EA046082B1 - PYRAZOLE DERIVATIVES AS MALT1 INHIBITORS - Google Patents
PYRAZOLE DERIVATIVES AS MALT1 INHIBITORS Download PDFInfo
- Publication number
- EA046082B1 EA046082B1 EA202190055 EA046082B1 EA 046082 B1 EA046082 B1 EA 046082B1 EA 202190055 EA202190055 EA 202190055 EA 046082 B1 EA046082 B1 EA 046082B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyridin
- trifluoromethyl
- triazol
- carboxamide
- chloro
- Prior art date
Links
- 229940122339 MALT1 inhibitor Drugs 0.000 title description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 432
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- QEFVKVZVJPKJQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NN(C(F)(F)F)C=1 QEFVKVZVJPKJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108700026676 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000057613 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- YAHHUERTFNUHPE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 YAHHUERTFNUHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWWBRSAORNPWMN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-4-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 PWWBRSAORNPWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQGAODLYFIBXIS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound BrC=1C(=NC=C(C=1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 RQGAODLYFIBXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYYZOENJMVXVBH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropyridin-4-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 RYYZOENJMVXVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXVOHXVUUCPIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-[4-[[5-chloro-2-methyl-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]carbamoyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)C=CC(=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(NC=1C(=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1)C)=O ZMXVOHXVUUCPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUXZKRYPGHIOCU-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1)C AUXZKRYPGHIOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRJCGOMPWCMKHF-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C=NC=C1)F HRJCGOMPWCMKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOSCMMXPVCSBMH-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C=[N+](C=C1)[O-])C HOSCMMXPVCSBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKBJBMPVYDYMEO-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C=1C=C(C=CC=1)C MKBJBMPVYDYMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDTJDUPNEJKEPJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-cyanophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=CC=C(C=C1)C#N JDTJDUPNEJKEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIMUEBCDDFKSDC-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=CC=C(C=C1)F FIMUEBCDDFKSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKYMUVFQXXUTIF-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 HKYMUVFQXXUTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBCCPMHFOMJAIX-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-pyrazin-2-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC=CN=C1 HBCCPMHFOMJAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUUIHIVCYGPFOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-methylpyridin-4-yl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(=C1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 PUUIHIVCYGPFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQUWLEINVRQDHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-3-methylpyridin-4-yl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 XQUWLEINVRQDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBILYJYSVNUPNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-cyanophenyl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)C#N)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 BBILYJYSVNUPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBEDAXYSBBYEDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-fluoro-3-methylphenyl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 DBEDAXYSBBYEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHLVYBDGEZWIOW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 SHLVYBDGEZWIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCCGQXSARWWHGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 XCCGQXSARWWHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGOTXYAPSZGYIY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1F)Cl VGOTXYAPSZGYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLFRNRGRYMBAJN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 XLFRNRGRYMBAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVKTUJZOJLUWGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyanopyridin-4-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=CC(=NC=C1)C#N NVKTUJZOJLUWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDSDHDOXBMTCFF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1)C KDSDHDOXBMTCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEEBJYWFLWMXBL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)C ZEEBJYWFLWMXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIEBAJJMVIXRJM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 YIEBAJJMVIXRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJRHDUJGLQYMGU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 VJRHDUJGLQYMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUYSJWVGLRBOIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1OC)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 MUYSJWVGLRBOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZKIYJZAZZFEPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1OC)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 LZKIYJZAZZFEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONOJFEXUKKKISP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 ONOJFEXUKKKISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HAQVPGQYJUCWFC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 HAQVPGQYJUCWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZYVDMMFFPTZDA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 KZYVDMMFFPTZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWLLFVHDBPWMJW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropyridin-2-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 MWLLFVHDBPWMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRXLZRDGTLERAL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyano-2-methylpyridin-4-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)C KRXLZRDGTLERAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJSLVVMJFVMXKW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=C(C=1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 UJSLVVMJFVMXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKXKKVDHRXKNNS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methylphenyl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1)C YKXKKVDHRXKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKSJDRCIMLIWAS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 CKSJDRCIMLIWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYXATJMYFAYTKX-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C(C(=N1)C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 PYXATJMYFAYTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQCFRUWMFOTCGH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3-chloropyridin-2-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)Cl GQCFRUWMFOTCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZWMWNFBMOQCBY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=CC(=CC(=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)C OZWMWNFBMOQCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFKGISMRBUFDMU-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=CC(=C(C=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)C SFKGISMRBUFDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOBCVMXLUZFCMW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)-N-[5-cyano-2-methyl-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=CC(=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)C)C#N DOBCVMXLUZFCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOBPQGLMVJDPRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-aminopyridin-3-yl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 FOBPQGLMVJDPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCPWJFUXQIIMPH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-aminopyridin-3-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 KCPWJFUXQIIMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZDIHRNBSLHNBM-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)C(F)(F)F XZDIHRNBSLHNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 101150113681 MALT1 gene Proteins 0.000 claims 1
- DLRPPUSPDJNXIU-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(2-fluoro-6-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)F DLRPPUSPDJNXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVJVIRAUPAJWKC-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-cyanophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=CC(=CC=C1)C#N DVJVIRAUPAJWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJMRHOMGCDRRHS-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1)C#N)C HJMRHOMGCDRRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFZIGOGKEKKPBK-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1)F)C UFZIGOGKEKKPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHGOUBBIKYCQJQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC=CC(=C1)C AHGOUBBIKYCQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJGHKRSFNMZLPC-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(5-cyanopyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C=1C=NC=C(C=1)C#N HJGHKRSFNMZLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUWONGGGRUWSOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC=C(C=C1C)F VUWONGGGRUWSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVCOZRLSPHNVAC-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC=C(C=C1)F BVCOZRLSPHNVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQDPFJHDJTVQGF-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(5-methylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C=1C=NC=C(C=1)C DQDPFJHDJTVQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCSDRNCAEKXFAP-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-pyridin-2-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC=CC=C1 LCSDRNCAEKXFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HAJQFCZHOSXKBK-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-pyridin-4-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=CC=NC=C1 HAJQFCZHOSXKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLUHWIAKOVGUSY-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-pyrimidin-5-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C=1C=NC=NC=1 VLUHWIAKOVGUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKVCUTASELZMAM-UHFFFAOYSA-N N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C(=NC=C1)C)C CKVCUTASELZMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPTCIYJOIFQFCQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(2-cyclopropylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1)C1CC1 VPTCIYJOIFQFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITNRUSGIEQZWPF-UHFFFAOYSA-N N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=CC(=NC=C1)OC ITNRUSGIEQZWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNKQNJRKOFWRKB-UHFFFAOYSA-N N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-methylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C=1C=NC=CC=1C HNKQNJRKOFWRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNUGMMUMSCZCOF-UHFFFAOYSA-N N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC=C(C=C1C)F MNUGMMUMSCZCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YAUOMCQJTZGOBQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)-1-(2,3,4-trifluorophenyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F YAUOMCQJTZGOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- -1 amino, methylamino Chemical group 0.000 description 381
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 309
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 261
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 198
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 136
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 128
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 128
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 107
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 91
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 75
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 74
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 67
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- XNGGOXOLHQANRB-WAYWQWQTSA-N ethyl (2z)-2-(ethoxymethylidene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCO\C=C(C(=O)C(F)(F)F)/C(=O)OCC XNGGOXOLHQANRB-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 49
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 49
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 47
- 101710092857 Integrator complex subunit 1 Proteins 0.000 description 45
- 102100024061 Integrator complex subunit 1 Human genes 0.000 description 45
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 45
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 43
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 43
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 41
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 41
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 38
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 37
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 36
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 35
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 31
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 30
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 30
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 30
- SPVSXXFBKUTYGT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)N SPVSXXFBKUTYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 27
- AFBQIACHNRMBQS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(triazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC=1C=NC(=C(C#N)C=1)N1N=CC=N1 AFBQIACHNRMBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 24
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Chemical group O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 101710092886 Integrator complex subunit 3 Proteins 0.000 description 21
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 21
- 102100025254 Neurogenic locus notch homolog protein 4 Human genes 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 18
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 12
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 12
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 12
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 7
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWZDGXNAUOZDOT-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNN=C1C(F)(F)F KWZDGXNAUOZDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008884 Aneurysmal Bone Cysts Diseases 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 6
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 6
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 6
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 6
- FNFPJUDYICAQSZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=NC(NN)=C1 FNFPJUDYICAQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 101000957807 Homo sapiens Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 5
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 102100024965 Caspase recruitment domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000761179 Homo sapiens Caspase recruitment domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 4
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 4
- 102100038732 Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 Human genes 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical group FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 4
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N (4-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(NN)C=C1 HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- MRICBFSHOPGHQO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-4-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=NC=CC(=C1Cl)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O MRICBFSHOPGHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWJGQZBSEMDPQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[5-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-methoxyethoxy)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)CCl)C=CC=1N1N=C(OCCOC)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TWJGQZBSEMDPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(F)=C1 ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MKOVSIGZRKFZFE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=NC=CC(Cl)=C1Cl MKOVSIGZRKFZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCRAIOJQLNXLKL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,5-difluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(F)C(Br)=C1 SCRAIOJQLNXLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBIQZOKERJMGQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC(F)=C1Br CBIQZOKERJMGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYBMABSITXQESM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COc1nccc(F)c1Cl LYBMABSITXQESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(C#N)C=C1 UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQOMQKXFKWHYQI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(triazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC(=C(C#N)C=1)N1N=CC=N1 QQOMQKXFKWHYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKOAPAQPDFQHLL-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O QKOAPAQPDFQHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRWUVLPVWOLDSD-UHFFFAOYSA-N COc1nccc(F)c1Br Chemical compound COc1nccc(F)c1Br RRWUVLPVWOLDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 3
- 229940126211 compound 54c Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- IMIFEHMCLVNGGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,3-dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1Cl)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC IMIFEHMCLVNGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N tert-butyl (ne)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- DKHAIJXSISZGHW-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloropyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C(Cl)=NC=C1 DKHAIJXSISZGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBBUSHCKAIIAGD-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylpyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound Cc1nccc(NN)c1C PBBUSHCKAIIAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJJQYRJBFRVSEQ-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1Br RJJQYRJBFRVSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGRUEXHXXJTWPX-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3,4-difluorophenyl)hydrazine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1F)F)NN ZGRUEXHXXJTWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 2
- PZVXQHPMFRSKPH-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichloropyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNc1nccc(Cl)c1Cl PZVXQHPMFRSKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFNSSIAALGUHTF-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-methoxypyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound BrC=1C(=NC=CC=1NN)OC CFNSSIAALGUHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOCPIDWAZYAHMB-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-methylpyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound BrC=1C(=NC=CC=1NN)C QOCPIDWAZYAHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNHGHBNJFIQHY-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=C(F)C=C1Br HNNHGHBNJFIQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQFOKCAJSZDRHX-UHFFFAOYSA-N (3-bromopyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC=C1Br YQFOKCAJSZDRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWBWEGIMENCQSK-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1NN)OC XWBWEGIMENCQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPBLRZCPQJJEPS-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound Cc1nccc(NN)c1Cl WPBLRZCPQJJEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWGJYGNIJTASP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound Cc1ccnc(NN)c1Cl WPWGJYGNIJTASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSAPUUCQNUPPCM-UHFFFAOYSA-N (3-fluoropyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC=C1F HSAPUUCQNUPPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- FLMGLSHOOYYVNP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1NN FLMGLSHOOYYVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- PNVWNMCAGZBUNK-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)N=C1 PNVWNMCAGZBUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRQWKLIXHJRVSG-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=N1 SRQWKLIXHJRVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDVGWJKUYXVTSO-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CC(NN)=N1 RDVGWJKUYXVTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QPAGOTNPJABYCP-FITNPZAZSA-N (E)-N-(oxan-4-yl)-N'-[[(3R)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methyl]-N'-[(8S)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]but-2-ene-1,4-diamine Chemical compound O1CCC(CC1)NC\C=C\CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)C[C@@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 QPAGOTNPJABYCP-FITNPZAZSA-N 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- NIWDEBQFJFGZBZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC2=C1OCO2 NIWDEBQFJFGZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTVGQVYSGCWFDC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O JTVGQVYSGCWFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXTMNIFNADZWOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1Cl)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O UXTMNIFNADZWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POTIPRJFCMLNGN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O)C POTIPRJFCMLNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDHJJHUQWFYTQR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methylpyridin-4-yl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound BrC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)C JDHJJHUQWFYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWOZMIIXXFLSMY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O)OC LWOZMIIXXFLSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- MPIMKYMEAHVXGT-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazin-2-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C=NC=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O MPIMKYMEAHVXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSIWBFMRBVDGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylhydrazine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2NN YGSIWBFMRBVDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperidin-4-yloxy-1-benzothiophen-2-yl)-5-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1CC1=NN=C(C2=C(C3=CC=CC=C3S2)OC2CCNCC2)O1 XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBMTFANAYFWPT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxypyridin-4-amine Chemical compound COC1=NC=CC(N)=C1Br FJBMTFANAYFWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOVBIABPHJGCHB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitro-2-(triazol-2-yl)pyridine Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)[N+](=O)[O-])N1N=CC=N1 UOVBIABPHJGCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRRMRUVYDETQC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1N BNRRMRUVYDETQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- LKZKSONDELVYHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-phenylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(=O)O)C=NN1C1=CC=CC=C1 LKZKSONDELVYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTANZHZNCPZUEM-UHFFFAOYSA-N 5-hydrazinylpyridine-3-carbonitrile dihydrochloride Chemical compound C1=C(C=NC=C1NN)C#N.Cl.Cl DTANZHZNCPZUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017392 BENTA disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029007 Translocation protein SEC62 Human genes 0.000 description 2
- 108050005134 Translocation protein Sec62 Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- ZLKYISJDBUNURR-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin-7-ylhydrazine Chemical compound N(N)C1=C2C(=NC=C1)OCO2 ZLKYISJDBUNURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- CCBRRSUORFMQCZ-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-(2-morpholin-4-ylphenyl)phosphane Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1P(C12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 CCBRRSUORFMQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940125873 compound 60b Drugs 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HYTGUZWUGUFYFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=NC=CC(=C1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC HYTGUZWUGUFYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUEPYBBRPRTKME-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC XUEPYBBRPRTKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPHGMZJVLUMGEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-methoxy-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC1=NC=CC(=C1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC QPHGMZJVLUMGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXDPWTOHXORFDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-bromo-2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)OC SXDPWTOHXORFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UARSZNGCMSYRNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-bromo-2-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)C UARSZNGCMSYRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRKVTDDXFJEQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)OC MFRKVTDDXFJEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLFGHHPNNZWKIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC CLFGHHPNNZWKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOHLNZNBOXJRJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CC=1C(=NC=CC=1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC AOHLNZNBOXJRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFZGJOZMJVKCCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)C BFZGJOZMJVKCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLOFEYNVCACFJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)C PLOFEYNVCACFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YULDVESPQRCWOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC YULDVESPQRCWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLNNDMZBKRJTHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyrazin-2-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(C=NC=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC KLNNDMZBKRJTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQSZTMFHFQBZAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyrimidin-2-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=NC=CC=N1 SQSZTMFHFQBZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQLKRSJKHVJHSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyrimidin-5-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1=CN=CC(=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC FQLKRSJKHVJHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- NCNJHAHPOUUEQX-LDVROUIZSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-phenyl-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]butan-2-yl]-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(=O)N1CCN(C)CC1)C1=CC=CC=C1 NCNJHAHPOUUEQX-LDVROUIZSA-N 0.000 description 2
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- FMGCREIPARTNGQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylhydrazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNc1cncnc1 FMGCREIPARTNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- IVWFTJKXVOYKMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-methoxypyridin-3-yl)-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound COc1ncccc1N(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C IVWFTJKXVOYKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZVFKNCNNMYWJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(5-cyanopyridin-3-yl)-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1)N(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C GZVFKNCNNMYWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQKRXZUZBNFAHN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-N-(5-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC=1C=C(C=NC=1)N(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C DQKRXZUZBNFAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAVCDFKXSQWSOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-chloro-4-[4-[[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]carbamoyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1)=O)NC(OC(C)(C)C)=O YAVCDFKXSQWSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPPSIYFKBQXRMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-chloro-4-[4-[[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]carbamoyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1)=O)NC(OC(C)(C)C)=O NPPSIYFKBQXRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXJVUWWLMCSKTA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-n-pyrimidin-5-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CN=CN=C1 DXJVUWWLMCSKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 1
- YVOAWNSLEJYQBQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(F)=C1Cl YVOAWNSLEJYQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELCWIMDZKOJBU-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-fluorophenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(F)C=C1Cl QELCWIMDZKOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFQPRVUXPTFON-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC(Cl)=C1 YCFQPRVUXPTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOLYUXUHWBCRJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1B(O)O NVOLYUXUHWBCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTLMGZOHIMSTR-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-3-yl)hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.N(N)C=1C(=NC=CC1)OC ACTLMGZOHIMSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGFNDCSTWGUDT-UHFFFAOYSA-N (2-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1NN KJGFNDCSTWGUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NN SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IKQCIXCXRNHCFB-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloropyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=NC=C1Cl IKQCIXCXRNHCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAYCTBDPZIKHCW-UHFFFAOYSA-N (3-chloropyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC=C1Cl XAYCTBDPZIKHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLPDTCXZOVJBP-UHFFFAOYSA-N (3-chloropyridin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC=C1Cl PWLPDTCXZOVJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC(F)=C1 SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRZALWDJCUHVNE-UHFFFAOYSA-N (3-methylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CN=C1NN IRZALWDJCUHVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YTWVOEWDYZBUNY-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NN YTWVOEWDYZBUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFIRHGKZHMDXKJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1NN XFIRHGKZHMDXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVZZHOJUUDDPB-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.BrC=1C=C(C(=NC1)NN)Cl JEVZZHOJUUDDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEXXDYQJPRMIQ-UHFFFAOYSA-N (5-cyanopyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CC(C#N)=C1 CYEXXDYQJPRMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEZFYOWXLYYNM-UHFFFAOYSA-N (5-fluoropyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=N1 XGEZFYOWXLYYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REONQWGHSQHTAC-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CN=CC(B(O)O)=C1 REONQWGHSQHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYGMHDRQBVNAZ-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-3-yl)hydrazine dihydrochloride Chemical compound CC1=CC(=CN=C1)NN.Cl.Cl ZDYGMHDRQBVNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KQMXPHISFRKBJP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OCO2 KQMXPHISFRKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYEPGRYMXOYLPA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC1(OC2=C(O1)C=CC=C2N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O)F OYEPGRYMXOYLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIRZYRWBUWSVPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC(=C1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O PIRZYRWBUWSVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYGZZGDPLISGG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(=C1Cl)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)Cl)N1N=CC=N1 JNYGZZGDPLISGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFONCDDELCQBHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-fluorophenyl)-N-[5-cyano-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C#N)N1N=CC=N1 OFONCDDELCQBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXOCLYCGARHPEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC(=C1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O ZXOCLYCGARHPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHDLMYOTOYNMY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O DWHDLMYOTOYNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDYZFAJAKSPCLZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(C(F)(F)F)=C(C(O)=O)C=N1 JDYZFAJAKSPCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKGLZGOTPWCOFS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C(=NC=C(C=1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O HKGLZGOTPWCOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTRPVJXCGXAVRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O)C JTRPVJXCGXAVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTLZWJSOLQREQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1C)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O WWTLZWJSOLQREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOQQWDQWALLNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=NC=CC=C1Cl AAOQQWDQWALLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJHASUMYXMRBC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O ZSJHASUMYXMRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYTAYBJGQUSGQV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyanopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C=1C=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O TYTAYBJGQUSGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJZMFSGLGKUVEP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O XJZMFSGLGKUVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJQRPJGSWTZHT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(=NC=CC=1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O BOJQRPJGSWTZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSRIBEKFCGDFMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O)C FSRIBEKFCGDFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBQRPIAZREFJT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O)OC IWBQRPIAZREFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJBDCFDCNMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)O)Cl VOJBDCFDCNMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDZQLMVRBKGAI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-N-[6-(triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound N=1N(N=CC=1)C1=C(C=C(C=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC(=C(C=C1)F)N)C(F)(F)F CJDZQLMVRBKGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQALJUMOARZFR-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=CC=NC=C1 AZQALJUMOARZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADAENDTTGKWRO-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=NC=CC=N1 XADAENDTTGKWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHZXXPDUOVTHD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1Cl VMHZXXPDUOVTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRXSWAYTGAJHV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1Cl LJRXSWAYTGAJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPDVAVQKGDHNO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 XLPDVAVQKGDHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDZSDOUXDLBLT-UHFFFAOYSA-N 2-(triazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC=NN1C1=NC=CC=C1C#N PPDZSDOUXDLBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical class C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Br YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKFELITTUIEND-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1Cl UKKFELITTUIEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKIADFDXOCBRV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1Cl FJKIADFDXOCBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDMFMSXIUTEFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(C#N)=C1 CSDMFMSXIUTEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSOZARHUJMBLZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)N=C1 AOSOZARHUJMBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEQHRSELNPKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridin-4-amine Chemical compound COC1=CC(N)=CC=N1 SVEQHRSELNPKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTIAZVXWYFNJG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl RKTIAZVXWYFNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQJEWNCZJALJI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC=CC(N)=C1Br ZMQJEWNCZJALJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADXKWUCCGPQNR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1Br QADXKWUCCGPQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSQMCRVUAALNE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1Br KXSQMCRVUAALNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCNAIRSCQDGHJR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoropyridin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.Nc1ccnc(F)c1Cl WCNAIRSCQDGHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPDHIZVPNIDEZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxypyridin-4-amine Chemical compound COC1=NC=CC(N)=C1Cl QYPDHIZVPNIDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLRXCKFWRROJFZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC(C#N)=C1 OLRXCKFWRROJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZYHXNOLVSZHH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC(Br)=C2OC(F)(F)OC2=C1 LSZYHXNOLVSZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUYHRNUDDANSO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1Cl MCUYHRNUDDANSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQUUSCRAKEKQM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC=C1Cl BEQUUSCRAKEKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQISNVXBYZWWBC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1Cl SQISNVXBYZWWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NSOPFYGCXYGKKW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinyl-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1NN NSOPFYGCXYGKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KPBJKEHFILEPQO-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)C=N1 KPBJKEHFILEPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine Chemical compound CC1=C=CC=C[N]1 MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VITHYEBBFYQSIT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-[1,3]dioxolo[4,5-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC2=C1OCO2 VITHYEBBFYQSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMSJVMUSBZUCN-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imino-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N2C)=O)C1=CC2=NC1=C(C)C=C(C)C=C1C MCMSJVMUSBZUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- CXVOTUIYGMGVFJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=N1)NN.Cl.Cl Chemical compound COC1=C(C=CC=N1)NN.Cl.Cl CXVOTUIYGMGVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100021009 Cytochrome b-c1 complex subunit Rieske, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007443 Deubiquitinating Enzyme CYLD Human genes 0.000 description 1
- 108010086291 Deubiquitinating Enzyme CYLD Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 101000914489 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000643956 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit Rieske, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001099199 Homo sapiens RalA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125869 MALT1 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150053046 MYD88 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024134 Myeloid differentiation primary response protein MyD88 Human genes 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESHNBQABOCCFM-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=CC=C(C=C1)C UESHNBQABOCCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANNKSZXIDUKZMC-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC=C(C=C1)C#N ANNKSZXIDUKZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWWHPGRTLNCMA-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(5-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC=C(C=C1)C NNWWHPGRTLNCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCMDJXHXIGQW-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(6-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C1=NC(=CC=C1)C CHZCMDJXHXIGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHHNOGRPHADEH-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)(F)F)C=1C=NC=CC=1 KXHHNOGRPHADEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIENRWAGRRSRIL-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)pyridin-3-yl]-5-(difluoromethyl)-1-pyridin-4-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=NC=1N1N=CC=N1)NC(=O)C=1C=NN(C=1C(F)F)C1=CC=NC=C1 IIENRWAGRRSRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004393 TNF receptor-associated factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 101150098681 arf4 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000003608 autoimmunological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940126209 compound 43b Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGPZNDSYQRKXIY-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;hydrazine Chemical compound NN.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGPZNDSYQRKXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSPKVHZEAHJEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC SYSPKVHZEAHJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBBECZPIYFEGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=NC=CC(=C1Cl)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC SCBBECZPIYFEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEPRSVUUIUZHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC XJEPRSVUUIUZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKYQMYAJZGWBKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC1=NC=CC=C1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC WKYQMYAJZGWBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNBKXCPMJNYLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3,4-dichloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1Cl)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC DWNBKXCPMJNYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DINNKIOTHKVZHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C=NC=C(C=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)Cl DINNKIOTHKVZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWELZIYEPIWPMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=NC=C(C=1)F)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC NWELZIYEPIWPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBGAFPJCDWCBPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)C UBGAFPJCDWCBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOIARNIVCUIGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC YPOIARNIVCUIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVNYDZDVASWIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound FC=1C=NC=CC=1N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC YBVNYDZDVASWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKWQXICFXXHGNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-chloro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)C WKWQXICFXXHGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVFMPCNYXNXPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)Cl LAVFMPCNYXNXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDIZPFRAHCRJMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC VDIZPFRAHCRJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQJWCQXELUOOJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(F)C=N1 NQJWCQXELUOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKUSNFDWRQCFFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(6-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=CC(Cl)=N1 HKUSNFDWRQCFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPPNSOZMTWISKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-chloropyridin-4-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C1=NC=CC(=C1Cl)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC)C(=O)OC(C)(C)C DPPNSOZMTWISKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJGRCTISRZQYRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=CC=C1 ZJGRCTISRZQYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGUTCYFPLBCLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1=CC(=CC=C1)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)OCC AKGUTCYFPLBCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWEYAHPJVYDCEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyridin-4-yl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=NC=C1 UWEYAHPJVYDCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000052696 human MALT1 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHTBTGXNVWYODU-UHFFFAOYSA-N hydron;(3-methylphenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(NN)=C1 SHTBTGXNVWYODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003826 marginal zone b cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N n-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-6-[2-[[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]tetrazol-5-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N=C(C)N=C(C=2)C2=NN(C[C@@H]3OC[C@@H](CO)OC3)N=N2)=C1 SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IVRLZJDPKUSDCF-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CN=CC=N1 IVRLZJDPKUSDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=C1 RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTLKPFLTASKCG-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC=C1 KRTLKPFLTASKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QDGHXQFTWKRQTG-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC=N1 QDGHXQFTWKRQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CN=C1 HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Перекрестные ссылки на смежные заявкиCross-references to related applications
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 62/686447, поданной 18 июня 2018 г., которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.This application claims benefit from U.S. Patent Application No. 62/686,447, filed June 18, 2018, which is incorporated herein by reference in its entirety.
Область применения изобретенияScope of the invention
Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой ингибиторы MALT1 (транслокационный белок 1 лимфомы ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани). Эти соединения можно использовать для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, в частности связанного с MALT1 заболевания, синдрома, состояния или расстройства, включая, без ограничений, рак и иммунологические заболевания. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более таких соединений, способам получения таких соединений и композиций и применению таких соединений или фармацевтических композиций для лечения рака и аутоиммунологических заболеваний, синдромов, расстройств или состояний, связанных с ингибитором MALT1.The invention relates to new compounds that are MALT1 (mucosal associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1) inhibitors. These compounds can be used to treat a disease, syndrome, condition or disorder, particularly a MALT1-related disease, syndrome, condition or disorder, including, without limitation, cancer and immunological diseases. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing one or more such compounds, methods for preparing such compounds and compositions, and the use of such compounds or pharmaceutical compositions for the treatment of cancer and autoimmunological diseases, syndromes, disorders or conditions associated with a MALT1 inhibitor.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
MALT1 (транслокационный белок 1 лимфомы ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани) представляет собой ключевой медиатор классического сигнального пути NFkB. MALT1 представляет собой единственную человеческую паракаспазу, и он передает сигналы от В-клеточного рецептора (BCR) и Т-клеточного рецептора (TCR). MALT1 представляет собой активную субъединицу комплекса СВМ, который образуется при активации рецептора. Комплекс СВМ состоит из множества субъединиц трех белков: CARD11 (член 11 семейства доменов рекрутирования каспазы), BCL10 (В-клеточный СХЛ/Lymphoma 10) и MALT1. Существует два механизма воздействия MALT1 на сигнализацию NFkB: во-первых, MALT1 функционирует как каркасный белок и рекрутирует сигнальные белки NFkB, такие как TRAF6, Тав-Taki или NEMO-IKKa/β; и, во-вторых, MALT1 в качестве цистеиновой протеазы расщепляет и таким образом деактивирует негативные регуляторы сигнального пути NFkB, такие как RelB, A20 или CYLD. Итоговой конечной точкой активности MALT1 является транслокация комплекса транскрипционных факторов NFkB в ядро и активация сигнализации NFkB (Jaworski et al., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473).MALT1 (mucosal-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1) is a key mediator of the classical NFkB signaling pathway. MALT1 is the only human paracaspase and it transmits signals from the B cell receptor (BCR) and T cell receptor (TCR). MALT1 is the active subunit of the CBM complex, which is formed upon receptor activation. The CBM complex is composed of multiple subunits of three proteins: CARD11 (caspase recruitment domain family member 11), BCL10 (B cell CCL/Lymphoma 10), and MALT1. There are two mechanisms by which MALT1 affects NFkB signaling: first, MALT1 functions as a scaffolding protein and recruits NFkB signaling proteins such as TRAF6, Tab-Taki or NEMO-IKKa/β; and second, MALT1, as a cysteine protease, cleaves and thus deactivates negative regulators of the NFkB signaling pathway, such as RelB, A20, or CYLD. The net endpoint of MALT1 activity is the translocation of the NFkB transcription factor complex into the nucleus and activation of NFkB signaling (Jaworski et al., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473).
Конститутивная активация сигнального пути NFkB является отличительной чертой ABC-DLBCL (диффузная В-крупноклеточная лимфома подтипа, характеризующегося клетками, подобными активированным В-клеткам), более агрессивной формы DLBCL. DLBCL является наиболее распространенной формой неходжкинской лимфомы (NHL), на долю которой приходится приблизительно 25% случаев лимфомы, причем ABC-DLBCL составляет приблизительно 40% случаев DLBCL. Активацию сигнального пути NFkB вызывают мутации сигнальных компонентов, таких как CD79A/B, CARD11, MYD88 или А20, у пациентов с ABC-DLBCL (Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim et al, Immunol Rev 2012, 246, 359-378).Constitutive activation of the NFkB signaling pathway is a hallmark of ABC-DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma subtype characterized by cells similar to activated B cells), a more aggressive form of DLBCL. DLBCL is the most common form of non-Hodgkin's lymphoma (NHL), accounting for approximately 25% of lymphoma cases, with ABC-DLBCL accounting for approximately 40% of DLBCL cases. Activation of the NFkB signaling pathway is caused by mutations in signaling components such as CD79A/B, CARD11, MYD88, or A20 in patients with ABC-DLBCL (Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim et al, Immunol Rev 2012, 246, 359 -378).
Применение ингибиторов BTK, например ибрутиниба, обеспечивает клиническую проверку концепции об эффективности ингибирования сигнализации NFkB при ABC-DLBCL. MALT1 находится ниже BTK на сигнальном пути NFkB, и ингибитор MALT1 может подходить для целевого применения у пациентов с ABC-DLBCL, которые не реагируют на ибрутиниб, главным образом пациентов с мутациями CARD11, а также для лечения пациентов, которые приобрели резистентность к ибрутинибу.The use of BTK inhibitors, such as ibrutinib, provides clinical proof of concept for the effectiveness of inhibition of NFkB signaling in ABC-DLBCL. MALT1 is downstream of BTK in the NFkB signaling pathway, and a MALT1 inhibitor may be suitable for targeted use in patients with ABC-DLBCL who do not respond to ibrutinib, mainly patients with CARD11 mutations, as well as for the treatment of patients who have acquired resistance to ibrutinib.
Низкомолекулярные ингибиторы MALT1-πротеазы продемонстрировали эффективность в доклинических моделях ABC-DLBCL (Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812-824; Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837). Интересно, что были описаны ковалентные ингибиторы каталитического сайта и аллостерические ингибиторы протеазной функции MALT1, и это указывает на возможность использования ингибиторов этой протеазы в качестве фармацевтических агентов (Demeyer et al., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150).Small molecule inhibitors of MALT1-πprotease have demonstrated efficacy in preclinical models of ABC-DLBCL (Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812-824; Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837). Interestingly, covalent inhibitors of the catalytic site and allosteric inhibitors of the protease function of MALT1 have been described, indicating the possibility of using inhibitors of this protease as pharmaceutical agents (Demeyer et al., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150).
Хромосомная транслокация, образующая слитый онкобелок API2-MALT1, является наиболее распространенной мутацией, выявленной при MALT-лимфоме (лимфоме ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани). API2-MALT1 представляет собой мощный активатор пути NFkB (Rosebeck et al., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137). API2-MALT1 имитирует связанный с лигандом рецептор TNF, стимулирует TRAF2-зависимое убиквитинирование RIP1, которое выступает в роли каркаса для активации канонической сигнализации NFkB. Более того, было показано, что API2-MALT1 отщепляет и формирует стабильный, конститутивно активный фрагмент NFKB-индуцирующей киназы (NIK), тем самым активируя неканонический путь NFkB (Rosebeck et al., Science, 2011, 331, 468-472).The chromosomal translocation generating the API2-MALT1 oncoprotein fusion protein is the most common mutation identified in MALT lymphoma (mucosal associated lymphoid tissue lymphoma). API2-MALT1 is a potent activator of the NFkB pathway (Rosebeck et al., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137). API2-MALT1 mimics the ligand-bound TNF receptor, stimulates TRAF2-dependent ubiquitination of RIP1, which acts as a scaffold for the activation of canonical NFkB signaling. Moreover, API2-MALT1 has been shown to cleave and form a stable, constitutively active fragment of NFKB-inducing kinase (NIK), thereby activating the non-canonical NFkB pathway (Rosebeck et al., Science, 2011, 331, 468-472).
Было показано, что наряду с лимфомами, MALT1 играет важную роль в врожденном и адаптивном иммунитете (Jaworski M., et al., Cell Mol Life Sci. 2016). Ингибитор MALT1-протеазы может ослаблять наступление и прогрессирование экспериментального аллергического энцефаломиелита у мышей - мышиной модели рассеянного склероза (Mc Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124). У мышей, экспрессирующих каталитически неактивную мутантную форму MALT1, выявили утрату В-клеток маргинальной зоны и В-клеток В1, а также общий иммунный дефицит, характеризующийся снижением активации и пролиферации Т- и В-клеток. Однако у этих мышей также развивалось спонтанное мультиорганAlong with lymphomas, MALT1 has been shown to play an important role in innate and adaptive immunity (Jaworski M., et al., Cell Mol Life Sci. 2016). A MALT1 protease inhibitor may attenuate the onset and progression of experimental allergic encephalomyelitis in mice, a mouse model of multiple sclerosis (Mc Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124). Mice expressing a catalytically inactive mutant form of MALT1 showed loss of marginal zone B cells and B1 B cells, as well as a general immune deficiency characterized by decreased activation and proliferation of T and B cells. However, these mice also developed spontaneous multiorgan
- 1 046082 ное аутоиммунное воспаление в возрасте от 9 до 10 недель. До сих пор не понятно, почему у мышей с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 проявляется прорыв толерантности, в то время как у обычных мышей с нокаутом MALT1 - нет. Согласно одной гипотезе нарушение баланса иммунного гомеостаза у мышей с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 может быть вызвано неполным дефицитом Т- и В-клеток, но серьезным дефицитом иммунорегуляторных клеток (Jaworski et al., EMBO J. 2014; Gewies et al., Cell Reports 2014; Bornancin et al., J. Immunology 2015; Yu et al., PLOS One 2015). Аналогичным образом дефицит MALT у людей ассоциируется с комбинированным иммунодефицитным расстройством (McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462; Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158; Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146). Учитывая разницу между генетической мутацией и фармакологическим ингибированием, фенотип мышей с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 может не напоминать фенотип пациентов получавших ингибиторы протеазы MALT1. Уменьшение числа иммуносупрессивных Т-клеток посредством ингибирования протеазы MALT1 может быть полезным для онкологических пациентов благодаря потенциальному усилению противоопухолевого иммунитета.- 1 046082 new autoimmune inflammation at the age of 9 to 10 weeks. It is still not clear why mice knocked out of the functionally inactive MALT1 protease show breakthrough tolerance, while normal MALT1 knockout mice do not. According to one hypothesis, the imbalance of immune homeostasis in mice knocked out of the functionally inactive protease MALT1 may be caused by an incomplete deficiency of T and B cells, but by a severe deficiency of immunoregulatory cells (Jaworski et al., EMBO J. 2014; Gewies et al., Cell Reports 2014; Bornancin et al., J. Immunology 2015; Yu et al., PLOS One 2015). Similarly, MALT deficiency in humans is associated with combined immunodeficiency disorder (McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462; Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-1462). 158; Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146). Given the difference between genetic mutation and pharmacological inhibition, the phenotype of functionally inactive MALT1 protease knockin mice may not resemble the phenotype of patients treated with MALT1 protease inhibitors. Reducing the number of immunosuppressive T cells through inhibition of MALT1 protease may be beneficial for cancer patients through the potential to enhance antitumor immunity.
Таким образом, ингибиторы MALT1 настоящего изобретения могут обеспечивать полезный терапевтический эффект у пациентов, страдающих раком и/или иммунологическими заболеваниями.Thus, the MALT1 inhibitors of the present invention may provide a beneficial therapeutic effect in patients suffering from cancer and/or immunological diseases.
Изложение сущности изобретенияSummary of the invention
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)The present invention relates to compounds of formula (I)
RjRj
Формула (I) где R1 выбран из группы, состоящей из:Formula (I) where R 1 is selected from the group consisting of:
i) фенила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из 1-метоксиэтила, С1.4алкила, изопропила, метокси, хлора, фтора, брома, метансульфонила, циклопропила, метилтио, трифторметила, амино, метиламино и циано;i) phenyl substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of 1-methoxyethyl, Cl. 4 alkyl, isopropyl, methoxy, chlorine, fluorine, bromine, methanesulfonyl, cyclopropyl, methylthio, trifluoromethyl, amino, methylamino and cyano;
ii) пяти-шестичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) независимо замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, метокси, фтора, хлора, брома, циано, амино, метиламино, метансульфонила, метилтио, тетрагидрофуран-2-ила, фуран-2-ила, 5,6-дигидро-1,4-диоксин-2-ила, 1,4-диоксан-2-ила, трифторметила, 3-гидроксиазетидин-1-ила или N-оксидо; и iii) бициклической кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из 2,2-дифторбензо^] [ 1,3]диоксол-4-ила, [ 1 ,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-7-ила, 1 -оксоизоиндолин-4-ила, 1 -метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-8-ила, индолин-4-ила, 1-метилиндолин-4-ила, П^диоксоло^^-^пиридин^-ила, 1метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ила, бензо^][1,3]диоксол-4-ила и 2,3 -дигидробензоИ [ 1,4]диоксин-5 -ила;ii) a five to six membered heteroaryl containing from one to four heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; such that at most one heteroatom is O or S; wherein said heteroaryl according to claim ii) is independently substituted with one to three substituents independently selected from ^alkyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, amino, methylamino, methanesulfonyl, methylthio, tetrahydrofuran-2-yl, furan-2 -yl, 5,6-dihydro-1,4-dioxin-2-yl, 1,4-dioxan-2-yl, trifluoromethyl, 3-hydroxyazetidin-1-yl or N-oxido; and iii) a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-yl, [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin-7-yl, 1-oxoisoindolin-4-yl, 1-methyl-1,2,3,4tetrahydroquinolin-8-yl, indolin-4-yl, 1-methylindolin-4-yl, P^dioxolo^^-^pyridin^-yl, 1methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl, 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl, benzo^][1,3 ]dioxol-4-yl and 2,3-dihydrobenzoI[1,4]dioxin-5-yl;
R2 выбран из группы, состоящей из С1.4алкила, 1 -метоксиэтила, дифторметила, фтора, хлора, брома, циано, метилтио, метилсульфонила и трифторметила;R2 is selected from the group consisting of C1. 4 alkyl, 1-methoxyethyl, difluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methylthio, methylsulfonyl and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород или метил;R 3 represents hydrogen or methyl;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
R4 представляет собой пятичленный гетероарил, содержащий от двух до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, или шестичленный гетероарил, содержащий от одного до двух N; причем указанный R4 необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, фтора, хлора, брома, циано, С1.4алкила и Ra-(С1.4)алкила; где Ra независимо выбран из гидрокси, метокси, диметиламино или амино;R 4 represents a five-membered heteroaryl containing from two to four heteroatoms selected from O and N, or a six-membered heteroaryl containing from one to two N; wherein said R 4 is optionally independently substituted with one or two substituents selected from the group consisting of amino, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Cl. 4 alkyl and R a -(C 1 . 4 )alkyl; where R a is independently selected from hydroxy, methoxy, dimethylamino or amino;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, метокси, метансульфонила, циано, метила или трифторметила;R5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, methoxy, methanesulfonyl, cyano, methyl or trifluoromethyl;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
В настоящем изобретении также обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую солевую форму, или состоящая и/или по существу состоящая из них.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising or consisting of and/or essentially consisting of a pharmaceutically acceptable carrier, a pharmaceutically acceptable excipient and/or a pharmaceutically acceptable diluent and a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Кроме того, предложены процессы получения фармацевтической композиции, содержащей смесь соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель или состоящей и/или по существу состоящей из них.In addition, processes are provided for the preparation of a pharmaceutical composition containing or consisting of and/or essentially consisting of a mixture of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, a pharmaceutically acceptable excipient and/or a pharmaceutically acceptable diluent.
В настоящем изобретении дополнительно предложены способы лечения или облегчения заболеваThe present invention further provides methods for treating or alleviating a disease
- 2 046082 ния, синдрома, состояния или нарушения у субъекта, включая млекопитающее и/или человека, у которого заболевание, синдром или состояние зависит от ингибирования MALT1, включая, без ограничений, онкологические и/или иммунологические заболевания, с использованием соединения формулы (I).- 2 046082 disease, syndrome, condition or disorder in a subject, including a mammal and/or a human, whose disease, syndrome or condition is dependent on inhibition of MALT1, including, without limitation, cancer and/or immunological diseases, using a compound of formula (I ).
Настоящее изобретение также относится к применению любого из описанных в настоящем документе соединений в получении лекарственного средства, причем лекарственное средство получают для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, которое зависит от ингибирования MALT1, включая онкологические и/или иммунологические заболевания.The present invention also relates to the use of any of the compounds described herein in the preparation of a medicament, the medicament being prepared for the treatment of a disease, syndrome, condition or disorder that is dependent on MALT1 inhibition, including cancer and/or immunological diseases.
Настоящее изобретение также относится к получению замещенных производных пиразола, которые действуют в качестве ингибиторов MALT1.The present invention also relates to the preparation of substituted pyrazole derivatives that act as MALT1 inhibitors.
Примерами изобретения являются способы лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, опосредованного MALT1, выбранного из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например неходжкинская лимфома (NHL), В-клеточная NHL, диффузная Вкрупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), макроглобулинемия Вальденстрема, лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль), причем способ включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, состоит из или по существу состоит из такого введения.Examples of the invention are methods of treating a disease, syndrome, condition or disorder mediated by MALT1 selected from the group consisting of lymphoma, leukemia, carcinoma and sarcoma, for example non-Hodgkin lymphoma (NHL), B cell NHL, diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, marginal zone lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, Burkitt's lymphoma, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (MLL), Waldenström's macroglobulinemia, lymphoblastic T-cell leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML), hairy cell leukemia, acute lymphoblastic T-cell leukemia, plasmacytoma, immunoblastic large cell leukemia, megakaryoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroleukemia, brain tumors (gliomas), glioblastomas, breast cancer, colorectal/colon cancer, prostate cancer, lung cancer, including non-small cell cancer, gastric cancer, endometrial cancer, melanoma, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, squamous cell carcinoma, ovarian cancer , sarcoma, osteosarcoma, thyroid cancer, bladder cancer, head and neck cancer, testicular cancer, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, neuroblastoma, cervical cancer, kidney cancer, urothelial cancer, vaginal cancer, esophageal cancer, salivary gland cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer and GIST (gastrointestinal stromal tumor), the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of any of the compounds or pharmaceutical compositions described in the present invention, consists of or consists essentially of from this introduction.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в лечении заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT 1, выбранного из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например, неходжкинская лимфома (NHL), В-клеточная NHL, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), макроглобулинемия Вальденстрема, лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) for use in the treatment of a disease, syndrome, condition or disorder dependent on MALT 1 inhibition selected from the group consisting of lymphoma, leukemia, carcinoma and sarcoma, for example non-Hodgkin's lymphoma ( NHL), B-cell NHL, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, marginal zone lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, Burkitt's lymphoma, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (SLL), Waldenström's macroglobulinemia, lymphoblastic T-cell leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML), hairy cell leukemia, acute lymphoblastic T-cell exact leukemia, plasmacytoma, immunoblastic large cell leukemia, megakaryoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroleukemia, brain tumors (gliomas), glioblastomas, breast cancer, colorectal/colon cancer, prostate cancer, lung cancer, including non-small cell cancer, stomach cancer, endometrial cancer , melanoma, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, squamous cell carcinoma, ovarian cancer, sarcoma, osteosarcoma, thyroid cancer, bladder cancer, head and neck cancer, testicular cancer, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, neuroblastoma, cervical cancer uterine, kidney cancer, urothelial cancer, vaginal cancer, esophageal cancer, salivary gland cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer and GIST (gastrointestinal stromal tumor).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT1, выбранных из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например, неходжкинская лимфома (NHL), В-клеточная NHL, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Тклеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), макроглобулинемия Вальденстрема, лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевогоIn another embodiment, the present invention provides a composition containing a compound of formula (I) for the treatment of a disease, syndrome, condition or disorder dependent on MALT1 inhibition selected from the group consisting of lymphoma, leukemia, carcinoma and sarcoma, for example non-Hodgkin lymphoma ( NHL), B-cell NHL, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, marginal zone lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, Burkitt's lymphoma, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (SLL), Waldenström's macroglobulinemia, lymphoblastic T-cell leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML), hairy cell leukemia, acute lymphoblastic T-cell leukemia ia, plasmacytoma, immunoblastic large cell leukemia, megakaryoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroleukemia, brain tumors (gliomas), glioblastomas, breast cancer, colorectal/colon cancer, prostate cancer, lung cancer, including non-small cell, gastric cancer, endometrial cancer, melanoma , pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, squamous cell carcinoma, ovarian cancer, sarcoma, osteosarcoma, thyroid cancer, urinary cancer
- 3 046082 пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).- 3 046082 bladder, head and neck cancer, testicular cancer, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, neuroblastoma, cervical cancer, kidney cancer, urothelial cancer, vaginal cancer, esophageal cancer, salivary gland cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer cavities and GIST (gastrointestinal stromal tumor).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT1, выбранных из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например, неходжкинская лимфома (NHL), В-клеточная NHL, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), макроглобулинемия Вальденстрема, лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).In another embodiment, the present invention provides a composition containing a compound of formula (I) for the treatment of a disease, syndrome, condition or disorder dependent on MALT1 inhibition selected from the group consisting of lymphoma, leukemia, carcinoma and sarcoma, for example non-Hodgkin lymphoma ( NHL), B-cell NHL, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, marginal zone lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, Burkitt's lymphoma, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (SLL), Waldenström's macroglobulinemia, lymphoblastic T-cell leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML), hairy cell leukemia, acute lymphoblastic T-cell exact leukemia, plasmacytoma, immunoblastic large cell leukemia, megakaryoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroleukemia, brain tumors (gliomas), glioblastomas, breast cancer, colorectal/colon cancer, prostate cancer, lung cancer, including non-small cell cancer, stomach cancer, endometrial cancer , melanoma, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, squamous cell carcinoma, ovarian cancer, sarcoma, osteosarcoma, thyroid cancer, bladder cancer, head and neck cancer, testicular cancer, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, neuroblastoma, cervical cancer uterine, kidney cancer, urothelial cancer, vaginal cancer, esophageal cancer, salivary gland cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer and GIST (gastrointestinal stromal tumor).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I), для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT1, выбранного из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточный лимфомы (DLBCL), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ) и лимфомы ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT).In another embodiment, the present invention provides a composition containing a compound of formula (I) for the treatment of a disease, syndrome, condition or disorder dependent on MALT1 inhibition selected from the group consisting of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma ( MCL), follicular lymphoma (FL) and mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) для лечения иммунологических заболеваний, которые зависят от ингибирования MALT1, включая, без ограничений, аутоиммунные и воспалительные заболевания, например артрит, воспалительное заболевание кишечника, гастрит, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, панкреатит, болезнь Крона, целиакию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, ревматическую лихорадку, подагру, отторжение органа или трансплантата, хроническое отторжение аллотрансплантата, острую или хроническую реакцию трансплантат против хозяина, дерматит, включая атопический, дерматомиозит, псориаз, болезнь Бехчета, увеит, миастению гравис, базедову болезнь, тироидит Хашимото, болезнь Шегрена, заболевания, вызывающие волдыри, васкулитные синдромы, опосредованные антителами, иммунокомплексные васкулиты, аллергические заболевания, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз, пневмонию, легочные заболевания, включающие отек, эмболию, фиброз, саркоидоз, гипертензию и эмфизему, силикоз, дыхательную недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, болезнь BENTA, бериллиоз и полимиозит.An embodiment of the present invention provides a composition containing a compound of formula (I) for the treatment of immunological diseases that depend on MALT1 inhibition, including, without limitation, autoimmune and inflammatory diseases, for example arthritis, inflammatory bowel disease, gastritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, pancreatitis, Crohn's disease, celiac disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, rheumatic fever, gout, organ or graft rejection, chronic allograft rejection, acute or chronic graft-versus-host disease, dermatitis, including atopic, dermatomyositis, psoriasis, Behçet's disease , uveitis, myasthenia gravis, Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis, Sjögren's disease, blistering diseases, antibody-mediated vasculitic syndromes, immune complex vasculitis, allergic diseases, asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibrosis, pneumonia, pulmonary diseases , including edema, embolism, fibrosis, sarcoidosis, hypertension and emphysema, silicosis, respiratory failure, acute respiratory distress syndrome, BENTA disease, berylliosis and polymyositis.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT1, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (РА), псориатического артрита (ПА), псориаза (Pso), язвенного колита (ЯК), болезни Крона, системной красной волчанки (СКВ), астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).In another embodiment, the present invention provides a composition containing a compound of formula (I) for the treatment of a disease, syndrome, condition or disorder dependent on MALT1 inhibition selected from the group consisting of rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PA), psoriasis (Pso), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease, systemic lupus erythematosus (SLE), asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I).
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Со ссылкой на заместители термин независимо обозначает ситуацию, в которой заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга в случае возможного присутствия более одного заместителя.With reference to substituents, the term independently refers to the situation in which the substituents may be the same or different from each other in the event that more than one substituent may be present.
Термин алкил, применяемый по отдельности или в составе группы заместителей, обозначает линейную и разветвленную углеродные цепи, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, C1-8) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильной функциональной группе или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В замещающих группах со множеством алкильных групп, таких как (^-балкилЕамино-, C1-6алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.The term alkyl, used alone or as part of a group of substituents, denotes linear and branched carbon chains having from 1 to 8 carbon atoms. Therefore, the indicated numbers of carbon atoms (eg, C 1-8 ) independently indicate the number of carbon atoms in the alkyl functional group or the alkyl portion of a larger alkyl-containing substituent. In substituent groups with multiple alkyl groups, such as (^-balkylEamino-, C 1-6 alkyl groups, dialkylamino may be the same or different.
Термин алкокси обозначает -О-алкильную группу, причем термин алкил соответствует приведенному выше определению.The term alkoxy refers to an -O-alkyl group, the term alkyl being as defined above.
Термины алкенил и алкинил обозначают линейные и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 2 до 8 атомов углерода, причем алкенильная цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь, а алкинильная цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.The terms alkenyl and alkynyl denote linear and branched carbon chains having from 2 to 8 carbon atoms, the alkenyl chain containing at least one double bond and the alkynyl chain containing at least one triple bond.
Термин циклоалкил обозначает насыщенные или частично насыщенные моноциклические илиThe term cycloalkyl means saturated or partially saturated monocyclic or
- 4 046082 полициклические углеводородные кольца, имеющие от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.- 4 046082 polycyclic hydrocarbon rings having from 3 to 14 carbon atoms. Examples of such rings include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.
Термин гетероциклил обозначает неароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 кольцевых членов, которые включают по меньшей мере 1 атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Включенный в термин гетероциклил представляет собой неароматическое циклическое кольцо из 5-7 членов, из которых 1-2 члена представляют собой N, или неароматическое циклическое кольцо из 5-7 членов, из которых 0, 1 или 2 члена представляют собой N, и до 2 членов представляют собой О или S, и по меньшей мере один член должен представлять собой N, О или S; при этом кольцо необязательно содержит от 0 до 1 ненасыщенной связи, и, если кольцо состоит из 6 или 7 членов, оно необязательно содержит до 2 ненасыщенных связей. Члены углеродного кольца, формирующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Термин гетероциклил также включает две 5членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные группы. Если гетероцикл является бициклическим, оба кольца гетероцикла являются неароматическими и по меньшей мере одно из колец содержит гетероатомный член кольца. Примеры гетероциклических групп включают, без ограничений, пирролинил (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероцикл присоединен к боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.The term heterocyclyl refers to a non-aromatic monocyclic or bicyclic ring system having from 3 to 10 ring members that include at least 1 carbon atom and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S. Included in the term heterocyclyl is a 5-7 member non-aromatic cyclic ring of which 1-2 members are N, or a 5-7 member non-aromatic cyclic ring of which 0, 1 or 2 members are N and up to 2 members are O or S, and at least one member must be N, O or S; wherein the ring optionally contains from 0 to 1 unsaturated bond, and if the ring consists of 6 or 7 members, it optionally contains up to 2 unsaturated bonds. The carbon ring members forming the heterocyclic ring may be fully saturated or partially saturated. The term heterocyclyl also includes two 5-membered monocyclic heterocycloalkyl groups bridged to form a bicyclic ring. Such groups are not considered fully aromatic and are not designated heteroaryl groups. If the heterocycle is bicyclic, both rings of the heterocycle are non-aromatic and at least one of the rings contains a heteroatom ring member. Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, pyrrolinyl (including 2H-pyrrole, 2-pyrrolinyl or 3-pyrrolinyl), pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and piperazinyl. Unless otherwise specified, a heterocycle is attached to a side group on any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
Термин арил обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо из 6-10 углеродных членов. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.The term aryl refers to an unsaturated aromatic monocyclic or bicyclic ring of 6-10 carbon members. Examples of aryl rings include phenyl and naphthalenyl.
Термин гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую или ароматическую бициклическую кольцевую систему, имеющую 5-10 членов кольца, которая содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Термин гетероарил также включает ароматические 5- или 6-членные кольца, причем кольцо состоит из атомов углерода и имеет по меньшей мере один член-гетероатом. Приемлемые гетероатомы включают атомы азота, кислорода и серы. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один член, представляющий собой атом азота, кислорода или серы, а также до 3 дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В случае когда 6членное кольцо имеет 3 атома азота, максимум 2 атома азота смежны. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием в результате стабильной структуры.The term heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or aromatic bicyclic ring system having 5-10 ring members, which contains carbon atoms and 1-4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S. The term heteroaryl also includes aromatic 5- or 6 -membered rings, wherein the ring consists of carbon atoms and has at least one heteroatom member. Suitable heteroatoms include nitrogen, oxygen and sulfur atoms. In the case of 5-membered rings, the heteroaryl ring preferably contains one member representing a nitrogen, oxygen or sulfur atom, as well as up to 3 additional nitrogen atoms. In the case of 6-membered rings, the heteroaryl ring preferably contains from 1 to 3 nitrogen atoms. In the case where a 6-membered ring has 3 nitrogen atoms, a maximum of 2 nitrogen atoms are adjacent. Examples of heteroaryl groups include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and quinazolinyl. Unless otherwise specified, heteroaryl is attached to a side group on any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure.
Термин атом галогена или галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода.The term halogen atom or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
Термин карбокси обозначает группу -С(=О)ОН.The term carboxy denotes the group -C(=O)OH.
Термин формил обозначает группу -С(=О)Н.The term formyl refers to the group -C(=O)H.
Термин оксо или оксидо обозначает группу (=O).The term oxo or oxido denotes a (=O) group.
Если термин алкил или арил либо любой из образованных от данных корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), это название следует интерпретировать как включающее ограничения, указанные выше для терминов алкил и арил. Указанное количество атомов углерода (например, С1-С6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной функциональной группе, арильной функциональной группе или в алкильной части большего заместителя, в названии которого корень алкил стоит в качестве префикса. Для алкильных и алкоксизаместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, входящие в пределы установленного диапазона. Например, ^^алкил будет включать в себя отдельно метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, С1-2, C1-3, C1-4, C1.5,C2.6, С3-6, С4-6, С5-6, C2-5 и т.д.). В целом, согласно стандартным правилам номенклатуры, используемым во всем тексте данного описания, сначала описывают конечную часть указанной боковой цепи с последующим описанием смежных функциональных групп по направлению к точке присоединения цепи. Таким образом, например, название заместителя С1-С6 алкилкарбонил обозначает группу формулы:If the term alkyl or aryl, or any of the prefixes derived from these roots, appears in the name of a substituent (eg, arylalkyl, alkylamino), that name should be interpreted to include the limitations noted above for the terms alkyl and aryl. The specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 6 ) refers independently to the number of carbon atoms in the alkyl functional group, aryl functional group, or in the alkyl part of a larger substituent in which the alkyl root is used as a prefix. For alkyl and alkoxy substituents, the stated number of carbon atoms includes all independent members within the specified range. For example, ^^alkyl will include separately methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl, as well as subcombinations thereof (for example, C1-2, C1-3, C1-4, C1.5 , C2.6 , C 3-6 , C4-6, C5-6, C2-5, etc.). In general, according to the standard rules of nomenclature used throughout this specification, the terminal portion of the specified side chain is described first, followed by the description of adjacent functional groups towards the point of chain attachment. Thus, for example, the name of the substituent C 1 -C 6 alkylcarbonyl denotes a group of the formula:
Метка R в стереоцентре обозначает, что стереоцентр имеет чистую R-конфигурацию, определенную так, как указано в данной области техники; аналогично метка S обозначает, что стереоцентр имеет чистую S-конфигурацию. В настоящем документе метки *R или *S в стереоцентре используют для обозначения того, что стереоцентр имеет чистую, но неизвестную абсолютную конфигурацию. В настоящем документе метка RS обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси R- и S-конфигураций.The label R in a stereocenter indicates that the stereocenter has a pure R configuration as defined in the art; similarly, the label S denotes that the stereocenter is in pure S configuration. As used herein, *R or *S in a stereocenter is used to indicate that the stereocenter has a pure but unknown absolute configuration. As used herein, the label RS denotes a stereocenter existing in the form of a mixture of R and S configurations.
- 5 046082- 5 046082
Соединение, содержащее один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляет собой смесь двух энантиомеров. Соединение, содержащее два стереоцентра без обозначения стереосвязи для них обоих, представляет собой смесь четырех диастереомеров. Соединение с двумя стереоцентрами, где оба обозначены как RS, и обозначениями стереосвязи представляет собой смесь двух энантиомеров с относительной стереохимической структурой, как показано на рисунке. Соединение с двумя стереоцентрами, где оба обозначены как *RS, и обозначениями стереосвязи представляет собой смесь двух энантиомеров с единственной, но неизвестной относительной стереохимической структурой.A compound containing one stereocenter without a stereolinkage designation is a mixture of two enantiomers. A compound containing two stereocenters without a stereolinkage designation for both of them is a mixture of four diastereomers. A compound with two stereocenters, where both are designated RS, and stereolinkage designations, is a mixture of two enantiomers with a relative stereochemical structure as shown in the figure. A compound with two stereocenters, where both are designated *RS, and stereolinkage designations, is a mixture of two enantiomers with a single but unknown relative stereochemical structure.
Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смеси R- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, изображенных с обозначениями стереосвязей, относительная и абсолютная стереохимическая структура соответствуют показанной на рисунке формуле.Undesignated stereocenters, indicated in the structural formula without stereobond designation, are mixtures of R and S configurations. For unlabeled stereocenters shown with stereobond symbols, the relative and absolute stereochemical structures correspond to the formula shown in the figure.
Если не указано иное, подразумевают, что определение любого заместителя или переменной в определенном положении в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках данной молекулы. Очевидно, что специалист в данной области может выбирать заместители и схемы замещения соединений настоящего изобретения с образованием химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать методами, известными в данной области, а также способами, изложенными в настоящем документе.Unless otherwise stated, the definition of any substituent or variable at a particular position in the molecule is intended to be independent of corresponding definitions elsewhere in the molecule. It will be appreciated that one skilled in the art can select the substituents and substitution patterns of the compounds of the present invention to form chemically stable compounds that can be readily synthesized by methods known in the art, as well as the methods set forth herein.
Термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющегося объектом лечения, наблюдения или эксперимента.The term subject means an animal, preferably a mammal, most preferably a human, that is the subject of treatment, observation or experiment.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, включая соединение настоящего изобретения, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе животного или человека, необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, включая снижение или ингибирование активности фермента или белка или ослабление симптомов, облегчение состояний, замедление или отсрочку прогрессирования болезни или предотвращение болезни.The term "therapeutically effective amount" means that amount of an active compound or pharmaceutical agent, including a compound of the present invention, that produces a biological or medical response in a tissue system of an animal or human that is desired by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician, including reducing or inhibiting the activity of an enzyme or protein or relieving symptoms, alleviating conditions, slowing or delaying the progression of a disease, or preventing a disease.
В одном варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении субъекту является эффективным в (1) по меньшей мере частичном ослаблении, ингибировании, предотвращении и/или облегчении состояния, или расстройства, или заболевания, (i) опосредованного MALT1; или (ii) связанного с активностью MALT1; или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) MALT1; или (2) снижении или ингибировании активности MALT1; или (3) снижении или ингибировании экспрессии MALT1; или (4) изменении уровня белка MALT1.In one embodiment, the term therapeutically effective amount refers to an amount of a compound of the present invention that, when administered to a subject, is effective in (1) at least partially attenuating, inhibiting, preventing and/or ameliorating a condition or disorder or disease (i) mediated MALT1; or (ii) associated with MALT1 activity; or (iii) characterized by activity (normal or abnormal) of MALT1; or (2) reduction or inhibition of MALT1 activity; or (3) reducing or inhibiting MALT1 expression; or (4) changes in MALT1 protein levels.
Термин композиция обозначает продукт, включающий установленные ингредиенты в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, полученный непосредственно или опосредованно из комбинаций установленных ингредиентов в установленных количествах.The term composition means a product comprising specified ingredients in therapeutically effective amounts, as well as any product obtained directly or indirectly from combinations of specified ingredients in specified amounts.
Термин MALT 1-опосредованный относится к любому заболеванию, синдрому, состоянию или расстройству, которое могло бы возникнуть в отсутствие MALT1, но может возникать в присутствии MALT 1. К приемлемым примерам заболевания, синдрома, состояния или расстройства, опосредованного MALT1, относятся, без ограничений, лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например неходжкинская лимфома (NHL), В-клеточная NHL, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), макроглобулинемия Вальденстрема, лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).The term MALT 1-mediated refers to any disease, syndrome, condition or disorder that would occur in the absence of MALT1, but can occur in the presence of MALT 1. Acceptable examples of a MALT1-mediated disease, syndrome, condition or disorder include, but are not limited to , lymphomas, leukemias, carcinomas and sarcomas, e.g. non-Hodgkin's lymphoma (NHL), B-cell NHL, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), mucosal associated lymphoid tissue lymphoma ( MALT), marginal zone lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, Burkitt's lymphoma, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (SLL), Waldenström's macroglobulinemia, lymphoblastic T-cell leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML) ) , hairy cell leukemia, acute lymphoblastic T-cell leukemia, plasmacytoma, immunoblastic large cell leukemia, megakaryoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroleukemia, brain tumors (gliomas), glioblastomas, breast cancer, colorectal cancer/ colon cancer, prostate cancer glands, lung cancer, including non-small cell cancer, stomach cancer, endometrial cancer, melanoma, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, squamous cell carcinoma, ovarian cancer, sarcoma, osteosarcoma, thyroid cancer, bladder cancer, head and neck cancer, cancer testicular, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, neuroblastoma, cervical cancer, kidney cancer, urothelial cancer, vaginal cancer, esophageal cancer, salivary gland cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer and GIST (gastrointestinal stromal tumor).
В настоящем документе термин ингибитор MALT1 относится к агенту, который подавляет или уменьшает по меньшей мере одно состояние, симптом, расстройство и/или заболевание, связанное с MALT1.As used herein, the term MALT1 inhibitor refers to an agent that suppresses or reduces at least one condition, symptom, disorder and/or disease associated with MALT1.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин влиять или подверженный влиянию (когда речь идет о заболевании, синдроме, состоянии или расстройстве, зависимого от ингибирования MALT1) включает снижение частоты и/или тяжести одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства; и/или включает предотвращение развития одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния илиUnless otherwise specified, as used herein, the term influence or influence (when referring to a disease, syndrome, condition or disorder dependent on MALT1 inhibition) includes a reduction in the frequency and/or severity of one or more symptoms or manifestations of the specified disease, syndrome, conditions or disorders; and/or involves preventing the development of one or more symptoms or manifestations of a specified disease, syndrome, condition or
- 6 046082 расстройства или развития заболевания, состояния, синдрома или расстройства.- 6 046082 disorder or development of a disease, condition, syndrome or disorder.
В настоящем документе термин лечить, лечение, терапия какого-либо заболевания, состояния, синдрома или расстройства относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания, состояния, синдрома или расстройства (т.е. замедлению, прекращению или подавлению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления термин лечить, лечение, терапия относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая тот, который может быть нераспознаваем для пациента. В еще одном варианте осуществления термин лечить, лечение, терапия относится к модуляции заболевания, состояния, синдрома или расстройства, либо физически (например, стабилизации распознаваемого симптома), либо физиологически (например, стабилизации физического параметра), либо к обоим видам. В еще одном варианте осуществления термин лечить, лечение, терапия относится к предотвращению или отсрочке начала развития или прогрессирования заболевания, состояния, синдрома или расстройства.As used herein, the term treat, cure, therapy for any disease, condition, syndrome or disorder refers in one embodiment to alleviating the disease, condition, syndrome or disorder (i.e. slowing, stopping or suppressing the progression of the disease or at least one from its clinical symptoms). In another embodiment, the term treat, treatment, therapy refers to the attenuation or alleviation of at least one physical parameter, including one that may be unrecognizable to the patient. In yet another embodiment, the term treat, treatment, therapy refers to the modulation of a disease, condition, syndrome or disorder, either physically (eg, stabilization of a recognizable symptom), physiologically (eg, stabilization of a physical parameter), or both. In yet another embodiment, the term treat, treatment, therapy refers to preventing or delaying the onset or progression of a disease, condition, syndrome or disorder.
Соединения настоящего изобретения используют в способах лечения или облегчения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависящего от ингибирования MALT1. Такие способы включают введение субъекту, включая животное, млекопитающее и человека, требующему такого лечения, облегчения и/или профилактики, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, или состоят и/или по существу состоят из такого способа.The compounds of the present invention are used in methods of treating or ameliorating a disease, syndrome, condition or disorder dependent on MALT1 inhibition. Such methods involve administering to a subject, including an animal, mammal and human, requiring such treatment, relief and/or prophylaxis, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or an enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, or consists of and/or essentially consist of this method.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения зависимого от MALT1 или опосредованного MALT1 заболевания или состояния у требующего этого субъекта, включая животное, млекопитающее и человека, требующего такого лечения, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).One embodiment of the present invention provides a method of treating a MALT1-dependent or MALT1-mediated disease or condition in a subject requiring such treatment, including an animal, mammal, and human, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).
В другом варианте осуществления зависимое от MALT1 или опосредованное MALT1 заболевание или состояние выбрано из видов рака гематопоэтического происхождения или солидных опухолей, таких как хроническая миелогенная лейкемия, миелоидная лейкемия, не-ходжкинская лимфома и другие Вклеточные лимфомы.In another embodiment, the MALT1-dependent or MALT1-mediated disease or condition is selected from cancers of hematopoietic origin or solid tumors, such as chronic myelogenous leukemia, myeloid leukemia, non-Hodgkin's lymphoma and other B cell lymphomas.
В частности, соединения формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, сольват или фармацевтически приемлемую солевую форму используют для лечения или облегчения заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, таких как диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ) и лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT).In particular, the compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form are used for the treatment or amelioration of diseases, syndromes, conditions or disorders such as diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL) and mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma.
Более конкретно соединения формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, сольват или фармацевтически приемлемую солевую форму используют для лечения или облегчения диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (DLBCL), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ) и лимфомы ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), что включает введение нуждающемуся в это субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой солевой формы, как описано в настоящем документе.More specifically, the compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form are used for the treatment or amelioration of diffuse large cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL) and mucosal associated lymphoid tissue lymphoma (MALT), which involves administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or an enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form thereof, as described herein.
Кроме того, соединения формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, сольват или фармацевтически приемлемую солевую форму используют для лечения или облегчения иммунологического заболевания, синдрома, расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (РА), псориатического артрита (ПсА), псориаза (Pso), язвенного колита (ЯК), болезни Крона, системной красной волчанки (СКВ), астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).In addition, the compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form are used for the treatment or amelioration of an immunological disease, syndrome, disorder or condition selected from the group consisting of rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA) ), psoriasis (Pso), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease, systemic lupus erythematosus (SLE), asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I)Embodiments of the present invention include a compound of formula (I)
Формула (I) где A) R1 независимо выбран из группы, состоящей из:Formula (I) where A) R 1 is independently selected from the group consisting of:
i) фенила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1.4алкила, метокси, хлора, фтора, брома, циклопропила, метилтио, амино, метиламино и циано;i) phenyl substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of C1. 4 alkyl, methoxy, chlorine, fluorine, bromine, cyclopropyl, methylthio, amino, methylamino and cyano;
ii) пяти-шестичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) независимо замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, метокси, фтора, хлора, брома, циано, амино, метиламино, метансульфонила, метилтио, фуран-2-ила, 5,6-дигидро-1,4-диоксин-2-ила, 1,4-диоксан-2-ила, трифторметила, 3-гидроксиii) a five to six membered heteroaryl containing from one to four heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; such that at most one heteroatom is O or S; wherein said heteroaryl according to claim ii) is independently substituted with one to three substituents independently selected from ^alkyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, amino, methylamino, methanesulfonyl, methylthio, furan-2-yl, 5,6 -dihydro-1,4-dioxin-2-yl, 1,4-dioxan-2-yl, trifluoromethyl, 3-hydroxy
- 7 046082 азетидин-1-ила, пиримидин-2-ила или тетрагидрофуран-2-ила; и бициклической кольцевой системы, независимо выбранной из группы, состоящей из 2,2ди(|)торбензоЩ|[1,3|диоксол-4-ила, [1,3]диоксоло[4,5-b]пиридин-7-ила, 1-оксоизоиндолин-4-ила, индолин-4-ила, 1-метилиндолин-4-ила, [1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-7-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ила, бензоЩ|[1.3|диоксол-4-ила и 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ила;- 7 046082 azetidin-1-yl, pyrimidin-2-yl or tetrahydrofuran-2-yl; and a bicyclic ring system independently selected from the group consisting of 2,2di(|)torbenzo[1,3|dioxol-4-yl, [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin-7-yl, 1-oxoisoindolin-4-yl, indolin-4-yl, 1-methylindolin-4-yl, [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin-7-yl, 4-methyl-3,4-dihydro -2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl, benzo[1.3|dioxol-4-yl and 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl;
B) Rj независимо выбран из группы, состоящей из:B) Rj is independently selected from the group consisting of:
i) фенила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, хлора, (тора, брома и циано;i) phenyl substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, chlorine, (toro, bromine and cyano;
ii) пяти-шестичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) независимо замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, фтора, хлора, циано, амино или метиламино; и iii) бициклической кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из [1,3]диоксоло[4,5Ь]пиридин-7-ила, [1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-7-ила и бензоЩ[1,3]диоксол-4-ила;ii) a five to six membered heteroaryl containing from one to four heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; such that at most one heteroatom is O or S; wherein said heteroaryl according to claim ii) is independently substituted with one to three substituents independently selected from C1-4alkyl, fluorine, chlorine, cyano, amino or methylamino; and iii) a bicyclic ring system selected from the group consisting of [1,3]dioxolo[4,5b]pyridin-7-yl, [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin-7-yl and benzo2 [1,3]dioxol-4-yl;
C) Rj независимо выбран из группы, состоящей изC) Rj is independently selected from the group consisting of
i) фенила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, хлора, фтора и циано;i) phenyl substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, chlorine, fluorine and cyano;
ii) пяти-шестичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) независимо замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, фтора, хлора, циано и амино; и iii) бициклической кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из [1,3]диоксоло[4,5Ь]пиридин-7-ила и бензоЩ[1,3]диоксол-4-ила;ii) a five to six membered heteroaryl containing from one to four heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; such that at most one heteroatom is O or S; wherein said heteroaryl according to claim ii) is independently substituted with one to three substituents independently selected from C1-4alkyl, fluorine, chlorine, cyano and amino; and iii) a bicyclic ring system selected from the group consisting of [1,3]dioxolo[4,5b]pyridin-7-yl and benzo[1,3]dioxol-4-yl;
D) R1 независимо выбран из группы, состоящей из 2-амино-5-метилпиридин-4-ила, 6-амино-5фторпиридин-2-ила, бензоЩ[1,3]диоксол-4-ила, 6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ила, 6-амино-5хлорпиридин-2-ила, 6-амино-5-цианопиридин-2-ила, 2-амино-5-хлорпиридин-4-ила, 4-циано-2-метилфенила, 4-хлор-2-метилфенила, 3-хлорпиридин-4-ила, 2-бром-4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, [1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-7-ила, 4-фтор-2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-амино-3-хлорпиридин-4ила, 2-хлор-3,4-дифторфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 4-фтор-2-метилфенила, 6-амино-3-метилпиридин2-ила, 5-фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ила, 3-фтор-2-метилфенила, 3,4-дифтор-2-метилфенила, 4цианофенила, 2-метоксипиридин-3-ила, 3-бром-5-фторпиридин-2-ила, 3,4-дихлорпиридин-2-ила, 2,3диметилпиридин-4-ила, 3-хлор-2-метилпиридин-4-ила, 3,5-дихлорпиридин-4-ила, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ила, 2,2-дифторбензоЩ|[ 1,3]диоксол-4-ила, 5-хлор-2-метилпиридин-4-ила, 2-хлор-5фторфенила, 2-хлор-4,6-дифторфенила, 2-циклопропилфенила, 2-фтор-6-метилфенила, 2,6-дихлор-4фторфенила, 5-фтор-2-метилфенила, 3-хлор-5-фторпиридин-2-ила, 4-фторфенила, 2-хлор-4-цианофенила, 2,4-дифторфенила, 5-фтор-3-метилпиридин-2-ила, 2-хлорфенила, 4-амино-3-хлорпиридин-2-ила, 1метилиндолин-4-ила, индолин-4-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ила, 1-оксоизоиндолин-4-ила, 2-(метилтио)фенила, 2-амино-3-метилпиридин-4-ила, З-метилпиридин-4-ила, 2,4,6трифторфенила, 6-амино-3-хлорпиридин-2-ила, 6-амино-4-метилпиридин-2-ила, 6-аминопиридин-2-ила и 5-метил-2(*R)-(теΊрагидрофуран-2-ил)пиридин-4-ила;D) R 1 is independently selected from the group consisting of 2-amino-5-methylpyridin-4-yl, 6-amino-5fluoropyridin-2-yl, benzo[1,3]dioxol-4-yl, 6-amino-5 -fluoro-3-methylpyridin-2-yl, 6-amino-5chloropyridin-2-yl, 6-amino-5-cyanopyridin-2-yl, 2-amino-5-chloropyridin-4-yl, 4-cyano-2 -methylphenyl, 4-chloro-2-methylphenyl, 3-chloropyridin-4-yl, 2-bromo-4-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin- 7-yl, 4-fluoro-2-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2-amino-3-chloropyridin-4yl, 2-chloro-3,4-difluorophenyl, 2-chloro-3-fluorophenyl, 4-fluoro-2- methylphenyl, 6-amino-3-methylpyridin2-yl, 5-fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl, 3-fluoro-2-methylphenyl, 3,4-difluoro-2-methylphenyl, 4cyanophenyl, 2-methoxypyridine -3-yl, 3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl, 3,4-dichloropyridin-2-yl, 2,3dimethylpyridin-4-yl, 3-chloro-2-methylpyridin-4-yl, 3.5 -dichloropyridin-4-yl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-yl, 5-chloro-2-methylpyridine -4-yl, 2-chloro-5fluorophenyl, 2-chloro-4,6-difluorophenyl, 2-cyclopropylphenyl, 2-fluoro-6-methylphenyl, 2,6-dichloro-4fluorophenyl, 5-fluoro-2-methylphenyl, 3 -chloro-5-fluoropyridin-2-yl, 4-fluorophenyl, 2-chloro-4-cyanophenyl, 2,4-difluorophenyl, 5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl, 2-chlorophenyl, 4-amino-3 -chloropyridin-2-yl, 1methylindolin-4-yl, indolin-4-yl, 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl, 1-oxoisoindolin- 4-yl, 2-(methylthio)phenyl, 2-amino-3-methylpyridin-4-yl, 3-methylpyridin-4-yl, 2,4,6trifluorophenyl, 6-amino-3-chloropyridin-2-yl, 6 -amino-4-methylpyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl and 5-methyl-2(*R)-(tetrahydrofuran-2-yl)pyridin-4-yl;
E) R1 независимо выбран из группы, состоящей из 2-амино-5-метилпиридин-4-ила, 6-амино-5фторпиридин-2-ила, бензо[d][1,3]диоксол-4-ила, 6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ила, 6-амино-5хлорпиридин-2-ила, 6-амино-5-цианопиридин-2-ила, 2-амино-5-хлорпиридин-4-ила, 4-циано-2метилфенила, 4-хлор-2-метилфенила, 3-хлорпиридин-4-ила, 2-бром-4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, [1,3]диоксоло[4,5-b]пиридин-7-ила, 4-фтор-2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-амино-3-хлорпиридин-4ила, 2-хлор-3,4-дифторфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 4-фтор-2-метилфенила, 6-амино-3-метилпиридин2-ила, 5-фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ила, 3-фтор-2-метилфенила, 3,4-дифтор-2-метилфенила и 4цианофенила;E) R 1 is independently selected from the group consisting of 2-amino-5-methylpyridin-4-yl, 6-amino-5fluoropyridin-2-yl, benzo[d][1,3]dioxol-4-yl, 6- amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl, 6-amino-5-chloropyridin-2-yl, 6-amino-5-cyanopyridin-2-yl, 2-amino-5-chloropyridin-4-yl, 4- cyano-2methylphenyl, 4-chloro-2-methylphenyl, 3-chloropyridin-4-yl, 2-bromo-4-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridine -7-yl, 4-fluoro-2-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2-amino-3-chloropyridin-4yl, 2-chloro-3,4-difluorophenyl, 2-chloro-3-fluorophenyl, 4-fluoro-2 -methylphenyl, 6-amino-3-methylpyridin2-yl, 5-fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl, 3-fluoro-2-methylphenyl, 3,4-difluoro-2-methylphenyl and 4cyanophenyl;
F) R1 независимо выбран из группы, состоящей из 2-амино-5-метилпиридин-4-ила, 6-амино-5фторпиридин-2-ила, бензо[d][1,3]диоксол-4-ила, 6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ила, 6-амино-5хлорпиридин-2-ила, 6-амино-5-цианопиридин-2-ила, 2-амино-5-хлорпиридин-4-ила, 4-циано-2-метилфенила и 4-хлор-2-метилфенила;F) R 1 is independently selected from the group consisting of 2-amino-5-methylpyridin-4-yl, 6-amino-5fluoropyridin-2-yl, benzo[d][1,3]dioxol-4-yl, 6- amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl, 6-amino-5-chloropyridin-2-yl, 6-amino-5-cyanopyridin-2-yl, 2-amino-5-chloropyridin-4-yl, 4- cyano-2-methylphenyl and 4-chloro-2-methylphenyl;
G) R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, хлора, брома, циано и трифторметила;G) R2 is independently selected from the group consisting of methyl, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl;
Н) R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила и трифторметила;H) R2 is independently selected from the group consisting of methyl and trifluoromethyl;
I) R3 представляет собой Н;I) R 3 represents H;
J) G представляет собой N;J) G is N;
K) G представляет собой СН;K) G represents CH;
L) R4 представляет собой пятичленный гетероарил, содержащий от двух до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, или шестичленный гетероарил, содержащий от одного до двух гетероатомов N; причем указанный R4 необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, фтора, хлора и метила;L) R4 is a five-membered heteroaryl containing from two to four heteroatoms selected from O and N, or a six-membered heteroaryl containing from one to two N heteroatoms; wherein said R4 is optionally independently substituted with one or two substituents selected from the group consisting of amino, fluorine, chlorine and methyl;
М) R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, независимо выбранный из группы,M) R4 is a five- or six-membered heteroaryl independently selected from the group
- 8 046082 состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, имидазолила и 2-аминопиримидин-4-ила;- 8 046082 consisting of triazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl and 2-aminopyrimidin-4-yl;
N) R4 представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил;N) R 4 is 2H-1,2,3-triazol-2-yl;
О) R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, циано, метила и трифторметила;O) R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, cyano, methyl and trifluoromethyl;
Р) R5 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, циано, метила и трифторметила;P) R 5 is independently selected from the group consisting of chlorine, cyano, methyl and trifluoromethyl;
Q) R5 независимо выбран из группы, состоящей из хлора и циано;Q) R 5 is independently selected from the group consisting of chlorine and cyano;
и любую комбинацию вариантов осуществления A)-Q), описанных выше, при условии, что понятно, что исключены комбинации, в которых объединены различные варианты осуществления одного и того же заместителя;and any combination of embodiments A)-Q) described above, provided that it is understood that combinations in which different embodiments of the same substituent are combined are excluded;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I) r5 Embodiments of the present invention include a compound of formula (I) r 5
-Ri-Ri
Формула (I) где R1 независимо выбран из группы, состоящей из:Formula (I) where R 1 is independently selected from the group consisting of:
i) фенила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1.4алкила, метокси, хлора, фтора, брома, циклопропила, метилтио и циано;i) phenyl substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of C1. 4 alkyl, methoxy, chlorine, fluorine, bromine, cyclopropyl, methylthio and cyano;
ii ) пяти-шестичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) независимо замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, метокси, фтора, хлора, брома, циано, амино, метиламино или тетрагидрофуран-2-ила; и ii i) бициклической кольцевой системы, независимо выбранной из группы, состоящей из 2,2дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ила, П^диоксоло^^-ЭДпиридин-У-ила, 1-оксоизоиндолин-4-ила, индолин-4-ила, 1-метилиндолин-4-ила, [1,3]диоксоло[4,5-b]пиридин-7-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо^^^оксазин-З-ила, бензо^][1,3]диоксол-4-ила и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ила;ii) five to six membered heteroaryl containing from one to four heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; such that at most one heteroatom is O or S; wherein said heteroaryl according to claim ii) is independently substituted with one to three substituents independently selected from ^alkyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, amino, methylamino or tetrahydrofuran-2-yl; and ii i) a bicyclic ring system independently selected from the group consisting of 2,2difluorobenzo[1,3]dioxol-4-yl, P^dioxolo^^-EDpyridin-U-yl, 1-oxoisoindolin-4-yl , indolin-4-yl, 1-methylindolin-4-yl, [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin-7-yl, 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo^^^ oxazin-3-yl, benzo[1,3]dioxol-4-yl and 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, хлора, брома, циано и трифторметила;R 2 is independently selected from the group consisting of methyl, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород или метил;R 3 represents hydrogen or methyl;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
R4 представляет собой пятичленный гетероарил, содержащий от двух до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, или шестичленный гетероарил, содержащий от одного до двух N; причем указанный R4 необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, фтора, хлора и метила;R 4 represents a five-membered heteroaryl containing from two to four heteroatoms selected from O and N, or a six-membered heteroaryl containing from one to two N; wherein said R 4 is optionally independently substituted with one or two substituents selected from the group consisting of amino, fluorine, chlorine and methyl;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, циано, метила и трифторметила;R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, cyano, methyl and trifluoromethyl;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I) r5 Embodiments of the present invention include a compound of formula (I) r 5
-Ri-Ri
Формула (I) где R1 независимо выбран из группы, состоящей из:Formula (I) where R1 is independently selected from the group consisting of:
i) фенила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, хлора, фтора, брома и циано;i) phenyl substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, chlorine, fluorine, bromine and cyano;
ii) пяти-шестичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) независимо замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из О-4алкила, фтора, хлора, циано, амино и метиламино; и iii ) бициклической кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из [1,3]диоксоло[4,5^пиридин-7-ила, П^диоксоло^^-ЭДпиридин^-ила и бензо^][1,3]диоксол-4-ила;ii) a five to six membered heteroaryl containing from one to four heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; such that at most one heteroatom is O or S; wherein said heteroaryl according to claim ii) is independently substituted with one to three substituents independently selected from O-4alkyl, fluorine, chlorine, cyano, amino and methylamino; and iii) a bicyclic ring system selected from the group consisting of [1,3]dioxolo[4,5^pyridin-7-yl, P^dioxolo^^-EDpyridin^-yl and benzo[1,3]dioxol -4-ila;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, хлора, брома, циано и трифторметила;R2 is independently selected from the group consisting of methyl, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
- 9 046082- 9 046082
R4 представляет собой пятичленный гетероарил, содержащий от двух до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, или шестичленный гетероарил, содержащий от одного до двух N; причем указанный R4 необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, фтора, хлора и метила;R4 is a five-membered heteroaryl containing from two to four heteroatoms selected from O and N, or a six-membered heteroaryl containing from one to two N; wherein said R 4 is optionally independently substituted with one or two substituents selected from the group consisting of amino, fluorine, chlorine and methyl;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, циано, метила и трифторметила;R5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, cyano, methyl and trifluoromethyl;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I)Embodiments of the present invention include a compound of formula (I)
Формула (I) где R1 независимо выбран из группы, состоящей из:Formula (I) where R1 is independently selected from the group consisting of:
i) фенила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, хлора, фтора и циано;i) phenyl substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, chlorine, fluorine and cyano;
ii) пяти-шестичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) независимо замещен одним или тремя заместителями, независимо выбранными из О-4алкила, фтора, хлора, циано и амино; и iii) бициклической кольцевой системы, независимо выбранной из группы, состоящей из [1,3]диоксоло^^-^пиридин^-ила и бензо^][1,3]диоксол-4-ила;ii) a five to six membered heteroaryl containing from one to four heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; such that at most one heteroatom is O or S; wherein said heteroaryl according to claim ii) is independently substituted with one or three substituents independently selected from O-4alkyl, fluorine, chlorine, cyano and amino; and iii) a bicyclic ring system independently selected from the group consisting of [1,3]dioxolo^^-^pyridin^-yl and benzo[1,3]dioxol-4-yl;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, хлора, брома, циано и трифторметила;R2 is independently selected from the group consisting of methyl, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, имидазолила и 2-аминопиримидин-4-ила;R 4 is a five- or six-membered heteroaryl independently selected from the group consisting of triazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl and 2-aminopyrimidin-4-yl;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, циано, метила и трифторметила;R 5 is independently selected from the group consisting of chlorine, cyano, methyl and trifluoromethyl;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I) *5Embodiments of the present invention include a compound of formula (I) *5
Формула (I) где R1 независимо выбран из группы, состоящей из 2-амино-5-метилпиридин-4-ила, 6-амино-5фторпиридин-2-ила, бензо^][1,3]диоксол-4-ила, 6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ила, 6-амино-5-хлорпиридин-2-ила, 6-амино-5-цианопиридин-2-ила, 2-амино-5-хлорпиридин-4-ила, 4-циано-2-метилфенила, 4-хлор-2-метилфенила, 3-хлорпиридин-4-ила, 2-бром-4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, [1,3]диоксоло^^-^пиридин^-ила, 4-фтор-2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-амино-3-хлорпиридин-4-ила, 2хлор-3,4-дифторфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 4-фтор-2-метилфенила, 6-амино-3-метилпиридин-2-ила, 5-фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ила, 3-фтор-2-метилфенила, 3,4-дифтор-2-метилфенила, 4-цианофенила, 2-метоксипиридин-3-ила, 3-бром-5-фторпиридин-2-ила, 3,4-дихлорпиридин-2-ила, 2,3-диметилпиридин-4-ила, 3-хлор-2-метилпиридин-4-ила, 3,5-дихлорпиридин-4-ила, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ила, 2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ила, 5-хлор-2-метилпиридин-4-ила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-хлор-4,6-дифторфенила, 2-циклопропилфенила, 2-фтор-6-метилфенила, 2,6-дихлор-4-фторфенила, 5фтор-2-метилфенила, 3-хлор-5-фторпиридин-2-ила, 4-фторфенила, 2-хлор-4-цианофенила, 2,4-дифторфенила, 5-фтор-3-метилпиридин-2-ила, 2-хлорфенила, 4-амино-3-хлорпиридин-2-ила, 1-метилиндолин-4ила, индолин-4-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ила, 1-оксоизоиндолин-4-ила, 2(метилтио)фенила, 2-амино-3-метилпиридин-4-ила, 3-метилпиридин-4-ила, 2,4,6-трифторфенила, 6амино-3-хлорпиридин-2-ила, 6-амино-4-метилпиридин-2-ила, 6-аминопиридин-2-ила и 5-метил-2(*R)(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-4-ила;Formula (I) wherein R1 is independently selected from the group consisting of 2-amino-5-methylpyridin-4-yl, 6-amino-5fluoropyridin-2-yl, benzo[1,3]dioxol-4-yl, 6 -amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl, 6-amino-5-chloropyridin-2-yl, 6-amino-5-cyanopyridin-2-yl, 2-amino-5-chloropyridin-4-yl , 4-cyano-2-methylphenyl, 4-chloro-2-methylphenyl, 3-chloropyridin-4-yl, 2-bromo-4-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, [1,3]dioxolo^^- ^pyridin^-yl, 4-fluoro-2-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2-amino-3-chloropyridin-4-yl, 2-chloro-3,4-difluorophenyl, 2-chloro-3-fluorophenyl, 4-fluoro- 2-methylphenyl, 6-amino-3-methylpyridin-2-yl, 5-fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl, 3-fluoro-2-methylphenyl, 3,4-difluoro-2-methylphenyl, 4 -cyanophenyl, 2-methoxypyridin-3-yl, 3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl, 3,4-dichloropyridin-2-yl, 2,3-dimethylpyridin-4-yl, 3-chloro-2-methylpyridine -4-yl, 3,5-dichloropyridin-4-yl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl, 2,2-difluorobenzo^][1,3]dioxol-4- yl, 5-chloro-2-methylpyridin-4-yl, 2-chloro-5-fluorophenyl, 2-chloro-4,6-difluorophenyl, 2-cyclopropylphenyl, 2-fluoro-6-methylphenyl, 2,6-dichloro- 4-fluorophenyl, 5-fluoro-2-methylphenyl, 3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl, 4-fluorophenyl, 2-chloro-4-cyanophenyl, 2,4-difluorophenyl, 5-fluoro-3-methylpyridin-2- yl, 2-chlorophenyl, 4-amino-3-chloropyridin-2-yl, 1-methylindolin-4yl, indolin-4-yl, 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4 ]oxazin-8-yl, 1-oxoisoindolin-4-yl, 2(methylthio)phenyl, 2-amino-3-methylpyridin-4-yl, 3-methylpyridin-4-yl, 2,4,6-trifluorophenyl, 6amino -3-chloropyridin-2-yl, 6-amino-4-methylpyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl and 5-methyl-2(*R)(tetrahydrofuran-2-yl)pyridin-4-yl ;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, хлора, брома, циано и трифторметила;R 2 is independently selected from the group consisting of methyl, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, независимо выбранный из группы, соR 4 is a five- or six-membered heteroaryl, independently selected from the group with
- 10 046082 стоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, имидазолила и 2-аминопиримидин-4-ила;- 10 046082 consisting of triazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl and 2-aminopyrimidin-4-yl;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, циано, метила и трифторметила;R 5 is independently selected from the group consisting of chlorine, cyano, methyl and trifluoromethyl;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I) r5 Embodiments of the present invention include a compound of formula (I) r 5
-Ri-Ri
Формула (I) где R1 выбран из группы, состоящей из 2-амино-5-метилпиридин-4-ила, 6-амино-5-фторпиридин-2ила, бензо^][ 1,3]диоксол-4-ила, 6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ила, 6-амино-5-хлорпиридин-2-ила, 6-амино-5-цианопиридин-2-ила, 2-амино-5-хлорпиридин-4-ила, 4-циано-2-метилфенила, 4-хлор-2-метилфенила, 3-хлорпиридин-4-ила, 2-бром-4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, [1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-7-ила, 4-фтор-2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-амино-3-хлорпиридин-4-ила, 2-хлор-3,4дифторфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 4-фтор-2-метилфенила, 6-амино-3-метилпиридин-2-ила, 5-фтор-6(метиламино)пиридин-2-ила, 3-фтор-2-метилфенила, 3,4-дифтор-2-метилфенила и 4-цианофенила;Formula (I) where R 1 is selected from the group consisting of 2-amino-5-methylpyridin-4-yl, 6-amino-5-fluoropyridin-2yl, benzo[1,3]dioxol-4-yl, 6 -amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl, 6-amino-5-chloropyridin-2-yl, 6-amino-5-cyanopyridin-2-yl, 2-amino-5-chloropyridin-4-yl , 4-cyano-2-methylphenyl, 4-chloro-2-methylphenyl, 3-chloropyridin-4-yl, 2-bromo-4-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, [1,3]dioxolo[4, 5-b]pyridin-7-yl, 4-fluoro-2-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2-amino-3-chloropyridin-4-yl, 2-chloro-3,4difluorophenyl, 2-chloro-3-fluorophenyl, 4-fluoro-2-methylphenyl, 6-amino-3-methylpyridin-2-yl, 5-fluoro-6(methylamino)pyridin-2-yl, 3-fluoro-2-methylphenyl, 3,4-difluoro-2- methylphenyl and 4-cyanophenyl;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, хлора, брома, циано и трифторметила;R2 is independently selected from the group consisting of methyl, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, имидазолила и 2-аминопиримидин-4-ила;R 4 is a five- or six-membered heteroaryl independently selected from the group consisting of triazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl and 2-aminopyrimidin-4-yl;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из хлора и циано;R 5 is independently selected from the group consisting of chlorine and cyano;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):Embodiments of the present invention include a compound of formula (I):
-Ri-Ri
Формула (I) где R1 независимо выбран из группы, состоящей из 2-амино-5-метилпиридин-4-ила, 6-амино-5фторпиридин-2-ила, хлорпиридин-2-ила, бензо [d] [1,3 ]диоксол-4-ила, 6-амино-5-фтор-3 -метилпиридин-2-ила, 6-амино-56-амино-5-цианопиридин-2-ила, 2-амино-5-хлорпиридин-4-ила, 4-циано-2-метил фенила и 4-хлор-2-метилфенила;Formula (I) wherein R 1 is independently selected from the group consisting of 2-amino-5-methylpyridin-4-yl, 6-amino-5fluoropyridin-2-yl, chloropyridin-2-yl, benzo[d][1,3 ]dioxol-4-yl, 6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl, 6-amino-56-amino-5-cyanopyridin-2-yl, 2-amino-5-chloropyridin-4-yl , 4-cyano-2-methylphenyl and 4-chloro-2-methylphenyl;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, хлора, брома, циано и трифторметила;R2 is independently selected from the group consisting of methyl, chlorine, bromine, cyano and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, имидазолила и 2-аминопиримидин-4-ила;R 4 is a five- or six-membered heteroaryl independently selected from the group consisting of triazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl and 2-aminopyrimidin-4-yl;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из хлора и циано;R 5 is independently selected from the group consisting of chlorine and cyano;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I) r5 Embodiments of the present invention include a compound of formula (I) r 5
-Ri-Ri
Формула (I) где R1 независимо выбран из группы, состоящей из:Formula (I) where R1 is independently selected from the group consisting of:
i) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из 1-метоксиэтила, С^алкила, метокси, хлора, фтора, брома, метансульфонила, циклопропила, метилтио, трифторметила, амино и циано;i) phenyl, optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of 1-methoxyethyl, C^alkyl, methoxy, chlorine, fluorine, bromine, methanesulfonyl, cyclopropyl, methylthio, trifluoromethyl, amino and cyano;
ii) 4-метилпиридазин-3-ила, пиримидинила, пиразинила или пиридинила, причем указанный пиридинил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы,ii) 4-methylpyridazin-3-yl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridinyl, wherein said pyridinyl is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group,
- 11 046082 состоящей из С(1-4)алкила, метокси, фтора, хлора, брома, циано, амино, метиламино, тетрагидрофуран-2ила, фуран-2-ила, 5,6-дигидро-1,4-диоксин-2-ила, 1,4-диоксан-2-ила, трифторметила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, N-оксидо и аминокарбонила; и iii) бициклической кольцевой системы, независимо выбранной из группы, состоящей из 2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ила, П^диоксоло^Д-^пиридинП-ила, 1-оксоизоиндолин-4-ила, 1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-8-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ила, индолин-4-ила, 1-метилиндолин-4-ила, 1метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ила, бензо^] [ 1,3]диоксол-4-ила и 2,3-дигидробензо^] [ 1,4]диоксин-5-ила;- 11 046082 consisting of C( 1-4 )alkyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, amino, methylamino, tetrahydrofuran-2yl, furan-2-yl, 5,6-dihydro-1,4-dioxin-2 -yl, 1,4-dioxan-2-yl, trifluoromethyl, 3-hydroxyazetidin-1-yl, N-oxido and aminocarbonyl; and iii) a bicyclic ring system independently selected from the group consisting of 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-yl, P^dioxolo^D-^pyridinP-yl, 1-oxoisoindolin-4-yl , 1-methyl-1,2,3,4tetrahydroquinolin-8-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl, indolin-4-yl, 1-methylindolin-4-yl, 1methyl-1,2 ,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl, 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl, benzo[1,3]dioxol-4- silt and 2,3-dihydrobenzo^][1,4]dioxin-5-yl;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из С1.4алкила, 1-метоксиэтила, дифторметила, фтора, хлора, брома, циано, метилтио, метилсульфонила и трифторметила;R2 is independently selected from the group consisting of C1 . 4 alkyl, 1-methoxyethyl, difluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methylthio, methylsulfonyl and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород или Сд-^алкил;R3 represents hydrogen or Cd-^alkyl;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
R4 представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил;R 4 represents 2H-1,2,3-triazol-2-yl;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, брома, циано, С(1-4)алкила или трифторметила;R 5 is independently selected from the group consisting of chlorine, bromine, cyano, C( 1-4 )alkyl or trifluoromethyl;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I) γ; || ? RG^ Д, A J' Г NEmbodiments of the present invention include a compound of formula (I) γ ; || ? R G^ D, AJ' G N
I н N-RjI n N-Rj
Кз Д/Kz D/
Формула (I) где R1 независимо выбран из группы, состоящей из:Formula (I) where R1 is independently selected from the group consisting of:
iv) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из 1-метоксиэтила, метила, изопропила, метокси, хлора, фтора, брома, метансульфонила, циклопропила, метилтио, трифторметила, амино и циано;iv) phenyl, optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of 1-methoxyethyl, methyl, isopropyl, methoxy, chlorine, fluorine, bromine, methanesulfonyl, cyclopropyl, methylthio, trifluoromethyl, amino and cyano;
v) 4-метилпиридазин-3-ила, пиримидинила, пиразинила или пиридинила, причем указанный пиридинил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, фтора, хлора, брома, циано, амино, метиламино, тетрагидрофуран-2-ила, фуран-2-ила, 5,6-дигидро-1,4-диоксин-2-ила, 1,4-диоксан-2-ила, трифторметила, 3-гидроксиазетидин-1ила, N-оксидо и аминокарбонила; и vi) бициклической кольцевой системы, независимо выбранной из группы, состоящей из 2,2дифторбензо^][ 1,3]диоксол-4-ила, [ 1,3^иоксоло^Д-^пиридинП-ила, 1 -оксоизоиндолин-4-ила, 1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ила, индолин-4-ила, 1-метилиндолин-4-ила, 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8ила, бензо^][1,3]диоксол-4-ила и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ила;v) 4-methylpyridazin-3-yl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridinyl, wherein said pyridinyl is optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, amino, methylamino, tetrahydrofuran-2-yl, furan-2-yl, 5,6-dihydro-1,4-dioxin-2-yl, 1,4-dioxan-2-yl, trifluoromethyl, 3-hydroxyazetidin-1yl, N-oxido and aminocarbonyl; and vi) a bicyclic ring system independently selected from the group consisting of 2,2difluorobenzo^[1,3]dioxol-4-yl, [1,3^ioxolo^D-^pyridinP-yl, 1-oxoisoindolin-4- yl, 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl, indolin-4-yl, 1-methylindolin-4-yl, 1- methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl, 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8yl, benzo[1,3]dioxol -4-yl and 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из дифторметила, фтора и трифторметила;R2 is independently selected from the group consisting of difluoromethyl, fluoro and trifluoromethyl;
R3 представляет собой водород или метил;R 3 represents hydrogen or methyl;
G представляет собой N или СН;G represents N or CH;
R4 представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил;R 4 represents 2H-1,2,3-triazol-2-yl;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, брома, циано или трифторметила;R 5 is independently selected from the group consisting of chlorine, bromine, cyano or trifluoromethyl;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.or an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), определенные в настоящем документе, или их энантиомер, диастереомер, сольват или фармацевтически приемлемую солевую форму, как указано в качестве примера в перечне в табл. 1 ниже.Additional embodiments of the present invention include the compounds of formula (I) as defined herein, or an enantiomer, diastereomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt form thereof, as exemplified in the listing in Table. 1 below.
- 12 046082- 12 046082
Таблица 1Table 1
- 13 046082- 13 046082
- 14 046082- 14 046082
- 15 046082- 15 046082
- 16 046082- 16 046082
- 17 046082- 17 046082
- 18 046082- 18 046082
- 19 046082- 19 046082
- 20 046082- 20 046082
- 21 046082- 21 046082
- 22 046082- 22 046082
- 23 046082- 23 046082
- 24 046082- 24 046082
- 25 046082- 25 046082
- 26 046082- 26 046082
- 27 046082- 27 046082
- 28 046082- 28 046082
- 29 046082- 29 046082
- 30 046082- 30 046082
- 31 046082- 31 046082
- 32 046082- 32 046082
- 33 046082- 33 046082
- 34 046082- 34 046082
- 35 046082- 35 046082
- 36 046082- 36 046082
- 37 046082- 37 046082
- 38 046082- 38 046082
- 39 046082- 39 046082
- 40 046082- 40 046082
- 41 046082- 41 046082
- 42 046082- 42 046082
- 43 046082- 43 046082
- 44 046082- 44 046082
- 45 046082- 45 046082
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)In a further embodiment, the present invention relates to a compound of formula (I)
- 46 046082- 46 046082
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(4-Хлор-2-метилфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(4-Chloro-2-methylphenyl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-methylpyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-фенил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фторпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиримидин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrimidin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-cyanopyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиримидин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrimidin-5-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метилпиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methylpyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-цианопиридин-3-ил)-5- 47 046082 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-cyanopyridin-3-yl)-5-47 046082 (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-цианофенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-cyanophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-цианофенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-cyanophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methylpyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метилпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methylpyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1-(пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(difluoromethyl)-1-(pyridin-4yl)-1H-pyrazol-4 -carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-фтор-1-фенил-1Н-пиразол-4карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-fluoro-1-phenyl-1H-pyrazol-4carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(п-толил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(p-tolyl)-5-(trifluoromethyl)1H-pyrazol-4- carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(м-толил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(m-tolyl)-5-(trifluoromethyl)1H-pyrazol-4- carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(о-толил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(o-tolyl)-5-(trifluoromethyl)1H-pyrazol-4- carboxamide;
1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)-bG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-5-cyanopyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-Хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-Chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin3-yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-Циано-2-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-Cyano-2-methylpyridin-4-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-Н-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-H-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорпиридин-2-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-Cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-dichloropyridin-2-yl)-5 (trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-циано-2-метилфенил)-5- 48 046082 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-48 046082 (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метокси-3-метилпиридин4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxy-3-methylpyridin4-yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлорпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloropyridin-4-yl)-bG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-цианопиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-cyanopyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-Cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,3-диметилпиридин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)5-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)-Ь1-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-b1-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-Хлорпиридин-2-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-Chloropyridin-2-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлорпиридин-4-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloropyridin-4-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-цианопиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-cyanopyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,3dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl )-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-бром-4-фторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-bromo-4-fluorophenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
-([ 1,3 ] диоксоло[4,5 -Ь] пиридин-7-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин· 3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;-([ 1,3 ] dioxolo[4,5 -b] pyridin-7-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3 -triazol-2-yl)pyridin 3- yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-([1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-([1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin-7-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl )-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(о-толил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(o-tolyl)-5-(trifluoromethyl)1H-pyrazol-4- carboxamide;
1-(2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3- 49 046082 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)-bG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-49 046082 yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,2дифторбензо[0][1,3]диоксол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,2difluorobenzo[0][1,3]dioxol-4-yl )-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(бензо[0][1,3]диоксол-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(benzo[0][1,3]dioxol-4-yl)-bG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-3,4-дифторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-3,4-difluorophenyl)-LH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-3-фторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-3-fluorophenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-4-метоксипиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-4-метоксипиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin3-yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(5-хлор-2-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(5-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(5-хлор-2-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(5-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-4-фтор-3-метилфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-4-fluoro-3-methylphenyl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-4-фтор-3-метилфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-4-fluoro-3-methylphenyl)-LH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-3,4-дифторфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-3,4-difluorophenyl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-(метилсульфонил)фенил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-5 (trifluoromethyl)-1H-pyrazole -4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метил-4(метилсульфонил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methyl-4(methylsulfonyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-изопропилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-isopropylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2,3-диметилфенил)-5- 50 046082 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dimethylphenyl)-5-50 046082 ( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дифторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-difluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
1-(2-хлор-5-фторфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-5-фторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-3-фторфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-3-fluorophenyl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-бром-4-фторфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-bromo-4-fluorophenyl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2,3-диметилфенил)· 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dimethylphenyl) 5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-циано-4-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-циано-4-фторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фтор-4-метилпиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-fluoro-4-methylpyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилпиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methylpyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1-(2,3,4трифторфенил)- 1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1-(2,3,4trifluorophenyl)-1H-pyrazole -4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-хлор-6-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилпиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methylpyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-фтор-6-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-fluoro-6-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-4,6-дифторфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-4,6-difluorophenyl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-chloro-2-methylpyridin-3-yl)-M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-2-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-2-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1-(2,3,4M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1-(2,3,4
- 51 046082 трифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;- 51 046082 trifluorophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-6-фторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-4,6-дифторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-4,6-difluorophenyl)-LH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-циклопропилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-cyclopropylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxamide;
ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-фтор-6-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-fluoro-6-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-2-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-2-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дифторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-difluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)· 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) 5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-4-фторфенил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(3-хлор-4-фторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-4-цианофенил)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-4-cyanophenyl)-M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-3-метилпиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-3-methylpyridin-2yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-3-метилпиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-3-methylpyridin-2yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2(trifluoromethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2(trifluoromethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлорфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chlorophenyl)-LH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxamide;
1Ч-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-5- 52 046082 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1H-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-5-52 046082 (trifluoromethyl)-1H -pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-( 1-метоксиэтил)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(1-methoxyethyl)phenyl)-5(trifluoromethyl)-1H -pyrazole-4-carboxamide;
1-(4-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-Ь1-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(4-amino-3-chloropyridin-2-yl)-b1-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(4-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-Ь1-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3· ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(4-amino-3-chloropyridin-2-yl)-b1-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3·yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторпиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-fluoropyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(метиламино)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(methylamino)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(фтор)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(fluoro)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
Ь1-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(метиламино)пир идин-3 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;L1-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(methylamino)pyridin-3 yl)-5-(trifluoromethyl )-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-аминопиридин-3-ил)-И-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-aminopyridin-3-yl)-I-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(4-циано-2-метилфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(4-cyano-2-methylphenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methyl-1,2,3,4tetrahydroquinolin-5-yl) -5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метилиндолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methylindolin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
Ь1-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-( 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;L1-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(индолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(indolin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxamide;
И-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methyl-1,2,3,4tetrahydroquinolin-8-yl) -5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methyl-3,4-dihydro-2Hbenzo[b][1 ,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-carboxamide;
И-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксоизоиндолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-oxoisoindolin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-аминопиридин-2-ил)-И-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-aminopyridin-2-yl)-I-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-циано-4-фторфенил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-cyano-4-fluorophenyl)-bH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-циано-4-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-cyano-4-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
И-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(метилтио)фенил)-5- 53 046082 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;I-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(methylthio)phenyl)-5-53 046082 (trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)фенил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(methylsulfonyl)phenyl)-5 (trifluoromethyl)-1H-pyrazole -4-carboxamide;
1-(6-амино-5-цианопиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-цианопиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-3-methylpyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-амино-5-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-amino-5-methylpyridin-4-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-амино-3-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-amino-3-methylpyridin-4-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-хлорпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-chloropyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(6-амино-5фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-amino-5fluoropyridin-2-yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-amino-5-chloropyridin-4-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-amino-5-chloropyridin-4-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6(метиламино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6(methylamino)pyridin-2-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-(3гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-(3hydroxyazetidin-1-yl)pyridin-2 -yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-(3гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-(3hydroxyazetidin-1-yl)pyridin-2 -yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилпиридин 1-оксида;4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) -3-methylpyridine 1-oxide;
1-(2-хлор-5-метил-4-пиридил)-ЬГ-[5-хлор-6-(триазол-2-ил)-3-пиридил]-5(трифторметил)пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-5-methyl-4-pyridyl)-lG-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)-3-pyridyl]-5(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide;
1-(2-хлор-3-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-chloro-3-methylpyridin-4-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)5-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид а;LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)5-methylpyridin-4 -yl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-carboxamide a;
ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)
- 54 046082- 54 046082
-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид а;-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide a;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-methylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилпиридазин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methylpyridazin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-метилпиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-methylpyridin-2yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-метилпиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-methylpyridin-2yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,6-дихлорпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,6-dichloropyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,6-дихлорпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,6-dichloropyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-LH-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(4-хлор-2-метилфенил)-М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(4-chloro-2-methylphenyl)-M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фтор-2-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-fluoro-2-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дифтор-2-метилфенил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-difluoro-2-methylphenyl)5-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-цианофенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-cyanophenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxamide;
М-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2methylphenyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фтор-2-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-fluoro-2-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2methylphenyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1-(2,4,6трифторфенил)- 1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1-(2,4,6trifluorophenyl)-1H-pyrazole -4-carboxamide;
ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5· (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-difluoro-2-methylphenyl)-5 (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-3-chloropyridin-2-yl)-M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-4-метилпиридин-2-ил)-М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)-M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3 yl)-5-(trifluoromethyl )-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-цианопиридин-2-ил)-М-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- 55 046082 ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)-M-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-55 046082 yl)pyridin-3- yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-цианопиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-аминопиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-aminopyridin-2-yl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-bG-(5-bromo-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-3-chloropyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-метилпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-methylpyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-3-methylpyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol2-yl)pyridin-3- yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2· ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2·yl)pyridin- 3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-carboxamide;
ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(метиламино)пир идин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(methylamino)pyridin-2yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-LH-(5-chloro-2-methyl-4-(2H-1,2,3-triazol-2yl)phenyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-аминопиридин-3-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-aminopyridin-3-yl)-bG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-2-methyl-4-(2H-1,2,3-triazol-2yl)phenyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-ЬГ-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)-LG-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-метилпиридин-2-ил)-14-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- 56 046082 ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-methylpyridin-2-yl)-14-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2- 56 046082 yl)pyridin-3- yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
2-амино-6-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинамида;2-amino-6-(4-((5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)5-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazol-1-yl)nicotinamide;
1-(2-амино-3-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(2-amino-3-methylpyridin-4-yl)-LH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-амино-5-хлорпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-amino-5-chloropyridin-2-yl)-LG-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-циано-2-метилпиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-cyano-2-methylpyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-(6-бромпиридин-2-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;1-(6-bromopyridin-2-yl)-bH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxamide;
(*К)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метил-2(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;(*K)-M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methyl-2(tetrahydrofuran-2-yl )pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
(*8)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метил-2(тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;(*8)-M-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methyl-2(tetrahydrofuran-2-yl )pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
(*S)-1-(2-( 1,4-диоксан-2-ил)-5-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;(*S)-1-(2-(1,4-dioxan-2-yl)-5-methylpyridin-4-yl)-LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazole2 -yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-carboxamide;
(*R)-1-(2-(1,4-диоксан-2-ил)-5-метилпиридин-4-ил)-ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;(*R)-1-(2-(1,4-dioxan-2-yl)-5-methylpyridin-4-yl)-LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazole2 -yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-carboxamide;
Н-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(фуран-2-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида; иH-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(furan-2-yl)pyridin-2yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide; And
ЬГ-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(5,6-дигидро- 1,4-диоксин2-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;LG-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(5,6-dihydro-1,4-dioxin2-yl )pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide;
или их фармацевтически приемлемой солевой формы.or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Для применения в медицине соли соединений формулы (I) относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солевых форм можно использовать другие соли. Приемлемые фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть образованы путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения формулы (I) несут кислотную функциональную группу, их приемлемые фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния; а также соли, образованные с приемлемыми органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Таким образом, репрезентативные фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.For medical use, the salts of the compounds of formula (I) are non-toxic pharmaceutically acceptable salts. However, other salts can be used to prepare the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt forms thereof. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include acid addition salts, which, for example, can be formed by mixing a solution of the compound with a solution of a pharmaceutically acceptable acid, such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid , acetic acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid or phosphoric acid. In addition, when the compounds of formula (I) bear an acidic functionality, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof may include alkali metal salts such as sodium or potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts; as well as salts formed with suitable organic ligands, such as quaternary ammonium salts. Thus, representative pharmaceutically acceptable salts include acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate , gluconate, glutamate, glycolylarsanilate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucate, napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammon and salt, oleate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, subacetate, succinate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethiodide and valerate.
Репрезентативные кислоты и основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают кислоты, в том числе уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Lаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(^)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глютаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоRepresentative acids and bases that can be used to prepare pharmaceutically acceptable salts include acids including acetic acid, 2,2-dichloroacetic acid, acylated amino acids, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid , 4-acetamidobenzoic acid, (+)-camphoric acid, camphorsulfonic acid, (+)-(^)-camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecyl sulfuric acid acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, D-gluconic acid, D-glucoronic acid, L-glutamic acid, α -oxoglutaric acid, glycolic acid, hippuric acid
- 57 046082 ту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (-)-к-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DLминдальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, ()-к-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту; а также основания, в том числе аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламин)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.- 57 046082 tu, hydrobromic acid, hydrochloric acid, (-)-n-lactic acid, (±)-DL-lactic acid, lactobionic acid, maleic acid, (-)-l-malic acid, malonic acid, (±) -DLmandelic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid , phosphoric acid, L-pyroglutamic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tannic acid, ()-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid and undecylenic acid ; as well as bases, including ammonia, L-arginine, benetamine, benzathine, calcium hydroxide, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, 2-(diethylamine)ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, L -lysine, magnesium hydroxide, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, piperazine, potassium hydroxide, 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine, sodium hydroxide, triethanolamine, tromethamine and zinc hydroxide.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I). В целом такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединения, которые легко преобразовывать в требуемое соединение in vivo. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, описывающих способы лечения или профилактики, термин введение охватывает лечение или профилактику различных описанных заболеваний, состояний, синдромов и расстройств либо с использованием конкретно описанного соединения, либо с использованием соединения, которое не было конкретно описано, но которое преобразуется в установленное соединение in vivo после введения пациенту. Стандартные методики отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.Embodiments of the present invention include prodrugs of the compounds of formula (I). In general, such prodrugs are functional derivatives of compounds that are easily converted into the desired compound in vivo. Thus, in embodiments of the present invention describing methods of treatment or prevention, the term administration covers the treatment or prevention of various described diseases, conditions, syndromes and disorders either using a specifically described compound or using a compound that has not been specifically described but which is converted to the established compound in vivo after administration to the patient. Standard techniques for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Когда соединения в соответствии с вариантами осуществления данного изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфа, и в таком качестве подразумевается их включение в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что используемый в настоящем документе термин соединение включает сольватированные соединения формулы (I).When compounds in accordance with embodiments of this invention have at least one chiral center, they may suitably exist as enantiomers. If compounds have two or more chiral centers, they may additionally exist as diastereomers. It should be understood that all such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, some of the crystalline forms of the compounds may exist as polymorphs, and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (ie, hydrates) or common organic solvents, and such solvates are also included within the scope of the present invention. Those skilled in the art will understand that the term compound as used herein includes solvated compounds of formula (I).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в виде таутомеров и что возможны и другие таутомерные конфигурации структур, представленных в настоящем документе. Следует понимать, что все таутомерные формы охватываются структурой, в которой описана одна возможная таутомерная конфигурация групп соединения, даже если это конкретно не указано.One skilled in the art will appreciate that the compounds described herein may exist as tautomers and that other tautomeric configurations of the structures presented herein are possible. It should be understood that all tautomeric forms are covered by the structure, which describes one possible tautomeric configuration of the groups of a compound, even if not specifically stated.
В тех случаях, когда в процессах получения соединений в соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения образуются смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены стандартными способами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получать в рацемической форме или отдельные энантиомеры можно получать в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на соответствующие энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как, например, (-)-ди-п-толуоил-О-винная кислота и/или (+)ди-п-толуоил^-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения также можно разделять посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. В альтернативном варианте осуществления соединения можно разделять с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки.In cases where mixtures of stereoisomers are formed in the processes for preparing compounds in accordance with certain embodiments of the invention, these isomers can be separated by standard methods, such as preparative chromatography. The compounds can be obtained in racemic form or the individual enantiomers can be obtained by enantiospecific synthesis or by resolution. The compounds can, for example, be separated into their respective enantiomers by standard methods, such as the formation of diastereomeric pairs by salt formation with an optically active acid such as, for example, (-)-di-p-toluoyl-O-tartaric acid and/or (+ )di-p-toluoyl^-tartaric acid, followed by fractional crystallization and reduction of the free base. Compounds can also be separated by formation of diastereomeric esters or amides followed by chromatographic separation and removal of the chiral auxiliary. In an alternative embodiment, compounds can be separated using a chiral HPLC column.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, включая фармацевтическую композицию, содержащую (+)-энантиомер соединения формулы (I), состоящую из и/или по существу состоящую из него, причем указанная композиция по существу не содержит (-)-изомера указанного соединения. В данном контексте по существу не содержит означает присутствие менее около 25%, предпочтительно менее около 10%, более предпочтительно менее около 5%, еще более предпочтительно менее около 2% и еще более предпочтительно менее около 1% (-)-изомера, содержание которого рассчитывают как %(+) - энантиомер =----------(4)-энантиомер)-------------х,00 (масса (+) - энантиомер) + (масса(-) - энантиомер)One embodiment of the present invention relates to a composition, including a pharmaceutical composition, comprising, and/or essentially consisting of, a (+)-enantiomer of a compound of formula (I), wherein said composition is substantially free of the (-)-isomer of said compound . As used herein, substantially free means the presence of less than about 25%, preferably less than about 10%, more preferably less than about 5%, even more preferably less than about 2%, and even more preferably less than about 1% of the (-)-isomer contained in calculated as %( + ) - enantiomer =----------(4)-enantiomer)------------- x , 00 (mass (+) - enantiomer) + (mass(-) - enantiomer)
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, включая фармацевтическую композицию, которая содержит (-)-энантиомер соединения формулы (I), состоит из и по существу состоит из него, причем указанная композиция по существу не содержит (+)-изомер указанAnother embodiment of the present invention is a composition, including a pharmaceutical composition, which contains, consists of, and is essentially composed of a (-)-enantiomer of a compound of formula (I), wherein said composition is substantially free of said (+)-isomer
- 58 046082 ного соединения. В контексте настоящего документа выражение по существу не содержит означает содержание менее около 25%, предпочтительно менее около 10%, более предпочтительно менее около 5%, еще более предпочтительно менее около 2% и еще более предпочтительно менее около 1% (+)изомера, содержание которого рассчитывают как (масса (-)- энантиомер) %(-) - энантиомер =----------1-----—----------—------------х 100 (масса (+) - энантиомер) + (масса(-) - энантиомер)- 58 046082 connection. As used herein, the expression substantially free means a content of less than about 25%, preferably less than about 10%, more preferably less than about 5%, even more preferably less than about 2%, and even more preferably less than about 1% of the (+)isomer, content which is calculated as (mass (-)- enantiomer) %(-) - enantiomer =---------- 1 -----—----------—---- --------x 100 (mass (+) - enantiomer) + (mass (-) - enantiomer)
Предполагается, что в объем настоящего изобретения любой(ые) один или более элемент(ы), особенно упоминаемый(ые) применительно к соединению формулы I, будет включать все изотопы и смеси изотопов указанного(ых) элемента(ов), возникающие естественным образом или синтезированные, в форме естественной распространенности или в обогащенной изотопами форме. Например, ссылка на водород также охватывает 1Н, 2Н (D) и 3Н (Т). Аналогично ссылки на углерод и кислород охватывают в пределах их объема 12С, 13С, и 14С, и 16О, и 18О соответственно. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. Содержащие радиоактивную метку соединения формулы (I) могут содержать один или более радиоактивный (-ых) изотоп (-ов), выбранный (-ых) из группы, состоящей из 3Н, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Радиоактивный изотоп предпочтительно выбран из группы, состоящей из 2Н, 3Н, 11С и 18F.It is intended that within the scope of the present invention any one or more element(s), especially those referred to in connection with a compound of formula I, will include all isotopes and mixtures of isotopes of said element(s), occurring naturally or synthesized, in naturally occurring or isotope-enriched form. For example, a reference to hydrogen also covers 1 H, 2 H (D), and 3 H (T). Likewise, references to carbon and oxygen include, within their scope, 12 C, 13 C, and 14 C, and 16 O, and 18 O, respectively. Isotopes can be radioactive or non-radioactive. The radiolabeled compounds of formula (I) may contain one or more radioactive isotope(s) selected from the group consisting of 3 H, 11 C, 18 F, 122 I, 123 I, 125 I, 131 I, 75 Br, 76 Br, 77 Br and 82 Br. The radioactive isotope is preferably selected from the group consisting of 2 H, 3 H, 11 C and 18 F.
В ходе применения любого из способов получения соединений различных вариантов осуществления настоящего изобретения может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей можно использовать стандартные защитные группы, например описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы можно впоследствии удалять на удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области.During the use of any of the methods for preparing the compounds of various embodiments of the present invention, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules in question. For these purposes, standard protecting groups can be used, for example those described in Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Protecting groups can subsequently be removed at a convenient stage using methods known in the art.
Хотя соединения вариантов осуществления настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) можно вводить отдельно, они будут по существу введены в виде добавки с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или фармацевтически приемлемым разбавителем, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Таким образом, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель.Although the compounds of the embodiments of the present invention (including pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable solvates thereof) can be administered separately, they will essentially be administered as a supplement with a pharmaceutically acceptable carrier, pharmaceutically acceptable excipient and/or pharmaceutically acceptable diluent selected based on the intended route of administration. and standard pharmaceutical or veterinary practice. Thus, specific embodiments of the present invention relate to pharmaceutical and veterinary compositions containing compounds of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable carrier, pharmaceutically acceptable excipient and/or pharmaceutically acceptable diluent.
В качестве примера в фармацевтических композициях вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы^) могут быть смешаны с любым(и) приемлемым(и) связующим(и) веществом(ами), смазывающим(и) веществом(ами), суспендирующим(и) агентом(ами), покрывающим(и) агентом(ами), солюбилизирующим(и) агентом(ами) и их комбинациями.By way of example, in the pharmaceutical compositions of embodiments of the present invention, the compounds of Formula B) may be mixed with any suitable binder(s), lubricant(s), suspending agent(s). s), coating agent(s), solubilizing agent(s) and combinations thereof.
Твердые дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения настоящего изобретения, можно вводить по меньшей мере в одной дозированной форме за один раз в зависимости от ситуации. Соединения также можно вводить в составах с замедленным высвобождением.Solid oral dosage forms, such as tablets or capsules, containing the compounds of the present invention can be administered in at least one dosage form at a time depending on the situation. The compounds can also be administered in sustained release formulations.
Дополнительные пероральные формы, в которых можно вводить соединения, обладающие признаками изобретения, включают эликсиры, растворы, сиропы и суспензии; причем каждое из них необязательно содержит ароматизаторы и красители.Additional oral forms in which compounds of the invention may be administered include elixirs, solutions, syrups and suspensions; each of which optionally contains flavorings and colors.
Альтернативно соединения формулы (I) можно вводить путем ингаляции (интратрахеальной или интраназальной) или в форме суппозитория или пессария, либо их можно наносить местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Например, их можно включать в крем, содержащий водную эмульсию, полиэтиленгликоли или жидкий парафин или состоящий и/или по существу состоящий из них. При необходимости в концентрации от около 1 мас.%, до около 10 мас.%, крема их также можно включать в состав мази, содержащей воск или полутвердый парафин в качестве основы вместе с любыми стабилизаторами и консервантами, состоящей из и/или по существу состоящей из них. Альтернативный способ введения включает трансдермальное введение с использованием накожного или трансдермального пластыря.Alternatively, the compounds of formula (I) may be administered by inhalation (intratracheal or intranasal) or in the form of a suppository or pessary, or they may be applied topically in the form of a lotion, solution, cream, ointment or powder. For example, they can be included in a cream containing or consisting and/or essentially consisting of an aqueous emulsion, polyethylene glycols or liquid paraffin. If desired, at a concentration of from about 1 wt.%, to about 10 wt.%, cream, they can also be included in an ointment composition containing a wax or semi-solid paraffin as a base, together with any stabilizers and preservatives, consisting of and/or essentially consisting of of them. An alternative route of administration includes transdermal administration using a dermal or transdermal patch.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения (а также соединения настоящего изобретения по отдельности) также можно вводить парентерально в виде инъекций, например, путем внутрикавернозного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрикожного или интратекального введения. В этом случае композиции будут также включать по меньшей мере один приемлемый носитель, приемлемый эксципиент и приемлемый разбавитель.The pharmaceutical compositions of the present invention (as well as the compounds of the present invention individually) can also be administered parenterally by injection, for example, by intracavernosal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal or intrathecal administration. In this case, the compositions will also include at least one suitable carrier, a suitable excipient and a suitable diluent.
Для парентерального введения фармацевтические композиции настоящего изобретения лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли и моносахариды, в достаточном количестве для получения раствора, изотоничного крови.For parenteral administration, the pharmaceutical compositions of the present invention are best used in the form of a sterile aqueous solution, which may contain other substances, such as salts and monosaccharides, in sufficient quantities to obtain a solution isotonic with blood.
Для трансбуккального или сублингвального введения фармацевтические композиции настоящегоFor buccal or sublingual administration, the pharmaceutical compositions of this
- 59 046082 изобретения можно вводить в форме таблеток или пастилок, которые можно получать традиционным способом.- 59 046082 of the invention can be administered in the form of tablets or lozenges, which can be prepared in a traditional way.
В качестве дополнительного примера фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений формулы (I), можно получать путем смешивания соединения(ий) с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и/или фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными фармацевтическими методами смешивания. Носитель, эксципиент и разбавитель могут принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желаемого пути введения (например, перорального, парентерального и т.п.). Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусоароматические агенты, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Твердые пероральные препараты могут также быть необязательно покрыты веществами, такими как сахар, или энтеросолюбильным покрытием так, чтобы модулировать основной участок абсорбции и дезинтеграции. Для парентерального введения носитель, эксципиент и разбавитель, как правило, включают стерильную воду, а также для улучшения растворимости и консервирования композиции можно добавлять другие ингредиенты. Суспензии или растворы для инъекций можно также получать с использованием водных носителей вместе с соответствующими добавками, такими как солюбилизаторы и консерванты.As a further example, pharmaceutical compositions containing as an active ingredient at least one of the compounds of formula (I) can be prepared by admixing the compound(s) with a pharmaceutically acceptable carrier, a pharmaceutically acceptable diluent and/or a pharmaceutically acceptable excipient in accordance with conventional pharmaceutical formulations. mixing methods. The carrier, excipient and diluent can take a wide variety of forms depending on the desired route of administration (eg, oral, parenteral, etc.). Thus, for liquid oral preparations such as suspensions, syrups, elixirs and solutions, suitable carriers, excipients and diluents include water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, stabilizers, coloring agents and the like; for solid oral preparations such as powders, capsules and tablets, acceptable carriers, excipients and diluents include starches, sugars, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants and the like. Solid oral preparations may also optionally be coated with substances such as sugar or an enteric coating so as to modulate the major site of absorption and disintegration. For parenteral administration, the carrier, excipient and diluent typically include sterile water, and other ingredients may be added to improve solubility and preserve the composition. Suspensions or injection solutions can also be prepared using aqueous vehicles together with appropriate additives such as solubilizers and preservatives.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции включает диапазон дозы от около 0,1 мг до около 3000 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне, в частности, от около 1 мг до около 1000 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне или более конкретно от около 10 мг до около 500 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне активного ингредиента при схеме приема от около 1 до около 4 раз в день для среднего человека (70 кг); хотя для специалиста в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) изменяется в зависимости от заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, подлежащих лечению.A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition thereof includes a dosage range from about 0.1 mg to about 3000 mg, or any specified amount or range within that range, particularly from about 1 mg to about 1000 mg, or any specified amount or a range in a specified range or more specifically from about 10 mg to about 500 mg or any specified amount or range in a specified range of the active ingredient at a dosage regimen of about 1 to about 4 times per day for an average person (70 kg); although it will be apparent to one skilled in the art that the therapeutically effective amount of a compound of formula (I) varies depending on the diseases, syndromes, conditions and disorders being treated.
Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно предложена в форме таблеток, содержащих около 1,0, около 10, около 50, около 100, около 150, около 200, около 250 и около 500 миллиграммов соединения формулы (I).For oral administration, the pharmaceutical composition is preferably provided in the form of tablets containing about 1.0, about 10, about 50, about 100, about 150, about 200, about 250 and about 500 milligrams of a compound of formula (I).
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей соединение формулы (I) в количестве от около 25 мг до около 500 мг.An embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration containing a compound of formula (I) in an amount of from about 25 mg to about 500 mg.
Преимуществом является то, что соединение формулы (I) можно вводить в однократной суточной дозе или что суточную дозу можно разделять на два, три или четыре приема в сутки.It is an advantage that the compound of formula (I) can be administered in a single daily dose or that the daily dose can be divided into two, three or four divided doses per day.
Оптимальные дозы для введения соединения формулы (I) могут быть легко определены и будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, содержания активного вещества в препарате и прогрессирования заболевания, синдрома, состояния или расстройства. Кроме того, на необходимость корректировки дозы для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта будут влиять факторы, связанные с конкретным субъектом, получающим лечение, включая пол, возраст, массу тела, рацион питания субъекта и время введения. Следовательно, приведенные выше дозы представляют собой примеры для среднего случая. Разумеется, могут существовать отдельные случаи, в которых требуется применение большего или меньшего диапазона доз, и такие случаи входят в объем настоящего изобретения.Optimal dosages for administration of a compound of formula (I) can be readily determined and will vary depending on the particular compound used, the route of administration, the content of the active substance in the preparation and the progression of the disease, syndrome, condition or disorder. In addition, the need to adjust the dose to achieve the appropriate therapeutic level and the desired therapeutic effect will be influenced by factors associated with the particular subject receiving treatment, including sex, age, body weight, diet of the subject and time of administration. Therefore, the doses given above are examples for the average case. Of course, there may be individual cases in which the use of a larger or smaller range of doses is required, and such cases are within the scope of the present invention.
Соединения формулы (I) можно вводить в форме любой из описанных выше композиций и в соответствии с любой из описанных выше схем дозирования, либо с использованием любых общепринятых в данной области композиций и схем дозирования в любых случаях, когда пациент нуждается в применении соединения формулы (I).The compounds of formula (I) may be administered in the form of any of the above-described compositions and in accordance with any of the above-described dosage regimens, or using any compositions and dosage regimens conventional in the art in any case where a patient requires administration of a compound of formula (I ).
В варианте осуществления к видам рака, при которых возможен полезный эффект от лечения ингибиторами MALT1 настоящего изобретения, относятся, без ограничений, лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например, не-ходжкинская лимфома, диффузная В-крепноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ), лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря,In an embodiment, cancers that may benefit from treatment with the MALT1 inhibitors of the present invention include, but are not limited to, lymphomas, leukemias, carcinomas, and sarcomas, e.g., non-Hodgkin's lymphoma, diffuse strong B cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, marginal zone lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, Burkitt's lymphoma, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), lymphoblastic T-cell leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML), hairy cell leukemia, acute lymphoblastic T-cell leukemia, plasmacytoma, immunoblastic large cell leukemia, megakaryoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroleukemia, brain tumors (gliomas), glioblastomas, breast cancer, colorectal colon cancer/cancer, prostate cancer, lung cancer, including non-small cell cancer, stomach cancer, endometrial cancer, melanoma, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, squamous cell carcinoma, ovarian cancer, sarcoma, osteosarcoma, thyroid cancer, urinary cancer bubble
- 60 046082 рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиелосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости, и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).- 60 046082 head and neck cancer, testicular cancer, Ewing's sarcoma, rhabdomyelosarcoma, medulloblastoma, neuroblastoma, cervical cancer, kidney cancer, urothelial cancer, vaginal cancer, esophageal cancer, salivary gland cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer, and GIST (gastrointestinal stromal tumor).
В другом варианте осуществления ингибиторы MALT1 настоящего изобретения можно использовать для лечения иммунологических заболеваний, включая, без ограничений, аутоиммунные и воспалительные заболевания, например артрит, воспалительное заболевание кишечника, гастрит, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, панкреатит, болезнь Крона, целиакию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, ревматическая лихорадка, подагра, отторжение органа или трансплантата, хроническое отторжение аллотрансплантата, острую или хроническую реакцию трансплантат против хозяина, дерматит, включая атопический, дерматомиозит, псориаз, болезнь Бехчета, увеит, миастению гравис, базедову болезнь, тироидит Хашимото, болезнь Шегрена, заболевания, вызывающие волдыри, васкулитные синдромы, опосредованные антителами, иммунокомплексные васкулиты, аллергические заболевания, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз, пневмонию, легочные заболевания, включающие отек, эмболию, фиброз, саркоидоз, гипертензию и эмфизему, силикоз, дыхательную недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, болезнь BENTA, бериллиоз и полимиозит.In another embodiment, the MALT1 inhibitors of the present invention can be used to treat immunological diseases, including, without limitation, autoimmune and inflammatory diseases, such as arthritis, inflammatory bowel disease, gastritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, pancreatitis, Crohn's disease, celiac disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, rheumatic fever, gout, organ or graft rejection, chronic allograft rejection, acute or chronic graft-versus-host disease, dermatitis, including atopic, dermatomyositis, psoriasis, Behçet's disease, uveitis, myasthenia gravis, Graves' disease, thyroiditis Hashimoto's, Sjögren's disease, blistering diseases, antibody-mediated vasculitic syndromes, immune complex vasculitis, allergic diseases, asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibrosis, pneumonia, pulmonary diseases including edema, embolism, fibrosis, sarcoidosis, hypertension and emphysema, silicosis, respiratory failure, acute respiratory distress syndrome, BENTA disease, berylliosis and polymyositis.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или более другими лечебными агентами, более конкретно, с другими противораковыми агентами, например химиотерапевтическими, антипролиферативными или иммуномодулирующими агентами, или со вспомогательными веществами для терапии рака, например иммуносупрессорными или противовоспалительными агентами.In another embodiment of the present invention, the compounds of the present invention can be used in combination with one or more other therapeutic agents, more particularly with other anti-cancer agents, for example chemotherapeutic, anti-proliferative or immunomodulatory agents, or with excipients for cancer therapy, for example immunosuppressive or anti-inflammatory agents .
К возможным комбинациям соединений настоящего изобретения можно относить, без ограничений, ингибиторы BTK (тирозинкиназы Брутона), такие как ибрутиниб, ингибиторы SYK, ингибиторы PKC, ингибиторы пути PI3K, ингибиторы семейства BCL, ингибиторы JAK, ингибиторы киназы PIM, ритуксимаб или другие антитела, связывающиеся с В-клеточным антигеном, а также агенты, перенаправляющие иммунные клетки (например, блинатумомаб или Т-клетки с химерным антигенным рецептором (Тклетки CAR)) и иммуномодулирующие агенты, такие как даратумумаб, антитела к PD1, и антитела к PDL1.Possible combinations of compounds of the present invention include, but are not limited to, BTK (Bruton's tyrosine kinase) inhibitors such as ibrutinib, SYK inhibitors, PKC inhibitors, PI3K pathway inhibitors, BCL family inhibitors, JAK inhibitors, PIM kinase inhibitors, rituximab or other antibodies that bind with B-cell antigen, as well as immune cell redirection agents (eg, blinatumomab or chimeric antigen receptor T cells (CAR T cells)) and immunomodulatory agents such as daratumumab, anti-PD1 antibodies, and anti-PDL1 antibodies.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность MALT 1.The compounds of the present invention have been found to inhibit MALT 1 activity.
В некоторых вариантах осуществления ингибирование MALT1 предложенным соединением может быть полезным при лечении или профилактике, в частности лечении, не имеющего ограничительного характера списка видов рака, описанных в настоящем документе.In some embodiments, inhibition of MALT1 by a compound of the invention may be useful in the treatment or prevention, particularly the treatment of a non-limiting list of cancers described herein.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для применения в качестве лекарственного средства.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for use as a medicine.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для применения в ингибировании активности MALT 1.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for use in inhibiting MALT 1 activity.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для применения при лечении заболеваний, упомянутых в настоящем документе.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for use in the treatment of diseases mentioned herein.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для лечения или профилактики, в частности для лечения, указанных заболеваний.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for the treatment or prevention, in particular for the treatment of these diseases.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для лечения или профилактики, в частности для лечения, опосредованных MALT1 заболеваний или состояний.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for the treatment or prevention, in particular for the treatment of MALT1-mediated diseases or conditions.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для получения лекарственного средства.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for the preparation of a drug.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для получения лекарственного средства для ингибирования MALT1.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for the preparation of a drug for inhibiting MALT1.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для получения лекарственного средства для лечения или профилактики, в частности для лечения, любого из патологических состояний, упомянутых в настоящем документе.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for the preparation of a medicinal product for the treatment or prevention, in particular for the treatment, of any of the pathological conditions mentioned herein.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме для получения лекарственного средства для лечения любого из патологических состояний, упомянутых в настоящем документе.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form for the preparation of a medicament for the treatment of any of the pathological conditions mentioned herein.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой солевой форме, его можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или профилактики любого из заболеваний, упомянутых в настоящем документе.The invention relates to compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form, which can be administered to mammals, preferably humans, for the treatment or prevention of any of the diseases mentioned herein.
В свете полезности соединений формулы (I) или их энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой солевой формы предложен способ лечения теплокровных животных, включаяIn light of the usefulness of the compounds of formula (I) or their enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt form, a method of treating warm-blooded animals, including
- 61 046082 людей, страдающих от любых из упомянутых в настоящем документе заболеваний, или способ профилактики таких заболеваний у теплокровных животных, включая людей.- 61 046082 people suffering from any of the diseases mentioned herein, or a method for preventing such diseases in warm-blooded animals, including humans.
Общие способы синтезаGeneral synthesis methods
Репрезентативные соединения настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных ниже схемах и в примерах. Поскольку схемы приводятся в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует толковать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными в схемах и примерах. Соединения, аналогичные целевым соединениям данных примеров, можно получать в соответствии с аналогичными путями. Описанные соединения подходят для применения в качестве фармацевтических агентов, как описано в настоящем документе. Различные исходные материалы, указанные на схемах и используемые в примерах, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.Representative compounds of the present invention can be synthesized in accordance with the general synthetic methods described below and shown in the following schemes and examples. While the diagrams are provided by way of illustration, the present invention should not be construed as being limited to the chemical reactions and conditions described in the schemes and examples. Compounds similar to the target compounds of these examples can be prepared according to similar routes. The described compounds are suitable for use as pharmaceutical agents as described herein. The various starting materials indicated in the diagrams and used in the examples are commercially available or can be prepared by methods well known to those skilled in the art.
В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, используют следующие сокращения: ACN ацетонитрилIn the present description, in particular in the diagrams and examples, the following abbreviations are used: ACN acetonitrile
АсОН уксусная кислотаAcOH acetic acid
BINAP 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафталинBINAP 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene
Вос /7?/7с/7?-бутил карбаматVos /7?/7c/7?-butyl carbamate
BuLi бутиллитийBuLi butyllithium
Cbz бензилкарбаматCbz benzyl carbamate
ДХМ дихлорметанDCM dichloromethane
ДМА диметилацетамидDMA dimethylacetamide
ДМЭ диметиловый эфир этиленгликоляDME ethylene glycol dimethyl ether
ДМФА диметилформамидDMF dimethylformamide
DMSO диметилсульфоксидDMSO dimethyl sulfoxide
ЭА этилацетатEA ethyl acetate
Et этилEt ethyl
Et2O диэтиловый эфирEt 2 O diethyl ether
ЕЮ Ас этилацетатEE Ac ethyl acetate
EtOH этиловый спиртEtOH ethyl alcohol
FCC колоночная флэш-хроматография ч час (-ы)FCC flash column chromatography h hour(s)
HATU О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л', Ν,Ν’,Ν’-тетраметилурония гексафторфосфатHATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-L', Ν,Ν',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
НСНО формальдегидHCHO formaldehyde
НС1 хлористоводородная кислотаHC1 hydrochloric acid
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматографияHPLC high performance liquid chromatography
KCN цианид калияKCN potassium cyanide
ЖХМС жидкостная хроматография высокого давления с масс-спектрометриейLCMS high pressure liquid chromatography with mass spectrometry
LDA диизопропиламид литияLDA lithium diisopropylamide
LiOH гидроксид литияLiOH lithium hydroxide
Me метилMe methyl
MeCN ацетонитрилMeCN acetonitrile
МеОН метиловый спирт мг миллиграмм мин минутаMeOH methyl alcohol mg milligram min minute
NaCN цианид натрияNaCN sodium cyanide
NaOH гидроксид натрияNaOH sodium hydroxide
- 62 046082- 62 046082
NaOtBu натрий трет-бутоксидNaOtBu sodium tert-butoxide
NH4CI хлорид аммонияNH4CI ammonium chloride
Pd/C палладий на активированном углеPd/C palladium on activated carbon
Р02(йЬа)з трис(дибинзилиденацетон)дипалладийP02(dba)3s tris(dibinsylideneacetone)dipalladium
Pd(dppf)C12 [ 1, Г -бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладийPd(dppf)C12 [1, G-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium
Pd(OAc)2 диацетат палладияPd(OAc) 2 palladium diacetate
Рй(РРйз)4 тетракис(трифенилфосфин)палладийPd(PPys)4 tetrakis(triphenylphosphine)palladium
PPh3 трифенилфосфин p-TsOH пара-толуолсульфоновая кислота кт или КТ комнатная температураPPh 3 triphenylphosphine p-TsOH para-toluenesulfonic acid RT or RT room temperature
TBAF фторид тетрабутиламмонияTBAF tetrabutylammonium fluoride
TMSI йодтриметилсилан t-Bu трет-бутилTMSI iodotrimethylsilane t-Bu tert-butyl
ТФУ трифторуксусная кислотаTFU trifluoroacetic acid
ТФУА трифторуксусный ангидридTFUA trifluoroacetic anhydride
ТГФ тетрагидрофуранTHF tetrahydrofuran
ТСХ тонкослойная хроматографияTLC thin layer chromatography
Xantphos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантенXantphos 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene
XPhos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилXPhos 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl
Соединения формулы (I) можно получить в соответствии с процессом, представленным на схеме 1.The compounds of formula (I) can be prepared according to the process shown in Scheme 1.
Схема 1 ν^νΛν^ν ,Gj ,NHNH2 η2 Ί (EtO)3CHScheme 1 ν ^ν Λ ν^ ν ,Gj ,NHNH 2 η 2 Ί (EtO) 3 CH
F3C ОНF 3 C OH
Ac2O Ac2O
1D1D
W = OEt или NMcW = OEt or NMc
1. Гидролиз1. Hydrolysis
Формула 1Formula 1
Амидное связывание или 1G, основаниеAmide bonding or 1G, base
Карбоновую кислоту формулы (1А) можно обрабатывать карбонилдиимидазолом с последующим добавлением сложного моноэфира малоновой кислоты формулы (1В), где R' представляет собой С1-4алкил, и основанием, таким как хлорид изопропилмагния, с получением сложного кетоэфира формулы (1С). Конденсация с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде или с 1,1-диметокси-Х,Хдиметилметанамином может давать сложный 2-этоксиметилиден-3-оксоэфир (или сложный 2((диметиламино)метилиден-3-оксоэфир) формулы (1D). Соединение формулы (1D) можно вводить в реакцию с гидразином формулы (1E) с получением пиразола формулы (1F). Гидролиз сложноэфирной группы можно выполнять посредством обработки водным раствором гидроксида натрия в присутствии сорастворителя-спирта с образованием соответствующего промежуточного соединения карбоновой кислоты, которую можно затем преобразовывать в соединение формулы (I) путем амидного связывания с соединением формулы (1G). Амидное связывание можно проводить, например, в присутствии оксихлорида фосфора в пиридине с получением хлорида соответствующей кислоты с последующей обработкой соединением формулы (1G) в присутствии основания. В одном варианте осуществления реакцию амидного связывания проводят в присутствии подходящего реагента для амидного связывания, такого как HATU, в присутствии основания, например, без ограничений, диизопропилэтиламина.The carboxylic acid of formula (1A) can be treated with carbonyldiimidazole followed by the addition of a malonic acid monoester of formula (1B) wherein R' is C 1-4 alkyl, and a base such as isopropylmagnesium chloride to produce the keto ester of formula (1C). Condensation with triethylorthoformate in acetic anhydride or with 1,1-dimethoxy-X,Xdimethylmethanamine can give 2-ethoxymethylidene-3-oxoester (or 2((dimethylamino)methylidene-3-oxoester) of formula (1D). Compound of formula (1D ) can be reacted with a hydrazine of formula (1E) to produce a pyrazole of formula (1F).Hydrolysis of the ester group can be accomplished by treatment with aqueous sodium hydroxide in the presence of an alcohol co-solvent to form the corresponding carboxylic acid intermediate, which can then be converted to the compound of formula (I) by amide coupling with a compound of formula (1G). The amide coupling can be carried out, for example, in the presence of phosphorus oxychloride in pyridine to produce the corresponding acid chloride, followed by treatment with a compound of formula (1G) in the presence of a base. In one embodiment, the amide coupling reaction carried out in the presence of a suitable amide coupling reagent, such as HATU, in the presence of a base, for example, but not limited to, diisopropylethylamine.
В альтернативном варианте осуществления сложный эфир пиразола формулы (1F) можно напрямую превращать в соединение формулы (I) посредством обработки соединением формулы (1G) и основанием,In an alternative embodiment, the pyrazole ester of formula (1F) can be directly converted to a compound of formula (I) by treatment with a compound of formula (1G) and a base,
- 63 046082 таким как трет-бутоксид калия.- 63 046082 such as potassium tert-butoxide.
Альтернативный способ синтеза соединений формулы (I) представлен на схеме 2.An alternative method for the synthesis of compounds of formula (I) is presented in Scheme 2.
Схема 2Scheme 2
Анилин (1G) можно связывать с ацетоацетатом лития формулы (2А) в присутствии связующего реагента, такого как ВОР, основания, такого как DIPEA, и растворителя, такого как NMP, с образованием соединения формулы (2В). Соединение формулы (2В) может впоследствии вступать в реакцию с ДМФАДМА (2С) в присутствии кислоты, такой как TsOH, или в реакцию с триэтоксиметаном (2D) в АсОН с получением соединения формулы (2Е). Соединение формулы (2Е) можно впоследствии обрабатывать гидразином формулы (1E) с получением соединения формулы (I).Aniline (1G) can be coupled with lithium acetoacetate of formula (2A) in the presence of a coupling reagent such as BOP, a base such as DIPEA, and a solvent such as NMP to form a compound of formula (2B). The compound of formula (2B) can subsequently react with DMFADMA (2C) in the presence of an acid such as TsOH, or with triethoxymethane (2D) in AcOH to produce the compound of formula (2E). The compound of formula (2E) can subsequently be treated with hydrazine of formula (1E) to obtain the compound of formula (I).
На схеме 3 показано получение определенных гидразиновых промежуточных соединений формулы (1E), используемых для получения соединений формулы (I) настоящего изобретения.Scheme 3 shows the preparation of certain hydrazine intermediates of formula (1E) used to prepare the compounds of formula (I) of the present invention.
Схема 3Scheme 3
- 64 046082- 64 046082
Арил- или гетероариламин формулы (3В) можно преобразовывать в диазониевую соль арила или гетероарила посредством обработки нитритом натрия в кислой среде. Это промежуточное соединение можно восстанавливать восстановительным реагентом, таким как хлорид олова (II) или аскорбиновая кислота, с образованием гидразина формулы (1E). Если арил- или гетероариламины формулы (3В) отсутствуют в продаже, их можно получать путем восстановления нитроарена или гетеронитроарена (3А), используя водород и Pt/C или другие традиционные условия нитровосстановления (путь номер один).The aryl or heteroaryl amine of formula (3B) can be converted to the diazonium salt of the aryl or heteroaryl by treatment with sodium nitrite under acidic conditions. This intermediate can be reduced with a reducing reagent such as tin(II) chloride or ascorbic acid to form hydrazine of formula (1E). If aryl or heteroarylamines of formula (3B) are not commercially available, they can be prepared by reducing nitroarene or heteronitroarene (3A) using hydrogen and Pt/C or other conventional nitro reduction conditions (path number one).
Замещенные хлоридами, бромидами или йодидами арилы или гетероарилы можно подвергать катализируемому палладием связыванию Бухвальда-Хартвига с гидразином бензофенона в присутствии лиганда, такого как Xantphos, и основания, такого как трет-бутоксид натрия, с образованием гидразина формулы (3D). Кислотный гидролиз позволяет получать гидразин формулы (1E) (путь номер два).Chloride, bromide or iodide-substituted aryls or heteroaryls can be subjected to palladium-catalyzed Buchwald-Hartwig coupling with benzophenone hydrazine in the presence of a ligand such as Xantphos and a base such as sodium t-butoxide to form the hydrazine of formula (3D). Acid hydrolysis allows one to obtain hydrazine of formula (1E) (path number two).
Замещенные арилом или гетероарилом бороновые кислоты могут также выступать в качестве предшественников соединений формулы (1E) в пути синтеза, представленном как путь номер три. Бороновую кислоту формулы (3Е) можно подвергать катализируемому Cu2+ присоединению к ди-третбутилазодикарбоксилату с получением промежуточного соединения формулы (3F), с которой защитные группы можно снимать в кислой среде с получением соединения формулы (1E). Гетероарилгидразины формулы (1E), имеющие атом азота в орто- или пара-положении относительно гидразиновой функциональной группы, могут быть получены посредством прямого замещения галогена гидразином или гидразин-гидратом (путь номер четыре). Альтернативно, галогенированные (гетеро)арены формулы (3Н) мож но подвергать катализируемому палладием перекрестному связыванию с гидразином для прямого получения промежуточного соединения (1E) (путь номер пять).Aryl- or heteroaryl-substituted boronic acids can also act as precursors for compounds of formula (1E) in the synthetic route represented as route three. A boronic acid of formula (3E) can undergo a Cu 2+ catalyzed addition to a di-tert-butyl azodicarboxylate to yield an intermediate of formula (3F), which can be deprotected in an acidic environment to yield a compound of formula (1E). Heteroarylhydrazines of formula (1E) having a nitrogen atom in the ortho or para position relative to the hydrazine functionality can be prepared by direct halogen substitution with hydrazine or hydrazine hydrate (route number four). Alternatively, halogenated (hetero)arenes of formula (3H) can be subjected to palladium-catalyzed cross-coupling with hydrazine to directly produce intermediate (1E) (route number five).
Схема 4 иллюстрирует несколько доступных путей синтеза промежуточного соединения (1G, Q2=CR).Scheme 4 illustrates several available routes for the synthesis of the intermediate (1G, Q2=CR).
Схема 4Scheme 4
1G1G
Соединение (4А) может вступать в реакцию с соединением формулы RH в присутствии основания, такого как Cs2CO3, в растворителе, таком как ДМФА, с получением соединения формулы (4В). Альтернативно, соединение формулы (4С) можно обрабатывать реагентом для перекрестного связывания, таким как борный реагент формулы (4D) или оловянный реагент формулы RSn(Bu)3; в присутствии палладиевого катализатора, включая, без ограничений, Pd(dppf)Cl2 или Pd(PPh3)4; в подходящем растворителе или системе растворителей, таких как ДМФА, диоксан/вода и т.п.; с получением соединения формулы (4В). Другой подходящий путь включает в себя реакцию соединения формулы (4С) с соединением формулы RH в присутствии связывающего реагента, такого как CuI, с основанием, таким как Cs2CO3, и в растворителе, таком как ДМФА, с получением соединения формулы (4В). Соединение формулы (4В) можно восстанавливать до соединения формулы (1G) с использованием восстанавливающего реагента, такого как Zn или Fe, в присутствии NH4Cl, в растворителе, таком как МеОН.Compound (4A) can be reacted with a compound of formula RH in the presence of a base such as Cs 2 CO 3 in a solvent such as DMF to produce a compound of formula (4B). Alternatively, the compound of formula (4C) can be treated with a cross-linking reagent such as a boron reagent of formula (4D) or a tin reagent of formula RSn(Bu) 3 ; in the presence of a palladium catalyst, including, without limitation, Pd(dppf)Cl 2 or Pd(PPh 3 ) 4 ; in a suitable solvent or solvent system such as DMF, dioxane/water, etc.; to obtain the compound of formula (4B). Another suitable route involves reacting a compound of formula (4C) with a compound of formula RH in the presence of a coupling reagent such as CuI, a base such as Cs 2 CO 3 and a solvent such as DMF to produce a compound of formula (4B) . The compound of formula (4B) can be reduced to the compound of formula (1G) using a reducing reagent such as Zn or Fe, in the presence of NH4Cl, in a solvent such as MeOH.
Альтернативно, промежуточное соединение 1G может быть получено посредством перегруппировки Курциуса подходящих арильных кислот (схема 5), которые могут быть получены так же, как схема 4 (замена NO2 на кислоту или сложный эфир)Alternatively, intermediate 1G can be prepared by Curtius rearrangement of suitable aryl acids (Scheme 5), which can be prepared in the same way as Scheme 4 (replacing NO2 with acid or ester)
Схема 5Scheme 5
Кислота 5А, обработанная дифенилфосфорилазидом в присутствии основания в трет-бутаноле, дает трет-бутоксикарбонил-защищенное аминосоединение 5В со снятыми защитными группами 5В в кислой среде, такой как HCl или ТФУ, с получением промежуточного соединения 1G.Acid 5A treated with diphenylphosphoryl azide in the presence of a base in tert-butanol gives the deprotected tert-butoxycarbonyl-protected amino compound 5B in an acidic environment such as HCl or TFA to give intermediate 1G.
- 65 046082- 65 046082
Схема 6Scheme 6
Формула I Формула IAFormula I Formula IA
В ситуации, в которой L представляет собой Н, алкилирование соединений формулы I может происходить посредством образования радикала из R2-L, полученного при обработке персульфатом аммония и (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6, в смеси воды и CH3CN или DMSO и ТФУ при облучении светодиодом синего света. Соединения формулы I также можно преобразовывать в соответствующие N-оксиды посредством обработки окислителем, таким как m-СРВА в ДХМ или ТГФ. Указанные N-оксиды соединений формулы I также могут быть преобразованы в соответствующие орто-хлорные производные под действием POCl3, необязательно в растворителе, таком как CHCl3. Такие орто-хлорные производные могут вступать в реакцию с содержащими подходящие заместители аминами с получением С1-6алкиламино, С1-6циклоалкиламино или N-связанных гетероциклических колец по настоящему изобретению.In the situation in which L is H, alkylation of compounds of formula I can occur through the formation of a radical from R2-L obtained by treatment with ammonium persulfate and (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF 6 in a mixture of water and CH3CN or DMSO and TFA under blue light LED irradiation. The compounds of formula I can also be converted to the corresponding N-oxides by treatment with an oxidizing agent such as m-CPBA in DCM or THF. Said N-oxides of the compounds of formula I can also be converted to the corresponding ortho-chlorine derivatives by the action of POCl3, optionally in a solvent such as CHCl3. Such ortho-chloro derivatives can react with suitably substituted amines to produce the C1-6 alkylamino, C1-6 cycloalkylamino or N-linked heterocyclic rings of the present invention.
Конкретные примеры.Specific examples.
В следующих примерах некоторые продукты синтеза перечислены как выделенные в виде остатка. Специалисту в данной области будет понятно, что термин остаток не ограничивает физическое состояние, в котором выделен продукт, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т.п.In the following examples, certain synthetic products are listed as being isolated as a residue. One skilled in the art will appreciate that the term residue is not limiting to the physical state in which the product is isolated and may include, for example, solid, oil, foam, gum, syrup, and the like.
Промежуточное соединение 1.Intermediate connection 1.
Этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT 1Ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT 1
Этил 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (30 г, 162,9 ммоль) добавляли к раствору триэтоксиметана (72,4 г, 488,8 ммоль) в уксусном ангидриде (50 мл). Смесь перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Коричневую смесь концентрировали с получением этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (38 г, 97,1%), в виде коричневого масла, который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 1,23-1,33 (м, 3Н), 1,40 (дт, J=14,18, 7,19 Гц, 3Н), 4,19-4,36 (м, 4 Н), 7,66-7,87 (м, 1Н).Ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (30 g, 162.9 mmol) was added to a solution of triethoxymethane (72.4 g, 488.8 mmol) in acetic anhydride (50 ml). The mixture was stirred at 135°C for 18 hours. The brown mixture was concentrated to give ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (38 g, 97.1%), as a brown oil , which was used without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.23-1.33 (m, 3H), 1.40 (dt, J=14.18, 7.19 Hz, 3H), 4.19 -4.36 (m, 4 N), 7.66-7.87 (m, 1 H).
Промежуточное соединение 2.Intermediate 2.
А. 3-Хлор-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, INT2AA. 3-Chloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridine, INT2A
CI /={ ΆCI /={ Ά
Ν , ΙΝΤ2ΑΝ , ΙΝΤ2Α
Смесь 2,3-дихлор-5-нитропиридин (50 г, 259,08 ммоль), 1Н-1,2,3-триазол (19,683 г, 284,99 ммоль), карбоната калия (46,549 г, 336,81 ммоль) и CH3CN (200 мл) нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли этилацетат (500 мл). Смесь промывали водой (500 мл х 2) и солевым раствором (500 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка под пониженным давлением. Остаток растирали с ДХМ (100 мл), фильтровали и собирали твердое вещество с получением соединения INT2A (40 г, 68%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 225,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 9,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,33 (с, 2Н).Mixture of 2,3-dichloro-5-nitropyridine (50 g, 259.08 mmol), 1H-1,2,3-triazole (19.683 g, 284.99 mmol), potassium carbonate (46.549 g, 336.81 mmol) and CH 3 CN (200 ml) were heated to 40°C and stirred overnight. Ethyl acetate (500 ml) was added. The mixture was washed with water (500 ml x 2) and brine (500 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was triturated with DCM (100 ml), filtered and the solid collected to give INT2A (40 g, 68%) as an off-white solid. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 225.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8 .33 (s, 2H).
В. 5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, INT2B. 5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2
CI /Ц -¼CI/C -¼
Μ Ν ,INT2Μ Ν ,INT2
3-Хлор-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, INT2A (20 г, 88,656 ммоль), МеОН (500 мл) и Pt/C (2 г, 5%, 0,513 ммоль) добавляли в 1000 мл бутыль для гидрогенизации. Полученную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (30 фунтов на кв. дюйм) при 25°С в течение 20 ч. Суспензию фильтровали через слой диатомитовой земли и остаток на фильтре промывали с помощью этилацетата (100 мл). Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (0-50% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH3) с последующей лиофилизацией досуха с получением соединения INT2 (10,4 г, 60%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 196,1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,05 (с, 2Н), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,19 (с, 2Н).3-Chloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridine, INT2A (20 g, 88.656 mmol), MeOH (500 ml) and Pt/C (2 g, 5 %, 0.513 mmol) was added to a 1000 ml hydrogenation bottle. The resulting mixture was stirred under H 2 (30 psi) at 25° C. for 20 hours. The suspension was filtered through a pad of diatomaceous earth and the filter residue was washed with ethyl acetate (100 ml). The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative reverse phase HPLC (0-50% (v/v) CH 3 CN and water with 0.05% NH3) followed by lyophilization to dryness to give compound INT2 (10.4 g, 60%) as an off-white solid. LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 196.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.05 (s, 2H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2 .4 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H).
- 66 046082- 66 046082
Промежуточное соединение 3.Intermediate 3.
А. 5-Нитро-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3A %+0A. 5-Nitro-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3A % + 0
Ν' *N , INT3AΝ' *N , INT3A
Смесь 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбонитрила (9,0 г, 49 ммоль), 2Н-[1,2,3]триазола (3,41 мл, 58,8 ммоль) и карбоната калия (20,32 г, 147 ммоль) в ацетонитриле (225 мл) перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Добавляли воду и этилацетат и отделяли органическую фазу, сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который смешивали с дихлорметаном (30 мл) и фильтровали с получением чистого 5-нитро-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрила (8,3 г, выход 78,4%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSOd6) δ 8,46 (с, 2Н), 9,45 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,61 (д, J=2,5 Гц, 1H). ЖХ-МС: m/z 217,0 [М+Н]+.A mixture of 2-chloro-5-nitropyridine-3-carbonitrile (9.0 g, 49 mmol), 2H-[1,2,3]triazole (3.41 ml, 58.8 mmol) and potassium carbonate (20.32 g, 147 mmol) in acetonitrile (225 ml) was stirred at 30°C for 2 hours. Water and ethyl acetate were added and the organic phase was separated, dried with MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to give the crude product, which was mixed with dichloromethane (30 ml) and filtered to obtain pure 5-nitro-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile (8.3 g, 78.4% yield) as an orange solid. 1 H NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 8.46 (s, 2H), 9.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.61 (d, J=2.5 Hz, 1H ). LC-MS: m/z 217.0 [M+H]+.
В. 5-Амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3B. 5-Amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3
NH2 NH 2
N N. N N.
N NN N
U , INT3U,INT3
К раствору 5-нитро-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрила, INT3a (2,0 г, 9,25 ммоль), в этилацетате (30 мл) тремя частями добавляли дигидрат хлорида олова (II) (19,2 г, 92,5 ммоль, 10 экв.) в течение 3 ч и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь выливали в смесь водаЖаНСО3 и разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили над MgSO4 и фильтрат концентрировали с получением смеси продукта и исходного материала, которую растворяли в этаноле (300 мл). Добавляли дигидрат хлорида олова (II) (9,6 г, 46,25 ммоль, 5 экв.). Эту смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 48 ч до завершения реакции. Смесь выливали в смесь водаЖаНСО3 и разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили над MgSO4, а фильтрат концентрировали. Для очистки использовали колоночную флэшхроматографию (SiO2, градиент метанол-дихлорметан от 0 до 10%). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением чистого 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрила, INT3 (899 мг, выход 52%), в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,26 (с, 2Н), 7,45 (д, J=2,87 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,13 (с, 2Н). ЖХ-МС: m/z 187,1 [М+Н]+.To a solution of 5-nitro-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3a (2.0 g, 9.25 mmol), in ethyl acetate (30 ml) was added tin(II) chloride dihydrate in three parts ) (19.2 g, 92.5 mmol, 10 eq.) for 3 hours and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was poured into a mixture of water and JaHCO 3 and diluted with ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with brine, then dried over MgSO 4 and the filtrate was concentrated to obtain a mixture of product and starting material, which was dissolved in ethanol (300 ml). Tin(II) chloride dihydrate (9.6 g, 46.25 mmol, 5 eq.) was added. This mixture was heated to 50°C and stirred for 48 hours until the reaction was complete. The mixture was poured into a mixture of water and HCO 3 and diluted with ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with brine, then dried over MgSO 4 and the filtrate was concentrated. Flash column chromatography (SiO 2 , methanol-dichloromethane gradient from 0 to 10%) was used for purification. The pure fractions were combined and concentrated to give pure 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (899 mg, 52% yield) as an orange solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.26 (s, 2H), 7.45 (d, J=2.87 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.65 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H). LC-MS: m/z 187.1 [M+H]+.
Пример 1.Example 1.
\-(5-\лор-6-(211-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(4-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н пиразол-4-карбоксамид, соединение 1\-(5-\lor-6-(211-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)- 1H pyrazole-4-carboxamide, compound 1
А. Этил 1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 1аA. Ethyl 1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 1a
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,55 г, 6,46 ммоль), (4-фтор-2-метилфенил)гидразина (950 мг, 5,38 ммоль), триэтиламина (0,749 мл, 5,38 ммоль) и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры.A solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.55 g, 6.46 mmol), (4-fluoro-2-methylphenyl)hydrazine (950 mg, 5.38 mmol), triethylamine (0.749 ml, 5.38 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature.
Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 71%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 316,9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,16 (с, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н), 4,39 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н).The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1) to give the title compound (1.2 g, 71%) as a brown oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 316.9. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.39 (d , J=7.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
В. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1B. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)1H -pyrazole-4-carboxamide, compound 1
- 67 046082- 67 046082
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (148 мг, 0,759 ммоль), и ТГФ (1 мл), и раствор, состоящий из этил 1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата, соединение 1а (200 мг, 0,632 ммоль), и ТГФ (1 мл), добавляли в раствор, со стоящий из трет-бутоксида калия (3,16 мл, 3,16 ммоль, 1M в ТГФ), при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К полученной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (42-72% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (143,60 мг, 49%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 465,9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (уш.с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,94 (с, 2Н), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,11-7,00 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н).A solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (148 mg, 0.759 mmol), and THF (1 ml), and a solution consisting of ethyl 1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole-4-carboxylate, compound 1a (200 mg, 0.632 mmol), and THF (1 ml), was added to the solution containing from potassium tert-butoxide (3.16 ml, 3.16 mmol, 1M in THF), at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the resulting mixture and the mixture was extracted using ethyl acetate (15 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (42-72% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05 % NH3) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (143.60 mg, 49%). LCMS (ESI) m/z M+1: 465.9. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (br.s , 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 2, 05 (s, 3H).
Пример 2.Example 2.
1-(4-Хлор-2-метилфенил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 21-(4-Chloro-2-methylphenyl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole -4-carboxamide, compound 2
А. Этил 1-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 2аA. Ethyl 1-(4-chloro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 2a
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (0,836 г, 3,48 ммоль), (4-хлор-2-метилфенил)гидразина (560 мг, 2,90 ммоль), триэтиламина (0,404 мл, 2,90 ммоль) и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который добавляли в воду (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с использованием этилацетата (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 60%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 332,9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н).A solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.836 g, 3.48 mmol), (4-chloro-2-methylphenyl)hydrazine (560 mg, 2. 90 mmol), triethylamine (0.404 ml, 2.90 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was added to water (10 ml). The resulting mixture was extracted using ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1) to give the title compound (580 mg , 60%) in the form of a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 332.9. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.39 (k, J=7.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
В. 1-(4-хлор-2-метилфенил)-№-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 2B. 1-(4-chloro-2-methylphenyl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 2
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (176 мг, 0,902 ммоль), и ТГФ (1 мл), и раствор, состоящий из этил 1-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н пиразол-4-карбоксилата, соединение 2а (200 мг, 0,601 ммоль), и ТГФ (1 мл), добавляли в раствор, со стоящий из трет-бутоксида калия (3,01 мл, 3,01 ммоль, 1M в ТГФ), при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь добавляли к воде (5 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с полуA solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (176 mg, 0.902 mmol), and THF (1 ml), and a solution consisting of ethyl 1-(4-chloro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H pyrazole-4-carboxylate, compound 2a (200 mg, 0.601 mmol), and THF (1 ml), was added to the solution, with consisting of potassium tert-butoxide (3.01 ml, 3.01 mmol, 1M in THF), at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was added to water (5 ml) and extracted using ethyl acetate (15 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure from half
- 68 046082 чением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-75% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (172,30 мг, 59%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 481,8. 1Н ЯМР (400 МГц,- 68 046082 by purifying the crude product, which was purified by preparative HPLC (45-75% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% NH3) and lyophilized to give the title compound (172.30 mg, 59 %) in the form of a brown solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 481.8. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,33 (уш.с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,94 (с, 2Н), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,05 (с, 3Н).CDCl3) δ 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.33 (br.s, 1H), 8.12 ( s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
Пример 3.Example 3.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамидN-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triαzol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide
А. Этил 1-(3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 3 аA. Ethyl 1-(3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 3 a
, соединение За, connection For
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (2,3 г, 9,7 ммоль), 2-гидразинил-3-метилпиридина (1,0 г, 8,1 ммоль) и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 45%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 300,0. 1Н ЯМР (400A solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (2.3 g, 9.7 mmol), 2-hydrazinyl-3-methylpyridine (1.0 g, 8 .1 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=4:1) to give the title compound (1.1 g, 45%) as a brown oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 300.0. 1 H NMR (400
МГц, CDCl3) δ 8,44 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,78-7,73 (м, 1H), 7,42 (дд, J=4,8, 8,0 Гц, 1H), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н).MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.42 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 4.39 (k, J=7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
В. 1-(3-Метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 3bB. 1-(3-Methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 3b
Раствор, состоящий из гидрата гидроксида лития (126 мг, 3,01 ммоль) и воды (5 мл), добавляли к раствору, состоящему из этил 1-(3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 3а (300 мг, 1,00 ммоль), и этанола (10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнат ной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который выливали в воду (3 мл) и подкисляли с помощью 3 N HCl до рН 5. Полученную смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали 3 мл воды и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 272,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,43 (уш.с, 1H), 8,45 (дд, J=1,2, 4,8 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=4,8, 8,0 Гц, 1H), 2,11 (с, 3Н).A solution consisting of lithium hydroxide hydrate (126 mg, 3.01 mmol) and water (5 ml) was added to a solution consisting of ethyl 1-(3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H- pyrazole-4-carboxylate, compound 3a (300 mg, 1.00 mmol), and ethanol (10 ml). The resulting solution was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was poured into water (3 ml) and acidified with 3 N HCl to pH 5. The resulting mixture was filtered and the residue remained on the filter. washed with 3 ml of water and dried under reduced pressure to obtain the title compound (160 mg, 59%) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 272.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (br.s, 1H), 8.45 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H ), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H).
С. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 3S. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 3
POCl3 (95,0 мг, 0,619 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(3-метилпиридин-2ил^-^трифторметилфШ-пиразолА-карбоновой кислоты, соединение 3b (140 мг, 0,516 ммоль), 5-хлор-6(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (121 мг, 0,619 ммоль), и пиридина (5 мл), при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К полученной смеси добавляли насыщенный NaHCO3 (10 мл) и смесь экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х 3). Органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэшхроматографии (петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением все еще неочищенного продукта (200 мг). Продукт дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH3CN и Н2ОPOCl 3 (95.0 mg, 0.619 mmol) was added dropwise to a solution consisting of 1-(3-methylpyridin-2yl^-^trifluoromethyl-fN-pyrazoleA-carboxylic acid, compound 3b (140 mg, 0.516 mmol), 5-chloro -6(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (121 mg, 0.619 mmol), and pyridine (5 ml), at 0° C. The resulting mixture was stirred at 0° C for 1 hour. Saturated NaHCO 3 (10 ml) was added to the resulting mixture and the mixture was extracted using ethyl acetate (15 ml x 3).The organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=3:1) to give still crude product (200 mg). The product was further purified by preparative HPLC (30-60% (v/v) CH3CN and H 2 O
- 69 046082 с 0,05% NH3) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (120,3 мг, 52%).- 69 046082 with 0.05% NH3) and lyophilized to give the title compound (120.3 mg, 52%).
ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 448,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,20 (уш.с, 1H), 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,51-8,47 (м, 2Н), 8,18 (с, 2Н), 8,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=4,8, 7,6 Гц, 1H), 2,16 (с, 3Н).LCMS (ESI) m/z M+1: 448.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (br.s, 1H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.18 (s, 2H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =4.8, 7.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
Пример 4.Example 4.
^(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол4-карбоксамид, соединение 4^(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol4- carboxamide, compound 4
А. Этил 1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 4аA. Ethyl 1-(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 4a
Смесь, состоящую из 4-гидразинилпиридина гидрохлорида (1,00 г, 6,87 ммоль), триэтиламина (0,690 г, 6,87 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,65 г, 6,87 ммоль), и этанола (12 мл), перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением остатка, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=8:1) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 11%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 285,8.A mixture consisting of 4-hydrazinylpyridine hydrochloride (1.00 g, 6.87 mmol), triethylamine (0.690 g, 6.87 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.65 g, 6.87 mmol), and ethanol (12 ml), were stirred at 80°C for 1 hour. The mixture was then cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a residue, which was purified using flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=8:1) to give the title compound (215 mg, 11%). LCMS (ESI) m/z M+1: 285.8.
В. 1-(Пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 4bB. 1-(Pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 4b
Смесь, состоящую из этил 1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 4а (210 мг, 0,740 ммоль), гидроксида натрия (2,21 мл, 2,21 ммоль, 1 М) и этанола (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали 1М HCl до рН 6 и экстрагиро вали этилацетатом (40 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 257,7.A mixture consisting of ethyl 1-(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 4a (210 mg, 0.740 mmol), sodium hydroxide (2.21 ml, 2.21 mmol, 1 M) and ethanol (2 ml), stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was neutralized with 1 M HCl to pH 6 and extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (180 mg, crude), which was used in the next step without further purification. LCMS (ESI) m/z M+1: 257.7.
С. N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 4C. N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole -4-carboxamide, compound 4
POCl3 (0,1 мл) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 4b (140 мг, 0,540 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина, INT2 (106 мг, 0,540 ммоль), и пиридина (4 мл), при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем гасили насыщ. NaHCO3 и экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением остатка, который очищали при помощи препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением все еще неочищенного продукта (80 мг). Продукт после хроматографии (80 мг) очищали препаративной ВЭЖХ (28-58% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 21%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 434,9. 1H ЯМР (400 МГц, CDO3) δ 8,85 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,95 (с, 2Н), 7,48 (д, J=6,0 Гц, 2Н).POCl 3 (0.1 ml) was added dropwise to a solution consisting of 1-(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)N-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 4b (140 mg, 0.540 mmol), 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-amine, INT2 (106 mg, 0.540 mmol), and pyridine (4 ml), at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then quenched with sat. NaHCO 3 and extracted using ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated to dryness under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative TLC (petroleum ether:ethyl acetate=1:1) to give the still crude product (80 mg). The chromatographic product (80 mg) was purified by preparative HPLC (28-58% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% NH3) and lyophilized to give the title compound (50 mg, 21%). LCMS (ESI) m/z M+1: 434.9. 1 H NMR (400 MHz, CDO3) δ 8.85 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.48 (d, J=6.0 Hz, 2H) .
Пример 5.Example 5.
^(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-фенил-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксамид, соединение 5^(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-4carboxamide, compound 5
- 70 046082- 70 046082
А. Этил 1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 5аA. Ethyl 1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 5a
, соединение 5а, connection 5a
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (9,97 г, 41,5 ммоль), фенилгидразина (5,00 г, 34,6 ммоль), триэтиламина (4,81 мл, 34,6 ммоль) и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который добавляли в воду (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с использованием этилацетата (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (5 г, 50%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 284,9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1H), 7,56-7,48 (м, 3Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н).Solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (9.97 g, 41.5 mmol), phenylhydrazine (5.00 g, 34.6 mmol), triethylamine (4.81 ml, 34.6 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was added to water (10 ml). The resulting mixture was extracted using ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1) to give the title compound (5 g, 50%) as brown oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 284.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 2H), 4.39 (k, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
В. N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 5B. N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4carboxamide, compound 5
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (206 мг, 1,06 ммоль), и ТГФ (1,5 мл), и раствор, состоящий из этил 1-фенил-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксилата, соединение 5а (300 мг, 1,06 ммоль), и ТГФ (1,5 мл), добавляли в раствор, состоящий из трет-бутоксида калия (130 мг, 1,16 ммоль) и ТГФ (1 мл), при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь добавляли к воде (10 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (20 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (117,60 мг, 26%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 433,9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,31 (уш.с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,94 (с, 2Н), 7,58-7,51 (м, 3Н), 7,49-7,42 (м, 2Н).A solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (206 mg, 1.06 mmol), and THF (1.5 ml) , and a solution consisting of ethyl 1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylate, compound 5a (300 mg, 1.06 mmol), and THF (1.5 ml) was added to the solution consisting of potassium tert-butoxide (130 mg, 1.16 mmol) and THF (1 ml), at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was added to water (10 ml) and extracted using ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (40-70% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05 % NH 3 ) and lyophilized to obtain the title compound (117.60 mg, 26%). LCMS (ESI) m/z M+1: 433.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (br.s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H).
Пример 6.Example 6.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 6N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 6
А. 3-Фтор-4-гидразинилпиридин, соединение 6аA. 3-Fluoro-4-hydrazinylpyridine, compound 6a
Οζ г , соединение 6аΟζ g , compound 6a
Смесь, состоящую из 4-хлор-3-фторпиридина (3,00 г, 22,8 ммоль) и гидрата гидразина (30 мл, 50 мас.%), перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с использованием этилацетата (100 мл х3).A mixture of 4-chloro-3-fluoropyridine (3.00 g, 22.8 mmol) and hydrazine hydrate (30 ml, 50 wt%) was stirred at 90°C for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and extracted using ethyl acetate (100 ml x3).
Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3 г, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4 and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (3 g, crude), which was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
- 71 046082 δ 7,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,69 (уш. с, 1H), 7,01 (дд, J=5,6, 7,6 Гц, 1H), 4,24 (уш. с, 2Н).- 71 046082 δ 7.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.01 (dd, J=5.6, 7.6 Hz, 1H), 4.24 (br. s, 2H).
В. Этил 1-(3-фторпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 6bB. Ethyl 1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 6b
Смесь, состоящую из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (4,41 г, 18,3 ммоль), 3-фтор-4-гидразинилпиридина, соединение 6а (3,00 г, 18,3 ммоль), и этанола (40 мл), перемеши вали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением частично очищенного указанного в заголовке соеди нения (3 г, 54%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Mixture consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (4.41 g, 18.3 mmol), 3-fluoro-4-hydrazinylpyridine, compound 6a (3.00 g, 18.3 mmol) and ethanol (40 ml), stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether :ethyl acetate=10:1) to give the partially purified title compound (3 g, 54%), which was used in the next step without further purification.
С. 1-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 6сC. 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 6c
Смесь, состоящую из этил 1-(3-фторпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 6b (500 мг, 1,65 ммоль), гидроксида натрия (5 мл, 4,95 ммоль, 1М) и этанола (4 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь нейтрализовали 1М HCl и экстрагировали этил ацетатом (40 мл х3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (423 мг, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.A mixture consisting of ethyl 1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 6b (500 mg, 1.65 mmol), sodium hydroxide (5 ml, 4 .95 mmol, 1M) and ethanol (4 ml), stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was neutralized with 1M HCl and extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (423 mg, crude), which was used in the next step without further purification.
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 6D. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 6
POCl3 (268 мг, 1,74 ммоль) добавляли к смеси, состоящей из 1-(3-фторпиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 6с (400 мг, 1,45 ммоль), 5-хлор-6-(2НPOCl 3 (268 mg, 1.74 mmol) was added to a mixture consisting of 1-(3-fluoropyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 6c (400 mg, 1 .45 mmol), 5-chloro-6-(2H
1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (310 мг, 1,45 ммоль), и пиридина (5 мл), при 0°С. Смесь пере мешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (34-44% (об./об.) ACN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (221,20 мг, 33%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 452,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,25 (уш.с, 1H), 9,01 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,20 (с, 2Н), 7,97-7,91 (м, 1H).1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (310 mg, 1.45 mmol), and pyridine (5 ml), at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (34-44% (v/v) ACN and H2O with 0.05 % NH3) and lyophilized to obtain the title compound (221.20 mg, 33%). LCMS (ESI) m/z M+1: 452.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25 (br.s, 1H), 9.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2, 0 Hz, 1H), 8.77 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H).
Пример 7.Example 7.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 7No.(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol- 4-carboxamide, compound 7
А. Этил 1-(5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 7аA. Ethyl 1-(5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 7a
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (2,15 г, 8,97 ммоль), 5-фтор-2-гидразинилпиридина (950 мг, 7,47 ммоль) и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощиA solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (2.15 g, 8.97 mmol), 5-fluoro-2-hydrazinylpyridine (950 mg, 7.47 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified using
- 72 046082 колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 97%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 304,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,13-8,08 (м, 1H), 7,91 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,32 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3Н).- 72 046082 flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1) to obtain the title compound (2.2 g, 97%) as a brown solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 304.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H) , 7.91 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.32 (k, J=7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
В. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 7B. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)1H -pyrazole-4-carboxamide, compound 7
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (242 мг, 1,24 ммоль), и ТГФ (1 мл), и раствор, состоящий из этил 1-(5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксилата, соединение 7а (250 мг, 0,825 ммоль), и ТГФ (1 мл), добавляли в раствор, состоящий из трет-бутоксида калия (2,47 мл, 2,47 ммоль, 1M в ТГФ), при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К полученной смеси добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (43-53% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (151,10 мг, 40%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 453,0. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,29 (уш.с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,94 (с, 2Н), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,707,64 (м, 1H).A solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (242 mg, 1.24 mmol), and THF (1 ml), and a solution consisting of ethyl 1-(5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole-4-carboxylate, compound 7a (250 mg, 0.825 mmol), and THF (1 ml) was added to the solution, consisting of potassium tert-butoxide (2.47 ml, 2.47 mmol, 1M in THF), at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water (5 ml) was added to the resulting mixture and the mixture was extracted using ethyl acetate (15 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (43-53% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05 % NH3) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (151.10 mg, 40%). LCMS (ESI) m/z M+1: 453.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.29 (br.s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.76-7.71 (m, 1H) , 7.707.64 (m, 1H).
Пример 8.Example 8.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 8N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol4- carboxamide, compound 8
А. Этил 1 -(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 ^пиразол^-карбоксилат, соединение 8аA. Ethyl 1 -(pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1 ^pyrazole^-carboxylate, compound 8a
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (5,3 г, 22 ммоль), 2-гидразинилпиридина (2,0 г, 18 ммоль) и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 80%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 286,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,66-8,60 (м, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 1H), 7,82 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 4,39-4,30 (м, 2Н), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3Н)A solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (5.3 g, 22 mmol), 2-hydrazinylpyridine (2.0 g, 18 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1) to give the title compound (4.2 g, 80%) as a brown oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 286.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.66-8.60 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7. 82 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H)
В. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 8B. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 8
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (309 мг, 1,58 ммоль), и ТГФ (1 мл), и раствор, состоящий из этил 1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксилата, соединение 8а (300 мг, 1,05 ммоль), и ТГФ (1 мл), добавляли в раствор, состоящий из третбутоксида калия (1,58 мл, 1,58 ммоль, 1М в ТГФ), при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К полученной смеси добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводнымA solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (309 mg, 1.58 mmol), and THF (1 ml), and a solution consisting of ethyl 1-(pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylate, compound 8a (300 mg, 1.05 mmol), and THF (1 ml) was added to the solution, consisting of potassium tert-butoxide (1.58 ml, 1.58 mmol, 1M in THF), at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water (5 ml) was added to the resulting mixture and the mixture was extracted using ethyl acetate (15 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous
- 73 046082- 73 046082
Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (97,20 мг, 21%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 434,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,29 (уш.с, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,66-8,60 (м, 2Н), 8,45 (с, 1H), 8,21-8,12 (м, 3Н), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67-7,62 (м, 1H).Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by preparative HPLC (30-60% (v/v) CH 3 CN and H2O with 0.05% NH 3 ) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (97.20 mg, 21%) as a brown solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 434.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (br.s, 1H), 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66-8.60 (m, 2H ), 8.45 (s, 1H), 8.21-8.12 (m, 3H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H).
Пример 9.Example 9.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамид, соединение 9N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole4 -carboxamide, compound 9
А. Этил 1-(пиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 9аA. Ethyl 1-(pyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 9a
Смесь 2-гидразинопиразина (500 мг, 2,73 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3 оксобутаноата, INT1 (849 мг, 3,01 ммоль), и EtOH (5 мл), нагревали до 90°С и перемешивали в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=40: 60). Указанное в заголовке соединение (610 мг, 78%) получали в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 287,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,14 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 4,34 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 1,31(т, 1=6,8Гц, 3Н).A mixture of 2-hydrazinopyrazine (500 mg, 2.73 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (849 mg, 3.01 mmol), and EtOH (5 ml), heated to 90°C and stirred for 20 hours, and then cooled to room temperature. The mixture was evaporated under reduced pressure to give a yellow oil, which was purified by flash column chromatography (ethyl acetate:petroleum ether=40:60). The title compound (610 mg, 78%) was obtained as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 287.0. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.75 (d , J=2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.34 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.31(t, 1=6.8 Hz, 3H) .
В. 1-(Пиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 9bB. 1-(Pyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 9b
FaC ftF a C ft
LAqh / N< JLAqh / N < J
N N соединение 9bN N connection 9b
Смесь этил 1-(пиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 9а (200 мг, 0,699 ммоль), гидроксида лития (50,2 мг, 2,10 ммоль), МеОН (1 мл), ТГФ (1 мл) и Н2О (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем рН смеси доводили до 2 при помощи 6N водн. HCl. Органические растворители удаляли под пониженным давлением. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х2). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (191 мг, 85%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 258,9.A mixture of ethyl 1-(pyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 9a (200 mg, 0.699 mmol), lithium hydroxide (50.2 mg, 2.10 mmol), MeOH (1 ml), THF (1 ml) and H 2 O (1 ml) were stirred for 20 hours at room temperature. The pH of the mixture was then adjusted to 2 using 6N aq. HCl. Organic solvents were removed under reduced pressure. The residue was diluted with water (30 ml) and extracted using ethyl acetate (30 ml x2). The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was evaporated to give the title compound (191 mg, 85%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 258.9.
С. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 9C. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 9
Оксихлорид фосфора (0,069 мл, 0,74 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1(пиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 9b (160 мг, 0,116 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (121 мг, 0,620 ммоль), и пиридина (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной высокоэф фективной жидкостной хроматографии на Phenomenex Gemini 150x25 мм х 10 мкм (элюент: CH3CN в щелочной воде (0,05% КИ3-Н2О) от 37% до 67%, об./об.). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученную смесь лиофилизировали досуха для полного удаления остатка растворителя с получением указанного в заголовке соединения (51,70 мг, 19%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 435,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,36 (уш. с, 1H), 9,22 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2,4 Гц,Phosphorus oxychloride (0.069 mL, 0.74 mmol) was added dropwise to a solution consisting of 1(pyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 9b (160 mg, 0.116 mmol), 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (121 mg, 0.620 mmol), and pyridine (2 ml). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative high performance liquid chromatography on a Phenomenex Gemini 150x25 mm x 10 µm (eluent: CH3CN in alkaline water (0. 05% CI 3 -H 2 O) from 37% to 67%, v/v). Pure fractions were collected and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixture was lyophilized to dryness to completely remove the remaining solvent to obtain the title compound (51.70 mg, 19%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 435.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br. s, 1H), 9.22 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.4 Hz , 1H), 8.83 (d, J=2.4 Hz,
- 74 046082- 74 046082
1H), 8,77 (дд, J=1,2, 2,4 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,19 (с, 2Н).1H), 8.77 (dd, J=1.2, 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8, 19 (s, 2H).
Пример 10.Example 10.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 10N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-4- carboxamide, compound 10
А. Этил 1-(пиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 10а г ОA. Ethyl 1-(pyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 10a g O
О , соединение 10аOh, connection 10a
Смесь 2-гидразинопиримидина (500 мг, 2,73 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноата, INT1 (849 мг, 3,01 ммоль), и EtOH (5 мл), нагревали до 90°С и перемешивали в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=40: 60) с получением твердого вещества желтого цвета (620 мг, 79%). Неочищенный продукт (250 мг) дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат:петролейный эфир=40: 60) с получением указанного в заголовке соединения (217,30 мг, 84%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 287,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 8,39 (с, 1H), 7,85-7,82 (м, 1H), 4,34 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 1,31(t,J=6,8 Гц, 3Н).A mixture of 2-hydrazinopyrimidine (500 mg, 2.73 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3oxobutanoate, INT1 (849 mg, 3.01 mmol), and EtOH (5 mL), was heated to 90°C and stirred for 20 hours and then cooled to room temperature. The mixture was evaporated under reduced pressure to give a yellow oil, which was purified by flash column chromatography (ethyl acetate:petroleum ether=40:60) to give a yellow solid (620 mg, 79%). The crude product (250 mg) was further purified by flash column chromatography (ethyl acetate:petroleum ether=40:60) to obtain the title compound (217.30 mg, 84%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 287.0. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, J=4.4 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H) , 4.34 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.31(t, J=6.8 Hz, 3H).
В. 1-(Пиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 10bB. 1-(Pyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 10b
ОН , соединение 10bOH, connection 10b
Смесь этил 1-(пиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 10а (200 мг, 0,699 ммоль), гидроксида лития (50,2 мг, 2,10 ммоль), МеОН (1 мл), ТГФ (1 мл) и Н2О (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем рН смеси доводили до 2 при помощи 6N водн. HCl. Органические растворители удаляли под пониженным давлением. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х2). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 84%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 258,9.A mixture of ethyl 1-(pyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 10a (200 mg, 0.699 mmol), lithium hydroxide (50.2 mg, 2.10 mmol), MeOH (1 ml), THF (1 ml) and H 2 O (1 ml) were stirred for 20 hours at room temperature. The pH of the mixture was then adjusted to 2 using 6N aq. HCl. Organic solvents were removed under reduced pressure. The residue was diluted with water (30 ml) and extracted using ethyl acetate (30 ml x2). The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was evaporated to give the title compound (190 mg, 84%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 258.9.
С. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 10C. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 10
Оксихлорид фосфора (0,069 мл, 0,74 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1(пиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 10b (160 мг, 0,620 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (121 мг, 0,620 ммоль) и пиридина (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (CH3CN в щелочной воде (0,05% NH3-H2O) от 30% до 60%, об./об.) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (75,00 мг, 28%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 435,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,32 (уш. с, 1H), 9,10 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 8,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,20 (с, 2Н), 7,84-7,82 (м, 1H).Phosphorus oxychloride (0.069 mL, 0.74 mmol) was added dropwise to a solution consisting of 1(pyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 10b (160 mg, 0.620 mmol), 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine (121 mg, 0.620 mmol) and pyridine (2 ml). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified using preparative HPLC (CH 3 CN in alkaline water (0.05% NH3-H2O) from 30% to 60 %, v/v) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (75.00 mg, 28%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 435.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (br.s, 1H), 9.10 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H ).
Пример 11.Example 11.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 11N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 11
- 75 046082- 75 046082
А. Этил 1-(5-цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 11аA. Ethyl 1-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 11a
О CF»About CF"
NN
, соединение 11а, connection 11a
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (2,04 г, 8,50 ммоль), 6-гидразинилникотинонитрила (950 мг, 7,08 ммоль) и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 86%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 311,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,17-9,07 (м, 1H), 8,68 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,10-8,05 (м, 1H), 4,34 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3Н).A solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (2.04 g, 8.50 mmol), 6-hydrazinylnicotinonitrile (950 mg, 7.08 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=4:1) to give the title compound (1.9 g, 86%) as a brown solid colors. LCMS (ESI) m/z M+1: 311.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17-9.07 (m, 1H), 8.68 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s , 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 4.34 (k, J=7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
В. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 11B. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)1H -pyrazole-4-carboxamide, compound 11
Триметилалюминий (0,725 мл, 1,45 ммоль, 2M в толуоле) добавляли к раствору, состоящему из этил 1-(5-цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 11а (300 мг, 0,967 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (284 мг, 1,45 ммоль), и толуола (5 мл), в атмосфере N2 и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч В полученную смесь добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-55% (об./об.) CH3CN и Н2О с 10 мМ NH4HCO3) и лиофилизировали досуха с получением все еще неочищенного продукта (160 мг). Продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (92,40 мг, 21%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 459,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,38 (уш.с, 1H), 9,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,19 (с, 2Н), 8,13(д, >8,4Гц, 1H).Trimethylaluminum (0.725 ml, 1.45 mmol, 2M in toluene) was added to a solution consisting of ethyl 1-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 11a ( 300 mg, 0.967 mmol), 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (284 mg, 1.45 mmol), and toluene (5 ml ), under N2 atmosphere and the resulting solution was refluxed for 16 h. Water (10 ml) was added to the resulting mixture and extracted with ethyl acetate (15 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (35-55% (v/v) CH3CN and H2O with 10 mM NH4HCO3 ) and lyophilized to dryness to give the still crude product (160 mg). The product was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=1:1) to obtain the title compound (92.40 mg, 21%) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 459.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (br.s, 1H), 9.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19(s, 2H), 8.13(d, >8.4Hz, 1H).
Пример 12.Example 12.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамид, соединение 12N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole4 -carboxamide, compound 12
А. Этил 1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 12а ОA. Ethyl 1-(pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 12a O
, соединение 12а, connection 12a
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,32 г, 5,49 ммоль), 3-гидразинилпиридина (1,00 г, 5,49 ммоль), триэтиламина (1.11 г, 11,0 ммоль) и этанола (5 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=100:0-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 35%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 286,0. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (уш с, 2Н), 8,17 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 1H), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н).Solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.32 g, 5.49 mmol), 3-hydrazinylpyridine (1.00 g, 5.49 mmol) , triethylamine (1.11 g, 11.0 mmol) and ethanol (5 ml), stirred at 80°C for 16 h and then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified using a flash column -chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=100:0-80:20) to obtain the title compound (550 mg, 35%). LCMS (ESI) m/z M+1: 286.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.81 (br s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7 .45 (m, 1H), 4.39 (k, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
В.IN.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н- 76 046082 пиразол-4-карбоксамид, соединение 12N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3 -triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H- 76 046082 pyrazole-4-carboxamide, compound 12
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (137 мг, 0,701 ммоль) и ТГФ (1 мл), добавляли к 1М трет-бутоксиду калия в ТГФ (2,10 мл, 2,10 ммоль) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксилата, соединение 12а (200 мг, 0,701 ммоль), и ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (154,30 мг, 51%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 434,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,84-8,83 (м, 3Н), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,22-8,16 (м, 2 Н), 8,14-8,09 (м, 1 Н), 7,71 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1 Н).A solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (137 mg, 0.701 mmol) and THF (1 ml) was added to 1M tert -potassium butoxide in THF (2.10 ml, 2.10 mmol) at 0°C, subsequently adding a solution consisting of ethyl 1-(pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylate, compound 12a (200 mg, 0.701 mmol), and THF (1 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (30-60% (v/v) CH 3 CN and H 2 O with 0. 05% NH3) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (154.30 mg, 51%). LCMS (ESI) m/z M+1: 434.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84-8.83 (m, 3H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H) , 8.22-8.16 (m, 2 N), 8.14-8.09 (m, 1 N), 7.71 (dd, J=5.2, 8.4 Hz, 1 N).
Пример 13.Example 13.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 13N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)1H-pyrazole -4-carboxamide, compound 13
А. 5-Гидразинил-2-метоксипиридин, соединение 13аA. 5-Hydrazinyl-2-methoxypyridine, compound 13a
NHN.H.
NHz , соединение 13аNHz, connection 13a
Раствор, состоящий из нитрита натрия (834 мг, 12,1 ммоль) в воде (1 мл), добавляли по каплям к раствору, состоящему из 6-метоксипиридин-3-амина (1,00 г, 8,06 ммоль) и концентрированного водн.A solution consisting of sodium nitrite (834 mg, 12.1 mmol) in water (1 ml) was added dropwise to a solution consisting of 6-methoxypyridin-3-amine (1.00 g, 8.06 mmol) and concentrated aq.
HCl (5 мл) при температуре от -10°С до 0°С. Смесь перемешивали при температуре от -10 до 0°С в течение 1,5 ч. Раствор, состоящий из SnCl2-2 H2O (3,64 г, 16,1 ммоль) и концентрированного водн. HCl (1 мл), добавляли по каплям при температуре от -10 до 0°С, затем смесь перемешивали при комнатной темпера туре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали до рН 10 при помощи 4М водн. NaOH при 0°С, экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х3) и сушили над безводным Na2SO4. Экстракты концентрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, неочищенное), которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 140,2.HCl (5 ml) at temperatures from -10°C to 0°C. The mixture was stirred at a temperature of -10 to 0°C for 1.5 hours. A solution consisting of SnCl 2 -2 H 2 O (3.64 g, 16.1 mmol) and concentrated aq. HCl (1 ml) was added dropwise at -10 to 0°C, then the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was made alkaline to pH 10 with 4M aq. NaOH at 0°C, extracted with ethyl acetate (30 ml x3) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The extracts were concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (700 mg, crude), which was used in the next step without purification. LCMS (ESI) m/z M+1: 140.2.
В. Этил 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 13bB. Ethyl 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, 13b
,соединение 13b,connection 13b
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (793 мг, 3,30 ммоль), 5-гидразинил-2-метоксипиридина, соединение 13а (700 мг, 3,30 ммоль), триэтиламина (668 мг, 6,60 ммоль) и этанола (5 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=100:070:30) с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 72%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 316,0.A solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (793 mg, 3.30 mmol), 5-hydrazinyl-2-methoxypyridine, compound 13a (700 mg, 3. 30 mmol), triethylamine (668 mg, 6.60 mmol) and ethanol (5 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified at flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=100:070:30) to give the title compound (750 mg, 72%). LCMS (ESI) m/z M+1: 316.0.
С. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 13C. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 13
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (124 мг, 0,634 ммоль), и ТГФ (1 мл), добавляли к 1М трет-бутоксиду калия в ТГФ (1,90 мл, 1,90 ммоль) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксилата, соединение 13b (200 мг, 0,634 ммоль), и ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлеA solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (124 mg, 0.634 mmol), and THF (1 ml) was added to 1M potassium tert-butoxide in THF (1.90 ml, 1.90 mmol) at 0°C, subsequently adding a solution consisting of ethyl 1-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole-4 -carboxylate, compound 13b (200 mg, 0.634 mmol), and THF (1 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure
- 77 046082 нии с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (4272% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) с получением указанного в заголовке соединения (148,50 мг, 50%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 464,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,24 (уш с, 1H), 8,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,46-8,41 (м, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,96 (с, 3Н).- 77 046082 yielding the crude product, which was purified by preparative HPLC (4272% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% NH3) to give the title compound (148.50 mg, 50%) . LCMS (ESI) m/z M+1: 464.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.24 (br s, 1H), 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.98 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
Пример 14.Example 14.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 14N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)1H-pyrazole -4-carboxamide, compound 14
А. ди-трет-Бутил 1-(2-метоксипиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат, соединение 14аA. di-tert-Butyl 1-(2-methoxypyridin-3-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, compound 14a
, соединение 14а, connection 14a
Смесь 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (1,00 г, 6,54 ммоль), ди-трет-бутил азодикарбоксилата (1,51 г, 6,54 ммоль), ацетата меди(п) (39,2 мг, 0,216 ммоль) и МеОН (10 мл) нагревали до 60°С и перемешивали в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета, которое растворяли в МТВЕ (100 мл) и промывали насыщ. водн. NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 340,1.A mixture of 2-methoxypyridine-3-boronic acid (1.00 g, 6.54 mmol), di-tert-butyl azodicarboxylate (1.51 g, 6.54 mmol), copper acetate (39.2 mg, 0.216 mmol) and MeOH (10 ml) were heated to 60°C and stirred for 1 hour and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow solid, which was dissolved in MTBE (100 ml) and washed with sat. aq. NaHCO 3 (100 ml) and saline solution (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (2.2 g, 99%) as a yellow solid, which was used directly in the next step. LCMS (ESI) m/z M+1: 340.1.
В. 3-Гидразинил-2-метоксипиридин дигидрохлорид, соединение 14bB. 3-Hydrazinyl-2-methoxypyridine dihydrochloride, compound 14b
HCIHCI
NHN.H.
ЫН2 , соединение 14bNH 2 , connection 14b
Хлорид водорода в 1,4-диоксане (6 мл, 4М, 24 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из дитрет-бутил 1-(2-метоксипиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата, соединение 14а (1,00 г, 2,95 ммоль), и 1,4-диоксана (6 мл). Смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (510 мг, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 140,1.Hydrogen chloride in 1,4-dioxane (6 mL, 4 M, 24 mmol) was added to a solution consisting of di-tert-butyl 1-(2-methoxypyridin-3-yl)hydrazin-1,2-dicarboxylate, compound 14a (1, 00 g, 2.95 mmol), and 1,4-dioxane (6 ml). The mixture was stirred for 2 days at room temperature and then concentrated under reduced pressure to give the crude product (510 mg, 82%) as a yellow solid, which was used directly in the next step. LCMS (ESI) m/z M+1: 140.1.
С. Этил 1-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 14сC. Ethyl 1-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 14c
,соединение 14с,connection 14c
Смесь 3-гидразинил-2-метоксипиридин гидрохлорида, соединение 14b (510 мг, 2,41 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (747 мг, 2,65 ммоль), триэтиламина (1,00 мл, 7,21 ммоль) и EtOH (10 мл) нагревали до 90°С и перемешивали в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=50: 50) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 316,0.Mixture of 3-hydrazinyl-2-methoxypyridine hydrochloride, compound 14b (510 mg, 2.41 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (747 mg, 2.65 mmol) , triethylamine (1.00 ml, 7.21 mmol) and EtOH (10 ml) were heated to 90°C and stirred for 20 hours and then cooled to room temperature. The mixture was evaporated under reduced pressure to give a yellow oil, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=50:50) to give the title compound (350 mg, 46%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 316.0.
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 14D. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 14
- 78 046082- 78 046082
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (93,1 мг, 0,476 ммоль), и ТГФ (1 мл), добавляли к 1М трет-бутоксиду калия в ТГФ (1,43 мл, 1,43 ммоль) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата, соединение 14с (150 мг, 0,476 ммоль), и ТГФ (1 мл). Полученную смесь пере мешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пони женном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (73,3 мг, 32%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 464,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,18 (уш.с, 1H), 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,43 (дд, J=2,0, 4,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 2Н), 8,06 (дд, J=2,0, 7,6 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=5,2, 7,6 Гц, 1H), 3,90 (с, 3Н).A solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (93.1 mg, 0.476 mmol), and THF (1 ml) was added to 1M potassium tert-butoxide in THF (1.43 ml, 1.43 mmol) at 0°C, a solution consisting of ethyl 1-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole was subsequently added -4-carboxylate, compound 14c (150 mg, 0.476 mmol), and THF (1 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified using preparative HPLC (40-70% (v/v) CH 3 CN and H2O with 0. 05% NH 3 ) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (73.3 mg, 32%). LCMS (ESI) m/z M+1: 464.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (br.s, 1H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2, 4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.06 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=5.2, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Пример 15.Example 15.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 15N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrimidin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-4- carboxamide, compound 15
А. ди-трет-Бутил 1-(пиримидин-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат, соединение 15аA. di-tert-Butyl 1-(pyrimidin-5-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, compound 15a
Смесь, состоящую из пиримидин-5-илбороновой кислоты (1,00 г, 8,07 ммоль), ди-трет-бутил диазен-1,2-дикарбоксилата (1,86 г, 8,07 ммоль), ацетата меди(П) (147 мг, 0,807 ммоль) и метанола (5 мл), перемешивали при 60°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, промывали водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл х3). Экстракт сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, неочищенное), которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 311,0.A mixture consisting of pyrimidin-5-ylboronic acid (1.00 g, 8.07 mmol), di-tert-butyl diazene-1,2-dicarboxylate (1.86 g, 8.07 mmol), copper acetate (P ) (147 mg, 0.807 mmol) and methanol (5 ml), stirred at 60°C for 1 hour and then cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, washed with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (10 ml x3 ). The extract was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.8 g, crude), which was used in the next step without purification. LCMS (ESI) m/z M+1: 311.0.
В. 5-Гидразинилпиримидина дигидрохлорид, соединение 15bB. 5-Hydrazinylpyrimidine dihydrochloride, compound 15b
HCI N=\ <4-nhHCI N =\ <4-nh
N NHj ,соединение 5bN NHj, compound 5b
Раствор, состоящий из ди-трет-бутил 1-(пиримидин-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата, соединение 15а (1,8 г, 5,8 ммоль), 4М HCl в 1,4-диоксане (12 мл) и 1,4-диоксана (12 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию фильтровали, а остаток промывали этилацетатом (10 мл х2) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, неочищенное), которое использовали на следующей стадии без очистки.A solution consisting of di-tert-butyl 1-(pyrimidin-5-yl)hydrazin-1,2-dicarboxylate, compound 15a (1.8 g, 5.8 mmol), 4 M HCl in 1,4-dioxane (12 ml) and 1,4-dioxane (12 ml), stirred at room temperature for 16 hours. The suspension was filtered and the residue was washed with ethyl acetate (10 ml x 2) and dried under reduced pressure to give the title compound (1.00 g , crude), which was used in the next step without purification.
С. Этил 1-(пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 15сC. Ethyl 1-(pyrimidin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 15c
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата,A solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate,
INT1 (656 мг, 2,73 ммоль), 5-гидразинилпиримидина дигидрохлорида, соединение 15b (500 мг, 2,73 ммоль), триэтиламина (553 мг, 5,46 ммоль) и этанола (5 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат= 100:0-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 17%).INT1 (656 mg, 2.73 mmol), 5-hydrazinylpyrimidine dihydrochloride, compound 15b (500 mg, 2.73 mmol), triethylamine (553 mg, 5.46 mmol) and ethanol (5 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified using flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=100:0-70:30) to give the title compound ( 130 mg, 17%).
- 79 046082- 79 046082
ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 286,9.LCMS (ESI) m/z M+1: 286.9.
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 15D. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(pyrimidin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 15
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (75,2 мг, 0,384 ммоль), и ТГФ (0,5 мл), добавляли к 1М трет-бутоксиду калия в ТГФ (1,15 мл, 1,15 ммоль) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилата, соединение 15с (110 мг, 0,384 ммоль), и ТГФ (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (3242% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (82,10 мг, 48%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 435,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,46 (с, 1H), 9,21 (с, 2Н), 8,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,19 (с, 2Н).A solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (75.2 mg, 0.384 mmol), and THF (0.5 ml) , was added to 1M potassium tert-butoxide in THF (1.15 ml, 1.15 mmol) at 0°C, subsequently added a solution consisting of ethyl 1-(pyrimidin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H -pyrazole-4carboxylate, compound 15c (110 mg, 0.384 mmol), and THF (0.5 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (3242% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% NH3) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (82.10 mg, 48%). LCMS (ESI) m/z M+1: 435.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 2H).
Пример 16.Example 16.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 16N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 16
А. ди-трет-Бутил 1-(5-метилпиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат, соединение 16аA. di-tert-Butyl 1-(5-methylpyridin-3-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, compound 16a
, соединение 16а, connection 16a
Смесь, состоящую из (5-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,5 г, 11 ммоль), ди-трет-бутил диазен-1,2-дикарбоксилата (2,5 г, 11 ммоль), меди(П)ацетата (66 мг, 0,36 ммоль) и МеОН (10 мл), добавляли в пробирку для микроволновой обработки объемом 5~10 мл и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Органический слой концентрировали при пониженном давлении досуха с получением остатка, который экстрагировали с использованием этилацетата (20 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 34%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z М+1: 323,9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (уш.с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,72-7,53 (м, 1H), 6,99-6,87 (м, 1H), 2,33 (с, 3Н), 1,50 (с, 18Н).A mixture consisting of (5-methylpyridin-3-yl)boronic acid (1.5 g, 11 mmol), di-tert-butyl diazene-1,2-dicarboxylate (2.5 g, 11 mmol), copper(P )acetate (66 mg, 0.36 mmol) and MeOH (10 ml), were added to a 5~10 ml microwave tube and stirred at 60°C for 1 hour. The organic layer was concentrated under reduced pressure to dryness to obtain a residue , which was extracted using ethyl acetate (20 ml x3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1) to give the title compound (2, 4 g, 34%) as a white solid. LC-MS (ESI) m/z M+1: 323.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.49 (br.s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.53 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (s, 18H).
В. 3-Гидразинил-5-метилпиридина дигидрохлорид, соединение 16bB. 3-Hydrazinyl-5-methylpyridine dihydrochloride, compound 16b
2HCI2HCI
NH КНг , соединение 16bNH KH g , compound 16b
HCl в 1,4-диоксане (15 мл, 4 М) добавляли к раствору, состоящему из ди-трет-бутил 1-(5метилпиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата, соединение 16а (2,4 г, 7,4 ммоль), и 1,4-диоксана (15 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении с получением соединения (1,5 г, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,65 (уш.с, 1H), 8,38-8,30 (м, 2Н), 7,94 (с, 1H), 2,41 (с, 3Н).HCl in 1,4-dioxane (15 ml, 4 M) was added to a solution consisting of di-tert-butyl 1-(5methylpyridin-3-yl)hydrazin-1,2-dicarboxylate, compound 16a (2.4 g, 7.4 mmol), and 1,4-dioxane (15 ml), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to give the compound (1.5 g, crude), which used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (br.s, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 2.41 (s , 3H).
С. Этил 1-(5-метилперидин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 16сC. Ethyl 1-(5-methylperidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 16c
, соединение 16с, connection 16c
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (2,1 г, 8,6Solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (2.1 g, 8.6
- 80 046082 ммоль), 3-Гидразинил-5-метилперидина дигидрохлорида, соединение 16b (1,4 г, 7,1 ммоль), триэтиламина (2,0 мл, 14 ммоль) и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 42%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z М+1: 300,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (с, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 4,33 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3Н).- 80 046082 mmol), 3-Hydrazinyl-5-methylperidine dihydrochloride, compound 16b (1.4 g, 7.1 mmol), triethylamine (2.0 ml, 14 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80° C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was added to water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1) to give the title compound (900 mg , 42%) in the form of a light yellow solid. LC-MS (ESI) m/z M+1: 300.0. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.33 (k, J=7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 16D. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)1H -pyrazole-4-carboxamide, compound 16
ClCl
I АI A
Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (245 мг, 1,25 ммоль), и ТГФ (1 мл), и раствор, состоящий из этил 1-(5-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксилата, соединение 16с (250 мг, 0,835 ммоль), и ТГФ (1 мл), добавляли в раствор, состоящий из трет-бутоксида калия (2,51 мл, 2,51 ммоль, 1M в ТГФ), при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (203,90 мг, 54%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z М+1: 448,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,67 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,18 (с, 2Н), 7,93 (с, 1H), 2,43 (с, 3Н).A solution consisting of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (245 mg, 1.25 mmol), and THF (1 ml), and a solution consisting of ethyl 1-(5-methylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole-4-carboxylate, compound 16c (250 mg, 0.835 mmol), and THF (1 ml) was added to the solution, consisting of potassium tert-butoxide (2.51 ml, 2.51 mmol, 1M in THF), at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was treated with water (5 ml) and extracted using ethyl acetate (15 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (30-60% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05 % NH3) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (203.90 mg, 54%) as a brown solid. LC-MS (ESI) m/z M+1: 448.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.93 (s, 1H ), 2.43 (s, 3H).
Пример 17.Example 17.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-цианопиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 17N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-cyanopyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 17
NN
А. ди-трет-Бутил 1-(5-цианопиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат, соединение 17а соединение 17аA. di-tert-Butyl 1-(5-cyanopyridin-3-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, compound 17a compound 17a
Смесь, состоящую из (5-цианопиридин-3-ил)бороновой кислоты (2,00 г, 13,5 ммоль), ди-трет-бутил диазен-1,2-дикарбоксилата (3,11 г, 13,5 ммоль), ацетата меди(П) (245 мг, 1,35 ммоль) и метанола (10 мл), перемешивали при 60°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат= 100:0-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 35%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 335,0.Mixture consisting of (5-cyanopyridin-3-yl)boronic acid (2.00 g, 13.5 mmol), di-tert-butyl diazene-1,2-dicarboxylate (3.11 g, 13.5 mmol) , copper(II) acetate (245 mg, 1.35 mmol) and methanol (10 ml), stirred at 60°C for 1 hour and then cooled to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=100:0-70:30) to give the title compound (1.6 g, 35%). LCMS (ESI) m/z M+1: 335.0.
В. 5-Гидразинилникотинонитрила дигидрохлорид, соединение 17bB. 5-Hydrazinylnicotinonitrile dihydrochloride, compound 17b
HCIHCI
N—N—
NH2 , соединение 17b NH2 , compound 17b
Раствор, состоящий из ди-трет-бутил 1-(5-цианопиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата, соеди- 81 046082 нение 17а (1,6 г, 4,79 ммоль), 4М HCl в 1,4-диоксане (12 мл) и 1,4-диоксана (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию фильтровали и остаток сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1,00 г, неочищ.), который использовали на следующей ста дии без очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 135,1.A solution consisting of di-tert-butyl 1-(5-cyanopyridin-3-yl)hydrazin-1,2-dicarboxylate, compound 17a (1.6 g, 4.79 mmol), 4 M HCl in 1 ,4-dioxane (12 ml) and 1,4-dioxane (10 ml), were stirred at room temperature for 16 hours. The suspension was filtered and the residue was dried under reduced pressure to obtain the crude product (1.00 g, crude), which was used in the next step without purification. LCMS (ESI) m/z M+1: 135.1.
С. Этил 1-(5-цианопиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединениеC. Ethyl 1-(5-cyanopyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound
N , соединение 17сN, connection 17c
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (580 мг, 2,42 ммоль), 5-гидразинилникотинонитрила дигидрохлорида, соединение 17b (500 мг, 2,42 ммоль), триэтиламина (489 мг, 4,83 ммоль) и этанола (10 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат= 100:0-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 56%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 310,9.Solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (580 mg, 2.42 mmol), 5-hydrazinylnicotinonitrile dihydrochloride, compound 17b (500 mg, 2.42 mmol) , triethylamine (489 mg, 4.83 mmol) and ethanol (10 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=100:0-70:30) to give the title compound (420 mg, 56%). LCMS (ESI) m/z M+1: 310.9.
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-цианопиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 17D. No(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-cyanopyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)1H -pyrazole-4-carboxamide, compound 17
2М AlMe3 в толуоле (0,363 мл, 0,725 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из 5-хлор-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (94,6 мг, 0,484 ммоль), этил 1-(5-цианопиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 17с (150 мг, 0,484 ммоль), и толуола (5 мл), в атмосфере N2. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл х3), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% NH3) и впоследствии лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (108,10 мг, 48%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 459,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,17 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,86-8,81 (м, 2Н), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,19 (с, 2Н).2M AlMe 3 in toluene (0.363 ml, 0.725 mmol) was added to a solution consisting of 5-chloro-6-(2H1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (94.6 mg, 0.484 mmol), ethyl 1-(5-cyanopyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 17c (150 mg, 0.484 mmol), and toluene (5 ml), under N2 atmosphere . The resulting mixture was refluxed for 16 hours and cooled to room temperature. The resulting mixture was quenched with water (10 ml), extracted with ethyl acetate (10 ml x 3), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified using preparative HPLC (35-65% (v/v) .) CH3CN and H 2 O with 0.05% NH 3 ) and subsequently lyophilized to dryness to obtain the title compound (108.10 mg, 48%). LCMS (ESI) m/z M+1: 459.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.86-8 .81 (m, 2H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 2H).
Пример 18.Example 18.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамид, соединение 18N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol4-carboxamide , connection 18
Во флакон объемом 4 мл помещали 4-фторфенилгидразина гидрохлорид (52 мг, 0,32 ммоль), ТГФ и 1М трет-бутоксид калия в ТГФ (0,35 мл, 0,354 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ~5 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноатом, INT1 (0,06 мл, 0,309 ммоль) и безводным сульфатом кальция (234 мг, 1,719 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 1М трет-бутоксидом калия в ТГФ (0,48 мл, 0,485 ммоль) и 5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амином, INT2 (65,1 мг, 0,332 ммоль), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем реакционную смесь разделяли между 5М NH4Cl и EtOAc (каждый по 1 мл), а янтарный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на колонке 12 г Silicycle HP (10-100% EtOAc в 25 объемах колонки) с получением соединения 18 (32,2 мг, 22% из арилгидразина HCl). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,93-7,97 (м, 3Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,21-7,26 (м, 2Н); МС m/е 452,3 (М+Н).4-fluorophenylhydrazine hydrochloride (52 mg, 0.32 mmol), THF, and 1 M potassium tert-butoxide in THF (0.35 mL, 0.354 mmol) were placed in a 4 mL vial and stirred at room temperature for ~5 min. The reaction mixture was then treated with ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3oxobutanoate, INT1 (0.06 mL, 0.309 mmol) and anhydrous calcium sulfate (234 mg, 1.719 mmol) and stirred at 70°C for 10 min. The reaction mixture was then cooled to room temperature, treated with 1M potassium tert-butoxide in THF (0.48 ml, 0.485 mmol) and 5-chloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-yl)pyridin-3-amine , INT2 (65.1 mg, 0.332 mmol), and then stirred at room temperature for 40 min. The reaction mixture was then partitioned between 5M NH 4 Cl and EtOAc (1 ml each), and the amber organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. The residue was flash chromatographed on a 12 g Silicycle HP column (10-100% EtOAc at 25 column volumes) to give compound 18 (32.2 mg, 22% from arylhydrazine HCl). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.77 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) , 7.93-7.97 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H); MS m/e 452.3 (M+H).
Пример 19.Example 19.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 19N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-cyanophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-4-carboxamide , connection 19
- 82 046082- 82 046082
Во флакон объемом 4 мл помещали 4-цианофенилгидразина гидрохлорид (52,5 мг, 0,31 ммоль), ТГФ (0,62 мл, 0,5М, 0,31 ммоль) и 1М трет-бутоксида калия в ТГФ (0,34 мл, 0,343 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь впоследствии обрабатывали этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноатом, INT1 (0,06 мл, 1,235 г/мл, 0,309 ммоль), и перемешивали в течение 20 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали безводным сульфатом кальция (белый драйерит, 8 меш) (204 мг, 1,498 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амином, INT2 (60,7 мг, 0,309 ммоль) и 1М трет-бутоксидом калия в ТГФ (0,46 мл, 0,464 ммоль) и полученный темный раствор перемешивали в воздушной атмосфере в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разделяли между 5М NH4Cl и EtOAc (каждый по 1 мл), органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 133 мг прозрачного темно-янтарного масла. Масло подвергали флэш-хроматографии на колонке 12 г Silicycle HP (10-100% EtOAc/гептан в 25 объемах колонки) с получением соединения 19 в виде пены грязно-белого цвета (41,4 мг, 29% из арилгидразина HCl). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,86-7,96 (м, 5Н), 7,65 (д, J=8,59 Гц, 2Н); МС m/е 459,1 (М+Н).A 4 ml vial was filled with 4-cyanophenylhydrazine hydrochloride (52.5 mg, 0.31 mmol), THF (0.62 ml, 0.5 M, 0.31 mmol) and 1 M potassium tert-butoxide in THF (0.34 ml, 0.343 mmol) and stirred at room temperature for 10 min. The reaction mixture was subsequently treated with ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.06 mL, 1.235 g/mL, 0.309 mmol), and stirred for 20 min. The reaction mixture was then treated with anhydrous calcium sulfate (white drayerite, 8 mesh) (204 mg, 1.498 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 10 min, then treated with 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazole -2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (60.7 mg, 0.309 mmol) and 1 M potassium tert-butoxide in THF (0.46 ml, 0.464 mmol) and the resulting dark solution was stirred in air for 30 min . The reaction mixture was then partitioned between 5M NH4Cl and EtOAc (1 ml each), the organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated to give 133 mg of a clear dark amber oil. The oil was flash chromatographed on a 12 g Silicycle HP column (10-100% EtOAc/heptane at 25 column volumes) to give 19 as an off-white foam (41.4 mg, 29% from arylhydrazine HCl). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.76 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H ), 7.86-7.96 (m, 5H), 7.65 (d, J=8.59 Hz, 2H); MS m/e 459.1 (M+H).
Пример 20.Example 20.
Ν-(5-χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 20N-(5-χλορ-6-(2Η- 1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(3-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol4- carboxamide, compound 20
Получали так, как описано для примера 19, но с применением 3-фторфенилгидразина гидрохлорида (51,4 мг, 0,316 ммоль) вместо 4-цианофенилгидразина гидрохлорида с получением соединения 20 в виде пены белого цвета (44,8 мг, 31% арилгидразина HCl). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,96 (с, 2Н), 7,90 (с, 1H), 7,54 (дт, J=6,06, 8,08 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 1Н); МС m/е 452,1 (М+Н).Prepared as described for Example 19 but using 3-fluorophenylhydrazine hydrochloride (51.4 mg, 0.316 mmol) instead of 4-cyanophenylhydrazine hydrochloride to give compound 20 as a white foam (44.8 mg, 31% arylhydrazine HCl) . 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.78 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.96 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (dt, J=6.06, 8.08 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H ), 7.23-7.26 (m, 1H); MS m/e 452.1 (M+H).
Пример 21.Example 21.
Ν-(5-χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(3 -цианофенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 21Ν-(5-χλορ-6-(2Η-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-cyanophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-4-carboxamide , connection 21
Получали так, как описано для примера 19, но с применением 3-цианофенилгидразина гидрохлорида (72,3 мг, 0,426 ммоль) вместо 4-цианофенилгидразина гидрохлорида. Дополнительная очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 10-90% CH3CN с использованием 0,1% ТФУ на всем протяжении процесса) с последующей лиофилизацией, нейтрализацией при рН 8,5, экстракцией ДХМ и концентрированием высушенного органического слоя позволила получить соединение 21 в виде твердого вещества белого цвета (15,8 мг, 11% из арилгидразина HCl). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,95 (с, 2Н), 7,84-7,90 (м, 2Н), 7,82 (с, 1H), 7,68-7,78 (м, 2Н); МС m/е 459,1 (М+Н).Prepared as described for Example 19, but using 3-cyanophenylhydrazine hydrochloride (72.3 mg, 0.426 mmol) instead of 4-cyanophenylhydrazine hydrochloride. Additional purification by preparative HPLC (10-90% CH3CN gradient using 0.1% TFA throughout) followed by lyophilization, neutralization at pH 8.5, DCM extraction and concentration of the dried organic layer provided compound 21 as a white solid color (15.8 mg, 11% from arylhydrazine HCl). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.76 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) , 7.95 (s, 2H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H); MS m/e 459.1 (M+H).
Пример 22.Example 22.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 22N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triαzol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 22
А. 2-Г идразинил-4-метилпиридин, соединение 22аA. 2-G idrasinyl-4-methylpyridine, compound 22a
- 83 046082- 83 046082
Во флакон для микроволновой обработки Biotage объемом 2-5 мл с мешалкой помещали 2-фтор-4метилпиридин (201,3 мг, 1,81 ммоль) и гидразин (0,57 мл, 18,2 ммоль). Полученный прозрачный бесцветный раствор подвергали удалению воздуха/промывали аргоном 4х и перемешивали при 150°С в течение 10 мин, а затем концентрировали при 150°С в потоке аргона с получением грязно-белого полупрозрачного раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разделяли между толуолом (2 мл) и водой (0,1 мл) и органический слой сушили (Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (162 мг, 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, J=6,06 Гц, 1H), 6,52 (м, 2Н), 5,72 (уш с, 1H), 3,80 (уш с, 2Н), 2,27 (с, 3Н).2-Fluoro-4methylpyridine (201.3 mg, 1.81 mmol) and hydrazine (0.57 mL, 18.2 mmol) were placed in a 2-5 mL Biotage microwave vial with a stirrer. The resulting clear, colorless solution was deaerated/rinsed with argon 4x and stirred at 150°C for 10 min and then concentrated at 150°C under a stream of argon to give an off-white translucent solution. The solution was cooled to room temperature, partitioned between toluene (2 ml) and water (0.1 ml) and the organic layer was dried (Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as a beige solid (162 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.00 (d, J=6.06 Hz, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.72 (br s, 1H), 3.80 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
В. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 22V. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 22
Во флакон объемом 4 мл помещали 2-гидразинил-4-метилпиридин, соединение 22а (33,6 мг, 0,273 ммоль), ТГФ (0,39 мл) и этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 в ТГФ (0,55 мл, 0,5 М, 0,275 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем при 70°С в течение 90 мин. В реакционную смесь впоследствии помещали сульфат кальция (белый драйерит, 8 меш) (196 мг, 1,44 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3амином, INT2 (53,6 мг, 0,273 ммоль) и трет-бутоксидом калия (0,41 мл, 0,41 ммоль, 1M в ТГФ) и полученную темную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разделяли между 5М NH4Cl и этилацетатом (каждый по 1 мл) и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток 112 мг очищали колоночной флэшхроматографией на колонке 12 г Silicycle HP (10-100% EtOAc в гептане в 25 объемах колонки) с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного 3 мол.% 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амином, INT2 (39,9 мг, 33%). Продукт объединяли с загрязненной аналогичным образом предыдущей партией массой 8 мг (всего 48 мг) и повторно очищали колоночной флэш-хроматографией, как описано выше, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязнобелого цвета (39,2 мг, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,30 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,92 (с, 2Н), 7,47 (с, 1H), 7,24-7,26 (м, 1H), 2,47 (с, 3Н); МС m/е 449,1 (М+Н).A 4 ml vial was filled with 2-hydrazinyl-4-methylpyridine, compound 22a (33.6 mg, 0.273 mmol), THF (0.39 ml) and ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3 -oxobutanoate, INT1 in THF (0.55 ml, 0.5 M, 0.275 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min and then at 70°C for 90 min. Calcium sulfate (white drayerite, 8 mesh) (196 mg, 1.44 mmol) was subsequently added to the reaction mixture and stirred at 70°C for 10 minutes. The reaction mixture was then cooled to room temperature, treated with 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3amine, INT2 (53.6 mg, 0.273 mmol) and potassium tert-butoxide ( 0.41 ml, 0.41 mmol, 1M in THF) and the resulting dark reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was then partitioned between 5M NH4Cl and ethyl acetate (1 ml each) and the organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. The 112 mg residue was purified by flash column chromatography on a 12 g Silicycle HP column (10-100% EtOAc in heptane at 25 column volumes) to give the title compound contaminated with 3 mol% 5-chloro-6-(2H-1,2, 3-triazol-2yl)pyridin-3-amine, INT2 (39.9 mg, 33%). The product was combined with a similarly contaminated previous 8 mg batch (48 mg total) and repurified by flash column chromatography as described above to obtain the title compound as an off-white solid (39.2 mg, 32%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d , J=5.30 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H); MS m/e 449.1 (M+H).
Пример 23.Example 23.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 23N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 23
А. 2-гидразинил-5-метилпиридин, соединение 23 аA. 2-hydrazinyl-5-methylpyridine, compound 23 a
NH hill г , соединение 23аNH hill g , junction 23a
Получали так, как описано для 2-гидразинил-4-метилпиридина, соединение 22а, применяя 2-фтор-5 метилпиридин (206,1 мг, 1,855 ммоль) вместо 2-фтор-4-метилпиридина.Prepared as described for 2-hydrazinyl-4-methylpyridine, compound 22a, using 2-fluoro-5 methylpyridine (206.1 mg, 1.855 mmol) instead of 2-fluoro-4-methylpyridine.
В. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 23V. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 23
Получали так, как описано для №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилпири дин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 22, но используя 2-гидразинил-5метилпиридин, соединение 23а (45 мг, 0,365 ммоль) вместо 2-гидразинил-4-метилпиридина, соединениеPrepared as described for N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methylpyridin-2-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 22, but using 2-hydrazinyl-5methylpyridine, compound 23a (45 mg, 0.365 mmol) instead of 2-hydrazinyl-4-methylpyridine, compound
- 84 046082- 84 046082
22а, с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного 2,5 мол.% 5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амином, INT2. Проводили дополнительную очистку флэш-хроматографией на двух колонках 12 г Silicycle (25-75% ацетон в гептане в 25 объемах колонки и 1:1 изократический ацетон/гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (46,9 мг, 29%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,41 (д, J=1,52 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,96 (с, 2Н), 7,84 (с, 1H), 7,76 (дд, J=1,52, 8,08 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,08 Гц, 1H), 2,47 (с, 3Н); МС m/е 449,3 (М+Н).22a, yielding the title compound contaminated with 2.5 mol% 5-chloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2. Further purification by flash chromatography on two 12 g Silicycle columns (25-75% acetone in heptane at 25 column volumes and 1:1 isocratic acetone/heptane) gave the title compound as a white solid (46.9 mg , 29%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.76 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.41 (d, J =1.52 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.52, 8, 08 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.08 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); MS m/e 449.3 (M+H).
Пример 24.Example 24.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 24N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 24
А. 2-Гидразинил-6-метилпиридин, соединение 24аA. 2-Hydrazinyl-6-methylpyridine, compound 24a
NH , соединение 24аNH, compound 24a
Получали так, как описано для 2-гидразинил-4-метилпиридина, соединение 22а, используя 2-фторPrepared as described for 2-hydrazinyl-4-methylpyridine, compound 22a, using 2-fluoro
6-метилпиридин (201,1 мг, 1,81 ммоль) вместо 2-фтор-4-метилпиридина.6-methylpyridine (201.1 mg, 1.81 mmol) instead of 2-fluoro-4-methylpyridine.
В. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 24bV. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 24b
Получали так, как описано для №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4 метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 22, но используя 2гидразинил-6-метилпиридин, соединение 24а (47,1 мг, 0,382 ммоль) вместо 2-гидразинил-4-метилпиридина, соединение 22а, с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного небольшим количеством 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2. Проводили дополнительную очистку флэш-хроматографией на двух колонках 12 г Silicycle (25-75% ацетон в гептане в 25 объемах колонки и 1:1 изократический ацетон/гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (35,7 мг, 21%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,95 (с, 2Н), 7,77-7,93 (м, 2Н), 7,51 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 1H), 2,62 (с, 3Н); МС m/е 449,3 (М+Н).Prepared as described for N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4 methylpyridin-2-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 22, but using 2-hydrazinyl-6-methylpyridine, compound 24a (47.1 mg, 0.382 mmol) instead of 2-hydrazinyl-4-methylpyridine, compound 22a, to obtain the title compound contaminated with a small amount of 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2. Further purification by flash chromatography on two 12 g Silicycle columns (25-75% acetone in heptane at 25 column volumes and 1:1 isocratic acetone/heptane) gave the title compound as a white solid (35.7 mg , 21%). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.75 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H ), 7.95 (s, 2H), 7.77-7.93 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 2.62 (s, 3H); MS m/e 449.3 (M+H).
Пример 25.Example 25.
N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 -(дифторметил)-1 -(пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 25N-(5 -chloro-6-(2H-1,2,3 -triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(difluoromethyl)-1 -(pyridin-4-yl)-1 H- pyrazole4-carboxamide, compound 25
Во флакон объемом 8 мл помещали 5-(дифторметил)-1-(пиридин-4-ил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (Enamine, № по каталогу EN300-185785) (55 мг, 0,23 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амин, INT2 (59,1 мг, 0,302 ммоль), CH2Cl2 (3 мл) и пиридин (0,11 мл, 1,37 ммоль) и полученную смесь обрабатывали оксихлоридом фосфора (0,063 мл, 0,69 ммоль) по каплям через шприц в течение 15 с при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (14 часов) и полученный однородный желтый раствор гасили порциями 5М K2CO3 (всего ~1 мл; рН конечной композиции > 8). Водный слой экстрагировали ДХМ (1x3 мл), а объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением ~120 мг масла. Масло очищали флэш-хроматографией на колонке 12 г Silicycle HP (чистый EtOAc; 10 объемов колонки) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (45,9 мг, 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,85 (м, 2Н), 8,71 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,55 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02-8,13 (м, 1H), 7,96 (с, 2Н), 7,45-7,75 (м, 3Н); МС m/е 417,1 (М+Н).5-(difluoromethyl)-1-(pyridin-4-yl)-N-pyrazole-4-carboxylic acid (Enamine, Cat. No. EN300-185785) (55 mg, 0.23 mmol) was placed in an 8 ml vial. 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-amine, INT2 (59.1 mg, 0.302 mmol), CH 2 Cl 2 (3 ml) and pyridine (0.11 ml, 1.37 mmol) and the resulting mixture was treated with phosphorus oxychloride (0.063 ml, 0.69 mmol) dropwise through a syringe over 15 s at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight (14 hours) and the resulting homogeneous yellow solution was quenched with portions of 5M K2CO3 (~1 ml total; pH of final composition > 8). The aqueous layer was extracted with DCM (1x3 ml) and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated to give ~120 mg of oil. The oil was purified by flash chromatography on a 12 g Silicycle HP column (neat EtOAc; 10 column volumes) to give the title compound as a white solid (45.9 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.85 (m, 2H), 8.71 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.53 Hz , 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02-8.13 (m, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.45-7.75 (m, 3H); MS m/e 417.1 (M+H).
Пример 26.Example 26.
N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 -фтор-1 -фенил-1 ^пиразол^-карбоксамидN-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-fluoro-1-phenyl-1 ^pyrazol^-carboxamide
- 85 046082- 85 046082
Получали по существу так, как описано для №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(дифторметил/^пиридин^-ил/Ш-пиразолАкарбоксамида, соединение 25, используя 5-фтор-1фенилпиразол-4-карбоновую кислоту (Enamine, № по каталогу EN300-211840) (101,7 мг, 0,493 ммоль) вместо 5-(дифторметил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты. Очистка флэш-хроматографией (30-80% EtOAc в гептане в 15 объемах колонки) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (39,8 мг, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,09 (д, J=3,03 Гц, 1H), 7,86-7,98 (м, 3Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 7,517,59 (м, 2Н), 7,44-7,49 (м, 1Н); МС m/е 384,1 (М+Н).Prepared essentially as described for Na(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(difluoromethyl/^pyridin^-yl/III- pyrazolecarboxamide, compound 25, using 5-fluoro-1phenylpyrazole-4-carboxylic acid (Enamine, cat. no. EN300-211840) (101.7 mg, 0.493 mmol) instead of 5-(difluoromethyl)-1-(pyridin-4-yl) )-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Purification by flash chromatography (30-80% EtOAc in heptane, 15 column volumes) afforded the title compound as a white solid (39.8 mg, 21%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.71 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.09 (d, J =3.03 Hz, 1H), 7.86-7.98 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.517.59 (m, 2H), 7.44-7, 49 (m, 1H); MS m/e 384.1 (M+H).
Пример 27.Example 27.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(п-толил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 27N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(p-tolyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4carboxamide , connection 27
Во флакон объемом 4 мл помещали 4-толилгидразина гидрохлорид (51,9 мг, 0,327 ммоль), ТГФ (0,65 мл), трет-бутоксид калия (0,33 мл, 0,33 ммоль, 1M в ТГФ) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь впоследствии обрабатывали этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноатом, INT1 в ТГФ (0,66 мл, 0,5 М, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и при 70°С в течение 10 мин. Затем суспензию охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали сульфатом кальция (белый драйерит, 8 меш) (185 мг, 1,359 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амином, INT2 (64,7 мг, 0,329 ммоль) и перемешивали в течение минуты, затем обрабатывали одной порцией третбутоксидом калия (0,49 мл, 0,495 ммоль, 1M в ТГФ) при комнатной температуре и полученную темную реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разделяли между 5М NH4Cl и EtOAc (каждый по 1 мл) и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке 12 г Silicycle HP (30-100% EtOAc в гептане в 15 объемах колонки) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (27,9 мг, 19% от арилгидразина HCl). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,96 (с, 2Н), 7,85-7,91 (м, 1H), 7,34 (с, 4Н), 2,47 (с, 3Н); МС m/е 448,1 (М+Н).A 4-ml vial was filled with 4-tolylhydrazine hydrochloride (51.9 mg, 0.327 mmol), THF (0.65 ml), potassium tert-butoxide (0.33 ml, 0.33 mmol, 1M in THF) and the resulting suspension stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was subsequently treated with ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 in THF (0.66 mL, 0.5 M, 0.33 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 10 min and at 70°C for 10 min. The suspension was then cooled to room temperature, treated with calcium sulfate (white drayerite, 8 mesh) (185 mg, 1.359 mmol) and stirred at 70°C for 10 minutes. The reaction mixture was then cooled to room temperature, treated with 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (64.7 mg, 0.329 mmol) and stirred for minutes, then treated with one portion of potassium tert-butoxide (0.49 ml, 0.495 mmol, 1 M in THF) at room temperature and the resulting dark reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was then partitioned between 5 M NH4Cl and EtOAc (1 each ml) and the organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a 12 g Silicycle HP column (30-100% EtOAc in heptane at 15 column volumes) to give the title compound as a white solid (27.9 mg, 19% of arylhydrazine HCl). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.78 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H ), 7.96 (s, 2H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 2.47 (s, 3H); MS m/e 448.1 (M+H).
Пример 28.Example 28.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(м-толил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 28N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(m-tolyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4carboxamide , connection 28
Получали по существу так, как описано для №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(птолил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, соединение 27, используя 3-метилфенилгидразина гидрохлорид (51,6 мг, 0,325 ммоль) вместо 4-толилгидразина гидрохлорида с получением после очистки флэш-хроматографией (30-90% EtOAc в гептане) указанного в заголовке соединения в виде порошка грязно-белого цвета (57,7 мг, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,03-8,11 (м, 2Н), 7,94 (с, 2Н), 7,34-7,44 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н); МС m/е 448,0 (М+Н).Prepared essentially as described for N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(ptolyl)-5-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 27, using 3-methylphenylhydrazine hydrochloride (51.6 mg, 0.325 mmol) instead of 4-tolylhydrazine hydrochloride to give, after purification by flash chromatography (30-90% EtOAc in heptane), the title compound in the form of an off-white powder (57.7 mg, 40%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.76 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 2.45 (s, 3H); MS m/e 448.0 (M+H).
Пример 29.Example 29.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(о-толил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 29N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(o-tolyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4carboxamide , connection 29
- 86 046082- 86 046082
Получали по существу так, как описано для №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(птолил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, соединение 27, используя 2-метилфенилгидразина гидрохлорид (51,6 мг, 0,325 ммоль) вместо 4-толилгидразина гидрохлорида с получением после очистки флэш-хроматографией (40-90% EtOAc в гептане) указанного в заголовке соединения в виде порошка оранжевого цвета (46,1 мг, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,53 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,92-7,97 (м, 3Н), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,28-7,40 (м, 3Н), 2,09 (с, 3Н); МС m/е 448,0 (М+Н).Prepared essentially as described for N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(ptolyl)-5-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 27, using 2-methylphenylhydrazine hydrochloride (51.6 mg, 0.325 mmol) instead of 4-tolylhydrazine hydrochloride to give, after purification by flash chromatography (40-90% EtOAc in heptane), the title compound in the form of an orange powder (46.1 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.79 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H ), 7.92-7.97 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/e 448.0 (M+H).
Пример 30.Example 30.
1-(5-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 301-(5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 30
А. Этил 1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединениеA. Ethyl 1-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound
30а , соединение 30а30a, connection 30a
Раствор (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)гидразина гидрохлорида (1,0 г, 3,862 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (0,928 г, 3,862 ммоль) и триэтиламина (1,07 мл, 7,724 ммоль) в этаноле (15 м) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 60%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (802 мг, 51%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 8,41 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,3 Гц, 1H). МС m/z 398 (МН+).Solution of (5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)hydrazine hydrochloride (1.0 g, 3.862 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.928 g, 3.862 mmol) and triethylamine (1.07 ml, 7.724 mmol) in ethanol (15 m) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 60% EA in heptane gradient) to give the title compound as a white solid (802 mg, 51%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.33 (k, J=7.1 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H). MS m/z 398 (MH + ).
В. 1-(5-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)-5-трифторметил-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединениеB. 1-(5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound
30b , соединение 30b30b, connection 30b
Гидроксид лития (168 мг, 4,014 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 30а (800 мг, 2,007 ммоль) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего рН доводили до 2-3 с помощью 2N HCl. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.). После удаления растворителей получали карбоновую кислоту в виде смолы (790 мг, 105%). МС m/z 370 (МН+).Lithium hydroxide (168 mg, 4.014 mmol) was added to a solution of ethyl 1-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 30a (800 mg, 2.007 mmol ) in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours at room temperature, after which the pH was adjusted to 2-3 with 2N HCl. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of silica gel with a mixture of DCM/MeOH (9/1, v/v). After removal of the solvents, the carboxylic acid was obtained as a gum (790 mg, 105%). MS m/z 370 (MH + ).
С. 1-(5-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 30C. 1-(5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl)-N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5- (trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 30
1-(5-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение1-(5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound
- 87 046082- 87 046082
30b (790 мг, 2,232 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл). Добавляли ДМФА (1 каплю), а затем оксалилхлорид (0,366 мл, 4,264 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и впоследствии концентрировали досуха с получением неочищенного хлорангидрида. Смесь растворяли в ДХМ (20 мл) и добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (595 мг, 3,197 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,891 мл, 6,394 ммоль). Добавляли ТГФ (10-15 мл) для увеличения растворимости и реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре, а затем гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органические слои экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали в твердое вещество. Неочищенный продукт суспендировали в смеси ДХМ/МеОН (20 мл, 9/1, об./об.) и большую часть непрореагировавшего 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрила удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 15 до 75%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязнобелого цвета (257 мг, 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,31 (с, 2Н), 8,55 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,30 (с, 1H). МС m/z 539 (МН+).30b (790 mg, 2.232 mmol) was dissolved in DCM (15 ml). DMF (1 drop) was added followed by oxalyl chloride (0.366 mL, 4.264 mmol). The mixture was refluxed for 1 hour and subsequently concentrated to dryness to give the crude acid chloride. The mixture was dissolved in DCM (20 ml) and 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (595 mg, 3.197 mmol) was added, followed immediately by triethylamine (0.891 ml, 6.394 mmol). THF (10-15 ml) was added to increase solubility and the reaction was continued overnight at room temperature and then quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic layers were extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to a solid. The crude product was suspended in DCM/MeOH (20 mL, 9/1, v/v) and most of the unreacted 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile was removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (15 to 75% EA in heptane gradient) to give the title compound as an off-white solid (257 mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.74 ( d, J=2.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11.30 (s, 1H). MS m/z 539 (MH+).
Пример 31.Example 31.
1-(3-Хлор-5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 31 n411-(3-Chloro-5-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 31 n41
N'NN'N
1-(5-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)-№-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметилфШ-пиразол^-карбоксамид, соединение 30 (150 мг, 0,278 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и полученный раствор барботировали азотом в течение приблизительно 15 мин. Добавляли цианид меди (50 мг, 0,557 ммоль) и йодид меди (5 мг, 0,028 ммоль) и плотно закрывали реакционный сосуд завинчи вающейся крышкой. Впоследствии смесь нагревали при 140°С в течение 1,5 ч, а затем давали ей остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли ЭА (50 мл), дважды промывали 10% NH4OH (2x30 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до неочищенного остатка. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 3%) получали продукт недостаточного качества. В результате препаративной ЖХ (градиент от 28 до 64% ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 25 мМ водном растворе ацетата аммония) с последующей экстракцией получали чистый продукт в виде клейкого твердого вещества. В результате растирания в диэтиловом эфире получали порошок (32 мг, 23%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,31 (с, 2Н), 8,72 (с, 1H), 8,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,16 (д, J=2,4 Гц, 1H). MC m/z 485(MH+).1-(5-Bromo-3-chloropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyln-pyrazole-carboxamide, compound 30 (150 mg, 0.278 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) and the resulting solution was bubbled with nitrogen for approximately 15 minutes Copper cyanide (50 mg, 0.557 mmol) and copper iodide (5 mg) were added , 0.028 mmol) and tightly seal the reaction vessel with a screw cap. Subsequently, the mixture was heated at 140°C for 1.5 h and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (50 ml), washed twice with 10% NH4OH (2x30 ml), saline (20 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to a crude residue. Silica gel chromatography (0 to 3% MeOH gradient in DCM) gave a product of insufficient quality. Preparative LC ( gradient from 28 to 64% ACN/MeOH (1/1, v/v) in 25 mM aqueous ammonium acetate) followed by extraction to obtain the pure product as a sticky solid. Trituration in diethyl ether yielded a powder (32 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.92 (d , J=2.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1H). MC m/z 485(MH + ).
Пример 32.Example 32.
1-(3-Хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 321-(3-Chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 32
А. 3-Хлор-4-фтор-2-метоксипиридин, соединение 32аA. 3-Chloro-4-fluoro-2-methoxypyridine, compound 32a
3-Хлор-2-метоксипиридин-4-иламин (1,95 г, 12,296 ммоль) растворяли во фторводороде пиридина3-Chloro-2-methoxypyridin-4-ylamine (1.95 g, 12.296 mmol) was dissolved in pyridine hydrogen fluoride
- 88 046082 (15 мл) и охлаждали при -10°С. В течение 30 мин частями добавляли нитрит натрия (1,273 г, 18,444 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и, наконец, ее нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед (приблизительно 50 г). Смесь нейтрализовали 1М Na2CO3, а органическое вещество экстрагировали с использованием ЭА (200 мл). Органический слой дополнительно промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 3-хлор-4-фтор-2-метоксипиридина в виде коричневатого масла (2,14 г, 75%).- 88 046082 (15 ml) and cooled at -10°C. Sodium nitrite (1.273 g, 18.444 mmol) was added in portions over 30 minutes. The mixture was allowed to warm to room temperature and finally heated at 60°C for 1 hour. The mixture was poured onto crushed ice (approximately 50 g). The mixture was neutralized with 1M Na 2 CO 3 and the organic matter was extracted using EA (200 ml). The organic layer was washed with additional brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give crude 3-chloro-4-fluoro-2-methoxypyridine as a brownish oil (2.14 g, 75%).
В. (3-Хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-гидразин, соединение 32b H2N NHB. (3-Chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-hydrazine, compound 32b H2N NH
, соединение 32b, connection 32b
Моногидрат гидразина (2,1 мл, 27,816 ммоль) добавляли к раствору 3-хлор-4-фтор-2-метоксипиридина, соединение 32а (2,14 г, 9,272 ммоль), в этаноле (15 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. Впоследствии смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали до получения темного масла. Добавляли воду (20 мл) и 1М Na2CO3 (10 мл). Органические вещества экстрагировали с помощью ДХМ (2x40 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали желаемый гидразин в виде твердого вещества красноватого цвета (762 мг, 33%). МС m/z 174 (МН+).Hydrazine monohydrate (2.1 ml, 27.816 mmol) was added to a solution of 3-chloro-4-fluoro-2-methoxypyridine, compound 32a (2.14 g, 9.272 mmol), in ethanol (15 ml) and stirred at 80°C during the night. The mixture was subsequently allowed to cool to room temperature and concentrated to a dark oil. Water (20 ml) and 1M Na 2 CO 3 (10 ml) were added. Organics were extracted with DCM (2x40 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated. Silica gel chromatography (0 to 5% MeOH gradient in DCM) provided the desired hydrazine as a reddish solid (762 mg, 33%). MS m/z 174 (MH + ).
С. Этил 1-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 32сC. Ethyl 1-(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 32c
, соединение 32с, connection 32c
Раствор (3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)гидразина, соединение 32b (0,769 г, 4,43 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,064 г, 4,43 ммоль), и триэтиламина (1,23 мл, 8,859 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 60%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (349 мг, 21%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H). МС m/z 350 (МН+).(3-Chloro-2-methoxypyridin-4-yl)hydrazine solution, compound 32b (0.769 g, 4.43 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.064 g , 4.43 mmol), and triethylamine (1.23 ml, 8.859 mmol) in ethanol (15 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 60% EA in heptane gradient) to give the title compound as a white solid (349 mg, 21%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.33 (k, J=7.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). MS m/z 350 (MH + ).
С. 1-(3-Хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 32dC. 1-(3-Chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 32d
ОН , соединение 32dOH, connection 32d
Гидроксид лития (78 мг, 1,87 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 32с (327 мг, 0,935 ммоль), в ТГФ (4 мл) и воде (1 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего рН доводили до 2-3 с помощью 2N HCl. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.). После удаления растворителей получали карбоновую кислоту в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (296 мг, 93%). МС m/z 322 (МН+).Lithium hydroxide (78 mg, 1.87 mmol) was added to a solution of ethyl 1-(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 32c (327 mg, 0.935 mmol), in THF (4 ml) and water (1 ml). The reaction was continued for 18 hours at room temperature, after which the pH was adjusted to 2-3 with 2N HCl. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of silica gel with a mixture of DCM/MeOH (9/1, v/v). Removal of the solvents provided the carboxylic acid as a white crystalline solid (296 mg, 93%). MS m/z 322 (MH + ).
Е. 1-(3-Хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 32E. 1-(3-Chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 32
- 89 046082- 89 046082
Оксалилхлорид (0,158 мл, 1,841 ммоль) добавляли к раствору 1-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-5трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 32d (296 мг, 0,92 ммоль), в ДХМ (10 мл) и ДМФА (1 капля) при комнатной температуре. Впоследствии полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, а затем концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и ТГФ (10 мл) и добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (256 мг, 1,376 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,384 мл, 2,752 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин пе ремешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органическое вещество экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали загрязненное указанное в заголовке соединение. В результате препаративной ЖХ (градиент от 30 до 73% ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 25 мМ водном растворе бикарбоната аммония) с последующей экс тракцией получали чистый продукт в виде клейкого твердого вещества. В результате растирания в диэтиловом эфире получали порошок (135 мг, 29%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,06 (с, 3Н), 7,50 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,42 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,28 (с, 1H). МС m/z 490 (МН+).Oxalyl chloride (0.158 ml, 1.841 mmol) was added to a solution of 1-(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 32d (296 mg, 0.92 mmol), in DCM (10 ml) and DMF (1 drop) at room temperature. Subsequently, the resulting solution was refluxed for 45 minutes and then concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and THF (10 ml) and 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (256 mg, 1.376 mmol) was added, followed immediately triethylamine (0.384 ml, 2.752 mmol) was added. The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 min of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic matter was extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude solid. Silica gel chromatography (0 to 5% MeOH in DCM gradient) provided the impure title compound. Preparative LC (gradient 30 to 73% ACN/MeOH (1/1, v/v) in 25 mM aqueous ammonium bicarbonate) followed by extraction yielded the pure product as a sticky solid. Trituration in diethyl ether resulted in a powder (135 mg, 29%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.06 (s, 3H), 7.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.42 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5 Hz , 1H), 11.28 (s, 1H). MS m/z 490 (MH + ).
Пример 33.Example 33.
1-(3-Циано-2-метилпиридин-4-ил)-№-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 331-(3-Cyano-2-methylpyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 33
NZ1 n-nN Z 1 nn
А. 3-Бром-4-фтор-2-метилпиридин, соединение 33аA. 3-Bromo-4-fluoro-2-methylpyridine, compound 33a
F , соединение 33аF, connection 33a
3-Бром-2-метилпиридин-4-иламин (1,98 г, 10,586 ммоль) растворяли во фторводороде пиридина (15 мл) и охлаждали при -10°С. В течение 30 мин порциями добавляли нитрит натрия (1,096 г, 15,879 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и, наконец, ее нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед (приблизительно 50 г). Смесь нейтрализовали 1М Na2CO3, а органическое вещество экстрагировали с использованием ЭА (200 мл). Органический слой дополнительно промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного 3-бром-4-фтор-2-метилпиридина в виде коричневатого масла, соединение 33а (1,48 г,72%).3-Bromo-2-methylpyridin-4-ylamine (1.98 g, 10.586 mmol) was dissolved in pyridine hydrogen fluoride (15 ml) and cooled at -10°C. Sodium nitrite (1.096 g, 15.879 mmol) was added in portions over 30 minutes. The mixture was allowed to warm to room temperature and finally heated at 60°C for 1 hour. The mixture was poured onto crushed ice (approximately 50 g). The mixture was neutralized with 1M Na 2 CO 3 and the organic matter was extracted using EA (200 ml). The organic layer was further washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to give crude 3-bromo-4-fluoro-2-methylpyridine as a brownish oil, compound 33a (1.48 g, 72%).
В. (3-Бром-2-метилпиридин-4-ил)-гидразин, соединение 33b Нгш , соединение 33bB. (3-Bromo-2-methylpyridin-4-yl)-hydrazine, compound 33b Нгш , compound 33b
Моногидрат гидразина (1,76 мл, 23,367 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-4-фтор-2-метилпиридина, соединение 33а (1,48 г, 7,789 ммоль), в этаноле (15 мл) и перемешивали при 80°С в течениеHydrazine monohydrate (1.76 ml, 23.367 mmol) was added to a solution of 3-bromo-4-fluoro-2-methylpyridine, compound 33a (1.48 g, 7.789 mmol), in ethanol (15 ml) and stirred at 80°C during
- 90 046082 ночи. Затем смесь оставляли остывать до комнатной температуры и частично концентрировали, пока желаемый продукт не кристаллизовался. Добавляли воду и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и промывали водой. В результате сушки на воздухе получали чистый гидразин (737 мг, 46%). Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ (2x40 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали вторую часть желаемого гидразина в виде твердого вещества грязнобелого цвета (347 мг, 18%). МС m/z 202 (МН+).- 90 046082 nights. The mixture was then allowed to cool to room temperature and partially concentrated until the desired product crystallized. Water was added and the suspension was stirred for 30 minutes. The precipitate was filtered off and washed with water. Air drying resulted in pure hydrazine (737 mg, 46%). The filtrate was extracted with DCM (2x40 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. Silica gel chromatography (0 to 5% MeOH gradient in DCM) provided the second portion of the desired hydrazine as an off-white solid (347 mg, 18%). MS m/z 202 (MH + ).
С. Этил 1-(3-бром-2-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 33сC. Ethyl 1-(3-bromo-2-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 33c
, соединение 33с, connection 33c
Раствор (3-бром-2-метилпиридин-4-ил)гидразина, соединение 33b (1,084 г, 5,365 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,289 г, 5,365 ммоль), и триэтиламина (1,49 мл, 10,73 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 60%) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (637 мг, 31%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,69 (д, J=5,1 Гц, 1H). МС m/z 378 (МН+).(3-bromo-2-methylpyridin-4-yl)hydrazine solution, compound 33b (1.084 g, 5.365 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.289 g, 5.365 mmol), and triethylamine (1.49 ml, 10.73 mmol) in ethanol (15 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 60% EA in heptane gradient) to give the title compound as an oil (637 mg, 31%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 4.33 (k, J=7.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H). MS m/z 378 (MH + ).
D. 1-(3-Бром-2-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 33dD. 1-(3-Bromo-2-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 33d
ОН , соединение 33dOH, connection 33d
Гидроксид лития (78 мг, 1,87 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(3-бром-2-метилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 33с (310 мг, 0,820 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (1 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего рН доводили до 2-3 с помощью 2N HCl. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.). После удаления растворителей получали карбоновую кислоту в виде аморфного твердого вещества (262 мг, 90%). МС m/z 349 (МН+).Lithium hydroxide (78 mg, 1.87 mmol) was added to a solution of ethyl 1-(3-bromo-2-methylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 33c (310 mg, 0.820 mmol) in THF (4 ml) and water (1 ml). The reaction was continued for 18 hours at room temperature, after which the pH was adjusted to 2-3 with 2N HCl. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of silica gel with a mixture of DCM/MeOH (9/1, v/v). Removal of solvents provided the carboxylic acid as an amorphous solid (262 mg, 90%). MS m/z 349 (MH + ).
Е. 1-(3-Бром-2-метилпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 33еE. 1-(3-Bromo-2-methylpyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 33e
, соединение ЗЗе, connection ЗЗе
Оксалилхлорид (0,158 мл, 1,841 ммоль) добавляли к раствору 1-(3-бром-2-метилпиридин-4-ил)-5трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 33d (262 мг, 0,748 ммоль), в ДХМ (10 мл) и ДМФА (1 капля) при комнатной температуре. Впоследствии полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, а затем концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (20 мл) и ТГФ (20 мл) и добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил (208 мг, 1,119 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,312 мл, 2,239 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органические слои экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 15 до 75%) получали указанное в заголовке соединение в виде клейкого твердого вещества (114 мг, 27%). МС m/zOxalyl chloride (0.158 mL, 1.841 mmol) was added to a solution of 1-(3-bromo-2-methylpyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 33d (262 mg, 0.748 mmol), in DCM (10 ml) and DMF (1 drop) at room temperature. Subsequently, the resulting solution was refluxed for 45 minutes and then concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (20 ml) and THF (20 ml) and 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile (208 mg, 1.119 mmol) was added, then immediately added triethylamine (0.312 ml, 2.239 mmol). The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic layers were extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude solid. Silica gel chromatography (15 to 75% EA in heptane gradient) provided the title compound as a sticky solid (114 mg, 27%). MS m/z
- 91 046082- 91 046082
518(MH+).518(MH + ).
F. 1-(3-циано-2-метилпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 33F. 1-(3-cyano-2-methylpyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 33
1-(3-Бром-2-метилпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 33е (114 мг, 0,220 ммоль), растворяли в ДМФА (2 мл) и полученный раствор барботировали азотом в течение приблизительно 15 мин. Добавляли цианид меди (39 мг, 0,440 ммоль) и йодид меди (5 мг, 0,028 ммоль) и плотно закрывали реакционный сосуд завинчи вающейся крышкой. Впоследствии смесь нагревали при 140°С в течение 45 мин, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли ЭА (50 мл), дважды промывали 10% NH4OH (2x30 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до неочищенного остатка. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 3%) получали продукт в виде клейкого твердого вещества. В результате повторной кристаллизации из ACN (3 мл) получали твердое вещество белого цвета (43 мг, 38%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,84 (с, 3Н), 7,88 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,65 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,04 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 11,38 (с, 1H). МС m/z 465 (MH+).1-(3-Bromo-2-methylpyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 33e (114 mg, 0.220 mmol), was dissolved in DMF (2 ml) and the resulting solution was bubbled with nitrogen for approximately 15 minutes. Copper cyanide (39 mg, 0.440 mmol) and copper iodide (5 mg, 0.028 mmol) were added and the reaction vessel was tightly sealed with a screw cap. Subsequently, the mixture was heated at 140°C for 45 min and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (50 ml), washed twice with 10% NH4OH (2x30 ml), brine (20 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to a crude residue. Chromatography on silica gel (0 to 3% MeOH in DCM gradient) gave the product as a sticky solid. Recrystallization from ACN (3 mL) gave a white solid (43 mg, 38%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.84 (s, 3H), 7.88 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.4 Hz , 1H), 11.38 (s, 1H). MS m/z 465 (MH + ).
Пример 34.Example 34.
1-(3-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 341-(3-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 34
А. 3-Бром-2,5-дифторпиридин, соединение 34аA. 3-Bromo-2,5-difluoropyridine, compound 34a
Ε ΈΓΕ ΈΓ
N F , соединение 34аN F, connection 34a
3-Бром-5-фторпиридин-2-иламин (2,17 г, 11,361 ммоль) растворяли во фторводороде пиридина (15 мл) и охлаждали при температуре -10°С. В течение 30 мин порциями добавляли нитрит натрия (1,176 г, 17,042 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и, наконец, нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед (приблизительно 50 г). Смесь нейтрализовали 1М Na2CO3 и органическое вещество экстрагировали с использованием ЭА (2 x 100 мл). Органические слои дополнительно промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 3-бром-2,5-дифторпиридина в виде коричневатого масла (1,48 г, 66%).3-Bromo-5-fluoropyridin-2-ylamine (2.17 g, 11.361 mmol) was dissolved in pyridine hydrogen fluoride (15 ml) and cooled at -10°C. Sodium nitrite (1.176 g, 17.042 mmol) was added in portions over 30 minutes. The mixture was allowed to warm to room temperature and finally heated at 60°C for 1 hour. The mixture was poured onto crushed ice (approximately 50 g). The mixture was neutralized with 1M Na 2 CO 3 and the organic matter was extracted using EA (2 x 100 ml). The organic layers were washed with additional brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give crude 3-bromo-2,5-difluoropyridine as a brownish oil (1.48 g, 66%).
В. (3-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-гидразин, соединение 34bB. (3-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-hydrazine, compound 34b
Н , соединение 34bH, compound 34b
Моногидрат гидразина (1,95 мл, 25,518 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-2,5-дифторпиридина, соединение 34а (1,65 г, 8,506 ммоль), в этаноле (15 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем смесь оставляли остывать до комнатной температуры и частично концентрировали, пока желаемый продукт не кристаллизовался. Добавляли воду и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и промывали водой. В результате сушки на воздухе получали чистый гидразин (1,36 г, 72%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,18 (с, 2Н), 7,36 (с, 1H), 7,93 (дд, J=7,8, 2,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,6Hydrazine monohydrate (1.95 ml, 25.518 mmol) was added to a solution of 3-bromo-2,5-difluoropyridine, compound 34a (1.65 g, 8.506 mmol), in ethanol (15 ml) and stirred at 80°C for nights. The mixture was then allowed to cool to room temperature and partially concentrated until the desired product crystallized. Water was added and the suspension was stirred for 30 minutes. The precipitate was filtered off and washed with water. Air drying gave pure hydrazine (1.36 g, 72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J=7.8, 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.6
- 92 046082- 92 046082
Гц, 1H). МС m/z 206 (МН+).Hz, 1H). MS m/z 206 (MH + ).
С. Этил 1-(3-бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 34сC. Ethyl 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 34c
, соединение 34с, connection 34c
Раствор (3-бром-5-фторпиридин-2-ил)гидразина, соединение 34b (1,36 г, 6,601 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,586 г, 6,601 ммоль), и триэтиламина (1,83 мл, 13,203 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 60%) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,86 мг, 73%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,34 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 8,46 (с, 1H), 8,67 (дд, J=7,7, 2,6 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,7 Гц, 1H). МС m/z 382 (МН+).(3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)hydrazine solution, compound 34b (1.36 g, 6.601 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.586 g , 6.601 mmol), and triethylamine (1.83 ml, 13.203 mmol) in ethanol (15 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 60% EA in heptane gradient) to give the title compound as an oil (1.86 mg, 73%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.34 (k, J=7.1 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (dd, J=7.7, 2.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.7 Hz, 1H). MS m/z 382 (MH + ).
D. 1-(3-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 34dD. 1-(3-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 34d
ОН , соединение 34dOH, connection 34d
Гидроксид лития (180 мг, 4,287 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(3-бром-5-фторпиридин-2-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 34с (819 мг, 2,143 ммоль), в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего рН доводили до 2-3 с помощью 2N HCl. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.). После удаления растворителей получали карбоновую кислоту в виде аморфного твердого вещества (750 мг, 98%). МС m/z 354 (МН+).Lithium hydroxide (180 mg, 4.287 mmol) was added to a solution of ethyl 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 34c (819 mg, 2.143 mmol ), in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours at room temperature, after which the pH was adjusted to 2-3 with 2N HCl. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of silica gel with a mixture of DCM/MeOH (9/1, v/v). Removal of solvents provided the carboxylic acid as an amorphous solid (750 mg, 98%). MS m/z 354 (MH + ).
Е. 1-(3-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 34E. 1-(3-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 34
Оксалилхлорид (0,364 мл, 4,237 ммоль) добавляли к раствору 1-(3-бром-5-фторпиридин-2-ил)-5трифторметил-Ш-пиразол^-карбоновой кислоты, соединение 34d (750 мг, 2,118 ммоль), в ДХМ (15 мл) и ДМФА (1 капля) при комнатной температуре. Впоследствии полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, а затем концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (591 мг, 3,177 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,886 мл, 6,354 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органические слои экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали соединение в виде клейкого твердого вещества. Чистое указанное в заголовке соединение получали в результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 15 до 100%) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (252 мг, 23%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,31 (с, 2Н), 8,59 (с, 1H), 8,70 (дд, J=7,6, 2,6 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,31 (с, 1H). МС m/z 522 (MH+).Oxalyl chloride (0.364 ml, 4.237 mmol) was added to a solution of 1-(3-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-N-pyrazole-carboxylic acid, compound 34d (750 mg, 2.118 mmol), in DCM ( 15 ml) and DMF (1 drop) at room temperature. Subsequently, the resulting solution was refluxed for 45 minutes and then concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and THF (30 ml) and 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (591 mg, 3.177 mmol) was added, followed immediately triethylamine (0.886 ml, 6.354 mmol) was added. The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic layers were extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude solid. Chromatography on silica gel (0 to 5% MeOH gradient in DCM) gave the compound as a sticky solid. The pure title compound was obtained by chromatography on silica gel (15 to 100% EA gradient in heptane) as a white crystalline solid (252 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.70 (dd, J=7.6, 2.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11, 31 (s, 1H). MS m/z 522 (MH + ).
Пример 35.Example 35.
1-(3-Циано-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 351-(3-Cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 35
- 93 046082- 93 046082
1-(3-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 34 (198 мг, 0,379 ммоль), растворяли в ДМФА (5 мл) и полученный раствор барботировали азотом в течение приблизительно 15 мин. Добавляли цианид меди (68 мг, 0,758 ммоль) и йодид меди (7 мг, 0,038 ммоль) и плотно закрывали реакционный сосуд завинчивающейся крышкой. Впоследствии смесь нагревали при 140°С в течение 90 мин, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли ЭА (50 мл), дважды промывали 10% NH4OH (2x30 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до неочищенного остатка. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 15 до 75%) получали продукт в виде твердого вещества белого цвета (138 мг, 77%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSOd6) δ 8,32 (с, 2Н), 8,61 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,92 (дд, J=7,9, 2,9 Гц, 1H), 9,02-9,10 (м, 2Н), 11,43 (с, 1H). МС m/z 369 (МН+).1-(3-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 34 (198 mg, 0.379 mmol), was dissolved in DMF (5 ml) and the resulting solution was bubbled with nitrogen for approximately 15 minutes. Copper cyanide (68 mg, 0.758 mmol) and copper iodide (7 mg, 0.038 mmol) were added and the reaction vessel was tightly screw capped. Subsequently, the mixture was heated at 140°C for 90 min and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (50 ml), washed twice with 10% NH 4 OH (2x30 ml), brine (20 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to a crude residue. Chromatography on silica gel (gradient of EA in heptane from 15 to 75%) gave the product as a white solid (138 mg, 77%). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8.32 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.92 (dd, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 9.02-9.10 (m, 2H), 11.43 (s, 1H). MS m/z 369 (MH+).
Пример 36.Example 36.
№(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 36N(5-Cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-dichloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 36
А. 3,4-Дихлор-2-фторпиридин, соединение 36аA. 3,4-Dichloro-2-fluoropyridine, compound 36a
CI аCI a
F , соединение 36аF, connection 36a
Гидрохлорид 3-хлор-2-фторпиридин-4-иламина (2,25 г, 12,296 ммоль) растворяли во фторводороде пиридина (15 мл) и охлаждали при -10°С. В течение 30 мин порциями добавляли нитрит натрия (1,273 г, 18,444 ммоль). Смесь оставляли прогреться до комнатной температуры и, наконец, нагревали при 60°С в течение 1 часа. Смесь выливали на дробленый лед (приблизительно 50 г). Смесь нейтрализовали 1М Na2CO3, а органическое вещество экстрагировали с использованием ЭА (200 мл). Органические слои дополнительно промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 3,4-дихлор-2-фторпиридина в виде твердого вещества коричневого цвета (1,09 г, 50%). МС m/z 165 (МН+).3-Chloro-2-fluoropyridin-4-ylamine hydrochloride (2.25 g, 12.296 mmol) was dissolved in pyridine hydrogen fluoride (15 ml) and cooled at -10°C. Sodium nitrite (1.273 g, 18.444 mmol) was added in portions over 30 minutes. The mixture was left to warm to room temperature and finally heated at 60°C for 1 hour. The mixture was poured onto crushed ice (approximately 50 g). The mixture was neutralized with 1M Na 2 CO 3 and the organic matter was extracted using EA (200 ml). The organic layers were washed with additional brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give crude 3,4-dichloro-2-fluoropyridine as a brown solid (1.09 g, 50%). MS m/z 165 (MH+).
В. (3,4-Дихлорпиридин-2-ил)-гидразин, соединение 36bB. (3,4-Dichloropyridin-2-yl)-hydrazine, compound 36b
ClCl
ClCl
n*2 n* 2
Η , соединение 36bΗ, connection 36b
Моногидрат гидразина (1,48 мл, 19,701 ммоль) добавляли к раствору 3,4-дихлор-2-фторпиридина, соединение 36а (1,09 г, 6,567 ммоль), в этаноле (15 мл) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем смесь оставляли остывать до комнатной температуры и частично концентрировали, пока желаемый продукт не кристаллизовался. Добавляли воду и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали и промывали водой с получением неочищенного гидразина (487 мг, 50%). МС m/z 178 (МН+).Hydrazine monohydrate (1.48 ml, 19.701 mmol) was added to a solution of 3,4-dichloro-2-fluoropyridine, compound 36a (1.09 g, 6.567 mmol), in ethanol (15 ml) and stirred at 60°C for nights. The mixture was then allowed to cool to room temperature and partially concentrated until the desired product crystallized. Water was added and the suspension was stirred for 30 minutes. The precipitate was filtered and washed with water to obtain crude hydrazine (487 mg, 50%). MS m/z 178 (MH + ).
С. Этил 1-(3,4-дихлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 36сC. Ethyl 1-(3,4-dichloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 36c
- 94 046082- 94 046082
-1 , соединение 36с- 1 , connection 36c
Раствор (3,4-дихлорпиридин-2-ил)гидразина, соединение 36b (487 мг, 2,736 ммоль), этил 2-(этокси метилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (657 мг, 2,736 ммоль), и триэтиламина (0,763 мл, 5,471 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (646 мг, 66%). 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,41 (д, J=5,2 Гц, 1H). МС m/z 354 (МН+).(3,4-Dichloropyridin-2-yl)hydrazine solution, compound 36b (487 mg, 2.736 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (657 mg, 2.736 mmol), and triethylamine (0.763 ml, 5.471 mmol) in ethanol (15 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 25% EA in heptane gradient) to give the title compound as a clear oil (646 mg, 66%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.39 (k, J=7.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H). MS m/z 354 (MH + ).
D. 1-(3,4-Дихлорпиридин-2-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 36dD. 1-(3,4-Dichloropyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 36d
Cl , соединение 36dCl, compound 36d
Этил 1-(3,4-дихлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 36с (643 мг, 1,79 ммоль) и гидроксид лития (150 мг, 3,581 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (6 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, а затем доводили рН до 2-3 с помощью 2N HCl. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.) с получением карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (645 мг, 109%). МС m/z 326 (МН+).Ethyl 1-(3,4-dichloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 36c (643 mg, 1.79 mmol) and lithium hydroxide (150 mg, 3.581 mmol) stirred at room temperature in THF (6 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours and then the pH was adjusted to 2-3 with 2N HCl. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of DCM/MeOH (9/1, v/v) silica gel to give the carboxylic acid as a white solid (645 mg, 109%). MS m/z 326 (MH + ).
Е. Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорпиридин-2-ил)-5-(трифторме тил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 36E. X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-dichloropyridin-2-yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 36
1-(3,4-Дихлорпиридин-2-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 36е (645 мг, 1,978 ммоль), обрабатывали оксалилхлоридом (0,34 мл, 3,956 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ДМФА (1 капля) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин и концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (552 мг, 2,967 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,827 мл, 5,934 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органическое вещество экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 3%) получали соединение в виде клейкого твердого вещества. Чистое указанное в заголовке соединение получали после препаративной ЖХ (градиент от 30 до 73% ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 25 мМ водном растворе бикарбоната аммония) с последующей экстракцией. В результате растирания в диэтиловом эфире получали порошок белого цвета (233 мг, 24%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,59-8,73 (м, 2Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,11 (д, J=2,4 Гц, 1H), 11,43 (с, 1H). МС m/z 326 (MH+).1-(3,4-Dichloropyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 36e (645 mg, 1.978 mmol), was treated with oxalyl chloride (0.34 ml, 3.956 mmol) in DCM (15 ml) and DMF (1 drop) at room temperature. The mixture was then refluxed for 45 minutes and concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and THF (30 ml) and 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (552 mg, 2.967 mmol) was added, followed immediately triethylamine (0.827 ml, 5.934 mmol) was added. The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic matter was extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to give a crude solid. Chromatography on silica gel (0 to 3% MeOH in DCM gradient) gave the compound as a sticky solid. Pure title compound was obtained after preparative LC (gradient 30 to 73% ACN/MeOH (1/1, v/v) in 25 mM aqueous ammonium bicarbonate) followed by extraction. As a result of trituration in diethyl ether, a white powder (233 mg, 24%) was obtained. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.59-8.73 (m, 2H), 8.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 11.43 (s, 1H). MS m/z 326 (MH + ).
Пример 37.Example 37.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-циано-2-метилфенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 37X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)1H- pyrazole-4-carboxamide, compound 37
- 95 046082- 95 046082
Смесь {Рс1(пиннамил)С’1!2 (85,4 мг, 0,165 ммоль) и Mor-DalPhos (152,9 мг, 0,33 ммоль) в диоксане (5 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 4-хлор-3-метилбензонитрил (500 мг, 3,30 ммоль) и трет-бутоксид натрия (633,3 мг, 6,60 ммоль) и смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали моногидратом гидразина (337 мг, 6,60 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Затем смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (50 мл х3). Фильтрат собирали и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета непосредственно для следующей стадии.A mixture of {Pc1(pinnamyl)C'1!2 (85.4 mg, 0.165 mmol) and Mor-DalPhos (152.9 mg, 0.33 mmol) in dioxane (5 ml) was deaerated using argon 4 times. The resulting clear yellow solution was stirred at room temperature under argon for 10 minutes. 4-chloro-3-methylbenzonitrile (500 mg, 3.30 mmol) and sodium tert-butoxide (633.3 mg, 6.60 mmol) were added to the mixture, and the mixture was deaerated using argon 4 times. The resulting yellow reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min and subsequently treated with hydrazine monohydrate (337 mg, 6.60 mmol) using a syringe. The reaction mixture was deaerated using argon 4 times. The mixture was then stirred at 50°C under argon for 2 hours. The mixture was filtered and washed with ethyl acetate (50 ml x 3). The filtrate was collected and concentrated to give the product as a yellow solid directly for the next step.
В. Этил 1-(4-циано-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 37bB. Ethyl 1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 37b
Раствор 4-гидразинил-3-метилбензонитрила, соединение 37а (560 мг, 3,80 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,371 г, 5,71 ммоль), и триэтиламина (1,153 г, 11,42 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (670 мг, 51%). MC m/z 323,9 (МН+).4-Hydrazinyl-3-methylbenzonitrile solution, compound 37a (560 mg, 3.80 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.371 g, 5.71 mmol), and triethylamine (1.153 g, 11.42 mmol) in ethanol (10 ml) were stirred at 80°C for 10 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100:1 to 20 :1) to obtain the title compound as a brown oil (670 mg, 51%). MC m/z 323.9 (MH + ).
С. 1-(4-Циано-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 37сC. 1-(4-Cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 37c
Этил 1-(4-циано-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 37b (670 мг, 1,93 ммоль), и гидроксид лития (162 мг, 3,86 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) в течение 3 ч. К смеси добавляли 5% KHSO4 для доведения рН до 3~4. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого вещества коричневого цвета, который напрямую использовали на следующей стадии. Выход: 610 мг, 106,9%.Ethyl 1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 37b (670 mg, 1.93 mmol), and lithium hydroxide (162 mg, 3.86 mmol ) was stirred at room temperature in THF (10 ml) and water (10 ml) for 3 hours. 5% KHSO4 was added to the mixture to adjust the pH to 3~4. Water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the product as a brown solid, which was directly used in the next step. Yield: 610 mg, 106.9%.
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-циано-2-метилфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 37D. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 37
1-(4-Циано-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 37с (250 мг, 0,847 ммоль), обрабатывали оксалилхлоридом (260 мг, 1,694 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ДМФА (1 капля) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали в течение 45 мин и концентрировали до1-(4-Cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 37c (250 mg, 0.847 mmol), was treated with oxalyl chloride (260 mg, 1.694 mmol) in DCM (15 ml) and DMF (1 drop) at room temperature. The mixture was then stirred for 45 minutes and concentrated to
- 96 046082 суха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амин, INT2 (198,8 мг, 1,016 ммоль), а затем сразу же добавляли пиридин (167 мг, 2,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и, наконец, гасили водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ с получением №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-циано-2-метилфенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 37 (129,5 мг, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO d6) δ ч./млн 11,26 (с, 1Н), 8,82 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,04 (с, 1Н), 7,91 (дд, J=8,16, 1,54 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 2,04 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+472,9.- 96 046082 dry. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-amine, INT2 (198.8 mg, 1.016 mmol) was added, followed immediately pyridine (167 mg, 2.12 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and finally quenched with water (50 ml) and extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude solid. The crude product was purified by HPLC to give N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-cyano-2-methylphenyl)-5( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 37 (129.5 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 11.26 (s, 1H), 8.82 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2, 21 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.16, 1.54 Hz , 1H), 7.72 (d, J=8.16 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+472.9.
Пример 38.Example 38.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-метокси-3 -метилпиридин-4-ил)-5 (трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 38N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(2-methoxy-3-methylpyridin-4-yl)-5 (trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 38
А. 3-Бром-2-метоксипиридин-4-иламин, соединение 38а NH?A. 3-Bromo-2-methoxypyridin-4-ylamine, compound 38a NH?
, соединение 38а, connection 38a
Раствор бромсукцинимида (2,15 г, 12,083 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли по каплям к раствору 2метоксипиридин-4-иламина (1,5 г, 12,083 ммоль) в ДХМ (85 мл), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакцию продолжали в течение 30 мин и впоследствии концентрировали досуха. Остаток растворяли в ЭА (50 мл) и промывали водой (40 мл) и солевым раствором (20 мл). В результате сушки над MgSO4, фильтрации и удаления растворителя получали неочищенный продукт, который дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 30%) с получением чистого масла (2,23 г, 90%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 3,96 (с, 3Н), 4,59 (с, 2Н), 6,28 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=5,6 Гц, 1H). МС m/z 203 (МН+).A solution of bromosuccinimide (2.15 g, 12.083 mmol) in DCM (25 ml) was added dropwise to a solution of 2methoxypyridin-4-ylamine (1.5 g, 12.083 mmol) in DCM (85 ml), maintaining the temperature below 5°C. The reaction was continued for 30 minutes and subsequently concentrated to dryness. The residue was dissolved in EA (50 ml) and washed with water (40 ml) and saline (20 ml). Drying over MgSO 4 , filtration and removal of solvent gave the crude product, which was further purified by silica gel chromatography (0 to 30% EA gradient in heptane) to give a pure oil (2.23 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 3.96 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.28 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.72 (d , J=5.6 Hz, 1H). MS m/z 203 (MH+).
В. 3-Бром-4-фтор-2-метоксипиридин, соединение 38bB. 3-Bromo-4-fluoro-2-methoxypyridine, compound 38b
, соединение 38b, connection 38b
3-Бром-2-метоксипиридин-4-иламин, соединение 38а (2,2 г, 110,835 ммоль), растворяли во фторводороде пиридина (15 мл) и охлаждали при -10°С. В течение 30 мин порциями добавляли нитрит натрия (1,121 г, 16,253 ммоль). Смесь оставляли прогреться до комнатной температуры и, наконец, нагревали при 60°С в течение 1 часа. Смесь выливали на дробленый лед (приблизительно 50 г). Смесь нейтрализовали 1М Na2CO3 и органическое вещество экстрагировали с использованием ЭА (2 x 100 мл). Органические слои дополнительно промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением чистого 3-бром-4-фтор-2-метоксипиридина (1,78 г, 79%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 4,02 (с, 3Н), 6,72 (дд, J=7,3, 5,6 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,9, 5,5 Гц, 1H).3-Bromo-2-methoxypyridin-4-ylamine, compound 38a (2.2 g, 110.835 mmol), was dissolved in pyridine hydrogen fluoride (15 ml) and cooled at -10°C. Sodium nitrite (1.121 g, 16.253 mmol) was added in portions over 30 minutes. The mixture was left to warm to room temperature and finally heated at 60°C for 1 hour. The mixture was poured onto crushed ice (approximately 50 g). The mixture was neutralized with 1M Na 2 CO 3 and the organic matter was extracted using EA (2 x 100 ml). The organic layers were further washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give pure 3-bromo-4-fluoro-2-methoxypyridine (1.78 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.02 (s, 3H), 6.72 (dd, J=7.3, 5.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=7, 9, 5.5 Hz, 1H).
С. (3-Бром-2-метоксипиридин-4-ил)-гидразин, соединение 38сC. (3-Bromo-2-methoxypyridin-4-yl)-hydrazine, compound 38c
, соединение 38с, connection 38c
Раствор 3-бром-4-фтор-2-метоксипиридина, соединение 38b (1,75 г, 8,495 ммоль), и гидразина моногидрата (1,92 мл, 25,484 ммоль) нагревали при 80°С в диоксане (15 мл) в течение 16 ч. Впоследствии смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали до получения темного масла. Добавляли воду (20 мл) и 1М Na2CO3 (10 мл). Органические вещества экстрагировали с помощью ДХМ (2x40 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали желаемый гидразин в виде твердого вещества бежевого цвета (1,51 г, 81%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,82 (с, 3Н), 4,35 (с, 2Н), 6,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,73 (д, J=5,7 Гц, 1H). MC m/z 218(MH+).A solution of 3-bromo-4-fluoro-2-methoxypyridine, compound 38b (1.75 g, 8.495 mmol), and hydrazine monohydrate (1.92 ml, 25.484 mmol) was heated at 80°C in dioxane (15 ml) for 16 hours. The mixture was subsequently allowed to cool to room temperature and concentrated to a dark oil. Water (20 ml) and 1M Na 2 CO 3 (10 ml) were added. Organics were extracted with DCM (2x40 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. Silica gel chromatography (0 to 5% MeOH in DCM gradient) provided the desired hydrazine as a beige solid (1.51 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.76 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.19 ( s, 1H), 7.73 (d, J=5.7 Hz, 1H). MC m/z 218(MH + ).
- 97 046082- 97 046082
D. Этил 1-(3-бром-2-метоксипиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 38dD. Ethyl 1-(3-bromo-2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 38d
, соединение 38d, connection 38d
Раствор (3-бром-2-метоксипиридин-4-ил)гидразина, соединение 38с (1,5 г, 6,879 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT 1 (1,65 г, 6,879 ммоль), и триэтиламина (1,92 мл, 13,758 ммоль) в этаноле (25 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,02 г, 36%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,24 (д, J=5,2 Гц, 1H). МС m/z 394 (МН+).(3-bromo-2-methoxypyridin-4-yl)hydrazine solution, compound 38c (1.5 g, 6.879 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT 1 (1 .65 g, 6.879 mmol), and triethylamine (1.92 ml, 13.758 mmol) in ethanol (25 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 25% EA in heptane gradient) to give the title compound as a yellow oil (1.02 g, 36%). 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.39 (k, J=7.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.2 Hz, 1H). MS m/z 394 (MH + ).
Е. Этил 1-(2-метокси-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 38е (VILL_chrocaboy_2247_2)E. Ethyl 1-(2-methoxy-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 38e (VILL_chrocaboy_2247_2)
, соединение 38е, connection 38e
Раствор этил 1-(3-бром-2-метоксипиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 38d (926 мг, 2,349 ммоль), и триметилбороксина (0,656 мл, 4,699 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (2 мл) барботировали азотом. Добавляли K2CO3 (649 мг, 4,699 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (211 мг, 0,235 ммоль). Полученный раствор нагревали при 100°С в течение 1 ч и впоследствии оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕА (50 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Водный слой экстрагировали обратно с помощью ЭА (25 мл) и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до неочищенного остатка. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 30%) получали этил 1-(2-метокси-3-метилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 6,80 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H). МС m/z 330 (МН+).A solution of ethyl 1-(3-bromo-2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 38d (926 mg, 2.349 mmol), and trimethylboroxine (0.656 ml, 4.699 mmol ) in dioxane (15 ml) and water (2 ml) were bubbled with nitrogen. K 2 CO 3 (649 mg, 4.699 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (211 mg, 0.235 mmol) were added. The resulting solution was heated at 100°C for 1 hour and subsequently allowed to cool to room temperature. The mixture was diluted with EA (50 ml) and washed with saline (20 ml). The aqueous layer was back-extracted with EA (25 ml) and the combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to a crude residue. As a result of chromatography on silica gel (gradient of EA in heptane from 0 to 30%), ethyl 1-(2-methoxy-3-methylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate was obtained in the form of a colorless oil . 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.38 ( k, J=7.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H). MS m/z 330 (MH + ).
F. 1-(2-Метокси-3-метилпиридин-4-ил)-5-трифторметил-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 38fF. 1-(2-Methoxy-3-methylpyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 38f
ОН , соединение 38fOH, connection 38f
Этил 1-(2-метокси-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 38е (642 мг, 1,95 ммоль), и гидроксид лития (164 мг, 3,899 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, а затем доводили рН до 2-3 с помощью 2 NHCl. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.) с получением карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (675 мг, 103%). МС m/z 302 (МН+).Ethyl 1-(2-methoxy-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 38e (642 mg, 1.95 mmol), and lithium hydroxide (164 mg, 3.899 mmol) was stirred at room temperature in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours and then the pH was adjusted to 2-3 with 2 NHCl. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of DCM/MeOH (9/1, v/v) silica gel to give the carboxylic acid as a white solid (675 mg, 103%). MS m/z 302 (MH + ).
G. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метокси-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 38G. No.(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxy-3-methylpyridin-4-yl)-5- (trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 38
- 98 046082- 98 046082
Оксалилхлорид (0,385 мл, 4,482 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-метокси-3-метилпиридин-4-ил)5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 38е (675 мг, 2,241 ммоль), в ДХМ (15 мл) и ДМФА (1 капля) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин. После заверше ния раствор концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил (626 мг, 3,362 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,937 мл, 6,723 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органические слои экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. В результате фильтрации через короткую колонку с силикагелем (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали указанное в заголовке соединение в виде клейкого твердого вещества. Окончательную очистку выполняли с помощью препаративной ЖХ (градиент от 30 до 73% ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 25 мМ водном растворе бикарбоната аммония) с последующей экстракцией. В результате растирания в диэтиловом эфире (2 мл) получали твердое вещество белого цвета (137 мг, 13%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,86 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,17 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,25 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,53 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,28 (с, 1H). МС m/z 470 (MH+).Oxalyl chloride (0.385 ml, 4.482 mmol) was added to a solution of 1-(2-methoxy-3-methylpyridin-4-yl)5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 38e (675 mg, 2.241 mmol), in DCM (15 ml) and DMF (1 drop) and the mixture was refluxed for 45 min. After completion, the solution was concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and THF (30 ml) and 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile (626 mg, 3.362 mmol) was added, then immediately added triethylamine (0.937 ml, 6.723 mmol). The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic layers were extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude solid. Filtration through a short silica gel column (0 to 5% MeOH in DCM gradient) afforded the title compound as a sticky solid. Final purification was performed using preparative LC (gradient 30 to 73% ACN/MeOH (1/1, v/v) in 25 mM aqueous ammonium bicarbonate) followed by extraction. Trituration with diethyl ether (2 ml) gave a white solid (137 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.25 ( d, J=5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.07 ( d, J=2.5 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H). MS m/z 470 (MH+).
Пример 39.Example 39.
1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 391-(2-Chloropyridin-4-yl)-N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol- 4-carboxamide, compound 39
А. Этил 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 39аA. Ethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 39a
Раствор (2-хлорпиридин-4-ил)гидразина (1,0 г, 6,965 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор3-оксобутаноата, INT1 (1,67 г, 6,965 ммоль), и триэтиламина (1,92 мл, 13,758 ммоль) в этаноле (25 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (765 мг, 34%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 7,26 (с, 0Н), 7,36 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,57 (д, J=5,4 Гц, 1H). МС m/z 320 (МН+).A solution of (2-chloropyridin-4-yl)hydrazine (1.0 g, 6.965 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro3-oxobutanoate, INT1 (1.67 g, 6.965 mmol), and triethylamine (1.92 ml, 13.758 mmol) in ethanol (25 ml) was stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 25% EA in heptane gradient) to give the title compound as a clear oil (765 mg, 34%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.39 (k, J=7.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 0H ), 7.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.57 (d, J =5.4 Hz, 1H). MS m/z 320 (MH+).
В. 1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-трифторметил-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 39bB. 1-(2-Chloropyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 39b
- 99 046082- 99 046082
Этил 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 39а (758 мг, 2,371 ммоль), и гидроксид лития (199 мг, 4,742 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, а затем доводили рН до 2-3 с помощью 2 NHC1. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.) с получением карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (882 мг, 122%). МС m/z 292 (МН+).Ethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 39a (758 mg, 2.371 mmol), and lithium hydroxide (199 mg, 4.742 mmol) were stirred at room temperature in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours and then the pH was adjusted to 2-3 with 2 NHC1. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of DCM/MeOH (9/1, v/v) silica gel to give the carboxylic acid as a white solid (882 mg, 122%). MS m/z 292 (MH + ).
С. 1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 39C. 1-(2-Chloropyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 39
1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-трифторметил-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 39b (691 мг, 2,371 ммоль), обрабатывали оксалилхлоридом (0,407 мл, 4,742 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ДМФА (1 капля) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин и концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (662 мг, 3,557 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,991 мл, 7,113 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органические слои экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 3%) получали соединение в виде клейкого твердого вещества. Чистое указанное в заголовке соединение получали после препаративной ЖХ (градиент от 30 до 73% ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 25 мМ водном растворе бикарбоната аммония) с последующей экстракцией. В результате растирания в диэтиловом эфире получали порошок белого цвета (225 мг, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,75 (дд, J=5,4, 1,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,56 (с, 1H), 8,71 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,34 (с, 1H). МС m/z 460 (МН+).1-(2-Chloropyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 39b (691 mg, 2.371 mmol), was treated with oxalyl chloride (0.407 ml, 4.742 mmol) in DCM (15 ml) and DMF (1 drop) at room temperature. The mixture was then refluxed for 45 minutes and concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and THF (30 ml) and 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (662 mg, 3.557 mmol) was added, followed immediately triethylamine (0.991 ml, 7.113 mmol) was added. The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic layers were extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude solid. Chromatography on silica gel (0 to 3% MeOH in DCM gradient) gave the compound as a sticky solid. Pure title compound was obtained after preparative LC (gradient 30 to 73% ACN/MeOH (1/1, v/v) in 25 mM aqueous ammonium bicarbonate) followed by extraction. As a result of trituration in diethyl ether, a white powder (225 mg, 20%) was obtained. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (dd, J=5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8, 31 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9, 07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11.34 (s, 1H). MS m/z 460 (MH + ).
Пример 40.Example 40.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 40N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 40
Nn Nn
1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 39 (174 мг, 0,378 ммоль) растворяли в ДМА (5 мл). При барботировании азотом добавляли Pd(dppf)Cl2(17 мг, 0,019 ммоль) и Zn(0) (0,5 мг, 0,008 ммоль). Наконец, добавляли цианид цинка (27 мг, 0,227 ммоль) и смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охладиться до комнатной температуры и разбавляли ЭА (30 мл) и водой (20 мл). Двойную фазу фильтровали через небольшой слой диатомовой земли, который дополнительно промывали ЭА (2x10 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0% до 5%) с получением твердого вещества бежевого цвета. В результате растирания в ACN и фильтрации получали чистое соединение в виде твердого вещества белого цвета (116 мг, 67%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (дд, J=5,3, 2,1 Гц, 1H), 8,32 (с, 2Н), 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,00-9,11 (м, 2Н), 11,35 (с, 1H). МС m/z 451 (МН+).1-(2-Chloropyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 39 (174 mg, 0.378 mmol) was dissolved in DMA (5 ml). While bubbling with nitrogen, Pd(dppf)Cl 2 (17 mg, 0.019 mmol) and Zn(0) (0.5 mg, 0.008 mmol) were added. Finally, zinc cyanide (27 mg, 0.227 mmol) was added and the mixture was heated at 140°C for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 ml) and water (20 ml). The double phase was filtered through a small layer of diatomaceous earth, which was further washed with EA (2x10 ml). The organic layer was separated, washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (0% to 5% MeOH in DCM gradient) to give a beige solid. Trituration with ACN and filtration provided the pure compound as a white solid (116 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (dd, J=5.3, 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.49 (d, J=2, 0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.00-9.11 (m, 2H), 11.35 (s, 1H). MS m/z 451 (MH + ).
- 100 046082- 100 046082
Пример 41.Example 41.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 41N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 41
А. 1-(2-Метоксипиридин-4-ил)-5-трифторметил- Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 41аA. 1-(2-Methoxypyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 41a
Этил 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 39а (1,38 г, 4,137 ммоль), и K2CO3 (1,193 г, 8,634 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и доводили рН до 2-3 при помощи 2N HCl. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через силикагелевую колонку с ДХМ/МеОН (9/1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, 79%). МС m/z 288 (МН+).Ethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 39a (1.38 g, 4.137 mmol), and K 2 CO 3 (1.193 g, 8.634 mmol ) was dissolved in MeOH (30 ml) and refluxed overnight. The mixture was allowed to cool to room temperature and the pH was adjusted to 2-3 using 2N HCl. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a silica gel column of DCM/MeOH (9/1, v/v) to obtain the title compound as a white solid (1.0 g, 79%). MS m/z 288 (MH+).
В. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 41B. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)- Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 41
1-(2-Метоксипиридин-4-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 41а (0,5 г, 1,741 ммоль), обрабатывали оксалилхлоридом (0,299 мл, 3,482 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ДМФА (1 капля) при нагревании с обратным холодильником. Через 45 мин реакционную смесь концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляли 5-амино-2[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил (626 мг, 3,362 ммоль) с последующим немедленным добавлением триэтиламина (0,937 мл, 6,723 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органические слои экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали соединение в виде клейкого твердого вещества. Чистое указанное в заголовке соединение получали после препаративной ЖХ (градиент от 30 до 73% ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты) с последующей экстракцией ДХМ/1М Na2CO3. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали в виде твердого вещества белого цвета (140 мг, 34%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,96 (с, 3Н), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,19-7,33 (м, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,31 (с, 1H). МС m/z 456 (МН+).1-(2-Methoxypyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 41a (0.5 g, 1.741 mmol), was treated with oxalyl chloride (0.299 ml, 3.482 mmol) in DCM (15 ml) and DMF (1 drop) under reflux. After 45 minutes, the reaction mixture was concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and THF (30 ml) and 5-amino-2[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile (626 mg, 3.362 mmol) was added, followed immediately by triethylamine (0.937 ml, 6.723 mmol). The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic layers were extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude solid. Chromatography on silica gel (0 to 5% MeOH gradient in DCM) gave the compound as a sticky solid. Pure title compound was obtained after preparative LC (30 to 73% ACN/MeOH (1/1, v/v) gradient in 0.1% aqueous formic acid) followed by DCM/1M Na 2 CO 3 extraction . N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazole -4-carboxamide was obtained as a white solid (140 mg, 34%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H). MS m/z 456 (MH+).
Пример 42.Example 42.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-5-трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 42N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 42
- 101 046082- 101 046082
А. (2,3-Диметилпиридин-4-ил)-гидразин, соединение 42аA. (2,3-Dimethylpyridin-4-yl)-hydrazine, compound 42a
, соединение 42а, connection 42a
Моногидрат гидразина (5,74 мл, 76,143 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-2,3-диметилпиридин 1оксида (4,0 г, 25,381 ммоль) в диоксане (15 мл) и перемешивали при 140°С в герметично закрытой пробирке в течение 96 ч. Затем смесь оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиент ДХМ/МеОНЖИ4ОН, 9,0/0,9/0,1, об./об./об. в ДХМ от 0 до 100%) с получением твердого вещества белого цвета (1,72 г, 37%). МС m/z 138 (МН+).Hydrazine monohydrate (5.74 ml, 76.143 mmol) was added to a solution of 4-chloro-2,3-dimethylpyridine 1oxide (4.0 g, 25.381 mmol) in dioxane (15 ml) and stirred at 140°C in a sealed tube in for 96 hours. The mixture was then left to cool to room temperature and concentrated to dryness. The residue was flash chromatographed on silica gel (9.0/0.9/0.1 v/v/v DCM gradient, 0 to 100%) to give a white solid (1. 72 g, 37%). MS m/z 138 (MH + ).
В. Этил 1-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 42bB. Ethyl 1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 42b
, соединение 42b, connection 42b
Раствор (2,3-диметилпиридин-4-ил)гидразина, соединение 42а (1,72 г, 12,538 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (3,011 г, 12,538 ммоль), и триэтиламина (3,495 мл, 25,076 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (285 мг, 7%). МС m/z 314 (МН+).(2,3-Dimethylpyridin-4-yl)hydrazine solution, compound 42a (1.72 g, 12.538 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (3.011 g, 12.538 mmol), and triethylamine (3.495 ml, 25.076 mmol) in ethanol (50 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 25% EA in heptane gradient) to give the title compound as a white solid (285 mg, 7%). MS m/z 314 (MH+).
С. 1-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)-5-трифторметил-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота соединение 42сC. 1-(2,3-Dimethylpyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid compound 42c
ОН соединение 42сOH connection 42c
Этил 1-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 42b (415 мг, 1,325 ммоль), и гидроксид лития (111 мг, 2,649 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, а затем доводили рН до 2-3 с помощью 2 NHCl. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.) с получением карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (472 мг, 123%). МС m/z 286 (МН+).Ethyl 1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 42b (415 mg, 1.325 mmol), and lithium hydroxide (111 mg, 2.649 mmol) were stirred at room temperature in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours and then the pH was adjusted to 2-3 with 2 NHCl. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of DCM/MeOH (9/1, v/v) silica gel to give the carboxylic acid as a white solid (472 mg, 123%). MS m/z 286 (MH + ).
D. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 42D. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 42
1-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 42с1-(2,3-Dimethylpyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 42c
- 102 046082 (0,472 г, 1,655 ммоль), обрабатывали оксалилхлоридом (0,284 мл, 3,310 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ДМФА (1 капля) при нагревании с обратным холодильником. Через 45 мин реакционную смесь концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляли 5-амино2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (462 мг, 2,483 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,692 мл, 4,965 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органические слои экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали соединение в виде твердого вещества. Чистое указанное в заголовке соединение получали после препаративной ЖХ (градиент от 30 до 82% ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты) с последующей экстракцией ДХМ/1М Na2CO3. В результате растирания в диэтиловом эфире получали №(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (97 мг, 13%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,95 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 7,40 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,46-8,60 (м, 2Н), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 11,26 (с, 1H). МС m/z 454 (mH+).- 102 046082 (0.472 g, 1.655 mmol), treated with oxalyl chloride (0.284 ml, 3.310 mmol) in DCM (15 ml) and DMF (1 drop) at reflux. After 45 minutes, the reaction mixture was concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and THF (30 ml) and 5-amino2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (462 mg, 2.483 mmol) was added, and then immediately added triethylamine (0.692 ml, 4.965 mmol). The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic layers were extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to give a crude solid. Chromatography on silica gel (0 to 5% MeOH gradient in DCM) afforded the compound as a solid. Pure title compound was obtained after preparative LC (30 to 82% ACN/MeOH (1/1, v/v) gradient in 0.1% aqueous formic acid) followed by DCM/1M Na 2 CO 3 extraction . As a result of trituration in diethyl ether, N(5-cyano-6-(2H-1,2,3triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-5 was obtained -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide as a white solid (97 mg, 13%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 7.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.46-8.60 (m, 2H), 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 11.26 (s, 1H). MS m/z 454 (mH + ).
Пример 43.Example 43.
1-(3-Хлор-2-метилпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 431-(3-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 43
А. (3-Хлор-2-метилпиридин-4-ил)-гидразин, соединение 43 аA. (3-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)-hydrazine, compound 43 a
, соединение 43а, connection 43a
Моногидрат гидразина (5,74 мл, 76,143 ммоль) добавляли к раствору 3,4-дихлор-2-метилпиридина (2,0 г, 12,344 ммоль) в диоксане (15 мл) и перемешивали при 100°С в течение ночи. Затем смесь оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток обрабатывали 1М Na2CO3 (10 мл) и водой (20 мл). Органические вещества экстрагировали ДХМ (2x40 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Неочищенный материал подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 7,5%) с получением твердого вещества белого цвета (967 мг, 49%) 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,37 (с, 3Н), 4,30 (с, 2Н), 6,91 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,94 (д, J=5,6 Гц, 1H). МС m/z 158 (МН+).Hydrazine monohydrate (5.74 ml, 76.143 mmol) was added to a solution of 3,4-dichloro-2-methylpyridine (2.0 g, 12.344 mmol) in dioxane (15 ml) and stirred at 100°C overnight. The mixture was then allowed to cool to room temperature and concentrated to dryness. The residue was treated with 1M Na 2 CO 3 (10 ml) and water (20 ml). Organics were extracted with DCM (2x40 ml), dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate concentrated. The crude material was flash chromatographed on silica gel (0 to 7.5% MeOH gradient in DCM) to give a white solid (967 mg, 49%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s , 3H), 4.30 (s, 2H), 6.91 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.6 Hz , 1H). MS m/z 158 (MH + ).
В. Этил 1-(3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 25bB. Ethyl 1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 25b
, соединение 43b, connection 43b
Раствор (3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)гидразина, соединение 43а (967 мг, 6,136 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (11,474 г, 6,136 ммоль), и триэтиламина (1,71 мл, 12,271 ммоль) в этаноле (25 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (678 мг, 33%). 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,58 (д, J=5,1 Гц, 1H). МС m/z 334 (MH+).(3-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)hydrazine solution, compound 43a (967 mg, 6.136 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (11.474 g, 6.136 mmol), and triethylamine (1.71 ml, 12.271 mmol) in ethanol (25 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 25% EA in heptane gradient) to give the title compound as a colorless oil (678 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.39 (k, J=7.1 Hz, 2H ), 7.23 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H). MS m/z 334 (MH+).
С. 1-(3-Хлор-2-метилпиридин-4-ил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 43сC. 1-(3-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 43c
- 103 046082- 103 046082
Этил 1 -(3 -хлор-2-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 H-πиразол-4-карбоксилат, соединение 43b (675 мг, 2,023 ммоль), и гидроксид лития (170 мг, 4,046 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, после чего рН доводили до 2-3 с помощью 2N HCl. Смесь концентрировали досуха. Остаток фильтровали через короткую колонку силикагеля со смесью ДХМ/МеОН (9/1, об./об.) с получением карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (774 мг, 125%). МС m/z 306 (МН+).Ethyl 1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-πyrazole-4-carboxylate, compound 43b (675 mg, 2.023 mmol), and lithium hydroxide (170 mg, 4.046 mmol) was stirred at room temperature in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours, after which the pH was adjusted to 2-3 with 2N HCl. The mixture was concentrated to dryness. The residue was filtered through a short column of DCM/MeOH (9/1, v/v) silica gel to give the carboxylic acid as a white solid (774 mg, 125%). MS m/z 306 (MH+).
D. 1-(3-Хлор-2-метилпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 43D. 1-(3-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 43
-(3-Хлор-2-метилпиридин-4-ил)-5-трифторметил-1 Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 43с (0,618 г, 2,023 ммоль), обрабатывали оксалилхлоридом (0,695 мл, 8,092 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ДМФА (1 капля) с обратным холодильником. Через 45 мин реакционную смесь концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляли 5-амино-2[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (565 мг, 3,055 ммоль), а затем сразу же добавляли триэтиламин (0,846 мл, 6,069 ммоль). Добавляли ДМФА (10 мл) для повышения гомогенности. Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре и, наконец, гасили водой (10 мл). Через 15 мин перемешивания добавляли 1М Na2CO3 (25 мл) и органические слои экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получали соединение в виде аморфного твердого вещества. В результате растирания в диэтиловом эфире получали желаемый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (430 мг, 44%). 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 2,78 (с, 3Н), 7,27 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 2Н), 8,18 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,62 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,6 Гц, 1H). МС m/z 474 (МН+)-(3-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 43c (0.618 g, 2.023 mmol), was treated with oxalyl chloride (0.695 ml, 8.092 mmol) in DCM (15 ml) and DMF (1 drop) under reflux. After 45 minutes, the reaction mixture was concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and THF (30 ml) and 5-amino-2[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (565 mg, 3.055 mmol) was added, followed immediately triethylamine (0.846 mL, 6.069 mmol) was added. DMF (10 ml) was added to improve homogeneity. The reaction was continued overnight at room temperature and finally quenched with water (10 ml). After 15 minutes of stirring, 1M Na 2 CO 3 (25 ml) was added and the organic layers were extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude solid. Chromatography on silica gel (0 to 5% MeOH gradient in DCM) afforded the compound as an amorphous solid. Trituration with diethyl ether gave the desired product as a light yellow solid (430 mg, 44%). 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 2.78 (s, 3H), 7.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.18 ( s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.97 ( d, J=2.6 Hz, 1H). MS m/z 474 (MH+)
Пример 44.Example 44.
1-(3-Хлорпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 441-(3-Chloropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole -4-carboxamide, compound 44
А. Этил 1-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 44аA. Ethyl 1-(6-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 44a
- о Г' о- Wow
ClCl
, соединение 44а, connection 44a
Раствор (3-хлорпиридин-2-ил)гидразина (0,80 г, 5,572 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,338 г, 5,572 ммоль), и триэтиламина (1,545 мл, 11,144 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженномA solution of (3-chloropyridin-2-yl)hydrazine (0.80 g, 5.572 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.338 g, 5.572 mmol), and triethylamine (1.545 ml, 11.144 mmol) in ethanol (15 ml) was stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated at reduced
- 104 046082 давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 30%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,48 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,32 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 4,34 (к, J=7,0 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,3 Гц, 1H). МС m/z 320 (МН+).- 104 046082 pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (0 to 30% gradient of EA in heptane) to give the title compound as a white solid (1.48 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.34 (k, J=7.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =8.2, 4.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.3 Hz , 1H). MS m/z 320 (MH + ).
В. 1-(3-Хлорпиридин-2-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 44bB. 1-(3-Chloropyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 44b
Этил 1-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 44а (801 мг, 2,506 ммоль), и гидроксид лития (315 мг, 7,517 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, а затем доводили рН до 2-3 с помощью 1N HCl. Смесь концентрировали досуха до получения неочищенной карбоновой кислоты (731 мг, 99%). МС m/z 292 (МН+)Ethyl 1-(6-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 44a (801 mg, 2.506 mmol), and lithium hydroxide (315 mg, 7.517 mmol) were stirred at room temperature in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours and then the pH was adjusted to 2-3 with 1N HCl. The mixture was concentrated to dryness to give the crude carboxylic acid (731 mg, 99%). MS m/z 292 (MH + )
С. 1-(3-Хлорпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 44C. 1-(3-Chloropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) 1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 44
NZ Й n-n N Z И n- n
(1-хлор-2-метилпропенил)диметиламин (1,375 мл, 9,979 ммоль) добавляли порциями к раствору 1(3-хлорпиридин-2-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 44b (0,750 г, 2,495 ммоль), в сухом ТГФ (15 мл), отслеживая с помощью ЖХ-МС. К неочищенному раствору полученного хлорангидрида добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (774 мг, 2,495 ммоль), и триэтиламин (0,696 мл, 4,990 ммоль). Реакцию продолжали в течение 2 ч и затем гасили 1М Na2CO3. Водную фазу экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0% до 2%) с получением чистого продукта. В результате растирания в диэтиловом эфире получали порошок белого цвета (466 мг, 58%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,67 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,31 (с, 1H). МС m/z 460 (МН+).(1-chloro-2-methylpropenyl)dimethylamine (1.375 ml, 9.979 mmol) was added portionwise to a solution of 1(3-chloropyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 44b (0.750 g , 2.495 mmol), in dry THF (15 ml), monitored by LC-MS. To the crude solution of the resulting acid chloride were added 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (774 mg, 2.495 mmol), and triethylamine (0.696 ml, 4.990 mmol). The reaction was continued for 2 hours and then quenched with 1M Na 2 CO 3 . The aqueous phase was extracted with DCM, dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (0% to 2% MeOH in DCM gradient) to give pure product. As a result of trituration in diethyl ether, a white powder (466 mg, 58%) was obtained. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.41 (d, J=8, 2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H). MS m/z 460 (MH + ).
Пример 45.Example 45.
1-(3-Хлорпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 451-(3-Chloropyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 45
А. Этил 1-(3-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 45аA. Ethyl 1-(3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 45a
Раствор (3-хлорпиридин-4-ил)гидразина (0,80 г, 5,572 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,338 г, 5,572 ммоль), и триэтиламина (1,545 мл, 11,144 ммоль) в этаноA solution of (3-chloropyridin-4-yl)hydrazine (0.80 g, 5.572 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.338 g, 5.572 mmol), and triethylamine ( 1.545 ml, 11.144 mmol) in ethano
- 105 046082 ле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (541 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,71 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H). МС m/z 320 (MH+).- 105 046082 le (15 ml) was stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 50% EA in heptane gradient) to give the title compound as a clear oil (541 mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.39 (k, J=7.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H). MS m/z 320 (MH+).
В. 1-(3-Хлорпиридин-4-ил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 45bB. 1-(3-Chloropyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 45b
ОН , соединение 45bOH, connection 45b
Этил 1-(3-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 45а (535 мг, 1,674 ммоль), и гидроксид лития (211 мг, 5,021 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, после чего рН доводили до 2-3 с помощью 1N HCl. Смесь концентрировали досуха до получения неочищенной карбоновой кислоты (760 мг, 160%). MC m/z 291 (MH+).Ethyl 1-(3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 45a (535 mg, 1.674 mmol), and lithium hydroxide (211 mg, 5.021 mmol) were stirred at room temperature in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours, after which the pH was adjusted to 2-3 with 1N HCl. The mixture was concentrated to dryness to give the crude carboxylic acid (760 mg, 160%). MC m/z 291 (MH+).
С. 1-(3-Хлорпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 45C. 1-(3-Chloropyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 45
(1-Хлор-2-метилпропенил)диметиламин (0,898 мл, 6,520 ммоль) добавляли порциями к раствору 1(3-хлорпиридин-2-ил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 45b (0,490 г, 1,630 ммоль), в сухом ТГФ (15 мл), отслеживая с помощью ЖХ-МС. К неочищенному раствору полученного хлорангидрида добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (202 мг, 1,087 ммоль), и триэтиламин (0,454 мл, 3,260 ммоль). Реакцию продолжали в течение 2 ч и затем гасили 1М Na2CO3. Органические вещества экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0% до 8%) с получением чистого продукта. В результате растирания в диэтиловом эфире получали твердое вещество белого цвета (250 мг, 49%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,62 (с, 1H), 8,79-8,96 (м, 2Н), 9,00-9,11 (м, 2Н), 11,29 (с, 1H). МС m/z 460 (MH+).(1-Chloro-2-methylpropenyl)dimethylamine (0.898 ml, 6.520 mmol) was added portionwise to a solution of 1(3-chloropyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 45b (0.490 g , 1.630 mmol), in dry THF (15 ml), monitored by LC-MS. To the crude solution of the resulting acid chloride were added 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (202 mg, 1.087 mmol), and triethylamine (0.454 mL, 3.260 mmol). The reaction was continued for 2 hours and then quenched with 1M Na 2 CO 3 . Organics were extracted with DCM, dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (0% to 8% MeOH in DCM gradient) to give pure product. Trituration with diethyl ether gave a white solid (250 mg, 49%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.79 -8.96 (m, 2H), 9.00-9.11 (m, 2H), 11.29 (s, 1H). MS m/z 460 (MH+).
Пример 46.Example 46.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 46 иN(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-cyanopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 46 and
А. (3-Бромпиридин-4-ил)гидразин, соединение 46аA. (3-Bromopyridin-4-yl)hydrazine, compound 46a
ВтW
N НН2 N NN 2
Н , соединение 46аN, connection 46a
Раствор 3-бром-4-хлорпиридина (1,295 г, 6729 ммоль) и гидразина моногидрата (1,01 мл, 13,459 ммоль) нагревали при 100°С в диоксане (15 мл) в течение 16 ч.A solution of 3-bromo-4-chloropyridine (1.295 g, 6729 mmol) and hydrazine monohydrate (1.01 mL, 13.459 mmol) was heated at 100°C in dioxane (15 mL) for 16 h.
Впоследствии смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали до получения темного масла. Добавляли воду (20 мл) и 1М Na2CO3 (10 мл). Органические вещества экстрагировали с помощью ДХМ (2x40 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтThe mixture was subsequently allowed to cool to room temperature and concentrated to a dark oil. Water (20 ml) and 1M Na 2 CO 3 (10 ml) were added. Organics were extracted with DCM (2x40 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered, and the filter
- 106 046082 рат концентрировали. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 7%) получали желаемый гидразин в виде твердого вещества бежевого цвета (492 мг, 35%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,34 (с, 2Н), 7,01 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 8,07 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H). МС m/z 188 (МН+).- 106 046082 rats were concentrated. Silica gel chromatography (0 to 7% MeOH in DCM gradient) provided the desired hydrazine as a beige solid (492 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.34 (s, 2H), 7.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.07 ( d, J=5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H). MS m/z 188 (MH + ).
В. Этил 1-(3-бромпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 46bB. Ethyl 1-(3-bromopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 46b
, соединение 46b, connection 46b
Раствор (3-бромпиридин-4-ил)гидразина, соединение 46а (0,492 г, 2,617 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (0,628 г, 2,617 ммоль), и триэтиламина (0,725 мл, 5,233 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 30%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 31%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,34 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 7,93 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,84 (д, J=5,1 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H). МС m/z 364 (МН+).(3-bromopyridin-4-yl)hydrazine solution, compound 46a (0.492 g, 2.617 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.628 g, 2.617 mmol), and triethylamine (0.725 ml, 5.233 mmol) in ethanol (15 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 30% EA in heptane gradient) to give the title compound as a white solid (300 mg, 31%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.34 (k, J=7.1 Hz, 2H), 7.93 (d , J=5.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H). MS m/z 364 (MH + ).
С. Этил 1-(3-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 46сC. Ethyl 1-(3-cyanopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 46c
, соединение 46с, connection 46c
Этил 1-(3-бромпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 46b (300 мг, 0,824 ммоль), растворяли в ДМФА (5 мл) и полученный раствор барботировали азотом в течение приблизительно 15 мин. Добавляли цианид меди (147 мг, 1,648 ммоль) и йодид меди (15 мг, 0,082 ммоль) и плотно закрывали реакционный сосуд завинчивающейся крышкой. Затем смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭА (30 мл), фильтровали через слой диатомитовой земли и концентрировали до получения неочищенного остатка. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 30%) получали продукт достаточного качества в виде вязкого масла (201 мг, 64%). МС m/z 311 (МН+).Ethyl 1-(3-bromopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 46b (300 mg, 0.824 mmol), was dissolved in DMF (5 ml) and the resulting solution was bubbled with nitrogen into for approximately 15 minutes. Copper cyanide (147 mg, 1.648 mmol) and copper iodide (15 mg, 0.082 mmol) were added and the reaction vessel was tightly screw capped. The mixture was then heated at 140°C for 2 hours and left to cool to room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (30 ml), filtered through a pad of diatomaceous earth and concentrated to give a crude residue. As a result of chromatography on silica gel (gradient of EA in heptane from 0 to 30%), a product of sufficient quality was obtained in the form of a viscous oil (201 mg, 64%). MS m/z 311 (MH + ).
D. 1-(3-Цианопиридин-4-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 46dD. 1-(3-Cyanopyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 46d
ОН соединение 46dOH connection 46d
Этил Кр-цианопиридин^-ил^^трифторметилХШ-пиразол^-карбоксилат, соединение 46с (200 мг, 0,645 ммоль), и гидроксид лития (81 мг, 1,934 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (2 мл) и воде (1 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч и смесь концентрировали досуха до получения неочищенной карбоновой кислоты (287 мг, 157%). МС m/z 283 (MH+).Ethyl D-cyanopyridinium-yl-trifluoromethylchloride-pyrazole-carboxylate, compound 46c (200 mg, 0.645 mmol), and lithium hydroxide (81 mg, 1.934 mmol) were stirred at room temperature in THF (2 ml) and water (1 ml). The reaction was continued for 18 hours and the mixture was concentrated to dryness to give the crude carboxylic acid (287 mg, 157%). MS m/z 283 (MH + ).
Е. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 46E. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-cyanopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 46
(1-Хлор-2-метилпропенил)диметиламин (0,345 мл, 2,503 ммоль) добавляли порциями к раствору 1(3-цианопиридин-4-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 46d (0,182 г, 0,626 ммоль), в сухом ТГФ (10 мл), отслеживая с помощью ЖХ-МС. К неочищенному раствору полученного хлорангидрида добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (78 мг, 0,417(1-Chloro-2-methylpropenyl)dimethylamine (0.345 ml, 2.503 mmol) was added portionwise to a solution of 1(3-cyanopyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 46d (0.182 g , 0.626 mmol), in dry THF (10 ml), monitored by LC-MS. To the crude solution of the resulting acid chloride was added 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (78 mg, 0.417
- 107 046082 ммоль), и триэтиламин (0,175 мл, 1,252 ммоль). Реакцию продолжали в течение 2 ч и затем гасили 1М Na2CO3. Органические вещества экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 4%) с получением смеси двух продуктов. Препаративная ЖХ (градиент ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты от 19 до 55%) позволила разделить два соединения. Обе фракции обрабатывали 1М Na2CO3, экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4 и концентрировали. В результате растирания в диэтиловом эфире получали твердые вещества белого цвета №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(3-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 46 (35 мг, 18%); 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,32 (с, 2Н), 8,67 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,19 (д, J=5,4 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H), 11,40 (с, 1H). МС m/z 451 (MH+)- 107 046082 mmol), and triethylamine (0.175 ml, 1.252 mmol). The reaction was continued for 2 h and then quenched with 1 M Na2CO3. Organics were extracted with DCM, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 4% MeOH in DCM gradient) to give a mixture of the two products. Preparative LC (ACN/MeOH gradient (1/1, v/v) in 0.1% aqueous formic acid from 19 to 55%) separated the two compounds. Both fractions were treated with 1M Na2CO3, extracted with DCM, dried over MgSO 4 and concentrated. As a result of trituration in diethyl ether, white solids were obtained: N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)-1-(3-cyanopyridin-4-yl) -5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 46 (35 mg, 18%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.86 ( d, J=2.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.19 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.40 (s, 1H). MS m/z 451 (MH+)
Пример 47.Example 47.
1-(3-Хлор-4-метилпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 471-(3-Chloro-4-methylpyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 47
А. (3-Хлор-4-метилпиридин-2-ил)-гидразин, соединение 47аA. (3-Chloro-4-methylpyridin-2-yl)-hydrazine, compound 47a
ΗΝ1’ΗΝ 1 '
Λα Λα
IL 4 , соединение 47аIL 4, connection 47a
Моногидрат гидразина (3,145 мл, 55,55 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дихлор-4-метилпиридина (1,50 г, 9,258 ммоль) в диоксане (30 мл) и перемешивали при 110°С в течение ночи. Затем смесь оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) с получением гидразина в виде пены (1,23 мг, 81%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,25 (с, 3Н), 4,18 (с, 2Н), 6,60 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,91 (д, J=5,0 Гц, 1H). МС m/z 158 (МН+).Hydrazine monohydrate (3.145 ml, 55.55 mmol) was added to a solution of 2,3-dichloro-4-methylpyridine (1.50 g, 9.258 mmol) in dioxane (30 ml) and stirred at 110°C overnight. The mixture was then allowed to cool to room temperature and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 10% MeOH in DCM gradient) to give hydrazine as a foam (1.23 mg, 81%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.25 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.60 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.48 ( s, 1H), 7.91 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS m/z 158 (MH+).
В. Этил 1-(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 47bB. Ethyl 1-(3-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 47b
, соединение 47b, connection 47b
Раствор (3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)гидразина, соединение 47а (1,23 г, 7,805 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,874 г, 7,805 ммоль), и триэтиламина (2,16 мл, 15,609 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 30%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 31%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 4,34 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 7,77 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,9 Гц, 1H). МС m/z 334 (МН+).(3-Chloro-4-methylpyridin-2-yl)hydrazine solution, compound 47a (1.23 g, 7.805 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.874 g , 7.805 mmol), and triethylamine (2.16 ml, 15.609 mmol) in ethanol (30 ml) were stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 30% EA in heptane gradient) to give the title compound as a white solid (300 mg, 31%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.34 (k, J=7.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H). MS m/z 334 (MH+).
С. 1-(3-Хлор-4-метилпиридин-2-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 47сC. 1-(3-Chloro-4-methylpyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 47c
ОН соединение 47сOH connection 47c
Этил 1-(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 47b (1,0 г, 2,997 ммоль), и гидроксид лития (377 мг, 8,99 ммоль) перемешивали при комнатной темпераEthyl 1-(3-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 47b (1.0 g, 2.997 mmol), and lithium hydroxide (377 mg, 8.99 mmol) stirred at room temperature
- 108 046082 туре в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, а затем доводили рН до 2-3 с помощью 2 NHCl. Смесь концентрировали досуха с получением неочищенной карбоновой кислоты (916 мг, 100%, теоретический выход). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,51 (с, 3Н), 7,77 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,48 (д, J=4,9 Гц, 1H). МС m/z 305 (МН+).- 108 046082 ture in THF (8 ml) and water (2 ml). The reaction was continued for 18 hours and then the pH was adjusted to 2-3 with 2 NHCl. The mixture was concentrated to dryness to give the crude carboxylic acid (916 mg, 100%, theoretical yield). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.51 (s, 3H), 7.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.48 ( d, J=4.9 Hz, 1H). MS m/z 305 (MH + ).
D. 1-(3-Хлор-4-метилпиридин-2-ил)-М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 47D. 1-(3-Chloro-4-methylpyridin-2-yl)-M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 47
(1-Хлор-2-метилпропенил)диметиламин (1,636 мл, 11,868 ммоль) добавляли порциями к раствору 1(3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 47с (0,935 г, 2,967 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл), отслеживая с помощью ЖХ-МС. К неочищенному раствору полученного хлорангидрида добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (368 мг, 1,978 ммоль), и триэтиламин (0,827 мл, 5,934 ммоль). Реакцию продолжали в течение 2 ч и затем гасили 1М Na2CO3. Органические вещества экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 8%) с получением продукта улучшенного качества. В результате препаративной ЖХ (градиент ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты от 19 до 55%) получали чистое соединение. Фракции обрабатывали 1М Na2CO3, экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением твердого вещества белого цвета (85 мг, 9%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,54 (с, 3Н), 7,78 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,51 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,11 (д, J=2,5 Гц, 1H), 11,39 (с, 1H). МС m/z 305 (МН+).(1-Chloro-2-methylpropenyl)dimethylamine (1.636 ml, 11.868 mmol) was added portionwise to a solution of 1(3-chloro-4-methylpyridin-2-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 47c (0.935 g, 2.967 mmol) in dry THF (15 ml) monitored by LC-MS. To the crude solution of the resulting acid chloride were added 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (368 mg, 1.978 mmol), and triethylamine (0.827 mL, 5.934 mmol). The reaction was continued for 2 hours and then quenched with 1M Na 2 CO 3 . Organics were extracted with DCM, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (0 to 8% MeOH in DCM gradient) to give an improved product. Preparative LC (ACN/MeOH gradient (1/1, v/v) in 0.1% aqueous formic acid from 19 to 55%) provided the pure compound. Fractions were treated with 1M Na 2 CO 3 , extracted with DCM, dried over MgSO 4 and concentrated to give a white solid (85 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.54 (s, 3H), 7.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.51 ( d, J=4.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11.39 (s, 1H). MS m/z 305 (MH + ).
Пример 48.Example 48.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 48N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 48
А. Этил 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 48аA. Ethyl 1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 48a
- о Г~ о- o G~ o
, соединение 48а, connection 48a
Раствор (3,5-дихлорпиридин-4-ил)гидразина (1,0 г, 5,617 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,349 г, 5,617 ммоль), и триэтиламина (1,55 мл, 11,235 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (558 мг, 27%). МС m/z 354 (МН+)A solution of (3,5-dichloropyridin-4-yl)hydrazine (1.0 g, 5.617 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.349 g, 5.617 mmol), and triethylamine (1.55 ml, 11.235 mmol) in ethanol (15 ml) was stirred overnight at 80°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0 to 20% MeOH gradient in DCM) to give the title compound as an oil (558 mg, 27%). MS m/z 354 (MH + )
В. 1-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-5-трифторметил-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 48bB. 1-(3,5-Dichloropyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 48b
ОНHE
, соединение 48b, connection 48b
Этил 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 48аEthyl 1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 48a
- 109 046082 (558 мг, 1,576 ммоль), и гидроксид лития (132 мг, 3,152 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ТГФ (60 мл) и воде (15 мл). Реакцию продолжали в течение 18 ч, а затем доводили рН до 2-3 с помощью 2 NHCl. Смесь концентрировали досуха с получением неочищенной карбоновой кислоты (514 мг, 100%, теоретический выход). МС m/z 326 (МН+).- 109 046082 (558 mg, 1.576 mmol), and lithium hydroxide (132 mg, 3.152 mmol) were stirred at room temperature in THF (60 ml) and water (15 ml). The reaction was continued for 18 hours and then the pH was adjusted to 2-3 with 2 NHCl. The mixture was concentrated to dryness to give the crude carboxylic acid (514 mg, 100%, theoretical yield). MS m/z 326 (MH + ).
С. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(трифторме тил/Ш-пиразол^-карбоксамид, соединение 48S. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluorome til/N-pyrazole^-carboxamide, compound 48
N'NN'N
(1-Хлор-2-метилпропенил)диметиламин (1,30 мл, 9,458 ммоль) добавляли порциями к раствору 1(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 48b (0,514 г, 1,576 ммоль), в сухом ТГФ (16 мл), отслеживая с помощью ЖХ-МС. К неочищенному раствору полученного хлорангидрида добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (440 мг, 2,364 ммоль), и триэтиламин (0,659 мл, 4,728 ммоль). Реакцию продолжали в течение 2 ч и затем гасили 1М Na2CO3. Органические вещества экстрагировали ЭА, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 100%). Окон чательную очистку проводили с помощью препаративной ЖХ (градиент ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты от 30 до 73%) с получением чистого соединения. Фракции обрабатывали 1М Na2CO3, экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO4, а фильтрат концентрировали до получения аморфного твердого вещества. В результате растирания в диэтиловом эфире получали порошок белого цвета (215 мг, 27%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (с, 2Н), 8,84 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,01-9,24 (м, 3Н), 11,51 (с, 1H). МС m/z 494 (МН+).(1-Chloro-2-methylpropenyl)dimethylamine (1.30 ml, 9.458 mmol) was added portionwise to a solution of 1(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 48b (0.514 g, 1.576 mmol), in dry THF (16 ml), monitored by LC-MS. To the crude solution of the resulting acid chloride were added 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (440 mg, 2.364 mmol), and triethylamine (0.659 mL, 4.728 mmol). The reaction was continued for 2 hours and then quenched with 1M Na 2 CO 3 . Organic substances were extracted with EA, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (EA gradient in heptane from 0 to 100%). Final purification was performed using preparative LC (ACN/MeOH gradient (1/1, v/v) in 0.1% aqueous formic acid from 30 to 73%) to obtain the pure compound. Fractions were treated with 1M Na 2 CO 3 , extracted with DCM, dried over MgSO 4 and the filtrate concentrated to an amorphous solid. As a result of trituration in diethyl ether, a white powder (215 mg, 27%) was obtained. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.32 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.01-9.24 (m, 3H), 11.51 (s, 1H). MS m/z 494 (MH + ).
Пример 49.Example 49.
N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 49N-(5-Cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5 -yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 49
А. (2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)гидразин, соединение 49аA. (2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)hydrazine, compound 49a
К перемешиваемому раствору 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-амина (300 мг, 1,958 ммоль) в 5МTo a stirred solution of 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-amine (300 mg, 1.958 mmol) in 5M
HCl (10 мл) при 0°С добавляли раствор NaNO2 (136,929 мг, 1,985 ммоль) в воде (2 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор SnCl2 (985,2 мг, 4,366 ммоль) в конц. HCl (2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Затем смесь доводили до рН 13 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=0:100). Растворитель выпаривали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (150 мг, 45,5%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 167,1.HCl (10 ml) at 0°C, a solution of NaNO 2 (136.929 mg, 1.985 mmol) in water (2 ml) was added at a temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 min and a solution of SnCl 2 (985.2 mg, 4.366 mmol) in conc. HCl (2 ml). The mixture was stirred at 60°C for 1.5 hours. The mixture was then adjusted to pH 13 with 20% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted using ethyl acetate. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100:0 - petroleum ether/ethyl acetate=0:100). The solvent was evaporated to give the product as a yellow solid (150 mg, 45.5%). LCMS (ESI) m/z M+1: 167.1.
В. Этил 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 49bB. Ethyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 49b
- 110 046082- 110 046082
Этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (263,04 мг, 1,095 ммоль) добавляли к раство ру (2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)гидразина, соединение 49а (140 мг, 0,842 ммоль), в EtOH (4 мл) и вводили в реакцию при 80°С в течение 1 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении, а затем очищали с помощью FFS (петролейный эфир/этилацетат= 100:0 - петролейный эфир/этилацетат=70:30). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 342,9.Ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (263.04 mg, 1.095 mmol) was added to the solution of (2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl )hydrazine, compound 49a (140 mg, 0.842 mmol), in EtOH (4 ml) and reacted at 80°C for 1 hour. The mixture was evaporated under reduced pressure and then purified with FFS (petroleum ether/ethyl acetate= 100:0 - petroleum ether/ethyl acetate = 70:30). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the product as a brown oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 342.9.
С. 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 49сC. 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 49c
, соединение 49с, connection 49c
NaOH (41,53 мг, 1,038 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)NaOH (41.53 mg, 1.038 mmol) was added to the ethyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl) solution
5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 49b (120 мг, 0,346 ммоль), в EtOH/H2O=1:1 (5 мл) и вводили в реакцию при 28°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Раствор 1М HCl добавляли к смеси для доведения рН до ~5, и образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали с получением продукта. (115 мг,78,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 314,9.5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 49b (120 mg, 0.346 mmol), in EtOH/H2O=1:1 (5 ml) and reacted at 28°C for 2 hours. Solvent evaporated under reduced pressure. A 1M HCl solution was added to the mixture to adjust the pH to ~5 and a solid formed. The solid was collected to give the product. (115 mg, 78.1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 314.9.
D. N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-5 (трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 49D. N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin -5-yl)-5 (trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 49
1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 49с (95,20 мг, 0,224 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT3 (50 мг, 0,269 ммоль), POCl3 (41,18 мг, 0,269 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли пиридин (53,101 мг,1-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 49c (95.20 mg, 0.224 mmol), 5-Amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (50 mg, 0.269 mmol), POCl 3 (41.18 mg, 0.269 mmol) was dissolved in DCM (2 ml) and added pyridine (53.101 mg,
0,671 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем добавляли насыщ. NH4Cl (20 мл) и экс трагировали с использованием CH2Cl2 (20 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (3060% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 31,49%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 482,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,134,35 (м, 3Н), 4,24-4,35 (м, 1Н), 6,96-7,02 (м, 1Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 8,29 (с, 2 Н), 8,41 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 11,21 (с, 1Н).0.671 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Then saturated. NH 4 Cl (20 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (20 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil, which was purified by preparative HPLC (3060% (v/v) CH 3 CN and H 2 O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (34 mg, 31.49%). LCMS (ESI) m/z M+1: 482.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.134.35 (m, 3H), 4.24-4.35 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H ), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.65 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H).
Пример 50.Example 50.
1-(2-Бром-4-фторфенил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 501-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 50
А. (2-Бром-4-фторфенил)гидразин, соединение 50а H2N Вг A. (2-Bromo-4-fluorophenyl)hydrazine, compound 50a H 2 N Br
HNHN
F , соединение 50аF, connection 50a
К перемешиваемому раствору 2-бром-4-фторанилина (2 г, 10,526 ммоль) в 5М HCl (15,18 мл) приTo a stirred solution of 2-bromo-4-fluoroaniline (2 g, 10.526 mmol) in 5 M HCl (15.18 ml) at
0°С добавляли раствор NaNO2 (1,089 г, 15,788 ммоль) в Н2О (8 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор SnCl2 (5,94 мг, 15,788 ммоль) в конц. HCl (2,82 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь доводили до рН 12-14 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (2 г, 92,7%).At 0°C, a solution of NaNO 2 (1.089 g, 15.788 mmol) in H 2 O (8 ml) was added at a temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 min and a solution of SnCl 2 (5.94 mg, 15.788 mmol) in conc. HCl (2.82 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was then adjusted to pH 12-14 with 20% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted using ethyl acetate. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product (2 g, 92.7%).
В. Этил 1-(2-бром-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 50bB. Ethyl 1-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 50b
- 111 046082- 111 046082
соединение 50bconnection 50b
Этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (3,162 г, 13,162 ммоль), добавляли к раствору (2-бром-4-фторфенил)гидразина, соединение 50а (1,8 г, 8,779 ммоль), в EtOH (10 мл) и вводили в реакцию при 80°С в течение 1 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении, затем очищали с по мощью FFS (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=80:20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 382,8.Ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (3.162 g, 13.162 mmol), was added to a solution of (2-bromo-4-fluorophenyl)hydrazine, compound 50a (1.8 g, 8.779 mmol), in EtOH (10 ml) and reacted at 80°C for 1 hour. The mixture was evaporated under reduced pressure, then purified using FFS (petroleum ether/ethyl acetate=100:0 - petroleum ether/ethyl acetate= 80:20). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the product as a brown oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 382.8.
С. 1-(2-Бром-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 50сC. 1-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 50c
Вг , соединение 50сVg, connection 50s
LiOH (387,5 мг, 16,182 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-бром-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 50b (387 мг, 16,182 ммоль), в EtOH/H2O=2:1 (15 мл) и вво дили в реакцию при 23°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. РастворLiOH (387.5 mg, 16.182 mmol) was added to a solution of 1-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H pyrazole-4-carboxylic acid, compound 50b (387 mg, 16.182 mmol), in EtOH/H2O=2:1 (15 ml) and reacted at 23°C for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure. Solution
1М HCl добавляли к смеси для доведения рН до ~5 и образовывалось твердое вещество. Твердое вещест во собирали фильтрацией с получением продукта (1 г, 83,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 352,6.1M HCl was added to the mixture to adjust the pH to ~5 and a solid formed. The solid was collected by filtration to give the product (1 g, 83.4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 352.6.
D. 1-(2-Бром-4-фторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 50D. 1-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) 1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 50
ВгVg
1-(2-Бром-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 50с (200 мг, 0,540 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT3 (102,5 мг, 0,551 ммоль), POCl3 (99,359 мг, 0,648 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли пиридин (128,14 мг, 1,620 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем добавляли насыщ. NaHCO3 (10 мл) и смесь экстрагировали с использованием CH2C12 (15 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (46-66% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 16,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 522,8. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,51 (тд, J=8,49, 2,87 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=8,82, 5,29 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=8,27, 2,76 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2 Н), 8,50 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,01-9,09 (м, 1Н), 11,25 (уш. с, 1Н).1-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 50c (200 mg, 0.540 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2, 3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (102.5 mg, 0.551 mmol), POCl 3 (99.359 mg, 0.648 mmol) were dissolved in DCM (5 ml) and pyridine (128.14 mg, 1.620 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Then saturated. NaHCO 3 (10 ml) and the mixture was extracted using CH2C12 (15 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil, which was purified by preparative HPLC (46-66% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (46 mg, 16.1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 522.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.51 (td, J=8.49, 2.87 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.82, 5, 29 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.27, 2.76 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.83 (d , J=2.21 Hz, 1H), 9.01-9.09 (m, 1H), 11.25 (br. s, 1H).
Пример 51.Example 51.
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 511-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 51
А. Этил 1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 51аA. Ethyl 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 51a
Раствор 2-хлор-4-фторфенилгидразина гидрохлорида (400 мг, 2,030 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (585,09 мг, 2,436 ммоль), в EtOH (5 мл) перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очиA solution of 2-chloro-4-fluorophenylhydrazine hydrochloride (400 mg, 2.030 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (585.09 mg, 2.436 mmol), in EtOH ( 5 ml) was stirred at 55°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure. Unrefined ochi product
- 112 046082 щали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением.- 112 046082 was carried out by column chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate from 100/0 to 50/50). The required fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure.
В. 1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 51bB. 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 51b
ОН , соединение 51bOH, compound 51b
Раствор соединения 51а (585 мг, 1,668 ммоль), LiOH (105 мг, 2,502 ммоль) в ЕЮН/Н2О (2/1, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор 1N HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х3). Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 51b (500 мг, выход 97,124%) в виде твердого вещества белого цвета.A solution of compound 51a (585 mg, 1.668 mmol), LiOH (105 mg, 2.502 mmol) in EH/H 2 O (2/1.5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. A solution of 1N HCl was added to neutralize the reaction solution . The mixture was extracted using ethyl acetate (10 ml x3). The separated organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 51b (500 mg, 97.124% yield) as a white solid.
С. 1-(2-хлор-4-фторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 51C. 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 51
Оксихлорид фосфора (90,61 мкл, 0,972 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-хлор-4-фторфенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 51b (120 мг, 0,389 ммоль), 5-амино-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила (94,11 мг, 0,505 ммоль), пиридина (314,5 мкл, 3,888 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (5 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Mg2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-75% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 56,131%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 476,9. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ ч./млн 7,35 (тд, J=8,32, 2,76 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,16, 2,87 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,82, 5,29 Гц, 1Н), 8,13 (с, 2 Н), 8,33 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н).Phosphorus oxychloride (90.61 µl, 0.972 mmol) was added to a solution of 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-N-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 51b (120 mg, 0.389 mmol), 5-amino-2(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile (94.11 mg, 0.505 mmol), pyridine (314.5 μl, 3.888 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml) . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (5 ml) was added to the mixture. Added sat. NaHCO 3 to adjust the pH of the reaction mixture to 7 ~ 8. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (5 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mg 2 SO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by preparative HPLC (45-75% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0 .05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (105 mg, 56.131%). LCMS (ESI) m/z M+1: 476.9. 1 H NMR (400 MHz, METHANOL) δ ppm 7.35 (td, J=8.32, 2.76 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.16, 2.87 Hz , 1H), 7.68 (dd, J=8.82, 5.29 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.88 (d, J =2.65 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.43 Hz, 1H).
Пример 52.Example 52.
1-([1,3]Диоксоло[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 521-([1,3]Dioxolo[4,5-b]pyridin-7-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3 -yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 52
А. 7-Гидразинил-[1,3]диоксоло[4,5-b]пиридин, соединение 52аA. 7-Hydrazinyl-[1,3]dioxolo[4,5-b]pyridine, compound 52a
ΗΝ-ΝΗξ ΗΝ-ΝΗ ξ
, соединение 52а, connection 52a
Смесь димера хлорида палладия (II) (пи-циннамил) (19,24 мг, 0,037 ммоль) и Х-[2-(ди-1адамантилфосфино)фенил]морфолина (34,427 мг, 0,074 ммоль) в диоксане (3 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 7-бром[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин (150 мг, 0,74 ммоль) и tBuONa (142,72 мг, 1,49 ммоль) и подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидразином (75,86 мг, 1,49 ммоль) с помощью шприца и подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Затем смесь перемешивали при 55°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (5 мл х3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 52а (113,71 мг, неочищенный продукт) в виде твердого вещества черного цвета.A mixture of palladium(II) chloride dimer (pi-cinnamyl) (19.24 mg, 0.037 mmol) and X-[2-(di-1adamantylphosphino)phenyl]morpholine (34.427 mg, 0.074 mmol) in dioxane (3 ml) was removed air using argon 4 times. The resulting clear yellow solution was stirred at room temperature under argon for 10 minutes. 7-Bromo[1,3]dioxolo[4,5-b]pyridine (150 mg, 0.74 mmol) and tBuONa (142.72 mg, 1.49 mmol) were added to the mixture and deaerated using argon 4 times. The resulting yellow reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min and subsequently treated with hydrazine (75.86 mg, 1.49 mmol) using a syringe and deaerated using argon 4 times. The mixture was then stirred at 55°C under argon for 2 hours. The mixture was filtered and washed with ethyl acetate (5 ml x 3). The filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 52a (113.71 mg, crude) as a black solid.
В. Этил ЬО^диоксоло^А-ЭДпиридин^-ил^-СтрифторметилфШ-пиразол^-карбоксилат, соединение 52bB. Ethyl BO^dioxolo^A-EDpyridin^-yl^-StrifluoromethylfN-pyrazole^-carboxylate, compound 52b
- 113 046082- 113 046082
соединение 52bconnection 52b
Раствор 7-гидразинил-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридина, соединение 52а (113 мг, 0,74 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (283,56 мг, 1,18 ммоль) в MeCN (5 мл) перемеши вали при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 52b (200 мг, выход 82,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 330,1.7-hydrazinyl-[1,3]dioxolo[4,5-b]pyridine solution, compound 52a (113 mg, 0.74 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (283.56 mg, 1.18 mmol) in MeCN (5 ml) was stirred at 60°C for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 50/50). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 52b (200 mg, 82.3% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 330.1.
С. ^(П^Диоксоло^Х-ЭДпиридин^-ил^ХтрифторметилуШ-пиразолМ-карбоновая кислота, со- единение 52сC. ^(P^Dioxolo^X-EDpyridin^-yl^Xtrifluoromethyl-pyrazoleM-carboxylic acid, compound 52c
Раствор соединения 52b (200 мг, 0,607 ммоль), LiOH (50,98 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ/Н2О (2/1, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1N раствор HCl для нейтрализа ции реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х3). Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1с (195 мг, выход 100%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 302,0.A solution of compound 52b (200 mg, 0.607 mmol), LiOH (50.98 mg, 1.22 mmol) in THF/H2O (2/1, 2 ml) was stirred at room temperature overnight. A 1N HCl solution was added to neutralize the reaction solution. The mixture was extracted using ethyl acetate (10 ml x3). The separated organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1c (195 mg, 100% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 302.0.
D. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 52D. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)- Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 52
Оксихлорид фосфора (492,239 мкл, 6,086 ммоль) добавляли к раствору 1-([1,3]диоксоло[4,5 ^пиридин^-ил^ХтрифторметилуШ-пиразол^-карбоновой кислоты, соединение 52с (195 мг, 0,61 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (154,77 мг, 0,79 ммоль), пиридина (492,24 мкл, 6,09 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 7 ~Phosphorus oxychloride (492.239 µl, 6.086 mmol) was added to a solution of 1-([1,3]dioxolo[4,5-pyridin-yl-Xtrifluoromethyl-pyrazole-carboxylic acid, compound 52c (195 mg, 0.61 mmol) , 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (154.77 mg, 0.79 mmol), pyridine (492.24 µl, 6, 09 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (5 ml) was added to the mixture. Saturated NaHCO 3 was added to adjust the pH of the reaction mixture to 7 ~
8. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (5 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Mg2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (3262% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 60,6%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 478,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,31 (с, 2 Н), 7,16 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,55 (с, 1Н), 8,64 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,27 (с, 1Н).8. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (5 ml x3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mg 2 SO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (3262% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05 % HCl) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (180 mg, 60.6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 478.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.31 (s, 2 H), 7.16 (d, J=5.95 Hz, 1H), 7.80 (d, J =5.95 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.21 Hz, 1H), 11.27 (s, 1H).
Пример 53.Example 53.
1-([1,3]Диоксоло[4,5-b]пиридин-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 531-([1,3]Dioxolo[4,5-b]pyridin-7-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3 -yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 53
Оксихлорид фосфора (55,17 мкл, 0,59 ммоль) добавляли к раствору 1-([1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин7-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 52с (90 мг, 0,30 ммоль), 5-аминоPhosphorus oxychloride (55.17 µl, 0.59 mmol) was added to a solution of 1-([1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin7-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid acids, compound 52c (90 mg, 0.30 mmol), 5-amino
- 114 046082- 114 046082
2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, INT3 (71,62 мг, 0,39 ммоль), пиридина (239,34 мкл, 2,96 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 7~8. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (5 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Mg2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 60,6%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 470,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,31 (с, 2 Н), 7,17 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,84 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,32 (уш. с, 1Н).2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (71.62 mg, 0.39 mmol), pyridine (239.34 μl, 2.96 mmol) in CH 2 Cl 2 ( 2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (5 ml) was added to the mixture. Added sat. NaHCO 3 to adjust the pH of the reaction mixture to 7~8. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (5 ml x3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mg 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (35-65% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05 % HCl) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (180 mg, 60.6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 470.3. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.31 (s, 2 H), 7.17 (d, J=5.95 Hz, 1H), 7.80 (d, J =5.95 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.05 (d, J =2.43 Hz, 1H), 11.32 (br. s, 1H).
Пример 54.Example 54.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 54N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 54
А. (4-Фтор-2-метоксифенил)гидразин, соединение 54а нАA. (4-Fluoro-2-methoxyphenyl)hydrazine, compound 54a nA
, соединение 54а, connection 54a
К перемешиваемому раствору 4-фтор-2-метоксианилина (2000 мг, 14,17 ммоль) в 5N HCl (19,84 мл, 99,19 ммоль) добавляли раствор NaNO2 (1466 мг, 21,26 ммоль) в 20 мл воды при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида олова(П) (7994 мг, 35,43 ммоль) в конц. HCl (3,543 мл, 42,51 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. рН смеси доводили до 10-12 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (5 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Mg2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 54а (2000 мг, 90,4%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ТСХ: петролейный эфир/этилацетат=2/1, 4-фтор-2-метоксианилин Rf=0,7.To a stirred solution of 4-fluoro-2-methoxyaniline (2000 mg, 14.17 mmol) in 5N HCl (19.84 mL, 99.19 mmol) was added a solution of NaNO 2 (1466 mg, 21.26 mmol) in 20 mL water at 0°C. After stirring for 30 min, a solution of tin(II) chloride dihydrate (7994 mg, 35.43 mmol) in conc. HCl (3.543 ml, 42.51 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. The pH of the mixture was adjusted to 10-12 using a 20% aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (5 ml x3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mg 2 SO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give 54a (2000 mg, 90.4%) as a brown solid. TLC: petroleum ether/ethyl acetate=2/1, 4-fluoro-2-methoxyaniline Rf=0.7.
В. Этил 1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 54bB. Ethyl 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 54b
, соединение 54b, connection 54b
Раствор (4-фтор-2-метоксифенил)гидразина, соединение54а (800 мг, 5,12 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1477 мг, 6,15 ммоль), в MeCN (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 54b (1100 мг, выход 64,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)hydrazine solution, compound 54a (800 mg, 5.12 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1477 mg, 6.15 mmol ), in MeCN (20 ml) was stirred at 60°C for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 50/50). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 54b (1100 mg, 64.6% yield) as a yellow solid.
С. 1-(4-Фтор-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 54сC. 1-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 54c
ОН । , соединение 54сHE . , connection 54c
Раствор соединения 54b (1100 мг, 3,31 ммоль), NaOH (264,84 мг, 6,62 ммоль) в ТГФ/Н2О (2/1, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1N раствор HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х3). Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 54с (950 мг, выход 87,6%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 304,8.A solution of compound 54b (1100 mg, 3.31 mmol), NaOH (264.84 mg, 6.62 mmol) in THF/H2O (2/1, 10 ml) was stirred at room temperature overnight. 1N HCl solution was added to neutralize the reaction solution. The mixture was extracted using ethyl acetate (30 ml x3). The separated organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 54c (950 mg, 87.6% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 304.8.
- 115 046082- 115 046082
D. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-(трифтор метил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 54D. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(methyl trifluoro) -1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 54
Оксихлорид фосфора (106,70 мкл, 1,15 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 54с (150 мг, 0,46 ммоль), 5-амино-2-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, INT3 (102,29 мг, 0,55 ммоль), пиридина (370,32 мкл, 4,58 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (5 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н2О с 10 мМ NH4HCO3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 64,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 472,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,81 (с, 3Н), 6,99 (тд, J=8,38, 2,65 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=10,91, 2,54 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,71, 6,06 Гц, 1Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,43 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,06 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 11,21 (с, 1Н).Phosphorus oxychloride (106.70 µl, 1.15 mmol) was added to a solution of 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 54c (150 mg, 0. 46 mmol), 5-amino-2-(2H1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (102.29 mg, 0.55 mmol), pyridine (370.32 µl, 4.58 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (5 ml) was added to the mixture. Added sat. NaHCO 3 to adjust the pH of the reaction mixture to 7 ~ 8. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (5 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (35-65% (v/v) CH3CN and H 2 O with 10 mM NH4HCO3 ) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (140 mg, 64.1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 472.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.81 (s, 3H), 6.99 (td, J=8.38, 2.65 Hz, 1H), 7.26 ( dd, J=10.91, 2.54 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.71, 6.06 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.43 ( s, 1H), 8.85 (d, J=2.65 Hz, 1H), 9.06 (d, J=2.65 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H).
Пример 55.Example 55.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(о-толил)-5-(трифторметил)-1I Ι-ιшразо.ι-4 карбоксамид, соединение 55N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(o-tolyl)-5-(trifluoromethyl)-1I Ι-ιshrazo.ι -4 carboxamide, compound 55
А. Этил 1-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 55аA. Ethyl 1-(2,3-Dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 55a
Раствор (2-метилфенил)гидразина (200 мг, 1,64 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3 оксобутаноата, INT1 (589,79 мг, 2,46 ммоль), в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 55а (300 мг, выходA solution of (2-methylphenyl)hydrazine (200 mg, 1.64 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (589.79 mg, 2.46 mmol), in EtOH (5 ml) was stirred at 80°C for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 50/50). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give compound 55a (300 mg, yield
61,4%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 298,9.61.4%) in the form of a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 298.9.
В. 1-(2-Метилфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 55bB. 1-(2-Methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 55b
Раствор соединения 55а (300 мг, 1,0 ммоль), NaOH (80,46 мг 2,01 ммоль) в ТГФ/Н2О (2/1, 1 мл) пе ремешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли IN раствор HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х3). Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 55b (270 мг, выход 99,3%) в виде твердого вещества белого цвета.A solution of compound 55a (300 mg, 1.0 mmol), NaOH (80.46 mg, 2.01 mmol) in THF/H2O (2/1, 1 ml) was stirred at room temperature overnight. IN HCl solution was added to neutralize the reaction solution. The mixture was extracted using ethyl acetate (10 ml x3). The separated organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 55b (270 mg, 99.3% yield) as a white solid.
С. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(о-толил)-5- (трифторметил)-Ш-пиразол4-карбоксамид, соединение 55C. No(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(o-tolyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol4- carboxamide, compound 55
- 116 046082- 116 046082
Оксихлорид фосфора (86,24 мкл, 0,93 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-метилфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 55b (100 мг, 0,37 ммоль), 5-амино-2-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила (82,68 мг, 0,44 ммоль), пиридина (299,32 мкл, 3,70 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 7~8. Смесь экстрагировали с ис пользованием CH2Cl2 (5 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Mg2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-65% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 23,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 438,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,01 (с, 3Н), 7,39-7,46 (м, 2 Н), 7,477,51 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,46 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,07 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 11,28 (с, 1Н).Phosphorus oxychloride (86.24 µl, 0.93 mmol) was added to a solution of 1-(2-methylphenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 55b (100 mg, 0.37 mmol), 5-amino-2-(2H1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile (82.68 mg, 0.44 mmol), pyridine (299.32 μl, 3.70 mmol) in CH 2 Cl 2 ( 5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (5 ml) was added to the mixture. Added sat. NaHCO 3 to adjust the pH of the reaction mixture to 7~8. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (5 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mg 2 SO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by preparative HPLC (45-65% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0 .05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (38 mg, 23.1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 438.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 2.01 (s, 3H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.477.51 (m, 1H), 7 .51-7.57 (m, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.21 Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.20 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H).
Пример 56.Example 56.
1-(2-Амино-3-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 561-(2-Amino-3-chloropyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 (trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 56
А. 2,3-Дихлор-4-гидразинилпиридин, соединение 56аA. 2,3-Dichloro-4-hydrazinylpyridine, compound 56a
Раствор 2,3,4-трихлорпиридина (2000 мг, 10,96 ммоль), гидрата гидразина (1120,0 мг, 21,93 ммоль) в CH3CN (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 56а (2200 мг, выход >100%) в виде твердого вещества белого цвета непосредственно для следующей стадии. ТСХ: петролейный эфир/этилацетат=0/100, Rf =0,3 1H ЯМР (400A solution of 2,3,4-trichloropyridine (2000 mg, 10.96 mmol), hydrazine hydrate (1120.0 mg, 21.93 mmol) in CH3CN (5 ml) was stirred at 100°C for 12 h. The mixture was concentrated at under reduced pressure to obtain compound 56a (2200 mg, >100% yield) as a white solid directly to the next step. TLC: petroleum ether/ethyl acetate=0/100, Rf=0.3 1H NMR (400
МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,96-8,01 (м, 1Н), 6,83-6,88 (м, 1Н), 6,30-6,40 (м, 1Н), 4,00 (уш. с, 2Н).MHz, chloroform-d) δ ppm 7.96-8.01 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.30-6.40 (m, 1H), 4.00 (br. s, 2H).
В. Этил 1-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 56bB. Ethyl 1-(2,3-Dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 56b
Раствор 2,3-дихлор-4-гидразинилпиридина, соединение 56а (2000 мг, 11,24 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT3 (4047,479 мг, 16,85 ммоль), триэтиламина (3404,13 мг, 33,70 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 56b (1500 мг, выход 33,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.2,3-Dichloro-4-hydrazinylpyridine solution, compound 56a (2000 mg, 11.24 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT3 (4047.479 mg, 16, 85 mmol), triethylamine (3404.13 mg, 33.70 mmol) in EtOH (20 ml) was stirred at 80°C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 56b (1500 mg, 33.1% yield) as a yellow solid.
С. Этил 1-(2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 56сC. Ethyl 1-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 56c
- 117 046082- 117 046082
, соединение 56с, connection 56c
Этил 1-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 57b (1100 мг, 2,73 ммоль) добавляли к смеси NH2Boc (1596,202 мг, 13,63 ммоль). K2CO3 (1128,21 мг, 8,18 ммоль) в NMP (5 мл). Смесь перемешивали при 130°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х3), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 50:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 56с (1000 мг, выход 94,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. ТСХ: петролейный эфир/этилацетат=3/1, Rf =0,4 ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 334,9. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 8,18-8,20 (м, 1Н), 8,08 (д, J=5,51 Гц, 1Н), 6,76-6,79 (м, 1Н), 4,92 (уш с, 2 Н), 4,35-4,37 (м, 2 Н), 1,37-1,40 (м, 3Н).Ethyl 1-(2,3-dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 57b (1100 mg, 2.73 mmol) was added to the NH2Boc mixture (1596.202 mg, 13.63 mmol). K 2 CO 3 (1128.21 mg, 8.18 mmol) in NMP (5 ml). The mixture was stirred at 130°C in a microwave oven for 1 hour. The mixture was diluted with water (200 ml) and extracted with EtOAc (50 ml x 3), washed with brine (100 ml), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 50:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give compound 56c (1000 mg, 94.5% yield) as a yellow solid. TLC: petroleum ether/ethyl acetate=3/1, Rf=0.4 LCMS (ESI) m/z M+1: 334.9. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.18-8.20 (m, 1H), 8.08 (d, J=5.51 Hz, 1H), 6.76-6 .79 (m, 1H), 4.92 (us s, 2H), 4.35-4.37 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 3H).
D. Этил 1-(2-((ди-(трет-бутоксикарбонил))амино)-3-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 56dD. Ethyl 1-(2-((di-(tert-butoxycarbonyl))amino)-3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 56d
Раствор этил 1-(2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 56с (1000 мг 2,58 ммоль), (Вос)2О (1123,79 мг, 5,15 ммоль), Et3N (780,10 мг, 7,72 ммоль), DMAP (31,41 мг, 0,26 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (100 мл х3). Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эФир/ЕЮАс=100:0-70:30). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 56d (510 мг, 34,1%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 535,0.Solution of ethyl 1-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 56c (1000 mg 2.58 mmol), (Boc) 2 O (1123 .79 mg, 5.15 mmol), Et3N (780.10 mg, 7.72 mmol), DMAP (31.41 mg, 0.26 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml) stirred at RT for 12 h. The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (100 ml x3). The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether/ESAAc=100:0-70:30). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 56d (510 mg, 34.1%) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 535.0.
Е. 1-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 56еE. 1-(2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 56e
Раствор соединения 56d (510 мг, 0,88 ммоль), LiOH (73,652 мг, 1,755 ммоль) в ТГФ (10 мл), МеОН (10 мл) и Н2О (10 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. К смеси добавляли 5% KHSO4 для доведения рН до 3~4. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 56е (370 мг, выход 877%) в виде твердого вещества желтого цвета непосредственно для следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 406,9.A solution of compound 56d (510 mg, 0.88 mmol), LiOH (73.652 mg, 1.755 mmol) in THF (10 ml), MeOH (10 ml) and H 2 O (10 ml) was stirred at RT for 3 h. 5% KHSO4 was added to the mixture to adjust the pH to 3~4. Water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 mL), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to provide compound 56e (370 mg, 877% yield) as a yellow solid directly for the next step. LCMS (ESI) m/z M+H: 406.9.
F. трет-Бутил (3-хлор-4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 56fF. tert-Butyl (3-chloro-4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-( trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 56f
POCl3 (235,96 мг, 1,54 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 56е (370 мг, 0,77 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, INT3 (171,9 мг, 0,92 ммоль), пиридина (152,16 мг, 1,92 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К смеси добавлялиPOCl 3 (235.96 mg, 1.54 mmol) was added to a solution of 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid acids, compound 56e (370 mg, 0.77 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (171.9 mg, 0.92 mmol), pyridine (152.16 mg, 1.92 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml). The mixture was stirred at RT for 1 hour. Added to the mixture
- 118 046082 воду (50 мл) и CH2C12 (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над- 118 046082 water (50 ml) and CH2C12 (50 ml). The organic layer was washed with saline (50 ml), dried over
MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 56f (200 мг, выход 34,9%) в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: петролейный эфир/этилацетат=1/1), ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 575,0.MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 56f (200 mg, 34.9% yield) as a white solid. TLC: petroleum ether/ethyl acetate=1/1), LCMS (ESI) m/z M+H: 575.0.
G. 1-(2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 56G. 1-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 56
трет-Бутил (3-хлор-4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 56f (200 мг, 0,27 ммоль) добавляли к HCl/диоксану (20 мл, 4 моль/л). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (32-52% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (61,1 мг, 440%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 474,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,27 (уш. с, 1Н), 9,07 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н) 8,28 (с, 2 Н) 7,96 (д, J=5,51 Гц, 1Н) 6,96 (уш. с, 2 Н) 6,88 (д, J=5, 51 Гц, 1Н).tert-Butyl (3-chloro-4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 56f (200 mg, 0.27 mmol) was added to HCl/dioxane (20 ml, 4 mol/L). The mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (32-52% (v/v) CH 3 CN and H 2 O with 0.05% HCl ) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (61.1 mg, 440%) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.27 (br.s, 1H), 9.07 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H) 8.28 (s, 2H) 7.96 (d, J=5.51 Hz, 1H) 6.96 (br. s, 2 N) 6.88 (d, J=5, 51 Hz, 1H).
Пример 57.Example 57.
1-(2-Амино-3-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 571-(2-Amino-3-chloropyridin-4-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 (trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 57
А. трет-Бутил (3-хлор-4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифтор метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 57аA. tert-Butyl (3-chloro-4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 57a
POCl3 (110,51 мг, 0,72 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 56с (180 мг, 0,36 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (84,58 мг, 0,43 ммоль), пиридина (71,26 мг, 0,90 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 57а (160 мг, выход 75,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М-Вос: 483,9.POCl 3 (110.51 mg, 0.72 mmol) was added to a solution of 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid acid, compound 56c (180 mg, 0.36 mmol), 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (84.58 mg, 0. 43 mmol), pyridine (71.26 mg, 0.90 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml). The mixture was stirred at RT for 1 hour. Water (50 ml) and CH 2 Cl 2 (50 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 57a (160 mg, 75.5% yield) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M-Voc: 483.9.
В. 1-(2-Амино-3-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 57B. 1-(2-Amino-3-chloropyridin-4-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 57
- 119 046082- 119 046082
трет-Бутил (3-хлор-4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 57а (150 мг, 0,26 ммоль) добавляли к HCl/диоксану (15 мл, 4 моль/л). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 22,6%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 483,9 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,46 (с, 1Н), 8,87-8,94 (м, 1Н), 8,66-8,73 (м, 2 Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,10 (д, J=5,29 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=5,29 Гц, 1Н).tert-Butyl (3-chloro-4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 57a (150 mg, 0.26 mmol) was added to HCl/dioxane (15 ml, 4 mol/L). The mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (30-60% (v/v) CH 3 CN and H2O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (30 mg, 22.6%) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 483.9 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.46 (s, 1H), 8.87-8.94 (m, 1H), 8.66-8.73 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.10 (d, J=5.29 Hz, 1H), 6.86 (d, J =5.29 Hz, 1H).
Пример 58.Example 58.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 58N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,2-difluorobenzo^][1,3]dioxol-4-yl )-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 58
А. (2,2-Дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ил)гидразин, соединение 58а hn-nh=A. (2,2-Difluorobenzo^][1,3]dioxol-4-yl)hydrazine, compound 58a hn- nh =
, соединение 58а, connection 58a
Смесь {Pd(циннамил)Cl}2 (65,58 мг, 0,13 ммоль) и Mor-DalPhos (117,38 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (20 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 4-бром-2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол (600 мг, 2,53 ммоль) и t-BuONa (486,08 мг, 5,06 ммоль) и смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем обрабатывали гидратом гидразина (258,65 мг, 5,06 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Затем смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (50 мл х3). Фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного соединения 58а (500 мг, выход 75,3%) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+Na: 212,9.A mixture of {Pd(cinnamyl)Cl} 2 (65.58 mg, 0.13 mmol) and Mor-DalPhos (117.38 mg, 0.25 mmol) in dioxane (20 ml) was deaerated using argon 4 times. The resulting clear yellow solution was stirred at room temperature under argon for 10 minutes. 4-Bromo-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxole (600 mg, 2.53 mmol) and t-BuONa (486.08 mg, 5.06 mmol) were added to the mixture and the mixture was deaerated. using argon 4 times. The resulting yellow reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min and then treated with hydrazine hydrate (258.65 mg, 5.06 mmol) using a syringe. The reaction mixture was deaerated using argon 4 times. The mixture was then stirred at 50°C under argon for 2 hours. The mixture was filtered and washed with ethyl acetate (50 ml x 3). The filtrate was collected and concentrated to give crude compound 58a (500 mg, 75.3% yield) as a brown solid, which was used directly in the next step. LCMS (ESI) m/z M+Na: 212.9.
В. Этил 1-(2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 58bB. Ethyl 1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 58b
Раствор (2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ил)гидразина, соединение 58а (500 мг, 1,91 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (686,59 мг, 2,86 ммоль), триэтиламина (577,5 мг, 5,72 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:1 до 20:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 58b (410 мг, выход 49,8%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 364,8.(2,2-Difluorobenzo^][1,3]dioxol-4-yl)hydrazine solution, compound 58a (500 mg, 1.91 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3 -oxobutanoate, INT1 (686.59 mg, 2.86 mmol), triethylamine (577.5 mg, 5.72 mmol) in EtOH (30 ml) was stirred at 80°C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100:1 to 20:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 58b (410 mg, 49.8% yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 364.8.
С. 1-(2,2-Дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 58сC. 1-(2,2-Difluorobenzo^][1,3]dioxol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 58c
- 120 046082- 120 046082
ОН , соединение 58сOH, connection 58c
Раствор этил 1-(2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 58b (410 мг, 0,95 ммоль), LiOH (79,71 мг, 1,9 ммоль) в МеОН (10 мл), ТГФ (10 мл) и Н2О (10 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. К смеси добавляли 5% KHSO4 для доведения рН до 3~4. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 58с (370 мг, выход 77,7%) в виде твердого вещества желтого цвета непосредственно для следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 337,0.Solution of ethyl 1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 58b (410 mg, 0.95 mmol), LiOH (79.71 mg, 1.9 mmol) in MeOH (10 ml), THF (10 ml) and H 2 O (10 ml) was stirred at RT for 3 hours. 5% KHSO4 was added to the mixture to adjust the pH to 3~4. Water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 mL), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give 58c (370 mg, 77.7% yield) as a yellow solid directly for the next step. LCMS (ESI) m/z M+H: 337.0.
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 58D. No(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,2-difluorobenzo^][1,3]dioxol-4 -yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 58
POCl3 (226,2 мг, 1,475 ммоль) добавляли к раствору 1-(2,2-дифторбензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 58с (370 мг, 0,74 ммоль), 5-хлор-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (173,14 мг, 0,89 ммоль), пиридина (145,86 мг, 1,844 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. К смеси добавляли воду (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (50-80 (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, выход 42,1%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 513,8. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,36 (уш. с, 1Н), 8,84 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,71 (дд, J=8,16, 0,88 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, 1Н), 7,40-7,47 (м, 1Н).POCl 3 (226.2 mg, 1.475 mmol) was added to a solution of 1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-yl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 58c (370 mg, 0.74 mmol), 5-chloro-6-(2H1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (173.14 mg, 0.89 mmol), pyridine (145.86 mg, 1.844 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml). The mixture was stirred at RT for 3 hours. Water (50 ml) and CH 2 Cl 2 (50 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified using preparative HPLC (50-80 (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05 % HCl) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (160 mg, 42.1% yield) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 513.8. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.36 (br.s, 1H), 8.84 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.71 (dd, J=8.16, 0.88 Hz, 1H), 7, 48-7.56 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H).
Пример 59.Example 59.
1-(Бензо^][1,3]диоксол-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 591-(Benzo^][1,3]dioxol-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 59
А. Бензо^][1,3]диоксол-4-илгидразин, соединение 59аA. Benzo[1,3]dioxol-4-ylhydrazine, compound 59a
NH nh2 , соединение 59аNH nh 2 , connection 59a
К перемешиваемому раствору бензо^][1,3]диоксол-4-амина (250 мг, 1,44 ммоль) в конц. HCl (4 мл) при -5°С медленно добавляли раствор нитрита натрия (119,2 мг, 1,728 ммоль) в воде (0,5 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли по каплям раствор дегидрата хлорида олова(П) (649,9 мг, 2,88 ммоль), растворенного в конц. HCl (1 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь доводили до рН 12-14 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (20 мл х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (250 мг, 114,1%) в виде бесцветного масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To a stirred solution of benzo[1,3]dioxol-4-amine (250 mg, 1.44 mmol) in conc. HCl (4 ml) at -5°C, a solution of sodium nitrite (119.2 mg, 1.728 mmol) in water (0.5 ml) was slowly added at a temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour and a solution of tin(II) chloride dehydrate (649.9 mg, 2.88 mmol) dissolved in conc. HCl (1 ml). The mixture was then stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was adjusted to pH 12-14 with 20% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted using ethyl acetate (20 ml x3). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product (250 mg, 114.1%) as a colorless oil, which was used in the next step without further purification .
В. Этил 1-(бензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 59bB. Ethyl 1-(benzo^][1,3]dioxol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 59b
- 121 046082- 121 046082
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (250 мг, 1,64 ммоль), бензо^][1,3]диоксол-4-илгидразина, соединение 59а (473 мг, 1,97 ммоль), и этанола (20 мл) пе ремешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный рас твор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=100:0-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 37,1%) в виде твердого вещества серого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 328,9.Solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (250 mg, 1.64 mmol), benzo[1,3]dioxol-4-ylhydrazine, compound 59a (473 mg, 1.97 mmol) and ethanol (20 ml) were stirred at 80°C for 16 h and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=100:0-60:40) to give the title compound (200 mg, 37.1%) in the form of a gray solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 328.9.
С. 1-(Бензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединениеC. 1-(Benzo^][1,3]dioxol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound
59с59s
F сF with
О , соединение 59сOh, connection 59c
Гидроксид натрия (48,7 мг, 1,22 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(бензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 59b (0,2 г, 0,61 ммоль) в ТГФ/Н2О (3:1, 8 мл).Sodium hydroxide (48.7 mg, 1.22 mmol) was added to the solution of ethyl 1-(benzo^][1,3]dioxol-4-yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 59b (0.2 g, 0.61 mmol) in THF/H2O (3:1, 8 ml).
Смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при по ниженном давлении до рН 5 и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного MgSO4 и фильтровали. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (167 мг, чистотаThe mixture was reacted at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to pH 5 and extracted using ethyl acetate (30 ml x3). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous MgSO 4 and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give the product (167 mg, purity
95,1%, 86,8%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 300,9.95.1%, 86.8%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 300.9.
D. 1-(Бензо^][1,3]диоксол-4-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 59D. 1-(Benzo^][1,3]dioxol-4-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 59
1-(Бензо^][1,3]диоксол-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 59с (84,79 мг, 0,27 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT 2 (50,0 мг, 0,27 ммоль), пиридин (106,22 мг, 2,01 ммоль), растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (82,36 мг, 0,537 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и экс трагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-75% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 43,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 468,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,30 (1 Н, с), 9,07 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,85 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,47 (1Н, с) 8,32 (2 Н, с), 7,15-7,23 (1Н, м), 6,99-7,10 (2 Н, м), 6,17 (2 Н, с).1-(Benzo^][1,3]dioxol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 59c (84.79 mg, 0.27 mmol), 5-amino -2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT 2 (50.0 mg, 0.27 mmol), pyridine (106.22 mg, 2.01 mmol), dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (82.36 mg, 0.537 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (45-75% (v/v) CH 3 CN and H 2 O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (55 mg, 43.4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 468.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.30 (1H, s), 9.07 (1H, d, J=2.43 Hz), 8.85 (1H, d , J=2.43 Hz), 8.47 (1Н, s) 8.32 (2 Н, s), 7.15-7.23 (1Н, m), 6.99-7.10 (2 Н , m), 6.17 (2 N, s).
Пример 60.Example 60.
1-(2-Хлор-3,4-дифторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 601-(2-Chloro-3,4-difluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)- Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 60
А. (2-Хлор-3,4-дифторфенил)гидразин, соединение 60аA. (2-Chloro-3,4-difluorophenyl)hydrazine, compound 60a
IF—6 /ΗΝΗ ΛΑ ΝΗ* F Cl соединение 60aIF—6 /ΗΝΗ ΛΑ ΝΗ * F Cl compound 60a
К перемешиваемому раствору 2-хлор-3,4-дифторанилина (500 мг, 3,057 ммоль) в 5М HCl (4,4 мл) при 0°С медленно добавляли раствор нитрита натрия (316,4 мг, 5 ммоль) в Н2О (2 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида олова(П) (1,725 г, 7,643 ммоль), растворенного в конц. HCl (0,82 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь доводили до рН 12-14 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл х3). ОбъедиTo a stirred solution of 2-chloro-3,4-difluoroaniline (500 mg, 3.057 mmol) in 5 M HCl (4.4 ml) at 0° C., a solution of sodium nitrite (316.4 mg, 5 mmol) in H 2 O was slowly added (2 ml) at temperatures below 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 min and a solution of tin(II) chloride dihydrate (1.725 g, 7.643 mmol) dissolved in conc. HCl (0.82 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was adjusted to pH 12-14 with 20% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted using ethyl acetate (50 ml x3). Unite
- 122 046082 ненные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (300 мг, 55,0%) в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очи стки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 178,9.- 122 046082 The raw organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product (300 mg, 55.0%) as a yellow oil, which was used in the next step without further clean the eyes. LCMS (ESI) m/z M+1: 178.9.
В. Этил 1-(2-хлор-3,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 60bB. Ethyl 1-(2-chloro-3,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 60b
, соединение 60b, connection 60b
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (0,605 г, 2,520 ммоль), (2-хлор-3,4-дифторфенил)гидразина, соединение 60а (300 мг, 1,680 ммоль), и этанола (20 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный рас твор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат= 100:0-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,77 г, чистота 91,6%, 118,4%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 354,9.Solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.605 g, 2.520 mmol), (2-chloro-3,4-difluorophenyl)hydrazine, compound 60a (300 mg , 1.680 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=100:0-80:20) to give the title compound (0.77 g, purity 91, 6%, 118.4%) as brown oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 354.9.
С. 1-(2-Хлор-3,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединениеC. 1-(2-Chloro-3,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound
60с60s
Гидроксид натрия (119,33 мг, 2,984 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(2-хлор-3,4-дифторфенил)5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 60b (0,77 г, 1,989 ммоль) в ТГФ:Н2О (3:1, 8 мл). Смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к смеси добавляли воду (10 мл). Смесь подкисляли (рН 5) добавлением 1М со ляной кислоты, а затем экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного MgSO4 и фильтровали. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (600 мг, чистота 82,1%, 75,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР)m/z M+1: 326,9.Sodium hydroxide (119.33 mg, 2.984 mmol) was added to a solution of ethyl 1-(2-chloro-3,4-difluorophenyl)5-(trifluoromethyl)-N-pyrazole-4-carboxylate, compound 60b (0.77 g, 1.989 mmol) in THF:H 2 O (3:1, 8 ml). The mixture was reacted at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and water (10 ml) was added to the mixture. The mixture was acidified (pH 5) by adding 1 M hydrochloric acid and then extracted using ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous MgSO 4 and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give the product (600 mg, 82.1% purity, 75.9%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 326.9.
D. 1-(2-Хлор-3,4-дифторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 60D. 1-(2-Chloro-3,4-difluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 60
1-(2-Хлор-3,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 60с (200 мг, 0,503 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT 3 (93,63 мг, 0,503 ммоль), пиридин (0,20 мл, 2,012 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,18 мл, 2,514 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-75% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, 50,56%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 494,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,28 (1Н, с), 9,04 (1Н, д, J=2,65 Гц), 8,83 (1Н, д, J=2,65 Гц), 8,54 (1Н, с), 8,30 (2 Н, с), 7,71-7,84 (2 Н, м).1-(2-Chloro-3,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 60c (200 mg, 0.503 mmol), 5-amino-2-(2H-1, 2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT 3 (93.63 mg, 0.503 mmol), pyridine (0.20 ml, 2.012 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (0 .18 ml, 2.514 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by preparative HPLC (45-75% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0 .05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (127 mg, 50.56%). LCMS (ESI) m/z M+1: 494.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.28 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=2.65 Hz), 8.83 (1H, d, J=2.65 Hz), 8.54 (1H, s), 8.30 (2H, s), 7.71-7.84 (2H, m).
Пример 61.Example 61.
1-(2-Хлор-3-фторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 611-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole -4-carboxamide, compound 61
А. (2-Хлор-3-фтофенил)гидразин, соединение 61аA. (2-Chloro-3-phtophenyl)hydrazine, compound 61a
- 123 046082- 123 046082
К перемешиваемому раствору 2-хлор-3-фторанилина (1 г, 6,870 ммоль) в 5М HCl (9,6 мл) при 0°С медленно добавляли раствор нитрита натрия (711 мг, 10 ммоль) в Н2О (2 мл) при температуре ниже 0°С.To a stirred solution of 2-chloro-3-fluoroaniline (1 g, 6.870 mmol) in 5 M HCl (9.6 ml) at 0°C, a solution of sodium nitrite (711 mg, 10 mmol) in H2O (2 ml) was slowly added at below 0°C.
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор дегидрата хлорида олова(П) (3,875 г, 17,175 ммоль), растворенного в конц. HCl (1,7 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь доводили до рН 12-14 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (900 мг, 81,6%) в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 161,0.The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 min and a solution of tin(II) chloride dehydrate (3.875 g, 17.175 mmol) dissolved in conc. HCl (1.7 ml). The mixture was then stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was adjusted to pH 12-14 with 20% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted using ethyl acetate (50 ml*3). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product (900 mg, 81.6%) as a yellow oil, which was used in the next step without further purification . LCMS (ESI) m/z M+1: 161.0.
В. Этил 1-(2-хлор-3-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 61bB. Ethyl 1-(2-chloro-3-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 61b
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1,481 г, 6,165 ммоль), (2-хлор-3-фторфенил)гидразина, соединение 61а (900 мг, 5,605 ммоль), в этаноле (20 мл), пере мешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат= 100/0-80/20) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 69%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 337,0.Solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1.481 g, 6.165 mmol), (2-chloro-3-fluorophenyl)hydrazine, compound 61a (900 mg, 5.605 mmol), in ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 h, and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 100/0-80/20) to give the title compound (1.3 g, 69%) in the form of brown butter. LCMS (ESI) m/z M+1: 337.0.
С. 1-(2-Хлор-3-фторфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 61сC. 1-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 61c
ОН соединение 61сOH connection 61c
Гидроксид натрия (231,67 мг, 5,792 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(2-хлор-3-фторфенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 61b (1,3 г, 3,861 ммоль) в ТГФ:Н2О=3:1 (12 мл). Смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к смеси добавляли воду (10 мл). Смесь подкисляли (рН 5) добавлением 1М соляной кислоты, а затем экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного MgSO4 и фильтровали. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (660 мг, чистота 95,9%, 53,1%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 309,0.Sodium hydroxide (231.67 mg, 5.792 mmol) was added to the solution of ethyl 1-(2-chloro-3-fluorophenyl)-5(trifluoromethyl)-N-pyrazole-4-carboxylate, compound 61b (1.3 g, 3.861 mmol ) in THF:H 2 O=3:1 (12 ml). The mixture was reacted at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and water (10 ml) was added to the mixture. The mixture was acidified (pH 5) by adding 1M hydrochloric acid and then extracted using ethyl acetate (30 ml x3). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous MgSO 4 and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give the product (660 mg, 95.9% purity, 53.1%) as a brown oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 309.0.
D. 1-(2-Хлор-3-фторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 61D. 1-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 61
1-(2-Хлор-3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 61с (100 мг, 0,311 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT 3 (57,89 мг, 0,311 ммоль), пиридин (0,13 мл, 1,555 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,11 мл, 1,244 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (44-74% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 35%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 476,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,28 (1Н, с), 9,04 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,82 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,53 (1Н, с), 8,28 (2 Н, с), 7,72-7,79 (1Н, м), 7,60-7,69 (2 Н, м).1-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 61c (100 mg, 0.311 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2, 3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT 3 (57.89 mg, 0.311 mmol), pyridine (0.13 ml, 1.555 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (0.11) was added ml, 1.244 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (44-74% (v/v) CH 3 CN and H 2 O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (52 mg, 35%). LCMS (ESI) m/z M+1: 476.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.28 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=2.43 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.43 Hz), 8.53 (1H, s), 8.28 (2H, s), 7.72-7.79 (1H, m), 7.60-7.69 (2H , m).
Пример 62.Example 62.
1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 621-(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 62
- 124 046082- 124 046082
А. 2-Бром-3-фтор-6-гидразинилпиридин, соединение 62а FA. 2-Bromo-3-fluoro-6-hydrazinylpyridine, compound 62a F
ВгVg
Н , соединение 62аN, connection 62a
2-Бром-3,6-дифторпиридин (900 мг, 4,64 ммоль) растворяли в MeCN (10 мл) и добавляли гидразина гидрат (474 мг, ,279 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, после чего ох лаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1 г, чистота 38,9%, 40,6%) в виде твердого вещества черного цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 208,0.2-Bromo-3,6-difluoropyridine (900 mg, 4.64 mmol) was dissolved in MeCN (10 ml) and hydrazine hydrate (474 mg, .279 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80°C for 16 h, after which it was cooled to room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product (1 g, 38.9% purity, 40.6%) as a black solid, which was used in the next step without further purification. LCMS (ESI) m/z M+1: 208.0.
В. Этил 1-(6-бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 62bB. Ethyl 1-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 62b
2-Бром-3-фтор-6-гидразинилпиридин, соединение 62а (1 г, 1,886 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT 1 (906 мг, 3,772 ммоль) и пе ремешивали при 60°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Объединенную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, чистота 68,7%, 47,7%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 384,1.2-Bromo-3-fluoro-6-hydrazinylpyridine, compound 62a (1 g, 1.886 mmol) was dissolved in ethanol (20 ml), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT was added 1 (906 mg, 3.772 mmol) and stirred at 60°C for 2 hours and then cooled to room temperature. The combined mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil, which was purified by flash column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 80/20) to give the title compound (500 mg, purity 68.7%, 47.7%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 384.1.
С. Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксилат, соединение 62сC. Ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylate, compound 62c
Этил 1-(6-бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 62b (450 мг, 0,809 ммоль) и трет-бутил карбамат (189,53 мг, 1,168 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл), добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (222,23 мг, 0,243 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)9,9-диметилксантен (187,23 мг, 0,324 ммоль) и карбонат цезия (527,15 мг, 1,618 ммоль) и продували N2 в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Объединенную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 мл х3). Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи колоночной флэшхроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, чистота 73,0%, 75,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 440,9.Ethyl 1-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 62b (450 mg, 0.809 mmol) and tert-butyl carbamate (189.53 mg , 1.168 mmol) was dissolved in dioxane (15 ml), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (222.23 mg, 0.243 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)9,9-dimethylxanthene (187.23 mg, 0.324 mmol) and cesium carbonate (527.15 mg, 1.618 mmol) and purged with N2 for 1 min. The reaction mixture was stirred at 80°C for 16 hours and then cooled to room temperature. The combined mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth and the layer was washed with ethyl acetate (20 ml x 3). The filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil, which was purified by flash column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 40/60) to give the title compound (350 mg, purity 73.0 %, 75.5%) in the form of a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 440.9.
D. 1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота, соединение 62dD. 1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylic acid, compound 62d
- 125 046082- 125 046082
Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат, соединение 62d (350 мг, 0,611 ммоль), растворяли в ТГФ (12 мл) и воде (12 мл). Добавляли гидроксид лития (43,89 мг, 1,833 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч.Ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylate, compound 62d (350 mg, 0.611 mmol), was dissolved in THF ( 12 ml) and water (12 ml). Lithium hydroxide (43.89 mg, 1.833 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 30°C for 16 hours.
Реакционную смесь доводили до рН 6, используя HCl (2 N), экстрагировали с использованиемThe reaction mixture was adjusted to pH 6 using HCl (2 N), extracted using
EtOAc/МеОН (10/1, 20 мл х5). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (300 мг, чистота 69,3%, 87,2%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 413,2.EtOAc/MeOH (10/1, 20 ml x5). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (300 mg, 69.3% purity, 87.2%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 413.2.
Е. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-1-ил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат, соединение 62еE. tert-Butyl (6-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)1H- pyrazol-1-yl)-3-fluoropyridin-2-yl)carbamate, compound 62e
1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоновую кислоту, соединение 62d (150 мг, 0,266 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3амин, INT 2 (52,1 мг, 0,266 ммоль), пиридин (126,41 мг, 1,598 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и до бавляли оксихлорид фосфора (122,52 мг, 0,799 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, чистота 67,2%, выход 88,8%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 467,9.1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylic acid, compound 62d (150 mg, 0.266 mmol), 5-chloro- 6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3amine, INT 2 (52.1 mg, 0.266 mmol), pyridine (126.41 mg, 1.598 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 ( 10 ml) and phosphorus oxychloride (122.52 mg, 0.799 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the title compound (200 mg, 67.2% purity, 88.8% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 467.9.
F. 1 -(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 62F. 1 -(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 62
трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-1-ил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамид, соединение 62е (200 мг, 0,237 ммоль), растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (37-67% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 50,441%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 467,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,18 (с, 2Н), 7,62 (дд, J=8,0, 10,5 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=2,5, 8,0 Гц, 1H), 6,76 (уш. с, 2Н).tert-Butyl (6-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-1 -yl)-3-fluoropyridin-2-yl)urea, compound 62e (200 mg, 0.237 mmol), was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 ml) and trifluoroacetic acid (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil, which was purified by preparative HPLC (37-67% (v/v) CH3CN and H2Oc 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (57 mg, 50.441%). LCMS (ESI) m/z M+1: 467.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.2 Hz , 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.62 (dd, J=8.0, 10.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.76 (br. s, 2H).
Пример 63.Example 63.
1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 631-(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 63
- 126 046082- 126 046082
H2N H2N
А. трет-Бутил (6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3 -фторпиридин-2-ил)карбамат, соединение 63 аA. tert-Butyl (6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1-yl)-3-fluoropyridin-2-yl)carbamate, compound 63 a
HNHN
В°с соединение 63аB° c connection 63a
1-(6-((трет-Бутоксикаронил)амино)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 62d (150 мг, 0,266 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT3 (52,1 мг, 0,266 ммоль), пиридин (126,41 мг, 1,598 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (122,52 мг, 0,799 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, чистота 64,1%, выход 86,2%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 459,1.1-(6-((tert-Butoxycaronyl)amino)-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 62d (150 mg, 0.266 mmol), 5- amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (52.1 mg, 0.266 mmol), pyridine (126.41 mg, 1.598 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (122.52 mg, 0.799 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the title compound (200 mg, 64.1% purity, 86.2% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 459.1.
В. 1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 63B. 1-(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 63
трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-1-ил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамид, соединение 63а (200 мг, 0,230 ммоль), растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (23-53% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 32,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 459,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,16 (уш. с, 1H), 9,03 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,29 (с, 2Н), 7,61 (дд, J=8,2, 10,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=2,5, 8,0 Гц, 1H), 6,74 (с, 2Н).tert-Butyl (6-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol-1 -yl)-3-fluoropyridin-2-yl)urea, compound 63a (200 mg, 0.230 mmol), was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 ml) and trifluoroacetic acid (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil, which was purified by preparative HPLC (23-53% (v/v) CH3CN and H2Oc 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (35 mg, 32.9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 459.0. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.16 (br.s, 1H), 9.03 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2, 4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.61 (dd, J=8.2, 10.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H).
Пример 64.Example 64.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 64N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 64
А. 1-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 64аA. 1-(4-Fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 64a
- 127 046082- 127 046082
Этил 1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 1а (6,4 г, 20,237 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл). Добавляли гидроксид лития (2,423 г, 101,185 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь доводили до рН 6, используя HCl (2 N), экстрагировали с использованием CH2Cl2/МеОН (10/1, 80 мл х5). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (5,3 г, чистота 96,8%, 87,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 289,0.Ethyl 1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 1a (6.4 g, 20.237 mmol) was dissolved in THF (20 ml) and water (20 ml ). Lithium hydroxide (2.423 g, 101.185 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 30°C for 16 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 6 using HCl (2 N), extracted using CH 2 Cl 2 /MeOH (10/1, 80 ml x5). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (5.3 g, 96.8% purity, 87.9%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 289.0.
В. ^(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 64B. ^(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 64
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 64а (170,28 мг, 0,591 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT3 (100 мг, 0,537 ммоль), пиридин (254,92 мг, 3,223 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (247,08 мг, 1,611 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (50 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (36-66% (об./об.) CH3CN и Н2О с NH4HCO3) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 30,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 456,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,28 (с, 1H), 9,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,31 (с, 2Н), 7,55 (дд, J=5,3, 8,6 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=2,4, 9,5 Гц, 1H), 7,27 (дт, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 2,01 (с, 3Н).1-(4-Fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 64a (170.28 mg, 0.591 mmol), 5-amino-2-(2H-1, 2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (100 mg, 0.537 mmol), pyridine (254.92 mg, 3.223 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (247.08 mg) was added , 1.611 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 16 hours. Saturated. NaHCO 3 (30 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (50 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (36-66% (v/v) CH3CN and H 2 O with NH 4 HCO 3 ) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (74 mg, 30.2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 456.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.28 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.2 Hz , 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.27 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H).
Следуя процедуре, описанной в примере 6 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области техники, получали следующие соединения (примеры 65-70).Following the procedure described in Example 6 above, selecting and replacing appropriate reagents, starting materials and purification methods and adjusting reaction temperatures, times and other variables or parameters as necessary or desired, which should be understandable to those skilled in the art, the following compounds were prepared (examples 65-70).
Пример 65.Example 65.
1-(3-Хлор-4-метоксипиридин-2-ил)-№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 651-(3-Chloro-4-methoxypyridin-2-yl)-N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 65
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,22 (уш. с, 1Н), 8,78-8,84 (м, 1Н), 8,60-8,65 (м, 1Н), 8,528,54 (м, 1Н), 8,50 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2 Н), 7,54 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 4,06 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 498,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.22 (br.s, 1H), 8.78-8.84 (m, 1H), 8.60-8.65 (m, 1H), 8.528.54 (m, 1H), 8.50 (d, J=5.73 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.54 (d, J=5.95 Hz , 1H), 4.06 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 498.9.
Пример 66.Example 66.
1-(3-Хлор-4-метоксипиридин-2-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 661-(3-Chloro-4-methoxypyridin-2-yl)-N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 66
- 128 046082- 128 046082
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,29 (уш. с, 1Н), 9,05 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,50 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2 Н), 7,54 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 4,06 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 489,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br.s, 1H), 9.05 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.65 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.73 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.54 (d, J =5.95 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 489.9.
Пример 67.Example 67.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 67X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 67
CIC.I.
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 7,94 (с, 2 Н), 8,21 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,49 (уш. с, 1Н), 8,73 (д, J=1,54 Гц, 1Н), 8,75 (с, 2 Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 502,8.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.94 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.49 (br.s , 1H), 8.73 (d, J=1.54 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 502.8.
Пример 68.Example 68.
1-(5-Хлор-2-метилпиридин-4-ил)Ж-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 681-(5-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)J-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 68
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,44 (с, 1Н), 8,90-9,03 (м, 2 Н), 8,77 (с, 2 Н), 8,28 (с, 2 Н), 7,90 (с, 1Н), 2,69 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 482,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.44 (s, 1H), 8.90-9.03 (m, 2 H), 8.77 (s, 2 H), 8 .28 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 482.9.
Пример 69.Example 69.
1-(3-Хлор-2-метилпиридин-4-ил)Ж-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 691-(3-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)J-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 69
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,35 (1Н, уш. с), 8,86-8,93 (1Н, м), 8,65-8,74 (3Н, м), 8,19 (2 Н, с), 7,77 (1Н, д, J=5,02 Гц), 2,71 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+493,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.35 (1H, br.s), 8.86-8.93 (1H, m), 8.65-8.74 (3H, m), 8.19 (2H, s), 7.77 (1H, d, J=5.02 Hz), 2.71 (3H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 493.0.
Пример 70.Example 70.
1-(5-Хлор-2-метилпиридин-4-ил)Ж-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 701-(5-Chloro-2-methylpyridin-4-yl)J-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 70
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,36 (с, 1Н), 9,04-9,11 (м, 1Н), 8,80-8,88 (м, 2 Н), 8,63 (с, 1Н), 8,29 (с, 2 Н), 7,79 (с, 1Н), 2,55-2,58 (м, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 473,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.36 (s, 1H), 9.04-9.11 (m, 1H), 8.80-8.88 (m, 2H ), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 2.55-2.58 (m, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 473.9.
Следуя процедуре, описанной в примере 50 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области техники, получали следующие соединения (пример 71-104).Following the procedure described in Example 50 above, selecting and replacing appropriate reagents, starting materials and purification methods and adjusting reaction temperatures, times and other variables or parameters as necessary or desired, which should be understandable to those skilled in the art, the following compounds were prepared (Example 71-104).
Пример 71.Example 71.
1-(2-Хлор-4-фтор-3-метилфенил)Ж-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 711-(2-Chloro-4-fluoro-3-methylphenyl)F-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 71
- 129 046082- 129 046082
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,16-11,26 (м, 1Н), 11,21 (уш. с, 1Н), 8,82 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,79-8,84 (м, 1Н), 8,63 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,16 (с, 2 Н), 7,70 (дд, J=8,82, 5,51 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=8,82 Гц, 1Н), 2,34 (д, J=2,21 Гц, 2 Н), 2,31-2,38 (м, 1Н), 1,20 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 499,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.16-11.26 (m, 1H), 11.21 (br. s, 1H), 8.82 (d, J=2, 21 Hz, 1H), 8.79-8.84 (m, 1H), 8.63 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 2 N), 7.70 (dd, J=8.82, 5.51 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.82 Hz, 1H), 2.34 (d, J=2, 21 Hz, 2H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.20 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 499.9.
Пример 72.Example 72.
1-(2-Хлор-4-фтор-3-метилфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 721-(2-Chloro-4-fluoro-3-methylphenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 72
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,32 (уш. с, 1Н), 9,06 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,29 (с, 2 Н), 7,71 (дд, J=8,71, 5,40 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,93 Гц, 1Н), 2,35 (д, J=2,20 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 490,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (br.s, 1H), 9.06 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 2.43 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.71 (dd, J=8.71, 5.40 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.93 Hz, 1H), 2.35 (d, J=2.20 Hz, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 490.9.
Пример 73.Example 73.
1-(2-Хлор-3,4-дифторфенил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 731-(2-Chloro-3,4-difluorophenyl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 73
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,22 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J=2,20 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,54 (1Н, с), 8,17 (2 Н, с), 7,72-7,84 (2 Н, м). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+503,8.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=2.20 Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.21 Hz), 8.54 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.72-7.84 (2H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 503.8.
Пример 74.Example 74.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-(метилсульфонил)фенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 74X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole -4-carboxamide, compound 74
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 8,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,18-8,07 (м, 4Н), 7,94 (с, 2Н), 7,78 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 3,13 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 511,9.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 -8.07 (m, 4H), 7.94 (s, 2H), 7.78 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 511.9.
Пример 75.Example 75.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 75X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 75
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,98-7,91 (м, 3Н), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,13 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+525,9.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 525.9.
Пример 76.Example 76.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-изопропилфенил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 76X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-isopropylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol-4-carboxamide , connection 76
- 130 046082- 130 046082
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 1,20 (т, J=6,39 Гц, 6Н), 2,40 (кв., J=6,84 Гц, 1Н), 7,237,26 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,13 (с, 1Н), 8,51 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=2,43 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 475,9.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (t, J=6.39 Hz, 6H), 2.40 (q, J=6.84 Hz, 1H), 7.237, 26 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.88 ( s, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2, 43 Hz, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 475.9.
Пример 77.Example 77.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2,3-диметилфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 77X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dimethylphenyl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 77
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,20 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J=2,20 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,43 (1Н, с) 8,17 (2 Н, с), 7,36 (1Н, дд, J=8,71, 4,96 Гц), 7,18-7,25 (1Н, м), 2,22 (3Н, д, J=1,76 Гц), 1,86 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 479,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=2.20 Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.21 Hz), 8.43 (1H, s) 8.17 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.71, 4.96 Hz), 7.18-7, 25 (1H, m), 2.22 (3H, d, J=1.76 Hz), 1.86 (3H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 479.9.
Пример 78.Example 78.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 78N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-4 -carboxamide, compound 78
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,49 (уш. д, J=9,48 Гц, 1Н), 7,64-7,73 (м, 1Н), 7,89 (ддд, J=10,42, 7,22, 2,65 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,42 (с, 1Н), 8,61 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,21 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 469,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (br. d, J=9.48 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.89 ( ddd, J=10.42, 7.22, 2.65 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.21 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 469.9.
Пример 79.Example 79.
1-(2-Хлор-5-фторфенил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 791-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 79
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,20 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,13-8,21 (м, 1Н), 7,93 (дд, J=8,38, 3,09 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=9,04, 5,29 Гц, 1Н), 7,62 (тд, J=8,60, 3,09 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 485,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2, 21 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13-8.21 (m, 1H), 7.93 (dd, J=8.38, 3 .09 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.04, 5.29 Hz, 1H), 7.62 (td, J=8.60, 3.09 Hz, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 485.9.
Пример 80.Example 80.
1-(2-Хлор-5-фторфенил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 801-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole -4-carboxamide, compound 80
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,36 (уш. с, 1Н), 11,22-11,51 (м, 1Н), 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,29 (с, 2 Н), 7,93 (дд, J=8,49, 2,98 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,93, 5,40 Гц, 1Н), 7,61 (тд, J=8,60, 3,09 Гц, 1Н), 2,05 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 476,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.36 (br.s, 1H), 11.22-11.51 (m, 1H), 9.08 (d, J=2, 43 Hz, 1H), 8.87 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.93 (dd, J=8 .49, 2.98 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.93, 5.40 Hz, 1H), 7.61 (td, J=8.60, 3.09 Hz, 1H) , 2.05 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 476.9.
Пример 81.Example 81.
К-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)- 131 046082K-(5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)- 131 046082
1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 811H-pyrazole-4-carboxamide, compound 81
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,81 (с, 3Н), 6,98 (тд, J=8,49, 2,65 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=10,91, 2,54 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,71, 6,06 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2 Н) 8,43 (с, 1Н), 8,65 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,16 (уш. с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+481,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3H), 6.98 (td, J=8.49, 2.65 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=10.91, 2.54 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.71, 6.06 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H) 8.43 (s, 1H ), 8.65 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.21 Hz, 1H), 11.16 (br. s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 481.9.
Пример 82.Example 82.
-(2-Хлор-3 -фторфенил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 82-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 82
1Н ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ ч./млн 8,77 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,68 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,34 (1Н, с), 8,02 (2 Н, с), 7,54-7,62 (2 Н, м), 7,43-7,51 (1Н, м). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 485,9.1H NMR (400 MHz, methanolM4) δ ppm 8.77 (1H, d, J=2.21 Hz), 8.68 (1H, d, J=2.43 Hz), 8.34 (1H , s), 8.02 (2 N, s), 7.54-7.62 (2 N, m), 7.43-7.51 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 485.9.
Пример 83.Example 83.
-(2-Бром-4-фторфенил)-Х-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 83.-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 83.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,51 (тд, J=8,49, 2,87 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,82, 5,51 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=8,27, 2,76 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,50 (с, 1Н), 8,63 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,19 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 531,81H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (td, J=8.49, 2.87 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.82, 5.51 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.27, 2.76 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.21 Hz, 1H), 11.19 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 531.8
Пример 84.Example 84.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2,3-диметилфенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 84X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dimethylphenyl)-5(trifluoromethyl)- Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 84
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d ч./млн 11,25 (1Н, с) 9,04 (1Н, д, J=2,43 Гц) 8,83 (1Н, д, J=2,43 Гц) 8,43 (1Н, с) 8,29 (2 Н, с) 7,37 (1Н, дд, J=8,82, 4,85 Гц) 7,22 (1Н, т, J=8,93 Гц) 2,22 (3Н, д, J=1,76 Гц) 1,86 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 471,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 11.25 (1H, s) 9.04 (1H, d, J=2.43 Hz) 8.83 (1H, d, J=2 ,43 Hz) 8.43 (1H, s) 8.29 (2H, s) 7.37 (1H, dd, J=8.82, 4.85 Hz) 7.22 (1H, t, J= 8.93 Hz) 2.22 (3H, d, J=1.76 Hz) 1.86 (3H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 471.0.
Пример 85.Example 85.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-циано-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 85N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 85
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,78 (т, J=8,93 Гц, 1Н) 8,02-8,08 (м, 1Н) 8,16 (с, 2 Н) 8,36 (дд, J=5,51, 2,65 Гц, 1Н) 8,46 (с, 1Н) 8,62 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 8,80 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 11,21 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 476,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.78 (t, J=8.93 Hz, 1H) 8.02-8.08 (m, 1H) 8.16 (s, 2 H) 8.36 (dd, J=5.51, 2.65 Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.62 (d, J=2.43 Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.43 Hz, 1H) 11.21 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 476.9.
- 132 046082- 132 046082
Пример 86.Example 86.
1-(3-Циано-4-фторфенил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 861-(3-Cyano-4-fluorophenyl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)1H- pyrazole-4-carboxamide, compound 86
NN
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,78 (т, J=8,93 Гц, 1Н) 8,02-8,08 (м, 1Н) 8,28 (с, 2Н) 8,37 (дд, J=5,62, 2,76 Гц, 1Н) 8,45 (с, 1Н) 8,82 (д, J=2,65 Гц, 1Н) 9,03 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 11,25 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 467,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.78 (t, J=8.93 Hz, 1H) 8.02-8.08 (m, 1H) 8.28 (s, 2H ) 8.37 (dd, J=5.62, 2.76 Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.82 (d, J=2.65 Hz, 1H) 9.03 (d, J =2.43 Hz, 1H) 11.25 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467.9.
Пример 87.Example 87.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 87X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-fluoro-4-methylpyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 87
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,20 (уш. с, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,16 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 2,10 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 467,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (br.s, 1H), 8.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 2.10 (s , 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 467.0.
Пример 88.Example 88.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 88X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 88
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,20 (с, 3Н) 7,47-7,56 (м, 1Н) 7,52 (дд, J=7,72, 4,85 Гц, 1Н) 8,02 (уш. д, J=7,72 Гц, 1Н) 8,29 (с, 2Н) 8,58 (с, 1Н) 8,71 (д, J=3,97 Гц, 1Н) 8,87 (д, J=2,21 Гц, 1Н) 9,10 (д, J=2,20 Гц, 1Н) 11,39-11,49 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 439,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.20 (s, 3H) 7.47-7.56 (m, 1H) 7.52 (dd, J=7.72, 4, 85 Hz, 1H) 8.02 (br.d, J=7.72 Hz, 1H) 8.29 (s, 2H) 8.58 (s, 1H) 8.71 (d, J=3.97 Hz , 1H) 8.87 (d, J=2.21 Hz, 1H) 9.10 (d, J=2.20 Hz, 1H) 11.39-11.49 (m, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 439.9.
Пример 89.Example 89.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1-(2,3,4-трифторфенил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 89N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1-(2,3,4-trifluorophenyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 89
J \J\
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,54-7,56 (м, 1Н) 7,58-7,80 (м, 2Н) 8,12-8,21 (м, 1Н) 8,12-8,20 (м, 1Н) 8,17 (с, 1Н) 8,53 (с, 1Н) 8,62 (д, J=2,21 Гц, 1Н) 8,80 (д, J=2,20 Гц, 1Н) 11,26 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 487,8.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.54-7.56 (m, 1H) 7.58-7.80 (m, 2H) 8.12-8.21 (m, 1H) 8.12-8.20 (m, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.62 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.80 (d , J=2.20 Hz, 1H) 11.26 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 487.8.
Пример 90.Example 90.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 90N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 90
ClCl
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,58-7,71 (м, 2Н) 7,74-7,84 (м, 1Н) 8,17 (д, J=1,10 Гц, 2Н) 8,59 (с, 1Н) 8,62 (с, 1Н) 8,81 (с, 1Н) 11,28 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 485,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.58-7.71 (m, 2H) 7.74-7.84 (m, 1H) 8.17 (d, J=1, 10 Hz, 2H) 8.59 (s, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 11.28 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 485.9.
Пример 91.Example 91.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)- 133 046082X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)- 133 046082
1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 911H-pyrazole-4-carboxamide, compound 91
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,10 (с, 3Н) 7,61 (д, J=5,07 Гц, 1Н) 8,31 (с, 2Н) 8,59 (с, 1Н) 8,67-8,73 (м, 2Н) 8,88 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 9,11 (д, J=2,65 Гц, 1Н) 11,39 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 440,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.10 (s, 3H) 7.61 (d, J=5.07 Hz, 1H) 8.31 (s, 2H) 8.59 (s, 1H) 8.67-8.73 (m, 2H) 8.88 (d, J=2.43 Hz, 1H) 9.11 (d, J=2.65 Hz, 1H) 11.39 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 440.0.
Пример 92.Example 92.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-фтор-6-метилфенил)-5-(трифторметил)-1H пиразол-4-карбоксамид, соединение 92X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(2-fluoro-6-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H pyrazole-4-carboxamide, compound 92
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,31 (уш. с, 1Н) 8,85 (д, J=1,54 Гц, 1Н) 8,66 (д, J=1,98 Гц, 1Н) 8,59 (с, 1Н) 8,18 (с, 2Н) 7,60 (тд, J=8,10, 5,84 Гц, 1Н) 7,31-7,43 (м, 2Н) 2,03-2,08 (м, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 465,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.31 (br.s, 1H) 8.85 (d, J=1.54 Hz, 1H) 8.66 (d, J= 1.98 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.18 (s, 2H) 7.60 (td, J=8.10, 5.84 Hz, 1H) 7.31-7.43 ( m, 2H) 2.03-2.08 (m, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 465.9.
Пример 93.Example 93.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 93X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 93
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,27 (уш. с, 1Н) 8,84 (д, J=1,98 Гц, 1Н) 8,67 (с, 1Н) 8,64 (д,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (br.s, 1H) 8.84 (d, J=1.98 Hz, 1H) 8.67 (s, 1H) 8, 64 (d,
J=1,98 Гц, 1Н) 8,15 (с, 2Н) 7,94 (д, J=8,16 Гц, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 521,8.J=1.98 Hz, 1H) 8.15 (s, 2H) 7.94 (d, J=8.16 Hz, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 521.8.
Пример 94.Example 94.
1-(2-Хлор-4,6-дифторфенил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 941-(2-Chloro-4,6-difluorophenyl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 94
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,43 (с, 1Н) 8,85 (д, J=1,98 Гц, 1Н) 8,62-8,71 (м, 2Н) 8,16 (с,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.43 (s, 1H) 8.85 (d, J=1.98 Hz, 1H) 8.62-8.71 (m, 2H ) 8.16 (s,
2Н) 7,77-7,86 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 503,8.2H) 7.77-7.86 (m, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 503.8.
Пример 95.Example 95.
1-(6-Хлор-2-метилпиридин-3-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 951-(6-Chloro-2-methylpyridin-3-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 95
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,27 (с, 1Н) 9,04 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 8,52 (с, 1Н) 8,29 (с, 2Н) 8,12 (д, J=8,38 Гц, 1Н) 7,64 (д, J=8,38 Гц, 1Н) 2,18 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 473,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.27 (s, 1H) 9.04 (d, J=2.43 Hz, 1H) 8.83 (d, J=2.43 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.29 (s, 2H) 8.12 (d, J=8.38 Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.38 Hz, 1H) 2.18 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 473.9.
Пример 96.Example 96.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 96X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole -4-carboxamide, compound 96
- 134 046082- 134 046082
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,95 (с, 3Н) 7,39-7,46 (м, 1Н) 7,48-7,54 (м, 2Н) 8,16 (с, 2Н) 8,46 (с, 1Н) 8,63 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 8,81 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 11,17 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 465,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.95 (s, 3H) 7.39-7.46 (m, 1H) 7.48-7.54 (m, 2H) 8, 16 (s, 2H) 8.46 (s, 1H) 8.63 (d, J=2.43 Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.43 Hz, 1H) 11.17 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 465.9.
Пример 97.Example 97.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1-(2,3,4-трифторфенил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 97X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1-(2,3,4-trifluorophenyl)-Spirazol -4-carboxamide, compound 97
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,54-7,82 (м, 2Н) 8,29 (с, 2Н) 8,53 (с, 1Н) 8,82 (д, J=2,65 Гц, 1Н) 9,04 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 11,32 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 478,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.54-7.82 (m, 2H) 8.29 (s, 2H) 8.53 (s, 1H) 8.82 (d, J=2.65 Hz, 1H) 9.04 (d, J=2.43 Hz, 1H) 11.32 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 478.9.
Пример 98.Example 98.
1-(2-Хлор-6-фторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 981-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole -4-carboxamide, compound 98
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,57-7,70 (м, 2Н) 7,74-7,81 (м, 1Н) 8,29 (с, 2Н) 8,58 (с, 1Н) 8,82 (д, J=2,65 Гц, 1Н) 9,04 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 11,31 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 476,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.57-7.70 (m, 2H) 7.74-7.81 (m, 1H) 8.29 (s, 2H) 8, 58 (s, 1H) 8.82 (d, J=2.65 Hz, 1H) 9.04 (d, J=2.43 Hz, 1H) 11.31 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 476.9.
Пример 99.Example 99.
1-(2-Хлор-4,6-дифторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 991-(2-Chloro-4,6-difluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl)- Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 99
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,42 (уш. с, 1Н) 9,07 (д, J=2,65 Гц, 1Н) 8,84 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 8,65 (с, 1Н) 8,28 (с, 2Н) 7,77-7,86 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 494,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (br.s, 1H) 9.07 (d, J=2.65 Hz, 1H) 8.84 (d, J=2, 43 Hz, 1H) 8.65 (s, 1H) 8.28 (s, 2H) 7.77-7.86 (m, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 494.9.
Пример 100.Example 100.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-циклопропилфенил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 100X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-cyclopropylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol-4-carboxamide , connection 100
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,24 (1Н, с) 9,08 (1Н, д, J=2,26 Гц) 8,86 (1Н, д, J=2,26 Гц) 8,49 (1Н, с) 8,32 (2 Н, с) 7,53 (1Н, уш. т, J=7,28 Гц) 7,40-7,47 (1Н, м) 7,32-7,40 (1Н, м) 7,12 (1Н, уш. д, J=7,78 Гц) 1,19-1,30 (1Н, м) 0,85 (2 Н, уш. д, J=8,03 Гц) 0,77-0,84 (1Н, м) 0,63 (1Н, уш. с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 465,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.24 (1H, s) 9.08 (1H, d, J=2.26 Hz) 8.86 (1H, d, J=2 ,26 Hz) 8.49 (1H, s) 8.32 (2H, s) 7.53 (1H, br. t, J=7.28 Hz) 7.40-7.47 (1H, m) 7.32-7.40 (1H, m) 7.12 (1H, br. d, J=7.78 Hz) 1.19-1.30 (1H, m) 0.85 (2 N, br. d, J=8.03 Hz) 0.77-0.84 (1H, m) 0.63 (1H, br. s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.0.
Пример 101.Example 101.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-фтор-6-метилфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 101X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-fluoro-6-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 101
- 135 046082- 135 046082
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,42 (уш. с, 1Н) 9,06-9,14 (м, 1Н) 8,87 (с, 1Н) 8,63 (уш. с, 1Н) 8,28 (с, 2Н) 7,58 (тд, J=8,05, 5,73 Гц, 1Н) 7,30-7,40 (м, 2Н) 2,03 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 456,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.42 (br.s, 1H) 9.06-9.14 (m, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.63 ( br. s, 1H) 8.28 (s, 2H) 7.58 (td, J=8.05, 5.73 Hz, 1H) 7.30-7.40 (m, 2H) 2.03 (s , 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 456.9.
Пример 102.Example 102.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,6-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 102X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 102
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,34 (уш. с, 1Н) 9,07 (с, 1Н) 8,84 (д, J=2,21 Гц, 1Н) 8,67 (с, 1Н) 8,28 (с, 2Н) 7,94 (д, J=8,38 Гц, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 510,8.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (br.s, 1H) 9.07 (s, 1H) 8.84 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8, 67 (s, 1H) 8.28 (s, 2H) 7.94 (d, J=8.38 Hz, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 510.8.
Пример 103.Example 103.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 103X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 103
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,95 (с, 3Н) 7,43 (уш. т, J=8,60 Гц, 1Н) 7,47-7,57 (м, 2Н) 8,28 (с, 2Н) 8,46 (с, 1Н) 8,83 (д, J=1,54 Гц, 1Н) 9,04 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 11,22 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 457,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.95 (s, 3H) 7.43 (br.t, J=8.60 Hz, 1H) 7.47-7.57 (m , 2H) 8.28 (s, 2H) 8.46 (s, 1H) 8.83 (d, J=1.54 Hz, 1H) 9.04 (d, J=2.43 Hz, 1H) 11 .22 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 457.0.
Пример 104.Example 104.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-Ш пиразол-4-карбоксамид, соединение 104X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-III pyrazol- 4-carboxamide, compound 104
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,49 (уш. д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,64-7,74 (м, 1Н), 7,90 (ддд,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (br. d, J=8.82 Hz, 1H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.90 ( ddd,
J=10,31, 7,33, 2,65 Гц, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,82 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,03 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,26 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 460,9.J=10.31, 7.33, 2.65 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.82 (d, J=2.43 Hz, 1H ), 9.03 (d, J=2.43 Hz, 1H), 11.26 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 460.9.
Следуя процедуре, описанной в примере 3 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области техники, получали следующие соединения (105-117).Following the procedure described in Example 3 above, selecting and replacing appropriate reagents, starting materials and purification methods and adjusting reaction temperatures, times and other variables or parameters as necessary or desired, which should be understandable to those skilled in the art, the following compounds (105-117) were obtained.
Пример 105.Example 105.
1-(3-Хлор-5-фторпиридин-2-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1051-(3-Chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 (trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 105
CIC.I.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,17 (уш. с, 2Н), 8,60 (уш. д, J=19,62 Гц, 3Н), 8,68-8,87 (м,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.17 (br. s, 2H), 8.60 (br. d, J=19.62 Hz, 3H), 8.68-8 .87 (m,
2Н), 11,25 (уш. с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 486,8.2H), 11.25 (br. s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 486.8.
- 136 046082- 136 046082
Пример 106.Example 106.
1-(3-Хлор-5-фторпиридин-2-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1061-(3-Chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 106
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,30 (с, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,61 (дд, J=7,83, 2,54 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,31 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 477,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.61 (dd, J=7.83, 2.54 Hz , 1H), 8.76 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.43 Hz, 1H ), 11.31 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 477.9.
Пример 107.Example 107.
-(2-Хлор-4-фторфенил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 -(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 107-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3 -triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 107
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,52 (тд, J=8,49, 2,87 Гц, 1Н), 7,84-7,93 (м, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 11,23 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 485,9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.52 (td, J=8.49, 2.87 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.20 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 485.9.
Пример 108.Example 108.
1-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 1081-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 108
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,57-7,74 (м, 2Н), 7,94-8,06 (м, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,62 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 11,21 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+485,9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.57-7.74 (m, 2H), 7.94-8.06 (m, 1H), 8.16 (s, 2H ), 8.43 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.76 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H ). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 485.9.
Пример 109.Example 109.
1-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 1091-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 109
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,65-7,68 (м, 1Н), 7,65-7,68 (м, 1Н), 8,00 (уш. д, J=6,17 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,04 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 11,25 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 476,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65-7.68 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 8.00 (br. d , J=6.17 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.04 (d , J=2.65 Hz, 1H), 11.25 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9.
Пример 110.Example 110.
1-(2-Хлор-4-цианофенил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 1101-(2-Chloro-4-cyanophenyl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 110
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,23 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 2Н), 8,17-8,13 (м, 1H), 8,09-8,06 (м, 1H). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 492,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2 .2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.17-8.13 (m , 1H), 8.09-8.06 (m, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 492.9.
Пример 111.Example 111.
- 137 046082 \-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 111- 137 046082 \-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)- 1Hpyrazole-4-carboxamide, compound 111
1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛМ4) δ ч./млн 9,06 (1Н, д, J=2,51 Гц), 8,90 (1Н, д, J=2,51 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,16 (2 Н, с), 7,70 (1Н, тд, J=8,72, 5,65 Гц), 7,37 (1Н, ддд, J=10,10, 8,72, 2,76 Гц), 7,19-7,30 (1Н, м). ЖХМС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 531,8. 1H NMR (400 MHz, METHANOLM4) δ ppm 9.06 (1H, d, J=2.51 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.51 Hz), 8.35 ( 1H, s), 8.16 (2H, s), 7.70 (1H, td, J=8.72, 5.65 Hz), 7.37 (1H, ddd, J=10.10, 8 .72, 2.76 Hz), 7.19-7.30 (1H, m). LCMS: (ES, m/z): [M+1]+ 531.8.
Пример 112.Example 112.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 112X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 112
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,24 (уш. с, 1Н), 8,82 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,46-8,54 (м, 2Н), 8,17 (с, 2Н), 8,06 (дд, J=8,93, 2,54 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 466,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.24 (br.s, 1H), 8.82 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.46-8.54 (m, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.06 (dd, J=8.93, 2.54 Hz, 1H ), 2.15 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 466.9.
Пример 113.Example 113.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 113X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 113
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,28 (с, 1Н), 9,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,49-8,53 (м, 2Н), 8,29 (с, 2Н), 8,06 (дд, J=8,93, 2,32 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 458,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2, 43 Hz, 1H), 8.49-8.53 (m, 2H), 8.29 (s, 2H), 8.06 (dd, J=8.93, 2.32 Hz, 1H), 2, 15 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 458.0.
Пример 114.Example 114.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 114X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 114
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,85 (тд, J=8,43, 2,54 Гц, 1Н) 7,97 (дд, J=8,60, 4,85 Гц, 1Н) 8,05 (дд, J=8,82, 2,65 Гц, 1Н) 8,19 (с, 2Н) 8,53 (с, 1Н) 8,66 (д, J=2,21 Гц, 1Н) 8,85 (д, J=2,21 Гц, 1Н) 11,21 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 519,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (td, J=8.43, 2.54 Hz, 1H) 7.97 (dd, J=8.60, 4.85 Hz , 1H) 8.05 (dd, J=8.82, 2.65 Hz, 1H) 8.19 (s, 2H) 8.53 (s, 1H) 8.66 (d, J=2.21 Hz , 1H) 8.85 (d, J=2.21 Hz, 1H) 11.21 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 519.9.
Пример 115.Example 115.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 115X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 115
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,85 (тд, J=8,38, 2,87 Гц, 1Н) 7,99 (дд, J=8,82, 4,85 Гц, 1Н) 8,05 (дд, J=8,49, 2,98 Гц, 1Н) 8,32 (с, 2Н) 8,53 (с, 1Н) 8,86 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 9,07 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 11,25 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 510,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (td, J=8.38, 2.87 Hz, 1H) 7.99 (dd, J=8.82, 4.85 Hz , 1H) 8.05 (dd, J=8.49, 2.98 Hz, 1H) 8.32 (s, 2H) 8.53 (s, 1H) 8.86 (d, J=2.43 Hz , 1H) 9.07 (d, J=2.43 Hz, 1H) 11.25 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 510.9.
- 138 046082- 138 046082
Пример 116.Example 116.
1-(2-Хлорфенил)-№-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 1161-(2-Chlorophenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol-4-carboxamide , connection 116
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,23 (1Н, с) 9,04 (1Н, д, J=2,43 Гц) 8,82 (1Н, д, J=2,43 Гц) 8,49 (1Н, с) 8,28 (2 Н, с) 7,71-7,78 (2 Н, м) 7,67 (1Н, т, J=7,72 Гц) 7,54-7,61 (1Н, м). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 458,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (1H, s) 9.04 (1H, d, J=2.43 Hz) 8.82 (1H, d, J=2 ,43 Hz) 8.49 (1H, s) 8.28 (2 H, s) 7.71-7.78 (2 N, m) 7.67 (1H, t, J=7.72 Hz) 7 .54-7.61 (1H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 458.9.
Пример 117.Example 117.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 117N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-4 -carboxamide, compound 117
1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) d ч./млн 8,80 (1Н, д, J=2,51 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,26 Гц) 8,34 (1Н, с), 8,06 (2 Н, с), 7,70 (1Н, тд, J=8,66, 5,52 Гц), 7,37 (1Н, ддд, J=10,04, 8,66, 2,64 Гц), 7,19-7,30 (1Н, м). ЖХМС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 469,9. 1H NMR (400 MHz, METHANOL) d ppm 8.80 (1H, d, J=2.51 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.26 Hz) 8.34 (1H , s), 8.06 (2H, s), 7.70 (1H, td, J=8.66, 5.52 Hz), 7.37 (1H, ddd, J=10.04, 8, 66, 2.64 Hz), 7.19-7.30 (1H, m). LCMS: (ES, m/z): [M+1] + 469.9.
Пример 118.Example 118.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 118N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(1-methoxyethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 118
А. 1-Бром-2-(1-метоксиэтил)бензол, соединение 118аA. 1-Bromo-2-(1-methoxyethyl)benzene, compound 118a
\ , соединение 118а\, connection 118a
К смеси 1-(2-бромфенил)этанола (200 мг, 0,995 ммоль) в ТГФ (4 мл), охлажденной на бане с ледяной водой, добавляли NaH (47,74 мг, 1,194 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли MeI (211,79 мг, 1,492 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, затем фильтровали. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного коричневого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20). Собирали элюент и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением 1-бром-2-(1-метоксиэтил)бензола, соединение 118а (200 мг, выход: 93,5%) в виде светло-желтого масла.To a mixture of 1-(2-bromophenyl)ethanol (200 mg, 0.995 mmol) in THF (4 mL) cooled in an ice water bath, NaH (47.74 mg, 1.194 mmol) was added. The mixture was stirred at 0°C for 0.5 h. MeI (211.79 mg, 1.492 mmol) was then added to the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (20 ml) was added to the mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 then filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give a crude brown oil. The crude product was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 80/20). The eluent was collected and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1-bromo-2-(1-methoxyethyl)benzene, compound 118a (200 mg, yield: 93.5%) as a light yellow oil.
В. (2-(1-метоксиэтил)фенил)гидразин, соединение 118bB. (2-(1-methoxyethyl)phenyl)hydrazine, compound 118b
х , соединение 118bx, connection 118b
Смесь {Pd(циннамил)Cl}2 (24,087 мг, 0,046 ммоль) и Mor-DalPhos (43,11 мг, 0,093 ммоль) в диоксане (10 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 1-бром-2-(1-метоксиэтил)бензол, соединение 118а (200 мг, 0,930 ммоль), и t-BuONa (178,73 мг, 1,860 ммоль) и смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученную желтую реакционную смесь впоследствии обрабатывали NH2NH2.H2O (95,0 мг, 1,860 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Затем смесьA mixture of {Pd(cinnamyl)Cl} 2 (24.087 mg, 0.046 mmol) and Mor-DalPhos (43.11 mg, 0.093 mmol) in dioxane (10 ml) was deaerated using argon 4 times. The resulting clear yellow solution was stirred at room temperature under argon for 10 minutes. 1-Bromo-2-(1-methoxyethyl)benzene, compound 118a (200 mg, 0.930 mmol), and t-BuONa (178.73 mg, 1.860 mmol) were added to the mixture and the mixture was deaerated using argon 4 times. The resulting yellow reaction mixture was subsequently treated with NH 2 NH 2 .H 2 O (95.0 mg, 1.860 mmol) using a syringe. The reaction mixture was deaerated using argon 4 times. Then the mixture
- 139 046082 перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали с помощью СН2С12/МеОН (20/1, 20 мл). Фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного продукта, соединение 118b (154 мг, выход: 100%), который непосредственно использовали на следующей стадии.- 139 046082 was stirred at 50°C under argon for 2 hours. The mixture was filtered and washed with CH 2 Cl 2 /MeOH (20/1, 20 ml). The filtrate was collected and concentrated to give the crude product, compound 118b (154 mg, yield: 100%), which was directly used in the next step.
С. Этил 1-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 118сC. Ethyl 1-(2-(1-methoxyethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 118c
, соединение 118с, connection 118c
Этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (356,03 мг, 1,482 ммоль) добавляли к раствору (2-(1-метоксиэтил)фенил)гидразина, соединение 118b (154 мг, 0,926 ммоль) в EtOH (5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи силикагелевой колонки (элюент: петролейный эфир/этилацетат=3:1-1/1). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха с получением этил 1-(2-(1метоксиэтил) фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 118 с, в виде желтого масла (50 мг, выход: 15,8%).Ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (356.03 mg, 1.482 mmol) was added to a solution of (2-(1-methoxyethyl)phenyl)hydrazine, compound 118b (154 mg, 0.926 mmol) in EtOH (5 ml). The mixture was stirred at 80°C overnight. The mixture was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified using a silica gel column (eluent: petroleum ether/ethyl acetate=3:1-1/1). The pure fractions were collected and evaporated to dryness to give ethyl 1-(2-(1methoxyethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 118c, as a yellow oil (50 mg, yield: 15. 8%).
D. 1-(2-(1-Метоксиэтил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 118dD. 1-(2-(1-Methoxyethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 118d
'х , соединение 118d'x, connection 118d
К смеси этил 1-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 118с (50 мг, 0,146 ммоль), в МеОН (1 мл) и воде (1 мл) добавляли LiOH (12,26 мг, 0,292 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь выпаривали досуха. К остатку добавляли воду/EtOAc (2 мл/2 мл). С помощью HCl (1M вводе) доводили рН смеси до 5. Органический слой выпаривали досуха с получением 1-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты, соединение 118d (35 мг, выход: 76,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a mixture of ethyl 1-(2-(1-methoxyethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 118c (50 mg, 0.146 mmol), in MeOH (1 ml) and water (1 ml) LiOH (12.26 mg, 0.292 mmol) was added at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The mixture was evaporated to dryness. Water/EtOAc (2 ml/2 ml) was added to the residue. The pH of the mixture was adjusted to 5 with HCl (1M injector). The organic layer was evaporated to dryness to give 1-(2-(1-methoxyethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylic acid, compound 118d (35 mg , yield: 76.2%) as a yellow solid.
Е. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 118E. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(1-methoxyethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 118
\\
POCl3 (34,15 мг, 0,223 ммоль) добавляли к смеси 1-(2-(1-метоксиэтил)фенил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 118d (35 мг, 0,111 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина, INT2 (21,79 мг, 0,111 ммоль), и пиридина (44,05 мг, 0,557 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, затем фильтровали. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного коричневого масла. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (50-80% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% гидроксидом аммония) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (19,5 мг, выход: 35,5%). Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (уш. с, 2Н), 7,94 (с, 2Н), 7,72-7,57 (м, 2Н), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 4,09-3,72 (м, 1H), 3,10 (уш. с, 3Н), 1,48-1,24 (м, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 491,9.POCl 3 (34.15 mg, 0.223 mmol) was added to a mixture of 1-(2-(1-methoxyethyl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole-4-carboxylic acid, compound 118d (35 mg, 0.111 mmol), 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-amine, INT2 (21.79 mg, 0.111 mmol), and pyridine (44.05 mg, 0.557 mmol) in CH 2 Cl 2 (1 ml). The reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour. Saturated solution was added to the mixture. NaHCO 3 solution (20 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 then filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give a crude brown oil. The residue was purified by preparative HPLC (50-80% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% ammonium hydroxide) and lyophilized to dryness to give the title compound (19.5 mg, yield: 35. 5%). Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (br. s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 ( s, 1H), 4.09-3.72 (m, 1H), 3.10 (br. s, 3H), 1.48-1.24 (m, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491.9.
Пример 119.Example 119.
1-(4-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1191-(4-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 119
- 140 046082- 140 046082
А. 4,4-трет-Бутилкарбамат-2,3-дихлорпиридин-4-амин, соединение 119аA. 4,4-tert-Butylcarbamate-2,3-dichloropyridin-4-amine, compound 119a
CIC.I.
В°с , соединение 119аV° s , connection 119a
Раствор 2,3-дихлорпиридин-4-амина (900 мг, 5,521 ммоль), (Вос)2О (3012,52 мг, 13,803 ммоль), Et3N (2230,61 мг, 22,085 ммоль), DMAP (67,36 мг, 0,552 ммоль) в CH2Cl2 перемешивали при КТ в течение 12Solution of 2,3-dichloropyridin-4-amine (900 mg, 5.521 mmol), (Boc) 2 O (3012.52 mg, 13.803 mmol), Et 3 N (2230.61 mg, 22.085 mmol), DMAP (67, 36 mg, 0.552 mmol) in CH 2 Cl 2 was stirred at RT for 12
ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (100 мл х3). Органические слои сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эФир/ЕЮАс=100:070:30). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 4,4-трет-бутилкарбамат-2,3-дихлорпиридин-4-амина, соединение 119а (1600 мг, выход 77,7%), в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 362,8.h. The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (100 ml x3). The organic layers were dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether/ESAAc = 100:070:30). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 4,4-tert-butylcarbamate-2,3-dichloropyridin-4-amine, compound 119a (1600 mg, 77.7% yield) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 362.8.
В. трет-Бутил (3-хлор-2-гидразинилпиридин-4-ил)карбамат, соединение 119bB. tert-Butyl (3-chloro-2-hydrazinylpyridin-4-yl)carbamate, compound 119b
Раствор 4,4-трет-бутилкарбамат-2,3-дихлорпиридин-4-амина, соединение 119а (1600 мг, 4,288 ммоль), гидрата гидразина (438,09 мг, 8,576 ммоль) в CH3CN (10 мл) перемешивали при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением третбутил (3-хлор-2-гидразинилпиридин-4-ил)карбамата, соединение 119b (1300 мг, выход >100%), в виде твердого вещества белого цвета непосредственно для следующей стадии.A solution of 4,4-tert-butylcarbamate-2,3-dichloropyridin-4-amine, compound 119a (1600 mg, 4.288 mmol), hydrazine hydrate (438.09 mg, 8.576 mmol) in CH3CN (10 ml) was stirred at 100° C in the microwave for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (3-chloro-2-hydrazinylpyridin-4-yl)carbamate, compound 119b (1300 mg, >100% yield), as a white solid. directly to the next stage.
С. Этил 1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксилат, соединение 119сC. Ethyl 1-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylate, compound 119c
F3C ?F 3 C ?
N .А,·'' 'сА· QvN .А,·'' 'сА· Qv
BocHN cl 5 соединение 119сBocHN cl 5 connection 119c
Раствор трет-бутил (3-хлор-2-гидразинилпиридин-4-ил)карбамата, соединение 119b (1300 мг, 5,025 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1810,3 мг, 7,538 ммоль), Et3N (1522,6 мг, 15,075 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 450 мг неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (55-85% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% гидроксидом аммония) и лиофилизировали досуха с получением этил 1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, соединение 119с (150 мг, выход 6,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.Tert-Butyl (3-chloro-2-hydrazinylpyridin-4-yl)carbamate solution, compound 119b (1300 mg, 5.025 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 ( 1810.3 mg, 7.538 mmol), Et 3 N (1522.6 mg, 15.075 mmol) in EtOH (30 ml) was stirred at 80°C for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 450 mg of crude product as a yellow solid, which was purified by preparative HPLC (55-85% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% ammonium hydroxide) and lyophilized to dryness to give ethyl 1-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 119c (150 mg, yield 6.9%) as a yellow solid.
D. 1-(4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 119d FX 1 CH?·D. 1-(4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 119d F X 1 CH?
BocHN Cl s соединение 119dBocHN Cl s compound 119d
Раствор этил 1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, соединение 119с (150 мг, 0,345 ммоль), LiOH.H2O (28,95 мг, 0,690 ммоль) в МеОН (10 мл), ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. К смеси добавляли 5% KHSO4 для доведения смеси до рН 3-4. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиридин-2-ил)5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 119d (130 мг, выход 87,5%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое напрямую использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z М+Н: 406,9.Solution of ethyl 1-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 119c (150 mg, 0.345 mmol), LiOH .H 2 O (28.95 mg, 0.690 mmol) in MeOH (10 ml), THF (10 ml) and water (10 ml) was stirred at RT for 3 hours. 5% KHSO4 was added to the mixture to adjust the mixture to pH 3-4. Water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-chloropyridin-2-yl)5-( trifluoromethyl)-N-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 119d (130 mg, 87.5% yield) as a yellow solid, which was directly used in the next step. LCMS (ESI) m/z M+H: 406.9.
- 141 046082- 141 046082
Е. трет-Бутил (3-хлор-2-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)карбамат, соединение 119еE. tert-Butyl (3-chloro-2-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-4-yl)carbamate, compound 119e
BocHN , соединение 119еBocHN, compound 119e
POCl3 (71,19 мг, 0,464 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 119d (100 мг, 0,232 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (54,49 мг, 0,279 ммоль), пиридина (45,90 мг, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением трет-бутил (3-хлор-2-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)карбамата, соединение 119е (60 мг, выход 44,2%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+Na: 606,0.POCl 3 (71.19 mg, 0.464 mmol) was added to a solution of 1-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid acid, compound 119d (100 mg, 0.232 mmol), 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (54.49 mg, 0.279 mmol), pyridine (45.90 mg, 0.58 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml). The mixture was stirred at rt for 2 hours. Water (50 ml) and CH 2 Cl 2 (50 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (3-chloro-2-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3 -yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)1H-pyrazol-1-yl)pyridin-4-yl)carbamate, compound 119e (60 mg, 44.2% yield) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+Na: 606.0.
F. 1-(4-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)-А-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 119 трет-Бутил (3-хлор-2-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)карбамат, соединение 119е (60 мг 0,103 ммоль), добавляли к HCl/диоксану (10 мл, 4 моль/л). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (32-62 (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения 119 (23,4 мг, 43,8%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ ч./млн 8,76-8,81 (м, 1Н), 8,69 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,02 (с, 2Н), 7,96 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=5,95 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 483,9.F. 1-(4-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-A-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 119 tert-Butyl (3-chloro-2-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl )pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)pyridin-4-yl)carbamate, compound 119e (60 mg 0.103 mmol), was added to HCl/dioxane (10 ml, 4 mol/l). The mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (32-62 (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to obtain the title compound 119 (23.4 mg, 43.8%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ ppm 8.76-8.81 (m, 1H), 8.69 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.35 (s , 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 (d, J=5.95 Hz, 1H), 6.92 (d, J=5.95 Hz, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 483.9.
Пример 120.Example 120.
1-(4-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)-А-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1201-(4-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-A-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 120
A. трет-Бутил (3-хлор-2-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)карбамат, соединение 120a , соединение 120аA. tert-Butyl (3-chloro-2-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)pyridin-4-yl)carbamate, compound 120a, compound 120a
POCl3 (21,356 мг, 0,139 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорпиPOCl 3 (21.356 mg, 0.139 mmol) was added to a solution of 1-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-chloropy
- 142 046082 ридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 119d (30 мг, 0,070 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, INT3 (15,558 мг, 0,084 ммоль), пиридина (13,771 мг, 0,174 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением трет-бутил (3-хлор-2-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)карбамата, соединение 120а (20 мг, выход 50,0%) в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: петролейный эфир/этилацетат=1/1, Rf=0,4; ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 575,1.- 142 046082 ridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 119d (30 mg, 0.070 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3- triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (15.558 mg, 0.084 mmol), pyridine (13.771 mg, 0.174 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml). The mixture was stirred at RT for 2 hours. Water (50 ml) and CH 2 Cl 2 (50 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (3-chloro-2-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3 -yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)N-pyrazol-1-yl)pyridin-4-yl)carbamate, compound 120a (20 mg, 50.0% yield) as a white solid. TLC: petroleum ether/ethyl acetate=1/1, Rf=0.4; LCMS (ESI) m/z M+H: 575.1.
В. 1-(4-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)Ж-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 120B. 1-(4-Amino-3-chloropyridin-2-yl)J-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5- (trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 120
трет-Бутил (3-хлор-2-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)карбамат, соединение 120а (20 мг, 0,035 ммоль), добавляли к HCl/диоксану (5 мл, 4 моль/л). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-55% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (10,3 мг, 57,0%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ ч./млн 9,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 7,95 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=5,73 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 474,9.tert-Butyl (3-chloro-2-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl)pyridin-4-yl)carbamate, compound 120a (20 mg, 0.035 mmol), was added to HCl/dioxane (5 ml, 4 mol/L). The mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (35-55% (v/v) CH 3 CN and H2O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (10.3 mg, 57.0%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, methanolM4) δ ppm 9.05 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.87 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.34 ( s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.95 (d, J=5.73 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.73 Hz, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.9.
Пример 121.Example 121.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 121N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 121
А. 2-Фтор-5-гидразинилпиридин, соединение 121аA. 2-Fluoro-5-hydrazinylpyridine, compound 121a
HN-NH?HN-NH?
F , соединение 121аF, connection 121a
К перемешиваемому раствору 6-фторпиридин-3-амина (3 г, 26,761 ммоль) в HCl (6 N, 20 мл) при 10°С добавляли раствор нитрита натрия (2,77 г, 40,141 ммоль) в воде (8 мл) при температуре ниже -20°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем охлаждали до -20°С, к смеси порциями добавляли дигидрат хлорида олова(П) (12,077 г, 53,521 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали с помощью 3М NaOH, остаток фильтровали и промывали EtOAc (100 мл х3). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (3 г, чистота 52,1%, 45,9%) в виде твердого вещества желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+23: 150,1.To a stirred solution of 6-fluoropyridin-3-amine (3 g, 26.761 mmol) in HCl (6 N, 20 ml) at 10°C was added a solution of sodium nitrite (2.77 g, 40.141 mmol) in water (8 ml) at temperatures below -20°C. The reaction mixture was stirred at RT for 0.5 hour. Then cooled to -20°C, tin(II) chloride dihydrate (12.077 g, 53.521 mmol) was added to the mixture in portions and stirred for 1 hour. The reaction mixture was made basic with 3M NaOH, the residue was filtered and washed with EtOAc (100 ml x3). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 ml x3). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product (3 g, 52.1% purity, 45.9%) as a yellow solid, which was used in the next step. without additional cleaning. LCMS (ESI) m/z M+23: 150.1.
В. Этил 1-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 121bB. Ethyl 1-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 121b
- 143 046082- 143 046082
2-Фтор-5-гидразинилпиридин, соединение 121а (3 г, 12,295 ммоль), растворяли в этаноле (20 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (4,429 г, 18,442 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Объединенную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 50,7%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 304,0.2-Fluoro-5-hydrazinylpyridine, compound 121a (3 g, 12.295 mmol), dissolved in ethanol (20 ml), added ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (4.429 g , 18.442 mmol) and stirred at 70°C for 2 hours and then cooled to room temperature. The combined mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil, which was purified by flash column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 85/15) to give the title compound (2 g, 50 .7%) in the form of a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 304.0.
С. 1-(6-Фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 121сC. 1-(6-Fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 121c
Этил 1-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 121b (1 г, 3,298 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл). Добавляли гидроксид лития (157,96 мг, 6,596 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь доводили до рНEthyl 1-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 121b (1 g, 3.298 mmol) was dissolved in THF (10 ml) and water (10 ml). Lithium hydroxide (157.96 mg, 6.596 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 30°C for 16 hours. The reaction mixture was adjusted to pH
5, используя HCl (2 N), затем экстрагировали с использованием СНСЬ/МсОН (10/1, 60 мл х5). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (630 мг, чистота 85,7%, 59,5%), в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 276,0.5 using HCl (2 N), then extracted using CHCl/McOH (10/1, 60 ml x5). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (630 mg, 85.7% purity, 59.5%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 276.0.
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 121D. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)1H -pyrazole-4-carboxamide, compound 121
1-(6-Фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 121с (306,85 мг, 0,956 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (170 мг, 0,869 ммоль), пиридин (412,47 мг, 5,214 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (15 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (399,77 мг, 2,607 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (50 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который затем очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 93,1%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (4001-(6-Fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 121c (306.85 mg, 0.956 mmol), 5-chloro-6-(2H-1, 2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine (170 mg, 0.869 mmol), pyridine (412.47 mg, 5.214 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (15 ml) and phosphorus oxychloride (399, 77 mg, 2.607 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 16 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (50 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow solid, which was then purified by flash column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 30/70) to obtain the title compound (370 mg, 93.1%) as a yellow solid. 1H NMR (400
МГц, DMSO-d6) δ 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,398,30 (м, 1H), 8,19 (с, 2Н), 7,51 (дд, J=2,9, 8,8 Гц, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 452,9.MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.398.30 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.51 (dd, J=2.9, 8.8 Hz, 1H ). LCMS (ESI) m/z M+1: 452.9.
Пример 122.Example 122.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 122N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(methylamino)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 122
- 144 046082 №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 121 (100 мг, 0,219 ммоль), и метиламин (5 мл, 2М) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (17-47% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 77,736%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,40 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,18 (с, 2Н), 7,82 (уш. д, J=9,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,94 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 463,9.- 144 046082 No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) β-Spirazole-4-carboxamide, compound 121 (100 mg, 0.219 mmol), and methylamine (5 ml, 2M) were stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow solid color, which was purified by preparative HPLC (17-47% (v/v) CH 3 CN and H 2 O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (85 mg, 77.736%) . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.40 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.82 (br. d, J=9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463.9.
Пример 123.Example 123.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(фтор)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 123N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(fluoro)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 123
VNVN
1-(6-Фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 121с (303,44 мг, 0,945 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT3 (160 мг, 0,859 ммоль), пиридин (407,88 мг, 5,156 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (15 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (395,33 мг, 2,578 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и смесь экстрагировали смесь с использованием CH2Cl2 (50 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 59,1%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н1-(6-Fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 121c (303.44 mg, 0.945 mmol), 5-amino-2-(2H-1, 2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (160 mg, 0.859 mmol), pyridine (407.88 mg, 5.156 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (15 ml) and phosphorus oxychloride (395.33 mg) was added , 2.578 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 16 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and the mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (50 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow solid, which was purified by flash column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 30/70) to obtain the title compound (230 mg, 59.1%) as a yellow solid. 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,29 (уш. с, 1H), 9,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,35 (ддд, J=2,8, 6,7, 8,9 Гц, 1H), 8,32 (с, 2Н), 7,51 (дд, J=2,9, 8,6 Гц, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 443,9.NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (br.s, 1H), 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (ddd, J=2.8, 6.7, 8.9 Hz, 1H ), 8.32 (s, 2H), 7.51 (dd, J=2.9, 8.6 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 443.9.
Пример 124.Example 124.
N-(5 -циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 124N-(5 -cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(6-(methylamino)pyridin-3-yl)-5 (trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 124
N-(5 -циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-5 -(трифтор метил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 123 (100 мг, 0,221 ммоль), и метиламин (5 мл, 2М) пере мешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (13-43% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 60,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,43 (с, 1H), 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,26 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,78 (уш. д, J=7,7 Гц, 1H), 6,86 (уш. д, J=9,3 Гц, 1H), 2,92 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 455,0.N-(5 -cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(6-(methylamino)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoro Methyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 123 (100 mg, 0.221 mmol), and methylamine (5 ml, 2 M) were stirred at 70°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow solid which was purified by preparative HPLC (13-43% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (65 mg, 60.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.43 (s, 1H), 9.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J=2 .4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (br.d, J =7.7 Hz, 1H), 6.86 (br.d, J=9.3 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 455.0.
Пример 125.Example 125.
1-(6-Аминопиридин-3-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 1251-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 125
- 145 046082 №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 121 (120 мг, 0,262 ммоль), и NH3/MeOH (6 мл, 7М) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (25-55% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 24,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,52 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (уш. с, 1H), 8,18 (с, 2Н), 8,01 (уш. д, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (уш. д, J=9,5 Гц, 1H). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 449,9.- 145 046082 No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) β-Spirazole-4-carboxamide, compound 121 (120 mg, 0.262 mmol), and NH 3 /MeOH (6 ml, 7 M) were stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as yellow solid, which was purified by preparative HPLC (25-55% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (32 mg, 24. 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H ), 8.40 (br.s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.01 (br.d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (br.d, J= 9.5 Hz, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449.9.
Пример 126.Example 126.
1-(4-Циано-2-метилфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1261-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 126
1-(4-Циано-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 37с (150 мг, 0,508 ммоль), обрабатывали оксалилхлоридом (100,5 мг, 1,27 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ДМФА (1 капля) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 45 мин, а затем концентрировали досуха. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли 5-амино2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT3 (113,5 мг, 0,61 ммоль), а затем сразу же добавляли пиридин (167 мг, 2,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и, наконец, гасили водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с получением 1-(4-циано-2-метилфенил)-Х-(5-циано6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида, соединение 126 (53,6 мг, 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,32 (уш. с, 1Н), 9,10 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 7,95 (дд, J=8,16, 1,32 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 472,9.1-(4-Cyano-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 37c (150 mg, 0.508 mmol), was treated with oxalyl chloride (100.5 mg, 1.27 mmol) in DCM (10 ml) and DMF (1 drop) at room temperature. The reaction mixture was then stirred for 45 minutes and then concentrated to dryness. The crude acid chloride was dissolved in DCM (10 ml) and 5-amino2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (113.5 mg, 0.61 mmol) was added, and then immediately added pyridine (167 mg, 2.12 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and finally quenched with water (50 ml) and extracted with DCM (2x50 ml). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to give a crude solid. The crude product was purified by HPLC to give 1-(4-cyano-2-methylphenyl)-X-(5-cyano6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 126 (53.6 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (br.s, 1H), 9.10 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.88 (d, J =2.43 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (dd, J=8.16, 1, 32 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.16 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472.9.
Пример 127.Example 127.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 127N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl )-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 127
А. трет-Бутил 5-бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат, соединение 127аA. tert-Butyl 5-bromo-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate, compound 127a
ВгVg
, соединение 127а, connection 127a
К раствору 5-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолина гидрохлорида (0,90 г, 3,621 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли N, N-диметиламинопиридин (0,044 г, 0,362 ммоль) и триэтиламин (1,06 мл, 7,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем порциями добавляли ди-третбутилдикарбонат (0,873 мл, 3,802 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с использованием этилацетата. Органический слой промывали водой и солевым раствором, фильтровали, а фильтрат сушили и концентрировали. Смесь очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил 5-бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата, соединение 127а (749 мг, выход 66%). МС m/z 213,9 (M+H-tBu)+.To a solution of 5-bromo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride (0.90 g, 3.621 mmol) in dichloromethane (6 ml) was added N,N-dimethylaminopyridine (0.044 g, 0.362 mmol) and triethylamine (1.06 ml, 7.6 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, then di-tert-butyl dicarbonate (0.873 mL, 3.802 mmol) was added portionwise. The solution was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted using ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, filtered, and the filtrate was dried and concentrated. The mixture was purified by flash chromatography (SiO 2 , heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. The residue was dried under reduced pressure to give tert-butyl 5-bromo-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate, compound 127a (749 mg, 66% yield). MS m/z 213.9 (M+H-tBu)+.
В. трет-Бутил 5-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат, соединение 127bB. tert-Butyl 5-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate, compound 127b
- 146 046082- 146 046082
, соединение 127b, connection 127b
К раствору трет-бутил 5-бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата, соединение 127а (0,749 г,To a solution of tert-butyl 5-bromo-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate, compound 127a (0.749 g,
2,4 ммоль), и гидразона бензофенона (0,471 г, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли BINAP (149 мг, 0,240 ммоль), ацетат палладия (II) (54 мг, 0,240 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,692 г, 7,2 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через бумажный фильтр, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Сушили в высоком вакууме с получением трет-бутил 5-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-3,4дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата, соединение 127b (501 мг, выход 48,8%). МС m/z 328,1 (М+НВос)+.2.4 mmol), and benzophenone hydrazone (0.471 g, 2.4 mmol) in 1,4-dioxane (15 ml), BINAP (149 mg, 0.240 mmol), palladium (II) acetate ( 54 mg, 0.240 mmol) and sodium tert-butoxide (0.692 g, 7.2 mmol) and the mixture was heated at 100°C for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered through a filter paper, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by chromatography on silica gel (SiO 2 , heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. Dry under high vacuum to give tert-butyl 5-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-3,4dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate, compound 127b (501 mg, 48.8% yield). MS m/z 328.1 (M+HBoc)+.
С. 5-Гидразинил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина гидрохлорид, соединение 127с н%нC. 5-Hydrazinyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride, compound 127с n %n
0Q0Q
Н , соединение 127сN, connection 127c
К раствору трет-бутил 5-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата, соединение 122b (0,501 г, 1,172 ммоль), в этаноле (2 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли. Водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)гидразина, который использовали на следующей стадии без очистки (1,172 ммоль неочищ., выход 100%). МС m/z 164,1 (М+Н)+.Concentrated hydrochloric acid ( 4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then treated with diethyl ether (25 ml) and water (10 ml). The layers were separated. The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to give (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)hydrazine hydrochloride, which was used in the next step without purification (1.172 mmol crude, 100% yield). MS m/z 164.1 (M+H)+.
Е. Этил 1-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 127dE. Ethyl 1-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 127d
, соединение127d, connection127d
К раствору 5-гидразинил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина гидрохлорида, соединение 127с (1,172 ммоль), и триэтиламина (0,327 мл, 2,344 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли этил 2-(этоксиметилен)4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (0,253 г, 1,055 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой/NaI ICX.% органический слой отделяли и сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат затем концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением этил 1-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 127d (265 мг, выход 66,6%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,77-1,89 (м, 2Н), 2,10-2,43 (м, 2Н), 3,27 (т, J=5,5 Гц, 3Н), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 6,50-6,60 (м, 2Н), 7,01 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H). МС m/z 340,0 (М+Н)+.Ethyl 2-(ethoxymethylene)4,4 was added to a solution of 5-hydrazinyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride, compound 127c (1.172 mmol), and triethylamine (0.327 ml, 2.344 mmol) in ethanol (15 ml). 4-Trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.253 g, 1.055 mmol), and the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water/NaI ICX.% the organic layer was separated and dried with MgSO 4 . filtered and the filtrate was then concentrated. The crude product was purified by chromatography on silica gel (heptane-ethyl acetate gradient). The pure fractions were combined and concentrated to give ethyl 1-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 127d (265 mg, yield 66.6 %). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.10-2.43 (m, 2H), 3.27 (t, J=5.5 Hz, 3H), 4.36 (k, J=7.2 Hz, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H), 7, 01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). MS m/z 340.0 (M+H)+.
Е. Этил 1-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 127еE. Ethyl 1-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 127e
К раствору этил 1-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата,To a solution of ethyl 1-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate,
- 147 046082 соединение 127d (598 мг, 1,76 ммоль), в уксусной кислоте (9,6 мл) при КТ добавляли параформальдегид (529 мг, 17,62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,554 г, 8,812 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2CO3, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением этил 1(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение- 147 046082 compound 127d (598 mg, 1.76 mmol), paraformaldehyde (529 mg, 17.62 mmol) was added in acetic acid (9.6 ml) at RT. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then sodium cyanoborohydride (0.554 g, 8.812 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 4 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous Na 2 CO 3 then extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to give ethyl 1(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-4- carboxylate compound
127е (580 мг, 93%) в виде клейкого твердого вещества. МС m/z 354,0 (М+Н)+.127e (580 mg, 93%) as a sticky solid. MS m/z 354.0 (M+H)+.
F. 1-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 127fF. 1-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 127f
ОН , соединение127fOH, connection 127f
К раствору этил 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 127е (0,623 г, 1,762 ммоль), в этаноле (22 мл) добавляли гидроксид натрия (141 мг, 3,52 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешанную смесь 1N HCl/лед/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), а фильтрат концентрировали с получением 1-(1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 127f (512 мг, выход 89%). МС m/z 326,0 (М+Н)+.To a solution of ethyl 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 127e (0.623 g, 1.762 mmol), in ethanol (22 ml), sodium hydroxide (141 mg, 3.52 mmol) was added and the mixture was heated at 60°C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and poured into a stirred mixture of 1N HCl/ice/ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with brine, then dried (MgSO 4 ), and the filtrate was concentrated to give 1-(1-methyl-1,2,3,4tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol- 4-carboxylic acid, compound 127f (512 mg, 89% yield). MS m/z 326.0 (M+H)+.
G. 1-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбонилхлорид, соединение 127gG. 1-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 127g
К раствору 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 127f (512 мг, 1,574 ммоль), в дихлорметане (30 мл) и N, N-диметилформамиде (0,1 мл) добавляли оксалилхлорид (0,270 мл, 3,14 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха и остаток сушили при пониженном давлении до постоянной массы с получением неочищенного 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбонилхлорида, соединение 127g (1,574 ммоль) в виде масла, которое немедленно использовали в таком виде.To a solution of 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 127f (512 mg, 1.574 mmol), in dichloromethane (30 ml) and N,N-dimethylformamide (0.1 ml), oxalyl chloride (0.270 ml, 3.14 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The mixture was concentrated to dryness and the residue was dried at reduced pressure to constant weight to give crude 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 127g (1.574 mmol) as an oil , which was immediately used in this form.
Н. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 127N. No.(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5yl )-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 127
К раствору 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбонилхлорида, соединение 127g (1,574 ммоль), в дихлорметане (20 мл) и тетрагидрофуране (60 мл) при комнатной температуре добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (440 мг, 2,361 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,878 мл, 6,296 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (SiO2, градиент этилацетат-гептан) получали смесь продукта и исходного материала. Продукт очищали обращенно-фазной хроматографией, элюируя градиентом бикарбонат аммония-вода-ацетонитрил. Фракции продукта объединяли и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением чистого №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 127 (45 мг, 5,8%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSOd6) δ 1,73-1,89 (м, 2Н), 1,98-2,18 (м, 1H), 2,21-2,36 (м, 1H), 2,92 (с, 3Н), 3,24 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 6,60 (д, J=7,7To a solution of 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 127g (1.574 mmol), in dichloromethane (20 ml ) and tetrahydrofuran (60 ml) at room temperature, 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (440 mg, 2.361 mmol) was added followed by triethylamine (0.878 ml, 6.296 mmol ) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated. Purification by flash chromatography (SiO 2 , ethyl acetate-heptane gradient) gave a mixture of product and starting material. The product was purified by reverse phase chromatography, eluting with an ammonium bicarbonate-water-acetonitrile gradient. The product fractions were combined and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give pure N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 127 (45 mg, 5.8%). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6 ) δ 1.73-1.89 (m, 2H), 1.98-2.18 (m, 1H), 2.21-2.36 (m, 1H), 2 .92 (s, 3H), 3.24 (t, J=5.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J=7.7
- 148 046082- 148 046082
Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,25 (м, 1H), 8,31 (с, 2Н), 8,45 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,11 (д, >2,4Гц, 1H), 11,33 (с, 1H). МС m/z 494,1 (М+Н)+.Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.45 (s, 1H ), 8.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.11 (d, >2.4 Hz, 1H), 11.33 (s, 1H). MS m/z 494.1 (M+H)+.
Пример 128.Example 128.
№(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 128N(5-Cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 128
А. 4-Бром-1-метилиндолин, соединение 128аA. 4-Bromo-1-methylindoline, compound 128a
0г0g
\ , соединение 128а\, connection 128a
К раствору 4-бром-индола (2,15 г, 10,967 ммоль) в уксусной кислоте (59,6 мл) при КТ добавляли параформальдегид (3,293 г, 109,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (3,446 г, 54,83 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2CO3, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка флэш-хроматографией (SiO2, градиент этилацетат-гептан от 5% до 100%). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением чистого 4-бром-1-метилиндолина (1,545 г, 66,4%) в виде клейкого твердого вещества. МС m/z 211,9(M+H)+.Paraformaldehyde (3.293 g, 109.7 mmol) was added to a solution of 4-bromo-indole (2.15 g, 10.967 mmol) in acetic acid (59.6 mL) at RT. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then sodium cyanoborohydride (3.446 g, 54.83 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 4 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous Na 2 CO 3 then extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the crude product. Purification by flash chromatography (SiO2, ethyl acetate-heptane gradient from 5% to 100%). The pure fractions were combined and concentrated to give pure 4-bromo-1-methylindoline (1.545 g, 66.4%) as a sticky solid. MS m/z 211.9(M+H)+.
В. 4-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-1-метилиндолин, соединение 128bB. 4-(2-(Diphenylmethylene)hydrazinyl)-1-methylindoline, compound 128b
К раствору 4-бром-1-метилиндолина, соединение 128а (1,545 г, 7,285 ммоль), и гидразона бензофенона (1,573 г, 8,013 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли BINAP (454 мг, 0,728 ммоль), ацетат палладия (II) (164 мг, 0,728 ммоль) и трет-бутоксид натрия (2,10 г, 21,85 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Твердые вещества сушили при пониженном давлении с получением 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-1-метилиндолина, 128b (2,012 г, выход 84,3%). МС m/z 328,1 (М+Н)+.BINAP (454 mg, 0.728 mmol), palladium(II) acetate (164 mg, 0.728 mmol) and sodium tert-butoxide (2.10 g, 21.85 mmol) and the mixture was heated at 100°C for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography (SiO 2 , heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. The solids were dried under reduced pressure to give 4-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-1-methylindoline, 128b (2.012 g, 84.3% yield). MS m/z 328.1 (M+H)+.
С. 4-Гидразинил-1-метилиндолина гидрохлорид, соединение 128с (VILL_ltrabalon_2205_1)C. 4-Hydrazinyl-1-methylindoline hydrochloride, compound 128c (VILL_ltrabalon_2205_1)
К раствору 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-1-метилиндолина, соединение 128b (2,012 г, 6,145 ммоль), в этаноле (6 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (10 мл), а слои разделяли. Водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 4-гидразинил-1-метилиндолина гидрохлорида, соединение 128с, который использовали на следующей стадии без очистки (6,145 ммоль неочищенного продукта, выход 100%). МС m/z 164,1 (М+Н)+.To a solution of 4-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-1-methylindoline, compound 128b (2.012 g, 6.145 mmol), in ethanol (6 ml) was added concentrated hydrochloric acid (12 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then treated with diethyl ether (25 ml) and water (10 ml), and the layers were separated. The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to give 4-hydrazinyl-1-methylindoline hydrochloride, compound 128c, which was used in the next step without purification (6.145 mmol crude product, 100% yield). MS m/z 164.1 (M+H)+.
D. Этил 1-(1-метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 128dD. Ethyl 1-(1-methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 128d
- 149 046082- 149 046082
К раствору 4-гидразинил-1-метилиндолина гидрохлорида, соединение 128с (6,145 ммоль), и триэтиламина (4,282 мл, 30,72 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноат, INT1 (1,476 г, 6,145 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой/ЫиНСОз, органический слой отделяли и сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением этил 1-(1-метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 128d (1,290 г, выход 61,8%). МС m/z 340,0 (М+Н)+.To a solution of 4-hydrazinyl-1-methylindoline hydrochloride, compound 128c (6.145 mmol), and triethylamine (4.282 ml, 30.72 mmol) in ethanol (60 ml) was added ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro -3oxobutanoate, INT1 (1.476 g, 6.145 mmol), and the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water/NuHCO3, the organic layer was separated and dried with MgSO 4 , filtered, and the filtrate was then concentrated. The crude product was purified by chromatography on silica gel (SiO 2 , heptane-ethyl acetate gradient). The pure fractions were combined and concentrated to give ethyl 1-(1-methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 128d (1.290 g, 61.8% yield). MS m/z 340.0 (M+H)+.
Е. 1-(1-Метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 128еE. 1-(1-Methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 128e
ОН , соединение 128еOH, connection 128e
К раствору этил 1-(1-метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 128d (1,29 г, 3,80 ммоль), в этаноле (25 мл) добавляли гидроксид натрия (304 мг, 7,60 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешиваемую смесь 1N HCl/лед/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 1-(1-метилиндолин-4ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 128е (1,180 г, выход 99%). МС m/z 312,0 (М+Н)+.To a solution of ethyl 1-(1-methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 128d (1.29 g, 3.80 mmol), in ethanol (25 ml) was added sodium hydroxide (304 mg, 7.60 mmol) and the mixture was heated at 60°C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and poured into a stirred 1N HCl/ice/ethyl acetate mixture. The organic layer was separated and washed with brine, then dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give 1-(1-methylindolin-4yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 128e ( 1.180 g, yield 99%). MS m/z 312.0 (M+H)+.
F. 1-(1-Метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид, соединение 128fF. 1-(1-Methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 128f
, соединение 128f, connection 128f
К раствору 1-(1-метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 128е (1,17 г, 3,759 ммоль), в дихлорметане (30 мл) и N, N-диметилформамиде (0,1 мл) добавляли оксалилхлорид (0,645 мл, 7,52 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха и остаток сушили при пониженном давлении до постоянной массы с получением неочищенного К^-метилиндолин^-ил^^трифторметилуШ-пиразол^карбонилхлорида, соединение 128f (3,759 ммоль), в виде масла, которое сразу же использовали в таком виде.To a solution of 1-(1-methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 128e (1.17 g, 3.759 mmol), in dichloromethane (30 ml) and N, N-dimethylformamide (0.1 ml) was added oxalyl chloride (0.645 ml, 7.52 mmol) and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The mixture was concentrated to dryness and the residue was dried under reduced pressure to constant weight to obtain crude K N-methylindolin-yl-trifluoromethyl-pyrazole-carbonyl chloride, compound 128f (3.759 mmol), as an oil, which was immediately used as such.
G. N-(5 -циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 128G. N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 128
К раствору 1-(1-метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида, соединение 128f (3,759 ммоль), в дихлорметане (20 мл) и тетрагидрофуране (60 мл) при комнатной температуре добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил (1,40 г, 7,52 ммоль) INT3 с последующим добавлением триэтиламина (2,1 мл, 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали. В результате очистки флэшхроматографией (SiO2, градиент этилацетат-гептан) получали смесь продукта и исходного материала. Продукт очищали обращенно-фазной хроматографией, элюируя градиентом муравьиная кислота-водаацетонитрил. Фракции продукта объединяли и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением чистого №(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метилиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 128 (526 мг, выход 29,2%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,72 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 3,31-3,41 (м, 3Н), 6,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,69 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,9 Гц, 1H), 8,30 (с, 2Н), 8,40 (с,To a solution of 1-(1-methylindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 128f (3.759 mmol), in dichloromethane (20 ml) and tetrahydrofuran (60 ml) at room temperature 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile (1.40 g, 7.52 mmol) INT3 was added followed by triethylamine (2.1 mL, 15 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 25 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated. Purification by flash chromatography (SiO 2 , ethyl acetate-heptane gradient) gave a mixture of product and starting material. The product was purified by reverse phase chromatography, eluting with a formic acid-water-acetonitrile gradient. The product fractions were combined and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give pure N(5-cyano-6-(2H-1,2,3triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methylindoline -4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 128 (526 mg, 29.2% yield). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.72 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 3H) , 6.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8 .30 (s, 2H), 8.40 (s,
- 150 046082- 150 046082
1H), 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,5 Гц, 1H). МС m/z 480,1 (М+Н)+.1H), 8.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.5 Hz, 1H). MS m/z 480.1 (M+H)+.
Пример 129.Example 129.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 129No.(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 129
А. трет-Бутил 5-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)карбоксилат, соединение 129аA. tert-Butyl 5-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(III)carboxylate, compound 129a
К раствору трет-бутил 5-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-карбоксилата (1,0 г, 3,203 ммоль) и бензофенона гидразона (0,629 г, 3,203 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли BINAP (199 мг, 0,320 ммоль), ацетат палладия (II) (72 мг, 0,320 ммоль) и третбутоксид натрия (923 мг, 9,61 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Твердые вещества сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил 5-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, соединение 129а (955 мг, выход 69,7%). МС m/z 372,0 (M+HtBu)+.To a solution of tert-butyl 5-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2(III)-carboxylate (1.0 g, 3.203 mmol) and benzophenone hydrazone (0.629 g, 3.203 mmol) in 1,4-dioxane (15 ml) At room temperature under a nitrogen atmosphere, BINAP (199 mg, 0.320 mmol), palladium(II) acetate (72 mg, 0.320 mmol) and sodium tert-butoxide (923 mg, 9.61 mmol) were added and the mixture was heated at 100°C for 16 h. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography (SiO 2 , heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. The solids were dried under reduced pressure to give tert-butyl 5-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-3,4dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate, compound 129a (955 mg, 69.7% yield). MS m/z 372.0 (M+HtBu)+.
В. 5-Гидразинил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 129b н=%нB. 5-Hydrazinyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, compound 129b n =% n
XHCI , соединение 129bXHCI, connection 129b
К раствору трет-бутил 5-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-карбоксилата, соединение 129а (955 мг, 2,234 ммоль), в этаноле (2,2 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (4,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (10 мл), а слои разделяли. Водную фазу концентрировали при пониженном давлении до 5гидразинил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, соединение 129b, который использовали на следующей стадии без очистки (2,234 ммоль неочищенного продукта, выход 100%). МС m/z 164,1 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl 5-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(III)-carboxylate, compound 129a (955 mg, 2.234 mmol), in ethanol (2.2 ml) was added concentrated hydrochloric acid acid (4.4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then treated with diethyl ether (25 ml) and water (10 ml), and the layers were separated. The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to 5hydrazinyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, compound 129b, which was used in the next step without purification (2.234 mmol crude product, 100% yield). MS m/z 164.1 (M+H)+.
С. Этил 1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 129сC. Ethyl 1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 129c
К раствору 5-гидразинил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, соединение 129b (2,234 ммоль), и триэтиламина (0,623 мл, 4,468 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноат, INT1 (0,483 г, 2,011 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой/NaHCO3, органический слой отделяли и сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а затем фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (SiO2, градиент метанол-дихлорметан). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением этил 1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксилата, соединение 129с (423 мг, выход 55,8%). МС m/z 340,1 (M+H)+.Ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4 was added to a solution of 5-hydrazinyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, compound 129b (2.234 mmol), and triethylamine (0.623 mL, 4.468 mmol) in ethanol (25 mL). 4-Trifluoro-3oxobutanoate, INT1 (0.483 g, 2.011 mmol) and the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water/NaHCO 3 , the organic layer was separated and dried with MgSO 4 , filtered and then the filtrate was concentrated. The crude product was purified by chromatography on silica gel (SiO 2 , methanol-dichloromethane gradient). The pure fractions were combined and concentrated to give ethyl 1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylate, compound 129c (423 mg, 55.8% yield) . MS m/z 340.1 (M+H)+.
D. трет-Бутил 5-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин2(Ш)-карбоксилат, соединение 129dD. tert-Butyl 5-(4-(ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-3,4-dihydroisoquinoline2(III)-carboxylate, compound 129d
- 151 046082- 151 046082
К раствору этил 1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 129с (0,160 г, 0,472 ммоль), в дихлорметане (5 мл) добавляли N, Nдиметиламинопиридин (0,006 г, 0,047 ммоль) и триэтиламин (0,139 мл, 0,990 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем порциями добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,206 г, 0,943 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с использованием этилацетата. Органический слой промывали водой и солевым раствором, фильтровали, сушили и концентрировали. Смесь очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент гептанэтилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали, затем сушили при сильно пониженном давлении с получением трет-бутил 5-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, соединение 129d (127 мг, выход 61,3%). МС m/z 384,0 (M+HtBu)+.To a solution of ethyl 1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 129c (0.160 g, 0.472 mmol), in dichloromethane (5 ml ) N,Ndimethylaminopyridine (0.006 g, 0.047 mmol) and triethylamine (0.139 ml, 0.990 mmol) were added. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, then di-tert-butyl dicarbonate (0.206 g, 0.943 mmol) was added in portions. The solution was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted using ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, filtered, dried and concentrated. The mixture was purified by flash chromatography (SiO 2 , heptane ethyl acetate gradient). The pure fractions were combined and concentrated, then dried under highly reduced pressure to give tert-butyl 5-(4-(ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-3,4dihydroisoquinoline-2(1H)- carboxylate, compound 129d (127 mg, 61.3% yield). MS m/z 384.0 (M+HtBu)+.
Е. 1-(2-(трет-Бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол4-карбоновая кислота, соединение 129еE. 1-(2-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole4-carboxylic acid, compound 129e
К раствору трет-бутил 5-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-карбоксилата, соединение 129d (0,127 г, 0,289 ммоль), в этаноле (5 мл) добавляли гидроксид натрия (23 мг, 0,578 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешиваемую смесь 1N HCl/лед/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 1-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 129е (102 мг, выход 85,8%). МС m/z 356,0 (MtBu+H)+.To a solution of tert-butyl 5-(4-(ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(III)-carboxylate, compound 129d (0.127 g, 0.289 mmol ), in ethanol (5 ml) was added sodium hydroxide (23 mg, 0.578 mmol) and the mixture was heated at 60°C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and poured into a stirred mixture of 1N HCl/ice/ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with brine, then dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give 1-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5- (trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 129e (102 mg, 85.8% yield). MS m/z 356.0 (MtBu+H)+.
F. трет-Бутил 5-(4-(хлоркарбонил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат, соединение 129fF. tert-Butyl 5-(4-(chlorocarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline2(1H)-carboxylate, compound 129f
К раствору 1 -(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 129е (36 мг, 0,088 ммоль), в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-хлор-М^,2-триметил-1-пропениламин (0,046 мл, 0,350 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением трет-бутил 5-(4-(хлоркарбонил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, соединение 129f (0,088 ммоль), в виде неочищенного раствора, который сразу же использовали в таком виде.To a solution of 1 -(2-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole-4-carboxylic acid, compound 129e (36 mg, 0.088 mmol) 1-chloro-M^,2-trimethyl-1-propenylamine (0.046 mL, 0.350 mmol) was added in dichloromethane (2 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 30 min to give tert-butyl 5-(4-( chlorocarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate, compound 129f (0.088 mmol), as a crude solution, which was used immediately as such.
G. трет-Бутил 5-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)1 H-пиразол-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 ^-карбоксилат, соединение 129gG. tert-Butyl 5-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)1 H- pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1^-carboxylate, compound 129g
- 152 046082- 152 046082
К раствору трет-бутил 5-(4-(хлоркарбонил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, соединение 129f (0,088 ммоль), в пиридине (1 мл) при комнатной температуре добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (25 мг, 0,132 ммоль), в пиридине (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (SiO2, градиент этилацетат-гептан) получали чистый трет-бутил 5-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат, соединение 129g (32 мг, 62,7%). МС m/z 524,0 (M-tBu+H)+.To a solution of tert-butyl 5-(4-(chlorocarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate, compound 129f (0.088 mmol), in 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (25 mg, 0.132 mmol), in pyridine (1 ml) was added to pyridine (1 ml) at room temperature and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated. Purification by flash chromatography (SiO 2 , ethyl acetate-heptane gradient) afforded pure tert-butyl 5-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin- 3yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate, compound 129g (32 mg, 62.7%). MS m/z 524.0 (M-tBu+H)+.
Н. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 129N. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)- 5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 129
К раствору трет-бутил 5-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-карбоксилата, соединение 129g (32 мг, 0,055 ммоль), в дихлорметане (3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении досуха, а остаток разбавляли этилацетатом и промывали NaHCO3. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазной хроматографией (градиент аммония бикарбонат-вода-ацетонитрил). Фракции продукта объединяли и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением чистого №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 129 (2 мг, 7,6%). 1H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-д4) δ 3,00-3,19 (м, 2Н), 4,05-4,18 (м, 2Н), 4,51-4,69 (м, 2Н), 7,22-7,42 (м, 3Н), 8,14 (с, 2Н), 8,29 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,5 Гц, 1H). МС m/z 480,1 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl 5-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III- pyrazol-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-2(III)-carboxylate, compound 129g (32 mg, 0.055 mmol), in dichloromethane (3 ml), trifluoroacetic acid (2 ml) was added and the mixture was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with NaHCO 3 . The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by reverse phase chromatography (ammonium bicarbonate-water-acetonitrile gradient). The product fractions were combined and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give pure N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 129 (2 mg, 7.6%). 1 H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ 3.00-3.19 (m, 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 4.51-4.69 (m, 2H) , 7.22-7.42 (m, 3H), 8.14 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9, 05 (d, J=2.5 Hz, 1H). MS m/z 480.1 (M+H)+.
Пример 130.Example 130.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 130No.(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(indolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol-4- carboxamide, compound 130
А. трет-Бутил 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)индолин-1-карбоксилат, соединение 130аA. tert-Butyl 4-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)indoline-1-carboxylate, compound 130a
К раствору трет-бутил 4-бромоиндолин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,354 ммоль) и гидразона бензофенона (0,658 г, 3,354 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли BINAP (209 мг, 0,335 ммоль), ацетат палладия (II) (75 мг, 0,335 ммоль) и трет-бутоксид натрия (967 мг, 10,061 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2, градиент гептанэтилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Полученные твердые вещества сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)индолин-1карбоксилата, соединение 130а (912 мг, выход 65,8%). МС m/z 414,1 (М+Н)+.BINAP ( 209 mg, 0.335 mmol), palladium(II) acetate (75 mg, 0.335 mmol) and sodium tert-butoxide (967 mg, 10.061 mmol) and the mixture was heated at 100°C for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash chromatography (SiO 2 gradient heptane ethyl acetate). Pure fractions were combined and concentrated. The resulting solids were dried under reduced pressure to give tert-butyl 4-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)indoline-1-carboxylate, compound 130a (912 mg, 65.8% yield). MS m/z 414.1 (M+H)+.
В. Гидрохлорид 4-гидразинилининдолина, соединение 130bB. 4-Hydrazinilinindoline hydrochloride, compound 130b
- 153 046082- 153 046082
xHCI , соединение 130bxHCI, connection 130b
К раствору трет-бутил 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)индолин-1-карбоксилата, соединение 130а (912 мг, 2,206 ммоль), в этаноле (2,2 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (4,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли. Водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 4-гидразинилининдолина гидрохлорида, соединение 130b, который использовали на следующей стадии без очистки (2,206 ммоль, неочищенный продукт, выход 100%). МС m/z 150,1 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl 4-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)indoline-1-carboxylate, compound 130a (912 mg, 2.206 mmol), in ethanol (2.2 ml) was added concentrated hydrochloric acid (4.4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then treated with diethyl ether (25 ml) and water (10 ml). The layers were separated. The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to give 4-hydrazinyl indoline hydrochloride, compound 130b, which was used in the next step without purification (2.206 mmol, crude product, 100% yield). MS m/z 150.1 (M+H)+.
С. Этил 1-(индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 130сC. Ethyl 1-(indolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 130c
К раствору 4-гидразинилиндолина гидрохлорида, соединение 130b (2,206 ммоль), и триэтиламина (0,615 мл, 4,412 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (0,477 г, 1,985 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой/№НСО3, органический слой отделяли и сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент метанол-дихлорметан). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением этил 1-(индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 130с (528 мг, выход 73,6%). МС m/z 326,0 (М+Н)+.To a solution of 4-hydrazinilindoline hydrochloride, compound 130b (2.206 mmol), and triethylamine (0.615 ml, 4.412 mmol) in ethanol (25 ml) was added ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.477 g, 1.985 mmol) and the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water/NHCO 3 , the organic layer was separated and dried with MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (SiO 2 , methanol-dichloromethane gradient). The pure fractions were combined and concentrated to give ethyl 1-(indolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 130c (528 mg, 73.6% yield). MS m/z 326.0 (M+H)+.
D. трет-Бутил 4-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)индолин-1-карбоксилат, соединение 130dD. tert-Butyl 4-(4-(ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)indoline-1-carboxylate, compound 130d
, соединение 130d, connection 130d
К раствору этил 1-(индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 130с (0,497 г, 1,528 ммоль), в дихлорметане (5 мл) добавляли N, N-диметиламинопиридин (0,019 г, 0,153 ммоль) и триэтиламин (0,446 мл, 3,209 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем порциями добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,369 мл, 1,604 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с использованием этилацетата. Органический слой промывали водой и солевым раствором, фильтровали, сушили, а фильтрат концентрировали. Смесь очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Полученный продукт сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)индолин-1 -карбоксилата, соединение 1303d (366 мг, выход 56,3%). МС m/z 426,0 (М+Н-)+.N,N-dimethylaminopyridine ( 0.019 g, 0.153 mmol) and triethylamine (0.446 ml, 3.209 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, then di-tert-butyl dicarbonate (0.369 mL, 1.604 mmol) was added portionwise. The solution was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted using ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, filtered, dried, and the filtrate was concentrated. The mixture was purified by flash chromatography (SiO2, heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. The resulting product was dried under reduced pressure to give tert-butyl 4-(4-(ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)indoline-1-carboxylate, compound 1303d (366 mg, yield 56, 3%). MS m/z 426.0 (M+H-)+.
Е. 1-(1 -(трет-Бутоксикарбонил)индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 ^пиразол^-карбоновая кислота, соединение 103еE. 1-(1 -(tert-Butoxycarbonyl)indolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1 ^pyrazole^-carboxylic acid, compound 103e
К раствору трет-бутил 4-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)индолин-1-карTo a solution of tert-butyl 4-(4-(ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)indoline-1-car
- 154 046082 боксилата, соединение 130d (0,403 г, 0,947 ммоль), в этаноле (16 мл) добавляли гидроксид натрия (76 мг, 1,895 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешиваемую смесь 1N HCl/лед/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 1(1-(трет-бутоксикарбонил)индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 130е (356 мг, выход 94,6%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,58 (с, 9Н), 2,92 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 4,02 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22-7,34 (м, 2Н), 8,20 (с, 1H). МС m/z 398,0 (М+Н)+.- 154 046082 boxylate, compound 130d (0.403 g, 0.947 mmol), sodium hydroxide (76 mg, 1.895 mmol) was added to ethanol (16 ml) and the mixture was heated at 60°C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and poured into a stirred 1N HCl/ice/ethyl acetate mixture. The organic layer was separated and washed with brine, then dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give 1(1-(tert-butoxycarbonyl)indolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- carboxylic acid, compound 130e (356 mg, yield 94.6%). 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.58 (s, 9H), 2.92 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS m/z 398.0 (M+H)+.
F. трет-Бутил 4-(4-(хлоркарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)индолин-1-карбоксилат, соединение 130fF. tert-Butyl 4-(4-(chlorocarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)indoline-1-carboxylate, compound 130f
К раствору 1-(1 -(трет-бутоксикарбонил)индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 130е (294 мг, 0,740 ммоль), в дихлорметане (12 мл) добавляли 1-χΛορ-Ν,Ν,2триметил-1-пропениламин (0,392 мл, 2,960 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением неочищенного раствора трет-бутил 4-(4-(хлоркарбонил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-1-ил)индолин-1-карбоксилата, соединение 130f (0,740 ммоль), который немедленно использовали в таком виде.To a solution of 1-(1 -(tert-butoxycarbonyl)indolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 130e (294 mg, 0.740 mmol), in dichloromethane (12 ml ) 1-χΛορ-Ν,Ν,2trimethyl-1-propenylamine (0.392 mL, 2.960 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 min to obtain a crude solution of tert-butyl 4-(4-(chlorocarbonyl)-5- (trifluoromethyl)N-pyrazol-1-yl)indoline-1-carboxylate, compound 130f (0.740 mmol), which was immediately used as such.
G. трет-Бутил 4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-1-ил)ивдолин-1-карбоксилат, соединение 130gG. tert-Butyl 4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -1-yl)ivdolin-1-carboxylate, compound 130g
, соединение 130g, connection 130g
К раствору 4-трет-бутил 4-(4-(хлоркарбонил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)индолин-1-карбоксилата, соединение 130f (0,740 ммоль), в пиридине (6 мл) при комнатной температуре 5-амино-2[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (207 мг, 1,11 ммоль), в пиридине (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (SiO2, градиент этилацетат-гептан) получали третбутил 4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол1-ил)индолин-1-карбоксилат, соединение 130g (300 мг, 71,7%). Часть (60 мг) данного продукта дополнительно очищали обращенно-фазной хроматографией, элюируя градиентом натрия бикарбонатвода/метанол-ацетонитрил, с получением 33 мг чистого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,58 (с, 9Н), 2,94 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H), 8,02 (с, 2Н), 8,14 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,5 Гц, 1H). МС m/z 566,1 (М +Н)+.To a solution of 4-tert-butyl 4-(4-(chlorocarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)indoline-1-carboxylate, compound 130f (0.740 mmol), in pyridine (6 ml) at room temperature 5-amino-2[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (207 mg, 1.11 mmol), in pyridine (6 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 h The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic layer was dried (MgSO4), filtered, and the filtrate was concentrated. Purification by flash chromatography (SiO 2 , ethyl acetate-heptane gradient) yielded tert-butyl 4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl )carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol1-yl)indoline-1-carboxylate, compound 130g (300 mg, 71.7%). A portion (60 mg) of this product was further purified by reverse phase chromatography, eluting with a sodium bicarbonate water/methanol-acetonitrile gradient to obtain 33 mg of pure product. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.58 (s, 9H), 2.94 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J=8.7 Hz, 2H ), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.14 (s, 1H ), 8.20 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.5 Hz, 1H). MS m/z 566.1 (M +H)+.
Н. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 130N. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(indolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III- pyrazole-4-carboxamide, compound 130
А.A.
Ν Ν u , соединение 130Ν Ν u, connection 130
К раствору трет-бутил 4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)индолин-1-карбоксилата, соединение 130g (300 мг, 0,530 ммоль), в дихлорметане (9 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении досуха, а остаток разбавлялиTo a solution of tert-butyl 4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III- pyrazol-1-yl)indoline-1-carboxylate, compound 130g (300 mg, 0.530 mmol), trifluoroacetic acid (6 ml) was added in dichloromethane (9 ml) and the mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was diluted
- 155 046082 этилацетатом и промывали NaHCO3. Органический слой сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазной хроматографией (градиент аммония бикарбонат-вода-ацетонитрил). Фракции, содержащие продукт, объединяли и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали и продукт дополнительно очищали с помощью обращенно-фазной хроматографии, элюируя градиентом натрия бикарбонат-вода/метанол-ацетонитрил, с получением чистого №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(индолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 130 (113 мг 45,8%). 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 2,91 (т, J=8,5 Гц, 3Н), 3,63 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 6,65 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (т, J=7,9 Гц, 1H), 8,02 (с, 3Н), 8,10 (с, 1H), 8,80 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,5 Гц, 1H). МС m/z 466,0 (М+Н)+.- 155 046082 with ethyl acetate and washed with NaHCO 3 . The organic layer was dried with MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by reverse phase chromatography (ammonium bicarbonate-water-acetonitrile gradient). Fractions containing product were combined and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated and the product was further purified by reverse phase chromatography, eluting with a sodium bicarbonate-water/methanol-acetonitrile gradient to give pure Na(5-cyano-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(indolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-4-carboxamide, compound 130 (113 mg 45.8 %). 1 H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 2.91 (t, J=8.5 Hz, 3H), 3.63 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 3H) , 8.10 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5 Hz, 1H). MS m/z 466.0 (M+H)+.
Пример 131.Example 131.
№(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 131N(5-Cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl )-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 131
А. 8-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 131аA. 8-Bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, compound 131a
К раствору 8-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолина гидрохлорида (1,0 г, 4,023 ммоль) в уксусной кислоте (21,8 мл) при КТ добавляли параформальдегид (1,208 г, 40,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (1,264 г, 20,12 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2CO3, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент этилацетат-гептан от 5 до 100%). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением чистого 8-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, соединение 131а (0,863 г, 95%). МС m/z 227,9 (М+Н)+.Paraformaldehyde (1.208 g, 40.23 mmol) was added to a solution of 8-bromo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride (1.0 g, 4.023 mmol) in acetic acid (21.8 mL) at RT. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then sodium cyanoborohydride (1.264 g, 20.12 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 4 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous Na2CO3, then extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by flash chromatography (SiO 2 , ethyl acetate-heptane gradient 5 to 100%). The pure fractions were combined and concentrated to give pure 8-bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, compound 131a (0.863 g, 95%). MS m/z 227.9 (M+H)+.
В. 8-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 131bB. 8-(2-(Diphenylmethylene)hydrazinyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, compound 131b
К раствору 8-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, соединение 131а (0,817 г, 3,613 ммоль), и гидразона бензофенона (0,709 г, 3,613 ммоль) в 1,4-диоксане (17 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли BINAP (225 мг, 0,361 ммоль), ацетат палладия (II) (81 мг, 0,361 ммоль) и третбутоксид натрия (1,042 мг, 10,84 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 8-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-1метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, соединение 131b (1,195 г, выход 96,9%). МС m/z 342,1 (М+Н)+.To a solution of 8-bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, compound 131a (0.817 g, 3.613 mmol), and benzophenone hydrazone (0.709 g, 3.613 mmol) in 1,4-dioxane (17 ml) At room temperature under a nitrogen atmosphere, BINAP (225 mg, 0.361 mmol), palladium(II) acetate (81 mg, 0.361 mmol) and sodium tert-butoxide (1.042 mg, 10.84 mmol) were added and the mixture was heated at 100°C for 16 h. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified using flash chromatography (SiO 2 , heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. The resulting solid was dried under reduced pressure to give 8-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-1methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, compound 131b (1.195 g, 96.9% yield). MS m/z 342.1 (M+H)+.
С. 8-Гидразинил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина гидрохлорид, соединение 131сC. 8-Hydrazinyl-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride, compound 131c
К раствору 8-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, соединение 131b (1,195 г, 3,5 ммоль), в этаноле (3,5 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (7,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли. Водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 8-гидразинил-1-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолина гидрохлорида, соединение 131с, который использовали на следующей ста- 156 046082 дии без очистки (3,5 ммоль неочищенного продукта, выход 100%). МС m/z 178,1 (М+Н)+.To a solution of 8-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, compound 131b (1.195 g, 3.5 mmol), in ethanol (3.5 ml) was added concentrated hydrochloric acid acid (7.0 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then treated with diethyl ether (25 ml) and water (10 ml). The layers were separated. The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to give 8-hydrazinyl-1-methyl1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride, compound 131c, which was used in the next step without purification (3.5 mmol crude product, 100% yield ). MS m/z 178.1 (M+H)+.
D. Этил 1-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 131dD. Ethyl 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 131d
К раствору 8-гидразинил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина гидрохлорида, соединение 131с (3,50 ммоль), и триэтиламина (0,976 мл, 7,0 ммоль) в этаноле (46 мл) добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (0,672 г, 2,80 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой/NaI ICO3, органический слой отделяли и сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (SiO2, градиент метанол-дихлорметан). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением этил 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, соединение 131d (684 мг, выход 55,3%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,69-2,06 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,77 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,97-3,19 (м, 2Н), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 6,80 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,97-7,12 (м, 2Н), 8,16 (с, 1H). МС m/z 354,0 (М+Н)+.Ethyl 2 -(ethoxymethylene)-4,4,4trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.672 g, 2.80 mmol), and the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water/NaI ICO3, organic layer separated and dried with MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (SiO 2 , methanol-dichloromethane gradient). The pure fractions were combined and concentrated to give ethyl 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 131d (684 mg, yield 55.3%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.69-2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2 .77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97-3.19 (m, 2H), 4.37 (k, J=7.2 Hz, 2H), 6.80 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.97-7.12 (m, 2H), 8.16 (s, 1H). MS m/z 354.0 (M+H)+.
Е. 1-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 131еE. 1-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 131e
К этил 1-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1 ^пиразолУ-карбоксилату, соединение 131d (0,684 г, 1,936 ммоль), в этаноле (35 мл) добавляли гидроксид натрия (155 мг, 3,872 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешиваемую смесь 1N HCl/лед/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 1-(1метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 131е (579 мг, выход 91,9%). МС m/z 326,0 (М +Н)+.To ethyl 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1 N-pyrazoleY-carboxylate, compound 131d (0.684 g, 1.936 mmol), in ethanol (35 ml) sodium hydroxide (155 mg, 3.872 mmol) was added and the mixture was heated at 60°C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and poured into a stirred 1N HCl/ice/ethyl acetate mixture. The organic layer was separated and washed with brine, then dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give 1-(1methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-III- pyrazole-4-carboxylic acid, compound 131e (579 mg, 91.9% yield). MS m/z 326.0 (M +H)+.
F. 1-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбонилхлорид, соединение 131fF. 1-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 131f
К раствору 1 -(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 131е (189 мг, 0,581 ммоль), в дихлорметане (10 мл) добавляли 1-χλορ-Ν,Ν,2триметил-1-пропениламин (0,307 мл, 2,324 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением неочищенного раствора 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбонилхлорида, соединение 131f (0,581 ммоль), который немедленно использовали в таком виде.To a solution of 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 131e (189 mg, 0.581 mmol), in dichloromethane (10 ml), 1-χλορ-Ν,Ν,2trimethyl-1-propenylamine (0.307 ml, 2.324 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 min to obtain a crude solution of 1-(1-methyl-1,2 ,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 131f (0.581 mmol), which was immediately used as such.
G. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 131G. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8 -yl)5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 131
- 157 046082- 157 046082
1-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид, соединение 131f (0,581 ммоль), в пиридине (5 мл) при комнатной температуре 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2ил-никотинонитрил, INT3 (162 мг, 0,872 ммоль), в пиридине (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (SiO2, градиент метанол-дихлорметан) получали №(5-циано-6(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-5 -(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 131, который дополнительно очищали обращенно-фазной хроматографией, элюируя градиентом натрия бикарбонат-вода/метанол-ацетонитрил, с получением чистого продукта (67 мг, 23,4%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,73-1,85 (м, 1H), 1,89-2,06 (м, 1H), 2,23 (с, 3Н), 2,78 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,94-3,22 (м, 2Н), 6,82 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 2Н), 8,18 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,6 Гц, 1H). МС m/z 494,1 (М +Н)+.1-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 131f (0.581 mmol), in pyridine (5 ml) at room temperature 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2yl-nicotinonitrile, INT3 (162 mg, 0.872 mmol), in pyridine (5 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was diluted ethyl acetate and washed with water and saline. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated. Purification by flash chromatography (SiO 2 , methanol-dichloromethane gradient) yielded N(5-cyano-6(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1 - methyl 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole-4-carboxamide, compound 131, which was further purified by reverse phase chromatography, eluting with a sodium bicarbonate-water/methanol-acetonitrile gradient , yielding pure product (67 mg, 23.4%). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.73-1.85 (m, 1H), 1.89-2.06 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.78 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.94-3.22 (m, 2H), 6.82 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) , 8.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.6 Hz, 1H). MS m/z 494.1 (M +H)+.
Пример 132.Example 132.
N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-ензо[b][1,4]оксазин8-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 132N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-enzo[b] [1,4]oxazin8-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 132
А. трет-Бутил 8-бром-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-карбоксилат, соединение 132аA. tert-Butyl 8-bromo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate, compound 132a
К раствору 8-бром-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (1,0 г, 4,672 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли N, N-диметиламинопиридин (0,057 г, 0,467 ммоль) и триэтиламин (1,36 мл, 9,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем порциями добавляли ди-третбутилдикарбонат (1,13 мл, 4,905 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с использованием этилацетата. Органический слой промывали водой и солевым раствором, фильтровали, сушили, а фильтрат концентрировали. Смесь очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Полученные твердые вещества сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил 8-бром-2,3-дигидро-4Нбензо^Ц^оксазин^-карбоксилата, соединение 135а (1,208 г, выход 82,3%). МС m/z 259,9 (M+H-tBu)+.N,N-dimethylaminopyridine (0.057 g, 0.467 mmol) and triethylamine ( 1.36 ml, 9.8 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, then di-tert-butyl dicarbonate (1.13 mL, 4.905 mmol) was added portionwise. The solution was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted using ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, filtered, dried, and the filtrate was concentrated. The mixture was purified by flash chromatography (SiO 2 , heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. The resulting solids were dried under reduced pressure to give tert-butyl 8-bromo-2,3-dihydro-4Hbenzo^C^oxazine^-carboxylate, compound 135a (1.208 g, 82.3% yield). MS m/z 259.9 (M+H-tBu)+.
В. трет-Бутил 8-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-2,3-дигидро-4Н-бензо[b] [1,4]оксазин-4-карбоксилат, соединение 132bB. tert-Butyl 8-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate, compound 132b
К раствору трет-бутил 8-бром-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-карбоксилата, соединение 132а (1,156 г, 3,679 ммоль), и гидразона бензофенона (0,722 г, 3,679 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли BINAP (229 мг, 0,368 ммоль), ацетат палладия (II) (83 мг, 0,368 ммоль) и трет-бутоксид натрия (1,061 г, 11,038 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Полученные твердые вещества сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил 8-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-карбоксилата, соединение 132b (0,820 г, выход 51,9%). МС m/z 430,1 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl 8-bromo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate, compound 132a (1.156 g, 3.679 mmol), and benzophenone hydrazone (0.722 g, 3.679 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere, BINAP (229 mg, 0.368 mmol), palladium (II) acetate (83 mg, 0.368 mmol) and sodium tert-butoxide (1.061 g, 11.038) were added mmol) and the mixture was heated at 100°C for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash chromatography (SiO2, heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. The resulting solids were dried under reduced pressure to give tert-butyl 8-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate, compound 132b (0.820 g, yield 51.9%). MS m/z 430.1 (M+H)+.
С. 8-Гидразинил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазина гидрохлорид, соединение 132сC. 8-Hydrazinyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride, compound 132c
- 158 046082- 158 046082
К раствору трет-бутил 8-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-2,3-дигидро-4Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4карбоксилата, соединение 132b (0,901 г, 2,098 ммоль), в этаноле (2,2 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (4,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли. Водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 8-гидразинил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазина гидрохлорида, соединение 132с, который использовали на следующей стадии без очистки (2,098 ммоль неочищенного продукта, выход 100%). МС m/z 166,1 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl 8-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4carboxylate, compound 132b (0.901 g, 2.098 mmol), in ethanol ( 2.2 ml) concentrated hydrochloric acid (4.4 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then treated with diethyl ether (25 ml) and water (10 ml). The layers were separated. The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to give 8-hydrazinyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride, compound 132c, which was used in the next step without purification (2.098 mmol crude product, 100% yield %). MS m/z 166.1 (M+H)+.
D. Этил 1 -(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 132dD. Ethyl 1 -(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 132d
К раствору 8-гидразинил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазина гидрохлорида, соединение 132с (1,998 ммоль), и триэтиламина (0,557 мл, 4,0 ммоль) в этаноле (15 мл), добавляли этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (0,432 г, 1,80 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой/NaI ICO3, органический слой отделяли и сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2, градиент метанол-дихлорметан). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением этил 1-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 132d (494 мг, выход 72,4%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 3,33-3,50 (м, 2Н), 4,10-4,28 (м, 2Н), 4,36 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 6,66-6,75 (м, 2Н), 6,82 (т, J=7,9 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H). МС m/z 342,0 (М+Н)+.To a solution of 8-hydrazinyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride, compound 132c (1.998 mmol), and triethylamine (0.557 ml, 4.0 mmol) in ethanol (15 ml) , ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (0.432 g, 1.80 mmol) was added and the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water/NaI ICO3, the organic layer was separated and dried with MgSO4 , filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (SiO 2 , methanol-dichloromethane gradient). The pure fractions were combined and concentrated to give ethyl 1-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 132d (494 mg, 72.4% yield). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.33-3.50 (m, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 4.36 (k, J=7.1 Hz, 2H), 6.66-6.75 (m, 2H), 6.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8, 14 (s, 1H). MS m/z 342.0 (M+H)+.
Е. Этил 1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат, соединение 132еE. Ethyl 1-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylate, compound 132e
, соединение 132е, connection 132e
К раствору этил 1-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилата, соединение 132d (0,494 г, 1,447 ммоль), в уксусной кислоте (7,9 мл) при КТ добавляли параформальдегид (0,435 г, 14,475 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,455 г, 7,237 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2CO3, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением этил 1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилата, соединение 132е (0,514 г, 99%). МС m/z 356,0 (М+Н)+.To a solution of ethyl 1-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylate, compound 132d (0.494 g, 1.447 mmol ), in acetic acid (7.9 ml) at RT, paraformaldehyde (0.435 g, 14.475 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then sodium cyanoborohydride (0.455 g, 7.237 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 4 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous Na 2 CO 3 then extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to give ethyl 1-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylate, compound 132e (0.514 g, 99%). MS m/z 356.0 (M+H)+.
F. 1 -(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [b][1,4] оксазин-8-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 13 2fF. 1 -(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 13 2f
- 159 046082- 159 046082
К раствору этил 1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата, соединение 132е (0,514 г, 1,447 ммоль), в этаноле (18 мл) добавляли гидроксид натрия (116 мг, 2,894 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешиваемую смесь 1N HCl/лед/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоновой кислоты, соединение 132f (473 мг, выход 99%). MC m/z 328,0 (М+Н)+.To a solution of ethyl 1-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole-4-carboxylate, compound 132e (0.514 g, 1.447 mmol), in ethanol (18 ml) was added sodium hydroxide (116 mg, 2.894 mmol) and the mixture was heated at 60°C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and poured into a stirred mixture of 1N HCl/ice/ethyl acetate . The organic layer was separated and washed with brine, then dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give 1-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-8- yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylic acid, compound 132f (473 mg, 99% yield). MC m/z 328.0 (M+H)+.
G. 1-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбонилхлорид, соединение 132gG. 1-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carbonyl chloride, compound 132g
, соединение 132g, 132g connection
К раствору 1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоновой кислоты, соединение 132f (474 мг, 1,447 ммоль), в дихлорметане (12 мл) и N, Nдиметилформамиде (0,1 мл) добавляли оксалилхлорид (0,248 мл, 2,894 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха и остаток сушили при пониженном давлении до постоянной массы с получением неочищенного 1-(4-метил-3,4дигидро^Н-бензо^Ц^оксазин^-ил^^трифторметил^Ш-пиразол^-карбонилхлорида, соединение 132g (1,447 ммоль), в виде масла, который сразу же использовали в таком виде.To a solution of 1-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylic acid, compound 132f (474 mg, 1.447 mmol), in dichloromethane (12 ml) and N,Ndimethylformamide (0.1 ml) was added oxalyl chloride (0.248 ml, 2.894 mmol) and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The mixture was concentrated to dryness and the residue dried under reduced pressure to constant weight to obtain crude 1-(4-methyl-3,4dihydro^H-benzo^C^oxazin^-yl^^trifluoromethyl^N-pyrazole^-carbonyl chloride, compound 132g (1.447 mmol), in the form of oil, which was immediately used in this form.
Н. N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 132H. N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)niridin-3-yl)-1-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 132
К раствору 1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-nиразол-4карбонилхлорида, соединение 132g (1,447 ммоль), в дихлорметане (8 мл) и тетрагидрофуране (24 мл) при комнатной температуре добавляли 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил (539 мг, 2,894 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,807 мл, 5,788 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (SiO2, градиент этилацетат-гептан) получали смесь продукта и исходного материала. Продукт очищали обращенно-фазной хроматографией, элюируя градиентом бикарбонат аммония-вода-ацетонитрил. Фракции продукта объединяли и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали с получением чистого №(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 132 (185 мг, 25,8%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,92 (с, 3Н), 3,23-3,35 (м, 2Н), 4,03-4,37 (м, 2Н), 6,67-6,77 (м, 1H), 6,84-6,99 (м, 2Н), 8,31 (с, 2Н), 8,49 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 11,38 (с, 1H). МС m/z 496,1 (М+Н)+.To a solution of 1-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-nirazol-4carbonyl chloride, compound 132g (1.447 mmol ), in dichloromethane (8 ml) and tetrahydrofuran (24 ml) at room temperature was added 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile (539 mg, 2.894 mmol) followed by the addition of triethylamine ( 0.807 ml, 5.788 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated. Purification by flash chromatography (SiO 2 , ethyl acetate-heptane gradient) gave a mixture of product and starting material. The product was purified by reverse phase chromatography, eluting with an ammonium bicarbonate-water-acetonitrile gradient. The product fractions were combined and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated to give pure N(5-cyano-6-(2H-1,2,3triazol-2-yl)niridin-3-yl)-1-(4-methyl-3,4 -dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole-4-carboxamide, compound 132 (185 mg, 25.8%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.92 (s, 3H), 3.23-3.35 (m, 2H), 4.03-4.37 (m, 2H), 6, 67-6.77 (m, 1H), 6.84-6.99 (m, 2H), 8.31 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 11.38 (s, 1H). MS m/z 496.1 (M+H)+.
Пример 133.Example 133.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 133N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 133
А. 4-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)изоиндолин-1-он, соединение 133аA. 4-(2-(Diphenylmethylene)hydrazinyl)isoindolin-1-one, compound 133a
- 160 046082- 160 046082
К раствору 4-бромизоиндолин-1-она (1,0 г, 4,72 ммоль) и гидразона бензофенона (2,78 г, 14,15 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли BINAP (587 мг, 0,94 ммоль), ацетат палладия (II) (212 мг, 0,94 ммоль) и трет-бутоксид натрия (1,36 г, 11,15 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2, градиент гептан-этилацетат). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Продукт сушили при пониженном давлении с получением 4-(2(дифенилметилен)гидразинил)изоиндолин-1-она, соединение 133а (1,544 г, выход 90,7%). МС m/z 328,0 (М+Н)+.To a solution of 4-bromoisoindolin-1-one (1.0 g, 4.72 mmol) and benzophenone hydrazone (2.78 g, 14.15 mmol) in 1,4-dioxane (25 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere BINAP (587 mg, 0.94 mmol), palladium(II) acetate (212 mg, 0.94 mmol) and sodium tert-butoxide (1.36 g, 11.15 mmol) were added and the mixture was heated at 100°C in for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash chromatography (SiO 2 heptane-ethyl acetate gradient). Pure fractions were combined and concentrated. The product was dried under reduced pressure to give 4-(2(diphenylmethylene)hydrazinyl)isoindolin-1-one, compound 133a (1.544 g, 90.7% yield). MS m/z 328.0 (M+H)+.
В. 4-Гидразинилизоиндолин-1-она гидрохлорид, соединение 133b н%нB. 4-Hydrazinilisoindolin-1-one hydrochloride, compound 133b n %n
NHN.H.
Ό , соединение 133bΌ, compound 133b
К раствору 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)изоиндолин-1-она, соединение 133а (1,4 г, 4,28 ммоль), в этаноле (4,3 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (8,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли. Водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 4-гидразинилизоиндолин-1-она гидрохлорида, соединение 1336b, который использовали на следующей стадии без очистки (3,20 ммоль неочищенного продукта, выход 75%). МС m/z 164,0 (М+Н)+.To a solution of 4-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)isoindolin-1-one, compound 133a (1.4 g, 4.28 mmol), in ethanol (4.3 ml) was added concentrated hydrochloric acid (8.6 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then treated with diethyl ether (25 ml) and water (10 ml). The layers were separated. The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to give 4-hydrazinylisoindolin-1-one hydrochloride, compound 1336b, which was used in the next step without purification (3.20 mmol crude product, 75% yield). MS m/z 164.0 (M+H)+.
С. Этил 1-(1-оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 133 сC. Ethyl 1-(1-oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 133 c
, соединение 133с, connection 133c
К раствору 4-гидразинилизоиндолин-1-она гидрохлорида, соединение 133b (755 мг, 3,20 ммоль), и триэтиламина (2,30 мл, 15,99 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор3-оксобутаноат, INT1 (768 мг, 3,20 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой/NaHCOз, органический слой отделяли и сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а затем фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (SiO2, градиент метанол-дихлорметан). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением этил 1-(1-оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, соединение 133с (120 мг, выход 9,4%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,24-4,49 (м, 4Н), 6,56 (с, 1H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (т, 1H), 8,04 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H). МС m/z 340,1 (М+Н)+.Ethyl 2-(ethoxymethylene)- 4,4,4-trifluoro3-oxobutanoate, INT1 (768 mg, 3.20 mmol) and the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water/NaHCO3, the organic layer was separated and dried with MgSO 4 , filtered, and then the filtrate was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (SiO 2 , methanol-dichloromethane gradient). The pure fractions were combined and concentrated to give ethyl 1-(1-oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 133c (120 mg, 9.4% yield). 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.24-4.49 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H). MS m/z 340.1 (M+H)+.
D. (1-Оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 133dD. (1-Oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 133d
К раствору этил 1-(1-оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 133с (70 мг, 0,21 ммоль), в ТГФ-Н2О (8 мл) добавляли гидроксид натрия (12,4 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь выливали на перемешиваемую смесь 1N HCl/лед/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 1-(1-оксоизоиндолин-4-ил)-5- 161 046082 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 133d (66 мг, выход 97%). МС m/z 311,9 (м+Н)+.To a solution of ethyl 1-(1-oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 133c (70 mg, 0.21 mmol), in THF-H2O (8 ml) was added sodium hydroxide (12.4 mg, 0.31 mmol) and the mixture was stirred at RT for 3 hours. The mixture was poured onto a stirred 1N HCl/ice/ethyl acetate mixture. The organic layer was separated and washed with brine, then dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give 1-(1-oxoisoindolin-4-yl)-5-161 046082 (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid , compound 133d (66 mg, 97% yield). MS m/z 311.9 (m+H)+.
Е. 1-(2-(трет-Бутоксикарбонил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 133еE. 1-(2-(tert-Butoxycarbonyl)-1-oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 133e
ди-трет-Бутилдекарбонат (56,8 мг, 0,26 ммоль), DMAP (4,24 мг, 0,035 ммоль) и триэтиламин (52,7 мг, 0,52 ммоль) добавляли к раствору 1-(1-оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты, соединение 133d (54 мг, 0,17 ммоль), в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при 30°С в течение 48 ч Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением 1-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 133е, в виде твердого вещества желтого цвета (33 мг, 46,24%). [М+1]+356,0.di-tert-Butyl decarbonate (56.8 mg, 0.26 mmol), DMAP (4.24 mg, 0.035 mmol) and triethylamine (52.7 mg, 0.52 mmol) were added to a solution of 1-(1-oxoisoindoline- 4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4carboxylic acid, compound 133d (54 mg, 0.17 mmol), in dichloromethane (5 ml). The mixture was stirred at 30°C for 48 hours. The crude product was purified by preparative high performance liquid chromatography to give 1-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1-oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4 -carboxylic acid, compound 133e, as a yellow solid (33 mg, 46.24%). [M+1] + 356.0.
F. трет-Бутил 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилат, соединение 133fF. tert-Butyl 4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -1-yl)-1-oxoisoindoline-2-carboxylate, compound 133f
Оксихлорид фосфора (29,4 мкл, 0,32 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 133е (33 мг, 0,08 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (15,70 мг, 0,08 ммоль), пиридина (32,4 мкл, 0,40 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли 5 мл Н2О к смеси. Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (5 мл*3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Mg2SO4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилата, соединение 133f (55,2 мг, 85%).Phosphorus oxychloride (29.4 μL, 0.32 mmol) was added to a solution of 1-(2-(tert-butoxycarbonyl)-1oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 133e (33 mg, 0.08 mmol), 5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (15.70 mg, 0.08 mmol) , pyridine (32.4 μl, 0.40 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 5 ml of H 2 O was added to the mixture. Added sat. NaHCO 3 to adjust the pH of the reaction mixture to 7 ~ 8. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (5 ml*3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mg 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give crude tert-butyl 4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)-1-oxoisoindoline-2-carboxylate, compound 133f (55.2 mg, 85%).
G. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 133G. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1-oxoisoindolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)III -pyrazole-4-carboxamide, compound 133
HCl в диоксане (1М) добавляли к раствору трет-бутил 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -оксоизоиндолин-2-карбоксилата, соединение 133f (50 мг, 0,073 ммоль), в CH2Cl2 (3 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксоизоиндолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 133, в виде твердого вещества бледно-белого цвета (13 мг, 36,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,26 (1Н, с), 8,81 (2 Н, д, J=2,20 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,50 (1Н, с) 8,16 (2 Н, с), 7,91 (1Н, дд, J=7,06, 1,32 Гц), 7,69-7,78 (2 Н, м), 4,31 (2 Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 488,9.HCl in dioxane (1M) was added to the solution of tert-butyl 4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5 -(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-1-oxoisoindoline-2-carboxylate, compound 133f (50 mg, 0.073 mmol), in CH 2 Cl 2 (3 ml). The mixture was stirred at RT for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure. The reaction mixture was purified by preparative high-performance liquid chromatography to obtain N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(1oxoisoindolin-4-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 133, as a pale white solid (13 mg, 36.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (1H, s), 8.81 (2H, d, J=2.20 Hz), 8.63 (1H, d, J =2.43 Hz), 8.50 (1H, s) 8.16 (2H, s), 7.91 (1H, dd, J=7.06, 1.32 Hz), 7.69-7 .78 (2 N, m), 4.31 (2 N, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 488.9.
Пример 134.Example 134.
1-(6-Аминопиридин-2-ил)^-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1341-(6-Aminopyridin-2-yl)^-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 134
- 162 046082- 162 046082
А. Этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 134аA. Ethyl 1-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 134a
Раствор 2-бром-6-гидразинилпиридина (3,0 г, 15,96 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифторA solution of 2-bromo-6-hydrazinylpyridine (3.0 g, 15.96 mmol) and ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro
3-оксобутаноата, INT1 (5,75 г, 23,93 ммоль), в этаноле (150 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи, а затем охлаждали до КТ. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого масла. Масло очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 80/20). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель досуха при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 365,6.3-Oxobutanoate, INT1 (5.75 g, 23.93 mmol), in ethanol (150 ml) was stirred at 80°C overnight and then cooled to RT. The solvent was removed under reduced pressure to give a yellow oil. The oil was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether/EtOAc 100/0 - petroleum ether/EtOAc 80/20). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the desired product as a yellow solid. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 365.6.
В. Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 134bB. Ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 134b
, соединение 134b, connection 134b
Ацетат палладия (93,23 мг, 0,41 ммоль) и Xantphos (238,36 мг, 0,41 ммоль) в диоксане (75 мл) перемешивали при КТ в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем добавляли этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 134а (3,0 г, 8,24 ммоль), Cs2CO3 (8,05 г, 24,72 ммоль) и трет-бутил карбамат (1,16 г, 9,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться при 90°С в течение ночи и затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 80/20). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель досуха при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.Palladium acetate (93.23 mg, 0.41 mmol) and Xantphos (238.36 mg, 0.41 mmol) in dioxane (75 ml) were stirred at RT for 10 min under nitrogen atmosphere. Ethyl 1-(6-bromopyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 134a (3.0 g, 8.24 mmol), Cs 2 CO 3 (8.05 g, 24.72 mmol) and tert-butyl carbamate (1.16 g, 9.89 mmol) at room temperature. The reaction mixture was then left to warm at 90°C overnight and then cooled to RT. The reaction mixture was filtered through a layer of diatomaceous earth. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether/EtOAc 100/0 - petroleum ether/EtOAc 80/20). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the desired product as a white solid.
С. 1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 134сC. 1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 134c
К раствору этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилата, соединение 134b (100 мг, 0,25 ммоль), в ТГФ/метаноле/Н2О (1:1:1) (3 мл) добавляли гидроксид лития (31,44 мг, 0,75 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь выливали на перемешиваемую смесь 1N HCl/лед/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали и концентрировали с получением соединения 134с (90 мг, выход 96,8%).To a solution of ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole4-carboxylate, compound 134b (100 mg, 0.25 mmol), in THF/ methanol/H 2 O (1:1:1) (3 ml), lithium hydroxide (31.44 mg, 0.75 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 3 hours. The mixture was poured onto a stirred mixture of 1N HCl/ice/ ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with brine, then dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated and concentrated to give compound 134c (90 mg, 96.8% yield).
D. трет-Бутил (6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 134dD. tert-Butyl (6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1H -pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 134d
- 163 046082- 163 046082
POCl3 (41,8 рл, 0,47 ммоль) добавляли к раствору 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, соединение 134с (70 мг, 0,19 ммоль), 5-амино2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, INT3 (45,51 мг, 0,24 ммоль), пиридина (152 мкл, 0,98 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 134d (70 мг, выход 68,9%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 563,1.POCl 3 (41.8 rL, 0.47 mmol) was added to a solution of 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyridin-2yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 134c (70 mg, 0.19 mmol), 5-amino2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (45.51 mg, 0.24 mmol), pyridine (152 µl, 0.98 mmol) in CH 2 Cl 2 (3 ml). The mixture was stirred at RT for 1 hour. Water (5 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (5 ml), dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give 134d (70 mg, 68.9% yield) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+H: 563.1.
Е. 1-(6-Аминопиридин-2-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 134E. 1-(6-Aminopyridin-2-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 134
трет-Бутил (6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 134d (70 мг, 0,13 ммоль), добавляли к ТФУ/ДХМ (2 мл, 1:4). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Добавляли раствор 1М NaOH для доведения рН до 7~8. Водную часть экстрагировали с использованием ДХМ (5 мл х3). Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100), выпаривали и сушили с получением соединения 134 (57,9 мг, 43,2%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,37 (с, 2Н) 6,58 (д, J=8,38 Гц, 1Н) 6,74 (д, J=7,72 Гц, 1Н) 7,60 (т, J=8,05 Гц, 1Н) 8,28 (с, 2Н) 8,33 (с, 1Н) 8,82 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 9,03 (д, J=1,98 Гц, 1Н) 11,25 (уш. с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 441,0.tert-Butyl (6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)1H-pyrazol- 1-yl)pyridin-2-yl)carbamate 134d (70 mg, 0.13 mmol) was added to TFA/DCM (2 mL, 1:4). The mixture was stirred at RT for 4 hours. A solution of 1M NaOH was added to adjust the pH to 7~8. The aqueous portion was extracted using DCM (5 ml x3). The separated organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: 100/0 to 0/100 petroleum ether/ethyl acetate), evaporated and dried to give 134 (57.9 mg, 43.2%) as a white solid. . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.37 (s, 2H) 6.58 (d, J=8.38 Hz, 1H) 6.74 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.60 (t, J=8.05 Hz, 1H) 8.28 (s, 2H) 8.33 (s, 1H) 8.82 (d, J=2.43 Hz, 1H) 9.03 (d, J=1.98 Hz, 1H) 11.25 (br. s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 441.0.
Пример 135.Example 135.
1-(2-Циано-4-фторфенил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1351-(2-Cyano-4-fluorophenyl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 135
Pd(dba)2 (7,03 мг, 0,0077 ммоль) и dppf (8,51 мг, 0,015 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-бром-4фторфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, соединение 50 (100 мг, 0,19 ммоль), дицианоцинка (13,52 мг, 0,12 ммоль) и цинка (3,01 мг, 0,046 ммоль) в ДМА (2 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 135 в виде твердого вещества белого цвета (50 мг, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,91 (тд, J=8,54, 2,98 Гц, 1Н) 8,04 (дд, J=8,93, 4,74 Гц, 1Н) 8,26 (дд, J=8,27, 2,98 Гц, 1Н) 8,31 (с, 2Н) 8,58 (с, 1Н) 8,86 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 11,36 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 467,9.Pd(dba) 2 (7.03 mg, 0.0077 mmol) and dppf (8.51 mg, 0.015 mmol) were added to a solution of 1-(2-bromo-4fluorophenyl)-N-(5-cyano-6-( 2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-carboxamide, compound 50 (100 mg, 0.19 mmol), dicyanozinc (13 .52 mg, 0.12 mmol) and zinc (3.01 mg, 0.046 mmol) in DMA (2 ml) under N2 atmosphere. The reaction mixture was heated at 120°C for 4 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by preparative high performance liquid chromatography. The pure fractions were collected and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 135 as a white solid (50 mg, 56%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.91 (td, J=8.54, 2.98 Hz, 1H) 8.04 (dd, J=8.93, 4, 74 Hz, 1H) 8.26 (dd, J=8.27, 2.98 Hz, 1H) 8.31 (s, 2H) 8.58 (s, 1H) 8.86 (d, J=2, 43 Hz, 1H) 9.08 (d, J=2.43 Hz, 1H) 11.36 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467.9.
Пример 136.Example 136.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-циано-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 136No.(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-cyano-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol- 4-carboxamide, compound 136
- 164 046082- 164 046082
Pd(dba)2 (6,90 мг, 0,0075 ммоль) и dppf (6,27 мг, 0,011 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-бром-4фторфенил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 84 (100 мг, 0,19 ммоль), дицианоцинка (11,51 мг, 0,10 ммоль) и цинка (1,48 мг, 0,023 ммоль) в ДМА (2 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением соединения 136 в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,91 (тд, J=8,49, 3,09 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=8,93, 4,74 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,26 (дд, J=8,05, 2,76 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 11,32 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 476,9.Pd(dba) 2 (6.90 mg, 0.0075 mmol) and dppf (6.27 mg, 0.011 mmol) were added to a solution of 1-(2-bromo-4fluorophenyl)-N-(5-chloro-6-( 2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 84 (100 mg, 0.19 mmol), dicyanozinc (11 .51 mg, 0.10 mmol) and zinc (1.48 mg, 0.023 mmol) in DMA (2 ml) under N2 atmosphere. The reaction mixture was heated at 120°C for 4 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by preparative high performance liquid chromatography. The pure fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give compound 136 as a white solid (40 mg, 44%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.91 (td, J=8.49, 3.09 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.93, 4 .74 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.26 (dd, J=8.05, 2.76 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d , J=2.21 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.98 Hz, 1H), 11.32 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9.
Пример 137.Example 137.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(метилтио)фенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 137N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(methylthio)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol- 4-carboxamide, compound 137
А. (2-(Метилтио)фенил)гидразин, соединение 137аA. (2-(Methylthio)phenyl)hydrazine, compound 137a
NH2 NH 2
, соединение 137а, connection 137a
К перемешиваемому раствору 2-(метилтио)анилина (500 мг, 2,85 ммоль) в конц. HCl (4,1 мл) приTo a stirred solution of 2-(methylthio)aniline (500 mg, 2.85 mmol) in conc. HCl (4.1 ml) at
5°С медленно добавляли раствор нитрита натрия (295 мг, 4,27 ммоль) в воде (1,0 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида олова(П) (1,606 г, 7,12 ммоль), растворенного в конц. HCl (1 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь доводили до рН 12-14 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (400 мг, 91,1%) в виде твердого вещества коричневого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.At 5°C, a solution of sodium nitrite (295 mg, 4.27 mmol) in water (1.0 ml) was slowly added at a temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour and a solution of tin(II) chloride dihydrate (1.606 g, 7.12 mmol) dissolved in conc. HCl (1 ml). The mixture was then stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was adjusted to pH 12-14 with 20% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted using ethyl acetate (30 ml x3). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product (400 mg, 91.1%) as a brown solid, which was used in the next step without additional cleaning.
В. Этил 1-(2-(метилтио)фенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение 137bB. Ethyl 1-(2-(methylthio)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound 137b
, соединение 137b, connection 137b
Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (1246 мг, 5,19 ммоль), (2-(метилтио)фенил)гидразина, соединение 137а (400 мг, 2,59 ммоль), и этанола (20 мл), пере мешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир:этил ацетат=100:0-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 92,5%) в виде твердого вещества серого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 330,9.A solution consisting of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (1246 mg, 5.19 mmol), (2-(methylthio)phenyl)hydrazine, compound 137a (400 mg, 2.59 mmol) and ethanol (20 ml), stirred at 80°C for 16 h, and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified using flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=100:0-80:20) to obtain the title compound (800 mg, 92.5%) in the form of a gray solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 330.9.
С. 1-(2-(Метилтио)фенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 137сC. 1-(2-(Methylthio)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 137с
- 165 046082- 165 046082
, соединение 137с, connection 137c
Гидроксид лития (100,7 мг, 2,40 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(2-(метилтио)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, соединение 137b (400 мг, 1,2 ммоль), в МеОН:Н2О=1:1 (10 мл). Смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к смеси добавляли воду (10 мл). Смесь подкисляли (рН 5) добавлением 1М соляной кислоты и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного MgSO4 и фильтровали. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (350 мг, 96,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 8,20 (с, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н).Lithium hydroxide (100.7 mg, 2.40 mmol) was added to a solution of ethyl 1-(2-(methylthio)phenyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 137b (400 mg, 1.2 mmol), in MeOH:H 2 O = 1:1 (10 ml). The mixture was reacted at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and water (10 ml) was added to the mixture. The mixture was acidified (pH 5) by adding 1M hydrochloric acid and extracted using ethyl acetate (30 ml x3). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous MgSO 4 and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give the product (350 mg, 96.5%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.9 Hz , 1H), 7.23 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
D. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(метилтио)фенил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 137D. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(methylthio)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole -4-carboxamide, compound 137
1-(2-(Метилтио)фенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 137с (350 мг, 1,16 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT 2 (226,5 мг, 1,16 ммоль), пиридин (106,218 мг, 2,012 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (335,1 мг, 2,32 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (50-80% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 13,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (с, 2Н), 7,60-7,52 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,36-7,31 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 480,0.1-(2-(Methylthio)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 137c (350 mg, 1.16 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2 ,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT 2 (226.5 mg, 1.16 mmol), pyridine (106.218 mg, 2.012 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (335, 1 mg, 2.32 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by preparative HPLC (50-80% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0 .05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (80 mg, 13.7%). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8, 16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz , 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.0.
Пример 138.Example 138.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)фенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 138N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(methylsulfonyl)phenyl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazol- 4-carboxamide, compound 138
К раствору №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(метилтио)фенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида, соединение 137 (100 мг, 0,20 ммоль), в CH2Cl2 (2 мл) добавляли mСРВА (93,1 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. К смеси добавляли насыщенный Na2SO3 (5 мл) и насыщенный NaHCO3 (5 мл). Полученную смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (10 мл х2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографией (петролейный эфир: EtOAc=3:1-0:1). Желаемые фракции выпаривали досуха с получением соединения 138 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,27-8,22 (м, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,94 (с, 2Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,54 (уш. д, J=8,4 Гц, 1H), 3,21 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 512,0.To a solution of N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(methylthio)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-III -pyrazole-4-carboxamide, compound 137 (100 mg, 0.20 mmol), mCPBA (93.1 mg, 0.46 mmol) was added to CH 2 Cl 2 (2 ml). The mixture was stirred at RT for 3 hours. Saturated Na 2 SO 3 (5 ml) and saturated NaHCO 3 (5 ml) were added to the mixture. The resulting mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (10 ml x2). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by flash column chromatography (petroleum ether: EtOAc=3:1-0:1). The desired fractions were evaporated to dryness to obtain compound 138 as a white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.54 (br. d, J=8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 512.0.
Пример 139.Example 139.
1-(6-Амино-5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1391-(6-Amino-5-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 139
- 166 046082- 166 046082
А. трет-Бутил (6-хлор-3-цианопиридин-2-ил)карбамат, соединение 139а ° У~A. tert-Butyl (6-chloro-3-cyanopyridin-2-yl)carbamate, compound 139a ° U~
HNHN
Νξ—'Jj—CI \=/ , соединение 139аΝξ—'Jj—CI \=/ , connection 139a
К раствору 2-амино-6-хлорникотинонитрила (118,9 мг, 6,5 ммоль), DMAP (31,8 мг, 0,26 ммоль) и TEA (988,4 мг, 9,8 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли ди-трет-бутилдекарбонат (4263,5 мг, 19,5 ммоль) при КТ и смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (15 мл) и смесь экстрагировали с использованием EtOAc (20 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4. После фильтрации растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/ЕЮАс=100:0-70:30). Желаемые фракции собирали и удаляли растворитель с получением твердого вещества белого цвета (1500 мг, 90,8 ммоль). ЖХМС (ИЭР) m/z M-55: 198,0.To a solution of 2-amino-6-chloronicotinonitrile (118.9 mg, 6.5 mmol), DMAP (31.8 mg, 0.26 mmol) and TEA (988.4 mg, 9.8 mmol) in dichloromethane (15 ml) di-tert-butyl decarbonate (4263.5 mg, 19.5 mmol) was added at RT and the mixture was stirred at RT for 12 hours. Satur. NaHCO 3 (15 ml) and the mixture was extracted using EtOAc (20 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: petroleum ether/EAAc=100:0-70:30). The desired fractions were collected and the solvent was removed to obtain a white solid (1500 mg, 90.8 mmol). LCMS (ESI) m/z M-55: 198.0.
В. трет-Бутил (3-циано-6-гидразинилпиридин-2-ил)карбамат, соединение 139b ° У- B. tert-Butyl (3-cyano-6-hydrazinylpyridin-2-yl)carbamate, compound 139b ° U -
HN \-N NH?HN\-NH?
Νξ—ς ΝΗ \=/ , соединение 139bΝξ—ς ΝΗ \=/ , connection 139b
Смесь димера хлорида палладия(П)(пи-циннамил) (153,2 мг, 0,27 ммоль) и \-[2-(ди-1адамантилфосфино)фенил]морфолина (274,1 мг, 0,59 ммоль) в диоксане (20 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при КТ в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли трет-бутил (6-хлор-3-цианопиридин-2ил)карбамат, соединение 139а (1500 мг, 5,9 ммоль), и tBuONa (1136,5 мг, 11,8 ммоль) и подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, затем обрабатывали гидразином (592,0 мг, 11,8 ммоль) с помощью шприца и затем подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. После фильтрации реакционной смеси растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M-55: 194,1.A mixture of palladium(P)(pi-cinnamyl) chloride dimer (153.2 mg, 0.27 mmol) and \-[2-(di-1adamantylphosphino)phenyl]morpholine (274.1 mg, 0.59 mmol) in dioxane (20 ml) was deaerated using argon 4 times. The resulting clear yellow solution was stirred at RT under an argon atmosphere for 10 min. Tert-butyl (6-chloro-3-cyanopyridin-2yl)carbamate, compound 139a (1500 mg, 5.9 mmol), and tBuONa (1136.5 mg, 11.8 mmol) were added to the mixture and deaerated using argon 4 times. The resulting yellow reaction mixture was stirred at RT for 5 min, then treated with hydrazine (592.0 mg, 11.8 mmol) using a syringe and then deaerated using argon 4 times. The mixture was stirred at 50° C. under argon for 2 hours. After filtering the reaction mixture, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M-55: 194.1.
С. Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилат, соединение 139с о У—C. Ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole4-carboxylate, compound 139c o U—
HNHN
Vn N.Vn N.
N=—С N 1 \=/ FX %N=—С N 1 \=/ F X %
I соединение 139c трет-Бутил (3-циано-6-гидразинилпиридин-2-ил)карбамат (1100 мг, 1,45 ммоль) добавляли к раствору этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (522,7 мг, 2,18 ммоль), в EtOH (20 мл) и вводили в реакцию при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=100:0-петролейный эфир/этилацетат=80:20). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M-55: 370,0.I compound 139c tert-Butyl (3-cyano-6-hydrazinylpyridin-2-yl)carbamate (1100 mg, 1.45 mmol) was added to a solution of ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate , INT1 (522.7 mg, 2.18 mmol), in EtOH (20 ml) and reacted at 80°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, then purified using FFS (petroleum ether/ethyl acetate= 100:0 petroleum ether/ethyl acetate=80:20). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the product as a white solid. LCMS (ESI) m/z M-55: 370.0.
D. 1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 13 9dD. 1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 13 9d
LiOH (125,58 мг, 5,24 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (500 мг, 5,24 ммоль) в ТГФ/Н2О (1:1,LiOH (125.58 mg, 5.24 mmol) was added to the solution of ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (500 mg, 5.24 mmol) in THF/H2O (1:1,
- 167 046082 мл) и вводили в реакцию при 23 °С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К смеси добавляли раствор 1М HCl для доведения рН до 5 и смесь экстрагировали с использованием EtOAc (30 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (470 мг, 94,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z M-55: 341,8.- 167 046082 ml) and reacted at 23 °C for 2 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure. A 1M HCl solution was added to the mixture to adjust the pH to 5 and the mixture was extracted using EtOAc (30 ml x 3). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil (470 mg, 94.0%). LCMS (ESI) m/z M-55: 341.8.
Е. трет-Бутил (3-циано-6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 139еE. tert-Butyl (3-cyano-6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-( trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 139e
NN
, соединение 139е, connection 139e
1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоновую кислоту (230 мг, 0,43 ммоль), 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-ил-никотинонитрил, INT3 (94,3 мг, 0,51 ммоль), POCl3 (88,8 мг, 0,58 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (8 мл) и добавляли пиридин (114,5 мг, 1,45 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH2Cl2 (15 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=50:50 - петролейный эфир/этилацетат=0:100). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M-55: 466,1.1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylic acid (230 mg, 0.43 mmol), 5-amino-2 -[1,2,3]triazol-2-yl-nicotinonitrile, INT3 (94.3 mg, 0.51 mmol), POCl 3 (88.8 mg, 0.58 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (8 ml) and pyridine (114.5 mg, 1.45 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Saturated. NaHCO 3 (10 ml) and the mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (15 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil, which was purified with FFS (petroleum ether/ethyl acetate=50:50 - petroleum ether/ethyl acetate=0: 100). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M-55: 466.1.
F. 1-(6-Амино-5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 139F. 1-(6-Amino-5-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 139
Силикагель (214,4 мг, 3,57 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил(3-циано-6-(4-((5-циано-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)пиридин-2ил)карбамата (150 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь вводили в реакцию при 110°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали с получением твердого вещества белого цвета, которое впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (63-33% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и полученный остаток лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (35,2 мг, 30,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 466,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,99 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 8,15 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,80 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,03 (д, J=2,43 Гц, 1Н).Silica gel (214.4 mg, 3.57 mmol) was added to the solution of tert-butyl(3-cyano-6-(4-((5-cyano-6-(2H1,2,3-triazol-2-yl)pyridine -3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)pyridin-2yl)carbamate (150 mg, 0.24 mmol) in toluene (10 ml). The mixture was reacted at 110°C for 1 hour. The solution was concentrated to give a white solid, which was subsequently purified by preparative HPLC (63-33% (v/v) CH 3 CN and H 2 O with 0.05 % HCl) and the resulting residue was lyophilized to dryness to obtain the title compound (35.2 mg, 30.9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 466.0. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.99 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 8.15 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 2.43 Hz, 1H).
Пример 140.Example 140.
1-(6-Амино-5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1401-(6-Amino-5-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 140
А. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-1-ил)-3-цианопиридин-2-ил)карбамат, соединение 140аA. tert-Butyl (6-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazol-1-yl)-3-cyanopyridin-2-yl)carbamate, compound 140a
Л.L.
NN
Cl , соединение 140aCl, compound 140a
1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4- 168 046082 карбоновую кислоту (230 мг, 0,58 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил) пиридин-3-амин, INT2 (118,9 мг, 0,61 ммоль), POCl3 (88,8 мг, 0,58 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (8 мл) и добавляли пиридин (106,5 мг, 0,70 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (15 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Масло очищали с помощью FFS (петролейный эфир/этилацетат=50:50 - петролейный эфир/этилацетат=0:100). Собирали желаемые фракции и концен трировали растворитель при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+23:597,3.1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-cyanopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-168 046082 carboxylic acid (230 mg, 0.58 mmol), 5 -chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (118.9 mg, 0.61 mmol), POCl 3 (88.8 mg, 0.58 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (8 ml) and pyridine (106.5 mg, 0.70 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Saturated. NaHCO 3 (10 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (15 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil. The oil was purified using FFS (petroleum ether/ethyl acetate=50:50 - petroleum ether/ethyl acetate=0:100). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the product as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+23:597.3.
В. 1-(6-Амино-5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 140B. 1-(6-Amino-5-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 140
Силикагель (344,890 мг, 5,740 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил(6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-3-цианопиридин-2-ил)карбамата (220 мг, 0,38 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь вводили в реакцию при 110°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали с получением твердого вещества белого цвета, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (63-33% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 59,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 474,9. 1Н ЯМР (400 МГц,Silica gel (344.890 mg, 5.740 mmol) was added to the solution of tert-butyl(6-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)- 5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyanopyridin-2-yl)carbamate (220 mg, 0.38 mmol) in toluene (10 ml). The mixture was reacted at 110°C for 1 hour. The solution was concentrated to give a white solid, which was purified by preparative HPLC (63-33% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to obtain the title compound (110 mg, 59.1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9. 1 H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ч./млн 6,99 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 8,05-8,19 (м, 3Н), 8,38 (с, 1Н), 8,59 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,11 (с, 1Н).DMSO-d 6 ) δ ppm 6.99 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 8.05-8.19 (m, 3H), 8, 38 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.21 Hz, 1H), 11.11 (s, 1H).
Пример 141.Example 141.
1-(6-Амино-3-метилпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1411-(6-Amino-3-methylpyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 141
А. 2-Гидразинил-3-метилпиридин, 141а /HL <ζ у—ΝΗ —Ν 5 соединение 141аA. 2-Hydrazinyl-3-methylpyridine, 141a /HL <ζ y—ΝΗ — Ν 5 compound 141a
Раствор, состоящий из 2-фтор-3-метилпиридина (4 г, 36,0 ммоль) в гидразине (1 мл), перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 141а (4 г, выход 90,2%).A solution consisting of 2-fluoro-3-methylpyridine (4 g, 36.0 mmol) in hydrazine (1 ml) was stirred at 60°C for 3 hours. The resulting solution was cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure with yielding crude title product 141a (4 g, 90.2% yield).
В. Этил 1-(3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 141bB. Ethyl 1-(3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 141b
Раствор, состоящий из 2-гидразинил-3-метилпиридина (4 г, 32,5 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (7,8 г, 32,5 ммоль) в EtOH (5 мл), перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100 : 0-70 : 30). Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8 г, выход 82,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 299,9.A solution consisting of 2-hydrazinyl-3-methylpyridine (4 g, 32.5 mmol) and ethyl 2-(ethoxymethylene)4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (7.8 g, 32.5 mmol) in EtOH (5 ml), stirred at 60°C for 3 hours. The resulting solution was cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude title product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100:0-70:30). The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (8 g, 82.3% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 299.9.
С. 2-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-3-метилпиридин 1-оксид, соединение 141сC. 2-(4-(Ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-methylpyridine 1-oxide, compound 141c
- 169 046082- 169 046082
, соединение 141с, connection 141c
К охлажденному раствору (0°С) этил 1-(3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксилата (8 г, 26,7 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли 3-хлорбензопероксойную кислоту (1,38 г, 80,2 ммоль) в течение 10 мин. Смесь подогревали до КТ и оставляли перемешиваться в течение ночи. Раствор дважды промывали полунасыщенным водным раствором бисульфита натрия (50 мл) для разрушения избыточного окислителя. Смесь затем промывали (2х) полунасыщенным водным раствором карбоната калия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного масла. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением соединения 141с (3,8 г, выход 38,6%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 315,9.To a cooled solution (0°C) of ethyl 1-(3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylate (8 g, 26.7 mmol) in CH 2 Cl 2 (50 ml) 3-chlorobenzoperoxoic acid (1.38 g, 80.2 mmol) was added over 10 min. The mixture was warmed to RT and left to stir overnight. The solution was washed twice with semi-saturated aqueous sodium bisulfite solution (50 ml) to destroy excess oxidizing agent. The mixture was then washed (2x) with semi-saturated aqueous potassium carbonate solution (50 ml) and brine (50 ml). The extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give a crude oil. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 20/80). The desired fractions were collected and concentrated to dryness under reduced pressure to give compound 141c (3.8 g, 38.6% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 315.9.
D. Этил 1-(6-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 141dD. Ethyl 1-(6-chloro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 141d
, соединение 141d, connection 141d
Раствор, состоящий из трихлорида фосфорила (3,16 г, 20,6 ммоль) и 2-(4-(этоксикарбонил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилпиридин 1-оксида (3,8 г, 10,3 ммоль) в CHCl3 (20 мл), перемешивали при 60°С в течение 3 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл). Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100 : 0-70 : 30). Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 75,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 333,9.A solution consisting of phosphoryl trichloride (3.16 g, 20.6 mmol) and 2-(4-(ethoxycarbonyl)-5(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-methylpyridine 1-oxide (3, 8 g, 10.3 mmol) in CHCl 3 (20 ml), stirred at 60°C for 3 hours. Saturated. NaHCO 3 solution (50 ml). The resulting solution was cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude title product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100:0-70:30). The solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.6 g, 75.5% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 333.9.
Е. Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол 4-карбоксилат, соединение 141еE. Ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole 4-carboxylate, compound 141e
, соединение 141е, connection 141e
2-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-метилпиридин 1-оксид (2,6 г, 7,79 ммоль), трет-бутил карбамат (1,10 г, 9,35 ммоль) и карбонат цезия (5,08 г, 15,58 ммоль) растворяли в диоксане, добавляли Pd2(dba)3 (356,7 мг, 0,39 ммоль) и Xantphos (450,8 мг, 0,78 ммоль) и продували N2 в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и слой промывали этилацетатом (50 мл х2). Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100 : 0-70 : 30). Растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 46,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 359,0.2-(4-(Ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)-3-methylpyridine 1-oxide (2.6 g, 7.79 mmol), tert-butyl carbamate (1.10 g, 9.35 mmol) and cesium carbonate (5.08 g, 15.58 mmol) were dissolved in dioxane, Pd 2 (dba) 3 (356.7 mg, 0.39 mmol) and Xantphos (450.8 mg) were added , 0.78 mmol) and purged with N2 for 1 min. The reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The mixture was filtered through a pad of celite and the layer was washed with ethyl acetate (50 ml x2). The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=100:0-70:30). The solvent was evaporated to give the title compound (1.5 g, 46.5% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 359.0.
F. 1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 141fF. 1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 141f
- 170 046082- 170 046082
Гидроксид лития (433,4 мг, 18,10 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,5 г, 3,62 ммоль) вLithium hydroxide (433.4 mg, 18.10 mmol) was added to the solution of ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxylate (1.5 g, 3.62 mmol) in
ТГФ/Н2О=1:1 (10 мл). Смесь вводили в реакцию при 23°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К смеси добавляли раствор 1М HCl для доведения рН смеси до 5 с образованием твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения 141f (1,3 г, выход 71,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 330,9.THF/H 2 O=1:1 (10 ml). The mixture was reacted at 23°C for 2 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure. A 1 M HCl solution was added to the mixture to adjust the pH of the mixture to 5 to form a solid. The solid was collected by filtration to give the title compound 141f (1.3 g, 71.1% yield). LCMS (ESI) m/z M+1: 330.9.
G. трет-Бутил (6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)-5 -метилпиридин-2-ил)карбамат, соединение 141gG. tert-Butyl (6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-2-yl)carbamate, compound 141g
, соединение 141g, connection 141g
POCl3 (0,29 мл) добавляли к смеси 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, INT3 (147,4 мг, 0,79 ммоль), 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (400 мг, 0,792 ммоль) и пиридина (0,32 мл, 3,96 ммоль) в CH2C12 (10 мл). Ре акционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием CH2C12 (30 мл х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4 и фильтровали. Фильтраты концен трировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла,POCl 3 (0.29 ml) was added to a mixture of 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (147.4 mg, 0.79 mmol), 1-( 6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (400 mg, 0.792 mmol) and pyridine (0.32 ml, 3 .96 mmol) in CH2C12 (10 ml). The reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated solution was added to the mixture. NaHCO 3 solution (20 ml). The mixture was extracted using CH2C12 (30 ml x2). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil,
141g (500 мл, выход 44,7%). ЖХМС (ffiP)m/z M+1: 555,2.141g (500 ml, yield 44.7%). LCMS (ffiP)m/z M+1: 555.2.
Н. 1-(6-Амино-3-метилпиридин-2-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(три фторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 141H. 1-(6-Amino-3-methylpyridin-2-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 141
HCl/диоксан (0,663 мл) добавляли к смеси трет-бутил(6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2 ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-2-ил)карбамата (500 мг, 0,35 ммоль) и CH2Cl2 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. К смеси до бавляли насыщ. раствор NaHCO3 (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4 и фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией.HCl/dioxane (0.663 ml) was added to the mixture of tert-butyl(6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)- 5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-2-yl)carbamate (500 mg, 0.35 mmol) and CH 2 Cl 2 (5 ml). The reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated solution was added to the mixture. NaHCO 3 solution (20 ml). The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil. The crude product was purified by preparative high performance liquid chromatography.
Колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм* 10 мкм; условия: А: вода (0,05% HCl); В. MeCN; в начале: А (90%) и В (10%), в конце: А (10%) и В (90%). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, выход 27,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 455,0. 1HColumn: Phenomenex Gemini 150*25 mm* 10 µm; conditions: A: water (0.05% HCl); B. MeCN; at the beginning: A (90%) and B (10%), at the end: A (10%) and B (90%). The pure fractions were collected and the organic solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was lyophilized to dryness to give the product as a white solid (45 mg, 27.8% yield). LCMS (ESI) m/z M+1: 455.0. 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,88 (с, 3Н), 6,62 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 11,22 (с, 1Н).NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (s, 3H), 6.62 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.87 (d, J=2.51 Hz, 1H), 9.09 (d, J=2.26 Hz, 1H), 11.22 (s, 1H).
Пример 142.Example 142.
1-(2-Амино-5-метилпиридин-4-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1421-(2-Amino-5-methylpyridin-4-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 142
А. 4-Хлор-3-метилпиридин 1-оксид, соединение 142аA. 4-Chloro-3-methylpyridine 1-oxide, compound 142a
CI , соединение 142аCI, connection 142a
Раствор 4-хлор-3-метилпиридина (6 г, 47,0 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщ. NaHCO3 для гашения реакции (рН 8-9). Смесь экстрагиA solution of 4-chloro-3-methylpyridine (6 g, 47.0 mmol) in CH 2 Cl 2 (30 ml) was stirred at room temperature overnight. Added sat. NaHCO 3 to quench the reaction (pH 8-9). Extract mixture
- 171 046082 ровали с использованием CH2C12 (50 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и фильтраты концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали желаемые фрак ции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 42,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ ч./млн 2,33 (с, 3Н), 7,25 (д, J=6,84 Гц, 1Н), 8,01 (уш. д, J=6,61 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н).- 171 046082 was performed using CH2C12 (50 ml x3). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates were concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 0/100). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.9 g, 42.9% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, chloroformd) δ ppm 2.33 (s, 3H), 7.25 (d, J=6.84 Hz, 1H), 8.01 (br.d, J=6 .61 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
В. 4-Гидразинил-3-метилпиридин 1-оксид, соединение 142bB. 4-Hydrazinyl-3-methylpyridine 1-oxide, compound 142b
Раствор 4-хлор-3-метилпиридин 1-оксида (2,9 г, 20,2 ммоль) в гидразине (5,16 г, 98%) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, неочищенный продукт) в виде твердого вещества желтого цвета.A solution of 4-chloro-3-methylpyridine 1-oxide (2.9 g, 20.2 mmol) in hydrazine (5.16 g, 98%) was stirred at 80°C overnight. The mixture was concentrated to give the title compound (2.8 g, crude product) as a yellow solid.
С. 4-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилпиридин 1-оксид, соединение 142сC. 4-(4-(Ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-methylpyridine 1-oxide, compound 142c
Раствор 4-гидразинил-3-метилпиридин 1-оксида (2,8 г, 20,1 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (9,67 г, 40,2 ммоль), в EtOH (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали желаемые фрак ции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,13 г, выход 49,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 316,1.Solution of 4-hydrazinyl-3-methylpyridine 1-oxide (2.8 g, 20.1 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (9.67 g, 40.2 mmol), in EtOH (30 ml) was stirred at 80°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 0/100). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.13 g, 49.3% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 316.1.
D. Этил 1-(2-хлор-5-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат и этил 1-(2хлор-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 142dD. Ethyl 1-(2-chloro-5-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate and ethyl 1-(2chloro-3-methylpyridin-4-yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 142d
Cl , соединение 142dCl, compound 142d
Раствор 4-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-3-метилпиридин 1-оксида (2,3 г,A solution of 4-(4-(ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-methylpyridine 1-oxide (2.3 g,
7,3 ммоль) в POCl3 (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли CH2Cl2 (30 мл). К смеси по каплям добавляли насыщ. раствор Na2CO3 при перемешивании при 0°С для доведения рН раствора до 8-9. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (50 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и фильтраты концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г, выход 64%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 333,8, 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 1,40 (т, J=7,06 Гц, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 4,40 (к, J=7,06 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н); 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,40 (т, J=7,06 Гц, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 4,40 (к, J=7,06 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=5,29 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,43 (д, J=5,07 Гц, 1Н).7.3 mmol) in POCl 3 (15 ml) was stirred at 100°C for 2 hours. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (30 ml). Saturated solution was added dropwise to the mixture. Na 2 CO 3 solution with stirring at 0°C to bring the pH of the solution to 8-9. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (50 ml x3). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates were concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 50/50). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.57 g, 64% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 333.8, 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.06 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 4.40 (k, J=7.06 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.45 (s, 1H); 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.06 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.40 (k, J=7 .06 Hz, 2H), 7.19 (d, J=5.29 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.07 Hz, 1H).
Е. Этил 1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол4-карбоксилат, соединение 142еE. Ethyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole4-carboxylate, compound 142e
, соединение 142е, connection 142e
К раствору этил 1-(2-хлор-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,7 г, 0,61 ммоль), трет-бутил карбамата (1,7 г, 2,55 ммоль) и Cs2CO3 (4,98 г, 15,3 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(OAc)2 (80,1 мг, 0,36 ммоль) и Xantphos (206,3 мг, 0,36 ммоль) при барботировании N2.To a solution of ethyl 1-(2-chloro-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (1.7 g, 0.61 mmol), tert-butyl carbamate (1 .7 g, 2.55 mmol) and Cs 2 CO 3 (4.98 g, 15.3 mmol) in dioxane (20 ml) added Pd(OAc) 2 (80.1 mg, 0.36 mmol) and Xantphos (206.3 mg, 0.36 mmol) with N2 bubbling.
- 172 046082- 172 046082
Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Реакционный раствор фильтровали и промывали этилацетатом (30 мл). Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 57%) в виде твер дого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 315,1.The mixture was stirred at 100°C overnight under N2 atmosphere. The reaction solution was filtered and washed with ethyl acetate (30 ml). The filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 0/100). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.2 g, 57% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 315.1.
F. ^ХинолинА-ил^фтрифторметилфШ-пиразолА-карбоновая кислота, соединение 142fF. ^QuinolinA-yl^fluoromethylfN-pyrazole-carboxylic acid, compound 142f
Раствор этил 1 -(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш пиразол-4-карбоксилата (1,2 г, 0,61 ммоль), LiOHHiO (243,0 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ/Н2О (2/1, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли раствор 1N HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (5 мл х3). Органический слой выделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, неочищенный продукт) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 331,1.Solution of ethyl 1 -(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III pyrazole-4-carboxylate (1.2 g, 0.61 mmol), LiOHHiO (243.0 mg, 0.39 mmol) in THF/H2O (2/1, 10 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. A solution of 1N HCl was added to neutralize the reaction solution. The mixture was extracted using ethyl acetate (5 ml x3). The organic layer was isolated, dried (Na 2 SO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (119 mg, crude) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 331.1.
G. трет-Бутил (4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)-5 -метилпиридин-2-ил)карбамат, соединение 142gG. tert-Butyl (4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-2-yl)carbamate, compound 142g
Оксихлорид фосфора (219,6 мкл, 0,42 ммоль) добавляли к раствору 1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,18 ммоль), 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-илникотинонитрила, INT3 (263,1 мг, 1,41 ммоль), пиридина (952,6 мкл, 11,78 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ.Phosphorus oxychloride (219.6 μl, 0.42 mmol) was added to a solution of 1-(quinolin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-pyrazole-4-carboxylic acid (500 mg, 1.18 mmol), 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-ylnicotinonitrile, INT3 (263.1 mg, 1.41 mmol), pyridine (952.6 μl, 11.78 mmol) in CH 2 Cl 2 ( 5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (5 ml) was added to the mixture. Added sat.
NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (10 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а филь трат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, неочищенный продукт). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 555,2.NaHCO 3 to adjust the pH of the reaction mixture to 7 ~ 8. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (10 ml x3). The combined organic extracts were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (600 mg, crude product). LCMS (ESI) m/z M+1: 555.2.
Н. 1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 142H. 1-(1-Aminoisoquinolin-4-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 142
Смесь трет-бутил (4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-2-ил)карбамата (600 мг, 0,74 ммоль) и силикагеля (1334,9 мг,A mixture of tert-butyl (4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III- pyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-2-yl)carbamate (600 mg, 0.74 mmol) and silica gel (1334.9 mg,
22,22 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Желаемые фракции собирали и выпаривали с получением продукта, который дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (10-40% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 23,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 454,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,88 (с, 3Н), 6,99 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,42 (с, 1Н).22.22 mmol) in toluene (10 ml) was stirred at 120°C overnight. The mixture was concentrated to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 0/100). The desired fractions were collected and evaporated to give the product, which was further purified by preparative HPLC (10-40% (v/v) CH 3 CN and H 2 O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compounds (80 mg, 23.2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 454.9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.88 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.10 (d, J=2.43 Hz, 1H), 11.42 (s, 1H).
Пример 143.Example 143.
1-(2-Амино-3-метилпиридин-4-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1431-(2-Amino-3-methylpyridin-4-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 143
- 173 046082- 173 046082
А. Этил 1-(2-амино-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 143аA. Ethyl 1-(2-amino-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 143a
К раствору этил 1-(2-хлор-5-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (750 мг, 1,12 ммоль), трет-бутил карбамата (533,6 мг, 2,55 ммоль) и Cs2CO3 (2,23 г, 6,83 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(OAc)2 (25,6 мг, 0,36 ммоль) и Xantphos (65,9 мг, 0,11 ммоль) при барботировании N2. Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продук та. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, выход 21%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 315,1.To a solution of ethyl 1-(2-chloro-5-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (750 mg, 1.12 mmol), tert-butyl carbamate (533.6 mg, 2.55 mmol) and Cs 2 CO 3 (2.23 g, 6.83 mmol) in dioxane (20 ml), Pd(OAc)2 (25.6 mg, 0.36 mmol) and Xantphos (65 .9 mg, 0.11 mmol) when bubbling N2. The mixture was stirred at 110°C overnight under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate (20 ml). The filtrate was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 0/100). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (150 mg, 21% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 315.1.
В. Этил 1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол4-карбоксилат, соединение 143bB. Ethyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole4-carboxylate, compound 143b
Раствор этил 1-(2-амино-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата (150 мг, 0,24 ммоль) и Вос2О (416,7 мг, 1,91 ммоль), DMAP (5,83 мг, 0,048 ммоль) и TEA (200 μл, 1,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выходA solution of ethyl 1-(2-amino-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate (150 mg, 0.24 mmol) and Boc 2 O (416.7 mg, 1.91 mmol), DMAP (5.83 mg, 0.048 mmol) and TEA (200 μL, 1.43 mmol) in THF (5 ml) were stirred at room temperature overnight. The mixture was evaporated to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 50/50). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (120 mg, yield
60%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 359,1.60%) in the form of a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 359.1.
С. 1-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 143 сC. 1-(2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 143 c
Раствор этил 1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,2 г, 0,61 ммоль), LiOH.H2O (243,0 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ/Н2О (2/1, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли раствор 1N HCl для нейтрализации ре акционного раствора (рН 5~6). Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х3). Отделенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, выход 98%), в виде твердого вещества желтого цвета.Solution of ethyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (1.2 g, 0.61 mmol), LiOH.H 2 O (243.0 mg, 0.39 mmol) in THF/H2O (2/1, 2 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. A solution of 1N HCl was added to neutralize the reaction solution (pH 5~ 6). The mixture was extracted using ethyl acetate (10 ml x3). The separated organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (110 mg, 98% yield) as a yellow solid.
D. трет-Бутил (4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3 -метилпиридин-2-ил)карбамат, соединение 143 dD. tert-Butyl (4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1-yl)-3-methylpyridin-2-yl)carbamate, compound 143 d
- 174 046082- 174 046082
Оксихлорид фосфора (53 мкл, 0,57 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (110 мг, 0,29 ммоль), 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-илникотинонитрила, INT3 (79,5 мг, 0,43 ммоль), пиридина (460 мкл, 5,7 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения рН реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (10 мл х3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, неочищенный продукт). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 499,1.Phosphorus oxychloride (53 μL, 0.57 mmol) was added to a solution of 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid acid (110 mg, 0.29 mmol), 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-ylnicotinonitrile, INT3 (79.5 mg, 0.43 mmol), pyridine (460 μl, 5, 7 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (5 ml) was added to the mixture. Added sat. NaHCO 3 to adjust the pH of the reaction mixture to 7 ~ 8. The mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (10 ml x3). The combined organic extracts were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (200 mg, crude product). LCMS (ESI) m/z M+1: 499.1.
Е. 1-(2-Амино-3-метилпиридин-4-ил)-М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 143E. 1-(2-Amino-3-methylpyridin-4-yl)-M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 143
Смесь трет-бутил (4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилпиридин-2-ил)карбамата (200 мг, 0,213 ммоль) и силикагеля (510,7 мг, 8,5 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 25,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 455,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,82 (с, 3Н), 6,99 (д, J=6,39 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=6,62 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,46 (с, 1Н).A mixture of tert-butyl (4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yl)-3-methylpyridin-2-yl)carbamate (200 mg, 0.213 mmol) and silica gel (510.7 mg, 8.5 mmol) in toluene (5 ml) were stirred at 120°C overnight . The mixture was filtered and concentrated to give the crude product, which was purified by preparative HPLC (35-65% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (25 mg, 25.0%). LCMS (ESI) m/z M+1: 455.2. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.82 (s, 3H), 6.99 (d, J=6.39 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 6.62 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 2.43 Hz, 1H), 11.46 (s, 1H).
Пример 144.Example 144.
-(6-Амино-5 -хлорпиридин-2-ил)-М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 144-(6-Amino-5-chloropyridin-2-yl)-M-(5-cyano-6-(2H-1,2,3 -triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 (trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 144
А. ди-трет-Бутил (3,6-дихлорпиридин-2-ил)карбамат, соединение 144аA. di-tert-Butyl (3,6-dichloropyridin-2-yl)carbamate, compound 144a
, соединение 144а, connection 144a
Раствор 3,6-дихлорпиридин-2-амина (1 г, 6,14 ммоль), (Вос)2О (2677,8 мг, 12,27 ммоль), Et3N (1858,8 мг, 18,40 ммоль), DMAP (74,84 мг, 0,61 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (100 мл х3). Органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эФир/ЕЮАс=100:0-10:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход 98,7%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 384,9.Solution of 3,6-dichloropyridin-2-amine (1 g, 6.14 mmol), (Boc) 2 O (2677.8 mg, 12.27 mmol), Et 3 N (1858.8 mg, 18.40 mmol ), DMAP (74.84 mg, 0.61 mmol) in CH 2 Cl 2 (30 ml) was stirred at RT for 12 hours. The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (100 ml x3 ). The organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether/ESAAc = 100:0-10:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.2 g, 98.7% yield) as a colorless oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 384.9.
В. трет-Бутил (3-хлор-6-гидразинилпиридин-2-ил)карбамат, соединение 144bB. tert-Butyl (3-chloro-6-hydrazinylpyridin-2-yl)carbamate, compound 144b
- 175 046082- 175 046082
Η NΗ N
NH2 NH 2
с , соединение 144bc, connection 144b
Смесь {^(циннамил)О}2 (78 мг, 0,15 ммоль) и Mor-DalPhos (140,4 мг, 0,30 ммоль) в диоксане (5 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при КТ в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли ди-трет-бутил (3,6дихлорпиридин-2-ил)карбамат (1,1 г, 3,0 ммоль) и t-BuONa (581,4 мг, 6,06 ммоль) и подвергали смесь удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин и затем обрабатывали N2 Н4-Н2О (309,4 мг, 6,06 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза, затем смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (50 мл х3). Фильтрат собирали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход 96,6%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 258,9.A mixture of {^(cinnamyl)O} 2 (78 mg, 0.15 mmol) and Mor-DalPhos (140.4 mg, 0.30 mmol) in dioxane (5 ml) was deaerated using argon 4 times. The resulting clear yellow solution was stirred at RT under an argon atmosphere for 10 min. Di-tert-butyl (3,6dichloropyridin-2-yl)carbamate (1.1 g, 3.0 mmol) and t-BuONa (581.4 mg, 6.06 mmol) were added to the mixture and the mixture was deaerated. using argon 4 times. The resulting yellow reaction mixture was stirred at RT for 5 min and then treated with N 2 H4-H2O (309.4 mg, 6.06 mmol) using a syringe. The reaction mixture was deaerated using argon 4 times, then the mixture was stirred at 50°C under argon for 2 hours. The mixture was filtered and washed with ethyl acetate (50 ml x 3). The filtrate was collected and concentrated to give the title compound (1.3 g, 96.6% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 258.9.
С. Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксилат, соединение 144сC. Ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylate, compound 144c
Раствор трет-бутил (3-хлор-6-гидразинилпиридин-2-ил)карбамата (1,3 г, 2,92 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (1,05 г, 4,4 ммоль), Et3N (0,89 г, 8,8 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 3:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке: Gemini 150*25 5u. Условия: А: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.) В: CH3CN. В начале: А (45%) и В (55%), в конце: А. (15%) и В (85%). Время градиентного элюирования (мин) 10; 100% В, время удержания (мин) 2; Скорость потока (мл/мин) 25. Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход 9,4%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 457,0.Solution of tert-butyl (3-chloro-6-hydrazinylpyridin-2-yl)carbamate (1.3 g, 2.92 mmol), ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (1, 05 g, 4.4 mmol), Et 3 N (0.89 g, 8.8 mmol) in EtOH (30 ml) was stirred at 80°C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 3:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil. The product was purified by preparative high-performance liquid chromatography on a column: Gemini 150*25 5u. Conditions: A: water (0.05% ammonium hydroxide v/v) B: CH 3 CN. At the beginning: A (45%) and B (55%), at the end: A. (15%) and B (85%). Gradient elution time (min) 10; 100% B, hold time (min) 2; Flow rate (ml/min) 25. The pure fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was lyophilized to dryness to obtain the title compound (120 mg, 9.4% yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 457.0.
D. 1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 144dD. 1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 144d
ClCl
BocHNBocHN
О он , соединение 144dOh he, connection 144d
LiOH (3,2 мг, 0,55 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата (120 мг, 0,28 ммоль), ТГФ (10 мл) в воде (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. К смеси добавляли 5% KHSO4 для доведения рН до 3~4. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 89,1%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое напрямую использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР)и/2 M+1: 428,9.LiOH (3.2 mg, 0.55 mmol) was added to the solution of ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate (120 mg, 0.28 mmol), THF (10 ml) in water (10 ml). The mixture was stirred at RT for 2 hours. 5% KHSO4 was added to the mixture to adjust the pH to 3~4. Water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (100 mg, 89.1% yield) as a yellow solid, which was directly used in the next step. LCMS (IER)i/2 M+1: 428.9.
Е. трет-Бутил (3-хлор-6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 144еE. tert-Butyl (3-chloro-6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 144e
POC13 (75,395 мг, 0,492 ммоль) добавляли к раствору 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-хлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,25 ммоль), 5-амино-2POC13 (75.395 mg, 0.492 mmol) was added to a solution of 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (100 mg, 0.25 mmol), 5-amino-2
- 176 046082- 176 046082
[1,2,3]триазол-2-илникотинонитрила, INT3 (54,9 мг, 0,30 ммоль), пиридина (8,6 мг, 0,62 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. К смеси добавляли 50 мл Н2О и 50 мл CH2Cl2. Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 88,2%) в виде твердого вещества коричневого цвета непосредственно для следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 597,0.[1,2,3]triazol-2-ylnicotinonitrile, INT3 (54.9 mg, 0.30 mmol), pyridine (8.6 mg, 0.62 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml). The mixture was stirred at RT for 2 hours. 50 ml of H 2 O and 50 ml of CH 2 Cl 2 were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (200 mg, 88.2% yield) as a brown solid directly for the next step. LCMS (ESI) m/z M+1: 597.0.
F. 1-(6-Амино-5-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 144F. 1-(6-Amino-5-chloropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 144
трет-Бутил (3-хлор-6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат (200 мг, 0,22 ммоль) добавляли к HCl/диоксану (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм. условия: А: вода (0,05% HCl). В. CH3CN. В начале: А (60%) и В (40%), в конце: А. (40%) и В (60%). Время градиентного элюирования (мин) 10; 100% В, время удержания (мин) 3; Скорость потока (мл/мин) 25. Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (21,1 мг, выход 19,0%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 474,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,77 (с, 2Н), 6,84 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,81 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,03 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 11,29 (уш. с, 1Н).tert-Butyl (3-chloro-6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate (200 mg, 0.22 mmol) was added to HCl/dioxane (10 ml). The mixture was stirred at RT for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by preparative high performance liquid chromatography. Column: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 µm. conditions: A: water (0.05% HCl). B. CH 3 CN. At the beginning: A (60%) and B (40%), at the end: A. (40%) and B (60%). Gradient elution time (min) 10; 100% B, holding time (min) 3; Flow rate (ml/min) 25. The pure fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was lyophilized to dryness to obtain the title compound (21.1 mg, 19.0% yield) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.77 (s, 2H), 6.84 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7 .94 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.03 (d, J=2 .65 Hz, 1H), 11.29 (br. s, 1H).
Пример 145.Example 145.
1-(6-Амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-№-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1451-(6-Amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 145
А. 5-Фтор-2-гидразинил-3-метилпиридин, соединение 145аA. 5-Fluoro-2-hydrazinyl-3-methylpyridine, compound 145a
Смесь {Pd(циннамил)Cl}2 (711,8 мг, 1,37 ммоль) и Mor-DalPhos (1274,1 мг, 2,75 ммоль) в диоксане (80 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при КТ в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 2-хлор-5-фтор-3метилпиридин (4 г, 27,48 ммоль) и t-BuONa (5,28 г, 54,96 ммоль) и подвергали смесь удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин и затем обрабатывали гидратом гидразина (2,81 г, 54,96 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Смесь затем перемешивали приA mixture of {Pd(cinnamyl)Cl} 2 (711.8 mg, 1.37 mmol) and Mor-DalPhos (1274.1 mg, 2.75 mmol) in dioxane (80 ml) was deaerated using argon 4 times. The resulting clear yellow solution was stirred at RT under an argon atmosphere for 10 min. 2-chloro-5-fluoro-3methylpyridine (4 g, 27.48 mmol) and t-BuONa (5.28 g, 54.96 mmol) were added to the mixture and the mixture was deaerated using argon 4 times. The resulting yellow reaction mixture was stirred at RT for 5 min and then treated with hydrazine hydrate (2.81 g, 54.96 mmol) using a syringe. The reaction mixture was deaerated using argon 4 times. The mixture was then stirred at
50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (100 мл х3). Фильтрат собирали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5 г, выход 128,9% неочищенного продукта) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое непосредственно использовали50°C under argon for 2 hours. The mixture was filtered and washed with ethyl acetate (100 ml x3). The filtrate was collected and concentrated to give the title compound (5 g, 128.9% crude yield) as a brown solid which was used directly
В. Этил 145b в следующей стадии.B. Ethyl 145b in the next stage.
1-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, соединение1-(5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate, compound
Раствор 5-фтор-2-гидразинил-3-метилпиридина (5 г, 35,4 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4 трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (12,77 г, 53,14 ммоль), TEA (10,73 г, 106,27 ммоль) в EtOH (100 мл) пе ремешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 5:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с полу- 177 046082 чением продукта 145b (10 г, выход 81,8%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 317,9.Solution of 5-fluoro-2-hydrazinyl-3-methylpyridine (5 g, 35.4 mmol), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4 trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (12.77 g, 53.14 mmol), TEA (10.73 g, 106.27 mmol) in EtOH (100 ml) was stirred at 80°C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 5:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give product 145b (10 g, 81.8% yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 317.9.
С. 2-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-5-фтор-3-метилпиридин 1-оксид, соединение 145сC. 2-(4-(Ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)-5-fluoro-3-methylpyridine 1-oxide, compound 145c
b , соединение 145cb, connection 145c
Раствор этил 1-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (10 г, 28,96 ммоль), 3-хлорбензопероксойной кислоты (18,74 г, 86,89 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO3 (1000 мл) и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (500 мл х3). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 1/1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением продукта (4,5 г, выход 45,8%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 334,3.A solution of ethyl 1-(5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (10 g, 28.96 mmol), 3-chlorobenzoperoxoic acid (18.74 g , 86.89 mmol) in 1,2-dichloroethane (100 ml) was stirred at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO 3 (1000 ml) and the mixture was extracted using ethyl acetate (500 ml x3). The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product as a colorless oil. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 10/1 to 1/1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the product (4.5 g, 45.8% yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 334.3.
D. Этил 1-(6-хлор-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, соединение 145dD. Ethyl 1-(6-chloro-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 145d
, соединение 145d, connection 145d
2-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-фтор-3-метилпиридин 1-оксид (4,5 г, 13,26 ммоль) добавляли к раствору POCl3 (122 г, 795,66 ммоль) в CHCl3 (40 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х3). Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 5:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением продукта 1d (4,3 г, выход 90,0%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 351,9. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,37 (т, J=7,17 Гц, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 4,36 (д, J=7,06 Гц, 2Н), 7,50-7,60 (м, 1Н), 8,12-8,20 (м, 1Н).2-(4-(Ethoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-5-fluoro-3-methylpyridine 1-oxide (4.5 g, 13.26 mmol) was added to the POCl 3 solution (122 g, 795.66 mmol) in CHCl 3 (40 ml). The mixture was stirred at 90°C for 18 hours. The mixture was diluted with water (50 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x3). The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 20:1 to 5:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give product 1d (4.3 g, 90.0% yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 351.9. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.17 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.36 (d, J=7 .06 Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 8.12-8.20 (m, 1H).
Е. Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксилат, соединение 145еE. Ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazole-4-carboxylate, compound 145e
К смеси этил 1-(6-хлор-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,0 г, 5,55 ммоль), трет-бутил карбамата (2,60 г, 22,21 ммоль) и Cs2CO3 (3,62 г, 11,11 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли Pd(OAc)2 (124,7 мг, 0,56 ммоль) и Xantphos (642,6 мг, 1,11 ммоль) в атмосфере N2 и нагревали до 100°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:1 до 1:1). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением продукта 145е (2,1 г, выход 48,5%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 332,9 (-Вос).To a mixture of ethyl 1-(6-chloro-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (2.0 g, 5.55 mmol), tert. butyl carbamate (2.60 g, 22.21 mmol) and Cs 2 CO 3 (3.62 g, 11.11 mmol) in dioxane (50 ml) was added Pd(OAc) 2 (124.7 mg, 0.56 mmol) and Xantphos (642.6 mg, 1.11 mmol) under N2 and heated to 100°C for 10 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 100:1 to 1:1). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give product 145e (2.1 g, 48.5% yield) as a yellow oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 332.9 (-Voc).
F. 1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 145fF. 1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 145f
AM* / , соединение 145fAM* / , connection 145f
LiOH (349,4 мг, 8,33 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата (1,8 г, 4,16 ммоль), ТГФ (30 мл) в воде (30 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. К смеси добавляли 5% KHSO4 для доведения рН до 3~4. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,6 г, выход 78,5%) в виде твердого веществаLiOH (349.4 mg, 8.33 mmol) was added to the solution of ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-fluoro3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole -4-carboxylate, ethyl 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate (1,8 g, 4.16 mmol), THF (30 ml) in water (30 ml). The mixture was stirred at RT for 3 hours. 5% KHSO4 was added to the mixture to adjust the pH to 3~4. Water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product (1.6 g, 78.5% yield) as a solid.
- 178 046082 белого цвета, который напрямую использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 426,9 (+Na).- 178 046082 white, which was directly used in the next stage. LCMS (ESI) m/z M+1: 426.9 (+Na).
G. трет-Бутил (6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)карбамат, соединение 145gG. tert-Butyl (6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III -pyrazol-1-yl)-3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl)carbamate, compound 145g
ΝΑΝΑ
ΥΥ
ΝΝ
CN , соединение 145gCN, connection 145g
POC13 (187,97 мг, 1,23 ммоль) добавляли к раствору 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-3метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,61 ммоль), 5-амино2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, INT3 (136,9 мг, 0,74 ммоль), и пиридина (121,2 мг, 1,53 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (400 мг, выход 70,4%) в виде твердого вещества коричневого цвета, который напрямую использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 595,1 (+Na).POC13 (187.97 mg, 1.23 mmol) was added to a solution of 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-fluoro-3methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-carboxylic acid (300 mg, 0.61 mmol), 5-amino2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (136.9 mg, 0.74 mmol), and pyridine (121.2 mg, 1.53 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml). The mixture was stirred at rt for 2 hours. Water (50 ml) and CH 2 Cl 2 (50 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (50 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product (400 mg, 70.4% yield) as a brown solid, which was directly used in the next step. LCMS (ESI) m/z M+1: 595.1 (+Na).
Н. 1-(6-Амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-У-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 145H. 1-(6-Amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-U-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3- yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 145
трет-Бутил (6-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-1-ил)-3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)карбамат (400 мг, 0,43 ммоль) добавляли к силикагелю (214,4 мг, 3,57 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке: Phenomenex Gemini 150*25 мм* 10 мкм. Условия: А: вода (0,05% HCl), В: CH3CN; в начале: А (68%) и В (32%), в конце: А. (38%) и В (62%); время градиентного элюирования (мин) 10; 100% В, время удержания (мин) 3; Скорость потока (мл/мин) 25. Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением продукта (77,9 мг, выход 38,1%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 472,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,86 (с, 3Н), 6,52 (с, 2Н), 7,55 (д, J=11,03 Гц, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,18 (уш. с, 1Н).tert-Butyl (6-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazol- 1-yl)-3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl)carbamate (400 mg, 0.43 mmol) was added to silica gel (214.4 mg, 3.57 mmol) in toluene (10 ml). The mixture was stirred at RT for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by preparative high-performance liquid chromatography on a column: Phenomenex Gemini 150*25 mm* 10 µm. Conditions: A: water (0.05% HCl), B: CH3CN; at the beginning: A (68%) and B (32%), at the end: A. (38%) and B (62%); gradient elution time (min) 10; 100% B, holding time (min) 3; Flow rate (ml/min) 25. The pure fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was lyophilized to dryness to obtain the product (77.9 mg, 38.1% yield) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 472.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 (s, 3H), 6.52 (s, 2H), 7.55 (d, J=11.03 Hz, 1H) , 8.28 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.43 Hz, 1H) , 11.18 (br. s, 1H).
Пример 146.Example 146.
1-(6-Амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-У-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1461-(6-Amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-U-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 146
А. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-1-ил)-3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)карбамат, соединение 146аA. tert-Butyl (6-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazol-1-yl)-3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl)carbamate, compound 146a
NAN.A.
Cl , соединение 146аCl, compound 146a
POCl3 (188,0 мг, 1,23 ммоль) добавляли к раствору 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-3метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,61 ммоль), 5-хлор6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, INT2 (136,9 мг, 0,74 ммоль), и пиридина (121,2 мг, 1,53 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. К смеси добавляли воду (100 мл) иPOCl 3 (188.0 mg, 1.23 mmol) was added to a solution of 1-(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-fluoro-3methylpyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole -4-carboxylic acid (300 mg, 0.61 mmol), 5-chloro6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (136.9 mg, 0.74 mmol), and pyridine (121.2 mg, 1.53 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml). The mixture was stirred at RT for 3 hours. Water (100 ml) was added to the mixture and
- 179 046082- 179 046082
CH2C12 (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, выход 68,7%) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое непосредственно использовали в следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 604,0 (+Na).CH2C12 (100 ml). The organic layer was washed with brine (100 ml), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (400 mg, 68.7% yield) as a brown solid, which was directly used in the next step. LCMS (ESI) m/z M+1: 604.0 (+Na).
В. 1-(6-Амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 146B. 1-(6-Amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3- yl)-5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 146
трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)-3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)карбамат (400 мг, 0,42 ммоль) добавляли к HCl/диоксану (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке: Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм;Условия: А: вода (0,05% НС1);В. CH3CN в начале: А (60%) и В (40%), в конце: А. (50%) и В (50%). Время градиентного элюирования (мин) 12; 100% В; время удержания (мин) 2,2; скорость потока (мл/мин) 25. Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке продукта (60,5 мг, выход 29,6%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 481,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,86 (с, 3Н), 6,52 (с, 2Н), 7,55 (д, J=10,80 Гц, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,62 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,14 (уш. с, 1Н).tert-Butyl (6-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-1 -yl)-3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl)carbamate (400 mg, 0.42 mmol) was added to HCl/dioxane (20 ml). The mixture was stirred at RT for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by preparative high-performance liquid chromatography on a column: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 µm; Conditions: A: water (0.05% HC1); B. CH 3 CN at the beginning: A (60%) and B (40%), at the end: A. (50%) and B (50%). Gradient elution time (min) 12; 100% B; holding time (min) 2.2; flow rate (ml/min) 25. The pure fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was lyophilized to dryness to obtain the title product (60.5 mg, 29.6% yield) as a white solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 481.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 (s, 3H), 6.52 (s, 2H), 7.55 (d, J=10.80 Hz, 1H) , 8.15 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.21 Hz, 1H) , 11.14 (br. s, 1H).
Пример 147.Example 147.
№(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 147No.(6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)-5( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 147
А. 5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин, соединение 147аA. 5-Nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridine, compound 147a
1-Хлор-4-нитро-2-(трифторметил)пиридин (950 мг, 4,19 ммоль), 1Н-1,2,3-триазол (579,3 мг, 8,39 ммоль) и карбонат калия (1,45 г, 10,48 ммоль) добавляли к MeCN (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (200 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат от 95:5 до 83:17) с получением указанного в заголовке соединения (720 мг, 66,0%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,07 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,59 (д, J=2,43 Гц, 1Н). 8,06 (с, 2Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 259,8.1-Chloro-4-nitro-2-(trifluoromethyl)pyridine (950 mg, 4.19 mmol), 1H-1,2,3-triazole (579.3 mg, 8.39 mmol) and potassium carbonate (1, 45 g, 10.48 mmol) was added to MeCN (20 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Water (200 ml) and ethyl acetate (200 ml) were added to the mixture. The organic layer was washed with brine (150 ml), dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified using FCC (petroleum ether/ethyl acetate 95:5 to 83:17) to give the above in the title compound (720 mg, 66.0%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.07 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.59 (d, J=2.43 Hz, 1H). 8.06 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z M+1: 259.8.
В. 6-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин, соединение 147bB. 6-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine, compound 147b
N-, ал/N-, al/
Η2Ν , соединение 147bΗ 2 Ν, connection 147b
5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин (720 мг, 2,77 ммоль) растворяли в метиловом спирте (30 мл) и добавляли порошок цинка (1,799 г, 27,7 ммоль), водн. NH4Cl (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К суспензии добавляли водн. NaHCO3 для доведения рН смеси до 9~10, смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промы вали слой с использованием CH2Cl2 (100 мл х3). Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (200 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (650 мг, 98,9%) в виде желтого масла, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 229,9.5-Nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridine (720 mg, 2.77 mmol) was dissolved in methyl alcohol (30 ml) and zinc powder was added ( 1.799 g, 27.7 mmol), aq. NH 4 Cl (30 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Aqueous solution was added to the suspension. NaHCO 3 to adjust the pH of the mixture to 9~10, the mixture was filtered through a layer of diatomaceous earth and the layer was washed using CH 2 Cl 2 (100 ml x3). The combined filtrates were washed with brine (200 ml), dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product (650 mg, 98.9%) as a yellow oil, which was used directly in the next step. LCMS (ESI) m/z M+1: 229.9.
С. трет-Бутил (6-(4-((6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3 -фторпиридин-2-ил)карбамат, соединение 147сC. tert-Butyl (6-(4-((6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5(trifluoromethyl)- 1 H-pyrazol-1-yl)-3-fluoropyridin-2-yl)carbamate, compound 147c
- 180 046082- 180 046082
HNHN
Вос , соединение 147сVos, connection 147c
1-(6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 62d (200 мг, 0,51 ммоль), 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (146,0 мг, 0,62 ммоль), пиридин (101,3 мг, 1,28 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (157,1 мг, 1,03 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (350 мг, чистота 57,193%, 65,0%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+23: 624,0.1-(6-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 62d (200 mg, 0.51 mmol), 6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine (146.0 mg, 0.62 mmol), pyridine (101.3 mg, 1.28 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (20 ml) and phosphorus oxychloride (157.1 mg, 1.03 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (50 ml). The organic layer was washed with brine (50 mL), dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the title product (350 mg, purity 57.193%, 65.0%) as a brown solid colors. LCMS (ESI) m/z M+23: 624.0.
D. №(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 147D. No. (6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-amino-5-fluoropyridin-2-yl)5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 147
трет-Бутил (6-(4-((6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат (300 мг, 0,29 ммоль) добавляли к HCl/диоксану (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ре акционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (96,5 мг, 67,5%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 501,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,71 (уш. с, 1Н), 6,79 (дд, J=8,05, 2,54 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=10,58, 8,16 Гц, 1Н), 8,14-8,21 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,31 (с, 1Н).tert-Butyl (6-(4-((6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1H α-pyrazol-1-yl)-3-fluoropyridin-2-yl)carbamate (300 mg, 0.29 mmol) was added to HCl/dioxane (15 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil, which was purified by preparative HPLC (40-70% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (96.5 mg, 67.5%). LCMS (ESI) m/z M+1: 501.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.71 (br.s, 1H), 6.79 (dd, J=8.05, 2.54 Hz, 1H), 7, 59 (dd, J=10.58, 8.16 Hz, 1H), 8.14-8.21 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.83 (d, J=2, 20 Hz, 1H), 9.10 (d, J=2.21 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H).
Пример 148.Example 148.
-(2-Амино-5-хлорпиридин-4-ил)-] 1 -(5 -циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 148-(2-Amino-5-chloropyridin-4-yl)-] 1 -(5 -cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 148
А. трет-Бутил (4-бром-5-хлорпиридин-2-ил)карбамат, соединение 148аA. tert-Butyl (4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)carbamate, compound 148a
Ν-ΎΝ-Ύ
JL .JL HN'A'Br , соединение 148аJL .JL HN'A' Br , compound 148a
Раствор 4-бром-5-хлорпиридин-2-амина (2 г, 9,64 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (4,21 г, 19,28 ммоль), TEA (2,93 г, 28,92 ммоль), N, №диметилпиридин-4-амина (117,8 мг, 0,96 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (40 мл х3). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенный продукт очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30). Растворители выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,2 г).Solution of 4-bromo-5-chloropyridin-2-amine (2 g, 9.64 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (4.21 g, 19.28 mmol), TEA (2.93 g, 28.92 mmol ), N,Ndimethylpyridin-4-amine (117.8 mg, 0.96 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml) was stirred at RT for 2 hours. The mixture was diluted with water (40 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (40 ml x3). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated to give the crude product as a white solid. The crude product was purified using FCC (petroleum ether/ethyl acetate=100:0-70:30). The solvents were evaporated to give the title compound as a white solid (1.2 g).
- 181 046082- 181 046082
В. трет-Бутил (5-хлор-4-гидразинилпиридин-2-ил)карбамат, соединение 148bB. tert-Butyl (5-chloro-4-hydrazinylpyridin-2-yl)carbamate, compound 148b
NH2 , соединение 148b {Pd(циннамил)Cl}2 (66,0 мг, 0,13 ммоль) и Mor-DalPhos (118,1 мг, 0,26 ммоль) добавляли к диоксану (10 мл) и немедленно удаляли воздух из реакционного сосуда с помощью N2. Полученный раствор перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 10 мин. В сосуд затем помещали трет-бутоксид натрия (489,5 мг, 5,09 ммоль) и трет-бутил (4-бром-5-хлорпиридин-2-ил)карбамат (0,8 г, 2,55 ммоль), герметично закрывали и подвергали удалению воздуха с использованием N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин и затем обрабатывали гидратом гидразина (382,4 мг, 7,64 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N2 в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (1,0 г). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 259,1.NH 2 , compound 148b {Pd(cinnamyl)Cl} 2 (66.0 mg, 0.13 mmol) and Mor-DalPhos (118.1 mg, 0.26 mmol) were added to dioxane (10 ml) and air was immediately removed from the reaction vessel with N2. The resulting solution was stirred at RT in an N2 atmosphere for 10 min. The vessel was then filled with sodium tert-butoxide (489.5 mg, 5.09 mmol) and tert-butyl (4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)carbamate (0.8 g, 2.55 mmol) and sealed closed and deaerated using N2. The resulting reaction mixture was stirred at RT for 5 min and then treated with hydrazine hydrate (382.4 mg, 7.64 mmol) using a syringe. The reaction mixture was stirred at 50°C under N2 atmosphere for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil (1.0 g). LCMS (ESI) m/z M+1: 259.1.
С. Этил 1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксилат, соединение 148сC. Ethyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4carboxylate, compound 148c
, соединение 148с, connection 148c
Этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (136,9 мг, 0,57 ммоль), добавляли к раствору неочищенного трет-бутил (5-хлор-4-гидразинилпиридин-2-ил)карбамата (1 г) в EtOH (15 мл). Смесь вводили в реакцию при 80°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат=100:0-90:10). Растворители выпаривали с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (250 мг). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 379,1.Ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (136.9 mg, 0.57 mmol), was added to a solution of crude tert-butyl (5-chloro-4-hydrazinylpyridine-2- yl)carbamate (1 g) in EtOH (15 ml). The mixture was reacted at 80°C for 1 hour. The solvent was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil. The crude product was purified using FCC (petroleum ether/ethyl acetate=100:0-90:10). The solvents were evaporated to give the product as a white solid (250 mg). LCMS (ESI) m/z M+1: 379.1.
D. ИО-^трет-Бутоксикарбонил^мино^-хлорпиридин^-ил^/трифторметил/Ш-пиразол^-карбоновая кислота, соединение 148dD. IO-^tert-Butoxycarbonyl^mino^-chloropyridin^-yl^/trifluoromethyl/N-pyrazole^-carboxylic acid, compound 148d
ОН , соединение 148dOH, connection 148d
NaOH (11,5 мг, 0,29 ммоль) добавляли к раствору неочищенного этил 1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата (250 мг) в ТГФ/Н2О=1:1 (8 мл). Смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х2). Водный слой подкисляли, используя 1М соляную кислоту, до рН 5 и экстрагировали этилацетатом (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного MgSO4 и фильтровали. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, чистота 88,4%, 79,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 351,0.NaOH (11.5 mg, 0.29 mmol) was added to a solution of crude ethyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-chloropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol- 4-carboxylate (250 mg) in THF/H 2 O=1:1 (8 ml). The mixture was reacted at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x2). The aqueous layer was acidified using 1M hydrochloric acid to pH 5 and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous MgSO 4 and filtered. The filtrates were concentrated under reduced pressure to give the product as a white solid (70 mg, purity 88.4%, 79.0%). LCMS (ESI) m/z M+1: 351.0.
Е. трет-Бутил (5-хлор-4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 148еE. tert-Butyl (5-chloro-4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-( trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 148e
, соединение148е, connection 148e
ИО-^трет-Бутоксикарбонил^мино^-хлорпиридин^-ил^/трифторметил/Ш-пиразол^-карбоновую кислоту (70 мг, 0,15 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, INT3 (28,3 мг, 0,15 ммоль), пиридин (0,061 мл, 0,76 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,056 мл, 0,61 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (120 мг, чистота 62,2%,IO-^tert-Butoxycarbonyl^mino^-chloropyridin^-yl^/trifluoromethyl/N-pyrazole^-carboxylic acid (70 mg, 0.15 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3- triazol-2-yl)nicotinonitrile, INT3 (28.3 mg, 0.15 mmol), pyridine (0.061 ml, 0.76 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (0.056 ml, 0 .61 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (20 ml) and the mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product as a brown oil (120 mg, 62.2% purity,
- 182 046082- 182 046082
85,3%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 475,1.85.3%). LCMS (ESI) m/z M+1: 475.1.
F. 1-(2-Амино-5-хлорпиридин-4-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 148F. 1-(2-Amino-5-chloropyridin-4-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 148
трет-Бутил (5-хлор-4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат (120 мг, 0,13 ммоль) добавляли к HCl/диоксану (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-60% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% гидроксидом аммония), собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель при пониженном давлении. Водный слой лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (22 мг, чистота 99,1%, 35,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 474,9; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,70 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,06 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 11,31 (с, 1Н).tert-Butyl (5-chloro-4-(4-((5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate (120 mg, 0.13 mmol) was added to HCl/dioxane (10 ml). The mixture was stirred at RT for 16 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow solid, which was purified by preparative HPLC (35-60% (v/v) CH 3 CN and H2O with 0 .05% ammonium hydroxide), the pure fractions were collected and the organic solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was lyophilized to dryness to obtain the product as a pale yellow solid (22 mg, 99.1% purity, 35.4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.06 (d, J=2.65 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H).
Пример 149.Example 149.
1-(2-Амино-5-хлорпиридин-4-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1491-(2-Amino-5-chloropyridin-4-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 149
А. трет-Бутил (5-хлор-4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат, соединение 149аA. tert-Butyl (5-chloro-4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate, compound 149a
, соединение 149а ^^-((трет-Бутоксикарбонил^мино^-хлорпиридин^-ил^^трифторметил^Ш-пиразол^-карбоновую кислоту (110 мг, 0,27 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, INT2 (58,19 мг, 0,30 ммоль), пиридин (0,109 мл, 1,35 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,099 мл, 1,08 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (160 мг, чистота 68,6%, 69,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 483,7, compound 149a ^^-((tert-Butoxycarbonyl^mino^-chloropyridin^-yl^^trifluoromethyl^N-pyrazole^-carboxylic acid (110 mg, 0.27 mmol), 5-chloro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (58.19 mg, 0.30 mmol), pyridine (0.109 ml, 1.35 mmol) dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (0.099 ml, 1.08 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated NaHCO 3 (20 ml) was added and the mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (30 ml x2). the organic extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product as a brown oil (160 mg, purity 68.6%, 69.4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 483.7
В. 1-(2-Амино-5-хлорпиридин-4-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 149B. 1-(2-Amino-5-chloropyridin-4-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 149
трет-Бутил (5-хлор-4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбамат (140 мг, 0,16 ммоль) добавляли к HCl/диоксану (5 мл) и CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-55% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl), собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель при пониженном давлении. Водный слой лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (40 мг, чистота 91,8%).tert-Butyl (5-chloro-4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) -III-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate (140 mg, 0.16 mmol) was added to HCl/dioxane (5 ml) and CH 2 Cl 2 (5 ml). The mixture was stirred at RT for 16 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure to give a crude yellow solid, which was purified by preparative HPLC (35-55% (v/v) CH3CN and H2O with 0.05% HCl), the pure fractions were collected and the organic solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was lyophilized to dryness to obtain the product as a pale yellow solid (40 mg, 91.8% purity).
- 183 046082- 183 046082
Продукт снова очищали препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% гидроксидом аммония), собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель при пониженном давлении. Водный слой лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества бледножелтого цвета (25 мг, чистота 99,80%, 31,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 483,9, 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO d6) δ ч./млн 6,71 (с, 1Н), 6,73 (с, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,65 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 11,16 (с, 1Н).The product was again purified by preparative HPLC (35-65% (v/v) CH 3 CN and H2O with 0.05% ammonium hydroxide), the pure fractions were collected and the organic solvent was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was lyophilized to dryness to obtain the product as a pale yellow solid (25 mg, purity 99.80%, 31.4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 483.9, 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ) δ ppm 6.71 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 8, 19 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.16 (s, 1H).
Пример 150.Example 150.
№(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 150No.(5-Cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl)-5 (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 150
А. 6-Хлор-3-фтор-Ы-метилпиридин-2-амин, соединение 150аA. 6-Chloro-3-fluoro-N-methylpyridin-2-amine, compound 150a
2,6-Дихлор-3-фторпиридин (1500 мг, 9,04 ммоль) в метиламине в ТГФ (2М) вводили в реакцию при2,6-Dichloro-3-fluoropyridine (1500 mg, 9.04 mmol) in methylamine in THF (2M) was reacted at
80°С в течение 16 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат= 100:0 - петролейный эфир/этилацетат=60:40). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением продукта в виде бесцветного масла (200 мг, 13,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 161,1. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 3,00 (д, J=5,07 Гц, 3Н), 4,68 (уш с, 1Н), 6,43 (дд, J=8,05, 2,76 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=10,25, 8,05 Гц, 1Н).80°C for 16 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound, which was purified using FFS (petroleum ether/ethyl acetate=100:0 - petroleum ether/ethyl acetate=60:40). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the product as a colorless oil (200 mg, 13.8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 161.1. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.00 (d, J=5.07 Hz, 3H), 4.68 (br s, 1H), 6.43 (dd, J= 8.05, 2.76 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=10.25, 8.05 Hz, 1H).
В. 3-Фтор-6-гидразинилЖ-метилпиридин-2-амин, соединение 150bB. 3-Fluoro-6-hydrazinyl-methylpyridin-2-amine, compound 150b
Смесь димера хлорида палладия(П)(пи-циннамил) (25,8 мг, 0,05 ммоль) и №[2-(ди-1-адамантилфосфино)фенил]морфолина (46,2 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (5 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при КТ в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 6-хлор-3-фтор-Ы-метилпиридин-2-амин (160 мг, 1,0 ммоль) и t-BuONa (191,5 мг, 1,99 ммоль) и сосуд подвергали удалению воздуха с использованием аргона 4 раза. Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего обрабатывали гидразином (99,8 мг, 1,99 ммоль) с помощью шприца и из реакционного сосуда удаляли воздух с использованием аргона 4 раза. Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. После фильтрации растворитель концентрировали при пониженном давлении с получе нием неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.A mixture of palladium(P) chloride dimer (pi-cinnamyl) (25.8 mg, 0.05 mmol) and Na[2-(di-1-adamantylphosphino)phenyl]morpholine (46.2 mg, 0.10 mmol) in dioxane (5 ml) was deaerated using argon 4 times. The resulting clear yellow solution was stirred at RT under an argon atmosphere for 10 min. 6-Chloro-3-fluoro-N-methylpyridin-2-amine (160 mg, 1.0 mmol) and t-BuONa (191.5 mg, 1.99 mmol) were added to the mixture and the vessel was vented using argon. 4 times. The resulting yellow reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min before being treated with hydrazine (99.8 mg, 1.99 mmol) using a syringe and the reaction vessel deaerated using argon 4 times. The mixture was stirred at 50°C under argon for 2 h. After filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product as a brown solid, which was used directly in the next step.
С. Этил (5-фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 150сC. Ethyl (5-fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 150c
, соединение 150с, connection 150s
3-Фтор-6-гидразинил-Ы-метилпиридин-2-амин (160 мг, 1,03 ммоль) добавляли к раствору этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, INT1 (369,1 мг, 1,54 ммоль), в EtOH (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем очищали с помощью FFS (петролейный эфир/этилацетат = 100:0 - петролейный эфир/этилацетат=80:20). Собирали желаемые фракции и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневого масла (180 мг, 49,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z M-55: 331,0.3-Fluoro-6-hydrazinyl-N-methylpyridin-2-amine (160 mg, 1.03 mmol) was added to a solution of ethyl 2(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, INT1 (369.1 mg, 1.54 mmol) in EtOH (5 ml) and the mixture was stirred at 80°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, then purified with FFS (petroleum ether/ethyl acetate = 100:0 - petroleum ether/ ethyl acetate=80:20). The desired fractions were collected and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the product as a brown oil (180 mg, 49.0%). LCMS (ESI) m/z M-55: 331.0.
D. 1-(5-Фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 150dD. 1-(5-Fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 150d
, соединение 150d, connection 150d
LiOH (50,109 мг, 2,092 ммоль) добавляли к раствору этил-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ил)-5- 184 046082 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (150 мг, 0,418 ммоль) в ТГФ/Н2О (2:1, 9 мл) и смесь вводили в реакцию при 23°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К смеси добавляли раствор 1М HCl для доведения рН смеси до 5. Образовалось твердое вещество, которое собирали фильтрацией с получением продукта (130 мг, 88,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 305,0.LiOH (50.109 mg, 2.092 mmol) was added to a solution of ethyl (5-fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl)-5-184 046082 (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (150 mg, 0.418 mmol) in THF/H2O (2:1, 9 ml) and the mixture was reacted at 23°C for 2 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure. A 1M HCl solution was added to the mixture to adjust the pH of the mixture to 5. A solid formed and was collected by filtration to give the product (130 mg, 88.1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 305.0.
Е. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 150E. No. (5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl) -5(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 150
1-(5-Фтор-6-(метиламино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (130 мг, 0,37 ммоль), 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-илникотинонитрил, INT3 (72,1 мг, 0,39 ммоль), POCl3 (67,8 мг, 0,44 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (8 мл) и добавляли пиридин (87,5 мг, 1,11 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH2Cl2 (15 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного коричневого масла, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (67-37% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 21,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 473,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,81 (д, J=3,75 Гц, 3Н), 6,83 (дд, J=8,16, 2,43 Гц, 1Н), 7,18 (уш с, 1Н), 7,58 (дд, J=10,58, 8,16 Гц, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,81 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,03 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,30 (с, 1Н).1-(5-Fluoro-6-(methylamino)pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (130 mg, 0.37 mmol), 5-amino-2-[ 1,2,3]triazol-2-ylnicotinonitrile, INT3 (72.1 mg, 0.39 mmol), POCl 3 (67.8 mg, 0.44 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (8 ml) and added pyridine (87.5 mg, 1.11 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. Saturated. NaHCO 3 (10 ml) and the mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (15 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates concentrated under reduced pressure to give a crude brown oil, which was purified by preparative HPLC (67-37% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0 .05% HCl) and lyophilized to dryness to give the title compound (39 mg, 21.8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 473.0. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.81 (d, J=3.75 Hz, 3H), 6.83 (dd, J=8.16, 2.43 Hz, 1H), 7.18 (ush s, 1H), 7.58 (dd, J=10.58, 8.16 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.32 (s, 1H) , 8.81 (d, J=2.43 Hz, 1H), 9.03 (d, J=2.43 Hz, 1H), 11.30 (s, 1H).
Пример 151.Example 151.
N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(5-фтор-6-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридин2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 151N-(5 -chloro-6-(2H-1,2,3 -triazol-2-yl)pyridin-3 -yl)-1 -(5-fluoro-6-(3 -hydroxyazetidin-1 -yl)pyridin2 -yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 151
А. 3,6-дифтор-2-гидразинилпиридин, соединение 151аA. 3,6-difluoro-2-hydrazinylpyridine, compound 151a
NN
HjN-NH соединение 151аHjN-NH connection 151a
2,3,6-Трифторпиридин (7 г, 52,60 ммоль) растворяли в гидрате гидразина (5,374 г, 105,21 ммоль) и EtOH (70 мл). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (200 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток перекристаллизовывали из EtOH с получением продукта (7 г, 91,7%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.2,3,6-Trifluoropyridine (7 g, 52.60 mmol) was dissolved in hydrazine hydrate (5.374 g, 105.21 mmol) and EtOH (70 ml). The reaction mixture was stirred at reflux for 2 hours. The solvent was removed and the mixture was diluted with water (300 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (200 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The residue was recrystallized from EtOH to give the product (7 g, 91.7%) as a light yellow solid.
В. 2-Бром-3,6-дифторпиридин, соединение 151bB. 2-Bromo-3,6-difluoropyridine, compound 151b
иг , соединение 151b ig , connection 151b
3,6-Дифтор-2-гидразинилпиридин (2,5 г, 17,23 ммоль) растворяли в CHCl3 (100 мл) и добавляли по каплям бром. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям насыщ. NaHCO3 (40 мл) и смесь экстрагировали с использованием CH2Cl2 (100 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 53,9%) в виде желтого масла.3,6-Difluoro-2-hydrazinylpyridine (2.5 g, 17.23 mmol) was dissolved in CHCl 3 (100 ml) and bromine was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 60°C for 1 hour. Saturated solution was added dropwise. NaHCO 3 (40 ml) and the mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (100 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified using FCC (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 85/15) to give the title compound (1.8 g, 53.9%) as a yellow oil.
С. 2-Бром-3-фтор-6-гидразинилпиридин, соединение 151с f^Alnh )-N NH2 C. 2-Bromo-3-fluoro-6-hydrazinylpyridine, compound 151c f^Alnh )-N NH 2
Вг , соединение 151сВг, connection 151с
2-Бром-3,6-дифторпиридин (1,8 г, 9,28 ммоль) растворяли в гидрате гидразина (1,394 г, 27,84 ммоль) и MeCN (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 36 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество три раза совместно выпаривали с толуолом для удаления воды с получением указанного в за2-Bromo-3,6-difluoropyridine (1.8 g, 9.28 mmol) was dissolved in hydrazine hydrate (1.394 g, 27.84 mmol) and MeCN (50 ml). The reaction mixture was stirred at 80°C for 36 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a brown solid. The solid was co-evaporated with toluene three times to remove water to obtain the following:
- 185 046082 головке соединения (1,9 г, 99,4%) в виде твердого вещества коричневого цвета.- 185 046082 head of the compound (1.9 g, 99.4%) in the form of a brown solid.
D. Этил 1-(6-бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат. соединение 151dD. Ethyl 1-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate. connection 151d
, соединение 151d, connection 151d
2-Бром-3-фтор-6-гидразинилпиридин (1,9 г, 9,22 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, INT1 (3,323 г, 13,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 33,6%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 381,9.2-Bromo-3-fluoro-6-hydrazinylpyridine (1.9 g, 9.22 mmol) was dissolved in ethanol (15 ml), ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate was added, INT1 (3.323 g, 13.83 mmol). The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil, which was purified using FCC (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 90/10) to give the title compound (2 g, 33.6%) as a yellow oil. LCMS (ESI) m/z M+1: 381.9.
Е. 1-(6-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 151еE. 1-(6-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 151e
Этил 1-(6-бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат (500 мг, 0,77 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и воде (5 мл). Добавляли гидроксид лития (185,4 мг, 7,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводили до рН 5, используя HCl (5~6 N), экстрагировали с использованием EtOAc (30 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (350 мг, 93,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 356,0.Ethyl 1-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylate (500 mg, 0.77 mmol) was dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml). Lithium hydroxide (185.4 mg, 7.74 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 5 using HCl (5~6 N), extracted using EtOAc (30 ml x3). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (350 mg, 93.5%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 356.0.
F. 1-(6-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 151f νΛF. 1-(6-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 151f νΛ
- Ν-ν- Ν-ν
Cl Вг , соединение 151fCl Br , compound 151f
1-(6-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (350 мг, 0,72 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, INT2 (141,6 мг, 0,72 ммоль), пиридин (443,9 мг, 2,90 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (149,2 мг, 0,97 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 69,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР)m/z M+1: 533,0.1-(6-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxylic acid (350 mg, 0.72 mmol), 5-chloro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-amine, INT2 (141.6 mg, 0.72 mmol), pyridine (443.9 mg, 2.90 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (149.2 mg, 0.97 mmol) was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (30 ml) and extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil, which was purified using FCC (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 0/100) with obtaining the title compound (350 mg, 69.3%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 533.0.
G. №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 151G. No. (5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl) pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 151
1-(6-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-\-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (300 мг, 0,56 ммоль), азетидин-3-ол (123,64 мг, 1,13 ммоль), карбонат цезия (551,6 мг, 1,69 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) в атмосфере N2. Добавляли трис(дибензи1-(6-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-\-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (300 mg, 0.56 mmol), azetidin-3-ol (123.64 mg, 1.13 mmol), cesium carbonate (551.6 mg, 1.69 mmol) dissolved in dioxane (10 ml) under N2 atmosphere. Tris(dibenzy) was added
- 186 046082 лиденацетон)дипалладий(О) (51,7 мг, 0,056 ммоль) и 9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенил фосфин (65,3 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Объединенную смесь фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% гидроксидом аммония) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 7,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 524,1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,84 (уш дд, J=8,56, 4,40 Гц, 2Н), 4,29 (уш т, J=7,21 Гц, 2Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 5,72 (д, J=6,36 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=8,07, 1,96 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=11,25, 8,31 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н) 8,32 (с, 1Н), 8,60 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 11,25 (уш. с, 1Н).- 186 046082 lideneacetone)dipalladium(O) (51.7 mg, 0.056 mmol) and 9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine (65.3 mg, 0.11 mmol) and stirred at 100°C for 16 hours. The combined mixture was filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow solid, which was purified by preparative HPLC (40-70% (v/v) CH 3 CN and H2O with 0.05% ammonium hydroxide) and lyophilized to dryness to give the title compound (23 mg, 7.7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 524.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.84 (US dd, J=8.56, 4.40 Hz, 2H), 4.29 (US t, J=7.21 Hz, 2H ), 4.50-4.65 (m, 1H), 5.72 (d, J=6.36 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.07, 1.96 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J=11.25, 8.31 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H) 8.32 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.96 Hz , 1H), 8.77 (d, J=1.96 Hz, 1H), 11.25 (br. s, 1H).
Пример 152.Example 152.
№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1ил)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 152N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1yl)pyridin-2- yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 152
А. 1-(6-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 152аA. 1-(6-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5- (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 152a
1-(6-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (350 мг, 0,76 ммоль), 5-амино-2-[1,2,3]триазол-2-илникотинонитрил, INT3 (141,7 мг, 0,76 ммоль), пиридин (466,9 мг, 3,05 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (361,3 мг, 4,57 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 (30 мл) и смесь экстрагировали с ис пользованием CH2Cl2 (30 мл х2). Объединенные органические слои сушили с помощью Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 62,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 524,0.1-(6-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (350 mg, 0.76 mmol), 5-amino-2-[1,2 ,3]triazol-2-ylnicotinonitrile, INT3 (141.7 mg, 0.76 mmol), pyridine (466.9 mg, 3.05 mmol) were dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and phosphorus oxychloride (361) was added .3 mg, 4.57 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated. NaHCO 3 (30 ml) and the mixture was extracted using CH 2 Cl 2 (30 ml x2). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and the filtrates were concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow oil, which was purified using FCC (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 0/100) with obtaining the title compound (250 mg, 62.9%) as a yellow solid. LCMS (ESI) m/z M+1: 524.0.
В. №(5-циано-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(5-фтор-6-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пири дин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 152B. No.(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(5-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl) pyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 152
1-(6-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (250 мг, 0,48 ммоль), азетидин-3-ол (104,9 мг, 0,96 ммоль), карбонат цезия (467,9 мг, 1,44 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) в атмосфере N2. Добавляли трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) (43,8 мг, 0,048 ммоль) и 9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил) бис(дифенилфосфин (55,4 мг, 0,096 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Объединенную смесь фильтровали, а фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочи щенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% гидроксидом аммония) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 14,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 515,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,88 (уш. дд, J=8,53, 4,77 Гц, 2Н), 4,32 (уш. т, J=7,28 Гц, 2Н), 4,56-4,67 (м, 1Н), 5,75 (д, J=6,53 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=8,03, 2,26 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=11,29, 8,28 Гц, 1Н), 8,27-8,39 (м, 3Н), 8,83 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 11,33 (уш. с, 1Н).1-(6-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (250 mg, 0.48 mmol), azetidin-3-ol (104.9 mg, 0.96 mmol), cesium carbonate (467.9 mg, 1.44 mmol) dissolved in dioxane (10 ml) under N 2 atmosphere. Tris(dibenzylideneacetone) dipalladium(0) (43.8 mg, 0.048 mmol) and 9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (55.4 mg, 0.096 mmol) were added and the mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The combined mixture was filtered and the filtrates concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow solid, which was purified by preparative HPLC (35-65% (v/v) CH3CN and H 2 O with 0.05% ammonium hydroxide) and lyophilized to dryness to give the title compound (38 mg, 14.7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 515.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (br. dd, J=8.53, 4.77 Hz, 2H), 4.32 (br. t, J=7.28 Hz, 2H) , 4.56-4.67 (m, 1H), 5.75 (d, J=6.53 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.03, 2.26 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=11.29, 8.28 Hz, 1H), 8.27-8.39 (m, 3H), 8.83 (d, J=2.51 Hz, 1H), 9 .05 (d, J=2.51 Hz, 1H), 11.33 (br. s, 1H).
- 187 046082- 187 046082
Пример 153.Example 153.
4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)-3-метилпиридин 1-оксид, соединение 1534-(4-((5-Chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1yl)- 3-methylpyridine 1-oxide, compound 153
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид (898 мг, 2 ммоль) перемешивали в ДХМ (50 мл). Порциями добавляли mCPBA (518 мг, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Порциями добавляли дополнитель ное количество mCPBA (518 мг, 3 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 4 ч. Порциями добавляли дополнительное количество mCPBA (518 мг, 3 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), обрабатывали раствором сульфита натрия (1260 мг, 10 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO3 (840 мг, 10 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и экстрагировали водный слой с помощью ДХМ-МеОН (90/10). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (992 мг, 101%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H12ClF3N8O2-464,1, полученное m/z - 465,1 [М+Н]+.X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide (898 mg, 2 mmol) was stirred in DCM (50 ml). mCPBA (518 mg, 3 mmol) was added in portions. The reaction mixture was stirred for 4 hours. Additional mCPBA (518 mg, 3 mmol) was added in portions. Stirring was continued for 4 hours. Additional mCPBA (518 mg, 3 mmol) was added in portions. Stirring was continued for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (50 ml), treated with sodium sulfite solution (1260 mg, 10 mmol) and stirring was continued for 15 minutes. The reaction mixture was treated with NaHCO 3 solution (840 mg, 10 mmol) and stirred for 5 min. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM-MeOH (90/10). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give the title compound (992 mg, 101%). LCMS (ESI): mass calculated for C 18 H 12 ClF 3 N 8 O 2 -464.1, obtained m/z - 465.1 [M+H]+.
Пример 154 и 155.Example 154 and 155.
1-(2-Хлор-5-метил-4-пиридил)-Ы-[5-хлор-6-(триазол-2-ил)-3-пиридил]-5-(трифторметил)пиразол-4карбоксамид, соединение 1541-(2-Chloro-5-methyl-4-pyridyl)-N-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)-3-pyridyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4carboxamide, compound 154
1-(2-Хлор-3-метилпиридин-4-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1551-(2-Chloro-3-methylpyridin-4-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 155
№[5-хлор-6-(триазол-2-ил)-3-пиридил]-1-(3-метил-1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)-5-(трифторме тил)пиразол-4-карбоксамид (930 мг, 2 ммоль) перемешивали в POCl3 (30 мл) при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и медленно добавляли к водному раствору Na2CO3.N[5-chloro-6-(triazol-2-yl)-3-pyridyl]-1-(3-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrazol-4 α-carboxamide (930 mg, 2 mmol) was stirred in POCl 3 (30 ml) at 80°C for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM and slowly added to the aqueous Na 2 CO 3 solution.
Слои разделяли и органический слой дважды экстрагировали с использованием ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN). Фракции, содержащие соединение, собирали и выпаривали. Остаток очищали препаративной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AD 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, МеОН+0,4 iPrNH2) с получением указанных в заголовке соединений, соединение 154 (117 мг, 12%): ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H11O2F3N8O - 482, полученное m/z - 483 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 2,08 (с, 3Н), 7,30 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,49 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,52 (уш. с, 1Н), 8,70 (д, J=1,0 Гц, 1Н) и соединение 155 (123 мг, 13%): ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H11O2F3N8O - 482, полученное m/z - 483 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 2,10 (с, 3Н), 7,20 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,67-8,76 (м, 2Н).The layers were separated and the organic layer was extracted twice using DCM. The combined organic layers were dried and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (stationary phase: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50x150 mm, mobile phase: 0.25% NH4HCO3 in water, CH3CN). Fractions containing the compound were collected and evaporated. The residue was purified by preparative SFC (stationary phase: Chiralpak Diacel AD 20x250 mm, mobile phase: CO 2 , MeOH + 0.4 iPrNH2) to obtain the title compounds, compound 154 (117 mg, 12%): LCMS (ESI): wt , calculated for C18H11O2F3N8O - 482, the resulting m/z - 483 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.08 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.16 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.52 (br. s, 1H), 8.70 (d, J=1.0 Hz, 1H) and compound 155 (123 mg, 13%): LCMS (ESI): mass calculated for C18H11O2F3N8O - 482, obtained m/z - 483 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.10 (s, 3H), 7.20 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 8 .19 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.67-8.76 (m, 2H).
Пример 156.Example 156.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 156N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-5-methylpyridin-4 -yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 156
- 188 046082- 188 046082
Смесь 1-(2-хлор-5-метил-4-пиридил)-Х-[5-хлор-6-(триазол-2-ил)-3-пиридил]-5-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамида (50 мг, 0,1 ммоль), 3-гидроксиазетидина (14 мг, 0,2 ммоль) и Cs2CO3 (63 мг, 0,2 ммоль) в ДМА (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 104 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AD 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, EtOH+0,4 iPrNH2) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 40%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H17ClF3N9O2-519, полученное m/z - 520 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 1,91 (с, 3Н), 3,84-3,91 (м, 2Н), 4,254,33 (м, 2Н), 4,75-4,84 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,62 (уш. с, 1Н), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н).A mixture of 1-(2-chloro-5-methyl-4-pyridyl)-X-[5-chloro-6-(triazol-2-yl)-3-pyridyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide ( 50 mg, 0.1 mmol), 3-hydroxyazetidine (14 mg, 0.2 mmol) and Cs 2 CO 3 (63 mg, 0.2 mmol) in DMA (3 ml) were stirred at 100 ° C for 104 h The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative SFC (stationary phase: Chiralpak Diacel AD 20x250 mm, mobile phase: CO 2 , EtOH+0.4 iPrNH 2 ) to obtain the title compound (20 mg, 40%). LCMS (ESI): mass calculated for C 21 H 17 ClF 3 N 9 O 2 -519, obtained m/z - 520 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 (s, 3H), 3.84-3.91 (m, 2H), 4.254.33 (m, 2H), 4.75- 4.84 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.50 (d , J=2.4 Hz, 1H), 8.62 (br. s, 1H), 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Пример 157.Example 157.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 157N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-3-methylpyridin-4 -yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 157
1-(2-Хлор-3-метилпиридин-4-ил)-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (50 мг, 0,1 ммоль), 3-гидроксиазетидин (14 мг, 0,2 ммоль) и Cs2CO3 (63 мг, 0,2 ммоль) в ДМА (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 32 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AD 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, EtOH+0,4 iPrNH2) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 36%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H17ClF3N9O2519, полученное m/z - 520 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,82 (с, 3Н), 3,99-4,07 (м, 2Н), 4,37-4,48 (м, 2Н), 4,71-4,80 (м, 1Н), 6,65 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,17 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,53 (уш. с, 1Н), 8,73(д, >1,0Гц, 1Н).1-(2-Chloro-3-methylpyridin-4-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (50 mg, 0.1 mmol), 3-hydroxyazetidine (14 mg, 0.2 mmol) and Cs 2 CO 3 (63 mg, 0.2 mmol) in DMA (3 ml) was stirred at 100°C for 32 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative SFC (stationary phase: Chiralpak Diacel AD 20x250 mm, mobile phase: CO2, EtOH+0.4 iPrNH2) to obtain the title compound (18 mg, 36%). LCMS (ESI): mass calculated for C 21 H 17 ClF 3 N 9 O 2 519, obtained m/z - 520 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 4.37-4.48 (m, 2H) , 4.71-4.80 (m, 1H), 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8, 17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.73 (d, >1, 0Hz, 1H).
Следуя процедуре, описанной в примере 156 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области техники, получали следующие соединения (примеры 158-165).Following the procedure described in Example 156 above, selecting and replacing appropriate reagents, starting materials and purification methods and adjusting reaction temperatures, times and other variables or parameters as necessary or desired, which should be understandable to those skilled in the art, the following compounds were prepared (Examples 158-165).
Пример 158.Example 158.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 158N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-methylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 158
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,06 (с, 3Н), 7,57 (д, J=5,07 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,63 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=5,07 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,81(д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,21 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 449,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3H), 7.57 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8 .63 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.66 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.81 (d, J=2, 21 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 449.0.
Пример 159.Example 159.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилпиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 159N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-methylpyridazin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)III-pyrazole -4-carboxamide, compound 159
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,24 (с, 3Н), 8,00 (д, J=4,63 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,58 (с, 1Н),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.24 (s, 3H), 8.00 (d, J=4.63 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.58 (s, 1H),
- 189 046082- 189 046082
8,63 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,35 (д, J=5,29 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 449,9.8.63 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.21 Hz, 1H), 9.35 (d, J=5.29 Hz, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449.9.
Пример 160.Example 160.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 160X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 160
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,32 (с, 1Н), 9,03 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 7,99 (т, J=8,71 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,60, 2,87 Гц, 1Н), 2,50 (уш. д, J=1,76 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 458,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1H), 9.03 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2 .43 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.99 (t, J=8.71 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8 .60, 2.87 Hz, 1H), 2.50 (br. d, J=1.76 Hz, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 458.0.
Пример 161.Example 161.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 161X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 161
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 8,73 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,998,14 (м, 2Н), 7,93 (с, 2Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 2,56 (д, J=3,09 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 466,9.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.73 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.21 Hz, 1H), 7.998.14 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.46-7.60 (m, 2H), 2.56 (d, J=3.09 Hz, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 466.9.
Пример 162.Example 162.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,6-дихлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 162X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,6-dichloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 162
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,27-11,34 (м, 1Н), 8,99-9,07 (м, 1Н), 8,78-8,86 (м, 1Н), 8,548,59 (м, 1Н), 8,43-8,50 (м, 1Н), 8,24-8,30 (м, 2Н), 7,93-8,01 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 494,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.27-11.34 (m, 1H), 8.99-9.07 (m, 1H), 8.78-8.86 ( m, 1H), 8.548.59 (m, 1H), 8.43-8.50 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H), 7.93-8.01 (m, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 494.0.
Пример 163.Example 163.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,6-дихлорпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 163X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,6-dichloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 163
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,32 (с, 1Н), 8,83 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,58-8,66 (м, 2Н), 8,46 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,12-8,18 (м, 2Н), 7,97 (д, J=8,38 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 502,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.58-8.66 (m, 2H), 8.46 (d, J=8.60 Hz, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.38 Hz, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 502.9.
Пример 164.Example 164.
1-(6-Хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1641-(6-Chloro-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)- 5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 164
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,34 (1Н, с), 9,04 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,83 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,70 (1Н, д, J=8,38 Гц), 8,59 (1Н, с), 8,28 (2 Н, с), 8,17 (1Н, д, J=8,38 Гц). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 527,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=2.43 Hz), 8.83 (1H, d, J= 2.43 Hz), 8.70 (1H, d, J=8.38 Hz), 8.59 (1H, s), 8.28 (2H, s), 8.17 (1H, d, J =8.38 Hz). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 527.9.
Пример 165.Example 165.
1-(6-Хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5- 190 046082 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1651-(6-Chloro-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)- 5-190 046082 (trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 165
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,30 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,70 (1Н, д, J=8,38 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,60 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 8,16 (2 Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 536,8.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=2.21 Hz), 8.70 (1H, d, J= 8.38 Hz), 8.63 (1H, d, J=2.21 Hz), 8.60 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.16 (2H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 536.8.
Следуя процедуре, описанной в примере 50 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области техники, получали следующие соединения (примеры 166-174).Following the procedure described in Example 50 above, selecting and replacing appropriate reagents, starting materials and purification methods and adjusting reaction temperatures, times and other variables or parameters as necessary or desired, which should be understandable to those skilled in the art, the following compounds were prepared (Examples 166-174).
Пример 166.Example 166.
1-(4-Хлор-2-метилфенил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1661-(4-Chloro-2-methylphenyl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 166
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,01 (с, 3Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,82-8,86 (м, 1Н), 9,04-9,08 (м, 1Н), 11,26 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 472,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.01 (s, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.82-8.86 (m, 1H), 9.04-9.08 (m, 1H), 11.26 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 472.9.
Пример 167.Example 167.
К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 167K-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 167
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,90 (д, J=1,76 Гц, 3Н), 7,31-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,54 (м, 2Н), 8,29 (с, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,26 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 457,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (d, J=1.76 Hz, 3H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.41-7, 54 (m, 2H), 8.29 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.65 Hz, 1H), 9.05 (d, J=2 .43 Hz, 1H), 11.26 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 457.0.
Пример 168.Example 168.
К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 168K-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-difluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 168
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,97 (д, J=1,98 Гц, 3Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,55 (к, J=8,89 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 8,85 (уш. д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,06 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,29 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 474,9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.97 (d, J=1.98 Hz, 3H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.55 ( k, J=8.89 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.85 (br. d, J=2.43 Hz, 1H), 9, 06 (d, J=2.43 Hz, 1H), 11.29 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 474.9.
Пример 169.Example 169.
К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-цианофенил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамид, соединение 169K-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-cyanophenyl)-5-(trifluoromethyl)-Spirazol-4-carboxamide , connection 169
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,31 (1 H, с), 9,07 (1Н, д, J=2,51 Гц), 8,85 (1Н, д, J=2,51 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,32 (2 Н, с), 8,15 (1Н, с), 8,13 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,83 (1Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 450,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.31 (1H, s), 9.07 (1H, d, J=2.51 Hz), 8.85 (1H, d, J=2.51 Hz), 8.51 (1H, s), 8.32 (2H, s), 8.15 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.85 (1H , s), 7.83 (1H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 450.0.
Пример 170.Example 170.
- 191 046082- 191 046082
Х-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 170X-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-( trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, compound 170
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,03 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 7,27 (тд, J=8,43, 2,76 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=9,48, 2,87 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,71, 5,18 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 471,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.27 (td, J=8.43, 2.76 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.48, 2.87 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.71, 5.18 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H ), 8.46 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 471.0 .
Пример 171.Example 171.
N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 171N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 171
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 0,85-1,26 (м, 1Н), 1,90 (д, J=1,76 Гц, 4 Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,44-7,51 (м, 2Н), 8,17 (с, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,63 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,21 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 466,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.85-1.26 (m, 1H), 1.90 (d, J=1.76 Hz, 4H), 7.34- 7.38 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.63 (d, J=2, 21 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.43 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 466.1.
Пример 172.Example 172.
Х-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 172X-(5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 172
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,00 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 7,25 (тд, J=8,54, 2,98 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=9,59, 2,54 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=8,49, 5,40 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н) 8,41 (д, J=13,67 Гц, 2Н), 10,55 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 479,9. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.25 (td, J=8.54, 2.98 Hz , 1H), 7.38 (dd, J=9.59, 2.54 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.49, 5.40 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H) 8.41 (d, J=13.67 Hz, 2H), 10.55 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 479.9.
Пример 173.Example 173.
Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5-(трифторметил)-1 -(2,4,6-трифторфенил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 173X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1-(2,4,6-trifluorophenyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 173
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,40 (уш с, 1Н), 9,03 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 7,67 (т, J=8,93 Гц, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 479,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (br s, 1H), 9.03 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2 ,43 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.67 (t, J=8.93 Hz, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 479.0.
Пример 174.Example 174.
Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 174X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3,4-difluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl) Sh-pyrazole-4-carboxamide, compound 174
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,96 (д, J=2,21 Гц, 3Н), 7,43-7,49 (м, 1Н), 7,54 (к, J=9,11 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 8,64 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,24 (уш. с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 483,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.96 (d, J=2.21 Hz, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.54 (k , J=9.11 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.82 (d , J=2.43 Hz, 1H), 11.24 (br. s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 483.9.
Следуя процедурам, описанным в примере 56, 139 или 141 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции,Following the procedures described in Example 56, 139, or 141 above, selecting and substituting appropriate reagents, starting materials, and purification methods, and adjusting reaction temperatures,
- 192 046082 времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области техники, получали следующие соединения (175-201).- 192 046082 time and other variables or parameters as needed or desired, which should be understandable to those skilled in the art, the following compounds (175-201) were prepared.
Пример 175.Example 175.
1-(6-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1751-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 175
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,25 (с, 1Н), 9,06 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,25-8,30 (м, 2Н), 7,72 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 6,72 (уш. с, 2Н), 6,67-6,70 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 474,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (s, 1H), 9.06 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2, 65 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25-8.30 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.82 Hz, 1H), 6.72 (br. s, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.9.
Пример 176.Example 176.
1-(6-Амино-4-метилпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1761-(6-Amino-4-methylpyridin-2-yl)-N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 176
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,35 (с, 1Н), 9,08-9,11 (м, 1Н), 8,85-8,88 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 2,26 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 455,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.35 (s, 1H), 9.08-9.11 (m, 1H), 8.85-8.88 (m, 1H) , 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.26 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 455.0.
Пример 177.Example 177.
1-(6-Амино-5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1771-(6-Amino-5-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 177
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,59 (с, 3Н), 7,00 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 8,15 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 10,65 (уш. с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 480,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 8 .15 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.65 (br. s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 480.0.
Пример 178.Example 178.
1-(6-Амино-5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1781-(6-Amino-5-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 178
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,50 (с, 3Н), 7,01 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 8,12-8,19 (м, 3Н), 8,37 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 10,61 (уш. с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+488,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 8 ,12-8.19 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.61 (br. s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 488.9.
Пример 179.Example 179.
1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Ы-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1791-(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-N-(5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 179
- 193 046082- 193 046082
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,53 (с, 3Н), 6,72 (с, 2Н), 6,81 (дд, J=8,05, 2,54 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=10,47, 8,27 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 481,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3H), 6.72 (s, 2H), 6.81 (dd, J=8.05, 2.54 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.47, 8.27 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.57 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 481.9.
Пример 180.Example 180.
1-(6-Аминопиридин-2-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 1801-(6-Aminopyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 180
1Н ЯМР (400 Мгц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 8,682 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,421 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,977 (с, 1Н), 7,874 (с, 2Н), 7,807 (с, 1Н), 7,572 (т, J=8,05 Гц, 1Н), 6,904 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 6,540 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 4,573 (уш. с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 449,9.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.682 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.421 (d, J=2.21 Hz, 1H), 7.977 (s, 1H), 7.874 (s, 2H), 7.807 (s, 1H), 7.572 (t, J=8.05 Hz, 1H), 6.904 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.540 (d, J=8, 16 Hz, 1H), 4.573 (br. s, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449.9.
Пример 181.Example 181.
1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Х-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1811-(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-X-(5-bromo-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 181
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,50 (уш с, 3Н), 6,71 (с, 2Н), 6,79 (дд, J=8,05, 2,54 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=10,36, 8,16 Гц, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,55 (уш. с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 527,8.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (br s, 3H), 6.71 (s, 2H), 6.79 (dd, J=8.05, 2.54 Hz , 1H), 7.60 (dd, J=10.36, 8.16 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.52 (s, 1H) , 10.55 (br.s., 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 527.8.
Пример 182.Example 182.
1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Х-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1821-(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-X-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 182
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,63 (с, 3Н), 6,73 (с, 2Н), 6,81 (дд, J=8,05, 2,54 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=10,47, 8,05 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 472,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (s, 3H), 6.73 (s, 2H), 6.81 (dd, J=8.05, 2.54 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.47, 8.05 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 472.9.
Пример 183.Example 183.
1-(6-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1831-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 183
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,84-11,22 (м, 1Н), 8,78-8,85 (м, 1Н), 8,59-8,66 (м, 1Н), 8,448,52 (м, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,67-7,75 (м, 1Н), 6,70-6,76 (м, 2Н), 6,66-6,70 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 483,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.84-11.22 (m, 1H), 8.78-8.85 (m, 1H), 8.59-8.66 ( m, 1H), 8.448.52 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.67-7.75 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6 .66-6.70 (m, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 483.9.
Пример 184.Example 184.
1-(6-Амино-5-метилпиридин-2-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1841-(6-Amino-5-methylpyridin-2-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 184
- 194 046082- 194 046082
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,10 (с, 3Н), 6,15 (с, 2Н), 6,71 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,61 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 463,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 6.71 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7 .47 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8 .79 (s, 1H), 11.17 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 463.9.
Пример 185.Example 185.
1-(6-Амино-3-метилпиридин-2-ил)-№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1851-(6-Amino-3-methylpyridin-2-yl)-N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 185
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,88 (с, 3Н), 6,63 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 11,21 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 463,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (s, 3H), 6.63 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8, 53 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.87 (d, J=2, 01 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463.9.
Пример 186.Example 186.
1-(6-Амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-№(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1861-(6-Amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-N(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl )-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 186
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,63 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 7,55 (д, J=11,03 Гц, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 486,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.55 (d, J= 11.03 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 486.9.
Пример 187.Example 187.
1-(6-Амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1871-(6-Amino-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5 (trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 187
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,22 (1Н, с), 9,06 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,84 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,47 (1Н, с), 8,29 (2Н, с), 7,92 (1Н, д, J=8,82 Гц), 7,31 (2 Н, уш. с), 6,75 (1Н, д, J=8,60 Гц). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 508,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (1H, s), 9.06 (1H, d, J=2.43 Hz), 8.84 (1H, d, J= 2.43 Hz), 8.47 (1H, s), 8.29 (2H, s), 7.92 (1H, d, J=8.82 Hz), 7.31 (2H, br. s ), 6.75 (1H, d, J=8.60 Hz). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 508.9.
Пример 188.Example 188.
1-(6-Амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-№(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1881-(6-Amino-5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)-N(5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3yl )-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 188
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,71 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,55 (д, J=11,03 Гц, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 495,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 2H) , 7.55 (d, J=11.03 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 495.9.
Пример 189.Example 189.
N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(6-(метиламино)пиридин-2-ил)-5 -(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 189N-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1 -(6-(methylamino)pyridin-2-yl)-5 -(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 189
- 195 046082- 195 046082
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,78 (с, 3Н), 6,61 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=7,47 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,79 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,84 (д, J=2,18 Гц, 1Н), 9,06 (д, J=2,34 Гц, 1Н), 11,33 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 455,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.78 (s, 3H), 6.61 (d, J=8.25 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7 .47 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.79 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.84 (d, J=2 ,18 Hz, 1H), 9.06 (d, J=2.34 Hz, 1H), 11.33 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455.0.
Пример 190.Example 190.
1-(6-Амино-4-метилпиридин-3-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1901-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)-N(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 190
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,48 (1Н, с), 9,12 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,88 (1Н, д, J=2,65 Гц), 8,58 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,26-8,30 (2 Н, м), 6,86 (1Н, с), 1,97 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 455,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (1H, s), 9.12 (1H, d, J=2.43 Hz), 8.88 (1H, d, J= 2.65 Hz), 8.58 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.26-8.30 (2H, m), 6.86 (1H, s), 1.97 (3H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455.0.
Пример 191.Example 191.
1-(6-Амино-4-метилпиридин-3-ил)-№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1911-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)-N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl) -III-pyrazole-4-carboxamide, compound 191
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,19 (уш. с, 1H), 8,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,44 (уш. д, J=9,9 Гц, 1H), 1,87 (с, 1H). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 464,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.19 (br.s, 1H), 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.44 (br.d, J=9.9 Hz , 1H), 1.87 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 464.0.
Пример 192.Example 192.
1-(6-Амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1921-(6-Amino-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)- 5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 192
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,15 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,20 Гц), 8,46 (1Н, с), 8,16 (2 Н, с), 7,92 (1Н, д, J=8,82 Гц), 7,31 (2 Н, уш. с), 6,74 (1Н, д, J=8,38 Гц). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 517,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=2.43 Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.20 Hz), 8.46 (1Н, s), 8.16 (2 Н, s), 7.92 (1Н, d, J=8.82 Hz), 7.31 (2 Н, br. s), 6.74 (1H, d, J=8.38 Hz). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 517.9.
Пример 193.Example 193.
1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Х-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1931-(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-X-(5-chloro-2-methyl-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 193
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,29 (с, 3Н), 6,68 (с, 2Н), 6,77 (дд, J=8,05, 2,54 Гц, 1Н), 7,557,62 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 481,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3H), 6.68 (s, 2H), 6.77 (dd, J=8.05, 2.54 Hz, 1H), 7.557.62 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.26 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481.1.
Пример 194.Example 194.
1-(6-Аминопиридин-3-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1941-(6-Aminopyridin-3-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)III- pyrazole-4-carboxamide, compound 194
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,79-6,90 (м, 1Н), 7,83 (уш. д, J=9,26 Гц, 1Н), 8,25 (уш. с, 1Н),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.79-6.90 (m, 1H), 7.83 (br. d, J=9.26 Hz, 1H), 8.25 (br. s, 1H),
- 196 046082- 196 046082
8,28 (с, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,34 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 441,0.8.28 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.85 (d, J=2.65 Hz, 1H), 9.08 (d, J=2.43 Hz, 1H), 11.34 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 441.0.
Пример 195.Example 195.
1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-Х-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1951-(6-Amino-5-fluoropyridin-2-yl)-X-(5-cyano-2-methyl-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 195
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,42 (с, 3Н), 6,68 (уш. с, 2Н), 6,78 (дд, J=8,05, 2,54 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=10,58, 8,16 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 471,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3H), 6.68 (br. s, 2H), 6.78 (dd, J=8.05, 2.54 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=10.58, 8.16 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.24 (s, 2H ), 8.28 (s, 1H), 10.35 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 471.9.
Пример 196.Example 196.
1-(6-Амино-2-метилпиридин-3-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1961-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)-X-(5-cyano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-( trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 196
1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛМ4) δ ч./млн 9,04 (уш. с, 1Н), 8,87 (уш. с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 7,55 (уш. д, J=9,04 Гц, 1Н), 6,65 (уш. д, J=8,60 Гц, 1Н), 2,09 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 455,0. 1 H NMR (400 MHz, METHANOLM4) δ ppm 9.04 (br.s, 1H), 8.87 (br.s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (s , 2H), 7.55 (br.d, J=9.04 Hz, 1H), 6.65 (br.d, J=8.60 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 455.0.
Пример 197.Example 197.
1-(6-Амино-5-метилпиридин-2-ил)-Х-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1971-(6-Amino-5-methylpyridin-2-yl)-X-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 197
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,10 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 6,12 (уш. с, 2Н), 6,72 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,29 (с, 3Н), 8,65 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 469,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.10 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.12 (br. s, 2H), 6.72 (d , J=7.28 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.50 Hz, 1H), 8.29 (s, 3H), 8.65 (s, 1H), 10.56 (s , 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 469.0.
Пример 198.Example 198.
2-Амино-6-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)никотинамид, соединение 1982-Amino-6-(4-((5-chloro-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl)nicotinamide, compound 198
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,51-2,52 (м, 3Н), 6,92 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,49 (уш. с, 3Н), 8,07 (уш. с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,19 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 506,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.51-2.52 (m, 3H), 6.92 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.49 (br .s, 3H), 8.07 (br. s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.19 (d, J=8.16 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H), 10.59 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 506.9.
Пример 199.Example 199.
1-(2-Амино-3-метилпиридин-4-ил)-Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1991-(2-Amino-3-methylpyridin-4-yl)-X-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 199
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,70 (с, 3Н), 6,31 (с, 2Н), 6,61 (д, J=5,29 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=5,29 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,65 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 11,20 (уш. с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 463,9.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 (s, 3H), 6.31 (s, 2H), 6.61 (d, J=5.29 Hz, 1H), 7 .98 (d, J=5.29 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8 .82 (d, J=2.20 Hz, 1H), 11.20 (br. s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 463.9.
- 197 046082- 197 046082
Пример 200.Example 200.
1-(6-Амино-5-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 2001-(6-Amino-5-chloropyridin-2-yl)-N-(5-cyano-2-methyl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl) -5(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 200
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,62 (уш. с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 7,87 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 6,79 (с, 2Н), 2,64 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 488,9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.62 (br. s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 ( s, 2H), 7.87 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 2.64 ( s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1] + 488.9.
Пример 201.Example 201.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-циано-2-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 201N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-cyano-2-methylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl )-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 201
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,27 (3Н, с), 8,16 (2 Н, с), 8,19 (1Н, д, J=8,07 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,07 Гц), 8,56 (1Н, с), 8,63 (1Н, д, J=1,96 Гц), 8,80 (1Н, д, J=2,20 Гц), 11,21 (1Н, уш. с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 474,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.27 (3H, s), 8.16 (2H, s), 8.19 (1H, d, J=8.07 Hz) , 8.36 (1H, d, J=8.07 Hz), 8.56 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=1.96 Hz), 8.80 (1H, d, J=2.20 Hz), 11.21 (1H, br. s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.1.
Пример 202.Example 202.
1-(6-Бромпиридин-2-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 2021-(6-Bromopyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide, compound 202
А. Этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 202аA. Ethyl 1-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, compound 202a
Раствор 2-бром-6-гидразинопиридина (10 г, 53 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноата (16,6 г, 69 ммоль) в этаноле (150 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (соотношение петролейный эфир/этилацетат от 80/20 до 50/50). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21,6 г, 100%).A solution of 2-bromo-6-hydrazinopyridine (10 g, 53 mmol) and ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3oxobutanoate (16.6 g, 69 mmol) in ethanol (150 ml) was stirred at 80 °C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate ratio 80/20 to 50/50). The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (21.6 g, 100%).
В. 1-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 202b F\ F B. 1-(6-Bromopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, compound 202b F \ F
Вг fA/ НОВг fA/NO
Сю°Xiu°
N , соединение 202bN, connection 202b
Этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (10 г, 27, 5 ммоль) и этанол (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. Медленно добавляли раствор NaOH (3,3 г, 82,5 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и доводили до рН 3 с помощью HCl 1N. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,1 г, 98,5%).Ethyl 1-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (10 g, 27.5 mmol) and ethanol (20 ml) were stirred at room temperature. A solution of NaOH (3.3 g, 82.5 mmol) in water (10 ml) was slowly added. The reaction mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and adjusted to pH 3 with 1N HCl. The reaction mixture was extracted with DCM. The organic layer was washed with water, dried with MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.1 g, 98.5%).
С. 1-(6-Бромпиридин-2-ил)-№-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол^-карбоксамид, соединение 202C. 1-(6-Bromopyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) III-pyrazole^-carboxamide, compound 202
- 198 046082- 198 046082
1-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (0,92 г, 2,75 ммоль), 5-хлор-6-(триазол-2-ил)пиридин-3-амин (0,65 г, 3,3 ммоль) и пиридин (1,2 г, 13,75 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре. К смеси добавляли по каплям POCl3 (1 г, 8,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно вливали в раствор NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN). Чистые фракции собирали, выпаривали и остаток перемешивали в диизопропиловом эфире, собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (443 мг, 31,5%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H9BrClF3N8O - 512, полученное m/z - 515 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 7,617,67 (м, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 7,77-7,84 (м, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,48 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н).1-(6-Bromopyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (0.92 g, 2.75 mmol), 5-chloro-6-(triazol-2-yl )pyridin-3-amine (0.65 g, 3.3 mmol) and pyridine (1.2 g, 13.75 mmol) in DCM (4 ml) were stirred at room temperature. POCl 3 (1 g, 8.25 mmol) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was slowly poured into the NaHCO 3 solution and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with water, dried with MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (stationary phase: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50x150 mm, mobile phase: 0.25% NH4HCO3 in water, CH3CN). The pure fractions were collected, evaporated and the residue was stirred in diisopropyl ether, collected by filtration and dried to give the title compound (443 mg, 31.5%). LCMS (ESI): mass calculated for C 17 H 9 BrClF 3 N 8 O - 512, obtained m/z - 515 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.617.67 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H) , 7.93 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Пример 203.Example 203.
(*R)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридинУ-илЧДтрифторметилфШ-пиразолУ-карбоксамид, соединение 203(*R)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methyl-2-(tetrahydrofuran-2- yl)pyridinU-ylChDtrifluoromethylfN-pyrazoleU-carboxamide, compound 203
(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридинУ-илЧДтрифторметилфШ-пиразолУ-карбоксамид, соединение 204(*S)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(5-methyl-2-(tetrahydrofuran-2- yl)pyridinU-ylChDtrifluoromethylfN-pyrazoleU-carboxamide, compound 204
Смесь ТГФ (1422 мг, 20 ммоль), CH3CN (10 мл), воды (5 мл), 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)-3-метилпиридин 1-оксида (448 мг, 1 ммоль), ТФУ (0,076 мл, 1 ммоль) и персульфата аммония (1140 мг, 5 ммоль) взвешивали во флакон на 20 мл. Затем добавляли (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (56 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин и герметично закрывали. Реакционную смесь перемешивали при облучении синим светодиодом при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием ДХМ. Объединенные органические слои сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха. Очистку проводили с помощью препаративной СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel Diacel OJ 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, EtOH+0,4 iPrNH2) с получением соединения 203 (53 мг, 10,2%): ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H18ClF3N8O2-518,1, полученное m/z - 519 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 1,90-2,12 (м, 6 Н), 2,47 (тд, J=6,8, 4,3 Гц, 1Н), 3,94-4,01 (м, 1Н), 4,03-4,11 (м, 1Н), 5,08 (дд, J=7,3, 6,1 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,49 (уш. с, 1Н), 8,53 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н) и соединения 204 (54 мг, 10,4%): ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H18ClF3N8O2-518,1, полученное m/z - 519 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 1,91-2,06 (м, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 2,43-2,52 (м, 1Н), 3,93-4,01 (м, 1Н), 4,03-4,10 (м, 1Н), 5,08 (дд, J=7,3, 5,7 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 8,48-8,51 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н).A mixture of THF (1422 mg, 20 mmol), CH3CN (10 ml), water (5 ml), 4-(4-((5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2yl)pyridin- 3-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazol-1-yl)-3-methylpyridine 1-oxide (448 mg, 1 mmol), TFA (0.076 ml, 1 mmol) and ammonium persulfate (1140 mg , 5 mmol) was weighed into a 20 ml vial. (IR[DF(CF 3 )PPY] 2 (DTBPY))PF 6 (56 mg, 0.05 mmol) was then added. The reaction mixture was degassed for 15 min and sealed. The reaction mixture was stirred under blue LED irradiation at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted using DCM. The combined organic layers were dried with MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. Purification was carried out using preparative SFC (stationary phase: Chiralcel Diacel OJ 20x250 mm, mobile phase: CO 2 , EtOH+0.4 iPrNH 2 ) to obtain compound 203 (53 mg, 10.2%): LCMS (ESI): wt , calculated for C 22 H 18 ClF 3 N 8 O 2 -518.1, the resulting m/z - 519 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.90-2.12 (m, 6 H), 2.47 (td, J=6.8, 4.3 Hz, 1H), 3 .94-4.01 (m, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 5.08 (dd, J=7.3, 6.1 Hz, 1H), 7.39 (s , 1H), 7.94 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 8.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8 .60 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H) and compound 204 (54 mg, 10.4%): LCMS (ESI): mass calculated for C 22 H 18 ClF 3 N 8 O 2 -518.1, resulting m/z - 519 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91-2.06 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 5.08 (dd, J=7.3, 5.7 Hz, 1H), 7.39 ( s, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.48-8.51 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.73 (d , J=2.4 Hz, 1H).
Следуя процедуре, описанной в примере 203 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области техники, получали следующие соединения (205-206).Following the procedure described in Example 203 above, selecting and replacing appropriate reagents, starting materials and purification methods and adjusting reaction temperatures, times and other variables or parameters as necessary or desired, which should be understandable to those skilled in the art, the following compounds (205-206) were obtained.
Пример 204.Example 204.
(*S)-1-(2-(1,4-диоксан-2-ил)-5-метилпиридин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 205(*S)-1-(2-(1,4-dioxan-2-yl)-5-methylpyridin-4-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazole -2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 205
- 199 046082- 199 046082
ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H18ClF3N8O3-534,1, полученное m/z -535 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 2,10 (с, 3Н), 3,48 (дд, J=11,6, 10,0 Гц, 1Н), 3,64-3,76 (м, 1Н), 3,783,86 (м, 1Н), 3,90-3,99 (м, 2Н), 4,22 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,80 (дд, J=10,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,48-8,56 (м, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н).LCMS (ESI): mass calculated for C 22 H 18 ClF 3 N 8 O3-534.1, obtained m/z -535 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.10 (s, 3H), 3.48 (dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.64-3, 76 (m, 1H), 3.783.86 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.22 (dd, J=11.4, 2.8 Hz, 1H), 4 .80 (dd, J=10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.48- 8.56 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Пример 205.Example 205.
(*R)-1-(2-(1,4-диоксан-2-ил)-5-метилпиридин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 206(*R)-1-(2-(1,4-dioxan-2-yl)-5-methylpyridin-4-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazole -2-yl)pyridin-3yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 206
ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H18ClF3N8O3-534,1, полученное m/z -535 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 2,10 (с, 3Н), 3,48 (дд, J=11,4, 10,2 Гц, 1Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 3,783,86 (м, 1Н), 3,91-3,99 (м, 2Н), 4,22 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,80 (дд, J=9,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,46-8,53 (м, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н).LCMS (ESI): mass calculated for C 22 H 18 ClF 3 N 8 O 3 -534.1, obtained m/z -535 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.10 (s, 3H), 3.48 (dd, J=11.4, 10.2 Hz, 1H), 3.66-3, 75 (m, 1H), 3.783.86 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.22 (dd, J=11.4, 2.8 Hz, 1H), 4 .80 (dd, J=9.8, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.46- 8.53 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Пример 206.Example 206.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(фуран-2-ил)пиридин-2-ил)-5 (трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 207No.(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(furan-2-yl)pyridin-2-yl)-5 (trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 207
1-(6-Бромпиридин-2-ил)Ж-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Ш пиразол-4-карбоксамид (103 мг, 0,2 ммоль), пинаколовый эфир 2-фуранбороновой кислоты (58 мг, 0,3 ммоль) и K3PO4 (85 мг, 0,4 ммоль) суспендировали в диоксане (20 мл) и воде (3 мл). Добавляли1-(6-Bromopyridin-2-yl)F-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-III pyrazole -4-carboxamide (103 mg, 0.2 mmol), 2-furanboronic acid pinacol ester (58 mg, 0.3 mmol) and K3PO4 (85 mg, 0.4 mmol) were suspended in dioxane (20 ml) and water ( 3 ml). Added
PdCl2(dppf).CH2Cl2 (16,5 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Раствор выливали в 20 мл воды. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (3 х) и органический слой промывали водой (10 мл), сушили с помощью MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN. Вторую очистку проводили с помощью препаративной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AD 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, EtOH+0,4 iPrNH2) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 52%).PdCl 2 (dppf).CH 2 Cl 2 (16.5 mg, 0.02 mmol) and the mixture was heated at 100°C overnight. The solution was poured into 20 ml of water. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x) and the organic layer was washed with water (10 ml), dried with MgSO 4 , filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (stationary phase: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50x150 mm, mobile phase: 0.25% NH4HCO3 in water, CH3CN. The second purification was carried out by preparative SFC (stationary phase: Chiralpak Diacel AD 20x250 mm, mobile phase: CO 2 , EtOH+0.4 iPrNH 2 ) to obtain the title compound (52 mg, 52%).
ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H12ClF3N8O2-500, полученное m/z -501,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 6,55-6,60 (м, 1Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 7,56 (дд, J=1,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,91-7,99 (м, 3Н), 8,04 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н).LCMS (ESI): mass calculated for C 21 H 12 ClF 3 N 8 O 2 -500, obtained m/z -501.2 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.55-6.60 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H ), 7.91-7.99 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8 .72 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Пример 207.Example 207.
№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-(5,6-дигидро-1,4-диоксин-2-ил)пиридин-2ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 208N(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(6-(5,6-dihydro-1,4-dioxin-2- yl)pyridin-2yl)-5-(trifluoromethyl)-III-pyrazole-4-carboxamide, compound 208
1-(6-Бромпиридин-2-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид (103 мг, 0,2 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-диоксин (63,5 мг, 0,3 ммоль) и K3PO4 (85 мг, 0,4 ммоль) суспендировали в диоксане (20 мл) и воде (3 мл). Добавляли PdCl2(dppf).CH2Cl2 (16,5 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Раствор выливали в 20 мл воды. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (3x) и органический слой промывали водой (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 50%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H14ClF3N8O3 1-(6-Bromopyridin-2-yl)-N-(5-chloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1Hpyrazole -4-carboxamide (103 mg, 0.2 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4- dioxin (63.5 mg, 0.3 mmol) and K 3 PO 4 (85 mg, 0.4 mmol) were suspended in dioxane (20 ml) and water (3 ml). PdCl 2 (dppf).CH 2 Cl 2 (16.5 mg, 0.02 mmol) was added and the mixture was heated at 100° C. overnight. The solution was poured into 20 ml of water. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x) and the organic layer was washed with water (10 ml), dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC (stationary phase: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50x150 mm, mobile phase: 0.25% NH4HCO3 in water, CH3CN) to give the title compound (52 mg, 50%). LCMS (ESI): mass calculated for C 21 H 14 ClF 3 N 8 O 3
- 200 046082- 200 046082
518,1, полученное m/z -519,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 4,18-4,23 (м, 2Н), 4,25-4,32 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,48 (дд, J=10,8, 7,9 Гц, 2Н), 7,85 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,49 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н).518.1, obtained m/z -519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.18-4.23 (m, 2H), 4.25-4.32 (m, 2H), 7.33 (s, 1H) , 7.48 (dd, J=10.8, 7.9 Hz, 2H), 7.85 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.01 ( s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Биологические примеры.Biological examples.
Анализы in vitro включают анализы, в которых определяют морфологию клеток, экспрессию белка и/или цитотоксичность, активность ингибирования фермента и/или последующие функциональные последствия обработки клеток соединениями изобретения. Альтернативные или дополнительные анализы in vitro могут быть использованы для количественного определения способности ингибитора к связыванию с молекулами белка или нуклеиновой кислоты внутри клетки.In vitro assays include assays that determine cell morphology, protein expression and/or cytotoxicity, enzyme inhibition activity and/or subsequent functional consequences of treating cells with compounds of the invention. Alternative or additional in vitro assays can be used to quantify the ability of an inhibitor to bind to protein or nucleic acid molecules within a cell.
Ингибиторное связывание может быть измерено путем радиоактивного мечения ингибитора перед связыванием, выделения комплекса ингибитора/молекулы-мишени и определения количества связанной радиоактивной метки. Альтернативно или дополнительно связывание ингибитора можно определять посредством проведения эксперимента по конкуренции, в котором новые ингибиторы инкубируют с очищенными белками или нуклеиновыми кислотами, связанными с известными радиолигандами. Подробные условия иллюстративных систем для анализа соединения формулы (I) настоящего изобретения в качестве ингибиторов MALT1 приведены в биологических примерах ниже.Inhibitory binding can be measured by radiolabeling the inhibitor prior to binding, isolating the inhibitor/target molecule complex, and determining the amount of radiolabel bound. Alternatively or additionally, inhibitor binding can be determined by performing a competition experiment in which novel inhibitors are incubated with purified proteins or nucleic acids bound to known radioligands. Detailed conditions of exemplary systems for assaying compounds of formula (I) of the present invention as MALT1 inhibitors are provided in the biological examples below.
Такие анализы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения. Практикующий специалист в данной области может оценить, что в традиционных анализах могут быть выполнены модификации для разработки эквивалентных или других анализов, которые могут быть использованы для сравнительного оценивания активности или других характеристик соединений и/или композиций, как описано в настоящем документе.Such analyzes are illustrative and are not intended to limit the scope of the invention. A practitioner of the art will appreciate that modifications can be made to traditional assays to develop equivalent or different assays that can be used for comparative assessment of the activity or other characteristics of compounds and/or compositions as described herein.
Анализы in vitro.In vitro assays.
Биологический пример 1.Biological example 1.
Биохимический анализ протеазной активности MALT1.Biochemical analysis of MALT1 protease activity.
Протеазную активность MALT1 оценивали в анализе in vitro с использованием тетрапептида в качестве субстрата и полноразмерного белка MALT1 (Strep-MALT1(1-824)-His), очищенного из клеток насекомых, инфицированных бакуловирусом. Тетрапептид LRSR связывали с АМС (7-амино-4метилкумарином) и получали погашенный флуоресцентный субстрат для протеазы MALT1 (SM Biochemicals). Отщепление АМС от остатка аргинина приводило к увеличению флуоресценции кумарина, измеряемой на 460 нм (длина волны возбуждения 355 нм). Итоговый буфер для анализа состоял из 10 нМ белка FL MALT1, 200 мкм Ac-LRSR-AMC, 50 мМ Tris pH 7,5, 0,6М цитрата, 1 мМ DTT, 1 мМ EDTA, 0,05% BSA и 1,5% DMSO. Исследуемые соединения наносили по 50 нл в 100% DMSO в лунку черного планшета 384-Proxiplate (Perkin Elmer). Концентрации исследуемых соединений варьировали от 30 мкм до 0,5 нМ с использованием 11 шагов разведения (1:3). Фоновый сигнал измеряли в контрольных лунках, содержащих буфер для анализа без фермента, которые служили контролем минимального сигнала (МС). Значения контролей максимального сигнала (НС) получали с использованием реакции с ферментом, но без добавления соединения. Соединения предварительно инкубировали с ферментом MALT1 в течение 50 мин при КТ. Далее добавляли субстрат и измеряли флуоресценцию на флуоресцентном сканере Labsystems fluoroskan при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны испускания 460 нм, что соответствовало временной точке 0. Реакционную смесь далее инкубировали в течение 4 ч при КТ и измеряли флуоресценцию. Для вычисления IC50 значение во временной точке 0 вычитали из значения во временной точке 4 ч для учета поправки на возможную автофлуоресценцию соединений. Ферментативная реакция за инкубационный период 4 ч была линейной. За счет характеристики субстрата Ac-LRSR-AMC определяли значение константы Михаэлиса Км 200 мкм.MALT1 protease activity was assessed in an in vitro assay using tetrapeptide as substrate and full-length MALT1 protein (Strep-MALT1(1-824)-His) purified from baculovirus-infected insect cells. The LRSR tetrapeptide was coupled to AMC (7-amino-4methylcoumarin) to produce a quenched fluorescent substrate for MALT1 protease (SM Biochemicals). Cleavage of AMC from the arginine residue resulted in an increase in coumarin fluorescence measured at 460 nm (excitation wavelength 355 nm). The final assay buffer consisted of 10 nM FL MALT1 protein, 200 μM Ac-LRSR-AMC, 50 mM Tris pH 7.5, 0.6 M citrate, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% BSA, and 1.5 %DMSO. Test compounds were applied 50 nL in 100% DMSO to a well of a black 384-Proxiplate (Perkin Elmer). Concentrations of test compounds were varied from 30 μM to 0.5 nM using 11 dilution steps (1:3). Background signal was measured in control wells containing assay buffer without enzyme, which served as minimal signal (MS) control. Maximum signal control (MS) values were obtained using the reaction with the enzyme but without the addition of compound. The compounds were preincubated with the MALT1 enzyme for 50 min at RT. Next, the substrate was added and fluorescence was measured on a Labsystems fluoroskan fluorescence scanner at an excitation wavelength of 355 nm and an emission wavelength of 460 nm, which corresponded to time point 0. The reaction mixture was then incubated for 4 h at RT and fluorescence was measured. To calculate IC50 , the value at time point 0 was subtracted from the value at time point 4 h to account for possible autofluorescence of compounds. The enzymatic reaction was linear over an incubation period of 4 h. By characterizing the Ac-LRSR-AMC substrate, a Michaelis constant K value of 200 µm was determined.
Значения IC50 вычисляли с использованием следующей формулы (Z первоначальное должно быть > 0,5):IC 50 values were calculated using the following formula (Z initial must be > 0.5):
ЬС=медиана значений контроля минимального сигнала = контроль минимального сигнала: Реакция без фермента НС=медиана значений контроля максимального сигнала = контроль максимального сигнала: Реакция с ферментом %Эффект=100 - [(образец - LC) / (НС - LC) х 100] %Контроль = (образец/НС) х 100 %Контрольмин = (образец - LC) / (НС - LC) х 100BC=median of minimum signal control values = minimum signal control: Reaction without enzyme HC=median of maximum signal control values = maximum signal control: Reaction with enzyme %Effect=100 - [(sample - LC) / (HC - LC) x 100] %Control = (sample/NS) x 100 %Controlmin = (sample - LC) / (NS - LC) x 100
Кривую наилучшего приближения строили методом наименьшей суммы квадратов для графика зависимости величины %Контрольмин от концентрации соединения. Отсюда можно получить значение IC50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50%-ное ингибирование). Кроме того, получали оценку наклона графика в виде коэффициента Хилла.The best fit curve was constructed using the least sum of squares method to plot the dependence of the %Controlmin value on the concentration of the compound. From this the IC 50 value (the concentration of inhibitor causing 50% inhibition) can be obtained. In addition, an estimate of the slope of the graph was obtained in the form of the Hill coefficient.
- 201 046082- 201 046082
Расчет IC50:IC50 calculation:
y=i r+UB - LB ] +1Q(h(pCoiic-pIC50))y=i r+UB - LB ] +1 Q(h(pCoiic-pIC50))
Где у=расчетный ответWhere y=calculated answer
ЦВ=верхняя границаCV=upper limit
ГВ=нижняя границаGL=lower limit
11=Хилл11=Hill
Использовано в Lexis Dose Response Curve Fitting, версия 1.0. Полученные в результате данные представлены в табл. 2.Used in Lexis Dose Response Curve Fitting version 1.0. The resulting data is presented in table. 2.
Таблица 2table 2
- 202 046082- 202 046082
- 203 046082- 203 046082
- 204 046082- 204 046082
Биологический пример 2.Biological example 2.
Индуцированная РМА продукция IL2 в клетках Jurkat.PMA-induced IL2 production in Jurkat cells.
Клетки Jurkat выращивали в полной среде RPMI 1640 с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Перед анализом для соединений делали последовательные 2-4-кратные разведения в DMSO. В каждой лунке 10 мкл соединения, разведенного DMSO, дополнительно разводили 240 мкл полной среды RPMI1640. Клетки Jurkat собирали центрифугированием при 1200 об/мин в течение 5 мин, промывали один раз средой RPMI 1640 и суспендировали в свежей полной среде RPMI 1640 в концентрации 1,25х106 клеток/мл. Клетки Jurkat (2x105 клеток) в объеме 160 мкл сеяли в каждую лунку 96-луночных плоскодонных планшетов. К каждой лунке добавляли по 20 мкл соединения, разведенного в полной среде JAMPI 1640 и инкубировали с клетками Jurkat в течение 30 мин при 37°С в инкубаторе с 5% СО2. В каждую лунку добавляли по 20 мкл разведенного раствора PMA/Ionomycin (81 нМ/1,3 мкМ, соответственно, ebioscience, кат. № 00-4970-93) в полной среде JAMPI 1640. После инкубации при 37°С в инкубаторе с 5% СО2 в течение 20 ч собирали супернатанты. Концентрацию IL-2 определяли методом ELISA (IL2 Duoset, R&D Systems, кат. № DY202). Колориметрическую интенсивность при 450 нм считывали сканером для планшет Spectramax и анализировали программным обеспечением Softmax Pro. Жизнеспособность клеток определяли при помощи набора Cell Titer Glo kit (Promega, кат. № G7571) с использованием сканера Victor Luminescence (Victor 3V 4202938 производства Perkin Elmer).Jurkat cells were grown in complete RPMI 1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum, 10 mM HEPES, 100 U/ml penicillin, and 100 μg/ml streptomycin. Before analysis, serial 2- to 4-fold dilutions in DMSO were made for the compounds. In each well, 10 μl of compound diluted in DMSO was further diluted with 240 μl of complete RPMI1640 medium. Jurkat cells were collected by centrifugation at 1200 rpm for 5 min, washed once with RPMI 1640 medium and suspended in fresh complete RPMI 1640 medium at a concentration of 1.25 x 10 6 cells/ml. Jurkat cells (2x105 cells) in a volume of 160 μl were seeded into each well of 96-well flat-bottom plates. 20 μl of compound diluted in complete JAMPI 1640 medium was added to each well and incubated with Jurkat cells for 30 min at 37°C in a 5% CO 2 incubator. 20 μl of diluted PMA/Ionomycin solution (81 nM/1.3 μM, respectively, ebioscience, cat. no. 00-4970-93) in complete JAMPI 1640 medium was added to each well. After incubation at 37°C in a 5 % CO 2 for 20 h, supernatants were collected. IL-2 concentration was determined by ELISA (IL2 Duoset, R&D Systems, cat. no. DY202). Colorimetric intensity at 450 nm was read by a Spectramax plate scanner and analyzed by Softmax Pro software. Cell viability was determined using a Cell Titer Glo kit (Promega, cat. no. G7571) using a Victor Luminescence scanner (Victor 3V 4202938 from Perkin Elmer).
Полученные в результате данные представлены в табл. 3.The resulting data is presented in table. 3.
Биологический пример 3.Biological example 3.
Анализ человеческого IL6/IL10 методом Mesoscale.Mesoscale analysis of human IL6/IL10.
Сигнализация NFkB регулирует секрецию нескольких цитокинов, включая IL6 и IL10. Секрецию цитокинов IL6 и IL10 клетками TMD8 или OCI-LY3 ABC-DLBCL измеряли с использованием анализа Mesoscale. Ингибирование сигнализации NFkB при помощи ингибиторов MALT1 или BTK приводит к уменьшению секреции IL6/10.NFkB signaling regulates the secretion of several cytokines, including IL6 and IL10. The secretion of IL6 and IL10 cytokines by TMD8 or OCI-LY3 ABC-DLBCL cells was measured using a Mesoscale assay. Inhibition of NFkB signaling using MALT1 or BTK inhibitors results in decreased IL6/10 secretion.
Клетки TMD8 или OCI-LY3 выращивали в среде RPMI-1640 (Sigma Aldrich) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (HyClone), 1 мМ пирувата натрия (Invitrogen), 2 мМ L-глутамина (Sigma Aldrich) и 1% PenStrep (Sigma Aldrich). Количество пассажей клеток не должно превышать 30. Концентрацию клеток при культивировании следует поддерживать на уровне 0,5-2,5 миллионов в мл, и к ним нужно каждые 2-3 дня добавлять 50 мкм свежего бета-меркаптоэтанола. При анализе Mesoscale бетамеркаптоэтанол не использовали.TMD8 or OCI-LY3 cells were grown in RPMI-1640 medium (Sigma Aldrich) supplemented with 10% fetal bovine serum (HyClone), 1 mM sodium pyruvate (Invitrogen), 2 mM L-glutamine (Sigma Aldrich), and 1% PenStrep (Sigma Aldrich). The number of cell passages should not exceed 30. The cell concentration during cultivation should be maintained at 0.5-2.5 million per ml, and 50 µM of fresh beta-mercaptoethanol should be added every 2-3 days. Betamercaptoethanol was not used in the Mesoscale assay.
Для анализа Mesoscale сеяли по 100000 клеток TMD8 или OCI-LY3 в лунку черных 96-луночных планшетов с прозрачным дном (Corning #3904), и исследуемые соединения добавляли в 9 последовательных разведениях (1 : 2) в диапазоне от 15 мкм до 58,6 нМ (итоговая концентрация DMSO - 0,3%). Для определения максимального сигнала (контроль максимального сигнала (НС)) использовали контрольные лунки с DMSO. Обработка ингибитором BTK RN486 в диапазоне доз от 30 нМ до 131 пМ (9 разведений 1 : 2) служила положительным контролем ингибирования пути NFkB, и ее применяли для определенияFor the Mesoscale assay, 100,000 TMD8 or OCI-LY3 cells were seeded per well of black clear-bottom 96-well plates (Corning #3904) and test compounds were added in 9 serial dilutions (1:2) ranging from 15 µM to 58.6 nM (final DMSO concentration - 0.3%). To determine the maximum signal (maximum signal control (MS)), control wells with DMSO were used. Treatment with the BTK inhibitor RN486 at doses ranging from 30 nM to 131 pM (9 dilutions 1:2) served as a positive control for NFkB pathway inhibition and was used to determine
- 205 046082 максимального ингибирования (контроль минимального сигнала (LC)). Соединения и клетки инкубировали в течение 24 ч при 37 °С и 5% СО2 (объем при анализе составлял 150 мкл). После 24 ч инкубации 50 мкл супернатанта переносили в планшет MSD (набор V-Plex Proinflammation Panel 1 (челов.), Mesoscale (MSD)) и инкубировали в течение 2 ч при интенсивном встряхивании (600 об/мин) при комнатной температуре. После инкубации планшеты промывали 3 раза при помощи PBS+0,05% Tween-20 и добавляли по 25 мкл раствора детекторных антител (антитела IL6 & IL10 в разбавителе 3 (MSD)) в лунку и инкубировали 2 ч при интенсивном встряхивании (600 об/мин) при комнатной температуре. После 3-кратного отмывания PBS+0,05% Tween-20 планшеты инкубировали со 150 мкл 2х Read Buffer T и считывали визуализирующим устройством SECTOR. Полученные в результате данные представлены в табл. 3.- 205 046082 maximum inhibition (minimum signal control (LC)). Compounds and cells were incubated for 24 hours at 37°C and 5% CO2 (assay volume was 150 µl). After 24 h of incubation, 50 μl of the supernatant was transferred to an MSD plate (V-Plex Proinflammation Panel 1 (human), Mesoscale (MSD)) and incubated for 2 h with vigorous shaking (600 rpm) at room temperature. After incubation, the plates were washed 3 times with PBS+0.05% Tween-20 and 25 μl of detection antibody solution (IL6 & IL10 antibodies in diluent 3 (MSD)) was added per well and incubated for 2 hours with vigorous shaking (600 rpm). min) at room temperature. After washing 3 times with PBS+0.05% Tween-20, the plates were incubated with 150 μl of 2x Read Buffer T and read with a SECTOR imaging device. The resulting data is presented in table. 3.
Таблица 3Table 3
- 206 046082- 206 046082
- 207 046082- 207 046082
Биологический пример 4.Biological example 4.
Анализы пролиферации.Proliferation assays.
Для анализа антипролиферативных эффектов исследуемые на ингибирование MALT1 соединения протестировали в 4-дневных анализах пролиферации с использованием трех разных клеточных линий DLBCL. Оценивали две клеточные линии ABC-DLBCL с активирующими мутациями в классическом пути NFkB (OCI-Ly3 (мутации CARD11, MYD88 & A20), TMD8 (мутации CD79B & MYD88), которые по существу чувствительны к ингибированию пути NFkB. Клеточная линия GCB-DLBCL (OCI-Ly7), в отношении которой было выявлено отсутствие активной сигнализации NFkB, служила отрицательным контролем для исключения соединений с общими цитотоксическими эффектами.To analyze antiproliferative effects, MALT1 inhibitory compounds were tested in 4-day proliferation assays using three different DLBCL cell lines. Two ABC-DLBCL cell lines with activating mutations in the classical NFkB pathway (OCI-Ly3 (CARD11, MYD88 & A20 mutations), TMD8 (CD79B & MYD88 mutations), which are intrinsically sensitive to NFkB pathway inhibition, were evaluated. GCB-DLBCL cell line ( OCI-Ly7), which was found to lack active NFkB signaling, served as a negative control to exclude compounds with common cytotoxic effects.
Клетки OCI-Ly3 выращивали в среде RPMI-1640 (Sigma Aldrich) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (HyClone), 2 мМ L-глутамина (Sigma Aldrich) и 1% PenStrep (Sigma Aldrich). Клетки TMD8 выращивали в среде RPMI-1640 (Sigma Aldrich) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (HyClone), 1 мМ пирувата натрия (Invitrogen), 2 мМ L-глутамина (Sigma Aldrich) и 1% PenStrep (Sigma Aldrich). Концентрацию клеток при культивировании следует поддерживать на уровне 0,52,5 миллионов в мл, и к ним нужно каждые 2-3 дня добавлять 50 мкм свежего бета-меркаптоэтанола. При анализе пролиферации бета-меркаптоэтанол не использовали. Клетки OCI-Ly7 выращивали в среде IMDM (ThermoFisher) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (HyClone), 2 мМ Lглутамина (Sigma Aldrich) и 50 мкг/мл гентамицина. Количество пассажей клеток не должно превышать 30.OCI-Ly3 cells were grown in RPMI-1640 medium (Sigma Aldrich) supplemented with 10% fetal bovine serum (HyClone), 2 mM L-glutamine (Sigma Aldrich), and 1% PenStrep (Sigma Aldrich). TMD8 cells were grown in RPMI-1640 medium (Sigma Aldrich) supplemented with 10% fetal bovine serum (HyClone), 1 mM sodium pyruvate (Invitrogen), 2 mM L-glutamine (Sigma Aldrich), and 1% PenStrep (Sigma Aldrich). The cell concentration during culture should be maintained at 0.52.5 million per ml, and 50 µM of fresh beta-mercaptoethanol should be added every 2-3 days. Beta-mercaptoethanol was not used in the proliferation assay. OCI-Ly7 cells were grown in IMDM medium (ThermoFisher) supplemented with 10% fetal bovine serum (HyClone), 2 mM L-glutamine (Sigma Aldrich), and 50 μg/ml gentamicin. The number of cell passages should not exceed 30.
Для оценивания антипролиферативных эффектов наносили по 400 нл исследуемых соединений в лунку 96-луночных планшетов (Costar, кат. № 3904). Сеяли по 10 000 клеток TMD8, 10000 клеток OCILy3 или 2000 клеток OCI-Ly7 в 100 мкл среды в лунку и инкубировали в течение 4 дней при 37°С и 5%To evaluate antiproliferative effects, 400 nl of the test compounds were applied to a well of 96-well plates (Costar, cat. no. 3904). Seed 10,000 TMD8 cells, 10,000 OCILy3 cells or 2000 OCI-Ly7 cells in 100 μl of medium per well and incubated for 4 days at 37°C and 5%
- 208 046082- 208 046082
СО2. Количество клеток для посева выбирали на основе кривых роста для обеспечения линейного роста клеток. После 4 дней инкубации в каждую лунку добавляли по 50 мкл реагента CellTiterGLO (Promega) и измеряли люминесценцию прибором Envision после 10 мин инкубации при комнатной температуре.CO2. The number of cells to be seeded was chosen based on growth curves to ensure linear cell growth. After 4 days of incubation, 50 μl of CellTiterGLO reagent (Promega) was added to each well, and luminescence was measured with an Envision instrument after 10 min of incubation at room temperature.
Значения IC50 вычисляли с использованием следующей формулы (Z первоначальное должно бытьIC50 values were calculated using the following formula (Z initial should be
Кривую наилучшего приближения строили методом наименьшей суммы квадратов для графика зависимости величины %Контроль от концентрации соединения. Отсюда можно получить значение IC50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50% цитотоксичность). Кроме того, получали оценку наклона графика в виде коэффициента Хилла.The best fit curve was constructed using the least sum of squares method to plot the dependence of the %Control value on the concentration of the compound. From this the IC50 value (the concentration of inhibitor that causes 50% cytotoxicity) can be obtained. In addition, an estimate of the slope of the graph was obtained in the form of the Hill coefficient.
Полученные в результате данные представлены в табл. 4.The resulting data is presented in table. 4.
- 209 046082- 209 046082
Таблица 4Table 4
- 210 046082- 210 046082
Биологический пример 5.Biological example 5.
Исследование эффективности в отношении опухолей.Tumor efficacy study.
Опухолевые клетки OCI-Ly3 (DSMZ, кат. № АСС 761) человеческой диффузной В-крупноклеточной лимфомы можно культивировать in vitro в среде RPMI с добавлением инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сыворотки (10% об./об.) и 2 мМ L-глутамина 200 мМ при 37°С в воздушной атмосфере с 5% СО2. Клетки можно регулярно пересевать два раза в неделю. Клетки, находящиеся в фазе экспоненциального роста, можно собирать и подсчитывать, разводить 1:1 в матриксе Matrigel (Corning Matrigel Matrix Basement Membrane Growth Factor Reduced) для прививки опухолевых клеток.OCI-Ly3 tumor cells (DSMZ, cat. no. ACC 761) of human diffuse large B-cell lymphoma can be cultured in vitro in RPMI medium supplemented with heat-inactivated fetal bovine serum (10% v/v) and 2 mM L-glutamine 200 mM at 37°C in an air atmosphere with 5% CO 2 . Cells can be subcultured regularly twice a week. Cells in the exponential growth phase can be collected and counted, diluted 1:1 in Matrigel (Corning Matrigel Matrix Basement Membrane Growth Factor Reduced) for tumor cell engraftment.
Самцам мышей NSG (NOD.Cg-Prkdcscld I12rgtm1Wj1/SzJ) подкожно можно прививать клетки OCI-Ly3 (10х106 клеток в смеси 1:1 среда:Matrigel™ в объеме 200 мкл) в паховую область каждого животного. День прививки опухоли можно обозначать как день 0. Контроль размеров опухоли можно проводить дважды в неделю, начиная с седьмого дня после имплантации, пока средний объем опухоли не достигнет 169 ± 42 мм3, и в это время мышей можно рандомизировать на экспериментальные группы по объему опухоли. Соединение или несущую среду можно вводить перорально с учетом массы тела (5 мл/кг) один или два раза в день до завершения исследования. Два раза в неделю можно регистрировать размер опухолей и массу тела.Male NSG mice (NOD.Cg-Prkdc scld I12rg tm1Wj1 /SzJ) can be inoculated subcutaneously with OCI-Ly3 cells (10 x 10 6 cells in a 1:1 mixture of medium:Matrigel™ in a volume of 200 μl) in the groin region of each animal. The day of tumor inoculation can be referred to as day 0. Tumor size monitoring can be done twice weekly starting on the seventh day after implantation until the average tumor volume reaches 169 ± 42 mm 3 , at which time mice can be randomized into treatment groups based on tumor volume . The compound or vehicle may be administered orally based on body weight (5 ml/kg) once or twice daily until completion of the study. Tumor size and body weight can be recorded twice a week.
Конечными точками исследований являются ингибирование роста опухоли, максимальная опухолевая нагрузка (размер индивидуальной опухоли, равный 10 мас.% тела) и потеря массы тела больше 20% от массы тела в момент начала лечения. Процентное изменение массы тела можно вычислять по формуле Изменение массы тела = [(C-I)/I]*1OO, где С представляет собой текущую массу тела, а I представляет собой массу тела при начале лечения. Размер опухоли можно измерять дважды в неделю в двух направлениях с использованием штангенциркуля, а объем можно выражать в мм3 с использованием формулы:Study endpoints are tumor growth inhibition, maximum tumor burden (individual tumor size equal to 10 wt.% of the body) and weight loss greater than 20% of body weight at the start of treatment. The percentage change in body weight can be calculated using the formula Change in body weight = [(CI)/I]*1OO, where C is the current body weight and I is the body weight at the start of treatment. The size of the tumor can be measured twice a week in two directions using a caliper and the volume can be expressed in mm3 using the formula:
V=0,5 axb2, где а и b представляют собой большой и малый диаметры опухоли соответственно. Полную регрессию опухоли (CR) определяли как уменьшение опухолей до предела, который не обнаруживается приV=0.5 axb 2 where a and b represent the major and minor diameters of the tumor, respectively. Complete tumor regression (CR) was defined as tumors shrinking to the extent that they are undetectable.
- 211 046082 пальпации (20 мм3). Частичную регрессию опухоли (PR) определяли как уменьшение опухолей по меньшей мере вдвое относительно исходного объема опухоли. Чтобы CR или PR расценивались как устойчивые, требовалось, чтобы CR или PR определялись минимум в течение трех или более последовательных измерений опухоли.- 211 046082 palpation (20 mm 3 ). Partial tumor regression (PR) was defined as tumors shrinking to at least half the original tumor volume. For CR or PR to be considered sustained, CR or PR was required to be detectable for at least three or more consecutive tumor measurements.
В соответствующих таблицах исследований приводится сводная статистика, включая среднее и стандартную ошибку среднего (SEM) по объему опухолей и различия в объеме опухоли в каждой группе для каждой временной точки. Статистический анализ различий по объему опухоли между группами можно проводить с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) для повторяющихся измерений с последующим тестом Тьюки при помощи программного обеспечения GraphPad Prism версия 6.The corresponding study tables provide summary statistics, including the mean and standard error of the mean (SEM) by tumor volume and differences in tumor volume within each group for each time point. Statistical analysis of differences in tumor volume between groups can be performed using two-way analysis of variance (ANOVA) for repeated measures followed by Tukey's test using GraphPad Prism version 6 software.
Хотя приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения с примерами, приведенными для иллюстрации, следует понимать, что практическое применение изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, входящие в объем приведенной ниже формулы изобретения и ее эквивалентов.While the foregoing description sets forth the principles of the present invention with examples given for illustrative purposes, it is to be understood that the practice of the invention is intended to embrace all normal variations, adaptations and/or modifications included within the scope of the following claims and their equivalents.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/686,447 | 2018-06-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA046082B1 true EA046082B1 (en) | 2024-02-05 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10954214B2 (en) | Pyrazole derivatives as MALT1 inhibitors | |
AU2019289222B2 (en) | Pyrazole derivatives as MALT1 inhibitors | |
DK3087070T3 (en) | PYRAZOLO [1,5-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR THEIR USE | |
CA2900748C (en) | Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage | |
TW201900612A (en) | Methotrexate | |
EP3414234A1 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
EP3810609B1 (en) | Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors | |
WO2016180536A1 (en) | Substituted quinoxaline derivatives | |
JP2012531438A (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
EP3294728A1 (en) | Substituted quinoxaline derivatives | |
KR20170117023A (en) | Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators | |
EA046082B1 (en) | PYRAZOLE DERIVATIVES AS MALT1 INHIBITORS | |
EA045333B1 (en) | PYRAZOLE DERIVATIVES AS MALT1 INHIBITORS | |
EA038420B1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 |