EA045789B1 - METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA - Google Patents

METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA Download PDF

Info

Publication number
EA045789B1
EA045789B1 EA201992569 EA045789B1 EA 045789 B1 EA045789 B1 EA 045789B1 EA 201992569 EA201992569 EA 201992569 EA 045789 B1 EA045789 B1 EA 045789B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atomoxetine
oxybutynin
receptor antagonist
composition
subject
Prior art date
Application number
EA201992569
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Д. Эндрю Уэллман
Луиджи Таранто-Монтемурро
Original Assignee
Дзе Брихэм Энд Уимен'З Хоспитал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Брихэм Энд Уимен'З Хоспитал, Инк. filed Critical Дзе Брихэм Энд Уимен'З Хоспитал, Инк.
Publication of EA045789B1 publication Critical patent/EA045789B1/en

Links

Description

Притязание на приоритетClaim of priority

Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет по заявкам на патент США с регистрационными номерами 62/491504, поданной 28 апреля 2017 г., и 62/558814, поданной 14 сентября 2017 г.. Содержание вышеуказанных заявок включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.This invention claims the benefit of U.S. Patent Application Numbers 62/491504, filed April 28, 2017, and 62/558814, filed September 14, 2017. The contents of the foregoing applications are incorporated herein by reference in their entirety.

Финансируемые из федерального бюджета исследования и разработкиFederally Funded Research and Development

Настоящее изобретение было создано при государственной поддержке в рамках гранта No. HL095491, выданного Национальным институтом здравоохранения. Правительство имеет определенные права на изобретение.The present invention was created with government support under grant No. HL095491 from the National Institutes of Health. The government has certain rights to an invention.

Область техникиField of technology

Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии способов и композиций для лечения состояний, связанных с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, например храпа и апноэ во сне, включая введение ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагониста мускаринового рецептора.The present invention is based, at least in part, on the discovery of methods and compositions for treating conditions associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is not fully conscious, such as snoring and sleep apnea, including administration of a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) and a muscarinic receptor antagonist.

Уровень техникиState of the art

Обструктивное апноэ сна (OSA) является распространенным нарушением [1], вызванным коллапсом глоточных дыхательных путей во время сна. OSA может иметь серьезные последствия для здоровья.Obstructive sleep apnea (OSA) is a common disorder [1] caused by the collapse of the pharyngeal airway during sleep. OSA can have serious health consequences.

СущностьEssence

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что введение норадренергических и антимускариновых лекарственных средств может увеличить активность глоточных мышц у спящих людей и уменьшить тяжесть храпа и апноэ во сне, например, у пациентов с OSA.The present invention is based on the unexpected discovery that the administration of noradrenergic and antimuscarinic drugs can increase the activity of the pharyngeal muscles in sleeping people and reduce the severity of snoring and sleep apnea, for example, in patients with OSA.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способы лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. Способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества (i) ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NRI) и (ii) антагониста мускаринового рецептора.Thus, the present invention provides methods for treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness. The methods include administering to a subject in need thereof an effective amount of (i) a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) and (ii) a muscarinic receptor antagonist.

В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI), например NSRI, выбранный из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина.In some embodiments, the NRI is a selective norepinephrine reuptake inhibitor (NSRI), such as an NSRI selected from the group consisting of amedaline, atomoxetine, CP-39,332, faredalin, edivoxetine, esreboxetine, lorthalamin, nizoxetine, reboxetine, talopram, talsupram, tandamine and viloxazine.

В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой неселективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NNRI), например NNRI, выбранный из группы, состоящей из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циклазиндола, дезипрамина, десвенлафаксина, дексметилфенидата, диэтилпропиона, доксепина, дулоксетина, имипрамина, левомилнаципрана, манифаксина, мапротилина, метилфенидата, милнаципрана, нефазодона, нортриптилина, фендиметразина, фенметразина, протриптилина, радафаксина, тапентадола, тенилоксазина и венлафаксина.In some embodiments, the NRI is a non-selective norepinephrine reuptake inhibitor (NNRI), such as an NNRI selected from the group consisting of amitriptyline, amoxapine, bupropion, cyclazindole, desipramine, desvenlafaxine, dexmethylphenidate, diethylpropion, doxepin, duloxetine, imipramine, levomilnacipran, manifaxine , maprotiline, methylphenidate, milnacipran, nefazodone, nortriptyline, phendimetrazine, phenmetrazine, protriptyline, radafaxine, tapentadol, teniloxazine and venlafaxine.

В некоторых вариантах осуществления NRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.In some embodiments, the NRI is selected from the group consisting of atomoxetine and reboxetine.

В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой атомоксетин, и в конкретных вариантах осуществления, доза атомоксетина составляет 20-100 мг, например 25-75 мг.In some embodiments, the NRI is atomoxetine, and in certain embodiments, the dose of atomoxetine is 20-100 mg, such as 25-75 mg.

В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой агонист рецептора М2, например, выбран из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума и оксибутинина.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is an M2 receptor agonist, for example, selected from the group consisting of atropine, propantheline, bethanechol, solifenacin, darifenacin, tolterodine, fesoterodine, trospium, and oxybutynin.

В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора выбран из группы, состоящей из анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is selected from the group consisting of anisotropine, benztropine, biperiden, clidinium, cycrimine, dicyclomine, diphemanil, diphenidol, ethopropazine, glycopyrrolate, hexocyclium, isopropamide, mepenzolate, methixene, methscopolamine, oxyphencyclimine, oxyphenonium, procyclidine , scopolamine , tridihexetyl and trihexyphenidyl.

В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is in an immediate release composition.

В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is in a sustained release composition.

В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин, и в конкретных вариантах осуществления, доза оксибутинина составляет 2-15 мг.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is oxybutynin, and in certain embodiments, the dose of oxybutynin is 2-15 mg.

В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением, например, в дозе 2,5-10 мг.In some embodiments, the oxybutynin is in an immediate release composition, for example, at a dose of 2.5-10 mg.

В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением, например, в дозе 5-15 мг.In some embodiments, the oxybutynin is in a sustained release composition, for example, at a dose of 5-15 mg.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна (например, AHI >10 событий/ч) или простой храп.In some embodiments, the disease or disorder is obstructive sleep apnea (eg, AHI >10 events/hour) or simple snoring.

В некоторых вариантах осуществления состояние неполного сознания представляет собой сон.In some embodiments, the state of partial consciousness is sleep.

В некоторых вариантах осуществления NRI и антагонист мускаринового рецептора вводят в единой композиции.In some embodiments, the NRI and the muscarinic receptor antagonist are administered in a single composition.

- 1 045789- 1 045789

В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для перорального введения.In some embodiments, the single composition is in an oral dosage form.

В некоторых вариантах осуществления форма для перорального введения представляет собой сироп, пилюлю, таблетку, троше или капсулу.In some embodiments, the oral administration form is a syrup, pill, tablet, troche, or capsule.

В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для трансдермального введения, например пластырь.In some embodiments, the single composition is in a transdermal administration form, such as a patch.

Также в настоящем описании предоставлены фармацевтические композиции, включающие (i) ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI) (ii) антагонист мускаринового рецептора и (iii) фармацевтически приемлемый носитель.Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising (i) a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) (ii) a muscarinic receptor antagonist and (iii) a pharmaceutically acceptable carrier.

В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI), например, выбранный из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина. В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой неселективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NNRI), выбранный из группы, состоящей из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циклазиндола, дезипрамина, десвенлафаксина, дексметилфенидата, диэтилпропиона, доксепина, дулоксетина, имипрамина, левомилнаципрана, манифаксина, мапротилина, метилфенидата, милнаципрана, нефазодона, нортриптилина, фендиметразина, фенметразина, протриптилина, радафаксина, тапентадола (Nucynta), тенилоксазина (Lucelan, Metatone) и венлафаксина.In some embodiments, the NRI is a selective norepinephrine reuptake inhibitor (NSRI), for example, selected from the group consisting of amedaline, atomoxetine, CP-39,332, faredalin, edivoxetine, esreboxetine, lorthalamin, nizoxetine, reboxetine, talopram, talsupram, tandamine, and viloxazine. In some embodiments, the NRI is a non-selective norepinephrine reuptake inhibitor (NNRI) selected from the group consisting of amitriptyline, amoxapine, bupropion, cyclazindole, desipramine, desvenlafaxine, dexmethylphenidate, diethylpropion, doxepin, duloxetine, imipramine, levomilnacipran, manifaxin, maprotiline, methylphenidate, milnacipran, nefazodone, nortriptyline, phendimetrazine, phenmetrazine, protriptyline, radafaxine, tapentadol (Nucynta), teniloxazine (Lucelan, Metatone), and venlafaxine.

В некоторых вариантах осуществления NRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.In some embodiments, the NRI is selected from the group consisting of atomoxetine and reboxetine.

В некоторых вариантах осуществления NRI представляет собой атомоксетин, и в конкретных вариантах осуществления доза атомоксетина составляет 20-100 мг.In some embodiments, the NRI is atomoxetine, and in certain embodiments, the dose of atomoxetine is 20-100 mg.

В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой антагонист М2, например, выбранный из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума и оксибутинина.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is an M2 antagonist, for example, selected from the group consisting of atropine, propantheline, bethanechol, solifenacin, darifenacin, tolterodine, fesoterodine, trospium, and oxybutynin.

В некоторых вариантах осуществления компонент антагонист мускаринового рецептора фармацевтической композиции выбран из группы, состоящей из анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила. В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.In some embodiments of the component, the antagonist of the muscarin receptor of the pharmaceutical composition is selected from an group consisting of anisotropin, benztropine, biperiden, clientnium, cycrime, dicipronin, dipemanil, diphenidol, ethy prophetic, glycopyrrolate, hexocyclium, isoproparide, mitiksen, mitiksen, mitsena, and Polamin, oxyphencyclamine, oxyphenonium, procyclidine, scopolamine, tridihexetyl and trihexyphenidyl. In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is in an immediate release composition. In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is in a sustained release composition.

В некоторых вариантах осуществления антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин. В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением, например, в дозе 2,5-10 мг. В некоторых вариантах осуществления оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением, например, в дозе 5-15 мг.In some embodiments, the muscarinic receptor antagonist is oxybutynin. In some embodiments, the oxybutynin is in an immediate release composition, for example, at a dose of 2.5-10 mg. In some embodiments, the oxybutynin is in a sustained release composition, for example, at a dose of 5-15 mg.

Также предоставлены композиции, описанные в настоящем документе, для применения при лечении субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой апноэ сна или простой храп. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна.Also provided are the compositions described herein for use in treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness. In some embodiments, the disease or disorder is sleep apnea or simple snoring. In some embodiments, the disease or disorder is obstructive sleep apnea.

В некоторых вариантах осуществления состояние неполного сознания представляет собой сон.In some embodiments, the state of partial consciousness is sleep.

В некоторых вариантах осуществления NRI и антагонист мускаринового рецептора вводят в единой композиции.In some embodiments, the NRI and the muscarinic receptor antagonist are administered in a single composition.

В некоторых вариантах осуществления единая композиция представляет собой форму для перорального введения.In some embodiments, the single composition is in an oral dosage form.

В некоторых вариантах осуществления форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку, троше или капсулу.In some embodiments, the oral administration form is a pill, tablet, troche, or capsule.

Также в настоящем описании предоставлены ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагонист мускаринового рецептора для применения при лечении субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания.Also provided herein are norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) and a muscarinic receptor antagonist for use in treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness.

Кроме того, в настоящем описании предоставлены наборы, включающие ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI) и антагонист мускаринового рецептора, например, для применения в способе, описанном в настоящем документе, например, для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания. Набор может включать, например, отдельные фармацевтические композиции любого из отдельных активных лекарственных средств, заявленных в настоящем документе, с фармацевтически приемлемой солью или носителем, где указанный набор может включать (а) отдельные или общие флаконы или пакеты, допускающие потенциально раздельное дозирование, и (b) необязательно набор инструкцийAlso provided herein are kits comprising a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) and a muscarinic receptor antagonist, for example, for use in the method described herein, for example, for treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse, in which the subject is in a state of incomplete consciousness. A kit may include, for example, individual pharmaceutical compositions of any of the individual active drugs claimed herein with a pharmaceutically acceptable salt or carrier, wherein said kit may include (a) individual or shared vials or packets capable of potentially separate dosing, and ( b) optional set of instructions

- 2 045789 по набору.- 2 045789 by dial.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и обычно понимаемое любым специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Способы и материалы описаны в настоящем документе для использования в настоящем изобретении; другие подходящие способы и материалы, известные в данной области, также могут быть использованы. Материалы, способы и примеры носят исключительно иллюстративный характер и не предназначены для ограничения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, последовательности, значения в базе данных и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае противоречий настоящее описание, включая определения, будет определяющим.Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one skilled in the art to which the present invention relates. Methods and materials are described herein for use in the present invention; other suitable methods and materials known in the art may also be used. The materials, methods, and examples are for illustrative purposes only and are not intended to be limiting. All publications, patent applications, patents, sequences, database values and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In the event of any conflict, this description, including definitions, will govern.

Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и фигур, а также из формулы изобретения.Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and figures, as well as from the claims.

Описание чертежейDescription of drawings

Фиг. 1. Графическая иллюстрация обструктивного апноэ. Верхняя дорожка показывает картину электроэнцефалограммы (ЭЭГ) сна. Следующая дорожка представляет поток воздуха. Следующие три дорожки показывают дыхательное усилие от движений грудной клетки и брюшной полости и изменения в пищеводном давлении, все из которых отражают сокращение дыхательных мышц. Последняя дорожка указывает на насыщение оксигемоглобина.Fig. 1. Graphic illustration of obstructive apnea. The top trace shows the electroencephalogram (EEG) pattern of sleep. The next track represents the air flow. The next three traces show respiratory effort from movements of the chest and abdomen and changes in esophageal pressure, all of which reflect contraction of the respiratory muscles. The last track indicates oxyhemoglobin saturation.

Фиг. 2А, 2В. Активность глоточной мышцы снижается от бодрствования ко сну в присутствии плацебо (2А). Напротив, атомоксетин + оксибутинин сохраняет активность глоточных мышц вблизи значений бодрствования во время сна (2В).Fig. 2A, 2B. Pharyngeal muscle activity decreases from wakefulness to sleep in the presence of placebo (2A). In contrast, atomoxetine + oxybutynin maintains pharyngeal muscle activity near wakeful values during sleep (2B).

Фиг. 3А, 3В. Участники получали лечение (атомоксетин 80 мг + оксибутинин 5 мг) или плацебо в рандомизированном порядке за 30 мин до сна. Результаты показали, что комбинация атомоксетина и оксибутинина снизила индекс апноэ гипопноэ (AHI) с 31 [10-54] до 8 [2-18] (фиг. 3А). Данные выражены в виде медианы [25-75-й процентиль]. Когда анализ тяжести OSA был ограничен 15 субъектами с AHI >10 событий/ч, эффект комбинации атомоксетина/оксибутинина был еще выше (-78% AHI по сравнению с плацебо) (фиг. 3В).Fig. 3A, 3B. Participants received treatment (atomoxetine 80 mg + oxybutynin 5 mg) or placebo in a randomized order 30 minutes before bedtime. The results showed that the combination of atomoxetine and oxybutynin reduced the apnea hypopnea index (AHI) from 31 [10-54] to 8 [2-18] (Figure 3A). Data are expressed as median [25th–75th percentile]. When the analysis of OSA severity was limited to the 15 subjects with AHI >10 events/h, the effect of the atomoxetine/oxybutynin combination was even greater (−78% AHI compared with placebo) (Figure 3B).

Фиг. 4. Комбинация атомоксетина и оксибутинина увеличила вентиляцию во время сна. Вентиляцию рассчитывали по плацебо и лекарственным средствам ночью как % от вентиляции при нормальном дыхании при нормальной активности дыхательного центра.Fig. 4. The combination of atomoxetine and oxybutynin increased ventilation during sleep. Ventilation was calculated for placebo and drugs at night as a % of ventilation during normal breathing with normal activity of the respiratory center.

Фиг. 5. Пациенты с OSA улучшили уровень кислорода в крови в течение ночи с 84 [79-92] на плацебо до 94 [89-95] на атомоксетине/оксибутинине в течение ночи.Fig. 5. Patients with OSA improved overnight blood oxygen levels from 84 [79-92] on placebo to 94 [89-95] on atomoxetine/oxybutynin overnight.

Фиг. 6А, 6В. Общее время сна (фиг. 6А) и эффективность сна (фиг. 6В) также были улучшены в течение ночи атомоксетином/оксибутинином по сравнению с плацебо для субъектов с AHI >10.Fig. 6A, 6B. Total sleep time (Figure 6A) and sleep efficiency (Figure 6B) were also improved overnight by atomoxetine/oxybutynin compared with placebo for subjects with AHI >10.

Фиг. 7. Только комбинация атомоксетина и оксибутинина показала значительное снижение AHI по сравнению с плацебо, в то время как только один атомоксетин или оксибутинин не улучшал AHI.Fig. 7. Only the combination of atomoxetine and oxybutynin showed a significant reduction in AHI compared with placebo, while atomoxetine or oxybutynin alone did not improve AHI.

Фиг. 8. У пациентов с легким или умеренным коллапсом верхних дыхательных путей, атомоксетин и фезотеродин (Feso) были так же эффективны, как атомоксетин и оксибутинин в снижении AHI.Fig. 8. In patients with mild to moderate upper airway collapse, atomoxetine and fesoterodine (Feso) were as effective as atomoxetine and oxybutynin in reducing AHI.

Фиг. 9. У шести пациентов, не получавших СРАР, введение комбинации атомоксетина и оксибутинина (Ato 80 мг/Оху 5 мг) обеспечило 63%-ное снижение AHI через 1 неделю.Fig. 9. In six patients not receiving CPAP, administration of a combination of atomoxetine and oxybutynin (Ato 80 mg/Oxy 5 mg) provided a 63% reduction in AHI after 1 week.

Фиг. 10А. Данные группы, показывающие эффект атомоксетина и оксибутинина (ato-oxy) на ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы. Заштрихованные участки представляют собой межквартильный диапазон наклонов. Горизонтальные планки погрешностей иллюстрируют межквартильный диапазон исходных значений Pes; исходные значения (EMGGG=100%) смещены по вертикали для облегчения визуализации планок погрешностей.Fig. 10A. Group data showing the effect of atomoxetine and oxybutynin (ato-oxy) on the genioglossus muscle response. The shaded areas represent the interquartile range of slopes. Horizontal error bars illustrate the interquartile range of raw Pes values; the original values (EMGGG=100%) are shifted vertically to facilitate visualization of error bars.

Фиг. 10В. Пример исходных данных показан для обеспечения контекста. Сигналы иллюстрируют спонтанное увеличение активности подбородочно-язычной мышцы с увеличением колебания Pes во время сна. EMGGG: электромиография подбородочно-язычной мышцы; mta: среднее время перехода; Pes: пищеводное давление.Fig. 10V. An example of source data is shown to provide context. The signals illustrate a spontaneous increase in genioglossus muscle activity with increasing Pes oscillation during sleep. EMGGG: electromyography of the genioglossus muscle; mta: average transition time; Pes: esophageal pressure.

Подробное описаниеDetailed description

У людей область глоточных дыхательных путей не имеет поддержки костей или хрящей, и она удерживается открытой мышцами. Когда эти мышцы расслабляются во время сна, происходит коллапс глотки, что приводит к прекращению воздушного потока. Как показано на фиг. 1, дыхательное усилие продолжается и увеличивается в попытке преодолеть обструкцию, о чем свидетельствует увеличение изменения пищеводного давления. Движения грудной клетки и брюшной полости происходят в противоположном направлении в результате того, что диафрагма сжимается от закупоренного дыхательного пути, заставляя брюшную стенку расширяться и грудную стенку прогибаться внутрь.In humans, the pharyngeal airway area has no bone or cartilage support and is held open by muscles. When these muscles relax during sleep, the pharynx collapses, stopping airflow. As shown in FIG. 1, respiratory effort continues and increases in an attempt to overcome the obstruction, as evidenced by an increase in the change in esophageal pressure. Movement of the chest and abdomen occurs in opposite directions as a result of the diaphragm contracting against the obstructed airway, causing the abdominal wall to expand and the chest wall to cave inward.

Усиление дыхания приводит к пробуждению от сна, которое можно увидеть на ЭЭГ (фиг. 1), и приводит к открытию дыхательных путей и возобновлению нормального дыхания. Отсутствие воздушного потока во время апноэ также вызывает гипоксию, о чем свидетельствует снижение насыщения оксигемоглобина (фиг. 1). Степень тяжести обычно измеряется с использованием индекса апноэ-гипопноэ (AHI), который представляет собой совокупное среднее число апноэ (прекращение дыхания в течение поIncreased breathing leads to awakening from sleep, which can be seen on the EEG (Fig. 1), and leads to the opening of the airways and the resumption of normal breathing. Lack of airflow during apnea also causes hypoxia, as evidenced by decreased oxyhemoglobin saturation (Figure 1). Severity is usually measured using the Apnea-Hypopnea Index (AHI), which is the cumulative average number of apneas (cessation of breathing over a period of

- 3 045789 крайней мере 10 с) и гипопноэ (уменьшение потока воздуха и насыщение кислородом), которые возникают за 1 ч сна. См., например, Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP, 2009; 32(2):150-157.- 3 045789 at least 10 s) and hypopnea (decreased air flow and oxygen saturation) that occur within 1 hour of sleep. See, for example, Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP, 2009; 32(2):150-157.

Когда используется строгое определение OSA (AHI >15 событий/ч или AHI >5 событий/ч с дневной сонливостью), предполагаемая распространенность составляет приблизительно 15% у мужчин и 5% у женщин. По оценкам, 30 миллионов человек в Соединенных Штатах имеют OSA, из которых приблизительно 6 миллионов были диагностированы. Распространенность OSA в Соединенных Штатах, повидимому, увеличивается из-за старения и увеличения числа случаев ожирения. OSA связана с основными сопутствующими заболеваниями и издержками производства, включая гипертонию, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, дорожно-транспортные происшествия, несчастные случаи на рабочем месте и усталость/снижение производительности. См., например, Young et al., WMJ, 2009; 108:246; Peppard et al., Am. J. Epidemiol. 2013; 177:1006.When a strict definition of OSA is used (AHI >15 events/h or AHI >5 events/h with daytime sleepiness), the estimated prevalence is approximately 15% in men and 5% in women. An estimated 30 million people in the United States have OSA, of which approximately 6 million have been diagnosed. The prevalence of OSA in the United States appears to be increasing due to aging and increasing rates of obesity. OSA is associated with major comorbidities and work-related costs, including hypertension, diabetes, cardiovascular disease, motor vehicle accidents, workplace accidents, and fatigue/reduced productivity. See, for example, Young et al., WMJ, 2009; 108:246; Peppard et al., Am. J. Epidemiol. 2013; 177:1006.

Настоящее основное лечение представляет собой положительное постоянное давление в дыхательных путях (СРАР). СРАР-терапия эффективно практически для всех пациентов, и примерно 85% диагностированных пациентов проходят лечение, но соответствие является низким. Пациенты находят СРАР-терапию неудобной и часто невыносимой; по меньшей мере 30% пациентов (до 80%) регулярно не придерживаются лечения и, следовательно, не получают лечения (Weaver, Proc. Am. Thorac. Soc. 2008 Feb 15; 5(2):173-178). Другие способы лечения с различными показателями успеха включают пероральные устройства (10%) и хирургическое вмешательство (5%), но ни один из них, вероятно, не будет эффективным среди общей совокупности населения. До настоящего времени не было показано, что фармакологические лечения являются эффективными.The current primary treatment is positive continuous airway pressure (CPAP). CPAP therapy is effective for almost all patients, and approximately 85% of diagnosed patients are treated, but compliance is low. Patients find CPAP therapy uncomfortable and often intolerable; at least 30% of patients (up to 80%) are regularly nonadherent and therefore do not receive treatment (Weaver, Proc. Am. Thorac. Soc. 2008 Feb 15; 5(2):173-178). Other treatments with varying success rates include oral devices (10%) and surgery (5%), but neither is likely to be effective in the general population. To date, pharmacological treatments have not been shown to be effective.

Поиск лекарств для активации глоточных мышц у спящих людей обескураживает; такие средства, как ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и седативные средства, все были протестированы на людях и доказали свою неэффективность в снижении тяжести OSA. См., например, Proia and Hudgel, Chest. 1991 Aug; 100(2):416-21; Brownell et al., N Engl. J. Med. 1982, 307:10371042; Sangal et al., Sleep Med. 2008 Jul; 9(5):506-10. Epub 2007 Sep 27; Marshall et al., Sleep. 2008 Jun; 31(6):824-31; Eckert et al., Clin. Sci. (bond). 2011 Jun; 120(12):505-14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1; 40(2).The search for drugs to activate pharyngeal muscles in sleeping people is discouraging; medications such as serotonin reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants, and sedatives have all been tested in humans and shown to be ineffective in reducing the severity of OSA. See, for example, Proia and Hudgel, Chest. 1991 Aug; 100(2):416-21; Brownell et al., N Engl. J. Med. 1982, 307:10371042; Sangal et al., Sleep Med. July 2008; 9(5):506-10. Epub 2007 Sep 27; Marshall et al., Sleep. 2008 Jun; 31(6):824-31; Eckert et al., Clin. Sci. (bond). 2011 Jun; 120(12):505-14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1; 40(2).

Удивительно, но авторы изобретения обнаружили, что введение норадренергических и антимускариновых лекарственных средств может увеличить активность глоточных мышц у спящих людей и уменьшить тяжесть храпа и апноэ во сне, например у пациентов с OSA.Surprisingly, the inventors have found that administration of noradrenergic and antimuscarinic drugs can increase pharyngeal muscle activity in sleeping individuals and reduce the severity of snoring and sleep apnea, such as in patients with OSA.

Способы леченияTreatment methods

Способы, описанные в настоящем документе, включают способы лечения расстройств, связанных с коллапсом глоточных мышц дыхательных путей во время сна. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна (OSA) (например, AHI >10 событий/ч) или простой храп. Как правило, способы включают введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства, известного в данной области техники и/или описанного в настоящем документе, субъекту, который нуждается в таком лечении или который был определен как нуждающийся в таком лечении.The methods described herein include methods for treating disorders associated with collapse of the pharyngeal airway muscles during sleep. In some embodiments, the disorder is obstructive sleep apnea (OSA) (eg, AHI >10 events/hour) or simple snoring. Typically, the methods involve administering a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent known in the art and/or described herein to a subject who is in need of such treatment or who has been determined to be in need of such treatment.

Как используется в этом контексте, лечить означает смягчать по меньшей мере один симптом расстройства, связанного с фарингеальным коллапсом дыхательных путей. Часто коллапс дыхательных путей во время сна приводит к храпу и/или прерыванию дыхания (апноэ или гипопноэ), пробуждению от сна и снижению оксигенации (гипоксемия); таким образом, лечение может привести к уменьшению одного или нескольких из храпа, апноэ/гипопноэ, фрагментации сна и гипоксемии.As used in this context, to treat means to alleviate at least one symptom of a disorder associated with pharyngeal airway collapse. Often, collapse of the airways during sleep leads to snoring and/or interruption of breathing (apnea or hypopnea), awakening from sleep and decreased oxygenation (hypoxemia); thus, treatment may result in a reduction in one or more of snoring, apnea/hypopnea, sleep fragmentation, and hypoxemia.

Неожиданно, введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI. В некоторых вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI на 50% или более. В некоторых вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к снижению AHI на 75% или более. В других дополнительных вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к увеличению вентиляции. В еще других вариантах осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для леченияSurprisingly, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in a decrease in AHI. In some embodiments, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in a reduction in AHI of 50% or more. In some embodiments, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in a reduction in AHI of 75% or more. In other further embodiments, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in increased ventilation. In still other embodiments, administering a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat

- 4 045789 субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к повышению уровней кислорода в крови. В еще одном варианте осуществления введение терапевтически эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, такое как OSA, приведет к улучшению общего времени сна, уменьшению AHI, увеличению оксигенация, уменьшению фрагментации сна, увеличению общего времени сна и/или улучшению субъективного качества сна.- 4 045789 a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse, in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in increased oxygen levels in the blood. In yet another embodiment, administration of a therapeutically effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, such as OSA, will result in an improvement in total sleep time, decreased AHI, increased oxygenation, decreased sleep fragmentation, increased total sleep time, and/or improved subjective sleep quality.

Эффективное количество ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства может быть введено за одно или несколько введений, применений или доз, одновременно или отдельно. При одновременном введении ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство могут быть получены в виде одной лекарственной формы, например капсулы, таблетки или раствора, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство, или в виде отдельных лекарственных форм, например одной капсулы, таблетки или раствора, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина, и другой капсулы, таблетки или раствора, включающих антимускариновое средство. Каждый из ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускариновых средств можно вводить одновременно или по отдельности от одного или нескольких раз в день до одного или более раз в неделю; включая один раз в два дня. В некоторых вариантах осуществления ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство вводят ежедневно. Специалисту в данной области понятно, что определенные факторы могут влиять на дозировку и сроки, необходимые для эффективного лечения субъекта, включая, но не ограничиваясь этим, тяжесть заболевания или расстройства, предшествующие лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие имеющиеся заболевания. Кроме того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством терапевтических соединений, описанных в настоящем документе, может включать однократное лечение или курс лечения.An effective amount of a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent may be administered in one or more administrations, applications or doses, simultaneously or separately. When administered concomitantly, a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent may be formulated in a single dosage form, such as a capsule, tablet, or solution comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent, or in separate dosage forms, such as a single capsule, tablet, or solution, comprising a norepinephrine reuptake inhibitor, and another capsule, tablet or solution comprising an antimuscarinic agent. Each of the norepinephrine reuptake inhibitor and antimuscarinics can be administered simultaneously or separately from one or more times per day to one or more times per week; including once every two days. In some embodiments, the norepinephrine reuptake inhibitor and antimuscarinic agent are administered daily. One of ordinary skill in the art will appreciate that certain factors may influence the dosage and timing required to effectively treat a subject, including, but not limited to, the severity of the disease or disorder, prior treatments, the general health and/or age of the subject, and other existing medical conditions. In addition, treating a subject with a therapeutically effective amount of the therapeutic compounds described herein may include a single treatment or a course of treatment.

Дозу, токсичность и терапевтическую эффективность терапевтических соединений (т.е. NRI и антагонист мускаринового рецептора, в одной композиции или в отдельных композициях) можно определять общепринятыми фармацевтическими способами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим показателем, и его можно выразить как соотношение LD50/ED50.The dose, toxicity, and therapeutic efficacy of therapeutic compounds (i.e., NRI and muscarinic receptor antagonist, in the same composition or in separate compositions) can be determined by conventional pharmaceutical methods in cell culture or experimental animals, for example, to determine the LD 50 (lethal dose). for 50% of the population) and ED 50 (dose therapeutically effective for 50% of the population). The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and can be expressed as the ratio LD 50 /ED 50 .

Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона дозировок для применения у людей. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Терапевтически эффективная доза может быть оценена первоначально из анализа клеточной культуры. Дозу можно формулировать на животных моделях для достижения диапазона циркулирующей концентрации в плазме, включающего IC50 (т.е. концентрацию тестируемого соединения, при которой достигают половины максимального ингибирования симптомов), как определено в культуре клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения полезных доз у человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to develop dosage ranges for use in humans. The dosage of such compounds is preferably within a circulating concentration range that includes the ED50 with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending on the dosage form used and the route of administration used. The therapeutically effective dose can be assessed initially from cell culture analysis. The dose can be formulated in animal models to achieve a circulating plasma concentration range including the IC 50 (ie, the concentration of test compound at which half maximal inhibition of symptoms is achieved) as determined in cell culture. Such information can be used to more accurately determine useful doses in humans. Plasma levels can be measured, for example, using high performance liquid chromatography.

В некоторых вариантах осуществления способы включают введение дозы 20-100 мг атомоксетина (или его эквивалентной дозы другого NRI) и дозы 2-15 мг оксибутинина (или его эквивалентной дозы другого антагониста мускаринового рецептора). В некоторых вариантах осуществления способы включают введение 80 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/6 мг оксибутинина; 50 мг атомоксетина/4 мг оксибутинина или 25 мг атомоксетина/3 мг оксибутинина. В других вариантах осуществления способы включают введение дозы 20-100 мг атомоксетина (или его эквивалентной дозы другого NRI) и дозы 2-15 мг оксибутинина (или его эквивалентной дозы другого антагониста мускаринового рецептора) за 1 ч до времени сна. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение 80 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/5 мг оксибутинина; 75 мг атомоксетина/6 мг оксибутинина; 50 мг атомоксетина/4 мг оксибутинина; или 25 мг атомоксетина/3 мг оксибутинина за 15-60, например, за 20-45, 15-25 или за 20-30 мин до сна.In some embodiments, the methods include administering a 20-100 mg dose of atomoxetine (or its equivalent dose of another NRI) and a 2-15 mg dose of oxybutynin (or its equivalent dose of another muscarinic receptor antagonist). In some embodiments, the methods include administering 80 mg atomoxetine/5 mg oxybutynin; 75 mg atomoxetine/5 mg oxybutynin; 75 mg atomoxetine/6 mg oxybutynin; 50 mg atomoxetine/4 mg oxybutynin or 25 mg atomoxetine/3 mg oxybutynin. In other embodiments, the methods include administering a 20-100 mg dose of atomoxetine (or its equivalent dose of another NRI) and a 2-15 mg dose of oxybutynin (or its equivalent dose of another muscarinic receptor antagonist) 1 hour before bedtime. In some embodiments, the methods include administering 80 mg atomoxetine/5 mg oxybutynin; 75 mg atomoxetine/5 mg oxybutynin; 75 mg atomoxetine/6 mg oxybutynin; 50 mg atomoxetine/4 mg oxybutynin; or 25 mg atomoxetine/3 mg oxybutynin 15-60, for example, 20-45, 15-25 or 20-30 minutes before bedtime.

В других вариантах осуществления способы включают введение атомоксетина/оксибутинина в массовом отношении 12,5:1. В других вариантах осуществления способы включают введение атомоксетина/оксибутинина в массовом отношении 12,5:1 за 15-60, например, за 20-45, 15-25 или 20-30 мин до сна.In other embodiments, the methods include administering atomoxetine/oxybutynin at a weight ratio of 12.5:1. In other embodiments, the methods include administering atomoxetine/oxybutynin at a weight ratio of 12.5:1 15-60, for example, 20-45, 15-25, or 20-30 minutes before bedtime.

Фармацевтические композиции и способы введенияPharmaceutical compositions and methods of administration

Способы, описанные в настоящем документе, включают применение фармацевтических композиций, включающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство в качестве активных ингредиентов. Ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство можно вводить в одной композиции или в отдельных композициях. В некоторых вариантах осуществле- 5 045789 ния способы включают введение ингибитора обратного захвата норэпинефрина и антимускаринового средства, и никакие другие активные ингредиенты, т.е. ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антимускариновое средство, не являются единственными активными средствами.The methods described herein involve the use of pharmaceutical compositions comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent as active ingredients. The norepinephrine reuptake inhibitor and the antimuscarinic agent may be administered in the same composition or in separate compositions. In some embodiments, the methods include administering a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent, and no other active ingredients, i.e. A norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic are not the only active agents.

Типичные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRI) включают селективные NRI, например амедалин (UK-3540-1), атомоксетин (страттера), СР-39,332, даледалин (UK-3557-15), эдивоксетин (LY-2216684), эсребоксетин, лорталамин (LM-1404), низоксетин (LY-94,939), ребоксетин (Edronax, Vestra), талопрам (Lu 3-010), талсупрам (Lu 5-005), тандамин (AY-23,946), вилоксазин (Vivalan); и неселективные NRI, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циклазиндол, дезипрамин, десвенлафаксин, дексметилфенидат, диэтилпропион, доксепин, дулоксетин, имипрамин, левомилнаципран, манифаксин (GW-320,659), мапротилин, метилфенидат, милнаципран, нефазодон, нортриптилин, фендиметразин, фенметразин, протриптилин, радафаксин (GW-353,162), тапентадол (Nucynta), тенилоксазин (Lucelan, Metatone) и венлафаксин.Typical norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) include selective NRIs such as amedaline (UK-3540-1), atomoxetine (Strattera), CP-39,332, faredalin (UK-3557-15), edivoxetine (LY-2216684), esreboxetine, lorthalamin (LM-1404), nisoxetine (LY-94,939), reboxetine (Edronax, Vestra), talopram (Lu 3-010), talsupram (Lu 5-005), tandamine (AY-23,946), viloxazine (Vivalan); and non-selective NRIs, for example, amitriptyline, amoxapine, bupropion, cyclazindole, desipramine, desvenlafaxine, dexmethylphenidate, diethylpropion, doxepin, duloxetine, imipramine, levomilnacipran, manifaxin (GW-320,659), maprotiline, methylphenidate, milnacipran, nefazodone, nortriptyline, phendimetrazine, phenmetrazine , protriptyline, radafaxine (GW-353,162), tapentadol (Nucynta), teniloxazine (Lucelan, Metatone) and venlafaxine.

Подходящие, но не ограничивающие, примеры антимускариновых средств включают атропин, пропантелин, бетанехол, солифенацин, дарифенацин, толтеродин, фезотеродин, троспиум и оксибутинин, которые обладают активностью в отношении рецептора М2. Другие типичные антимускариновые средства включают анизотропии, бензтропин, бипериден, клидиниум, цикримин, дицикломин, дифеманил, дифенидол, этопропазин, гликопирролат, гексоциклиум, изопропамид, мепензолат, метиксен, метскополамин, оксифенциклимин, оксифеноний, проциклидин, скополамин, тридигексетил и тригексифенидил.Suitable, but non-limiting, examples of antimuscarinics include atropine, propantheline, bethanechol, solifenacin, darifenacin, tolterodine, fesoterodine, trospium and oxybutynin, which have activity at the M2 receptor. Other typical antimuscarinics include anisotropy, benztropine, biperiden, clidinium, cycrimine, dicyclomine, diphemanil, diphenidol, ethopropazine, glycopyrrolate, hexocyclium, isopropamide, mepenzolate, methixene, methscopolamine, oxyphencyclimine, oxyphenonium, procyclidine, scopolamine, tridihexetyl and trihexy phenidyl.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор обратного захвата норэпинефрина представляет собой атомоксетин. В некоторых вариантах осуществления антимускариновое средство представляет собой оксибутинин (например, N-дезэтилоксибутинин).In some embodiments, the norepinephrine reuptake inhibitor is atomoxetine. In some embodiments, the antimuscarinic agent is oxybutynin (eg, N-desethyloxybutynin).

Фармацевтические композиции обычно включают фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает физиологический раствор, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие абсорбцию средства и тому подобное, совместимые с фармацевтическим введением. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в композиции, например снотворные средства, включая золпидем, эсзопиклон, бензодиазепины, габапентин, тиагабин и xyrem.Pharmaceutical compositions typically include a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, the term pharmaceutically acceptable carrier includes saline, solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption retarding agents, and the like, compatible with pharmaceutical administration. Additional active compounds may also be included in the compositions, for example hypnotics including zolpidem, eszopiclone, benzodiazepines, gabapentin, tiagabine and xyrem.

Фармацевтические композиции обычно составляют так, чтобы они были совместимы с их предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают системное пероральное или трансдермальное введение.Pharmaceutical compositions are generally formulated to be compatible with their intended route of administration. Examples of routes of administration include systemic oral or transdermal administration.

Способы получения подходящих фармацевтических композиций известны в данной области, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005; and the books in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). Например, пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Для перорального терапевтического введения активное соединение(я) может быть включено во вспомогательные вещества и использовано в форме пилюль, таблеток, троше или капсул, например, желатиновых капсул. Пероральные композиции также могут быть получены с использованием жидкого носителя. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные вещества могут быть включены в состав композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, троше и т.п. могут включать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеротес; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.Methods for preparing suitable pharmaceutical compositions are known in the art, see, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005; and the books in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). For example, oral compositions typically include an inert diluent or edible carrier. For oral therapeutic administration, the active compound(s) may be included in excipients and used in the form of pills, tablets, trochets or capsules, for example gelatin capsules. Oral compositions can also be prepared using a liquid carrier. Pharmaceutically compatible binding agents and/or excipients may be included in the composition. Tablets, pills, capsules, troches, etc. may include any of the following ingredients or compounds of a similar nature: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose, a disintegrating agent such as alginic acid, Primogel or corn starch; a lubricant such as magnesium stearate or Sterotes; a glidant such as colloidal silica; a sweetener such as sucrose or saccharin; or a flavoring such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavor.

Системное введение одного или обоих соединений, как описано в настоящем документе (т.е. одного или обоих ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и антагониста мускариновых рецепторов), также может осуществляться трансдермальными способами, например с использованием пластыря, геля, лосьона или тонкой пленки, для нанесения на кожу. Для трансдермального введения в препарате могут использоваться пенетранты, подходящие для проникновения через эпидермальный барьер. Такие пенетранты обычно известны в данной области. Например, для трансдермального введения активные соединения могут быть приготовлены в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как это обычно известно в данной области. Гель и/или лосьон могут быть предоставлены в отдельных пакетиках или с помощью дозированного насоса, который применяется ежедневно; см., например, Cohn et al., Ther. Adv. Urol. 2016 Apr; 8(2):83-90.Systemic administration of one or both compounds as described herein (i.e., one or both norepinephrine reuptake inhibitors and a muscarinic receptor antagonist) may also be accomplished by transdermal routes, such as using a patch, gel, lotion, or thin film to apply on the skin. For transdermal administration, the preparation may use penetrants suitable for penetration through the epidermal barrier. Such penetrants are generally known in the art. For example, for transdermal administration, the active compounds may be formulated as ointments, balms, gels or creams, as is commonly known in the art. The gel and/or lotion may be provided in individual sachets or via a metered pump that is applied daily; see, for example, Cohn et al., Ther. Adv. Urol. 2016 Apr; 8(2):83-90.

В одном варианте осуществления терапевтические соединения получают с носителями, которые будут защищать терапевтические соединения от быстрого выведения из организма, такими как композиция с контролируемым высвобождением, включая имплантаты, и микроинкапсулированная система доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Такие композиции могут быть получены с использованием стандартных методик или получены коммер- 6 045789 чески, например, от Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомальные суспензии также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, например, как описано в патенте США № 4522811.In one embodiment, the therapeutic compounds are formulated with carriers that will protect the therapeutic compounds from rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, including implants, and a microencapsulated delivery system. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters and polylactic acid can be used. Such compositions can be prepared using standard techniques or obtained commercially, for example, from Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomal suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. They can be prepared in accordance with methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811.

Фармацевтические композиции могут быть помещены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями для введения или использования в способе, описанном в настоящем документе.The pharmaceutical compositions may be placed in a container, package, or dispenser along with instructions for administration or use in the method described herein.

ПримерыExamples

Изобретение дополнительно описано в следующих примерах, которые не ограничивают объем изобретения, описанного в формуле изобретения.The invention is further described in the following examples, which do not limit the scope of the invention described in the claims.

Пример 1. Пилотное исследование.Example 1: Pilot study.

У трех здоровых людей был измерен эффект селективного норадренергического ингибитора обратного захвата, атомоксетина 80 мг, в комбинации с антимускариновым лекарственным средством оксибутинин 5 мг на активность подбородочно-язычной мышцы в пилотном исследовании.In three healthy subjects, the effect of the selective noradrenergic reuptake inhibitor, atomoxetine 80 mg, in combination with the antimuscarinic drug oxybutynin 5 mg on genioglossus muscle activity was measured in a pilot study.

На фиг. 2А, 2В показаны данные трех человек, которые принимали комбинацию атомоксетина и оксибутинина. Фиг. 2А представляет собой плацебо ночью. Графики в первом столбце показывают активность подбородочно-язычной мышцы (EMGGG, количественно выраженную в процентах от максимума) во время спокойного бодрствования. Каждый круг представляет пик EMGGG одного вдоха и нанесен на график против соответствующего давления надгортанника. Графики во втором столбце были получены во время стабильного NREM сна. Обратите внимание, что во время сна в течение ночи при плацебо наблюдается переменное, но явное снижение активности EMGGG. Напротив, когда эти же три человека принимали атомоксетин + оксибутинин, связанное со сном снижение активности глоточных мышц было частично или полностью предотвращено (фиг. 2В).In fig. Figures 2A, 2B show data from three people who took a combination of atomoxetine and oxybutynin. Fig. 2A is placebo at night. The graphs in the first column show the activity of the genioglossus muscle (EMGGG, quantified as a percentage of maximum) during quiet wakefulness. Each circle represents the peak EMGGG of one breath and is plotted against the corresponding epiglottic pressure. The graphs in the second column were obtained during stable NREM sleep. Note that there is a variable but clear decrease in EMGGG activity during overnight sleep with placebo. In contrast, when the same three subjects took atomoxetine + oxybutynin, the sleep-related decrease in pharyngeal muscle activity was partially or completely prevented (Figure 2B).

Из этих данных ясно, что по сравнению с плацебо тестируемые лекарственные средства давали намного более высокую активность EMGGG во время NREM сна. У субъектов, показывающих REM сон на этих лекарственных средств, активность EMGGG оставалась на уровне 49% от бодрствующего значения в REM сне, что указывает на то, что лекарственные средства также эффективны и на этой стадии.It is clear from these data that, compared to placebo, the tested drugs produced significantly higher EMGGG activity during NREM sleep. In subjects exhibiting REM sleep on these drugs, EMGGG activity remained at 49% of the waking value in REM sleep, indicating that the drugs are also effective at this stage.

Пример 2. Перекрестное исследование.Example 2: Cross-sectional study.

Впоследствии было проведено плацебо-контролируемое, двойное слепое, рандомизированное перекрестное исследование у 20 пациентов с обструктивным апноэ сна (OSA). Участники получали лечение (атомоксетин 80 мг + оксибутинин 5 мг) или плацебо в рандомизированном порядке за 30 мин до сна. Исследование показало, что комбинация атомоксетина и оксибутинина снизила индекс апноэ-гипопноэ (AHI) с 31 [10-54] до 8 [2-18]. Данные выражены в виде медианы [25-75-й процентиль] (фиг. 3А). В ходе исследования пять пациентов показали отсутствие клинически значимой OSA в ночь с плацебо. Если анализ тяжести OSA ограничен 15 субъектами с AHI >10 событий/ч, эффект комбинации атомоксетин/оксибутинин еще больше (снижение AHI на 78% по сравнению с плацебо) (фиг. 3В). Все пациенты с OSA показали улучшение степени тяжести OSA.Subsequently, a placebo-controlled, double-blind, randomized crossover study was conducted in 20 patients with obstructive sleep apnea (OSA). Participants received treatment (atomoxetine 80 mg + oxybutynin 5 mg) or placebo in a randomized order 30 minutes before bedtime. The study showed that the combination of atomoxetine and oxybutynin reduced the apnea-hypopnea index (AHI) from 31 [10-54] to 8 [2-18]. Data are expressed as median [25th to 75th percentile] (Figure 3A). In the study, five patients showed no clinically significant OSA on the placebo night. When the analysis of OSA severity is limited to the 15 subjects with AHI >10 events/h, the effect of the atomoxetine/oxybutynin combination is even greater (78% reduction in AHI compared with placebo) (Figure 3B). All OSA patients showed improvement in OSA severity.

У этих субъектов комбинация атомоксетина и оксибутинина увеличивала ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы на увеличение активности дыхательного центра по сравнению с плацебо с 0,1 до 0,3% макс/см Н2О, что означает, что для каждого см Н2О увеличение активности дыхательного центра (измеряется с помощью пищеводного давления), подбородочно-язычная мышца была активирована в 2 раза чаще на лекарствах по сравнению с плацебо. Это улучшение мышечной активности верхних дыхательных путей, вероятно, является причиной снижения AHI (фиг. 3А, 3В) и увеличения вентиляции во время сна у этих субъектов (фиг. 4).In these subjects, the combination of atomoxetine and oxybutynin increased the genioglossus response to increased respiratory activity compared to placebo from 0.1 to 0.3% max/ cmH2O , meaning that for each cmH2O increase respiratory center activity (measured using esophageal pressure), the genioglossus muscle was activated 2 times more often on drugs compared to placebo. This improvement in upper airway muscle activity is likely responsible for the decrease in AHI (Figures 3A, 3B) and the increase in ventilation during sleep in these subjects (Figure 4).

Из-за улучшенной вентиляции уровни кислорода (SaO2) также увеличивались в ночь приема лекарственных средств. Надир SaO2 увеличился с 84% [79-92] на плацебо до 94% [89-96] на лекарственных средствах (фиг. 5), в то время как индекс десатурации кислорода (ODI) снизился с 13 [6-34] в течение ночи на плацебо до 3 [0-8] на лекарственных средствах.Due to improved ventilation, oxygen (SaO2) levels also increased on the night of drug administration. Nadir SaO2 increased from 84% [79-92] on placebo to 94% [89-96] on drugs (Figure 5), while the oxygen desaturation index (ODI) decreased from 13 [6-34] on overnight on placebo to 3 [0-8] on drugs.

Кроме того, как показано на фиг. 6А, 6В, общее время сна и эффективность сна также были улучшены в ночь с атомоксетином/оксибутинином по сравнению с плацебо для субъектов с AHI >10.Moreover, as shown in FIG. 6A, 6B, total sleep time and sleep efficiency were also improved on the night of atomoxetine/oxybutynin compared with placebo for subjects with AHI >10.

Семь пациентов с OSA были также изучены в течение 2 дополнительных ночей, когда два лекарственных средства вводили отдельно (не в комбинации). Как показано на фиг. 7, только комбинация атомоксетина и оксибутинина показала значительное снижение AHI по сравнению с плацебо, в то время как отдельно атомоксетин или оксибутинин не улучшали AHI.Seven patients with OSA were also studied for 2 additional nights when the two drugs were administered alone (not in combination). As shown in FIG. 7, only the combination of atomoxetine and oxybutynin showed a significant reduction in AHI compared with placebo, while atomoxetine or oxybutynin alone did not improve AHI.

Пример 3. Исследование фезотеродина.Example 3 Study of fesoterodine.

Для определения, можно ли использовать другие антимускариновые лекарственные средства вместо оксибутинина, 4 мг фезотеродина (более новое, антимускариновое лекарственное средство с замедленным высвобождением), использовали в комбинации с 80 мг атомоксетина у трех пациентов с легким или умеренным коллапсом верхних дыхательных путей (вентиляция во время сна при нормальных усилиях была выше 50% вентиляции при свободном равномерном дыхании при плацебо). В этой подгруппе пациентов фезотеродин был так же эффективен, как и оксибутинин, в снижении AHI.To determine whether other antimuscarinic drugs could be used instead of oxybutynin, 4 mg of fesoterodine (a newer, slow-release antimuscarinic drug) was used in combination with 80 mg of atomoxetine in three patients with mild to moderate upper airway collapse (ventilation during sleep with normal effort was higher than 50% ventilation with free even breathing with placebo). In this subgroup of patients, fesoterodine was as effective as oxybutynin in reducing AHI.

У двух пациентов с тяжелым коллапсом верхних дыхательных путей (вентиляция во время сна была ниже 50% от нормальной вентиляции) комбинация атомоксетин/фезотеродина не снижала AHI, тогда какIn two patients with severe upper airway collapse (ventilation during sleep was less than 50% of normal ventilation), the combination of atomoxetine/fesoterodine did not reduce AHI, whereas

- 7 045789 атомоксетин/оксибутинин делал это.- 7 045789 atomoxetine/oxybutynin did it.

Пример 4. Проспективное исследование.Example 4: Prospective study.

Для оценки эффекта комбинации Ato-Oxy, проспективное исследование было выполнено в течение недели у щести пациентов, не получавших лечение СРАР. Пациенты провели базовое исследование сна в больнице; лекарственные средства (Ato 80 мг/Оху 5 мг) вводили в течение 6 ночей дома, а на 7-ю ночь пациенты возвращались в больницу, чтобы повторить исследование сна после приема лекарств. Эти исследования выполнялись со стандартным монтажом, используемым для клинических исследований сна, включая электроэнцефалограмму, электроокулограмму, измерение потока с помощью назальной канюли и термистора, брюшного и грудного поясов, электромиографию подбородка и насыщение кислородом. Результаты, показанные на фиг. 9, продемонстрировали снижение 63% [53 до 70] в AHI после 1 недели терапии, что свидетельствует о том, что эффект от лекарств длительный после недели лечения.To evaluate the effect of the Ato-Oxy combination, a prospective study was performed over a period of one week in six patients not receiving CPAP treatment. Patients completed a baseline sleep study in the hospital; medications (Ato 80 mg/Oxu 5 mg) were administered for 6 nights at home, and on the 7th night, patients returned to the hospital to repeat the post-medication sleep study. These studies were performed with standard setups used for clinical sleep studies, including electroencephalogram, electrooculogram, nasal cannula and thermistor flow measurements, abdominal and thoracic belts, chin electromyography, and oxygen saturation. The results shown in FIG. 9 demonstrated a 63% [53 to 70] reduction in AHI after 1 week of therapy, indicating that the drug effect is long-lasting after a week of treatment.

У трех пациентов авторы исследовали более низкие дозы комбинации, т.е. атомоксетин 80 мг в комбинации с оксибутинином 5 мг, атомоксетин 50 мг в комбинации с оксибутинином 4 мг и атомоксетин 25 мг в комбинации с оксибутинином 3 мг. AHI показал дозозависимое снижение по сравнению с плацебо, предполагая, что более низкие дозы, чем 80/5 мг, могут быть эффективными при лечении менее тяжелого заболевания. Для настоящих целей авторы определили легкое заболевание как 5<AHI<15 и умеренное заболевание как 15<AHI<30 событий/ч.In three patients, the authors studied lower doses of the combination, i.e. atomoxetine 80 mg in combination with oxybutynin 5 mg, atomoxetine 50 mg in combination with oxybutynin 4 mg and atomoxetine 25 mg in combination with oxybutynin 3 mg. AHI showed a dose-dependent reduction compared with placebo, suggesting that lower doses than 80/5 mg may be effective in treating less severe disease. For present purposes, the authors defined mild disease as 5<AHI<15 and moderate disease as 15<AHI<30 events/h.

Группа данных была получена с помощью электромиографии подбородочно-язычной мышцы у 16 из 20 пациентов, которые приняли участие в первоначальном исследовании, для определения эффекта атомоксетина и оксибутинина (Ato-Oxy) на ответную реакцию подбородочно-язычной мышцы. Ответная реакция мышц отражает изменение электромиографической активности подбородочно-язычной мышцы (в процентах от базовой линии) на изменение колебаний давления в пищеводе (Pes) во время спонтанного дыхания во время не-REM сна (см. фиг. 10В для физиологического контекста). Обратите внимание, что медианная ответная реакция на Ato-Oxy (наклон сплошной линии) больше, чем ответная реакция на плацебо (наклон пунктирной линии). На фиг. 10В показаны примерные исходные данные для обеспечения контекста. Сигналы иллюстрируют спонтанное увеличение активности подбородочно-язычной мышцы с увеличением колебания Pes во время сна. Обратите внимание на восстановление воздушного потока (поток), сопровождающего увеличение мышечной активности.A panel of data was obtained using electromyography of the genioglossus muscle in 16 of the 20 patients who participated in the original study to determine the effect of atomoxetine and oxybutynin (Ato-Oxy) on the response of the genioglossus muscle. The muscle response reflects the change in electromyographic activity of the genioglossus muscle (as a percentage of baseline) to changes in esophageal pressure (Pes) fluctuations during spontaneous breathing during non-REM sleep (see Fig. 10B for physiological context). Note that the median response to Ato-Oxy (slope of the solid line) is greater than the response to placebo (slope of the dotted line). In fig. 10B shows exemplary source data to provide context. The signals illustrate a spontaneous increase in genioglossus muscle activity with increasing Pes oscillation during sleep. Note the restoration of air flow (flow) accompanying the increase in muscle activity.

Другие варианты осуществленияOther embodiments

Следует понимать, что, хотя изобретение было описано в сочетании с его подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема следующей формулы изобретения.It should be understood that although the invention has been described in connection with the detailed description thereof, the foregoing description is intended to be illustrative and not to limit the scope of the invention, which is defined by the scope of the appended claims. Other aspects, advantages and modifications are within the scope of the following claims.

СсылкиLinks

1. Young Т, Peppard РЕ, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39.1. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39.

2. Engleman HM, Wild MR. Improving CPAP use by patients with the sleep apnoea/hypopnoea syndrome (SAHS). Sleep Med Rev 2003;7:81-99.2. Engleman HM, Wild MR. Improving CPAP use by patients with the sleep apnoea/hypopnoea syndrome (SAHS). Sleep Med Rev 2003;7:81-99.

3. Kribbs NB, Pack AI, Kline LR, et al. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. The American review of respiratory disease 1993;147:887-95.3. Kribbs NB, Pack AI, Kline LR, et al. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. The American review of respiratory disease 1993;147:887-95.

4. Chan E, Steenland HW, Liu H, Homer RL. Endogenous excitatory drive modulating respiratory muscle activity across sleep-wake states. American journal of respiratory and critical care medicine 2006;174:1264-73.4. Chan E, Steenland HW, Liu H, Homer RL. Endogenous excitatory drive modulating respiratory muscle activity across sleep-wake states. American journal of respiratory and critical care medicine 2006;174:1264-73.

5. Grace KP, Hughes SW, Homer RL. Identification of the mechanism mediating genioglossus muscle suppression in REM sleep. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:311-9.5. Grace KP, Hughes SW, Homer RL. Identification of the mechanism mediating genioglossus muscle suppression in REM sleep. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:311-9.

6. Kubin L, Davies RO, Pack AI. Control of Upper Airway Motoneurons During REM6. Kubin L, Davies RO, Pack AI. Control of Upper Airway Motoneurons During REM

Sleep. News Physiol Sci 1998;13:91-7.Sleep. News Physiol Sci 1998;13:91-7.

- 8 045789- 8 045789

7. Sood S, Morrison JL, Liu H, Homer RL. Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus muscle activity in awake and sleeping rats. American journal of respiratory and critical care medicine 2005;172:1338-47.7. Sood S, Morrison JL, Liu H, Homer RL. Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus muscle activity in awake and sleeping rats. American journal of respiratory and critical care medicine 2005;172:1338-47.

8. Sood S, Raddatz E, Liu X, Liu H, Homer RL. Inhibition of serotonergic medullary raphe obscurus neurons suppresses genioglossus and diaphragm activities in anesthetized but not conscious rats. J Appl Physiol (1985) 2006;100:1807-21.8. Sood S, Raddatz E, Liu X, Liu H, Homer RL. Inhibition of serotonergic medullary raphe obscurus neurons suppresses genioglossus and diaphragm activities in anesthetized but not conscious rats. J Appl Physiol (1985) 2006;100:1807-21.

9. Fenik VB, Davies RO, Kubin L. REM sleep-like atonia of hypoglossal (XII) motoneurons is caused by loss of noradrenergic and serotonergic inputs. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1322-30.9. Fenik VB, Davies RO, Kubin L. REM sleep-like atonia of hypoglossal (XII) motoneurons is caused by loss of noradrenergic and serotonergic inputs. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1322-30.

10. Sood S, Liu X, Liu H, Homer RL. Genioglossus muscle activity and serotonergic modulation of hypoglossal motor output in obese Zucker rats. J Appl Physiol (1985) 2007;102:2240-50.10. Sood S, Liu X, Liu H, Homer RL. Genioglossus muscle activity and serotonergic modulation of hypoglossal motor output in obese Zucker rats. J Appl Physiol (1985) 2007;102:2240-50.

11. Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW. Response of obstructive sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991;100:416-21.11. Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW. Response of obstructive sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991;100:416-21.

12. Kraiczi H, Hedner J, Dahlof P, Ejnell H, Carlson J. Effect of serotonin uptake inhibition on breathing during sleep and daytime symptoms in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:61-7.12. Kraiczi H, Hedner J, Dahlof P, Ejnell H, Carlson J. Effect of serotonin uptake inhibition on breathing during sleep and daytime symptoms in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:61-7.

13. Berry RB, Yamaura EM, Gill K, Reist C. Acute effects of paroxetine on genioglossus activity in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:1087-92.13. Berry RB, Yamaura EM, Gill K, Reist C. Acute effects of paroxetine on genioglossus activity in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:1087-92.

14. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-91.14. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-91.

15. Grace KP, Hughes SW, Shahabi S, Homer RL. K+ channel modulation causes genioglossus inhibition in REM sleep and is a strategy for reactivation. Respir Physiol Neurobiol 2013;188:277-88.15. Grace KP, Hughes SW, Shahabi S, Homer RL. K+ channel modulation causes genioglossus inhibition in REM sleep and is a strategy for reactivation. Respir Physiol Neurobiol 2013;188:277-88.

16. Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. Am JRespir Crit Care Med 2013;188:996-1004.16. Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Determining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. Am JRespir Crit Care Med 2013;188:996-1004.

17. Wellman A, Eckert DJ, Jordan AS, Edwards BA, Passaglia CL, Jackson AC, Gautam S, Owens RL, Malhotra A, White DP. A method for measuring and modeling the physiological traits causing obstructive sleep apnea. JApplPhysiol 2011;110:1627-1637.17. Wellman A, Eckert DJ, Jordan AS, Edwards BA, Passaglia CL, Jackson AC, Gautam S, Owens RL, Malhotra A, White DP. A method for measuring and modeling the physiological traits causing obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2011;110:1627-1637.

18. Wellman A, Edwards BA, Sands SA, Owens RL, Nemati S, Butler JP, Passaglia CL, Jackson AC, Malhotra A, White DP. A simplified method for determining phenotypic traits in patients with obstructive sleep apnea. JAppl Physiol 2013.18. Wellman A, Edwards BA, Sands SA, Owens RL, Nemati S, Butler JP, Passaglia CL, Jackson AC, Malhotra A, White DP. A simplified method for determining phenotypic traits in patients with obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2013.

19. Younes M. Contributions of upper airway mechanics and control mechanisms to severity of obstructive apnea. Am JRespir Crit Care Med 2003;168:645-658.19. Younes M. Contributions of upper airway mechanics and control mechanisms to the severity of obstructive apnea. Am JRespir Crit Care Med 2003;168:645-658.

20. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897-1904.20. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897-1904.

21. Nieto FJ, Young ТВ, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, D'Agostino RB, Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep heart health study. Jama21. Nieto FJ, Young TV, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, D'Agostino RB, Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep heart health study. Jama

--

Claims (40)

2000;283:1829-1836.2000;283:1829-1836. 22. Brooks D, Homer RL, Kozar LF, Render-Teixeira CL, Phillipson EA. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. Evidence from a canine model. J Clin Invest 1997;99:106-109.22. Brooks D, Homer RL, Kozar LF, Render-Teixeira CL, Phillipson EA. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. Evidence from a canine model. J Clin Invest 1997;99:106-109. 23. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. The New England journal of medicine 2000;342:1378-1384.23. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. The New England journal of medicine 2000;342:1378-1384. 24. Hung J, Whitford EG, Parsons RW, Hillman DR. Association of sleep apnoea with myocardial infarction in men. Lancet 1990;336:261-264.24. Hung J, Whitford EG, Parsons RW, Hillman DR. Association of sleep apnoea with myocardial infarction in men. Lancet 1990;336:261-264. 25. Wessendorf ТЕ, Teschler H, Wang YM, KonietzkoN, Thilmann AF. Sleep-disordered breathing among patients with first-ever stroke. J Neurol 2000;247:41-47.25. Wessendorf TE, Teschler H, Wang YM, KonietzkoN, Thilmann AF. Sleep-disordered breathing among patients with first-ever stroke. J Neurol 2000;247:41-47. 26. Hoffstein V. Blood pressure, snoring, obesity, and nocturnal hypoxaemia. Lancet 1994;344:643-645.26. Hoffstein V. Blood pressure, snoring, obesity, and nocturnal hypoxaemia. Lancet 1994;344:643-645. 27. Shahar E, Whitney CW, Redline S, Lee ET, Newman AB, Nieto FJ, O'Connor GT, Boland LL, Schwartz JE, Samet JM. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: Cross-sectional results of the sleep heart health study. Am JRespir Crit Care Med 2001; 163:1925.27. Shahar E, Whitney CW, Redline S, Lee ET, Newman AB, Nieto FJ, O'Connor GT, Boland LL, Schwartz JE, Samet JM. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: Cross-sectional results of the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1925. 28. Redline S, Strauss ME, Adams N, Winters M, Roebuck T, Spry K, Rosenberg C, Adams K. Neuropsychological function in mild sleep-disordered breathing. Sleep 1997;20:160167.28. Redline S, Strauss ME, Adams N, Winters M, Roebuck T, Spry K, Rosenberg C, Adams K. Neuropsychological function in mild sleep-disordered breathing. Sleep 1997;20:160167. 29. Findley LJ, Unverzagt ME, Suratt PM. Automobile accidents involving patients with obstructive sleep apnea. Am RevRespir Dis 1988;138:337-340.29. Findley LJ, Unverzagt ME, Suratt PM. Automobile accidents involving patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1988;138:337-340. 30. Edwards BA, Sands SA, Eckert DJ, White DP, Butler JP, Owens RL, Malhotra A, Wellman A. Acetazolamide improves loop gain but not the other physiological traits causing obstructive sleep apnoea. J Physiol 2012;590:1199-1211.30. Edwards BA, Sands SA, Eckert DJ, White DP, Butler JP, Owens RL, Malhotra A, Wellman A. Acetazolamide improves loop gain but not the other physiological traits causing obstructive sleep apnoea. J Physiol 2012;590:1199-1211. 31. Wellman A, Malhotra A, Jordan AS, Stevenson KE, Gautam S, White DP. Effect of oxygen in obstructive sleep apnea: Role of loop gain. Respir Physiol Neurobiol 2008; 162:144151.31. Wellman A, Malhotra A, Jordan AS, Stevenson KE, Gautam S, White DP. Effect of oxygen in obstructive sleep apnea: Role of loop gain. Respir Physiol Neurobiol 2008; 162:144151. 32. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: An in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-7391.32. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: An in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-7391. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества (i) селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NSRI) и (ii) антагониста мускаринового рецептора.1. A method of treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of (i) a selective norepinephrine reuptake inhibitor (NSRI) and (ii) muscarinic receptor antagonist. 2. Способ по п.1, где NSRI выбран из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина.2. The method of claim 1, wherein the NSRI is selected from the group consisting of amedalin, atomoxetine, CP-39,332, daledalin, edivoxetine, esreboxetine, lorthalamin, nisoxetine, reboxetine, talopram, talsupram, tandamine and viloxazine. 3. Способ по п.1, где NSRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.3. The method according to claim 1, where the NSRI is selected from the group consisting of atomoxetine and reboxetine. 4. Способ по п.3, где NSRI представляет собой атомоксетин.4. The method according to claim 3, wherein the NSRI is atomoxetine. 5. Способ по п.4, где атомоксетин вводят в дозе 20-100 мг.5. The method according to claim 4, where atomoxetine is administered at a dose of 20-100 mg. 6. Способ по п.5, где атомоксетин вводят в дозе 25-75 мг.6. Method according to claim 5, where atomoxetine is administered at a dose of 25-75 mg. 7. Способ по п.1, где антагонист мускаринового рецептора выбран из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума, оксибутинина, анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила.7. The method according to claim 1, where the muscarinic receptor antagonist is selected from the group consisting of atropine, propantheline, bethanechol, solifenacin, darifenacin, tolterodine, fesoterodine, trospium, oxybutynin, anisotropine, benztropine, biperiden, clidinium, cycrimine, dicyclomine, difemanil, diphenidol, ethopropazine, glycopyrrolate, hexocyclium, isopropamide, mepenzolate, methixene, methscopolamine, oxyphencyclimine, oxyphenonium, procyclidine, scopolamine, tridihexetyl and trihexyphenidyl. 8. Способ по п.1, где антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением.8. The method of claim 1, wherein the muscarinic receptor antagonist is in the immediate release composition. 9. Способ по п.1, где антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.9. The method of claim 1, wherein the muscarinic receptor antagonist is in a sustained release composition. - 10 045789- 10 045789 10. Способ по любому из пп.1-9, где антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин.10. The method according to any one of claims 1 to 9, wherein the muscarinic receptor antagonist is oxybutynin. 11. Способ по п.10, где оксибутинин вводят в дозе 2-15 мг.11. Method according to claim 10, where oxybutynin is administered in a dose of 2-15 mg. 12. Способ по п.11, где оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением в дозе 2,5-10 мг.12. The method according to claim 11, where oxybutynin is in an immediate release composition at a dose of 2.5-10 mg. 13. Способ по п.11, где оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением в дозе 5-15 мг.13. The method according to claim 11, where oxybutynin is in a sustained release composition at a dose of 5-15 mg. 14. Способ по любому из пп.1-13, где заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна или простой храп.14. The method according to any one of claims 1 to 13, wherein the disease or disorder is obstructive sleep apnea or simple snoring. 15. Способ по п.14, где заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна.15. The method of claim 14, wherein the disease or disorder is obstructive sleep apnea. 16. Способ по п.1, где состояние неполного сознания представляет собой сон.16. The method according to claim 1, where the state of incomplete consciousness is a dream. 17. Способ по п.1, где NSRI и антагонист мускаринового рецептора вводят в единой композиции.17. The method of claim 1, wherein the NSRI and the muscarinic receptor antagonist are administered in a single composition. 18. Способ по п.17, где единая композиция представляет собой форму для перорального введения.18. The method according to claim 17, wherein the single composition is an oral form. 19. Способ по п.18, где форма для перорального введения представляет собой сироп, пилюлю, таблетку, троше или капсулу.19. The method of claim 18, wherein the oral dosage form is a syrup, pill, tablet, troche or capsule. 20. Фармацевтическая композиция для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, включающая (i) селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI); (ii) антагонист мускаринового рецептора и (iii) фармацевтически приемлемый носитель.20. A pharmaceutical composition for treating a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, comprising (i) a selective norepinephrine reuptake inhibitor (NSRI); (ii) a muscarinic receptor antagonist; and (iii) a pharmaceutically acceptable carrier. 21. Композиция по п.20, где NSRI выбран из группы, состоящей из амедалина, атомоксетина, СР-39,332, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина и вилоксазина.21. The composition of claim 20, wherein the NSRI is selected from the group consisting of amedalin, atomoxetine, CP-39,332, daledalin, edivoxetine, esreboxetine, lorthalamin, nizoxetine, reboxetine, talopram, talsupram, tandamine and viloxazine. 22. Композиция по п.20, где NSRI выбран из группы, состоящей из атомоксетина и ребоксетина.22. The composition according to claim 20, wherein the NSRI is selected from the group consisting of atomoxetine and reboxetine. 23. Композиция по п.22, где NSRI представляет собой атомоксетин.23. The composition according to claim 22, wherein the NSRI is atomoxetine. 24. Композиция по п.23, где доза атомоксетина составляет 20-100 мг.24. The composition according to claim 23, where the dose of atomoxetine is 20-100 mg. 25. Композиция по п.20, где антагонист мускаринового рецептора выбран из группы, состоящей из атропина, пропантелина, бетанехола, солифенацина, дарифенацина, толтеродина, фезотеродина, троспиума, оксибутинина, анизотропина, бензтропина, биперидена, клидиниума, цикримина, дицикломина, дифеманила, дифенидола, этопропазина, гликопирролата, гексоциклиума, изопропамида, мепензолата, метиксена, метскополамина, оксифенциклимина, оксифенония, проциклидина, скополамина, тридигексетила и тригексифенидила.25. The composition according to claim 20, where the muscarinic receptor antagonist is selected from the group consisting of atropine, propantheline, bethanechol, solifenacin, darifenacin, tolterodine, fesoterodine, trospium, oxybutynin, anisotropine, benztropine, biperiden, clidinium, cycrimine, dicyclomine, difemanil, diphenidol, ethopropazine, glycopyrrolate, hexocyclium, isopropamide, mepenzolate, methixene, methscopolamine, oxyphencyclimine, oxyphenonium, procyclidine, scopolamine, tridihexetyl and trihexyphenidyl. 26. Композиция по п.20, где антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с немедленным высвобождением.26. The composition according to claim 20, wherein the muscarinic receptor antagonist is in the immediate release composition. 27. Композиция по п.20, где антагонист мускаринового рецептора находится в композиции с замедленным высвобождением.27. The composition according to claim 20, wherein the muscarinic receptor antagonist is in a sustained release composition. 28. Композиция по любому из пп.20-27, где антагонист мускаринового рецептора представляет собой оксибутинин.28. The composition according to any one of claims 20 to 27, wherein the muscarinic receptor antagonist is oxybutynin. 29. Композиция по п.28, где оксибутинин находится в композиции с немедленным высвобождением в дозе 2,5-10 мг.29. The composition according to claim 28, where oxybutynin is in an immediate release composition at a dose of 2.5-10 mg. 30. Композиция по п.28, где оксибутинин находится в композиции с замедленным высвобождением в дозе 5-15 мг.30. The composition according to claim 28, where oxybutynin is in a sustained-release composition at a dose of 5-15 mg. 31. Композиция по п.20, где NSRI и антагонист мускаринового рецептора составлены в единую композицию.31. The composition of claim 20, wherein the NSRI and the muscarinic receptor antagonist are formulated into a single composition. 32. Композиция по п.31, где единая композиция представляет собой форму для перорального введения.32. The composition according to claim 31, wherein the single composition is an oral form. 33. Композиция по п.32, где форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку, троше или капсулу.33. The composition according to claim 32, wherein the oral form is a pill, tablet, troche or capsule. 34. Применение композиции по любому из пп.20-33 для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания.34. Use of the composition according to any one of claims 20 to 33 for the treatment of a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness. 35. Применение по п.34, где заболевание или расстройство представляет собой апноэ сна или простой храп.35. Use according to claim 34, wherein the disease or disorder is sleep apnea or simple snoring. 36. Применение по п.35, где заболевание или расстройство представляет собой обструктивное апноэ сна.36. Use according to claim 35, wherein the disease or disorder is obstructive sleep apnea. 37. Применение по п.34, где состояние неполного сознания представляет собой сон.37. Use according to claim 34, wherein the state of partial consciousness is sleep. 38. Применение комбинации селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина (NSRI) и антагониста мускаринового рецептора для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания.38. Use of a combination of a selective norepinephrine reuptake inhibitor (NSRI) and a muscarinic receptor antagonist to treat a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness. 39. Набор для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фарингеальным коллапсом дыхательных путей, при котором субъект находится в состоянии неполного сознания, включающий селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NSRI) и антагонист мускаринового рецептора.39. A kit for the treatment of a subject having a condition associated with pharyngeal airway collapse in which the subject is in a state of partial consciousness, comprising a selective norepinephrine reuptake inhibitor (NSRI) and a muscarinic receptor antagonist. 40. Применение набора по п.39 для лечения субъекта, имеющего состояние, связанное с фаринге-40. Use of a kit according to claim 39 for treating a subject having a condition associated with pharyngeal --
EA201992569 2017-04-28 2018-04-26 METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA EA045789B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/491,504 2017-04-28
US62/558,814 2017-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA045789B1 true EA045789B1 (en) 2023-12-27

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7373997B2 (en) Methods and compositions for treating sleep apnea
AU2019214891B2 (en) Methods and compositions for treating sleep apnea
US20220096401A1 (en) Methods and compositions for treating sleep apnea
JP2022506113A (en) Methods and Compositions for Treating Sleep Apnea
WO2021091902A1 (en) Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea
EA045789B1 (en) METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA
OA19434A (en) Methods and compositions for treating sleep apnea.
EA047115B1 (en) METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP APNEA