EA045901B1

EA045901B1 - METHOD FOR OBTAINING FLURALANER

Info

Publication number: EA045901B1
Application number: EA202291817
Authority: EA
Inventors: Милош Ружиц; Ана Тестен; Миха Плевник; Андрей Клобкар; Милена Бенедик; Славица Майцен; Новак Питер Цаник
Original assignee: Крка, Д.Д.; Ново Место
Priority date: 2019-12-17
Filing date: 2020-12-11
Publication date: 2024-01-16

Description

Приоритет испрашивается в соответствии с Европейской заявкой на патент № 19217100, поданной 17 декабря 2019.Priority is claimed under European Patent Application No. 19217100, filed on December 17, 2019.

Изобретение относится к улучшенному способу синтеза флураланера эффективным и экономичным путем.The invention relates to an improved method for synthesizing fluralaner in an efficient and economical manner.

Флураланер представляет собой соединение, имеющее химическое название 4-[(5R/S)-5-(3,5дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-трифторметил-1,2-оксазол-3-ил]-Щ2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-о-толуамид или 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил№[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]бензамид и имеет следующую структуру:Fluralaner is a compound with the chemical name 4-[(5R/S)-5-(3,5dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5-trifluoromethyl-1,2-oxazol-3-yl]-A2-oxo- 2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]-o-toluamide or 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-2- methylN[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]benzamide and has the following structure:

Флураланер действует как эктопаразитицид. Флураланер убивает блох, иксодовых клещей и микроскопических клещей, всосавших кровь собаки или кошки, воздействуя на их нервную систему. Он блокирует нормальное движение заряженных частиц (ионов) хлора в нервные клетки и из них, особенно связанных с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и глутаматом, двумя веществами, передающими информацию между нервами (нейротрансмиттерами). Это приводит к неконтролируемой деятельности нервной системы, параличу и гибели паразитов.Fluralaner acts as an ectoparasiticide. Fluralaner kills fleas, ticks and microscopic mites that have sucked the blood of a dog or cat by affecting their nervous system. It blocks the normal movement of charged chlorine particles (ions) in and out of nerve cells, especially those associated with gamma-aminobutyric acid (GABA) and glutamate, two substances that carry information between nerves (neurotransmitters). This leads to uncontrolled activity of the nervous system, paralysis and death of the parasites.

Флураланер доступен для перорального (жевательные таблетки) и местного (точечного) введения собакам, для местного введения (точечно) кошкам и для перорального введения (добавка в питьевую воду) цыплятам. Раствор для точечного введения содержит 28 г активного вещества Флураланера на 100 мл раствора (28% мас./об.). Вспомогательными веществами в составе являются диметилацетамид (ДМА), гликофурол, диэтилтолуамид (ДЭТА) и ацетон. Доступны пять дозировок для собак с массой тела от 2 до 56 кг и три дозировки для кошек с массой тела от 1,2 до 12,5 кг; все дозировки изготавливают из одинакового исходного раствора, содержащего 28% мас./об. флураланера.Fluralaner is available for oral (chewable tablets) and topical (spot) administration in dogs, topical (spot) administration in cats, and oral (drinking water) administration in chickens. The solution for spot administration contains 28 g of the active substance Fluralaner per 100 ml of solution (28% w/v). The excipients in the composition are dimethylacetamide (DMA), glycofurol, diethyltoluamide (DEET) and acetone. Five strengths are available for dogs weighing 2 to 56 kg and three strengths for cats weighing 1.2 to 12.5 kg; all dosages are made from the same initial solution containing 28% w/v. fluralaner.

Жевательные таблетки содержат помимо активного вещества вспомогательные вещества: сахарозу, кукурузный крахмал, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, аспартам, глицерин, соевое масло (рафинированное), макрогол 3350 и динатрия памоат моногидрат.Chewable tablets contain, in addition to the active substance, excipients: sucrose, corn starch, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, aspartame, glycerin, soybean oil (refined), macrogol 3350 and disodium pamoate monohydrate.

WO 2005/085216 раскрывает в синтетическом примере 214 способ синтеза флураланера согласно следующей схеме:WO 2005/085216 discloses in synthetic example 214 a method for the synthesis of fluralaner according to the following scheme:

№[4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2В раствор 1,00 г метилбензоил]глицина (2) в 30 мл дихлорметана добавляли 0,65 г гидрохлорида 1-[3(диэтиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (EDC-HCl) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли 0,40 г 2,2,2-трифторэтиламина и 0,40 г 4-(Ы~/Ы-диметиламино)пиридина (DMAP) и перемешивали при той же температуре еще 2 ч. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат-гексан (1:3), затем кристаллизовали из гексана, получая 0,48 г целевого продукта в виде белого кристалла. Таким образом, заявленные выходы низкие, всего около 41%.Na[4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2 To a solution of 1.00 g of methylbenzoyl]glycine (2) in 30 ml of dichloromethane was added 0.65 g of 1-[3(diethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC-HCl) and stirred at room temperature for 15 minutes, then 0.40 g of 2,2,2-trifluoroethylamine and 0.40 g of 4- (N~/N-dimethylamino)pyridine (DMAP) and stirred at the same temperature for another 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate-hexane (1:3), then crystallized from hexane to obtain 0.48 g of the expected product as a white crystal. Thus, the reported yields are low, only about 41%.

WO 2010/005048 раскрывает первый способ синтеза флураланера согласно следующей схеме:WO 2010/005048 discloses a first method for the synthesis of fluralaner according to the following scheme:

В конце реакции выделения продукта не происходит, используется только определение реакционной смеси методом ВЭЖХ.At the end of the reaction, no product is isolated; only determination of the reaction mixture by HPLC is used.

Кроме того WO 2010/005048 раскрывает второй способ синтеза флураланера, который является одностадийным синтезом из бромированного промежуточного продукта флураланера, согласно следующей схеме:In addition, WO 2010/005048 discloses a second method for the synthesis of fluralaner, which is a one-step synthesis from a brominated fluralaner intermediate according to the following scheme:

- 1 045901- 1 045901

Кроме того, WO 2010/005048 раскрывает второй способ синтеза флураланера согласно следующей схеме:In addition, WO 2010/005048 discloses a second method for the synthesis of fluralaner according to the following scheme:

Хотя из предшествующего уровня техники известны различные подходы к получению флураланера из различных промежуточных соединений, все еще остается потребность в улучшенных способах получения флураланера. Существует потребность в том, чтобы сделать флураланер доступным с высоким выходом и высокой степенью чистоты, чтобы синтез был эффективным и не требовалось сложных и трудоемких процедур обработки. Более того, способы получения флураланера должны обеспечить производство в промышленных масштабах.Although various approaches to preparing fluralaner from various intermediates are known in the prior art, there still remains a need for improved methods for preparing fluralaner. There is a need to make fluralaner available in high yield and high purity so that the synthesis is efficient and does not require complex and time-consuming work-up procedures. Moreover, methods for obtaining fluralaner should allow production on an industrial scale.

S. Wangngae et al., RCS Adv. 2005, 5, 25789-25793 относится к важности последовательности добавления реагента при амидировании карбоновых кислот, опосредованном PPh₃ и I₂.S. Wangngae et al., RCS Adv. 2005, 5, 25789-25793 relates to the importance of the sequence of reagent addition in PPh ₃ and I ₂ mediated amidation of carboxylic acids.

В работе Е. Valeur et al., Chem. Soc. Rev., 2009. 38, 606-631 критически рассматривают образование амидной связи, опосредованное связывающими реагентами.In E. Valeur et al., Chem. Soc. Rev., 2009. 38, 606-631 take a critical look at amide bond formation mediated by coupling reagents.

Задачей изобретения является разработка способов химического синтеза флураланера, имеющих преимущества по сравнению со способами предшествующего уровня техники.The objective of the invention is to develop methods for the chemical synthesis of fluralaner that have advantages compared to methods of the prior art.

Эта задача была решена благодаря предмету формулы изобретения.This problem was solved thanks to the subject of the claims.

Неожиданно оказалось, что способ согласно настоящему изобретению значительно улучшает известные подходы к получению флураланера. Неожиданно было обнаружено, что низкий выход способа, известного из предшествующего уровня техники, т.е. из WO 2005/085216, происходит из-за нежелательной побочной реакции, которую согласно изобретению можно подавить путем добавления реагентов в определенном порядке. Неожиданно было обнаружено, что согласно способу предшествующего уровня техники до 50% материала продукта содержат димерную примесь следующей формулы:Unexpectedly, it turned out that the method according to the present invention significantly improves the known approaches to the production of fluralaner. Surprisingly, it was found that the low yield of the process known from the prior art, i.e. from WO 2005/085216, occurs due to an undesirable side reaction, which according to the invention can be suppressed by adding the reagents in a certain order. Surprisingly, it has been found that according to the prior art method, up to 50% of the product material contains a dimeric impurity of the following formula:

CIC.I.

которая является продуктом нежелательной побочной реакции.which is the product of an unwanted side reaction.

Неожиданно было обнаружено, что небольшая модификация способа, известного из предшествующего уровня техники, обеспечивает повышенный выход флураланера, легкую очистку и пригодность способа для промышленного производства. Настоящее изобретение предлагает способ, который сводит к минимуму образование этой димерной примеси, тем самым значительно улучшая выходы и сводя к минимуму потребность в очистке.Surprisingly, it has been found that a slight modification of the prior art process provides increased yield of fluralaner, easy purification and suitability of the process for industrial production. The present invention provides a process that minimizes the formation of this dimeric impurity, thereby significantly improving yields and minimizing the need for purification.

Без привязки к какой-либо теории предполагается, что порядок добавления определенных реагентов в реакционную смесь неожиданно снижает образование побочных продуктов, особенно димерных примесей, и тем самым существенно способствует получению флураланера с высоким выходом и с высокой чистотой (например, с чистотой более 98%). Таким образом, порядок добавления реагентов дает то преимущество, что можно избежать или свести к минимуму образование побочных продуктов, и можно избежать процедур очистки, особенно сложных, материалоемких, трудоемких и длительных по времени, таких как колоночная хроматография.Without being bound by any theory, it is believed that the order of addition of certain reagents to the reaction mixture unexpectedly reduces the formation of by-products, especially dimeric impurities, and thereby significantly contributes to the production of fluralaner in high yield and high purity (for example, greater than 98% purity). . Thus, the order of addition of the reagents has the advantage that the formation of by-products can be avoided or minimized, and purification procedures, especially complex, material-intensive, labor-intensive and time-consuming, such as column chromatography, can be avoided.

Аспекты, полезные признаки и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, обобщенные ниже соответственно, по отдельности или в сочетании друг с другом, дополнительно способствуют решению задачи настоящего изобретения.The aspects, useful features and preferred embodiments of the present invention, summarized below, respectively, individually or in combination with each other, further contribute to achieving the object of the present invention.

- 2 045901- 2 045901

Первый аспект изобретения относится к способу получения флураланера формулы (1)The first aspect of the invention relates to a process for producing fluralaner of formula (1)

CIC.I.

включающему стадии:including stages:

(а) предоставления композиции, содержащей растворитель;(a) providing a composition containing a solvent;

(4-(5-(3,5 -дихлорфенил)-5-(трифторметил) -4,5 -дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензоил)глицин (2)(4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methylbenzoyl)glycine (2)

CIC.I.

катализатор;catalyst;

предпочтительно либо (i) основание, либо (ii) N-гидроксильное соединение; и либо (i) 2,2,2-трифторэтиламин (или его соль, например, гидрохлорид и т.д.), либо (ii) активатор карбоновой кислоты, предпочтительно карбодиимид;preferably either (i) a base or (ii) an N-hydroxyl compound; and either (i) 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, eg hydrochloride, etc.) or (ii) a carboxylic acid activator, preferably carbodiimide;

ф)добавления к композиции, предоставленной на стадии (а), либо (i) активатора карбоновой кислоты, предпочтительно карбодиимида, либо (ii) 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.);f) adding to the composition provided in step (a) either (i) a carboxylic acid activator, preferably carbodiimide, or (ii) 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, eg hydrochloride, etc.);

(с) обеспечения прохождения реакции композиции, полученной на стадии (b), синтезируя таким образом флураланер (1); и (d) необязательно извлечения флураланера (1) из композиции, полученной на стадии (с).(c) allowing the composition obtained in step (b) to react, thereby synthesizing fluralaner (1); and (d) optionally recovering fluralaner (1) from the composition obtained in step (c).

На фиг. 1 показана хроматограмма неочищенного продукта реакции, полученного в примере 1. На фиг. 2 показана хроматограмма неочищенного продукта реакции, полученного в примере 2. В каждом случае FLRAA (время удерживания около 9,5 мин) представляет собой флураланер; FLE82 (время удерживания около 3,8 мин) представляет собой исходное соединение (2) и МН913 (время удерживания около 8,7 мин) представляет собой димерную примесь.In fig. 1 shows a chromatogram of the crude reaction product obtained in Example 1. FIG. 2 shows a chromatogram of the crude reaction product obtained in Example 2. In each case, FLRAA (retention time about 9.5 minutes) is fluralaner; FLE82 (retention time about 3.8 min) is the parent compound (2) and MH913 (retention time about 8.7 min) is the dimeric impurity.

2,2,2-Трифторэтиламин можно использовать в форме свободного основания или в виде его соли. Подходящие соли 2,2,2-трифторэтиламина включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид и гидробромид.2,2,2-Trifluoroethylamine can be used in the free base form or in the form of a salt thereof. Suitable salts of 2,2,2-trifluoroethylamine include, but are not limited to, the hydrochloride and hydrobromide.

Способ согласно изобретению включает два варианта, вариант (i) и вариант (ii). Оба варианта (i) и (ii) имеют общее то, что в отличие от синтетического примера 214 WO 2005/085216 (4-(5-(3,5дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензоил)глицин (2) не может реагировать с активатором карбоновой кислоты в отсутствие катализатора и 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.) соответственно.The method according to the invention includes two options, option (i) and option (ii). Both options (i) and (ii) have in common that, unlike the synthetic example 214 WO 2005/085216 (4-(5-(3,5dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazole-3- yl)-2-methylbenzoyl)glycine (2) cannot react with the carboxylic acid activator in the absence of a catalyst and 2,2,2-trifluoroethylamine (or its salt, for example, hydrochloride, etc.), respectively.

Композицию, полученную на стадии (а), предпочтительно перемешивают в течение по меньшей мере 10 мин, предпочтительно в течение по меньшей мере 15 мин, перед добавлением либо (i) активатора карбоновой кислоты, предпочтительно карбодиимида, либо (ii) 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например гидрохлорида и т.д.) на стадии (b).The composition obtained in step (a) is preferably stirred for at least 10 minutes, preferably for at least 15 minutes, before adding either (i) a carboxylic acid activator, preferably carbodiimide, or (ii) 2,2,2 -trifluoroethylamine (or a salt thereof, eg hydrochloride, etc.) in step (b).

Когда активатор карбоновой кислоты является последним реагентом, добавляемым в композицию (вариант i), его предпочтительно добавляют в композицию, полученную на стадии (а), после перемешивания композиции в течение по меньшей мере 5 мин, предпочтительно в течение по меньшей мере 10 мин, более предпочтительно по меньшей мере 15 мин. В связи с этим реагенты, входящие в композицию, полученную на стадии (а), представляют собой соединение формулы (2), 2,2,2-трифторэтиламин (или его соль, например, гидрохлорид и т.д.) и основание в качестве катализатора.When the carboxylic acid activator is the last reagent added to the composition (option i), it is preferably added to the composition obtained in step (a) after stirring the composition for at least 5 minutes, preferably for at least 10 minutes, more preferably at least 15 minutes. In this regard, the reagents included in the composition obtained in step (a) are a compound of formula (2), 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, e.g. hydrochloride, etc.) and a base as catalyst.

Когда активатор карбоновой кислоты не является последним реагентом, добавляемым в композицию (вариант ii), отсутствующие реагенты предпочтительно добавляют в композицию, полученную на стадии (а), после перемешивания композиции в течение по меньшей мере 15 мин, предпочтительно в течение по меньшей мере 30 мин, более предпочтительно в течение по меньшей мере 60 мин. В связи с этим реагенты, входящие в композицию, полученную на стадии (а), представляют собой соединение формулы (2), активатор карбоновой кислоты и N-гидроксильное соединение в качестве катализатора.When the carboxylic acid activator is not the last reagent added to the composition (option ii), the missing reagents are preferably added to the composition obtained in step (a) after mixing the composition for at least 15 minutes, preferably for at least 30 minutes , more preferably for at least 60 minutes. In this regard, the reagents included in the composition obtained in step (a) are a compound of formula (2), a carboxylic acid activator and an N-hydroxyl compound as a catalyst.

Предпочтительно, все вышеперечисленные реагенты добавляют к растворителю в течение относительно короткого промежутка времени: менее чем за 15 мин, более предпочтительно не более 10 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин.Preferably, all of the above reagents are added to the solvent within a relatively short period of time: less than 15 minutes, more preferably no more than 10 minutes, even more preferably no more than 5 minutes.

Согласно варианту (i) способа согласно изобретению композиция, предоставленная на стадии (а), содержит растворитель; (4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2метилбензоил)глицин (2); катализатор, предпочтительно основание; и 2,2,2-трифторэтиламин (или его соль, например, гидрохлорид и т.д.); но еще не содержит активатора карбоновой кислоты, предпочтительно карбодиимида. Согласно этому варианту (i) способа согласно изобретению активатор карбоновой кислоты, предпочтительно карбодиимид, затем добавляют на стадии (b) в композицию, предоставленнуюAccording to option (i) of the method according to the invention, the composition provided in step (a) contains a solvent; (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2methylbenzoyl)glycine (2); a catalyst, preferably a base; and 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, eg hydrochloride, etc.); but does not yet contain a carboxylic acid activator, preferably a carbodiimide. According to this variant (i) of the method according to the invention, a carboxylic acid activator, preferably a carbodiimide, is then added in step (b) to the composition provided

- 3 045901 на стадии (а).- 3 045901 at stage (a).

Согласно варианту (i) способа согласно изобретению предпочтительно все количество 2,2,2трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.), используемое в способе, содержится в композиции, предоставленной на стадии (а), и предпочтительно все количество активатора карбоновой кислоты, используемое в способе, добавляют на стадии (b).According to embodiment (i) of the method according to the invention, preferably the entire amount of 2,2,2trifluoroethylamine (or a salt thereof, e.g. hydrochloride, etc.) used in the method is contained in the composition provided in step (a), and preferably the entire amount The carboxylic acid activator used in the method is added in step (b).

Согласно варианту (i) способа согласно изобретению на стадии (а) растворитель, соединение формулы (2), 2,2,2-трифторэтиламин (или его соль, например, гидрохлорид и т.д.) и катализатор смешивают друг с другом перед добавлением к ним активатора карбоновой кислоты на последующей стадии (b).According to embodiment (i) of the method according to the invention, in step (a), the solvent, the compound of formula (2), 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, e.g. hydrochloride, etc.) and the catalyst are mixed together before adding to them a carboxylic acid activator in the subsequent step (b).

Согласно варианту (i) способа согласно изобретению порядок смешивания растворителя, соединения формулы (2), 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.) и катализатора друг с другом на стадии (а) конкретно не ограничен.According to embodiment (i) of the method according to the invention, the order of mixing the solvent, the compound of formula (2), 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, e.g. hydrochloride, etc.) and the catalyst with each other in step (a) is specifically is not limited.

Предпочтительный порядок смешивания (А) растворителя, (В) соединения формулы (2), (С) 2,2,2трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.) и (D) катализатора друг с другом выбирают из группы, состоящей из (A)(B)(C)(D), (A)(B)(D)(C), (A)(C)(B)(D), (A)(C)(D)(B), (A)(D)(B)(C), (A)(D)(C),(B), (B)(D)(C)(A), (C)(D)(B)(A), (D)(C)(B)(A).The preferred order of mixing (A) the solvent, (B) the compound of formula (2), (C) 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, e.g. hydrochloride, etc.) and (D) the catalyst with each other is selected from the group , consisting of (A)(B)(C)(D), (A)(B)(D)(C), (A)(C)(B)(D), (A)(C)(D )(B), (A)(D)(B)(C), (A)(D)(C),(B), (B)(D)(C)(A), (C)(D) )(B)(A), (D)(C)(B)(A).

(B)(A)-(C)(D), (B)(A)(D)(C), (B)(C)(A)(D), (B)(C)(D)(A), (B)(D)(A)(C), (C)(A)(B)(D), (C)(A)(D)(B), (C)(B)(A)(D), (C)(B)(D)(A), (C)(D)(A)(B), (D)(A)-(B)(C), (D)(A)-(C)(B), (D)(B)(A)(C), (D)(B)(C)(A), (D)(C)(A)(B) и(B)(A)-(C)(D), (B)(A)(D)(C), (B)(C)(A)(D), (B)(C)(D)( A), (B)(D)(A)(C), (C)(A)(B)(D), (C)(A)(D)(B), (C)(B)(A) )(D), (C)(B)(D)(A), (C)(D)(A)(B), (D)(A)-(B)(C), (D)(A )-(C)(B), (D)(B)(A)(C), (D)(B)(C)(A), (D)(C)(A)(B) and

Также предполагается, что два или более из компонентов: (А) растворитель, (В) соединение формулы (2), (С) 2,2,2-трифторэтиламин (или его соль, например, гидрохлорид и т.д.) и (D) катализатор, смешивают друг с другом одновременно, и/или любой из компонентов: (А) растворитель, (В) соединение формулы (2), (С) 2,2,2-трифторэтиламин (или его соль, например, гидрохлорид и т.д.) и (D) катализатор, разделяют на две или более порций, которые смешивают с другими реагентами или их порциями в любом порядке.It is also contemplated that two or more of: (A) a solvent, (B) a compound of formula (2), (C) 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, e.g., hydrochloride, etc.), and ( D) a catalyst, mixed together simultaneously, and/or any of: (A) a solvent, (B) a compound of formula (2), (C) 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, e.g. hydrochloride and etc.) and (D) the catalyst, are divided into two or more portions, which are mixed with other reagents or portions thereof in any order.

В предпочтительном варианте осуществления варианта (i) способа согласно изобретению стадия (а) включает подстадии:In a preferred embodiment of variant (i) of the method according to the invention, step (a) includes the sub-steps:

(а-1) предоставления композиции, содержащей растворитель и (4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензоил)глицин (2); и (а-2) добавления к композиции, предоставленной на подстадии (а-1), 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.) и катализатора, предпочтительно основания; где 2,2,2трифторэтиламин и катализатор, предпочтительно основание, можно добавлять к композиции последовательно в любом порядке, или одновременно, или в любой их частичной комбинации.(a-1) providing a composition containing a solvent and (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methylbenzoyl)glycine (2); and (a-2) adding to the composition provided in sub-step (a-1) 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, eg hydrochloride, etc.) and a catalyst, preferably a base; wherein 2,2,2trifluoroethylamine and a catalyst, preferably a base, can be added to the composition sequentially in any order, or simultaneously, or in any partial combination thereof.

Согласно варианту (ii) способа согласно изобретению композиция, предоставленная на стадии (а), содержит растворитель, (4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2метилбензоил)глицин (2), катализатор, предпочтительно N-гидроксильное соединение; и активатор карбоновой кислоты, предпочтительно карбодиимид; но еще не содержит 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.). Согласно этому варианту (ii) способа согласно изобретению 2,2,2трифторэтиламин (или его соль, например, гидрохлорид и т.д.) затем добавляют на стадии (b) к композиции, предоставленной на стадии (а).According to option (ii) of the method according to the invention, the composition provided in step (a) contains a solvent, (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl) -2methylbenzoyl)glycine (2), catalyst, preferably an N-hydroxyl compound; and a carboxylic acid activator, preferably carbodiimide; but does not yet contain 2,2,2-trifluoroethylamine (or its salt, for example, hydrochloride, etc.). According to this embodiment (ii) of the method according to the invention, 2,2,2trifluoroethylamine (or a salt thereof, eg hydrochloride, etc.) is then added in step (b) to the composition provided in step (a).

Согласно варианту (ii) способа согласно изобретению на стадии (а) растворитель, соединение формулы (2), активатор карбоновой кислоты и катализатор смешивают друг с другом перед добавлением к ним 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.) на последующей стадии (b).According to variant (ii) of the method according to the invention, in step (a), the solvent, the compound of formula (2), the carboxylic acid activator and the catalyst are mixed together before adding 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, e.g. hydrochloride and etc.) at the subsequent stage (b).

Согласно варианту (ii) способа согласно изобретению предпочтительно все количество 2,2,2трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.), которое используют в способе, добавляют на стадии (b), и предпочтительно все количество активатора карбоновой кислоты, которое используют в способе, содержится в композиции, предоставленной на стадии (а).According to variant (ii) of the method according to the invention, preferably the entire amount of 2,2,2trifluoroethylamine (or its salt, e.g. hydrochloride, etc.) used in the process is added in step (b), and preferably the entire amount of the carboxylic acid activator , which is used in the method, is contained in the composition provided in step (a).

Согласно варианту (ii) способа согласно изобретению порядок смешивания растворителя, соединения формулы (2), активатора карбоновой кислоты и катализатора друг с другом на стадии (а) конкретно не ограничен. Однако предпочтительно растворитель, соединение формулы (2) и активатор карбоновой кислоты не смешивают друг с другом в отсутствие катализатора.According to embodiment (ii) of the method according to the invention, the order of mixing the solvent, the compound of formula (2), the carboxylic acid activator and the catalyst with each other in step (a) is not particularly limited. However, preferably, the solvent, the compound of formula (2) and the carboxylic acid activator are not mixed with each other in the absence of a catalyst.

Предпочтительный порядок смешивания (А) растворителя, (В) соединения формулы (2), (С) активатора карбоновой кислоты и (D) катализатора друг с другом выбирают из группы, состоящей из (A)(B)(C)(D), (A)(C)(B)(D), (B)(C)(A)(D), (C)(B)(A)(D), (D)(B)(A)(C), (A)(B)(D)(C), (A)(C)(D)(B), (B)(C)(D)(A), (C)(B)(D)(A), (A)(D)(B)(C), (B)(D)(A)(C), (C)(D)(A)(B), (A)(D)-(C)(B), (B)(D)(C)(A), (C)(D)(B)(A), (B)(A)(C)(D), (C)(A)(B)(D), (D)(A)-(B)(C), (B)(A)(D)(C), (C)(A)(D)(B), (D)(A)(C)(B), (D)(B)(C)(A), (D)(C)(A)(B), и (D)(C)(B)(A); более предпочтительно - из (A)(B)(D)(C), (A)(C)(D)(B), (A)(D)(B)(C), (A)(D)(C),(B), (B)(A)(D)(C), (B)(C)(D)(A), (B)(D)(A)(C), (B)(D)(C)(A), (C)(A)(D)(B), (C)(B)(D)(A), (C)(D)(A)(B), (C)(D)(B)(A), (D)(A)(B)(C), (D)(A)(C)(B), (D)(B)(A)(C), (D)(B)(C)(A), (D)(C)(A)(B) и (D)(C)(B)(A).The preferred order of mixing (A) the solvent, (B) the compound of formula (2), (C) the carboxylic acid activator and (D) the catalyst with each other is selected from the group consisting of (A)(B)(C)(D), (A)(C)(B)(D), (B)(C)(A)(D), (C)(B)(A)(D), (D)(B)(A)(C) ), (A)(B)(D)(C), (A)(C)(D)(B), (B)(C)(D)(A), (C)(B)(D) (A), (A)(D)(B)(C), (B)(D)(A)(C), (C)(D)(A)(B), (A)(D)- (C)(B), (B)(D)(C)(A), (C)(D)(B)(A), (B)(A)(C)(D), (C)( A)(B)(D), (D)(A)-(B)(C), (B)(A)(D)(C), (C)(A)(D)(B), ( D)(A)(C)(B), (D)(B)(C)(A), (D)(C)(A)(B), and (D)(C)(B)(A) ); more preferably from (A)(B)(D)(C), (A)(C)(D)(B), (A)(D)(B)(C), (A)(D)( C),(B), (B)(A)(D)(C), (B)(C)(D)(A), (B)(D)(A)(C), (B)( D)(C)(A), (C)(A)(D)(B), (C)(B)(D)(A), (C)(D)(A)(B), (C )(D)(B)(A), (D)(A)(B)(C), (D)(A)(C)(B), (D)(B)(A)(C), (D)(B)(C)(A), (D)(C)(A)(B), and (D)(C)(B)(A).

- 4 045901- 4 045901

Также предполагается, что два или более из компонентов: (А) растворитель, (В) соединение формулы (2), (С) активатор карбоновой кислоты и (D) катализатор смешивают друг с другом одновременно, и/или любой из компонентов: (А) растворитель, (В) соединение формулы (2), (С) активатор карбоновой кислоты и (D) катализатор, разделяют на две или более порций, которые смешивают с другими реагентами или их порциями в любом порядке.It is also contemplated that two or more of the components: (A) the solvent, (B) the compound of formula (2), (C) the carboxylic acid activator, and (D) the catalyst are mixed together simultaneously, and/or any of the components: (A ) the solvent, (B) the compound of formula (2), (C) the carboxylic acid activator, and (D) the catalyst, are divided into two or more portions, which are mixed with the other reagents or portions thereof in any order.

В предпочтительном варианте осуществления варианта (ii) способа согласно изобретению стадия (а) включает подстадии:In a preferred embodiment of variant (ii) of the method according to the invention, step (a) includes the sub-steps:

(а-1) предоставления композиции, содержащей растворитель и (4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензоил)глицин (2); и (а-2) добавления к композиции, предоставленной на подстадии (а-1) активатора карбоновой кислоты, предпочтительно карбодиимида, и катализатора, предпочтительно N-гидроксильного соединения; где активатор карбоновой кислоты, предпочтительно карбодиимид, и катализатор, предпочтительно Nгидроксисукцинимид, можно добавлять к композиции последовательно в любом порядке, или одновременно, или в любой их частичной комбинации.(a-1) providing a composition containing a solvent and (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methylbenzoyl)glycine (2); and (a-2) adding to the composition provided in sub-step (a-1) a carboxylic acid activator, preferably a carbodiimide, and a catalyst, preferably an N-hydroxyl compound; wherein the carboxylic acid activator, preferably carbodiimide, and the catalyst, preferably Nhydroxysuccinimide, can be added to the composition sequentially in any order, or simultaneously, or in any partial combination thereof.

Растворителем, используемым в реакции согласно настоящему изобретению, может быть апротонный растворитель, особенно полярный апротонный растворитель. Растворитель может быть, в частности, выбран из группы, состоящей из ацетонитрила, ацетона, Ν,Ν-диметилформамида, тетрагидро фурана, этилацетата, дихлорметана и их смесей. В частности, растворитель может по существу состоять из дихлорметана или содержать дихлорметан. Растворитель может, например, содержать по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 95 мас.% дихлорметана в расчете на общую массу растворителя.The solvent used in the reaction of the present invention may be an aprotic solvent, especially a polar aprotic solvent. The solvent may in particular be selected from the group consisting of acetonitrile, acetone, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane and mixtures thereof. In particular, the solvent may consist essentially of dichloromethane or contain dichloromethane. The solvent may, for example, contain at least 50% by weight, preferably at least 95% by weight, of dichloromethane, based on the total weight of the solvent.

Соединение формулы (2), т.е. (4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3ил)-2-метилбензоил)глицин, который также называют К-[4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензоил]глицином, известен из уровня техники и может быть получен, например, как описано в документах предшествующего уровня техники, упомянутых выше.The compound of formula (2), i.e. (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3yl)-2-methylbenzoyl)glycine, also called K-[4-[5-(3,5 -dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5dihydroisoxazol-3-yl]-2-methylbenzoyl]glycine is known in the art and can be prepared, for example, as described in the prior art documents mentioned above.

Концентрация промежуточного соединения формулы (2) в композиции конкретно не ограничивается и может находиться, например, в диапазоне от 1 до 100 ммоль-л^-1, более предпочтительно от 2 до 50 ммоль-л^-1, еще более предпочтительно от 5 до 20 ммоль-л^-1 и наиболее предпочтительно приблизительно 10 ммоль-л^-1.The concentration of the intermediate of formula (2) in the composition is not particularly limited and may be, for example, in the range of 1 to 100 mmol-L ^-1 , more preferably 2 to 50 mmol-L ^-1 , even more preferably 5 to 20 mmol -l ^-1 and most preferably about 10 mmol-l ^-1 .

2,2,2- Трифторэтиламин (или его соль, например, гидрохлорид и т.д.) имеется в продаже.2,2,2-Trifluoroethylamine (or its salt, eg hydrochloride, etc.) is commercially available.

Концентрация 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.) в композиции конкретно не ограничивается и может находиться, например, в диапазоне от 5 до 320 ммоль-л^-1, более предпочтительно от 10 до 160 ммоль-л^-1, еще более предпочтительно от 20 до 80 ммоль-л^-1 и наиболее предпочтительно приблизительно 40 ммоль-л^-1.The concentration of 2,2,2-trifluoroethylamine (or a salt thereof, such as hydrochloride, etc.) in the composition is not particularly limited and may be, for example, in the range of 5 to 320 mmol- ¹ , more preferably 10 to 160 mmol-L ^-1 , even more preferably 20 to 80 mmol-L ^-1 and most preferably about 40 mmol-L ^-1 .

Подходящие активаторы карбоновой кислоты известны специалистам. Согласно изобретению активатор карбоновой кислоты транзиторно реагирует с карбоксильной группой соединения (2). Эта реакция обычно включает временное образование реакционноспособных промежуточных соединений, которые затем реагируют с аминогруппой 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.), или которые впоследствии реагируют с другими реагентами с образованием других реакционноспособных промежуточных соединений, которые, в свою очередь, впоследствии реагируют с аминогруппой 2,2,2-трифторэтиламина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.). Типичные реакционноспособные промежуточные продукты включают, но не ограничиваются ими, галогениды карбоновых кислот (хлориды, фториды), азиды карбоновых кислот, симметричные или смешанные ангидриды или продукты реакции с карбодиимидами.Suitable carboxylic acid activators are known to those skilled in the art. According to the invention, the carboxylic acid activator reacts transiently with the carboxyl group of compound (2). This reaction usually involves the temporary formation of reactive intermediates, which then react with the amino group of 2,2,2-trifluoroethylamine (or its salt, e.g. hydrochloride, etc.), or which subsequently react with other reagents to form other reactive intermediates , which, in turn, subsequently react with the amino group of 2,2,2-trifluoroethylamine (or its salt, for example, hydrochloride, etc.). Typical reactive intermediates include, but are not limited to, carboxylic acid halides (chlorides, fluorides), carboxylic acid azides, symmetric or mixed anhydrides, or reaction products with carbodiimides.

Предпочтительно активатор карбоновой кислоты выбирают из карбодиимидов; предпочтительно выбранных из К-(3-диметиламинопропил)-К'-этилкарбодиимида HCl, также называемого 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлоридом (EDC-HCl, EDAC-HCl, WSCH-Cl), дициклогексилкарбодиимида (DCC), К-циклогексил-И'-ф-Щ-метилморфолино]этил)карбодиимида (CMC) и диизопропилкарбодиимида (DIC);Preferably, the carboxylic acid activator is selected from carbodiimides; preferably selected from K-(3-dimethylaminopropyl)-K'-ethylcarbodiimide HCl, also called 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC-HCl, EDAC-HCl, WSCH-Cl), dicyclohexylcarbodiimide (DCC) , K-cyclohexyl-I'-f-N-methylmorpholino]ethyl)carbodiimide (CMC) and diisopropylcarbodiimide (DIC);

реагентов фосфониевого типа, предпочтительно выбранных из бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (ВОР), бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (РуВОР®), бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфата (PyBrOP®), 7-азабензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (РуАОР), этилциано(гидроксиимино)ацетато-О2)-три-(1-пирролидинил)фосфония гексафторфосфата (PyOxim) и 3(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензоЩтриазин-4(3Н)-она (DEPBT);phosphonium-type reagents, preferably selected from benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP®), bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBrOP®), 7-azabenzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate a (RuAOR) , ethylcyano(hydroxyimino)acetato-O2)-tri-(1-pyrrolidinyl)phosphonium hexafluorophosphate (PyOxim) and 3(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzoAltriazin-4(3H)-one (DEPBT);

реагентов аминиевого/урониевого-имониевого типа; предпочтительно выбранных из 2-(1Нбензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметиламиния тетрафторбората/гексафторфосфата (TBTU/HBTU), 2(6-хлор-1 Н-бензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметиламиния гексафторфосфата (HCTU), К-[(5-хлор-1Нбензотриазол-1-ил)диметиламиноморфолино]урония гексафторфосфата N-оксида (HDMC), 2-(7-аза-1Нбензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметиламиния тетрафторбората/гексафторфосфата (TATU/HATU), 1[1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино]урония гексафторфосфатаAminium/uronium-imonium type reagents; preferably selected from 2-(1Hbenzotriazol-1-yl)-K,K,K',K'-tetramethylaminium tetrafluoroborate/hexafluorophosphate (TBTU/HBTU), 2(6-chloro-1H-benzotriazol-1-yl)-K ,K,K',K'-tetramethylaminium hexafluorophosphate (HCTU), K-[(5-chloro-1Hbenzotriazol-1-yl)dimethylaminomorpholino]uronium hexafluorophosphate N-oxide (HDMC), 2-(7-aza-1Hbenzotriazol-1 -yl)-K,K,K',K'-tetramethylaminium tetrafluoroborate/hexafluorophosphate (TATU/HATU), 1[1-(cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylaminomorpholino]uronium hexafluorophosphate

- 5 045901 (COMU), 2-(1-оксипиридин-2-ил)-1,1,3,3-тетраметилизотиоурония тетрафторбората (ТОТТ) и тетраметилфторформамидиния гексафторфосфата (TFFH) и дополнительных связывающих реагентов; предпочтительно выбранных из Н-этоксикарбонил-2этокси-1,2-дигидрохинолина (EEDQ), ангидрида 2-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р), солей 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), бис-трихлорметилкарбоната, также называемого трифосгеном (ВТС) и 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI).- 5 045901 (COMU), 2-(1-hydroxypyridin-2-yl)-1,1,3,3-tetramethylisothiouronium tetrafluoroborate (TOTT) and tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate (TFFH) and additional coupling reagents; preferably selected from N-ethoxycarbonyl-2ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), 2-propanephosphonic acid anhydride (T3P), 4-(4,6dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4- salts methylmorpholinium (DTMMM), bis-trichloromethyl carbonate, also called triphosgene (BTC) and 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI).

Указанные активаторы карбоновой кислоты имеются в продаже.These carboxylic acid activators are commercially available.

Концентрация активатора карбоновой кислоты в композиции конкретно не ограничивается и может находиться, например, в диапазоне от 10 до 640 ммоль-л^-1, более предпочтительно от 20 до 320 ммоль· л^-1, еще более предпочтительно от 40 до 160 ммоль-л^-1 и наиболее предпочтительно приблизительно 85 ммоль-л^-1.The concentration of the carboxylic acid activator in the composition is not particularly limited and may be, for example, in the range of 10 to 640 mmol L ^-1 , more preferably 20 to 320 mmol L ^-1 , even more preferably 40 to 160 mmol L ^{-1 1} and most preferably approximately 85 mmol-l ^-1 .

Подходящие катализаторы для образования амида между соединением формулы (2) и 2,2,2трифторэтиламином (или его солью, например, гидрохлоридом и т.д.) с помощью активатора карбоновой кислоты известны специалистам в данной области техники.Suitable catalysts for the formation of an amide between a compound of formula (2) and 2,2,2trifluoroethylamine (or a salt thereof, eg hydrochloride, etc.) using a carboxylic acid activator are known to those skilled in the art.

Катализатор обычно снижает энтальпию активации реакции, но не расходуется в ходе реакции.The catalyst usually reduces the enthalpy of activation of the reaction, but is not consumed during the reaction.

В предпочтительном варианте осуществления катализатор представляет собой основание, предпочтительно 4-диметиламинопиридин (DMAP). В другом предпочтительном варианте осуществления катализатор представляет собой N-гидроксильное соединение, предпочтительно N-гидроксисукцинимид (NHS). Также возможно, что катализатор включает как основание, так и N-гидроксильное соединение.In a preferred embodiment, the catalyst is a base, preferably 4-dimethylaminopyridine (DMAP). In another preferred embodiment, the catalyst is an N-hydroxyl compound, preferably N-hydroxysuccinimide (NHS). It is also possible that the catalyst includes both a base and an N-hydroxyl compound.

Когда катализатор является основанием, основание предпочтительно представляет собой органическое основание, более предпочтительно выбрано из алифатических амиинов, алициклических аминов и ароматических аминов. Эти амины могут быть первичными аминами, вторичными аминами или третичными аминами. Предпочтительно основание выбирают из группы, состоящей из 4диметиламинопиридина (DIMAP), триэтаноламина, N.N-диизопропилэтиламина (DIPEA), Nметилморфолина (NMM), 2-диметиламинопиридина, 2,4,6-триметилпиридина, пиперидина и 4-(2пиперидиноэтил)пиридина. Предпочтительно основание представляет собой 4-диметиламинопиридин (DMAP).When the catalyst is a base, the base is preferably an organic base, more preferably selected from aliphatic amines, alicyclic amines and aromatic amines. These amines may be primary amines, secondary amines or tertiary amines. Preferably, the base is selected from the group consisting of 4dimethylaminopyridine (DIMAP), triethanolamine, N.N-diisopropylethylamine (DIPEA), Nmethylmorpholine (NMM), 2-dimethylaminopyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, piperidine and 4-(2piperidinoethyl)pyridine. Preferably the base is 4-dimethylaminopyridine (DMAP).

Все вышеупомянутые основания имеются в продаже.All of the above bases are commercially available.

Концентрация основания в композиции конкретно не ограничена и может находиться, например, в диапазоне от 10 до 1000 ммоль-л^-1, более предпочтительно от 25 до 400 ммоль-л^-1, еще более предпочтительно от 50 до 200 ммоль-л^-1, и наиболее предпочтительно приблизительно 110 ммоль-л^-1.The concentration of the base in the composition is not particularly limited and may range, for example, from 10 to 1000 mmol-L ^-1 , more preferably from 25 to 400 mmol-L ^-1 , even more preferably from 50 to 200 mmol-L ^-1 . and most preferably about 110 mmol-L ^-1 .

Когда катализатор представляет собой N-гидроксильное соединение, N-гидроксильное соединение предпочтительно выбирают из группы, состоящей из N-гидроксисукцинимида, Nгидроксибензотриазолов, N-гидроксибензотриазинов и 2-гидроксииминов (оксимов). Предпочтительно N-гидроксильное соединение выбирают из N-гидроксисукцинимида, также называемого 1гидроксипирролидин-2,5-дионом (NHS, HOSu); 1-гидроксибензотриазола (HOBt), необязательно иммобилизованного на твердом носителе, таком как HOBt-6-сульфонамидометильная смола HCl; 1-гидрокси7-аза-1Н-бензотриазола (HOAt); гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазина (HOOBt, HODhbt) и этил-2-циано-2-(гидроксиимино)ацетата (Oxyma Pure®). Предпочтительно N-гидроксильное соединение представляет собой N-гидроксисукцинимид.When the catalyst is an N-hydroxyl compound, the N-hydroxyl compound is preferably selected from the group consisting of N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazoles, N-hydroxybenzotriazines and 2-hydroxyimines (oximes). Preferably, the N-hydroxyl compound is selected from N-hydroxysuccinimide, also called 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione (NHS, HOSu); 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), optionally immobilized on a solid support such as HOBt-6-sulfonamidomethyl HCl resin; 1-Hydroxy7-aza-1H-benzotriazole (HOAt); hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazine (HOOBt, HODhbt) and ethyl 2-cyano-2-(hydroxyimino)acetate (Oxyma Pure®). Preferably the N-hydroxyl compound is N-hydroxysuccinimide.

Все указанные N-гидроксильные соединения имеются в продаже.All N-hydroxyl compounds listed are commercially available.

Концентрация N-гидроксильного соединения, предпочтительно N-гидроксисукцинимида, в композиции конкретно не ограничена и может находиться, например, в диапазоне от 10 до 640 ммоль-л^-1, более предпочтительно от 20 до 320 ммоль-л^-1, еще более предпочтительно от 40 до 160 ммоль-л^-1 и наиболее предпочтительно приблизительно 80 ммоль-л^-1.The concentration of the N-hydroxyl compound, preferably N-hydroxysuccinimide, in the composition is not particularly limited and may be, for example, in the range from 10 to 640 mmol-L ^-1 , more preferably from 20 to 320 mmol-L ^-1 , even more preferably from 40 to 160 mmol-L ^-1 and most preferably about 80 mmol-L ^-1 .

Относительное молярное соотношение соединения формулы (2) и 2,2,2-трифторэтан-1-амина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.) конкретно не ограничено. Предпочтительно относительное молярное соотношение находится в диапазоне от 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:8, еще более предпочтительно от 1:3 до 1:7 и наиболее предпочтительно примерно 1:6. Предпочтительно относительное молярное соотношение 2,2,2-трифторэтан-1-амина (или его соли, например, гидрохлорида и т.д.) и соединения формулы (2) составляет менее 15, предпочтительно менее 14, более предпочтительно менее 13, еще более предпочтительно менее 12, еще более предпочтительно менее 11, даже более предпочтительно менее 10, наиболее предпочтительно менее 9 и в частности менее 8.The relative molar ratio of the compound of formula (2) and 2,2,2-trifluoroethane-1-amine (or a salt thereof, eg hydrochloride, etc.) is not particularly limited. Preferably, the relative molar ratio is in the range of 1:1 to 1:10, more preferably 1:2 to 1:8, even more preferably 1:3 to 1:7, and most preferably about 1:6. Preferably, the relative molar ratio of 2,2,2-trifluoroethane-1-amine (or a salt thereof, e.g. hydrochloride, etc.) and the compound of formula (2) is less than 15, preferably less than 14, more preferably less than 13, even more preferably less than 12, even more preferably less than 11, even more preferably less than 10, most preferably less than 9 and in particular less than 8.

Относительное молярное соотношение соединения формулы (2) и активатора карбоновой кислоты конкретно не ограничено. Предпочтительно, относительное молярное соотношение находится в диапазоне от 1:0,5 до 1:5, более предпочтительно от 1:0,8 до 1:1,5, еще более предпочтительно от 1:1,1 до 1:1,4 и наиболее предпочтительно примерно 1:1,2.The relative molar ratio of the compound of formula (2) and the carboxylic acid activator is not particularly limited. Preferably, the relative molar ratio is in the range of 1:0.5 to 1:5, more preferably 1:0.8 to 1:1.5, even more preferably 1:1.1 to 1:1.4, and most preferably about 1:1.2.

Температура реакции на стадии (с) способа согласно изобретению конкретно не ограничена. Предпочтительно стадию (с) осуществляют при температуре примерно более 5°С, более предпочтительно в диапазоне от 10 до 50°С, еще более предпочтительно от 15 до 40°С, еще более предпочтительно от 20 до 30°С.The reaction temperature in step (c) of the method according to the invention is not particularly limited. Preferably, step (c) is carried out at a temperature greater than about 5°C, more preferably in the range from 10 to 50°C, even more preferably from 15 to 40°C, even more preferably from 20 to 30°C.

- 6 045901- 6 045901

Предпочтительно способ согласно изобретению обеспечивает общий выход флураланера (1) по меньшей мере 45%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 55%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, даже более предпочтительно по меньшей мере 65%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 70%.Preferably, the method according to the invention provides an overall yield of fluralaner (1) of at least 45%, more preferably at least 50%, even more preferably at least 55%, even more preferably at least 60%, even more preferably at least 65 %, and most preferably at least 70%.

В предпочтительных вариантах осуществления способа согласно изобретению катализатор представляет собой 4-(^№диметиламино)пиридин (DMAP) или Nгидроксисукцинимид (NHS);In preferred embodiments of the method according to the invention, the catalyst is 4-(Ni-dimethylamino)pyridine (DMAP) or Nhydroxysuccinimide (NHS);

растворитель представляет собой дихлорметан и активатор карбоновой кислоты представляет собой 1-[3-(диэтиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC-HCl).the solvent is dichloromethane and the carboxylic acid activator is 1-[3-(diethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC-HCl).

Кроме того, проведение реакции согласно настоящему изобретению может выгодно способствовать минимизации примесей, таких как, в частности, димерная примесь формулыIn addition, carrying out the reaction according to the present invention may advantageously help to minimize impurities, such as, in particular, the dimeric impurity of the formula

CIC.I.

Содержание димерной примеси в конечном продукте составляет менее 0,2% по площади, определяемой методом ВЭЖХ, предпочтительно менее 0,15 % по площади, определяемой методом ВЭЖХ.The dimeric impurity content in the final product is less than 0.2 area % as determined by HPLC, preferably less than 0.15 area % as determined by HPLC.

После стадии (с) можно выделить флураланер высокой степени чистоты на необязательной стадии (d) предпочтительно путем извлечения флураланера (непосредственно) из композиции. Предпочтительно в процессе извлечения флураланера сначала разрушают избыток активаторов карбоновой кислоты, что предпочтительно выполняют путем гашения реакции водным раствором кислоты (предпочтительно 5% НС1_водн). Затем осуществляют экстракцию в органическую фазу путем перемешивания двухфазной смеси, после этого фазы разделяют и промывают водную фазу снова органическим растворителем, в котором проводили реакцию. Объединенные органические фазы упаривают в вакууме и получают продукт от желтоватого до белого цвета.Following step (c), high purity fluralaner can be isolated in an optional step (d), preferably by recovering fluralaner (directly) from the composition. Preferably, the fluralaner recovery process first destroys the excess carboxylic acid activators, which is preferably accomplished by quenching the reaction with an aqueous acid solution (preferably 5% HCl _aq ). Extraction is then carried out into the organic phase by stirring the two-phase mixture, after which the phases are separated and the aqueous phase is washed again with the organic solvent in which the reaction was carried out. The combined organic phases are evaporated in vacuo to give a yellowish to white product.

Флураланер может быть получен в виде продукта высокой чистоты, т.е. все примеси согласно ВЭЖХ могут составлять <0,30% по площади, за исключением чистоты продукта со временем удерживания около 1,035 мин, что является результатом примеси, присутствующей в исходном материале.Fluralaner can be obtained as a high purity product, i.e. all impurities according to HPLC may be <0.30% by area, with the exception of product purity with a retention time of about 1.035 min, which is the result of an impurity present in the starting material.

Чистоту флураланера в целом можно определить с помощью следующего метода ВЭЖХ: колонка: Acquity CSH C18, 100x2,1 мм, 1,7 мкм, предколонка; скорость потока: 0,2 мл/мин; температура колонки: 25°С, длина волны: УФ 260 нм; подвижная фаза: элюент А: 5 мМ K₂HPO₄, элюент В: 98% ацетонитрил; градиент: ______________________________The purity of fluralaner can generally be determined using the following HPLC method: Column: Acquity CSH C18, 100x2.1 mm, 1.7 µm, pre-column; flow rate: 0.2 ml/min; column temperature: 25°C, wavelength: UV 260 nm; mobile phase: eluent A: 5 mM K ₂ HPO ₄ , eluent B: 98% acetonitrile; gradient: ______________________________

Время (мин) Time (min) % об/об А % v/v A % об/об В % v/v V 0-1 0-1 60 60 40 40 7-10 7-10 30 thirty 70 70 15-17 15-17 0 0 100 100 18-20 18-20 60 60 40 40

Подготовка образца:Sample preparation:

Точно взвесить около 10 мг образца и растворить в 10 мл метанола.Accurately weigh about 10 mg of sample and dissolve in 10 ml of methanol.

Расчет: использовать метод процента площади. Не интегрировать пики растворителя.Calculation: use the area percentage method. Do not integrate solvent peaks.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.The following examples illustrate the invention and are in no way intended to limit the scope of the invention.

Пример 1. Синтез флураланера согласно варианту (i)Example 1 Synthesis of fluralaner according to option (i)

10,0 г (21 ммоль) (4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2метилбензоил)глицина помещали в 300 мл дихлорметана при комнатной температуре (20-25°С), в реактор добавляли 12,5 г (126,2 ммоль) 2,2,2-трифторэтан-1-амина и 4 г (32,7 ммоль) ДМАП (4диметиламинопиридина) и встряхивали в течение по меньшей мере 15 мин с получением суспензии от белого до желтоватого цвета. Затем добавляли 4,8 г (25 ммоль) 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDC-HCl) и смесь перемешивали до завершения реакции согласно анализу ВЭЖХ.10.0 g (21 mmol) of (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2methylbenzoyl)glycine were placed in 300 ml of dichloromethane at room temperature (20-25°C), 12.5 g (126.2 mmol) of 2,2,2-trifluoroethane-1-amine and 4 g (32.7 mmol) DMAP (4dimethylaminopyridine) were added to the reactor and shaken for for at least 15 minutes to obtain a white to yellowish suspension. 4.8 g (25 mmol) of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC-HCl) was then added and the mixture was stirred until the reaction was complete as determined by HPLC.

Затем добавляли 300 мл 5 % водного раствора соляной кислоты, перемешивали не менее 15 мин и разделяли две фазы. Водную фазу промывали 100 мл дихлорметана и отделяли органическую фазу. Обе органические фазы объединяли и растворитель выпаривали, получая белый продукт (10,7 г) с чистотой по ВЭЖХ выше 95% по площади. Выход реакции составил 91,8%.Then 300 ml of a 5% aqueous solution of hydrochloric acid was added, stirred for at least 15 minutes and the two phases were separated. The aqueous phase was washed with 100 ml of dichloromethane and the organic phase was separated. Both organic phases were combined and the solvent was evaporated to give a white product (10.7 g) with an HPLC purity greater than 95% by area. The reaction yield was 91.8%.

Продукт предыдущей стадии добавляли в смесь 19,3 мл этилацетата и 64,2 мл толуола. Смесь некоторое время перемешивали и нагревали до 80°С, получая желтый раствор. При необходимости раствор фильтровали. Прозрачный раствор охлаждали до 0-5°С, перемешивали для осаждения продукта, который фильтровали. Продукт промывали той же смесью этилацетата и толуола (3,9 мл: 12,8 мл) и хорошо отсаThe product of the previous step was added to a mixture of 19.3 ml of ethyl acetate and 64.2 ml of toluene. The mixture was stirred for some time and heated to 80°C, obtaining a yellow solution. If necessary, the solution was filtered. The clear solution was cooled to 0-5°C and stirred to precipitate the product, which was filtered. The product was washed with the same mixture of ethyl acetate and toluene (3.9 ml: 12.8 ml) and suctioned well

--

Claims

dumped. The product was dried and after drying, 8.8 g of a white product was obtained with an HPLC purity of greater than 99% by area. The residual content of compound (2) determined by HPLC was less than 0.017 area %. The content of the dimeric impurity according to HPLC data was less than 0.14% by area. The overall yield for both steps was 75.5%. Example 2. Synthesis of fluralaner according to option (ii) 10.0 g (21 mmol) (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2methylbenzoyl )glycine was placed in 300 ml of dichloromethane at room temperature (20-25°C), 2.7 g (23.4 mmol) of NHS (hydroxysuccinimide, 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione) and 4.8 g (25 mmol) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC-HCl) and stirred. After some time (about 75 minutes), 12.5 g (126.2 mmol) of 2,2,2-trifluoroethane-1-amine was added to the mixture and the mixture was stirred until the reaction was completed by HPLC. Then 300 ml of water was added to the mixture, stirred for at least 15 min and left for phase separation. The organic phase was separated and the aqueous phase was washed with 100 ml of dichloromethane. Both organic phases were combined and the solvent was evaporated to give a dry yellowish product (11.1 g) with an HPLC purity greater than 93% by area. The reaction yield was 95.2%. The product of the previous stage was placed in a mixture of 20 ml of ethyl acetate and 66.6 ml of toluene. The mixture was stirred for some time and heated to 80°C, obtaining a yellow solution. If necessary, the solution was filtered. The clear solution was cooled to 0-5°C and stirred to precipitate the product, which was then filtered and washed with the same mixture of ethyl acetate and toluene (3.9 ml: 12.8 ml), and sucked off well. The product was dried to obtain 8.6 g of a white product with an HPLC purity greater than 98 area%. The residual content of compound (2) determined by HPLC was less than 0.14 area %. The dimer impurity content determined by HPLC was less than 0.13 area %. The overall yield for both steps was 73.9%. CLAIM

1. A method for producing fluralaner of formula (1) CI, comprising the steps of:

(a) providing a composition containing a solvent;

(4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methylbenzoyl)glycine (2) lp- _N f ₃ c n N^COOH catalyst and either (i) 2,2,2-trifluoroethylamine or a salt thereof, or (ii) a carboxylic acid activator;

(b) adding to the composition provided in step (a) either (i) a carboxylic acid activator or (ii) 2,2,2-trifluoroethylamine or a salt thereof;

(c) allowing the composition obtained in step (b) to react, thereby synthesizing fluralaner (1).

2. The method according to claim 1, wherein said method further comprises step (d) in which fluralaner (1) is recovered from the composition obtained in step (c).

3. The method according to any of the preceding claims, wherein the composition provided in step (a) contains a solvent, (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazole-3- yl)-2methylbenzoyl)glycine (2), catalyst and 2,2,2-trifluoroethylamine or its salt, but does not yet contain a carboxylic acid activator; and wherein the carboxylic acid activator is then added in step (b) to the composition provided in step (a).

4. The method according to claim 3, where stage (a) includes sub-stages in which:

(a-1) provide a composition containing a solvent and (4-(5-(3,5-dichlorophenyl)-5(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methylbenzoyl)glycine (2); and (a-2) adding 2,2,2-trifluoroethylamine or a salt thereof and a catalyst to the composition provided in sub-step (a-1).

-