EA045789B1 - METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA - Google Patents
METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA Download PDFInfo
- Publication number
- EA045789B1 EA045789B1 EA201992569 EA045789B1 EA 045789 B1 EA045789 B1 EA 045789B1 EA 201992569 EA201992569 EA 201992569 EA 045789 B1 EA045789 B1 EA 045789B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- atomoxetine
- oxybutynin
- receptor antagonist
- composition
- subject
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 title claims description 9
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 63
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 59
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 claims description 58
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 57
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 55
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 35
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 35
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- -1 lorthalamin Chemical compound 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 11
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 claims description 10
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims description 10
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1-phenyl-2-benzothiophen-1-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound S1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPBHSHYQQLFAPW-ZWKOTPCHSA-N edivoxetine Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C[C@](O)([C@H]1OCCNC1)C1CCOCC1 CPBHSHYQQLFAPW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 6
- BRPOADLGOFPKKJ-UHFFFAOYSA-N tandamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1CCSC2(C)CCN(C)C BRPOADLGOFPKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 5
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 5
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 5
- GFRUPHOKLBPHTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-1-oxo-2-phenylethoxy)ethyl-diethyl-methylammonium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C1CCCCC1 GFRUPHOKLBPHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 5
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 5
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ZRYHPQCHHOKSMD-UHFFFAOYSA-N Hexocyclium Chemical compound C1C[N+](C)(C)CCN1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 ZRYHPQCHHOKSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 claims description 5
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 claims description 5
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 claims description 5
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HLOCJJORRHQDKS-UHFFFAOYSA-N cp-39,332 Chemical compound C12=CC=CC=C2CC(NC)CC1C1=CC=CC=C1 HLOCJJORRHQDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 claims description 5
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 5
- OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N diphenidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003520 diphenidol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229950003015 edivoxetine Drugs 0.000 claims description 5
- 229950008247 esreboxetine Drugs 0.000 claims description 5
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001666 hexocyclium Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002740 oxyphenonium Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 claims description 5
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 5
- LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N talopram Chemical compound O1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950007352 talopram Drugs 0.000 claims description 5
- 229950002139 talsupram Drugs 0.000 claims description 5
- 229950006964 tandamine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 5
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 claims description 5
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 claims description 5
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 claims description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O Isopropamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(CC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003154 clidinium Drugs 0.000 claims description 4
- HOOSGZJRQIVJSZ-NNBUQUNQSA-N clidinium Chemical compound C1([C@H]2CC[N@+](CC2)(C1)C)OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HOOSGZJRQIVJSZ-NNBUQUNQSA-N 0.000 claims description 4
- SWRUZBWLEWHWRI-UHFFFAOYSA-N cycrimine Chemical compound C1CCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 SWRUZBWLEWHWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000512 cycrimine Drugs 0.000 claims description 4
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001737 isopropamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003092 mepenzolate Drugs 0.000 claims description 4
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005103 metixene Drugs 0.000 claims description 4
- MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N metixene Chemical compound C1N(C)CCCC1CC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002262 profenamine Drugs 0.000 claims description 4
- CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N profenamine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 229940118324 anisotropine Drugs 0.000 claims description 3
- XGGHHHBGPSNXFE-ZSHCYNCHSA-N chembl1186610 Chemical compound C1[C@H](OC(=O)C(CCC)CCC)C[C@@H]2CC[C@H]1[N+]2(C)C XGGHHHBGPSNXFE-ZSHCYNCHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005189 cardiac health Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N nisoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- GKNPSSNBBWDAGH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-diphenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-piperidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GKNPSSNBBWDAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBGWAZBZXJBYQD-UHFFFAOYSA-N amedalin Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCNC)(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HBGWAZBZXJBYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950000203 amedalin Drugs 0.000 claims 2
- YFAIJBZEDDOCAN-UHFFFAOYSA-N daledalin Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCNC)(C)CN1C1=CC=CC=C1 YFAIJBZEDDOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950009245 daledalin Drugs 0.000 claims 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004960 anterior grey column Anatomy 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 claims 1
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036044 hypoxaemia Effects 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 49
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 10
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 8
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000001184 pharyngeal muscle Anatomy 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229940002047 atomoxetine 80 mg Drugs 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 4
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 3
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 3
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 3
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 3
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 3
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229960000685 levomilnacipran Drugs 0.000 description 3
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 3
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 3
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 3
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960000436 phendimetrazine Drugs 0.000 description 3
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 3
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 3
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N radafaxine Chemical compound C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 3
- 229950010561 radafaxine Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 3
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 3
- OILWWIVKIDXCIB-UHFFFAOYSA-N teniloxazine Chemical compound C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1CC1=CC=CS1 OILWWIVKIDXCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950003014 teniloxazine Drugs 0.000 description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONQAJVWRFPPADI-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-[[2-(thiophen-2-ylmethyl)phenoxy]methyl]morpholine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1CC1=CC=CS1 ONQAJVWRFPPADI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 2
- LCTZPQRFOZKZNK-UHFFFAOYSA-N 4-(diphenylmethylene)-1,1-dimethylpiperidin-1-ium Chemical compound C1C[N+](C)(C)CCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LCTZPQRFOZKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 2
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRRNZNSGDSFFIR-UHFFFAOYSA-M Mepenzolate bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JRRNZNSGDSFFIR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N buspirone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011513 continuous positive airway pressure therapy Methods 0.000 description 2
- 229960005116 diphemanil Drugs 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083311 nucynta Drugs 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 description 1
- HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SNIBJKHIKIIGPR-UHFFFAOYSA-N N-desethyloxybutynin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCNCC)C1CCCCC1 SNIBJKHIKIIGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940029143 atomoxetine 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950006048 manifaxine Drugs 0.000 description 1
- OZGPVYJHWWPEFT-RGNHYFCHSA-N manifaxine Chemical compound C[C@@H]1N[C@H](C)CO[C@@]1(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 OZGPVYJHWWPEFT-RGNHYFCHSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940012488 strattera Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229940051225 xyrem Drugs 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Притязание на приоритетClaim of priority
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет по заявкам на патент США с регистрационными номерами 62/491504, поданной 28 апреля 2017 г., и 62/558814, поданной 14 сентября 2017 г.. Содержание вышеуказанных заявок включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.This invention claims the benefit of U.S. Patent Application Numbers 62/491504, filed April 28, 2017, and 62/558814, filed September 14, 2017. The contents of the foregoing applications are incorporated herein by reference in their entirety.
Финансируемые из федерального бюджета исследования и разработкиFederally Funded Research and Development
Настоящее изобретение было создано при государственной поддержке в рамках гранта No. HL095491, выданного Национальным институтом здравоохранения. Правительство имеет определенные права на изобретение.The present invention was created with government support under grant No. HL095491 from the National Institutes of Health. The government has certain rights to an invention.
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии способов и композиций для лечения состояний, связанных с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, например храпа и апноэ во сне, включая введение ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагониста мускаринового рецептора.The present invention is based, at least in part, on the discovery of methods and compositions for treating conditions associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is not fully conscious, such as snoring and sleep apnea, including administration of a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) and a muscarinic receptor antagonist.
Уровень техникиState of the art
Обструктивное апноэ сна (OSA) является распространенным нарушением [1], вызванным коллапсом глоточных дыхательных путей во время сна. OSA может иметь серьезные последствия для здоровья.Obstructive sleep apnea (OSA) is a common disorder [1] caused by the collapse of the pharyngeal airway during sleep. OSA can have serious health consequences.
СущностьEssence
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что введение норадренергических и антимускариновых лекарственных средств может увеличить активность глоточных мышц у спящих людей и уменьшить тяжесть храпа и апноэ во сне, например, у пациентов с OSA.The present invention is based on the unexpected discovery that the administration of noradrenergic and antimuscarinic drugs can increase the activity of the pharyngeal muscles in sleeping people and reduce the severity of snoring and sleep apnea, for example, in patients with OSA.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способы лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. Способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества (i) ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NRI) и (ii) антагониста мускаринового рецептора.Thus, the present invention provides methods for treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness. The methods include administering to a subject in need thereof an effective amount of (i) a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) and (ii) a muscarinic receptor antagonist.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI), например NSRI, выбранный из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина.In some embodiments, the NRI is a selective norepinephrine reuptake inhibitor (NSRI), such as an NSRI selected from the group consisting of amedaline, atomoxetine, CP-39,332, faredalin, edivoxetine, esreboxetine, lorthalamin, nizoxetine, reboxetine, talopram, talsupram, tandamine and viloxazine.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой неселективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NNRI), например NNRI, выбранный из группы, состоящей из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циклазиндола, дезипрамина, десвенлафаксина, дексметилфенидата, диэтилпропиона, доксепина, дулоксетина, имипрамина, левомилнаципрана, манифаксина, мапротилина, метилфенидата, милнаципрана, нефазодона, нортриптилина, фендиметразина, фенметразина, протриптилина, радафаксина, тапентадола, тенилоксазина и венлафаксина.In some embodiments, the NRI is a non-selective norepinephrine reuptake inhibitor (NNRI), such as an NNRI selected from the group consisting of amitriptyline, amoxapine, bupropion, cyclazindole, desipramine, desvenlafaxine, dexmethylphenidate, diethylpropion, doxepin, duloxetine, imipramine, levomilnacipran, manifaxine , maprotiline, methylphenidate, milnacipran, nefazodone, nortriptyline, phendimetrazine, phenmetrazine, protriptyline, radafaxine, tapentadol, teniloxazine and venlafaxine.
В некоторых вариантах осуществления NRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.In some embodiments, the NRI is selected from the group consisting of atomoxetine and reboxetine.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой атомоксетин, и в конкретных вариантах осуществления, доза атомоксетина составляет 20-100 мг, например 25-75 мг.In some embodiments, the NRI is atomoxetine, and in certain embodiments, the dose of atomoxetine is 20-100 mg, such as 25-75 mg.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой агонист рецептора М2, например, выбран из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума и оксибутинина.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is an M2 receptor agonist, for example, selected from the group consisting of atropine, propantheline, bethanechol, solifenacin, darifenacin, tolterodine, fesoterodine, trospium, and oxybutynin.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора выбран из группы, состоящей из анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is selected from the group consisting of anisotropine, benztropine, biperiden, clidinium, cycrimine, dicyclomine, diphemanil, diphenidol, ethopropazine, glycopyrrolate, hexocyclium, isopropamide, mepenzolate, methixene, methscopolamine, oxyphencyclimine, oxyphenonium, procyclidine , scopolamine , tridihexetyl and trihexyphenidyl.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is in an immediate release composition.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is in a sustained release composition.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин, и в конкретных вариантах осуществления, доза оксибутинина составляет 2-15 мг.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is oxybutynin, and in certain embodiments, the dose of oxybutynin is 2-15 mg.
В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением, например, в дозе 2,5-10 мг.In some embodiments, the oxybutynin is in an immediate release composition, for example, at a dose of 2.5-10 mg.
В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением, например, в дозе 5-15 мг.In some embodiments, the oxybutynin is in a sustained release composition, for example, at a dose of 5-15 mg.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна (например, AHI >10 событий/ч) или простой храп.In some embodiments, the disease or disorder is obstructive sleep apnea (eg, AHI >10 events/hour) or simple snoring.
В некоторых вариантах осуществления состояние неполного сознания представляет собой сон.In some embodiments, the state of partial consciousness is sleep.
В некоторых вариантах осуществления NRI и антагонист мускаринового рецептора вводят в единой композиции.In some embodiments, the NRI and the muscarinic receptor antagonist are administered in a single composition.
- 1 045789- 1 045789
В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для перорального введения.In some embodiments, the single composition is in an oral dosage form.
В некоторых вариантах осуществления форма для перорального введения представляет собой сироп, пилюлю, таблетку, троше или капсулу.In some embodiments, the oral administration form is a syrup, pill, tablet, troche, or capsule.
В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для трансдермального введения, например пластырь.In some embodiments, the single composition is in a transdermal administration form, such as a patch.
Также в настоящем описании предоставлены фармацевтические композиции, включающие (i) ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI) (ii) антагонист мускаринового рецептора и (iii) фармацевтически приемлемый носитель.Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising (i) a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) (ii) a muscarinic receptor antagonist and (iii) a pharmaceutically acceptable carrier.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI), например, выбранный из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина. В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой неселективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NNRI), выбранный из группы, состоящей из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циклазиндола, дезипрамина, десвенлафаксина, дексметилфенидата, диэтилпропиона, доксепина, дулоксетина, имипрамина, левомилнаципрана, манифаксина, мапротилина, метилфенидата, милнаципрана, нефазодона, нортриптилина, фендиметразина, фенметразина, протриптилина, радафаксина, тапентадола (Nucynta), тенилоксазина (Lucelan, Metatone) и венлафаксина.In some embodiments, the NRI is a selective norepinephrine reuptake inhibitor (NSRI), for example, selected from the group consisting of amedaline, atomoxetine, CP-39,332, faredalin, edivoxetine, esreboxetine, lorthalamin, nizoxetine, reboxetine, talopram, talsupram, tandamine, and viloxazine. In some embodiments, the NRI is a non-selective norepinephrine reuptake inhibitor (NNRI) selected from the group consisting of amitriptyline, amoxapine, bupropion, cyclazindole, desipramine, desvenlafaxine, dexmethylphenidate, diethylpropion, doxepin, duloxetine, imipramine, levomilnacipran, manifaxin, maprotiline, methylphenidate, milnacipran, nefazodone, nortriptyline, phendimetrazine, phenmetrazine, protriptyline, radafaxine, tapentadol (Nucynta), teniloxazine (Lucelan, Metatone), and venlafaxine.
В некоторых вариантах осуществления NRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.In some embodiments, the NRI is selected from the group consisting of atomoxetine and reboxetine.
В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой атомоксетин, и в конкретных вариантах осуществления доза атомоксетина составляет 20-100 мг.In some embodiments, the NRI is atomoxetine, and in certain embodiments, the dose of atomoxetine is 20-100 mg.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой антагонист М2, например, выбранный из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума и оксибутинина.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is an M2 antagonist, for example, selected from the group consisting of atropine, propantheline, bethanechol, solifenacin, darifenacin, tolterodine, fesoterodine, trospium, and oxybutynin.
В некоторых вариантах осуществления компонент антагонист мускаринового рецептора фармацевтической композиции выбран из группы, состоящей из анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила. В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.In some embodiments of the component, the antagonist of the muscarin receptor of the pharmaceutical composition is selected from an group consisting of anisotropin, benztropine, biperiden, clientnium, cycrime, dicipronin, dipemanil, diphenidol, ethy prophetic, glycopyrrolate, hexocyclium, isoproparide, mitiksen, mitiksen, mitsena, and Polamin, oxyphencyclamine, oxyphenonium, procyclidine, scopolamine, tridihexetyl and trihexyphenidyl. In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is in an immediate release composition. In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is in a sustained release composition.
В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин. В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением, например, в дозе 2,5-10 мг. В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением, например, в дозе 5-15 мг.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is oxybutynin. In some embodiments, the oxybutynin is in an immediate release composition, for example, at a dose of 2.5-10 mg. In some embodiments, the oxybutynin is in a sustained release composition, for example, at a dose of 5-15 mg.
Также предоставлены композиции, описанные в настоящем документе, для применения при лечении субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой апноэ сна или простой храп. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна.Also provided are the compositions described herein for use in treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness. In some embodiments, the disease or disorder is sleep apnea or simple snoring. In some embodiments, the disease or disorder is obstructive sleep apnea.
В некоторых вариантах осуществления состояние неполного сознания представляет собой сон.In some embodiments, the state of partial consciousness is sleep.
В некоторых вариантах осуществления NRI и антагонист мускаринового рецептора вводят в единой композиции.In some embodiments, the NRI and the muscarinic receptor antagonist are administered in a single composition.
В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для перорального введения.In some embodiments, the single composition is in an oral dosage form.
В некоторых вариантах осуществления форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку, троше или капсулу.In some embodiments, the oral administration form is a pill, tablet, troche, or capsule.
Также в настоящем описании предоставлены ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагонист мускаринового рецептора для применения при лечении субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания.Also provided herein are norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) and a muscarinic receptor antagonist for use in treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness.
Кроме того, в настоящем описании предоставлены наборы, включающие ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагонист мускаринового рецептора, например, для применения в способе, описанном в настоящем документе, например, для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. Набор может включать, например, отдельные фармацевтические композиции любого из отдельных активных лекарственных средств, заявленных в настоящем документе, с фармацевтически приемлемой солью или носителем, где указанный набор может включать (а) отдельные или общие флаконы или пакеты, допускающие потенциально раздельное дозирование, и (b) необязательно набор инструкцийAlso provided herein are kits comprising a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) and a muscarinic receptor antagonist, for example, for use in the method described herein, for example, for treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse, in which the subject is in a state of incomplete consciousness. A kit may include, for example, individual pharmaceutical compositions of any of the individual active drugs claimed herein with a pharmaceutically acceptable salt or carrier, wherein said kit may include (a) individual or shared vials or packets capable of potentially separate dosing, and ( b) optional set of instructions
- 2 045789 по набору.- 2 045789 by dial.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и обычно понимаемое любым специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Способы и материалы описаны в настоящем документе для использования в настоящем изобретении; другие подходящие способы и материалы, известные в данной области, также могут быть использованы. Материалы, способы и примеры носят исключительно иллюстративный характер и не предназначены для ограничения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, последовательности, значения в базе данных и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае противоречий настоящее описание, включая определения, будет определяющим.Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one skilled in the art to which the present invention relates. Methods and materials are described herein for use in the present invention; other suitable methods and materials known in the art may also be used. The materials, methods, and examples are for illustrative purposes only and are not intended to be limiting. All publications, patent applications, patents, sequences, database values and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In the event of any conflict, this description, including definitions, will govern.
Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и фигур, а также из формулы изобретения.Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and figures, as well as from the claims.
Описание чертежейDescription of drawings
Фиг. 1. Графическая иллюстрация обструктивного апноэ. Верхняя дорожка показывает картину электроэнцефалограммы (ЭЭГ) сна. Следующая дорожка представляет поток воздуха. Следующие три дорожки показывают дыхательное усилие от движений грудной клетки и брюшной полости и изменения в пищеводном давлении, все из которых отражают сокращение дыхательных мышц. Последняя дорожка указывает на насыщение оксигемоглобина.Fig. 1. Graphic illustration of obstructive apnea. The top trace shows the electroencephalogram (EEG) pattern of sleep. The next track represents the air flow. The next three traces show respiratory effort from movements of the chest and abdomen and changes in esophageal pressure, all of which reflect contraction of the respiratory muscles. The last track indicates oxyhemoglobin saturation.
Фиг. 2А, 2В. Активность глоточной мышцы снижается от бодрствования ко сну в присутствии плацебо (2А). Напротив, атомоксетин + оксибутинин сохраняет активность глоточных мышц вблизи значений бодрствования во время сна (2В).Fig. 2A, 2B. Pharyngeal muscle activity decreases from wakefulness to sleep in the presence of placebo (2A). In contrast, atomoxetine + oxybutynin maintains pharyngeal muscle activity near wakeful values during sleep (2B).
Фиг. 3А, 3В. Участники получали лечение (атомоксетин 80 мг + оксибутинин 5 мг) или плацебо в рандомизированном порядке за 30 мин до сна. Результаты показали, что комбинация атомоксетина и оксибутинина снизила индекс апноэ гипопноэ (AHI) с 31 [10-54] до 8 [2-18] (фиг. 3А). Данные выражены в виде медианы [25-75-й процентиль]. Когда анализ тяжести OSA был ограничен 15 субъектами с AHI >10 событий/ч, эффект комбинации атомоксетина/оксибутинина был еще выше (-78% AHI по сравнению с плацебо) (фиг. 3В).Fig. 3A, 3B. Participants received treatment (atomoxetine 80 mg + oxybutynin 5 mg) or placebo in a randomized order 30 minutes before bedtime. The results showed that the combination of atomoxetine and oxybutynin reduced the apnea hypopnea index (AHI) from 31 [10-54] to 8 [2-18] (Figure 3A). Data are expressed as median [25th–75th percentile]. When the analysis of OSA severity was limited to the 15 subjects with AHI >10 events/h, the effect of the atomoxetine/oxybutynin combination was even greater (−78% AHI compared with placebo) (Figure 3B).
Фиг. 4. Комбинация атомоксетина и оксибутинина увеличила вентиляцию во время сна. Вентиляцию рассчитывали по плацебо и лекарственным средствам ночью как % от вентиляции при нормальном дыхании при нормальной активности дыхательного центра.Fig. 4. The combination of atomoxetine and oxybutynin increased ventilation during sleep. Ventilation was calculated for placebo and drugs at night as a % of ventilation during normal breathing with normal activity of the respiratory center.
Фиг. 5. Пациенты с OSA улучшили уровень кислорода в крови в течение ночи с 84 [79-92] на плацебо до 94 [89-95] на атомоксетине/оксибутинине в течение ночи.Fig. 5. Patients with OSA improved overnight blood oxygen levels from 84 [79-92] on placebo to 94 [89-95] on atomoxetine/oxybutynin overnight.
Фиг. 6А, 6В. Общее время сна (фиг. 6А) и эффективность сна (фиг. 6В) также были улучшены в течение ночи атомоксетином/оксибутинином по сравнению с плацебо для субъектов с AHI >10.Fig. 6A, 6B. Total sleep time (Figure 6A) and sleep efficiency (Figure 6B) were also improved overnight by atomoxetine/oxybutynin compared with placebo for subjects with AHI >10.
Фиг. 7. Только комбинация атомоксетина и оксибутинина показала значительное снижение AHI по сравнению с плацебо, в то время как только один атомоксетин или оксибутинин не улучшал AHI.Fig. 7. Only the combination of atomoxetine and oxybutynin showed a significant reduction in AHI compared with placebo, while atomoxetine or oxybutynin alone did not improve AHI.
Фиг. 8. У пациентов с легким или умеренным коллапсом верхних дыхательных путей, атомоксетин и фезотеродин (Feso) были так же эффективны, как атомоксетин и оксибутинин в снижении AHI.Fig. 8. In patients with mild to moderate upper airway collapse, atomoxetine and fesoterodine (Feso) were as effective as atomoxetine and oxybutynin in reducing AHI.
Фиг. 9. У шести пациентов, не получавших СРАР, введение комбинации атомоксетина и оксибутинина (Ato 80 мг/Оху 5 мг) обеспечило 63%-ное снижение AHI через 1 неделю.Fig. 9. In six patients not receiving CPAP, administration of a combination of atomoxetine and oxybutynin (Ato 80 mg/Oxy 5 mg) provided a 63% reduction in AHI after 1 week.
Фиг. 10А. Данные группы, показывающие эффект атомоксетина и оксибутинина (ato-oxy) на ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы. Заштрихованные участки представляют собой межквартильный диапазон наклонов. Горизонтальные планки погрешностей иллюстрируют межквартильный диапазон исходных значений Pes; исходные значения (EMGGG=100%) смещены по вертикали для облегчения визуализации планок погрешностей.Fig. 10A. Group data showing the effect of atomoxetine and oxybutynin (ato-oxy) on the genioglossus muscle response. The shaded areas represent the interquartile range of slopes. Horizontal error bars illustrate the interquartile range of raw Pes values; the original values (EMGGG=100%) are shifted vertically to facilitate visualization of error bars.
Фиг. 10В. Пример исходных данных показан для обеспечения контекста. Сигналы иллюстрируют спонтанное увеличение активности подбородочно-язычной мышцы с увеличением колебания Pes во время сна. EMGGG: электромиография подбородочно-язычной мышцы; mta: среднее время перехода; Pes: пищеводное давление.Fig. 10V. An example of source data is shown to provide context. The signals illustrate a spontaneous increase in genioglossus muscle activity with increasing Pes oscillation during sleep. EMGGG: electromyography of the genioglossus muscle; mta: average transition time; Pes: esophageal pressure.
Подробное описаниеDetailed description
У людей область глоточных дыхательных путей не имеет поддержки костей или хрящей, и она удерживается открытой мышцами. Когда эти мышцы расслабляются во время сна, происходит коллапс глотки, что приводит к прекращению воздушного потока. Как показано на фиг. 1, дыхательное усилие продолжается и увеличивается в попытке преодолеть обструкцию, о чем свидетельствует увеличение изменения пищеводного давления. Движения грудной клетки и брюшной полости происходят в противоположном направлении в результате того, что диафрагма сжимается от закупоренного дыхательного пути, заставляя брюшную стенку расширяться и грудную стенку прогибаться внутрь.In humans, the pharyngeal airway area has no bone or cartilage support and is held open by muscles. When these muscles relax during sleep, the pharynx collapses, stopping airflow. As shown in FIG. 1, respiratory effort continues and increases in an attempt to overcome the obstruction, as evidenced by an increase in the change in esophageal pressure. Movement of the chest and abdomen occurs in opposite directions as a result of the diaphragm contracting against the obstructed airway, causing the abdominal wall to expand and the chest wall to cave inward.
Усиление дыхания приводит к пробуждению от сна, которое можно увидеть на ЭЭГ (фиг. 1), и приводит к открытию дыхательных путей и возобновлению нормального дыхания. Отсутствие воздушного потока во время апноэ также вызывает гипоксию, о чем свидетельствует снижение насыщения оксигемоглобина (фиг. 1). Степень тяжести обычно измеряется с использованием индекса апноэ-гипопноэ (AHI), который представляет собой совокупное среднее число апноэ (прекращение дыхания в течение поIncreased breathing leads to awakening from sleep, which can be seen on the EEG (Fig. 1), and leads to the opening of the airways and the resumption of normal breathing. Lack of airflow during apnea also causes hypoxia, as evidenced by decreased oxyhemoglobin saturation (Figure 1). Severity is usually measured using the Apnea-Hypopnea Index (AHI), which is the cumulative average number of apneas (cessation of breathing over a period of
- 3 045789 крайней мере 10 с) и гипопноэ (уменьшение потока воздуха и насыщение кислородом), которые возникают за 1 ч сна. См., например, Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP, 2009; 32(2):150-157.- 3 045789 at least 10 s) and hypopnea (decreased air flow and oxygen saturation) that occur within 1 hour of sleep. See, for example, Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP, 2009; 32(2):150-157.
Когда используется строгое определение OSA (AHI >15 событий/ч или AHI >5 событий/ч с дневной сонливостью), предполагаемая распространенность составляет приблизительно 15% у мужчин и 5% у женщин. По оценкам, 30 миллионов человек в Соединенных Штатах имеют OSA, из которых приблизительно 6 миллионов были диагностированы. Распространенность OSA в Соединенных Штатах, повидимому, увеличивается из-за старения и увеличения числа случаев ожирения. OSA связана с основными сопутствующими заболеваниями и издержками производства, включая гипертонию, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, дорожно-транспортные происшествия, несчастные случаи на рабочем месте и усталость/снижение производительности. См., например, Young et al., WMJ, 2009; 108:246; Peppard et al., Am. J. Epidemiol. 2013; 177:1006.When a strict definition of OSA is used (AHI >15 events/h or AHI >5 events/h with daytime sleepiness), the estimated prevalence is approximately 15% in men and 5% in women. An estimated 30 million people in the United States have OSA, of which approximately 6 million have been diagnosed. The prevalence of OSA in the United States appears to be increasing due to aging and increasing rates of obesity. OSA is associated with major comorbidities and work-related costs, including hypertension, diabetes, cardiovascular disease, motor vehicle accidents, workplace accidents, and fatigue/reduced productivity. See, for example, Young et al., WMJ, 2009; 108:246; Peppard et al., Am. J. Epidemiol. 2013; 177:1006.
Настоящее основное лечение представляет собой положительное постоянное давление в дыхательных путях (СРАР). СРАР-терапия эффективно практически для всех пациентов, и примерно 85% диагностированных пациентов проходят лечение, но соответствие является низким. Пациенты находят СРАР-терапию неудобной и часто невыносимой; по меньшей мере 30% пациентов (до 80%) регулярно не придерживаются лечения и, следовательно, не получают лечения (Weaver, Proc. Am. Thorac. Soc. 2008 Feb 15; 5(2):173-178). Другие способы лечения с различными показателями успеха включают пероральные устройства (10%) и хирургическое вмешательство (5%), но ни один из них, вероятно, не будет эффективным среди общей совокупности населения. До настоящего времени не было показано, что фармакологические лечения являются эффективными.The current primary treatment is positive continuous airway pressure (CPAP). CPAP therapy is effective for almost all patients, and approximately 85% of diagnosed patients are treated, but compliance is low. Patients find CPAP therapy uncomfortable and often intolerable; at least 30% of patients (up to 80%) are regularly nonadherent and therefore do not receive treatment (Weaver, Proc. Am. Thorac. Soc. 2008 Feb 15; 5(2):173-178). Other treatments with varying success rates include oral devices (10%) and surgery (5%), but neither is likely to be effective in the general population. To date, pharmacological treatments have not been shown to be effective.
Поиск лекарств для активации глоточных мышц у спящих людей обескураживает; такие средства, как ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и седативные средства, все были протестированы на людях и доказали свою неэффективность в снижении тяжести OSA. См., например, Proia and Hudgel, Chest. 1991 Aug; 100(2):416-21; Brownell et al., N Engl. J. Med. 1982, 307:10371042; Sangal et al., Sleep Med. 2008 Jul; 9(5):506-10. Epub 2007 Sep 27; Marshall et al., Sleep. 2008 Jun; 31(6):824-31; Eckert et al., Clin. Sci. (bond). 2011 Jun; 120(12):505-14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1; 40(2).The search for drugs to activate pharyngeal muscles in sleeping people is discouraging; medications such as serotonin reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants, and sedatives have all been tested in humans and shown to be ineffective in reducing the severity of OSA. See, for example, Proia and Hudgel, Chest. 1991 Aug; 100(2):416-21; Brownell et al., N Engl. J. Med. 1982, 307:10371042; Sangal et al., Sleep Med. July 2008; 9(5):506-10. Epub 2007 Sep 27; Marshall et al., Sleep. 2008 Jun; 31(6):824-31; Eckert et al., Clin. Sci. (bond). 2011 Jun; 120(12):505-14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1; 40(2).
Удивительно, но авторы изобретения обнаружили, что введение норадренергических и антимускариновых лекарственных средств может увеличить активность глоточных мышц у спящих людей и уменьшить тяжесть храпа и апноэ во сне, например у пациентов с OSA.Surprisingly, the inventors have found that administration of noradrenergic and antimuscarinic drugs can increase pharyngeal muscle activity in sleeping individuals and reduce the severity of snoring and sleep apnea, such as in patients with OSA.
Способы леченияTreatment methods
Способы, описанные в настоящем документе, включают способы лечения расстройств, связанных с коллапсом глоточных мышц дыхательных путей во время сна. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна (OSA) (например, AHI >10 событий/ч) или простой храп. Как правило, способы включают введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства, известного в данной области техники и/или описанного в настоящем документе, субъекту, который нуждается в таком лечении или который был определен как нуждающийся в таком лечении.The methods described herein include methods for treating disorders associated with collapse of the pharyngeal airway muscles during sleep. In some embodiments, the disorder is obstructive sleep apnea (OSA) (eg, AHI >10 events/hour) or simple snoring. Typically, the methods involve administering a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent known in the art and/or described herein to a subject who is in need of such treatment or who has been determined to be in need of such treatment.
Как используется в этом контексте, лечить означает смягчать по меньшей мере один симптом расстройства, связанного с фарингеальным коллапсом дыхательных путей. Часто коллапс дыхательных путей во время сна приводит к храпу и/или прерыванию дыхания (апноэ или гипопноэ), пробуждению от сна и снижению оксигенации (гипоксемия); таким образом, лечение может привести к уменьшению одного или нескольких из храпа, апноэ/гипопноэ, фрагментации сна и гипоксемии.As used in this context, to treat means to alleviate at least one symptom of a disorder associated with pharyngeal airway collapse. Often, collapse of the airways during sleep leads to snoring and/or interruption of breathing (apnea or hypopnea), awakening from sleep and decreased oxygenation (hypoxemia); thus, treatment may result in a reduction in one or more of snoring, apnea/hypopnea, sleep fragmentation, and hypoxemia.
Неожиданно, введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI. В некоторых вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI на 50% или более. В некоторых вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI на 75% или более. В других дополнительных вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к увеличению вентиляции. В еще других вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для леченияSurprisingly, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in a decrease in AHI. In some embodiments, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in a reduction in AHI of 50% or more. In some embodiments, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in a reduction in AHI of 75% or more. In other further embodiments, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in increased ventilation. In still other embodiments, administering a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat
- 4 045789 субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к повышению уровней кислорода в крови. В еще одном варианте осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к улучшению общего времени сна, уменьшению AHI, увеличению оксигенация, уменьшению фрагментации сна, увеличению общего времени сна и/или улучшению субъективного качества сна.- 4 045789 a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse, in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in increased oxygen levels in the blood. In yet another embodiment, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in an improvement in total sleep time, decreased AHI, increased oxygenation, decreased sleep fragmentation, increased total sleep time, and/or improved subjective sleep quality.
Эффективное количество ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства может быть введено за одно или несколько введений, применений или доз, одновременно или отдельно. При одновременном введении ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство могут быть получены в виде одной лекарственной формы, например капсулы, таблетки или раствора, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство, или в виде отдельных лекарственных форм, например одной капсулы, таблетки или раствора, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина, и другой капсулы, таблетки или раствора, включающих антимускариновое средство. Каждый из ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускариновых средств можно вводить одновременно или по отдельности от одного или нескольких раз в день до одного или более раз в неделю; включая один раз в два дня. В некоторых вариантах осуществления ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство вводят ежедневно. Специалисту в данной области понятно, что определенные факторы могут влиять на дозировку и сроки, необходимые для эффективного лечения субъекта, включая, но не ограничиваясь этим, тяжесть заболевания или расстройства, предшествующие лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие имеющиеся заболевания. Кроме того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством терапевтических соединений, описанных в настоящем документе, может включать однократное лечение или курс лечения.An effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent may be administered in one or more administrations, applications or doses, simultaneously or separately. When administered concomitantly, a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent may be formulated in a single dosage form, such as a capsule, tablet, or solution comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent, or in separate dosage forms, such as a single capsule, tablet, or solution, comprising a norepinephrine reuptake inhibitor, and another capsule, tablet or solution comprising an antimuscarinic agent. Each of the norepinephrine reuptake inhibitor and antimuscarinics can be administered simultaneously or separately from one or more times per day to one or more times per week; including once every two days. In some embodiments, the norepinephrine reuptake inhibitor and antimuscarinic agent are administered daily. One of ordinary skill in the art will appreciate that certain factors may influence the dosage and timing required to effectively treat a subject, including, but not limited to, the severity of the disease or disorder, prior treatments, the general health and/or age of the subject, and other existing medical conditions. In addition, treating a subject with a therapeutically effective amount of the therapeutic compounds described herein may include a single treatment or a course of treatment.
Дозу, токсичность и терапевтическую эффективность терапевтических соединений (т.е. NRI и антагонист мускаринового рецептора, в одной композиции или в отдельных композициях) можно определять общепринятыми фармацевтическими способами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим показателем, и его можно выразить как соотношение LD50/ED50.The dose, toxicity, and therapeutic efficacy of therapeutic compounds (i.e., NRI and muscarinic receptor antagonist, in the same composition or in separate compositions) can be determined by conventional pharmaceutical methods in cell culture or experimental animals, for example, to determine the LD 50 (lethal dose). for 50% of the population) and ED 50 (dose therapeutically effective for 50% of the population). The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and can be expressed as the ratio LD 50 /ED 50 .
Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона дозировок для применения у людей. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Терапевтически эффективная доза может быть оценена первоначально из анализа клеточной культуры. Дозу можно формулировать на животных моделях для достижения диапазона циркулирующей концентрации в плазме, включающего IC50 (т.е. концентрацию тестируемого соединения, при которой достигают половины максимального ингибирования симптомов), как определено в культуре клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения полезных доз у человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to develop dosage ranges for use in humans. The dosage of such compounds is preferably within a circulating concentration range that includes the ED50 with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending on the dosage form used and the route of administration used. The therapeutically effective dose can be assessed initially from cell culture analysis. The dose can be formulated in animal models to achieve a circulating plasma concentration range including the IC 50 (ie, the concentration of test compound at which half maximal inhibition of symptoms is achieved) as determined in cell culture. Such information can be used to more accurately determine useful doses in humans. Plasma levels can be measured, for example, using high performance liquid chromatography.
В некоторых вариантах осуществления способы включают введение дозы 20-100 мг атомоксетина (или его эквивалентной дозы другого NRI) и дозы 2-15 мг оксибутинина (или его эквивалентной дозы другого антагониста мускаринового рецептора). В некоторых вариантах осуществления способы включают введение 80 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/6 мг оксибутинина; 50 мг атомоксетина/4 мг оксибутинина или 25 мг атомоксетина/3 мг оксибутинина. В других вариантах осуществления способы включают введение дозы 20-100 мг атомоксетина (или его эквивалентной дозы другого NRI) и дозы 2-15 мг оксибутинина (или его эквивалентной дозы другого антагониста мускаринового рецептора) за 1 ч до времени сна. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение 80 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/6 мг оксибутинина; 50 мг атомоксетина/4 мг оксибутинина; или 25 мг атомоксетина/3 мг оксибутинина за 15-60, например, за 20-45, 15-25 или за 20-30 мин до сна.In some embodiments, the methods include administering a 20-100 mg dose of atomoxetine (or its equivalent dose of another NRI) and a 2-15 mg dose of oxybutynin (or its equivalent dose of another muscarinic receptor antagonist). In some embodiments, the methods include administering 80 mg atomoxetine/5 mg oxybutynin; 75 mg atomoxetine/5 mg oxybutynin; 75 mg atomoxetine/6 mg oxybutynin; 50 mg atomoxetine/4 mg oxybutynin or 25 mg atomoxetine/3 mg oxybutynin. In other embodiments, the methods include administering a 20-100 mg dose of atomoxetine (or its equivalent dose of another NRI) and a 2-15 mg dose of oxybutynin (or its equivalent dose of another muscarinic receptor antagonist) 1 hour before bedtime. In some embodiments, the methods include administering 80 mg atomoxetine/5 mg oxybutynin; 75 mg atomoxetine/5 mg oxybutynin; 75 mg atomoxetine/6 mg oxybutynin; 50 mg atomoxetine/4 mg oxybutynin; or 25 mg atomoxetine/3 mg oxybutynin 15-60, for example, 20-45, 15-25 or 20-30 minutes before bedtime.
В других вариантах осуществления способы включают введение атомоксетина/оксибутинина в массовом отношении 12,5:1. В других вариантах осуществления способы включают введение атомоксетина/оксибутинина в массовом отношении 12,5:1 за 15-60, например, за 20-45, 15-25 или 20-30 мин до сна.In other embodiments, the methods include administering atomoxetine/oxybutynin at a weight ratio of 12.5:1. In other embodiments, the methods include administering atomoxetine/oxybutynin at a weight ratio of 12.5:1 15-60, for example, 20-45, 15-25, or 20-30 minutes before bedtime.
Фармацевтические композиции и способы введенияPharmaceutical compositions and methods of administration
Способы, описанные в настоящем документе, включают применение фармацевтических композиций, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство в качестве активных ингредиентов. Ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство можно вводить в одной композиции или в отдельных композициях. В некоторых вариантах осуществле- 5 045789 ния способы включают введение ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства, и никакие другие активные ингредиенты, т.е. ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство, не являются единственными активными средствами.The methods described herein involve the use of pharmaceutical compositions comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent as active ingredients. The norepinephrine reuptake inhibitor and the antimuscarinic agent may be administered in the same composition or in separate compositions. In some embodiments, the methods include administering a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent, and no other active ingredients, i.e. A norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic are not the only active agents.
Типичные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI) включают селективные NRI, например амедалин (UK-3540-1), атомоксетин (страттера), СР-39,332, даледалин (UK-3557-15), эдивоксетин (LY-2216684), эсребоксетин, лорталамин (LM-1404), низоксетин (LY-94,939), ребоксетин (Edronax, Vestra), талопрам (Lu 3-010), талсупрам (Lu 5-005), тандамин (AY-23,946), вилоксазин (Vivalan); и неселективные NRI, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циклазиндол, дезипрамин, десвенлафаксин, дексметилфенидат, диэтилпропион, доксепин, дулоксетин, имипрамин, левомилнаципран, манифаксин (GW-320,659), мапротилин, метилфенидат, милнаципран, нефазодон, нортриптилин, фендиметразин, фенметразин, протриптилин, радафаксин (GW-353,162), тапентадол (Nucynta), тенилоксазин (Lucelan, Metatone) и венлафаксин.Typical norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) include selective NRIs such as amedaline (UK-3540-1), atomoxetine (Strattera), CP-39,332, faredalin (UK-3557-15), edivoxetine (LY-2216684), esreboxetine, lorthalamin (LM-1404), nisoxetine (LY-94,939), reboxetine (Edronax, Vestra), talopram (Lu 3-010), talsupram (Lu 5-005), tandamine (AY-23,946), viloxazine (Vivalan); and non-selective NRIs, for example, amitriptyline, amoxapine, bupropion, cyclazindole, desipramine, desvenlafaxine, dexmethylphenidate, diethylpropion, doxepin, duloxetine, imipramine, levomilnacipran, manifaxin (GW-320,659), maprotiline, methylphenidate, milnacipran, nefazodone, nortriptyline, phendimetrazine, phenmetrazine , protriptyline, radafaxine (GW-353,162), tapentadol (Nucynta), teniloxazine (Lucelan, Metatone) and venlafaxine.
Подходящие, но не ограничивающие, примеры антимускариновых средств включают атропин, пропантелин, бетанехол, солифенацин, дарифенацин, толтеродин, фезотеродин, троспиум и оксибутинин, которые обладают активностью в отношении рецептора М2. Другие типичные антимускариновые средства включают анизотропии, бензтропин, бипериден, клидиниум, цикримин, дицикломин, дифеманил, дифенидол, этопропазин, гликопирролат, гексоциклиум, изопропамид, мепензолат, метиксен, метскополамин, оксифенциклимин, оксифеноний, проциклидин, скополамин, тридигексетил и тригексифенидил.Suitable, but non-limiting, examples of antimuscarinics include atropine, propantheline, bethanechol, solifenacin, darifenacin, tolterodine, fesoterodine, trospium and oxybutynin, which have activity at the M2 receptor. Other typical antimuscarinics include anisotropy, benztropine, biperiden, clidinium, cycrimine, dicyclomine, diphemanil, diphenidol, ethopropazine, glycopyrrolate, hexocyclium, isopropamide, mepenzolate, methixene, methscopolamine, oxyphencyclimine, oxyphenonium, procyclidine, scopolamine, tridihexetyl and trihexy phenidyl.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор обратного захвата норэпинефрина представляет собой атомоксетин. В некоторых вариантах осуществления антимускариновое средство представляет собой оксибутинин (например, N-дезэтилоксибутинин).In some embodiments, the norepinephrine reuptake inhibitor is atomoxetine. In some embodiments, the antimuscarinic agent is oxybutynin (eg, N-desethyloxybutynin).
Фармацевтические композиции обычно включают фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает физиологический раствор, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие абсорбцию средства и тому подобное, совместимые с фармацевтическим введением. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в композиции, например снотворные средства, включая золпидем, эсзопиклон, бензодиазепины, габапентин, тиагабин и xyrem.Pharmaceutical compositions typically include a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, the term pharmaceutically acceptable carrier includes saline, solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption retarding agents, and the like, compatible with pharmaceutical administration. Additional active compounds may also be included in the compositions, for example hypnotics including zolpidem, eszopiclone, benzodiazepines, gabapentin, tiagabine and xyrem.
Фармацевтические композиции обычно составляют так, чтобы они были совместимы с их предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают системное пероральное или трансдермальное введение.Pharmaceutical compositions are generally formulated to be compatible with their intended route of administration. Examples of routes of administration include systemic oral or transdermal administration.
Способы получения подходящих фармацевтических композиций известны в данной области, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005; and the books in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). Например, пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Для перорального терапевтического введения активное соединение(я) может быть включено во вспомогательные вещества и использовано в форме пилюль, таблеток, троше или капсул, например, желатиновых капсул. Пероральные композиции также могут быть получены с использованием жидкого носителя. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные вещества могут быть включены в состав композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, троше и т.п. могут включать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеротес; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.Methods for preparing suitable pharmaceutical compositions are known in the art, see, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005; and the books in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). For example, oral compositions typically include an inert diluent or edible carrier. For oral therapeutic administration, the active compound(s) may be included in excipients and used in the form of pills, tablets, trochets or capsules, for example gelatin capsules. Oral compositions can also be prepared using a liquid carrier. Pharmaceutically compatible binding agents and/or excipients may be included in the composition. Tablets, pills, capsules, troches, etc. may include any of the following ingredients or compounds of a similar nature: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose, a disintegrating agent such as alginic acid, Primogel or corn starch; a lubricant such as magnesium stearate or Sterotes; a glidant such as colloidal silica; a sweetener such as sucrose or saccharin; or a flavoring such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavor.
Системное введение одного или обоих соединений, как описано в настоящем документе (т.е. одного или обоих ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и антагониста мускариновых рецепторов), также может осуществляться трансдермальными способами, например с использованием пластыря, геля, лосьона или тонкой пленки, для нанесения на кожу. Для трансдермального введения в препарате могут использоваться пенетранты, подходящие для проникновения через эпидермальный барьер. Такие пенетранты обычно известны в данной области. Например, для трансдермального введения активные соединения могут быть приготовлены в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как это обычно известно в данной области. Гель и/или лосьон могут быть предоставлены в отдельных пакетиках или с помощью дозированного насоса, который применяется ежедневно; см., например, Cohn et al., Ther. Adv. Urol. 2016 Apr; 8(2):83-90.Systemic administration of one or both compounds as described herein (i.e., one or both norepinephrine reuptake inhibitors and a muscarinic receptor antagonist) may also be accomplished by transdermal routes, such as using a patch, gel, lotion, or thin film to apply on the skin. For transdermal administration, the preparation may use penetrants suitable for penetration through the epidermal barrier. Such penetrants are generally known in the art. For example, for transdermal administration, the active compounds may be formulated as ointments, balms, gels or creams, as is commonly known in the art. The gel and/or lotion may be provided in individual sachets or via a metered pump that is applied daily; see, for example, Cohn et al., Ther. Adv. Urol. 2016 Apr; 8(2):83-90.
В одном варианте осуществления терапевтические соединения получают с носителями, которые будут защищать терапевтические соединения от быстрого выведения из организма, такими как композиция с контролируемым высвобождением, включая имплантаты, и микроинкапсулированная система доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Такие композиции могут быть получены с использованием стандартных методик или получены коммер- 6 045789 чески, например, от Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомальные суспензии также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, например, как описано в патенте США № 4522811.In one embodiment, the therapeutic compounds are formulated with carriers that will protect the therapeutic compounds from rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, including implants, and a microencapsulated delivery system. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters and polylactic acid can be used. Such compositions can be prepared using standard techniques or obtained commercially, for example, from Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomal suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. They can be prepared in accordance with methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811.
Фармацевтические композиции могут быть помещены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями для введения или использования в способе, описанном в настоящем документе.The pharmaceutical compositions may be placed in a container, package, or dispenser along with instructions for administration or use in the method described herein.
ПримерыExamples
Изобретение дополнительно описано в следующих примерах, которые не ограничивают объем изобретения, описанного в формуле изобретения.The invention is further described in the following examples, which do not limit the scope of the invention described in the claims.
Пример 1. Пилотное исследование.Example 1: Pilot study.
У трех здоровых людей был измерен эффект селективного норадренергического ингибитора обратного захвата, атомоксетина 80 мг, в комбинации с антимускариновым лекарственным средством оксибутинин 5 мг на активность подбородочно-язычной мышцы в пилотном исследовании.In three healthy subjects, the effect of the selective noradrenergic reuptake inhibitor, atomoxetine 80 mg, in combination with the antimuscarinic drug oxybutynin 5 mg on genioglossus muscle activity was measured in a pilot study.
На фиг. 2А, 2В показаны данные трех человек, которые принимали комбинацию атомоксетина и оксибутинина. Фиг. 2А представляет собой плацебо ночью. Графики в первом столбце показывают активность подбородочно-язычной мышцы (EMGGG, количественно выраженную в процентах от максимума) во время спокойного бодрствования. Каждый круг представляет пик EMGGG одного вдоха и нанесен на график против соответствующего давления надгортанника. Графики во втором столбце были получены во время стабильного NREM сна. Обратите внимание, что во время сна в течение ночи при плацебо наблюдается переменное, но явное снижение активности EMGGG. Напротив, когда эти же три человека принимали атомоксетин + оксибутинин, связанное со сном снижение активности глоточных мышц было частично или полностью предотвращено (фиг. 2В).In fig. Figures 2A, 2B show data from three people who took a combination of atomoxetine and oxybutynin. Fig. 2A is placebo at night. The graphs in the first column show the activity of the genioglossus muscle (EMGGG, quantified as a percentage of maximum) during quiet wakefulness. Each circle represents the peak EMGGG of one breath and is plotted against the corresponding epiglottic pressure. The graphs in the second column were obtained during stable NREM sleep. Note that there is a variable but clear decrease in EMGGG activity during overnight sleep with placebo. In contrast, when the same three subjects took atomoxetine + oxybutynin, the sleep-related decrease in pharyngeal muscle activity was partially or completely prevented (Figure 2B).
Из этих данных ясно, что по сравнению с плацебо тестируемые лекарственные средства давали намного более высокую активность EMGGG во время NREM сна. У субъектов, показывающих REM сон на этих лекарственных средств, активность EMGGG оставалась на уровне 49% от бодрствующего значения в REM сне, что указывает на то, что лекарственные средства также эффективны и на этой стадии.It is clear from these data that, compared to placebo, the tested drugs produced significantly higher EMGGG activity during NREM sleep. In subjects exhibiting REM sleep on these drugs, EMGGG activity remained at 49% of the waking value in REM sleep, indicating that the drugs are also effective at this stage.
Пример 2. Перекрестное исследование.Example 2: Cross-sectional study.
Впоследствии было проведено плацебо-контролируемое, двойное слепое, рандомизированное перекрестное исследование у 20 пациентов с обструктивным апноэ сна (OSA). Участники получали лечение (атомоксетин 80 мг + оксибутинин 5 мг) или плацебо в рандомизированном порядке за 30 мин до сна. Исследование показало, что комбинация атомоксетина и оксибутинина снизила индекс апноэ-гипопноэ (AHI) с 31 [10-54] до 8 [2-18]. Данные выражены в виде медианы [25-75-й процентиль] (фиг. 3А). В ходе исследования пять пациентов показали отсутствие клинически значимой OSA в ночь с плацебо. Если анализ тяжести OSA ограничен 15 субъектами с AHI >10 событий/ч, эффект комбинации атомоксетин/оксибутинин еще больше (снижение AHI на 78% по сравнению с плацебо) (фиг. 3В). Все пациенты с OSA показали улучшение степени тяжести OSA.Subsequently, a placebo-controlled, double-blind, randomized crossover study was conducted in 20 patients with obstructive sleep apnea (OSA). Participants received treatment (atomoxetine 80 mg + oxybutynin 5 mg) or placebo in a randomized order 30 minutes before bedtime. The study showed that the combination of atomoxetine and oxybutynin reduced the apnea-hypopnea index (AHI) from 31 [10-54] to 8 [2-18]. Data are expressed as median [25th to 75th percentile] (Figure 3A). In the study, five patients showed no clinically significant OSA on the placebo night. When the analysis of OSA severity is limited to the 15 subjects with AHI >10 events/h, the effect of the atomoxetine/oxybutynin combination is even greater (78% reduction in AHI compared with placebo) (Figure 3B). All OSA patients showed improvement in OSA severity.
У этих субъектов комбинация атомоксетина и оксибутинина увеличивала ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы на увеличение активности дыхательного центра по сравнению с плацебо с 0,1 до 0,3% макс/см Н2О, что означает, что для каждого см Н2О увеличение активности дыхательного центра (измеряется с помощью пищеводного давления), подбородочно-язычная мышца была активирована в 2 раза чаще на лекарствах по сравнению с плацебо. Это улучшение мышечной активности верхних дыхательных путей, вероятно, является причиной снижения AHI (фиг. 3А, 3В) и увеличения вентиляции во время сна у этих субъектов (фиг. 4).In these subjects, the combination of atomoxetine and oxybutynin increased the genioglossus response to increased respiratory activity compared to placebo from 0.1 to 0.3% max/ cmH2O , meaning that for each cmH2O increase respiratory center activity (measured using esophageal pressure), the genioglossus muscle was activated 2 times more often on drugs compared to placebo. This improvement in upper airway muscle activity is likely responsible for the decrease in AHI (Figures 3A, 3B) and the increase in ventilation during sleep in these subjects (Figure 4).
Из-за улучшенной вентиляции уровни кислорода (SaO2) также увеличивались в ночь приема лекарственных средств. Надир SaO2 увеличился с 84% [79-92] на плацебо до 94% [89-96] на лекарственных средствах (фиг. 5), в то время как индекс десатурации кислорода (ODI) снизился с 13 [6-34] в течение ночи на плацебо до 3 [0-8] на лекарственных средствах.Due to improved ventilation, oxygen (SaO2) levels also increased on the night of drug administration. Nadir SaO2 increased from 84% [79-92] on placebo to 94% [89-96] on drugs (Figure 5), while the oxygen desaturation index (ODI) decreased from 13 [6-34] on overnight on placebo to 3 [0-8] on drugs.
Кроме того, как показано на фиг. 6А, 6В, общее время сна и эффективность сна также были улучшены в ночь с атомоксетином/оксибутинином по сравнению с плацебо для субъектов с AHI >10.Moreover, as shown in FIG. 6A, 6B, total sleep time and sleep efficiency were also improved on the night of atomoxetine/oxybutynin compared with placebo for subjects with AHI >10.
Семь пациентов с OSA были также изучены в течение 2 дополнительных ночей, когда два лекарственных средства вводили отдельно (не в комбинации). Как показано на фиг. 7, только комбинация атомоксетина и оксибутинина показала значительное снижение AHI по сравнению с плацебо, в то время как отдельно атомоксетин или оксибутинин не улучшали AHI.Seven patients with OSA were also studied for 2 additional nights when the two drugs were administered alone (not in combination). As shown in FIG. 7, only the combination of atomoxetine and oxybutynin showed a significant reduction in AHI compared with placebo, while atomoxetine or oxybutynin alone did not improve AHI.
Пример 3. Исследование фезотеродина.Example 3 Study of fesoterodine.
Для определения, можно ли использовать другие антимускариновые лекарственные средства вместо оксибутинина, 4 мг фезотеродина (более новое, антимускариновое лекарственное средство с замедленным высвобождением), использовали в комбинации с 80 мг атомоксетина у трех пациентов с легким или умеренным коллапсом верхних дыхательных путей (вентиляция во время сна при нормальных усилиях была выше 50% вентиляции при свободном равномерном дыхании при плацебо). В этой подгруппе пациентов фезотеродин был так же эффективен, как и оксибутинин, в снижении AHI.To determine whether other antimuscarinic drugs could be used instead of oxybutynin, 4 mg of fesoterodine (a newer, slow-release antimuscarinic drug) was used in combination with 80 mg of atomoxetine in three patients with mild to moderate upper airway collapse (ventilation during sleep with normal effort was higher than 50% ventilation with free even breathing with placebo). In this subgroup of patients, fesoterodine was as effective as oxybutynin in reducing AHI.
У двух пациентов с тяжелым коллапсом верхних дыхательных путей (вентиляция во время сна была ниже 50% от нормальной вентиляции) комбинация атомоксетин/фезотеродина не снижала AHI, тогда какIn two patients with severe upper airway collapse (ventilation during sleep was less than 50% of normal ventilation), the combination of atomoxetine/fesoterodine did not reduce AHI, whereas
- 7 045789 атомоксетин/оксибутинин делал это.- 7 045789 atomoxetine/oxybutynin did it.
Пример 4. Проспективное исследование.Example 4: Prospective study.
Для оценки эффекта комбинации Ato-Oxy, проспективное исследование было выполнено в течение недели у щести пациентов, не получавших лечение СРАР. Пациенты провели базовое исследование сна в больнице; лекарственные средства (Ato 80 мг/Оху 5 мг) вводили в течение 6 ночей дома, а на 7-ю ночь пациенты возвращались в больницу, чтобы повторить исследование сна после приема лекарств. Эти исследования выполнялись со стандартным монтажом, используемым для клинических исследований сна, включая электроэнцефалограмму, электроокулограмму, измерение потока с помощью назальной канюли и термистора, брюшного и грудного поясов, электромиографию подбородка и насыщение кислородом. Результаты, показанные на фиг. 9, продемонстрировали снижение 63% [53 до 70] в AHI после 1 недели терапии, что свидетельствует о том, что эффект от лекарств длительный после недели лечения.To evaluate the effect of the Ato-Oxy combination, a prospective study was performed over a period of one week in six patients not receiving CPAP treatment. Patients completed a baseline sleep study in the hospital; medications (Ato 80 mg/Oxu 5 mg) were administered for 6 nights at home, and on the 7th night, patients returned to the hospital to repeat the post-medication sleep study. These studies were performed with standard setups used for clinical sleep studies, including electroencephalogram, electrooculogram, nasal cannula and thermistor flow measurements, abdominal and thoracic belts, chin electromyography, and oxygen saturation. The results shown in FIG. 9 demonstrated a 63% [53 to 70] reduction in AHI after 1 week of therapy, indicating that the drug effect is long-lasting after a week of treatment.
У трех пациентов авторы исследовали более низкие дозы комбинации, т.е. атомоксетин 80 мг в комбинации с оксибутинином 5 мг, атомоксетин 50 мг в комбинации с оксибутинином 4 мг и атомоксетин 25 мг в комбинации с оксибутинином 3 мг. AHI показал дозозависимое снижение по сравнению с плацебо, предполагая, что более низкие дозы, чем 80/5 мг, могут быть эффективными при лечении менее тяжелого заболевания. Для настоящих целей авторы определили легкое заболевание как 5<AHI<15 и умеренное заболевание как 15<AHI<30 событий/ч.In three patients, the authors studied lower doses of the combination, i.e. atomoxetine 80 mg in combination with oxybutynin 5 mg, atomoxetine 50 mg in combination with oxybutynin 4 mg and atomoxetine 25 mg in combination with oxybutynin 3 mg. AHI showed a dose-dependent reduction compared with placebo, suggesting that lower doses than 80/5 mg may be effective in treating less severe disease. For present purposes, the authors defined mild disease as 5<AHI<15 and moderate disease as 15<AHI<30 events/h.
Группа данных была получена с помощью электромиографии подбородочно-язычной мышцы у 16 из 20 пациентов, которые приняли участие в первоначальном исследовании, для определения эффекта атомоксетина и оксибутинина (Ato-Oxy) на ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы. Ответная реакция мышц отражает изменение электромиографической активности подбородочно-язычной мышцы (в процентах от базовой линии) на изменение колебаний давления в пищеводе (Pes) во время спонтанного дыхания во время не-REM сна (см. фиг. 10В для физиологического контекста). Обратите внимание, что медианная ответная реакция на Ato-Oxy (наклон сплошной линии) больше, чем ответная реакция на плацебо (наклон пунктирной линии). На фиг. 10В показаны примерные исходные данные для обеспечения контекста. Сигналы иллюстрируют спонтанное увеличение активности подбородочно-язычной мышцы с увеличением колебания Pes во время сна. Обратите внимание на восстановление воздушного потока (поток), сопровождающего увеличение мышечной активности.A panel of data was obtained using electromyography of the genioglossus muscle in 16 of the 20 patients who participated in the original study to determine the effect of atomoxetine and oxybutynin (Ato-Oxy) on the response of the genioglossus muscle. The muscle response reflects the change in electromyographic activity of the genioglossus muscle (as a percentage of baseline) to changes in esophageal pressure (Pes) fluctuations during spontaneous breathing during non-REM sleep (see Fig. 10B for physiological context). Note that the median response to Ato-Oxy (slope of the solid line) is greater than the response to placebo (slope of the dotted line). In fig. 10B shows exemplary source data to provide context. The signals illustrate a spontaneous increase in genioglossus muscle activity with increasing Pes oscillation during sleep. Note the restoration of air flow (flow) accompanying the increase in muscle activity.
Другие варианты осуществленияOther embodiments
Следует понимать, что, хотя изобретение было описано в сочетании с его подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема следующей формулы изобретения.It should be understood that although the invention has been described in connection with the detailed description thereof, the foregoing description is intended to be illustrative and not to limit the scope of the invention, which is defined by the scope of the appended claims. Other aspects, advantages and modifications are within the scope of the following claims.
СсылкиLinks
1. Young Т, Peppard РЕ, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39.1. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39.
2. Engleman HM, Wild MR. Improving CPAP use by patients with the sleep apnoea/hypopnoea syndrome (SAHS). Sleep Med Rev 2003;7:81-99.2. Engleman HM, Wild MR. Improving CPAP use by patients with the sleep apnoea/hypopnoea syndrome (SAHS). Sleep Med Rev 2003;7:81-99.
3. Kribbs NB, Pack AI, Kline LR, et al. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. The American review of respiratory disease 1993;147:887-95.3. Kribbs NB, Pack AI, Kline LR, et al. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. The American review of respiratory disease 1993;147:887-95.
4. Chan E, Steenland HW, Liu H, Homer RL. Endogenous excitatory drive modulating respiratory muscle activity across sleep-wake states. American journal of respiratory and critical care medicine 2006;174:1264-73.4. Chan E, Steenland HW, Liu H, Homer RL. Endogenous excitatory drive modulating respiratory muscle activity across sleep-wake states. American journal of respiratory and critical care medicine 2006;174:1264-73.
5. Grace KP, Hughes SW, Homer RL. Identification of the mechanism mediating genioglossus muscle suppression in REM sleep. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:311-9.5. Grace KP, Hughes SW, Homer RL. Identification of the mechanism mediating genioglossus muscle suppression in REM sleep. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:311-9.
6. Kubin L, Davies RO, Pack AI. Control of Upper Airway Motoneurons During REM6. Kubin L, Davies RO, Pack AI. Control of Upper Airway Motoneurons During REM
Sleep. News Physiol Sci 1998;13:91-7.Sleep. News Physiol Sci 1998;13:91-7.
- 8 045789- 8 045789
7. Sood S, Morrison JL, Liu H, Homer RL. Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus muscle activity in awake and sleeping rats. American journal of respiratory and critical care medicine 2005;172:1338-47.7. Sood S, Morrison JL, Liu H, Homer RL. Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus muscle activity in awake and sleeping rats. American journal of respiratory and critical care medicine 2005;172:1338-47.
8. Sood S, Raddatz E, Liu X, Liu H, Homer RL. Inhibition of serotonergic medullary raphe obscurus neurons suppresses genioglossus and diaphragm activities in anesthetized but not conscious rats. J Appl Physiol (1985) 2006;100:1807-21.8. Sood S, Raddatz E, Liu X, Liu H, Homer RL. Inhibition of serotonergic medullary raphe obscurus neurons suppresses genioglossus and diaphragm activities in anesthetized but not conscious rats. J Appl Physiol (1985) 2006;100:1807-21.
9. Fenik VB, Davies RO, Kubin L. REM sleep-like atonia of hypoglossal (XII) motoneurons is caused by loss of noradrenergic and serotonergic inputs. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1322-30.9. Fenik VB, Davies RO, Kubin L. REM sleep-like atonia of hypoglossal (XII) motoneurons is caused by loss of noradrenergic and serotonergic inputs. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1322-30.
10. Sood S, Liu X, Liu H, Homer RL. Genioglossus muscle activity and serotonergic modulation of hypoglossal motor output in obese Zucker rats. J Appl Physiol (1985) 2007;102:2240-50.10. Sood S, Liu X, Liu H, Homer RL. Genioglossus muscle activity and serotonergic modulation of hypoglossal motor output in obese Zucker rats. J Appl Physiol (1985) 2007;102:2240-50.
11. Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW. Response of obstructive sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991;100:416-21.11. Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW. Response of obstructive sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991;100:416-21.
12. Kraiczi H, Hedner J, Dahlof P, Ejnell H, Carlson J. Effect of serotonin uptake inhibition on breathing during sleep and daytime symptoms in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:61-7.12. Kraiczi H, Hedner J, Dahlof P, Ejnell H, Carlson J. Effect of serotonin uptake inhibition on breathing during sleep and daytime symptoms in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:61-7.
13. Berry RB, Yamaura EM, Gill K, Reist C. Acute effects of paroxetine on genioglossus activity in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:1087-92.13. Berry RB, Yamaura EM, Gill K, Reist C. Acute effects of paroxetine on genioglossus activity in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:1087-92.
14. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-91.14. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-91.
15. Grace KP, Hughes SW, Shahabi S, Homer RL. K+ channel modulation causes genioglossus inhibition in REM sleep and is a strategy for reactivation. Respir Physiol Neurobiol 2013;188:277-88.15. Grace KP, Hughes SW, Shahabi S, Homer RL. K+ channel modulation causes genioglossus inhibition in REM sleep and is a strategy for reactivation. Respir Physiol Neurobiol 2013;188:277-88.
16. Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. Am JRespir Crit Care Med 2013;188:996-1004.16. Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Determining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. Am JRespir Crit Care Med 2013;188:996-1004.
17. Wellman A, Eckert DJ, Jordan AS, Edwards BA, Passaglia CL, Jackson AC, Gautam S, Owens RL, Malhotra A, White DP. A method for measuring and modeling the physiological traits causing obstructive sleep apnea. JApplPhysiol 2011;110:1627-1637.17. Wellman A, Eckert DJ, Jordan AS, Edwards BA, Passaglia CL, Jackson AC, Gautam S, Owens RL, Malhotra A, White DP. A method for measuring and modeling the physiological traits causing obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2011;110:1627-1637.
18. Wellman A, Edwards BA, Sands SA, Owens RL, Nemati S, Butler JP, Passaglia CL, Jackson AC, Malhotra A, White DP. A simplified method for determining phenotypic traits in patients with obstructive sleep apnea. JAppl Physiol 2013.18. Wellman A, Edwards BA, Sands SA, Owens RL, Nemati S, Butler JP, Passaglia CL, Jackson AC, Malhotra A, White DP. A simplified method for determining phenotypic traits in patients with obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2013.
19. Younes M. Contributions of upper airway mechanics and control mechanisms to severity of obstructive apnea. Am JRespir Crit Care Med 2003;168:645-658.19. Younes M. Contributions of upper airway mechanics and control mechanisms to the severity of obstructive apnea. Am JRespir Crit Care Med 2003;168:645-658.
20. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897-1904.20. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897-1904.
21. Nieto FJ, Young ТВ, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, D'Agostino RB, Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep heart health study. Jama21. Nieto FJ, Young TV, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, D'Agostino RB, Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep heart health study. Jama
--
Claims (40)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/491,504 | 2017-04-28 | ||
| US62/558,814 | 2017-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045789B1 true EA045789B1 (en) | 2023-12-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7373997B2 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| AU2019214891B2 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| US20220096401A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| JP2022506113A (en) | Methods and Compositions for Treating Sleep Apnea | |
| WO2021091902A1 (en) | Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea | |
| EA045789B1 (en) | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA | |
| OA19434A (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea. | |
| EA047115B1 (en) | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA |