EA046626B1 - METHOD FOR IDENTIFYING SUBJECTS HAVING A RESPONSE TO AGENTS THAT DESTROY SMARCA2/4 - Google Patents

METHOD FOR IDENTIFYING SUBJECTS HAVING A RESPONSE TO AGENTS THAT DESTROY SMARCA2/4 Download PDF

Info

Publication number
EA046626B1
EA046626B1 EA202290382 EA046626B1 EA 046626 B1 EA046626 B1 EA 046626B1 EA 202290382 EA202290382 EA 202290382 EA 046626 B1 EA046626 B1 EA 046626B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
smarca2
tumor
subject
prostate cancer
treatment
Prior art date
Application number
EA202290382
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Муралидхара Рамачандра
Лина Харе Сатьям
Санджита Сасмал
Сусанта Самадждар
Original Assignee
Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед filed Critical Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед
Publication of EA046626B1 publication Critical patent/EA046626B1/en

Links

Description

Родственная заявкаRelated Application

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент Индии №201941036639, поданной 12 сентября 2019 года; содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.This application claims priority to Indian Provisional Patent Application No. 201941036639 filed on September 12, 2019; the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Область техникиField of technology

Настоящее изобретение относится к способам лечения рака предстательной железы у субъекта, у которого выявлен ответ на лечение по меньшей мере одним агентом, разрушающим SMARCA2/4.The present invention provides methods for treating prostate cancer in a subject who has responded to treatment with at least one SMARCA2/4 disrupting agent.

Уровень техникиState of the art

Рак предстательной железы (PrCa), наиболее распространенный вид рака у мужчин, является второй ведущей причиной смерти от рака у мужчин в США и пятой ведущей причиной смерти от рака у мужчин во всем мире. Настоящее изобретение основано на выявлении биомаркеров для предсказания восприимчивости клеток рака предстательной железы и, таким образом, восприимчивости пациентов с раком предстательной железы к терапии агентами, разрушающими SMARCA2/4, каталитические субъединицы хроматин-ремоделирующего комплекса SWI/SNF. В частности, изобретение основано на новом открытии, что нарушение функции SMARCA2/4 блокирует рост клеток рака предстательной железы при одном или более состояниях, включая: а) наличие андрогенного рецептора (AR), b) мутацию в генесупрессоре опухоли PTEN, и с) наличие слияния генов TMPRSS2-ERG. Изобретение представляет собой значительный шаг вперед по сравнению с существующими знаниями в данной области техники, так как на момент подачи заявки отсутствовал системный подход для выявления указанных биомаркеров, позволяющих предсказывать восприимчивость клеток к агентам, разрушающим SMARCA2/4.Prostate cancer (PrCa), the most common cancer in men, is the second leading cause of cancer death in men in the United States and the fifth leading cause of cancer death in men worldwide. The present invention is based on the identification of biomarkers to predict the susceptibility of prostate cancer cells and thus the susceptibility of prostate cancer patients to therapy with agents that disrupt SMARCA2/4, the catalytic subunits of the SWI/SNF chromatin remodeling complex. In particular, the invention is based on the new discovery that disruption of SMARCA2/4 function blocks the growth of prostate cancer cells under one or more conditions, including: a) the presence of the androgen receptor (AR), b) a mutation in the tumor suppressor gene PTEN, and c) the presence TMPRSS2-ERG gene fusions. The invention represents a significant advance over existing knowledge in the art, since at the time of filing there was no systematic approach to identify these biomarkers to predict cell susceptibility to agents that destroy SMARCA2/4.

Андрогенный рецептор (AR) представляет собой фактор транскрипции стероидного рецептора для тестостерона и дигидротестостерона. AR играет ключевую роль при PrCa, в частности, при устойчивом к кастрации раке предстательной железы (CRPC). Андрогенная депривационная терапия может подавлять рак предстательной железы, который ранее не лечили гормонами, но рак предстательной железы изменяет АР и адаптируется, чтобы выжить при кастрационных уровнях андрогенов. Указанные механизмы включают точечные мутации AR, повышенную экспрессию AR, изменения биосинтеза андрогенов, сплайсированные варианты AR с конститутивной активностью, не связанные с лигандом, и изменения кофакторов андрогенов. Исследования AR при CRPC показали, что AR сохраняет активность при CRPC и остается потенциальной мишенью для лечения CRPC. Энзалутамид представляет собой антиандроген второго поколения, эффективный у пациентов с CRPC до и после проведения химиотерапии на основе таксанов. Тем не менее, CRPC по-прежнему является неизлечимым и может приобретать лекарственную устойчивость. Понимание механизмов указанной устойчивости может позволить разработать способы терапии CRPC нового поколения (Tan et al. Acta Pharmacol Sin. 2015 Jan; 36(1): 3-23).The androgen receptor (AR) is a steroid receptor transcription factor for testosterone and dihydrotestosterone. AR plays a key role in PrCa, particularly in castration-resistant prostate cancer (CRPC). Androgen deprivation therapy can suppress prostate cancer that has not previously been treated with hormones, but prostate cancer alters the AR and adapts to survive castration levels of androgens. These mechanisms include AR point mutations, increased AR expression, alterations in androgen biosynthesis, AR splice variants with constitutive non-ligand activity, and alterations in androgen cofactors. Studies of AR in CRPC have shown that AR retains activity in CRPC and remains a potential target for the treatment of CRPC. Enzalutamide is a second-generation antiandrogen effective in patients with CRPC before and after taxane-based chemotherapy. However, CRPC remains incurable and can become drug resistant. Understanding the mechanisms of this resistance may allow the development of new generation therapies for CRPC (Tan et al. Acta Pharmacol Sin. 2015 Jan; 36(1): 3-23).

Исследования показали, что комплекс SWI/SNF регулирует опосредованную андрогенным рецептором экспрессию генов и пролиферацию клеточных линий рака предстательной железы (Jin et al., Biochem Biophys Res Commun. 2018, Oct 28; 505(2): 618-623). Тем не менее, данные о терапевтическом агенте, нацеленном на компоненты комплекса SWI/SNF, не доступны.Studies have shown that the SWI/SNF complex regulates androgen receptor-mediated gene expression and proliferation of prostate cancer cell lines (Jin et al., Biochem Biophys Res Commun. 2018, Oct 28; 505(2): 618-623). However, data on a therapeutic agent targeting components of the SWI/SNF complex are not available.

Генетические и эпигенетические изменения, включая, но не ограничиваясь указанными, делецию гомолога фосфатазы и тензина (PTEN), транслокацию TMPRSS2-ERG, мутацию SPOP и амплификацию Мус, способствуют прогрессированию PrCa. Утрату PTEN и гиперактивацию передачи сигнала PI3K/AKT рассматривают в качестве факторов, определяющих развитие опухолей, патологически связанных с PrCa. Примерно 30% первичных опухолей и вплоть до 70% метастатических форм рака отличаются потерей гетерозиготности в локусе гена PTEN. Аналогично, у выведенных методами генной инженерии мышей (GEMs) была показана ключевая роль передачи сигнала PTEN при PrCa. Специфическая для предстательной железы делеция Pten (PtenPC-/-) приводит к развитию аденокарциномы предстательной железы после длительного латентного периода. Кроме того, утрата Pten функционально взаимосвязана с другими изменениями передачи сигнала, такими как делеция Тр53 или Nkx3.1 и повышенная экспрессия ERG или KrasG12D, вызывая резко выраженное заболевание у мышей. Вместе эти результаты подчеркивают функциональную важность PTEN при онкогенезе в предстательной железе. Тем не менее, нацеленное воздействие фармакологическими препаратами на путь PTEN или PI3K/AKT остается основным препятствием на пути лечения заболевания.Genetic and epigenetic changes, including but not limited to phosphatase and tensin homolog (PTEN) deletion, TMPRSS2-ERG translocation, SPOP mutation, and Myc amplification, contribute to the progression of PrCa. Loss of PTEN and hyperactivation of PI3K/AKT signaling are implicated as determinants of the development of tumors pathologically associated with PrCa. Approximately 30% of primary tumors and up to 70% of metastatic cancers are characterized by loss of heterozygosity in the PTEN gene locus. Similarly, genetically engineered mice (GEMs) have shown a key role for PTEN signaling in PrCa. Prostate-specific deletion of Pten (PtenPC-/-) leads to the development of prostate adenocarcinoma after a long latent period. In addition, loss of Pten is functionally correlated with other signal transduction changes, such as deletion of Tr53 or Nkx3.1 and increased expression of ERG or KrasG12D, causing dramatic disease in mice. Together, these results highlight the functional importance of PTEN in prostate tumorigenesis. However, targeting the PTEN or PI3K/AKT pathway with pharmacological agents remains a major barrier to disease treatment.

В публикации (Ding et al., J Clin Invest. 2019;129(2):759-773) было показано, что повышенная экспрессия SMARCA4 в опухолях с низкой экспрессией PTEN была связана с ухудшением клинического исхода. В исследованиях, выведенных методами генной инженерии мышей (GEM) и органоидов было подтверждено, что удаление PTEN повышало восприимчивость клеток к истощению SMARCA4. С точки зрения механизма действия утрата PTEN стабилизировала белок SMARCA4 посредством ингибирования оси AKT-GSK3b-FBXW7. Повышенная экспрессия SMARCA4 в клетках PrCa с дефицитом PTEN приводила к ремоделированию хроматина в конфигурации, которые управляют способствующим онкогенезу транскриптомом, вызывая дальнейшую зависимость клеток от SMARCA4. Кроме того, авторы показали в доклинических моделях, что антагонист BRG1 селективно подавлял прогрессирование опухолей предстательной железы с дефицитом PTEN. Тем не менее, авторы настоящего изобретения, используя описанные ингибиторы бромодомена SMARCA4, не смогли обнаружить восприимчивость клеточных линийA publication (Ding et al., J Clin Invest. 2019;129(2):759-773) showed that increased SMARCA4 expression in tumors with low PTEN expression was associated with worse clinical outcome. Genetic engineered mouse (GEM) and organoid studies confirmed that deletion of PTEN increased the susceptibility of cells to SMARCA4 depletion. Mechanistically, loss of PTEN stabilized SMARCA4 protein through inhibition of the AKT-GSK3b-FBXW7 axis. Overexpression of SMARCA4 in PTEN-deficient PrCa cells resulted in chromatin remodeling in configurations that drive the tumorigenesis-promoting transcriptome, causing further cell dependence on SMARCA4. In addition, the authors showed in preclinical models that a BRG1 antagonist selectively suppressed the progression of PTEN-deficient prostate tumors. However, the present inventors, using the reported SMARCA4 bromodomain inhibitors, were unable to detect susceptibility in cell lines

- 1 046626 рака предстательной железы с дефицитом PTEN, которая согласовывалась бы с отсутствием антипролиферативной активности при использовании ингибиторов SMARCA2/4 разными группами.- 1 046626 PTEN-deficient prostate cancer, which would be consistent with the lack of antiproliferative activity when using SMARCA2/4 inhibitors by different groups.

Примерно при половине всех видов рака предстательной железы происходит транслокация фактора транскрипции ERG и регулируемого андрогенами гена TMPRSS2. В результате, ERG экспрессируется в больших количествах в предстательной железе, в которой он обычно не экспрессируется. В нескольких мышиных моделях показана его роль, обуславливающая развитие рака предстательной железы, тем не менее, точное действие TMPRSS2-ERG при онкогенезе остается неизвестным, что затрудняет нацеленное терапевтическое воздействие на его функцию. Кроме того, исторически, нацеленное фармакологическое воздействие небольшими молекулами на факторы транскрипции было связано с трудностями.Approximately half of all prostate cancers involve translocation of the ERG transcription factor and the androgen-regulated gene TMPRSS2. As a result, ERG is expressed in large quantities in the prostate gland, in which it is not normally expressed. Several mouse models have demonstrated its role in prostate cancer development, however, the precise action of TMPRSS2-ERG in tumorigenesis remains unknown, making it difficult to target therapeutics on its function. Additionally, historically, small molecule pharmacological targeting of transcription factors has been fraught with difficulty.

В недавнем исследовании (Sandoval et al., 2018, Molecular Cell 71, 1-13) было показано, что связывание фактора транскрипции ERG с комплексом SWI/SNF способствует перенацеливанию всего геном и регуляции генов. В них также было показано, что АТФазная активность комплекса SWI/SNF (присутствующего в SMARCA2 и SMARCA4) необходима для опосредованной ERG регуляции генной мишени в моделях клеточных линий и органоидов, что тем самым демонстрирует взаимную зависимость комплексов ERG и BAF при раке предстательной железы. Тем не менее, отсутствуют отчеты, описывающие селективное разрушение SMARCA2/4 в качестве терапевтического подхода для нацеленного лечения рака предстательной железы.A recent study (Sandoval et al., 2018, Molecular Cell 71, 1-13) showed that binding of the ERG transcription factor to the SWI/SNF complex promotes genome-wide retargeting and gene regulation. They also showed that the ATPase activity of the SWI/SNF complex (present in SMARCA2 and SMARCA4) is required for ERG-mediated target gene regulation in cell line and organoid models, thereby demonstrating the mutual dependence of the ERG and BAF complexes in prostate cancer. However, there are no reports describing selective disruption of SMARCA2/4 as a therapeutic approach for targeted treatment of prostate cancer.

Описанные выше данные подчеркивают роль AR, делеции PTEN и наличия слияния TMPRSS2-ERG при раке предстательной железы, а также необходимость функционального комплекса SWI/SNF, включая функциональный SMARCA2/4, для указанных изменений, поддерживающих прогрессирование рака предстательной железы. Тем не менее, отсутствуют отчеты, указывающие на то, что разрушение SMARCA2/4 может приводить к антипролиферативной активности в результате взаимосвязи, определяющей синтетическую летальность.The data described above highlight the role of AR, PTEN deletion, and the presence of the TMPRSS2-ERG fusion in prostate cancer, and the requirement of a functional SWI/SNF complex, including functional SMARCA2/4, for these changes supporting prostate cancer progression. However, there are no reports indicating that disruption of SMARCA2/4 may result in antiproliferative activity through a synthetic lethality-determining relationship.

В литературе имеется множество отчетов, в которых предполагается, что генетический профиль пациента может определять восприимчивость пациента к какому-либо конкретному терапевтическому лечению. С учетом того факта, что индивидуумам, страдающим от рака, доступно множество способов терапии, определение генетических факторов пациента, которые влияют на ответ на конкретное лекарственное средство, можно использовать для предложения указанному пациенту персонального режима лечения. Указанные персональные режимы лечения позволяют достигать максимального терапевтического благоприятного действия у пациента и минимизировать при этом соответствующие побочные эффекты, которые могут быть связаны с альтернативными и менее эффективными режимами лечения. Таким образом, имеется потребность в выявлении факторов, которые можно использовать для предсказания возможного ответа пациента на терапевтическое лечение. В частности, важно определять указанные прогностические факторы в области биологии рака и использовать в терапевтических целях открытия, относящиеся к ключевым узлам, определяющим синтетическую летальность, при раке предстательной железы.There are many reports in the literature that suggest that a patient's genetic profile may determine a patient's susceptibility to any particular therapeutic treatment. Given the fact that a variety of therapies are available to individuals suffering from cancer, identifying a patient's genetic factors that influence response to a particular drug can be used to offer that patient a personalized treatment regimen. These personalized treatment regimens achieve maximum therapeutic benefit for the patient while minimizing associated side effects that may be associated with alternative and less effective treatment regimens. Thus, there is a need to identify factors that can be used to predict a patient's potential response to therapeutic treatment. In particular, it is important to identify these prognostic factors in the field of cancer biology and to exploit discoveries related to key synthetic lethality nodes in prostate cancer for therapeutic purposes.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Настоящее изобретение основано на новом открытии, что подавление функции SMARCA2/4 посредством агентов, разрушающих SMARCA2/4 (соединение формулы (I)), блокирует рост клеток рака предстательной железы, имеющих опухоль-специфические изменения, включая зависимость от андрогенного рецептора (AR), мутацию PTEN, наличие слияний генов TMPRSS2-ERG, вызванной как инактивирующими мутациями соответствующих генов, так и утратой экспрессии соответствующих генов посредством альтернативного механизма, отличного от инактивирующих мутаций. Настоящее изобретение обеспечивает значительное улучшение по сравнению с существующими знаниями в данной области техники, так как на момент подачи заявки отсутствовал системный подход для выявления опухольспецифических изменений андрогенного рецептора, PTEN, TMPRSS2 и ERG, позволяющих предсказывать восприимчивость клеток к агентам, разрушающим SMARCA2/4.The present invention is based on the new discovery that inhibition of SMARCA2/4 function by SMARCA2/4 degrading agents (compound of formula (I)) blocks the growth of prostate cancer cells having tumor-specific changes, including androgen receptor (AR) dependence, PTEN mutation, the presence of TMPRSS2-ERG gene fusions, caused by both inactivating mutations of the corresponding genes and loss of expression of the corresponding genes through an alternative mechanism different from inactivating mutations. The present invention provides a significant improvement over existing knowledge in the art, since at the time of filing there was no systematic approach to identify tumor-specific changes in the androgen receptor, PTEN, TMPRSS2 and ERG to predict cell susceptibility to SMARCA2/4 disrupting agents.

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:In one aspect, the present invention provides a method of treating prostate cancer in a subject in need thereof, comprising:

a) выявление наличия у субъекта ответа на лечение по меньшей мере одним агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающее стадии:a) determining whether the subject has responded to treatment with at least one SMARCA2/4 disrupting agent, comprising the steps of:

i. выделения биологического образца у субъекта;i. isolating a biological sample from the subject;

ii. определения наличия опухоль-специфических изменений, где указанное опухоль-специфическое изменение представляет собой: мутацию, амплификацию или повышенную экспрессию гена андрогенного рецептора (AR);ii. determining the presence of tumor-specific changes, where the specified tumor-specific change is: a mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene;

мутацию потери функции или вредную мутацию гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); или геномную перестройку, которая приводит к транслокации гена TMPRSS2 и гена ERG;loss-of-function mutation or deleterious mutation in phosphatase and tensin homolog (PTEN); or a genomic rearrangement that leads to translocation of the TMPRSS2 gene and the ERG gene;

iii. выявления наличия у субъекта ответа на указанное лечение, если имеется по меньшей мере одно из опухоль-специфических изменений; иiii. detecting whether the subject has responded to said treatment if at least one of the tumor-specific changes is present; And

b) введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту, у которого выявлен ответ на лечение; где указанный агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение формулы (I):b) administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to a subject who has responded to treatment; wherein said SMARCA2/4 disrupting agent is a compound of formula (I):

- 2 046626- 2 046626

[Нацеливающий лиганд [ ф или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер;[Targeting ligand [f or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof;

гдеWhere

R1 представляет собой водород, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, -COORa, -CON(Ra)2 или фенил; причем фенил необязательно независимо замещен по меньшей мере одним из гидрокси, (С1-С6)алкокси, галогена, (С1-С6)алкила, амино, -ONa, -COORa или -OCORa; при этом Ra в каждом случае представляет собой водород или (С1-С6)алкил;R1 is hydrogen, halogen, hydroxy(C1- C6 )alkyl, -COORa, -CON( Ra )2 or phenyl; wherein the phenyl is optionally independently substituted with at least one of hydroxy, (C1- C6 )alkoxy, halogen, (C1- C6 )alkyl, amino, -ONa, -COORa or -OCORa; wherein Ra in each case represents hydrogen or (C1-C6)alkyl;

R2 представляет собой -NH2 или -ОН;R2 is -NH2 or -OH;

кольцо А представляет собой 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, причем каждое содержит 1-2 гетероатома N, причем каждое необязательно независимо замещено по меньшей мере одним гидрокси;ring A is a 4-8 membered heterocycloalkyl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring, each containing 1-2 N heteroatoms, each optionally independently substituted with at least one hydroxy;

L представляет собой линкер с химической структурой:L is a linker with the chemical structure:

причем левая сторона линкера присоединена к кольцу А, и правая сторона линкера присоединена к нацеливающему лиганду (TL);wherein the left side of the linker is attached to ring A, and the right side of the linker is attached to the targeting ligand (TL);

Rb представляет собой водород;Rb represents hydrogen;

Rc представляет собой (С1-С6)алкил;Rc represents (C1- C6 )alkyl;

n равен от 0 до 10, и р равен от 1 до 5;n is from 0 to 10, and p is from 1 to 5;

нацеливающий лиганд (TL) представляет собой:the targeting ligand (TL) is:

при этомwherein

R6 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или галоген(С1-С2)алкил;R6 is hydrogen, (C1- C6 )alkyl or halo(C1- C2 )alkyl;

R7 представляет собой -O-R5 или галоген; причем R5 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С13)ацил или Na; иR7 is -O-R5 or halogen; wherein R5 represents hydrogen, (C1- C6 )alkyl, ( C1 - C3 )acyl or Na; And

R8 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, с обеспечением в результате лечения рака предстательной железы.R8 represents hydrogen or (C1- C4 )alkyl, providing benefits in the treatment of prostate cancer.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

Фиг. 1: Действие агента, разрушающего SMARCA2/4, согласно настоящему изобретению в нормальных клетках RWPE.Fig. 1: Effect of the SMARCA2/4 disrupting agent of the present invention in normal RWPE cells.

Фиг. 2: Антипролиферативная активность агента, разрушающего SMARCA2/4, согласно настоящему изобретению в клетках DU145, в которых отсутствуют опухоль-специфические изменения, описанные в настоящем документе.Fig. 2: Antiproliferative activity of the SMARCA2/4 degrading agent of the present invention in DU145 cells lacking the tumor-specific changes described herein.

Фиг. 3А: Антипролиферативная активность агента, разрушающего SMARCA2/4, согласно настоящему изобретению в клетках 22RV1, в которых имеются следующие опухоль-специфические изменения:Fig. 3A: Antiproliferative activity of the SMARCA2/4 disrupting agent of the present invention in 22RV1 cells that have the following tumor-specific changes:

- 3 046626 мутация PTEN (-), зависимость от AR (+), слияние TMPRSS2-ERG (-).- 3 046626 PTEN mutation (-), AR dependence (+), TMPRSS2-ERG fusion (-).

Фиг. 3В: Антипролиферативная активность агента, разрушающего SMARCA2/4, согласно настоящему изобретению в клетках PC3, в которых имеются следующие опухоль-специфические изменения: мутация PTEN (+), зависимость от AR (-), слияние TMPRSS2-ERG (-).Fig. 3B: Antiproliferative activity of the SMARCA2/4 disrupting agent of the present invention in PC3 cells that have the following tumor-specific changes: PTEN mutation (+), AR dependence (-), TMPRSS2-ERG fusion (-).

Фиг. 4А: Антипролиферативная активность агента, разрушающего SMARCA2/4, согласно настоящему изобретению в клетках Vcap, в которых имеются следующие опухоль-специфические изменения: мутация PTEN (-), зависимость от AR (+), слияние TMPRSS2-ERG (+).Fig. 4A: Antiproliferative activity of the SMARCA2/4 degrading agent of the present invention in Vcap cells harboring the following tumor-specific alterations: PTEN mutation (-), AR dependence (+), TMPRSS2-ERG fusion (+).

Фиг. 4В: Антипролиферативная активность агента, разрушающего SMARCA2/4, согласно настоящему изобретению в клетках LnCap, в которых имеются следующие опухоль-специфические изменения: мутация PTEN (+), зависимость от AR (+), слияние TMPRSS2-ERG (-).Fig. 4B: Antiproliferative activity of the SMARCA2/4 disrupting agent of the present invention in LnCap cells that have the following tumor-specific changes: PTEN mutation (+), AR dependence (+), TMPRSS2-ERG fusion (-).

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Каждый вариант реализации предложен для объяснения изобретения, но не ограничения изобретения. Действительно, специалистам в данной области техники будет понятно, что можно проводить разнообразные модификации и изменения соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе, не выходя за рамки объема и сущности изобретения. Например, отличительные признаки, проиллюстрированные или описанные в рамках одного варианта реализации, могут быть применены в другом варианте реализации с образованием еще одного дополнительного варианта реализации. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает указанные модификации и изменения и их эквиваленты. Другие задачи, отличительные признаки и аспекты настоящего изобретения описаны в последующем подробном описании или станут очевидными после его изучения. Специалисту в данной области техники следует понимать, что настоящее обсуждение приведено для описания исключительно примеров вариантов реализации, и его не следует рассматривать как ограничивающее более широкие аспекты настоящего изобретения.Each embodiment is provided to explain the invention, but not to limit the invention. Indeed, those skilled in the art will appreciate that various modifications and variations can be made to the compounds, compositions and methods described herein without departing from the scope and spirit of the invention. For example, features illustrated or described within one embodiment may be applied to another embodiment to form yet another additional embodiment. Thus, the present invention is intended to include the above modifications and changes and their equivalents. Other objects, features and aspects of the present invention will be described in the following detailed description or will become apparent upon examination thereof. It should be understood by one skilled in the art that the present discussion is provided to describe exemplary embodiments only and should not be construed as limiting the broader aspects of the present invention.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of treating prostate cancer in a subject in need thereof, comprising:

а) выявление наличия у субъекта ответа на лечение по меньшей мере одним агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающее стадии:a) determining whether the subject has responded to treatment with at least one SMARCA2/4 disrupting agent, comprising the steps of:

i. выделения биологического образца у субъекта;i. isolating a biological sample from the subject;

ii. определения наличия опухоль-специфических изменений, где указанное опухоль-специфическое изменение представляет собой:ii. determining the presence of tumor-specific changes, where the specified tumor-specific change is:

мутацию, амплификацию или повышенную экспрессию гена андрогенного рецептора (AR);mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene;

мутацию потери функции или вредную мутацию гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); или геномную перестройку, которая приводит к транслокации гена TMPRSS2 и гена ERG;loss-of-function mutation or deleterious mutation in phosphatase and tensin homolog (PTEN); or a genomic rearrangement that leads to translocation of the TMPRSS2 gene and the ERG gene;

iii. выявления наличия у субъекта ответа на указанное лечение, если имеется по меньшей мере одно из опухоль-специфических изменений; иiii. detecting whether the subject has responded to said treatment if at least one of the tumor-specific changes is present; And

b) введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту, у которого выявлен ответ на лечение; где указанный агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение формулы (I):b) administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to a subject who has responded to treatment; wherein said SMARCA2/4 disrupting agent is a compound of formula (I):

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof;

гдеWhere

R1 представляет собой водород, галоген, гидрокси(С1-С6)алкил, -COORa, -CON(Ra)2 или фенил; причем фенил необязательно независимо замещен по меньшей мере одним из гидрокси, (С1-С6)алкокси, галогена, (С1-С6)алкила, амино, -ONa, -COORa или -OCORa; при этом Ra в каждом случае представляет собой водород или (С16)алкил;R1 is hydrogen, halogen, hydroxy(C1- C6 )alkyl, -COORa, -CON( Ra ) 2 or phenyl; wherein the phenyl is optionally independently substituted with at least one of hydroxy, (C1- C6 )alkoxy, halogen, (C1- C6 )alkyl, amino, -ONa, -COORa or -OCORa; wherein Ra in each case represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl;

R2 представляет собой -NH2 или -ОН;R2 is -NH2 or -OH;

кольцо А представляет собой 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, причем каждое содержит 1-2 гетероатома N, причем каждое необязательно независимо замещено по меньшей мере одним гидрокси;ring A is a 4-8 membered heterocycloalkyl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring, each containing 1-2 N heteroatoms, each optionally independently substituted with at least one hydroxy;

L представляет собой линкер с химической структурой:L is a linker with the chemical structure:

- 4 046626- 4 046626

причем левая сторона линкера присоединена к кольцу А, и правая сторона линкера присоединена к нацеливающему лиганду (TL);wherein the left side of the linker is attached to ring A, and the right side of the linker is attached to the targeting ligand (TL);

Rb представляет собой водород;Rb represents hydrogen;

Rc представляет собой (С1-С6)алкил;Rc represents (C1- C6 )alkyl;

n равен от 0 до 10, и р равен от 1 до 5;n is from 0 to 10, and p is from 1 to 5;

нацеливающий лиганд (TL) представляет собой:the targeting ligand (TL) is:

при этомwherein

R6 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или галоген(С1-С2)алкил;R6 is hydrogen, (C1-C 6 )alkyl or halo(C1-C 2 )alkyl;

R7 представляет собой -O-R5 или галоген; причем R5 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С1-С3)ацил или Na; иR7 is -O-R5 or halogen; wherein R5 represents hydrogen, (C1- C6 )alkyl, (C1-C3)acyl or Na; And

R8 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, с обеспечением в результате лечения рака предстательной железы.R8 represents hydrogen or (C1- C4 )alkyl, providing benefits in the treatment of prostate cancer.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising:

a) выделение биологического образца у субъекта;a) obtaining a biological sample from the subject;

b) выявление наличия у субъекта ответа на лечение по меньшей мере одним агентом, разрушающим SMARCA2/4, если в образце имеется по меньшей мере одно опухоль-специфическое изменение; иb) determining whether the subject has responded to treatment with at least one SMARCA2/4-disrupting agent if at least one tumor-specific change is present in the sample; And

c) введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту для лечения тем самым заболевания или нарушения.c) administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to a subject to thereby treat a disease or disorder.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, где:In certain embodiments, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, wherein:

a. у субъекта выявляют умеренный ответ на лечение агентами, разрушающими SMARCA2/4, если имеется одно опухоль-специфическое изменение; иa. the subject exhibits a moderate response to treatment with SMARCA2/4 disrupting agents if there is one tumor-specific change; And

b. у субъекта выявляют сильный ответ на лечение агентами, разрушающими SMARCA2/4, если имеются по меньшей мере два опухоль-специфических изменения.b. the subject exhibits a strong response to treatment with SMARCA2/4 disrupting agents if at least two tumor-specific changes are present.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфическое изменение согласно настоящему изобретению представляет собой:In certain embodiments, the tumor-specific change according to the present invention is:

a) мутацию, амплификацию или повышенную экспрессию гена андрогенного рецептора (AR);a) mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene;

b) мутацию потери функции или вредную мутацию гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); илиb) loss-of-function mutation or deleterious mutation of phosphatase and tensin homolog (PTEN); or

c) геномную перестройку, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG.c) genomic rearrangement that leads to translocation of the TMPRSS2 and ERG genes.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфические изменения представляют собой:In certain embodiments, the tumor-specific changes are:

мутацию потери функции или вредную мутацию гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); и по меньшей мере одно из:loss-of-function mutation or deleterious mutation in phosphatase and tensin homologue (PTEN); and at least one of:

мутации, амплификации или повышенной экспрессии гена андрогенного рецептора (AR); и геномmutations, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene; and genome

- 5 046626 ной перестройки, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG.- 5 046626 new rearrangement, which leads to translocation of the TMPRSS2 and ERG genes.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфические изменения представляют собой:In certain embodiments, the tumor-specific changes are:

мутацию, амплификацию или повышенную экспрессию гена андрогенного рецептора (AR); и по меньшей мере одно из:mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene; and at least one of:

мутации потери функции или вредной мутации гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) и геномной перестройки, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG.loss-of-function mutations or deleterious mutations in phosphatase and tensin homolog (PTEN) and genomic rearrangements that result in translocation of the TMPRSS2 and ERG genes.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфические изменения представляют собой:In certain embodiments, the tumor-specific changes are:

геномную перестройку, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG; и по меньшей мере одно из:genomic rearrangement that leads to translocation of the TMPRSS2 and ERG genes; and at least one of:

мутации, амплификации или повышенной экспрессии гена андрогенного рецептора (AR); и мутации потери функции или вредной мутации гомолога фосфатазы и тензина (PTEN).mutations, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene; and loss-of-function or deleterious mutations in phosphatase and tensin homolog (PTEN).

В определенных вариантах реализации способ, описанный в настоящем изобретении, дополнительно включает определение наличия у субъекта, страдающего от рака, любого одного из факторов:In certain embodiments, the method described in the present invention further includes determining whether a subject suffering from cancer has any one of the following factors:

мутации, амплификации или повышенной экспрессии гена андрогенного рецептора (AR);mutations, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene;

мутации потери функции или вредной мутации гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); и геномной перестройки, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 И ERG.loss-of-function or deleterious mutations in phosphatase and tensin homolog (PTEN); and genomic rearrangement, which leads to translocation of the TMPRSS2 AND ERG genes.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising:

a) выявление наличия у субъекта ответа на лечение по меньшей мере одним агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающее стадии:a) determining whether the subject has responded to treatment with at least one SMARCA2/4 disrupting agent, comprising the steps of:

i. выделения биологического образца у субъекта;i. isolating a biological sample from the subject;

ii. определения наличия опухоль-специфических изменений; где опухоль-специфическое изменение выбрано из:ii. determining the presence of tumor-specific changes; where the tumor-specific change is selected from:

мутации, амплификации или повышенной экспрессии гена андрогенного рецептора (AR);mutations, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene;

мутации потери функции или вредной мутации гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); и геномной перестройки, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG;loss-of-function or deleterious mutations in phosphatase and tensin homolog (PTEN); and genomic rearrangement, which leads to translocation of the TMPRSS2 and ERG genes;

iii. выявления наличия у субъекта ответа на указанное лечение, если имеется по меньшей мере одно из опухоль-специфических изменений; иiii. detecting whether the subject has responded to said treatment if at least one of the tumor-specific changes is present; And

b) введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту, у которого выявлен ответ на лечение, для лечения тем самым заболевания или нарушения.b) administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to a subject who has responded to treatment, thereby treating the disease or disorder.

В определенных вариантах реализации андрогенный рецептор (AR) представляет собой AR дикого типа. В определенных вариантах реализации андрогенный рецептор (AR) представляет собой мутантный AR.In certain embodiments, the androgen receptor (AR) is a wild-type AR. In certain embodiments, the androgen receptor (AR) is a mutant AR.

В определенных вариантах реализации мутацию, амплификацию или повышенную экспрессию гена андрогенного рецептора (AR) называют состоянием А.In certain embodiments, the mutation, amplification, or increased expression of the androgen receptor (AR) gene is referred to as condition A.

В определенных вариантах реализации мутацию потери функции или вредную мутацию гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) называют состоянием В.In certain embodiments, a loss-of-function mutation or a deleterious phosphatase and tensin homologue (PTEN) mutation is referred to as condition B.

В определенных вариантах реализации геномную перестройку, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG, называют состоянием С.In certain embodiments, a genomic rearrangement that results in translocation of the TMPRSS2 and ERG genes is referred to as condition C.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфические изменения, называемые состоянием А, также включают экспрессию вариантов AR с конститутивной активностью, синтез андрогенов внутри опухоли и случайную активацию AR другим фактором. В определенных вариантах реализации состояние А представляет собой нарушение регуляции (вызывающее повышенную экспрессию AR), мутацию AR (приобретение функции), альтернативный сплайсинг (вызывающий конститутивную активность AR), приобретение функции коактиватора или потерю функции корепрессора и интракринный синтез андрогенов.In certain embodiments, tumor-specific changes, referred to as state A, also include expression of AR variants with constitutive activity, intratumor androgen synthesis, and random activation of AR by another factor. In certain embodiments, Condition A is a dysregulation (causing increased AR expression), an AR mutation (gain of function), alternative splicing (causing constitutive AR activity), gain of coactivator function or loss of corepressor function, and intracrine androgen synthesis.

В определенных вариантах реализации состояние А представляет собой мутации AR с приобретением функции или мутации AR с потерей функции.In certain embodiments, Condition A is gain-of-function AR mutations or loss-of-function AR mutations.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфическое изменение андрогенного рецептора (AR) присутствует в:In certain embodiments, the tumor-specific androgen receptor (AR) alteration is present in:

i. аминоконцевом домене активации (NTD) AR;i. amino-terminal activation domain (NTD) of AR;

ii. ДНК-связывающем домене (DBD) AR;ii. DNA binding domain (DBD) AR;

iii. шарнирной области (HR) и (IV) AR; или iv. карбоксильный лиганд-связывающем домене (LBD) AR.iii. hinge region (HR) and (IV) AR; or iv. carboxyl ligand binding domain (LBD) of AR.

В определенных вариантах реализации мутации гена AR выбраны из: одноточечных мутаций, приводящих к появлению аминокислотных замен или преждевременных стоп-кодонов; вставок или делеций нуклеотидов, чаще всего приводящих к сдвигу рамки считывания и преждевременной руминации; полных или частичных делеций генов; и интронных мутаций, вызывающих альтернативный сплайсинг.In certain embodiments, the AR gene mutations are selected from: single-point mutations resulting in amino acid substitutions or premature stop codons; nucleotide insertions or deletions, most often leading to reading frame shifts and premature rumination; complete or partial gene deletions; and intronic mutations causing alternative splicing.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфическое изменение андрогенного рецептора представляет собой сплайсированные варианты андрогенного рецептора (AR) на основе РНК (AR-V), включая, но не ограничиваясь указанными, AR-V1, AR-V2, AR-V3, AR-V4, AR-V5, AR-V6, AR-V7, ARIn certain embodiments, the tumor-specific androgen receptor alteration is RNA-based androgen receptor (AR) splice variants (AR-V), including, but not limited to, AR-V1, AR-V2, AR-V3, AR-V4 , AR-V5, AR-V6, AR-V7, AR

- 6 046626- 6 046626

V567es, AR-V9 или AR-V12, совместно с дополнительными опухоль-специфическими изменениями, включая, но не ограничиваясь указанными, мутации на основе ДНК и/или РНК, инсерционноделеционные мутации, изменения числа копий, слияния генов в биологических образцах, например, плазмы, сыворотки, мочи, слюны и т.д.V567es, AR-V9 or AR-V12, together with additional tumor-specific changes, including, but not limited to, DNA and/or RNA mutations, insertion deletion mutations, copy number changes, gene fusions in biological samples, such as plasma , serum, urine, saliva, etc.

В определенных вариантах реализации мутантный AR представляет собой сплайсированный вариант и/или усеченный AR. В дополнительных вариантах реализации мутантный AR может представляет собой сплайсированный вариант и/или усеченный AR, в котором отсутствует фрагмент при С-конце, а следовательно и лиганд-связывающий домен (LBD). Примеры мутаций включают, например, K43G, L54S, Q58L, L57Q, Q64R, AQ86, QI 12Н, G142V, E166S, K180R, L192F, Q198G, Е211Е, D221H, N222D, Т227С, М266Т, P269S, A251V, Е253К, S296R, P334F, P340L, A356V, P390L, G414S, W433L, Т438Р, T438I, L444S, G449D, G451D, G456S, G457D, R484C,In certain embodiments, the mutant AR is a splice variant and/or a truncated AR. In additional embodiments, the mutant AR may be a splice variant and/or a truncated AR that is missing a moiety at the C-terminus and therefore the ligand binding domain (LBD). Examples of mutations include, for example, K43G, L54S, Q58L, L57Q, Q64R, AQ86, QI 12H, G142V, E166S, K180R, L192F, Q198G, E211E, D221H, N222D, T227C, M266T, P269S, A251V, , S296R, P334F , P340L, A356V, P390L, G414S, W433L, T438P, T438I, L444S, G449D, G451D, G456S, G457D, R484C,

T497I, А498Т, Р499Р, V508L, G524S, G524D, D528G, AL547, ΔΡ554, Т573А, L574P, K580R, A586V, A587S, L594M, К609Е, R629Q, К630Т, S646D, S647N, E665D, Q670R, I672T, G683A, V716M, V715M, L701H, L720E, А721Т, V730M, R726L, L744V, A748V, M749I, G750S, F754L, Т755А, V757A, S759P, Y763C, W741C, F747L, N756A, V757I, R760K, W741X, AG743, W751X, S782N, R786X, W796O, L797P, Q798E, S791P, I799P, L830P, R846G, Q867X, H874Y, Т877А, T877S, V866M, L880Q, L872P, D879G, M886I, А896Т, Q902R, F891L, G909Q, Q919R, D890N, M895V и K910R.T497I, A498T, P499P, V508L, G524S, G524D, D528G, AL547, ΔΡ554, T573A, L574P, K580R, A586V, A587S, L594M, K609E, R629Q, K630T, S646D, S647N, 665D, Q670R, I672T, G683A, V716M, V715M, L701H, L720E, A721T, V730M, R726L, L744V, A748V, M749I, G750S, F754L, T755A, V757A, S759P, Y763C, W741C, F747L, N756A, V757I, R760K, 1X, AG743, W751X, S782N, R786X, W796O, L797P, Q798E, S791P, I799P, L830P, R846G, Q867X, H874Y, T877A, T877S, V866M, L880Q, L872P, D879G, M886I, A896T, Q902R, F891L, G909Q, 9R, D890N, M895V and K910R.

Например, аминокислотными заменами являются:For example, amino acid substitutions are:

Т877А (Т878А), D879G (D878G), W741C, W741L, M749L, R629Q, G142V, P533S, Т575А, H874Y или F876L.T877A (T878A), D879G (D878G), W741C, W741L, M749L, R629Q, G142V, P533S, T575A, H874Y or F876L.

Указанные точечные мутации могут быть отнесены к трем основным областям белка стероидного рецептора:These point mutations can be attributed to three main regions of the steroid receptor protein:

1) мутанты LBD (T877A, D879G, W741C, W741L, M749L, H874Y, F876L) и мутации LBD могут обладать измененным связыванием лиганда вследствие конформационных изменений рецепторного белка или изменений R-групп в аминокислотах в лиганд-связывающем кармане или конформации, при которой невозможно связывание лиганда, утраты распознавания лиганда, переключения функции с антагониста на агонист и/или неспецифичности лиганда;1) LBD mutants (T877A, D879G, W741C, W741L, M749L, H874Y, F876L) and LBD mutations may have altered ligand binding due to conformational changes in the receptor protein or changes in R-groups in amino acids in the ligand-binding pocket or a conformation in which it is not possible ligand binding, loss of ligand recognition, switch of function from antagonist to agonist and/or ligand nonspecificity;

2) мутанты NTD или шарнирной области (R629Q, G142V, P533S), которые могут влиять на способность трансактивации рецептора, взаимодействие с механизмом транскрипции или кофакторами/регуляторами и приводят к изменениям функций рецепторов, таких как связывание ДНК, регуляция экспрессии генов или ядерная транслокация; или2) NTD or hinge region mutants (R629Q, G142V, P533S), which may affect receptor transactivation ability, interaction with transcriptional machinery, or cofactors/regulators and lead to changes in receptor functions such as DNA binding, regulation of gene expression, or nuclear translocation; or

3) мутанты DBD (T575A), которые могут влиять на способность рецептора регулировать экспрессию генов. Примеры включают: мутацию H874Y в андрогенном рецепторе, которая, как было показано, обеспечивает связывание эстрадиола, прогестерона, гидрокортизона, флутамида и бикалутамида в клетках 22Rv1 и CWR22RV1; D878G, которая, как было показано, приводит к утрате связывания и активности ДГТ и тестостерона; мутации W741C, которые придают бикалутамиду и флутамиду функции агонистов; F876L, которая переключает функции ARN-509 и энзалутамида с антагонистов на агонисты; M749L, которая придает повышенную восприимчивость к эстрадиолу; Т575А, которая приводит к предпочтительному связыванию с AR-неспецифичными мотивами, т.е. GRE; R629Q, которая приводит к приобретению функции ДГТ.3) DBD mutants (T575A), which can affect the receptor's ability to regulate gene expression. Examples include: the H874Y mutation in the androgen receptor, which has been shown to mediate the binding of estradiol, progesterone, hydrocortisone, flutamide and bicalutamide in 22Rv1 and CWR22RV1 cells; D878G, which has been shown to result in loss of DHT and testosterone binding and activity; the W741C mutations, which confer agonist functions on bicalutamide and flutamide; F876L, which switches the functions of ARN-509 and enzalutamide from antagonists to agonists; M749L, which confers increased susceptibility to estradiol; T575A, which leads to preferential binding to AR-nonspecific motifs, i.e. GRE; R629Q, which leads to the acquisition of DHT function.

В определенных вариантах реализации сплайсированные варианты включают пропуск экзона, использование донора/акцептора для криптического сплайсинга и включения криптического экзона. Выявленные варианты включают AR-V1, AR-V2, AR-V3, AR-V4, AR-V5, AR-V6, ARV7, AR-V567es, AR-V7, AR-V9, AR-V12, AR-V13 и AR-V14. (см., например, заявку на патент США №2011/0110926, патент США №8133724 и заявку на патент США №2013/0130241). В общем случае, в вариантах андрогенного рецептора отсутствуют некоторые или все LBD и/или та часть карбоксильного конца белка андрогенного рецептора, которая обеспечивает связывание лиганда.In certain embodiments, splice variants include exon skipping, use of a donor/acceptor for cryptic splicing, and cryptic exon inclusion. Variants identified include AR-V1, AR-V2, AR-V3, AR-V4, AR-V5, AR-V6, ARV7, AR-V567es, AR-V7, AR-V9, AR-V12, AR-V13 and AR -V14. (See, for example, US Patent Application No. 2011/0110926, US Patent No. 8133724, and US Patent Application No. 2013/0130241). In general, androgen receptor variants lack some or all of the LBD and/or that portion of the carboxyl terminus of the androgen receptor protein that mediates ligand binding.

В других вариантах реализации опухоль-специфическое изменение AR представляет собой ART878A или другую схожую мутацию, увеличение числа копий, повышенную экспрессию РНК, помимо прочих.In other embodiments, the tumor-specific AR change is ART878A or other similar mutation, copy number gain, increased RNA expression, among others.

В определенных вариантах реализации мутации гена AR представляют собой одноточечные мутации. В некоторых других вариантах реализации мутантный AR может иметь точечную мутацию, такую как Т877А (Т878А), D879G, (D878G), W741C, W741L, M749L, R629Q, G142V, P533S, Т575А, H874Y или F876L.In certain embodiments, the AR gene mutations are single-point mutations. In some other embodiments, the mutant AR may have a point mutation, such as T877A (T878A), D879G, (D878G), W741C, W741L, M749L, R629Q, G142V, P533S, T575A, H874Y, or F876L.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ, включающий: исследование наличия одного или более сплайсированных вариантов гена андрогенного рецептора (ARV) и дополнительных опухоль-специфических изменений, таких как мутация, инсерционно-делеционныеIn certain embodiments, the present invention provides a method comprising: testing for the presence of one or more splice variants of the androgen receptor gene (ARV) and additional tumor-specific changes, such as mutation, insertion-deletion

- 7 046626 мутации, изменение числа копий, слияния генов и т.д. в биологическом образце субъекта.- 7 046626 mutations, copy number changes, gene fusions, etc. in a biological sample of the subject.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфическое изменение согласно настоящему изобретению включает амплификацию AR. В определенных вариантах реализации амплификация AR представляет собой опухоль-специфическое изменение, которое происходит в результате андрогенной депривационной терапии. Указанная амплификация AR иногда может быть связана с повышенной экспрессией AR.In certain embodiments, the tumor-specific change according to the present invention includes AR amplification. In certain embodiments, AR amplification is a tumor-specific change that occurs as a result of androgen deprivation therapy. This AR amplification may sometimes be associated with increased AR expression.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфическое изменение представляет собой мутацию с потерей функции гена PTEN.In certain embodiments, the tumor-specific change is a loss of function mutation in the PTEN gene.

В определенных вариантах реализации мутации гена PTEN включают мутации в экзоне 1, экзоне 2, экзоне 3, экзоне 4, экзоне 5, экзоне 6, экзоне 7, экзоне 8 или экзоне 9. В некоторых вариантах реализации мутации гена PTEN включаютIn certain embodiments, mutations in the PTEN gene include mutations in exon 1, exon 2, exon 3, exon 4, exon 5, exon 6, exon 7, exon 8, or exon 9. In certain embodiments, mutations in the PTEN gene include

G20STOP, R55G, T38G, E91Q, R387STOP, H118Y, 1101 A, I135V, Q150G, Q110STOP,G20STOP, R55G, T38G, E91Q, R387STOP, H118Y, 1101 A, I135V, Q150G, Q110STOP,

P95S, A164STOP, 564, c.761-765del, c.672-673Ins, c.224Ins, D223N, E201STOP,P95S, A164STOP, 564, c.761-765del, c.672-673Ins, c.224Ins, D223N, E201STOP,

D326N, H272Y, T348I, K344R или T382S.D326N, H272Y, T348I, K344R or T382S.

В определенных вариантах реализации мутации гена PTEN включают мутации в экзоне 5 или экзоне 8. В некоторых вариантах реализации мутации гена PTEN включаютIn certain embodiments, mutations in the PTEN gene include mutations in exon 5 or exon 8. In certain embodiments, mutations in the PTEN gene include

E91Q, R387STOP, H118Y, 1101 A, I135V, Q150G, QllOSTOP, P95S,E91Q, R387STOP, H118Y, 1101 A, I135V, Q150G, QllOSTOP, P95S,

A164STOP, E201STOP, D326N или H272Y.A164STOP, E201STOP, D326N or H272Y.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфическое изменение согласно настоящему изобретению представляет собой слитый ген, имеющий 5'-часть транскрипционной регуляторной области андроген-регулируемого гена (ARG) и 3'-часть гена, являющегося членом семейства ETS, где наличие слитого гена является показателем рака предстательной железы у субъекта.In certain embodiments, the tumor-specific alteration of the present invention is a fusion gene having a 5' portion of an androgen-regulated gene (ARG) transcriptional regulatory region and a 3' portion of a gene that is a member of the ETS family, where the presence of the fusion gene is an indicator of cancer prostate gland in the subject.

В определенных вариантах реализации андроген-регулируемый ген (ARG) представляет собой TMPRSS2 или ПСА. В определенных конкретных вариантах реализации андроген-регулируемый ген (ARG) представляет собой TMPRSS2.In certain embodiments, the androgen-regulated gene (ARG) is TMPRSS2 or PSA. In certain specific embodiments, the androgen-regulated gene (ARG) is TMPRSS2.

В определенных вариантах реализации ген, являющийся членом семейства ETS, представляет собой ERG, ETV1 (ER81), FLU, ETS1, ETS2, ELK1, ETV6 (TEL1)5,In certain embodiments, the gene that is a member of the ETS family is ERG, ETV1 (ER81), FLU, ETS1, ETS2, ELK1, ETV6 (TEL1)5,

ETV7 (TEL2), GABPa, ELF1, ETV4 (E1AF; PEA3), ETV5 (ERM), ERF, PEA3/E1AF,ETV7 (TEL2), GABPa, ELF1, ETV4 (E1AF; PEA3), ETV5 (ERM), ERF, PEA3/E1AF,

PU.l, ESE1/ESX, SAP1 (ELK4), ETV3 (METS), EWS/FLI1, ESEI, ESE2 (ELF5), ESE3, PDEF, NET (ELK3; SAP2), NERF (ELF2) или FEVPU.l, ESE1/ESX, SAP1 (ELK4), ETV3 (METS), EWS/FLI1, ESEI, ESE2 (ELF5), ESE3, PDEF, NET (ELK3; SAP2), NERF (ELF2) or FEV

В определенных вариантах реализации ген, являющийся членом семейства ETS, представляет собой ERG.In certain embodiments, the gene that is a member of the ETS family is an ERG.

В определенных вариантах реализации слитый ген, имеющий 5'-часть транскрипционной регуляторной области андроген-регулируемого гена (ARG) и 3'-часть гена, являющегося членом семейства ETS, вызывает повышенную экспрессию ERG в предстательной железе.In certain embodiments, a fusion gene having a 5' portion of an androgen-regulated gene (ARG) transcriptional regulatory region and a 3' portion of an ETS family member gene causes increased ERG expression in the prostate gland.

В некоторых вариантах реализации биологический образец представляет собой образец крови, плазмы, сыворотки, мочи, мокроты, спинномозговой жидкости, цереброспинальной жидкости, плевральной жидкости, выделений соска, лимфатической жидкости, жидкости дыхательных путей, кишечного и мочеполового тракта, слезной жидкости, слюны, грудного молока, жидкости из лимфатической системы, семенной жидкости, спинномозговой жидкости, жидкости внутриорганной системы, асцитической жидкости, жидкости из опухолевой кисты, амниотической жидкости или их комбинацию. В одном из вариантов реализации биологический образец представляет собой образец крови, плазмы, сыворотки, мочи, мокроты, спинномозговой жидкости, цереброспинальной жидкости, плевральной жидкости, лимфатической жидкости, жидкости дыхательных путей, кишечного и мочеполового тракта, слюны, жидкости из лимфатической системы, семенной жидкости, спинномозговой жидкости, асцитической жидкости, жидкости из опухолевой кисты, амниотической жидкости или их комбинацию.In some embodiments, the biological sample is a sample of blood, plasma, serum, urine, sputum, cerebrospinal fluid, cerebrospinal fluid, pleural fluid, nipple secretions, lymphatic fluid, respiratory tract fluid, intestinal and genitourinary tract fluid, tear fluid, saliva, breast milk , fluid from the lymphatic system, seminal fluid, cerebrospinal fluid, intraorgan fluid, ascitic fluid, tumor cyst fluid, amniotic fluid, or a combination thereof. In one embodiment, the biological sample is a sample of blood, plasma, serum, urine, sputum, cerebrospinal fluid, cerebrospinal fluid, pleural fluid, lymphatic fluid, respiratory tract fluid, intestinal and genitourinary tract fluid, saliva, lymphatic system fluid, seminal fluid , cerebrospinal fluid, ascitic fluid, tumor cyst fluid, amniotic fluid, or a combination thereof.

В определенных вариантах реализации опухоль-специфические изменения согласно настоящему изобретению определяют способами, включая, но не ограничиваясь указанными, секвенирование следующего поколения (NGS), иммуногистохимия, масс-спектрометрия (МС), жидкостная хроматография масс-спектрометрия (ЖХ-МС), количественная ПЦР, секвенирование РНК (РНК-сек) или анализ сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH). В определенных вариантах реализации опухоль-специфические изменения определяют путем секвенирования следующего поколения (NGS).In certain embodiments, tumor-specific changes according to the present invention are determined by methods including, but not limited to, next generation sequencing (NGS), immunohistochemistry, mass spectrometry (MS), liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), quantitative PCR , RNA sequencing (RNA-seq) or fluorescence-activated cell sorting (FACS) analysis, fluorescence in situ hybridization (FISH). In certain embodiments, tumor-specific changes are determined by next generation sequencing (NGS).

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of treating prostate cancer in a subject in need thereof, comprising:

a) выделение биологического образца у субъекта;a) obtaining a biological sample from the subject;

b) выявление наличия у субъекта ответа на лечение по меньшей мере одним агентом, разрушающим SMARCA2/4, если в образце имеется по меньшей мере одно опухоль-специфическое изменение; иb) determining whether the subject has responded to treatment with at least one SMARCA2/4-disrupting agent if at least one tumor-specific change is present in the sample; And

с) введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту для лечения тем самым рака предстательной железы.c) administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to a subject to thereby treat prostate cancer.

- 8 046626- 8 046626

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising:

a) выявление наличия у субъекта ответа на лечение по меньшей мере одним агентом, разрушающим SMARCA2/4, в комбинации с другим терапевтическим агентом, включающее стадии:a) determining whether the subject has responded to treatment with at least one SMARCA2/4 disrupting agent in combination with another therapeutic agent, comprising the steps of:

i. выделения биологического образца у субъекта; ii. определения наличия опухоль-специфических изменений;i. isolating a biological sample from the subject; ii. determining the presence of tumor-specific changes;

iii. выявления наличия у субъекта ответа на указанное лечение, если имеется по меньшей мере одно из опухоль-специфических изменений; иiii. detecting whether the subject has responded to said treatment if at least one of the tumor-specific changes is present; And

b) введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту, у которого выявлен ответ на лечение, для лечения тем самым заболевания или нарушения.b) administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to a subject who has responded to treatment, thereby treating the disease or disorder.

В одном из вариантов реализации потенциальные терапевтические агенты включают, но не ограничиваются указанными, биологические агенты, модуляторы иммунной контрольной точки и химиотерапевтические агенты, такие как цитотоксические агенты.In one embodiment, potential therapeutic agents include, but are not limited to, biological agents, immune checkpoint modulators, and chemotherapeutic agents, such as cytotoxic agents.

В настоящем документе модулятор иммунной контрольной точки представляет собой молекулу антагониста, которая обладает антагонистическим действием в отношении активности PD-1, PD-L1 или CTLA-4. Примеры модуляторов иммунной контрольной точки включают, но не ограничиваются указанными:As used herein, an immune checkpoint modulator is an antagonist molecule that has an antagonistic effect on the activity of PD-1, PD-L1 or CTLA-4. Examples of immune checkpoint modulators include, but are not limited to:

i. ингибиторы PD-1, такие как пембролизумаб (раннее название MK-3475 или ламбролизумаб, Кейтруда®), ниволумаб (Опдиво®), пидилизумаб, AMP-224, АМР-514, PDR001 и цемиплимаб.i. PD-1 inhibitors such as pembrolizumab (formerly MK-3475 or lambrolizumab, Keytruda®), nivolumab (Opdivo®), pidilizumab, AMP-224, AMP-514, PDR001 and cemiplimab.

ii. ингибиторы PD-L1, такие как атезолизумаб (Тецентрик®), авелумаб (Бавенсио®), дурвалумаб (Имфинзи®), BMS-936559, CK-301 (Iwai, et al, Journal of Biomedical Science, (2017) 24:26).ii. PD-L1 inhibitors such as atezolizumab (Tecentriq®), avelumab (Bavencio®), durvalumab (Imfinzi®), BMS-936559, CK-301 (Iwai, et al, Journal of Biomedical Science, (2017) 24:26) .

iii. антагонисты CTLA4, такие как ипилимумаб, также называемый MDX-010 или MDX-101, антитело к CTLA4 человека, предпочтительно вводимое в дозе примерно 10 мг/кг, и тремелимумаб, антитело к CTLA4 человека, предпочтительно вводимое в дозе примерно 15 мг/кг. См. также Sammartino, et al, Clinical Kidney Journal, 3(2): 135-137 (2010), опубликовано в сети Интернет в декабре 2009 года.iii. CTLA4 antagonists such as ipilimumab, also called MDX-010 or MDX-101, an anti-human CTLA4 antibody, preferably administered at a dose of about 10 mg/kg, and tremelimumab, an anti-human CTLA4 antibody, preferably administered at a dose of about 15 mg/kg. See also Sammartino, et al, Clinical Kidney Journal, 3(2): 135-137 (2010), published online December 2009.

В одном из вариантов реализации химиотерапевтический агент представляет собой химическое соединение, подходящее для лечения рака. В одном из вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению или содержащую их фармацевтически приемлемую композицию вводят в комбинации с химиотерапевтическим агентом, включая эрлотиниб (ТАРЦЕВА®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (ВЕЛКЕЙД®, Millennium Pharm.), дисульфирам, эпигаллокатехина галлат, салиноспорамид А, карфилзомиб, 17-AAG (гелданамицин), радицикол, лактатдегидрогеназу А (ЛДГ-А), фулвестрант (ФАЗЛОДЕКС®, AstraZeneca), сунитиниб (СУТЕНТ®, Pfizer/Sugen), летрозол (ФЕМАРА®, Novartis), иматиниба мезилат (ГЛИВЕК®., Novartis), финасунат (ВАТАЛАНИБ®, Novartis), оксалиплатин (ЭЛОКСАТИН®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, РАПАМУН®, Wyeth), лапатиниб (ТАЙКЕРБ®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафамиб (SCH 66336), сорафениб (НЕКСАВАР®, Bayer Labs), гефитиниб (ИРЕССА®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующими агентами, такими как тиотепа и ЦИТОКСАН®, циклофосфамид; алкилсульфонатами, такими как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридинами, такими как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этилениминами и метиламеламинами, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенинами (в частности, буллатацином и буллатациноном); камптотецином (включая топотекан и иринотекан); бриостатином; каллистатином; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелесин, карзелесин и бизелесин); криптофицинами (в частности, криптофицином 1 и криптофицином 8); адренокортикостероидами (включая преднизон и преднизолон); ципротерона ацетатом; 5а-редуктазами, включая финастерид и дутастерид; вориностатом, ромидепсином, панобиностатом, вальпроевой кислотой, моцетиностатом доластатином; алдеслейкином, дуокармицином талька (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробином; панкратистатином; саркодиктиином;In one embodiment, the chemotherapeutic agent is a chemical compound suitable for treating cancer. In one embodiment, the compounds of the present invention, or a pharmaceutically acceptable composition containing them, are administered in combination with a chemotherapeutic agent, including erlotinib (TARTCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), disulfiram, epigallocatechin gallate, salinosporamide A, carfilzomib, 17-AAG (geldanamycin), radicicol, lactate dehydrogenase A (LDH-A), fulvestrant (FAZLODEX®, AstraZeneca), sunitinib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozole (FEMARA®, Novartis), imatinib mesylate (GLIVEC®., Novartis), finasunate (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), leucovorin, rapamycin (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, alkylating agents such as thiotepa and CYTOXAN®, cyclophosphamide; alkylsulfonates such as busulfan, improsulfan and piposulfan; aziridines such as benzodopa, carboquone, meturedopa and uredopa; ethyleneimines and methylamelamines, including altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide and trimethylolmelamine; acetogenins (in particular bullatacin and bullatacinone); camptothecin (including topotecan and irinotecan); bryostatin; kallistatin; CC-1065 (including its synthetic analogues adozelesin, carzelesin and bizelesin); cryptophycins (in particular cryptophycin 1 and cryptophycin 8); adrenocorticosteroids (including prednisone and prednisolone); cyproterone acetate; 5a-reductases, including finasteride and dutasteride; vorinostat, romidepsin, panobinostat, valproic acid, mocetinostat, dolastatin; aldesleukin, talc duocarmycin (including synthetic analogues KW-2189 and CB1-TM1); eleutherobin; pancratistatin; sarcodictyin;

спонгистатином; азотистыми ипритами, такими как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевинами, такими как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотиками, такими как ендииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин/1! и калихеамицин coll (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33 : 183-186); динемицином, включая динемицин А; бисфосфонатами, такими как клодронат; эсперамицином; а также хромофором неокарциностатином и родственными хромопротеинендииновыми антибиотиками-хромофорами), аклациномицинами, актиномицином, аутрамицином, азасерином, блеомицинами, кактиномицином, карабицином, карминомицином, карцинофилином, хромомицинами, дактиномицином, даунорубицином, деторубицином, 6-диазо-5-оксо-Е-норлейцином, АДРИАМИЦИНОМ® (доксорубицин), морфолино-доксорубицином, цианоморфолино-доксорубицином, 2пирролино-доксорубицином и деоксидоксорубицином), эпирубицином, эзорубицином, идарубицином, марцелломицином, митомицинами, такими как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин,spongistatin; nitrogen mustards, such as chlorambucil, chlomafazin, chlorphosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, melphalan, novembiquin, phenesterine, prednimustine, trofosfamide, uracil mustard; nitrosoureas such as carmustine, chlorosotocin, fotemustine, lomustine, nimustine and ranimustine; antibiotics such as enediyne antibiotics (eg calicheamicin, particularly calicheamicin/ 1 ! and calicheamicin coll (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33: 183-186); dinemycin, including dinemycin A; bisphosphonates such as clodronate ; esperamycin; as well as the chromophore neocarcinostatin and related chromoproteinenediine antibiotic chromophores), aclacinomycin, actinomycin, autramycin, azaserin, bleomycin, cactinomycin, carabicin, carminomycin, carcinophilin, chromomycin, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-E -norleucine, ADRIAMICIN® (doxorubicin), morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxidoxorubicin), epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomycins such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin,

- 9 046626 оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболитами, такими как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналогами фолиевой кислоты, такими как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналогами пурина, такими как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналогами пиримидина, такими как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогенами, такими как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средствами, подавляющими функцию надпочечников, такими как аминоглутетимид, митотан, трилостан; агентом, восполняющим уровень фолиевой кислоты, таким как фролиновая кислота; ацеглатоном; гликозидом альдофосфамида; аминолевулиновой кислотой; енилурацилом; амсакрином; бестрабуцилом; бисантреном; эдатрексатом; дефофамином; демекольцином; диазиквоном; эльфомитином; эллиптиния ацетатом; эпотилоном; этоглуцидом; нитратом галлия; гидроксимочевиной; лентинаном; лонидаинином; майтанзиноидами, такими как майтанзин и ансамитоцины; митогуазоном; метоксантроном; мопидамнолом; нитраэрином; пентостатином; фенаметом; пирарубицином; лозоксантроном; полофиллиновой кислотой; 2-этилгидразидом; прокарбазином; полисахаридным комплексом PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); разоксаном; ризоксином; сизофураном; спирогерманием; тенуазоновой кислотой; триазиквоном; 2,2',2трихлортриэтиламином; трихотеценами (в частности, токсином Т-2, верракурином А, роридином А и ангуидином); уретаном; виндезином; дакарбазином; манномустином; митобронитолом; митолактолом; пипоброманом; гацитозином; арабинозидом (Ara-С); циклофосфамидом; тиотепа; таксоидами, например, ТАКСОЛ (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), АБРАКСАНОМ® (без кремофора), составами наночастиц паклитаксела, полученными с использованием альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.) и ТАКСОТЕРОМ® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцилом; ГЕМЗАРОМ® (гемцитабин); 6-тиогуанином; меркаптопурином; метотрексатом; аналогами платины, такими как цисплатин и карбоплатин; винбластином; этопозидом (VP-16); ифосфамидом; митоксантроном; винкристином; НАБЕЛЕННОМ® (винорелбин); новантроном; тенипозидом; эдатрексатом; дауномицином; аминоптерином; капецитабином (КСЕЛОДА®); ибандронатом; СРТ-11; ингибитором топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитином (DMFO); ретиноидами, такими как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемыми солями, кислотами и производными любого из приведенных выше агентов.- 9 046626 olivomycins, peplomycin, porfiromycin, puromycin, quelamycin, rhodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin; antimetabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); folic acid analogs such as denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate; purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprin, thioguanine; pyrimidine analogs such as ancesitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocytabine, floxuridine; androgens such as calusterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepithiostane, testolactone; drugs that suppress adrenal function, such as aminoglutethimide, mitotane, trilostane; a folic acid replenishing agent such as frolinic acid; aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; eniluracil; amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatrexate; defofamine; demecolcine; diaziquon; elfomitin; elliptinium acetate; epothilone; ethoglucide; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; lonidainine; maytansinoids such as maytansine and ansamitocins; mitoguazone; methoxantrone; mopidamnol; nitraerin; pentostatin; phenameth; pirarubicin; losoxantrone; polophyllic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine; polysaccharide complex PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxane; rhizoxin; sisofuran; spirogermania; tenuazonic acid; triaziquon; 2,2',2trichlorotriethylamine; trichothecenes (in particular, T-2 toxin, verracurin A, roridin A and anguidine); urethane; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacytosine; arabinoside (Ara-C); cyclophosphamide; thiotepa; taxoids, such as TAXOL (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (without Cremophor), nanoparticle formulations of paclitaxel made using albumin (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.) and TAXOTEROME® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis); chlorambucil; GEMZAROM® (gemcitabine); 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogues such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; etoposide (VP-16); ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; BLACKED® (vinorelbine); novantrone; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; capecitabine (XELODA®); ibandronate; SRT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO); retinoids such as retinoic acid; and pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives of any of the above agents.

Б одном из вариантов реализации биологические агенты включают антитела, такие как алемтузумаб (Кампат), бевацизумаб (АБАСТЕСТ®, Genentech); цетуксимаб (ЭРБИТУКС®, Imclone); панитумумаб (БЕКТИБИКС®, Amgen), ритуксимаб (РИТУКСАН®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (ОМНИТАРГ®, 2С4, Genentech), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН®, Genentech), тозитумомаб (Бексар, Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным средством, гемтузумаб озогамицин (МИЛОТАРГ®, Wyeth). Дополнительные гуманизированные моноклональные антитела, обладающие терапевтическим потенциалом в качестве агентов при использовании в комбинации с соединениями согласно изобретению, включают: аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пэгол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитумумаб, пектузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, висилизумаб и анти-интерлейкин-12 (АБТ-874Л695, Wyeth Research и Abbott Laboratories), который представляет собой рекомбинантное полноразмерное антитело IgGi λ с исключительно человеческой последовательностью, генетически модифицированное для распознавания белка интерлейкина-12 р40.In one embodiment, the biological agents include antibodies such as alemtuzumab (Kampat), bevacizumab (ABASTEST®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (BECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexar, Corixia) and antibody-drug conjugate, gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth). Additional humanized monoclonal antibodies that have therapeutic potential as agents when used in combination with compounds of the invention include: apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineizumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, umab, efalizumab , epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusitumumab, pectuzumab, pexelizumab , ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, recivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, takatuzumab tetraxetane, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, tucotuzumab celmoleukin tucusit, uzumab, umavizumab, urtoxazumab, ustekinumab, visilizumab and anti-interleukin -12 (ABT-874L695, Wyeth Research and Abbott Laboratories), which is a recombinant full-length IgGi λ antibody with exclusively human sequence, genetically modified to recognize the interleukin-12 p40 protein.

Б определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам подавления прогрессирования, уменьшения размера, накопления, уменьшения объема и/или иного подавления роста опухоли с применением по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4. Б настоящем документе также предложены способы лечения основного заболевания, например, рака предстательной железы, и продления тем самым выживаемости субъекта.In certain embodiments, the present invention provides methods for inhibiting the progression, reduction in size, accumulation, volume reduction, and/or other suppression of tumor growth using at least one SMARCA2/4 disrupting agent. Also provided herein are methods of treating an underlying disease, such as prostate cancer, and thereby prolonging the survival of a subject.

Б определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления роста опухоли у субъекта, у которого имеется ответ на лечение агентом, разрушающим SMARCA2/4, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества агента, разрушающего SMARCA2/4.In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting tumor growth in a subject who has responded to treatment with a SMARCA2/4 degrading agent in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of a SMARCA2/4 degrading agent.

Б определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления роста опухоли, где рост опухоли уменьшается на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%,In certain embodiments, the present invention provides a method of suppressing tumor growth, wherein tumor growth is reduced by 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12% , 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46 %, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%,

- 10 046626- 10 046626

92%, 94%, 96%, 98% или 100% при измерении на основании объема опухоли.92%, 94%, 96%, 98% or 100% when measured based on tumor volume.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления роста опухоли, где рост опухоли уменьшается на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или 100% при измерении на основании абсолютного размера опухоли.In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting tumor growth, wherein tumor growth is reduced by 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12% , 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46 %, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, or 100% when measured based on absolute tumor size.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления роста опухоли, где рост опухоли уменьшается на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или 100% при измерении на основании уровней экспрессии опухолевых маркеров данного типа опухоли.In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting tumor growth, wherein tumor growth is reduced by 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12% , 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46 %, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, or 100% when measured based on tumor marker expression levels of a given tumor type.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления роста рака предстательной железы. В конкретных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления роста устойчивого к кастрации рака предстательной железы.In certain embodiments, the present invention provides a method for inhibiting the growth of prostate cancer. In specific embodiments, the present invention provides a method for inhibiting the growth of castration-resistant prostate cancer.

Соответственно, в настоящем изобретении также предложен способ лечения рака предстательной железы у субъекта, нуждающегося в этом, у которого выявлен ответ на лечение агентами, разрушающими SMARCA2/4, причем указанный способ включает введение эффективного количества агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту.Accordingly, the present invention also provides a method of treating prostate cancer in a subject in need thereof who has responded to treatment with SMARCA2/4 degrading agents, the method comprising administering an effective amount of a SMARCA2/4 degrading agent to the subject.

В определенных вариантах реализации описаны способы лечения рака предстательной железы или устойчивого к кастрации рака предстательной железы.In certain embodiments, methods of treating prostate cancer or castration-resistant prostate cancer are described.

Исследовали активность андрогенного рецептора и профиль экспрессии генов при раке предстательной железы. Поиск биомаркера начинают с выявления гена с повышающей регуляцией и проверки указанного генного продукта в качестве потенциального биомаркера. Определение профиля экспрессии генов и взаимосвязи экспрессии с механизмом терапевтической устойчивости описано в Holzbeierlein et al, Am. J. Path. 164(1), стр.217-227, 2004. Несмотря на выявление повышенной или пониженной экспрессии определенных генов, при раке предстательной железы могут происходит геномные изменения определенных генов, включая: перегруппировку (факторы транскрипции ETS, RAF, KRAS); мутацию (андрогенный рецептор, Р1КЗСА, AKT, RAF, KRAS); амплификацию (андрогенный рецептор, Р1КЗСА, MYC, AURKA); утрату (PTEN, RBI). Другие известные опухоль-специфические изменения возникают в генах SPOP, FOXA1, AURKA, MED 12, MAGI-1 и CHD1. Слитые формы ETS могут быть обнаружены при более чем 50% случаев PrCa, и можно применять нацеленную терапию или биомаркер, например, нацеленное ингибирование PARP или DNAPK или анализ наличия слитых форм ETS в образцах пациента. Экспрессия онкогена, RAS/RAF, MYC, а также гена-супрессора опухоли RBI может быть подходящим биомаркером.Androgen receptor activity and gene expression profile in prostate cancer were studied. The search for a biomarker begins by identifying an up-regulated gene and testing the said gene product as a potential biomarker. Gene expression profiling and the relationship of expression to the mechanism of therapeutic resistance is described in Holzbeierlein et al, Am. J.Path. 164(1), pp.217-227, 2004. Despite the identification of increased or decreased expression of certain genes, genomic changes in certain genes can occur in prostate cancer, including: rearrangement (transcription factors ETS, RAF, KRAS); mutation (androgen receptor, P1K3SA, AKT, RAF, KRAS); amplification (androgen receptor, P1K3SA, MYC, AURKA); loss (PTEN, RBI). Other known tumor-specific changes occur in the SPOP, FOXA1, AURKA, MED 12, MAGI-1, and CHD1 genes. ETS fusions can be detected in more than 50% of PrCa cases, and targeted therapy or biomarker, such as targeted PARP or DNAPK inhibition or testing for the presence of ETS fusions in patient samples, can be used. Expression of oncogene, RAS/RAF, MYC, as well as the tumor suppressor gene RBI may be suitable biomarkers.

Как известно, андрогенный рецептор регулирует большой репертуар генов, определяющих идентичность и поведение клеток рака предстательной железы. Повышенная экспрессия длинной некодирующей РНК, например, PCGEM1 и PRNCR1, связана и коррелирует с восприимчивостью рака предстательной железы. Недавно была описана сильно повышенная экспрессия как PCGEM1, так и PRNCR1, при CRPC, и они связывают и активируют как лиганд-зависимые, так и лиганд-независимые опосредованные AR программы активации и могут приводить к неконтролируемой пролиферации клеток рака предстательной железы. (Yang et al. Nature 2013, 500(7464):598-602).The androgen receptor is known to regulate a large repertoire of genes that determine the identity and behavior of prostate cancer cells. Increased expression of long non-coding RNAs, such as PCGEM1 and PRNCR1, is associated with and correlates with prostate cancer susceptibility. Recently, highly elevated expression of both PCGEM1 and PRNCR1 has been described in CRPC, and they bind and activate both ligand-dependent and ligand-independent AR-mediated activation programs and may lead to uncontrolled proliferation of prostate cancer cells. (Yang et al. Nature 2013, 500(7464):598-602).

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом; причем указанное заболевание или нарушение включает по меньшей мере одно из опухоль-специфических изменений, выбранных из:In certain embodiments, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof; wherein said disease or disorder includes at least one of tumor-specific changes selected from:

a) мутации, амплификации или повышенной экспрессии гена андрогенного рецептора (AR);a) mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene;

b) мутации потери функции или вредной мутации гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); и c) геномной перестройки, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG.b) loss-of-function mutations or deleterious mutations in phosphatase and tensin homolog (PTEN); and c) a genomic rearrangement that results in translocation of the TMPRSS2 and ERG genes.

В определенных вариантах реализации субъект страдает от заболеваний предстательной железы.In certain embodiments, the subject suffers from prostate disease.

В определенных вариантах реализации заболевание предстательной железы представляет собой рак предстательной железы.In certain embodiments, the prostate disease is prostate cancer.

В определенных вариантах реализации заболевание предстательной железы представляет собой устойчивый к кастрации рак предстательной железы.In certain embodiments, the prostate disease is castration-resistant prostate cancer.

В определенных вариантах реализации субъекту проводили кастрацию.In certain embodiments, the subject is castrated.

В определенных вариантах реализации субъекту проводили антиандрогенную терапию.In certain embodiments, the subject is administered antiandrogen therapy.

В определенном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ отбора субъекта, страдающего от заболевания предстательной железы, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающий:In a specific embodiment, the present invention provides a method of selecting a subject suffering from prostate disease for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent, comprising:

a) выделение биологического образца у субъекта;a) obtaining a biological sample from the subject;

b) определение наличия по меньшей мере одного опухоль-специфического изменения в биологическом образце;b) determining the presence of at least one tumor-specific change in the biological sample;

c) отбор субъекта, в образце которого имеется по меньшей мере одно опухоль-специфическое измеc) selecting a subject whose sample contains at least one tumor-specific change

- 11 046626 нение, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4; и- 11 046626 nenie, for treatment with an agent that destroys SMARCA2/4; And

d) введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, выбранному субъекту.d) administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to the selected subject.

Соединения, применяемые в настоящем изобретении.Compounds used in the present invention.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, у которого выявлен ответ на лечение согласно способам, описанным в настоящем документе, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества агента, разрушающего SMARCA2/4; где агент, разрушающий SMARCA2/4, представлен соединением формулы (I):In certain embodiments, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof who has responded to treatment according to the methods described herein, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a SMARCA2/4 disrupting agent; wherein the SMARCA2/4 degrading agent is represented by a compound of formula (I):

лиганд I (I) или его фармацевтически приемлемой солью или стереоизомером; гдеligand I (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof; Where

R1 представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил, -COORa, -CON(Ra)2 или арил; причем арил необязательно замещен по меньшей мере одним из гидрокси, алкокси, галогена, алкила, амино, -ONa, -COORa и -OCORa; при этом Ra в каждом случае выбран из водорода и алкила;R 1 is hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, -COORa, -CON(R a ) 2 or aryl; wherein aryl is optionally substituted with at least one of hydroxy, alkoxy, halogen, alkyl, amino, -ONa, -COOR a and -OCOR a ; wherein R a is in each case selected from hydrogen and alkyl;

R2 представляет собой -NR3R4 или OR3; при этом R3 и R4 независимо выбраны из водорода и алкила;R2 is -NR3R 4 or OR3; wherein R3 and R4 are independently selected from hydrogen and alkyl;

кольцо А представляет собой гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним из гидрокси, галогена и алкила;ring A is a heterocyclic ring, optionally substituted with at least one of hydroxy, halogen and alkyl;

L представляет собой линкер с химической структурой:L is a linker with the chemical structure:

при этом левая сторона линкера присоединена к кольцу А, и правая сторона линкера присоединена к нацеливающему лиганду (TL);wherein the left side of the linker is attached to ring A, and the right side of the linker is attached to the targeting ligand (TL);

Rb представляет собой водород или алкил; Rc представляет собой алкил; n равен от 0 до 10, и р равен от 1 до 5; нацеливающий лиганд (TL) представляет собойRb represents hydrogen or alkyl; Rc represents alkyl; n is from 0 to 10, and p is from 1 to 5; targeting ligand (TL) is

при этомwherein

R6 выбран из водорода, алкила, ацила и галогеналкила;R6 is selected from hydrogen, alkyl, acyl and haloalkyl;

R7 выбран из -O-R5 и галогена; причем R5 выбран из водорода, алкила, ацила и Na; иR7 is selected from -O-R5 and halogen; wherein R5 is selected from hydrogen, alkyl, acyl and Na; And

R8 представляет собой водород или алкил.R8 represents hydrogen or alkyl.

В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, у которого выявлен ответ на лечение согласно способам, описанным в настоящем документе, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества агента, разрушающего SMARCA2/4; где агент, разрушающий SMARCA2/4, представлен соединениями формулы (IA):In yet another embodiment, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof who has responded to treatment according to the methods described herein, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a SMARCA2/4 disrupting agent; wherein the SMARCA2/4 disrupting agent is represented by compounds of formula (IA):

- 12 046626- 12 046626

или их фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами;or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof;

где R1, кольцо A, L и нацеливающий лиганд такие, как определено для формулы (I).where R1, ring A, L and the targeting ligand are as defined for formula (I).

В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, у которого выявлен ответ на лечение согласно способам, описанным в настоящем документе, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества агента, разрушающего SMARCA2/4;In yet another embodiment, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof who has responded to treatment according to the methods described herein, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a SMARCA2/4 disrupting agent;

где агент, разрушающий SMARCA2/4, представлен соединениями формулы (IB):wherein the SMARCA2/4 disrupting agent is represented by compounds of formula (IB):

или их фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами; где кольцо A, L и нацеливающий лиганд такие, как определено для формулы (I).or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof; wherein ring A, L and targeting ligand are as defined for formula (I).

В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, у которого выявлен ответ на лечение согласно способам, описанным в настоящем документе, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества агента, разрушающего SMARCA2/4;In yet another embodiment, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof who has responded to treatment according to the methods described herein, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a SMARCA2/4 disrupting agent;

где агент, разрушающий SMARCA2/4, представлен соединениями формулы (IC):wherein the SMARCA2/4 degrading agent is represented by compounds of formula (IC):

или их фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами; где L и нацеливающий лиганд такие, как определено для формулы (I).or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof; where L and the targeting ligand are as defined for formula (I).

В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, у которого выявлен ответ на лечение согласно способам, описанным в настоящем документе, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества агента, разрушающего SMARCA2/4;In yet another embodiment, the present invention provides a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof who has responded to treatment according to the methods described herein, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a SMARCA2/4 disrupting agent;

где агент, разрушающий SMARCA2/4, представлен соединениями формулы (ID):wherein the SMARCA2/4 disrupting agent is represented by compounds of formula (ID):

или их фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами; где L и нацеливающий лиганд такие, как определено для формулы (I).or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof; where L and the targeting ligand are as defined for formula (I).

В определенных вариантах способов, описанных в настоящем документе, агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение химической структуры:In certain embodiments of the methods described herein, the SMARCA2/4 disrupting agent is a compound of the chemical structure:

- 13 046626- 13 046626

- 14 046626- 14 046626

- 18 046626- 18 046626

- 19 046626- 19 046626

- 20 046626- 20 046626

- 21 046626- 21 046626

- 22 046626- 22 046626

- 23 046626- 23 046626

- 24 046626- 24 046626

- 25 046626- 25 046626

- 26 046626- 26 046626

- 27 046626- 27 046626

- 28 046626- 28 046626

- 29 046626- 29 046626

- 30 046626- 30 046626

- 31 046626- 31 046626

- 32 046626- 32 046626

- 33 046626- 33 046626

- 34 046626- 34 046626

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ отбора пациента, страдающего от рака предстательной железы, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of selecting a patient suffering from prostate cancer for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent, comprising:

a) выделение биологического образца у пациента;a) obtaining a biological sample from the patient;

b) определение возможного наличия одного или более опухоль-специфических изменений; иb) determining the possible presence of one or more tumor-specific changes; And

c) отбор пациента, в образце которого присутствует по меньшей мере одно опухоль-специфическое изменение, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4.c) selecting a patient whose sample contains at least one tumor-specific alteration for treatment with an agent that disrupts SMARCA2/4.

- 35 046626- 35 046626

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ отбора субъекта, страдающего от рака предстательной железы, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of selecting a subject suffering from prostate cancer for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent, comprising:

a) выделение биологического образца у пациента;a) obtaining a biological sample from the patient;

b) определение возможного наличия одного или более опухоль-специфических изменений; иb) determining the possible presence of one or more tumor-specific changes; And

c) отбор пациента, в образце которого присутствует по меньшей мере одно опухоль-специфическое изменение, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4; иc) selecting a patient whose sample contains at least one tumor-specific alteration for treatment with an agent that disrupts SMARCA2/4; And

d) лечение с применением терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, у выбранного пациента.d) treating the selected patient with a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ отбора пациента, страдающего от рака предстательной железы, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of selecting a patient suffering from prostate cancer for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent, comprising:

a) выделение биологического образца у пациента;a) obtaining a biological sample from the patient;

b) определение возможного наличия одного или более опухоль-специфических изменений; где опухоль-специфические изменения включают:b) determining the possible presence of one or more tumor-specific changes; where tumor-specific changes include:

мутацию, амплификацию или повышенную экспрессию гена андрогенного рецептора (AR);mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene;

мутацию потери функции или вредную мутацию гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); или геномную перестройку, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG; иloss-of-function mutation or deleterious mutation in phosphatase and tensin homolog (PTEN); or a genomic rearrangement that leads to translocation of the TMPRSS2 and ERG genes; And

c) отбор пациента, в образце которого присутствует по меньшей мере одно опухоль-специфическое изменение, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4.c) selecting a patient whose sample contains at least one tumor-specific alteration for treatment with an agent that disrupts SMARCA2/4.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ отбора пациента, страдающего от рака предстательной железы, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, в комбинации с другим терапевтическим агентом, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of selecting a patient suffering from prostate cancer for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent in combination with another therapeutic agent, comprising:

a) выделение биологического образца у пациента;a) obtaining a biological sample from the patient;

b) определение возможного наличия одного или более опухоль-специфических изменений; иb) determining the possible presence of one or more tumor-specific changes; And

c) отбор пациента, в образце которого присутствует по меньшей мере одно опухоль-специфическое изменение, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, в комбинации с другим терапевтическим агентом; иc) selecting a patient whose sample contains at least one tumor-specific alteration for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent in combination with another therapeutic agent; And

d) лечение с применением терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, в комбинации с другим терапевтическим агентом у выбранного пациента.d) treatment with a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent in combination with another therapeutic agent in the selected patient.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ отбора субъекта, страдающего от заболевания предстательной железы, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, причем указанный способ проводят in vitro.In certain embodiments, the present invention provides a method of selecting a subject suffering from prostate disease for treatment with an agent that destroys SMARCA2/4, which method is carried out in vitro.

В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления пролиферации клеток рака предстательной железы у субъекта, включающий:In one embodiment, the present invention provides a method of inhibiting the proliferation of prostate cancer cells in a subject, comprising:

i. выделение биологического образца у субъекта;i. collecting a biological sample from the subject;

ii. определение наличия опухоль-специфических изменений, выбранных из:ii. determining the presence of tumor-specific changes selected from:

мутации, амплификации или повышенной экспрессии гена андрогенного рецептора (AR);mutations, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene;

мутации потери функции или вредной мутации гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); и геномной перестройки, которая приводит к транслокации гена TMPRSS2 и гена ERG;loss-of-function or deleterious mutations in phosphatase and tensin homolog (PTEN); and genomic rearrangement, which leads to translocation of the TMPRSS2 gene and the ERG gene;

iii. введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту, если у него имеется по меньшей мере одно из опухоль-специфических изменений.iii. administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to a subject if the subject has at least one of the tumor-specific changes.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления пролиферации клеток рака предстательной железы, включающий стадию приведения клеток рака предстательной железы в контакт по меньшей мере с одним агентом, разрушающим SMARCA2/4; где агент, разрушающий SMARCA2/4, представлен соединением формулы (I).In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting the proliferation of prostate cancer cells, comprising the step of contacting the prostate cancer cells with at least one SMARCA2/4 degrading agent; wherein the SMARCA2/4 degrading agent is represented by a compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления пролиферации клеток рака предстательной железы, имеющих одно или более опухоль-специфических изменений, включающий стадию приведения клеток рака предстательной железы в контакт по меньшей мере с одним агентом, разрушающим SMARCA2/4; где агент, разрушающий SMARCA2/4, представлен соединением формулы (I).In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting the proliferation of prostate cancer cells having one or more tumor-specific changes, comprising the step of contacting the prostate cancer cells with at least one SMARCA2/4 disrupting agent; wherein the SMARCA2/4 degrading agent is represented by a compound of formula (I).

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления пролиферации клеток рака предстательной железы, включающий стадию приведения клеток рака предстательной железы в контакт по меньшей мере с одним агентом, разрушающим SMARCA2/4; где агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение, описанной в табл. А.In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting the proliferation of prostate cancer cells, comprising the step of contacting the prostate cancer cells with at least one SMARCA2/4 degrading agent; where the agent that destroys SMARCA2/4 is a compound described in table. A.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления пролиферации клеток рака предстательной железы, имеющих одно или более опухоль-специфических изменений, включающий стадию приведения клеток рака предстательной железы в контакт по меньшей мере с одним агентом, разрушающим SMARCA2/4; где агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение, описанное в табл. А.In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting the proliferation of prostate cancer cells having one or more tumor-specific changes, comprising the step of contacting the prostate cancer cells with at least one SMARCA2/4 disrupting agent; where the SMARCA2/4 disrupting agent is a compound described in table. A.

- 36 046626- 36 046626

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления пролиферации клеток рака предстательной железы, где клетки рака предстательной железы содержат опухоль предстательной железы, присутствующую у субъекта.In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting the proliferation of prostate cancer cells, wherein the prostate cancer cells comprise a prostate tumor present in a subject.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ подавления пролиферации клеток рака предстательной железы, где способ проводят in vitro.In certain embodiments, the present invention provides a method for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells, wherein the method is conducted in vitro.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ отбора субъекта, страдающего от заболевания предстательной железы, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of selecting a subject suffering from prostate disease for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent, comprising:

a) выделение биологического образца у субъекта;a) obtaining a biological sample from the subject;

b) определение возможного наличия одного или более опухоль-специфических изменений в биологическом образце;b) determining the possible presence of one or more tumor-specific changes in the biological sample;

c) отбор субъекта, в образце которого присутствует по меньшей мере одно опухоль-специфическое изменение, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4; иc) selecting a subject in whose sample at least one tumor-specific alteration is present for treatment with an agent that disrupts SMARCA2/4; And

d) лечение с применением терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, у выбранного субъекта.d) treating the selected subject with a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ отбора субъекта, страдающего от заболевания предстательной железы, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, в комбинации с другим терапевтическим агентом, включающий:In certain embodiments, the present invention provides a method of selecting a subject suffering from prostate disease for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent in combination with another therapeutic agent, comprising:

a) выделение биологического образца у субъекта;a) obtaining a biological sample from the subject;

b) определение возможного наличия одного или более опухоль-специфических изменений в биологическом образце;b) determining the possible presence of one or more tumor-specific changes in the biological sample;

c) отбор субъекта, в образце которого присутствует по меньшей мере одно опухоль-специфическое изменение, для лечения агентом, разрушающим SMARCA2/4, в комбинации с другим терапевтическим агентом; иc) selecting a subject in whose sample at least one tumor-specific alteration is present for treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent in combination with another therapeutic agent; And

d) лечение с применением терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, в комбинации с другим терапевтическим агентом у выбранного субъекта.d) treatment with a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent in combination with another therapeutic agent in the selected subject.

В определенных вариантах реализации агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение формулы (IA), (IB), (IC) или (ID):In certain embodiments, the SMARCA2/4 disrupting agent is a compound of formula (IA), (IB), (IC), or (ID):

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение для применения в способе отбора субъекта, страдающего от рака предстательной железы, причем соединение представлено соединением формулы (I):In certain embodiments, the present invention provides a compound for use in a method for selecting a subject suffering from prostate cancer, the compound being a compound of formula (I):

или его фармацевтически приемлемой солью или стереоизомером; гдеor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof; Where

R1 представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, гидроксиалкил, -COORa, -CON(Ra)2 или арил; причем арил необязательно независимо замещен по меньшей мере одним из гидрокси, алкокси, галогена, алкила, амино, -ONa, -COORa или -OCORa; при этом Ra в каждом случае представляет собой водород или алкил;R1 is hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, -COORa, -CON(R a ) 2 or aryl; wherein aryl is optionally independently substituted with at least one of hydroxy, alkoxy, halogen, alkyl, amino, -ONa, -COORa or -OCORa; wherein Ra in each case represents hydrogen or alkyl;

- 37 046626- 37 046626

R2 представляет собой -NR3R4 или -OR3; причем R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкил;R2 is -NR3R4 or -OR3; wherein R3 and R4 are independently hydrogen or alkyl;

кольцо А представляет собой гетероциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное по меньшей мере одним из гидрокси, галогена или алкила;ring A is a heterocyclic ring, optionally independently substituted with at least one of hydroxy, halogen or alkyl;

L представляет собой линкер с химической структурой:L is a linker with the chemical structure:

при этом левая сторона линкера присоединена к кольцу А, и правая сторона линкера присоединена к нацеливающему лиганду (TL);wherein the left side of the linker is attached to ring A, and the right side of the linker is attached to the targeting ligand (TL);

Rb представляет собой водород или алкил; Rc представляет собой алкил; n равен от 0 до 10, и р равен от 1 до 5; нацеливающий лиганд (TL) представляет собойRb represents hydrogen or alkyl; Rc represents alkyl; n is from 0 to 10, and p is from 1 to 5; targeting ligand (TL) is

ТЫ · TL-2 или TL-3 при этомYOU · TL-2 or TL-3 in this case

R6 представляет собой водород, алкил, ацил или галогеналкил;R6 is hydrogen, alkyl, acyl or haloalkyl;

R7 представляет собой -O-R5 или галоген; причем R5 представляет собой водород, алкил, ацил или Na; иR7 is -OR 5 or halogen; wherein R 5 represents hydrogen, alkyl, acyl or Na; And

R8 представляет собой водород или алкил.R8 represents hydrogen or alkyl.

В определенных вариантах реализации соединение для применения в способе отбора субъекта, страдающего от рака предстательной железы, представляет собой соединение, представленное соединением формулы (IA):In certain embodiments, the compound for use in a method of selecting a subject suffering from prostate cancer is a compound represented by a compound of formula (IA):

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

В определенных вариантах реализации соединение для применения в способе отбора субъекта, страдающего от рака предстательной железы, представляет собой соединение, представленное соединением формулы (IB):In certain embodiments, the compound for use in a method of selecting a subject suffering from prostate cancer is a compound represented by a compound of formula (IB):

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

В определенных вариантах реализации соединение для применения в способе отбора субъекта, страдающего от рака предстательной железы, представляет собой соединение, представленное соединением формулы (IC):In certain embodiments, the compound for use in a method of selecting a subject suffering from prostate cancer is a compound represented by a compound of formula (IC):

- 38 046626- 38 046626

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

В определенных вариантах реализации соединение для применения в способе отбора субъекта, страдающего от рака предстательной железы, представляет собой соединение, представленное соединением формулы (ID):In certain embodiments, the compound for use in a method of selecting a subject suffering from prostate cancer is a compound represented by a compound of formula (ID):

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

ОпределенияDefinitions

Следует отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа (соотв. англ. артиклям a, an и the) включают множественное число, если по контексту явным образом не требуется иное. Таким образом, например, описание биомаркера включает смесь двух или более биомаркеров и т.д.It should be noted that in the present specification and the accompanying claims, the singular forms (corresponding to the English articles a, an and the) include the plural unless the context clearly requires otherwise. Thus, for example, a description of a biomarker includes a mixture of two or more biomarkers, etc.

Предполагается, что в настоящем документе термины содержит, содержащий, включает, включающий, имеет, имеющий и любые их формы охватывают неисключительное включение, таким образом, процесс, способ, продукт, изготавливаемый конкретным способом, или композиция, который(-ая) содержит, включает или имеет элемент или перечень элементов, не включают исключительно указанные элементы, но также может включать другие элементы, не перечисленные в явном виде, или присущие указанному(-ой) процессу, способу, продукту, изготавливаемому конкретным способом, или композиции.As used herein, the terms contains, contains, comprises, includes, has, having, and any forms thereof, are intended to cover non-exclusive inclusion, such that a process, method, product manufactured by a particular method, or composition that contains, includes or has an element or list of elements that does not exclusively include the specified elements, but may also include other elements not expressly listed or inherent in the specified process, method, product manufactured by a particular method, or composition.

В настоящем документе термин опухоль-специфические изменения относится к любому изменению генома, которое приводит к изменению последовательности ДНК, последовательности мРНК, последовательности белка, изменениям экспрессии генов (влияющие на количество как мРНК, так и белка) или их комбинациям. Опухоль-специфические изменения включают, но не ограничиваются указанными, вредные мутации (например, мутации, которые снижают или устраняют либо функцию гена, либо экспрессию гена), мутации с потерей функции, мутации с приобретением функции и т.д. Опухольспецифические изменения включают вставки вирусного генетического материала в геном инфицированных клеток хозяина (например, папилломавируса человека). Опухоль-специфические изменения включают микросателлиты или другие повторяющиеся участки ДНК (например, короткие тандемные повторы или простые повторы последовательностей).As used herein, the term tumor-specific changes refers to any genomic change that results in a change in DNA sequence, mRNA sequence, protein sequence, changes in gene expression (affecting the amount of both mRNA and protein), or combinations thereof. Tumor-specific changes include, but are not limited to, deleterious mutations (eg, mutations that reduce or eliminate either gene function or gene expression), loss-of-function mutations, gain-of-function mutations, etc. Tumor-specific changes involve insertions of viral genetic material into the genome of infected host cells (eg, human papillomavirus). Tumor-specific changes include microsatellites or other repetitive regions of DNA (eg, short tandem repeats or simple sequence repeats).

В настоящем документе фраза мутация с приобретением функции в отношении какого-либо конкретного гена или генного продукта относится к типу мутации, при которой измененный генный продукт приобретает новую молекулярную функцию или новый профиль экспрессии гена.As used herein, the phrase gain-of-function mutation, with respect to a particular gene or gene product, refers to a type of mutation in which the altered gene product acquires a new molecular function or a new gene expression profile.

В настоящем документе мутация с потерей функции (LOF) относится к мутации или аллелю гена, в результате чего генный продукт (такой как кодируемый белок) имеет пониженную по сравнению с обычной функцию в клетке или организме (включая клетку человека или организм человека) или вообще теряет функцию. Если в аллеле происходит полная потеря функции (нулевой аллель), ее часто называют аморфной мутацией. Фенотипы, связанные с мутациями потери функции, часто являются рецессивными.As used herein, a loss-of-function (LOF) mutation refers to a mutation or allele of a gene whereby the gene product (such as an encoded protein) has reduced or no function in a cell or organism (including a human cell or organism) function. If an allele has a complete loss of function (null allele), it is often called an amorphous mutation. Phenotypes associated with loss-of-function mutations are often recessive.

В настоящем документе термин повышенная экспрессия при описании гена (например, онкогенного драйверного гена) относится к любому повышению уровня мРНК белка или их комбинаций, соответствующих гену, по сравнению с нормой. Например, термин повышенная экспрессия гена AR относится к любому повышению уровня мРНК, уровня белка или их комбинаций, соответствующих гену AR.As used herein, the term increased expression when describing a gene (eg, an oncogenic driver gene) refers to any increase in the level of protein mRNA or combinations thereof corresponding to the gene compared to normal. For example, the term increased AR gene expression refers to any increase in the mRNA level, protein level, or combinations thereof corresponding to the AR gene.

В настоящем документе термин геномная перестройка генов TMPRSS2 и ERG относится к любой перестройке генов TMPRSS2 и ERG, которая связана с раком предстательной железы, и может включать слияние генов TMPRSS2 и ERG. Указанная геномная перестройка может приводить к транслокации генов TMPRSS2 и ERG.As used herein, the term genomic rearrangement of the TMPRSS2 and ERG genes refers to any rearrangement of the TMPRSS2 and ERG genes that is associated with prostate cancer, and may include a fusion of the TMPRSS2 and ERG genes. This genomic rearrangement can lead to translocation of the TMPRSS2 and ERG genes.

Предполагается, что в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество фармацевтического агента или комбинации агентов относится к количеству агента(-ов), которое обеспечивает терапевтическое действие у субъекта, которого лечат, при приемлемом отношении польза/риск, которое относится к любому медикаментозному лечению. Терапевтическое действие может быть объективным (т.е. может быть измерено в некотором исследовании или с использованием маркера) или субъективным (т.е. сам субъект сообщает об эффекте или ощущает указанное действие). Терапевтически эффективное количество обычно вводят в рамках режима введения, который может включать несколько стандартных доз. Для любого конкретного фармацевтического агента терапевтически эффективное коAs used herein, the term therapeutically effective amount of a pharmaceutical agent or combination of agents is intended to refer to an amount of agent(s) that provides a therapeutic effect in a subject being treated, at an acceptable benefit/risk ratio that applies to any drug treatment. The therapeutic effect can be objective (ie, can be measured in some study or using a marker) or subjective (ie, the subject himself reports the effect or feels the indicated effect). A therapeutically effective amount is typically administered as part of an administration regimen, which may include multiple unit doses. For any given pharmaceutical agent, a therapeutically effective co

- 39 046626 личество (и/или соответствующая доза в рамках эффективного режима введения) может варьироваться, например, в зависимости от способа введения, комбинации с другими фармацевтическими агентами. Кроме того, конкретное терапевтически эффективное количество (и/или стандартная доза) для любого конкретного субъекта может зависеть от разных факторов, включая нарушение, которое лечат, и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого фармацевтического агента; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион субъекта; время введения, способ введения и/или скорость выведения или метаболизма конкретного применяемого фармацевтического агента; продолжительность лечения; и схожие факторы, хорошо известные в области медицины.- 39 046626 the quantity (and/or the corresponding dose within an effective administration regimen) may vary, for example, depending on the route of administration, combination with other pharmaceutical agents. In addition, the specific therapeutically effective amount (and/or unit dosage) for any particular subject may depend on various factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular pharmaceutical agent used; the specific composition used; age, body weight, general health, gender, and diet of the subject; time of administration, route of administration, and/or rate of elimination or metabolism of the particular pharmaceutical agent employed; duration of treatment; and similar factors well known in the medical field.

В настоящем документе термин лечение (а также лечить или способ лечения) относится к любому введению фармацевтического агента, лекарственного средства или препарата, которое частично или полностью ослабляет, снижает, облегчает, подавляет, задерживает появление, снижает тяжесть и/или снижает частоту одного или более симптомов или отличительных признаков конкретного заболевания, нарушения, синдрома и/или состояния. Указанное лечение можно проводить у субъекта, который не ощущает признаки соответствующего заболевания, нарушения и/или состояния, и/или у субъекта, который ощущает только ранние признаки заболевания, нарушения и/или состояния. В качестве альтернативы или в дополнение, указанное лечение можно проводить у субъекта, который ощущает один или более установленных признаков соответствующего заболевания, нарушения и/или состояния.As used herein, the term treatment (as well as treat or method of treatment) refers to any administration of a pharmaceutical agent, drug or drug that partially or completely attenuates, reduces, alleviates, suppresses, delays the onset of, reduces the severity of and/or reduces the incidence of one or more symptoms or hallmarks of a particular disease, disorder, syndrome and/or condition. The treatment may be administered to a subject who does not experience signs of the corresponding disease, disorder and/or condition, and/or to a subject who experiences only early signs of the disease, disorder and/or condition. Alternatively or in addition, the treatment may be administered to a subject who experiences one or more established signs of the respective disease, disorder and/or condition.

В настоящем документе термины необязательный или необязательно означают, что описываемое далее событие или условие может происходить (выполняться) или может не происходить (не выполняться), и в описание включены случаи, в которых указанное событие или условие происходит (выполняется), а также случаи, в которых оно не происходит (не выполняется). Например, необязательно замещенный алкил относится к алкилу, который может быть замещен, а также к событию или условию, при котором алкил не является замещенным.As used herein, the terms optional or optional mean that the event or condition described below may or may not occur (occur), and the description includes cases in which the specified event or condition occurs (satisfied) as well as cases in which in which it does not occur (is not executed). For example, optionally substituted alkyl refers to an alkyl that may be substituted, as well as an event or condition in which the alkyl is not substituted.

Термин замещенный относится к фрагментам, содержащим заместители, заменяющие атом водорода при одном или более атомах углерода в остове. Следует понимать, что замещение или замещенный включает подразумеваемое условие, что указанное замещение соответствует разрешенной валентности замещенного атома и заместителя, и что указанное замещение приводит к образованию стабильного соединения, например, которое не подвергается самопроизвольному превращению, например, посредством перегруппировки, циклизации, элиминации и т.д. В настоящем документе подразумевается, что термин замещенный включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. В соответствующих органических соединениях могут присутствовать один или более допустимых заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Для задач настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые удовлетворяют правилу валентности для гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем документе, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, оксо, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероарил, гетероциклоалкил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области техники понятно, что сами заместители, в соответствующих случаях, могут быть замещены. Описание в настоящем документе химических фрагментов, которые не обозначены конкретным образом как незамещенные, включают замещенные варианты. Например, описание арильной группы или фрагмента неявным образом включает как замещенные, так и незамещенные варианты.The term substituted refers to moieties containing substituents that replace a hydrogen atom at one or more backbone carbon atoms. It should be understood that substitution or substituted includes the implied condition that said substitution corresponds to the permitted valency of the substituted atom and substituent, and that said substitution results in the formation of a stable compound, for example, which does not undergo spontaneous transformation, for example, by rearrangement, cyclization, elimination, etc. .d. As used herein, the term substituted is intended to include all acceptable substituents for organic compounds. In broad terms, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and straight-chain, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. One or more acceptable substituents may be present in the corresponding organic compounds, which may be the same or different. For purposes of the present invention, heteroatoms, such as nitrogen, may contain hydrogen substituents and/or permissible organic substituents described herein that satisfy the valency rule for heteroatoms. Substituents may include any of the substituents described herein, for example, halogen, hydroxyl, carbonyl (such as carboxyl, alkoxycarbonyl, formyl or acyl), thiocarbonyl (such as thioester, thioacetate or thioformate), alkoxy, oxo, phosphoryl, phosphate, phosphonate, phosphinate, amino, amido, amidine, imine, cyano, nitro, azido, sulfhydryl, alkylthio, sulfate, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, sulfonyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, aralkyl, or an aromatic or heteroaromatic moiety. Those skilled in the art will appreciate that the substituents themselves may, where appropriate, be substituted. The descriptions herein of chemical moieties that are not specifically designated as unsubstituted include substituted variants. For example, the description of an aryl group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.

В настоящем документе термин алкил относится к насыщенным алифатическим группам, включая, но не ограничиваясь указанными, C1-C10 линейные алкильные группы или С3-С10 разветвленные алкильные группы. Предпочтительно, алкильная группа относится к Ο16 линейным алкильным группам или С36 разветвленным алкильным группам. Наиболее предпочтительно, алкильная группа относится к С1-С4 линейным алкильным группам или С38 разветвленным алкильным группам. Примеры алкилов включают, но не ограничиваются указанными, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-гептил, 2-гептил, 3-гептил, 4-гептил, 1-октил, 2-октил, 3-октил и 4-октил. Алкильная группа может быть необязательно замещенной.As used herein, the term alkyl refers to saturated aliphatic groups, including, but not limited to, C1-C10 linear alkyl groups or C3-C10 branched alkyl groups. Preferably, the alkyl group is a Ο 16 linear alkyl group or a C 3 -C 6 branched alkyl group. Most preferably, the alkyl group is a C1- C4 linear alkyl group or a C3 - C8 branched alkyl group. Examples of alkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, 1 -hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 1-octyl, 2-octyl, 3-octyl and 4-octyl. The alkyl group may be optionally substituted.

В настоящем документе термин галогеналкил относится к алкилу, замещенному одним или более атомами галогенов, где галоген и алкильная группа такие, как определено выше. Примеры галогеналкилов включают, но не ограничиваются указанными, фторметил, дифторметил, хлорметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.As used herein, the term haloalkyl refers to an alkyl substituted with one or more halogen atoms, where the halogen and alkyl group are as defined above. Examples of haloalkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl.

В настоящем документе термин гидроксилалкил или гидроксиалкил относится к алкильной группе, такой как определено выше, где один или более атомов водорода в алкильной группе заменены на гидроксильные группы. Примеры гидроксилалкильных фрагментов включают, но не ограничиваютсяAs used herein, the term hydroxyalkyl or hydroxyalkyl refers to an alkyl group, as defined above, where one or more hydrogen atoms in the alkyl group are replaced by hydroxyl groups. Examples of hydroxyalkyl moieties include, but are not limited to

- 40 046626 указанными, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, СН2СН2СН2ОН, -СНСЩОЩСНОН, -СН2СЩОЩСН3, -СН(СНз)СН2ОН.- 40 046626 indicated, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, -CHSNSCCHSNON, -CH2SCCHCHSN3, -CH(CH3)CH2OH.

В настоящем документе гетероциклоалкил относится к неароматической, насыщенной или частично насыщенной, мостиковой бициклической, спироциклической, моноциклической или полициклической системе колец, содержащей от 3 до 15 членов, содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, выбранный(-ую) из О, N, S, S(O), S(O)2, NH и С(О), причем остальные атомы в кольце независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Термин гетероциклоалкил также относится к мостиковой бициклической системе колец, содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, выбранный(-ую) из О, N, S, S(O), S(O)2, NH and и С(О). Примеры гетероциклоалкилов включают, но не ограничиваются указанными, азетидинил, оксетанил, имидазолидинил, пирролидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, дигидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,4-диоксанил, диоксидотиоморфолинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил, индолинил, индолинилметил, изоиндолинил, оксоизоиндолинил, диоксоизоиндолинил, аза-бициклооктанил, диазабициклооктанил, азоцинил, хроманил, изохроманил, ксантенил, 2окса-6-азаспиро[3.3]гептанил. Гетероциклоалкильный заместитель может быть присоединен либо через атом углерода, либо через гетероатом. Гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена одной или более подходящими группами по одной или более указанным выше группам. Предпочтительно, гетероциклоалкил относится к 5-6-членному кольцу, выбранному из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, имидазолидинила, пирролидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, пиразолидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, морфолинила и тиоморфолинила. Все гетероциклоалкилы необязательно замещены одной или более указанными выше группами.As used herein, heterocycloalkyl refers to a non-aromatic, saturated or partially saturated, bridged bicyclic, spirocyclic, monocyclic or polycyclic ring system containing from 3 to 15 members containing at least one heteroatom or heterogroup selected from O, N, S, S(O), S(O) 2 , NH and C(O), the remaining atoms in the ring being independently selected from the group consisting of carbon, oxygen, nitrogen and sulfur. The term heterocycloalkyl also refers to a bridged bicyclic ring system containing at least one heteroatom or heterogroup selected from O, N, S, S(O), S(O) 2 , NH and and C(O). Examples of heterocycloalkyls include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, dihydropyridinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,4-dioxanyl, oxidothiomorpholinyl, oxapiperazinyl, oxapiperidinyl, tetrahydrofuryl , tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydropyranyl, indolinyl, indolinylmethyl, isoindolinyl, oxoisoindolinyl, dioxoisoindolinyl, aza-bicyclooctanyl, diazabicyclooctanyl, azocinyl, chromanyl, isochromanyl, xanthenyl, 2oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl. The heterocycloalkyl substituent can be attached either through a carbon atom or through a heteroatom. The heterocycloalkyl group may be optionally substituted with one or more suitable groups according to one or more of the above groups. Preferably, heterocycloalkyl refers to a 5-6 membered ring selected from the group consisting of azetidinyl, oxetanyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and thiomorpholinyl. All heterocycloalkyls are optionally substituted with one or more of the above groups.

В настоящем документе термин гетероарил отдельно или в комбинации с другим(-и) термином(-ами) обозначает полностью ненасыщенную систему колец, содержащую всего от 5 до 14 атомов в кольце. По меньшей мере один из атомов в кольце представляет собой гетероатом (т.е. кислород, азот или серу), причем остальные атомы/группы в кольце независимо выбраны из углерода, кислорода, азота или серы. Гетероарил может содержать одно кольцо (моноциклический) или несколько колец (бициклический, трициклический или полициклический), конденсированных друг с другом или соединенных ковалентной связью. Предпочтительно, гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо. Кольца могут содержать от 1 до 4 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атом N необязательно является четвертичным. Гетероарильный фрагмент может быть присоединен ковалентной связью по любому подходящему положению в кольце с данной химической структурой. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются указанными, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, циннолинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, Ш-тетразолил, оксадиазолил, триазолил, пиридил, 3-фторпиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензоксазолил, бензизоксазолил; бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотриазинил, фталазинил, тиантрен, дибензофуранил, дибензотиенил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, 9Н-карбазолил, α-карболинил, индолизинил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, пирролопиридил, фуропиридинил, пуринил, бензотиадиазолил, бензооксадиазолил, бензотриазолил, бензотриадиазолил, карбазолил, дибензотиенил, акридинил и т.д. Гетероарильная группа может быть необязательно дополнительно замещена.As used herein, the term heteroaryl, alone or in combination with other term(s), refers to a completely unsaturated ring system containing only 5 to 14 ring atoms. At least one of the atoms in the ring is a heteroatom (ie, oxygen, nitrogen, or sulfur), with the remaining atoms/groups in the ring independently selected from carbon, oxygen, nitrogen, or sulfur. Heteroaryl may contain one ring (monocyclic) or multiple rings (bicyclic, tricyclic or polycyclic) fused together or linked by a covalent bond. Preferably, the heteroaryl is a 5-6 membered ring. The rings may contain from 1 to 4 additional heteroatoms selected from N, O and S, where the N atom is optionally quaternary. The heteroaryl moiety can be attached by a covalent bond at any suitable position on the ring with a given chemical structure. Examples of heteroaryls include, but are not limited to, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, cinnolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, N-tetrazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridyl, 3-fluoropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzoxazolyl , benzisoxazolyl; benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzotriazinyl, phthalazinyl, tianthrene, dibenzofuranyl, dibenzothienyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, 9H-carbazolyl, α-carbolinyl, , benzisothiazolyl, benzoxazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl, purinyl, benzothiadiazolyl, benzooxadiazolyl, benzotriazolyl, benzotriadiazolyl, carbazolyl, dibenzothienyl, acridinyl, etc. The heteroaryl group may optionally be further substituted.

В настоящем документе термин алкенил относится к углеродной цепи, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и которая может быть линейной или разветвленной или содержать комбинации указанных цепей. Примеры алкенилов включают, но не ограничиваются указанными, винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил и 2метил-2-бутенил.As used herein, the term alkenyl refers to a carbon chain that contains at least one carbon-carbon double bond and which may be linear or branched or contain combinations of these chains. Examples of alkenyls include, but are not limited to, vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, 1-propenyl, 2-butenyl and 2-methyl-2-butenyl.

В настоящем документе термин амино относится к группе -NH2.As used herein, the term amino refers to the -NH2 group.

В настоящем документе термин галоген- или галоген отдельно или в комбинации с другим(-и) термином(-ами) обозначает фтор, хлор, бром или йод.As used herein, the term halogen or halogen, alone or in combination with other term(s), refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

В настоящем документе термин гидрокси или гидроксил отдельно или в комбинации с другим(-и) термином(-ами) обозначает -ОН.As used herein, the term hydroxy or hydroxyl, alone or in combination with other term(s), means -OH.

В настоящем документе термин оксо относится к группе =O.As used herein, the term oxo refers to the =O group.

В настоящем документе термин алкокси относится к группе -О-алкил, где алкильная группа, такая как определено выше. Примеры C1-C10 алкоксигрупп включают, но не ограничиваются указанными, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси или трет-бутокси. Алкоксигруппа может быть необязательно замещена одной или более подходящими группами.As used herein, the term alkoxy refers to an -O-alkyl group, where the alkyl group is as defined above. Examples of C 1 -C 10 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy or t-butoxy. The alkoxy group may optionally be substituted with one or more suitable groups.

В настоящем документе термин арил представляет собой необязательно замещенную моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую углеводородную систему колец, содержащую от примерно 6 до 14 атомов углерода. Примеры С6-С14 арильных групп включают, но не ограничиваются указанными, фенил, нафтил, бифенил, антрил, флуоренил, инданил, бифенилэтил и аценафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещена одной или более подходящими группами.As used herein, the term aryl represents an optionally substituted monocyclic, bicyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon ring system containing from about 6 to 14 carbon atoms. Examples of C 6 -C1 4 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, fluorenyl, indanyl, biphenylethyl and acenaphthyl. The aryl group may be unsubstituted or substituted by one or more suitable groups.

- 41 046626- 41 046626

Термин ацил относится к группе R-CO- или -CO-R, где R представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, определенную выше. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются указанными, СН3СО-, СН3СН2СО-, СН3СН2сН2СО- или (СН3)2СНСО-. Термин -О-ацил относится к -О-CO-R, где R представляет собой алкил, такой как определено выше.The term acyl refers to the group R-CO- or -CO-R, where R represents an optionally substituted alkyl group as defined above. Examples of acyl groups include, but are not limited to , CH3CO- , CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- or (CH3) 2CHCO- . The term -O-acyl refers to -O-CO-R, where R is alkyl, as defined above.

Термин гетероатом в настоящем документе обозначает атом серы, азота или кислорода.The term heteroatom as used herein means a sulfur, nitrogen or oxygen atom.

Термин субъект обозначает млекопитающее, например, человека. В одном из вариантов реализации изобретения субъект относится к любому субъекту, страдающему от заболевания предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения термин субъект относится к любому субъекту, страдающему от рака предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения термин субъект относится к любому субъекту, страдающему от устойчивого к кастрации рака предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения термин субъект относится к любому субъекту, которому проводили кастрацию. В другом варианта реализации изобретения термин субъект относится к любому субъекту, которому проводили антиандрогенную терапию. В другом варианте реализации термин субъект относится к любому субъекту, страдающему от устойчивого к кастрации рака предстательной железы, получающему агент, разрушающий SMARCA2/4, в качестве терапии первой линии. В другом варианте реализации термин субъект относится к любому субъекту, страдающему от устойчивого к кастрации рака предстательной железы, получающему комбинированную терапию, включающую агент, разрушающий SMARCA2/4, и любые другие терапевтические агенты.The term subject means a mammal, such as a human. In one embodiment, the subject refers to any subject suffering from prostate disease. In another embodiment, the term subject refers to any subject suffering from prostate cancer. In another embodiment, the term subject refers to any subject suffering from castration-resistant prostate cancer. In another embodiment, the term subject refers to any subject who has been castrated. In another embodiment, the term subject refers to any subject who has received antiandrogen therapy. In another embodiment, the term subject refers to any subject suffering from castration-resistant prostate cancer receiving a SMARCA2/4 disrupting agent as first-line therapy. In another embodiment, the term subject refers to any subject suffering from castration-resistant prostate cancer receiving combination therapy comprising a SMARCA2/4 disrupting agent and any other therapeutic agents.

Термин субъект с умеренным уровнем ответа на лечение агентом, разрушающим SMARCA2/4, при описании субъекта согласно настоящему изобретению, обозначает субъекта, у которого имеется любое одно из опухоль-специфических изменений согласно настоящему изобретению.The term "moderate responder" to treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent, when describing a subject according to the present invention, means a subject who has any one of the tumor-specific changes according to the present invention.

Термин субъект с высоким уровнем ответа на лечение агентом, разрушающим SMARCA2/4, при описании субъекта согласно настоящему изобретению, обозначает субъекта, у которого имеются по меньшей мере два опухоль-специфических изменения согласно настоящему изобретению. Например, субъект может быть описан как имеющий высокий уровень ответа на лечение агентом, разрушающим SMARCA2/4, если у него происходят следующие изменения:The term “high responder” to treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent, when describing a subject according to the present invention, means a subject who has at least two tumor-specific changes according to the present invention. For example, a subject may be described as having a high response rate to treatment with a SMARCA2/4 disrupting agent if the following changes occur:

i. мутация, амплификация или повышенная экспрессия гена андрогенного рецептора (AR); и мутация потери функции или вредная мутация гомолога фосфатазы и тензина (PTEN);i. mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene; and loss-of-function mutation or deleterious mutation in phosphatase and tensin homolog (PTEN);

ii. мутация потери функции или вредная мутация гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) и геномная перестройка, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG;ii. loss-of-function mutation or deleterious phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation and genomic rearrangement that results in translocation of the TMPRSS2 and ERG genes;

и iii. мутация, амплификация или повышенная экспрессия гена андрогенного рецептора (AR); и геномная перестройка, которая приводит к транслокации генов TMPRSS2 и ERG.and iii. mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene; and a genomic rearrangement that leads to translocation of the TMPRSS2 and ERG genes.

Экспериментальная частьexperimental part

Способы синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению описаны в международной заявке на патент PCT/IB2019/053443, содержание которой включено в настоящий документ во всей полноте.Synthetic methods for preparing the compounds of the present invention are described in international patent application PCT/IB2019/053443, the contents of which are incorporated herein in their entirety.

Пример- 1:Example-1:

Определение антипролиферативной активности агента, разрушающего SMARCA2/4, в клетках в исследовании Cell Titer Glo® (Promega):Determination of antiproliferative activity of a SMARCA2/4 disrupting agent in cells in the Cell Titer Glo® (Promega) study:

Высеивали клеточные линии рака предстательной железы, Vcap (ATCC, кат.№ CRL-2876), LNCaPFGC (ATCC CRL-1740), 22RV1 (ATCC CRL-2505), PC-3 (ATCC CRL-1435), DU-145 (ATCC HTB-81) и RWPE-1 (ATCC CRL-11609) в 96-луночный черный планшет с прозрачным плоским дном лунок (Corning, кат. №3904) с использованием соответствующей полной среды. Одновременно высеивали клетки для проведения измерения в 0 день.Prostate cancer cell lines were seeded, Vcap (ATCC, cat. no. CRL-2876), LNCaPFGC (ATCC CRL-1740), 22RV1 (ATCC CRL-2505), PC-3 (ATCC CRL-1435), DU-145 (ATCC HTB-81) and RWPE-1 (ATCC CRL-11609) into a 96-well black clear flat bottom plate (Corning, cat. #3904) using appropriate complete media. At the same time, cells were plated for measurements on day 0.

На следующий день к клеткам добавляли соединение 43 согласно настоящему изобретению из 10 мМ маточных растворов, полученных в ДМСО (Sigma, кат.№ D2650). В качестве контрольного носителя использовали только ДМСО. Обрывали реакцию в планшете для измерения в 0 день, добавляя в день добавления соединения 50 мкл реагента Cell Titer Glo® (Promega, KaT.№G7572). Инкубировали соединение в течение 8 дней за исключением клеток 22RV1, для которых инкубацию проводили в течение 6 дней. На 4 день восполняли среду свежим соединением. После инкубации соединения обрывали исследование с использованием 50 мкл реагента CellTiter Glo®. Люминесцентный реагент CellTiter Glo® позволяет определять число жизнеспособных клеток на основании количественной оценки присутствующего АТФ, который является показателем числа клеток и метаболической активности. Снимали данные люминесценции на флуоресцентном планшет-ридере.The next day, compound 43 of the present invention was added to the cells from 10 mM stock solutions prepared in DMSO (Sigma, cat. no. D2650). DMSO alone was used as vehicle control. The reaction in the measurement plate was terminated on day 0 by adding 50 μl of Cell Titer Glo® reagent (Promega, KaT. No. G7572) on the day of addition of the compound. The compound was incubated for 8 days with the exception of 22RV1 cells, for which incubation was carried out for 6 days. On day 4, the medium was replenished with fresh compound. After incubation, the compounds were terminated using 50 μl of CellTiter Glo® reagent. The CellTiter Glo® luminescent reagent allows the determination of the number of viable cells based on the quantification of ATP present, which is an indicator of cell number and metabolic activity. Luminescence data were recorded on a fluorescence plate reader.

Результаты измерения CTG в 0 день обозначены как нулевое время (Tz), результате конечного измерения CTG в контрольной группе носителя обозначены как контроль роста, ДМСО (С), и результаты в исследовании роста в присутствии лекарственного средства в девяти концентрациях обозначены как (Ti).The CTG results at day 0 are designated as time zero (Tz), the final CTG measurement in the vehicle control group is designated as growth control, DMSO (C), and the results in the growth study in the presence of nine drug concentrations are designated as (Ti).

При помощи результатов измерений [нулевое время (Tz), контроль роста, ДМСО (С), и результаты в исследовании роста в присутствии лекарственного средства в девяти концентрациях (Ti)] вычислялиUsing the results of the measurements [zero time (Tz), growth control, DMSO (C), and results in the growth study in the presence of nine drug concentrations (Ti)] were calculated

--

Claims (6)

значение роста в процентах для каждой из концентраций лекарственного средства. Уровень ответа в процентах вычисляли как:percentage increase value for each drug concentration. The percentage response rate was calculated as: [(Ti-Tz)/(C-Tz)] х 100, для концентраций, при которых Ti > Tz f(Ti-Tz)/Tz] х 100, для концентраций, при которых Ti<Tz[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100, for concentrations at which Ti > Tz f(Ti-Tz)/Tz] x 100, for concentrations at which Ti<Tz Для каждого экспериментального агента вычисляли три параметра зависимости доза-ответ. Подавление роста на 50% (GI50), которое вычисляли при помощи уравнения [(Ti-Tz)/(C-Tz)]x100=50, соответствует концентрации лекарственного средства, которая обеспечивает уменьшение на 50% общего увеличения сигнала люминесценции (измеренный уровень АТФ) по сравнению с контрольными клетками после инкубации с лекарственным средством. Результаты приведены в таблице.Three dose-response parameters were calculated for each experimental agent. A 50% growth inhibition (GI50), which was calculated using the equation [(Ti-Tz)/(C-Tz)]x100=50, corresponds to a drug concentration that produces a 50% reduction in the total increase in luminescence signal (measured ATP level ) compared to control cells after incubation with the drug. The results are shown in the table. LC50 (концентрация, обеспечивающая снижение на 50% измеренного уровня АТФ после завершения обработки лекарственным средством по сравнению с данным показателем в начале обработки), которая указывает на общее уменьшение числа клеток после обработки, вычисляют при помощи уравнения [(Ti-Tz)/Tz]x 100=-50.LC50 (the concentration that produces a 50% reduction in the measured ATP level after completion of drug treatment compared to that at the beginning of treatment), which indicates the overall decrease in cell number after treatment, is calculated using the equation [(Ti-Tz)/Tz] x 100=-50. Определение восприимчивости клеточных линий рака предстательной железы к агенту, разрушающему SMARCA2/4.Determination of susceptibility of prostate cancer cell lines to a SMARCA2/4 disrupting agent. Анализировали соединение 43 согласно настоящему изобретению в отношении нескольких клеточных линий, соответствующих нормальным клеткам и клеткам рака предстательной железы. Клеточные линии, применяемые в настоящем изобретении, имеют одно или более опухоль-специфических изменений, таких как наличие AR, мутации PTEN или слияние TMPRSS2-ERG, которые представлены ниже.Compound 43 of the present invention was analyzed against several cell lines corresponding to normal and prostate cancer cells. The cell lines used in the present invention have one or more tumor-specific changes, such as the presence of AR, PTEN mutations or TMPRSS2-ERG fusion, which are presented below. Клеточная линия GI5o (нМ) Наблюдаемое уничтожение клеток Опухоль-специфические изменения согласно настоящему изобретениюCell line GI 5 o (nM) Observed cell killing Tumor-specific changes according to the present invention Зависимость от AR Мутация PTEN Слияние TMPRSS2ERGAR addiction PTEN mutation Merge TMPRSS2ERG RWPE (нормальная) 260* Нет Нормальный уровень AR - -RWPE (normal) 260* No Normal AR level - - DU145 >10000 Нет - - -DU145 >10000 No - - - 22RV1 14 Нет + - -22RV1 14 No + - - РСЗ 51 Да (LC50 = 3406 нМ) - + -RSZ 51 Yes (LC 50 = 3406 nM) - + - VCap 3 Да (LC50 =11 нм) + - +VCap 3 Yes (LC50 =11 nm) + - + LnCapFGC 5 Да (LC50 = 22 нМ) + + -LnCapFGC 5 Yes (LC 50 = 22 nM) + + - Знак '+' указывает на наличие конкретного опухоль-специфического изменения в соответствующей клеточной линии.The '+' sign indicates the presence of a particular tumor-specific change in the corresponding cell line. Знак '' указывает на отсутствие конкретного опухоль-специфического изменения в соответствующей клеточной линии.The '' sign indicates the absence of a particular tumor-specific change in the corresponding cell line. Было обнаружено, что в нормальных клетках (RWPE) соединение не демонстрировало какого-либо подавления или уничтожения клеток (фиг. 1). В клеточной линии рака предстательной железы DU145 отсутствуют опухоль-специфические изменения, для нее не наблюдалось ни подавление роста клеток, ни уничтожение клеток, и, таким образом, было определено, что DU145 не имеет ответа или имеет слабый ответ на агент, разрушающий SMARCA2/4 (фиг. 2). Рост 22RV1 и РС3, клеточных линий, имеющих одно из указанных опухоль-специфических изменений, подавлялся в значительной степени, при этом клетки не уничтожались или уничтожались в умеренном количестве (фиг. 3А и 3В). Наблюдалось значительное воздействие как на рост, так и на уничтожение клеток в клеточных линиях VCap и LnCapFGC, имеющих два из трех указанных опухоль-специфических изменений (фиг. 4А и 4В).It was found that in normal cells (RWPE), the compound did not show any inhibition or cell killing (Figure 1). The DU145 prostate cancer cell line lacks tumor-specific changes and has shown neither cell growth inhibition nor cell killing, and thus DU145 has been determined to have no or poor response to a SMARCA2/4 disrupting agent (Fig. 2). The growth of 22RV1 and PC3, cell lines having one of these tumor-specific changes, was suppressed to a significant extent, while the cells were not killed or killed in moderate numbers (Fig. 3A and 3B). There were significant effects on both growth and cell killing in the VCap and LnCapFGC cell lines, which had two of the three tumor-specific changes indicated (Fig. 4A and 4B). Полученные наблюдения обосновывают использование зависимости от AR, мутации PTEN и наличия слияния генов TMPRSS2-ERG в качестве биомаркеров для определения восприимчивости клеточных линий рака предстательной железы к агентам, разрушающим SMARCA2/4.These observations support the use of AR dependence, PTEN mutation, and the presence of the TMPRSS2-ERG gene fusion as biomarkers to determine the susceptibility of prostate cancer cell lines to SMARCA2/4-disrupting agents. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ лечения рака предстательной железы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:1. A method of treating prostate cancer in a subject in need thereof, comprising: a) выявление наличия у субъекта ответа на лечение по меньшей мере одним агентом, разрушающим SMARCA2/4, включающее стадии:a) determining whether the subject has responded to treatment with at least one SMARCA2/4 disrupting agent, comprising the steps of: i. выделения биологического образца у субъекта;i. isolating a biological sample from the subject; ii. определения наличия опухоль-специфических изменений, где указанное опухоль-специфическое изменение представляет собой:ii. determining the presence of tumor-specific changes, where the specified tumor-specific change is: мутацию, амплификацию или повышенную экспрессию гена андрогенного рецептора (AR);mutation, amplification or increased expression of the androgen receptor (AR) gene; мутацию потери функции или вредную мутацию гомолога фосфатазы и тензина (PTEN); или геномную перестройку, которая приводит к транслокации гена TMPRSS2 и гена ERG;loss-of-function mutation or deleterious mutation in phosphatase and tensin homologue (PTEN); or a genomic rearrangement that leads to translocation of the TMPRSS2 gene and the ERG gene; iii. выявления наличия у субъекта ответа на указанное лечение, если имеется по меньшей мере одно iii. to determine whether a subject has responded to a specified treatment if there is at least one - 43 046626 из опухоль-специфических изменений; и- 43 046626 from tumor-specific changes; And b) введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, разрушающего SMARCA2/4, субъекту, у которого выявлен ответ на лечение; где указанный агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение формулы (I):b) administering a therapeutically effective amount of at least one SMARCA2/4 disrupting agent to a subject who has responded to treatment; wherein said SMARCA2/4 disrupting agent is a compound of formula (I): или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof; где R1 представляет собой водород, галоген, гидрокси(C1-C6)алкил, -COORa, -CON(Ra)2 или фенил; причем фенил необязательно независимо замещен по меньшей мере одним из гидрокси, (С1-С6)алкокси, галогена, (C1-C6)алкила, амино, -ONa, -COORa или -OCORa; при этом Ra в каждом случае представляет собой водород или (С1-С6)алкил;where R1 represents hydrogen, halogen, hydroxy(C 1 -C 6 )alkyl, -COORa, -CON(Ra) 2 or phenyl; wherein the phenyl is optionally independently substituted with at least one of hydroxy, (C1- C6 )alkoxy, halogen, ( C1 - C6 )alkyl, amino, -ONa, -COORa or -OCORa; wherein Ra in each case represents hydrogen or (C1-C 6 )alkyl; R2 представляет собой -NH2 или -ОН;R2 is -NH2 or -OH; кольцо А представляет собой 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, причем каждое содержит 1-2 гетероатома N, причем каждое необязательно независимо замещено по меньшей мере одним гидрокси;ring A is a 4-8 membered heterocycloalkyl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring, each containing 1-2 N heteroatoms, each optionally independently substituted with at least one hydroxy; L представляет собой линкер с химической структурой:L is a linker with the chemical structure: причем левая сторона линкера присоединена к кольцу А, и правая сторона линкера присоединена к нацеливающему лиганду (TL);wherein the left side of the linker is attached to ring A, and the right side of the linker is attached to the targeting ligand (TL); Rb представляет собой водород;R b represents hydrogen; Rc представляет собой (С1-С6)алкил;R c represents (C1-C 6 )alkyl; n равен от 0 до 10, и р равен от 1 до 5;n is from 0 to 10, and p is from 1 to 5; нацеливающий лиганд (TL) представляет собой:the targeting ligand (TL) is: при этомwherein R6 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или галоген(С1-С2)алкил;R6 is hydrogen, (C1- C6 )alkyl or halo(C1- C2 )alkyl; R7 представляет собой -O-R5 или галоген; причем R5 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (СгО^ацил или Na; иR7 is -O-R5 or halogen; wherein R5 represents hydrogen, (C1- C6 )alkyl, (CrO^acyl or Na; and R8 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, с обеспечением в результате лечения рака предстательной железы.R 8 represents hydrogen or (C1- C4 )alkyl, providing results in the treatment of prostate cancer. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что чувствительность клеток рака предстательной железы к агентам, разрушающим SMARCA2/4, у субъекта, у которого выявлен ответ на лечение, с одним опухольспецифическим изменением, меньше, чем чувствительность клеток рака предстательной железы у субъекта, у которого выявлен сильный ответ на лечение агентами, разрушающими SMARCA2/4, с по меньшей мере двумя опухоль-специфическими изменениями.2. The method of claim 1, wherein the sensitivity of prostate cancer cells to SMARCA2/4 disrupting agents in a subject who has responded to treatment with one tumor-specific change is less than the sensitivity of prostate cancer cells in the subject , who showed a strong response to treatment with SMARCA2/4-disrupting agents, with at least two tumor-specific changes. - 44 046626- 44 046626 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение, представленное формулой (IA), (IB), (IC) или (ID):3. The method according to claim 1, characterized in that said SMARCA2/4 degrading agent is a compound represented by the formula (IA), (IB), (IC) or (ID): или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанному субъекту проводили кастрацию или антиандрогенную терапию.4. The method according to claim 1, characterized in that said subject has undergone castration or antiandrogen therapy. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что рак предстательной железы представляет собой устойчивый к кастрации рак предстательной железы.5. The method according to claim 1, characterized in that the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанный агент, разрушающий SMARCA2/4, представляет собой соединение с химической структурой:6. Method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that said SMARCA2/4 degrading agent is a compound with the chemical structure: № соединенияConnection no. СтруктураStructure - 45 046626- 45 046626 - 46 046626- 46 046626 - 47 046626- 47 046626 - 48 046626- 48 046626 - 49 046626- 49 046626 - 50 046626- 50 046626 - 51 046626- 51 046626 - 52 046626- 52 046626 - 53 046626- 53 046626 - 54 046626- 54 046626 - 55 046626- 55 046626 - 56 046626- 56 046626 - 57 046626- 57 046626 - 58 046626- 58 046626 - 59 046626- 59 046626 - 60 046626- 60 046626 - 61 046626- 61 046626 - 62 046626- 62 046626 - 63 046626- 63 046626 - 64 046626- 64 046626 - 65 046626- 65 046626 - 66 046626- 66 046626 или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. --
EA202290382 2019-09-12 2020-09-11 METHOD FOR IDENTIFYING SUBJECTS HAVING A RESPONSE TO AGENTS THAT DESTROY SMARCA2/4 EA046626B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201941036639 2019-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA046626B1 true EA046626B1 (en) 2024-03-29

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11865114B2 (en) Method for treating diseases using SMARCA2/4 degraders
EP3707510B1 (en) Diagnostic and therapeutic methods for cancer
Webb et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy
JP2023159152A (en) Compositions and methods for treating cancer
US20190307750A1 (en) Targeting chromatin regulators inhibits leukemogenic gene expression in npm1 mutant leukemia
JP2018524382A (en) Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
US20130230511A1 (en) Biomarkers for response to tyrosine kinase pathway inhibitors in cancer
TW200942261A (en) Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
JP2015519565A (en) Auxiliary functional diagnostic tests for cancer
TW202428305A (en) Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3020718A1 (en) Methods for monitoring and treating cancer
US20210338684A1 (en) Diagnostic and therapeutic methods for cancer
BR112015026292B1 (en) USE OF 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOLE-3-YL)PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO [2,3-B]PYRAZIN -2(1H)- ONA AND IN VITRO METHODS
Ladd et al. Effective combination therapies in preclinical endocrine resistant breast cancer models harboring ER mutations
Albadari et al. Deciphering treatment resistance in metastatic colorectal cancer: roles of drug transports, EGFR mutations, and HGF/c-MET signaling
WO2021032883A1 (en) Combination therapy of a patient subgroup
US20200101070A1 (en) Methods of treating cancer having an active wnt/beta-catenin pathway
EA046626B1 (en) METHOD FOR IDENTIFYING SUBJECTS HAVING A RESPONSE TO AGENTS THAT DESTROY SMARCA2/4
Newton Review of the molecular genetics and chemotherapeutic treatment of adult and paediatric medulloblastoma
WO2015193739A2 (en) Biomarker for identification of drugable cancers
Li et al. Design of new drugs for medullary thyroid carcinoma
WO2024219491A1 (en) Pharmaceutical composition for treating glioma
US20160287575A1 (en) Compositions and methods for the treatment of diseases involving hippo pathway
Kaelin Jr Molecular biology of clear cell renal carcinoma
Bukhari Evaluating Synthetic Lethal Interactions in DNA Damage Signaling for Breast Cancer Therapy