикам, описанным в литературе, например, AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC: WO2007/67416, 2007, A2 и AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED; WO2013/80222, 2013, A1.Reaction conditions: a) Pd-162, NCy 2 NMe, NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C 8-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-4Hpyrido[2,3-b][1 ,4]diazepin-4-one (compound 169) is synthesized according to methods described in the literature, for example, AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC: WO2007/67416, 2007, A2 and AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED; WO2013/80222, 2013, A1.
Стадия 1. (E)-N-Метил-N-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Hпиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)акриламид (соединение 170).Step 1. (E)-N-Methyl-N-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hpyrido[2,3-b ][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide (compound 170).
В реакционную пробирку загружают №метил-У-((2-метилбензофуран-3-ил)метил)акриламид 38 (150 мг, 0,65 ммоль), 8-бром-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он 169 (158 мг, 0,65 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (19,36 мг, 0,07 ммоль), [P(tBu)3]Pd(кротил)Cl (Pd-162) (26,1 мг, 0,07 ммоль). Реакционную пробирку промывают азотом в течение 5 мин. Добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и №циклогексил-У-метилциклогексанамин (280 мкл, 1,31 ммоль), и реакционную смесь продувают азотом в течение еще 5 мин. Смесь нагревают до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают 1,4-диоксаном (10 мл), затем ацетонитрилом (10 мл), и твердое вещество сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 170 в виде бледно-желтого твердого вещества (192 мг, 74%). Rt 1,83 мин (способ 1b) m/z 391 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, Д\1С(.)-с16, 363 K): δ, ч/млн 9,17 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 2H), 7,10 (д, J=15,5 Гц, 1H), 5,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 3,47-3,41 (м, 2H), 2,69-2,62 (м, 2H). Примечание: Оба CH3 сигнала затемнены пиками воды и растворителя.Namethyl-U-((2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)acrylamide 38 (150 mg, 0.65 mmol), 8-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3] is loaded into the reaction tube -b][1,4]diazepin-4(5H)-one 169 (158 mg, 0.65 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (19.36 mg, 0.07 mmol), [P(tBu) 3 ]Pd (crotyl)Cl (Pd-162) (26.1 mg, 0.07 mmol). The reaction tube is flushed with nitrogen for 5 minutes. 1,4-Dioxane (10 mL) and N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (280 μL, 1.31 mmol) were added and the reaction mixture was purged with nitrogen for a further 5 min. The mixture is heated to 80°C for 1 hour. The reaction mixture is cooled to RT and the solid is collected by filtration, washed with 1,4-dioxane (10 ml), then acetonitrile (10 ml), and the solid is dried in vacuum to obtain the above title compound 170 as a pale yellow solid (192 mg, 74%). Rt 1.83 min (method 1b) m/z 391 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (400 MHz, D\1С(.)-с1 6 , 363 K): δ, ppm 9.17 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26- 7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J=15.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H). Note: Both CH 3 signals are obscured by the water and solvent peaks.
- 96 046887- 96 046887
Пример 34. Синтез фосфата 2-гидроксиэтан-1-аминия (Е)-(2,2-диметил-7-(3-(метил((3метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3 -оксопроп- 1-ен-1 -ил)-3-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-b] пиразин4(1Н)-ил)метила (соединение 172).Example 34. Synthesis of 2-hydroxyethane-1-aminium phosphate (E)-(2,2-dimethyl-7-(3-(methyl((3methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-ene -1-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin4(1H)-yl)methyl (compound 172).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) 1) 18-краун-6, NMP/N-этилпирролидон, КТ 2) t-BuOK при 10°C, затем хлорме тил бис-[2-(триметилсилил)этил]фосфат 21, 24 ч, КТ; b) ТФК/ДХМ, длительная обработкаReaction conditions: a) 1) 18-crown-6, NMP/N-ethylpyrrolidone, RT 2) t-BuOK at 10°C, then chloromethyl bis-[2-(trimethylsilyl)ethyl]phosphate 21, 24 h, RT ; b) TPA/DXM, long-term processing
1. 18-краун-6, NMP/N-зтилпирролидон, КТ 2 t-BuOK при 10 °C затем хлорметил бис[2-(триметилсилил)этил]фосфат 21, 24 ч, КГ1. 18-crown-6, NMP/N-ztylpyrrolidone, CT 2 t-BuOK at 10 °C then chloromethyl bis[2-(trimethylsilyl)ethyl]phosphate 21, 24 h, CT
Стадия 1. бис-(2-(Триметилсилил)этил)фосфат (Е)-(3,3-диметил-6-(3-(метил((3-метилбензофуран-2ил)метил)амино)-3 -оксопроп-1 -ен-1 -ил)-2-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-ил)метила (соединениеStage 1. bis-(2-(Trimethylsilyl)ethyl)phosphate (E)-(3,3-dimethyl-6-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1 -en-1-yl)-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H)-yl)methyl (compound
171) .171) .
В герметично закрытой 6 мл микроволновой пробирке под N2, (Е)-3-(2,2-диметил-3-оксо-1,4дигидропиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-N-метил-N-[(3-метилбензофуран-2-ил)метил]проп-2-енамид 19 (500 мг, 1,23 ммоль, 1,00 экв.) и 1,4,7,10,13,16-гексаохациклооктадекан (408,37 мг, 1,53 ммоль, 1,24 экв.) помещают в суспензию в N-этилпирролидоне (3,0 мл) при КТ. Затем полученную желтую суспензию перемешивают при КТ в течение 5 мин, и проводят циклы дегазирования (5 циклов; вакуум/азот). Затем реакционную смесь охлаждают до 10°C и 2-метилпропан-2-ола калия (1,3 мл, 1,3 ммоль, 1,05 экв., 1 M в ТГФ) добавляют по каплям в течение 5 мин. Полученный желтый раствор снова подвергают циклам дегазирования (3 циклов; вакуум/азот) и затем перемешивают при КТ в течение 20 мин. Затем хлорметил бис-(2-(триметилсилил)этил)фосфат 21 (1997,1 мг, 1,73 ммоль, 1,4 экв., 30 мас./мас.% в гептане) добавляют по каплям к реакционной смеси при КТ в течение 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивают при КТ в течение 22 ч (УЭЖХ/МС: Исходный материал: Rt=1,64 мин; 41% (ПИК); ЭР+: 405,4. Продукт: Rt=2,68 мин; 44% (ПИК); ЭР+: 715,6). Смесь насыщенного раствора ацетата аммония (7 мл; pH 9) и ТГФ (5 мл) добавляют в реакционную смесь. После встряхивания фазы разделяют, и вторую промывку осуществляют смесью насыщенного раствора соли (7 мл) и ТГФ (5 мл). Третью промывку проводят насыщенным раствором соли (7 мл) и метилциклогексаном (7 мл), затем добавляют в органическую фазу. Полученную суспензию фильтруют через стеклянный фильтр, и твердое вещество затем промывают метилциклогексаном (7 мл). Фильтрат концентрируют досуха при 25°C под вакуумом с поIn a hermetically sealed 6 ml microwave tube under N2, (E)-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-1,4dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-N-methyl-N- [(3-methylbenzofuran-2-yl)methyl]prop-2-enamide 19 (500 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq.) and 1,4,7,10,13,16-hexaochacyclooctadecane (408, 37 mg, 1.53 mmol, 1.24 eq.) were placed in suspension in N-ethylpyrrolidone (3.0 ml) at RT. The resulting yellow suspension is then stirred at RT for 5 min, and degassing cycles are carried out (5 cycles; vacuum/nitrogen). The reaction mixture is then cooled to 10°C and potassium 2-methylpropan-2-ol (1.3 mL, 1.3 mmol, 1.05 eq, 1 M in THF) is added dropwise over 5 min. The resulting yellow solution is again subjected to degassing cycles (3 cycles; vacuum/nitrogen) and then stirred at RT for 20 min. Chloromethyl bis-(2-(trimethylsilyl)ethyl)phosphate 21 (1997.1 mg, 1.73 mmol, 1.4 eq., 30 w/w% in heptane) was then added dropwise to the reaction mixture at RT. for 5 minutes The reaction mixture was then stirred at RT for 22 hours (UPLC/MS: Starting material: R t =1.64 min; 41% (IQ); ER + : 405.4. Product: R t =2.68 min; 44 % (PIK); ER + : 715.6). A mixture of saturated ammonium acetate solution (7 ml; pH 9) and THF (5 ml) was added to the reaction mixture. After shaking, the phases are separated and a second wash is carried out with a mixture of brine (7 ml) and THF (5 ml). A third wash is carried out with brine (7 ml) and methylcyclohexane (7 ml), then added to the organic phase. The resulting suspension was filtered through a glass filter and the solid was then washed with methylcyclohexane (7 ml). The filtrate is concentrated to dryness at 25°C under vacuum from to
- 97 046887 лучением желтого масла, которое очищают флэш-хроматогрфией (SiO2), элюируя сначала МТБЭ 99,8% ДИЭА 0,2%, затем МТБЭ 89,8%-Ацетонитрилом 10%-ДИЭА 0,2%. Фракции, представляющие интерес, объединяют и концентрируют досуха при КТ под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 171 в виде желтого масла (м=440,6 мг; УЭЖХ чистота: 98% (ИИК); ЭР+: 715,6; 48,9% выход).- 97 046887 by irradiation of a yellow oil, which is purified by flash chromatography (SiO 2 ), eluting first with MTBE 99.8% DIEA 0.2%, then with MTBE 89.8%-Acetonitrile 10%-DIEA 0.2%. Fractions of interest were combined and concentrated to dryness at RT under vacuum to obtain the title compound 171 as a yellow oil (m=440.6 mg; UPLC purity: 98% (IIC); ES + : 715.6; 48. 9% yield).
Стадия 2. Фосфат 2-гидроксиэтан-1-аминия (Е)-(3,3-диметил-6-(3-(метил((3-метилбензофуран-2ил)метил)амино)-3 -оксопроп-1 -ен-1 -ил)-2-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-1 (2Н)-ил)метила (соединениеStage 2. 2-hydroxyethane-1-aminium phosphate (E)-(3,3-dimethyl-6-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-ene- 1 -yl)-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H)-yl)methyl (compound
172) .172) .
В 50-мл колбе, содержащей бис-(2-триметилсилилэтил)фосфат[2,2-диметил-7-[(Е)-3-[метил-[(3метилбензофуран-2-ил)метил]амино]-3-оксо-проп-1-енил]-3-оксо-1Н-пиридо[2,3-Ь]пиразин-4-ил]метила (440,6 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.) под N2 добавляют безводный толуол (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°C до полного растворения, и раствор ТФК (0,93 мл, 12,08 ммоль, 20 экв.) в безводном ДХМ (2 мл) при 0°C добавляют по каплям в течение 1 мин при перемешивании. Реакционную смесь затем перемешивают при 0°C в течение 1 мин максимум, и затем сразу же концентрируют в глубоком вакууме в роторном испарителе (температура бани: 1°C) до тех пор, пока не останется 2 мл. Затем добавляют безводный толуол (4 мл), и реакционную смесь концентрируют до тех пор, пока не останется 2 мл. Такое совыпаривание повторяют 4 раза. Затем дважды проводят цикл второго со-выпаривания досуха с применением каждый раз безводного толуола (4 мл). Конечный остаток получают в виде густого желтого масла. Завершение гидролиза подтверждают УЭЖХ/МС (продукт: Rt 1,40 мин; ЭР-: 513,5. Исходный материал: Rt 2,68 мин; 0% (ИИК)). Храня в сухом льду во время приготовления для следующей стадии. В 50-мл колбе под ^готовят раствор этаноламина (186,31 мг, 3,02 ммоль, 5 экв.) в ацетоне (10 мл) при 0°C, затем добавляют одной порцией к раствору предыдущего промежуточного соединения в дихлорметане (5 мл) при 0°C. Наблюдается немедленное выпадение осадка, и полученную молочно-прозрачную желтую суспензию перемешивают при 0°C в течение 10 мин. Иосле фильтрации через стеклянный фильтр, липкое твердое вещество промывают ацетоном (1x5 мл; 2x10 мл), затем диэтиловым эфиром (2x10 мл). Суспензию не обязательно фильтровать полностью, и каждый раз слой растворителя должен присутствовать перед переходом на следующую стадию промывания, за исключением последней. Затем полученное мелкое кремовое твердое вещество отсасывают досуха в течение только 2-3 с, и конечную сушку проводят под вакуумом при КТ с получением указанного в заголовке соединения 172 в виде желтого порошка (м=253,7 мг; УЭЖХ чистота: 99% (ИИК); ЭР-: 513,5; 2 экв. этаноламина по ЯМР; 1,3 мас./мас.% ТФК-соли этаноламина; 65,3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ, ч/млн 7,72 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,27-6,92 (м, 7H), 6,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=3,3 Гц, 11,2 Гц, 2H), 4,55 (с, 1H, ротамер), 4,49 (с, 1H, ротамер), 3,74-3,70 (м, 4H), 3,06-3,02 (м, 4H), 2,90 (с, 2H, ротамер), 2,84 (с, 1H, ротамер), 1,98 (с, 2H, ротамер), 1,96 (с, 1H, ротамер), 1,26-1,20 (м, 6H).In a 50 ml flask containing bis-(2-trimethylsilylethyl)phosphate[2,2-dimethyl-7-[(E)-3-[methyl-[(3methylbenzofuran-2-yl)methyl]amino]-3-oxo -prop-1-enyl]-3-oxo-1H-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-yl]methyl (440.6 mg, 0.60 mmol, 1 eq.) under N2 add anhydrous toluene ( 4 ml). The reaction mixture was stirred at 0°C until completely dissolved, and a solution of TFA (0.93 mL, 12.08 mmol, 20 eq.) in anhydrous DCM (2 mL) at 0°C was added dropwise over 1 min with stirring. The reaction mixture is then stirred at 0°C for a maximum of 1 min, and then immediately concentrated under high vacuum in a rotary evaporator (bath temperature: 1°C) until 2 ml remains. Anhydrous toluene (4 ml) was then added and the reaction mixture was concentrated until 2 ml remained. This pairing is repeated 4 times. A second co-evaporation cycle to dryness was then carried out twice, each time using anhydrous toluene (4 ml). The final residue is obtained as a thick yellow oil. Completion of hydrolysis is confirmed by UPLC/MS (product: Rt 1.40 min; ER - : 513.5. Starting material: Rt 2.68 min; 0% (IIC)). Store in dry ice while preparing for the next step. In a 50 mL flask, prepare a solution of ethanolamine (186.31 mg, 3.02 mmol, 5 eq.) in acetone (10 mL) at 0°C, then add in one portion to a solution of the previous intermediate in dichloromethane (5 mL ) at 0°C. Immediate precipitation is observed and the resulting milky yellow suspension is stirred at 0°C for 10 minutes. After filtration through a glass filter, the sticky solid is washed with acetone (1x5 ml; 2x10 ml), then diethyl ether (2x10 ml). The suspension does not need to be filtered completely, and each time a layer of solvent must be present before proceeding to the next washing step, except for the last one. The resulting fine creamy solid is then sucked dry in only 2-3 seconds and final drying is carried out under vacuum at RT to obtain the title compound 172 as a yellow powder (m=253.7 mg; UPLC purity: 99% (IIC) ); ER - 513.5; 2 eq. ethanolamine; 1.3 wt.% TFA salt of ethanolamine; 1H NMR (400 MHz, D2O): δ, ppm 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.27-6.92 (m, 7H), 6.65 (d, J =15.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=3.3 Hz, 11.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H, rotamer), 4.49 (s, 1H, rotamer ), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.90 (s, 2H, rotamer), 2.84 (s, 1H, rotamer), 1.98 (s, 2H, rotamer), 1.96 (s, 1H, rotamer), 1.26-1.20 (m, 6H).
Иример 35. Синтез фосфата 2-гидроксиэтан-1-аминия (Е)-(8-(3-(((7-(3-метоксифенокси)-2метилбензофуран-3 -ил)метил)(метил)амино)-3 -оксопроп- 1-ен-1 -ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-5-ил)метила (соединение 174).Irimer 35. Synthesis of 2-hydroxyethane-1-aminium phosphate (E)-(8-(3-(((7-(3-methoxyphenoxy)-2methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)amino)-3-oxoprop - 1-en-1-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyl (compound 174) .
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
//
StSt
- 98 046887- 98 046887
Условия реакции: a) 1. 1 М t-BuOK/ТГФ, ДМСО, КТ, 2. хлорметил (триметилсилил)этил]фосфат 21; b) ТФК/ДХМ, длительная обработка.Reaction conditions: a) 1. 1 M t-BuOK/THF, DMSO, RT, 2. chloromethyl (trimethylsilyl)ethyl]phosphate 21; b) TPA/DCM, long-term processing.
бис-[2-bis-[2-
155155
1. 1 М t-BuOK/ТГФ, дмсо, кт1. 1 M t-BuOK/THF, dmso, ct
2. хлорметил бис[(триметилсилил)зтип]фосфат 212. chloromethyl bis[(trimethylsilyl)stype]phosphate 21
Стадия 1. бис-(2-(Триметилсилил)этил)фосфат (E)-(8-(3-(((7-(3-метоксифенокси)-2метилбензофуран-3 -ил)метил)(метил)амино)-3 -оксопроп- 1-ен-1 -ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метила (соединение 173).Step 1. bis-(2-(Trimethylsilyl)ethyl)phosphate (E)-(8-(3-(((7-(3-methoxyphenoxy)-2methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)amino)-3 -oxoprop-1-en-1-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyl (compound 173).
В герметично закрытой 6 мл микроволновой пробирке под азотом, содержащей (E)-N-((7-(3метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3Ъ][1,4]диазепин-8-ил)акриламид 155 (400 мг, 0,76 ммоль, 1,00 экв.) в суспензии в безводном ДМСО (3,2 мл) при КТ добавляют по каплям 2-метилпропан-2-олат калия (0,83 мл, 0,83 ммоль, 1,10 экв.; 1 M в ТГФ) в течение 2 мин. Затем полученный темно-желтый раствор подвергают циклам дегазирования (5 циклов; вакуум/азот) и затем перемешивают при КТ в течение 20 мин. Затем реакционную смесь добавляют по каплям в течение 13 мин к раствору хлорметил бис-(2-(триметилсилил)этил)фосфата 21 (1,47 мл, 1,06 ммоль, 1,4экв.; 30% в гексане) при энергичном перемешивании, затем реакционную смесь (оранжевый двухфазный раствор) энергично перемешивают в течение 45 мин, чтобы показать хорошее превращение УЭЖХ/МС (исходный материал: Rt 1,82 мин; 14% (ППК при 254 нм); ЭР+: 513,6). Продукт: Rt 2,66 мин; 65% (ППК при 254 нм); ЭР+: 823,8). Реакционную смесь гасят насыщ. раствором AcONH4 (6 мл) и экстрагируют четыре раза МТБЭ (4x6 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4 с получением, после концентрации под вакуумом при 20°C, густого оранжевого масла (м=643 мг; УЭЖХ/МС: 72% (ППК при 254 нм)).In a sealed 6 ml microwave tube under nitrogen containing (E)-N-((7-(3methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(4-oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4]diazepin-8-yl)acrylamide 155 (400 mg, 0.76 mmol, 1.00 eq.) in suspension in anhydrous DMSO (3 .2 mL) at RT, add potassium 2-methylpropan-2-olate (0.83 mL, 0.83 mmol, 1.10 eq; 1 M in THF) dropwise over 2 min. The resulting dark yellow solution is then subjected to degassing cycles (5 cycles; vacuum/nitrogen) and then stirring at RT for 20 min. The reaction mixture was then added dropwise over 13 min to a solution of chloromethyl bis-(2-(trimethylsilyl)ethyl)phosphate 21 (1.47 mL, 1.06 mmol, 1.4 eq; 30% in hexane) with vigorous stirring. the reaction mixture (orange biphasic solution) is then stirred vigorously for 45 min to show good UPLC/MS conversion (starting material: R t 1.82 min; 14% (AUC at 254 nm); ER + : 513.6). Product: Rt 2.66 min; 65% (AUC at 254 nm); ER + : 823.8). The reaction mixture is quenched with sat. AcONH4 solution (6 ml) and extracted four times with MTBE (4x6 ml). The combined organic phases are washed with brine and dried over Na2SO 4 to obtain, after concentration under vacuum at 20°C, a thick orange oil (m=643 mg; UPLC/MS: 72% (AUC at 254 nm)).
Очистку проводят флэш-хроматографией (SiO2; элюируя сначала МТБЭ 99,5%-ДИЭА 0,5%, затем МТБЭ 93%-ацетонитрилом 6,5%-ДИЭА 0,5% и, наконец, МТБЭ 85%-ацетонитрилом 14,5%-ДИЭА 0,5%). Фракции, представляющие интерес, объединяют и концентрируют досуха при КТ под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (м=219,5 мг; УЭЖХ чистота: 96% (ППК при 254 нм); 33,82% выход). Средний выход объясняют некоторым разложением во время флэшхроматографии (подтвержденным ТСХ 2D экспериментами).Purification is carried out by flash chromatography (SiO 2 ; eluting first with MTBE 99.5%-DIEA 0.5%, then with MTBE 93%-acetonitrile 6.5%-DIEA 0.5% and finally with MTBE 85%-acetonitrile 14, 5%-DIEA 0.5%). Fractions of interest were combined and concentrated to dryness at RT under vacuum to obtain the title compound as a yellow foam (m=219.5 mg; UPLC purity: 96% (AUC at 254 nm); 33.82% yield). The average yield was attributed to some degradation during flash chromatography (confirmed by 2D TLC experiments).
- 99 046887 /=Л Jн ___ ft \ ТФК/ДХМ, длительная обработка ‘°L Ф ° 173’^0- 99 046887 /=L Jn ___ ft \ TPA/DXM, long-term treatment '°L Ф ° 173 '^0
О VO V
SiSi
174 о174 o
р'^Оp'^O
О VO V
НО. О nh3НО. /XBUT. O nh 3 BUT. /X
NH3'NH 3 '
Стадия 2. Фосфат 2-гидроксиэтан-1-аминия (Е)-(8-(3-(((7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран3-ил)метил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-5-ил)метила (соединение 174).Stage 2. 2-hydroxyethane-1-aminium phosphate (E)-(8-(3-(((7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran3-yl)methyl)(methyl)amino)-3-oxoprop- 1-en-1-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3b][1,4]diazepin-5-yl)methyl (compound 174).
В 100-мл колбу, содержащую бис-(2-триметилсилилэтил)фосфат [8-[(Е)-3-[[7-(3-метоксифенокси)-2метилбензофуран-3 -ил]метилметиламино] -3 -оксопроп-1 -енил] -4-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-пиридо[2,3 -b] [ 1,4]диазепин-5-ил]метила 173 (219,5 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) под N2 добавляют безводный толуол (4 мл). Полученную смесь затем перемешивают при 0°C до полного растворения и раствор 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,93 мл, 12,08 ммоль, 20 экв.) в безводном ДХМ (2,0 мл) при 0°C добавляют по каплям в течение 30 с. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 мин, и реакционную массу затем сразу концентрируют в глубоком вакууме с роторным испарителем (температура бани: 1°C) до тех пор, пока не останется 2 мл. Затем добавляют безводный толуол (4 мл), и реакционную смесь концентрируют до тех пор, пока не останется 2 мл. Это со-выпаривание повторяют четыре раза для удаления всей остаточной ТФК (желтая пена). УЭЖХ/МС (ожидаемый продукт Rt 1,58 мин; ЭР: 621,6; 92% (ПИК при 254 нм). АФИ: Rt 1,81 мин; 2% (ИИК при 254 нм)). Исходный материал не остается.Into a 100 ml flask containing bis-(2-trimethylsilylethyl)phosphate [8-[(E)-3-[[7-(3-methoxyphenoxy)-2methylbenzofuran-3 -yl]methylmethylamino]-3-oxoprop-1 - enyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl]methyl 173 (219.5 mg, 0.26 mmol, 1, 0 eq.) under N 2 add anhydrous toluene (4 ml). The resulting mixture was then stirred at 0°C until completely dissolved and a solution of 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.93 ml, 12.08 mmol, 20 eq.) in anhydrous DCM (2.0 ml) at 0°C was added drop by drop for 30 s. The reaction mixture is stirred at 0°C for 3 min, and the reaction mass is then immediately concentrated under high vacuum with a rotary evaporator (bath temperature: 1°C) until 2 ml remains. Anhydrous toluene (4 ml) was then added and the reaction mixture was concentrated until 2 ml remained. This co-evaporation is repeated four times to remove all residual TPA (yellow foam). UPLC/MS (expected product R t 1.58 min; ER: 621.6; 92% (IIC at 254 nm). API: R t 1.81 min; 2% (IIC at 254 nm)). The original material does not remain.
В 50-мл колбе под N2 готовят раствор этаноламина (186,31 мг, 3,02 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°C, затем подавляют одной порцией к раствору предыдущего промежуточного соединения в ТГФ (5 мл) при 0°C. Выпадение осадка наблюдают через несколько минут при перемешивании при 0-5°C и суспензию затем фильтруют через стеклянный фильтр (твердое вещество является явно гигроскопичным, и фильтрацию останавливают до того, как лепешка станет сухой). Густую суспензию промывают ТГФ (2x10 мл; фильтрацию останавливают каждый раз непосредственно перед завершением). УЭЖХ/МС фильтрата показала, АФИ в качестве меньшего продукта и только следы ожидаемого пролекарства). Наконец густую суспензию промывают диэтиловым эфиром (2 x 4 мл), и твердое вещество отсасывают досуха в течение всего нескольких секунд. Затем полученное желтое твердое вещество сушат под вакуумом при КТ в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (135,37 мг; 69,2% выход). УЭЖХ/МС; способ: 3 мин кислотный_стандарт; 254 нм; чистота 97,50% (max график ИИК), ЭР-: 621,58. 1H ЯМР (400 МГц, D2O, 333 K): δ, ч/млн 78,62 (с, 1H), 7,92 (шс, 1H), 7,85 (д, J=15,7 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,31 (м, 3H), 6,94 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,97 (с, 1H, ротамер), 5,96 (с, 1H, ротамер), 5,10 (с, 1H, ротамер), 5,01 (с, 1H, ротамер), 4,22 (т, J=5,3 Гц, 4H), 4,03 (м, 2H), 3,91 (с, 1H, ротамер), 3,89 (с, 2H, ротамер), 3,54 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,31 (с, 3H), 2,88 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,64 (с, 3H). Содержание ТФК-соль этаноламина: 7,6 мас./мас.%.In a 50 mL flask under N2, prepare a solution of ethanolamine (186.31 mg, 3.02 mmol, 5.0 eq.) in THF (10 mL) at 0°C, then add one portion to a solution of the previous intermediate in THF (5 ml) at 0°C. Precipitation is observed after a few minutes of stirring at 0-5°C and the suspension is then filtered through a glass filter (the solid is clearly hygroscopic and filtration is stopped before the cake becomes dry). The thick suspension is washed with THF (2x10 ml; filtration is stopped each time just before completion). UPLC/MS of the filtrate showed the API as a smaller product and only traces of the expected prodrug). Finally the thick suspension is washed with diethyl ether (2 x 4 ml) and the solid is sucked dry within just a few seconds. The resulting yellow solid was then dried under vacuum at RT overnight to give the title compound (135.37 mg; 69.2% yield). UPLC/MS; method: 3 min acid_standard; 254 nm; purity 97.50% (max IIC graph), ER-: 621.58. 1H NMR (400 MHz, D2O, 333 K): δ, ppm 78.62 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.85 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 7.55 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 ( d, J=7.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H, rotamer), 5.96 (s, 1H, rotamer), 5.10 (s, 1H, rotamer), 5.01 (s , 1H, rotamer), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 4H), 4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 1H, rotamer), 3.89 (s, 2H, rotamer), 3.54 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.64 ( s, 3H). Content of TPA-ethanolamine salt: 7.6 wt./wt.%.
- 100 046887- 100 046887
Пример 36. Синтез ^,Е-Х-((7-(бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)-Х-метилакриламида (соединение 176).Example 36. Synthesis of ^,E-X-((7-(benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3(3-hydroxy-3-methyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-X-methylacrylamide (compound 176).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
176176
Условия реакции: a) акрилоилхлорид, ТЭА, 0°C до КТ; b) Pd-162, MeNCy2, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) acryloyl chloride, TEA, 0°C to RT; b) Pd-162, MeNCy 2 , NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C.
Стадия 1. №((7-(Бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-Х-метилакриламид (соединение 175).Step 1. N((7-(Benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-X-methylacrylamide (compound 175).
К ледяному раствору 1-(7-(бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№ метилметанамина 118 (196 мг, 0,63 ммоль) и ТЭА (350 мкл, 2,52 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют по каплям раствор акрилоилхлорида (51 мкл, 0,63 ммоль) в ДХМ (1,0 мл). После завершения добавления смесь нагревают до КТ. Смесь промывают водой (5,0 мл), и органические вещества отделяют через картридж для разделения фаз и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 175 в виде прозрачного бесцветного масла (120 мг, 51%). Rt 2,29 мин (способ 1a) m/z 366 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 363 K): δ, ч/млн 7,27 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,13 (тд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 6,90-6,76 (м, 3H), 6,70 (дд, J=2,6 Гц, 0,9 Гц, 1H), 6,51 (ддд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 0,9 Гц, 1H), 6,18 (ддд, J=16,7 Гц, 2,4 Гц, 0,9 Гц, 1H), 6,02 (д, J=0,9 Гц, 2H), 5,71 (дд, J=10,5 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).To an ice-cold solution of 1-(7-(benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-No. methylmethanamine 118 (196 mg, 0.63 mmol) and TEA (350 μl , 2.52 mmol) in DCM (10 ml) add dropwise a solution of acryloyl chloride (51 μl, 0.63 mmol) in DCM (1.0 ml). After addition is complete, the mixture is heated to RT. The mixture is washed with water (5.0 ml) and the organics are separated through a phase separation cartridge and evaporated to dryness. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 175 as a clear, colorless oil (120 mg, 51%). Rt 2.29 min (method 1a) m/z 366 [M+H]+ (ER + ). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-06, 363 K): δ, ppm 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.9, 0, 9 Hz, 1H), 6.90-6.76 (m, 3H), 6.70 (dd, J=2.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8, 4 Hz, 2.4 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=16.7 Hz, 2.4 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 5.71 (dd, J=10.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (c, 3H).
176176
Стадия 2. ^,Е-№((7-(Бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метилакриламид (соединение 176).Stage 2. ^,E-N((7-(Benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3hydroxy-3-methyl-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 176).
В реакционную пробирку загружают №((7-(бензо^][1,3]диоксол-5-илокси)-2-метилбензофуран-3ил)метил)-Х-метилакриламид 175 (50 мг, 0,14 ммоль), ^)-8-бром-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-Шпиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он 47 (37 мг, 0,14 ммоль), NBu4Cl (4,0 мг, 0,01 ммоль) иNa((7-(benzo^][1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3yl)methyl)-X-methylacrylamide 175 (50 mg, 0.14 mmol), ^) is loaded into the reaction tube -8-bromo-3-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-Spirido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 47 (37 mg, 0.14 mmol) , NBu4Cl (4.0 mg, 0.01 mmol) and
- 101 046887- 101 046887
[P(tBu)3]Pd(kpoTun)Cl (Pd-162) (6,0 мг, 0,01 ммоль) и пробирку промывают N2 (5 мин). Добавляют 1,4диоксан (2,0 мл) и М-циклогексил-М-метилциклогексанамин (59 мкл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь снова продувают N2 (5 мин). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 1 ч, затем охлаждают до КТ и выпаривают досуха. Остаток растирают с изогексаном (10 мл) и неочищенное твердое вещество очищают хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 176 в виде бледно-желтого твердого вещества (41 мг, 53%). Rt 2,15 мин (способ 1a); m/z 557 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСОДб, 363 K): δ, ч/млн 9,37 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,9 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,0 Гц, 0,9 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=8,4 Гц, 2,5 Гц, 1H), 6,06-6,02 (м, 1H), 6,02 (с, 2H), 4,92 (д, J=1,1 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,25-3,13 (м, 2H), 3,00 (д, J=1,1 Гц, 3H), 2,49 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).[P(tBu)3]Pd(kpoTun)Cl (Pd-162) (6.0 mg, 0.01 mmol) and the tube was washed with N 2 (5 min). Add 1,4dioxane (2.0 ml) and M-cyclohexyl-M-methylcyclohexanamine (59 µl, 0.27 mmol) and the reaction mixture is again purged with N2 (5 min). The reaction mixture is heated to 80°C for 1 hour, then cooled to RT and evaporated to dryness. The residue was triturated with isohexane (10 mL) and the crude solid was purified by chromatography (0-5% MeOH/DCM) to give the title compound 176 as a pale yellow solid (41 mg, 53%). R t 2.15 min (method 1a); m/z 557 [M+H]+ (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSODb, 363 K): δ, ppm 9.37 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7, 9 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.0 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.4 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 6.02 (s, 2H ), 4.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.25-3.13 (m, 2H), 3.00 (d, J=1, 1 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
Пример 37. Синтез (Е)-М-((7-(индолин-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-М-метил-3-(8оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриламид (соединение 180).Example 37. Synthesis of (E)-M-((7-(indolin-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-M-methyl-3-(8oxo-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 180).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) CuI, Ν,Ν-диметилглицин, Cs2CO3, ДМФ, 100°C; b) Pd/C, MeOH, H2, 50°C; c) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ; d) ТФК, ДХМ.Reaction conditions: a) CuI, N,N-dimethylglycine, Cs 2 CO 3 , DMF, 100°C; b) Pd/C, MeOH, H2 , 50°C; c) GATU, DIPEA, DMF; d) TPA, DXM.
Стадия 1. трет-Бутил 5-((3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7ил)окси)индолин-1-карбоксилат (соединение 177).Step 1. tert-Butyl 5-((3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7yl)oxy)indoline-1-carboxylate (compound 177).
Смесь 3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7-ола 76 (150 мг,Mixture of 3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7-ol 76 (150 mg,
0,48 ммоль), йодида меди(1) (92 мг, 0,48 ммоль), Ν,Ν-диметилглицина (50 мг, 0,48 ммоль), Cs2CO3 (628 мг, 1,9 ммоль) и трет-бутил 5-броминдолин-1-карбоксилата 176 (144 мг, 0,48 ммоль) вакуумируют и обратно заполняют азотом (3х). Добавляют ДМФ (3 мл) и смесь нагревают до 110°C в течение ночи. Смесь разбавляют водой (5 мл) и EtOAc (5 мл). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (2х10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 177 в виде темно-желтого масла (129 мг, 49%). Rt 3,21 мин (способ 1b); m/z 529 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, CDC13): δ, ч/млн 7,47-7,24 (м, 4H), 7,09 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,97-6,87 (м, 4H), 6,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,02 (шс, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,08 (т, J=8,6 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,59 (с, 9H).0.48 mmol), copper(1) iodide (92 mg, 0.48 mmol), N,N-dimethylglycine (50 mg, 0.48 mmol), Cs 2 CO 3 (628 mg, 1.9 mmol) and tert-butyl 5-bromoindoline-1-carboxylate 176 (144 mg, 0.48 mmol) was evacuated and backfilled with nitrogen (3x). DMF (3 ml) is added and the mixture is heated to 110°C overnight. The mixture is diluted with water (5 ml) and EtOAc (5 ml). The phases are separated and the aqueous phase is extracted with EtOAc (2x10 ml). The combined organic phases are washed with brine (15 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 177 as a dark yellow oil (129 mg, 49%). R t 3.21 min (method 1b); m/z 529 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (500 MHz, CDC13): δ, ppm 7.47-7.24 (m, 4H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 4H), 6.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.02 (shs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3 .52 (s, 2H), 3.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.59 (s, 9H) .
177 178177 178
Стадия 2. трет-Бутил 5-((2-метил-3-((метиламино)метил)бензофуран-7-ил)окси)индолин-1карбоксилат (соединение 178).Step 2. tert-Butyl 5-((2-methyl-3-((methylamino)methyl)benzofuran-7-yl)oxy)indoline-1carboxylate (compound 178).
Раствор трет-бутил 5-((3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензофуран-7ил)окси)индолин-1-карбоксилат 177 (129 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (5 мл) гидрируют в H-Cube (10% Pd/C,A solution of tert-butyl 5-((3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzofuran-7yl)oxy)indoline-1-carboxylate 177 (129 mg, 0.24 mmol) in MeOH (5 ml) hydrogenate in H-Cube (10% Pd/C,
30х4 мм, полный водород, 50°C, 1 мл/мин). Растворитель удаляют в вакууме, затем остаток повторно растворяют в MeOH и загружают в СКХ колонку (1 г). Колонку промывают MeOH (50 мл) и затем про- 102 046887 дукт элюируют 0,7 М метанольным аммиаком и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% (0,7 М NH3/MeOH)/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 178 в виде бесцветного масла (54 мг, 52%). Rt 2,41 мин (способ 1b); m/z 322 (M - tBu-NHCH3)+ (ЭР+).30x4 mm, full hydrogen, 50°C, 1 ml/min). The solvent was removed in vacuo, then the residue was redissolved in MeOH and loaded onto an SCC column (1 g). The column is washed with MeOH (50 ml) and then the product is eluted with 0.7 M methanolic ammonia and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% (0.7 M NH 3 /MeOH)/DCM) to give the title compound 178 as a colorless oil (54 mg, 52%). Rt 2.41 min (method 1b); m/z 322 (M - tBu-NHCH 3 ) + (ER + ).
Стадия 3. (Е)-трет-БутилStage 3. (E)-tert-Butyl
5-((2-метил-3-((Х-метил-3-(8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3b]азепин-3-ил)акриламидо)метил)бензофуран-7-ил)окси)индолин-1-карбоксилат (соединение 179).5-((2-methyl-3-((X-methyl-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3b]azepin-3-yl)acrylamido)methyl )benzofuran-7-yl)oxy)indoline-1-carboxylate (compound 179).
К суспензии трет-бутил 5-((2-метил-3-((метиламино)метил)бензофуран-7-ил)окси)индолин-1карбоксилата 178 (100 мг, 0,24 ммоль), трифторацетата (E)-3-(8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3b]азепин-3-ил)акриловой кислоты 4 (109 мг, 0,24 ммоль) и ДИПЭА (0,21 мл, 1,22 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) добавляют ГАТУ (102 мг, 0,27 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем добавляют воду (3,0 мл) и твердое вещество собирают фильтрацией. Неочищенное твердое вещество очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 179 в виде желтого твердого вещества (100 мг, 62%). Rt 2,63 мин (способ 1a); m/z 623 [M+H]+ (ЭР+).To a suspension of tert-butyl 5-((2-methyl-3-((methylamino)methyl)benzofuran-7-yl)oxy)indoline-1carboxylate 178 (100 mg, 0.24 mmol), trifluoroacetate (E)-3- (8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3b]azepin-3-yl)acrylic acid 4 (109 mg, 0.24 mmol) and DIPEA (0.21 ml, 1 .22 mmol) in DMF (2.0 ml) was added GATU (102 mg, 0.27 mmol) and the reaction mixture was stirred for 2 hours. Then water (3.0 ml) was added and the solid was collected by filtration. The crude solid was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 179 as a yellow solid (100 mg, 62%). Rt 2.63 min (method 1a); m/z 623 [M+H] + (ER + ).
Стадия 4. (E)-N-((7-(Индолин-5-илокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(8-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриламид (соединение 180).Step 4. (E)-N-((7-(Indolin-5-yloxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(8-oxo-6,7,8,9tetrahydro -5H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 180).
ТФК (2 мл, 25 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору ^-трет-бутил 5-((2метил-3-((N-метил-3-(8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриламидо)метил)бензофуран-7-ил)окси)индолине-1-карбоксилата 179 (100 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме. Полученное желтое масло суспендируют в NaHCO3 (10 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Водную смесь экстрагируют ДХМ (3x10 мл), и объединенные органические слои сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 180 в виде бежевого твердого вещества (50 мг, 56%). Rt 1,36 мин (способ 1a); m/z 523 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 9,57 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,36-7,18 (м, 2H), 7,07 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,87-6,79 (м, 1H), 6,67 (дд, J=8,4 Гц, 2,5 Гц, 2H), 6,50 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,12 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 3,46 (т, J=8,5 Гц, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,93 (т, J=8,5 Гц, 2H), 2,77 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,32 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,15 (п, J=7,2 Гц, 2H).TFA (2 ml, 25 mmol) is added dropwise to a stirred solution of N-tert-butyl 5-((2methyl-3-((N-methyl-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylamido)methyl)benzofuran-7-yl)oxy)indoline-1-carboxylate 179 (100 mg, 0.16 mmol) in DCM (4.0 ml ). The reaction mixture is stirred for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The resulting yellow oil was suspended in NaHCO 3 (10 ml) and stirred for 30 minutes. The aqueous mixture was extracted with DCM (3x10 ml) and the combined organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound 180 as a beige solid (50 mg, 56%). Rt 1.36 min (method 1a); m/z 523 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSO-06): δ, ppm 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.36-7.18 (m, 2H), 7.07 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.67 (dd, J=8.4 Hz, 2.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 ( t, J=8.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.15 (p, J=7.2 Hz, 2H).
Пример 38. Синтез (К,Е-№-((7-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3ил)метил)-3-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метилакриламида (соединение 182).Example 38. Synthesis of (K,E-N-((7-((2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3yl)methyl)-3-(3-hydroxy-3-methyl- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 182).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Реагенты и условия: a) акрилоилхлорид, ТЭА, 0°C до КТ; b) Pd-162, MeNCy2, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C.Reagents and conditions: a) acryloyl chloride, TEA, 0°C to RT; b) Pd-162, MeNCy 2 , NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C.
Стадия 1. №((7-((2,3-Дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-№-метилакриламид (соединение 181).Step 1. N((7-((2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methylacrylamide (compound 181).
К ледяному раствору 1-(7-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№метилметанамин 162 (160 мг, 0,52 ммоль) и ТЭА (300 мкл, 2,07 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют по капTo an ice-cold solution of 1-(7-((2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-Nmethylmethanamine 162 (160 mg, 0.52 mmol) and TEA (300 μl, 2.07 mmol) in DCM (10 ml) added dropwise
- 103 046887 лям раствор акрилоилхлорида (42 мкл, 0,52 ммоль) в ДХМ (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (5,0 мл) и две фазы отделяют. Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 181 в виде бесцветного масла (120 мг, 60%). Rt 2,36 мин (способ 1a); m/z 364 [M+H]+ (ЭР+).- 103 046887 lyam solution of acryloyl chloride (42 µl, 0.52 mmol) in DCM (1.0 ml). The reaction mixture is warmed to RT and stirred for 1 hour. The reaction mixture is quenched with water (5.0 ml) and the two phases are separated. The organic phase is dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 181 as a colorless oil (120 mg, 60%). Rt 2.36 min (method 1a); m/z 364 [M+H]+ (ER + ).
Стадия 2. ^Е-№-((7-((2,3-Дигидробензофуран-6-ил)окси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3гидрокси-3 -метил-4-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1 Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4]диазепин-8-ил)<№-метилакриламид (соединение 182).Stage 2. ^E-N-((7-((2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3hydroxy-3-methyl-4-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)<N-methylacrylamide (compound 182).
В реакционную пробирку загружают №((7-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)окси)-2метилбензофуран-3-ил)метил)-№-метилакриламид 181 (60 мг, 0,17 ммоль), Щ)-8-бром-3-гидрокси-3метил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он 47 (45 мг, 0,17 ммоль), NBu4Cl (5 мг, 0,02 ммоль), [P(tBu)3]Pd(кротил)Cl (Pd-162) (7 мг, 0,02 ммоль) и пробирку промывают N2 в течение 5 мин. Добавляют 1,4-диоксан (3,0 мл) и №циклогексил-№-метилциклогексанамин (75 мкл, 0,35 ммоль), и реакционную смесь продувают N2 в течение еще 5 мин. Смесь нагревают до 80°C в течение 1 ч и затем охлаждают до КТ. Добавляют этилацетат (5,0 мл), и полученный раствор промывают водой (5,0 мл) и насыщенным раствором соли (5,0 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 182 в виде бледно-желтого твердого вещества (29 мг, 36%). Rt 2,12 мин (способ 1a); m/z 555 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф, 363 K): δ, ч/млн 9,38 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,41-7,25 (м, 2H), 7,25-7,03 (м, 3H), 6,83 (дд, J=7,9 Гц, 1,1 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 6,42 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,93 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,57 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,25-3,11 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).Na((7-((2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)oxy)-2methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methylacrylamide 181 (60 mg, 0.17 mmol), A)- is loaded into the reaction tube 8-bromo-3-hydroxy-3methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 47 (45 mg, 0.17 mmol), NBu 4 Cl (5 mg, 0.02 mmol), [P(tBu) 3 ]Pd(crotyl)Cl (Pd-162) (7 mg, 0.02 mmol) and the tube were washed with N2 for 5 min. 1,4-Dioxane (3.0 mL) and N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine (75 μL, 0.35 mmol) were added and the reaction mixture was purged with N2 for a further 5 min. The mixture is heated to 80°C for 1 hour and then cooled to RT. Ethyl acetate (5.0 ml) was added and the resulting solution was washed with water (5.0 ml) and brine (5.0 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 182 as a pale yellow solid (29 mg, 36%). Rt 2.12 min (method 1a); m/z 555 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSO-ph, 363 K): δ, ppm 9.38 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.47 (d , J=15.4 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 7.25-7.03 (m, 3H), 6.83 (dd, J=7.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.05 (s , 1H), 4.93 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.57 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.25-3.11 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
Пример 39. Синтез Щ,Е-3-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3b][1,4]диазепин-8-ил)-N-((7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метилакриламид (соединение 183).Example 39. Synthesis of N,E-3-(3-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3b][1,4]diazepine-8- yl)-N-((7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methylacrylamide (compound 183).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
153 142153 142
183183
Реагенты и условия: a) ГОБт-Н2О, EDC-HCl, ДИПЭА, ДМФ.Reagents and conditions: a) HOBt-H 2 O, EDC-HCl, DIPEA, DMF.
Стадия 1. (R,E-3 -(3-Гидрокси-3 -метил-4-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1 H-пиридо [2,3-b][1,4]диазепин-8ил)-№-((7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-№-метилакриламид (соединение183).Step 1. (R,E-3 -(3-Hydroxy-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine -8yl)-N-((7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methylacrylamide (compound 183).
Микроволновую пробирку, покрытую алюминиевой фольгой, загружают ГОБт-Н2О (8,04 мг, 0,05 ммоль) и (E)-3 - [(3R)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4]диазепин-8ил]проп-2-еновую кислоту 142 (9,21 мг, 0,04 ммоль) и ДМФ (0,3 мл). Добавляют 1-[7-(3метоксифенокси)-2-метил-бензофуран-3-ил]-№-метил-метанамин 153 (10,41 мг, 0,04 ммоль) и EDCl-HCl (10,06 мг, 0,05 ммоль), и через 2 мин перемешивания при КТ добавляют ДИПЭА (0,02 мл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в темноте в течение ночи при КТ. Затем добавляют воду и ацетонитрил, смесь обрабатывают ультразвуком и осадок отфильтровывают. Неочищенный продукт (24 мг) очищают препаративной ВЭЖХ с применением градиента вода/АЦН 100% до 100% с получением указанного в заголовке соединения 183 в виде желтого масла (3,7 мг, 19,4% выход). Rt 1,83 мин (способ 1b); m/z 543,5 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ, ч/млн 9,93 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,52-7,17 (м, 5H), 7,06 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=1,7 Гц, 7,9 Гц, 1H), 6,61-6,56 (м, 1H), 6,51 (дд, J=1,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 6,28-6,19 (м, 1H), 5,28 (с, 1H),4,90, 4,75 (2 с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,21-3,08 (м, 2H), 3,06, 2,96 (2 с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,23 (с, 3H) (ротамеры).A microwave tube covered with aluminum foil is loaded with HOBt- H2O (8.04 mg, 0.05 mmol) and (E)-3-[(3R)-3-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2. 5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl]prop-2-enoic acid 142 (9.21 mg, 0.04 mmol) and DMF (0.3 ml) . Add 1-[7-(3methoxyphenoxy)-2-methyl-benzofuran-3-yl]-N-methyl-methanamine 153 (10.41 mg, 0.04 mmol) and EDCl-HCl (10.06 mg, 0. 05 mmol), and after 2 min of stirring at RT, DIPEA (0.02 ml, 0.12 mmol) was added. The reaction mixture is stirred in the dark overnight at RT. Then water and acetonitrile are added, the mixture is treated with ultrasound and the precipitate is filtered off. The crude product (24 mg) was purified by preparative HPLC using a 100% to 100% water/ACN gradient to give the title compound 183 as a yellow oil (3.7 mg, 19.4% yield). Rt 1.83 min (method 1b); m/z 543.5 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ph): δ, ppm 9.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52-7.17 (m, 5H), 7.06 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.7 Hz, 7.9 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.51 (dd, J=1.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.28-6.19 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.90, 4.75 (2 s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.21-3.08 (m, 2H), 3.06, 2.96 ( 2 s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) (rotamers).
- 104 046887- 104 046887
Пример 40. Синтез (Е)-№-((7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-№-метил-3-(8оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-3-ил)акриламид (соединение 186).Example 40. Synthesis of (E)-Na-((7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-Na-methyl-3-(8oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 186).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Реагенты и условия: a) акрилоилхлорид, ТЭА, ДХМ, 0°C; b) Pd-116, ДИПЭА, NBu4Cl, диоксан, 80°C.Reagents and conditions: a) acryloyl chloride, TEA, DCM, 0°C; b) Pd-116, DIPEA, NBu 4 Cl, dioxane, 80°C.
Синтез 3-бром-6,7-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-8(9H)-он (соединение 185) ранее описан у AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC: WO2007/67416, 2007, A2.The synthesis of 3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-8(9H)-one (compound 185) was previously described in AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC: WO2007/67416, 2007, A2.
Стадия 1. М((7-(3-Метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-Мметилакриламид (соединение 184).Step 1. M((7-(3-Methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-Mmethylacrylamide (compound 184).
К перемешиваемому раствору 1-(7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)-№метилметанамина 153 (155 мг, 0,52 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляют ТЭА (0,22 мл, 1,58 ммоль) и акрилоилхлорид (0,051 мл, 0,63 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч, затем нагревают при КТ. Реакционную смесь гасят водой (5,0 мл), затем экстрагируют в ДХМ (20 мл). Органические вещества отделяют и сушат пропусканием через гидрофобную фритту, и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 184 в виде желтого масла (122 мг, 67%). Rt 2,32 мин (способ 1b); m/z 352 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of 1-(7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)-Nmethylmethanamine 153 (155 mg, 0.52 mmol) in DCM (1.5 ml) add TEA (0.22 ml , 1.58 mmol) and acryloyl chloride (0.051 ml, 0.63 mmol) at 0°C. The reaction mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then heated at RT. The reaction mixture was quenched with water (5.0 ml), then extracted into DCM (20 ml). The organics are separated and dried by passing through a hydrophobic frit, and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 184 as a yellow oil (122 mg, 67%). Rt 2.32 min (method 1b); m/z 352 [M+H]+ (ER + ).
\ Y = Pd-116, ДИПЭА\Y = Pd-116, DIPEA
0-YjG YQ ----/—y ° X N pjYs Bu4nci, диоксан, so c0-YjG YQ ----/— y ° XN pjYs Bu 4 nci, dioxane, so c
MeO H q MeOHq
184 185184 185
Стадия 2. (E)-N-((7-(3-Метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-N-метил-3-(8-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриламид (соединение 186).Step 2. (E)-N-((7-(3-Methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(8-oxo-6,7,8,9tetrahydro-5H -pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 186).
В реакционную пробирку загружают №((7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-№метилакриламид 184 (55 мг, 0,16 ммоль), 3-бром-6,7-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-8(9H)-он 185 (38 мг, 0,16 ммоль), n-Bu4NCl-H2O (5,0 мг, 0,02 ммоль) и Pd[P(tBu)3]2 (Pd-116) (8,00 мг, 0,02 ммоль) и пробирку вакуумируют и обратно заполняют N2 (3х). Добавляют 1,4-диоксан (4,0 мл) и ДИПЭА (55 мкл, 0,30 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривают досуха, и неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 186 в виде бледно-желтого твердого вещества (42 мг, 52%). Rt 2,26 мин (способ 1a); m/z 512 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 363 K): δ, ч/млн 9,57 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=15,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,2 Гц, 2H), 7,17 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,3 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,3 Гц, 2,2 Гц, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,32 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,16 (т, J=7,2 Гц, 2H).N((7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-Nmethylacrylamide 184 (55 mg, 0.16 mmol), 3-bromo-6,7-dihydro-5H is loaded into the reaction tube -pyrido[2,3-b]azepin-8(9H)-one 185 (38 mg, 0.16 mmol), n-Bu 4 NCl-H 2 O (5.0 mg, 0.02 mmol) and Pd [P(tBu) 3 ] 2 (Pd-116) (8.00 mg, 0.02 mmol) and the tube is evacuated and backfilled with N2 (3x). 1,4-Dioxane (4.0 mL) and DIPEA (55 μL, 0.30 mmol) were added and the reaction mixture was heated to 80°C for 30 min. The reaction mixture was evaporated to dryness and the crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 186 as a pale yellow solid (42 mg, 52%). R t 2.26 min (method 1a); m/z 512 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSO-06, 363 K): δ, ppm 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (d , J=2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J =8.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8 .3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4 .80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H) , 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 (t, J=7.2 Hz, 2H).
- 105 046887- 105 046887
Пример 41. Синтез (E)-N-((7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)-N-метил-3(8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)акриламид (соединение 194).Example 41. Synthesis of (E)-N-((7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl)-N-methyl-3(8-oxo-6,7,8 ,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)acrylamide (compound 194).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: а) дихлор(метокси)метан, хлорид олова(ГУ), ДХМ, 0°C; b) 1-(4-метоксифенил)-Ыметалметанамин, Na(OAc)3BH, ДХЭ; c) Pd-175, tBuBrettPhosm KOH, 1,4-диоксан, H2O, 80°C; d) 3бромоанизол 191, CuI, Ч^диметилглицин, CS2CO3, ДМФ, 110°C; e) ACE-Ci, MeOH, 0°C до КТ; f) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) dichloro(methoxy)methane, tin chloride (HC), DCM, 0°C; b) 1-(4-methoxyphenyl)-Nmetalmethanamine, Na(OAc)3BH, DCE; c) Pd-175, tBuBrettPhosm KOH, 1,4-dioxane, H2O, 80°C; d) 3bromoanisole 191, CuI, N^dimethylglycine, CS2CO3, DMF, 110°C; e) ACE-Ci, MeOH, 0°C to RT; f) GATU, DIPEA, DMF.
Стадия 1. 7-Бром-2-метилбензо[b]тиофене-3-карбальдегид (соединение 188). К раствору 7-бром-2метилбензо^тиофена 187 (950 мг, 4,18 ммоль) и дихлор(метокси)метана (0,42 мл, 4,64 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавляют по каплям раствор хлорида олова(ГУ) (1 М в ДХМ, 5 мл, 5,00 ммоль) за 15 мин. После завершения добавления, смесь нагревают до КТ в течение 1 ч, затем выливают в ледяной насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл). Смесь экстрагируют в ДХМ (2x100 мл), органические экстракты объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 188 в виде белого твердого вещества (780 мг, 69%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 10,37 (с, 1H), 8,58 (дд, J=8,2 Гц, 1,1 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,6 Гц, 1,1 Гц, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 2,97 (с, 3H).Step 1. 7-Bromo-2-methylbenzo[b]thiophene-3-carbaldehyde (compound 188). To a solution of 7-bromo-2methylbenzothiophene 187 (950 mg, 4.18 mmol) and dichloro(methoxy)methane (0.42 ml, 4.64 mmol) in DCM (20 ml) at 0°C add a solution dropwise tin chloride (GU) (1 M in DCM, 5 ml, 5.00 mmol) for 15 min. After addition is complete, the mixture is heated to RT for 1 hour, then poured into ice-cold brine. NaHCO 3 solution (50 ml). The mixture is extracted into DCM (2x100 ml), the organic extracts are combined, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% EtOAc/isohexane) to give the title compound 188 as a white solid (780 mg, 69%). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 10.37 (s, 1H), 8.58 (dd, J=8.2 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.55 ( dd, J=7.6 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 2.97 (s, 3H).
Стадия 2. 1-(7-Бром-2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)-N-(4-метоксибензил)-N-метилметанамин (соединение 189).Step 2. 1-(7-Bromo-2-methylbenzo[b]thiophen-3-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-N-methylmethanamine (compound 189).
Триацетоксиборгидрид натрия (1,61 г, 7,74 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 7-бром-2-метилбензо[b]тиофен-3-карбальдегида 188 (790 мг, 3,10 ммоль) и 1-(4-метоксифенил)N-метилметанамина 70 (0,46 мл, 3,07 ммоль) в ДХЭ (12 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение ~16 ч, затем растворитель концентрируют в вакууме, и полученный остаток помещают в NaHCO3 (25 мл, насыщ. водн.). Водный продукт экстрагируют ДХМ (3x30 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат пропусканием через картридж фазоразделителя. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 189 в виде коричневого масла (1,05 г, 86%). Rt 3,18 мин (способ 1b); m/z 390/392 [M+H]+ (ЭР+).Sodium triacetoxyborohydride (1.61 g, 7.74 mmol) was added in one portion to a stirred solution of 7-bromo-2-methylbenzo[b]thiophene-3-carbaldehyde 188 (790 mg, 3.10 mmol) and 1-(4- methoxyphenyl)N-methylmethanamine 70 (0.46 ml, 3.07 mmol) in EDC (12 ml) at RT. The reaction mixture was stirred for ~16 h, then the solvent was concentrated in vacuo and the resulting residue was taken up in NaHCO 3 (25 ml, sat. aq.). The aqueous product was extracted with DCM (3x30 ml) and the combined organic layers were washed with brine (30 ml), then dried through a phase separator cartridge. The crude product was purified by chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 189 as a brown oil (1.05 g, 86%). R t 3.18 min (method 1b); m/z 390/392 [M+H]+ (ER+).
- 106 046887- 106 046887
Стадия 3. 3-(((4-Метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензо[Ь]тиофен-7-ол (соединение 190).Step 3. 3-(((4-Methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzo[b]thiophen-7-ol (compound 190).
В колбу загружают 1-(7-бром-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-Н-(4-метоксибензил)-Н-метилметанамин 189 (1,05 г, 2,69 ммоль), Pd-175 (0,04 г, 0,05 ммоль), tBuBrettPhos (0,03 г, 0,05 ммоль) и KOH (0,45 г, 8,08 ммоль). Ее вакуумируют/обратно заполняют азотом (3 раза) и затем добавляют 1,4-диоксан (5,0 мл) и дегазируют водой (0,8 мл). Полученную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют EtOAc (20 мл), затем подкисляют 1 М HCl (20 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин до растворения всего твердого вещества. Смесь обрабатывают насыщ. водн. NaHCO3 (50 мл) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-50%EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 190 в виде коричневого масла (879 мг, 99%). Rt 2,51 мин (способ 1b); m/z 328 [M+H]+ (ЭР+).1-(7-bromo-2-methylbenzo[b]thiophen-3-yl)-H-(4-methoxybenzyl)-H-methylmethanamine 189 (1.05 g, 2.69 mmol), Pd-175 is charged into the flask (0.04 g, 0.05 mmol), tBuBrettPhos (0.03 g, 0.05 mmol) and KOH (0.45 g, 8.08 mmol). It is evacuated/backfilled with nitrogen (3 times) and then 1,4-dioxane (5.0 ml) is added and degassed with water (0.8 ml). The resulting mixture is heated to 80°C and stirred for 3 hours. The mixture is cooled to RT and diluted with EtOAc (20 ml), then acidified with 1 M HCl (20 ml). The mixture is stirred for 5 minutes until all the solid has dissolved. The mixture is treated with sat. aq. NaHCO 3 (50 ml) and the phases are separated. The aqueous phase is extracted with EtOAc (2x50 ml). The combined organic extracts are dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 190 as a brown oil (879 mg, 99%). R t 2.51 min (method 1b); m/z 328 [M+H]+ (ER + ).
V. [<%ГВГ Cui, Ν,Ν-диметилглицин , \ ,рмвV. [<%G VG Cui, Ν,Ν-dimethylglycine, \,rmv
I I * М -------- П-оХУ ь \ 1 Cs2CO3, ДМФ, 110 °C и S-Ά.II * M -------- P- oXU \ 1 Cs 2 CO 3 , DMF, 110 °C and S-Ά.
о.о 4\o.o 4 \
190 191192190 191 192
Стадия 4. N-(4-Метоксибензил)-1-(7-(3 -метоксифенокси)-2-метилбензо [Цтиофен-3-n.i)-N метилметанамин (соединение 192).Step 4. N-(4-Methoxybenzyl)-1-(7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzo[Cthiophene-3-n.i)-Nmethylmethanamine (compound 192).
Смесь 3-(((4-метоксибензил)(метил)амино)метил)-2-метилбензо[b]тиофен-7-ола 190 (250 мг, 0,76 ммоль), йодида медиП) (150 мг, 0,76 ммоль),2-(диметиламино)уксусной кислоты (80 мг, 0,76 ммоль) и Cs2CO3 (1,0 г, 3,05 ммоль) вакуумируют и обратно заполняют азотом (3 раза). Добавляют ДМФ (5,0 мл) и 1-бром-3-метоксибензол 191 (0,12 мл, 0,92 ммоль), и смесь нагревают до 110°C в течение ночи. Смесь фильтруют через слой Celite®, промывают EtOAc (40 мл). Фильтрат выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-30% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 192 в виде бесцветного масла (287 мг, 86%). Rt 3,15 мин (способ 1b); m/z 434 [M+H]+ (ЭР+).Mixture of 3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-2-methylbenzo[b]thiophen-7-ol 190 (250 mg, 0.76 mmol), copper iodide) (150 mg, 0.76 mmol), 2-(dimethylamino)acetic acid (80 mg, 0.76 mmol) and Cs 2 CO 3 (1.0 g, 3.05 mmol) were evacuated and backfilled with nitrogen (3 times). DMF (5.0 ml) and 1-bromo-3-methoxybenzene 191 (0.12 ml, 0.92 mmol) were added and the mixture was heated to 110°C overnight. The mixture is filtered through a pad of Celite®, washed with EtOAc (40 ml). The filtrate is evaporated to dryness. The crude product was purified by chromatography (0-30% EtOAc/isohexane) to give the title compound 192 as a colorless oil (287 mg, 86%). R t 3.15 min (method 1b); m/z 434 [M+H]+ (ER + ).
Стадия 5. 1-(7-(3-Метоксифенокси)-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-N-метилметанамин (соединение 193).Step 5. 1-(7-(3-Methoxyphenoxy)-2-methylbenzo[b]thiophen-3-yl)-N-methylmethanamine (compound 193).
1-Хлорэтилхлорформиат (0,15 мл, 1,37 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору N-(4-метоксибензил)-1-(7-(3-метоксифенокси)-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-N-метилметанамина 192 (290 мг, 0,66 ммоль) в ДХМ (9,0 мл) при 0°C под N2. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение ночи. Растворитель затем концентрируют в вакууме и остаток повторно растворяют в MeOH (15 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до КТ и наносят на СКХ колонку. Колонку промывают метанолом (50 мл), продукт элюируют 10% метанольным аммиаком и выпаривают с получением указанного в заголовке соединение 193 в виде темного масла (122 мг, 51%). Rt 2,11 мин (способ 1b); m/z 283 [M-NHCH3]+ (ЭР+).1-Chloroethyl chloroformate (0.15 mL, 1.37 mmol) was added dropwise to the stirred solution of N-(4-methoxybenzyl)-1-(7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzo[b]thiophen-3-yl )-N-methylmethanamine 192 (290 mg, 0.66 mmol) in DCM (9.0 ml) at 0°C under N 2 . The reaction mixture is warmed to RT and stirred overnight. The solvent is then concentrated in vacuo and the residue is redissolved in MeOH (15 ml) and heated to reflux for 1 hour. The mixture is cooled to RT and applied to an SQL column. The column was washed with methanol (50 ml), the product was eluted with 10% methanolic ammonia and evaporated to give the title compound 193 as a dark oil (122 mg, 51%). R t 2.11 min (method 1b); m/z 283 [M-NHCH 3 ] + (ER + ).
193 4 1 94193 4 1 94
Стадия 6. (E)-N-((7-(3-Метоксифенокси)-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)метил)-N-метил-3-(8-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-Ь]αзепин-3-ил)акриламид (соединение 194).Step 6. (E)-N-((7-(3-Methoxyphenoxy)-2-methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl)-N-methyl-3-(8-oxo6,7,8,9 -tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]αzepin-3-yl)acrylamide (compound 194).
Суспензию 1-(7-(3-метΌксифенокси)-2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)-N-метилметанамина 193 (64 мг, 0,20 ммоль), (E)-3-(8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-nиридо[2,3-Ь]αзеnин-3-ил)аkриловой кислоты 4 (91 мг, 0,20 ммоль), ДИПЭА (0,18 мл, 1,03 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) перемешивают в течение 10 мин. ГАТУ (78 мг, 0,20 ммоль) добавляют одной порцией, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой (10 мл), экстрагируют ДХМ (3x20 мл), промывают насыщенным раствором соли, пропускают через фазовый сепаратор и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-3% MeOH/ДХМ). Фракции собирают, затем выпаривают, и твердое вещество растирают с MeCN с получением указанного в заголовке соединения 194 в виде белого твердого вещества (21 мг, 19%). Rt 2,36 мин (способ 1b); m/z 528 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО<): δ, ч/млн 9,57 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,27 (м, 2H), 6,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,3 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,64-6,63 (м, 1H), 6,60 (дд, J=8,2 Гц, 2,3 Гц, 1H), 4,94 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,32 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,18-2,12 (м, 2H).Suspension of 1-(7-(3-methoxyphenoxy)-2-methylbenzo[b]thiophen-3-yl)-N-methylmethanamine 193 (64 mg, 0.20 mmol), (E)-3-(8-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-nirido[2,3-b]αzenin-3-yl)acrylic acid 4 (91 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.18 ml, 1.03 mmol ) in DMF (1.0 ml) and stir for 10 minutes. GATU (78 mg, 0.20 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The mixture was diluted with water (10 ml), extracted with DCM (3x20 ml), washed with brine, passed through a phase separator and evaporated. The crude product is purified by chromatography (0-3% MeOH/DCM). Fractions were collected then evaporated and the solid triturated with MeCN to give the title compound 194 as a white solid (21 mg, 19%). Rt 2.36 min (method 1b); m/z 528 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (500 MHz, DMSO<): δ, ppm 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2 .2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3, 76 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (t, J=7 .2 Hz, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H).
- 107 046887- 107 046887
Пример 42 Синтез 4-(4-((3aR,6aS)-2-((E)-3-(4-OKCO-2,3,4,5-TeTparugpo-1H-nupugo[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)акрилоил)-1,2,3,3а,4,6а-гексагидроциклопента[с]пиррол-5ил)фенокси)бензонитрила (соединение 198).Example 42 Synthesis of 4-(4-((3aR,6aS)-2-((E)-3-(4-OKCO-2,3,4,5-TeTparugpo-1H-nupugo[2,3b][1, 4]diazepin-8-yl)acryloyl)-1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5yl)phenoxy)benzonitrile (compound 198).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
198198
Условия реакции: a) K2CO3, H2O, PdCl2(dppf), 1,4-диоксан, 80°C; b) ТФК, ДХМ; c) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) K2CO3, H2O, PdCl 2 (dppf), 1,4-dioxane, 80°C; b) TPA, DXM; c) GATU, DIPEA, DMF.
Синтез 4-(4-(4,4,5-триметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)бензонитрила (соединение 195) ранее описан у Abbott Laboratories; US2002/156081, 2002, A1 и X-RX DISCOVERY, INC.; WO2015/48662, 2015, A2. Пинаколовый эфир 195 готовят с 90% выходом с чистотой 93% (Rt=2,40 мин (стандарт); m/z 321,1 [M+H]+ (ЭР+)).The synthesis of 4-(4-(4,4,5-trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)benzonitrile (compound 195) was previously described by Abbott Laboratories; US2002/156081, 2002, A1 and X-RX DISCOVERY, INC.; WO2015/48662, 2015, A2. Pinacol ester 195 was prepared in 90% yield with a purity of 93% (R t =2.40 min (standard); m/z 321.1 [M+H]+ (ER+)).
Стадии 1 и 2. 2,2,2-Трифторацетат 4-(4-((3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[c]пиррол-5ил)фенокси)бензонитрила (соединение 197) синтезируют из соединений 57 и 195 через промежуточное соединение 196 за 2 стадии согласно методике, описанной в примере 20 и US2017/0174683 A1. Неочищенный продукт (ТФК соль) 197 используют на следующей стадии без очистки (Rt=1,26 мин (стандарт); m/z 303,6 [M+H]+ (ЭР+)).Steps 1 and 2. 4-(4-((3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5yl)phenoxy)benzonitrile 2,2,2-Trifluoroacetate (compound 197 ) is synthesized from compounds 57 and 195 via intermediate 196 in 2 steps according to the procedure described in example 20 and US2017/0174683 A1. The crude product (TPA salt) 197 is used in the next step without purification (R t =1.26 min (standard); m/z 303.6 [M+H]+ (ER+)).
Стадия 3. 4-(4-((3aR,6aS)-2-((E)-3-(4-Оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акрилоил)-1,2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)фенокси)бензонитрил (соединение 198) получают из кислоты 6 и амина 197 в виде желтого твердого вещества с чистотой 99% (19% выход) стандартной реакцией сочетания амина с амидом, описанной в примере 20. Rt=1,78 мин (стандарт); m/z 518,3 [M+H]+ (ЭР+)). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 9,73 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,39-7,28 (м, 2H), 7,16-7,05 (4H, м), 6,86 (дд, J=6,7 Гц, 15,5 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,05-6,00 (м, 1H), 4,05-3,75 (м, 2H), 3,73-3,49 (м, 2H), 3,47-3,36 (м, 3H), 3,22-3,10 (м, 1H), 3,10-2,91 (м, 1H), 2,69-2,55 (м, 3H).Step 3. 4-(4-((3aR,6aS)-2-((E)-3-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][ 1,4]diazepin-8yl)acryloyl)-1,2,3,3a,4,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)phenoxy)benzonitrile (compound 198) is prepared from acid 6 and amine 197 as yellow solid with a purity of 99% (19% yield) by the standard amine-amide coupling reaction described in example 20. R t =1.78 min (standard); m/z 518.3 [M+H]+ (ER+)). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 9.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7 .84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.16-7, 05 (4H, m), 6.86 (dd, J=6.7 Hz, 15.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H ), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 3H).
- 108 046887- 108 046887
Пример 43. Синтез (Е)-3-(3-гидрокси-2,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)-№метил-№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 207).Example 43. Synthesis of (E)-3-(3-hydroxy-2,3-dimethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4]diazepine- 8-yl)-Nmethyl-N((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 207).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
199 200 201 202 смесь диастереомеров смесь диастереомеров 3:2 отношение диастереомеров199 200 201 202 mixture of diastereomers mixture of diastereomers 3:2 diastereomer ratio
первый элюированный диастереомер 203first eluted diastereomer 203
второй элюированный диастореомер 204second eluted diathoreomer 204
Условия реакции: a) нитроэтан, Amberlyst A-21, 0°C до КТ; b) Zn, уксусная кислота; c) 5-бром-3фтор-2-нитропиридин 11, ТЭА, EtOH, кипение с обратным холодильником; d) Fe, NH4Cl, EtOH, H2O, кипение с обратным холодильником, разделение диастереомеров; e) LiOH, H2O, ТГФ, MeOH; f) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ; g) Pd-116, ДИПЭА, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C. нитроэтан, θΕ Amberlyst A-21 0 °C до KTReaction conditions: a) nitroethane, Amberlyst A-21, 0°C to RT; b) Zn, acetic acid; c) 5-bromo-3fluoro-2-nitropyridine 11, TEA, EtOH, reflux; d) Fe, NH 4 Cl, EtOH, H 2 O, reflux, separation of diastereomers; e) LiOH, H 2 O, THF, MeOH; f) GATU, DIPEA, DMF; g) Pd-116, DIPEA, NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C. nitroethane, θΕ Amberlyst A-21 0 °C to KT
199 200 смесь диастереомеров199 200 mixture of diastereomers
Стадия 1. Этил 2-гидрокси-2-метил-3-нитробутаноат (соединение 200).Step 1. Ethyl 2-hydroxy-2-methyl-3-nitrobutanoate (compound 200).
Этил 2-оксопропаноат 199 (15,6 мл, 140 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии Amberlyst A-21 (14 г, 140 ммоль) в нитроэтане (10,0 мл, 140 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение ~16 ч. Смолу удаляют фильтрацией и промывают ДХМ (3x100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта 200 в виде желтого масла (20,6 г, 73%) в приблизительно 2:1 отношении диастереомеров.Ethyl 2-oxopropanoate 199 (15.6 mL, 140 mmol) was added dropwise to a stirred suspension of Amberlyst A-21 (14 g, 140 mmol) in nitroethane (10.0 mL, 140 mmol) at 0°C. The reaction mixture is warmed to RT and stirred for ~16 hours. The resin is removed by filtration and washed with DCM (3x100 ml). The filtrate was concentrated in vacuo to give the desired product 200 as a yellow oil (20.6 g, 73%) in an approximately 2:1 diastereomer ratio.
Основной диастереомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^: δ, ч/млн 5,94 (с, 1H), 5,04 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H).Main diastereomer: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d^: δ, ppm 5.94 (s, 1H), 5.04 (kv, J=6.8 Hz, 1H), 4.17 (kv , J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H ).
Незначительный диастереомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6): δ, ч/млн 6,08 (с, 1H), 4,88 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H).Minor diastereomer: 1H NMR (500 MHz, DMSO^ 6 ): δ, ppm 6.08 (s, 1H), 4.88 (sq, J=6.8 Hz, 1H), 4.17 (sq, J=7.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H) .
НО / Zn, уксусная кислота НО /HO / Zn, acetic acid HO /
IO,N_X.OEt H2N_X_.OEt ’о I ОIO,N_X.OEt H 2 N_X_.OEt 'o I O
200 201 смесь диастереомеров смесь диастереомеров200 201 mixture of diastereomers mixture of diastereomers
Стадия 2. Этил 3-амино-2-гидрокси-2-метилбутаноат (соединение 201).Step 2. Ethyl 3-amino-2-hydroxy-2-methylbutanoate (compound 201).
К раствору этил 2-гидрокси-2-метил-3-нитробутаноата 200 (5 г, 26,2 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл), добавляют порошок цинка порцией (68,4 г, 1046 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч, затем фильтруют над слоем Celite®. Фильтрат нейтрализуют добавлением насыщ. водн. Na2CO3 (~700 мл) и экстрагируют EtOAc (2x700 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 201 вTo a solution of ethyl 2-hydroxy-2-methyl-3-nitrobutanoate 200 (5 g, 26.2 mmol) in acetic acid (300 ml), add zinc powder in portions (68.4 g, 1046 mmol). The mixture is stirred at RT for 4 hours, then filtered over a layer of Celite®. The filtrate is neutralized by adding sat. aq. Na 2 CO 3 (~700 ml) and extract with EtOAc (2x700 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound 201c
- 109 046887 виде желтого масла. Водный слой затем выпаривают и остаток делят на две порции, и каждую из них солюбилизируют снова в воде (300 мл). Водный продукт фильтруют для удаления образовавшихся солей, экстрагируют EtOAc (2x400 мл) и ДХМ (2x400 мл), и объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. 1H ЯМР анализ трех фракций соответствует структуре продукта со 100% чистотой, и их объединяют с получением указанного в заголовке соединения 201 в виде желтого масла (1,12 г, 27%). 1H ЯМР (ДМСО-dg): δ, ч/млн δ 4,12-4,07 (м, 2H), 2,94-2,84 (м, 1H), 1,24-1,15 (м, 6H), 0,94-0,91 (м, 3H). NH2 и ОН не наблюдаются (смесь изомеров).- 109 046887 in the form of yellow oil. The aqueous layer is then evaporated and the residue is divided into two portions, each of which is solubilized again in water (300 ml). The aqueous product is filtered to remove the formed salts, extracted with EtOAc (2x400 ml) and DCM (2x400 ml), and the combined organic layers are dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. 1H NMR analysis of the three fractions matched the structure of the product to 100% purity and were combined to give the title compound 201 as a yellow oil (1.12 g, 27%). 1H NMR (DMSO-dg): δ, ppm δ 4.12-4.07 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 6H), 0.94-0.91 (m, 3H). NH2 and OH are not observed (mixture of isomers).
смесь изомеров 2:3 отношение диастереомеровmixture of isomers 2:3 diastereomer ratio
Стадия 3. Этил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилбутаноат (соединение 202).Step 3. Ethyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2-methylbutanoate (compound 202).
Триэтиламин (1,8 мл, 12,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-2нитропиридина 11 (1,3 г, 5,88 ммоль) и этил 3-амино-2-гидрокси-2-метилбутаноата 201 (1,06 г, 4,27 ммоль) в EtOH (20 мл), и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ~16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем концентрируют в вакууме, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта 202 в виде желтого масла (1,24 г, 79%) в отношении приблизительно 3:2 диастереомеров.Triethylamine (1.8 ml, 12.8 mmol) was added to a stirred solution of 5-bromo-3-fluoro-2nitropyridine 11 (1.3 g, 5.88 mmol) and ethyl 3-amino-2-hydroxy-2-methylbutanoate 201 (1.06 g, 4.27 mmol) in EtOH (20 mL), and the reaction mixture was heated to reflux for ~16 h. The reaction mixture was cooled to RT, then concentrated in vacuo, and the crude product was purified by column chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the desired product 202 as a yellow oil (1.24 g, 79%) with an approximately 3:2 diastereomer ratio.
Диастереомер 1: Rt 1,90 мин (способ 1a) m/z 362/364 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 8,11-8,02 (м, 2H), 7,91-7,84 (м, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,31-4,23 (м, 1H), 4,00 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,34 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H).Diastereomer 1: Rt 1.90 min (method 1a) m/z 362/364 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 06 ): δ, ppm 8.11-8.02 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 5.96 (s, 1H ), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.00 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.17 (d, J=6, 4 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Диастереомер 2: Rt 1,96 мин (способ 1a) m/z 362/364 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,13-8,00 (м, 2H), 7,89-7,85 (м, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,18 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,15-4,08 (м, 1H), 1,34 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H).Diastereomer 2: R t 1.96 min (method 1a) m/z 362/364 [M+H]+ (ER + ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8.13-8.00 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.18 ( kv, J=7.1 Hz, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H).
202 203 204202 203 204
2:3 отношение диастереомеров первый элюированный второй элюированный диастереомер диастереомер2:3 ratio of diastereomers first eluted second eluted diastereomer diastereomer
Стадия 4. Этил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилбутаноат (соединения 203 и 204).Step 4. Ethyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2-methylbutanoate (compounds 203 and 204).
Смесь этил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилбутаноата 202 (1,2 г, 3,31 ммоль), железа (1,48 г, 26,5 ммоль) и NH4Cl (0,71 г, 13,3 ммоль) в смеси EtOH (20 мл) и H2O (5 мл) нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ~16 ч. Реакционную смесь ох лаждают до КТ, затем загружают сухой на Celite® и очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества: Диастереомер 1 203 (154 мг, 14%) и Диастереомер 2 204 (280 мг, 25%).Mixture of ethyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2-methylbutanoate 202 (1.2 g, 3.31 mmol), iron (1.48 g, 26, 5 mmol) and NH 4 Cl (0.71 g, 13.3 mmol) in a mixture of EtOH (20 ml) and H2O (5 ml) are heated and stirred at reflux for ~16 hours. The reaction mixture is cooled to CT, then loaded dry onto Celite® and purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the desired product as a brown solid: Diastereomer 1,203 (154 mg, 14%) and Diastereomer 2,204 (280 mg, 25 %).
Диастереомер 1 203: Rt 1,14 мин (способ 1a) m/z 332/334 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6): δ, ч/млн 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H), 5,11 (с, 1H), 4,39 (д, J=10,1 Гц, 1H), 3,96 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,86-3,78 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,07 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 3H).Diastereomer 1 203: Rt 1.14 min (method 1a) m/z 332/334 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ, ppm 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5, 63 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.39 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.96 (kv, J=7.0 Hz, 2H), 3, 86-3.78 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H ).
Диастереомер 2 204: Rt 1,13 мин (способ 1a) m/z 332/334 [M+h]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6): δ, ч/млн 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,77 (с, 2H), 5,44 (с, 1H), 4,48 (д, J=9,7 Гц, 1H),Diastereomer 2 204: Rt 1.13 min (method 1a) m/z 332/334 [M+h] + (ER + ). 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ): δ, ppm 7.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5, 77 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.48 (d, J=9.7 Hz, 1H),
4,05 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,76-3,67 (м, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H).4.05 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz , 3H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Стадия 5. Гидрохлорид 3-((2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилбутановой кислоты (соединение 205).Step 5. 3-((2-Amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2-methylbutanoic acid hydrochloride (compound 205).
Гидроксид лития (1 М водн., 0,6 мл, 0,6 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору этил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилбутаноата 203 (65 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (5 мл) и MeOH (1 мл) при КТ, и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Смесь подкисляют до ~pH 5 добавлением 1 М HCl (водн.) и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток азеотропируют с MeCN (5 мл) с получением желаемого продукта 205 в виде коричневого твердого вещества (68 мг, колич.). Rt 0,84 мин (способ 1a) m/z 304/306 [M+H]+ (ЭР+).Lithium hydroxide (1 M aq, 0.6 mL, 0.6 mmol) was added dropwise to a stirred solution of ethyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2- methyl butanoate 203 (65 mg, 0.20 mmol) in THF (5 ml) and MeOH (1 ml) at RT, and the reaction mixture was stirred for 4 hours. The mixture was acidified to ~pH 5 by adding 1 M HCl (aq) and the reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue was azeotroped with MeCN (5 mL) to obtain the desired product 205 as a brown solid (68 mg, quant.). Rt 0.84 min (method 1a) m/z 304/306 [M+H] + (ER + ).
- 110 046887- 110 046887
Стадия 6. 8-Бром-3-гидрокси-2,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-4(5Н)-он (соединение 206).Step 6. 8-Bromo-3-hydroxy-2,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 206) .
ДИПЭА (0,13 мл, 0,76 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида 3-((2-амино5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилбутановой кислоты 205 (65 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (2 мл) при КТ. Через 10 мин, ГАТУ (75 мг, 0,20 ммоль) добавляют, и реакционную смесь перемешивают в течение ~16 ч. Реакционную смесь гасят MeOH (5 мл) и H2O (30 мл). Водную смесь экстрагируют EtOAc (3x50 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушат с MgSO4, и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта 206 в виде белого твердого вещества (21 мг, 38%). Rt 1,21 мин (способ 2a) m/z 286/288 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-dy δ, ч/млн 10,25 (с, 1H), 7,66 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,12 (с, 1H), 3,31-3,24 (м, 1H), 1,16 (с, 3H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 3H). цис-Стереохимию полученного диастереомера определяют по ЯМР исследованиям, включающим NOE и ROESY эксперименты.DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol) was added to a stirred solution of 3-((2-amino5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-hydroxy-2-methylbutanoic acid hydrochloride 205 (65 mg, 0.19 mmol) in DMF (2 ml) at RT. After 10 min, GATU (75 mg, 0.20 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for ~16 h. The reaction mixture was quenched with MeOH (5 ml) and H2O (30 ml). The aqueous mixture was extracted with EtOAc (3x50 ml), and the combined organic layers were washed with brine (2x50 ml), dried with MgSO 4 , and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the desired product 206 as a white solid (21 mg, 38%). Rt 1.21 min (method 2a) m/z 286/288 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-dy δ, ppm 10.25 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.1 Hz, 1H ), 6.79 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1 .03 (d, J=6.7 Hz, 3H). The cis-Stereochemistry of the resulting diastereomer is determined by NMR studies including NOE and ROESY experiments.
206 207 рацемический цис региоизомер206 207 racemic cis regioisomer
Стадия 7. (E)-3-(3-Гидрокси-2,3-диметил-4-оксо-2,3,4,5-теΊрагидро-1H-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин8-ил)-У-метил-У-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 207).Step 7. (E)-3-(3-Hydroxy-2,3-dimethyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine8 -yl)-U-methyl-U-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 207).
В колбу загружают 8-бром-3-гидрокси-2,3-диметил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин4(5Н)-он 206 (40 мг, 0,14 ммоль), №метил-У-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (32 мг, 0,140 ммоль), NBu4Cl (4 мг, 0,01 ммоль) и Pd-116 (7 мг, 0,01 ммоль) и колбу вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют 1,4-диоксан (2,5 мл) и ДИПЭА (0,05 мл, 0,28 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта 207 в виде желтого твердого вещества (36 мг, 59%). Rt 1,93 мин (способ 1a) m/z 435 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-dfo 363 K): δ, ч/млн 9,72 (с, 1H), 7,95 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,59-7,53 (м, 1H), 7,49-7,35 (м, 3H), 7,32-7,21 (м, 2H), 7,12 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,32 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,79 (д, J=1,1 Гц, 1H), 3,39-3,30 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,7 Гц, 3H).8-bromo-3-hydroxy-2,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin4(5H)-one 206 (40 mg, 0 .14 mmol), Nmethyl-U-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (32 mg, 0.140 mmol), NBu 4 Cl (4 mg, 0.01 mmol) and Pd-116 (7 mg, 0.01 mmol) and the flask was evacuated and backfilled with N2 three times. 1,4-Dioxane (2.5 ml) and DIPEA (0.05 ml, 0.28 mmol) were added and the reaction mixture was heated to 80°C and stirred for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the crude product was purified column chromatography (0-5% MeOH/DCM) to obtain the desired product 207 as a yellow solid (36 mg, 59%). Rt 1.93 min (method 1a) m/z 435 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-dfo 363 K): δ, ppm 9.72 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.32 (d , J=6.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.79 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3 .09 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Пример 44. Синтез ^,Е)-3-(2-(гидроксиметил)-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3Ь]пиразин-7-ил)-N-метил-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 208) и (R,E-3-(2(гидроксиметил)-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-N-метил-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 209).Example 44. Synthesis of N,E)-3-(2-(hydroxymethyl)-2-methyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3b]pyrazin-7-yl)-N-methyl -N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 208) and (R,E-3-(2(hydroxymethyl)-2-methyl-3-oxo-1,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 209).
Хиральное разделение соединения 84Chiral resolution of compound 84
Хиральный способ разделения: аппарат: Isolera (Biotage). Колонка: Chiralpak IA (20 мкм; стеклянная колонка; 250 ммх25 мм). Элюент: ацетонитрил/этанол (8/2 об./об.). Поток: 40 мл/мин. Температура: 25°C. Время прогона: 25 мин.Chiral separation method: apparatus: Isolera (Biotage). Column: Chiralpak IA (20 µm; glass column; 250 mm x 25 mm). Eluent: acetonitrile/ethanol (8/2 v/v). Flow: 40 ml/min. Temperature: 25°C. Running time: 25 min.
- 111 046887- 111 046887
Впрыскиваемое количество: 30 мг соединения 84 в 20 мл элюента (растворение при кипении с обратным холодильником, затем охлаждение и быстрый впрыск). Некоторое разложение продукта наблюдается во время горячего растворения, но побочные продукты не присутствуют во фракциях, представ ляющих интерес.Injection quantity: 30 mg of compound 84 in 20 ml of eluent (dissolution at reflux, then cooling and rapid injection). Some product degradation is observed during hot dissolution, but no by-products are present in the fractions of interest.
^,Е)-3-(2-(Гидроксиметил)-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-Ы-метил№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 208). Чистые фракции первого энантиомера собирают и концентрируют до наблюдения выпадения осадка. Затем проводят выпаривание досуха под струей азота при КТ. Первый энантиомер получают в виде кремового порошка (м=8,6 мг; хиральная чистота: 99,84%). Стереохимию полученного энантиомера определяют произвольно.^,E)-3-(2-(Hydroxymethyl)-2-methyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-N-methylN( (3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 208). Pure fractions of the first enantiomer are collected and concentrated until a precipitate is observed. Then evaporation to dryness is carried out under a stream of nitrogen at RT. The first enantiomer is obtained as a creamy powder (m=8.6 mg; chiral purity: 99.84%). The stereochemistry of the resulting enantiomer is determined arbitrarily.
(R,Е-3-(2-(Гидроксиметил)-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-ил)-N-метил№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 209). Чистые фракции второго энантиомера собирают и концентрируют до наблюдения выпадения осадка. Затем выпаривание досуха проводят под струей азота при КТ. Первый энантиомер получают в виде кремового порошка (м=6,9 мг; хиральная чистота: 99,59%). Стереохимию полученного энантиомера определяют произвольно.(R,E-3-(2-(Hydroxymethyl)-2-methyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-N-methylN( (3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 209) Pure fractions of the second enantiomer are collected and concentrated until precipitation is observed. Evaporation to dryness is then carried out under a stream of nitrogen at RT. The first enantiomer is obtained as a creamy powder (m = 6). .9 mg; chiral purity: 99.59%). The stereochemistry of the resulting enantiomer is determined arbitrarily.
Пример 45. Синтез ^,Е-У-метил-3-(2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3b] [1,4]диазепин-8-ил)-К-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 214).Example 45. Synthesis of N,E-Y-methyl-3-(2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3b][1,4]diazepine-8- yl)-K-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 214).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
210 211 212 213210 211 212 213
Условия реакции: a) 5-бром-3-фтор-2-нитропиридин 11, ТЭА, EtOH, 80°C; b) Fe, NH4Cl, EtOH, вода, 90°C; c) NaH, ТГФ, 0°C до КТ; d) Pd-116, NBu4Cl, ДИПЭА, 1,4-диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11, TEA, EtOH, 80°C; b) Fe, NH4Cl, EtOH, water, 90°C; c) NaH, THF, 0°C to RT; d) Pd-116, NBu 4 Cl, DIPEA, 1,4-dioxane, 80°C.
Стадия 1. ^)-Метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)бутаноат (соединение 211).Step 1. ^)-Methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)butanoate (compound 211).
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина 11 (430 мг, 1,95 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляют гидрохлорид ^)-метил 3-аминобутаноата 210 (300 мг, 1,95 ммоль), затем ТЭА (700 мкл, 4,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждают до КТ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем неочищенный продукт растворяют в этилацетате (10 мл) и промывают водой (10 мл). Органический слой сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 211 в виде желтого твердого вещества (590 мг, 90%). Rt 1,89 мин (способ 1a) m/z 318/320 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (430 mg, 1.95 mmol) in MeCN (10 ml) add N-methyl 3-aminobutanoate hydrochloride 210 (300 mg, 1.95 mmol), then TEA (700 µl, 4.88 mmol). The reaction mixture is stirred at reflux for 2 hours and then cooled to RT. The reaction mixture is concentrated in vacuo, then the crude product is dissolved in ethyl acetate (10 ml) and washed with water (10 ml). The organic layer is dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 211 as a yellow solid (590 mg, 90%). R t 1.89 min (method 1a) m/z 318/320 [M+H]+ (ER+).
ВгVg
no2 no 2
211211
ОМе Fe NH4CI, Br OMe Fe NH 4 CI, Br
О EtOH:H2O, 90 °CO EtOH:H 2 O, 90 °C
.ОМе 1 О NH2 .ОМе 1 О NH 2
212212
Стадия 2. ^)-Метил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)бутаноат (соединение 212).Step 2. ^)-Methyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)butanoate (compound 212).
К смеси метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)бутаноата 211 (570 мг, 1,85 ммоль) в EtOH (35 мл) и воде (8,75 мл) добавляют железо (415 мг, 7,42 ммоль) и гидрохлоридом аммиака (400 мг, 7,42 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают и перемешивают при 90°C в течение 1 ч, затем фильтруют через слой Celite®, оставаясь горячей. Фильтрат выпаривают досуха, и неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 212 в виде бесцветного твердого вещества (430 мг, 76%). Rt 1,00 мин (способ 1a) m/z 288/290 [M+H]+ (ЭР+).To a mixture of methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)butanoate 211 (570 mg, 1.85 mmol) in EtOH (35 ml) and water (8.75 ml) add iron (415 mg, 7.42 mmol) and ammonia hydrochloride (400 mg, 7.42 mmol). The resulting reaction mixture is heated and stirred at 90°C for 1 hour, then filtered through a pad of Celite® while remaining hot. The filtrate was evaporated to dryness and the crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 212 as a colorless solid (430 mg, 76%). Rt 1.00 min (method 1a) m/z 288/290 [M+H]+ (ER+).
- 112 046887- 112 046887
Стадия 3. (К_)-8-Бром-2-метил-2,3-дигидро-'1И-пиридо[2,3-Ь]['1,4]диазепин-4(5И)-он (соединение 213).Step 3. (K_)-8-Bromo-2-methyl-2,3-dihydro-'1I-pyrido[2,3-b]['1,4]diazepin-4(5I)-one (compound 213) .
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 83 мг, 2,08 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору метил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)бутаноата 212 (400 мг, 1,39 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением насыщ. водн. NH4C1 (20 мл) и водную смесь экстрагируют EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические слои сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 213 в виде бесцветного твердого вещества (170 мг, 45%). Rt 1,30 мин (способ 1a) m/z 256/258 [M+H]+ (ЭР+).Sodium hydride (60% in mineral oil, 83 mg, 2.08 mmol) is added in small portions to a stirred solution of methyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)butanoate 212 (400 mg, 1. 39 mmol) in THF (20 ml) at 0°C. The reaction mixture is heated to RT and stirred for 2 hours. The reaction mixture is quenched by careful addition of sat. aq. NH4C1 (20 ml) and the aqueous mixture was extracted with EtOAc (3x25 ml). The combined organic layers are dried with MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 213 as a colorless solid (170 mg, 45%). R t 1.30 min (method 1a) m/z 256/258 [M+H]+ (ER+).
, о η - 1 \ ?η π \ / I LΚΙ ·', o η - 1 \ ?η π \ / I LΚΙ ·'
ΥΧΊ —---Ν ν4 Pd-116, Bu4NCI, ДИПЭА, \_/Ν NVΥΧΊ —---Ν ν4 Pd-116, Bu 4 NCI, DIPEA, \_/Ν NV
Η О 1,4-диоксан, 90 °CΗ O 1,4-dioxane, 90 °C
213214213214
Стадия 4. ^,Е-Ы-Метил-3-(2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1И-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8-ил)№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 214).Step 4. ^,E-N-Methyl-3-(2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine-8 -yl)Na((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 214).
В колбу загружают ^)-8-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-4(5Н)-он 213 (80 мг, 0,31 ммоль), №метил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (9) (70 мг, 0,31 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (9,2 мг, 0,03 ммоль) и Pd-116 (16 мг, 0,03 ммоль), и колбу вакуумируют и обратно заполняют с N2 три раза. Добавляют 1,4-диоксан (2,5 мл) и ДИПЭА (0,11 мл), и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 2 ч. Затем добавляют воду (10 мл), и водную смесь экстрагируютThe flask is loaded with N)-8-bromo-2-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 213 (80 mg, 0. 31 mmol), Namethyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (9) (70 mg, 0.31 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (9.2 mg, 0.03 mmol) and Pd-116 (16 mg, 0.03 mmol) and the flask was evacuated and backfilled with N 2 three times. 1,4-dioxane (2.5 ml) and DIPEA (0.11 ml) were added and the reaction mixture was heated to 90°C for 2 hours. Water (10 ml) was then added and the aqueous mixture was extracted.
ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 214 в виде желтого твердого вещества (68 мг, 52%). Rt 1,89 мин (способ 1a) m/z 405 [M+H]+ (ЭР+). ХИ ЯМР (ДМСО-06, 363 K): δ, ч/млн, 9,42-9,22 (м, 1И), 8,02 (д, J=1,9 Гц, 1И), 7,56 (дд, J=7,4 Гц, 1,5 Гц, 1И), 7,53-7,38 (м, 3И), 7,27 (дтд, J=20,7 Гц, 7,3 Гц, 1,3 Гц, 2И), 7,12 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,57-5,38 (м, 1H), 4,85 (с, 2H), 3,81 (ддт, J=7,7 Гц, 6,3 Гц, 3,2 Гц, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,61 (дд, J=14,3 Гц, 3,1 Гц, 1H), 2,45 (дд, J=14,4 Гц, 7,7 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,4 Гц, 3H).DXM (3x10 ml). The combined organic layers are dried by passing through a phase separator cartridge and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 214 as a yellow solid (68 mg, 52%). R t 1.89 min (method 1a) m/z 405 [M+H]+ (ER+). ChI NMR (DMSO-06, 363 K): δ, ppm, 9.42-9.22 (m, 1I), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1I), 7.56 (dd, J=7.4 Hz, 1.5 Hz, 1I), 7.53-7.38 (m, 3I), 7.27 (dtd, J=20.7 Hz, 7.3 Hz, 1 ,3 Hz, 2I), 7.12 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.57-5.38 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.81 (ddt , J=7.7 Hz, 6.3 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.61 (dd, J=14.3 Hz, 3.1 Hz, 1H) , 2.45 (dd, J=14.4 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H).
- 113 046887- 113 046887
Пример 46. Синтез ^,Е-3-(3-гидрокси-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-8 ил)-Ы’-метил-Ы’-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 229) и (S,E)-3-(3-rugpoKCu-4окто-2,3,4,5-тетра1идро-111-11иридо[2,3-Ь][1,4]диазе11ин-8-ил)-\-У1етил-\-((3-У1етилбензофу;ран-2-ил)\1етил)акриламида (соединение 230).Example 46. Synthesis of N,E-3-(3-hydroxy-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8 yl)- N'-methyl-N'-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 229) and (S,E)-3-(3-rugpoKCu-4octo-2,3,4,5-tetra1hydro -111-11irido[2,3-b][1,4]diaze11in-8-yl)-\-Y1ethyl-\-((3-Y1ethylbenzopho ; ran-2-yl)\1ethyl)acrylamide (compound 230).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) MeOH, SOCl2, 0°C до КТ; b) CBZ-C1 217, ТЭА, ТГФ, 0°C; SEM-C1 219, ДИПЭА, ДХЭ, 60°C; d) Pd/C, H2, 5 бар; e) 5-бром-3-фтор-2-нитропиридин 11, ТЭА, EtOH, кипение с обратным холодильником; f) Fe, NH4Cl, EtOH, H2O, кипение с обратным холодильником; h) ГАТУ, ДИПЭА,Reaction conditions: a) MeOH, SOCl 2 , 0°C to RT; b) CBZ-C1 217, TEA, THF, 0°C; SEM-C1 219, DIPEA, EDC, 60°C; d) Pd/C, H 2 , 5 bar; e) 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11, TEA, EtOH, reflux; f) Fe, NH 4 Cl, EtOH, H 2 O, reflux; h) GATU, DIPEA,
ДМФ; i) a) ТФК, b) Na2COs; j) Chiralpak IA колонка (25% ацетонитрил:75% воды); k) 9, Pd-116, ДИПЭА,DMF; i) a) TPA, b) Na 2 COs; j) Chiralpak IA column (25% acetonitrile:75% water); k) 9, Pd-116, DIPEA,
NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C.NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C.
/чл Ui MeOH, Social h2n^Vc°2H -------он o°c-KT/member Ui MeOH, Social h 2 n^V c ° 2H -------on o°c-KT
CIH.H2N^YC°2Me CIH.H 2 N^Y C ° 2Me
OHOH
215 216215 216
Стадия 1. Метил 3-амино-2-гидроксипропаноат гидрохлорид (соединение 216).Step 1. Methyl 3-amino-2-hydroxypropanoate hydrochloride (compound 216).
К суспензии 3-амино-2-гидроксипропановой кислоты 215 (4,0 г, 38 ммоль) в метаноле (154 мл), перемешиваемой в ледяной воде, добавляют по каплям тионилхлорид (8,3 мл, 114 ммоль). После завершения добавления, смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения 216 в виде бесцветной камеди, (6,1 г, колич.). 1H ЯМР (ДМСО^): δ, ч/млн, 8,25 (шс, 3H), 6,07 (шс, 1H), 4,41 (дд, J=8,7 Гц, 3,8 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,12-3,06 (м, 1H), 2,96-2,86 (м, 1H).To a suspension of 3-amino-2-hydroxypropanoic acid 215 (4.0 g, 38 mmol) in methanol (154 ml) stirred in ice water, add thionyl chloride (8.3 ml, 114 mmol) dropwise. After addition is complete, the mixture is stirred at RT overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness to obtain the title compound 216 as a colorless gum (6.1 g, quant.). 1 H NMR (DMSO^): δ, ppm, 8.25 (brs, 3H), 6.07 (brs, 1H), 4.41 (dd, J=8.7 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H).
Λ _,СО,Ме Cbz-ci 217,ТЭА Cbz. .л ,СО-,МеΛ _,CO,Me Cbz-ci 217,TEA Cbz. .l ,CO-,Me
ICIH.H2N^< 2 ------------ N Y 2 Z I I—I IICIH.H 2 N^< 2 ------------ NY 2 Z II—II
ОН ТГФ, О °C онOH THF, O °C he
216 218216 218
Стадия 2. Метил 3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидроксипропаноат (соединение 218).Step 2. Methyl 3-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-hydroxypropanoate (compound 218).
К ледяной смеси гидрохлорида метил 3-амино-2-гидроксипропаноата 216 (5,92 г, 38 ммоль) и триэтиламина (22 мл, 152 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют по каплям бензил хлорформиат 217 (5,4 мл, 38 ммоль). Смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение еще 2 ч. Смесь выпаривают досуха, и остаток повторно растворяют в этилацетате (100 мл), промывают водой (2x100 мл) и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремнияTo an ice-cold mixture of methyl 3-amino-2-hydroxypropanoate hydrochloride 216 (5.92 g, 38 mmol) and triethylamine (22 ml, 152 mmol) in THF (100 ml) add benzyl chloroformate 217 (5.4 ml, 38) dropwise mmol). The mixture is warmed to RT and stirred for a further 2 hours. The mixture is evaporated to dryness and the residue is redissolved in ethyl acetate (100 ml), washed with water (2x100 ml) and the organic phase is dried over sodium sulfate. The crude product is purified by chromatography on silica
- 114 046887 (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 218 в виде прозрачного бесцветного масла (5,50 г, 56%). 1H ЯМР (CDCl3): δ, ч/млн, 7,40-7,28 (м, 5H), 5,15-5,10 (м, 3H), 4,28 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,66-3,49 (м, 2H),3,19(c, 1H).- 114 046887 (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 218 as a clear, colorless oil (5.50 g, 56%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ, ppm, 7.40-7.28 (m, 5H), 5.15-5.10 (m, 3H), 4.28 (d, J=4, 8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.49 (m, 2H), 3.19 (s, 1H).
Cbz^N^-x.CO2Me SEM-CI219, ДИПЭА, cbz х^х\-СО2Ме н Iμ ICbz^ N ^-x.CO 2 Me SEM-CI219, DIPEA, cbz x ^x\-CO 2 Me n Iμ I
ОН ДХЭ, 60'СOSEMOH DCE, 60'СOSEM
218220218220
Стадия 3. Метил 3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((2-триметилсилил)этокси)метокси)пропаноат (соединение 220).Step 3. Methyl 3-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoate (compound 220).
Смесь 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида 219 (2,3 мл, 13,2 ммоль), ДИПЭА (3,4 мл, 19,7 ммоль) и метил 3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидроксипропаноата 218 (3,30 г, 13,2 ммоль) в ДХЭ (100 мл) перемешивают при 60°C в течение 24 ч. Смесь охлаждают до КТ, растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 220 в виде прозрачного бесцветного масла (4,40 г, 83%). 1H ЯМР (CDCl3): δ, ч/млн,7,41-7,32 (м, 5H), 5,19 (шс, 1H), 5,18-5,09 (м, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,29 (дд, J=6,3 Гц, 4,3 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,66 (м, 3H), 3,54 (м, 1H), 0,92 (м, 2H), 0,03 (с, 9H).Mixture of 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride 219 (2.3 ml, 13.2 mmol), DIPEA (3.4 ml, 19.7 mmol) and methyl 3-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-hydroxypropanoate 218 (3.30 g, 13.2 mmol) in EDC (100 ml) was stirred at 60°C for 24 hours. The mixture was cooled to rt, the solvent was removed in vacuo, and the crude product was purified by chromatography on silica (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 220 as a clear, colorless oil (4.40 g, 83%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ, ppm, 7.41-7.32 (m, 5H), 5.19 (brs, 1H), 5.18-5.09 (m, 2H), 4 .78 (s, 2H), 4.29 (dd, J=6.3 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
Pd/C НPd/C N
Cbz. л,СО2Ме _____’ 2’ , /\.СО2МеCbz. l,CO 2 Me _____' 2 ' , /\.CO 2 Me
N H2N Н OSEM EtOAc OSEMN H2N H OSEM EtOAc OSEM
220 221220 221
Стадия 4. Метил 3-амино-2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропаноат (соединение 221).Step 4. Methyl 3-amino-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoate (compound 221).
Смесь метил 3 -(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропаноата 220 (4,40 г, 11,5 ммоль) и 10% Pd/C (1,2 г, Type 87L) в растворителе этилацетате (100 мл) перемешивают под H2 под давлением 5 бар в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, и фильтрат выпаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения 221 в виде желтого масла (2,6 г, 89%). 1H ЯМР (ДМСО-dg): δ, ч/млн, 4,66 (дд, J=13,2 Гц, 4,7 Гц, 2H), 4,01 (дд, J=6,5 Гц, 4,7 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,63-3,50 (м, 2H), 2,82 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 1,45 (с, 2H), 0,91-0,77 (м, 2H), 0,01 (с, 9H).A mixture of methyl 3 -(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoate 220 (4.40 g, 11.5 mmol) and 10% Pd/C (1.2 g, Type 87L) in ethyl acetate solvent (100 ml) was stirred under H2 at 5 bar for 1 hour. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness to give the title compound 221 as a yellow oil (2.6 g, 89 %). 1 H NMR (DMSO-dg): δ, ppm, 4.66 (dd, J=13.2 Hz, 4.7 Hz, 2H), 4.01 (dd, J=6.5 Hz, 4 .7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.45 (s, 2H), 0.91-0.77 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
и OSEM and OSEM
1^. со Me 5-бр°м-3-фтор-2-нитропиридин 11, Br 1^. with Me 5-br° m -3-fluoro-2-nitropyridine 11, Br
Η2Νχη^' 2 ------------------------ ''х’оо2меΗ 2 Ν χ η^' 2 ------------------------ '' x 'oo 2 me
OSEM ТЭА, Е,он· кип- °бр- ХОЛ. П JLOSEM TEA, E,on · kip - °br- COL. P JL
N NO,NNO,
221 222221 222
Стадия 5. Метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропаноат (соединение 222).Step 5. Methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoate (compound 222).
Смесь метил 3-амино-2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропаноата 221 (2,60 г, 10,4 ммоль), ТЭА (7,3 мл, 52,1 ммоль) и 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина 11 (2,30 г, 10,4 ммоль) в растворителе EtOH (80 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 222 в виде желтого масла (4,30 г, 90%). Rt 2,67 мин (способ 1a); m/z 448/450 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-dg): δ, ч/млн, 8,08 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,76-4,62 (м, 2H), 4,44 (дд, J=7,2 Гц, 4,6 Гц, 1H), 3,77 (кв, J=7,3 Гц, 6,2 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,55-3,43 (м, 2H), 0,81-0,70 (м, 2H), -0,06 (с, 9H).A mixture of methyl 3-amino-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoate 221 (2.60 g, 10.4 mmol), TEA (7.3 ml, 52.1 mmol) and 5-bromo- 3-fluoro-2-nitropyridine 11 (2.30 g, 10.4 mmol) in EtOH (80 ml) was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was purified by chromatography on silica ( 0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 222 as a yellow oil (4.30 g, 90%). Rt 2.67 min (method 1a); m/z 448/450 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-dg): δ, ppm, 8.08 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.44 (dd, J=7.2 Hz, 4.6 Hz, 1H), 3.77 (kv, J=7.3 Hz, 6.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 0.81-0.70 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
Стадия 6. Метил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропаноат (соединение 223).Step 6. Methyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoate (compound 223).
Смесь метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропаноата 222 (4,30 г, 9,5 ммоль), порошка железа (2,67 г, 47,7 ммоль) и хлорида аммония (5,1 г, 95,0 ммоль) в растворителе этаноле (100 мл) и воде (30 мл) нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до КТ и фильтруют через слой Celite®. Филь трат выпаривают досуха, и остаток помещают в ДХМ (130 мл). Органические вещества промывают водой (200 мл) и сушат над сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание дает указанное в заголовке соединение 223 в виде желтого масла (3,01 г, 74%). Rt 1,76 мин (способ 1a); m/z 420/422 [M+H]+ (ЭР+).Mixture of methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoate 222 (4.30 g, 9.5 mmol), iron powder (2.67 g, 47.7 mmol) and ammonium chloride (5.1 g, 95.0 mmol) in a solvent of ethanol (100 ml) and water (30 ml) are heated and stirred at reflux for 1 hour The mixture is cooled to rt and filtered through a pad of Celite®. The waste filter is evaporated to dryness and the residue is taken up in DCM (130 ml). The organic matter is washed with water (200 ml) and dried over sodium sulfate. Filtration and evaporation gave the title compound 223 as a yellow oil (3.01 g, 74%). Rt 1.76 min (method 1a); m/z 420/422 [M+H]+ (ER+).
223223
224224
- 115 046887- 115 046887
Стадия 7. 3-((2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-((2-триметилсилил)этокси)метокси)пропановая кислота (соединение 224).Step 7. 3-((2-Amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoic acid (compound 224).
К перемешиваемому раствору метил 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-((2(триметилсилил)этокси)метокси)пропаноата 223 (3,30 г, 7,85 ммоль) в ТГФ (200 мл) и MeOH (50 мл) добавляют раствор моногидрата LiOH (0,23 г, 9,42 ммоль) в воде (30 мл), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь выпаривают досуха и остаток помещают в воду (30 мл) и pH доводят до ~pH 5 добавлением уксусной кислоты (~1 мл). Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой (4 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения 224 в виде бежевого твердого вещества (2,75 г, 84%). Rt 1,58 мин (способ 1a); m/z 406/408 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-dg): δ, ч/млн, 7,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,75 (д, J=6,1 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 4,67-4,64 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 3,55-3,31 (м, 4H), 0,78-0,74 (м, 2H), -0,06 (с, 9H). Кислый протон не наблюдается.To a stirred solution of methyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-((2(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoate 223 (3.30 g, 7.85 mmol) in THF (200 ml) and MeOH (50 ml), a solution of LiOH monohydrate (0.23 g, 9.42 mmol) in water (30 ml) was added and the reaction mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was evaporated to dryness and the residue was taken up in water (30 ml) and pH adjusted to ~pH 5 by adding acetic acid (~1 ml). The solid was collected by filtration, washed with water (4 mL) and dried to give the title compound 224 as a beige solid (2.75 g, 84%). R t 1.58 min (method 1a); m/z 406/408 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-dg): δ, ppm, 7.31 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.75 ( d, J=6.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.55-3.31 (m, 4H), 0.78-0.74 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). No acidic proton is observed.
u OSEM m2H ГАТУ, ДИПЭА, Вг ДМФ u OSEM m 2 H GATU, DIPEA, Vg DMF
OSEMOSEM
225225
BrBr
224 nh2 224 nh 2
Стадия 8. 8-Бром-3-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5Н)-он (соединение 225).Step 8. 8-Bromo-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (connection 225).
К раствору 3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропановой кислоты 224 (2,75 г, 6,77 ммоль) и ДИПЭА (6,0 мл, 33,8 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют ГАТУ (3,0 г, 8,12 ммоль), и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Смесь выливают в ледяную воду (30 мл), и твердое вещество собирают и сушат с получением указанного в заголовке соединения 225 в виде бежевого твердого вещества (2,50 г, 93%). Rt 2,27 мин (способ 1Ь); m/z 388/390 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-dg): δ, ч/млн, 10,05 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,21 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,65 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,56-3,45 (м, 4H), 0,88-0,82 (м, 2H), -0,02 (с, 9H).To a solution of 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)propanoic acid 224 (2.75 g, 6.77 mmol) and DIPEA (6.0 ml, 33.8 mmol) in DMF (3 ml) add GATU (3.0 g, 8.12 mmol) and the mixture is stirred at RT for 30 min. The mixture was poured into ice water (30 mL) and the solid was collected and dried to give the title compound 225 as a beige solid (2.50 g, 93%). R t 2.27 min (method 1b); m/z 388/390 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-dg): δ, ppm, 10.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.21 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.65 (kv, J=6.9 Hz, 2H), 4.23 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 0.88-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
Стадия 9. 8-Бром-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он (соединение 226).Step 9. 8-Bromo-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 226).
ТФК (10 мл) добавляют одной порцией к 8-бром-3-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)-2,3дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-ону 225 (800 мг, 2,1 ммоль) и раствор выстаивают КТ в течение 5 мин, затем осторожно выливают в измельченный лед (100 г). Полученную смесь осторожно нейтрализуют добавлением твердого карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органические вещества объединяют и сушат над сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание дает камедь, которую растирают с ацетонитрилом (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения 226 в виде беловатого твердого вещества (310 мг, 57%). Rt 1,04 мин (способ 1a); m/z 258/260 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-de): δ, ч/млн, 10,12 (с, 1H), 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=6,2 Гц, 2,8 Гц, 1H), 5,24 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,16 (ддд, J=8,4 Гц, 4,8 Гц, 3,1 Гц, 1H), 3,45 (ддд, J=12,3 Гц, 6,1 Гц, 3,1 Гц, 1H), 3,29 (тд, J=9,1 Гц, 4,5 Гц, 1H).TFA (10 ml) was added in one portion to 8-bromo-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)-2,3dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine-4( 5H)-one 225 (800 mg, 2.1 mmol) and the solution was left at RT for 5 min, then carefully poured into crushed ice (100 g). The resulting mixture was carefully neutralized by adding solid sodium carbonate and extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The organic substances are combined and dried over sodium sulfate. Filtration and evaporation yielded a gum, which was triturated with acetonitrile (10 ml) to give the title compound 226 as an off-white solid (310 mg, 57%). R t 1.04 min (method 1a); m/z 258/260 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-de): δ, ppm, 10.12 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=6.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 8.4 Hz, 4.8 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J=12.3 Hz, 6.1 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (td, J=9.1 Hz, 4.5 Hz, 1H).
Стадия 10. Хиральное разделение рацемата 226.Step 10. Chiral resolution of racemate 226.
Энантиомеры разделяют хиральной преп. ВЭЖХ с применением колонки Chiralpak® IA (Daicel Ltd.) (2x25 см), скорость потока 13,5 мл мин-1, элюируя смесью 25% ацетонитрил:75% вода, УФEnantiomers are separated by chiral prep. HPLC using a Chiralpak® IA (Daicel Ltd.) column (2x25 cm), flow rate 13.5 ml min -1 , eluting with a mixture of 25% acetonitrile: 75% water, UV
- 116 046887 определение при 254 нм. Образцы загружают в колонку через встроенный в колонку разрежающий насос, прокачивая ацетонитрил (1,5 мл мин-1) в течение всего прогона, с получением объединенной скорости потока 15 мл мин-1. Хиральность определяют произвольно.- 116 046887 determination at 254 nm. Samples are loaded onto the column through an in-column dilution pump, pumping acetonitrile (1.5 ml min -1 ) throughout the run, resulting in a combined flow rate of 15 ml min -1 . Chirality is determined arbitrarily.
(R)-8-Бром-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он (соединение 227). Первый элюированный изомер: Rt 7,98 мин (аналитический способ: колонка Chiralpak® IA (4,6 ммх25 мм), скорость потока 1 мл мин-1, элюент: 30% ацетонитрил:70% 10 ммоль водный раствор бикарбоната аммония).(R)-8-Bromo-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 227). First eluted isomer: Rt 7.98 min (analytical method: Chiralpak® IA column (4.6 mmx25 mm), flow rate 1 ml min -1 , eluent: 30% acetonitrile: 70% 10 mmol aqueous ammonium bicarbonate solution).
(S)-8-Бром-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он (соединение 228). Второй элюированный изомер: Rt 13,09 мин (аналитический способ: колонка Chiralpak® IA (4,6 ммх25 мм), скорость потока 1 мл мин-1, элюент: 30% ацетонитрил:70% 10 ммоль водный раствор бикарбоната аммония).(S)-8-Bromo-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 228). Second eluted isomer: Rt 13.09 min (analytical method: Chiralpak® IA column (4.6 mmx25 mm), flow rate 1 ml min -1 , eluent: 30% acetonitrile: 70% 10 mmol aqueous ammonium bicarbonate solution).
Стадия 11a. (R,Е-3-(3-Гидрокси-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-Nметил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 229).Stage 11a. (R,E-3-(3-Hydroxy-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-Nmethyl- Na-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 229).
В реакционную пробирку загружают ^)-8-бром-3-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-пиридо[2,3b][1,4]диазепин-4(5H)-он 227 (50 мг, 0,19 ммоль), ДИПЭА (70 мкл, 0,39 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (6 мг, 0,02 ммоль), и Pd[P(tBu)3]2 (Pd-116) (10 мг, 0,02 ммоль), и пробирку затем промывают азотом (5 мин). Добавляют 1,4-диоксан (5 мл) и №метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (49 мг, 0,21 ммоль), реакционную смесь снова продувают азотом (5 мин) и затем реакционную смесь нагревают и перемешивают при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем вы паривают досуха и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 229 в виде бледно-желтого твердого вещества (61 мг, 77%). Rt 1,77 мин (способ 1b); m/z 407 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-ф, 363 K): δ, ч/млн 9,65 (с, 1H), 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,49-7,37 (м, 3H), 7,33-7,21 (м, 2H), 7,13 (д, J=14,6 Гц, 1H), 5,89 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,91-4,77 (м, 3H), 4,22-4,16 (м, 1H), 3,52 (ддд, J=12,4 Гц, 6,0 Гц, 3,3 Гц, 1H), 3,27 (ддд, J=12,1 Гц, 8,8 Гц, 2,8 Гц, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).N)-8-bromo-3-hydroxy-2,3-dihydro-III-pyrido[2,3b][1,4]diazepin-4(5H)-one 227 (50 mg, 0.19) is loaded into the reaction tube mmol), DIPEA (70 µl, 0.39 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (6 mg, 0.02 mmol), and Pd[P(tBu) 3 ] 2 (Pd-116) (10 mg, 0.02 mmol ), and the tube is then rinsed with nitrogen (5 min). Add 1,4-dioxane (5 ml) and N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (49 mg, 0.21 mmol), the reaction mixture is again purged with nitrogen (5 min) and then the reaction mixture is heated and stirred at 80°C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to RT, then evaporated to dryness and the crude product was purified by column chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 229 as a pale yellow solid (61 mg, 77%). Rt 1.77 min (method 1b); m/z 407 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (DMSO-ph, 363 K): δ, ppm 9.65 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 3H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.52 (ddd, J= 12.4 Hz, 6.0 Hz, 3.3 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=12.1 Hz, 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Стадия 11b. (S,Е)-3-(3-Гидрокси-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-Nметил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 230).Stage 11b. (S,E)-3-(3-Hydroxy-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-Nmethyl -N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 230).
В реакционную пробирку загружают ^)-8-бром-3-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-пиридо[2,3b][1,4]диазепин-4(5H)-он 228 (50 мг, 0,19 ммоль), ДИПЭА (70 мкл, 0,39 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (6 мг, 0,02 ммоль) и Pd[P(tBu)3]2 (Pd-116) (10 мг, 0,02 ммоль), и пробирку затем промывают азотом (5 мин). Добавляют 1,4-диоксан (5 мл) и №метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (50 мг, 0,21 ммоль), реакционную смесь снова продувают азотом (5 мин) и затем реакционную смесь нагревают и перемешивают при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем выпаривают досуха, и неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 230 в виде бледно-желтого твердого вещества (58 мг, 73%). Rt 1,76 мин (способ 1b); m/z 407 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-dg, 363 K): δ, ч/млн 9,65 (с, 1H), 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,49-7,36 (м, 3H), 7,27 (дт, J=21,1 Гц, 7,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=15,7 Гц, 1H), 5,93-5,84 (м, 1H), 4,90-4,80 (м, 3H), 4,18 (дт, J=8,5 Гц, 3,8 Гц, 1H), 3,52 (ддд, J=12,3 Гц, 6,1 Гц, 3,4 Гц, 1H), 3,27 (ддд, J=12,2 Гц, 8,9 Гц, 2,8 Гц, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).N)-8-bromo-3-hydroxy-2,3-dihydro-III-pyrido[2,3b][1,4]diazepin-4(5H)-one 228 (50 mg, 0.19) is loaded into the reaction tube mmol), DIPEA (70 µl, 0.39 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (6 mg, 0.02 mmol) and Pd[P(tBu) 3 ] 2 (Pd-116) (10 mg, 0.02 mmol) , and the tube is then flushed with nitrogen (5 min). Add 1,4-dioxane (5 ml) and N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (50 mg, 0.21 mmol), the reaction mixture is again purged with nitrogen (5 min) and then the reaction mixture is heated and stirred at 80°C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to RT, then evaporated to dryness, and the crude product was purified by chromatography on silica (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 230 as a pale yellow solid (58 mg, 73%). Rt 1.76 min (method 1b); m/z 407 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-dg, 363 K): δ, ppm 9.65 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7 .5 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.27 (dt, J=21.1 Hz, 7.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=15 .7 Hz, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 3H), 4.18 (dt, J=8.5 Hz, 3.8 Hz , 1H), 3.52 (ddd, J=12.3 Hz, 6.1 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=12.2 Hz, 8.9 Hz, 2, 8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Пример 47. Синтез дигидрофосфата ^,Е-3-метил-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-3 -ила (соединение 232).Example 47. Synthesis of dihydrogen phosphate N,E-3-methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3-yl (compound 232).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
- 117 046887- 117 046887
Условия реакции: a) i) бис-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидит, 1Н-тетразол, 1 день, КТ; ii) 0,1 М раствор йода (вода/2,6-лутидин/ТГФ, 1/19/80) при 0°C, 20% об./об. Na2S2O3; b) BSTFA, АЦН, основание Бартона, 35 мин при 0°C, затем НСООН.Reaction conditions: a) i) bis-(2-cyanoethyl)diisopropylphosphoramidite, 1H-tetrazole, 1 day, RT; ii) 0.1 M iodine solution (water/2,6-lutidine/THF, 1/19/80) at 0°C, 20% v/v. Na 2 S 2 O3; b) BSTFA, ACN, Barton's base, 35 min at 0°C, then HCOOH.
Стадия 1. 2-Цианоэтил ((R)-3-метил-8-((E)-3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-3-ил)гидрофосфат (соединение 231).Step 1. 2-Cyanoethyl ((R)-3-methyl-8-((E)-3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3oxoprop-1-en-1-yl )-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3-yl)hydrogen phosphate (compound 231).
К раствору субстрата 49 (250 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) в сухом ДХМ (5,95 мл) добавляют бис-(2цианоэтил)диизопропилфосфорамидит (645 мг, 2,38 ммоль, 4 экв.) и 1Н-тетразол (5,29 мл, 2,38 ммоль, 4 экв., 0,45 М в MeCN) под N2 при КТ. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 дня, затем частично выпаривают. Полученный фосфит окисляют обработкой 0,1 М раствором йода (вода/2,6-лутидин/ТГФ, 1/19/80) при 0°C до стойкого окрашивания йодом. Смеси позволяют вернуться к КТ, затем через 1 ч смесь гасят с применением тиосульфата натрия 20 мас./мас.% при перемешивании до исчезновения окрашивания йодом. Водную фазу удаляют, и органическую фазу сушат над Na2SO4, разбавляют MeOH и ДХМ и фильтруют. После выпаривания неочищенный продукт очищают элюированием с 5-100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК) с получением, после лиофилизации, желаемого продукта 231 (165 мг, 0,30 ммоль, 50%) в виде желтого твердого вещества. Продукт применяют сразу же на следующей стадии.To a solution of substrate 49 (250 mg, 0.59 mmol, 1 eq.) in dry DCM (5.95 ml) add bis-(2cyanoethyl)diisopropylphosphoramidite (645 mg, 2.38 mmol, 4 eq.) and 1H-tetrazole (5.29 mL, 2.38 mmol, 4 eq., 0.45 M in MeCN) under N2 at RT. The mixture is stirred at RT for 1 day, then partially evaporated. The resulting phosphite is oxidized by treatment with 0.1 M iodine solution (water/2,6-lutidine/THF, 1/19/80) at 0°C until stable iodine staining occurs. The mixture is allowed to return to RT, then after 1 hour the mixture is quenched using sodium thiosulfate 20 wt/wt% with stirring until the iodine color disappears. The aqueous phase is removed and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , diluted with MeOH and DCM and filtered. After evaporation, the crude product was purified by elution with 5-100% MeCN (0.1% TFA) in water (0.1% TFA) to obtain, after lyophilization, the desired product 231 (165 mg, 0.30 mmol, 50%) in as a yellow solid. The product is used immediately in the next stage.
Стадия 2. Дигидрофосфат ^,Е-3-метил-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-3-ила (соединение 232).Stage 2. Dihydrogen phosphate ^,E-3-methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3oxoprop-1-en-1-yl)-4-oxo-2 ,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3-yl (compound 232).
К раствору 231 (2,65 г, 4,79 ммоль, 1 экв.) в MeCN (28,5 мл) добавляют N, O-бис(триметилсилил)трифторацетамид (BSTFA) (6,36 мл, 23,9 ммоль, 5 экв.), затем 2-трет-бутил-1,1,3,3тетраметилгуанидин (основание Бартона) (4,14 мл, 19,9 ммоль, 4,1 экв.). Перемешивают при 0°C в течение 35 мин, затем добавляют муравьиную кислоту для гашения реакционной смеси. После выпаривания, неочищенный продукт очищают элюированием с 5-100% MeCN (0,1% HCO2H) в воде (0,1% HCO2H) и лиофилизируют с получением желаемого соединения 232 (1,26 г, 250 ммоль, 52%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ, ч/млн 9,89 (с, 1H), 8,05-7,96 (м, 1H), 7,61-7,53 (м, 1H), 7,52-7,02 (м, 6H), 6,20 (м, 1H), 4,95 (с, 0,8H), 4,79 (с, 1,2H), 3,62-3,41 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,95 (с, 1H), 2,31-2,21 (с, 3H). 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО-06) δ -4,8. МС (способ 1c): m/z=501,1 [M+H]+.To a solution of 231 (2.65 g, 4.79 mmol, 1 eq.) in MeCN (28.5 mL) add N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide (BSTFA) (6.36 mL, 23.9 mmol, 5 equiv.), then 2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine (Barton's base) (4.14 ml, 19.9 mmol, 4.1 equiv.). Stir at 0°C for 35 minutes, then add formic acid to quench the reaction mixture. After evaporation, the crude product was purified by eluting with 5-100% MeCN (0.1% HCO2H) in water (0.1% HCO2H) and lyophilized to give the desired compound 232 (1.26 g, 250 mmol, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ, ppm 9.89 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H ), 7.52-7.02 (m, 6H), 6.20 (m, 1H), 4.95 (s, 0.8H), 4.79 (s, 1.2H), 3.62- 3.41 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.31-2.21 (s, 3H). 31 P NMR (162 MHz, DMSO-06) δ -4.8. MS (method 1c): m/z=501.1 [M+H]+.
Пример 48. Синтез [(2R,3S)-2-метил-8-[(E)-3-[метил-[(3-метилбензофуран-2-ил)метил]амино]-3оксопроп-1-енил]-4-оксо-1,2,3,5-тетрагидропиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-3-ил]дигидрофосфата - соли (2R,3R,4R, 5S)-6-(метиламино)гексан-1,2,3,4,5 -пентола (соединение 235).Example 48. Synthesis of [(2R,3S)-2-methyl-8-[(E)-3-[methyl-[(3-methylbenzofuran-2-yl)methyl]amino]-3oxoprop-1-enyl]-4 -oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diαzepin-3-yl]dihydrogen phosphate - salt (2R,3R,4R, 5S)-6-(methylamino)hexane- 1,2,3,4,5-pentol (compound 235).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
150 233150 233
234 235234 235
Условия реакции: a) i) бис-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидит, Ш-тетразол, 1 день, КТ; ii) 0,1 М раствор йода (вода/2,6-лутидин/ТГФ, 1/19/80) при 0°C, 20% об./об. Na2S2O3; b) BSTFA, АЦН, 2-третбутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 35 мин при 0°C, затем HCOOH; c) H2O и MeCN (60 мл, 1/1), меглумин 2 экв.Reaction conditions: a) i) bis-(2-cyanoethyl)diisopropylphosphoramidite, III-tetrazole, 1 day, RT; ii) 0.1 M iodine solution (water/2,6-lutidine/THF, 1/19/80) at 0°C, 20% v/v. Na 2 S 2 O 3 ; b) BSTFA, ACN, 2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine, 35 min at 0°C, then HCOOH; c) H 2 O and MeCN (60 ml, 1/1), meglumine 2 eq.
Стадия 1. 2-Цианоэтил ((2R,3S)-2-метил-8-((E)-3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3-оксопроп1-ен-1 -ил)-4-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1 Н-пиридо[2,3 -b] [ 1,4]диазепин-3 -ил)гидрофосфат (соединение 233).Step 1. 2-Cyanoethyl ((2R,3S)-2-methyl-8-((E)-3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop1-ene-1 -yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3-yl)hydrogen phosphate (compound 233).
К смеси 150 (129 мг, 0,31 ммоль, 1 экв.) в сухом CH2Cl2 (2,80 мл) добавляют бис-(2цианоэтил)диизопропилфосфорамидит (0,24 мл, 0,92 ммоль, 3 экв.) и 1Н-тетразол (1,36 мл, 0,61 ммоль, 2 экв., 0,45 М в MeCN). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции, 0,2 М раствор йода (I2 в воде/пиридине/ТГФ, 1/19/80) добавляют при 0°C до стойкого окрашивания йодом. Смеси позволяют вернуться к КТ, затем через 2 ч смесь гасят с применением тиосульфата натрия (20 мас./мас.%.) при перемешивании до исчезновения окрашивания йодом. Водную фазу удаляют, и органическую фазу сушат над Na2SO4, разбавляют MeOH и CH2Cl2 и фильтруют. После выпаривания неочищенный продукт очищают элюированием с 5-100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК) с получением, после лиофилизации, желаемого соединения 233 (159 мг) в виде желтого твердого вещества. Продукт применяют сразу же на следующей стадии.To mixture 150 (129 mg, 0.31 mmol, 1 eq.) in dry CH 2 Cl 2 (2.80 ml) add bis-(2cyanoethyl)diisopropylphosphoramidite (0.24 ml, 0.92 mmol, 3 eq.) and 1H-tetrazole (1.36 mL, 0.61 mmol, 2 eq., 0.45 M in MeCN). The mixture is stirred at RT for 16 hours. After completion of the reaction, 0.2 M iodine solution (I 2 in water/pyridine/THF, 1/19/80) is added at 0°C until the iodine color is stable. The mixture is allowed to return to RT, then after 2 hours the mixture is quenched using sodium thiosulfate (20 wt/wt%) with stirring until the iodine color disappears. The aqueous phase is removed and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , diluted with MeOH and CH 2 Cl 2 and filtered. After evaporation, the crude product was purified by elution with 5-100% MeCN (0.1% TFA) in water (0.1% TFA) to obtain, after lyophilization, the desired compound 233 (159 mg) as a yellow solid. The product is used immediately in the next stage.
Стадия 2. Дигидрофосфата (2R,3S)-2-Метил-8-((E)-3-(метил((3-метилбензофуран-2ил)метил)амино)-3 -оксопроп-1 -ен-1 -ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-пиридо[2,3-Ь] [ 1,4]диазепин-3 -ила (соединение 234).Stage 2. Dihydrogen phosphate (2R,3S)-2-Methyl-8-((E)-3-(methyl((3-methylbenzofuran-2yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3-yl (compound 234).
К смеси 233 (159 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.) в сухом MeCN (14,4 мл) добавляют N, O-бисTo a mixture of 233 (159 mg, 0.29 mmol, 1 eq.) in dry MeCN (14.4 ml) add N,O-bis
- 118 046887 (триметилсилил)трифторацетамид (0,31 мл, 1,15 ммоль, 4 экв.), затем 2-трет-бутил-1,1,3,3тетраметилгуанидин (0,20 мл, 0,96 ммоль, 3,3 экв.). Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин, затем муравьиную кислоту (0,11 мл, 2,87 ммоль, 10 экв.) добавляют для гашения реакционной смеси. После выпаривания, неочищенный продукт очищают элюированием с 5-100% MeCN (0,1% HCO2H) в воде (0,1% ТФК) с получением, после лиофилизации, желаемого соединения 234 (33 мг, 0,06 ммоль, 22%) в виде желтого твердого вещества. Желаемое соединение применяют для получения соли меглумина.- 118 046887 (trimethylsilyl)trifluoroacetamide (0.31 ml, 1.15 mmol, 4 eq.), then 2-tert-butyl-1,1,3,3tetramethylguanidine (0.20 ml, 0.96 mmol, 3. 3 eq.). The mixture was stirred at 0°C for 10 min, then formic acid (0.11 ml, 2.87 mmol, 10 eq.) was added to quench the reaction mixture. After evaporation, the crude product was purified by eluting with 5-100% MeCN (0.1% HCO 2 H) in water (0.1% TFA) to obtain, after lyophilization, the desired compound 234 (33 mg, 0.06 mmol, 22 %) as a yellow solid. The desired compound is used to prepare the meglumine salt.
Стадия 3. [(2R,3S)-2-Метил-8-[(E)-3-[метил- [(3 -метилбензофуран-2-ил)метил] амино] -3 -оксопроп-1 енил]-4-оксо-1,2,3,5-тетрагидропиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-3-ил]дигидрофосфат - (2R,3R,4R,5S)-6(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентоловая соль (соединение 235).Step 3. [(2R,3S)-2-Methyl-8-[(E)-3-[methyl-[(3-methylbenzofuran-2-yl)methyl]amino]-3-oxoprop-1 enyl]-4 -oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diαzepin-3-yl]dihydrogen phosphate - (2R,3R,4R,5S)-6(methylamino)hexane-1, 2,3,4,5-pentol salt (compound 235).
К раствору субстрата 234 (1 экв.) в воде и MeCN (60 мл, 1/1) при КТ добавляют соответствующее основание (меглумин, 2 экв.). Смесь перемешивают, обрабатывают ультразвуком и лиофилизируют с получением желаемого продукта 235. 1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ, ч/млн 7,80-7,65 (м, 1H), 7,25-7,46 (м, 7H), 4,52-4,25 (м, 2H), 4,18-4,02 (м, 3H), 3,83-3,69 (м, 6H), 3,67-3,56 (м, 4H), 3,26-3,04 (м, 4H), 2,89-2,75 (м, 6H), 2,72 (с, 6H), 1,84 (с, 3H), 1,25-1,16 (м, 6H). 31P ЯМР (162 МГц, D2O) δ 3,1. МС (способ 1c): m/z=501,1 [M+H]+.To a solution of substrate 234 (1 equiv.) in water and MeCN (60 ml, 1/1) add the appropriate base (meglumine, 2 equiv.) at RT. The mixture is stirred, sonicated and lyophilized to give the desired product 235. 1 H NMR (400 MHz, D2O): δ, ppm 7.80-7.65 (m, 1H), 7.25-7.46 (m , 7H), 4.52-4.25 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 3H), 3.83-3.69 (m, 6H), 3.67-3.56 (m, 4H), 3.26-3.04 (m, 4H), 2.89-2.75 (m, 6H), 2.72 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.25-1.16 (m, 6H). 31 P NMR (162 MHz, D2O) δ 3.1. MS (method 1c): m/z=501.1 [M+H]+.
Пример 49. Синтез 2-аминоэтанола; дигидрофосфата (И,Е-8-(3-(((7-амино-2-метилбензофуран-3ил)метил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-τетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-3ил (соединение 237).Example 49. Synthesis of 2-aminoethanol; dihydrogen phosphate (I,E-8-(3-(((7-amino-2-methylbenzofuran-3yl)methyl)(methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-3-methyl-4 -oxo-2,3,4,5-τtetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3yl (compound 237).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
237237
Условия реакции: a) i) бис-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидит, Ш-тетразол, 1 день, КТ; ii) 0,1 М раствор йода (вода/2,6-лутидин/ТГФ, 1/19/80) при 0°C, 20% об./об. Na2S2O3; b) i) BSTFA, АЦН, основание Бартона, 35 мин при 0°C, затем HCOOH; ii) вода, HOCH2CH2NH2 (5,0 экв.)Reaction conditions: a) i) bis-(2-cyanoethyl)diisopropylphosphoramidite, III-tetrazole, 1 day, RT; ii) 0.1 M iodine solution (water/2,6-lutidine/THF, 1/19/80) at 0°C, 20% v/v. Na 2 S 2 O 3 ; b) i) BSTFA, ACN, Barton's base, 35 min at 0°C, then HCOOH; ii) water, HOCH2CH2NH2 (5.0 eq.)
Стадия 1. 2-Цианоэтилгидро (3-(((E)-3-((3R)-3-(((2-цианоэтокси)(гидрокси)фосфорил)окси)-3метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-8-ил)-N-метилакриламидо)метил)-2-метилбензофуран-7-ил)фосфорамидат (соединение 236).Step 1. 2-Cyanoethylhydro (3-(((E)-3-((3R)-3-(((2-cyanoethoxy)(hydroxy)phosphoryl)oxy)-3methyl-4-oxo-2,3,4 ,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamido)methyl)-2-methylbenzofuran-7-yl)phosphoramidate (compound 236).
К смеси 167 (200 мг, 0,46 ммоль, 1 экв.) в сухом CH2Cl2 (4,59 мл) добавляют бис-(2цианоэтил)диихопропилфосфорамидит (0,48 мл, 1,84 ммоль, 4 экв.) и Ш-тетразол (4,08 мл, 1,84 ммоль, 4 экв., 0,45 М в MeCN). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем частично выпаривают, и 0,2 М раствор йода (вода/пиридин/ТГФ, 1/19/80) добавляют при 0°C до стойкого окрашивания йодом. Смеси позволяют вернуться к КТ. Через 2 ч смесь гасят с применением тиосульфата натрия 20 мас./мас.% при перемешивании до исчезновения окрашивания йодом. Водную фазу удаляют, и органическую фазу сушат над Na2SO4, разбавляют MeOH и CH2Cl2 и фильтруют. После выпаривания неочищенный продукт очищают элюированием с 5-100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК) с получением, после лиофилизации, желаемого соединения 236 (245 мг) в виде желтого твердого вещества.To mixture 167 (200 mg, 0.46 mmol, 1 eq.) in dry CH 2 Cl 2 (4.59 ml) add bis-(2cyanoethyl)diichopropylphosphoramidite (0.48 ml, 1.84 mmol, 4 eq.) and N-tetrazole (4.08 ml, 1.84 mmol, 4 eq., 0.45 M in MeCN). The mixture is stirred at RT for 16 hours, then partially evaporated, and 0.2 M iodine solution (water/pyridine/THF, 1/19/80) is added at 0°C until the iodine color is permanent. The mixtures allow you to return to the CT scan. After 2 hours, the mixture is quenched using sodium thiosulfate 20 wt./wt.% with stirring until the iodine color disappears. The aqueous phase is removed and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , diluted with MeOH and CH 2 Cl 2 and filtered. After evaporation, the crude product was purified by elution with 5-100% MeCN (0.1% TFA) in water (0.1% TFA) to obtain, after lyophilization, the desired compound 236 (245 mg) as a yellow solid.
Стадия 2. 2-Аминоэтанол дигидрофосфат ^,Е-8-(3-(((7-амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-3-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-3ил (соединение 237).Stage 2. 2-Aminoethanol dihydrogen phosphate ^,E-8-(3-(((7-amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)(methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl )-3-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3yl (compound 237).
К смеси 236 (240 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом MeCN (18,9 мл) добавляют BSTFA (0,91 мл, 3,42 ммоль, 10 экв.), затем 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгканидин (основание Бартона) (0,59 мл, 2,85 ммоль, 8,3 экв.). Смесь перемешивают при 0°C в течение 5/10 мин, затем добавляют HCOOH для гашения реакционной смеси и воду (1 мл). После выпаривания, неочищенный продукт очищают элюированием с 5-100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК) с получением порошка, содержащего желаемый дигидрофосфат. Остаток растворяют в воде+этаноламине в избытке (>5 экв.). Смесь очищают элюированием с 5-100% MeCN в воде с получением, после лиофилизации, желаемого соединения 237 (89 мг, 0,15 ммоль, 45%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ, ч/млн 7,88-7,78 (м, 1H), 7,44-7,26 (м, 2H), 7,21-6,61 (м, 4H), 4,76-4,59 (м, 2H), 3,59 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,55-3,46 (м, 2H), 3,00-2,81 (м, 3H), 2,77 (т, J=5,5 Гц, 1H), 2,46-2,28 (м, 3H), 1,59-1,46 (м, 3H). 31P ЯМР (162 МГц, D2O) δ 0,0. МС (способ 1c): m/z=516,1 [M+H]+.To a mixture of 236 (240 mg, 0.34 mmol, 1 eq.) in dry MeCN (18.9 mL) add BSTFA (0.91 mL, 3.42 mmol, 10 eq.), then 2-tert-butyl- 1,1,3,3-tetramethylgcanidine (Barton's base) (0.59 mL, 2.85 mmol, 8.3 eq.). The mixture is stirred at 0°C for 5/10 min, then HCOOH is added to quench the reaction mixture and water (1 ml). After evaporation, the crude product is purified by elution with 5-100% MeCN (0.1% TFA) in water (0.1% TFA) to obtain a powder containing the desired dihydrogen phosphate. The residue is dissolved in water+ethanolamine in excess (>5 eq.). The mixture was purified by eluting with 5-100% MeCN in water to obtain, after lyophilization, the desired compound 237 (89 mg, 0.15 mmol, 45%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ, ppm 7.88-7.78 (m, 1H), 7.44-7.26 (m, 2H), 7.21-6.61 (m, 4H), 4.76-4.59 (m, 2H), 3.59 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.00-2 .81 (m, 3H), 2.77 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.46-2.28 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 3H). 31 P NMR (162 MHz, D2O) δ 0.0. MS (method 1c): m/z=516.1 [M+H] + .
Пример 50. Синтез дигидрофосфата (R)-3-метил-4-оксо-8-((E)-3-оксо-3-((3aS,6aR)-5-(4- 119 046887 феноксифенил)-3,3а,4,6а-тетрагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)проп-1-ен-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-3-ил (соединение 239).Example 50. Synthesis of dihydrogen phosphate (R)-3-methyl-4-oxo-8-((E)-3-oxo-3-((3aS,6aR)-5-(4- 119 046887 phenoxyphenyl)-3,3a ,4,6a-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-pyrido[2,3-b][1, 4]diazepin-3-yl (compound 239).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) i) бис-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидит, Ш-тетразол, 1 день, КТ; ii) 0,1 М раствор йода (вода/2,6-лутидин/ТГФ, 1/19/80) при 0°C, 20% об./об. Na2S2O3; b) BSTFA, АЦН, основание Бартона, 35 мин при 0°C, затем HCOOH.Reaction conditions: a) i) bis-(2-cyanoethyl)diisopropylphosphoramidite, III-tetrazole, 1 day, RT; ii) 0.1 M iodine solution (water/2,6-lutidine/THF, 1/19/80) at 0°C, 20% v/v. Na 2 S 2 O 3 ; b) BSTFA, ACN, Barton's base, 35 min at 0°C, then HCOOH.
Стадия 1. 2-Цианоэтил ((R)-3-Метил-4-оксо-8-((E)-3-оксо-3-((3aS,6aR)-5-(4-феноксифенил)3,3a,4,6a-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-1-ен-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3b][1,4]диазепин-3-ил)гидрофосфат (соединение 238).Step 1. 2-Cyanoethyl ((R)-3-Methyl-4-oxo-8-((E)-3-oxo-3-((3aS,6aR)-5-(4-phenoxyphenyl)3,3a, 4,6a-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4 ]diazepin-3-yl)hydrogen phosphate (compound 238).
К смеси 159 (400 мг, 0,77 ммоль, 1 экв.) в сухом CH2Cl2 (7,65 мл) добавляют бис-(2цианоэтил)диихопропилфосфорамидит (831 мг, 3,06 ммоль, 4 экв.) и Ш-тетразол (6,80 мл, 3,07 ммоль, 4 экв., 0,45 М в MeCN). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем выпаривают и 0,2 М раствор йода (вода/пиридин/ТГФ, 1/19/80) добавляют при 0°C до стойкого окрашивания йодом. Смеси позволяют вернуться к КТ, затем через 2 ч смесь гасят с применением водного тиосульфата натрия 20 мас./мас.% при перемешивании до исчезновения окрашивания йодом. Водную фазу удаляют, и органическую фазу сушат над Na2SO4, разбавляют MeOH и CH2Cl2 и фильтруют. После выпаривания неочищенный продукт очищают элюированием с 5-100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК) с получением желаемого соединения 238 (421 мг) в виде желтого твердого вещества. Продукт применяют непосредственно на следующей стадии.To mixture 159 (400 mg, 0.77 mmol, 1 eq.) in dry CH 2 Cl 2 (7.65 ml) add bis-(2cyanoethyl)diichopropylphosphoramidite (831 mg, 3.06 mmol, 4 eq.) and III -tetrazole (6.80 ml, 3.07 mmol, 4 eq., 0.45 M in MeCN). The mixture is stirred at RT for 16 hours, then evaporated and 0.2 M iodine solution (water/pyridine/THF, 1/19/80) is added at 0°C until the iodine color is stable. The mixture is allowed to return to RT, then after 2 hours the mixture is quenched using aqueous sodium thiosulfate 20 wt/wt% with stirring until the iodine color disappears. The aqueous phase is removed and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , diluted with MeOH and CH 2 Cl 2 and filtered. After evaporation, the crude product was purified by elution with 5-100% MeCN (0.1% TFA) in water (0.1% TFA) to obtain the desired compound 238 (421 mg) as a yellow solid. The product is used directly in the next step.
Стадия 2. Дигидрофосфат (R)-3-Метил-4-оксо-8-((E)-3-оксо-3-((3aS,6aR)-5-(4-феноксифенил)3,3a,4,6a-тетрагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)проп-1-ен-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3b][1,4]диазепин-3-ила (соединение 239).Step 2. Dihydrogen phosphate (R)-3-Methyl-4-oxo-8-((E)-3-oxo-3-((3aS,6aR)-5-(4-phenoxyphenyl)3,3a,4,6a -tetrahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)prop-1-en-1-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4]diazepine- 3-yl (compound 239).
К смеси 238 (421 мг, 0,64 ммоль, 1 экв.) в сухом MeCN (35,54 мл) добавляют BSTFA (1,71 мл, 6,42 ммоль, 10 экв.), затем основание Бартона (1,11 мл, 5,35 ммоль, 8,3 экв.). Смесь перемешивают при КТ в течение 5/10 мин, затем добавляют муравьиную кислоту для гашения реакционной смеси. После выпаривания, остаток очищают, элюируя 5-100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК). Осадок восстанавливают и лиофилизируют с получением желаемого соединения 239 (123 мг, 0,20 ммоль, 32%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 9,89 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,11-7,90 (м, 1H), 7,59-7,27 (м, 7H), 7,15 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,09-6,93 (м, 5H), 6,86 (дд, J=15,5, 6,4 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,15-2,78 (м, 9H), 2,62 (д, J=15,9 Гц, 1H), 1,61-1,49 (м, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО^6) δ -73,6 (остаточные следы ТФК). 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО^6) δ -4,8. МС (способ 1c): m/z=603,2 [M+H]+.To a mixture of 238 (421 mg, 0.64 mmol, 1 eq.) in dry MeCN (35.54 ml) add BSTFA (1.71 ml, 6.42 mmol, 10 eq.), then Barton's base (1.11 ml, 5.35 mmol, 8.3 eq.). The mixture is stirred at RT for 5/10 min, then formic acid is added to quench the reaction mixture. After evaporation, the residue is purified by eluting with 5-100% MeCN (0.1% TFA) in water (0.1% TFA). The precipitate was reduced and lyophilized to give the desired compound 239 (123 mg, 0.20 mmol, 32%) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 9.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.11-7.90 (m, 1H), 7.59- 7.27 (m, 7H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.09-6.93 (m, 5H), 6.86 (dd, J=15.5, 6.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.15-2.78 (m, 9H), 2.62 (d, J=15.9 Hz, 1H), 1.61- 1.49 (m, 3H). 19 F NMR (376 MHz, DMSO^6) δ -73.6 (residual traces of TPA). 31 P NMR (162 MHz, DMSO^6) δ -4.8. MS (method 1c): m/z=603.2 [M+H]+.
Пример 51. Синтез 2,2,2-трифторацетата дигидрофосфата ^,Е)-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2ил)метил)амино)-3 -оксопроп-1 -ен-1 -ил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b] [ 1,4]диазепин-3 -ила (соединение 241).Example 51. Synthesis of 2,2,2-trifluoroacetate dihydrogen phosphate N,E)-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3-yl (compound 241).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) i) бис-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидит, Ш-тетразол, 1 день, КТ; ii) 0,1 М раствор йода (вода/2,6-лутидин/ТГФ, 1/19/80) при 0°C, 20% об./об. Na2S2O3; b) BSTFA, АЦН, основание Бартона, 35 мин при 0°C, затем HCOOH.Reaction conditions: a) i) bis-(2-cyanoethyl)diisopropylphosphoramidite, III-tetrazole, 1 day, RT; ii) 0.1 M iodine solution (water/2,6-lutidine/THF, 1/19/80) at 0°C, 20% v/v. Na 2 S 2 O 3 ; b) BSTFA, ACN, Barton's base, 35 min at 0°C, then HCOOH.
Стадия 1. Гидрофосфат 2-цианоэтил ((S)-8-((E)-3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3оксопроп- 1-ен-1 -ил)-4-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро-Ш-пиридо [2,3 -b] [ 1,4]диазепин-3 -ила) (соединение 240). КStage 1. Hydrogen phosphate 2-cyanoethyl ((S)-8-((E)-3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3oxoprop-1-en-1-yl)-4 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3-yl) (compound 240). TO
- 120 046887 смеси 230 (200 мг, 0,49 ммоль, 1 экв.) в сухом ДМФ (4,92 мл) добавляют бис-(2цианоэтил)диихопропилфосфорамидит (0,51 мл, 1,97 ммоль, 4 экв.) и Ш-тетразол (4,37 мл, 1,97 ммоль, 4 экв., 0,45 М в MeCN). Смесь перемешивают при 60°C в течение 4 ч, затем MeCN выпаривают и 0,2 М раствор йода (вода/пиридин/ТГФ, 1/19/80) добавляют при 0°C до стойкого окрашивания йодом. Смеси позволяют вернуться к КТ, затем через 2 ч смесь гасят с применением тиосульфата натрия 20 мас./мас.% при перемешивании до исчезновения окрашивания йодом. Водную фазу удаляют, и органическую фазу сушат над Na2SO4, разбавляют MeOH и CH2Cl2 и фильтруют. После выпаривания неочищенный продукт очищают элюированием с 5-100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК) с получением желаемого соединения 240 (199 мг) после лиофилизации. Продукт применяют непосредственно на следующей стадии.- 120 046887 mixture 230 (200 mg, 0.49 mmol, 1 eq.) in dry DMF (4.92 ml) add bis-(2cyanoethyl)diichopropylphosphoramidite (0.51 ml, 1.97 mmol, 4 eq.) and N-tetrazole (4.37 ml, 1.97 mmol, 4 eq., 0.45 M in MeCN). The mixture is stirred at 60°C for 4 hours, then MeCN is evaporated and 0.2 M iodine solution (water/pyridine/THF, 1/19/80) is added at 0°C until the iodine color is permanent. The mixture is allowed to return to RT, then after 2 hours the mixture is quenched using sodium thiosulfate 20 wt/wt% with stirring until the iodine color disappears. The aqueous phase is removed and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , diluted with MeOH and CH 2 Cl 2 and filtered. After evaporation, the crude product is purified by elution with 5-100% MeCN (0.1% TFA) in water (0.1% TFA) to obtain the desired compound 240 (199 mg) after lyophilization. The product is used directly in the next step.
Стадия 2. 2,2,2-Трифторацетат дигидрофосфата ^,Е)-8-(3-(Метил((3-метилбензофуран-2ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ит)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-3-ила (соединение 241). К смеси 240 (120 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) в сухом MeCN (12,3 мл) добавляют BSTFA (1,71 мл, 6,42 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин, затем добавляют муравьиную кислоту (0,08 мл, 2,22 ммоль, 10 экв.) для гашения реакционной смеси и MeOH (1 мл). После выпаривания, неочищенный продукт очищают, элюируя 5-100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (0,1% ТФК) с получением, после лиофилизации, желаемого соединения (42 мг, 0,07 ммоль, 31%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ, ч/млн 10,23 (с, 1H), 8,18-8,04 (м, 1H), 7,57 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,54-7,35 (м, 4H), 7,31-7,07 (м, 3H), 6,10 (с, 1H), 4,96 (с, 0,8H), 4,80 (с, 1,2H), 4,74-4,57 (м, 1H), 3,69 (дд, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 3,51 (дд, J=12,3, 8,5 Гц, 1H), 3,18 (с, 1,7H), 2,95 (с, 1,3H), 2,28 (д, J=4,4 Гц, 3H). 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО^) δ -1,9. 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО^) δ -74,1 (следы ТФК). МС (способ 1c): m/z=487,0 [M+H]+.Step 2. 2,2,2-Trifluoroacetate dihydrogen phosphate ^,E)-8-(3-(Methyl((3-methylbenzofuran-2yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-it)-4 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-3-yl (compound 241). To a mixture of 240 (120 mg, 0.22 mmol, 1 eq.) in dry MeCN (12.3 mL) add BSTFA (1.71 mL, 6.42 mmol, 10 eq.). The mixture was stirred at RT for 10 min, then formic acid (0.08 ml, 2.22 mmol, 10 eq.) was added to quench the reaction mixture and MeOH (1 ml). After evaporation, the crude product is purified eluting with 5-100% MeCN (0.1% TFA) in water (0.1% TFA) to obtain, after lyophilization, the desired compound (42 mg, 0.07 mmol, 31%) in as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d^: δ, ppm 10.23 (s, 1H), 8.18-8.04 (m, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.54-7.35 (m, 4H), 7.31-7.07 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.96 (s, 0.8H) , 4.80 (s, 1.2H), 4.74-4.57 (m, 1H), 3.69 (dd, J=12.3, 3.3 Hz, 1H), 3.51 (dd , J=12.3, 8.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 1.7H), 2.95 (s, 1.3H), 2.28 (d, J=4.4 Hz, 3H ) . ,0 [M+H]+.
Пример 52. Синтез ^,Е-3-(6-гидрокси-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-№ метил-^((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 247).Example 52. Synthesis of ^,E-3-(6-hydroxy-6-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)-N methyl-^(( 3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 247).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) \1,\1,\'1,\'1,\2,\2,\'2,\'2-октамети..т)тен-1,1,2,2-гетраами11, ДМФ -20°C до КТ; b) Fe, NH4C1, EtOH, вода, 90°C; c) NBS, K2CO3, MeCN, затем хиральное разделение; d) Pd-116, ДИПЭА, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) \1,\1,\'1,\'1,\2,\2,\'2,\'2-octamethyl..t)ten-1,1,2,2-hetraami11, DMF -20°C to RT; b) Fe, NH4C1, EtOH, water, 90°C; c) NBS, K 2 CO 3 , MeCN, then chiral separation; d) Pd-116, DIPEA, NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C.
Стадия 1. Этил 2-гидрокси-2-метил-3-(2-нитропиридин-3-ил)пропаноат (соединение 244).Step 1. Ethyl 2-hydroxy-2-methyl-3-(2-nitropyridin-3-yl)propanoate (compound 244).
К перемешиваемому раствору 3-(бромметил)-2-нитропиридина 242 (850 мг, 3,92 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл), добавляют этилпируват 243 (1,3 мл, 11,8 ммоль) при -20°C. Полученный раствор перемешивают и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Затем добавляют М,М,№1,№1,№,№,№2,№2-октаметилэтен-1,1,2,2-тетраамин (1,0 мл, 4,31 ммоль). Сразу же появляется красный цвет при образовании мелкого белого осадка. Раствор энергично перемешивают при -20°C в течение 1 ч и затем нагревают до КТ в течение 2 ч. Оранжево-красный мутный раствор фильтруют и добавляют воду (80 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x40 мл) и объединенные органические экстракты промывают водой (3x40 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 244 в виде бесцветного твердого вещества (630 мг, 57%). Rt 1,48 мин (способ 1a) m/z 255 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of 3-(bromomethyl)-2-nitropyridine 242 (850 mg, 3.92 mmol) in anhydrous DMF (15 ml), add ethyl pyruvate 243 (1.3 ml, 11.8 mmol) at -20°C. The resulting solution is stirred and kept at this temperature for 30 minutes. M,M,#1,#1,#,#,#2,#2-octamethylethene-1,1,2,2-tetraamine (1.0 mL, 4.31 mmol) was then added. A red color appears immediately with the formation of a fine white precipitate. The solution is stirred vigorously at -20°C for 1 hour and then warmed to RT for 2 hours. The orange-red cloudy solution is filtered and water (80 ml) is added. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate (3x40 ml) and the combined organic extracts are washed with water (3x40 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 244 as a colorless solid (630 mg, 57%). R t 1.48 min (method 1a) m/z 255 [M+H]+ (ER+).
Стадия 2. 3-Гидрокси-3-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-он (соединение 245).Step 2. 3-Hydroxy-3-methyl-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(III)-one (compound 245).
К раствору этил 2-гидрокси-2-метил-3-(2-нитропиридин-3-ил)пропаноата 244 (630 мг, 2,48 ммоль) в этаноле (35 мл) и воде (8,8 мл) добавляют железо (554 мг, 9,9 ммоль) и хлорид аммония (530 мг, 9,91 ммоль). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, пока она горячая. Затем фильтрат выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 245 в виде бесцветного твердого вещества (350 мг, 75%). Rt 0,56 мин (способ 1a) m/z 179 [M+H]+ (ЭР+).Iron ( 554 mg, 9.9 mmol) and ammonium chloride (530 mg, 9.91 mmol). The resulting mixture is heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture is filtered through a pad of Celite® while it is hot. The filtrate is then evaporated to dryness. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 245 as a colorless solid (350 mg, 75%). R t 0.56 min (method 1a) m/z 179 [M+H]+ (ER+).
Стадия 3. ^)-6-Бром-3-гидрокси-3-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-он (соединение 246).Step 3. ^)-6-Bromo-3-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(III)-one (compound 246).
N-Бромсукцинимид (619 мг, 3,48 ммоль) и K2CO3 (962 мг, 6,96 ммоль) добавляют одной порцией кN-Bromosuccinimide (619 mg, 3.48 mmol) and K2CO3 (962 mg, 6.96 mmol) were added in one portion to
- 121 046887 перемешиваемому раствору 3-гидрокси-3-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она 245 (310 мг, 1,74 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и затем перемешивают в течение ночи. После этого добавляют еще N-бромсукцинимид (619 мг, 3,48 ммоль) и K2CO3 (962 мг, 6,96 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят добавлением H2O (10 мл), затем экстрагируют ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением рацемата в виде белого твердого вещества (200 мг, 42%). Рацемат подвергают хиральному разделению с получением первого пика Щ)-6-бром-3-гидрокси-3метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-она 246 (60 мг). Rt 1,19 мин (способ 1a) m/z 257/259 [M+H]+ (ЭР+). Абсолютную конфигурацию определяют произвольно.- 121 046887 stirred solution of 3-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one 245 (310 mg, 1.74 mmol) in acetonitrile (20 ml) at 0° C. The reaction mixture is warmed to RT and then stirred overnight. After this, more N-bromosuccinimide (619 mg, 3.48 mmol) and K 2 CO 3 (962 mg, 6.96 mmol) were added and the resulting mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was quenched by adding H2O (10 ml), then extract with DCM (3x10 ml). The combined organic layers are dried by passing through a phase separator cartridge and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the racemate as a white solid (200 mg, 42%). The racemate was subjected to chiral resolution to obtain the first peak (Q)-6-bromo-3-hydroxy-3methyl-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(III)-one 246 (60 mg). Rt 1.19 min (method 1a) m/z 257/259 [M+H]+ (ER+). The absolute configuration is determined arbitrarily.
Стадия 4. Щ,Е-3-(6-Гидрокси-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-У-метил-У((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 247).Stage 4. U,E-3-(6-Hydroxy-6-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)-U-methyl-U(( 3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 247).
В колбу загружают Щ)-6-бром-3-гидрокси-3-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-он 246 (60 мг, 0,23 ммоль), №метил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (54 мг, 0,23 ммоль), NBu4Cl (7 мг, 0,03 ммоль) и Pd-116 (12 мг, 0,03 ммоль), и колбу вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют 1,4-диоксан (2 мл) и ДИПЭА (85 мкл, 0,46 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 2 ч. Затем добавляют воду (2 мл), и водную смесь экстрагируют ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические экстракты сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-5% MeOH/ДХМ). Полученный продукт растирают с MeCN (2 мл). Осадок собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения 247 в виде бледно-желтого твердого вещества (30 мг, 32%). Rt 1,83 мин (способ 1a) m/z 406 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-dg): δ, ч/млн, 10,29 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,61-7,43 (м, 3H), 7,34-7,14 (м, 3H), 5,19 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,94 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).N)-6-bromo-3-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(III)-one 246 (60 mg, 0.23 mmol), Nmethyl- Na-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (54 mg, 0.23 mmol), NBu 4 Cl (7 mg, 0.03 mmol) and Pd-116 (12 mg, 0.03 mmol ), and the flask is evacuated and backfilled with N2 three times. 1,4-Dioxane (2 ml) and DIPEA (85 µl, 0.46 mmol) were added and the reaction mixture was heated to 80°C for 2 hours. Water (2 ml) was then added and the aqueous mixture was extracted with DCM (3x5 ml). The combined organic extracts are dried by passing through a phase separator cartridge and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography (0-5% MeOH/DCM). The resulting product is triturated with MeCN (2 ml). The precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound 247 as a pale yellow solid (30 mg, 32%). Rt 1.83 min (method 1a) m/z 406 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-dg): δ, ppm, 10.29 (s, 1H), 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2, 1 Hz, 1H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.34-7.14 (m, 3H), 5.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4, 86 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
Пример 53. Синтез (E)-3-(6-этил-6-гидрокси-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-Nметил-№-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламида (соединение 252).Example 53. Synthesis of (E)-3-(6-ethyl-6-hydroxy-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)-Nmethyl-N-(( 3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 252).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
251 252 251 252
Условия реакции: a) М,Ш,№1,№1,№,№,№2,№2-октаметилэтен-1,1,2,2-тетраамин, ДМФ -20°C до КТ; b) Fe, NH4Cl, EtOH, вода, 90°C; c) NBS, K2CO3, АЦН, 0°C до КТ; d) Pd-116, ДИПЭА, NBu4Cl, 1,4диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) M,III,No.1,No.1,No.,No.,No.2,No.2-octamethylethene-1,1,2,2-tetraamine, DMF -20°C to RT; b) Fe, NH 4 Cl, EtOH, water, 90°C; c) NBS, K 2 CO 3 , ACN, 0°C to RT; d) Pd-116, DIPEA, NBu 4 Cl, 1,4dioxane, 80°C.
Стадия 1. Этил 2-гидрокси-2-этил-3-(2-нитропиридин-3-ил)пропаноат (соединение 249).Step 1. Ethyl 2-hydroxy-2-ethyl-3-(2-nitropyridin-3-yl)propanoate (compound 249).
К перемешиваемому раствору 3-(бромметил)-2-нитропиридина 242 (425 мг, 1,96 ммоль) в безводном ДМФ (7,5 мл), этил 2-оксобутаноат 248 (765 мг, 5,88 ммоль) при -20°C. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют ^^1,№1,№1,№,№,№2,№2-октаметилэтен-1,1,2,2тетраамин (0,5 мл, 2,15 ммоль). Раствор энергично перемешивают при -20°C в течение 1 ч и затем нагревают до КТ в течение 2 ч. Оранжево-красный мутный раствор фильтруют и гидролизуют водой (40 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл), объединенные органические слои промывают водой (3x20 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 249 в виде бесцветного твердого вещества (380 мг, 66%). Rt 1,75 мин (способ 1a) m/z 269 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of 3-(bromomethyl)-2-nitropyridine 242 (425 mg, 1.96 mmol) in anhydrous DMF (7.5 ml), ethyl 2-oxobutanoate 248 (765 mg, 5.88 mmol) at -20° C. The resulting solution is stirred for 30 minutes. Then add ^^1,#1,#1,#,#,#2,#2-octamethylethene-1,1,2,2tetraamine (0.5 ml, 2.15 mmol). The solution is stirred vigorously at -20°C for 1 hour and then warmed to RT for 2 hours. The orange-red cloudy solution is filtered and hydrolyzed with water (40 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x20 ml), the combined organic layers were washed with water (3x20 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 249 as a colorless solid (380 mg, 66%). Rt 1.75 min (method 1a) m/z 269 [M+H]+ (ER+).
Стадия 2. 3-Гидрокси-3-этил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(Ш)-он (соединение 250). К перемешиваемому раствору этил 2-гидрокси-2-((2-нитропиридин-3-ил)метил)бутаноата 249 (370 мг, 1,38 ммоль) в этаноле (18 мл) и воде (5 мл) добавляют железо (308 мг, 5,52 ммоль) и гидрохлорид аммиака (295 мг, 5,52 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Celite®. Фильтрат выпаривают досуха и неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 250 в виде бесцветного твердого вещества (200 мг, 72%). Rt 0,89 мин (способ 1a) m/z 193 [M+H]+ (эр+).Step 2. 3-Hydroxy-3-ethyl-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(III)-one (compound 250). To a stirred solution of ethyl 2-hydroxy-2-((2-nitropyridin-3-yl)methyl)butanoate 249 (370 mg, 1.38 mmol) in ethanol (18 ml) and water (5 ml) add iron (308 mg , 5.52 mmol) and ammonia hydrochloride (295 mg, 5.52 mmol). The reaction mixture is heated at 90°C for 1 hour. The reaction mixture is cooled to room temperature and filtered through a pad of Celite®. The filtrate was evaporated to dryness and the crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 250 as a colorless solid (200 mg, 72%). Rt 0.89 min (method 1a) m/z 193 [M+H]+ (er + ).
- 122 046887- 122 046887
Стадия 3. 6-Бром-3-гидрокси-3-этил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 251).Step 3. 6-Bromo-3-hydroxy-3-ethyl-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one (compound 251).
N-Бромсукцинимид (361 мг, 2,03 ммоль) и K2CO3 (561 мг, 4,06 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 3-этил-3-гидрокси-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она 250 (195 мг, 1,01 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0°C. Реакционную смесь возвращают к КТ и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют над слоем целита, и твердые вещества промывают ацетонитрилом (20 мл). Фильтрат выпаривают в вакууме, и неочищенный продукт очищают хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 251 в виде белого твердого вещества (142 мг, 51%). Rt 1,20 мин (способ 2a) m/z 271/273 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ, ч/млн 9,21 (с, 1H), 8,32 (дд, J=2,3 Гц, 1,1 Гц, 1H), 7,69 (т, J=1,7 Гц, 1H), 3,72 (с, 1H), 3,14 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,07 (д, J=16,1 Гц, 1H), 1,68-1,50 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H).N-Bromosuccinimide (361 mg, 2.03 mmol) and K2CO3 (561 mg, 4.06 mmol) were added in one portion to the stirred solution of 3-ethyl-3-hydroxy-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-2 (1H)-one 250 (195 mg, 1.01 mmol) in acetonitrile (15 ml) at 0°C. The reaction mixture is returned to RT and stirred overnight. The reaction mixture is filtered over a pad of celite and the solids are washed with acetonitrile (20 ml). The filtrate was evaporated in vacuo and the crude product was purified by chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 251 as a white solid (142 mg, 51%). R t 1.20 min (method 2a) m/z 271/273 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm 9.21 (s, 1H), 8.32 (dd, J=2.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.69 ( t, J=1.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.14 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.68-1.50 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Стадия 4. (E)-3-(6-Этил-6-гидрокси-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-N-метил-N-((3метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 252).Step 4. (E)-3-(6-Ethyl-6-hydroxy-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)-N-methyl-N-( (3methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 252).
В реакционную пробирку загружают №метил-№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (118 мг, 0,52 ммоль), 6-бром-3-этил-3-гидрокси-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он 251 (140 мг, 0,52 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (15 мг, 0,05 ммоль) и Pd-116 (26 мг, 0,05 ммоль) и пробирку затем промывают азотом (5 мин). В пробирку добавляют 1,4-диоксан (8 мл) и ДИПЭА (180 мкл, 1,03 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 50 мин. Неочищенный продукт выпаривают в вакууме и очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ). Продукт перекристаллизовывают в ДХМ/гексане (5 мл), затем растирают с ацетонитрилом (2 мл) с получением указанного в заголовке соединения 252 в виде белого твердого вещества (144 мг, 66%). Rt 1,59 мин (способ 2a) m/z 420 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, 363 K): δ, ч/млн, 10,33 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,01-7,97 (м, 1H), 7,61-7,53 (м, 1H), 7,53-7,44 (м, 2H), 7,32-7,20 (м, 3H), 4,95 (с, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,97 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,66-1,48 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H).Namethyl-Na((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (118 mg, 0.52 mmol), 6-bromo-3-ethyl-3-hydroxy-3,4-dihydro- 1,8-naphthyridin-2(1H)-one 251 (140 mg, 0.52 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (15 mg, 0.05 mmol) and Pd-116 (26 mg, 0.05 mmol) and test tube then washed with nitrogen (5 min). 1,4-Dioxane (8 mL) and DIPEA (180 μL, 1.03 mmol) are added to the tube and the reaction mixture is heated to 80°C for 50 min. The crude product is evaporated in vacuo and purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM). The product was recrystallized in DCM/hexane (5 mL) then triturated with acetonitrile (2 mL) to give the title compound 252 as a white solid (144 mg, 66%). Rt 1.59 min (method 2a) m/z 420 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 363 K): δ, ppm, 10.33 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.01-7 .97 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.66-1.48 ( m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Пример 54. Синтез (R,Е-3-(7-гидрокси-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)№метил-№((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 260).Example 54. Synthesis of (R,E-3-(7-hydroxy-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)Nmethyl-N ((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 260).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
бромидbromide
b)b)
Условия до КТ;Conditions before CT;
хлорид бисреакции: a) этинилмагния, -78°C (трифенилфосфин)палладия(П), 5-бром-3-йодпиридил-2-амин 255, CuI, ТЭА, ТГФ, 80°C; c) H2O, Pd/C,bireaction chloride: a) ethynylmagnesium, -78°C (triphenylphosphine)palladium(P), 5-bromo-3-iodopyridyl-2-amine 255, CuI, TEA, THF, 80°C; c) H 2 O, Pd/C,
EtOAc; d) NaH, ТГФ, 0°C до КТ; e) Pd-116, ДИПЭА, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C; f) хиральное разделение.EtOAc; d) NaH, THF, 0°C to RT; e) Pd-116, DIPEA, NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C; f) chiral separation.
Стадия 1. Этил 2-гидрокси-2-метилбут-3-иноат (соединение 254).Step 1. Ethyl 2-hydroxy-2-methylbut-3-inoate (compound 254).
Раствор бромида этинилмагния (0,5 М в ТГФ, 99 мл, 49,6 ммоль) добавляют по каплям, в течение ~1 ч, к раствору этил 2-оксопропаноата 253 (4,6 мл, 41,3 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -78°C. Смесь перемешивают при этой температуре в течение еще 15 мин, затем нагревают до КТ. Реакционную смесь затем выливают в насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагируют ТБМЭ (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-40% МТБЭ/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 254 в виде бледно-желтого масла (0,85 г, 14%). 1H ЯМР (400 МГц,A solution of ethyl magnesium bromide (0.5 M in THF, 99 mL, 49.6 mmol) was added dropwise over ~1 h to a solution of ethyl 2-oxopropanoate 253 (4.6 mL, 41.3 mmol) in THF ( 60 ml) at -78°C. The mixture is stirred at this temperature for another 15 minutes, then heated to RT. The reaction mixture was then poured into saturated ammonium chloride solution (50 ml) and the mixture was extracted with TBME (2x30 ml). The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and the crude product is purified by chromatography on silica (0-40% MTBE/isohexane) to give the title compound 254 as a pale yellow oil (0.85 g, 14%) . 1 H NMR (400 MHz,
ДМСО-de): δ, ч/млн 6,28 (с, 1H), 4,15 (квд, J=7,1 Гц, 1,5 Гц, 2H), 3,46 (с, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H).DMSO-de): δ, ppm 6.28 (s, 1H), 4.15 (kvd, J=7.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 1 .51 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Стадия 2. Этил 4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-гидрокси-2-метилбут-3-иноат (соединение 256).Step 2. Ethyl 4-(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)-2-hydroxy-2-methylbut-3-inoate (compound 256).
В пробирку загружают йодид меди (31 мг, 0,16 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия (94 мг, 0,13 ммоль) и 5-бром-3-йодпиридин-2-амин 255 (0,80 г, 2,7 ммоль), и пробирку вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют этил 2-гидрокси-2-метилбут-3-иноат 254 (0,42 г, 2,95 ммоль), ТЭА (1,1 мл, 8,1 ммоль) и ТГФ (10 мл), и смесь дегазируют N2 в течение 10 мин, затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через слой Celite® и промывают EtOAc (20 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, и неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 256 в виде прозрачного желтого масла (810 мг, 91%). Rt 1,66 мин (способ 1a); m/z 313/315 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ, ч/млн 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H),Copper iodide (31 mg, 0.16 mmol), bis-(triphenylphosphine) palladium chloride (94 mg, 0.13 mmol) and 5-bromo-3-iodopyridin-2-amine 255 (0.80 g, 2.7 mmol), and the tube is evacuated and backfilled with N 2 three times. Ethyl 2-hydroxy-2-methylbut-3-inoate 254 (0.42 g, 2.95 mmol), TEA (1.1 mL, 8.1 mmol) and THF (10 mL) were added and the mixture was degassed with N2 for 10 minutes, then reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled to rt, filtered through a pad of Celite® and washed with EtOAc (20 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and the crude product was purified by silica chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the title compound 256 as a clear yellow oil (810 mg, 91%). Rt 1.66 min (method 1a); m/z 313/315 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ, ppm 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1H),
- 123 046887- 123 046887
6,57 (с, 1H), 6,45 (с, 2H), 4,19 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H).6.57 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.19 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.23 (t, J =7.1 Hz, 3H).
Стадия 3. (2)-Этил 4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-гидрокси-2-метилбут-3-еноат (соединение 257).Step 3. (2)-Ethyl 4-(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)-2-hydroxy-2-methylbut-3-enoate (compound 257).
Смесь этил 4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-гидрокси-2-метилбут-3-иноата 256 (0,45 г, 1,44 ммоль) и 5% Pd/C (0,15 г, 1,44 ммоль) в EtOAc (50 мл) перемешивают под H2 при 1 бар в течение 30 мин. Катализатор удаляют фильтрацией, затем фильтрат концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта 257 в виде бесцветного масла (0,17 г, 27%). Rt 0,98 мин (способ 1a); m/z 315/317 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ, ч/млн 7,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,21 (д, J=12,1 Гц, 1H), 5,97 (с, 2H), 5,81 (д, J=12,1 Гц, 1H), 5,74 (с, 1H), 3,83-3,68 (м, 2H), 1,41 (с, 3H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 3H).A mixture of ethyl 4-(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)-2-hydroxy-2-methylbut-3-inoate 256 (0.45 g, 1.44 mmol) and 5% Pd/C (0. 15 g, 1.44 mmol) in EtOAc (50 ml) is stirred under H 2 at 1 bar for 30 minutes. The catalyst was removed by filtration, then the filtrate was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (0-100% EtOAc/isohexane) to give the desired product 257 as a colorless oil (0.17 g, 27%). Rt 0.98 min (method 1a); m/z 315/317 [M+H]+ (ER+). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ, ppm 7.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6 .21 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.81 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3 .83-3.68 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Стадия 4. 3-Бром-7-гиgрокси-7-метил-7H-пириgо[2,3-b]азепин-8(9H)-он (соединение 258).Step 4. 3-Bromo-7-hydroxy-7-methyl-7H-pyrigo[2,3-b]azepin-8(9H)-one (compound 258).
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,03 г, 0,79 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору (2)-этил 4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-гидрокси-2-метилбут-3-еноата 257 (0,17 г, 0,52 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением насыщ. водн. NH4Cl (50 мл) и водную смесь экстрагируют EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1x100 мл), сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта 258 в виде беловатого твердого вещества (0,17 г, колич.) которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Rt 1,38 мин (способ 1a); m/z 269/271 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ, ч/млн 10,93 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,04 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,39 (с, 1H), 1,23 (с, 3H).Sodium hydride (60% in mineral oil, 0.03 g, 0.79 mmol) is added in small portions to a stirred solution of (2)-ethyl 4-(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)-2-hydroxy- 2-methylbut-3-enoate 257 (0.17 g, 0.52 mmol) in THF (15 ml) at 0°C. The reaction mixture is heated to RT and stirred for 2 hours. The reaction mixture is quenched by careful addition of sat. aq. NH 4 Cl (50 ml) and the aqueous mixture was extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL), dried with MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the desired product 258 as an off-white solid (0.17 g, quant.) which was used in the next step without further purification. R t 1.38 min (method 1a); m/z 269/271 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (400 MHz, DMSOD 6 ): δ, ppm 10.93 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2, 4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 1.23 (c, 3H).
Стадия 5. (E)-3-(7-Гидрокси-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)-N-метил-N((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 259).Step 5. (E)-3-(7-Hydroxy-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)-N-methyl-N ((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 259).
В колбу загружают 3-бром-7-гидрокси-7-метил-7H-пиридо[2,3-b]азепин-8(9H)-он 258 (0,08 г, 0,30 ммоль), М-метил-М-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (0,07 г, 0,31 ммоль), Bu4NCl (9 мг, 0,03 ммоль) и Pd-116 (15 мг, 0,03 ммоль), и колбу вакуумируют и обратно заполняют N2 три раза. Добавляют 1,4-диоксан (2,5 мл) и ДИПЭА (0,2 мл, 1,15 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (0-3% MeOH/ДХМ) с получением желаемого продукта 259 в виде белого твердого вещества (71 мг, 56%). Rt 1,96 мин (способ 1a); m/z 418 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, 363 K): δ, ч/млн 10,52 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,17 (м, 3H), 6,72 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,04 (д, J=11,1 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,22 (с, 3H).3-bromo-7-hydroxy-7-methyl-7H-pyrido[2,3-b]azepin-8(9H)-one 258 (0.08 g, 0.30 mmol), M-methyl- M-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (0.07 g, 0.31 mmol), Bu 4 NCl (9 mg, 0.03 mmol) and Pd-116 (15 mg, 0. 03 mmol), and the flask is evacuated and backfilled with N2 three times. Add 1,4-dioxane (2.5 ml) and DIPEA (0.2 ml, 1.15 mmol) and the reaction mixture is heated to 80°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture is cooled to RT, concentrated in vacuo and purified by column chromatography (0-3% MeOH/DCM) to obtain the desired product 259 as a white solid (71 mg, 56%). R t 1.96 min (method 1a); m/z 418 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d, 363 K): δ, ppm 10.52 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 3H ), 6.72 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.87 (s, 2H ), 3.11 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
Стадия 6. Хиральное разделение соединения 259.Step 6. Chiral resolution of compound 259.
Хиральный способ разделения: аппарат: Isolera (Biotage). Колонка: Chiralpak IA (20 мкм; стеклянная колонка; 250 ммх25 мм). Элюент: CH3CN 90 - Этилацетат 10. Поток: 50 мл/мин. Температура: 25°C. Впрыскиваемое количество: 38,4 мг 259 в 10 мл CH3CN 90 - Этилацетате 10 и 2 мл MeOH (растворение при 50°C в ультразвуковой бане), затем охлаждение и быстрый впрыск).Chiral separation method: apparatus: Isolera (Biotage). Column: Chiralpak IA (20 µm; glass column; 250 mm x 25 mm). Eluent: CH 3 CN 90 - Ethyl acetate 10. Flow: 50 ml/min. Temperature: 25°C. Amount injected: 38.4 mg 259 in 10 ml CH3CN 90 - Ethyl acetate 10 and 2 ml MeOH (dissolve at 50°C in ultrasonic bath, then cool and quickly inject).
(R,Е-3-(7-Гидрокси-7-метил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пиридо[2,3-b]азепин-3-ил)-N-метил-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 260).(R,E-3-(7-Hydroxy-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-pyrido[2,3-b]azepin-3-yl)-N-methyl-N-( (3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 260).
Чистые фракции первого энантиомера собирают и концентрируют досуха. Затем твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, переносят в регистрационную пробирку и концентрируют сначала в потоке азота, затем под вакуумом при КТ. Первый энантиомер получают в виде белого твердого вещества (m=13,04 мг; хиральная чистота: 100%). Абсолютную конфигурацию определяют произвольно.The pure fractions of the first enantiomer are collected and concentrated to dryness. The solid is then suspended in diethyl ether, transferred to a recording tube and concentrated first under a stream of nitrogen, then under vacuum at RT. The first enantiomer is obtained as a white solid (m=13.04 mg; chiral purity: 100%). The absolute configuration is determined arbitrarily.
- 124 046887- 124 046887
Пример 55. Синтез (Е)-3-(3-(гидроксиметил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)-№метил-№((3-метилбензофуран-2-ил)мегил)акриламида (соединение 270).Example 55. Synthesis of (E)-3-(3-(hydroxymethyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4]diazepin-8-yl) -Nmethyl-N((3-methylbenzofuran-2-yl)megyl)acrylamide (compound 270).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
261 262 263 264261 262 263 264
269 270269 270
Условия реакции: a) TBDPSCI, имидазол, 0°C до КТ; b) бензиламин, MeOH, 0°C до КТ; c) H2, Pd/C, MeOH, 50°C; d) 5-бром-3-фтор-2-нитропиридин 11, ТЭА, EtOH, кипение с обратным холодильником; e) Fe, NH4Cl, EtOH, H2O, кипение с обратным холодильником; f) LiOH, H2O, ТГФ, MeOH; g) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ; h) ФТАБ, ТГФ; i) Pd-116, ДИПЭА, NBu4Cl, 1,4-диоксан, 80°C.Reaction conditions: a) TBDPSCI, imidazole, 0°C to RT; b) benzylamine, MeOH, 0°C to RT; c) H 2 , Pd/C, MeOH, 50°C; d) 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11, TEA, EtOH, reflux; e) Fe, NH 4 Cl, EtOH, H 2 O, reflux; f) LiOH, H 2 O, THF, MeOH; g) GATU, DIPEA, DMF; h) FTAB, THF; i) Pd-116, DIPEA, NBu 4 Cl, 1,4-dioxane, 80°C.
Стадия 1. Метил 2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)акрилат (соединение 262).Step 1. Methyl 2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)acrylate (compound 262).
Имидазол (1,29 г, 19,0 ммоль) и трет-бутилхлордифенилсилан (4,95 мл, 19,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору метил 2-(гидроксиметил)акрилата 261 (1,77 мл, 17,2 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение ~16 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и NaHCO3 (30 мл, насыщ. водн.) добавляют. Органическую фазу отделяют, и вод ную фазу снова экстрагируют EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (3x50 мл) и насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушат с применением MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением желаемого продукта 262 в виде бесцветного масла (5,34 г, 87%). Rt 3,16 мин (способ 1a) m/z 377 [M+Na]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): δ, ч/млн 7,66-7,59 (м, 4H), 7,52-7,41 (м, 6H), 6,25 (кв, J=1,8 Гц, 1H), 6,03 (кв, J=2,0 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 1,01 (с, 9H).Imidazole (1.29 g, 19.0 mmol) and tert-butylchlorodiphenylsilane (4.95 mL, 19.0 mmol) were added to a stirred solution of methyl 2-(hydroxymethyl)acrylate 261 (1.77 mL, 17.2 mmol) in DMF (20 ml) at 0°C. The reaction mixture is warmed to RT and stirred for ~16 hours. The reaction mixture is diluted with EtOAc (30 ml) and NaHCO 3 (30 ml, sat. aq.) is added. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted again with EtOAc (3x30 ml). The combined organic fractions are washed with water (3x50 ml) and brine (2x50 ml), dried using MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the desired product 262 as a colorless oil (5.34 g, 87%). Rt 3.16 min (method 1a) m/z 377 [M+Na]+ (ER+). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ, ppm 7.66-7.59 (m, 4H), 7.52-7.41 (m, 6H), 6.25 (q, J =1.8 Hz, 1H), 6.03 (kv, J=2.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.01 (s, 9H ).
Стадия 2. Метил 3-(бензиламино)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропаноат (соединение 263).Step 2. Methyl 3-(benzylamino)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoate (compound 263).
Бензиламин (10% раствор в MeOH, 7,4 мл, 6,77 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору метил 2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)акрилата 262 (2,4 г, 6,77 ммоль) в MeOH (30 мл) при 0°C, и реакционную смесь возвращают к КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение ~16 ч, затем концентрируют в вакууме, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-20% EtOAc/изогексан) с получением желаемого соединения 263 в виде бесцветного масла (0,99 г, 31%). Rt 2,11 мин (способ 1a) m/z 462 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg): δ, ч/млн 7,62-7,56 (м, 4H), 7,50-7,38 (м, 6H), 7,31-7,17 (м, 5H), 3,88-3,79 (м, 2H), 3,63 (с, 2H), 3,62 (с, 3H), 2,83 (п, J=6,6 Гц, 1H), 2,72 (дд, J=11,7 Гц, 7,0 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=11,7 Гц, 6,8 Гц, 1H), 2,17 (с, 1H), 0,94 (с, 9H).Benzylamine (10% solution in MeOH, 7.4 mL, 6.77 mmol) was added dropwise to a stirred solution of methyl 2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)acrylate 262 (2.4 g, 6.77 mmol ) in MeOH (30 ml) at 0°C, and the reaction mixture was returned to RT. The reaction mixture was stirred for ~16 hours, then concentrated in vacuo, and the crude product was purified by column chromatography (0-20% EtOAc/isohexane) to give the desired compound 263 as a colorless oil (0.99 g, 31%). R t 2.11 min (method 1a) m/z 462 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ, ppm 7.62-7.56 (m, 4H), 7.50-7.38 (m, 6H), 7.31-7.17 (m, 5H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.83 (p, J=6.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=11.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=11.7 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s , 1H), 0.94 (s, 9H).
Стадия 3. Метил 3-амино-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропаноат (соединение 264).Step 3. Methyl 3-amino-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoate (compound 264).
Раствор метил 3-(бензиламино)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропаноата 263 (1,5 г, 3,25 ммоль) и палладия на угле (0,35 г, 3,25 ммоль) в MeOH (65 мл) гидрируют при 5 бар и 50°C в течение 24 ч. Палладий удаляют фильтрацией через Celite®, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта 264 в виде смеси бледно-желтого масла (1,05 г, 87%), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.A solution of methyl 3-(benzylamino)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoate 263 (1.5 g, 3.25 mmol) and palladium on carbon (0.35 g, 3.25 mmol) in MeOH (65 ml) is hydrogenated at 5 bar and 50°C for 24 hours. Palladium is removed by filtration through Celite® and the filtrate is concentrated in vacuo to give the desired product 264 as a mixture of pale yellow oil (1.05 g, 87% ), which is used in the next step without further purification.
Стадия 4. Метил-3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропаноат (соединение 265).Step 4. Methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoate (compound 265).
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина 11 (630 мг, 2,83 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляют метил 3-амино-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропаноат 264 (1,0 г, 2,83 ммоль), затем ТЭА (1,0 мл, 7,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (0-100% этилацетат/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 265 в виде коричневого масла (490 мг, 29%). Rt 3,15 мин (способ 1a) m/z 572/574 [M+H]+ (ЭР+).To a stirred solution of 5-bromo-3-fluoro-2-nitropyridine 11 (630 mg, 2.83 mmol) in EtOH (15 ml) add methyl 3-amino-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoate 264 (1.0 g, 2.83 mmol), then TEA (1.0 ml, 7.07 mmol). The reaction mixture is stirred at reflux for 2 hours and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-100% ethyl acetate/isohexane) to give the title compound 265 as a brown oil (490 mg, 29%). Rt 3.15 min (method 1a) m/z 572/574 [M+H]+ (ER+).
- 125 046887- 125 046887
Стадия 5. Метил-3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропаноат (соединение 266).Step 5. Methyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoate (compound 266).
К смеси метил 3-((5-бром-2-нитропиридин-3-ил)амино)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропаноата 265 (500 мг, 0,85 ммоль) добавляют железо (190 мг, 3,42 ммоль) и хлорид аммония (185 мг, 3,42 ммоль) в этаноле (35 мл) и воде (8,8 мл). Полученную реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 1 ч, затем фильтруют через слой Celite®, пока она остается горячей. Затем фильтрат выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 266 в виде бесцветного твердого вещества (300 мг, 64%). Rt 2,59 мин (способ 1a) m/z 542/544 [M+H]+ (ЭР+).To a mixture of methyl 3-((5-bromo-2-nitropyridin-3-yl)amino)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoate 265 (500 mg, 0.85 mmol) add iron (190 mg, 3.42 mmol) and ammonium chloride (185 mg, 3.42 mmol) in ethanol (35 ml) and water (8.8 ml). The resulting reaction mixture is heated at 90°C for 1 hour, then filtered through a pad of Celite® while still hot. The filtrate is then evaporated to dryness. The crude product was purified (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 266 as a colorless solid (300 mg, 64%). R t 2.59 min (method 1a) m/z 542/544 [M+H]+ (ER+).
Стадия 6. 3-((2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропановая кислота (соединение 267).Step 6. 3-((2-Amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoic acid (compound 267).
Гидроксид лития (1 М водн., 618 мкл, 0,618 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору метил-3-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)амино)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропаноата 266 (305 мг, 0,56 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) и MeOH (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 80 мин, затем хранят при -20°C в течение ночи. Смесь гасят AcOH (0,5 мл), и растворители выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 267 в виде белого твердого вещества (76 мг, 25%). Rt 1,77 мин (способ 2a) m/z 528/530 [M+H]+ (ЭР+).Lithium hydroxide (1 M aq, 618 μL, 0.618 mmol) was added dropwise to the stirred solution of methyl 3-((2-amino-5-bromopyridin-3-yl)amino)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl) hydroxy)methyl)propanoate 266 (305 mg, 0.56 mmol) in THF (8.0 ml) and MeOH (1.5 ml). The reaction mixture is stirred at the same temperature for 80 minutes, then stored at -20°C overnight. The mixture is quenched with AcOH (0.5 ml) and the solvents are evaporated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 267 as a white solid (76 mg, 25%). Rt 1.77 min (method 2a) m/z 528/530 [M+H]+ (ER+).
Стадия 7. 8-Бром-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5Щ-он (соединение 268).Step 7. 8-Bromo-3-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H-one ( connection 268).
ДИПЭА (0,13 мл, 0,72 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-((2-амино-5бромпиридин-3-ил)амино)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пропановой кислоты 267 (76 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). ГАТУ (66 мг, 0,17 ммоль) добавляют к смеси, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь гасят MeOH (4,0 мл) и разделяют между водой (65 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2x50 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат с MgSO4 и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 268 в виде янтарного масла (101 мг, 85%), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Rt 2,33 мин (способ 2a) m/z 510/512 [M+H]+ (ЭР+).DIPEA (0.13 mL, 0.72 mmol) was added to a stirred solution of 3-((2-amino-5bromopyridin-3-yl)amino)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)propanoic acid 267 ( 76 mg, 0.14 mmol) in DMF (2.0 ml). GATU (66 mg, 0.17 mmol) was added to the mixture and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The mixture was quenched with MeOH (4.0 ml) and partitioned between water (65 ml) and EtOAc (50 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2x50 ml) and the combined organic extracts were washed with brine (100 ml), dried with MgSO 4 and evaporated in vacuo to give the title compound 268 as an amber oil (101 mg, 85%), which used in the next step without further purification. R t 2.33 min (method 2a) m/z 510/512 [M+H]+ (ER+).
Стадия 8. 8-Бром-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он (соединение 269).Step 8. 8-Bromo-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one (compound 269).
Раствор 8-бром-3 -(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,3-дигидро-Ш-пиридо [2,3-b] [ 1,4]диазепин-4(5Щ-она 268 (101 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) обрабатывают ФТБА (1 M в ТГФ, 0,2 мл, 0,2 ммоль). Через 20 мин растворитель выпаривают в вакууме, и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 269 в виде белого твердого вещества (26 мг, 78%). Rt 0,93 мин (способ 2a) m/z 272/274 [M+H]+ (ЭР+).Solution of 8-bromo-3 -(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,3-dihydro-III-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H-one 268 (101 mg, 0.12 mmol) in THF (4.0 ml) is treated with FTBA (1 M in THF, 0.2 ml, 0.2 mmol). After 20 min, the solvent is evaporated in vacuo and the crude product is purified by chromatography on silica gel ( 0-100% EtOAc/isohexane) to obtain the title compound 269 as a white solid (26 mg, 78%) R t 0.93 min (method 2a) m/z 272/274 [M+H]+ (ER+).
Стадия 9. (E)-3-(3-(Гидроксиметил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)№метил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 270).Step 9. (E)-3-(3-(Hydroxymethyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl )Nmethyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 270).
В пробирку загружают №метил-Ы-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 9 (22 мг, 0,096 ммоль), 8-бром-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он 269 (26 мг, 0,096 ммоль), гидрат хлорида тетрабутиламмония (2,8 мг, 9,56 мкмоль), Pd-116 (4,9 мг, 9,56 мкмоль). Пробирку затем промывают азотом в течение 5 мин. Добавляют 1,4-диоксан (2,0 мл) и ДИПЭА (33 мкл, 0,19 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 1 ч, затем охлаждают до КТ. Растворитель выпаривают в вакууме, и неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ). Полученный продукт затем растирают из MeCN (2,0 мл) с получением указанного в заголовке соединения 270 в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, 49%). Rt 1,45 мин (способ 2a) m/z 421 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСО-de, 363 K): δ, ч/млн 9,18 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,50-7,39 (м, 2H), 7,38 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 2H), 7,12 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,84 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,35 (с, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,60-3,52 (м, 2H), 3,35-3,26 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,78-2,69 (м, 1H), 2,28 (с, 3H).Namethyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 9 (22 mg, 0.096 mmol), 8-bromo-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrido[ 2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 269 (26 mg, 0.096 mmol), tetrabutylammonium chloride hydrate (2.8 mg, 9.56 μmol), Pd-116 (4.9 mg, 9.56 µmol). The tube is then flushed with nitrogen for 5 minutes. 1,4-Dioxane (2.0 mL) and DIPEA (33 μL, 0.19 mmol) were added and the reaction mixture was heated to 80°C for 1 h, then cooled to RT. The solvent is evaporated in vacuo and the crude product is purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM). The resulting product was then triturated from MeCN (2.0 mL) to give the title compound 270 as a pale yellow solid (20 mg, 49%). R t 1.45 min (method 2a) m/z 421 [M+H]+ (ER+). 1H NMR (DMSO-de, 363 K): δ, ppm 9.18 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 ( m, 2H), 7.12 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3, 82-3.74 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.78- 2.69 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
- 126 046887- 126 046887
Пример 56. Синтез 2-гидроксиэтан-1-аминия ^,Е-(2-метил-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]диазепин-5ил)метилфосфата (соединение 272).Example 56. Synthesis of 2-hydroxyethane-1-aminium ^,E-(2-methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-ene-1- yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5yl)methylphosphate (compound 272).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) 1. 18-краун-6, NMP/N-этилпирролидон, КТ 2. t-BuOK при -20°C до -35°C, затем хлорметил бис-[2-(триметилсилил)этил]фосфат 21; b) ТФК/ДХМ, длительная обработка.Reaction conditions: a) 1. 18-crown-6, NMP/N-ethylpyrrolidone, RT 2. t-BuOK at -20°C to -35°C, then chloromethyl bis-[2-(trimethylsilyl)ethyl]phosphate 21 ; b) TPA/DCM, long-term processing.
Стадия 1. бис-(2-Триметилсилилэтил)фосфат [(2R)-2-метил-8-[(E)-3-[метил-[(3-метилбензофуран-2ил)метил]амино]-3 -оксо-проп-1-енил]-4-оксо-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил]метил (соединение 271).Step 1. bis-(2-Trimethylsilylethyl)phosphate [(2R)-2-methyl-8-[(E)-3-[methyl-[(3-methylbenzofuran-2yl)methyl]amino]-3-oxo-prop -1-enyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl]methyl (compound 271).
В 25-мл колбу под азотом, содержащую (E)-N-метил-N-[(3-метилбензофуран-2-ил)метил]-3-[(2R)-2метил-4-оксо-1,2,3,5-теΊрагидропиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил]проп-2-енамид 214 (1,0 г, 2,47 ммоль, 1 экв.) в суспензии в безводном ДМСО (10 мл) при 25°C, добавляют раствор 2-метилпропан-2-олата калия (2,6 мл, 2,6 ммоль, 1,05 экв., 1 М в ТГФ) в течение 5 мин при перемешивании. Затем полученный оранжевый раствор перемешивают при 25°C в течение 15 мин и добавляют по каплям при 25°C в течение 30 мин к раствору хлорметилбис-(2-(триметилсилил)этил)фосфата (4,8 мл, 3,46 ммоль, 1,4 экв., 30% в гексане) при энергичном перемешивании. Реакционную смесь затем перемешивают при 25°C в течение 10 мин до практически полного завершения, на что указывает УЭЖХ/МС (способ: 3 мин_кислота_стандарт; 254 нм; Rt =1,56 мин (исходный материал; 7%); Rt=1,62 мин (не определено; 4%); Rt=1,79 мин (не определено; 4%); Rt=2,27 мин (другой региоизомер; 15%); Rt=2,57 мин (ожидаемый продукт; 70%). Реакционную смесь промывают н-гептаном (2x40 мл), затем ДМСО фазу гасят насыщенным раствором ацетата аммония (50 мл), и затем водную фазу экстрагируют МТБЭ (4x50 мл). Объединенные органические фазы затем промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют на вакуумном роторном испарителе (температура бани: 20°C) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 271 в виде желтой пены (1,686 г, 1,768 ммоль, 71,5% выход). УЭЖХ-МС (способ 1c): 3мин_кислота_стандарт; 254 нм; 75%.Into a 25 ml flask under nitrogen containing (E)-N-methyl-N-[(3-methylbenzofuran-2-yl)methyl]-3-[(2R)-2methyl-4-oxo-1,2,3 ,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl]prop-2-enamide 214 (1.0 g, 2.47 mmol, 1 eq.) in suspension in anhydrous DMSO (10 ml) at 25°C, add potassium 2-methylpropan-2-olate solution (2.6 ml, 2.6 mmol, 1.05 eq, 1 M in THF) over 5 min with stirring. The resulting orange solution was then stirred at 25°C for 15 min and added dropwise at 25°C over 30 min to a solution of chloromethylbis(2-(trimethylsilyl)ethyl)phosphate (4.8 mL, 3.46 mmol, 1 .4 eq., 30% in hexane) with vigorous stirring. The reaction mixture is then stirred at 25°C for 10 min until almost complete, as indicated by UPLC/MS (method: 3 min_acid_standard; 254 nm; Rt = 1.56 min (starting material; 7%); Rt = 1, 62 min (not determined; 4%); Rt=1.79 min (not determined; 4%); Rt=2.27 min (other regioisomer; 15%); Rt=2.57 min (expected product; 70% The reaction mixture is washed with n-heptane (2x40 ml), then the DMSO phase is quenched with saturated ammonium acetate (50 ml), and then the aqueous phase is extracted with MTBE (4x50 ml), the combined organic phases are then washed with brine (100 ml). dry over Na 2 SO 4 , filter and concentrate on a vacuum rotary evaporator (bath temperature: 20°C) to obtain the crude title compound 271 as a yellow foam (1.686 g, 1.768 mmol, 71.5% yield UPLC). MS (method 1c): 3min_acid_standard; 254 nm;
Стадия 2. 2-Гидроксиэтан-1-аминий ^,Е-(2-метил-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-1,2,3,4-теΊрагидро-5H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метилфосфата (соединение 272).Step 2. 2-Hydroxyethane-1-aminium ^,E-(2-methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-ene-1 -yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methylphosphate (compound 272).
В 100-мл трехгорлую колбу под азотом, содержащую раствор бис-(2-триметилсилилэтил)фосфата [(2R)-2-метил-8-[(E)-3-[метил-[(3-метилбензофуран-2-ил)метил]амино]-3-оксопроп-1-енил]-4-оксо-2,3дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил]метила 271 (1686 мг, 1,77 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (27,0 мл), при -20°C при перемешивании добавляют по каплям раствор 2,2,2трифторуксусной кислоты (2,6 мл, 33,6 ммоль, 19 экв.) в безводном ДХМ (27 мл), сохраняя температуру ниже -15°C. Затем реакционную смесь перемешивают при -12°C в течение 1 ч 30 мин до завершения, на что указывает УЭЖХ/МС (образец готовят в ацетонитриле с одной каплей этаноламина; 3 мин_кислота_стандарт; 254 нм; Rt=1,35 мин (ожидаемый продукт; ЭР-: 513,2; 74%); Rt=1,56 мин (АФИ; 12%); Rt=1,81 мин (полугидролизованный фосфат)). Температуру доводят до -20°C, и раствор этаноламина (2,7 мл, 44,22 ммоль, 25 экв.) в безводном ДХМ (27 мл) добавляют в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивают при -15°C в течение 1 ч и затем концентрируют (роторный испаритель) под глубоким вакуумом, сохраняя темп. бани 5°C. Затем остаток суспендируют в 100 мл циклопентилметилового эфира, и полученную суспензию фильтруют с получением ТФК-соли этаноламина виде желтоватого твердого вещества. Фильтрат концентрируют (роторный испаритель) под глубоким вакуумом, соIn a 100 ml three-neck flask under nitrogen containing a solution of bis-(2-trimethylsilylethyl)phosphate [(2R)-2-methyl-8-[(E)-3-[methyl-[(3-methylbenzofuran-2-yl) methyl]amino]-3-oxoprop-1-enyl]-4-oxo-2,3dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl]methyl 271 (1686 mg, 1 .77 mmol, 1 eq.) in anhydrous dichloromethane (27.0 ml), at -20°C with stirring, add dropwise a solution of 2,2,2trifluoroacetic acid (2.6 ml, 33.6 mmol, 19 eq.) in anhydrous DCM (27 ml), keeping the temperature below -15°C. The reaction mixture is then stirred at -12°C for 1 hour 30 minutes until complete, as indicated by UPLC/MS (sample prepared in acetonitrile with one drop of ethanolamine; 3 min_acid_standard; 254 nm; Rt=1.35 min (expected product; ER - 513.2; 74%); Rt=1.56 min (API; 12%); Rt=1.81 min (semihydrolyzed phosphate)). The temperature was brought to -20°C and a solution of ethanolamine (2.7 ml, 44.22 mmol, 25 eq.) in anhydrous DCM (27 ml) was added over 5 minutes. The reaction mixture is then stirred at -15°C for 1 hour and then concentrated (rotary evaporator) under high vacuum while maintaining the temp. baths 5°C. The residue was then suspended in 100 ml of cyclopentyl methyl ether and the resulting suspension was filtered to obtain the TPA salt of ethanolamine as a yellowish solid. The filtrate is concentrated (rotary evaporator) under high vacuum, with
- 127 046887 храняя темп. бани 5°C с получением неочищенного указанного в заголовке продукта в виде желтого масла м=3,76 г (УЭЖХ/МС; 3 мин_кислота_стандарт; 254 нм; чистота: 87%). Хранят при -20°C в течение ночи. Продукт очищают флэш-хроматографией на оборудовании Isolera (Biotage). Картридж: C18 (25 мкм); 120 г. Впрыск: неочищенный продукт (3,76 г) солюбилизируют в 25 мл (воды 0,2% этаноламина - C.'H3C.'N 0,2% этаноламина (95-5)) перед впрыском. Фракции, представляющие интерес, объединяют и лиофилизируют с получением указанного в заголовке продукта 272 в виде желтого твердого вещества (м=738 мг), который показал избыток этаноламина по ЯМР. Продукт суспендируют в метаноле (5 мл), обрабатывают ультразвуком и суспензию фильтруют. Полученный бледно-желтый порошок промывают метанолом (2x5 мл) и сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения 272 в виде бледно-желтого порошка (м=300,3 мг; 26,7% выход). УЭЖХ-МС (способ 1c): 3 мин_кислота_стандарт; 254 нм; чистота 100% (ППК), ЭР-: 513,2. 1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ, ч/млн, 8,26 (1H, дд, J=1,8, 15,0 Гц), 7,63 (1H, дд, J=2,0, 16,2 Гц), 7,54-7,32 (3H, м), 7,29-7,16 (2,5H, м), 7,04 (0,5H, д, J=15,6 Гц), 5,48-5,37 (2H, м), 4,81 (0,8H, c), 4,73 (1,2H, c), 3,99 (1H, квд, J=6,1, 18,2 Гц), 3,72 (4H, т, J=5,4 Гц), 3,15 (1,6H, c), 3,04 (4H, т, J=5,0 Гц), 3,00 (1,4H, c), 2,64-2,55 (1H, м), 2,31-2,22 (1H, м), 2,19 (1,6H, c), 2,18 (1,4H, c), 1,20 (3H, дд, J=2,8, 6,1 Гц). Содержание ТФК-соли этаноламина: 0,07 мас./мас.%.- 127 046887 storing temp. 5°C baths to give the crude title product as a yellow oil m=3.76 g (UPLC/MS; 3 min_acid_standard; 254 nm; purity: 87%). Store at -20°C overnight. The product is purified by flash chromatography using Isolera equipment (Biotage). Cartridge: C18 (25 µm); 120 g. Injection: The crude product (3.76 g) is solubilized in 25 ml (water 0.2% ethanolamine - C.'H 3 C.'N 0.2% ethanolamine (95-5)) before injection. Fractions of interest were combined and lyophilized to give the title product 272 as a yellow solid (m=738 mg), which showed excess ethanolamine by NMR. The product is suspended in methanol (5 ml), sonicated and the suspension filtered. The resulting pale yellow powder was washed with methanol (2x5 ml) and dried under vacuum to obtain the title compound 272 as a pale yellow powder (m=300.3 mg; 26.7% yield). UPLC-MS (method 1c): 3 min_acid_standard; 254 nm; purity 100% (PPC), ER - : 513.2. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ, ppm, 8.26 (1H, dd, J=1.8, 15.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J=2.0, 16.2 Hz), 7.54-7.32 (3H, m), 7.29-7.16 (2.5H, m), 7.04 (0.5H, d, J=15.6 Hz ), 5.48-5.37 (2H, m), 4.81 (0.8H, s), 4.73 (1.2H, s), 3.99 (1H, kvd, J=6.1 , 18.2 Hz), 3.72 (4H, t, J=5.4 Hz), 3.15 (1.6H, s), 3.04 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.00 (1.4H, s), 2.64-2.55 (1H, m), 2.31-2.22 (1H, m), 2.19 (1.6H, s), 2, 18 (1.4H, s), 1.20 (3H, dd, J=2.8, 6.1 Hz). Content of TPA salt of ethanolamine: 0.07 w/w%.
Пример 57. Синтез (E)-N-[(4-амино-3-метил-бензофуран-2-ил)метил]-3-[(3S)-3-гидрокси-4-оксо^ДХ-тетрагидропиридоЦД-ЦВ^диазепин^-илф^метилпроп^-енамид (соединение 274).Example 57. Synthesis of (E)-N-[(4-amino-3-methyl-benzofuran-2-yl)methyl]-3-[(3S)-3-hydroxy-4-oxo^DH-tetrahydropyridoCD-CV^ diazepin^-ylf^methylprop^-enamide (compound 274).
274 275274 275
Условия реакции: a) Pd-162, ДИПЭА, n-Bu4NCl, 1,4-диоксан, 90°C, 5 ч; ТФК/ДХМ; c) ДИПЭА, ГАТУ, ДМФ, кт.Reaction conditions: a) Pd-162, DIPEA, n-Bu 4 NCl, 1,4-dioxane, 90°C, 5 h; TPA/DXM; c) DIPEA, GATU, DMF, ct.
Стадия 1. трет-Бутил (S,Е)-3-(3-гидрокси-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин8-ил)акрилат (соединение 273).Step 1. tert-Butyl (S,E)-3-(3-hydroxy-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepine8- yl)acrylate (compound 273).
Смесь (3S)-8-бром-3-гидрокси-1,2,3,5-тетрагидропиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-она 228 (182,76 мг, 0,70 ммоль, 1 экв.), хлорида тетрабутиламмония (23,39 мг, 0,08 ммоль, 0,12 экв.), хлор(кротил)(три-третбутилфосфин)палладия(П) (14,72 мг, 0,04 ммоль, 0,05 экв.) добавляют в колбу под атмосферой азота. Колбу продувают и обратно заполняют азотом. Добавляют 1,4-диоксан (4,95 мл), трет-бутил акрилат 15 (0,24 мл, 1,68 ммоль, 2,4 экв.) и ДИПЭА (0,24 мл, 1,4 ммоль, 2,0 экв.), и азот барботируют через смесь в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 5 ч. После охлаждения, смесь фильтруют с применением 0,22 мкМ ПТФЭ фильтров. Фильтры затем промывают ДХМ/MeOH 50/50. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха. АЦН добавляют, и полученную желтую суспензию помещают в ультразвуковую баню на несколько минут и затем фильтруют через фритту с пористостью 3. Полученное желтое твердое вещество промывают холодным эфиром с получением 273 (110 мг, 0,35 ммоль, 51,07% выход) в виде желтого твердого вещества. УЭЖХ-МС (способ 1c): m/z 306,1 [M+H]+ (ЭР+).Mixture of (3S)-8-bromo-3-hydroxy-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one 228 (182.76 mg, 0.70 mmol , 1 eq.), tetrabutylammonium chloride (23.39 mg, 0.08 mmol, 0.12 eq.), chloro(crotyl)(tri-tert-butylphosphine) palladium(P) (14.72 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq.) is added to the flask under nitrogen atmosphere. The flask is purged and backfilled with nitrogen. Add 1,4-dioxane (4.95 ml), tert-butyl acrylate 15 (0.24 ml, 1.68 mmol, 2.4 eq) and DIPEA (0.24 ml, 1.4 mmol, 2. 0 eq.), and nitrogen was bubbled through the mixture for 5 minutes. The reaction mixture is heated at 90°C for 5 hours. After cooling, the mixture is filtered using 0.22 μM PTFE filters. The filters are then washed with DCM/MeOH 50/50. The combined filtrate is concentrated under reduced pressure to dryness. ACN is added and the resulting yellow suspension is placed in an ultrasonic bath for a few minutes and then filtered through a porosity 3 frit. The resulting yellow solid is washed with cold ether to give 273 (110 mg, 0.35 mmol, 51.07% yield) as yellow solid. UPLC-MS (method 1c): m/z 306.1 [M+H]+ (ER+).
Стадия 2. (S,Е)-3-(3-Гидрокси-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акриловая кислота (соединение 274).Stage 2. (S,E)-3-(3-Hydroxy-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl)acrylic acid (compound 274).
трет-Бутил (S,Е)-3-(3-гидрокси-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8ил)акрилат 273 (110 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) разбавляют ДХМ (0,23 мл) и охлаждают до 0°C. Трифторуксусную кислоту (0,23 мл) добавляют по каплям. Полученный желтый раствор перемешивают в течение 3 ч. УЭЖХ анализ показал полное превращение. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, и полученный остаток обрабатывают холодным эфиром. Полученную суспензию помещают в ультразвуковую баню и фильтруют. Полученное желтое твердое вещество сушат в течение ночи в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения 274 (90 мг, 0,35 ммоль, 98,23% выход) в виде желтого твердого вещества. УЭЖХ-МС (способ 1c): m/z 250,1 [M+H]+ (ЭР+).tert-Butyl (S,E)-3-(3-hydroxy-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8yl)acrylate 273 (110 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) was diluted with DCM (0.23 ml) and cooled to 0°C. Trifluoroacetic acid (0.23 ml) is added dropwise. The resulting yellow solution was stirred for 3 hours. UPLC analysis showed complete conversion. The volatiles are removed under reduced pressure and the resulting residue is treated with cold ether. The resulting suspension is placed in an ultrasonic bath and filtered. The resulting yellow solid was dried overnight under high vacuum to give the title compound 274 (90 mg, 0.35 mmol, 98.23% yield) as a yellow solid. UPLC-MS (method 1c): m/z 250.1 [M+H]+ (ER+).
Стадия 3. (E)-N-[(4-Амино-3-метил-бензофуран-2-ил)метил]-3-[(3S)-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3,5тетрагидропиридоЦД-ЦПДЦиазепин^-ил^^метил-проп^-енамид (соединение 275), 3-метил-2(метиламинометил)бензофуран-4-амин 3 (32,1 мг, 0,169 ммоль, 1,2 экв.) и (^,Е)-3-(3-гидрокси-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диαзепин-8-ил)акриловую кислоту 274 (35,1 мг, 0,141 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ДМФ (0,7 мл). Затем ГАТУ (83,76 мг, 0,21 ммоль, 1,5 экв.) добавляют одной порцией. Туда ДИПЭА (0,098 мл, 0,564 ммоль, 4,0 экв.) добавляют по каплям при КТ, и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Полученную коричневую реакционную массу концентрируют вStep 3. (E)-N-[(4-Amino-3-methyl-benzofuran-2-yl)methyl]-3-[(3S)-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3,5tetrahydropyridoCD -CPDCiazepin^-yl^^methyl-prop^-enamide (compound 275), 3-methyl-2(methylaminomethyl)benzofuran-4-amine 3 (32.1 mg, 0.169 mmol, 1.2 eq.) and (^ ,E)-3-(3-hydroxy-4-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid 274 (35, 1 mg, 0.141 mmol, 1.0 eq.) dissolved in DMF (0.7 ml). GATU (83.76 mg, 0.21 mmol, 1.5 eq.) is then added in one portion. DIPEA (0.098 ml, 0.564 mmol, 4.0 eq.) was added dropwise at RT, and the resulting mixture was stirred at RT for 1 hour. The resulting brown reaction mass was concentrated in
- 128 046887 высоком вакууме (без обработки), неочищенный коричневый продукт растворяют в смеси MeCN/H2O (5 мл, 4:1 об./об., 2 инъекции) и очищают полупрепаративной ВЭЖХ (98-100-30 мин; 90% растворитель A, 10% растворитель B, 30 мин) и лиофилизируют в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения 275 в виде желтого порошка с чистотой 89,19% (49 мг, 82% выход). Полученное твердое вещество сушат и солюбилизируют в ДМСО (0,5-1 мл) и медленно добавляют в воду (6 мл). Быстро выпавший в осадок продукт с чистотой 93,14% восстанавливают ценрифугированием и лиофилизируют в течение ночи. Получают бежевый порошок (10,5 мг). УЭЖХ-МС (способ 1c): m/z 422,1 [M+H]+ (ЭР+); tret=1,02 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ, ч/млн 10,07 (с, 1H), 7,97-7,94 (м, 1H), 7,37-7,28 (м, 2,4H), 7,06 (д, J=15,4 Гц, 0,6H), 6,84 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,58-6,56 (д, 1H), 6,30 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,02 (шм, 1H), 5,13-5,11 (м, 3H), 4,77, 4,62 (ротамеры, 2c, 2H), 4,08-4,06 (м, 1H), 3,41-3,38 (м, 1H), 3,21-3,16 (м, 1H), 3,01, 2,84 (ротамеры, 2a, 3H), 2,34 (с, 3H).- 128 046887 high vacuum (no treatment), the crude brown product was dissolved in MeCN/H2O (5 ml, 4:1 v/v, 2 injections) and purified by semipreparative HPLC (98-100-30 min; 90% solvent A, 10% solvent B, 30 min) and lyophilized overnight to give the title compound 275 as a yellow powder with a purity of 89.19% (49 mg, 82% yield). The resulting solid is dried and solubilized in DMSO (0.5-1 ml) and slowly added to water (6 ml). The rapidly precipitated product with a purity of 93.14% was recovered by centrifugation and lyophilized overnight. A beige powder (10.5 mg) is obtained. UPLC-MS (method 1c): m/z 422.1 [M+H]+ (ER + ); tret=1.02 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-ph): δ, ppm 10.07 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2 ,4H), 7.06 (d, J=15.4 Hz, 0.6H), 6.84 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.58-6.56 (d, 1H) , 6.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.02 (shm, 1H), 5.13-5.11 (m, 3H), 4.77, 4.62 (rotamers, 2c , 2H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.01, 2.84 (rotamers, 2a, 3H), 2.34 (s, 3H).
Пример 58. Синтез ^,Е)-№-((7-амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3-гидрокси-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метилакриламида (соединение 276).Example 58. Synthesis of N,E)-N-((7-amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3-hydroxy-4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-pyrido [2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 276).
Условия реакции: a) ДИПЭА, ГАТУ, ДМФ, кт.Reaction conditions: a) DIPEA, GATU, DMF, rt.
Стадия 1. (S, E)-N-((7-Амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(3-гидрокси-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метилакриламид (соединение 276).Step 1. (S, E)-N-((7-Amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(3-hydroxy-4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-pyrido [2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 276).
2-Метил-3-((метиламино)метил)бензофуран-7-амин 74 (31 мг, 0,164 ммоль, 1,2 экв.) и (S,E)-3-(3Гидрокси-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловую кислоту 274 (34,14 мг, 0,137 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ДМФ (0,7 мл). Затем ГАТУ (81,37 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.) добавляют одной порцией. Туда ДИПЭА (0,096 мл, 0,54 ммоль, 4,0 экв.) добавляют по каплям при КТ, и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Полученную коричневую реакционную массу обрабатывают водой (5 мл). Быстро выпавший в осадок продукт собирают центрифугированием. Выделяют желтое твердое вещество с чистотой 66,53% (48 мг). Полученный продукт с примесями повторно очищают препаративной ВЭЖХ. Желтый продукт суспендируют в смеси 4 мл MeOH/ДХМ (обработка ультразвуком 1-2 мин) и переносят в 4 мл пробирку со штрих-кодом. После выпаривания растворителя и сушки в высоком вакууме в течение ночи при КТ, получают желтое твердое вещество с чистотой 100% (9,6 мг, 16,6% выход). 1HЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ, ч/млн 10,14 (с, 1H), 8,05-8,01 (м, 1H), 7,49-7,38 (м, 2,3H), 7,06 (д, J=15,4 Гц, 0,7H), 6,84 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,74, 6,57 (2 д, 1H), 6,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,08 (шм, 1H), 5,20 (д, J=4,6 Гц, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,82, 4,67 (ротамеры, 2c, 2H), 4,15-4-12 (м, 1H), 3,47 (ддд, J=3,3, 6,1 и 12,2 Гц, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 3,01, 2,82 (ротамеры, 2c, 3H), 2,50, 2,45 (ротамеры, 2c, 3H). УЭЖХМС (способ 1c): m/z 422,1 [M+H]+ (ЭР+); tret=1,00 мин.2-Methyl-3-((methylamino)methyl)benzofuran-7-amine 74 (31 mg, 0.164 mmol, 1.2 eq.) and (S,E)-3-(3Hydroxy-4-oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid 274 (34.14 mg, 0.137 mmol, 1.0 eq.) dissolved in DMF ( 0.7 ml). GATU (81.37 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq.) is then added in one portion. There, DIPEA (0.096 ml, 0.54 mmol, 4.0 eq.) was added dropwise at RT, and the resulting mixture was stirred at RT for 2 hours. The resulting brown reaction mass was treated with water (5 ml). The rapidly precipitated product is collected by centrifugation. A yellow solid was isolated with a purity of 66.53% (48 mg). The resulting product with impurities is re-purified by preparative HPLC. The yellow product is suspended in 4 ml MeOH/DCM (sonication 1-2 min) and transferred to a 4 ml barcoded tube. After evaporation of the solvent and drying under high vacuum overnight at RT, a yellow solid was obtained with 100% purity (9.6 mg, 16.6% yield). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ph): δ, ppm 10.14 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2.3H ), 7.06 (d, J=15.4 Hz, 0.7H), 6.84 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.74, 6.57 (2 d, 1H), 6.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.08 (shm, 1H), 5.20 (d, J=4.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.82, 4.67 (rotamers, 2c, 2H), 4.15-4-12 (m, 1H), 3.47 (ddd, J=3.3, 6.1 and 12.2 Hz, 1H ), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.01, 2.82 (rotamers, 2c, 3H), 2.50, 2.45 (rotamers, 2c, 3H). UPLCMS (method 1c): m/z 422.1 [M+H] + (ER + ); t ret =1.00 min.
Пример 59. Синтез деканоата ^,Е-(3-гидрокси-3-метил-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3 -оксопроп-1 -ен-1-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b] [ 1,4]диазепин-5-ил)метила (соединение 282).Example 59. Synthesis of decanoate ^,E-(3-hydroxy-3-methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1- yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyl (compound 282).
Условия реакции: a) n-Bu4N-HSO4, NaHCO3, ДХМ/Н2О (1:1 об/об), 0°C до КТ, в течение ночи; b) 1-метил-Ш-имидазол, ДМСО, КТ; c) tBuOK, ДМСО, КТ, 30 мин; d) 1M водн. HCl.Reaction conditions: a) n-Bu 4 N-HSO 4 , NaHCO 3 , DCM/H 2 O (1:1 v/v), 0°C to RT, overnight; b) 1-methyl-III-imidazole, DMSO, QD; c) tBuOK, DMSO, RT, 30 min; d) 1M aq. HCl.
Стадия 1. Хлорметилдеканоат (соединение 279). Декановую кислоту 277 (1,0 г, 5,69 ммоль, 1,0 экв.), гидросульфат тетрабутиламмония (99,57 мг, 0,28 ммоль, 0,05 экв.) и бикарбонат натрия (1,92 г,Step 1. Chloromethyldecanoate (compound 279). Decanoic acid 277 (1.0 g, 5.69 mmol, 1.0 eq.), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (99.57 mg, 0.28 mmol, 0.05 eq.) and sodium bicarbonate (1.92 g,
- 129 046887- 129 046887
22,76 ммоль, 4,0 экв.) смешивают в колбе. Добавляют ДХМ (20 мл) и воду (20 мл). Полученный двухфазный раствор охлаждают до 0°C и затем обрабатывают раствором хлорметил серохлоридат 278 (1,03 г, 6,26 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (0,5 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение 40 мин и затем при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над MgSO4 с получением хлорметилдеканоата 279 (0,89 г, 4,06 ммоль, 71,35% выход) в виде бесцветного масла.22.76 mmol, 4.0 eq.) are mixed in a flask. Add DCM (20 ml) and water (20 ml). The resulting two-phase solution was cooled to 0°C and then treated with a solution of chloromethyl sulfur chloridate 278 (1.03 g, 6.26 mmol, 1.1 eq.) in DCM (0.5 ml). The mixture is stirred at 0°C for 40 minutes and then at RT overnight. The reaction mixture is diluted with water and extracted twice with DCM. The combined organic layers were dried over MgSO 4 to give chloromethyl decanoate 279 (0.89 g, 4.06 mmol, 71.35% yield) as a colorless oil.
Стадия 2. Щ,Е-Н-Метил-3-(3-метил-4-оксо-3-((триметилсилил)окси)-2,3,4,5-тетрагидро-Шпиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид (соединение 280).Stage 2. Sh,E-H-Methyl-3-(3-methyl-4-oxo-3-((trimethylsilyl)oxy)-2,3,4,5-tetrahydro-Spirido[2,3-b][ 1,4]diazepin-8-yl)-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide (compound 280).
К 1-метил-Ш-имидазолу (1,33 мл, 16,65 ммоль, 7,0 экв.) в растворе в безводном ДМСО (10 мл) добавляют (E)-3-[(3R)-3-гидрокси-3-метил-4-оксо-2,5-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил]-Nметил-Ы-[(3-метилбензофуран-2-ил)метил]проп-2-енамид 49 (1,0 г, 2,38 ммоль, 1,0 экв.) одной порцией при КТ. Желтый раствор перемешивают при КТ в течение 5 мин, затем добавляют TMSCl (1,54 мл, 11,89 ммоль, 5,0 экв.) одной порцией. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, разбавляют водой и насыщенным раствором соли (1:1 об./об.) и экстрагируют AcOEt (3х). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения 280 (1,12 г, 2,27 ммоль, 95,59% выход) в виде желтого твердого вещества. УЭЖХ-МС (способ 1c): Rt=2,04 мин. ЭР+ = 493,3.To 1-methyl-III-imidazole (1.33 mL, 16.65 mmol, 7.0 eq.) in solution in anhydrous DMSO (10 mL) add (E)-3-[(3R)-3-hydroxy- 3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl]-Nmethyl-N-[(3-methylbenzofuran-2-yl) methyl]prop-2-enamide 49 (1.0 g, 2.38 mmol, 1.0 eq.) in one serving at RT. The yellow solution was stirred at RT for 5 min, then TMSCl (1.54 mL, 11.89 mmol, 5.0 eq.) was added in one portion. The reaction mixture was stirred at RT for 1 hour, diluted with water and brine (1:1 v/v) and extracted with AcOEt (3x). The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to dryness to give the title compound 280 (1.12 g, 2.27 mmol, 95.59% yield) as a yellow solid. UPLC-MS (method 1c): R t =2.04 min. ER + = 493.3.
Стадия 3. (R,E-(3 -Метил-8-(3 -(метил((3 -метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3 -оксопроп-1-ен-1 ил)-4-оксо-3 -((триметилсилил)окси)-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо [2,3-b] [ 1,4]диазепин-5-ил)метилдеканоат (соединение 281).Step 3. (R,E-(3-Methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1 yl)-4-oxo -3 -((trimethylsilyl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyldecanoate (compound 281).
(R,Е-N-Метил-3-(3-метил-4-оксо-3-((mриметилсилил)окси)-2,3,4,5-теmрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-Н-((3-метилбензофуран-2-ил)метил)акриламид 280 (0,569 г, 1,16 ммоль, 1,0 экв.) разбавляют ДМСО (5 мл). В полученный желтый раствор добавляют 2-метилпропан-2-олат калия (150,07 мг, 1,27 ммоль, 1,1 экв.). Эту реакционную смесь добавляют по каплям в течение 7 мин в пробирку, содержащую хлорметилдеканоат 279 (1,02 г, 4,62 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин, разбавляют водой и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Остаток очищают на силикагеле с применением колонки SNAP Ultra (50 г) и ДХМ/EtOAc 90/10-0/100 в качестве элюента. Хорошие фракции собирают и концентрируют досуха с получением продукта 281 в виде бежевой пены (67 мг, 24% выход). УЭЖХ-МС (способ 1c): Rt=2,91 мин. ЭР+ = 677,5.(R,E-N-Methyl-3-(3-methyl-4-oxo-3-((mrimethylsilyl)oxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][ 1,4]diazepin-8-yl)-H-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)acrylamide 280 (0.569 g, 1.16 mmol, 1.0 eq.) was diluted with DMSO (5 ml B). the resulting yellow solution was added with potassium 2-methylpropan-2-olate (150.07 mg, 1.27 mmol, 1.1 eq.) This reaction mixture was added dropwise over 7 min to the test tube containing chloromethyl decanoate 279 (1.02). g, 4.62 mmol, 4.0 eq.) The reaction mixture was stirred at RT for 30 min, diluted with water and extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and the residue was concentrated to dryness. silica gel using a SNAP Ultra column (50 g) and DCM/EtOAc 90/10-0/100 as eluent. Good fractions were collected and concentrated to dryness to give product 281 as a beige foam (67 mg, 24% yield). MS (method 1c): R t =2.91 min ER + = 677.5.
Стадия 4. (R,E-(3 -Г идрокси-3 -метил-8-(3 -(метил((3 -метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3 оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метилдеканоат (соединение 282).Step 4. (R,E-(3 -G hydroxy-3 -methyl-8-(3 -(methyl((3 -methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3 oxoprop-1-en-1-yl )-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyldecanoate (compound 282).
(R,E-(3 -Метил-8-(3 -(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3 -оксопроп-1 -ен-1-ил)-4-оксо-3 ((триметилсилил)окси)-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо [2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метилдеканоат 281 растворяют в MeOH (2 мл). 1 М HCl в воде (0,58 мл, 0,57 ммоль, 2,0 экв.) добавляют при КТ. Через 10 мин перемешивания при комнатной температуре, УЭЖХ анализ показал полное превращение. Реакционную смесь концентрируют досуха с получением желтого масла, которое разбавляют EtOAc и промывают дважды насыщ. водн. раствором NaHCO3. Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Этот неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с применением колонки SNAP Ultra (25 г) и ДХМ/AcOEt 50/50-0/100 в качестве элюента. Хорошие фракции собирают и концентрируют досуха с получением липофильного пролекарства 282 в виде бежевого твердого вещества (103 мг, 0,16 ммоль, 56,17% выход). УЭЖХ-МС (способ 1c): Rt=2,46 мин ЭР+ = 605,4. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ, ч/млн,7,88-7,85 (м, 1H), 7,65-7,63 (м, 1H), 7,60 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,20 (м, 2H), 7,20-7,06 (м, 1H), 6,79 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,26-5,17 (м, 2H), 4,86, 4,69 (2c, 2H, ротамеры), 4,08 (шс, 1H), 3,72 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,25 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,21, 3,07 (2c, 3H, ротамеры), 2,30 (с, 3H), 2,23-2,19 (м, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,55-1,51 (м, 2H), 1,15-1,35 (м, 12 H), 0,86 (т, J=6,6 Гц, 3H).(R,E-(3 -Methyl-8-(3 -(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3 -oxoprop-1 -en-1-yl)-4-oxo-3 ((trimethylsilyl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyldecanoate 281 was dissolved in MeOH (2 ml). HCl in water (0.58 mL, 0.57 mmol, 2.0 eq.) was added at RT. After 10 min of stirring at room temperature, UPLC analysis indicated complete conversion. The reaction mixture was concentrated to dryness to give a yellow oil, which was diluted with EtOAc. and washed twice with saturated aq. NaHCO 3 solution. The combined organic layers are dried over MgSO 4 and concentrated to dryness. This crude product is purified by flash chromatography using a SNAP Ultra column (25 g) and DCM/AcOEt 50/50-0/100 in. as eluent, the good fractions were collected and concentrated to dryness to give lipophilic prodrug 282 as a beige solid (103 mg, 0.16 mmol, 56.17% yield UPLC-MS (method 1c): R t =2.46 min). ER + = 605.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ, ppm, 7.88-7.85 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H) , 7.60 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7 .28-7.20 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 1H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.26-5.17 (m , 2H), 4.86, 4.69 (2c, 2H, rotamers), 4.08 (shs, 1H), 3.72 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.21, 3.07 (2s, 3H, rotamers), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 12 H), 0.86 (t, J=6.6 Hz, 3H).
- 130 046887- 130 046887
Пример 60. Синтез (К,Е-(3-г’идрокси-3-метил-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)2-этилбу3 -оксопроп-1 -ен-1 -ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо [2,3-b] [1,4] диазепин-5 -ил)метил таноата (соединение 286).Example 60. Synthesis of (K,E-(3-g'hydroxy-3-methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)2-ethylbu3-oxoprop-1-ene -1-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyl tanoate (compound 286).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
Условия реакции: a) n-Bu4N-HSO4, NaHCO3, ДХМ/Н2О (1:1 об/об), 0°C до КТ, в течение ночи; b) tBuOK, ДМСО, КТ, 30 мин; c) 1 М водн. HCl.Reaction conditions: a) n-Bu4N-HSO 4 , NaHCO 3 , DCM/H 2 O (1:1 v/v), 0°C to RT, overnight; b) tBuOK, DMSO, RT, 30 min; c) 1 M aq. HCl.
Стадия 1. Хлорметил 2-этилбутаноат (соединение 284) синтезируют из 2-этилбутановой кислоты (283) и хлорметил серохлоридата 278 как описано для соединения 279 (77,5% выход).Step 1: Chloromethyl 2-ethylbutanoate (compound 284) is synthesized from 2-ethylbutanoic acid (283) and chloromethyl sulfur chloridate 278 as described for compound 279 (77.5% yield).
Стадия 2.(R, E)-(3-Метил-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1 ил)-4-оксо-3-((триметилсилил)окси)-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-5-ил)метил 2этилбутаноат (соединение 285) получают согласно методике, описанной для соединения 281 (49% выход). УЭЖХ-МС (способ 1c): Rt=2,54 мин ЭР+ = 621,4.Step 2.(R, E)-(3-Methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1 yl)-4- Oxo-3-((trimethylsilyl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyl 2ethylbutanoate (compound 285) was prepared according to the procedure described for compound 281 (49% yield). UPLC-MS (method 1c): R t =2.54 min ER + = 621.4.
Стадия 3. ^,Е-(3-Гидрокси-3-метил-8-(3-(метил((3-метилбензофуран-2-ил)метил)амино)-3оксопроп-1 -ен-1 -ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиридо [2,3-b] [1,4] диазепин-5-ил)метил 2-этилбутаноат (соединение 286) получают, как описано для соединения 282 (79% выход).Step 3. ^,E-(3-Hydroxy-3-methyl-8-(3-(methyl((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)amino)-3oxoprop-1-en-1-yl)-4 -Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-5-yl)methyl 2-ethylbutanoate (compound 286) was prepared as described for compound 282 ( 79% yield).
УЭЖХ-МС (способ 1c): Rt=1,96 мин. ЭР+ = 549,3. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ, ч/млн 7,87-7,84 (м, 1H), 7,67 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,287,20 (м, 2H), 7,06-7,04 (м, 1,3H), 6,79 (д, J=15,4 Гц, 0,7H), 5,27-5,19 (м, 2H), 4,82, 4,69 (2c, 2H, ротамеры), 4,08 (шс, 1H), 3,76 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,21-3,18 (м, 1H), 3,20, 3,08 (2c, 3H, ротамеры), 2,30 (с, 3H), 2,152,09 (м, 1H), 1,59 (с, 3H), 1,56-1,37 (м, 4H), 0,81-0,72 (м, 6H).UPLC-MS (method 1c): Rt=1.96 min. ER + = 549.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dQ: δ, ppm 7.87-7.84 (m, 1H), 7.67 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.287.20 (m, 2H) , 7.06-7.04 (m, 1.3H), 6.79 (d, J=15.4 Hz, 0.7H), 5.27-5.19 (m, 2H), 4.82 , 4.69 (2c, 2H, rotamers), 4.08 (shs, 1H), 3.76 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.20, 3.08 (2s, 3H, rotamers), 2.30 (s, 3H), 2.152.09 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.56-1.37 ( m, 4H), 0.81-0.72 (m, 6H).
Пример 61. Синтез(E)-N-((7-амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-(2,2-диметил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-N-метилакриламида (соединение 287).Example 61. Synthesis of (E)-N-((7-amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-(2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[2, 3-b]pyrazin-7-yl)-N-methylacrylamide (compound 287).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
166 14Условия реакции: a) i) Pd-116, ДИПЭА, 1,4-диоксан, 80°C; ii) HCl, MeOH.166 14Reaction conditions: a) i) Pd-116, DIPEA, 1,4-dioxane, 80°C; ii) HCl, MeOH.
Стадия 1. (E)-N-((7-Амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3 -(2,2-диметил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-N-метилакриламид (соединение 287).Step 1. (E)-N-((7-Amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3 -(2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3 -b]pyrazin-7-yl)-N-methylacrylamide (compound 287).
К смеси №((7-((дифенилметилен)амино)-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-Х-метилакриламида 166 (72 мг, 0,18 ммоль), 7-бром-2,2-диметил-1,2-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(4H)-она 14 (45 мг, 0,18 ммоль) и Pd-116 (9 мг, 0,02 ммоль) добавляют 1,4-диоксан (2 мл) и ДИПЭА (0,06 мл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь продувают N2, нагревают до 80°C и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем разбавляют MeOH (2 мл) и HCl добавляют (5 мл, 1 М водн.). Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем разбавляют HCl (5 мл, 1 М водн.). Водный слой экстрагиTo a mixture of N((7-((diphenylmethylene)amino)-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-X-methylacrylamide 166 (72 mg, 0.18 mmol), 7-bromo-2,2-dimethyl-1 ,2-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3(4H)-one 14 (45 mg, 0.18 mmol) and Pd-116 (9 mg, 0.02 mmol) add 1,4-dioxane (2 ml) and DIPEA (0.06 ml, 0.35 mmol). The reaction mixture is purged with N 2 , heated to 80°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture is cooled to RT, then diluted with MeOH (2 ml) and HCl added (5 ml, 1 M aq.). The resulting mixture was stirred for 10 min, then diluted with HCl (5 ml, 1 M aq.). Aqueous extract layer
- 131 046887 руют ДХМ (3x10 мл), нейтрализуют твердым NaHCO3 до ~pH 8 и экстрагируют ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (20 мл), пропускают через фазовый сепаратор и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-10% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 287 в виде бледно-желтого твердого вещества (26 мг, 34%). Rt 1,51 мин (способ 1a) m/z 420 (М+Н)+ (ЭР+). 1H ЯМР (ДМСОД6, 363 K): δ, ч/млн 10,41 (с, 1H), 7,88 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,88 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,30 (с, 6H).- 131 046887 add DCM (3x10 ml), neutralize with solid NaHCO 3 to ~pH 8 and extract with DCM (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), passed through a phase separator and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound 287 as a pale yellow solid (26 mg, 34%). R t 1.51 min (method 1a) m/z 420 (M+H)+ (ER + ). 1H NMR (DMSOD 6 , 363 K): δ, ppm 10.41 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15 .4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
Пример 62. Синтез (E)-N-((7-амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-((2R,3S)-3-гидрокси-2-метил4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метилакриламида (соединение 290).Example 62. Synthesis of (E)-N-((7-amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-((2R,3S)-3-hydroxy-2-methyl4-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 290).
Общая схема синтеза.General synthesis scheme.
148 288148 288
289 290289 290
Условия реакции: a) Pd-116, ДИПЭА, 1,4-диоксан, 90°C; b) ТФК, ДХМ; c) ГАТУ, ДИПЭА, ДМФ.Reaction conditions: a) Pd-116, DIPEA, 1,4-dioxane, 90°C; b) TPA, DXM; c) GATU, DIPEA, DMF.
Стадия 1. ^-трет-Бутил 3-((2R,3S)-3-гидрокси-2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)акрилат (соединение 288).Step 1. N-tert-Butyl 3-((2R,3S)-3-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1, 4]diazepin-8-yl)acrylate (compound 288).
(2R,3 S)-8-BpoM-3 -гидрокси-2-метил-2,3 -дигидро-1 H-пиридо [2,3-b][1,4]диазепин-4(5H)-он 148 (350 мг, 1,29 ммоль) и Pd-116 (33 мг, 0,064 ммоль) добавляют в пробирку, и пробирку вакуумируют и повторно заполняют азотом (3 раза). Добавляют 1,4-диоксан (7 мл), ДИПЭА (0,45 мл, 2,57 ммоль) и третбутилакрилат 15 (0,37 мл, 2,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения 288 в виде желтого твердого вещества (414 мг, 96%). УЭЖХ-МС (способ 1c): Rt=1,74 мин. m/z 320 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 10,30 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,35 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,11 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,15 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=4,8, 3,3 Гц, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 3H).(2R,3 S)-8-BpoM-3-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-one 148 (350 mg, 1.29 mmol) and Pd-116 (33 mg, 0.064 mmol) are added to the tube and the tube is evacuated and refilled with nitrogen (3 times). 1,4-Dioxane (7 ml), DIPEA (0.45 ml, 2.57 mmol) and tert-butyl acrylate 15 (0.37 ml, 2.57 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at 90°C for 1 h The reaction mixture is cooled to RT and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography (0-50% EtOAc/isohexane) to give the title compound 288 as a yellow solid (414 mg, 96%). UPLC-MS (method 1c): Rt=1.74 min. m/z 320 [M+H] + (ER + ). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-06): δ, ppm 10.30 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J=5, 7 Hz, 1H), 5.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=4.8, 3.3 Hz, 1H), 3.77-3.69 ( m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Стадия 2. 2,2,2-Трифторацетат (E)-3-((2R,3S)-3-гидрокси-2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Hпиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты (соединение 289).Step 2. 2,2,2-Trifluoroacetate (E)-3-((2R,3S)-3-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hpyrido[2,3 -b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid (compound 289).
Смесь ^-трет-бутил 3-((2R,3S)-3-гидрокси-2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3Ь][1,4]диазепин-8-ил)акрилата 288 (411 мг, 1,29 ммоль) в ДХМ (5 мл) и ТФК (5 мл) перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением бледно-оранжевой камеди. Камедь растирают с ТБМЭ (10 мл) с получением желтого твердого вещества, которое фильтруют и промывают еще ТБМЭ (10 мл) и затем MeCN (2x10 мл) с получением указанного в заголовке соединения 289 в виде ярко-желтого твердого вещества (260 мг, 53%). УЭЖХ-МС (способ 1c): Rt=0,90 мин. m/z 264 [M+H]+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ, ч/млн 12,41 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 7,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,36 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,15 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,15 (шс, 1H), 4,19 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,78-3,69 (м, 1H), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 3H).A mixture of N-tert-butyl 3-((2R,3S)-3-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3b][1,4] diazepin-8-yl)acrylate 288 (411 mg, 1.29 mmol) in DCM (5 ml) and TFA (5 ml) stir at RT for 1.5 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure to give a pale orange gum . The gum is triturated with TBME (10 ml) to obtain a yellow solid, which is filtered and washed with more TBME (10 ml) and then MeCN (2x10 ml) to obtain the title compound 289 as a bright yellow solid (260 mg, 53 %). UPLC-MS (method 1c): R t =0.90 min. m/z 264 [M+H] + (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSO-06): δ, ppm 12.41 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6, 15 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.15 (shs, 1H), 4.19 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H ), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Стадия 3. (E)-N-((7-Амино-2-метилбензофуран-3-ил)метил)-3-((2R,3S)-3-гидрокси-2-метил-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)-N-метилакриламид (соединение 290).Step 3. (E)-N-((7-Amino-2-methylbenzofuran-3-yl)methyl)-3-((2R,3S)-3-hydroxy-2-methyl-4-oxo2,3,4 ,5-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)-N-methylacrylamide (compound 290).
ДИПЭА (110 мкл, 0,63 ммоль) добавляют к суспензии 2,2,2-трифторацетата (E)-3-((2R,3S)-3гидрокси-2-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]диазепин-8-ил)акриловой кислоты 289 (60 мг, 0,16 ммоль) и ГАТУ (72 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл), и смесь перемешивают при КТ в течение 2 мин. 2-Метил-3-((метиламино)метил)бензофуран-7-амин 74 (30 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют одной порцией, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. H2O (10 мл) добавляют, и полученное желтое твердое вещество фильтруют и промывают H2O (5 мл). Неочищенный продукт очищают хроматографией (2,5-5% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения 290 в виде желтого твердого вещества (16 мг, 23%). Rt 1,36 мин (способ 1a) m/z 436 (М+Н)+ (ЭР+). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ, 363 K): δ, ч/млн 9,80 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,15-7,03 (м, 1H), 6,87 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,89 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,76 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,21 (т, J=3,9 Гц, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 1,11 (д, J=6,5 Гц, 3H).DIPEA (110 µl, 0.63 mmol) was added to the suspension of 2,2,2-trifluoroacetate (E)-3-((2R,3S)-3hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-8-yl)acrylic acid 289 (60 mg, 0.16 mmol) and GATU (72 mg, 0.19 mmol) in DMF ( 1 ml), and the mixture was stirred at RT for 2 minutes. 2-Methyl-3-((methylamino)methyl)benzofuran-7-amine 74 (30 mg, 0.16 mmol) in DMF (1 ml) was added in one portion and the reaction mixture was stirred at RT for 1.5 hours. H2O (10 ml) is added and the resulting yellow solid is filtered and washed with H2O (5 ml). The crude product was purified by chromatography (2.5-5% MeOH/DCM) to give the title compound 290 as a yellow solid (16 mg, 23%). R t 1.36 min (method 1a) m/z 436 (M+H)+ (ER + ). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 363 K): δ, ppm 9.80 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.89 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 4.87 (s, 2H), 4.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.21 (t, J=3.9 Hz, 1H) , 3.80-3.72 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H).
- 132 046887- 132 046887
Пример 63 Примеры составов.Example 63 Examples of compositions.
Соединение по настоящему изобретению составляют в виде раствора в концентрации 10 мг/мл в 40% водном носителе Captisol или 30% носителе Kleptose (30 мин магнитного перемешивания при комнатной температуре). Этот состав подходит для ВВ введения.The compound of the present invention is formulated as a solution at a concentration of 10 mg/ml in 40% Captisol aqueous vehicle or 30% Kleptose vehicle (30 minutes of magnetic stirring at room temperature). This composition is suitable for IV administration.
Ссоединение по настоящему изобретению составляют в виде твердой дисперсии при лекарственной нагрузке 20% в HPMC AS: соединение и полимер солюбилизируют в смеси метиленхлорида:метанола (отношение 3:1 мас./мас.), концентрация полимера составляет 1,4 мас./мас.% в органической фазе (масштаб партии 85 мг). Этот раствор затем сушат распылением на распылительной сушилке Procept 4M8Trix (параметры процесса: cyclone S, скорость воздуха 0,35 м3/мин, температура на входе 50°C, скорость раствора сырья: 6 г/мин, давление форсунки 10 л/мин, охлаждение воздухом 80 л/мин). Восстановление составляет 64%. ДСК и ПРД анализы подтверждают получением раствора твердого вещества (аморфная физическая форма, единственная Tg при 95°C). Затем состав составляют в виде таблеток или гранул для ПО введения.The compound of the present invention is formulated as a solid dispersion at 20% drug load in HPMC AS: the compound and polymer are solubilized in methylene chloride:methanol (ratio 3:1 w/w), the polymer concentration is 1.4 w/w. % in organic phase (batch scale 85 mg). This solution is then spray dried on a Procept 4M8Trix spray dryer (process parameters: cyclone S, air speed 0.35 m 3 /min, inlet temperature 50°C, feed solution speed: 6 g/min, nozzle pressure 10 l/min, air cooling 80 l/min). The recovery is 64%. DSC and PRD analyzes confirm the receipt of a solution of a solid (amorphous physical form, single Tg at 95°C). The composition is then formulated into tablets or granules for PO administration.
Соединение по настоящему изобретению составляют (в концентрации от 1 мг/мл до 300 мг/мл) в виде наносуспензии или микросуспензии в воде или масле и стабилизируют полимером, таким как целлюлоза, 2-гидроксипропиловый эфир или этиловый эфир целлюлозы в концентрации от 0,01 до 10%. Указанный состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат в концентрации от 0,01 и 10%. Этот состав подходит для введения пероральным путем.The compound of the present invention is formulated (at a concentration of 1 mg/ml to 300 mg/ml) as a nanosuspension or microsuspension in water or oil and stabilized with a polymer such as cellulose, 2-hydroxypropyl ether or cellulose ethyl ether at a concentration of 0.01 to 10%. This composition additionally contains a surfactant such as polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate in a concentration of 0.01 and 10%. This formulation is suitable for oral administration.
Соединение по настоящему изобретению составляют (в концентрации от 1 мг/мл до 300 мг/мл) в виде наносуспензии или микросуспензии в воде или масле. Состав дополнительно содержит полимер, такой как полиэтиленгликоль 4000 или a-гидро-о-гидроксиполu(окси-1,2-этандиил)целлюлоза в концентрации от 0,01 до 10%, и поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат в концентрации от 0,01 и 10%. Состав является составом с замедленным выделением (замедленное выделение от 12 до 72 ч). Этот состав подходит для введения внутримышечным путем.The compound of the present invention is formulated (at a concentration of 1 mg/ml to 300 mg/ml) as a nanosuspension or microsuspension in water or oil. The composition further contains a polymer such as polyethylene glycol 4000 or a-hydro-o-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl)cellulose at a concentration of 0.01 to 10%, and a surfactant such as polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate concentrations from 0.01 and 10%. The formulation is a slow release formulation (slow release 12 to 72 hours). This composition is suitable for intramuscular administration.
Соединение по настоящему изобретению составляют в виде наносуспензии или микроэмульсии в воде в концентрации от 10 мг/мл. Состав дополнительно содержит полиэтиленгликоль 4000 в концентрации 10% и Полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат в концентрации 10%. Этот состав подходит для введения внутримышечным путем.The compound of the present invention is formulated as a nanosuspension or microemulsion in water at a concentration of 10 mg/ml. The composition additionally contains polyethylene glycol 4000 at a concentration of 10% and Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate at a concentration of 10%. This composition is suitable for intramuscular administration.
Соединение по настоящему изобретению составляют (в концентрации от 1 мг/мл до 300 мг/мл) в виде наносуспензии или микроэмульсии в воде в комбинации с гидрофильным пролекарством по настоящему изобретению в отношении (соединение:гидрофильное пролекарство) от 1:99 до 99:1. Композиция дополнительно содержит полимер, такой как коповидон или полимер этенилового эфира уксусной кислоты с 1-этенил-2-пирролидиноном в концентрации от 0,01 до 10%, и поверхностно-активное вещество, например Полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат, в концентрации от 0,01 до 10%. Состав является составом с замедленным выделением (замедленное выделение от 12 до 72 ч). Этот состав подходит для введения внутримышечным путем.The compound of the present invention is formulated (at a concentration of 1 mg/ml to 300 mg/ml) as a nanosuspension or microemulsion in water in combination with a hydrophilic prodrug of the present invention in a (compound:hydrophilic prodrug) ratio of 1:99 to 99:1 . The composition further contains a polymer, such as copovidone or a polymer of ethenyl ester of acetic acid with 1-ethenyl-2-pyrrolidinone in a concentration of from 0.01 to 10%, and a surfactant, for example Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate, in a concentration from 0.01 to 10%. The formulation is a slow release formulation (slow release 12 to 72 hours). This composition is suitable for intramuscular administration.
Ссоединение по настоящему изобретению составляют (в концентрации от 1 мг/мл до 300 мг/мл) в виде дисперсии твердого вещества, сделанного из мигрогранул, микросфер или имплантата, при лекарственной нагрузке 10-95% в пределах PLGA (или другой подходящей матрицы, такой как PLA) в водной или масляной среде, такой как конопляное масло. Состав стабилизирован полимером, таким как коповидон или полимер этенилового эфира уксусной кислоты с 1-этенил-2-пирролидиноном, в концентрации от 0,01 и 10%. Такой состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество Полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат в концентрации от 0,01 и 10%. Состав является составом с замедленным выделением (замедленное выделение от 12 до 72 ч, например 24 и 72 ч), этот состав подходит для введения внутримышечным путем.The compound of the present invention is formulated (at a concentration of 1 mg/ml to 300 mg/ml) as a solid dispersion made from granules, microspheres or implant, at a drug load of 10-95% within PLGA (or other suitable matrix such like PLA) in an aqueous or oily medium such as hemp oil. The formulation is stabilized with a polymer such as copovidone or a polymer of ethenyl ester of acetic acid with 1-ethenyl-2-pyrrolidinone, in a concentration of 0.01 and 10%. This composition additionally contains the surfactant Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate in concentrations of 0.01 and 10%. The formulation is a sustained release formulation (delayed release from 12 to 72 hours, for example 24 and 72 hours), this formulation is suitable for administration by the intramuscular route.
Соединение по настоящему изобретению составляют (в концентрации от 1 мг/мл до 300 мг/мл) в виде гидрогеля или олеогеля, содержащего полимер, такой как PEG-PLA полиэтиленгликольполимолочная кислота, или полисахариды в концентрации от 0,01 до 50%. Состав является составом с замедленным выделением (замедленное выделение от 12 до 72 ч, например 24 и 72 ч). Этот состав подходит для введения внутримышечным путем.The compound of the present invention is formulated (at a concentration of 1 mg/ml to 300 mg/ml) as a hydrogel or oleogel containing a polymer such as PEG-PLA polyethylene glycol polylactic acid, or polysaccharides at a concentration of 0.01 to 50%. The composition is a slow release formulation (slow release of 12 to 72 hours, for example 24 and 72 hours). This composition is suitable for intramuscular administration.
Соединение по настоящему изобретению составляют в виде липофильного твердого вещества или маслянистого пролекарства (в концентрации от 1 мг/мл до 300 мг/мл) с маслом, таким как конопляное масло, и сорастворителем, например, бензиловым спиртом и/или этанолом. Состав является составом с замедленным выделением (замедленное выделение от 12 до 72 ч). Этот состав подходит для введения внутримышечным путем.The compound of the present invention is formulated as a lipophilic solid or an oily prodrug (at a concentration of 1 mg/ml to 300 mg/ml) with an oil such as hemp oil and a cosolvent such as benzyl alcohol and/or ethanol. The formulation is a slow release formulation (slow release 12 to 72 hours). This composition is suitable for intramuscular administration.
Пример 64. Антибактериальная активность.Example 64 Antibacterial activity.
Типовые соединения тестируют на активность, на основе следующих методик тестирования.Typical compounds are tested for activity based on the following test procedures.
Анализ ингибирования FabI Neisseria gonorrhoeae.Neisseria gonorrhoeae FabI inhibition assay.
Ингибирование FabI ферментной активности Neisseria gonorrhoeae тестируют через измерение скорости потребления NADH (Δ абсорбции при 340 нм/мин) при 30°C в 96-луночном планшете с применением автоматизированного планшетного ридера в присутствии или отсутствии тестируемых соединений.FabI inhibition of Neisseria gonorrhoeae enzyme activity is tested by measuring the rate of NADH consumption (Δ absorbance at 340 nm/min) at 30°C in a 96-well plate using an automated plate reader in the presence or absence of test compounds.
- 133 046887- 133 046887
Смесь для анализа содержит 100 мМ Трис-HCl, pH 7,2, 100 мМ ацетата аммония, 0,05% плуроник F-68, 25 мкМ кротонил ACP, 50 мкМ NADH, 50 рМ рекомбининатного FabI белка N. gonorrhoeae, 7,5% ДМСО и тестируемые соединения в концентрациях, варьирующихся от 0,17 до 10000 нМ в конечном объеме лунки 100 мкл. Этот дозозависимый анализ ингибирования проводят с применением 11-точечных серий серийного разведения для каждого тестируемого соединения. Значения IC50 для каждого тестируемого соединения определяют из подбора логистической сигмоидной кривой из кривых дозозависимого ингибирования.The assay mixture contains 100 mM Tris-HCl, pH 7.2, 100 mM ammonium acetate, 0.05% pluronic F-68, 25 μM crotonyl ACP, 50 μM NADH, 50 pM recombinant FabI protein N. gonorrhoeae, 7.5 % DMSO and test compounds at concentrations ranging from 0.17 to 10,000 nM in a final well volume of 100 µl. This dose-dependent inhibition assay is performed using an 11-point serial dilution series for each test compound. IC 50 values for each test compound are determined from a logistic sigmoid curve fit from the dose-dependent inhibition curves.
MIC50. MIC определяют согласно подходящей методологии Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) через способ тестирования чувствительности при разведении агара в GC агаровом основании. Панель скрининга изолятов, применяемая для оценки активности против разных штаммов Neisseria gonorrhoeae и для определения MIC50, содержит минимум 15 клинических изолятов N. gonorrhoea, включая несколько штаммов из эталонной коллекции ATCC и штамм, резистентный к Ципрофлоксацину. MIC50 представляет собой значение MIC, при котором >50% изолятов в тестируемой популяции ингибированы; она эквивалента медианному значению MIC.MIC50. MIC is determined according to appropriate Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) methodology through agar dilution sensitivity testing method in GC agar base. The isolate screening panel, used to evaluate activity against different strains of Neisseria gonorrhoeae and to determine MIC50, contains a minimum of 15 clinical isolates of N. gonorrhoea, including several strains from the ATCC reference collection and a strain resistant to Ciprofloxacin. The MIC50 is the MIC value at which >50% of the isolates in the test population are inhibited; it is equivalent to the median MIC value.
Анализ Caco-2. Соединения инкубируют в 24-трансвел системе Caco-2 (Solvo Biotechnologies, Hungary) в течение 120 мин, после чего образцы берут из донорных и акцепторных компартментов трансвел системы. Целостность каждого монослоя клеток контролируют через измерение трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) до эксперимента. Проницаемость Люцифера желтого (B к A) также тестируют в качестве контроля на том же планшете (все лунки) после актуального эксперимента. Образцы анализируют с применением УЭЖХ/МС/МС. Проницаемость соединений отслеживают с применением относительных площадей пиков ЖХ/МС/МС (образец исходного донорного раствора=100%). Данные применяют для расчета кажущейся проницаемости (Papp в см/с х 10-6) и восстановления во время эксперимента.Caco-2 assay. The compounds are incubated in the 24-transvel Caco-2 system (Solvo Biotechnologies, Hungary) for 120 min, after which samples are taken from the donor and acceptor compartments of the transvel system. The integrity of each cell monolayer is monitored through transepithelial electrical resistance (TEER) measurements prior to the experiment. The permeability of Lucifer yellow (B to A) is also tested as a control on the same plate (all wells) after the actual experiment. Samples are analyzed using UPLC/MS/MS. The permeability of compounds is monitored using relative LC/MS/MS peak areas (donor stock sample=100%). The data is used to calculate apparent permeability (Papp in cm/s x 10 -6 ) and recovery during the experiment.
Прогнозирование коэффициента экстракции печенью (ER). In vitro метаболическую стабильность оценивают через определение свойственного метаболического клиренса после инкубирования тестируемых соединений с микросомами печени мыши и человека. Коротко, исследуемые соединения инкубируют с микросомами печени с добавлением кофакторов (1 мМ NADPH, 1 мМ UDPGA+15 мМ аламетицина). В выбранные моменты времени, анализы останавливают с применением равного объема холодного ацетонитрила и образцы анализируют УЭЖХ/ВР-МС для отслеживания скорости исчезновения соединений. Обеднение субстрата оценивают на основе площадей пиков (0 мин=100%), и применяют для расчета периодов полувыведения и затем in vitro клиренсов (CLint, в мкл/мин/мг белка). При применении видоспецифических физиологически обоснованных коэффициентов масштабирования (PBSF) и Well-Stirred модели печеночного клиренса, модифицированной Poulin et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 101, no. 2, February 2012 и Poulin et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 101, no. 11, November 2012, in vitro CLint затем трансформируют в in vivo CLint и в коэффициент экстракции печенью (ER) для мыши и человека.Prediction of liver extraction ratio (ER). In vitro metabolic stability is assessed by determining the intrinsic metabolic clearance after incubation of test compounds with mouse and human liver microsomes. Briefly, test compounds are incubated with liver microsomes supplemented with cofactors (1 mM NADPH, 1 mM UDPGA + 15 mM alamethicin). At selected time points, assays were stopped using an equal volume of cold acetonitrile and samples were analyzed by UPLC/HR-MS to monitor the rate of disappearance of compounds. Substrate depletion is estimated based on peak areas (0 min=100%) and is used to calculate half-lives and then in vitro clearances (CLint, in µl/min/mg protein). Using species-specific physiologically based scaling factors (PBSF) and the Well-Stirred hepatic clearance model modified by Poulin et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 101, no. 2, February 2012 and Poulin et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 101, no. 11, November 2012, in vitro CLint is then transformed into in vivo CLint and liver extraction ratio (ER) for mouse and human.
Определение ФК и пероральной биодоступности на мышиной кассете: Самки мышей BALB/c (n=24 на группу) получают одну внутривенную (вв, 1 мг/кг) или пероральную (по, 2 мг/кг) дозы соединений. Объемы доз составляют 5 мл/кг и 10 мл/кг для ВВ и перорального введения, соответственно. Соединения совместно составляют в 10% ДМСО (об./об.) и 40% Captisol (мас./об.) в составах на основе солевого раствора (вплоть до 3 соединений в кассете). Образцы крови (3 мыши на момент времени) берут через 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 8 ч после введения, и концентрации соединения измеряют в плазме с применением стандартных аналитических способов ВЭЖХ/МС. Tmax, Cmax, ПИК, клиренс, объем распределения и пероральную биодоступность оценивают из концентраций в плазме с применением не компартментных фармакокинетических моделей. В частности, пероральную биодоступность (F%) определяют как F = (Дозавв-ППКПо)/(ДозаПо-ППКвв)-100.Determination of PK and oral bioavailability on a mouse cassette: Female BALB/c mice (n=24 per group) receive one intravenous (IV, 1 mg/kg) or oral (2 mg/kg) dose of compounds. Dose volumes are 5 ml/kg and 10 ml/kg for IV and oral administration, respectively. Compounds are co-formulated in 10% DMSO (v/v) and 40% Captisol (w/v) in saline-based formulations (up to 3 compounds per cassette). Blood samples (3 mice per time point) were collected at 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, and 8 hours post-administration, and compound concentrations were measured in plasma using standard HPLC/MS analytical methods. . Tmax, Cmax, PIC, clearance, volume of distribution and oral bioavailability are estimated from plasma concentrations using non-compartmental pharmacokinetic models. Specifically, oral bioavailability (F%) is determined as F = (Dosav-AUCPo)/(DosePo-AUC)-100.
Цитотоксичность HepG2.Cytotoxicity of HepG2.
День 1. Получение планшетов С.Day 1. Receiving tablets C.
Анализы цитотоксичности проводят в 96-луночных титровальных микропланшетах (Biofil, TCP 011096), внутренние лунки (60 внутренних лунок, окруженных стерильной водой) получают 190 мкл культуральной среды с определенным количеством клеток (7500 жизнеспособных клеток/лунку). Один планшет C, содержащий клетки, готовят для 2 соединений (8 концентраций, n=3/концентрацию). Один фоновый планшет без клеток готовят для 6 соединений (8 концентраций, n=1 /концентрацию)Cytotoxicity assays are performed in 96-well microtiter plates (Biofil, TCP 011096), the inner wells (60 inner wells surrounded by sterile water) receive 190 μl of cell count culture medium (7500 viable cells/well). One plate C containing cells is prepared for 2 compounds (8 concentrations, n=3/concentration). One background plate without cells is prepared for 6 compounds (8 concentrations, n=1/concentration)
Планшеты оставляют на месте в течение 30 мин, чтобы позволить гомогенную адгезию клеток в лунках.The plates are left in place for 30 min to allow homogeneous adhesion of cells in the wells.
Затем планшеты инкубируют в течение ночи при 37°C с 5% CO2.The plates are then incubated overnight at 37°C with 5% CO2.
День 0. Получение планшета A.Day 0: Receive Tablet A.
Исходные растворы серийно разводят (полулогарифмическое разведение, 3,16х) в соответствующем 100% ДМСО в 96-луночном ПП планшете (Greiner Bio-one, 7,651,261): 79 мкл исходного раствора с 10000 мкм в 100% ДМСО добавляют в колонку 3, 54 мкл 100% ДМСО добавляют в колонки 4-11. 25 мкл исходного раствора соединения переносят из колонки 3 в колонку 4 (пипетируют вверх и вниз 3X, конStock solutions are serially diluted (semi-log dilution, 3.16x) in the appropriate 100% DMSO in a 96-well PP plate (Greiner Bio-one, 7,651,261): 79 μl of a 10,000 μ m stock solution in 100% DMSO is added to column 3, 54 μl 100% DMSO is added to columns 4-11. 25 µl of the compound stock solution is transferred from column 3 to column 4 (pipet up and down 3X, con
- 134 046887 чики меняют после каждого переноса). Это продолжают вплоть до 10 колонки. Для положительного контроля доксорубицина, исходный раствор при 1000 мкм применяют в качестве исходной точки.- 134 046887 chicks are changed after each transfer). This continues until column 10. For a positive control of doxorubicin, a stock solution at 1000 µM is used as a starting point.
Планшет ATablet A
Получение планшета B.Receiving Tablet B.
Соединения, полученные в планшете A, разводят 5X в 200 мкл в полной среде в 96-луночном ПП планшете (Greiner Bio-one, 7,651,261): в колонку 2 добавляют 200 мкл среды, содержащей 16% Tritron X100. В колонки 3-11 добавляют 160 мкл среды. 40 мкл заранее разведенных соединений из планшета A переносят в колонки 3-11 (пипетируют вверх и вниз 3X, кончики меняют после каждого переноса).Compounds obtained in plate A are diluted 5X in 200 µl in complete medium in a 96-well PP plate (Greiner Bio-one, 7,651,261): 200 µl of medium containing 16% Tritron X100 is added to column 2. Add 160 µl of medium to columns 3-11. 40 µl of pre-diluted compounds from plate A are transferred to columns 3-11 (pipette up and down 3X, tips changed after each transfer).
Планшет BTablet B
20X растворы из планшета B разводят в планшетах C (с и без (фоновый планшет) клеток): в колонки 2-11 добавляют 10 мкл растворов соединений из планшета B соединение (пипетируют вверх и вниз 3X, кончики меняют после каждого переноса). 2 соединения распределяют в планшет C трижды (упрощают для фонового планшета)20X solutions from plate B are diluted in plates C (with and without (background plate) cells): add 10 µl solutions of compounds from plate B compound to columns 2-11 (pipet up and down 3X, tips changed after each transfer). 2 connections are distributed into plate C three times (simplified for background plate)
- 135 046887- 135 046887
Пример планшета CTablet C Example
Планшеты C инкубируют в течение 72 ч при 37°C с 5% CO2.Plates C are incubated for 72 hours at 37°C with 5% CO 2 .
День 3.Day 3.
мкл Alamar blue добавляют и инкубируют в течение 6 ч при 37°C с или без CO2, флуоресценцию считывают при возб 570 нм и исп 585 нм, скорректированные на фон измерения флуоресценции превращают в % шкалы, учитывая значение носителя (1% ДМСО) как 100% активность (относительные измерения), или их нормализуют с учетом значений Triton X-100 как 0% жизнеспособности и значений носителя как 100% жизнеспособности (нормализованные измерения). Затем относительные измерения и абсолютные измерения анализируют с применением программы GraphPad Prism для получения значений относительной IC50 и абсолютной IC50, соответственноµl of Alamar blue is added and incubated for 6 h at 37°C with or without CO 2 , fluorescence is read at ex 570 nm and ex 585 nm, background corrected fluorescence measurements are converted to % scale, considering the vehicle value (1% DMSO) as 100% potency (relative measurements), or normalized using Triton X-100 values as 0% viability and vehicle values as 100% viability (normalized measurements). Relative measurements and absolute measurements are then analyzed using GraphPad Prism to obtain relative IC50 and absolute IC50 values, respectively.
Результаты этих тестов активности суммированы в табл. 1 ниже.The results of these activity tests are summarized in Table. 1 below.
Таблица 1Table 1
НомерNumber
- 136 046887- 136 046887
- 137 046887- 137 046887
НД: не доступно/ND: not available/
Пример 65/ Анализ ингибирования FabI Chlamydia trachomatis:Example 65/ Chlamydia trachomatis FabI inhibition assay:
Ингибирование FabI ферментной активности Chlamydia trachomatis тестируют через измерение скорости потребления NADH (A абсорбции при 340 нм/мин) при 30°C в 96-луночном планшете с применением автоматизированного планшетного ридера в присутствии или отсутствии тестируемых соединений. Смесь для анализа содержит 100 мМ MES, pH 7,0, 200 мМ ацетата аммония, 4,0% глицерина, 0,02% плуроник F-68, 25 мкМ кротонил ACP, 50 мкМ NADH, 0,5 нМ рекомбининатного FabI белка C. trachomatis, 7,5% ДМСО и тестируемые соединения в концентрациях, варьирующихся от 0,17 до 100000 нМ в конечном объеме лунки 100 мкл. Этот дозозависимый анализ ингибирования проводят с применением 11точечных серий серийного разведения для каждого тестируемого соединения. Значения IC50 для каждого тестируемого соединения определяют из подбора логистической сигмоидной кривой из кривых дозозависимого ингибирования.FabI inhibition of Chlamydia trachomatis enzyme activity is tested by measuring the rate of NADH consumption (A absorbance at 340 nm/min) at 30°C in a 96-well plate using an automated plate reader in the presence or absence of test compounds. The assay mixture contains 100 mM MES, pH 7.0, 200 mM ammonium acetate, 4.0% glycerol, 0.02% Pluronic F-68, 25 μM crotonyl ACP, 50 μM NADH, 0.5 nM recombinant FabI protein C . trachomatis, 7.5% DMSO and test compounds at concentrations ranging from 0.17 to 100,000 nM in a final well volume of 100 µl. This dose-dependent inhibition assay is performed using 11 point serial dilution series for each test compound. IC 50 values for each test compound are determined from a logistic sigmoid curve fit from the dose-dependent inhibition curves.
Результаты показаны в табл. 2.The results are shown in table. 2.
- 138 046887- 138 046887
Таблица 2table 2
__________________(57)____________________________________________________________________________________________(57)_______________________________________________________________________________
В отношении указания Соединенных Штатов Америки установлено следующее: Это изобретение было сделано при государственной поддержке в рамках FAIN: IDSEP160030, присужденного HHS/ASPR. Правительство имеет определенные права на изобретение.The United States of America designation states: This invention was made with government support under FAIN: IDSEP160030 awarded to HHS/ASPR. The government has certain rights to an invention.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18205619.2 | 2018-11-12 | ||
EP18213016.1 | 2018-12-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA046887B1 true EA046887B1 (en) | 2024-05-06 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6983225B2 (en) | Nitrogen-containing tricyclic compounds and their use in medicine | |
JP6622824B2 (en) | Kynurenin-3-monooxygenase inhibitor, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof | |
EP3189054B1 (en) | (1-fluoro-cyclohex-1-yl)-ethyl substituted diaza- and triaza-tricyclic compounds as indole-amine-2,3-dioxygenase (ido) antagonists for the treatment of cancer | |
KR102057877B1 (en) | Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs | |
AU2020341708B2 (en) | RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
KR101720885B1 (en) | Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide | |
CA2829117C (en) | Novel 6-arylamino pyridone carboxamide as mek inhibitors | |
CN115916783A (en) | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of making compounds and methods of use thereof | |
AU2018255300A1 (en) | Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer | |
CN115811976A (en) | Methods of using MYT1 inhibitors | |
AU2018301681A1 (en) | NLRP3 modulators | |
CN115151541B (en) | Novel compounds and uses thereof | |
US20230295166A1 (en) | Atr inhibitors and uses thereof | |
EP3880675A1 (en) | Antibiotic compounds, methods of manufacturing the same, pharmaceutical compositions containing the same and uses thereof | |
JP2023546742A (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity | |
AU2018359413B2 (en) | Kinase inhibitors for the treatment of central and peripheral nervous system disorders | |
KR102367257B1 (en) | Heteroaryl compounds as necrosis inhibitors, compositions thereof, and methods of using the same | |
EA046887B1 (en) | ANTIBIOTIC COMPOUNDS, METHODS FOR THEIR OBTAINING, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR APPLICATION | |
JP7317044B2 (en) | 2,6-diamino-3,4-dihydropyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy | |
KR102233199B1 (en) | Antibacterial compounds | |
EP3126333A1 (en) | Pqsr modulators |