EA046190B1 - NEW COMBINED SOLUTION FOR THE TREATMENT OF CANCER RESISTANT TO CHEMOTHERAPY - Google Patents
NEW COMBINED SOLUTION FOR THE TREATMENT OF CANCER RESISTANT TO CHEMOTHERAPY Download PDFInfo
- Publication number
- EA046190B1 EA046190B1 EA202190771 EA046190B1 EA 046190 B1 EA046190 B1 EA 046190B1 EA 202190771 EA202190771 EA 202190771 EA 046190 B1 EA046190 B1 EA 046190B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- formula
- treatment
- dose
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 213
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 137
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 68
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 133
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 79
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 77
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 64
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 64
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 43
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 42
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 34
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 claims description 4
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 83
- DPHUWDIXHNQOSY-UHFFFAOYSA-N napabucasin Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1OC(C(=O)C)=C2 DPHUWDIXHNQOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 40
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 40
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 29
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- -1 phosphoric acid diester Chemical class 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 15
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 15
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 6
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 4
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 4
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010073150 Multiple endocrine neoplasia Type 1 Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 3
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L folfirinox Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010073073 Hepatobiliary cancer Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 2
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 description 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 201000003957 thoracic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101000783817 Agaricus bisporus lectin Proteins 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 101100074187 Caenorhabditis elegans lag-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102100036462 Delta-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000928537 Homo sapiens Delta-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000588130 Homo sapiens Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000994437 Homo sapiens Protein jagged-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000994434 Homo sapiens Protein jagged-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000826373 Homo sapiens Signal transducer and activator of transcription 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000976959 Homo sapiens Transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000596771 Homo sapiens Transcription factor 7-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710189714 Major cell-binding factor Proteins 0.000 description 1
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000000017 Patched Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069873 Patched Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012850 Patched-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032733 Protein jagged-2 Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030000 Recombining binding protein suppressor of hairless Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 102100023489 Transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011633 childhood acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002687 childhood acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006392 childhood kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013549 childhood kidney neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical class CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 208000014616 embryonal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 201000010255 female reproductive organ cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018212 fibroblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002980 germ line cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005612 glucoheptonate group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022669 mucinous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940048191 onivyde Drugs 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940108949 paclitaxel injection Drugs 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000002820 pancreatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001988 somatic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005102 tumor initiating cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018417 undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Description
В заявке на данное изобретение испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент КНР CN 201811195239.3, поданной 12 октября 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящий документу посредством ссылки.This invention claims priority to PRC Provisional Patent Application CN 201811195239.3, filed on October 12, 2018, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к комбинации лекарственных средств для лечения резистентного к химиотерапии рака.The present invention relates to a combination of drugs for the treatment of chemotherapy-resistant cancer.
Уровень техникиState of the art
На сегодняшний день рак остается основной причиной смертности по всему миру. И хотя люди серьезно продвинулись в лечении некоторых форм рака путем использования новых методов хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, однако рак по большей части все еще остается неизлечимым. Даже если для какой-либо отдельной формы рака имеется эффективный способ лечения, побочные эффекты от такого лечения могут быть достаточно тяжелыми, приводя к нежелательному снижению качества жизни пациента, а раковая опухоль при этом всегда вырабатывает устойчивость к действию химиотерапии.Today, cancer remains the leading cause of death worldwide. Although people have made significant progress in treating some forms of cancer through the use of new methods of surgery, radiation therapy and chemotherapy, cancer remains largely incurable. Even if an effective treatment is available for a particular form of cancer, the side effects from such treatment can be quite severe, leading to an undesirable decrease in the patient's quality of life, and the cancer always develops resistance to the effects of chemotherapy.
Большинство общепринятых препаратов для химиотерапии обладает значительной токсичностью и лишь ограниченной действенностью, особенно в случае пациентов, имеющих солидные опухоли на поздних стадиях. И хотя традиционные химиотерапевтические препараты убивают раковые клетки, они также повреждают и нормальные здоровые клетки человека. Терапевтический индекс (т.е. мера способности данного способа лечения отличать раковые клетки от нормальных) у таких химиотерапевтических препаратов может быть весьма невысоким. Очень часто доза химиотерапевтического средства, эффективно убивающая раковые клетки, также убивает и нормальные клетки, особенно такие, которые претерпевают частое клеточное деление. При воздействии такой терапии на нормальные клетки часто имеют место побочные эффекты, проявляющиеся в виде выпадения волос, подавления кроветворной функции и тошноты. В зависимости от общего уровня здоровья пациента, эти неблагоприятные проявления могут вызвать у пациента, страдающего раком, как минимум, весьма неприятные побочные эффекты, либо вообще вынудить его прекратить дальнейший прием химиотерапевтических препаратов. Даже если у пациента, страдающего раком, первоначально наблюдалась положительная реакция на химиотерапию с видимым уменьшением опухоли, очень часто происходит быстрый рецидив онкологического заболевания. Такие возвратные формы рака часто становятся высокорезистентными или устойчивыми к химиотерапии.Most conventional chemotherapy drugs have significant toxicity and only limited efficacy, especially in patients with advanced solid tumors. And while traditional chemotherapy drugs kill cancer cells, they also damage normal, healthy human cells. The therapeutic index (i.e., a measure of a given treatment's ability to distinguish cancer cells from normal cells) for such chemotherapy drugs can be quite low. Very often, the dose of chemotherapy that effectively kills cancer cells also kills normal cells, especially those that undergo frequent cell division. When such therapy affects normal cells, side effects often occur, manifested in the form of hair loss, suppression of hematopoietic function and nausea. Depending on the patient's overall health, these adverse events may cause the cancer patient to experience at least very unpleasant side effects or even cause him or her to stop taking chemotherapy drugs altogether. Even if a patient with cancer initially responds well to chemotherapy with visible tumor shrinkage, it is very common for the cancer to recur quickly. These recurrent cancers often become highly resistant or resistant to chemotherapy.
За быстрый рецидив опухоли и выработку у нее резистентности к дальнейшему действию традиционной химиотерапии ответственны так называемые раковые стволовые клетки (CSC (Cancer Stem Cells), которые также часто называют, например, опухоль-инициирующими клетками, опухолевыми стволоподобными клетками, стволоподобными раковыми клетками, клетками высокого онкогенного потенциала или суперзлокачественными клетками). Растет число убедительных данных, позволяющих предположить, что клетки CSC присутствуют практически во всех типах опухолей в виде отдельных популяций и что именно они дают начало росту специализированных клеток, которые формируют основную объемную массу опухоли и фенотипически характеризуют заболевание. Было показано, что клетки CSC принципиально ответственны за канцерогенез, образование метастазов, повторные проявления и рецидивы рака (см., например, фиг. 1). Клетки CSC обладают природной резистентностью к традиционным методам химиотерапии, и это значит, что они остаются неповрежденными после действия общепринятых химиотерапевтических методов, убивающих основной объем опухолевых клеток (см., например, фиг. 2). Исходя из этого, сам факт признания существования клеток CSC влечет за собой ряд последствий, касающихся дальнейшего развития способов лечения рака и совершенствования методов терапии. Это касается, например, идентификации заболеваний, выбора целевых мишеней для действия лекарственных средств, предотвращения метастазирования и рецидивов рака, лечения видов рака, резистентных к химиотерапии и/или лучевой терапии, лечения видов рака, имеющих природную устойчивость к химиотерапии или лучевой терапии, и разработки новых стратегий борьбы с раком.The so-called cancer stem cells (CSC (Cancer Stem Cells), which are also often called, for example, tumor-initiating cells, tumor stem-like cells, cancer stem-like cells, high-grade cells, are responsible for the rapid relapse of the tumor and its development of resistance to further action of traditional chemotherapy. tumorigenic potential or super-malignant cells). There is growing evidence to suggest that CSC cells are present in virtually all tumor types as distinct populations and that they give rise to specialized cells that form the bulk of the tumor mass and phenotypically characterize the disease. CSC cells have been shown to be fundamentally responsible for carcinogenesis, metastasis formation, recurrence and recurrence of cancer (see, for example, Fig. 1). CSC cells are naturally resistant to conventional chemotherapy, which means that they remain undamaged by conventional chemotherapy that kills the bulk of tumor cells (see, for example, Fig. 2). Based on this, the very fact of recognizing the existence of CSC cells entails a number of consequences regarding the further development of cancer treatment methods and the improvement of therapeutic methods. This includes, for example, disease identification, selection of drug targets, prevention of cancer metastasis and recurrence, treatment of cancers that are resistant to chemotherapy and/or radiation therapy, treatment of cancers that are naturally resistant to chemotherapy or radiation therapy, and development new strategies to combat cancer.
Сигнальный белок STAT3 является мощным регулятором транскрипции, нацеленным на большое число генов, участвующих в процессах клеточного цикла, выживания клеток, онкогенеза, прорастания опухоли и образования метастазов, включая, но не ограничиваясь, BCL-XL, c-MYC, CYCLIN D1, IDO1, PDL1, VEGF, ММР-2 и SURVIVIN (см., например, фиг. 3). Коллективная экспрессия этих STAT3-чувствительных генов поддерживает стволовость раковых стволовых клеток (CSC), необходимую для выживания и распространения таких стволовых клеток. Следовательно, STAT3 может играть ключевую роль в способности клеток CSC к выживанию и самообновлению в самом широком спектре видов рака. Соответственно, STAT3 становится многообещающей целью для решения задач по подавлению выживаемости раковых стволовых клеток и предотвращения образования метастазов. Лекарственные препараты, направленные конкретно против сигнального белка STAT3 и обладающие активным действием против клеток CSC, дают большие надежды для раковых пациентов (Boman, B.M., et al. J. Clin. Oncol., 2008. 26(17): p. 2795-99).The STAT3 signaling protein is a potent transcriptional regulator targeting a large number of genes involved in the cell cycle, cell survival, tumorigenesis, tumor progression and metastasis, including but not limited to BCL-XL, c-MYC, CYCLIN D1, IDO1, PDL1, VEGF, MMP-2 and SURVIVIN (see, for example, Fig. 3). Collective expression of these STAT3-responsive genes maintains the stemness of cancer stem cells (CSCs), essential for the survival and proliferation of such stem cells. Therefore, STAT3 may play a key role in the ability of CSC cells to survive and self-renew in a wide range of cancers. Accordingly, STAT3 is emerging as a promising target to address the challenges of suppressing cancer stem cell survival and preventing the formation of metastases. Drugs that specifically target the STAT3 signaling protein and are active against CSC cells hold great promise for cancer patients (Boman, B.M., et al. J. Clin. Oncol., 2008. 26(17): p. 2795-99 ).
- 1 046190- 1 046190
Согласно патентной заявке РСТ WO 2009/036059 соединение формулы (I)According to the PCT patent application WO 2009/036059, a compound of formula (I)
о является ингибитором роста и выживания клеток CSC.o is an inhibitor of CSC cell growth and survival.
Соединение формулы (I) подавляет активность STAT3 по контролю алгоритма транскрипции с клеточной полумаксимальной ингибирующей концентрацией IC50 порядка ~0,25 мкМ. Соединение формулы (I) можно синтезировать согласно патентной заявке согласно РСТ WO 2009/036059, см. пример 13. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) используют в способе лечения раковых заболеваний. Согласно патентной заявке согласно РСТ WO 2014/169078, пример 6, соединение формулы (I) было выбрано для проведения клинических испытаний на пациентах с поздними стадиями рака. Согласно патентной заявке согласно РСТ WO 2009/036101 режим комбинирования двух лекарственных средств, одним из которых является соединение формулы (I), а другим - обычный противоопухолевый препарат, производит потенциальный синергетический противоопухолевый эффект. Перспективы развития новых противоопухолевых стратегий, основанных на подавлении контролируемого клетками CSC алгоритма транскрипции, для предотвращения образования метастазов и рецидивов рака, для лечения видов рака, выработавших резистентность к химиотерапии и/или лучевой терапии, и для лечения видов рака, по своей природе резистентных к химиотерапии и/или лучевой терапии, связаны с насущной потребностью в дальнейших разработках новых, альтернативных и более эффективных сочетаний различных терапевтических режимов на основе соединения формулы (I) для лечения пациентов с конкретными видами рака.The compound of formula (I) inhibits the activity of STAT3 to control the transcription algorithm with a cellular half-maximal inhibitory concentration IC 50 of the order of ~0.25 μM. The compound of formula (I) can be synthesized according to patent application according to PCT WO 2009/036059, see example 13. In some embodiments, the compound of formula (I) is used in a method of treating cancer. According to the patent application according to PCT WO 2014/169078, example 6, the compound of formula (I) was selected for clinical trials on patients with advanced stages of cancer. According to patent application PCT WO 2009/036101, a regimen of combining two drugs, one of which is a compound of formula (I) and the other a conventional antitumor drug, produces a potential synergistic antitumor effect. Prospects for the development of new antitumor strategies based on the suppression of the CSC cell-controlled transcription algorithm to prevent the formation of metastases and relapses of cancer, to treat cancers that have become resistant to chemotherapy and/or radiation therapy, and to treat cancers that are inherently resistant to chemotherapy and/or radiation therapy are associated with an urgent need for further development of new, alternative and more effective combinations of various therapeutic regimens based on the compound of formula (I) for the treatment of patients with specific types of cancer.
Рак поджелудочной железы является достаточно распространенным видом рака, характеризующимся быстрым развитием заболевания и плохими перспективами для пациента, поскольку он имеет скрытый характер и плохо идентифицируется на ранних стадиях заболевания, опухоль трудно удаляется хирургическим путем и легко дает рецидивы после хирургической операции, а химиотерапия против него малоэффективна. В настоящее время единственным возможным способом лечения такого рака является хирургическая операция. Однако более 80% пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы уже имеют местнораспространенную или метастазированную форму рака на момент постановки диагноза. Из небольшого числа пациентов, которые в таких условиях все же смогут получить хирургическое лечение, большинство будут постепенно переходить к более поздним стадиям рака поджелудочной железы со значениями коэффициента пятилетней выживаемости не более 5% (Hidalgo, 2010). На сегодняшний день стандартные режимы химиотерапии первой линии для пациентов с неоперируемым метастатическим раком поджелудочной железы включают FOLFIRINOX (5-фторурацил (5-FU), лейковорин/LV), иринотекан и оксалиплатин для комбинированной химиотерапии. Для пациентов, не получавших лечения, медианный период общей выживаемости (mOS) составляет 11,1 месяца (Conroy, 2011), а в случае режима комбинированной химиотерапии с использованием гемцитабина в комбинации с набпаклитакселом, который недавно был применен в фазе II/III клинических испытаний МРАСТ (Von Hoff, 2013), величина mOS в объединенной группе составила 8,7 месяца, при этом данная объединенная группа имела беспрецедентный коэффициент трехлетней выживаемости, составляющий порядка 4% (Goldstein, 2014). Для пациентов, у которых болезнь продолжила развиваться после получения лечения (терапии) первой линии, выбор имеющихся на сегодня средств для дальнейшего лечения очень ограничен. Например, для тех, кто не использовал гемцитабин в ходе лечения первой линии, при лечении второй линии можно использовать стандартные дозы гемцитабина. Для тех же, кто уже использовал гемцитабин в ходе лечения первой линии, стандартным выбором для лечения второй линии обычно является 5-FU/LV. Величина mOS у пациентов с раком поджелудочной железы после неудавшегося лечения первой линии составляет примерно 4-5 месяцев. Недавние исследования терапевтического режима с использованием препарата Onivyde в комбинации с 5-FU/LV показывают, что для пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, который продолжал развиваться после лечения первой линии, проведенной на основе гемцитабина, величина mOS в комбинированном режиме повышается до 6,1 месяца (Chen, 2015). В настоящее время продолжается напряженная работа исследователей, и существует настоятельная потребность в выработке новых режимов лечения, которые позволили бы улучшить картину выживаемости у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, особенно у тех из них, которые потерпели неудачу после проведения лечения первой линии.Pancreatic cancer is a fairly common type of cancer, characterized by rapid progression of the disease and poor prospects for the patient, since it is hidden and difficult to identify in the early stages of the disease, the tumor is difficult to remove surgically and easily recurs after surgery, and chemotherapy is ineffective against it. . Currently, the only possible treatment for such cancer is surgery. However, more than 80% of patients with metastatic pancreatic cancer already have locally advanced or metastatic cancer at the time of diagnosis. Of the small number of patients who do receive surgical treatment in this setting, the majority will progress to more advanced stages of pancreatic cancer, with five-year survival rates of less than 5% (Hidalgo, 2010). Currently, standard first-line chemotherapy regimens for patients with unresectable metastatic pancreatic cancer include FOLFIRINOX (5-fluorouracil (5-FU), leucovorin/LV), irinotecan, and oxaliplatin for combination chemotherapy. For untreated patients, the median overall survival (mOS) is 11.1 months (Conroy, 2011), and a combination chemotherapy regimen using gemcitabine in combination with nabpaclitaxel, which was recently used in a phase II/III clinical trial MRAST (Von Hoff, 2013), the mOS in the combined group was 8.7 months, while this combined group had an unprecedented three-year survival rate of about 4% (Goldstein, 2014). For patients whose disease continues to develop after receiving first-line treatment, the options currently available for further treatment are very limited. For example, for those who have not used gemcitabine in first-line treatment, standard doses of gemcitabine can be used in second-line treatment. For those who have already used gemcitabine in first-line treatment, 5-FU/LV is usually the standard choice for second-line treatment. The mOS in patients with pancreatic cancer after failed first-line treatment is approximately 4-5 months. Recent studies of a therapeutic regimen using Onivyde in combination with 5-FU/LV show that for patients with metastatic pancreatic cancer that continued to progress after first-line gemcitabine-based treatment, the mOS value of the combination regimen increased to 6.1 months (Chen, 2015). Researchers continue to work hard, and there is an urgent need to develop new treatment regimens that would improve the survival picture for patients with metastatic pancreatic cancer, especially those who have failed first-line treatment.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В настоящем изобретении раскрыты варианты применения новой комбинации лекарственных средств для лечения резистентного к химиотерапии рака, при этом указанная комбинация лекарственных средств включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)The present invention discloses uses of a novel combination of drugs for the treatment of chemotherapy-resistant cancer, wherein said combination of drugs comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I)
- 2 046190 о- 2 046190 o
о tD или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, низкую дозу гемцитабина, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и терапевтически эффективные количества паклитаксела, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.o tD or its pharmaceutically acceptable salts or solvates, a low dose of gemcitabine, or its pharmaceutically acceptable salts or solvates, and a therapeutically effective amount of paclitaxel, or its pharmaceutically acceptable salts or solvates.
При разработке настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что в терапевтическом режиме с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов в комбинации с низкими дозами гемцитабина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и паклитаксела или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов соединение формулы (I) обеспечивает противоопухолевую активность и устойчивый отклик у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, предыдущие курсы лечения которого не давали положительных результатов.In developing the present invention, it was unexpectedly discovered that in a therapeutic regimen using a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof in combination with low doses of gemcitabine or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof and paclitaxel or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, the compound of formula (I) provides antitumor activity and sustained response in patients with metastatic pancreatic cancer whose previous treatments have failed.
В некоторых раскрытых в настоящем документе вариантах реализации предложены способы лечения рака, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, низкую дозу гемцитабина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и терапевтически эффективного количества паклитаксела или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.Certain embodiments disclosed herein provide methods of treating cancer comprising administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, a low dose of gemcitabine or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, and therapeutically an effective amount of paclitaxel or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
Соединение формулы (I), низкая доза гемцитабина и паклитаксел можно вводить пациенту одновременно, параллельно, раздельно и/или последовательно. Так, в некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) и низкую дозу гемцитабина вводят пациенту одновременно, параллельно, раздельно и/или последовательно. В некоторых других вариантах реализации соединение формулы (I) и паклитаксел вводят пациенту одновременно, параллельно, раздельно и/или последовательно.The compound of formula (I), low dose gemcitabine and paclitaxel can be administered to a patient simultaneously, in parallel, separately and/or sequentially. Thus, in some embodiments, a compound of Formula (I) and a low dose of gemcitabine are administered to a patient simultaneously, in parallel, separately, and/or sequentially. In some other embodiments, a compound of formula (I) and paclitaxel are administered to a patient simultaneously, in parallel, separately, and/or sequentially.
Соединение формулы (I) можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенной общей дозы ежедневно. Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) вводят ежедневно в дозе примерно 80-960 мг и примерно 80-480 мг. Соединение формулы (I) вводят два раза в сутки в дозе примерно 80 мг, примерно 160 мг или примерно 240 мг. Паклитаксел можно вводить еженедельно. В этом варианте паклитаксел м можно вводить в количестве 10-100 мг/м2 каждую неделю. При этом терапевтически эффективное количество паклитаксела вводят еженедельно в дозах примерно 80 мг/м2, примерно 60 мг/м2 и примерно 40 мг/м2 путем внутривенного вливания. Низкую дозу гемцитабина можно вводить еженедельно. В этом варианте низкую дозу гемцитабина можно вводить в количестве 100-800 мг/м2 каждую неделю, и эта доза гемцитабина составляет менее 50% от рекомендованной эффективной дозы. При этом низкую дозу гемцитабин вводят еженедельно в количествах примерно 600 мг/м2, примерно 550 мг/м2, примерно 500 мг/м2, примерно 450 мг/м2, примерно 400 мг/м2, примерно 300 мг/м2, примерно 200 мг/м2 или примерно 100 мг/м2 путем внутривенного вливания.The compound of formula (I) can be administered as a single dose or as a divided total dose daily. A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) is administered daily at a dose of about 80-960 mg and about 80-480 mg. A compound of formula (I) is administered twice daily at a dose of about 80 mg, about 160 mg, or about 240 mg. Paclitaxel can be administered weekly. In this embodiment, paclitaxel m can be administered in an amount of 10-100 mg/m 2 every week. In this case, a therapeutically effective amount of paclitaxel is administered weekly in doses of about 80 mg/m 2 , about 60 mg/m 2 and about 40 mg/m 2 by intravenous infusion. A low dose of gemcitabine can be administered weekly. In this embodiment, low dose gemcitabine can be administered in an amount of 100-800 mg/m 2 every week, and this dose of gemcitabine is less than 50% of the recommended effective dose. In this case, low dose gemcitabine is administered weekly in amounts of about 600 mg/ m2 , about 550 mg/ m2 , about 500 mg/ m2 , about 450 mg/ m2 , about 400 mg/ m2 , about 300 mg/ m2 , about 200 mg/m 2 or about 100 mg/m 2 by intravenous infusion.
В некоторых вариантах реализации изобретения раковые заболевания представляют собой раковые заболевания поздних стадий, метастатические, неоперируемые, резистентные или рецидивные. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой по меньшей мере один рак поджелудочной железы, который продолжил прогрессировать после предыдущего курса лечения. В некоторых вариантах реализации изобретения рак поджелудочной железы представляет собой аденокарциному поджелудочной железы. В некоторых вариантах реализации изобретения рак поджелудочной железы представляет собой аденокарциному протоков поджелудочной железы. В некоторых вариантах реализации изобретения рак поджелудочной железы представляет собой по меньшей мере один рак поджелудочной железы, который продолжил прогрессировать после предыдущего курса лечения.In some embodiments, the cancers are advanced, metastatic, non-surgical, refractory, or recurrent cancers. In some embodiments, the cancer is at least one pancreatic cancer that has continued to progress after a previous course of treatment. In some embodiments, the pancreatic cancer is pancreatic adenocarcinoma. In some embodiments, the pancreatic cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma. In some embodiments, the pancreatic cancer is at least one pancreatic cancer that has continued to progress after a previous course of treatment.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыты применения комбинаций лекарственных средств в способах повышения восприимчивости субъекта по меньшей мере к одному терапевтическому режиму, включающие введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), выбранного соединений формулы (I)In some embodiments, disclosed herein are the use of combinations of drugs in methods of increasing the responsiveness of a subject to at least one therapeutic regimen, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a selected compound of formula (I)
О (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.O (I) or its pharmaceutically acceptable salts and solvates.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыты способы повышения восприимчивости субъекта по меньшей мере к одному терапевтическому режиму, включающие введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).In some embodiments, disclosed herein are methods of increasing the responsiveness of a subject to at least one therapeutic regimen, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыты способы повышения восприимчивости субъекта по меньшей мере к одному режиму предварительной терапии, включающие введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединенияIn some embodiments, disclosed herein are methods of increasing the responsiveness of a subject to at least one pre-therapy regimen, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound
- 3 046190 формулы (I), выбранного из соединений формулы (I)- 3 046190 formula (I), selected from compounds of formula (I)
или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыты применения комбинаций лекарственных средств в способах повышения восприимчивости субъекта по меньшей мере к одному режиму предварительной терапии, включающих введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).In some embodiments, disclosed herein are the uses of drug combinations in methods of increasing the responsiveness of a subject to at least one pre-therapy regimen, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыты применения комбинаций лекарственных средств в способах повышения восприимчивости субъекта по меньшей мере к одному режиму предварительной терапии, включающих введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), выбранного из соединений формулы (I)In some embodiments, disclosed herein are the uses of combinations of drugs in methods of increasing the responsiveness of a subject to at least one pre-therapy regimen, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) selected from compounds of formula (I )
или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один режим предварительной терапии выбран из режимов химиотерапии. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один режим предварительной терапии выбран из режимов применения гемцитабина. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один режим предварительной терапии выбран из монотерапии на основе гемцитабина или комбинированной терапии. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один режим предварительной терапии выбран из режимов применения паклитаксела. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один режим предварительной терапии выбран из режимов FOLFIRINOX, mFOLFIRINOX или Gem-Abraxane (гемцитабин и стабилизированный альбумином паклитаксел). В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один режим предварительной терапии выбран из обычных режимов лечения рака, таких как хирургия, лучевая терапия, таргетная терапия или иммунотерапия.In some embodiments, the at least one pre-therapy regimen is selected from chemotherapy regimens. In some embodiments, the at least one pre-therapy regimen is selected from gemcitabine regimens. In some embodiments, the at least one pre-therapy regimen is selected from gemcitabine-based monotherapy or combination therapy. In some embodiments, the at least one pre-therapy regimen is selected from paclitaxel regimens. In some embodiments, the at least one pre-therapy regimen is selected from FOLFIRINOX, mFOLFIRINOX, or Gem-Abraxane (gemcitabine and albumin-stabilized paclitaxel). In some embodiments, the at least one pre-therapy regimen is selected from conventional cancer treatment regimens, such as surgery, radiation therapy, targeted therapy, or immunotherapy.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыты способы повышения восприимчивости субъекта к режиму химиотерапии, включающие введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), выбранного из соединений формулы (I)In some embodiments, disclosed herein are methods of increasing the responsiveness of a subject to a chemotherapy regimen, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) selected from compounds of formula (I)
или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, низкой дозы гемцитабина и терапевтически эффективного количества паклитаксела.or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, a low dose of gemcitabine and a therapeutically effective amount of paclitaxel.
В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой пациента, страдающего раком поджелудочной железы с неудавшимся предшествующим курсом лечения. В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой пациента, страдающего метастатическим раком поджелудочной железы с неудавшимся предшествующим курсом лечения.In some embodiments, the subject is a patient suffering from pancreatic cancer with failed prior treatment. In some embodiments, the subject is a patient suffering from metastatic pancreatic cancer with failed prior treatment.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыты способы повышения восприимчивости субъекта к режиму химиотерапии, включающие введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).In some embodiments, disclosed herein are methods of increasing the responsiveness of a subject to a chemotherapy regimen, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыты способы подавления, сокращения и/или сведения к минимуму выживаемости и/или самообновления раковых стволовых клеток и гетерогенных раковых клеток, включающие введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), низкой дозы гемцитабина и терапевтически эффективного количества паклитаксела.In some embodiments, disclosed herein are methods of inhibiting, shortening, and/or minimizing the survival and/or self-renewal of cancer stem cells and heterogeneous cancer cells, comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), low dose of gemcitabine and a therapeutically effective amount of paclitaxel.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыт набор, включающий по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений, имеющих формулу (I), пролекарств, производных, фармацевтически приемлемых солей любых из вышеуказанных соединений, и сольватов любых из вышеуказанных соединений. В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыт набор, включающий по меньшей мере один гемцитабин, выбранный из гемцитабина, его пролекарств, производных, фармацевтически приемлемых солей, и сольватов любых из вышеуказанных соединений. В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыт набор, вклюIn some embodiments, disclosed herein is a kit comprising at least one compound selected from compounds having formula (I), prodrugs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing compounds, and solvates of any of the foregoing compounds. In some embodiments, disclosed herein is a kit comprising at least one gemcitabine selected from gemcitabine, prodrugs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts, and solvates thereof of any of the foregoing. In some embodiments of the invention, a set is disclosed herein, including
- 4 046190 чающий по меньшей мере один паклитаксел, выбранный из паклитаксела, его пролекарств, производных, фармацевтически приемлемых, и сольватов. В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе раскрыт набор, включающий по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений, имеющих формулу (I), пролекарств, производных, фармацевтически приемлемых солей любых из вышеуказанных соединений, и сольватов любых из вышеуказанных соединений, по меньшей мере один гемцитабин, выбранный из гемцитабина, пролекарств, производных, фармацевтически приемлемых солей любых из вышеуказанных соединений, и сольватов любых из вышеуказанных соединений, и по меньшей мере один паклитаксел, выбранный из паклитаксела, пролекарств, производных, фармацевтически приемлемых солей любых из вышеуказанных соединений, и сольватов любых из вышеуказанных соединений.- 4 046190 containing at least one paclitaxel selected from paclitaxel, its prodrugs, pharmaceutically acceptable derivatives, and solvates. In some embodiments, disclosed herein is a kit comprising at least one compound selected from compounds having Formula (I), prodrugs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing compounds, and solvates of any of the foregoing compounds, at least one gemcitabine selected from gemcitabine, prodrugs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts of any of the above compounds, and solvates of any of the above compounds, and at least one paclitaxel selected from paclitaxel, prodrugs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts of any of the above compounds, and solvates of any of the above compounds.
Аспекты и варианты реализации настоящего изобретения более детально изложены и будут очевидно выражены в последующем подробном описании изобретения. Следует понимать, что, как предыдущее общее описание, так и последующее подробное описание, являются по своей сути лишь примерными и пояснительными и не предназначены для ограничения формулы изобретения.Aspects and embodiments of the present invention are set forth in more detail and will be clearly expressed in the following detailed description of the invention. It should be understood that both the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory in nature only and are not intended to limit the claims.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Фиг. 1 показывает образование гетерогенных раковых клеток из раковых стволовых клеток.Fig. 1 shows the formation of heterogeneous cancer cells from cancer stem cells.
Фиг. 2 показывает действие терапии, специфически направленной на раковые стволовые клетки, и традиционной противоопухолевой терапии.Fig. 2 shows the effect of cancer stem cell-specific therapy and traditional anticancer therapy.
Фиг. 3 показывает сигнальный путь активатора транскрипции STAT3 при раке.Fig. 3 shows the STAT3 transcriptional activator signaling pathway in cancer.
Фиг. 4 показывает типичное действие 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, гемцитабина (Gemzar) и комбинированного лечения 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дионом и гемцитабином на мышиной модели ксенотрансплантатной опухоли согласно конкретным вариантам реализации настоящего изобретения.Fig. 4 shows typical effects of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione, gemcitabine (Gemzar) and combination treatment of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione and gemcitabine in a mouse xenograft tumor model according to specific embodiments of the present invention.
Фиг. 5 показывает типичное действие 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, паклитаксела и комбинированного лечения 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дионом и паклитакселом на маркеры раковой стволовости p-Stat3 и уровни β-катенина в раковых стволовых клетках поджелудочной железы (Panc-1) in vitro.Fig. 5 shows typical effects of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione, paclitaxel, and combination treatment of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione and paclitaxel on cancer stemness markers p -Stat3 and β-catenin levels in pancreatic cancer stem cells (Panc-1) in vitro.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Далее представлены определения, используемые в данном описании. Определение, впервые данное группе или термину в данном описании, применяется к этой же группе или отдельному термину по всему дальнейшему тексту настоящего описания как индивидуально, так и в составе других групп или терминов, если иное не оговорено особо.The following are definitions used in this specification. The definition first given to a group or term in this specification applies to that same group or individual term throughout the remainder of this specification, either individually or as part of other groups or terms, unless otherwise specified.
Когда термин примерно используется в связи с диапазоном численных значений, он показывает, что этот диапазон может быть также расширен выше верхней и ниже нижней границы его численных значений. В целом же термин примерно в данном описании используется, чтобы показать, что рассматриваемое численное значение может быть изменено в большую или в меньшую сторону за счет отклонения от его указанного значения на 20, 10, 5 или 1%. В некоторых вариантах реализации изобретения термин примерно используется, чтобы показать, что рассматриваемое численное значение может быть изменено за счет отклонения в большую или в меньшую сторону от его указанного значения на 10%. В некоторых вариантах реализации изобретения термин примерно используется, чтобы показать, что рассматриваемое численное значение может быть изменено за счет отклонения в большую или в меньшую сторону от его указанного значения на 5%. В некоторых вариантах реализации изобретения термин примерно используется, чтобы показать, что рассматриваемое численное значение может быть изменено за счет отклонения в большую или в меньшую сторону от его указанного значения на 1%.When the term is roughly used in connection with a range of numerical values, it indicates that the range may also be extended above the upper and below the lower bound of its numerical values. In general, the term approximately in this description is used to show that the numerical value in question can be changed up or down by deviating from its specified value by 20, 10, 5 or 1%. In some embodiments of the invention, the term is roughly used to indicate that the numerical value in question can be changed by deviating up or down from its specified value by 10%. In some embodiments of the invention, the term is roughly used to indicate that the numerical value in question can be changed by deviating more or less from its specified value by 5%. In some embodiments of the invention, the term is roughly used to indicate that the numerical value in question can be changed by deviating more or less from its specified value by 1%.
Если термин менее чем используется в связи с диапазоном численных значений, он предназначен показать возможность охвата любого произвольного численного значения или поддиапазона, которые меньше указанного диапазона и не пересекаются с ним. Например, менее 5 мг означает возможность включения таких значений, как 1, 2, 3 и 4 мг. В некоторый вариантах реализации изобретения выражение вводить менее 600 мг/м2 означает также возможность вводить 599 мг/м2, вводить 598 мг/м2 и т.д.When the term less than is used in connection with a range of numerical values, it is intended to indicate the possibility of covering any arbitrary numerical value or subrange that is less than and does not overlap with the specified range. For example, less than 5 mg means that values such as 1, 2, 3, and 4 mg can be included. In some embodiments, the expression administer less than 600 mg/ m2 also means the ability to administer 599 mg/ m2 , administer 598 mg/m2 , etc.
Фразу и/или при использовании ее в данном описании, в данных рекомендациях и в формуле данного изобретения следует понимать как любой из двух или оба одновременно в отношении рассматриваемых элементов, связанных этой фразой, т.е. элементов, которые в одних случаях могут присутствовать совместно, а в других случаях присутствовать по отдельности. Так, в качестве неисчерпывающего примера можно рассмотреть выражение А и/или В. Если оно используется в связке с неограничивающим выражением типа включающий, то может относиться в одном воплощении только к А (может также опционально включать и другие элементы, но отличные от В), в другом воплощении только к В (может также опционально включать и другие элементы, но отличные от А), а в третьем воплощении - к А и В одновременно (может также опционально включать и другие элементы) и т.д. Если в данном описании изобретения указан диапазон значений, это означает охват каждого значения и поддиапазона, входящих в данных диапазон. Например, выражение 1-5 мг означает охват таких значений и поддиапазонов, как 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 1-2 мг, 1-3 мг, 1-4 мг, 1-5 мг, 2-3 мг, 2-4 мг, 2-5 мг, 3-4 мг, 3-5 мг и 4-5 мг.The phrase and/or when used in this specification, in these guidelines and in the claims of this invention should be understood as either or both of the two simultaneously with respect to the elements in question associated with this phrase, i.e. elements that in some cases may be present together, and in other cases present separately. Thus, as a non-exhaustive example, consider the expression A and/or B. If used in conjunction with a non-limiting expression of the inclusive type, it may refer in one embodiment only to A (may also optionally include other elements, but different from B), in another embodiment only to B (can also optionally include other elements, but different from A), and in a third embodiment - to A and B simultaneously (can also optionally include other elements), etc. When a range of values is specified in this specification, this means that each value and subrange included within the given range is covered. For example, the expression 1-5 mg means to cover values and sub-ranges such as 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 1-2 mg, 1-3 mg, 1-4 mg, 1-5 mg, 2-3 mg, 2-4 mg, 2-5 mg, 3-4 mg, 3-5 mg and 4-5 mg.
Термины вводить, ввод или введение в данном описании используется в их самом широкомThe terms introduce, input or introduction are used in this description to their broadest extent.
- 5 046190 смысле. Эти термины касаются любого способа введения субъекту химического соединения или фармацевтической композиции, из описываемых в данном документе, и могут включать, например, введение данного средства субъекту системно, т.е. в отношении всего организма в целом, местно или in situ. Так соединение, заявляемое в качестве объекта данного изобретения, которое может производиться внутри субъекта из введенной ему композиции (включающей или не включающей данное соединение), также охватывается данными терминами. Если эти термины используются в связке с терминами системный или системно, они в целом относятся к in vivo системной абсорбции или системному накоплению данного соединения или композиции в кровотоке с последующим их распределением по всему организму.- 5 046190 sense. These terms refer to any method of administering to a subject a chemical compound or pharmaceutical composition described herein and may include, for example, administering the agent systemically to a subject, i.e. in relation to the whole organism as a whole, locally or in situ. Thus, a compound claimed to be the subject matter of this invention that can be produced within a subject from a composition administered to him (whether or not including the compound) is also covered by these terms. When used in conjunction with the terms systemic or systemic, they generally refer to the in vivo systemic absorption or systemic accumulation of a given compound or composition in the bloodstream followed by distribution throughout the body.
Термин субъект в целом относится к организму, которому могут быть введены описываемое в данном документе вещество или фармацевтическая композиция. Субъектом может быть млекопитающее животное или его клетка, включая человека или клетку человека. Этот термин также относится к организму, включающему клетку или являющемуся донором или реципиентом такой клетки. В различных вариантах реализации данного изобретения термин субъект относится к любому животному (например, к млекопитающему), включая, но не ограничиваются следующими, людей, млекопитающих и немлекопитающих, таких как нечеловекообразные приматы, мыши, кролики, овцы, собаки, кошки, лошади, коровы, куры, амфибии, рептилии, рыбы, нематоды и насекомые, которые должны будут выступать в качестве реципиентов описываемого в данном документе вещества или фармацевтической композиции. В некоторых обстоятельствах термин субъект эквивалентен термину пациент, и оба этих термина в данном описании могут использоваться на равных основаниях, обозначая субъекта-человека.The term subject generally refers to an organism to which a substance or pharmaceutical composition described herein can be administered. The subject may be a mammalian animal or a cell thereof, including a human or a human cell. The term also refers to an organism comprising a cell or being a donor or recipient of such a cell. In various embodiments of the present invention, the term subject refers to any animal (e.g., mammal), including, but not limited to, humans, mammals, and non-mammals such as non-human primates, mice, rabbits, sheep, dogs, cats, horses, cows , chickens, amphibians, reptiles, fish, nematodes and insects that will be required to act as recipients of the substance or pharmaceutical composition described herein. In some circumstances, the term subject is equivalent to the term patient, and both terms may be used equally herein to refer to a human subject.
Термин терапевтически эффективное количество при его использовании в данном описании соответствует его значению, обычно принятому в данной области. Этот термин в целом относится к количеству вещества или композиции, которое будет вызывать требуемый биологический или медицинский отклик в клетке, ткани, системе, животном или человеке. Например, если рассматриваемая клиническая терапия считается эффективной, когда она дает по меньшей мере приблизительно 25% снижения измеряемого параметра, которым характеризуется данное заболевание или расстройство, то терапевтически эффективное количество лекарственного средства, применяемого для лечения данного заболевания или расстройства, будет представлять собой количество, необходимое для получения эффекта, приводящего к снижению этого измеряемого параметра по меньшей мере примерно на 25%.The term therapeutically effective amount, as used herein, has its meaning generally accepted in the art. The term generally refers to the amount of a substance or composition that will produce a desired biological or medical response in a cell, tissue, system, animal or human. For example, if a clinical therapy in question is considered effective when it produces at least about 25% reduction in a measurable parameter that characterizes the disease or disorder, then the therapeutically effective amount of the drug used to treat the disease or disorder will be the amount required to obtain the effect of reducing this measured parameter by at least about 25%.
Термин терапевтически эффективное количество в отношении лечения рака означает количество лекарственного средства, способное вызывать один или более следующих эффектов: (1) подавление, в той или иной степени, роста клеток рака или злокачественной опухоли, включая замедление роста или его полную остановку; (2) снижение количества раковых или опухолевых клеток; (3) сокращение размеров опухоли; (4) подавление (т.е. снижение, замедление или полное прекращение) инфильтрации раковых или опухолевых клеток в периферические органы; (5) подавление (т.е. снижение, замедление или полное прекращение) образования метастазов; (6) повышение противоопухолевого иммунного отклика, который может (но необязательно будет) приводить к регрессии или отторжении опухоли; или (7) облегчение, в той или иной степени, одного или нескольких измеримых симптомов, связанных с наличием рака или опухоли. В некоторых вариантах реализации данного изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, вводимому системно, местно или in situ (например, количество вещества, которое образуется в организме субъекта in situ). Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как болезненные состояния, возраст, пол и вес индивидуума, а также способность одного или нескольких противораковых агентов вызывать желаемый отклик у данного индивидуума. Терапевтически эффективное количество - это также количество, при котором терапевтически выгодные эффекты перевешивают любые возможные токсичные или вредоносные эффекты.The term "therapeutically effective amount" in relation to the treatment of cancer means an amount of a drug capable of causing one or more of the following effects: (1) inhibiting, to varying degrees, the growth of cancer cells or malignant tumors, including slowing or completely stopping growth; (2) reduction in the number of cancer or tumor cells; (3) reduction in tumor size; (4) inhibition (ie, reduction, slowing, or complete cessation) of infiltration of cancer or tumor cells into peripheral organs; (5) suppression (ie, reduction, slowing or complete cessation) of the formation of metastases; (6) increasing the antitumor immune response, which may (but will not necessarily) lead to tumor regression or rejection; or (7) relief, to some degree, of one or more measurable symptoms associated with the presence of cancer or tumor. In some embodiments of the present invention, the term therapeutically effective amount refers to an amount administered systemically, locally, or in situ (eg, an amount of a substance that is produced in the body of a subject in situ). The therapeutically effective amount may vary depending on various factors, such as disease states, age, sex and weight of the individual, as well as the ability of one or more anticancer agents to produce the desired response in the individual. A therapeutically effective amount is also an amount at which the therapeutically beneficial effects outweigh any possible toxic or harmful effects.
Такие термины, как лечить, лечение, смягчать, облегчать, облегчение при их использовании в данном описании относятся (1) к терапевтическим мерам, предназначенным излечивать, замедлять нарастание, снижать уровень симптомов и/или останавливать развитие диагностированного паталогического состояния или заболевания, и (2) к профилактическим или превентивным мерам, которые предупреждают или замедляют развитие паталогического состояния или заболевания (предупреждение или предупреждать). Так, в число нуждающихся в лечении входят те, которые уже имеют заболевание, те, которые склонны к заболеванию, и те, у которых данное заболевание следует предупредить.Terms such as treat, cure, mitigate, alleviate, alleviate, as used herein, refer to (1) therapeutic measures intended to cure, slow the progression, reduce the level of symptoms and/or stop the progression of a diagnosed pathological condition or disease, and (2 ) to prophylactic or preventative measures that prevent or slow down the development of a pathological condition or disease (warning or preventing). Thus, those in need of treatment include those who already have the disease, those who are prone to the disease, and those in whom the disease should be prevented.
Термины лечить рак, лечение рака или их эквиваленты означают снижать, сокращать или подавлять репликацию раковых клеток, снижать, сокращать или подавлять распространение (образование метастазов) рака, уменьшать размеры опухоли, уменьшать количество опухолей (т.е. снижать опухолевую нагрузку), уменьшать или сокращать количество раковых клеток в организме, предупреждать рецидив рака после хирургического удаления опухоли или после других противораковых терапий и/или приводить в норму измеримые конечные показатели оценки проводимого лечения (т.е. его результаты).The terms treat cancer, treat cancer, or their equivalents mean to reduce, reduce, or suppress the replication of cancer cells, reduce, reduce, or suppress the spread (metastasis) of cancer, reduce tumor size, reduce the number of tumors (i.e., reduce tumor burden), reduce or reduce the number of cancer cells in the body, prevent cancer recurrence after surgical removal of a tumor or after other anti-cancer therapies, and/or improve measurable treatment outcome measures (i.e., treatment outcome).
Термин стандартное лечение при его использовании в данном описании является обычным, признаваемым в данной области, и его следует понимать как термин, относящийся к способу лечения рака, наиболее широко применяемому в клинической практике. Его обычно относят к химиотерапии, которая для целей лечения рака может сочетаться с хирургическим вмешательством и лучевой терапией. Описа- 6 046190 ние специализированных режимов лечения можно найти на веб-сайтах, поддерживаемых, например, Национальным институтом рака [National Cancer Institute (www.cancer.gov)], Американским обществом клинической онкологии [American Society for Clinical Oncology (www.asco.org)] и Национальной сетью многопрофильных онкологических учреждений США [National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org)]. В некоторых вариантах реализации термин лечение первой линии или терапия первой линии соответствуют термину, общепризнанному в данной области, который следует понимать как первоначальное лечение заболевания, которое обычно является частью стандартных режимов лечения, таких как хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией и лучевой терапией, которые считаются наилучшими способами лечения, и их также называют первичным лечением или первичной терапией. В некоторых вариантах реализации термин лечение второй линии или терапия второй линии соответствуют термину, общепризнанному в данной области, который следует понимать как лечение методами химиотерапии, назначаемое тогда, когда первоначальное или первичное лечение (терапия первой линии или первичная терапия) не дает результатов или прекратило давать результаты, и его также можно сочетать с хирургией, лучевой терапией и/или иммунотерапией. При использовании в данном описании термин предыдущее лечение может включать все виды и курсы лечения, которые пациент получал для лечения данного заболевания до назначения ему режима лечения согласно настоящему изобретению, включая, но не ограничиваются следующими, все виды лечения первой линии, второй линии, третьей линии и т.д.The term standard treatment as used herein is that which is generally accepted in the art and should be understood to refer to the method of treating cancer most widely used in clinical practice. It is usually referred to as chemotherapy, which can be combined with surgery and radiation therapy to treat cancer. Descriptions of specialized treatment regimens can be found on websites maintained by, for example, the National Cancer Institute (www.cancer.gov), the American Society for Clinical Oncology (www.asco.gov). org)] and the US National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org)]. In some embodiments, the term first-line treatment or first-line therapy corresponds to a term generally recognized in the art, which should be understood as the initial treatment of a disease, which is usually part of standard treatment regimens, such as surgery followed by chemotherapy and radiation therapy, which are considered best treatment methods and are also called primary treatment or primary therapy. In some embodiments, the term second-line treatment or second-line therapy corresponds to a term generally recognized in the art, which should be understood as chemotherapy treatment administered when the initial or primary treatment (first-line therapy or primary therapy) has failed or has ceased to work. results and can also be combined with surgery, radiation therapy and/or immunotherapy. As used herein, the term prior treatment may include all types and courses of treatment that a patient received for the treatment of a given disease prior to being prescribed a treatment regimen according to the present invention, including, but not limited to, all first-line, second-line, third-line treatments etc.
Термины синергия, синергетически, синергетический или взаимно усиленный при их использовании в данном описании относятся к эффекту взаимодействия или сочетания действия двух или более компонентов, в результате чего возникает комбинированный эффект, превышающий сумму их отдельно взятых эффектов (или их аддитивный эффект).The terms synergy, synergistically, synergistically, or mutually enhanced as used herein refer to the effect of interaction or combination of two or more components, resulting in a combined effect greater than the sum of their individual effects (or their additive effect).
Термин рак относится к явлению присутствия клеток, имеющих характеристики, типичные для канцерогенных клеток, такие как неконтролируемая пролиферация, клеточная бессмертность, способность к метастазированию, быстрый рост и скорость размножения, а также определенные морфологические особенности. Часто раковые клетки представлены в виде опухоли или массы, но такие клетки могут существовать и по отдельности внутри организма субъекта или циркулировать в потоке крови в качестве независимых клеток, таких как клетки лейкемии или лимфомы.The term cancer refers to the phenomenon of the presence of cells having characteristics typical of carcinogenic cells, such as uncontrolled proliferation, cellular immortality, the ability to metastasize, rapid growth and proliferation rate, and certain morphological features. Often cancer cells present as a tumor or mass, but such cells can exist individually within a subject's body or circulate in the bloodstream as independent cells, such as leukemia or lymphoma cells.
Термин рак включает, например, СПИД-ассоциированные раковые заболевания, раковые заболевания молочной железы, раковые заболевания пищеварительного и желудочно-кишечного тракта, раковые заболевания эндокринной и нейроэндокринной системы, раковые заболевания глаз, раковые заболевания мочеполовой системы, герминогенные раковые заболевания, гинекологические раковые заболевания, раковые заболевания головы и шеи, гематологические раковые заболевания, раковые заболевания скелетно-мышечной системы, неврологические раковые заболевания, респираторные и торакальные раковые заболевания, кожные раковые заболевания, детские раковые заболевания, а также раковые заболевания неизвестной первичной локализации.The term cancer includes, for example, AIDS-associated cancers, breast cancers, digestive and gastrointestinal cancers, endocrine and neuroendocrine cancers, eye cancers, genitourinary cancers, germ cell cancers, gynecological cancers, head and neck cancers, hematologic cancers, musculoskeletal cancers, neurological cancers, respiratory and thoracic cancers, skin cancers, childhood cancers, and cancers of unknown primary site.
Типичные виды СПИД-ассоциированных раковых заболеваний включают, но не ограничиваются следующими, СПИД-ассоциированную лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы и саркому Капоши.Typical types of AIDS-associated cancers include, but are not limited to, AIDS-associated lymphoma, primary central nervous system lymphoma, and Kaposi's sarcoma.
Типичные виды раковых заболеваний пищеварительного и желудочно-кишечного тракта включают, но не ограничиваются следующими, рак анального канала, рак анальной области, рак аппендикса, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, рак желчного протока, карциноидную опухоль, желудочнокишечный рак, рак толстой кишки, рак пищевода, рак желчного пузыря, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), опухоли островков поджелудочной железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, колоректальную аденокарциному, рак тонкой кишки, рак желудочно-пищеводного соединения (GEJ), аденокарциному желудка и рак желудка.Typical types of digestive and gastrointestinal cancers include, but are not limited to, anal cancer, anal cancer, appendix cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, bile duct cancer, carcinoid tumor, gastrointestinal cancer, colon cancer, esophageal cancer , gallbladder cancer, gastrointestinal stromal tumors (GIST), pancreatic islet tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, liver cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcinoma, small bowel cancer, gastroesophageal junction (GEJ) cancer , gastric adenocarcinoma and gastric cancer.
Типичные виды эндокринных и нейроэндокринных раковых заболеваний включают, но не ограничиваются следующими, адренокортикальные карциномы, желудочно-кишечные карциноидные опухоли, опухоли островков поджелудочной железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, адренокортикальную карциному, карциномы клеток Меркеля, немелкоклеточные нейроэндокринные опухоли легких, мелкоклеточные нейроэндокринные опухоли легких, раковые заболевания паращитовидных желёз, феохромоцитомы, опухоли гипофиза и раковые заболевания щитовидной железы.Typical types of endocrine and neuroendocrine cancers include, but are not limited to, adrenocortical carcinomas, gastrointestinal carcinoid tumors, pancreatic islet tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, adrenocortical carcinoma, Merkel cell carcinomas, non-small cell neuroendocrine lung tumors, small cell neuroendocrine lung tumors, cancers of the parathyroid glands, pheochromocytomas, pituitary tumors and cancers of the thyroid gland.
Типичные раковые заболевания мочеполовой системы включают, но не ограничиваются следующими, рак мочевого пузыря, рак почки (почечно-клеточный рак), рак полового члена, рак предстательной железы, рак почечных лоханок и мочеточника, переходноклеточный рак яичка, рак уретры, опухоль Вильмса и другие детские почечные опухоли.Common genitourinary cancers include, but are not limited to, bladder cancer, kidney cancer (renal cell carcinoma), penile cancer, prostate cancer, renal pelvis and ureter cancer, transitional cell testicular cancer, urethral cancer, Wilms tumor, and others. pediatric renal tumors.
Типичные гинекологические раковые заболевания включают, но не ограничиваются следующими, рак шейки матки, рак эндометрия (тела матки), рак матки, рак фаллопиевой трубы, гестационную трофобластическую опухоль, эпителиальный рак яичников, эмбрионально-клеточную опухоль яичников, опухоль яичников с низким (пограничным) потенциалом злокачественности, первичный перитонеальный рак, саркому матки, рак влагалища и рак вульвы.Common gynecologic cancers include, but are not limited to, cervical cancer, endometrial (uterine) cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, gestational trophoblastic tumor, epithelial ovarian cancer, ovarian germline cell tumor, low-grade (borderline) ovarian tumor. malignancy potential, primary peritoneal cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer and vulvar cancer.
- 7 046190- 7 046190
Типичные раковые заболевания головы и шеи включают, но не ограничиваются следующими, гипофарингеальный рак, рак гортани, рак губ и ротовой полости, метастатический плоскоклеточный рак шеи со скрытым первичным очагом, рак ротоглотки, рак носоглотки, рак полости рта, рак губ и ротоглотки, рак придаточных пазух носа и носовой полости, рак паращитовидных желёз, фарингеальный рак, рак слюнных желез, рак горла и рак щитовидной железы.Common head and neck cancers include, but are not limited to, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, lip and oral cavity cancer, metastatic squamous cell carcinoma of the neck with an occult primary site, oropharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oral cavity cancer, lip and oropharyngeal cancer, cancer paranasal sinuses and nasal cavity, parathyroid cancer, pharyngeal cancer, salivary gland cancer, throat cancer and thyroid cancer.
Типичные гематологические раковые заболевания включают, но не ограничиваются следующими, лейкемии, острый лимфобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз во взрослом и детском возрасте, острую миелоидную лейкемию во взрослом возрасте, острую миелоидную лейкемию в детском возрасте, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лейкоз ворсистых клеток, лимфомы, СПИД-ассоциированную лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина во взрослом возрасте, лимфому Ходжкина в детском возрасте, лимфому Ходжкина во время беременности, фунгоидные микозы, неходжкинскую лимфому во взрослом возрасте, неходжкинскую лимфому в детском возрасте, неходжкинскую лимфому во время беременности, первичную лимфому центральной нервной системы, синдром Сезари (ретикулез), кожную Т-клеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрёма, хронические миелопролиферативные новообразования, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, множественную миелому или новообразования из плазматических клеток, миелодиспластические синдромы и миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования.Common hematologic cancers include, but are not limited to, leukemias, acute lymphoblastic leukemia, adult and childhood acute lymphoblastic leukemia, adult acute myeloid leukemia, childhood acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, villous leukemia s cells, lymphomas, AIDS-associated lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma in adulthood, Hodgkin's lymphoma in childhood, Hodgkin's lymphoma in pregnancy, fungoid mycoses, non-Hodgkin's lymphoma in adulthood, non-Hodgkin's lymphoma in childhood, non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy, primary lymphoma of the central nervous system, Sezary syndrome (reticulosis), cutaneous T-cell lymphoma, Waldenström macroglobulinemia, chronic myeloproliferative neoplasms, Langerhans cell histiocytosis, multiple myeloma or plasma cell neoplasms, myelodysplastic syndromes and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms.
Типичные раковые заболевания скелетно-мышечной системы включают, но не ограничиваются следующими, рак костей, саркому Юинга, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому костей, рабдомиосаркому в детском возрасте, хондросаркому и саркому мягких тканей.Typical musculoskeletal cancers include, but are not limited to, bone cancer, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma of bone, childhood rhabdomyosarcoma, chondrosarcoma, and soft tissue sarcoma.
Типичные неврологические раковые заболевания включают, но не ограничиваются следующими, опухоли мозга во взрослом возрасте, опухоли мозга в детском возрасте, астроцитомы, опухоли головного и спинного мозга, глиому ствола головного мозга, мультиформную глиобластому, атипичную тератоидно-рабдоидную опухоль центральной нервной системы, эмбриональные опухоли центральной нервной системы, герминогенные опухоли центральной нервной системы, астроцитомы, эпендимоглиомы, шванномы, медуллобластомы, менингиомы, краниофарингиомы, нейробластомы, опухоль гипофиза, аденомы гипофиза и первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС).Common neurological cancers include, but are not limited to, adult brain tumors, childhood brain tumors, astrocytomas, brain and spinal cord tumors, brainstem glioma, glioblastoma multiforme, atypical teratoid rhabdoid tumor of the central nervous system, embryonal tumors central nervous system, germ cell tumors of the central nervous system, astrocytomas, ependymogliomas, schwannomas, medulloblastomas, meningiomas, craniopharyngiomas, neuroblastomas, pituitary tumors, pituitary adenomas and primary central nervous system (CNS) lymphoma.
Типичные респираторные и торакальные раковые заболевания включают, но не ограничиваются следующими, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, злокачественную мезотелиому, тимому и карциному вилочковой железы.Typical respiratory and thoracic cancers include, but are not limited to, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma, thymoma and thymic carcinoma.
Типичные кожные раковые заболевания включают, но не ограничиваются следующими, кожную Т-клеточную лимфому, саркому Капоши, меланому, карциному клеток Меркеля, рак кожи, кожную Т-клеточную лимфому, фунгоидный микоз, интраокулярную меланому и синдром Сезари (ретикулез).Typical skin cancers include, but are not limited to, cutaneous T-cell lymphoma, Kaposi's sarcoma, melanoma, Merkel cell carcinoma, skin cancer, cutaneous T-cell lymphoma, mycosis fungoides, intraocular melanoma, and Sezary syndrome (reticulosis).
Раковые заболевания включают также резистентные версии всех перечисленных выше раковых заболеваний или комбинации одного или более перечисленных выше раковых заболеваний. Некоторые из раковых заболеваний, приведенных выше в качестве примеров, выступают в качестве обобщающих терминов и также в качестве отдельных терминов. Например, рак мочеполовой системы представляет собой обобщающий термин и включает рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак почки, рак яичка и т.п., а гепатобилиарный рак, другой обобщающий термин, включает рак печени (который сам является обобщающим термином и включает гепатоцеллюлярную карциному или холангиокарциному), рак желчного пузыря, рак желчных протоков или рак поджелудочной железы. При этом оба этих обобщающих термина, а именно рак мочеполовой системы и гепатобилиарный рак рассматриваются в данном описании изобретения как отдельные виды рака и включены в обобщающий термин рак.Cancers also include resistant versions of all of the cancers listed above or combinations of one or more of the cancers listed above. Some of the cancers given as examples above act as umbrella terms and also as individual terms. For example, genitourinary cancer is an umbrella term and includes bladder cancer, prostate cancer, kidney cancer, testicular cancer, etc., and hepatobiliary cancer, another umbrella term, includes liver cancer (which is itself an umbrella term and includes hepatocellular carcinoma or cholangiocarcinoma), gallbladder cancer, bile duct cancer or pancreatic cancer. Moreover, both of these general terms, namely cancer of the genitourinary system and hepatobiliary cancer, are considered in this description of the invention as separate types of cancer and are included in the general term cancer.
Также в термин рак для использования в данном описании включено понятие солидная опухоль. Термин солидная опухоль относится к таким условиям, как рак, при котором формируется аномальная опухолевая масса, например это разные виды саркомы, карциномы и лимфомы. Примеры солидных опухолей включают, но не ограничиваются следующими, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), нейроэндокринные опухоли, тимомы, фиброзные опухоли, метастатический колоректальный рак (mCRC) и т.п. В некоторых вариантах реализации заболевание с солидной опухолью представляет собой аденокарциному, плоскоклеточную карциному, крупноклеточную карциному и т.п.Also included in the term cancer for use herein is the term solid tumor. The term solid tumor refers to conditions such as cancer in which an abnormal tumor mass forms, such as various types of sarcoma, carcinoma and lymphoma. Examples of solid tumors include, but are not limited to, non-small cell lung cancer (NSCLC), neuroendocrine tumors, thymomas, fibrous tumors, metastatic colorectal cancer (mCRC), and the like. In some embodiments, the solid tumor disease is adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, or the like.
В некоторых вариантах реализации рак выбран из таких видов, как аденокарцинома поджелудочной железы, аденокарцинома желудка, аденокарцинома желудочно-пищеводного соединения (GEJ), аденокарцинома гастроэзофагеального перехода, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (TNBC; т.е. рак молочной железы, дающий отрицательные тесты на рецепторы эстрогена (ER-), рецепторы прогестерона (PR-) и HER2 (рецептор тирозинпротеинкиназы erbB-2, также известный как CD340 (дифференцировочный кластер 340), протоонкоген Neu, ERBB2 (человеческий); HER2-)), рак яичников, платинорезистентный рак яичников (PROC), меланома, мелкоклеточный рак легкого и холангиокарцинома. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой аденокарциному протоков поджелудочной железы.In some embodiments, the cancer is selected from pancreatic adenocarcinoma, gastric adenocarcinoma, gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma, gastroesophageal junction adenocarcinoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC; i.e. breast cancer testing negative for estrogen receptor (ER-), progesterone receptor (PR-) and HER2 (receptor tyrosine protein kinase erbB-2, also known as CD340 (differentiation cluster 340), Neu proto-oncogene, ERBB2 (human ); HER2-)), ovarian cancer, platinum-resistant ovarian cancer (PROC), melanoma, small cell lung cancer and cholangiocarcinoma. In some embodiments, the cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma.
Типичные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (панкреатические NET или PNET опухоли) включают, но не ограничиваются следующими, гастриномы (синдромы Золлингера-Эллисона), глюкагономы, инсулиномы, соматостатиномы, ВИПомы (синдромы Вернера-Моррисона), панкреатичеTypical pancreatic neuroendocrine tumors (pancreatic NET or PNET tumors) include, but are not limited to, gastrinomas (Zollinger-Ellison syndromes), glucagonomas, insulinomas, somatostatinomas, VIPomas (Werner-Morrison syndromes), pancreatic
- 8 046190 скую холеру (синдромы WDHA (водянистая диарея + гипокалиемия + гипохлоргидрия)), нефункционирующие опухоли островков поджелудочной железы и множественные эндокринные неоплазии типа 1 (MEN1, также известные как синдромы Вермера).- 8 046190 cholera (WDHA (watery diarrhea + hypokalemia + hypochlorhydria) syndromes), non-functioning pancreatic islet tumors and multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1, also known as Wermer syndromes).
Типичные экзокринные опухоли поджелудочной железы включают, но не ограничиваются следующими, аденокарциномы, аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC), ацинарноклеточные карциномы, внутрипротоковые папиллярно-муцинозные опухоли (IPMN), муцинозные цистаденокарциномы, солидные псевдопапиллярные новообразования и панкреатобластомы.Typical exocrine pancreatic tumors include, but are not limited to, adenocarcinomas, pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC), acinar cell carcinomas, intraductal papillary mucinous tumors (IPMNs), mucinous cystadenocarcinomas, solid pseudopapillary neoplasms, and pancreatoblastomas.
В некоторых вариантах реализации изобретения раковые заболевания представляют собой неоперируемые, на поздних стадиях, резистентные, рецидивные или метастатические раковые заболевания.In some embodiments, the cancers are non-operable, advanced, resistant, recurrent or metastatic cancers.
Термины прогресс, прогрессирование и прогрессирующий при использовании в данном описании относятся по меньшей мере к одному из следующего: (1) отклику на предшествующую терапию (например, химиотерапию) прогрессирующего заболевания (PD), (2) появлению одного или более очагов поражения после лечения методами предварительной терапии (например, химиотерапии), (3) по меньшей мере к 5%-ному (например, 10- или 20%-ному) увеличению суммы диаметров целевых очагов поражения относительно наименьшей суммы, зафиксированной в исследовании (это может быть и исходный первоначальный суммарный диаметр, если он оказался наименьшим в данном исследовании), и (4) к очевидному развитию нецелевых очагов поражения.The terms progress, progressive, and progressing as used herein refer to at least one of the following: (1) response to prior therapy (eg, chemotherapy) of progressive disease (PD), (2) appearance of one or more lesions following treatment modalities pretherapy (eg, chemotherapy), (3) to at least a 5% (eg, 10 or 20%) increase in the sum of target lesion diameters relative to the smallest sum recorded in the study (this could be the initial initial total diameter, if it was the smallest in this study), and (4) to the obvious development of non-target lesions.
При использовании в данном описании изобретения термин сенсибилизация или его родственные термины (например, сенсибилизировать или повышать восприимчивость) означает делать субъектов, ранее резистентных, не откликающихся или очень мало откликающихся на применяемый режим терапии (например, традиционную химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию), более чувствительными, полностью откликающимися или более откликающимися на этот же режим терапии. В некоторых вариантах реализации изобретения термин сенсибилизация или его родственные термины включают понятие ресенсибилизировать или его эквиваленты, означающие делать субъектов, ранее резистентных, не откликающихся или очень мало откликающихся на применяемый режим терапии (например, традиционную химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию) в результате предыдущего воздействия этого режима терапии, снова чувствительными, полностью откликающимися или более откликающимися на этот же режим терапии.As used herein, the term sensitization or related terms (eg, sensitize or sensitize) means to make subjects previously resistant, unresponsive, or very unresponsive to a treatment regimen (eg, conventional chemotherapy, targeted therapy, or immunotherapy) more sensitive, fully responsive, or more responsive to the same treatment regimen. In some embodiments, the term sensitization or related terms include the concept of resensitize or its equivalents, meaning to make subjects previously resistant, unresponsive, or very unresponsive to a treatment regimen (eg, conventional chemotherapy, targeted therapy, or immunotherapy) as a result of previous exposure of this therapy regimen, again sensitive, fully responsive, or more responsive to the same therapy regimen.
При использовании в данном описании изобретения термин по меньшей мере одно соединение формулы (I) означает соединение, выбранное из группы соединений формулы (I) (I) пролекарств, производных, фармацевтически приемлемых солей любых из вышеуказанных соединений и сольватов любых из вышеуказанных соединений.As used herein, the term at least one compound of formula (I) means a compound selected from the group of compounds of formula (I) (I) prodrugs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing compounds and solvates of any of the above compounds.
Термин соединение формулы (I) означает соединение, выбранное из соединений формулы (I) оThe term compound of formula (I) means a compound selected from compounds of formula (I) o
о (|>o (|>
или фармацевтически приемлемых солей любых из вышеуказанных соединений и сольватов любых из вышеуказанных соединений.or pharmaceutically acceptable salts of any of the above compounds and solvates of any of the above compounds.
В некоторых вариантах реализации изобретения пролекарства или производные соединений, имеющих формулу (I), являются ингибиторами сигнального белка STAT3. Неограничивающими примерами пролекарств соединений, имеющих формулу (I), являются их эфир фосфорной кислоты и диэфир фосфорной кислоты, описанные в патентной заявке (РСТ) WO 2009/036099 как соединения номер 4011 и 4012, а также подходящие соединения, описанные в патенте США № 9150530. Примеры, не ограничиваясь следующими, производных соединений, имеющих формулу (I, включают производные, раскрытые в патентной заявке (РСТ) WO 2009/036059. Описание патентных заявок (РСТ) WO 2009/036099, WO 2009/036059 и патента США № 9150530 включено в данный документ посредством ссылок во всей полноте и для любых целей.In some embodiments, prodrugs or derivatives of compounds having formula (I) are inhibitors of the STAT3 signaling protein. Non-limiting examples of prodrugs of compounds having formula (I) are their phosphoric acid ester and phosphoric acid diester described in patent application (PCT) WO 2009/036099 as compounds number 4011 and 4012, as well as suitable compounds described in US patent No. 9150530 Examples, but not limited to the following, of derivatives of compounds having formula (I) include those disclosed in Patent Application (PCT) WO 2009/036059. Description of Patent Applications (PCT) WO 2009/036099, WO 2009/036059 and US Patent No. 9150530 incorporated herein by reference in its entirety and for all purposes.
Соединение, имеющее формулу (I) и представленное ниже может быть также известно как 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дион, напабукасин и включать его таутомеры.The compound having formula (I) and presented below may also be known as 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione, napabukasin and include tautomers thereof.
- 9 046190- 9 046190
Подходящие способы приготовления 2-ацетилнафто[2,3-Ь]фуран-4,9-диона (включая его кристаллические формы и дополнительные ингибиторы стволовости раковых клеток) описаны в заявках на патент РСТ WO 2009/036099, WO 2009/036101, WO 2011/116398, WO 2011/116399 и WO 2014/169078, при этом содержание каждой из этих заявок включено в данное описание посредством ссылок во всей полноте и для любых целей.Suitable methods for the preparation of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione (including its crystalline forms and additional cancer cell stemness inhibitors) are described in PCT patent applications WO 2009/036099, WO 2009/036101, WO 2011 /116398, WO 2011/116399 and WO 2014/169078, the contents of each of these applications being incorporated herein by reference in their entirety and for all purposes.
При использовании в данном описании термин по меньшей мере один гемцитабин означает соединение, выбранное из группы, включающей гемцитабин, пролекарства, производные, фармацевтически приемлемые соли любого из вышеперечисленных соединений и сольваты любого из вышеперечисленных соединений. В некоторых вариантах реализации термин гемцитабин означает соединение, выбранное из группы, включающей гемцитабин, его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.As used herein, the term at least one gemcitabine means a compound selected from the group consisting of gemcitabine, prodrugs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing compounds and solvates of any of the foregoing compounds. In some embodiments, the term gemcitabine means a compound selected from the group consisting of gemcitabine, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
При использовании в данном описании термин по меньшей мере один паклитаксел означает соединение, выбранное из группы, включающей паклитаксел, пролекарства, производные, фармацевтически приемлемые соли любого из вышеперечисленных соединений и сольваты любого из вышеперечисленных соединений. В некоторых вариантах реализации термин паклитаксел означает соединение, выбранное из группы, включающей паклитаксел, его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В некоторых вариантах реализации термин паклитаксел относится к инъекции паклитаксела, одобренной к производству Китайским управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (ранее China Food and Drug Administration, сейчас National Medical Products Administration).As used herein, the term at least one paclitaxel means a compound selected from the group consisting of paclitaxel, prodrugs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing compounds and solvates of any of the foregoing compounds. In some embodiments, the term paclitaxel means a compound selected from the group consisting of paclitaxel, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. In some embodiments, the term paclitaxel refers to a paclitaxel injection approved for manufacture by the China Food and Drug Administration (formerly the China Food and Drug Administration, now the National Medical Products Administration).
При использовании в данном описании признаки соединение формулы (I), паклитаксел и гемцитабин, включенные в термин комбинация лекарственных средств, могут быть смешаны вместе, чтобы получить единый препарат для введения, или использоваться для введения по отдельности, при этом эти активные компоненты могут применяться одновременно, последовательно, параллельно и раздельно.As used herein, the compound of formula (I), paclitaxel and gemcitabine, included in the term drug combination, may be mixed together to form a single formulation for administration, or used for administration separately, and these active components may be administered simultaneously , in series, in parallel and separately.
При использовании в данном описании термин соль(и) включает кислые и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. При использовании в данном описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые, в рамках здравого медицинского суждения, пригодным для применения в контакте с тканями субъектов, не проявляя токсичности, не вызывая раздражений, аллергических реакций и/или прочих неблагоприятных последствий, и соответствуют разумному соотношению вреда и пользы. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, Berge et al. подробно описывают различные фармацевтически приемлемые соли в публикации J. Pharmaceutical Sciences (1977), 66:1-19.As used herein, the term salt(s) includes acidic and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases. As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the bounds of sound medical judgment, are suitable for use in contact with the tissues of subjects without exhibiting toxicity, irritation, allergic reactions and/or other adverse effects, and comply reasonable balance of harm and benefit. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. various pharmaceutically acceptable salts are described in detail in J. Pharmaceutical Sciences (1977), 66:1-19.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы неорганическими или органическими кислотами. Неограничивающие примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и хлорную кислоту. Неограничивающие примеры подходящих органических кислот включают уксусную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту и малоновую кислоту. Прочие неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензолсульфонаты, бесилаты, бензоаты, бисульфаты, бораты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, цитраты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, формиаты, фумараты, глюкогептонаты, глицерофосфаты, глюконаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты, лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, п-толуолсульфонаты, ундеканоаты и валераты.Pharmaceutically acceptable salts can be formed with inorganic or organic acids. Non-limiting examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid. Non-limiting examples of suitable organic acids include acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid. Other non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable salts include adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzenesulfonates, besilates, benzoates, bisulfates, borates, butyrates, camphorates, camphorsulfonates, citrates, cyclopentane propionates, digluconates, dodecyl sulfates, ethanesulfonates, formates, fumarates, glucoheptonates, glycol erophosphates, gluconates, hemisulfates, heptanoates, hexanoates, hydroiodides, 2-hydroxyethanesulfonates, lactobionates, lactates, laurates, lauryl sulfates, malates, maleates, malonates, methanesulfonates, 2-naphthalene sulfonates, nicotinates, nitrates, oleates, oxalates, palmitates, pamoates, pectinates, persulfates, 3-phenylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, stearates, succinates, sulfates, tartrates, thiocyanates, p-toluenesulfonates, undecanoates and valerates.
В некоторых вариантах реализации изобретения органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, молочную кислоту, трифторуксусную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и салициловую кислоту.In some embodiments, organic acids from which salts can be formed include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, lactic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid. acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and salicylic acid.
Соли могут быть приготовлены in situ в ходе получения и очистки раскрываемого соединения или отдельно, например, путем реакции указанного соединения с подходящим основанием или кислотой соответственно. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей, полученных из оснований, включают соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония (NH4 +) и соли четвертичных аммониевых оснований (Малкил Cj-C4)4 +). Неограничивающие примеры подходящих солей щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Еще в качестве неограничивающих примеров подходящих фармацевтически приемлемых солей можно привести, по мере необходимости, нетоксичные соли аммония, соли четвертичных аммониевых оснований и соли аминовых катионов, образованные с помощью таких противоионов, как ионы галогенидов, гидроксида, карбоксилатов, сульфата, фосфата, нитрата, низших алкилсульфонатов и арилсульфонатов. Неограничивающие примеры подходящих органических оснований, из которых могут быть получены соли, включают первичные амины, вторичные амины, треSalts can be prepared in situ during the preparation and purification of the disclosed compound or separately, for example, by reacting said compound with a suitable base or acid, respectively. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts derived from bases include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts (NH 4 + ) and quaternary ammonium base salts (Malkyl Cj-C 4 ) 4 + ). Non-limiting examples of suitable alkali and alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese and aluminum salts. Other non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable salts include, as appropriate, non-toxic ammonium salts, quaternary ammonium base salts, and amine cation salts formed with counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower ions. alkylsulfonates and arylsulfonates. Non-limiting examples of suitable organic bases from which salts can be prepared include primary amines, secondary amines,
- 10 046190 тичные амины, замещенные амины, включающие природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых вариантах реализации могут быть выбраны фармацевтически приемлемые соли, получаемые по реакции присоединения оснований, такие как аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.- 10 046190 natural amines, substituted amines, including natural substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine and ethanolamine. In some embodiments, pharmaceutically acceptable base addition salts such as ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts may be selected.
Термин сольват представляет собой комплекс, включающий одну или более молекул соединения согласно настоящему описанию и одну или более молекул растворителя или растворителей. Сольваты соединений согласно настоящему описанию включают, например, гидраты.The term solvate is a complex comprising one or more molecules of a compound as described herein and one or more molecules of a solvent or solvents. Solvates of the compounds herein include, for example, hydrates.
Термин низкая доза при использовании в данном описании относится к терапевтически эффективному количеству лекарственного средства, величина которого ниже его стандартной терапевтической дозы. Например, стандартная терапевтическая доза гемцитабина составляет от 1000 до 1200 мг/м2. В некоторых вариантах реализации низкая доза гемцитабина означает меньше чем примерно 800 мг/м2, примерно 600 мг/м2, примерно 550 мг/м2, примерно 500 мг/м2, примерно 450 мг/м2, примерно 400 мг/м2, примерно 350 мг/м2, примерно 300 мг/м2, примерно 250 мг/м2, примерно 200 мг/м2, примерно 150 мг/м2 или примерно 100 мг/м2, вводимых еженедельно. В некоторых вариантах реализации низкая доза гемцитабина составляет менее 50% от рекомендованной эффективной дозы и даже еще ниже.The term low dose as used herein refers to a therapeutically effective amount of a drug that is below its standard therapeutic dose. For example, the standard therapeutic dose of gemcitabine is 1000 to 1200 mg/m 2 . In some embodiments, a low dose of gemcitabine means less than about 800 mg/m 2 , about 600 mg/m 2 , about 550 mg/m 2 , about 500 mg/m 2 , about 450 mg/m 2 , about 400 mg/m 2 , about 350 mg/m 2 , about 300 mg/m 2 , about 250 mg/m 2 , about 200 mg/m 2 , about 150 mg/m 2 or about 100 mg/m 2 administered weekly. In some embodiments, the low dose of gemcitabine is less than 50% of the recommended effective dose or even lower.
В некоторых вариантах реализации гемцитабин и паклитаксел вводят согласно терапевтическому режиму в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации низкую дозу гемцитабина (т.е. примерно 600 мг/м2, примерно 550 мг/м2, примерно 500 мг/м2, примерно 450 мг/м2, примерно 400 мг/м2, примерно 350 мг/м2, примерно 300 мг/м2, примерно 250 мг/м2, примерно 200 мг/м2, примерно 150 мг/м2 или примерно 100 мг/м2) вводят еженедельно.In some embodiments, gemcitabine and paclitaxel are administered according to the therapeutic regimen on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. In some embodiments, a low dose of gemcitabine (i.e., about 600 mg/ m2 , about 550 mg/ m2 , about 500 mg/ m2 , about 450 mg/ m2 , about 400 mg/ m2 , about 350 mg /m 2 , about 300 mg/m 2 , about 250 mg/m 2 , about 200 mg/m 2 , about 150 mg/m 2 or about 100 mg/m 2 ) is administered weekly.
В некоторых вариантах реализации низкую дозу гемцитабина (т.е. примерно 600 мг/м2, примерно 550 мг/м2, примерно 500 мг/м2, примерно 450 мг/м2, примерно 400 мг/м2, примерно 350 мг/м2, примерно 300 мг/м2, примерно 250 мг/м2, примерно 200 мг/м2, примерно 150 мг/м2 или примерно 100 мг/м2) вводят еженедельно вплоть до 7 недель.In some embodiments, a low dose of gemcitabine (i.e., about 600 mg/ m2 , about 550 mg/ m2 , about 500 mg/ m2 , about 450 mg/ m2 , about 400 mg/ m2 , about 350 mg /m 2 , about 300 mg/m 2 , about 250 mg/m 2 , about 200 mg/m 2 , about 150 mg/m 2 or about 100 mg/m 2 ) administered weekly for up to 7 weeks.
В некоторых вариантах реализации низкую дозу гемцитабина (т.е. примерно 600 мг/м2, примерно 550 мг/м2, примерно 500 мг/м2, примерно 450 мг/м2, примерно 400 мг/м2, примерно 350 мг/м2, примерно 300 мг/м2, примерно 250 мг/м2, примерно 200 мг/м2, примерно 150 мг/м2 или примерно 100 мг/м2) вводят еженедельно в течение 3 из каждых 4 недель.In some embodiments, a low dose of gemcitabine (i.e., about 600 mg/ m2 , about 550 mg/ m2 , about 500 mg/ m2 , about 450 mg/ m2 , about 400 mg/ m2 , about 350 mg /m 2 , about 300 mg/m 2 , about 250 mg/m 2 , about 200 mg/m 2 , about 150 mg/m 2 or about 100 mg/m 2 ) administered weekly for 3 of every 4 weeks.
В некоторых вариантах реализации низкую дозу гемцитабина от 100 до 800 мг/м2 вводят еженедельно, при этом более предпочтительна низкая доза от 100 до 600 мг/м2. В некоторых вариантах реализации низкая доза гемцитабина означает примерно 800 мг/м2, примерно 600 мг/м2, примерно 300 мг/м2 или примерно 100 мг/м2. В некоторых вариантах реализации низкую дозу гемцитабина менее чем примерно 600 мг/м2 вводят еженедельно.In some embodiments, a low dose of gemcitabine from 100 to 800 mg/m 2 is administered weekly, with a low dose of 100 to 600 mg/m 2 being more preferred. In some embodiments, a low dose of gemcitabine means about 800 mg/m 2 , about 600 mg/m 2 , about 300 mg/m 2 , or about 100 mg/m 2 . In some embodiments, a low dose of gemcitabine of less than about 600 mg/m 2 is administered weekly.
В некоторых вариантах реализации паклитаксел в дозе примерно 100 мг/м2, примерно 80 мг/м2, примерно 70 мг/м2, примерно 60 мг/м2, примерно 50 мг/м2, примерно 40 мг/м2, примерно 30 мг/м2, примерно 20 мг/м2 или примерно 10 мг/м2 вводят еженедельно.In some embodiments, paclitaxel at a dose of about 100 mg/ m2 , about 80 mg/ m2 , about 70 mg/ m2 , about 60 mg/ m2 , about 50 mg/ m2 , about 40 mg/ m2 , about 30 mg/m 2 , about 20 mg/m 2 or about 10 mg/m 2 is administered weekly.
В некоторых вариантах реализации паклитаксел в дозе примерно 100 мг/м2, примерно 80 мг/м2, примерно 70 мг/м2, примерно 60 мг/м2, примерно 50 мг/м2, примерно 40 мг/м2, примерно 30 мг/м2, примерно 20 мг/м2 или примерно 10 мг/м2 вводят еженедельно вплоть до 7 недель.In some embodiments, paclitaxel at a dose of about 100 mg/ m2 , about 80 mg/ m2 , about 70 mg/ m2 , about 60 mg/ m2 , about 50 mg/ m2 , about 40 mg/ m2 , about 30 mg/m 2 , about 20 mg/m 2 or about 10 mg/m 2 is administered weekly for up to 7 weeks.
В некоторых вариантах реализации паклитаксел в дозе примерно 100 мг/м2, примерно 80 мг/м2, примерно 70 мг/м2, примерно 60 мг/м2, примерно 50 мг/м2, примерно 40 мг/м2, примерно 30 мг/м2, примерно 20 мг/м2 или примерно 10 мг/м2 вводят еженедельно в течение 3 из каждых 4 недель.In some embodiments, paclitaxel at a dose of about 100 mg/ m2 , about 80 mg/ m2 , about 70 mg/ m2 , about 60 mg/ m2 , about 50 mg/ m2 , about 40 mg/ m2 , about 30 mg/m 2 , about 20 mg/m 2 or about 10 mg/m 2 is administered weekly for 3 of every 4 weeks.
В некоторых вариантах реализации паклитаксел в дозе от 10 до 100 мг/м2 вводят еженедельно, при этом более предпочтительна доза от 40 до 80 мг/м2. В некоторых вариантах реализации паклитаксел в дозах примерно 80 мг/м2, примерно 60 мг/м2 или примерно 40 мг/м2 вводят еженедельно. В некоторых вариантах реализации паклитаксел в дозе менее чем 80 мг/м2 вводят еженедельно. В некоторых вариантах реализации паклитаксел вводят внутривенно в дозе 80 мг/м2 согласно заданному режиму, начиная по меньшей мере через 2 часа после приема соединения формулы (I) того же дня, при этом внутривенное вливание продолжают примерно 60 минут. В некоторых вариантах реализации гемцитабин вводят внутривенно в дозе 600 мг/м2 сразу же после внутривенного введения паклитаксела согласно заданному режиму лечения, при этом внутривенное введение гемцитабина продолжают примерно от 30 до 60 мин.In some embodiments, paclitaxel at a dose of 10 to 100 mg/m 2 is administered weekly, with a dose of 40 to 80 mg/m 2 being more preferred. In some embodiments, paclitaxel at doses of about 80 mg/m 2 , about 60 mg/m 2 or about 40 mg/m 2 is administered weekly. In some embodiments, paclitaxel at a dose of less than 80 mg/m 2 is administered weekly. In some embodiments, paclitaxel is administered intravenously at a dose of 80 mg/m 2 according to a predetermined regimen, starting at least 2 hours after administration of the compound of formula (I) on the same day, with the intravenous infusion continued for approximately 60 minutes. In some embodiments, gemcitabine is administered intravenously at a dose of 600 mg/m 2 immediately after intravenous administration of paclitaxel according to a predetermined treatment regimen, with intravenous administration of gemcitabine continued for about 30 to 60 minutes.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно вводить в общей суточной дозе, варьирующейся от примерно 80 до примерно 960 мг. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно вводить в общей суточной дозе, варьирующейся от примерно 80 до примерно 480 мг. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно вводить в общей суточной дозе, варьирующейся от примерно 160 до примерно 480 мг. В некоторых вариантах реализации общее количество соединения формулы (I) вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в дозе примерно 480 мг. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в дозе примерно 400 мг. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в дозе примерно 320 мг. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в дозе примерно 240 мг. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводятIn some embodiments, a compound of formula (I) can be administered at a total daily dose ranging from about 80 to about 960 mg. In some embodiments, a compound of formula (I) can be administered at a total daily dose ranging from about 80 to about 480 mg. In some embodiments, a compound of formula (I) can be administered at a total daily dose ranging from about 160 mg to about 480 mg. In some embodiments, the total amount of the compound of formula (I) is administered once daily. In some embodiments, the compound of Formula (I) is administered at a dose of about 480 mg. In some embodiments, the compound of Formula (I) is administered at a dose of about 400 mg. In some embodiments, the compound of Formula (I) is administered at a dose of about 320 mg. In some embodiments, the compound of Formula (I) is administered at a dose of about 240 mg. In some embodiments, a compound of formula (I) is administered
- 11 046190 в дозе примерно 160 мг. В некоторых вариантах реализации общее количество соединения формулы (I) вводят в виде разделенной общей дозы (более чем за один раз) за одни сутки, например, два раза в сутки (BID) и чаще. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно вводить в общей суточной дозе, варьирующейся от примерно 80 до примерно 480 мг, два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) можно вводить в общей суточной дозе, варьирующейся от примерно 80 до примерно 240 мг, два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в общей суточной дозе равной примерно 240 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в общей суточной дозе, равной примерно 480 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в общей суточной дозе, равной примерно 160 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в общей суточной дозе, равной примерно 80 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в дозе примерно 240 мг два раза в сутки с интервалами от 8 до 12 ч. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в дозе примерно 80 мг два раза в сутки с интервалами от 8 до 12 ч.- 11 046190 at a dose of approximately 160 mg. In some embodiments, the total amount of a compound of Formula (I) is administered as a divided total dose (more than one time) over a single day, for example, twice daily (BID) or more frequently. In some embodiments, a compound of formula (I) can be administered at a total daily dose ranging from about 80 to about 480 mg, twice daily. In some embodiments, a compound of formula (I) can be administered at a total daily dose ranging from about 80 to about 240 mg, twice daily. In some embodiments, a compound of formula (I) is administered at a total daily dose of about 240 mg twice daily. In some embodiments, a compound of formula (I) is administered at a total daily dose of about 480 mg twice daily. In some embodiments, a compound of Formula (I) is administered at a total daily dose of about 160 mg twice daily. In some embodiments, a compound of formula (I) is administered at a total daily dose of about 80 mg twice daily. In some embodiments, a compound of formula (I) is administered at a dose of about 240 mg twice daily at intervals of 8 to 12 hours. In some embodiments, a compound of formula (I) is administered at a dose of about 80 mg twice daily at intervals of 8 to 12 hours. until 12 o'clock
Соединение, раскрытое в данном описании, может быть в форме фармацевтической композиции (фармацевтического препарата). В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции (фармацевтические препараты) могут включать соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции (фармацевтические препараты) могут включать соединение формулы (I), паклитаксел и низкую дозу гемцитабина. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции (фармацевтические препараты) могут включать соединение формулы (I) и паклитаксел. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции (фармацевтические препараты) могут включать соединение формулы (I) и низкую дозу гемцитабина.The compound disclosed herein may be in the form of a pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation). In some embodiments, the pharmaceutical compositions (pharmaceuticals) may include a compound of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutical compositions (pharmaceuticals) may include a compound of formula (I), paclitaxel, and a low dose of gemcitabine. In some embodiments, the pharmaceutical compositions (pharmaceuticals) may include a compound of formula (I) and paclitaxel. In some embodiments, the pharmaceutical compositions (pharmaceuticals) may include a compound of formula (I) and a low dose of gemcitabine.
Термин носитель при его использовании в данном описании означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или транспортное вещество, например жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или материал оболочки, которые способны так или иначе переносить или транспортировать рассматриваемое фармацевтическое соединение из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле его совместимости с другими компонентами состава и не быть вредоносным для пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, порошковый трагакант, солод, желатин, тальк, вспомогательные вещества, такие как масло какао и суппозиторные воски, растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, многоатомные спирты (полиолы), такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар, буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, альгиновая кислота, апирогенная вода, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт, фосфатные буферные растворы и прочие нетоксичные и совместимые вещества, обычно используемые в фармацевтических рецептурах. В композициях также могут присутствовать различные увлажнители, эмульгаторы и смазки, такие как лаурилсульфат натрия, стеарат магния и сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, а также красящие добавки, антиадгезивные присадки, пленкообразователи, подсластители, вкусовые и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты.The term carrier, as used herein, means a pharmaceutically acceptable material, composition or transport substance, such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, solvent or coating material, which is capable of somehow carrying or transporting the pharmaceutical compound in question from one organ or part body to another organ or part of the body. Each carrier must be acceptable in the sense of its compatibility with the other components of the formulation and not be harmful to the patient. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents include sugars such as lactose, glucose and sucrose, starches such as corn starch and potato starch, cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate, tragacanth powder, malt , gelatin, talc, excipients such as cocoa butter and suppository waxes, vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil, glycols such as propylene glycol, polyhydric alcohols (polyols) such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol, esters such as ethyl oleate and ethyl laurate, agar, buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide, alginic acid, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, phosphate buffer solutions and other non-toxic and compatible substances commonly used in pharmaceutical formulations. The compositions may also contain various humectants, emulsifiers and lubricants, such as sodium lauryl sulfate, magnesium stearate and polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, as well as color additives, release agents, film formers, sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.
Фармацевтические композиции (фармацевтические препараты), раскрываемые в данном описании, которые пригодны для перорального введения, могут быть представлены в форме капсул, крахмальных облаток, пилюль, таблеток, пастилок для рассасывания (с применением пищевкусовой основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул, драже, раствора в водной или неводной жидкости, суспензии в водной или неводной жидкости, эмульсии масла в воде, эмульсии воды в масле, настойки, сиропа, пастилок (с применением инертной основы, такой как желатин, глицерин, сахароза и/или аравийская камедь) и/или жидкостей для полоскания рта, при этом каждая такая форма должна будет содержать заданное количество соединения, раскрываемого в данном описании.The pharmaceutical compositions (pharmaceutical preparations) disclosed herein, which are suitable for oral administration, may be presented in the form of capsules, cachets, pills, tablets, lozenges (using a flavor base, usually sucrose and gum arabic or tragacanth), powders, granules, dragees, solution in an aqueous or non-aqueous liquid, suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, oil-in-water emulsion, water-in-oil emulsion, tincture, syrup, lozenges (using an inert base such as gelatin, glycerin, sucrose and/or or gum acacia) and/or mouthwashes, each such form would contain a predetermined amount of the compound disclosed herein.
Фармацевтическую композицию (фармацевтический препарат), описанную в данном документе, можно вводить в виде болюсов, электуариев или пасты.The pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation) described herein can be administered in the form of boluses, electuaries or pastes.
Твёрдые лекарственные формы для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) могут быть приготовлены в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или с любым из следующих компонентов: наполнители или сухие разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота, связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь, увлажняющие добавки, такие как глицерин, средства для улучшения распадаемости, такие как агар-агар, карбонат кальция, крахмал картофельный или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты, карбонат натрия и натрия крахмалаSolid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.) can be formulated in admixture with one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or any of the following components: fillers or dry diluents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid, binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or acacia, humectants, such as glycerin, disintegrating agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, some silicates, sodium carbonate and sodium starch
- 12 046190 гликолят, замедлители растворения, такие как парафин, ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения, смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, смазывающие добавки, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси, и красящие добавки. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также включать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться в виде наполнителей для капсул в мягкой или твердой желатиновой оболочке, в которых применяются такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.- 12 046190 glycolate, dissolution retarders such as paraffin, absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, wetting agents such as, for example, cetyl alcohol, glycerol monostearate and polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, absorbents such as kaolin and bentonite clay, lubricants additives such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof, and color additives. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also include buffering agents. Solid compositions of a similar type may also be used as fillers for soft or hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, high molecular weight polyethylene glycols and the like.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. Помимо действующих компонентов жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, растительные масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое или кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот с сорбитом, а также их смеси. Кроме того, для солюбилизации этих веществ можно применять циклодекстрины, например гидроксипропил-бета-циклодекстрин.Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and tinctures. In addition to the active ingredients, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol , 1,3-butylene glycol, vegetable oils (especially cottonseed, peanut, corn, wheat germ, olive, castor or sesame oil), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitol fatty acid esters, as well as mixtures thereof. In addition, cyclodextrins, such as hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, can be used to solubilize these substances.
Фармацевтические композиции (фармацевтические препараты) могут также включать вспомогательные лекарственные вещества (адьюванты), такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, пищевкусовые, красящие, ароматизирующие и консервирующие добавки. Суспензии, помимо веществ, раскрытых в данном описании, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.Pharmaceutical compositions (pharmaceutical preparations) may also include auxiliary medicinal substances (adjuvants), such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, flavoring agents and preservatives. Suspensions, in addition to the substances disclosed herein, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures thereof.
Фармацевтические композиции (фармацевтические препараты), раскрытые в данном описании, для ректального или вагинального введения, могут быть представлены в форме суппозиториев (свечей), которые могут быть приготовлены путем смешивания одного или более компонентов согласно данному описанию с одним или более подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, включая, например, кокосовое масло, полиэтиленгликоль, суппозиторный воск или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела человека, и поэтому плавятся внутри прямой кишки или вагинальной полости, высвобождая вещества, раскрытые в данном описании. Фармацевтические композиции, которые подходят для вагинального введения, также могут включать пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или составы аэрозольного распыления, содержащие носители, которые из существующего уровня техники известны как подходящие.The pharmaceutical compositions disclosed herein for rectal or vaginal administration may be in the form of suppositories, which may be prepared by mixing one or more of the components herein with one or more suitable non-irritating excipients or carriers, including, for example, coconut oil, polyethylene glycol, suppository wax or salicylate, which are solid at room temperature but liquid at human body temperature and therefore melt within the rectum or vaginal cavity, releasing the substances disclosed herein. Pharmaceutical compositions that are suitable for vaginal administration may also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or aerosol spray formulations containing carriers known to be suitable in the art.
Лекарственные формы для местного и трансдермального введения фармацевтической композиции (фармацевтического препарата) или фармацевтической таблетки согласно настоящему описанию могут включать порошки, аэрозоли (спреи), мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Фармацевтическая композиция или фармацевтическая таблетка может быть смешана в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые только могут потребоваться.Dosage forms for topical and transdermal administration of a pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation) or pharmaceutical tablet according to the present description may include powders, aerosols (sprays), ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalers. The pharmaceutical composition or pharmaceutical tablet may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any preservatives, buffers or propellants that may be required.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо фармацевтической композиции (фармацевтического препарата) или фармацевтической таблетки согласно настоящему описанию, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры и масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и окись цинка, или их смеси.Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation) or pharmaceutical tablet according to the present description, excipients such as animal and vegetable fats and oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones , bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
Порошки и аэрозоли (спреи) могут содержать, помимо фармацевтической композиции (фармацевтического препарата) или фармацевтической таблетки согласно настоящему описанию, еще и вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошковые полиамиды, или их смеси. Кроме того, спреи могут содержать общепринятые пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.Powders and aerosols (sprays) may contain, in addition to the pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation) or pharmaceutical tablet according to the present description, also excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and powdered polyamides, or mixtures thereof. In addition, sprays may contain conventional propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.
Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также считаются лекарственными формами, охватываемые объемом настоящего изобретения.Ophthalmic compositions, eye ointments, powders, solutions, etc. are also considered dosage forms within the scope of the present invention.
Композиции (фармацевтические препараты), пригодные для парентерального введения, могут включать по меньшей мере один или более фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий, или стерильных порошков, которые могут быть восстановлены в стерильные растворы для инъекций или дисперсии непосредственно перед их применением, при этом они могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворяемые добавки, позволяющие обеспечить рецептуре изотонические свойства относительно состава крови целевого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.Compositions (pharmaceutical preparations) suitable for parenteral administration may include at least one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders that can be reconstituted directly into sterile injectable solutions or dispersions before their use, they may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, soluble additives to provide the formulation with isotonic properties relative to the blood composition of the target recipient, or suspending or thickening agents.
В различных вариантах реализации изобретения соединение формулы (I), описываемое в данномIn various embodiments of the invention, the compound of formula (I) described herein
- 13 046190 документе, содержится в составе фармацевтических композиций. Указанные фармацевтические композиции (фармацевтические препараты) включают соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, а также одно или более поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах реализации поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия (SLS), додецилсульфат натрия (SDS) или один или более полиоксиглицеридов. Например, в качестве полиоксиглицерида можно использовать лаурилполиоксиглицериды (иногда обозначаемые как Gelucire™) или линолеоилполиоксиглицериды (иногда обозначаемые как Labrafil™). Примеры таких композиций представлены в заявке на патент РСТ № WO 2014/169078, содержание которого включено в данное описание во всей его полноте.- 13 046190 document, contained in pharmaceutical compositions. Said pharmaceutical compositions (pharmaceutical preparations) include the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts and solvates, and one or more surfactants. In some embodiments, the surfactant is sodium lauryl sulfate (SLS), sodium dodecyl sulfate (SDS), or one or more polyoxyglycerides. For example, lauryl polyoxyglycerides (sometimes referred to as Gelucire™) or linoleoyl polyoxyglycerides (sometimes referred to as Labrafil™) can be used as the polyoxyglyceride. Examples of such compositions are presented in PCT patent application No. WO 2014/169078, the contents of which are included in this description in its entirety.
По меньшей мере четыре свойства клеток CSC считаются вносящими вклад в их злокачественность. Это их стволовость, дисрегуляция сигнальных путей стволовости, устойчивость к традиционным способам лечения рака и склонность к метастазированию. При использовании в данном описании термин стволовость обычно означает способность популяции стволовых клеток к самообновлению и трансформации в раковые стволовые клетки (CSC) (Gupta P.B. et al., Nat. Med. 2009; 15(9):1010-1012). Хотя клетки CSC составляют лишь небольшой процент от общей популяции раковых клеток в опухоли (Clarke M.F., Biol. Blood Marrow Transplant. 2009; 11 (2 suppl. 2):14-16), они дают начало гетерогенным линиям дифференцированных раковых клеток, составляющих основную часть опухоли (см. Gupta et al., 2009). Кроме того, клетки CSC обладают способностью распространяться в другие точки организма посредством метастазирования, где они создают зародыши для роста новых опухолей (Jordan C.T. et al. N. Engl. J. Med. 2006; 355(12):1253-1261).At least four properties of CSC cells are considered to contribute to their malignancy. These are their stemness, dysregulation of stemness signaling pathways, resistance to traditional cancer treatments and tendency to metastasize. As used herein, the term stemness generally refers to the ability of a population of stem cells to self-renew and transform into cancer stem cells (CSC) (Gupta P.B. et al., Nat. Med. 2009; 15(9):1010-1012). Although CSC cells constitute only a small percentage of the total population of cancer cells in a tumor (Clarke M.F., Biol. Blood Marrow Transplant. 2009; 11 (2 suppl. 2):14-16), they give rise to heterogeneous lineages of differentiated cancer cells that make up the main part of the tumor (see Gupta et al., 2009). In addition, CSC cells have the ability to spread to other sites in the body through metastasis, where they provide seeds for the growth of new tumors (Jordan C.T. et al. N. Engl. J. Med. 2006; 355(12):1253-1261).
Инициирование и поддержание свойств стволовости в клетках CSC обеспечивается прогрессивной дисрегуляцией сигнальных путей стволовости, включая, но не ограничиваясь следующими, сигнальные пути, ассоциированные с Янус-киназой/переносчиками сигнала и активаторами транскрипции (JAK/STAT), а именно Hedgehog (Desert (DHH), Indian (IHH) и Sonic (SHH))/PATCHED/(PTCH1)/SMOOTHENED (SMO), NOTCH/DELTA-LIKE (DLL1, DLL3, DLL4)/JAGGED (JAG1, JAG2)/CSL (CBF1/Su(H)/Lag-1), WNT/APC/GSK3/p-CATENIN/TCF4 и NANOG (Boman B.M. et al., J. Clin. Oncol. 2008; 26(17):2828-2838).The initiation and maintenance of stemness properties in CSC cells is mediated by progressive dysregulation of stemness signaling pathways, including, but not limited to, the Janus kinase/signal transporters and activators of transcription (JAK/STAT) associated signaling pathways, namely Hedgehog (Desert (DHH) , Indian (IHH) and Sonic (SHH))/PATCHED/(PTCH1)/SMOOTHENED (SMO), NOTCH/DELTA-LIKE (DLL1, DLL3, DLL4)/JAGGED (JAG1, JAG2)/CSL (CBF1/Su(H )/Lag-1), WNT/APC/GSK3/p-CATENIN/TCF4 and NANOG (Boman B.M. et al., J. Clin. Oncol. 2008; 26(17):2828-2838).
Именно сбившаяся регуляция этих сигнальных путей стволовости в клетках CSC (см. Boman et al. 2008) считается фактором, обеспечивающим устойчивость клеток CSC к химиотерапии и лучевой терапии, что впоследствии приводит к восстановлению и дальнейшему распространению рака. Так, хотя химиотерапия и лучевая терапия убивает большинство быстро делящихся раковых клеток в основной части опухоли, дисрегуляция сигнальных путей стволовости в клетках CSC может позволить клеткам CSC избегать клеточной смерти под действием химиотерапии, а также объясняет, как выживающие клетки CSC приобретают способность метастазировать в точки организма, достаточно удаленные от первичного очага опухоли.It is the dysregulation of these stemness signaling pathways in CSC cells (see Boman et al. 2008) that is considered to be the factor that makes CSC cells resistant to chemotherapy and radiation therapy, which subsequently leads to the recovery and further spread of cancer. Thus, although chemotherapy and radiation therapy kill most rapidly dividing cancer cells in the bulk of the tumor, dysregulation of stemness signaling pathways in CSC cells may allow CSC cells to escape cell death from chemotherapy and also explain how surviving CSC cells acquire the ability to metastasize to sites in the body , sufficiently distant from the primary tumor site.
Переносчик сигнала и активатор транскрипции 3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3 или STAT3, также известный как Acute-Phase Response Factor или APRF, DNA-Binding Protein APRF, ADMIO 3, HIES) функционирует на стыке нескольких цитокиновых сигнальных путей (см., например, фиг. 3, Catlett-Falcone, R., et al. Immunity, 1999. 10(1): p. 105-15; Bromberg, J.F., et al. Cell, 1999. 98(3): p. 295-303; Kanda, N., et al. Oncogene, 2004. 23(28): p. 4921-29; Schlette, E.J., et al. J. Clin Oncol, 2004. 22(9): p. 1682-88; Niu, G., et al. Oncogene, 2002. 21(13): p. 2000-08; Xie, T. X., et al. Oncogene, 2004. 23(20): p. 3550-60). STAT3 регулирует не только экспрессию генов, контролирующих клеточный цикл (CYCLIN D1, D2 и c-MYC), выживаемость клеток (BCL-XL, BCL-2, MCL-1) и ангиогенез (HIF1a, VEGF) (Furqan et al. Journal of Hematology & Oncology (2013), 6:90), но также является и важнейшим негативным регулятором иммунного надзора за опухолью и мобилизации иммунных клеток в очаге поражения (Kortylewski, M., et al. Nat. Med., 2005. 11(12): p. 1314-21; Burdelya, L., et al. J. Immunol., 2005. 174(7): p. 3925-31 и Wang, Т., et al. Nat. Med., 2004. 10(1): p. 48-54).Signal Transducer and Activator of Transcription 3 or STAT3, also known as Acute-Phase Response Factor or APRF, DNA-Binding Protein APRF, ADMIO 3, HIES, functions at the interface of several cytokine signaling pathways (see for example, Fig. 3, Catlett-Falcone, R., et al. Immunity, 1999. 10(1): p. 105-15; Bromberg, J. F., et al. Cell, 1999. 98(3): p. 295 -303; Kanda, N., et al. Oncogene, 2004. 23(28): p. 4921-29; Schlette, E. J., et al. J. Clin Oncol, 2004. 22(9): p. 1682-88 ; Niu, G., et al. Oncogene, 2002. 21(13): p. 2000-08; Xie, T. X., et al. Oncogene, 2004. 23(20): p. 3550-60). STAT3 regulates not only the expression of genes that control the cell cycle (CYCLIN D1, D2 and c-MYC), cell survival (BCL-XL, BCL-2, MCL-1) and angiogenesis (HIF1a, VEGF) (Furqan et al. Journal of Hematology & Oncology (2013), 6:90), but is also a major negative regulator of tumor immune surveillance and immune cell mobilization at the lesion site (Kortylewski, M., et al. Nat. Med., 2005. 11(12) : p. 1314-21; Burdelya, L., et al. J. Immunol., 2005. 174(7): p. 3925-31 and Wang, T., et al. Nat. Med., 2004. 10( 1): p. 48-54).
В нормальных клетках активация STAT3 является временной и строго регулируемой, длящейся, например, от примерно 30 мин до нескольких часов. Однако при большинстве самых разнообразных человеческих раковых заболеваниях, включая все основные карциномы, а также некоторые гематологических опухоли, STAT3 оказывается аномально активным (Lin et al., Oncogene (2000), 19, 2496-2504; Bromberg J. Clin. Invest. (2002), 109:1139-1142; Buettner et al., Clinical Cancer Research (2002), 8, 945-954; Frank Cancer Letters, 251 (2007), 199-21, Oyu et al. Nature Reviews Cancer (2004), 4, 97-105). Устойчиво активный STAT3 присутствует более чем в половине всех грудных и легочных раковых заболеваний, а также раковых заболеваний толстой и прямой кишки (CRC), раковых заболеваний яичников, гепатоклеточных карцином, множественных миелом, раковых заболеваний поджелудочной железы и более чем в 95% всех раковых заболеваний головы и шеи.In normal cells, STAT3 activation is transient and tightly regulated, lasting, for example, from about 30 minutes to several hours. However, in a wide variety of human cancers, including all major carcinomas as well as some hematologic tumors, STAT3 appears abnormally active (Lin et al., Oncogene (2000), 19, 2496-2504; Bromberg J. Clin. Invest. (2002 ), 109:1139-1142; Buettner et al., Clinical Cancer Research (2002), 8, 945-954; Frank Cancer Letters, 251 (2007), 199-21; Oyu et al. Nature Reviews Cancer (2004), 4, 97-105). Consistently active STAT3 is present in more than half of all breast and lung cancers, as well as colorectal cancers (CRC), ovarian cancers, hepatocellular carcinomas, multiple myelomas, pancreatic cancers and more than 95% of all cancers head and neck.
Подавление сигнальной функции STAT3 посредством антисмысловых олигонуклеотидов, коротких интерферирующих РНК (siRNA), доминантно-негативной формы STAT3 и/или целевое подавление STAT3-зависимой тирозинкиназной активности приводит к торможению роста раковых клеток, их апоптозу и снижению частоты метастазирования в условиях in vitro и/или in vivo, предполагая, что стволоSuppression of STAT3 signaling function through antisense oligonucleotides, short interfering RNA (siRNA), dominant negative form of STAT3 and/or targeted inhibition of STAT3-dependent tyrosine kinase activity leads to inhibition of cancer cell growth, apoptosis and a decrease in the incidence of metastasis in vitro and/or in vivo, assuming that the trunk
- 14 046190 вость клеток CSC находится в зависимости от конститутивной активации фактора транскрипции STAT3 (Pedranzini, L., et al. J. Clin. Invest., 2004. 114(5): p. 619-22; Bromberg, J.F., et al. Cell, 1999. 98(3): p. 295-303; Darnell, J.E. Nat. Med., 2005. 11(6): p. 595-96 и Zhang, L., et al. Cancer Res, 2007. 67(12): p. 5859-64). Следовательно, STAT3 может играть ключевую роль в способности клеток CSC к выживанию и самообновлению в самом широком спектре видов раковых заболеваний.- 14 046190 CSC cell activity is dependent on the constitutive activation of the transcription factor STAT3 (Pedranzini, L., et al. J. Clin. Invest., 2004. 114(5): p. 619-22; Bromberg, J.F., et al Cell 1999 98(3): 295-303 Darnell JE Nat Med 2005 11(6): 595-96 and Zhang L et al Cancer Res 2007 67(12): pp. 5859-64). Therefore, STAT3 may play a key role in the ability of CSC cells to survive and self-renew in a wide range of cancer types.
Как уже упоминалось выше, способы, раскрываемые в данном описании, могут лечить по меньшей мере одно заболевание, связанное с нарушенной сигнальной активностью STAT3 у субъекта. Анормальную активность сигнального пути STAT3 можно идентифицировать по экспрессии фосфорилированного белка STAT3 (pSTAT3) или его суррогатных вышележащих или нижележащих регуляторов, или путем выявления pSTAT3, локализованного в ядре.As mentioned above, the methods disclosed herein can treat at least one disease associated with impaired STAT3 signaling activity in a subject. Abnormal activity of the STAT3 signaling pathway can be identified by the expression of phosphorylated STAT3 protein (pSTAT3) or its surrogate upstream or downstream regulators, or by detection of pSTAT3 localized in the nucleus.
Сигнальный путь STAT3 может активироваться в ответ на цитокины, например IL-6, или одной или более тирозинкиназами, например EGFR, JAKs, ABL, KDR, c-MET, SRC и HER2 (см., например, фиг. 3). Нижележащие эффекторы STAT3 включают, но не ограничиваются следующими, BCL-XL, c-MYC, CYCLIND1, VEGF, ММР-2 и SURVIVIN. Было установлено, что сигнальный путь STAT3 является анормально активным в самом широком спектре онкологических заболеваний. Устойчиво активный сигнальный путь STAT3 может присутствовать в более чем половине всех грудных и легочных раковых заболеваний, гепатоклеточных карцином, множественных миелом и более чем в 95% всех раковых заболеваний головы и шеи. Блокирование сигнального пути STAT3 приводит к торможению роста раковых клеток, их апоптозу и снижению частоты метастазирования в условиях in vitro и/или in vivo. Активированный STAT3 также был продемонстрирован при ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Кроме того, поскольку было открыто, что опосредованное интерлейкином-6 воспаление является наиболее распространенной причиной для начала развития атеросклероза, заболевания периферических кровеносных сосудов, коронарной болезни сердца, гипертонии, остеопороза, диабета 2-го типа и деменции, и к тому же было также открыто, что gp130-JAKS-STATs является главным сигнальным путем, активируемым посредством IL-6, то подавление сигнального пути STAT3 может также способствовать лечению или предотвращению и этих заболеваний (Libby, P., et al. Circulation, 2002. 105(9): p. 1 135-43; Stephens, J.W., et al. Mol. Genet. Metab., 2004. 82(2): p. 180-86; Cesari, M., et al. Circulation, 2003. 108(19): p. 2317-22; Orshal, J.M. and R.A. Khalil. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2004. 286(6): p. R1013-23; Manolagas, S. С. Bone, 1995. 17(2 SuppI): p. 63S-67S и Yaffe, K., et al. Neurology, 2003. 61(1): p. 76-80).The STAT3 signaling pathway can be activated in response to cytokines, such as IL-6, or one or more tyrosine kinases, such as EGFR, JAKs, ABL, KDR, c-MET, SRC and HER2 (see, for example, Fig. 3). Downstream effectors of STAT3 include, but are not limited to, BCL-XL, c-MYC, CYCLIND1, VEGF, MMP-2, and SURVIVIN. The STAT3 signaling pathway has been found to be abnormally active in a wide range of cancers. The persistently active STAT3 signaling pathway may be present in more than half of all breast and lung cancers, hepatocellular carcinomas, multiple myelomas, and more than 95% of all head and neck cancers. Blocking the STAT3 signaling pathway leads to inhibition of cancer cell growth, apoptosis, and a decrease in the frequency of metastasis in vitro and/or in vivo. Activated STAT3 has also been demonstrated in a number of autoimmune and inflammatory diseases. In addition, since it has been discovered that interleukin-6-mediated inflammation is the most common cause for the onset of atherosclerosis, peripheral blood vessel disease, coronary heart disease, hypertension, osteoporosis, type 2 diabetes and dementia, and it has also been discovered Since gp130-JAKS-STATs is a major signaling pathway activated by IL-6, inhibition of STAT3 signaling may also help treat or prevent these diseases (Libby, P., et al. Circulation, 2002. 105(9): p. 1 135-43; Stephens, J. W., et al. Mol. Genet. Metab., 2004. 82(2): p. 180-86; Cesari, M., et al. Circulation, 2003. 108(19) : p. 2317-22; Orshal, J. M. and R. A. Khalil. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2004. 286(6): p. R1013-23; Manolagas, S. S. Bone, 1995. 17(2 SuppI): pp. 63S-67S and Yaffe, K., et al. Neurology, 2003. 61(1): pp. 76-80).
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно заболевание может быть выбрано из раковых заболеваний, имеющих анормальную активность сигнального пути STAT3. Например, активированный pSTAT3 был обнаружен в клетках рака поджелудочной железы (Wei et al. Oncogene (2003), 22(3):319-329; Scholz et al. Gastroenterology (2003), 125:891-905; Toyonaga et al. Cancer Lett. (2003), 10; 201(1):107-16; Qiu et al. Cancer Sci. (2007), 98(7):1099-106).In some embodiments, the at least one disease may be selected from cancers having abnormal STAT3 signaling pathway activity. For example, activated pSTAT3 has been found in pancreatic cancer cells (Wei et al. Oncogene (2003), 22(3):319-329; Scholz et al. Gastroenterology (2003), 125:891-905; Toyonaga et al. Cancer Lett (2003), 10;201(1):107-16;Qiu et al. Cancer Sci. (2007), 98(7):1099-106).
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно заболевание может быть выбрано из аутоиммунных заболеваний, связанных с анормальной активностью сигнального пути STAT3, и воспалительных заболеваний, связанных с анормальной активностью сигнального пути STAT3. В некоторых вариантах реализации заболевания, связанные с анормальной активностью сигнального пути STAT3, могут быть выбраны из воспалительных заболеваний кишечника, артрита, болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита, астмы, аллергии и системной красной волчанки.In some embodiments, the at least one disease may be selected from autoimmune diseases associated with abnormal activity of the STAT3 signaling pathway and inflammatory diseases associated with abnormal activity of the STAT3 signaling pathway. In some embodiments, diseases associated with abnormal STAT3 signaling pathway activity may be selected from inflammatory bowel disease, arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, asthma, allergy, and systemic lupus erythematosus.
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно заболевание может быть выбрано из заболеваний ЦНС, связанных с анормальной активностью сигнального пути STAT3. В некоторых вариантах реализации заболевания ЦНС могут быть выбраны из аутоиммунных заболеваний, связанных с демиелинизацией, болезни Альцгеймера, инсультов, ишемических и реперфузионных повреждений и рассеянного склероза. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно заболевание может быть выбрано из болезней, вызываемых воспалениями и связанных с анормальной активностью сигнального пути STAT3. В некоторых вариантах реализации заболевания, вызываемые воспалениями и связанные с анормальной активностью сигнального пути STAT3, могут быть выбраны из заболеваний периферических кровеносных сосудов, коронарной болезни сердца, гипертонии, остеопороза, диабета 2-го типа и деменции.In some embodiments, the at least one disease may be selected from CNS diseases associated with abnormal activity of the STAT3 signaling pathway. In some embodiments, the CNS diseases may be selected from autoimmune diseases associated with demyelination, Alzheimer's disease, stroke, ischemia and reperfusion injury, and multiple sclerosis. In some embodiments, the at least one disease may be selected from diseases caused by inflammation and associated with abnormal activity of the STAT3 signaling pathway. In some embodiments, inflammatory diseases associated with abnormal activity of the STAT3 signaling pathway may be selected from peripheral vascular disease, coronary heart disease, hypertension, osteoporosis, type 2 diabetes, and dementia.
Как уже обсуждалось выше, клетки CSC являются субпопуляцией раковых клеток (находящейся внутри твердых опухолей или в кровяном русле при гематологических раках), обладающих характеристиками, обычно присущими стволовым клеткам. Эти клетки могут расти быстрее после сокращения количества не стволовых, регулярных раковых клеток под действием химиотерапии, и это свойство может быть причиной частых рецидивов рака после курсов химиотерапии. В противоположность основной массе раковых клеток, которые не дают опухолевых новообразований, клетки CSC являются опухолеобразующими (инициирующими новые опухоли). В случае острой миелоидной лейкемии человека частота обнаружения этих клеток менее чем 1 в 10000 раковых клеток (Bonnet, D. and J.E. Dick. Nat. Med., 1997. 3(7): p. 730-37).As discussed above, CSC cells are a subpopulation of cancer cells (found within solid tumors or in the bloodstream in hematologic cancers) that exhibit characteristics typically associated with stem cells. These cells can grow faster after the number of non-stem, regular cancer cells is reduced by chemotherapy, and this property may be responsible for the frequent recurrence of cancer after chemotherapy. In contrast to the bulk of cancer cells, which do not produce tumors, CSC cells are tumor-forming (initiating new tumors). In human acute myeloid leukemia, the incidence of these cells is less than 1 in 10,000 cancer cells (Bonnet, D. and J.E. Dick. Nat. Med., 1997. 3(7): p. 730-37).
Эффективность различных способов лечения рака (особенно на начальных стадиях их испытаний) часто измеряют по количеству и размеру опухолевой массы, уничтожаемой этими способами. Поскольку клетки CSC составляют очень небольшую долю от всей популяции клеток опухоли и имеют заметно отThe effectiveness of various cancer treatments (especially in the early stages of their trials) is often measured by the number and size of tumor mass destroyed by these methods. Since CSC cells constitute a very small proportion of the total tumor cell population and have a markedly
- 15 046190 личающиеся биологические характеристики, чем их потомственные дифференцированные клетки, измерение массы опухоли может оказаться бессмысленным в случае применения лекарственных средств, действующих избирательно только на раковые стволовые клетки. В действительности клетки CSC резистентны к лучевой терапии и устойчивы к химиотерапевтическим средствам и препаратам целенаправленного действия. Нормальные соматические стволовые клетки человека обычно по своей природе резистентны к химиотерапевтическим средствам, так как они имеют различные белковые насосы (например, белковый насос множественной лекарственной резистентности), которые отводят лекарственные препараты, более высокую ремонтную способность ДНК и замедленную скорость обновления клеточной популяции (химиотерапевтические агенты по своей природе нацелены на быстро реплицирующиеся клетки). Клетки CSC, являясь мутировавшими аналогами нормальных стволовых клеток, могут также иметь аналогичные свойства, позволяющие им пережить терапию. Иными словами, традиционные способы химиотерапии убивают дифференцированные (или дифференцирующиеся) клетки, формирующие основную часть опухоли, которые не способны генерировать новые клетки (см., например, фиг. 2). Популяция клеток CSC, дающая начало опухоли, может оставаться незатронутой и впоследствии вызывать рецидивы заболевания. Кроме того, лечение химиотерапевтическими средствами может оставлять только резистентные к химиотерапии клетки CSC, повышая вероятность того, что последующая опухоль будет также резистентной к химиотерапии. Помимо этого, было также продемонстрировано, что раковые стволовые клетки резистентны и к лучевой терапии (XRT) (Hambardzumyan, et al. Cancer Cell, 2006. 10(6): p. 454-56 и Baumann, M., et al. Nat. Rev. Cancer, 2008. 8(7): p. 545-54).- 15 046190 different biological characteristics than their progeny differentiated cells, measuring tumor mass may be meaningless in the case of the use of drugs that act selectively only on cancer stem cells. In fact, CSC cells are resistant to radiation therapy and resistant to chemotherapeutic agents and targeted drugs. Normal human somatic stem cells are usually inherently resistant to chemotherapeutic agents because they have various protein pumps (eg, multidrug resistance protein pump) that remove drugs, a higher DNA repair capacity, and a slower rate of cell population turnover (chemotherapeutic agents). inherently target rapidly replicating cells). CSC cells, being mutated analogues of normal stem cells, may also have similar properties that allow them to survive therapy. In other words, traditional chemotherapy methods kill differentiated (or differentiating) cells that form the bulk of the tumor, which are unable to generate new cells (see, for example, Fig. 2). The population of CSC cells that gives rise to the tumor may remain unaffected and subsequently cause disease recurrence. In addition, treatment with chemotherapeutic agents may leave behind only chemotherapy-resistant CSC cells, increasing the likelihood that subsequent tumors will also be chemotherapy-resistant. In addition, it has also been demonstrated that cancer stem cells are resistant to radiotherapy (XRT) (Hambardzumyan, et al. Cancer Cell, 2006. 10(6): p. 454-56 and Baumann, M., et al. Nat Rev. Cancer, 2008. 8(7): pp. 545-54).
Поскольку выживающие клетки CSC могут восстановить популяцию клеток опухоли и вызвать рецидив, противораковые терапии, включающие специальные стратегии против клеток CSC, обещают большие перспективы (Jones R.J. et al., J. Natl. Cancer Inst. 2004; 96(8):583-585). Нацелившись на сигнальные пути CSC, можно лечить пациентов с агрессивными неоперируемыми опухолями или резистентными, рецидивными раками, а также предотвращать метастазирование и восстановление опухолей. Ведется разработка специализированных терапий, нацеленных на сигнальные пути CSC. Следовательно, можно ожидать увеличение периода выживания и улучшения качества жизни раковых пациентов, особенно тех, которые страдают от метастатических заболеваний.Because surviving CSC cells can repopulate tumor cells and induce relapse, anticancer therapies that include specific strategies against CSC cells hold great promise (Jones R. J. et al., J. Natl. Cancer Inst. 2004; 96(8):583-585 ). By targeting CSC signaling pathways, it is possible to treat patients with aggressive, unresectable tumors or resistant, recurrent cancers, as well as prevent metastasis and tumor regeneration. The development of specialized therapies targeting CSC signaling pathways is underway. Therefore, an increase in survival time and an improvement in the quality of life of cancer patients, especially those suffering from metastatic disease, can be expected.
В недавних исследованиях было открыто, что раковые стволовые клетки способны регенерировать опухоли (например, фиг. 1). Установлено, что эти раковые стволовые клетки функционально связаны с продолжающимися злокачественными новообразованиями, метастазированием рака, его рецидивами и резистентностью к противораковым средствам. Раковые стволовые клетки и их потомственные дифференцированные клетки имеют заметно отличающиеся биологические характеристики. Раковые стволовые клетки сохраняются в опухолях в виде четко ограниченных, но редких популяций. Сравнительные анализы традиционных противораковых средств основаны на измерениях количества и массы опухолей и, следовательно, не могут правильно идентифицировать те лекарственные средства, которые специально направлены в своем действии на раковые стволовые клетки. В действительности, было открыто, что раковые стволовые клетки устойчивы к стандартным видам химиотерапии и увеличивают свою концентрацию после курсов стандартной химиотерапии (см., например, фиг. 2), что может приводить к рецидивному и резистентному к химиотерапии раку. Также было показано, что раковые стволовые клетки устойчивы к лучевой терапии (Baumann, M., et al. Nat. Rev. Cancer, 2008. 8(7): p. 545-54). Типы рака, в которых по литературным данным были выделены раковые стволовые клетки, включают рак груди, рак головы, рак шеи, рак легких, рак яичников, рак поджелудочной железы, карциному прямой и толстой кишки, рак предстательной железы, меланому, множественную миелому, саркому Капоши, саркому Юинга, рак печени, медуллобластому, опухоли мозга и лейкемию. STAT3 был идентифицирован как фактор выживания и самообновления раковых стволовых клеток. Следовательно, ингибиторы STAT3 могут убивать раковые стволовые клетки и/или могут подавлять самообновление раковых стволовых клеток. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, термин раковые стволовые клетки, упоминаемый в описании, относится к очень малой популяции раковых клеток, которые имеют способность к самообновлению и являются опухолеобразующими (способными давать начало новым опухолям). В предыдущих исследованиях было доказано, что соединение формулы (I) может эффективно подавлять сигнальные пути STAT3, и за счет этого ингибировать рост и выживание клеток CSC. В клинических исследованиях соединение формулы (I) может быть использовано для лечения пациентов с поздними стадиями рака. Исходя из предыдущих экспериментов, в данном изобретении было неожиданно открыто, что новые типы фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), низкую дозу гемцитабина и паклитаксел, могут также эффективно лечить пациентов с поздними стадиями рака, особенно пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы после неудачных предыдущих курсов лечения. До этого в литературе никогда не сообщалось, что комбинированный режим химиотерапии, в котором используют низкую дозу гемцитабина и паклитаксел, можно эффективно применять для лечения пациентов с поздними стадиями рака поджелудочной железы. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает новую опцию для повышения выживаемости пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы на поздних стадиях, особенно после неудачного лечения первой линии.Recent studies have discovered that cancer stem cells are capable of regenerating tumors (eg, Fig. 1). These cancer stem cells have been found to be functionally associated with ongoing malignancies, cancer metastasis, cancer relapse, and resistance to anticancer drugs. Cancer stem cells and their progeny differentiated cells have markedly different biological characteristics. Cancer stem cells persist in tumors as well-defined but rare populations. Comparative analyzes of traditional anticancer drugs are based on measurements of tumor number and weight and, therefore, cannot correctly identify those drugs that specifically target cancer stem cells. In fact, it has been discovered that cancer stem cells are resistant to standard chemotherapy and increase in concentration after courses of standard chemotherapy (see, for example, Fig. 2), which can lead to recurrent and chemotherapy-resistant cancer. Cancer stem cells have also been shown to be resistant to radiation therapy (Baumann, M., et al. Nat. Rev. Cancer, 2008. 8(7): p. 545-54). Types of cancer in which cancer stem cells have been isolated from the literature include breast cancer, head cancer, neck cancer, lung cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, colorectal carcinoma, prostate cancer, melanoma, multiple myeloma, sarcoma Kaposi's sarcoma, Ewing's sarcoma, liver cancer, medulloblastoma, brain tumors and leukemia. STAT3 has been identified as a survival and self-renewal factor for cancer stem cells. Therefore, STAT3 inhibitors may kill cancer stem cells and/or may inhibit cancer stem cell self-renewal. In some embodiments, the term cancer stem cells as used herein refers to a very small population of cancer cells that have the ability to self-renew and are tumor-forming (capable of giving rise to new tumors). Previous studies have proven that the compound of formula (I) can effectively inhibit STAT3 signaling pathways, and thereby inhibit the growth and survival of CSC cells. In clinical studies, the compound of formula (I) can be used to treat patients with advanced cancer. Based on previous experiments, the present invention has unexpectedly discovered that new types of pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I), low dose gemcitabine and paclitaxel can also effectively treat patients with advanced cancer, especially patients with metastatic pancreatic cancer after unsuccessful previous courses of treatment. Previously, it had never been reported in the literature that a combination chemotherapy regimen using low-dose gemcitabine and paclitaxel could be effectively used to treat patients with advanced pancreatic cancer. Therefore, the present invention provides a new option for improving the survival of patients with advanced metastatic pancreatic cancer, especially after failure of first-line treatment.
В данном описании раскрываются способы подавления, снижения и сведения к минимуму выжиThis disclosure discloses methods for suppressing, reducing, and minimizing the survival of
- 16 046190 ваемости и самообновления раковых стволовых клеток, включающие введение терапевтически эффективных фармацевтических композиций, которые содержат соединение формулы (I) в комбинации с низкой дозой гемцитабина. В данном описании раскрываются способы подавления, снижения и сведения к минимуму выживаемости и самообновления раковых стволовых клеток, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с терапевтически эффективным количеством паклитаксела. В данном описании также раскрываются способы подавления, снижения и сведения к минимуму выживаемости и самообновления раковых стволовых клеток, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с низкой дозой гемцитабина и терапевтически эффективным количеством паклитаксела. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) включено в фармацевтическую композицию.- 16 046190 growth and self-renewal of cancer stem cells, including the administration of therapeutically effective pharmaceutical compositions that contain a compound of formula (I) in combination with a low dose of gemcitabine. Disclosed herein are methods of inhibiting, reducing, and minimizing the survival and self-renewal of cancer stem cells, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a therapeutically effective amount of paclitaxel. Also disclosed herein are methods of inhibiting, reducing, and minimizing the survival and self-renewal of cancer stem cells, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a low dose of gemcitabine and a therapeutically effective amount of paclitaxel. In some embodiments, a compound of formula (I) is included in a pharmaceutical composition.
В данном описании раскрываются способы лечения по меньшей мере одного вида рака, резистентного к традиционным методам химиотерапии и/или таргетной терапии у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с низкой дозой гемцитабина. В данном описании также раскрываются способы лечения по меньшей мере одного вида рака, резистентного к традиционным методам химиотерапии и/или таргетной терапии у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с терапевтически эффективным количеством или низкой дозой гемцитабина еженедельно. В данном описании также раскрываются способы лечения по меньшей мере одного вида рака, резистентного к традиционным методам химиотерапии и/или таргетной терапии у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с низкой дозой гемцитабина и терапевтически эффективным количеством паклитаксела еженедельно. В различных вариантах реализации соединение формулы (I) включено в фармацевтическую композицию.Disclosed herein are methods of treating at least one type of cancer resistant to conventional chemotherapy and/or targeted therapy in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a low dose of gemcitabine. Also disclosed herein are methods of treating at least one type of cancer resistant to conventional chemotherapy and/or targeted therapy in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a therapeutically effective amount or a low dose of gemcitabine on a weekly basis. Also disclosed herein are methods of treating at least one type of cancer resistant to conventional chemotherapy and/or targeted therapy in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a low dose of gemcitabine and a therapeutically effective amount of paclitaxel weekly. In various embodiments, a compound of formula (I) is included in a pharmaceutical composition.
В данном описании раскрываются способы лечения или предотвращения рецидивов рака или его метастазирования у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с низкой дозой гемцитабина. Также в данном описании раскрываются способы лечения или предотвращения рецидивов рака или его метастазирования у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с терапевтически эффективным количеством или низкой дозой гемцитабина еженедельно. Также в данном описании раскрываются способы лечения или предотвращения рецидивов рака или его метастазирования у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с низкой дозой гемцитабина и терапевтически эффективным количеством или низкой дозой паклитаксела еженедельно. В различных вариантах реализации соединение формулы (I) включено в фармацевтическую композицию. В различных вариантах реализации субъектом является больной раком поджелудочной железы с неудавшимся предыдущим курсом лечения. В различных вариантах реализации субъектом является больной с метастатическим раком поджелудочной железы после неудавшегося предыдущего курса лечения.Disclosed herein are methods of treating or preventing recurrence of cancer or metastasis thereof in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a low dose of gemcitabine. Also disclosed herein are methods of treating or preventing recurrence of cancer or metastasis thereof in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a therapeutically effective amount or a low dose of gemcitabine on a weekly basis. Also disclosed herein are methods of treating or preventing recurrence of cancer or metastasis thereof in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a low dose of gemcitabine and a therapeutically effective amount or low dose of paclitaxel weekly. In various embodiments, a compound of formula (I) is included in a pharmaceutical composition. In various embodiments, the subject is a pancreatic cancer patient with previous treatment failure. In various embodiments, the subject is a patient with metastatic pancreatic cancer after a previous treatment failure.
В данном описании раскрываются способы лечения рака у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с низкой дозой гемцитабина. В данном описании раскрываются способы лечения рака у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с терапевтически эффективным количеством или низкой дозой паклитаксела еженедельно. В данном описании раскрываются способы лечения рака у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с низкой дозой гемцитабина и терапевтически эффективным количеством или низкой дозой паклитаксела еженедельно. В различных вариантах реализации соединение формулы (I) включено в фармацевтическую композицию.Disclosed herein are methods of treating cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a low dose of gemcitabine. Disclosed herein are methods of treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a therapeutically effective amount or a low dose of paclitaxel on a weekly basis. Disclosed herein are methods of treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a low dose of gemcitabine and a therapeutically effective amount or low dose of paclitaxel on a weekly basis. In various embodiments, a compound of formula (I) is included in a pharmaceutical composition.
В данном описании раскрываются применения фармацевтических композиций в способах лечения рака у субъекта, при этом композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), низкую дозу гемцитабина и терапевтически эффективное количество или низкую дозу паклитаксела с еженедельным введением. Соединение формулы (I) вводят ежедневно в дозе от 80 до 960 мг. Паклитаксел можно вводить в дозе от 10 до 100 мг/м2 ежедневно. Гемцитабин можно вводить в дозе от 100 до 800 мг/м2 ежедневно. В некоторых предпочтительных вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в общей суточной дозе, варьирующейся от примерно 80 до примерно 480 мг. В некоторых предпочтительных вариантах реализации паклитаксел вводят в дозе от 40 до 80 мг/м2 еженедельно. В некоторых предпочтительных вариантах реализации гемцитабин вводят в дозе от 100 до 600 мг/м2 еженедельно. В некоторых вариантах реализации субъектом является больной раком поджелудочной железы после неудавшегося предыдущего курса лечения. В различных вариантах реализации субъектом является больной с метастатическим раком поджелудочной железы после неудавшегося предыдущего курса лечения.Disclosed herein are the uses of pharmaceutical compositions in methods of treating cancer in a subject, the composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a low dose of gemcitabine, and a therapeutically effective amount or low dose of paclitaxel, administered weekly. The compound of formula (I) is administered daily at a dose of 80 to 960 mg. Paclitaxel can be administered at a dose of 10 to 100 mg/ m2 daily. Gemcitabine can be administered at a dose of 100 to 800 mg/ m2 daily. In some preferred embodiments, the compound of formula (I) is administered at a total daily dose ranging from about 80 to about 480 mg. In some preferred embodiments, paclitaxel is administered at a dose of 40 to 80 mg/m 2 weekly. In some preferred embodiments, gemcitabine is administered at a dose of 100 to 600 mg/m 2 weekly. In some embodiments, the subject is a patient with pancreatic cancer after a previous treatment failure. In various embodiments, the subject is a patient with metastatic pancreatic cancer after a previous treatment failure.
В некоторых вариантах реализации каждый из раковых заболеваний может быть неоперируемым, в поздних стадиях, резистентным, рецидивным или метастатическим. В некоторых вариантах реализации рак может быть раком поджелудочной железы. В некоторых вариантах реализации рак может быть раком поджелудочной железы, который прогрессировал после предыдущего курса лечения. В некоторыхIn some embodiments, each of the cancers may be unresectable, advanced, refractory, recurrent, or metastatic. In some embodiments, the cancer may be pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer may be pancreatic cancer that has progressed following a previous course of treatment. In some
- 17 046190 вариантах реализации рак поджелудочной железы может быть аденокарциномой поджелудочной железы. В некоторых вариантах реализации рак поджелудочной железы может быть аденокарциномой протоков поджелудочной железы. В некоторых вариантах реализации рак может быть метастатическим раком поджелудочной железы. В некоторых вариантах реализации рак может быть метастатическим раком поджелудочной железы, который прогрессировал после предыдущего курса лечения. В некоторых вариантах реализации рак может быть ассоциирован со сверхэкспрессией активированного pSTAT3. В некоторых вариантах реализации рак может быть ассоциирован с внутриядерной локализацией β-катенина.- 17 046190 embodiments, the pancreatic cancer may be pancreatic adenocarcinoma. In some embodiments, the pancreatic cancer may be pancreatic ductal adenocarcinoma. In some embodiments, the cancer may be metastatic pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer may be metastatic pancreatic cancer that has progressed after a previous course of treatment. In some embodiments, cancer may be associated with overexpression of activated pSTAT3. In some embodiments, cancer may be associated with intranuclear localization of β-catenin.
ПримерыExamples
Ниже приведены примеры, дополнительно иллюстрирующие различные особенности настоящего изобретения. Примеры также иллюстрируют полезную методологию по практическому применению данного изобретения. Эти примеры не ограничивают заявленное изобретение.The following are examples that further illustrate various features of the present invention. The examples also illustrate useful methodology for the practical application of the present invention. These examples do not limit the claimed invention.
Раскрываемые здесь способы включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, включающей низкую дозу гемцитабина, паклитаксела и соединения формулы (I), еженедельно.The methods disclosed herein involve administering to a subject in need of treatment a pharmaceutical composition comprising a low dose of gemcitabine, paclitaxel and a compound of formula (I) on a weekly basis.
Пример 1.Example 1.
Исследовали эффекты 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона (т.е. соединения формулы (I)), гемцитабина и комбинации 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона и гемцитабина. В частности, иммуносупрессированных мышей с установленной аденомой поджелудочной железы человека (Panc-1) лечили с контролем по чистому растворителю путем введения 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона (100 мг/кг, перорально, два раза в сутки), гемцитабина (Gemzar, 80 мг/кг, внутривенно, q3d) или комбинации 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона и гемцитабина. Размер опухоли оценивали периодически по ходу лечения. Каждая точка данных представляет собой среднее ± SEM (стандартная погрешность среднего) из измерений пяти опухолей. Как показано на фиг. 4, хотя 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дион или гемцитабин проявили определенные эффекты в подавлении роста опухоли, их комбинация на мышиной модели показала значительно большее сокращение роста опухоли.The effects of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione (i.e. the compound of formula (I)), gemcitabine and a combination of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9- dione and gemcitabine. Specifically, immunosuppressed mice bearing established human pancreatic adenoma (Panc-1) were treated under pure vehicle control with 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione (100 mg/kg, p.o., two once daily), gemcitabine (Gemzar, 80 mg/kg, IV, q3d) or a combination of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione and gemcitabine. Tumor size was assessed periodically during treatment. Each data point represents the mean ± SEM (standard error of the mean) of measurements from five tumors. As shown in FIG. 4, although 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione or gemcitabine showed some effects in suppressing tumor growth, their combination in a mouse model showed a significantly greater reduction in tumor growth.
Пример 2.Example 2.
Регистрация эффектов 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона с паклитакселом или без него на раковые стволовые клетки по маркерам раковых стволовых клеток на животных моделях ксенотрансплантата рака.Recording the effects of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione with or without paclitaxel on cancer stem cells based on cancer stem cell markers in xenograft cancer animal models.
Клетки рака человека имплантировали подкожно в районе правой части брюшной полости 5-7 недельным голым (бестимусным) мышам. Когда размер опухоли достигал 200 мм3, им вводили 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дион (например, 50 мг/кг два раза в сутки через желудочный зонд (в группах по n=3)), паклитаксел или 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дион в комбинации с паклитакселом для лечения животных. Опухоли собирали через 24 ч после введения первой дозы.Human cancer cells were implanted subcutaneously in the area of the right side of the abdominal cavity in 5-7 week old nude mice. When tumor size reached 200 mm 3 , they were administered 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione (e.g., 50 mg/kg twice daily by gavage (in groups of n=3)) , paclitaxel or 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione in combination with paclitaxel for the treatment of animals. Tumors were collected 24 hours after the first dose.
Собранные ткани фиксировали в 3,7%-ном растворе формальдегида в нейтральном буфере при 4°С в течение ночи. Затем проводили заливку в парафин. Выполняли срезы примерно по 5 микрон и фиксировали эти срезы на положительно заряженных предметных стеклах. После прогревания и депарафинизации предметные стекла с образцами опухолей или контрольных тканей инкубировали в 10 мМ растворе цитрата натрия (рН 6,0) в течение 10 мин. После демаскировки антигена использовали первичное антитело p-STAT3 (Rabbit, Cell Signaling, 1:100), β-катенин (Mouse, Santa Cruz, 1:400) для маркировки образцов в течение ночи при 4°С, и затем вторичное антитело, конъюгированное с красителем Alexa Fluor Fluorescent (1:500, Invitrogen). После заливки в среду предметные стекла, содержащие DAPI (Invitrogen) с заливочной средой Prolong, регистрировали через 20-кратный объектив флуоресцентного микроскопа Zeiss и анализировали с помощью программного обеспечения Zen.The collected tissues were fixed in 3.7% formaldehyde solution in neutral buffer at 4°C overnight. Then they were embedded in paraffin. Sections of approximately 5 microns were made and these sections were fixed on positively charged glass slides. After warming and dewaxing, slides containing tumor or control tissue samples were incubated in 10 mM sodium citrate solution (pH 6.0) for 10 min. After antigen retrieval, primary antibody p-STAT3 (Rabbit, Cell Signaling, 1:100), β-catenin (Mouse, Santa Cruz, 1:400) was used to label samples overnight at 4°C, and then secondary antibody conjugated with Alexa Fluor Fluorescent dye (1:500, Invitrogen). After mounting in media, slides containing DAPI (Invitrogen) with Prolong mounting medium were imaged through the 20× objective of a Zeiss fluorescence microscope and analyzed using Zen software.
Как показано на фиг. 5, паклитаксел сам по себе может приводить к усилению окрашивания маркеров стволовых клеток, а 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дион сам по себе может значительно снижать экспрессию маркеров стволовых клеток p-STAT3 и β-катенин, поэтому когда 2-ацетилнафто[2,3ЭДфуран^Д-дион сочетается с паклитакселом, экспрессия маркеров стволовых клеток снижается, опускаясь на более низкий уровень.As shown in FIG. 5, paclitaxel alone can lead to increased staining of stem cell markers, and 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione alone can significantly reduce the expression of stem cell markers p-STAT3 and β-catenin Therefore, when 2-acetylnaphtho[2,3EDfuran^D-dione is combined with paclitaxel, the expression of stem cell markers decreases to a lower level.
Пример 3.Example 3.
В фазе II/III расширенных открытых международных многоцентровых клинических исследований изучали действие соединения формулы (I), т.е. 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, с паклитакселом и низкой дозой гемцитабина на пациентов с поздними стадиями рака поджелудочной железы после неудавшихся предыдущих курсов лечения.In phase II/III extended open-label international multicenter clinical studies, the effect of the compound of formula (I) was studied, i.e. 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione, with paclitaxel and low dose gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer after previous treatment failures.
В этих клинических исследованиях наблюдали противоопухолевую активность и безопасность 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона в комбинации с еженедельным приемом паклитаксела и низкой дозой гемцитабина у пациентов с поздними стадиями рака поджелудочной железы и неудавшимися предыдущими курсами лечения. Имеются снимки, отображающие прогрессирование заболевания у пациентов, получивших в прошлом по меньшей мере системное лечение первой линии, оказавшееся неудачным. Предыдущие курсы лечения включали монотерапию на основе гемцитабина, комбинированную терапию и/или химиотерапию типа FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX.These clinical studies observed the antitumor activity and safety of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione in combination with weekly paclitaxel and low-dose gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer who had failed previous treatments. Images are available showing disease progression in patients who have previously received at least first-line systemic treatment that failed. Previous treatments included gemcitabine-based monotherapy, combination therapy, and/or FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX-type chemotherapy.
- 18 046190- 18 046190
Пациенты, внесенные в список для получения 4-недельного (28-дневного) цикла лечения, получали 2-ацетилнафто[2,3-Ь]фуран-4,9-дион по 240 мг перорально два раза в сутки (с общей суточной дозой 480 мг) в комбинации с лечением паклитакселом и низкой дозой гемцитабина. В первый день первого цикла лечения начинали с приема паклитаксела в дозе 80 мг/м2 внутривенно, после чего давали гемцитабин в дозе 600 мг/м2 внутривенно, принимавшийся в первый, восьмой и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла лечения. В случае проявлений лекарственной токсичности доза могла быть откорректирована (снижена или вообще отменена).Patients listed to receive a 4-week (28-day) treatment cycle received 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione 240 mg orally twice daily (for a total daily dose of 480 mg) in combination with treatment with paclitaxel and low dose gemcitabine. On the first day of the first cycle, treatment began with paclitaxel 80 mg/m 2 intravenously, followed by gemcitabine 600 mg/m 2 intravenously on days 1, 8, and 15 of each 28-day treatment cycle. In case of manifestations of drug toxicity, the dose could be adjusted (reduced or even canceled).
Для оценки противоопухолевой активности 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона в комбинации с паклитакселом и низкой дозой гемцитабина производили анализ ремиссии и прогрессии опухоли согласно стандарту RECIST 1.1.To evaluate the antitumor activity of 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione in combination with paclitaxel and a low dose of gemcitabine, tumor remission and progression were analyzed according to the RECIST 1.1 standard.
Среди пациентов, включенных в списки с поздними стадиями рака поджелудочной железы, один пациент получал ранее химиотерапию третьей линии (после лечения первой линии гецитабином + тегафуром, второй линии - гемцитабином и третьей линии - авелумабом), и после его включения в списки участников исследований заболевание прогрессировало. После лечения в рамках этих клинических испытаний целевой очаг поражения сократился на 9,1% при первой его оценке (через 8 недель после рандомизации для проведения исследований) (показатель RECIST соответствовал уровню SD (стабилизация заболевания)). При второй его оценке (через 20 недель после рандомизации для проведения исследований) целевой очаг поражения сократился на 41%, а показатель RECIST достиг уровня PR (частичный отклик), а нецелевые очаги поражения значительно уменьшились.Among patients enrolled with advanced pancreatic cancer, one patient had received prior third-line chemotherapy (following first-line hecitabine + tegafur, second-line gemcitabine, and third-line avelumab) and had disease progression after enrollment . Following treatment in these clinical trials, target lesion shrinkage was 9.1% at first assessment (8 weeks after study randomization) (RECIST score was SD (stable disease)). At the second evaluation (20 weeks after study randomization), the target lesion had decreased by 41%, the RECIST score had reached PR (partial response), and the nontarget lesions had significantly decreased.
Один пациент ранее получал химиотерапию первой линии (с приемом капецитабина + тегафура), и заболевание прогрессировало до его включения и после его включения в списки участников исследований. После получения лечения в рамках клинических испытаний целевые очаги поражения сократились на 25,6% при первой оценке (через 8 недель после рандомизации для проведения исследований) (показатель RECIST соответствовал уровню SD (стабилизация заболевания)), при этом значительно сократились и нецелевые очаги поражения. Два пациента в настоящее время все еще находятся в режиме прохождения курса лечения.One patient had previously received first-line chemotherapy (capecitabine + tegafur) and had disease progression before and after his enrollment. Following treatment in the clinical trial, target lesions were reduced by 25.6% at the first assessment (8 weeks after study randomization) (RECIST score SD (stable disease)), with significant reductions in non-target lesions. Two patients are currently still undergoing treatment.
Нежелательные явления, связанные с приемом 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, у всех пациентов, получавших лечение, в основном относились к желудочно-кишечным побочным эффектам (таким как диарея, запоры, тошнота, рвота и т.п.), при этом комбинированный режим приема лекарственных средств не усиливал этих побочных эффектов у пациентов и отличался хорошей безопасностью.Adverse events associated with 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione in all patients treated were primarily gastrointestinal side effects (such as diarrhea, constipation, nausea, vomiting etc.), while the combined drug regimen did not increase these side effects in patients and was characterized by good safety.
Эти исследования показывают, что 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дион в комбинации с паклитакселом и низкой дозой гемцитабина обладает хорошим синергетическим эффектом у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы после неудавшихся предыдущих курсов его лечения. Показано, что 2-ацетилнафто[2,3-b]фуран-4,9-дион (240 мг два раза в сутки) в комбинации с паклитакселом (80 мг/м2 внутривенно один раз в неделю) и гемцитабин (600 мг/м2 внутривенно) является безопасным, хорошо переносимым и обладающим хорошей противоопухолевой активностью.These studies show that 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione in combination with paclitaxel and low dose gemcitabine has a good synergistic effect in patients with metastatic pancreatic cancer after previous treatment failures. It has been shown that 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione (240 mg twice daily) in combination with paclitaxel (80 mg/ m2 intravenously once a week) and gemcitabine (600 mg/m m 2 intravenously) is safe, well tolerated and has good antitumor activity.
Многие особенности и преимущества данного изобретения становятся очевидными, исходя из его подробного описания, и авторы намереваются с помощью прилагаемой формулы изобретения охватить все эти особенности и преимущества описываемого изобретения, соответствующие истинному духу и объему данного изобретения. Кроме того, поскольку специалисты в данной области могут легко вносить в содержание изобретения самые разные изменения и вариации, то желательно не ограничиваться в данном описании какими-либо точными конструкциями и операциями, которые были бы в нем соответствующим образом проиллюстрированы и описаны, а все возможные изменения и эквивалентные варианты могут рассматриваться как попадающие в рамки объема настоящего изобретения.Many features and advantages of the present invention will become apparent from the detailed description thereof, and it is the intention of the inventors to cover by the appended claims all such features and advantages of the invention described within the true spirit and scope of the present invention. In addition, since a variety of changes and variations can easily be made to the contents of the invention by those skilled in the art, it is desirable not to be limited in this specification to any of the precise structures and operations that would be suitably illustrated and described herein, but rather to include all possible changes and equivalent embodiments may be considered to fall within the scope of the present invention.
Если иное не определено особо, все используемые в данном документе технические и научные термины имеют те же значения, что и обычно понимаемые средним специалистом в данной области техники при определенном порядке их раскрытия.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art when used in the particular manner in which they are used.
Включение литературных данных путем ссылокIncorporation of literature data by reference
В данном описании изобретения приводятся ссылки и цитаты из других литературных источников, таких как патенты, патентные заявки, патентные публикации, журналы, книги, статьи, веб-сайты и т.п. Все эти литературные источники включены в данное описание посредством ссылок во всей полноте и для любых целей. Любой материал или часть его, о котором сказано, что он включен в данное описание посредством ссылки, но который вступает в противоречие с существующими определениями, положениями или другими материалами описания, явно изложенными в этом описании, считается включенным только в той его части, которая не создает противоречий между включаемым материалом и материалом данного описания. В случае возникновения противоречия оно должно решаться в пользу настоящего описания в качестве наиболее предпочтительного варианта.This disclosure contains references and quotations from other literature such as patents, patent applications, patent publications, journals, books, articles, websites, and the like. All of these literature sources are incorporated herein by reference in their entirety and for all purposes. Any material or portion thereof which is stated to be incorporated by reference herein, but which conflicts with existing definitions, provisions, or other specification material expressly set forth in this specification, shall be deemed to be included only to the extent not creates inconsistencies between the material included and the material in this description. If any conflict arises, it shall be resolved in favor of the present disclosure as the preferred alternative.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811195239.3 | 2018-10-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA046190B1 true EA046190B1 (en) | 2024-02-15 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20180085341A1 (en) | Methods for treating cancer | |
US20190224157A1 (en) | Methods for treating cancer | |
US10646464B2 (en) | Methods for treating cancer | |
US20190231735A1 (en) | Methods for treating cancer | |
US20180250261A1 (en) | Method for treating cancer with a stat3 pathway inhibitor and kinase inhibitor | |
US20180098959A1 (en) | Methods for treating cancer | |
JP2019519573A (en) | Methods for treating cancer | |
EA046190B1 (en) | NEW COMBINED SOLUTION FOR THE TREATMENT OF CANCER RESISTANT TO CHEMOTHERAPY | |
TWI848990B (en) | New combination therapy for chemotherapy-refractory cancer |