EA046210B1 - DRUG FOR TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTIONS AND HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS - Google Patents
DRUG FOR TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTIONS AND HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS Download PDFInfo
- Publication number
- EA046210B1 EA046210B1 EA202291193 EA046210B1 EA 046210 B1 EA046210 B1 EA 046210B1 EA 202291193 EA202291193 EA 202291193 EA 046210 B1 EA046210 B1 EA 046210B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formaldehyde
- drug
- cells
- treatment
- concentration
- Prior art date
Links
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 title claims description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 42
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 177
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 20
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 6
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 6
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 4
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039702 Alcohol dehydrogenase class-3 Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 241000711484 Transmissible gastroenteritis virus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000698 Formate Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010018444 Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 101000959452 Homo sapiens Alcohol dehydrogenase class-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000711466 Murine hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000000839 Vitamin K Deficiency Bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010047634 Vitamin K deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005983 bone marrow dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 231100000446 genotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010051015 glutathione-independent formaldehyde dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 231100000824 inhalation exposure Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940069337 potassium orotate Drugs 0.000 description 1
- DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000016794 vitamin K deficiency hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а более конкретно - к фармакологии и может использоваться для лечения вирусных инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами, имеющими липидную оболочку, в частности, коронавирусных инфекций и вируса иммунодефицита человека. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения.The invention relates to medicine and veterinary medicine, and more specifically to pharmacology, and can be used for the treatment of viral infections caused by RNA-containing viruses that have a lipid envelope, in particular, coronavirus infections and human immunodeficiency virus. The invention expands the arsenal of means for the stated purpose.
Известна композиция из высокоочищенного экстракта дрожжевой РНК, имеющей по массе не менее 75% фрагментов 25±10 нуклеотидов, с чистотой предпочтительно, по меньшей мере, 99%, в сочетании с маннитом в пропорции по весу от 2:1 до 3:1 (см. патент РФ № 25971-50 по кл. МПК А61К31/71О5, опуб. 10.09.2016), при этом экстракт дрожжевой РНК составляет не менее 50% от веса композиции. Композиция предназначена для лечения вирусных заболеваний, вызываемых вирусами семейств Orthomyxoviridae, Paramyxovirus, Hepatitis, семейства Herpesviridae, энтеровирусами и аденовирусами. Кроме того, модифицированная дрожжевая РНК способна ингибировать размножение вирусов гриппа, вируса гепатита С, генитального герпеса, вируса иммунодефицита человека, вируса Коксаки В.A composition is known from a highly purified extract of yeast RNA, having at least 75% by weight fragments of 25±10 nucleotides, with a purity of preferably at least 99%, in combination with mannitol in a proportion by weight from 2:1 to 3:1 (see RF patent No. 25971-50 according to class IPC A61K31/71O5, publ. 09.10.2016), while the yeast RNA extract makes up at least 50% of the composition weight. The composition is intended for the treatment of viral diseases caused by viruses of the Orthomyxoviridae, Paramyxovirus, Hepatitis families, the Herpesviridae family, enteroviruses and adenoviruses. In addition, modified yeast RNA is capable of inhibiting the reproduction of influenza viruses, hepatitis C virus, genital herpes, human immunodeficiency virus, and Coxsackie B virus.
Однако данный препарат не может полностью излечить от всех указанных вирусов, а может только снизить вирусную нагрузку. К тому же такое серьезное вмешательство в РНК не может не влиять на гомеостаз организма.However, this drug cannot completely cure all of these viruses, but can only reduce the viral load. In addition, such a serious intervention in RNA cannot but affect the homeostasis of the body.
Известна композиция для лечения тяжелых форм вирусных инфекций в виде таблеток (см. 2559179 по кл. МПК А61К9/1О, опуб. 10.08.2015), содержащая рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма; антиоксиданты, выбранные из группы: мексидол, эмоксипин, дибунол, альфа-липоевая кислота, карнитина хлорид; аминокислоты, выбранные из группы: ацетилцистеин, цистеин, лизин, аргинин; регенеранты анаболического действия, выбранные из группы: калия оротат, рибоксин, метилурацил, а также формообразующую основу.There is a known composition for the treatment of severe forms of viral infections in the form of tablets (see 2559179 according to class IPC A61K9/1O, published on August 10, 2015), containing recombinant interferon selected from the group: recombinant interferon-alpha, recombinant interferon-beta, recombinant interferon -gamma; antioxidants selected from the group: mexidol, emoxipine, dibunol, alpha-lipoic acid, carnitine chloride; amino acids selected from the group: acetylcysteine, cysteine, lysine, arginine; regenerants with anabolic action, selected from the group: potassium orotate, riboxin, methyluracil, as well as a formative base.
Однако, при использовании такого сложносоставного препарата имеются ограничения. Препарат следует с осторожностью применять при заболеваниях печени, тяжелых депрессивных заболеваниях и/или при суицидальных мыслях в анамнезе, при эпилепсии и беременности.However, there are limitations when using such a complex drug. The drug should be used with caution in patients with liver disease, severe depressive illness and/or a history of suicidal thoughts, epilepsy and pregnancy.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов, получающих противосудорожные средства, пациентов с сердечной недостаточностью III-IV стадии по классификации NYHA и у больных с кардиомиопатией, с нарушениями функции костного мозга, анемией или тромбоцитопенией.Caution should be exercised when treating patients receiving anticonvulsants, patients with NYHA stage III-IV heart failure, and patients with cardiomyopathy, bone marrow dysfunction, anemia, or thrombocytopenia.
Известно антисептическое средство против гриппа (см. патент РФ № 2355391 по кл. МПК A61K31/045, опуб. 20.05.2009), содержащее катионное поверхностно-активное вещество, низкомолекулярный гликоль или глицерин, соль аммония и конституенс, карбамид, а в качестве соли аммония дополнительно - азотнокислый аммоний, при определенном соотношении компонентов. В качестве катионного поверхностно-активного вещества используют дидецилдиметиламмоний бромид, или дидецилдиметиламмоний хлорид. В качестве низкомолекулярного гликоля используют триэтиленгликоль, или 1,2пропиленгликоль, или полипропиленгликоль. В качестве конституенса содержит воду, или 8-20%-ный водный раствор этилового или изопропилового спирта. Изобретение обеспечивает повышение биоцидной активности целевого продукта при длительном хранении, расширение спектра действия, снижение раздражающих свойств и токсичности.An antiseptic against influenza is known (see RF patent No. 2355391 according to class IPC A61K31/045, publ. 05.20.2009), containing a cationic surfactant, low molecular weight glycol or glycerin, ammonium salt and constitution, urea, and as a salt ammonium additionally - ammonium nitrate, at a certain ratio of components. Didecyldimethylammonium bromide or didecyldimethylammonium chloride is used as a cationic surfactant. Triethylene glycol, or 1,2propylene glycol, or polypropylene glycol are used as low molecular weight glycol. As a constitution it contains water, or an 8-20% aqueous solution of ethyl or isopropyl alcohol. The invention increases the biocidal activity of the target product during long-term storage, expands the spectrum of action, reduces irritant properties and toxicity.
Однако, это средство может использоваться только для уничтожения вирусов, находящихся вне организма. И это средство не предполагается для лечения вирусных заболеваний.However, this remedy can only be used to destroy viruses outside the body. And this remedy is not intended to treat viral diseases.
Известно также средство для профилактики и лечения вирусных инфекций, вызываемых РНКсодержащими вирусами, предпочтительно вирусами гриппа А или риновирусами (см. патент РФ № 2524304 по кл. МПК А61М15/00, опуб. 27.07.2014). Средство содержит в качестве активной части соль оацетилсалициловой кислоты, а в качестве целевой добавки - аминокислоту, выбранную из группы, включающей лизин, аргинин, орнитин, диаминомасляную кислоту. Средство предназначено для аэрозольного введения путём ингаляций через нос или рот.A drug is also known for the prevention and treatment of viral infections caused by RNA-containing viruses, preferably influenza A viruses or rhinoviruses (see RF patent No. 2524304 according to class IPC A61M15/00, publ. 07/27/2014). The product contains a salt of oacetylsalicylic acid as an active part, and as a target additive an amino acid selected from the group including lysine, arginine, ornithine, diaminobutyric acid. The product is intended for aerosol administration by inhalation through the nose or mouth.
Основным недостатком данного средства является то, что применение ацетилсалициловой кислоты может вызывать сильное раздражение дыхательных путей. И даже снижение такой возможности при помощи комплекса соли о-ацетилсалициловой кислоты с аминокислотой, полностью не исключают возможности аллергических реакций.The main disadvantage of this product is that the use of acetylsalicylic acid can cause severe irritation of the respiratory tract. And even reducing this possibility with the help of a complex of o-acetylsalicylic acid salt with an amino acid does not completely exclude the possibility of allergic reactions.
Большой риск при применения данной композиции существует у людей, в анамнезе которых есть указания на крапивницу, ринит, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, гемофилия, геморрагический диатез, гипопротромбинемия, расслаивающая аневризма аорты, портальная гипертензия, дефицит витамина К, печеночная и/или почечная недостаточность, дефицит глюкозо-6фосфатдегидрогеназы, синдром Рейе, детский возраст (до 15 лет - риск развития синдрома Рейе у детей с гипертермией на фоне вирусных заболеваний), повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим салицилатам.A high risk when using this composition exists in people who have a history of urticaria, rhinitis caused by taking acetylsalicylic acid and other NSAIDs, hemophilia, hemorrhagic diathesis, hypoprothrombinemia, dissecting aortic aneurysm, portal hypertension, vitamin K deficiency, hepatic and/or renal failure, glucose-6phosphate dehydrogenase deficiency, Reye's syndrome, childhood (under 15 years of age - the risk of developing Reye's syndrome in children with hyperthermia due to viral diseases), hypersensitivity to acetylsalicylic acid and other salicylates.
Ацетилсалициловая кислота даже в небольших дозах уменьшает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.Acetylsalicylic acid, even in small doses, reduces the excretion of uric acid from the body, which can cause an acute attack of gout in predisposed patients.
Следует отметить, что ацетилсалициловая кислота часто вступает в лекарственное взаимодействие с другими препаратами, например с блокаторами кальциевых каналов, средствами, ограничивающими поступление кальция или увеличивающими выведение кальция из организма или при одновременномIt should be noted that acetylsalicylic acid often interacts with other drugs, such as calcium channel blockers, drugs that limit calcium intake or increase calcium excretion from the body, or with simultaneous
- 1 046210 применении снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида) и т.д.- 1 046210 use reduces the effectiveness of diuretics (spironolactone, furosemide), etc.
Наиболее близким к заявляемому является иммуномодулирующее средство, содержащее активное начало и целевые добавки (см. патент РФ № 2077882 по кл. МПК A61K 31/115, опуб. 27.04.1997). В качестве активного начала оно содержит формальдегид, а в качестве целевых добавок NaCl и дистиллированную воду, при этом оно представляет собой инъекционный раствор, содержащий, мас.%: формальдегид 0,07 0,24, NaCl 0,9 0,95, дистиллированная вода - остальное до 100%.The closest to the claimed one is an immunomodulatory agent containing an active principle and targeted additives (see RF patent No. 2077882 according to class IPC A61K 31/115, publ. 04/27/1997). It contains formaldehyde as an active principle, and NaCl and distilled water as target additives, while it is an injection solution containing, wt.%: formaldehyde 0.07 0.24, NaCl 0.9 0.95, distilled water - the rest is up to 100%.
Приведенные аналоги показывают, что создание противовирусных средств является далеко не решенной задачей. Поэтому поиск новых средств защиты от вирусных инфекций весьма актуален.The above analogues show that the creation of antiviral agents is far from a solved problem. Therefore, the search for new means of protection against viral infections is very relevant.
Технической проблемой заявляемого изобретения является создание эффективного инъекционного средства для лечения коронавирусных инфекций и вируса иммунодефицита человека.The technical problem of the claimed invention is the creation of an effective injection for the treatment of coronavirus infections and the human immunodeficiency virus.
Техническим результатом является создание средства, обладающего внутриклеточным антисептическим действием, активизирующим выработку эндогенного муравьиного альдегида в организме человека и животных при отсутствии побочных эффектов и токсического действия.The technical result is the creation of a product that has an intracellular antiseptic effect, activating the production of endogenous formic aldehyde in humans and animals in the absence of side effects and toxic effects.
Технический результат достигается применением иммуномодулирующего средства для внутримышечных инъекций с одноразовой дозировкой 5 мл на инъекцию, содержащего муравьиный альдегид в количестве 0,073-0,075 мас.% в изотоническом растворе хлорида натрия в качестве средства для активизации антисептического действия муравьиного альдегида внутри клетки при лечении коронавирусных инфекций и вируса иммунодефицита человека.The technical result is achieved by using an immunomodulatory agent for intramuscular injection with a single dosage of 5 ml per injection, containing formic aldehyde in an amount of 0.073-0.075 wt.% in an isotonic sodium chloride solution as a means for activating the antiseptic effect of formic aldehyde inside the cell in the treatment of coronavirus infections and virus human immunodeficiency.
В зависимости от тяжести заболевания средство вводят по различным схемам: либо 1 раз в день в течение 7 дней, либо дважды, при этом второй раз или на 7 сутки после первого введения или через месяц после первого введения. Средство можно вводить на 2-й, 3-й и 10-й день после первого введения. В особо сложных случаях средство вводят 3 раза с интервалом между каждым введением 12 часов, затем через одни или двое суток вводят ещё 5 раз с интервалом между каждым введением 12 часов, затем через сутки после последнего введения средство вводят однократно, затем через трое суток осуществляют повторное однократное введение, после чего через пять суток после последнего введения проводят завершающее однократное введение средства.Depending on the severity of the disease, the drug is administered according to various schemes: either once a day for 7 days, or twice, the second time or on the 7th day after the first administration or a month after the first administration. The drug can be administered on the 2nd, 3rd and 10th day after the first injection. In particularly difficult cases, the drug is administered 3 times with an interval between each administration of 12 hours, then after one or two days it is administered another 5 times with an interval between each administration of 12 hours, then one day after the last administration the drug is administered once, then after three days it is repeated a single administration, after which a final single administration of the drug is carried out five days after the last administration.
В известных авторам источниках патентной и научно-технической информации не описано средства для лечения коронавирусных инфекций и вируса иммунодефицита человека на основе активизации выработки внутриклеточного эндогенного муравьиного альдегида. При этом, его новая функция и предлагаемое назначение не вытекают с очевидностью из его ранее известных свойств. Способы введения средства нигде ранее не описывались.The sources of patent and scientific and technical information known to the authors do not describe a means for the treatment of coronavirus infections and human immunodeficiency virus based on the activation of the production of intracellular endogenous formicaldehyde. At the same time, its new function and proposed purpose do not follow clearly from its previously known properties. Methods of administration of the drug have not been described anywhere before.
В настоящее время не существует универсального антисептического препарата, который мог бы уничтожать возбудителей инфекционных заболеваний (вирусов) внутри клеток организма человека и животных без негативного влияния на гомеостаз. Существующие антисептические средства применяются, как правило, для инактивации патогенов во внешней среде.Currently, there is no universal antiseptic drug that could destroy pathogens of infectious diseases (viruses) inside the cells of the human and animal body without negatively affecting homeostasis. Existing antiseptics are used, as a rule, to inactivate pathogens in the external environment.
Большой интерес вызывает муравьиный альдегид (формальдегид) - одно из простейших соединений в природе. Это вещество относят к асептическим средствам химической природы (органическим соединениям) для уничтожения возбудителей инфекционных заболеваний во внешней среде, как химический консервант для клеток и ткани в гистологии и патологической анатомии.Formic aldehyde (formaldehyde), one of the simplest compounds in nature, is of great interest. This substance is classified as an aseptic agent of a chemical nature (organic compounds) for the destruction of pathogens of infectious diseases in the external environment, as a chemical preservative for cells and tissue in histology and pathological anatomy.
В настоящее время установлено, что в живых организмах имеется эндогенный формальдегид, который является естественным метаболитом и участвует во многих биохимических реакциях организма. Концентрация эндогенного формальдегида может достигать 0,2-0,5 мМ, и его содержание в крови 0,050,1 мМ (М. Casanova, H. D. Heck, J. I. Everitt, W. W. Harrington, J. A. Popp. Formaldehyde concentrations in the blood of Rhesus monkeys after inhalation exposure//Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 1988, 26,715; X. Song, X. Han, F. Yu, J. Zhang, L. Chen, С Lv, A reversible fluorescent probe based on C[double bond, length as m-dash]N isomerization for the selective detection of formaldehyde in living cells and in vivo.//The Analyst 2018,143, 429; Human Endogenous Formaldehyde as an Anticancer Metabolite: Its Oxidation Downregulation May Be a Means of Improving Therapy Yuri L. Dorokhov Ekaterina V. Sheshukova Tatiana E. Bialik Tatiana V. Komarova//BioEssays 2018, 1800136). Известно, что формальдегид легко проникает во все клетки и легко удаляется при превышении концентрации его физиологической нормы. Физиологический уровень формальдегида в организме постоянно поддерживается за счет непрерывного действия клеточных ферментов, окисляющих формальдегид в трех отдельных путях с участием Р450 монооксигеназ, митохондриальной АлДГ2 и с участием гена, кодирующего ADH5, или формальдегиддегидрогеназы (Dorokhov Y. L. Metabolic methanol: molecular pathways and physiological role//Physiol. Rev. 2015. 95(2), 603-644; Yuri L. Dorokhov Ekaterina V. Sheshukova Tatiana E. Bialik Tatiana V. Komarova Human Endogenous Formaldehyde as an Anticancer Metabolite: Its Oxidation Downregulation May Be a Means of Improving Therapy//BioEssays 2018, 1800136). Формальдегид образуется в печени при действии микросомальной диметилазы, при биотрансформации дигалоидпроизводных метана и метилметакрилата (Малютина Н.Н., Тараненко Л.А. Патофизиологические и клинические аспекты воздействия метанола и формальдегида на организм человека//Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2.; URL: http://scienceeducation.ru/ru/article/view?id=12826 (дата обращения: 17.03.2020)). Формальдегид используется организмом для синтеза тимидиновых, пуриновых и других кислот, образуется при разрушении серина и вIt has now been established that living organisms contain endogenous formaldehyde, which is a natural metabolite and is involved in many biochemical reactions of the body. The concentration of endogenous formaldehyde can reach 0.2-0.5 mM, and its content in the blood is 0.050.1 mM (M. Casanova, H. D. Heck, J. I. Everitt, W. W. Harrington, J. A. Popp. Formaldehyde concentrations in the blood of Rhesus monkeys after inhalation exposure//Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 1988, 26,715; X. Song, X. Han, F. Yu, J. Zhang, L. Chen, C Lv , A reversible fluorescent probe based on C[double bond, length as m-dash]N isomerization for the selective detection of formaldehyde in living cells and in vivo.//The Analyst 2018,143, 429; Human Endogenous Formaldehyde as an Anticancer Metabolite : Its Oxidation Downregulation May Be a Means of Improving Therapy Yuri L. Dorokhov Ekaterina V. Sheshukova Tatiana E. Bialik Tatiana V. Komarova//BioEssays 2018, 1800136). It is known that formaldehyde easily penetrates into all cells and is easily removed when its concentration exceeds the physiological norm. The physiological level of formaldehyde in the body is constantly maintained due to the continuous action of cellular enzymes that oxidize formaldehyde in three separate pathways involving P450 monooxygenases, mitochondrial AlDH2 and the gene encoding ADH5, or formaldehyde dehydrogenase (Dorokhov Y. L. Metabolic methanol: molecular pathways and physiological role// Physiol Rev. 2015. 95(2), 603-644; Yuri L. Dorokhov Ekaterina V. Sheshukova Tatiana E. Bialik Tatiana V. Komarova Human Endogenous Formaldehyde as an Anticancer Metabolite: Its Oxidation Downregulation May Be a Means of Improving Therapy/ /BioEssays 2018, 1800136). Formaldehyde is formed in the liver under the action of microsomal dimethylase, during the biotransformation of dihalide derivatives of methane and methyl methacrylate (Malyutina N.N., Taranenko L.A. Pathophysiological and clinical aspects of the effects of methanol and formaldehyde on the human body // Modern problems of science and education. - 2014. - No. 2.; URL: http://scienceeducation.ru/ru/article/view?id=12826 (date of access: 03.17.2020)). Formaldehyde is used by the body for the synthesis of thymidine, purine and other acids; it is formed during the destruction of serine and in
- 2 046210 меньшей степени других аминокислот. При попадании в кровь через ряд ферментативных превращений в печени окисляется до муравьиной кислоты, одновременно в печени образуется метиловый спирт. Далее муравьиная кислота метаболизируется под действием формиатдегидрогеназы до CO2 или вовлекается в систему тетрагидрофолиевой кислоты в обмен одноуглеродных остатков. Формальдегид легко взаимодействует с белками, аминами, амидами, нуклеопротеидами, нуклеиновыми кислотами (Малютина Н.Н., Тараненко Л.А. Патофизиологические и клинические аспекты воздействия метанола и формальдегида на организм человека//Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2.; URL: http://scienceeducation.ru/ru/article/view?id=12826 (дата обращения: 17.03.2020)).- 2 046210 to a lesser extent of other amino acids. When it enters the blood through a series of enzymatic transformations in the liver, it is oxidized to formic acid, and at the same time methyl alcohol is formed in the liver. Further, formic acid is metabolized by formate dehydrogenase to CO2 or is involved in the tetrahydrofolic acid system in the exchange of one-carbon residues. Formaldehyde easily interacts with proteins, amines, amides, nucleoproteins, nucleic acids (Malyutina N.N., Taranenko L.A. Pathophysiological and clinical aspects of the effects of methanol and formaldehyde on the human body // Modern problems of science and education. - 2014. - No. 2.; URL: http://scienceeducation.ru/ru/article/view?id=12826 (date of access: 03.17.2020)).
Он обнаруживается во всех внутренних жидкостях человека и животных в небольших количествах и только в моче его на 20% больше, чем, например, в крови, что указывает на основной способ его выведения из организма.It is found in all internal fluids of humans and animals in small quantities and only in urine is there 20% more of it than, for example, in blood, which indicates the main way it is eliminated from the body.
Исследования показали, что низкие концентрации формальдегида (например, 10 ммоль/л) способствуют пролиферации клеток HeLa. Однако, когда концентрация формальдегида достигает 62,5 ммоль/л, он ингибирует рост клеток.Studies have shown that low concentrations of formaldehyde (eg, 10 mmol/L) promote the proliferation of HeLa cells. However, when formaldehyde concentration reaches 62.5 mmol/L, it inhibits cell growth.
Определенная концентрация формальдегида в организме важна для жизнедеятельности клеток, так как эндогенный формальдегид является важным метаболитом, однако, в случае сильного повышения концентрации, он может действовать и как генотоксин (Richard J. Hopkinson, Christopher J. Schofield. Deciphering Functions of Intracellular Formaldehyde: Linking Cancer and Aldehyde Metabolism // Biochemistry 2018, 57, 6, 904-906).A certain concentration of formaldehyde in the body is important for the functioning of cells, since endogenous formaldehyde is an important metabolite, however, in the case of a strong increase in concentration, it can also act as a genotoxin (Richard J. Hopkinson, Christopher J. Schofield. Deciphering Functions of Intracellular Formaldehyde: Linking Cancer and Aldehyde Metabolism // Biochemistry 2018, 57, 6, 904-906).
На примере вируса трансмиссивного гастроэнтерита свиней, который относится к коронавирусам, установлено, что формалин инактивирует вирус в концентрации 0,01% (Stepanek J., Mensik J., Pospisil Z.,Rozkony V. Vlev formalinu a betapropiolaktonuna infekcnost a antigenicitu puvodce virovegastroenterit du prasat (VGR).//Veter. Med. (CSSR). - 1973. - V. 18. -#5. - P. 269-280). Под действием формалина при 37°С этот вирус теряет свою патогенность уже через 150 минут (Bohl E.H. Transmissible gastroenteritis virus (classical enteric variant).//Virus Infec. Procines. Amsterdam ect. - 1989. - P. 139-153). Другие коронавирусы (вирусы гепатита мышей, инфекционного бронхита кур, инфекционного перитонита кошек, вирусы гастроэнтерита и респираторных инфекций у крупного рогатого скота, гастроэнтерита человека и др.) также чувствительны к формальдегиду.Using the example of the porcine transmissible gastroenteritis virus, which is a coronavirus, it was found that formalin inactivates the virus at a concentration of 0.01% (Stepanek J., Mensik J., Pospisil Z., Rozkony V. Vlev formalinu a betapropiolaktonuna infekcnost a antigenicitu puvodce virovegastroenterit du prasat (VGR).//Veter. Med. (CSSR). - 1973. - V. 18. -#5. - P. 269-280). Under the influence of formalin at 37°C, this virus loses its pathogenicity after 150 minutes (Bohl E.H. Transmissible gastroenteritis virus (classical enteric variant).//Virus Infec. Procines. Amsterdam ect. - 1989. - P. 139-153). Other coronaviruses (mouse hepatitis viruses, infectious bronchitis of chickens, infectious peritonitis of cats, viruses of gastroenteritis and respiratory infections in cattle, human gastroenteritis, etc.) are also sensitive to formaldehyde.
Разработанное средство представляет собой раствор муравьиного альдегида в изотоническом растворе хлорида натрия, полученный с использованием методов приготовления препаратов, активная составляющая которых растворена в носителе в сверхмалой дозе и используемая концентрация не вызывает токсического эффекта у нормальных клеток.The developed product is a solution of formic aldehyde in an isotonic sodium chloride solution, obtained using methods for preparing drugs, the active component of which is dissolved in the carrier in an ultra-low dose and the concentration used does not cause a toxic effect in normal cells.
Препарат оказывает комплексное воздействие на организм и способствует поддержанию гомеостаза. Он относится к новому классу препаратов, способствующих активации антигенспецифического иммунного ответа, при развитии которого достигается полная элиминация инфекционного агента из организма.The drug has a complex effect on the body and helps maintain homeostasis. It belongs to a new class of drugs that promote the activation of an antigen-specific immune response, the development of which achieves complete elimination of the infectious agent from the body.
По нашему мнению, парентеральное введение экзогенного муравьиного альдегида (формальдегида) приводит к увеличению его концентрации в лимфе и крови человека. Это, в свою очередь, нарушает отток формальдегида из клеток организма в межклеточное пространство, что приводит к повышению его количества внутри клеток в соответствии с одним из правил Ле Шателье-Брауна, которое гласит, что при повышении концентрации одного из продуктов реакции равновесие сдвигается в направлении образования исходных веществ (влево). Благодаря этому происходит инактивация вирусов внутри клеток.In our opinion, parenteral administration of exogenous formic aldehyde (formaldehyde) leads to an increase in its concentration in human lymph and blood. This, in turn, disrupts the outflow of formaldehyde from the body’s cells into the intercellular space, which leads to an increase in its amount inside the cells in accordance with one of Le Chatelier-Brown’s rules, which states that with an increase in the concentration of one of the reaction products, the equilibrium shifts in the direction formation of starting substances (left). Thanks to this, viruses are inactivated inside cells.
Водный раствор муравьиного альдегида - прозрачная бесцветная жидкость со своеобразным острым запахом, смешивающаяся с водой и спиртом во всех соотношениях.An aqueous solution of formic aldehyde is a transparent, colorless liquid with a peculiar pungent odor, miscible with water and alcohol in all proportions.
Муравьиный альдегид - представитель класса альдегидов НСОН. Представляет собой бесцветный газ с резким запахом, мол, массой 30,03, плотность его при 20°С равна 0,815, температура плавления 92°С, температура кипения 19,2°С. Хорошо растворим в воде, спирте.Formic aldehyde is a representative of the HCOH class of aldehydes. It is a colorless gas with a pungent odor, supposedly weighing 30.03, its density at 20°C is 0.815, melting point 92°C, boiling point 19.2°C. Soluble in water and alcohol.
Изотонический раствор натрия хлорида для инъекций - бесцветная прозрачная жидкость солоноватого вкуса с концентрацией натрия хлорида 0,85-0,95%. Раствор стерилен, апирогенен.Isotonic sodium chloride solution for injection is a colorless, transparent liquid with a salty taste with a sodium chloride concentration of 0.85-0.95%. The solution is sterile, pyrogen-free.
Хлорид натрия - кубические кристаллы или белый кристаллический порошок соленого вкуса, без запаха. Растворим в воде (1:3).Sodium chloride - cubic crystals or white crystalline powder, salty taste, odorless. Soluble in water (1:3).
Заявляемое средство представляет собой прозрачную бесцветную жидкость без запаха, слегка солоноватого вкуса.The inventive product is a transparent, colorless, odorless liquid with a slightly salty taste.
Средство готовят следующим образом.The product is prepared as follows.
Берут 2 весовых части 36,5-37,5%-ного медицинского раствора муравьиного альдегида, добавляют его в 998 весовых частей стерильного 0,85-0,95%-ного раствора хлорида натрия для инъекций до получения концентрации муравьиного альдегида в средстве 0,073-0,075%. Средство хранят в темном месте при температуре 15-35°С.Take 2 parts by weight of a 36.5-37.5% medical solution of formic aldehyde, add it to 998 parts by weight of a sterile 0.85-0.95% sodium chloride solution for injection until a concentration of formic aldehyde in the product is 0.073- 0.075%. The product is stored in a dark place at a temperature of 15-35°C.
Пример 1. Берут 0,2 мл 37%-ного медицинского раствора муравьиного альдегида, добавляют его в 99,8 мл стерильного 0,9%-ного (или 0,95%-ного) изотонического раствора хлорида натрия. Смесь растворов тщательно перемешивают. Конечная концентрация муравьиного альдегида в полученном средстExample 1. Take 0.2 ml of a 37% medical solution of formic aldehyde and add it to 99.8 ml of a sterile 0.9% (or 0.95%) isotonic sodium chloride solution. The mixture of solutions is thoroughly mixed. The final concentration of formic aldehyde in the resulting product
- 3 046210 ве будет составлять 0,074 мас.%.- 3 046210 ve will be 0.074 wt.%.
Пример 2. Берут 0,2 мл 36,5%-ного медицинского раствора муравьиного альдегида, добавляют его в 99,8 мл стерильного 0,9%-ного (или 0,95%-ного) изотонического раствора хлорида натрия. Смесь растворов тщательно перемешивают. Конечная концентрация муравьиного альдегида в полученном средстве будет равна 0,073 мас.%.Example 2. Take 0.2 ml of a 36.5% medical solution of formic aldehyde and add it to 99.8 ml of a sterile 0.9% (or 0.95%) isotonic sodium chloride solution. The mixture of solutions is thoroughly mixed. The final concentration of formic aldehyde in the resulting product will be equal to 0.073 wt.%.
Пример 3.Example 3.
Способность экзогенного формальдегида активизировать выработку эндогенного формальдегида была исследована при помощи инкубации клеток с меченым 14С формальдегидом. Использовали меченый формальдегид с удельной активностью 1,7 ТБк/М и объемной активностью 10,1 ГБк/л (5,9 мМ раствор) и радиохимической чистотой 98%. Для получения растворов с необходимой концентрацией использовали свежий 37% формальдегид фирмы Sigma, США.The ability of exogenous formaldehyde to activate the production of endogenous formaldehyde was studied by incubating cells with 14C-labeled formaldehyde. Labeled formaldehyde was used with a specific activity of 1.7 TBq/M and a volumetric activity of 10.1 GBq/L (5.9 mM solution) and a radiochemical purity of 98%. To obtain solutions with the required concentration, fresh 37% formaldehyde from Sigma, USA was used.
В качестве отрицательного контрольного образца были использованы образцы клеток, которые не инкубировали с радиоактивно-меченым формальдегидом.Cell samples that were not incubated with radiolabeled formaldehyde were used as negative controls.
Радиоактивность образцов измеряли на β-счетчике Tri-Carb 2800 TR (PerkinElmer, США) в сцинтилляторе ULTIMA GOLD LLT (Perkin Elmer, США). Аликвоту образца (0,1 мл) тщательно смешивали со сцинтиллятором (0,9 мл), и радиоактивность измеряли в течение не более чем 2-х часов после приготовления смеси.The radioactivity of the samples was measured on a Tri-Carb 2800 TR β-counter (PerkinElmer, USA) in an ULTIMA GOLD LLT scintillator (Perkin Elmer, USA). An aliquot of the sample (0.1 ml) was thoroughly mixed with the scintillator (0.9 ml), and the radioactivity was measured within no more than 2 hours after preparation of the mixture.
Клетки культивировали на поверхности полистирольных 48 луночных планшетов.Cells were cultured on the surface of polystyrene 48-well plates.
В качестве клеточных культур были использованы первичные фибробласты десны человека и клетки аденокарциномы шейки матки HeLa. Клетки культивировали в культуральной среде IMDM с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки и антибиотика (пенициллин и стрептомицин) в атмосфере 6% CO2, 37°С.Primary human gingival fibroblasts and HeLa cervical adenocarcinoma cells were used as cell cultures. Cells were cultured in IMDM culture medium supplemented with 10% fetal bovine serum and antibiotic (penicillin and streptomycin) in an atmosphere of 6% CO2, 37°C.
При проведении эксперимента клетки рассаживали в 48-луночные полистирольные планшеты с диаметром лунки 1 см, в количестве 12 тысяч клеток на лунку, в трех повторах для каждого типа образца (в 0,5 мл культуральной среды). После 24 часов инкубации после посева клеток убирали культуральную среду, клетки споласкивали 0,5 мл физиологического раствора и вносили в контрольные и экспериментальные лунки физиологический раствор без или с формальдегидом и инкубировали с клетками в течение 30 мин, 1 и 2 часов (конечная концентрация 0,11%, 0,074%, 0,014%, 0,0028% и 0,00056% (пятикратные разведения), 10.000 имп/мин в лунку). Для исследования действия формальдегида в культуральной среде, в контрольные и экспериментальные лунки с 450 мкл культуральной среды вносили 50 мкл (1/10 объема) раствора формальдегида в физиологическом растворе (концентрации формалина в 10 раз больше, чем упомянуто ранее, в результате получали растворы формальдегида в той же концентрации, как и в случае инкубации клеток в физиологическом растворе). После инкубации из супернатантов отбирали две аликвоты по 100 мкл среды (дубли) для определения общей внесенной радиоактивности, затем удаляли растворы формальдегида, клетки двукратно отмывали фосфатным буфером и обрабатывали 0,25% раствором трипсина (Sigma, США) для того, чтобы диссоциировать клетки с поверхности культурального пластика. Суспензию клеток осаждали центрифугированием при 800g в течение 10 мин, отбирали аликвоты из трипсинового супернатанта. Осадок клеток ресуспендировали в 220 мкл физиологического раствора и отбирали 2 аликвоты по 100 мкл для определения радиоактивности образцов.During the experiment, cells were seeded into 48-well polystyrene plates with a well diameter of 1 cm, in an amount of 12 thousand cells per well, in triplicate for each type of sample (in 0.5 ml of culture medium). After 24 hours of incubation after seeding the cells, the culture medium was removed, the cells were rinsed with 0.5 ml of saline solution and saline solution without or with formaldehyde was added to the control and experimental wells and incubated with the cells for 30 min, 1 and 2 hours (final concentration 0. 11%, 0.074%, 0.014%, 0.0028% and 0.00056% (fivefold dilutions), 10,000 cpm per well). To study the effect of formaldehyde in the culture medium, 50 μl (1/10 volume) of a solution of formaldehyde in physiological solution was added to control and experimental wells with 450 μl of culture medium (formalin concentrations were 10 times higher than mentioned earlier, resulting in solutions of formaldehyde in the same concentration as in the case of incubation of cells in physiological solution). After incubation, two aliquots of 100 μl of the medium (duplicates) were taken from the supernatants to determine the total added radioactivity, then formaldehyde solutions were removed, the cells were washed twice with phosphate buffer and treated with a 0.25% trypsin solution (Sigma, USA) in order to dissociate the cells with surfaces of culture plastic. The cell suspension was pelleted by centrifugation at 800 g for 10 min, and aliquots were taken from the trypsin supernatant. The cell pellet was resuspended in 220 μl of saline, and 2 aliquots of 100 μl were taken to determine the radioactivity of the samples.
После получения данных о радиоактивности образцов определяли процентное содержание формальдегида во фракции исходя из удельной радиоактивности и исходного объема образца. Концентрации формальдегида во фракции определяли исходя из удельной молярной радиоактивности растворов формальдегида.After obtaining data on the radioactivity of the samples, the percentage of formaldehyde in the fraction was determined based on the specific radioactivity and the initial volume of the sample. Formaldehyde concentrations in the fraction were determined based on the specific molar radioactivity of formaldehyde solutions.
Таблица 1Table 1
Накопление формальдегида в клетках Инкубация в физиологическом раствореAccumulation of formaldehyde in cells Incubation in saline solution
* в таблице приведены средние значения ± ошибка среднего. ** радиоактивность супернатанта принята за 100%.* the table shows the average values ± error of the average. ** radioactivity of the supernatant is taken as 100%.
Как видно из табл. 1, инкубирование клеток с формальдегидом, растворенном в физиологическом растворе, в концентрации 0,074% активизирует выработку эндогенного формальдегида на первичныхAs can be seen from table. 1, incubation of cells with formaldehyde dissolved in physiological solution at a concentration of 0.074% activates the production of endogenous formaldehyde in the primary
- 4 046210 фибробластах десны человека на 18,4%, а в аденокарциноме шейки матки на 32% по сравнению с инкубацией клеток в растворе формальдегида в концентрации 0,11%.- 4 046210 in human gingival fibroblasts by 18.4%, and in cervical adenocarcinoma by 32% compared to incubation of cells in a formaldehyde solution at a concentration of 0.11%.
Следует отметить, что аналогичные результаты получены при инкубации клеток с формальдегидом, разведенном в культуральной среде. Так, инкубирование клеток с раствором формальдегида в концентрации 0,074% активизирует выработку эндогенного формальдегида на первичных фибробластах десны человека на 20,6%, а в аденокарциноме шейки матки на 30,2% по сравнению с инкубацией клеток в растворе формальдегида в концентрации 0,11% (табл. 2).It should be noted that similar results were obtained when cells were incubated with formaldehyde diluted in the culture medium. Thus, incubating cells with a formaldehyde solution at a concentration of 0.074% activates the production of endogenous formaldehyde in primary human gum fibroblasts by 20.6%, and in cervical adenocarcinoma by 30.2% compared to incubating cells in a formaldehyde solution at a concentration of 0.11% (Table 2).
Таблица 2table 2
Накопление формальдегида в клетках Инкубация в культуральной средеAccumulation of formaldehyde in cells Incubation in culture medium
* в таблице приведены средние значения ± ошибка среднего. ** радиоактивность супернатанта принята за 100%.* the table shows the average values ± error of the average. ** radioactivity of the supernatant is taken as 100%.
Таким образом, исследования показали, что только использованный 0,074% формальдегид по сравнению с другими концентрациями (0,11%, 0,028%, 0,00052% и 0,014%) способен активизировать в клетках первичных фибробластов человека и аденокарциномы шейки матки HeLa выработку эндогенного формальдегида, что соответствует правилу Ле Шателье-Брауна. Оно гласит, что при повышении концентрации одного из продуктов реакции (в нашем случае экзогенного формальдегида в концентрации 0,074%) равновесие сдвигается в направлении увеличения образования исходного (эндогенного) формальдегида в клетках.Thus, studies have shown that only 0.074% formaldehyde used, compared with other concentrations (0.11%, 0.028%, 0.00052% and 0.014%), is able to activate the production of endogenous formaldehyde in the cells of primary human fibroblasts and HeLa cervical adenocarcinoma, which corresponds to the Le Chatelier-Brown rule. It states that with an increase in the concentration of one of the reaction products (in our case, exogenous formaldehyde at a concentration of 0.074%), the equilibrium shifts in the direction of increasing the formation of the original (endogenous) formaldehyde in the cells.
Ниже приведены примеры использования средства.Below are examples of how to use the tool.
С лечебной целью средство вводят внутримышечно по 5 мл в одной инъекции, при этом схемы введения могут быть различными. А именно:For therapeutic purposes, the drug is administered intramuscularly, 5 ml in one injection, and the administration regimens may be different. Namely:
по первой схеме средство вводят дважды: на 1 и 7 сутки после первого введения;according to the first scheme, the drug is administered twice: on days 1 and 7 after the first administration;
по второй схеме - также дважды, но с интервалом один месяц;according to the second scheme - also twice, but with an interval of one month;
по третьей схеме - на, 2-й, 3-й и 10-й день после первого введения;according to the third scheme - on the 2nd, 3rd and 10th day after the first administration;
по четвёртой схеме средство вводят 3 раза с интервалом между каждой инъекцией 12 часов, затем через 1-2 суток вводят ещё 5 раз с интервалом между каждой инъекцией 12 часов. Затем через сутки после последней инъекции препарат вводят однократно, затем через трое суток осуществляют повторное однократное введение, после чего проводят завершающую однократную инъекцию через пять суток после последнего введения;according to the fourth scheme, the drug is administered 3 times with an interval between each injection of 12 hours, then after 1-2 days it is administered another 5 times with an interval between each injection of 12 hours. Then, one day after the last injection, the drug is administered once, then after three days a repeated single injection is carried out, after which a final single injection is carried out five days after the last injection;
по пятой схеме - 1 раз в день в течение семи дней.according to the fifth scheme - 1 time per day for seven days.
Количество инъекций в схемах может быть увеличено в соответствии с тяжестью заболевания.The number of injections in the regimens can be increased according to the severity of the disease.
Пример 4. Коронавирусная инфекция свиней (трансмиссивный гастроэнтерит свиней), регистрируется у свиноматок, поросят сосунов и поросят-отъемышей.Example 4. Porcine coronavirus infection (transmissible porcine gastroenteritis) is recorded in sows, suckling piglets and weaned piglets.
В неблагополучных по трансмиссивному гастроэнтериту хозяйствах у свиноматок после опороса проявляется легочная форма заболевания, у поросят-отъемышей регистрируется одновременно легочная и кишечная, а у поросят-сосунов - кишечная.In farms unfavorable for transmissible gastroenteritis, sows after farrowing develop a pulmonary form of the disease; in weaned piglets, both pulmonary and intestinal are registered, and in suckling piglets, intestinal.
Провели опыт на 16 свиноматках-аналогах с 153 новорожденными поросятами в одном из корпусов-маточников, где регистрировался трансмиссивный гастроэнтерит. Для этого приготовили 0,074%ный раствор муравьиного альдегида. Первой группе животных (8 свиноматок с 75 новорожденными поросятами) вводили 0,074% раствор муравьиного альдегида из расчета 5 мл свиноматке и 2 мл каждому поросенку. Контрольной группе (8 свиноматок с 78 новорожденными поросятами) вводили аналогичный объем физиологического раствора. Средство вводили дважды: на первые и 7 сутки после первого введения.We conducted an experiment on 16 analogue sows with 153 newborn piglets in one of the breeding buildings, where transmissible gastroenteritis was recorded. For this purpose, a 0.074% solution of formic aldehyde was prepared. The first group of animals (8 sows with 75 newborn piglets) was injected with a 0.074% solution of formic aldehyde at the rate of 5 ml for the sow and 2 ml for each piglet. The control group (8 sows with 78 newborn piglets) was injected with a similar volume of saline. The drug was administered twice: on the first and 7 days after the first administration.
- 5 046210- 5 046210
За животными вели клиническое наблюдение до двухнедельного возраста, регистрировали клиническое проявление трансмиссивного гастроэнтерита и гибель животных. Полученные результаты представлены в табл. 3.The animals were clinically monitored until two weeks of age, and the clinical manifestations of transmissible gastroenteritis and the death of the animals were recorded. The results obtained are presented in table. 3.
Таблица 3Table 3
Результаты введения свиноматкам 0,074% раствора муравьиного альдегидаResults of administering 0.074% formic aldehyde solution to sows
Результаты исследований показали, что введение 0,074%-ного раствора муравьиного альдегида одновременно свиноматкам и новорожденным поросятам достоверно обеспечивало снижение заболеваемости и падежа поросят-сосунов от трансмиссивного гастроэнтерита. Это действие при двухзвенной цепи (свиноматки и новорожденные поросята) необходимо рассматривать с двух позиций. Первое введение препарата свиноматкам обеспечивало снижение количества возбудителей в организме матерей, уменьшая дозу инфекта для новорожденных. А введение препарата поросятам обеспечивало лечебный эффект.The research results showed that the introduction of a 0.074% solution of formic aldehyde simultaneously to sows and newborn piglets significantly reduced the incidence and mortality of suckling piglets from transmissible gastroenteritis. This action in a two-link chain (sows and newborn piglets) must be considered from two perspectives. The first administration of the drug to sows ensured a decrease in the number of pathogens in the mothers' bodies, reducing the dose of infection for newborns. And the administration of the drug to piglets provided a therapeutic effect.
Как видно из таблицы, заболеваемость снизилась на 50% (74,4-24,0), что было связано с профилактическим эффектом, снизившим количество вируса у матерей, а падеж снизился в 6 раз в связи с лечебным эффектом после введения препарата поросятам.As can be seen from the table, the incidence decreased by 50% (74.4-24.0), which was associated with a preventive effect that reduced the amount of virus in mothers, and mortality decreased by 6 times due to the therapeutic effect after administering the drug to piglets.
Пример 5. Доказательство антисептического действия средства на примере вирусной инфекции иммунодефицита (СПИД). Исследования проводились на 6 добровольцах.Example 5. Evidence of the antiseptic effect of the drug using the example of immunodeficiency viral infection (AIDS). The studies were carried out on 6 volunteers.
При этом, первым пяти пациентам средство вводили в дозе 5 мл на 2-й, 3-й и 10-й день после первого введения, а последнему (шестому) пациенту средство вводили в дозе 5 мл дважды, причём второй раз через месяц после первого введения.At the same time, the first five patients were administered the drug in a dose of 5 ml on the 2nd, 3rd and 10th day after the first administration, and the last (sixth) patient was administered the drug in a dose of 5 ml twice, the second time a month after the first introduction.
Результаты лечения:Treatment results:
Пациент 1, исходная вирусная нагрузка - 750000 РНК/мл, вирусная нагрузка через два месяца после лечения - 2187 РНК/мл, отмечено снижение вирусной нагрузки в 342 раза.Patient 1, initial viral load - 750,000 RNA/ml, viral load two months after treatment - 2187 RNA/ml, a 342-fold decrease in viral load was noted.
Пациент 2, исходная вирусная нагрузка - 150201 РНК/мл, вирусная нагрузка через два месяца после лечения - 1230 РНК/мл, отмечено снижение вирусной нагрузки в 122 раза.Patient 2, initial viral load - 150201 RNA/ml, viral load two months after treatment - 1230 RNA/ml, a 122-fold decrease in viral load was noted.
Пациент 3, исходная вирусная нагрузка - 97171 РНК/мл, вирусная нагрузка через два месяца после лечения - 1101 РНК/мл, отмечено снижение вирусной нагрузки в 88 раз.Patient 3, initial viral load - 97171 RNA/ml, viral load two months after treatment - 1101 RNA/ml, an 88-fold decrease in viral load was noted.
Пациент 4, исходная вирусная нагрузка - 78122 РНК/мл, вирусная нагрузка через два месяца после лечения - 1037 РНК/мл, отмечено снижение вирусной нагрузки в 75 раз.Patient 4, initial viral load - 78122 RNA/ml, viral load two months after treatment - 1037 RNA/ml, a 75-fold decrease in viral load was noted.
Пациент 5, исходная вирусная нагрузка - 78122 РНК/мл, вирусная нагрузка через два месяца после лечения - 1837 РНК/мл, отмечено снижение вирусной нагрузки в 42,5 раза.Patient 5, initial viral load - 78122 RNA/ml, viral load two months after treatment - 1837 RNA/ml, a 42.5-fold decrease in viral load was noted.
Пациент 6, исходная вирусная нагрузка - и 182 РНК/мл, вирусная нагрузка через два месяца после лечения - 1165 РНК/мл, отмечено снижение вирусной нагрузки в 9 раз.Patient 6, initial viral load - 182 RNA/ml, viral load two months after treatment - 1165 RNA/ml, a 9-fold decrease in viral load was noted.
У всех пациентов отмечено резкое снижение вирусной нагрузки за счет антисептического воздействия препарата на клеточном уровне без отрицательного действия на организм и при отсутствии токсического эффекта.All patients showed a sharp decrease in viral load due to the antiseptic effect of the drug at the cellular level without a negative effect on the body and in the absence of a toxic effect.
Пример 6. Больной М., 46 лет - коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 (на основании анамнеза, клинических признаков и рентгенограммы).Example 6. Patient M., 46 years old, coronavirus infection SARS-CoV-2 (based on medical history, clinical signs and radiographs).
Клинические признаки: высокая температура (38-39,2°С), непродуктивный упорный кашель, дыхательная недостаточность с болью в грудной клетке, недомогание, умеренная головная боль.Clinical signs: high temperature (38-39.2°C), non-productive persistent cough, respiratory failure with chest pain, malaise, moderate headache.
Рентгенограмма грудной полости: наличие в периферических отделах легочных полей мелких очагов воспаления.X-ray of the chest cavity: the presence of small foci of inflammation in the peripheral parts of the lung fields.
Лечение антибиотиками в течение трех дней не дало результатов.Treatment with antibiotics for three days did not produce results.
Было проведено лечение по следующей схеме. Средство вводили в дозе 5 мл. Проведено три инъекции препарата через каждые 12 часов, затем через сутки еще пять инъекций препарата через каждые 12 часов. Затем через сутки вводили одну инъекцию препарата, через трое суток еще одну и через пять суток после предыдущей инъекции вводили завершающую инъекцию.Treatment was carried out according to the following scheme. The drug was administered in a dose of 5 ml. Three injections of the drug were given every 12 hours, then a day later five more injections of the drug were given every 12 hours. Then, one day later, one injection of the drug was administered, three days later another, and five days after the previous injection, the final injection was administered.
Результат: клинические признаки исчезли, на рентгенограмме отсутствовали очаги воспаления. Отмечалось отсутствие побочных эффектов и токсического действия препарата.Result: clinical signs disappeared, there were no foci of inflammation on the radiograph. There were no side effects or toxic effects of the drug.
Пример 7. Больной С, 35 лет - коронавирусная инфекция (на основании анамнеза и клинических признаков).Example 7. Patient C, 35 years old - coronavirus infection (based on medical history and clinical signs).
Клинические признаки: температура тела 37,2-37,7°С, непродуктивный упорный кашель, недомогание, умеренная головная боль. Больной был в контакте с людьми с подтвержденным диагнозом - коронавирусная инфекция. Лечение антибиотиками в течение 10 дней не дало результатов.Clinical signs: body temperature 37.2-37.7°C, non-productive persistent cough, malaise, moderate headache. The patient was in contact with people with a confirmed diagnosis of coronavirus infection. Treatment with antibiotics for 10 days did not produce results.
Был проведен курс лечения по следующей схеме: внутримышечно в дозе 5 мл один раз в сутки в течение семи дней.A course of treatment was carried out according to the following regimen: intramuscularly at a dose of 5 ml once a day for seven days.
- 6 046210- 6 046210
Результат: клинические признаки исчезли, наступило полное выздоровление. Отмечено отсутствие побочных эффектов и токсического действия препарата.Result: clinical signs disappeared, complete recovery occurred. There were no side effects or toxic effects of the drug.
Пример 8. Больной С, 56 лет, диагностирован COVID-19 (методом ПЦР).Example 8. Patient C, 56 years old, was diagnosed with COVID-19 (by PCR method).
Клинические признаки на момент начала лечения: температура 39,2, двустороннее поражение лёгких (по 25% с каждой стороны) по данным компьютерной томографии (КТ), сухой кашель, боль в загрудинном пространстве, общая слабость, потливость, не чувствует запахи. С первого дня заболевания принимал антибиотики без видимого результата.Clinical signs at the start of treatment: temperature 39.2, bilateral lung damage (25% on each side) according to computed tomography (CT), dry cough, chest pain, general weakness, sweating, cannot smell. From the first day of the disease I took antibiotics without any visible results.
На 3-й день заболевания было начато лечение заявляемым средством по следующей схеме: средство вводили по 5 мл ежедневно в течение 7 дней с интервалом 24 часа. При этом, антибиотики больше не использовались.On the 3rd day of the disease, treatment with the claimed drug was started according to the following regimen: the drug was administered 5 ml daily for 7 days with an interval of 24 hours. However, antibiotics were no longer used.
Результат.Result.
На 2-й день кашель усилился и перешел в стадию влажного. Температура снизилась до 37,4, прошла головная боль. На 3 день с начала терапии температура нормализовалась (36,6), болевые симптомы прошли. Общее состояние улучшилось. Пациент отмечает прилив сил, отсутствие потливости. На 7 день объективно пациент фиксировал полное выздоровление.On the 2nd day, the cough intensified and passed into the wet stage. The temperature dropped to 37.4, the headache went away. On the 3rd day from the start of therapy, the temperature returned to normal (36.6), the pain symptoms disappeared. The general condition has improved. The patient notes a surge of strength and lack of sweating. On the 7th day, the patient objectively recorded complete recovery.
На 14 день после начала терапии заявляемым средством была проведена КТ легких. Заключение по результатам исследования - здоров. Никаких следов воспаления или остаточных проявлений не выявлено. Контрольный тест ПЦР - отрицательный.On the 14th day after the start of therapy with the claimed drug, a CT scan of the lungs was performed. The conclusion of the study is healthy. No traces of inflammation or residual manifestations were detected. The PCR control test is negative.
Пример 9. Больной Р., 46 лет, диагностирован COVID-19 (методом ПЦР).Example 9. Patient R., 46 years old, was diagnosed with COVID-19 (by PCR method).
Клинические признаки на момент начала лечения: температура 39,6, двустороннее поражение лёгких (20% и 30%) по данным КТ, сухой кашель, боль в загрудинном пространстве, общая слабость, потливость, постоянная головная боль, не чувствует запахи.Clinical signs at the start of treatment: temperature 39.6, bilateral lung damage (20% and 30%) according to CT, dry cough, chest pain, general weakness, sweating, constant headache, cannot smell.
Лечение заявляемым средством было начато на 5-й день заболевания. Средство вводили по 5 мл ежедневно в течение 7 дней с интервалом 24 часа. При этом, антибиотики больше не использовались.Treatment with the claimed drug was started on the 5th day of the disease. The drug was administered 5 ml daily for 7 days with an interval of 24 hours. However, antibiotics were no longer used.
Результат.Result.
На 2 день с начала лечения заявляемым средством кашель усилился и перешел в стадию влажного. Температура снизилась до 37,0, прошла головная боль. На 3 день с начала терапии температура нормализовалась (36,6), болевые симптомы прошли. Общее состояние улучшилось. Пациент отмечает активное отхождение мокроты из лёгких, прилив сил, отсутствие потливости. На 7 день объективно пациент фиксировал полное выздоровление.On the 2nd day from the start of treatment with the claimed remedy, the cough intensified and passed into the wet stage. The temperature dropped to 37.0, the headache went away. On the 3rd day from the start of therapy, the temperature returned to normal (36.6), the pain symptoms disappeared. The general condition has improved. The patient notes active discharge of sputum from the lungs, a surge of strength, and lack of sweating. On the 7th day, the patient objectively recorded complete recovery.
На 14 день после начала терапии заявляемым средством была проведена КТ легких. Заключение по результатам исследования - здоров. Никаких следов воспаления или остаточных проявлений не выявлено. Контрольный тест ПЦР - отрицательный.On the 14th day after the start of therapy with the claimed drug, a CT scan of the lungs was performed. The conclusion of the study is healthy. No traces of inflammation or residual manifestations were detected. The PCR control test is negative.
Таким образом, средство обладает внутриклеточным антисептическим действием, активизирует выработку эндогенного муравьиного альдегида в организме человека и животных при отсутствии побочных эффектов и токсического действия.Thus, the product has an intracellular antiseptic effect, activates the production of endogenous formic aldehyde in humans and animals in the absence of side effects and toxic effects.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020112322 | 2020-03-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046210B1 true EA046210B1 (en) | 2024-02-16 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wu et al. | Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease | |
| CN101115505A (en) | Method and composition for treating mammalian diseases and injuries caused by the over-expression of peroxynitrite | |
| TWI584805B (en) | Prevention and treatment of influenza virus | |
| Purchase | The treatment of Wilson's disease, a rare genetic disorder of copper metabolism | |
| JP2019112439A (en) | Pharmaceutical compositions for lung conditions | |
| JP6400638B2 (en) | Method for preserving protein function and protein storage method | |
| RU2738719C1 (en) | Agent for treating coronavirus, retrovirus infections and hepatitis c | |
| Wu et al. | Acute and sub-acute oral toxicological evaluations and mutagenicity of N-carbamylglutamate (NCG) | |
| Buur et al. | Pharmacokinetics of N-acetylcysteine after oral and intravenous administration to healthy cats | |
| WO2019242044A1 (en) | Use of composite nanoparticle of carbon and copper | |
| Mishra et al. | Andrographolide loaded Pickering emulsion: A bioactive component for improved growth, digestibility, and haematological properties in cultured common carp Cyprinus carpio | |
| JP2010507572A (en) | Combination therapy | |
| KR20140136915A (en) | Composition for protection against cell-damaging effects | |
| Afrin et al. | Effects of formaldehyde intoxication on liver of Swiss albino mice | |
| ES2660118T3 (en) | Choline composition | |
| EA046210B1 (en) | DRUG FOR TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTIONS AND HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS | |
| EP3017816B1 (en) | Diindolylmethane-based medicinal agent and use thereof to treat influenza and viral respiratory infections | |
| TR2022012697T2 (en) | DRUG/AGENT FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS, RETROVIRAL INFECTIONS AND HEPATITIS C | |
| Inaam et al. | The effect of Haemonchus contortus infection and treatment with ivermectin on drug-metabolizing enzymes | |
| US20160158309A1 (en) | Exercise function enhancer | |
| JP5909173B2 (en) | Composition for promoting tissue regeneration, comprising polyamine as an active ingredient | |
| Yakubu | Review 1:" Zinc pyrithione is a potent inhibitor of PLPro and cathepsin L enzymes with ex vivo inhibition of SARS-CoV-2 entry and replication" | |
| JP2016117772A (en) | Composition including polyamine as active ingredient for promoting tissue regeneration | |
| WO2016054658A1 (en) | Use of x-ray contrast media and related compositions for the treatment and prevention of a filovirus infection | |
| Kostadinova et al. | Creatine lysinate–part I: investigation of the toxicity and the influence on some biochemical parameters in mice |