EA046224B1 - Применение амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана для лечения тревожных состояний - Google Patents
Применение амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана для лечения тревожных состояний Download PDFInfo
- Publication number
- EA046224B1 EA046224B1 EA202390452 EA046224B1 EA 046224 B1 EA046224 B1 EA 046224B1 EA 202390452 EA202390452 EA 202390452 EA 046224 B1 EA046224 B1 EA 046224B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- study
- drug
- phenylhexanoyl
- glycyl
- tablets
- Prior art date
Links
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims description 11
- ZBIQNIJICMOVKN-QFIPXVFZSA-N n-[2-[[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-6-phenylhexanamide Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N)C(=O)CNC(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 ZBIQNIJICMOVKN-QFIPXVFZSA-N 0.000 title description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 46
- 108010058802 GB-115 Proteins 0.000 claims description 27
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 19
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 claims 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims 2
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 claims 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- YZMFLZVJQTUTKK-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(N)=O)=CNC2=C1 YZMFLZVJQTUTKK-NSHDSACASA-N 0.000 description 17
- 101800003089 GW-amide Proteins 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- -1 sachets Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению амида №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана для лечения тревожных состояний.
Уровень техники
Соединение амид №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана (ГБ-115) представляет собой синтетический дипептид, для которого известно применение в качестве антагониста холецистокининового рецептора (L.G. Kolik et al., Pharmacogenetic study of anxiolytic effects of new cholecystokinin receptor antagonists in animals with different levels of emotionality, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003, V. 135, No. 5, p. 440-444).
о
о
Амид А-(6-фенилгексаноил)глицил-£-триптофана (ГБ-115)
Далее в экспериментах in vivo было показано, что амид №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана увеличивает общую двигательную активность у мышей и обладает анксиоселективным действием.
Фармакокинетические исследования ГБ-115 опубликованы в работе S.S. Boyko et al., Experimental study of the pharmacokinetics of a tryptophan-containing dipeptide GB-115, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2007, V. 144, No. 3, p. 312-313. Было установлено, что дипептид устойчив к ферментам плазмы крови и ЖКТ и характеризуется высокой биодоступностью в экспериментах in vivo. Фармакокинетика трех лекарственных форм дополнительно была исследована в Е.В. Иванникова и др., Фармакокинетика трёх лекарственных форм нового дипептидного анксиолитика ГБ-115 для приема внутрь, Экспериментальная и клиническая фармакология, 2014, Т. 77, 7, с. 31-34. Другие композиции были испытаны в работе V.P. Zherdev et al., Preclinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Studies of Pharmaceutical Compositions of the Dipeptide Anxiolytic GB-115, Pharmaceutical Chemistry Journal, 2016, V. 50, No. 5, p. 323-327 и патенте RU 2602742 C2. Лекарственная форма с пленочным покрытием также раскрывается в патенте RU 2663691 C2.
Отдельно были изучены свойства микронизированной и кристаллической субстанции ГБ-115. Так, в работе Л.Г. Колик и др., Экспериментальная фармакокинетика и фармакодинамика субстанций дипептидного анксиолитика ГБ-115, Экспериментальная и клиническая фармакология, 2015, Т. 78, 11, с. 30-34 сообщается, что микронизированная субстанция ГБ-115 обладала лучшими фармакокинетическими параметрами, в том числе биодоступностью.
Техническая проблема, которая не была решена в уровне техники, заключается в недостаточной биодоступности и терапевтической эффективности ГБ-115. Кроме того, ГБ-115 так и не был введен в клиническую практику, а лишь имеются только отдельные доклинические эксперименты, демонстрирующие безопасность, фармакокинетику и возможные области применения амида №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана.
Целью настоящего изобретения является устранение указанного пробела, а именно исследование условий возможного клинического применения ГБ-115 с максимально возможными терапевтическим эффектом и биодоступностью.
Раскрытие сущности изобретения Технический результат
Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение, заключаются в достижении улучшенной биодоступности амида №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана с сохранением высокой терапевтической эффективности в лечении тревожных состояний. С другой стороны, настоящее изобретение направлено на обеспечение безопасности лечения тревожных состояний.
Под терапевтической эффективностью понимается способность лекарственного средства обеспечивать фармакологическое действие. Терапевтическая эффективность любого конкретного лекарственного средства может быть определена путем оценки ответа пациента или животного после введения ему лекарственного средства; при этом лекарственное средство с высокой терапевтической эффективностью будет обеспечивать большее ослабление симптомов и/или их исчезновение, чем лекарственное средство с низкой терапевтической эффективностью.
Биодоступность характеризует, в каком объеме и с какой скоростью активное вещество (исходный лекарственный препарат или его метаболит) попадает в системный кровоток, достигая тем самым места действия.
Безопасность лечения характеризуется вероятностью возникновения нежелательных явление (НЯ), т.е. любых неблагоприятных с медицинской точки зрения событий, возникших у субъекта, после введения препарата.
- 1 046224
Применение амида Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана.
Прием пищи является одним из наиболее значимых факторов, оказывающих влияние на биодоступность лекарственных средств. На этапе всасывания лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте пища может изменять скорость растворения действующего вещества, значение рН в желудке и 12-перстной кишке, удельную площадь всасывания лекарственного средства за счет перераспределения химуса в просвете кишечника и другие физиологические параметры. Также лекарственный препарат может конкурировать с компонентами пищи за белки-переносчики и мембранные рецепторы, которые влияют на абсорбцию препарата. Помимо этого, содержащиеся в пище молекулы белков, жиров и углеводов могут образовывать комплексы с лекарственным средством, что также может изменять фармакокинетические и фармакодинамические параметры препарата. На этапе метаболизма в печени пищевые продукты могут как индуцировать, так и ингибировать ферменты системы цитохрома Р450 и Р-гликопротеина (А.А. Кирилюк и Т.Л. Петрище, Особенности влияния пищевых продуктов и их компонентов на фармакологическую активность лекарственных средств. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики, 2017, 1, с. 51-63). Вышеописанные взаимодействия могут значительным образом изменять биодоступность вводимого препарата, что следует учитывать при разработке новых препаратов и особенно - их пероральных лекарственных форм.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что применение амида Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана во время или после приема пищи для лечения тревожных состояний у субъекта, нуждающегося в таком лечении, обеспечивает достижение указанного технического результата. Так, амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил-Е-триптофана проявляет себя как высокоэффективное анксиолитическое средство, обладающее благоприятными профилями биодоступности и безопасности при пероральном применении.
В предпочтительном варианте амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана представляет собой амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана в количестве 3 мг.
В предпочтительном варианте амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана представляет собой амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана в количестве 6 мг.
В другом предпочтительном варианте амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил-Е-триптофана представляет собой амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана в количестве 9 мг.
Амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана представляет собой химическое соединение следующей структурной формулы:
Амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана может применяться в любой пригодной лекарственной форме. В предпочтительном варианте амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана может применяться в пероральной лекарственной форме, например в виде таблеток, капсул, порошков, саше, леденцов. В еще более предпочтительном варианте амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил-Е-триптофана применяется в виде таблеток, например в виде таблеток с дозировкой 1 мг.
Количество амида Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана 3 мг может быть получено использованием трех таблеток с дозировкой 1 мг. В предпочтительном варианте три таблетки с дозировкой 1 мг принимаются одновременно или последовательно во время или после одного приема пищи.
Количество амида Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана 6 мг может быть получено использованием шести таблеток с дозировкой 1 мг. В предпочтительном варианте две таблетки с дозировкой 1 мг принимаются одновременно или последовательно во время или после одного приема пищи 3 раза в сутки.
Количество амида Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана 9 мг может быть получено использованием девяти таблеток с дозировкой 1 мг. В предпочтительном варианте три таблетки с дозировкой 1 мг принимаются одновременно или последовательно во время или после одного приема пищи 3 раза в сутки.
В предпочтительном варианте путь введения амида Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана согласно настоящему изобретению - пероральный.
Таблетка амида Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана согласно изобретению содержит амид Ы-(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана, наполнитель, антифрикционное вещество и связывающее.
В качестве наполнителя может быть использовано по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы: микрокристаллическая целлюлоза; лактоза, сахароза; мальтоза; фруктоза; сорбит; маннит; поливинилпирролидон; кальция карбонат, кальция фосфат. В предпочтительном варианте в качестве наполнителя используется микрокристаллическая целлюлоза.
В качестве антифрикционного вещества может быть использовано по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы: стеариновая кислота и/или ее соли, коллоидный кремний. В предпочтительном
- 2 046224 варианте в качестве антифрикционного вещества используется стеарат магния.
В качестве связывающих может быть использовано по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза; поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрия альгинат, гидроксипропилметилцеллюлоза. В предпочтительном варианте в качестве связывающего используется гидроксипропилметилцеллюлоза.
Примером таблетки амида №(6-фенилгексаноил)глицил^-трипгофана может служить таблетка следующего состава
Активное вещество:
амид 7У-(6-фенилгексаноил)глицил-Г-триптофана (ГБ-115) -1,0 мг
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат (сахар молочный) - 67,0 мг целлюлоза микрокристаллическая - 29,0 мг гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 1,5 мг магния стеарат - 1,5 мг
Амид №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана может находиться как в микронизированном, так и в кристаллическом состоянии. В предпочтительном варианте амид №(6-фенилгексаноил)глицил^триптофана находится в кристаллическом состоянии. В еще более предпочтительном варианте амид №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана представляет собой кристаллическую форму, описанную в I.S. Bushmarinov et al., Rietveld refinement and structure verification using Morse restraints, Journal of Applied Crystallography, 2012, V. 45, No. 6, p. 1187-1197.
Способ лечения.
Настоящий технический результат также достигается благодаря способу лечения тревожных состояний у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту амида №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана во время или после приема пищи.
В одном из вариантов амид №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана вводят указанному субъекту в количестве 3 мг. В другом варианте амид №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана вводят указанному субъекту в количестве 6 мг. В другом варианте амид №(6-фенилгексаноил)глицил^триптофана вводят указанному субъекту в количестве 9 мг. В третьем варианте амид №(6-фенилгексаноил)глицил^-трипгофана вводят указанному субъекту в количестве 2 мг 3 раза в сутки.
В предпочтительном варианте путь введения амида №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана согласно настоящему изобретению - пероральный. Предпочтительные варианты лекарственной формы амида №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана изложены в предыдущем разделе настоящего описания.
Термин тревожное состояние относится к эмоциональному и/или поведенческому нарушению, отличающемуся постоянными и распространяющимися тревогой или беспокойством, напряженным состоянием или раздражением, например, по поводу состояния здоровья, работы, денег или семьи, по неясным причинам. Тревожное состояние может сопровождаться тахикардией или одышкой. Иллюстративные тревожные состояния включают тревогу, тревожные состояния при неврастении и расстройстве приспособительных реакций (в том числе на фоне эмоционально-стрессовых состояний), генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство (ОСИ).
Краткое описание чертежей
На фигуре показаны усредненные фармакокинетические профили концентрации амида №(6-фенилгексаноил)глицил^-триптофана в плазме крови добровольцев после однократного приема препарата ГБ-115, таблетки, 1 мг натощак [fasting] и после приема пищи [fed] в линейных (вверху) и полулогарифмических (внизу) координатах, величина ошибки соответствует 90% доверительному интервалу.
Осуществление изобретения
Для иллюстративных целей далее представлены примеры, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Исследование фармакокинетики.
Из 36 здоровых добровольцев, прошедших скрининг, 26 были рандомизированы для участия в исследовании: 13 добровольцев получали препарат в последовательности Натощак/Натощак/После приема пищи (группа 1) и 13 добровольцев получали препарат в последовательности После приема пищи/После приема пищи/Натощак (группа 2). Все добровольцы завершили исследование по протоколу и были включены в анализ фармакокинетики.
В группу 1 (Натощак/Натощак/После приема пищи) вошли 5 мужчин и 8 женщин, в группу 2 (После приема пищи/После приема пищи/Натощак) вошли 6 мужчин и 7 женщин. Средний возраст добровольцев (среднее ± стандартное отклонение [СО]) составил 29±7 лет в группе 1 и 28±5 лет в группе 2.
- 3 046224
Все добровольцы являлись представителями европеоидной расы. Средний ИМТ добровольцев (среднее ± СО) составлял 23,1±2,4 кг/м в группе 1 и 23,0±2,4 кг/м в группе 2.
В исследовании использовали таблетки ГБ-115, 1 мг. Состав на 1 таблетку (А.В. Сорокина и др, Исследование хронической токсичности готовой лекарственной формы ГБ-115, Фармакокинетика и Фармакодинамика, 2019, 4, с. 37-44)
Активное вещество:
амид ЛЦ6-фенилгексаноил)глицил-Л-триптофана (ГБ-115) -1,0 мг
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат (сахар молочный) - 67,0 мг целлюлоза микрокристаллическая - 29,0 мг гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 1,5 мг магния стеарат - 1,5 мг
В каждом периоде исследования фармакокинетики производили отбор 16 проб крови: непосредственно перед приемом исследуемого препарата (00:00) (Проба 0) и через 00:15, 00:30, 00:45, 01:00, 01:15, 01:30, 01:45, 02:00, 02:30, 03:00, 04:00, 05:00, 06:00, 08:00, 10:00 ч:мин после приема препарата. Образцы крови объемом 6 мл забирались в пробирки (вакутейнеры) с антикоагулянтом (K2 ЭДТА). После отбора крови и до центрифугирования образцы крови хранились на ледяной бане (от 0 до 2°С). Образцы крови центрифугировали не позднее чем через 30 мин после взятия крови, в течение 10 мин при 3000xg и температуре 4±2°С. Все образцы полученной плазмы крови делили на две аликвоты. До отправки в лабораторию все образцы плазмы хранились в морозильной камере в исследовательском центре при контролируемой температуре -70±10°С.
Количественное определение амида №(6-фенилгексаноил)глицилТ-триптофана в образцах плазмы крови проводили валидированным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения (НПКО) амида №(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана в плазме крови составил 0,2 нг/мл; линейный диапазон 0,2-20 нг/мл. В качестве метода пробоподготовки использовали жидкостьжидкостную экстракцию метил-трет-бутиловым эфиром. Разработанная методика была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность, специфичность, эффект матрицы, калибровочная кривая (линейность), точность, прецизионность, степень извлечения, нижний предел количественного определения, предел обнаружения, перенос пробы, стабильность.
Основными фармакокинетическими параметрами являлись максимальное измеренное значение концентрации действующего вещества в плазме крови добровольца (Cmax) и суммарная площадь под фармакокинетической кривой, начиная с нулевого значения времени (момент приема препарата), до времени отбора последнего образца крови с концентрацией выше НПКО (AUC(0-t)).
Полученные усредненные фармакокинетические кривые амида №(6-фенилгексаноил)глицилТтриптофана представлены на фигуре.
Средние значения фармакокинетических параметров амида №(6-фенилгексаноил)глицилТтриптофана после однократного применения препарата натощак или после приема пищи представлены далее в таблице.
Фармакокинетические параметры амида №(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана после однократного перорального приема здоровыми добровольцами в дозе 3 мг
| Параметр | Натощак | После приема пищи |
| Стах (НГ/МЛ) | 7,329 ±3,708 | 8,482 ±4,781 |
| AUC(o-t) (ч/нг/мл) | 17,502 ±8,587 | 21,971 ± 13,015 |
Примечания: данные представлены как среднее ± стандартное отклонение; * данные представлены в виде медианы и диапазона (минимум - максимум).
Относительная биодоступность амида №(6-фенилгексаноил)глицилТ-триптофана после однократного приема препаратов натощак [fasting] и после приема пищи составила: показатель степени абсорбции ln(AUC(0-t)) [fasting]/ln(AUC(0-t)) [fed] (f) составил (среднее ± CO) 88,042±42,328%, показатель скорости абсорбции ln(Cmax) [fasting]/ln(Cmax) [fed] составил (среднее ± CO) 95,571±38,272%.
При расчете фармакокинетических параметров препарата ГБ-115 установили, что средние значения показателя AUC(0-t) после однократного приема здоровыми добровольцами препарата ГБ-115 натощак [fasting] составили (среднее ± СО) 17,502±8,587 нг-ч/мл, а в случае приема препарата после приема пищи [fed] составили (среднее ± СО) 21,971±13,015 нг-ч/мл. Таким образом, при приеме препарата ГБ-115 после приема пищи показатель AUC(0-t) увеличивается примерно в 1,26 раза по сравнению с приемом препарата натощак. Аналогичное существенное изменение наблюдается и для показателя Cmax: натощак 7,329±3,708 нг/мл, после приема пищи - 8,482±4,781 нг/мл. Таким образом, прием пищи статистически значимо повышает экспозицию препарата (значение AUC(0-t)) и максимальную концентрацию действую
-
Claims (4)
- щего вещества (показатель Cmax).Пример 2. Исследование безопасности.Безопасность исследуемого препарата оценивалась по следующим параметрам.Нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ). Собирали всю информация по НЯ/СНЯ, а также информацию о сопутствующей терапии, использовавшейся для лечения НЯ/СНЯ.Изменения данных рутинных лабораторных обследований (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови); ЭКГ; данных физикальных обследований; показателей жизненно-важных показателей.Переносимость исследуемого препарата оценивали по доле добровольцев, которые досрочно прекратили участие в исследовании из-за возникновения НЯ/СНЯ, и времени до выбывания.В анализ безопасности и переносимости исследуемого препарата включили данные всех 26 рандомизированных добровольцев. Все добровольцы приняли исследуемый препарат согласно протоколу, в общем количестве 9 мг за все исследование (прием 3 таблеток по 1 мг в каждом периоде, натощак либо после приема пищи).Во время исследования зафиксировано одно НЯ у одного добровольца - головная боль. НЯ было легкой степени тяжести, связь с исследуемым препаратом - возможная, завершилось выздоровлением и не потребовало медицинского вмешательства. Нежелательное явление наблюдалось после приема исследуемого препарата в режиме После приема пищи. Таким образом, общая частота развития НЯ в данном исследовании составляет 3,8% (1/26). Клинически значимых отклонений со стороны жизненно важных показателей, результатов физикального обследования в ходе исследования не зарегистрировали. Все параметры ЭКГ и показатели лабораторных исследований (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови) были в пределах нормальных референсных значений при проведении анализов на скрининге и при завершении исследования.Доля добровольцев, которые досрочно прекратили участие в исследовании из-за возникновения НЯ/СНЯ, была равна нулю в данном исследовании. Единственное зарегистрированное в ходе исследования НЯ не соответствовало критериям досрочного выбывания добровольца из исследования.Таким образом, препарат показал хороший профиль безопасности - на протяжении всего исследования было зарегистрировано только одно нежелательное явление легкой степени тяжести (головная боль) в группе добровольцев, принимавших препарат после приема пищи.Пример 3. Исследование терапевтической эффективности.Пациенты случайным образом распределялись в четыре группы терапии (соотношение пациентов в группах 1:1:1:1):Группа 1. Исследуемый препарат ГБ-115, таблетки, 1 мг по 1 таблетке активного препарата и 2 таблетки плацебо 3 раза в сутки в течение 28 дней; суточная доза - 3 мг в сутки;Группа 2. Исследуемый препарат ГБ-115, таблетки, 1 мг по 2 таблетки активного препарата и 1 таблетке плацебо 3 раза в сутки в течение 28 дней; суточная доза - 6 мг в сутки;Группа 3. Исследуемый препарат ГБ-115, таблетки, 1 мг по 3 таблетки 3 раза в сутки в течение 28 дней; суточная доза - 9 мг в сутки;Группа 4. 3 таблетки плацебо.Оценку эффективности проводили на 29±1 день терапии в соответствии со шкалой CGI-i (Guideline on the clinical investigation of medicinal products indicated for generalised anxiety disorder. European Medicines Agency).Наиболее часто значительное или выраженное улучшение (оценка 1 или 2 балла по шкале CGI-i) регистрировалось в группе 2 (ГБ-115, 2 таб.) - в 57,1% (24/42) случаев.Несколько реже значительное или выраженное улучшение в указанной временной точке наблюдалось в группах 1 (ГБ-115, 1 таб.) и 3 (ГБ-115, 3 таб.) - с частотой 39,5% (17/43) и 43,9% (18/41) соответственно. Реже всего улучшение состояния достигали пациенты, получавшие плацебо: в 28,6% (12/42) случаев.Таким образом, максимальная терапевтическая эффективность наблюдается для 2 мг ГБ-115.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение амида №(6-фенилгексаноил)глицил-Г-триптофана в виде пероральной лекарственной формы во время или после приема пищи для лечения тревожных состояний у субъекта, нуждающегося в этом.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, триптофана в количестве 6 мг.
- 3. Применение по п.1, отличающееся тем, триптофана в количестве 9 мг.
- 4. Применение по п.1, отличающееся тем, триптофана в количестве 2 мг 3 раза в сутки.что используется амид №(6-фенилгексаноил)глицил-Ь что используется амид №(6-фенилгексаноил)глицил-Ь что используется амид №(6-фенилгексаноил)глицил-Ь
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046224B1 true EA046224B1 (ru) | 2024-02-19 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI314053B (en) | Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators | |
| US11969418B2 (en) | Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis (RMS) | |
| KR20190116416A (ko) | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
| US20190000854A1 (en) | Treatment of non-alcoholic fatty liver disease or non-alcoholic steatohepatitis with delayed-release 6-mercaptopurine | |
| JP2002128696A (ja) | 肺高血圧の治療 | |
| US20230130736A1 (en) | Methods of treating migraine | |
| US20150157575A1 (en) | Pharmaceutical Formulations Comprising Vilazodone | |
| WO2017048457A1 (en) | Combination of laquinimod and pridopidine to treat multiple sclerosis | |
| TWI646960B (zh) | 慢性腎臟病之進展抑制或改善用製劑 | |
| US11179364B2 (en) | Licofligozin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis | |
| CA3067031A1 (en) | Gastro-resistant controlled release oral dosage forms | |
| EA046224B1 (ru) | Применение амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана для лечения тревожных состояний | |
| CN117503775A (zh) | 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型 | |
| TW200529847A (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic fatigue syndrome or fibromyalgia or associated functional symptoms of fibromyalgia | |
| KR102512518B1 (ko) | 페마피브레이트를 함유하는 의약 | |
| KR20230004618A (ko) | 전신성 과염증 반응을 수반하는 병태 치료에 사용하기 위한 에클리타세르팁 | |
| US20230134958A1 (en) | New medical treatment | |
| US20070082903A1 (en) | Remedy for rheumatoid arthritis | |
| US20240173313A1 (en) | Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis | |
| JP2020530472A (ja) | シュニッツラー症候群の治療方法 | |
| US20240100069A1 (en) | Methods and Compositions for Treating Amyotrophic Lateral Sclerosis | |
| Milanov et al. | National consensus on the diagnosis and treatment of myasthenia gravis | |
| TW202412781A (zh) | 用於髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（ｍｏｇａｄ）的治療性酪胺酸激酶抑制劑 | |
| CA3137019A1 (en) | New medical use | |
| US20160158262A1 (en) | Methods of treating irritable bowel syndrome |