EA045738B1 - COMBINATION OF SMALL MOLECULAR CD-47 INHIBITORS WITH OTHER ANTI-CANCER AGENTS - Google Patents
COMBINATION OF SMALL MOLECULAR CD-47 INHIBITORS WITH OTHER ANTI-CANCER AGENTS Download PDFInfo
- Publication number
- EA045738B1 EA045738B1 EA202190776 EA045738B1 EA 045738 B1 EA045738 B1 EA 045738B1 EA 202190776 EA202190776 EA 202190776 EA 045738 B1 EA045738 B1 EA 045738B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- certain embodiments
- sirpa
- carcinoma
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 129
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 54
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 49
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 49
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 43
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 34
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 claims description 30
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 claims description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 17
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 15
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 11
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 11
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 claims description 11
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 claims description 6
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 claims description 6
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 claims description 6
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 5
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical group O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022435 Light chain deposition disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 69
- -1 dowenorubicin Chemical compound 0.000 description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 30
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 19
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 5
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 5
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- IICCLYANAQEHCI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodospiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 IICCLYANAQEHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 2
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- YMNCVRSYJBNGLD-KURKYZTESA-N cephalotaxine Chemical compound C([C@@]12C=C([C@H]([C@H]2C2=C3)O)OC)CCN1CCC2=CC1=C3OCO1 YMNCVRSYJBNGLD-KURKYZTESA-N 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 2
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 2
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 2
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 2
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 2
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 2
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940005619 omacetaxine Drugs 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000009931 pascalization Methods 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 2
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 2
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 2
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 2
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- 229940081623 rose bengal Drugs 0.000 description 2
- 229930187593 rose bengal Natural products 0.000 description 2
- STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N rose bengal A Natural products O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical class CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical class CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000003737 Bright-Glo Luciferase Assay System Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001117316 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N bmn-673 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Chemical class 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical class [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229940042125 oral ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical class CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229950003520 utomilumab Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей маломолекулярные ингибиторы пути CD-47-SIRPa и один или более агентов, способных стимулировать рецепторы, такие как активирующие рецепторы Fc (FcR) или другие профагоцитарные рецепторы.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing small molecule inhibitors of the CD-47-SIRPa pathway and one or more agents capable of stimulating receptors, such as activating Fc receptors (FcR) or other prophagocytic receptors.
Уровень техникиState of the art
Установлено, что ось CD47/SIRPa является ключевым регулятором активации миелоидных клеток и служит иммунной контрольной точкой для фагоцитоза, опосредованного макрофагами. По причине его частой повышающей регуляции при некоторых типах рака, CD47 связан с уклонением от иммунитета и прогрессированием рака. CD47 регулирует фагоцитоз, главным образом, посредством взаимодействий с SIRP1a, экспрессируемым макрофагами. Было показано, что блокирование SIRP1a/CD47 значительно усиливает фагоцитоз опухолевых клеток и созревание дендритных клеток для улучшенного представления антигена, что приводит к существенному улучшению противоопухолевых ответов в доклинических моделях рака (М. P. Chao et al. Curr Opin Immunol. 2012 (2): 225-232). Нарушение взаимодействия CD47SIRPa в настоящее время рассматривают в качестве терапевтической стратегии для борьбы с раком совместно с применением моноклональных антител, нацеленных на CD47 или SIRPa, и сконструированных рецепторов-ловушек.The CD47/SIRPa axis has been identified as a key regulator of myeloid cell activation and serves as an immune checkpoint for macrophage-mediated phagocytosis. Because of its frequent upregulation in some types of cancer, CD47 is associated with immune evasion and cancer progression. CD47 regulates phagocytosis mainly through interactions with SIRP1a expressed by macrophages. Blocking SIRP1a/CD47 has been shown to significantly enhance tumor cell phagocytosis and dendritic cell maturation for improved antigen presentation, leading to significantly improved antitumor responses in preclinical cancer models (M. P. Chao et al. Curr Opin Immunol. 2012 (2) : 225-232). Disruption of the CD47SIRPa interaction is currently being considered as a therapeutic strategy to combat cancer, together with the use of monoclonal antibodies targeting CD47 or SIRPa and engineered decoy receptors.
CD47 экспрессируется практически всеми незлокачественными клетками, и блокирование CD47 или снижение экспрессии CD47, или изменения распределения в мембране могут служить маркерами старых или поврежденных клеток, в частности, красных кровяных телец (RBC). В качестве альтернативы, блокирование SIRPa также позволяет поглощать мишени, фагоцитоз которых обычно не происходит, в случае клеток, в которых также присутствуют префагоцитарные сигналы. CD47 представляет собой экспрессируемый в больших количествах трансмембранный гликопротеин, содержащий один Igподобный домен и пять трансмембранных областей, который действует в качестве клеточного лиганда для SIRPa, связывание с которым происходит опосредованно через NH2-концевой V-подобный домен в SIRPa. SIRPa экспрессируется, главным образом, на поверхности миелоидных клеток, включая макрофаги, гранулоциты, миелоидные дендритные клетки (DC), тучные клетки и их предшественники, включая гемопоэтические стволовые клетки.CD47 is expressed by virtually all non-malignant cells, and blocking CD47 or reducing CD47 expression, or changes in membrane distribution, can serve as markers of old or damaged cells, particularly red blood cells (RBCs). Alternatively, blocking SIRPa also allows the engulfment of targets that are not normally phagocytosed, in the case of cells in which prephagocytic signals are also present. CD47 is a highly expressed transmembrane glycoprotein containing one Ig-like domain and five transmembrane regions that acts as a cellular ligand for SIRPa, binding to which occurs indirectly through the NH 2 -terminal V-like domain of SIRPa. SIRPa is expressed primarily on the surface of myeloid cells, including macrophages, granulocytes, myeloid dendritic cells (DCs), mast cells and their progenitors, including hematopoietic stem cells.
Конститутивная повышающая регуляция CD47 также наблюдается при ряде раковых заболеваний, таких как неходжкинская лимфома (НХЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), рак молочной железы, толстой кишки, глиобластома, глиома, рак яичника, мочевого пузыря и предстательной железы, и т.д. Повышенная экспрессия CD47 в опухолевых клетках способствует их эффективному уклонению от иммунного надзора и уничтожения клетками врожденного иммунитета. Тем не менее, при большинстве типов опухолей блокирование взаимодействия CD47-SIRPa в качестве единственного эффекта может и не индуцировать значительный фагоцитоз и противоопухолевый иммунитет, что делает необходимым комбинирование с другими терапевтическими агентами. Сопутствующее вовлечение активирующих рецепторов, таких как рецепторы Fc (FcR), или других профагоцитарных рецепторов (которые, в целом, называют сигналами съешь меня) может быть необходимо для обеспечения максимального потенциального эффекта блокирования пути CD-47-SIPRa.Constitutive up-regulation of CD47 is also observed in a number of cancers, such as non-Hodgkin's lymphoma (NHL), acute myeloid leukemia (AML), breast, colon, glioblastoma, glioma, ovarian, bladder and prostate cancer, etc. . Increased expression of CD47 in tumor cells contributes to their effective evasion of immune surveillance and destruction by innate immune cells. However, in most tumor types, blocking the CD47-SIRPa interaction as a single effect may not induce significant phagocytosis and antitumor immunity, necessitating combination with other therapeutic agents. Concomitant engagement of activating receptors such as Fc receptors (FcRs) or other prophagocytic receptors (collectively referred to as eat me signals) may be necessary to provide the maximum potential effect of blocking the CD-47-SIPRa pathway.
Роль вовлечения профагоцитарных рецепторов подтверждается неэффективным индуцированием фагоцитоза при блокировании взаимодействия CD47-SIRPa как фрагментами F(ab) к CD47, так и одноцепочечными вариабельными фрагментами CD-47, либо белками SIRPa, не содержащими область Fc. При вовлечении активирующих профагоцитарных рецепторов, которое безусловно происходит в случае применения блокирующих антител к CD47, содержащих Fc-область, блокирование CD47-SIRPa может более эффективно индуцировать фагоцитоз. Комбинирование агентов, блокирующих CD47-SIRPa, с терапевтическими антителами (содержащими Fc), нацеленными на опухолевые антигены, стимулирует активирующие рецепторы Fc (FcR), что обеспечивает эффективный фагоцитоз. Fc-область терапевтического антитела, нацеленного на опухолевых антиген, также индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), что также повышает терапевтическую эффективность. Таким образом, антитела, выбранные из группы, состоящей из ритуксимаба, герцептина, трастузумаба, алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба и панитумумаба, даратумумаба, благодаря нацеленному воздействию на опухоль и АЗКЦ, могут более эффективно индуцировать фагоцитоз.The role of prophagocytic receptor engagement is supported by the ineffective induction of phagocytosis when the CD47-SIRPa interaction is blocked by either CD47 F(ab) fragments, CD-47 single-chain variable fragments, or SIRPa proteins lacking the Fc region. When activating prophagocytic receptors are involved, which certainly occurs with anti-CD47 blocking antibodies containing the Fc region, blocking CD47-SIRPa may more effectively induce phagocytosis. Combining CD47-SIRPa blocking agents with therapeutic antibodies (containing Fc) targeting tumor antigens stimulates activating Fc receptors (FcRs), allowing efficient phagocytosis. The Fc region of a therapeutic antibody targeting a tumor antigen also induces antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), which also enhances therapeutic efficacy. Thus, antibodies selected from the group consisting of rituximab, Herceptin, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab and panitumumab, daratumumab, due to targeting the tumor and ADCC, can more effectively induce phagocytosis.
В более ранних подходах для нарушения взаимодействия CD47-SIRPa применяли моноклональные антитела, нацеленные на CD47 или SIRPa, и сконструированные рецепторы-ловушки, гибридизированные с фрагментом Fc. Тем не менее, проблема этого подхода заключается в том, что CD47 экспрессируется в больших количествах как в гемопоэтических, так и в негемопоэтических нормальных клетках. Таким образом, агенты, блокирующие CD47-SIRPa, содержащие Fc-область, помимо опухолевых клеток также могут воздействовать и на множество нормальных клеток, что в результате может приводить и кEarlier approaches to disrupt the CD47-SIRPa interaction used monoclonal antibodies targeting CD47 or SIRPa and engineered decoy receptors hybridized to an Fc fragment. However, a problem with this approach is that CD47 is expressed at high levels in both hematopoietic and non-hematopoietic normal cells. Thus, agents that block CD47-SIRPa containing the Fc region, in addition to tumor cells, can also affect many normal cells, which may result in
- 1 045738 их уничтожению макрофагами. Взаимодействие блокирующих антител с нормальными клетками рассматривают в качестве основной проблемы, связанной с безопасностью, которая может вызывать анемию, тромбоцитопению и лейкопению. Указанные агенты также могут воздействовать на солидные ткани, богатые макрофагами, такие как печень, легкие и головной мозг. Таким образом, в идеальном случае можно блокировать взаимодействие CD47-SIRPa агентами, не содержащими Fc-область, такими как малые молекулы, пептиды, фрагменты Fab и т.д., и активировать при этом профагоцитарные рецепторы в опухолевых клетках соответствующими комбинациями для эффективного индуцирования фагоцитоза опухолевых клеток.- 1 045738 their destruction by macrophages. The interaction of blocking antibodies with normal cells is considered a major safety concern, which can cause anemia, thrombocytopenia and leukopenia. These agents can also target solid tissues rich in macrophages, such as the liver, lungs and brain. Thus, ideally, one can block the CD47-SIRPa interaction with agents that do not contain an Fc region, such as small molecules, peptides, Fab fragments, etc., while activating prophagocytic receptors in tumor cells with appropriate combinations to effectively induce phagocytosis tumor cells.
Сообщается, что помимо рецепторов Fc ряд других профагоцитарных рецепторов также способствует поглощению опухолевых клеток в ответ на блокирование CD47-SIRPa путем индуцирования фагоцитоза. Они включают рецепторы SLAMF7, Мас-1, кальретикулина и, вероятно, еще не идентифицированные рецепторы. Линии В-клеточных опухолей, такие как Raji и другие линии диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, экспрессируют SLAMF7 и задействованы при индуцировании профагоцитарных сигналов во время блокирования CD47-SIRPa.In addition to Fc receptors, a number of other prophagocytic receptors have also been reported to promote tumor cell engulfment in response to CD47-SIRPa blockade by inducing phagocytosis. These include the SLAMF7, Mac-1, calreticulin, and probably as yet unidentified receptors. B cell tumor lines such as Raji and other diffuse large B cell lymphoma lines express SLAMF7 and are involved in inducing prophagocytic signals during CD47-SIRPa blockade.
Терапевтические агенты, о которых известно, что они активируют профагоцитарные рецепторы, таким образом, также являются идеальными партнерами для применения в комбинации с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, для обеспечения эффективного фагоцитоза. Указанные агенты включают ингибиторы протеасомы (бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб), антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), оксалиплатин, циклофосфамид, блеомицин, вориностат, паклитаксел, 5-фторурацил, цитарабин, лекарственные средства, ингибирующие BRAF (дабрафениб, вемурафениб), ингибиторы PI3K, доцетаксел, митомицин С, сорафениб, тамоксифен и онколитические вирусы.Therapeutic agents known to activate prophagocytic receptors are thus also ideal partners to use in combination with CD47-SIRPa blocking agents to promote efficient phagocytosis. These agents include proteasoma inhibitors (Bortesomib, Ixazomib and Carphylsomibe), anthracyclina (doxorubicin, epirubicin, dowenorubicin, Idarubicin, mitoxalplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, Bleomycin, Warrinostat, Paclitaxel, 5-fluorescp bin, drugs inhibiting BRAF (dabrafenib, vemurafenib), PI3K inhibitors, docetaxel, mitomycin C, sorafenib, tamoxifen and oncolytic viruses.
Помимо конкретных агентов, о которых известно, что они воздействуют на сигналы съешь меня, и другие агенты, включая абиратерона ацетат, афатиниб, алдеслейкин, алдеслейкин, алемтузумаб, анастрозол, акситиниб, белиностат, бендамустин, бикалутамид, блинатумомаб, босутиниб, брентуксимаб, бусульфан, кабазитаксел, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, церитиниб, клофарабин, кризотиниб, дакарбазин, дактиномицин, дазатиниб, дегареликс, денилейкин, деносумаб, энзалутамид, эрибулин, эрлотиниб, эверолимус, эксеместан, эксеместан, флударабин, фулвестрант, гефитиниб, госерелин, ибритумомаб, иматиниб, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, лапатиниб, леналидомид, летрозол, лейковорин, леупролид, ломустин, мехлорэтамин, мегестрол, неларабин, нилотиниб, ниволумаб, олапариб, омацетаксин, палбоциклиб, памидронат, панитумумаб, панобиностат, пазопаниб, пэгаспаргазу, пембролизумаб, пеметрексед динатрия, пертузумаб, плериксафор, помалидомид, понатиниб, пралатрексат, прокарбазин, радий 223, рамуцирумаб, регорафениб, rIFNa-2b, ромидепсин, сунитиниб, темозоломид, темсиролимус, тиотепа, тозитумомаб, траметиниб, винорелбин, метотрексат, ибрутиниб, афлиберцепт, торемифен, винбластин, винкристин, иделалисиб, меркаптопурин и талидомид, потенциально могут воздействовать на сигнальный путь съешь меня при комбинировании с агентами, блокирующими CD-47-SIRPa.In addition to specific agents known to affect eat me signals, other agents include abiraterone acetate, afatinib, aldesleukin, aldesleukin, alemtuzumab, anastrozole, axitinib, belinostat, bendamustine, bicalutamide, blinatumomab, bosutinib, brentuximab, busulfan, cabazitaxel, capecitabine, carboplatin, carfilzomib, carmustine, ceritinib, clofarabine, crizotinib, dacarbazine, dactinomycin, dasatinib, degarelix, denileukin, denosumab, enzalutamide, eribulin, erlotinib, everolimus, exemestane, exemestane, fludarabine, fulvestrant, gefi tinib, goserelin, ibritumomab, imatinib, ipilimumab, irinotecan, ixabepilone, lapatinib, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide, lomustine, mechlorethamine, megestrol, nelarabine, nilotinib, nivolumab, olaparib, omacetaxine, palbociclib, pamidronate, panitumumab, panobinostat, pazopanib, p egaspargase, pembrolizumab, pemetrexed disodium , pertuzumab, plerixafor, pomalidomide, ponatinib, pralatrexate, procarbazine, radium 223, ramucirumab, regorafenib, rIFNa-2b, romidepsin, sunitinib, temozolomide, temsirolimus, thiotepa, tositumomab, trametinib, vinorelbine, methotrexate, ibrutinib , aflibercept, toremifene, vinblastine, vincristine, idelalisib, mercaptopurine and thalidomide may potentially affect the eat me signaling pathway when combined with CD-47-SIRPa blocking agents.
Помимо терапевтических агентов, упомянутых выше, другие методы лечения, которые применяют для терапии рака и также активируют про фагоцитарные рецепторы, таким образом, можно комбинировать с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, для обеспечения эффективного фагоцитоза. Они включают фотодинамическую терапию на основе гиперицина (Нур-ФДТ), лучевую терапию, высокое гидростатическое давление, ФДГ на основе фотофрина и ФДГ на основе ацетата бенгальского розового.In addition to the therapeutic agents mentioned above, other therapies that are used for cancer therapy and also activate prophagocytic receptors can thus be combined with CD47-SIRPa blocking agents to promote effective phagocytosis. These include hypericin-based photodynamic therapy (Hur-PDT), radiation therapy, high hydrostatic pressure, Photofrin-based FDG, and rose bengal acetate-based FDG.
Тем не менее, существует неудовлетворенная потребность в комбинировании маломолекулярных ингибиторов пути CD-47-SIRPa с агентами, которые могут стимулировать активирующие рецепторы, такие как рецепторы Fc (FcR) или другие профагоцитарные рецепторы, или в комбинировании с другими методами лечения, которые применяют в терапии рака для активации профагоцитарных рецепторов для обеспечения максимального потенциала блокирования пути CD-47-SIRPa.However, there is an unmet need for combining small molecule inhibitors of the CD-47-SIRPa pathway with agents that can stimulate activating receptors, such as Fc receptors (FcR) or other prophagocytic receptors, or in combination with other therapies that are used in therapy cancer to activate prophagocytic receptors to provide maximum potential for blocking the CD-47-SIRPa pathway.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая маломолекулярные ингибиторы пути CD-47-SIRPa совместно с агентами, которые стимулируют активирующие рецепторы, такие как рецепторы Fc (FcR) или другие профагоцитарные рецепторы, или применяемая в комбинации с другими методами лечения, которые применяют в терапии рака для активации профагоцитарных рецепторов для обеспечения максимального потенциала блокирования пути CD-47-SIRPa.The present invention provides a composition containing small molecule inhibitors of the CD-47-SIRPa pathway together with agents that stimulate activating receptors, such as Fc receptors (FcR) or other prophagocytic receptors, or used in combination with other therapies that are used in cancer therapy to activate prophagocytic receptors to provide maximum potential for blocking the CD-47-SIRPa pathway.
Согласно одному из аспектов изобретения в настоящем документе предложена композиция, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, где агент, блокирующий CD-47-SIRPa, представляет собой малую молекулу, представленную соединением формулы (I)According to one aspect of the invention, provided herein is a composition comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents, wherein the CD-47-SIRPa blocking agent is a small molecule represented by a compound of formula (I)
(|)(|)
- 2 045738 или его фармацевтически приемлемой солью, или амидом, или сложным эфиром, или стереоизомером; где- 2 045738 or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof; Where
Ra представляет собой водород;Ra represents hydrogen;
R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2,R1 represents hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 )3NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 ,
-CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил или-CH 2 CONH 2 , -CH 2 -aryl or -CH 2 -heteroaryl or
Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;Ra and R1, together with the atoms to which they are attached, form a pyrrolidine ring;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aryl or -CH2- heteroaryl;
Rb представляет собой водород иR b represents hydrogen and
R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил илиR3 is hydrogen, -CH2-aryl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2-heteroaryl or
Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, у которого нарушена регуляция пути CD47, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или амида или сложного эфира, или стереоизомера, в комбинации с одним или более противораковыми аген тами.According to another aspect, the present invention provides a method of treating a subject who has dysregulation of the CD47 pathway, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof, in combinations with one or more anticancer agents.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или нарушений, опосредованных CD47, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или амида, или сложного эфира, или стереоизомера, в комбинации с одним или более противораковыми агентами.According to another aspect of the present invention, there is provided a method of treating diseases or disorders mediated by CD47, comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof in combination with one or more anticancer agents.
Согласно дополнительному аспекту изобретения в настоящем документе предложена комбинация, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, где маломолекулярный агент, блокирующий CD-47-SIRPa, представлен соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью или амидом, или сложным эфиром, или стереоизомером; гдеAccording to a further aspect of the invention, provided herein is a combination comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anti-cancer agents, wherein the small molecule CD-47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide thereof, or an ester or stereoisomer; Where
Ra представляет собой водород и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;R a is hydrogen and R 1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, - CH2-aryl or -CH2-heteroaryl or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aryl or -CH2-heteroaryl;
Rb представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b is hydrogen and R3 is hydrogen, -CH 2 -aryl, -(CH 2 )3NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -heteroaryl or R b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
Фиг. 1 - усиленный фагоцитоз клеток лимфомы при применении соединения 3 и соединения 6 в комбинации с антителом к CD20;Fig. 1 - enhanced phagocytosis of lymphoma cells when using compound 3 and compound 6 in combination with an antibody to CD20;
фиг. 2 - усиленный фагоцитоз клеток множественной миеломы при применении соединения 3 и соединения 6 в комбинации с бортезомибом;fig. 2 - enhanced phagocytosis of multiple myeloma cells when using compound 3 and compound 6 in combination with bortezomib;
фиг. 3 - противоопухолевая эффективность соединения 6 при отдельном применении и в комбинации с антителом к PD-L1 мыши у мышей с опухолью А20fig. 3 - antitumor efficacy of compound 6 when used alone and in combination with an antibody to mouse PD-L1 in mice with A20 tumor
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Каждый вариант реализации предложен для объяснения изобретения, но не ограничения изобретения. Действительно, специалистам в данной области техники будет понятно, что можно проводить разнообразные модификации и изменения соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе, не выходя за рамки объема и сущности изобретения. Например, отличительные признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного варианта реализации, могут быть применены в другом варианте реализации с образованием еще одного дополнительного варианта реализации. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает указанные модификации и изменения и их эквиваленты. Другие задачи, отличительные признаки и аспекты настоящего изобретения описаны в последующем подробном описании или станут очевидными после его изучения. Специалисту в данной области техники следует понимать, что настоящее обсуждение приведено для описания исключительно примеров вариантов реализации, и его не следует рассматривать как ограничивающее более широкие аспекты настоящего изобретения.Each embodiment is provided to explain the invention, but not to limit the invention. Indeed, those skilled in the art will appreciate that various modifications and variations can be made to the compounds, compositions and methods described herein without departing from the scope and spirit of the invention. For example, features illustrated or described as part of one embodiment may be applied to another embodiment to form yet another additional embodiment. Thus, the present invention is intended to include the above modifications and changes and their equivalents. Other objects, features and aspects of the present invention will be described in the following detailed description or will become apparent upon examination thereof. It should be understood by one skilled in the art that the present discussion is provided to describe exemplary embodiments only and should not be construed as limiting the broader aspects of the present invention.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов; где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представлен соединением формулы (I)In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents; wherein the CD47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I)
- 3 045738- 3 045738
или его фармацевтически приемлемой солью или амидом, или сложным эфиром, или стереоизомером; гдеor a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; Where
Ra представляет собой водород и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;Ra is hydrogen and R 1 is hydrogen, -(CH2) 2 CONH2, -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2, -CH 2 -aryl or -CH 2 -heteroaryl or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aryl or -CH2- heteroaryl;
Rb представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R b is hydrogen and R3 is hydrogen, -CH2- aryl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2-heteroaryl or R b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой химиотерапевтический агент или иммуномодулирующий агент.In certain embodiments, the anticancer agent is a chemotherapeutic agent or an immunomodulatory agent.
В определенных вариантах реализации конкретные партнеры по комбинации, представляющие интерес, для применения совместно с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, включают терапевтические антитела, нацеленные на опухолевые антигены, которые стимулируют активирующие рецепторы Fc (FcR), что обеспечивает эффективный фагоцитоз. В определенных вариантах реализации конкретные партнеры по комбинации, представляющие интерес, включают терапевтические антитела, которые стимулируют фагоцитоз, опосредованный рецептором Fc. Таким образом, антитела, выбранные из группы, состоящей из агентов, которые могут индуцировать эффективный фагоцитоз, включают антитела к CD20, например, ритуксимаб, тиуксетан, тозитумомаб и т.д., и указанная комбинация имеет конкретное применение в лечении неходжкинских В-клеточных лимфом и хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). Комбинация с антителом к CD22, например, эпратузумабом и т.д., имеет конкретное применение в лечении В-клеточного лейкоза и волосатоклеточного лейкоза. Комбинация с антителом к CD52, например, алемтузумабом и т.д., имеет конкретное применение в лечении В-клеточного и Т-клеточного лейкоза, включая без ограничений хронический лимфоцитарный лейкоз. Комбинация с антителом к CD33, например, гемтузумабом озогамицином и т.д., имеет конкретное применение в лечении миелоидного лейкоза, такого как острый миелогенный лейкоз. Комбинация с трастузумабом имеет конкретное применение в лечении рака молочной железы. Комбинация с бевацизумабом имеет конкретное применение в лечении определенного типа опухоли головного мозга и определенных типов раковых заболеваний почки, легкого, толстой кишки, прямой кишки, шейки матки, яичника или фаллопиевой трубы. Комбинация с цетуксимабом имеет конкретное применение в лечении рака толстой кишки и рака головы и шеи. Комбинация с панитумумабом имеет конкретное применение в лечении колоректального рака. Комбинация с даратумумабом имеет конкретное применение в лечении множественной миеломы. Другая комбинация, представляющая интерес для лечения миелогенных лейкозов, включает без ограничений антитело к CD96, антитело к CD44 и антитело к CD123.In certain embodiments, specific combination partners of interest for use with CD47-SIRPa blocking agents include therapeutic antibodies targeting tumor antigens that stimulate activating Fc receptors (FcRs) to allow efficient phagocytosis. In certain embodiments, specific combination partners of interest include therapeutic antibodies that stimulate Fc receptor-mediated phagocytosis. Thus, antibodies selected from the group consisting of agents that can induce effective phagocytosis include anti-CD20 antibodies, for example, rituximab, tiuxetan, tositumomab, etc., and the said combination has particular use in the treatment of non-Hodgkin B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Combination with anti-CD22 antibody, eg epratuzumab, etc., has specific application in the treatment of B-cell leukemia and hairy cell leukemia. Combination with an anti-CD52 antibody, eg, alemtuzumab, etc., has particular use in the treatment of B-cell and T-cell leukemia, including but not limited to chronic lymphocytic leukemia. Combination with an anti-CD33 antibody such as gemtuzumab ozogamicin, etc. has particular use in the treatment of myeloid leukemia such as acute myelogenous leukemia. The combination with trastuzumab has specific use in the treatment of breast cancer. The combination with bevacizumab has specific use in the treatment of a certain type of brain tumor and certain types of cancers of the kidney, lung, colon, rectum, cervix, ovary or fallopian tube. The combination with cetuximab has specific use in the treatment of colon cancer and head and neck cancer. The combination with panitumumab has specific application in the treatment of colorectal cancer. The combination with daratumumab has specific use in the treatment of multiple myeloma. Another combination of interest for the treatment of myelogenous leukemia includes, but is not limited to, an anti-CD96 antibody, an anti-CD44 antibody, and an anti-CD123 antibody.
В определенных предпочтительных вариантах реализации рецепторы Fc (FcR) включают рецепторы Fc-гамма (FcyR).In certain preferred embodiments, Fc receptors (FcRs) include Fc gamma receptors (FcyRs).
Другие терапевтические антитела, представляющие интерес для комбинирования с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, включают, но не ограничиваются указанными, офатумумаб в случае хронического лимфоцитарного лейкоза, обинутузумаб в случае фолликулярной лимфомы, алемтузумаб в случае В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, ибритумомаб тиуксетан в случае В-клеточных неходжкинских лимфом, динутуксимаб в случае нейробластомы и нецитумумаб в случае рака легкого.Other therapeutic antibodies of interest for combination with CD47-SIRPa blocking agents include, but are not limited to, ofatumumab for chronic lymphocytic leukemia, obinutuzumab for follicular lymphoma, alemtuzumab for B-cell chronic lymphocytic leukemia, ibritumomab tiuxetan for B-cell non-Hodgkin's lymphomas, dinutuximab for neuroblastoma and necitumumab for lung cancer.
В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой антитело к CD20, такое как ритуксимаб, тиуксетан, тозитумомаб.In certain embodiments, the anticancer agent is an anti-CD20 antibody, such as rituximab, tiuxetan, tositumomab.
В определенных вариантах реализации терапевтические агенты, о которых известно, что они активируют профагоцитарные рецепторы, таким образом, также являются идеальными партнерами для применения в комбинации с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, для обеспечения эффективного фагоцитоза. Указанные агенты включают ингибиторы протеасомы (бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб), антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), оксалиплатин, циклофосфамид, блеомицин, вориностат, паклитаксел, 5-фторурацил, цитарабин, лекарственные средства, ингибирующие BRAF (дабрафениб, вемурафениб), ингибиторы PI3K, доцетаксел, митомицин С, сорафениб и тамоксифен; или их комбинацию.In certain embodiments, therapeutic agents known to activate prophagocytic receptors are thus also ideal partners for use in combination with CD47-SIRPa blocking agents to promote efficient phagocytosis. These agents include proteasoma inhibitors (Bortesomib, Ixazomib and Carphylsomibe), anthracyclina (doxorubicin, epirubicin, dowenorubicin, Idarubicin, mitoxalplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, Bleomycin, Warrinostat, Paclitaxel, 5-fluorescp bin, drugs inhibiting BRAF (dabrafenib, vemurafenib), PI3K inhibitors, docetaxel, mitomycin C, sorafenib and tamoxifen; or a combination thereof.
В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой ингибитор протеасомы.In certain embodiments, the anticancer agent is a proteasome inhibitor.
В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой бортезомиб, иксазомиб или карфилзомиб или их аналог, или производное.In certain embodiments, the anticancer agent is bortezomib, ixazomib, or carfilzomib, or an analog or derivative thereof.
В определенных вариантах реализации, помимо конкретных агентов, о которых известно, что ониIn certain embodiments, in addition to specific agents known to
- 4 045738 воздействуют на сигналы съешь меня, и другие агенты, включая абиратерона ацетат, афатиниб, алдеслейкин, алдеслейкин, алемтузумаб, анастрозол, акситиниб, белиностат, бендамустин, бикалутамид, блинатумомаб, босутиниб, брентуксимаб, бусульфан, кабазитаксел, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, церитиниб, клофарабин, кризотиниб, дакарбазин, дактиномицин, дазатиниб, дегареликс, денилейкин, деносумаб, энзалутамид, эрибулин, эрлотиниб, эверолимус, эксеместан, эксеместан, флударабин, фулвестрант, гефитиниб, госерелин, ибритумомаб, иматиниб, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, лапатиниб, леналидомид, летрозол, лейковорин, леупролид, ломустин, мехлорэтамин, мегестрол, неларабин, нилотиниб, ниволумаб, олапариб, омацетаксин, палбоциклиб, памидронат, панитумумаб, панобиностат, пазопаниб, пэгаспаргазу, пембролизумаб, пеметрексед динатрия, пертузумаб, плериксафор, помалидомид, понатиниб, пралатрексат, прокарбазин, радий 223, рамуцирумаб, регорафениб, rIFNa-2b, ромидепсин, сунитиниб, темозоломид, темсиролимус, тиотепа, тозитумомаб, траметиниб, винорелбин, метотрексат, ибрутиниб, афлиберцепт, торемифен, винбластин, винкристин, иделалисиб, меркаптопурин и талидомид, потенциально могут воздействовать на сигнальный путь съешь меня при комбинировании с агентами, блокирующими CD-47-SIRPa.- 4 045738 affect eat me signals, and other agents, including abiraterone acetate, afatinib, aldesleukin, aldesleukin, alemtuzumab, anastrozole, axitinib, belinostat, bendamustine, bicalutamide, blinatumomab, bosutinib, brentuximab, busulfan, cabazitaxel, capecitabine, carboplat in, carfilzomib , carmustine, ceritinib, clofarabine, crizotinib, dacarbazine, dactinomycin, dasatinib, degarelix, denileukin, denosumab, enzalutamide, eribulin, erlotinib, everolimus, exemestane, exemestane, fludarabine, fulvestrant, gefitinib, goserelin, ibritumomab, imatinib, ipil imumab, irinotecan, ixabepilone , lapatinib, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide, lomustine, mechlorethamine, megestrol, nelarabine, nilotinib, nivolumab, olaparib, omacetaxine, palbociclib, pamidronate, panitumumab, panobinostat, pazopanib, pegaspargase, pembrolizumab, pemetrexed dinate ria, pertuzumab, plerixafor, pomalidomide, ponatinib, pralatrexate, procarbazine, radium 223, ramucirumab, regorafenib, rIFNa-2b, romidepsin, sunitinib, temozolomide, temsirolimus, thiotepa, tositumomab, trametinib, vinorelbine, methotrexate, ibrutinib, aflibercept, toremifene, vinblastine, vin Christine, idelalisib, mercaptopurine and thalidomide , may potentially affect the eat me signaling pathway when combined with CD-47-SIRPa blocking agents.
В других вариантах реализации помимо терапевтических агентов, упомянутых выше, другие методы лечения, которые применяют для терапии рака и также активируют профагоцитарные рецепторы, таким образом, можно комбинировать с агентами, блокирующими CD47-SIRPa, для обеспечения эффективного фагоцитоза. Они включают фотодинамическую терапию на основе гиперицина (Нур-ФДТ), лучевую терапию, высокое гидростатическое давление, ФДТ на основе фотофрина и ФДТ на основе ацетата бенгальского розового.In other embodiments, in addition to the therapeutic agents mentioned above, other therapies that are used for cancer therapy and also activate prophagocytic receptors, thus, can be combined with CD47-SIRPa blocking agents to promote effective phagocytosis. These include hypericin-based photodynamic therapy (Hur-PDT), radiation therapy, high hydrostatic pressure, Photofrin-based PDT, and rose bengal acetate-based PDT.
В определенных вариантах реализации химиотерапевтический агент представляет собой абареликс, алдеслейкин, алитретиноин, аллопуринол, алтретамин, триоксид мышьяка, аспарагиназу, азацитидин, бексаротен, барицитиниб, бортезомиб, бусульфан для внутривенного введения, бусульфан для перорального введения, калустерон, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, далтепарин натрия, децитабин, дифтитокс, дисульфирам, дексразоксан, дромостанолона пропионат, экулизумаб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, фентанила цитрат, филграстим, флоксуридин, гемцитабин, гистрелина ацетат, фосфамид, интерферон альфа 2а, лапатиниба дитозилат, левамизол, маризомиб, мехлорэтамин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, митотан, нандролона фенпропионат, нофетумомаб, опрозомиб, пэгфилграстим, пентостатин, пипоброман, пликамицин, прокарбазин, хинакрин, расбуриказу, руксолитиниб, рукапариб, стрептозоцин, тенипозид, тестолактон, талидомид, тиогуанин, топотекан, торемифен, третиноин, урациловый иприт, валрубицин, винбластин, винкристин, нирапариб, велипариб, талазопариб или золедронат.In certain embodiments, the chemotherapy agent is abarelix, aldesleukin, alitretinoin, allopurinol, altretamine, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bexarotene, baricitinib, bortezomib, intravenous busulfan, oral busulfan, calusterone, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine , dalteparin sodium, decitabine, diftitox, disulfiram, dexrazoxane, dromostanolone propionate, eculizumab, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, gemcitabine, histrelin acetate, phosphamide, interferon alfa 2a, lapatinib ditosylate, levamisole, marizomib, mechlorethamine , melphalan, mercaptopurine, methotrexate, methoxalen, mitotane, nandrolone phenpropionate, nofetumomab, oprosomib, pegfilgrastim, pentostatin, pipobromane, plicamycin, procarbazine, quinacrine, rasburicase, ruxolitinib, rucaparib, streptozocin, teniposide, testolactone, thalidom id, thioguanine, topotecan, toremifene, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastine, vincristine, niraparib, veliparib, talazoparib, or zoledronate.
В определенных вариантах реализации противораковый агент представляет собой иммуномодулирующий агент. В дополнительных вариантах реализации иммуномодулирующий агент представляет собой костимуляторную или коингибиторную молекулу, такую как CTLA-4 (например, ипилимумаб), 41ВВ (например, урелумаб и утомилумаб), антитела к PD-1 и PD-L1 (например, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и камрелизумаб), антитела к цитокинам (IL-10, TGF-бета), антитела к TIM-3, антитела к LAG3, антитела к В7Н3, антитела к В7Н4 и антитела к В7Н6; или их комбинацию.In certain embodiments, the anticancer agent is an immunomodulatory agent. In additional embodiments, the immunomodulatory agent is a costimulatory or coinhibitory molecule, such as CTLA-4 (e.g., ipilimumab), 41BB (e.g., urelumab and utomilumab), anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies (e.g., nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab , durvalumab and camrelizumab), anti-cytokine antibodies (IL-10, TGF-beta), anti-TIM-3 antibodies, anti-LAG3 antibodies, anti-B7H3 antibodies, anti-B7H4 antibodies and anti-B7H6 antibodies; or a combination thereof.
В некоторых вариантах реализации изобретения вводят два или более агентов, блокирующих CD47SIRPa, представленных соединениями формулы (I). В некоторых вариантах реализации агенты, блокирующие CD47-SIRPa, вводят более одного раза.In some embodiments, two or more CD47SIRPa blocking agents represented by compounds of formula (I) are administered. In some embodiments, CD47-SIRPa blocking agents are administered more than once.
В определенных вариантах реализации агент, блокирующий CD47-SIRPa, представляет собой агент, который блокирует взаимодействие между CD47 и SIRPa. В определенных вариантах реализации блокирование взаимодействия между CD47 и SIRPa индуцирует фагоцитоз опухолевых клеток, экспрессирующих CD47, макрофагами.In certain embodiments, the CD47-SIRPa blocking agent is an agent that blocks the interaction between CD47 and SIRPa. In certain embodiments, blocking the interaction between CD47 and SIRPa induces phagocytosis of tumor cells expressing CD47 by macrophages.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая одновременно маломолекулярный агент, блокирующий CD47-SIRPa, такой как описанное соединение формулы (I), и ингибитор протеасомы. В определенных вариантах реализации ингибитор протеасомы представляет собой бортезомиб, иксазомиб или карфилзомиб, или их аналоги, или производные.In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising both a small molecule CD47-SIRPa blocking agent, such as a compound of formula (I) as described, and a proteasome inhibitor. In certain embodiments, the proteasome inhibitor is bortezomib, ixazomib, or carfilzomib, or analogs or derivatives thereof.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH 2 -phenyl or -CH 2 -imidazolyl.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -( CH 2 ) 4 NH 2 .
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 2 COOH.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (I) wherein R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl, or -CH2- imidazolyl.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, the proposed composition comprises a compound of formula (I) wherein R 2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 or -(CH 2 ) 2 COOH.
- 5 045738- 5 045738
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, the proposed composition comprises a compound of formula (I) wherein R2 is hydrogen, -(CH2) 2CONH2 , or -( CH2 ) 2COOH .
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2,In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein R3 is hydrogen, -CH2 -phenyl, -(CH2) 3NHC (=NH)NH2, -( CH2 ) 2CONH2 ,
-(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил.-(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -imidazolyl.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (I) wherein R3 is hydrogen, -CH2-phenyl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, or -(CH2 )4NH2.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), гдеIn certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (I), wherein
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;Ra represents hydrogen; and R1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, (CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -(CH 2 ) 4 NH 2 , -CH2CONH2, -CH 2 - phenyl or -CH 2 -imidazolyl; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl or -CH2- imidazolyl;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb represents hydrogen; and R3 is hydrogen, -CH2 - phenyl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2-imidazolyl or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер; где R1, Ra и R2 такие, как определено для соединения формулы (I).In certain embodiments, the proposed composition comprises a compound of formula (I), which is a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof; where R 1 , R a and R 2 are as defined for the compound of formula (I).
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), где R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (IA) wherein R1 is hydrogen, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2 -phenyl or -CH2-imidazolyl.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), где R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (IA) wherein R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2phenyl, or -CH2- imidazolyl .
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил; R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IA), wherein R a represents hydrogen; and R 1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-phenyl or -CH2-imidazolyl ; R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-phenyl or -CH2-imidazolyl.
В другом варианте реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2. R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.In another embodiment, the proposed composition includes a compound of formula (IA), where R a represents hydrogen; and R 1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 or -(CH2)4NH2. R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -( CH2 ) 2COOH , -CH2 - phenyl or -CH2- imidazolyl.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), выбранное изIn certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) selected from
- 6 045738- 6 045738
или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts, or amides, or esters, or stereoisomers thereof.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), выбранное изIn certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) selected from
или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts, or amides, or esters, or stereoisomers thereof.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IA), которое также может быть изображено с указанием абсолютной стереохимии какIn certain embodiments, the provided composition includes a compound of formula (IA), which may also be represented by its absolute stereochemistry as
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (III)In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (III)
или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, где R1, Ra, Rb и R3 такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof, wherein R1, Ra , Rb and R3 are as defined for the compound of formula (I).
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R1 представляет собой водород, -(CH^CON^, -(СН^СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(C^NH или -СН2фенил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R1 is hydrogen, -(CH^CON^, -(CH^COOH, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, -(C^NH or -CH 2 phenyl .
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R 1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 2 COOH.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R 3 is hydrogen, -CH2-phenyl, -(CH2)2CONH2, or -(CH2)2COOH.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R3 представляет собой водород или -СН2-фенил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R 3 represents hydrogen or -CH 2 -phenyl.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IB), где Rb представляет собой водород.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IB) wherein Rb represents hydrogen.
В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (IB), R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IB), где R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН; Rb представляет собой водород и R3 представляет собой водород или -СН2-фенил или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IB), wherein R1 is -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 2 COOH; R b is hydrogen and R 3 is hydrogen or -CH 2 -phenyl or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где соединение выбрано изIn certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I), wherein the compound is selected from
или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизоме ров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (IC)In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (IC)
или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof, wherein R1, Ra , R3 and Rb are as defined for a compound of formula (I).
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R1 is -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, or -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(CH2)3NHC(=NH)NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R 1 is -(CH2)2CONH2 or -(CH2)3NHC(=NH)NH2.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IC), где Ra представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Ra и R1 In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IC), wherein R a represents hydrogen. In certain embodiments, in formula (IC), R a and R 1
- 8 045738 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.- 8 045738 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -СН2-имидазолил.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R 3 is hydrogen, -CH2-phenyl, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2, or -CH2-imidazolyl.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IC), где Rb представляет собой водород.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IC) wherein Rb is hydrogen.
В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (IC), Rb and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В другом варианте реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IC), где Ra представляет собой водород и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо; и Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирро лидиновое кольцо.In another embodiment, the proposed composition includes a compound of formula (IC) wherein Ra is hydrogen and R1 is -(CH2) 2 CONH2, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2 or -(CH 2 ) 4 NH 2 ; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring; and Rb represents hydrogen; and R 3 is -CH 2 -phenyl, -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2 or -CH 2 -imidazolyl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где соединение выбрано изIn certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I), wherein the compound is selected from
или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизомеров.or pharmaceutically acceptable salts, or amides, or esters, or stereoisomers thereof.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (ID)In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (ID)
или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер; где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof; where R1, Ra, R3 and Rb are as defined for the compound of formula (I).
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R1 представляет собой -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R1 is -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, or -CH2CONH2.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R 3 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 or -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (ID), где Rb представляет собой водород.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (ID) wherein Rb is hydrogen.
В определенных вариантах реализации в формуле (ID) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (ID), Rb and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В другом варианте реализации предложенная композиция включает соединение формулы (ID), где R1 представляет собой -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2; Rb представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2 или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In another embodiment, the proposed composition includes a compound of formula (ID), where R1 represents -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 or -CH2CONH2; Rb is hydrogen and R3 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 or -(CH2)4NH2 or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где соединение выбрано изIn certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I), wherein the compound is selected from
- 9 045738- 9 045738
или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизомеров. В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (IE)or pharmaceutically acceptable salts, or amides, or esters, or stereoisomers thereof. In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (IE)
или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, где R2, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof, wherein R2, R3 and R b are as defined for a compound of formula (I).
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R2 представляет собой водород или -(CH2)3NHC(=NH)NH2.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R2 is hydrogen or -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IE), где Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, the provided composition comprises a compound of formula (IE) wherein Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В другом варианте реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IE), где R2 представляет собой водород или -(CH2)3NHC(=NH)NH2; Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо. В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (IF)In another embodiment, the proposed composition includes a compound of formula (IE), where R2 represents hydrogen or -(CH2) 3 NHC(=NH)NH2; R b and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring. In certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I) that is a compound of formula (IF)
ΟγΝΗ2 ΟγΝΗ 2
S r2 о r3 S r 2 o r 3
Η2ΚΓ>< N N ^COOHΗ 2 ΚΓ>< N N ^COOH
N-ό H (IF) или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер; где R2, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).N-ό H (IF) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; where R 2 , R 3 and R b are as defined for the compound of formula (I).
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R2 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R2 is hydrogen, -CH2 -phenyl, -(CH2) 3NHC (=NH)NH2, or -( CH2 ) 2COOH .
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound wherein R3 is -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 2 COOH.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IF), где Rb представляет собой водород.In certain embodiments, the proposed composition includes a compound of formula (IF), wherein R b represents hydrogen.
В определенных вариантах реализации в формуле (IF) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments of formula (IF), R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (IF), где R2 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СН2)2СООН; Rb представляет собой водород и R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, the proposed composition comprises a compound of formula (IF) wherein R2 is hydrogen, -CH2 -phenyl, -(CH2) 3NHC (=NH)NH2, or -( CH2 ) 2COOH ; R b is hydrogen and R 3 is -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 2 CONH 2 or -(CH 2 ) 2 COOH or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение формулы (I), где соединение выбрано изIn certain embodiments, the composition provided includes a compound of formula (I), wherein the compound is selected from
- 10 045738- 10 045738
или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизоме ров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.
В определенных вариантах реализации предложенная композиция включает соединение, где соединение выбрано изIn certain embodiments, the proposed composition includes a compound, wherein the compound is selected from
- 11 045738- 11 045738
- 12 045738- 12 045738
- 13 045738- 13 045738
или их фармацевтически приемлемых солей, или амидов, или сложных эфиров, или стереоизоме ров.or pharmaceutically acceptable salts or amides or esters or stereoisomers thereof.
В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к композиции, содержащей агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, для применения в качестве лекарственного средства, где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, такое(ой), как описано в настоящем документе; и противораковый агент представляет собой химиотерапевтический агент или иммуномодулирующий агент, такой как описано в настоящем документе.In certain embodiments, the present invention provides a composition containing a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents, for use as a drug, wherein the CD47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I) or a pharmaceutical thereof an acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer, such as described herein; and the anticancer agent is a chemotherapeutic agent or an immunomodulatory agent such as those described herein.
В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к композиции, содержащей агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов и фармацевтически приемлемый носитель, где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или амид, или сложный эфир, или стереоизомер, такое(ой), как описано в настоящем документе; и противораковый агент представляет собой химиотерапевтический агент или иммуномодулирующий агент, такой как описано в настоящем документе.In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the CD47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an amide, or ester, or stereoisomer, such as described herein; and the anticancer agent is a chemotherapeutic agent or an immunomodulatory agent such as those described herein.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена комбинация, содержащая агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов; где агент, блокирующий CD47-SIRPa, представлен соединением формулы (I)In certain embodiments, the present invention provides a combination comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents; wherein the CD47-SIRPa blocking agent is a compound of formula (I)
- 14 045738 или его фармацевтически приемлемой солью или амидом, или сложным эфиром, или стереоизомером; где- 14 045738 or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof; Where
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;Ra represents hydrogen; and R 1 is hydrogen, -(CH2) 2 CONH2, -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-aryl or -CH2- heteroaryl or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;R2 is hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aryl or -CH2- heteroaryl;
Rb представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.Rb is hydrogen and R3 is hydrogen, -CH2- aryl, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 or -CH2-heteroaryl or Rb and R3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации комбинация согласно настоящему изобретению содержит агент, блокирующий CD47-SIRPa, представленный соединением формулы (I), и ингибитор протеасомы.In certain embodiments, the combination of the present invention comprises a CD47-SIRPa blocking agent represented by a compound of formula (I) and a proteasome inhibitor.
В определенных вариантах реализации комбинация согласно настоящему изобретению содержит агент, блокирующий CD47-SIRPa, представленный соединением формулы (I), и антитело к CD-20.In certain embodiments, the combination of the present invention comprises a CD47-SIRPa blocking agent represented by a compound of formula (I) and an anti-CD-20 antibody.
В определенных вариантах реализации комбинация согласно настоящему изобретению содержит агент, блокирующий CD47-SIRPa, представленный соединением формулы (IA), (IB), (IC), (ID), (III) или (IF).In certain embodiments, the combination of the present invention contains a CD47-SIRPa blocking agent represented by a compound of formula (IA), (IB), (IC), (ID), (III) or (IF).
В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения рака у субъекта с нарушенной регуляцией пути CD47, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества агентов, блокирующих CD47-SIRPa, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более противораковых агентов; где агенты, блокирующие CD47-SIRPa, представлены соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, или амидом, или сложным эфиром, или стереоизоме ром;In certain embodiments, the present invention provides a method of treating cancer in a subject with dysregulated CD47 pathway, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of CD47-SIRPa blocking agents in combination with a therapeutically effective amount of one or more anticancer agents; wherein the CD47-SIRPa blocking agents are represented by a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or amide or ester or stereoisomer thereof;
гдеWhere
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо; R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.R a represents hydrogen; and R 1 is hydrogen, -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-aryl or - CH2-heteroaryl; or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring; R 2 represents hydrogen, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aryl or -CH2-heteroaryl; Rb represents hydrogen; and R 3 is hydrogen, -CH 2 -aryl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , - (CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -(CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -heteroaryl; or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации субъект с нарушенной регуляцией пути CD47 представляет собой субъекта, у которого имеются клетки CD47+, связанные с заболеванием. В определенных вариантах реализации клетки CD47+, связанные с заболеванием, представляют собой раковые клетки CD47+.In certain embodiments, a CD47 pathway dysregulated subject is a subject that has disease-associated CD47+ cells. In certain embodiments, the disease-associated CD47+ cells are CD47+ cancer cells.
В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу, где лечение одним или более противораковыми агентами проводят до, во время или после лечения соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.In certain embodiments, the present invention provides a method wherein treatment with one or more anticancer agents is administered before, during, or after treatment with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения или задержки прогрессирования заболеваний или нарушений, опосредованных путем CD47, у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества агента, блокирующего путь CD47-SIRPa, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более противораковых агентов; где агент, блокирующий путь CD47-SIRPa, представлен соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, или амидом, или сложным эфиром, или стереоизоме ром где Ra представляет собой водород и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо; R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; Rb представляет собой водород и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присое- 15 045738 динены, образуют пирролидиновое кольцо.In certain embodiments, the present invention provides a method of treating or delaying the progression of diseases or disorders mediated by the CD47 pathway in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an agent that blocks the CD47-SIRPa pathway, in combination with a therapeutically effective amount of one or more anticancer agents; wherein the CD47-SIRPa pathway blocking agent is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, or amide, or ester, or stereoisomer thereof wherein Ra is hydrogen and R1 is hydrogen, -(CH2)2CONH2, -( CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-aryl or -CH2-heteroaryl or Ra and R1 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring; R 2 is hydrogen, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , - (CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, -CH 2 -aryl or -CH 2 -heteroaryl; R b is hydrogen and R 3 is hydrogen, -CH 2 -aryl, -(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 , -(CH 2 ) 2 CONH 2 , -(CH 2 ) 2 COOH, - (CH 2 ) 4 NH 2 or -CH 2 -heteroaryl or R b and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine ring.
В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу, где заболевание или нарушение, опосредованное путем CD47-SIRPa, представляет собой рак.In certain embodiments, the present invention provides a method wherein the disease or disorder mediated by the CD47-SIRPa pathway is cancer.
В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу, где заболевание или нарушение, опосредованное путем CD47, представляет собой атеросклероз.In certain embodiments, the present invention provides a method wherein the disease or disorder mediated by the CD47 pathway is atherosclerosis.
В определенных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу, где заболевание или нарушение, опосредованное путем CD47, представляет собой рассеянный склероз.In certain embodiments, the present invention provides a method wherein the disease or disorder mediated by the CD47 pathway is multiple sclerosis.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединения, такие как описаны в настоящем документе, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.In certain embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition containing compounds such as those described herein, optionally in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено применение композиции, содержащей агент, блокирующий CD47-SIRPa, и один или более противораковых агентов, таких как описано в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения рака у субъекта с нарушенной регуляцией пути CD47.In certain embodiments, the present invention provides the use of a composition comprising a CD47-SIRPa blocking agent and one or more anticancer agents, such as those described herein, to produce a medicament for the treatment of cancer in a subject with dysregulated CD47 pathway.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий композицию, такую как описано в настоящем документе, и вкладыш, содержащий инструкции по введению лекарственного средства для лечения субъекта с нарушенной регуляцией пути CD47.In certain embodiments, the present invention provides a kit comprising a composition such as described herein and an insert containing instructions for administering a medicament for treating a subject with CD47 pathway dysregulation.
В настоящем изобретении также предложены способы получения составов описанных соединений для фармацевтического введения.The present invention also provides methods for preparing the disclosed compounds for pharmaceutical administration.
Композиции и способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах реализации индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек, или млекопитающее, не являющееся человеком. При введении животному, такому как человек, композицию предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте реализации, если указанные фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности, для инвазивных способов введения (т.е. способов, таких как инъекция или имплантация, при которых требуется преодоление эпителиального барьера для транспорта или диффузии), водный раствор является апирогенным или по существу апирогенным. Вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, для задержки высвобождения агента или селективного направленного действия на одну или более клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может присутствовать в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула (включая вскрываемую капсулу и желатиновую капсулу), гранула, лиофилизат для перерастворения, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция и т.д. Композиция может также присутствовать в системе чрескожной доставки, например, в кожном пластыре. Композиция также может присутствовать в растворе, подходящем для местного введения, таком как глазные капли.The compositions and methods of the present invention can be used to treat an individual in need thereof. In certain embodiments, the individual is a mammal, such as a human, or a non-human mammal. When administered to an animal, such as a human, the composition is preferably administered in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. In a preferred embodiment, if said pharmaceutical compositions are intended for administration to humans, in particular for invasive routes of administration (i.e. routes such as injection or implantation that require overcoming an epithelial barrier for transport or diffusion), the aqueous solution is pyrogen-free or substantially pyrogen-free. Excipients may be selected, for example, to delay the release of the agent or to selectively target one or more cells, tissues or organs. The pharmaceutical composition may be present in unit dosage form such as tablet, capsule (including break-open capsule and gelatin capsule), granule, lyophilisate for reconstitution, powder, solution, syrup, suppository, injection, etc. The composition may also be present in a transdermal delivery system, for example, in a skin patch. The composition may also be present in a solution suitable for topical administration, such as eye drops.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, действие которых, например, заключается в стабилизации, повышении растворимости или повышении всасывания соединения. Указанные физиологически приемлемые агенты включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатообразующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или вспомогательные вещества. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат фармацевтической композиции может представлять собой само эмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства или самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, в которую включено, например, соединение согласно изобретению. Липосомы, которые, например, содержат фосфолипиды или другие липиды, представляют собой нетоксичные физиологически приемлемые и метаболизируемые носители, которые относительно просто получать и вводить.The pharmaceutically acceptable carrier may contain physiologically acceptable agents which act, for example, to stabilize, increase solubility or enhance absorption of the compound. Said physiologically acceptable agents include, for example, carbohydrates such as glucose, sucrose or dextrans, antioxidants such as ascorbic acid or glutathione, chelating agents, low molecular weight proteins or other stabilizers or excipients. The choice of a pharmaceutically acceptable carrier, including a physiologically acceptable agent, depends, for example, on the route of administration of the composition. The pharmaceutical composition formulation may be a self-emulsifying drug delivery system or a self-microemulsifying drug delivery system. The pharmaceutical composition (drug) may also be a liposome or other polymer matrix into which, for example, a compound of the invention is included. Liposomes, which, for example, contain phospholipids or other lipids, are non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable carriers that are relatively easy to prepare and administer.
Агенты в композиции вводят одновременно, т.е. каждый агент вводят с интервалом примерно 45 дней, 30 дней, 15 дней, 7 дней, 3 дней, 2 дня, 1 день или по существу одновременно относительно введения другого(их) агента(ов) в комбинации. Агенты можно рассматривать в качестве применяемых в комбинации, если схема введения является такой, что в сыворотке присутствует терапевтический уровень обоих агентов.The agents in the composition are introduced simultaneously, i.e. each agent is administered at an interval of approximately 45 days, 30 days, 15 days, 7 days, 3 days, 2 days, 1 day, or substantially simultaneously with the administration of the other agent(s) in the combination. Agents may be considered for use in combination if the schedule of administration is such that therapeutic levels of both agents are present in the serum.
В определенных вариантах реализации при введении каждая доза агента, блокирующего CD47SIRPa, и противоракового(ых) агента(ов) в комбинации составляет от примерно 0,0001 до 100 мг/кг, а чаще от 0,01 до 50 мг/кг массы тела пациента. Например, дозировки могут составлять 1 мг/кг массы тела, 10 мг/кг массы тела или 30 мг/кг массы тела или находиться в диапазоне 1-50 мг/кг. Дозировку можно регулировать с учетом молекулярной массы агента, блокирующего CD47-SIRPa, или противоракового агента согласно описанию и можно понижать относительно дозировки, требуемой для монотерапии с применением каждого агента из комбинации по отдельности. Пример режима лечения включает введение каждый день, два раза в неделю, раз в неделю раз в две недели, раз в месяц и т.д.In certain embodiments, when administered, each dose of the CD47SIRPa blocking agent and anticancer agent(s) in combination is from about 0.0001 to 100 mg/kg, and more typically from 0.01 to 50 mg/kg of the patient's body weight . For example, dosages may be 1 mg/kg body weight, 10 mg/kg body weight, or 30 mg/kg body weight, or be in the range of 1-50 mg/kg. The dosage may be adjusted based on the molecular weight of the CD47-SIRPa blocking agent or anticancer agent as described and may be reduced relative to the dosage required for monotherapy using each agent of the combination alone. An example treatment regimen includes administration every day, twice a week, once a week, once every two weeks, once a month, etc.
- 16 045738- 16 045738
Фразу фармацевтически приемлемый используют в настоящем документе для описания соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных, не вызывая чрезмерную токсичность, раздражение, аллергический ответ или другую проблему или осложнение, и имеют приемлемое отношение польза/риск.The phrase pharmaceutically acceptable is used herein to describe compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the bounds of reasonable medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without causing excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication and have an acceptable benefit/risk ratio.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель в настоящем документе обозначает фармацевтически приемлемый(ую) материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующее вещество. Каждый носитель должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут выступать в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.The phrase pharmaceutically acceptable carrier as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition or excipient, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating agent. Each carrier must be acceptable in terms of compatibility with the other ingredients of the formulation and harmlessness to the patient. Some examples of materials that can act as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyhydric alcohols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline solution; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions; and (21) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations.
Фармацевтическая композиция (препарат) может быть введена субъекту любым из ряда способов введения, включая, например, пероральный (например, в жидких лекарственных формах, таких как водные или неводные растворы или суспензии, таблетках, капсулах (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), болюсах, порошках, гранулах, пастах для нанесения на язык); всасывание через слизистую оболочку полости рта (например, подъязьино); анальный, ректальный или внутривагинальный (например, в виде пессария, крема или пенки); парентеральный (включая внутримышечный, внутривенный, подкожный или интратекальный, например, в виде стерильного раствора или суспензии); интраназальный; интраперитонеальный; подкожный; чрескожный (например, в виде пластыря, нанесенного на кожу) и местный (например, в виде крема, мази или распыляемого состава, нанесенного на кожу, или в виде глазных капель). Соединение также может быть включено в состав, подходящий для ингаляции. В определенных вариантах реализации соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде.The pharmaceutical composition (drug) may be administered to a subject by any of a number of routes of administration, including, for example, oral (for example, in liquid dosage forms such as aqueous or non-aqueous solutions or suspensions, tablets, capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), boluses , powders, granules, pastes for application to the tongue); absorption through the mucous membrane of the oral cavity (for example, subhyoid); anal, rectal or intravaginal (for example, in the form of a pessary, cream or foam); parenteral (including intramuscular, intravenous, subcutaneous or intrathecal, for example, as a sterile solution or suspension); intranasal; intraperitoneal; subcutaneous; transdermal (eg, as a patch applied to the skin) and topical (eg, as a cream, ointment, or spray applied to the skin, or as eye drops). The compound may also be included in a composition suitable for inhalation. In certain embodiments, the compound may be simply dissolved or suspended in sterile water.
Составы для удобства могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество каждого активного ингредиента в композиции, который может быть объединен с веществом-носителем для получения лекарственной формы для однократного введения, может быть разным в зависимости от пациента, которого лечат, конкретного способа введения. Количество каждого активного ингредиента в композиции, который может быть объединен с веществом-носителем для получения лекарственной формы для однократного введения, в целом, представляет собой количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. В целом, в пересчете на сто процентов указанное количество составляет от примерно 1 до примерно 99% в каждого активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%.The compositions may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any methods well known in the pharmaceutical field. The amount of each active ingredient in the composition that can be combined with a carrier substance to form a single dose dosage form may vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. The amount of each active ingredient in the composition that can be combined with a carrier substance to form a single dose dosage form generally represents the amount of the compound that provides a therapeutic effect. In general, on a hundred percent basis, the amount is from about 1 to about 99% of each active ingredient, preferably from about 5 to about 70%, most preferably from about 10 to about 30%.
Способы получения указанных составов или композиций включают стадию объединения предложенной композиции с носителем и, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного объединения соединения согласно настоящему изобретению с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями или с обоими указанными видами носителей и, при необходимости, последующего придания формы продукту.Methods for preparing said formulations or compositions include the step of combining the proposed composition with a carrier and, optionally, one or more auxiliary ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and thoroughly combining the compound of the present invention with liquid carriers or finely divided solid carriers or both and, if necessary, then shaping the product.
Составы согласно изобретению, подходящие для перорального введения, могут иметь форму капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), крахмальных капсул, пилюль, таблеток, леденцов (в которых используется ароматизированная основа, как правило, сахароза и аравийская камедь или трагакант), лиофилов, порошков, гранул или раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или эликсира, или сиропа, или пастилок (в которых используется инертная основа, такая как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь) и/или растворов для полоскания рта и т.д., каждый(ая) из которых содержит предварительно определенное количество композиции согласно настоящему изобретению в качестве активной комбинации. Композиции также могут быть введены в виде болюса, кашки или пасты.The compositions of the invention suitable for oral administration may take the form of capsules (including pop capsules and gelatin capsules), starch capsules, pills, tablets, lozenges (which use a flavored base, typically sucrose and acacia or tragacanth), lyophiles, powders, granules or solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid or oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion or elixir or syrup or lozenge (using an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum acacia) and/or mouthwashes, etc., each of which contains a predetermined amount of the composition according to the present invention as an active combination. The compositions may also be administered as a bolus, porridge or paste.
Для получения твердых лекарственных форм для перорального введения (капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток, пилюль, драже, порошков, гранул и т.д.) композицию, такую как описано, смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или с любым из следующего: (1) наполнителями или объемообразующими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или крем- 17 045738 ниевая кислота; (2) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) смачивающими веществами, такими как глицерин; (4) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; (5) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин; (6) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммонийные соединения; (7) увлажнителями, такими как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразующими агентами, такими как модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красителями. В случае капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции схожего типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением вспомогательных веществ, таких как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.д.To prepare solid dosage forms for oral administration (capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.), a composition such as described is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers such as as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or with any of the following: (1) fillers or bulking agents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or gum arabic; (3) wetting agents such as glycerin; (4) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; (5) dissolution retarding agents such as paraffin; (6) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (7) humectants such as, for example, cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (8) absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof; (10) complexing agents such as modified and unmodified cyclodextrins; and (11) dyes. In the case of capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also contain buffering agents. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, high molecular weight polyethylene glycols, etc.
Таблетка может быть получена путем прессования или формования необязательно совместно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связывающего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмала гликолята или поперечно сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем аппарате смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.A tablet may be prepared by compression or molding, optionally in conjunction with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be prepared using a binder (eg, gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (eg, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), surfactant or dispersing agent. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable apparatus a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, могут необязательно содержать насечки или могут быть получены совместно с покрытиями или оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они также могут быть получены с возможностью медленного или контролируемого высвобождения объединенных в них активных ингредиентов с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в разных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, или включением стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Указанные композиции также могут необязательно содержать замутнители и могут представлять собой композиции, которые высвобождают активный(ые) ингредиенты(ы) только или предпочтительно в определенном участке желудочнокишечного тракта необязательно с задержкой. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Активные ингредиенты также могут присутствовать в микроинкапсулированной форме, при необходимости, совместно с одним или более описанными выше вспомогательными веществами.Tablets and other solid dosage forms of pharmaceutical compositions, such as dragees, capsules (including break-open capsules and gelatin capsules), pills and granules, may optionally be scored or may be formulated with coatings or shells, such as enteric coatings and other coatings, well known in the field of obtaining pharmaceutical compositions. They can also be formulated to provide slow or controlled release of the active ingredients incorporated therein, using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres. They can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or some other sterile injection medium immediately before use. These compositions may also optionally contain opacifiers and may be compositions that release the active ingredient(s) only or preferentially in a specific area of the gastrointestinal tract, optionally with a delay. Examples of potting compositions that can be used include polymeric materials and waxes. The active ingredients may also be present in microencapsulated form, optionally together with one or more of the excipients described above.
Жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофилы для перерастворения, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных ингредиентов жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, циклодекстрины и их производные, агенты, повышающие растворимость, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси.Liquid dosage forms suitable for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, resolubilizers, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredients, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, cyclodextrins and their derivatives, solubility enhancing agents, and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate , ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters , and mixtures thereof.
Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические добавки, красители, ароматизаторы и консерванты.In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants such as humectants, emulsifiers and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, colors, flavorings and preservatives.
Суспензии, помимо активных ингредиентов, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.Suspensions, in addition to the active ingredients, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and mixtures thereof.
Составы фармацевтических композиций для ректального, внутривагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен смешением одного или более активных ингредиентов предложенной композиции с одним или более подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активные ингредиенты.Formulations of pharmaceutical compositions for rectal, intravaginal or urethral administration can be presented in the form of a suppository, which can be prepared by mixing one or more active ingredients of the proposed composition with one or more suitable non-irritating excipients or carriers containing, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, wax for suppositories or salicylate, and which are solid at room temperature but liquid at body temperature and thus melt in the rectum or vaginal cavity and release the active ingredients.
Составы фармацевтических композиций для введения в полость рта могут быть представлены в ви- 18 045738 де жидкости для полоскания полости рта или перорального распыляемого состава, или пероральной мази.Formulations of pharmaceutical compositions for administration to the oral cavity may be presented as a mouthwash or an oral spray formulation or an oral ointment.
В качестве альтернативы или в дополнение, композиции могут быть получены с возможностью доставки через катетер, стент, проволочный интродьюсер или другое внутрипросветное устройство. Применение указанных устройств может быть особенно эффективным для доставки в мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, мочеточник, прямую кишку или кишечник.Alternatively or in addition, the compositions may be formulated for delivery via a catheter, stent, sheath wire, or other intraluminal device. The use of these devices may be particularly effective for delivery to the bladder, urethra, ureter, rectum or intestines.
Составы, подходящие для внутривагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или распыляемые составы, содержащие известные носители, считающиеся пригодными в данной области техники.Formulations suitable for intravaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing known carriers considered suitable in the art.
Лекарственные формы для местного или чрескожного введения включают порошки, распыляемые составы, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные препараты. Активные соединения могут быть смешаны в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или вытеснителями, которые могут потребоваться.Dosage forms for topical or transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The active compounds may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any preservatives, buffers or excipients that may be required.
Мази, пасты, кремы и гели помимо активного соединения могут содержать вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.Ointments, pastes, creams and gels, in addition to the active compound, may contain excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or their mixtures.
Порошки и распыляемые составы могут содержать помимо активного соединения вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Распыляемые составы могут дополнительно содержать стандартные вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.Powders and spray formulations may contain, in addition to the active compound, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprayable formulations may additionally contain standard propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.
Чрескожные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения согласно настоящему изобретению в организм. Указанные лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения в подходящей среде. Также можно применять усилители всасывания для повышения прохождения соединения через кожу. Скорость этого прохождения можно контролировать, либо обеспечивая контролирующую скорость мембрану, либо диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.Transdermal patches have the additional benefit of providing controlled delivery of the compound of the present invention to the body. Said dosage forms can be prepared by dissolving or dispersing the active compound in a suitable medium. Absorption enhancers can also be used to increase the passage of the compound through the skin. The rate of this passage can be controlled either by providing a rate-controlled membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
Фразы парентеральное введение и вводимый парентерально в настоящем документе обозначают способы введения, отличные от кишечного и местного введения, которые проводят, как правило, путем инъекции, и включают без ограничений внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.The phrases parenteral administration and parenterally administered as used herein refer to routes of administration other than intestinal and topical administration, which are typically by injection, and include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal , transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrathoracic injection and infusion.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые непосредственно перед применением можно перерастворять с получением стерильных инъекционных растворов или дисперсий, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого потребителя, или суспендирующие агенты или загустители.Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration contain one or more active compounds in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions or sterile powders, which can be reconstituted immediately before use to obtain sterile injectable solutions or dispersions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes that make the composition isotonic with the blood of the intended user, or suspending agents or thickeners.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно применять в фармацевтических композициях согласно изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, с использованием материалов покрытий, таких как лецитин, сохраняя требуемый размер частиц в случае дисперсий, а также с использованием поверхностноактивных веществ.Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the invention include water, ethanol, polyols (such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. The required fluidity can be maintained, for example, by using coating materials such as lecithin, maintaining the required particle size in the case of dispersions, and also by using surfactants.
Указанные композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения разных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.д. Также было бы желательным включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.д. Кроме того, пролонгирование всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть обеспечено путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, humectants, emulsifiers and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by including various antibacterial and antifungal agents, such as paraben, chlorobutanol, phenol sorbic acid, etc. It would also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride, etc. in the compositions. In addition, prolongation of absorption of the injectable pharmaceutical form can be achieved by including agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства желательно следует замедлить всасывание лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего низкую растворимость в воде. Скорость всасывания лекарственного средства в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, всасывание вводимой парентерально лекарственной формы задерживают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном на- 19 045738 полнителе.In some cases, to prolong the effect of the drug, it is advisable to slow down the absorption of the drug after subcutaneous or intramuscular injection. This can be achieved by using a liquid suspension of a crystalline or amorphous substance having low solubility in water. The rate of absorption of the drug in this case depends on the rate of its dissolution, which, in turn, may depend on the crystal size and crystalline form. Alternatively, absorption of a parenterally administered dosage form is delayed by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
Инъекционные формы депо получают путем образования матриц биоразлагаемых полимеров, таких как полилактид-полигликолид, микроинкапсулированных предложенными соединениями. В зависимости отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать высвобождение лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы депо также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.Injectable depot forms are prepared by forming matrices of biodegradable polymers, such as polylactide-polyglycolide, microencapsulated with the proposed compounds. Depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer used, drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Injectable depot formulations are also prepared by enclosing the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
Способы введения также могут быть обеспечены с применением перезаряжаемых или биоразлагаемых устройств. В последние годы были разработаны и испытаны in vivo разные полимерные устройства с замедленным высвобождением для контролируемой доставки лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические препараты. Ряд биосовместимых полимеров (включая гидрогели), включая как биоразлагаемые, так и неразлагаемые полимеры, можно применять для получения имплантата для замедленного высвобождения соединений из предложенной композиции в конкретном целевом участке.Methods of administration may also be provided using rechargeable or biodegradable devices. In recent years, various sustained-release polymer devices have been developed and tested in vivo for controlled drug delivery, including protein biopharmaceuticals. A number of biocompatible polymers (including hydrogels), including both biodegradable and non-biodegradable polymers, can be used to form an implant for sustained release of the compounds of the present composition at a specific target site.
Фактическую дозировку активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно изменять таким образом, чтобы получать количество активного ингредиента, которое эффективно обеспечивает желательный терапевтический ответ для конкретного пациента, композиции и способа введения и не является токсичным для пациента.The actual dosage of the active ingredients in the pharmaceutical compositions can be adjusted to provide an amount of the active ingredient that is effective in providing the desired therapeutic response for the particular patient, composition, and route of administration and is not toxic to the patient.
Выбранная дозировка зависит от ряда факторов, включая активность конкретной применяемой комбинации соединений или их сложных эфиров, солей или амидов, способ введения, время введения, скорость выведения конкретного(ых) применяемого(ых) соединения(ий), продолжительность лечения, применение других лекарственных средств, соединений и/или материалов в комбинации с конкретным(и) применяемым(и) соединением(ями), возраст, пол, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и анамнез пациента, которого лечат, и схожие факторы, хорошо известные в области медицины.The dosage chosen depends on a number of factors, including the potency of the particular combination of compounds or their esters, salts or amides used, route of administration, time of administration, rate of elimination of the particular compound(s) used, duration of treatment, use of other drugs , compounds and/or materials in combination with the particular compound(s) used, age, sex, body weight, condition, general health and medical history of the patient being treated, and similar factors well known in the medical field .
В целом, подходящая суточная доза активного соединения, применяемого в композициях и способах согласно изобретению, представляет собой такое количество соединения, которое соответствует наименьшей дозе, эффективно обеспечивающей терапевтический эффект. Указанная эффективная доза, в общем случае, зависит от факторов, описанных выше.In general, a suitable daily dose of the active compound used in the compositions and methods of the invention is that amount of the compound that corresponds to the lowest dose that effectively produces a therapeutic effect. The effective dose indicated will generally depend on the factors described above.
Пациент, получающий указанное лечение, представляет собой любое животное, нуждающееся в этом, включая приматов, в частности, человека, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; и домашнюю птицу и домашних животных, в целом.The patient receiving said treatment is any animal in need thereof, including primates, particularly humans, and other mammals such as horses, cattle, pigs and sheep; and poultry and domestic animals in general.
В композициях также могут присутствовать увлажнители, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезионные агенты, агенты покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The compositions may also contain humectants, emulsifiers and lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.д.; (2) растворимые в маслах антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.д.; и (3) агенты, образующие хелаты с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДГА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.д.Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include: (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.; (2) oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, etc.; and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDHA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc.
В определенных вариантах реализации композиция, описанная в настоящем документе, усиливает фагоцитарную активность макрофагов в отношении раковой клетки, например, клетки ОМЛ. В других вариантах реализации фагоцитарная активность усиливается, например, на 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%, по сравнению с макрофагами в отсутствие композиции, описанной в настоящем документе.In certain embodiments, the composition described herein enhances the phagocytic activity of macrophages against a cancer cell, such as an AML cell. In other embodiments, phagocytic activity is increased, for example, by 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%, compared to macrophages in the absence of compositions described herein.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства.In certain embodiments, the present invention provides uses of the composition of the present invention for the preparation of a medicament.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, например, для лечения рака.In certain embodiments, the present invention provides uses of the composition of the present invention for the preparation of a medicament, for example, for the treatment of cancer.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения рака, где способ включает введение композиции согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, субъекту, нуждающемуся в этом.In certain embodiments, the present invention provides methods for treating cancer, wherein the method comprises administering a composition of the present invention, for example, in a therapeutically effective amount, to a subject in need thereof.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы подавления роста опухолевых клеток и/или метастазов путем введения композиции согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, субъекту, нуждающемуся в этом.In certain embodiments, the present invention provides methods for inhibiting the growth of tumor cells and/or metastases by administering a composition of the present invention, for example, in a therapeutically effective amount, to a subject in need thereof.
Типовые опухолевые клетки включают клетки рака, включая, но не ограничиваясь указанными, меланому, рак почки, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак области анального отверстия, рак желудка, рак яичка, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному наружных женских половых органов, болезнь Ходжкина, неходжкинTypical tumor cells include cancer cells, including, but not limited to, melanoma, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, colon and lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or intraocular malignant melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, testicular cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, carcinoma of the external female genitalia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin
- 20 045738 скую лимфому, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, хронические или острые лейкозы, включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детские солидные опухоли, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), первичную лимфому ЦНС, ангиогенез опухоли, опухоль позвоночника, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточную лимфому, В-клеточные лимфомы, миелопролиферативное нарушение/новообразование (MPDS); миелодиспластический синдром; гигантоклеточную миелому, миелому тяжелых цепей, миелому легких цепей и миелому Бенс-Джонса, раковые заболевания, вызванные факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому) и комбинации указанных раковых заболеваний.- 20 045738 lymphoma, esophageal cancer, small intestinal cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute leukemia, including acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, childhood solid tumors, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureteral cancer, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasms, non-small cell lung cancer (NSCLC) , primary CNS lymphoma, tumor angiogenesis, spinal tumor, brainstem glioma, pituitary adenoma, Kaposi's sarcoma, epidermoid carcinoma, squamous cell carcinoma, T-cell lymphoma, B-cell lymphomas, myeloproliferative disorder/neoplasm (MPDS); myelodysplastic syndrome; giant cell myeloma, heavy chain myeloma, light chain myeloma and Bence Jones myeloma, cancers caused by environmental factors, including cancers caused by asbestosis (eg, mesothelioma) and combinations of these cancers.
Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение является общепризнанным в данной области техники и включает введение хозяину одной или более предложенных композиций. Лечение, если его проводят до клинических проявлений нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), при этом лечение, если его проводят после проявления нежелательного состояния, является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).The term treatment includes prophylactic and/or therapeutic treatment. The term prophylactic or therapeutic treatment is generally recognized in the art and includes the administration of one or more of the proposed compositions to the host. Treatment, if given before clinical manifestations of an undesirable condition (e.g., a disease or other undesirable condition in the host animal), is prophylactic (i.e., it protects the owner from developing the undesirable condition), while treatment, if given after the manifestation of the undesirable condition , is therapeutic (i.e. it is intended to reduce, attenuate or stabilize an existing unwanted condition or its side effects).
В настоящем документе термин соединение(я) включает соединения формулы (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (III), (IF) и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.As used herein, the term compound(s) includes compounds of formula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (III), (IF) and pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.
Термин арил в настоящем документе включает замещенные или незамещенные ароматические группы из одного кольца, в которых каждый атом в кольце представляет собой углерод. Предпочтительно, кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо. Термин арил также включает полициклические системы колец, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, а, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен и т.д. Предпочтительно термин арил включает фенил.The term aryl as used herein includes substituted or unsubstituted single-ring aromatic groups in which each atom in the ring is a carbon. Preferably, the ring is a 5-7 membered ring, more preferably a 6 membered ring. The term aryl also includes polycyclic ring systems containing two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings, at least one of the rings is aromatic and, for example, the other cyclic rings may be cycloalkyls , cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls and/or heterocyclyls. Aryl groups include benzene, naphthalene, phenanthrene, etc. Preferably, the term aryl includes phenyl.
Термин гетероарил включает замещенные или незамещенные ароматические структуры из одного кольца, предпочтительно 5-7-членные кольца, более предпочтительно 5-6-членные кольца, кольцевые структуры которых включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома. Термины гетероарил и гетарил также включают полициклические системы колец, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, индол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, бензимидазол, пиримидин и т.д. Гетероарильная группа может быть замещена по одному или более положениям, если это допускается валентностью, любыми необязательными заместителями, описанными в настоящем документе. Предпочтительно, термин гетероарил включает имидазолил и индолил.The term heteroaryl includes substituted or unsubstituted aromatic single ring structures, preferably 5 to 7 membered rings, more preferably 5 to 6 membered rings, the ring structures of which include at least one heteroatom, preferably one to four heteroatoms, more preferably one or two heteroatoms. The terms heteroaryl and hetaryl also include polycyclic ring systems containing two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are shared by two adjacent rings, where at least one of the rings is heteroaromatic, for example, the other cyclic rings may be cycloalkyls , cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls and/or heterocyclyls. Heteroaryl groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, indole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4- thiadiazole, benzimidazole, pyrimidine, etc. The heteroaryl group may be substituted at one or more positions, as valence allows, by any of the optional substituents described herein. Preferably, the term heteroaryl includes imidazolyl and indolyl.
В настоящем документе терапевтическое средство, которое предотвращает нарушение или состояние, относится к соединению, которое в статистической выборке снижает число случаев нарушения или состояния в выборке после лечения по сравнению с контрольной выборкой без лечения или задерживает проявление или снижает тяжесть одного или более симптомов нарушения или состояния по сравнению с контрольной выборкой без лечения.As used herein, a therapeutic agent that prevents a disorder or condition refers to a compound that, in a statistical sample, reduces the incidence of a disorder or condition in a post-treatment sample compared to a control sample without treatment, or delays the onset or reduces the severity of one or more symptoms of a disorder or condition compared to a control sample without treatment.
Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение является общепризнанным в данной области техники и включает введение хозяину одной или более предложенных композиций. Лечение, если его проводят до клинических проявлений нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), при этом лечение, если его проводят после проявления нежелательного состояния, является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).The term treatment includes prophylactic and/or therapeutic treatment. The term prophylactic or therapeutic treatment is generally recognized in the art and includes the administration of one or more of the proposed compositions to the host. Treatment, if given before clinical manifestations of an undesirable condition (e.g., a disease or other undesirable condition in the host animal), is prophylactic (i.e., it protects the owner from developing the undesirable condition), while treatment, if given after the manifestation of the undesirable condition , is therapeutic (i.e. it is intended to reduce, attenuate or stabilize an existing unwanted condition or its side effects).
В настоящем документе фраза задержка прогрессирования относится к процедурами или применениям, которые предназначены для временной задержки развития заболевания или симптомов заболевания (включая временную задержку появления или возникновения по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания).As used herein, the phrase delayed progression refers to procedures or applications that are intended to temporarily delay the development of a disease or symptoms of a disease (including temporarily delaying the onset or occurrence of at least one symptom of a particular disease).
- 21 045738- 21 045738
Предполагается, что термин пролекарство включает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты согласно настоящему изобретению (например, в соединение формулы (I)). Общим способом получения пролекарства является включение одного или более выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях и высвобождают целевую молекулу. В других вариантах реализации пролекарство превращается в результате ферментной активности животного-хозяина. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, сложные эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) являются предпочтительными пролекарствами согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации некоторые или все соединения формулы (I) в составе, представленном выше, могут быть заменены на соответствующее подходящее пролекарство, например, где гидроксил в исходном соединении присутствует в виде сложного эфира или карбоната, или группа карбоновой кислоты в исходном соединении присутствует в виде сложного эфира.The term prodrug is intended to include compounds that, under physiological conditions, are converted into therapeutically active agents of the present invention (eg, a compound of formula (I)). A common method for preparing a prodrug is to include one or more selected moieties that hydrolyze under physiological conditions and release the target molecule. In other embodiments, the prodrug is converted by enzymatic activity of the host animal. For example, esters or carbonates (eg, esters or carbonates of alcohols or carboxylic acids) are preferred prodrugs of the present invention. In certain embodiments, some or all of the compounds of formula (I) in the composition presented above may be replaced by a corresponding suitable prodrug, for example, where the hydroxyl in the parent compound is present as an ester or carbonate, or the carboxylic acid group in the parent compound is present in ester form.
В настоящем документе термины содержать или содержащий, в общем случае, используются во включительном значении, то есть, допускают наличие одного или более дополнительных (неуказанных) отличительных признаков или компонентов.As used herein, the terms contain or containing are generally used in an inclusive sense, that is, to permit the presence of one or more additional (unspecified) features or components.
В настоящем документе термин включающий, а также другие формы, такие как включать, включает и включая, являются неограничивающими.As used herein, the term including, as well as other forms such as include, includes and including, are non-limiting.
В настоящем документе термин заболевание или нарушение относится к патологическому состоянию в организме, вызванному причинами или состояниями, включая, но не ограничиваясь указанными, инфекции, приобретенные состояния, генетические состояния, и характеризующемуся симптомами, позволяющими идентифицировать его.As used herein, the term disease or disorder refers to a pathological condition in the body caused by causes or conditions, including, but not limited to, infections, acquired conditions, genetic conditions, and characterized by symptoms that allow its identification.
В настоящем документе пациент или субъект, или индивидуум, которого лечат, включает человека и животных, не являющихся человеком, включая млекопитающих. Млекопитающие включают приматов, таких как человек, шимпанзе, гориллы и обезьяны; домашних животных, таких как собаки, лошади, кошки, свиньи, козы, коровы; и грызунов, таких как мыши, крысы, хомяки и песчанки.As used herein, the patient or subject or individual being treated includes humans and non-human animals, including mammals. Mammals include primates such as humans, chimpanzees, gorillas and monkeys; domestic animals such as dogs, horses, cats, pigs, goats, cows; and rodents such as mice, rats, hamsters and gerbils.
Термин клетки CD47+, связанные с заболеванием обозначает клетки, имеющие фенотип CD47+ и связанные с заболеванием. В одном из вариантов реализации клетки CD47+, связанные с заболеванием, представляют собой раковые клетки.The term disease-associated CD47+ cells refers to cells that have a CD47+ phenotype and are associated with a disease. In one embodiment, the disease-associated CD47+ cells are cancer cells.
Термин CD47+ используют в отношении фенотипа клеток, которые являются мишенями для связывания предложенным агентом, блокирующим CD47-SIRPa. Клетки, имеющие статус CD47+, могут быть идентифицированы путем проточной цитометрии с использованием антитела к CD47 в качестве аффинного лиганда. Антитела к CD47, меченные соответствующим образом, коммерчески доступны для указанного применения (например, антительный продукт клона В6Н12 доступен в Santa Cruz Biotechnology). Клетки, которые исследуют на наличие фенотипа CD47, могут включать стандартные образцы для биопсии опухолей, включая, в частности, образцы крови, взятые у субъекта, у которого подозревается наличие эндогенных раковых клеток CD47+. Клетки CD47, связанные с заболеванием, представляющие особый интерес в качестве мишеней для терапии предложенными комбинациями лекарственных средств, представляют собой клетки с повышенной экспрессией CD47. Указанные клетки CD47+, как правило, представляют собой клетки, связанные с заболеванием, и предоставляют CD47 на поверхности с плотностью, превышающей обычную плотность CD47 для клеток данного типа. Повышенная экспрессия CD47 может быть разной для разных типов клеток, но в настоящем документе подразумевается, что она относится к любому уровню CD47, который при определении, например, путем проточной цитометрии или иммуноокрашивания, или анализа экспрессии генов и т.д., превышает уровень, который может быть измерен в здоровой соответствующей клетке, имеющей фенотип CD47, который является нормой для данного типа клеток.The term CD47+ is used to refer to the phenotype of cells that are targets for binding by the proposed CD47-SIRPa blocking agent. Cells that have CD47+ status can be identified by flow cytometry using an anti-CD47 antibody as an affinity ligand. Appropriately labeled anti-CD47 antibodies are commercially available for this use (eg, clone B6H12 antibody product is available from Santa Cruz Biotechnology). The cells that are tested for the presence of the CD47 phenotype may include standard tumor biopsy samples, including, but not limited to, blood samples obtained from a subject suspected of having endogenous CD47+ cancer cells. Disease-associated CD47 cells of particular interest as targets for therapy with the proposed drug combinations are those with increased expression of CD47. These CD47+ cells are typically disease associated cells and present CD47 on the surface at a density greater than the normal CD47 density for that cell type. Increased CD47 expression may vary between cell types, but is intended herein to refer to any level of CD47 that, when determined, for example, by flow cytometry or immunostaining or gene expression analysis, etc., exceeds the level which can be measured in a healthy matched cell having the CD47 phenotype that is normal for that cell type.
Настоящее изобретение включает композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, и их применение в композициях и способах согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации предложенные соли включают, но не ограничиваются указанными, соли алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмония. В определенных вариантах реализации предложенные соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются указанными, соли L-аргинина, бенэтамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лития, L-лизина, магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1(2-гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.The present invention includes compositions containing pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein and their use in the compositions and methods of the present invention. In certain embodiments, the provided salts include, but are not limited to, alkyl, dialkyl, trialkyl, or tetraalkylammonium salts. In certain embodiments, the proposed salts of the invention include, but are not limited to, salts of L-arginine, benethamine, benzathine, betaine, calcium hydroxide, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, 2-(diethylamino)ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N- methylglucamine, hydrabamine, N-imidazole, lithium, L-lysine, magnesium, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, piperazine, potassium, 1(2-hydroxyethyl)pyrrolidine, sodium, triethanolamine, tromethamine and zinc. In certain embodiments, the contemplated salts of the invention include, but are not limited to, Na, Ca, K, Mg, Zn, or other metal salts.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты также могут существовать в виде разных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.д. Также можно получать смеси указанных сольватов. Источником образования указанного сольвата может являться использование кристаллизационного растворителя, использование для получения или кристаллизации растворителя, имеющего характерные свойства, или внесение затравки в указанный растворитель.Pharmaceutically acceptable acid addition salts may also exist as various solvates, for example with water, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc. It is also possible to obtain mixtures of these solvates. The source of formation of the specified solvate may be the use of a crystallization solvent, the use of a solvent having characteristic properties for the production or crystallization, or the introduction of a seed into the specified solvent.
Предполагается, что в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль включает все соли, известные и применяемые в области фармацевтических препаратов. Фармацевтически приемAs used herein, the term pharmaceutically acceptable salt is intended to include all salts known and used in the pharmaceutical art. Pharmaceutical intake
- 22 045738 лемые соли включают, но не ограничиваются указанными, соли аминов, включая, но не ограничиваясь указанными, хлорпрокаин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-пара-хлорбензил2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, включая, но не ограничиваясь указанными, литий, калий и натрий; соли щелочно-земельных металлов, включая, но не ограничиваясь указанными, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, включая, но не ограничиваясь указанным, цинк; и соли других металлов, включая, но не ограничиваясь указанными, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; и также включая, но не ограничиваясь указанными, соли минеральных кислот, включая, но не ограничиваясь указанными, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, включая, но не ограничиваясь указанными, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камзилат, мукат, карбонат, нафзилат, бромид, хлорид, нитрат, клавуланат, соль N-метилглюкамина, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдизилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликоллиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, соль гидрабамина, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат и валерат, которые можно применять в лекарственной форме для модификации растворимости или характеристик гидролиза или можно применять в составах с замедленным высвобождением или составах пролекарств. Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и другие типовых фармацевтически приемлемых солей более подробно описано в Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).- 22 045738 salts include, but are not limited to, amine salts, including, but not limited to, chloroprocaine, choline, N,N-dibenzylethylenediamine, ammonia, diethanolamine and other hydroxyalkylamines, ethylenediamine, N-methylglucamine, procaine, N-benzylphenethylamine , 1-para-chlorobenzyl2-pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazole, diethylamine and other alkylamines, piperazine and tris(hydroxymethyl)aminomethane; alkali metal salts including, but not limited to, lithium, potassium and sodium; alkaline earth metal salts including, but not limited to, barium, calcium and magnesium; transition metal salts including, but not limited to, zinc; and salts of other metals, including, but not limited to, sodium hydrogen phosphate and disodium phosphate; and also including, but not limited to, salts of mineral acids, including, but not limited to, hydrochlorides and sulfates; and salts of organic acids, including, but not limited to, acetates, lactates, malates, tartrates, citrates, ascorbates, succinates, butyrates, valerates and fumarates. Examples of pharmaceutically acceptable salts include acetate, lactobionate, benzenesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleate, bisulfate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methyl bromide, methyl nitrate, calcium edetate, methyl sulfate, camsylate, mucate, carbonate, nafsylate, bromide, chloride, nitrate, clavulanate, N-methylglucamine salt, citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, esylate, pantothenate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate , salicylate, glutamate, stearate, glycollarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine salt, succinate, hydrobromide, tannate, hydrochloride, tartrate, hydroxynafthoate, theoclate, iodide, tosylate, isothionate, triethiodide, lactate, panoate and valerate, which can be used in dosage form to modify solubility or hydrolysis characteristics or can be used in sustained release or prodrug formulations. The preparation of the pharmaceutically acceptable salts described above and other exemplary pharmaceutically acceptable salts are described in more detail in Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977).
Термин стереоизомеры относится к любым энантиомерам, диастереоизомерам или геометрическим изомерам, например, соединений, описанных в настоящем документе. Если указанные соединения являются хиральными, то они могут существовать в рацемической или оптически активной форме. Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно изобретению может быть разной, то применение соединений, обогащенных одним из энантиомеров, может быть желательным. В этих случаях конечных продукт или даже промежуточные вещества могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими средствами, известными специалистам в данной области техники, или же могут применяться как таковые в синтезе. В случае рацемических аминов диастереомеры получают из смеси путем приведения во взаимодействие с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R- и S-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина) или разных оптически активных камфорсульфокислот. Кроме того, предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с использованием оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводов или превращенных в хиральные вещества метакрилатных полимеров, иммобилизованных на силикагеле).The term stereoisomers refers to any enantiomers, diastereoisomers or geometric isomers, for example, of the compounds described herein. If these compounds are chiral, they may exist in a racemic or optically active form. Since the pharmaceutical activity of racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may vary, the use of compounds enriched in one of the enantiomers may be desirable. In these cases, the final product or even intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical means known to those skilled in the art, or can be used as such in the synthesis. In the case of racemic amines, diastereomers are obtained from the mixture by reaction with an optically active resolving agent. Examples of suitable resolving agents are optically active acids such as the R- and S-forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (for example N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline ) or various optically active camphorsulfonic acids. In addition, chromatographic separation of enantiomers using an optically active resolving agent (eg, dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chiral methacrylate polymers immobilized on silica gel) is preferred.
Термин сложный эфир в настоящем документе относится к группе -C(O)OR11, где R11 представляет собой гидрокарбильную группу.The term ester as used herein refers to the group -C(O)OR 11 where R11 represents a hydrocarbyl group.
Термин амид в настоящем документе относится к группе -C(O)NH2.The term amide as used herein refers to the group -C(O)NH 2 .
В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, могут представлять собой рацематы. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть обогащены одним из энантиомеров. Например, соединение, описанное в настоящем изобретении, может иметь э.и. более 30%, э.и. 40%, э.и. 50%, э.и. 60%, э.и. 70%, э.и. 80%, э.и. 90% или даже э.и. 95% или более. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, могут иметь более одного стереоцентра. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть обогащены одним или более диастереомерами. Например, соединение, описанное в настоящем изобретении, может иметь д.и. более 30%, д.и. 40%, д.и. 50%, д.и. 60%, д.и. 70%, д.и. 80%, д.и. 90% или даже д.и. 95% или более.In certain embodiments, the compounds described in the present invention may be racemates. In certain embodiments, the compounds described in the present invention may be enriched in one of the enantiomers. For example, the compound described in the present invention may have ee. more than 30%, e.i. 40%, e.i. 50%, e.i. 60%, e.i. 70%, e.i. 80%, e.i. 90% or even e.i. 95% or more. In certain embodiments, the compounds described in the present invention may have more than one stereocenter. In certain embodiments, the compounds described in the present invention may be enriched in one or more diastereomers. For example, the compound described in the present invention may have a d.i. more than 30%, d.i. 40%, d.i. 50%, d.i. 60%, d.i. 70%, d.i. 80%, d.i. 90% or even d.i. 95% or more.
Термин субъект включает млекопитающих (в частности, человека) и других животных, таких как домашние животные (например, комнатные животные, включая кошек и собак) и неодомашненные животные (такие как дикие животные).The term subject includes mammals (particularly humans) and other animals such as domestic animals (eg, pets, including cats and dogs) and non-domesticated animals (such as wild animals).
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая маломолекулярные ингибиторы пути CD-47-SIRPa совместно с агентами, которые могут активировать рецепторы, такие как рецепторы Fc (FcR) или профагоцитарные рецепторы, или другие методы лечения, которые применяют в терапии рака для активации профагоцитарных рецепторов для обеспечения максимального потенциала блокирования пути CD-47-SIRPa.In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising small molecule inhibitors of the CD-47-SIRPa pathway together with agents that can activate receptors, such as Fc receptors (FcR) or prophagocytic receptors, or other therapies that are used in cancer therapy to activation of prophagocytic receptors to provide maximum potential for blocking the CD-47-SIRPa pathway.
- 23 045738- 23 045738
Пример 1.Example 1.
Способы синтеза для получения соединений, описанных в настоящем изобретении, описаны в находящейся также на рассмотрении предварительной заявке на патент Индии 201841001438, поданной 12 января 2018 г., которая была изменена на заявку РСТ/IB 2019/050219, содержание которых включено в настоящий документ во всей полноте посредством ссылок.Synthetic methods for preparing the compounds described in the present invention are described in the also pending Indian Provisional Patent Application 201841001438, filed on January 12, 2018, which was amended to PCT/IB Application 2019/050219, the contents of which are incorporated herein into in its entirety by reference.
Биологический пример:Biological example:
Реагенты DPBS (Gibco), RPMI 1640 С HEPES И L-GLN-500 ML (Lonza), рекомбинантный М-КСФ человека (R&D Systems), моноклоналыюе антитело к CD47 (B6H12), функциональное антитело (Ebioscience), изотипный контроль, IgG1 каппа мыши, функциональный (Ebioscience), Vacutainer (адаптер Луер для взятия нескольких образцов) (BD), Vacutainer (гепарин натрия (NH) 158 единиц USP, пробирки для сбора крови (BD), Histopaque (плотность-1,077 г/мл) (SIGMA 1077), раствор трипанового синего (SIGMA-T8154), гемоцитометр (Bright line-SIGMA Z359629), набор для инфузии в вену волосистой части головы (JMS), буфер для диссоциации клеток (Gibco), 48-луночные стерильные планшеты с плоским дном лунок (Corning), клетки Raji, экспрессирующие люциферазу (созданы в лабораторных условиях путем трансфекции гена люциферазы в клетки Raji) люминометр, гигромицин В (Invitrogen), система для исследования люциферазы Bright Glo (Promega), 96-луночный планшет, полистирольный, высокопроизводительный, с белыми лунками с плоским дном (Sigma CLS3912), антитело к CD20 человека (Invivogen hcd20-mab1), бортезомиб (Selleckchem, S1013)Reagents DPBS (Gibco), RPMI 1640 C HEPES AND L-GLN-500 ML (Lonza), recombinant human M-CSF (R&D Systems), monoclonal antibody to CD47 (B6H12), functional antibody (Ebioscience), isotype control, IgG1 kappa mouse, functional (Ebioscience), Vacutainer (Luer adapter for multiple collections) (BD), Vacutainer (sodium heparin (NH) 158 USP units, blood collection tubes (BD), Histopaque (density - 1.077 g/ml) (SIGMA 1077), trypan blue solution (SIGMA-T8154), hemocytometer (Bright line-SIGMA Z359629), scalp vein infusion kit (JMS), cell dissociation buffer (Gibco), 48-well sterile flat-bottom plates (Corning), Luciferase Expressing Raji Cells (created in vitro by transfecting the luciferase gene into Raji cells) Luminometer, Hygromycin B (Invitrogen), Bright Glo Luciferase Assay System (Promega), 96-well plate, polystyrene, high throughput, with flat-bottomed white wells (Sigma CLS3912), anti-human CD20 (Invivogen hcd20-mab1), bortezomib (Selleckchem, S1013)
Пример 2. Исследование фагоцитоза на основе люциферазыExample 2: Luciferase-Based Phagocytosis Assay
Проводили исследование фагоцитоза in vitro для оценки способности исследуемых соединений усиливать фагоцитарную активность макрофагов. Выделяли моноциты из крови здоровых доноров и выращивали в течение 6-8 дней с использованием 10% среды RPMI (мемориальный институт РозуэллПарк) и рекомбинантного человеческого М-КСФ для дифференцировки в макрофаги. Заменяли среду через день. После дифференцировки собирали налипшие макрофаги путем осторожного соскабливания и выращивали в 10% RPMI в течение ночи при плотности 0,1 млн клеток на лунку в 48-луночном планшете для тканевых культур. Одновременно с этим выращивали клетки Raji (клеточная линия лимфомы), экспрессирующие люциферазу, в 10% среде RPMI с 100 мкг/мл гигромицина В в колбе для тканевых культур. В день фагоцитоза выдерживали макрофаги в бессывороточной среде в течение 2 ч. Инкубировали 0,4 млн клеток Raji, экспрессирующих люциферазу, на лунку совместно с антителом к CD47 человека или изотипным контролем, мышиным антителом IgG1 K или с выбранными соединениями согласно настоящему изобретению в разных концентрациях по отдельности или в комбинации с антителом к CD20 человека в бессывороточной среде в течение 30 мин при 37°С и добавляли в соответствующие лунки 48-луночного планшета с высеянными макрофагами. Через 2 ч дважды промывали клетки ФБР и в каждую лунку добавляли по 100 мкл бессывороточной RPMI. Кроме того, в каждую лунку добавляли 50 мкл реагента Bright Glow, после чего перемешивали клетки и инкубировали в течение 5 мин без доступа света. Анализировали люминесценцию на анализаторе планшетов после переноса содержимого каждой лунки в белый планшет. Интенсивность люминесценции указывала на уровень фагоцитоза. Каждое экспериментальное условие исследовали в двух повторностях. Результаты приведены на фиг. 1.An in vitro phagocytosis study was conducted to evaluate the ability of the test compounds to enhance the phagocytic activity of macrophages. Monocytes were isolated from the blood of healthy donors and grown for 6-8 days using 10% RPMI medium (Roswell Park Memorial Institute) and recombinant human M-CSF to differentiate into macrophages. The medium was replaced every other day. Following differentiation, adherent macrophages were collected by gentle scraping and grown in 10% RPMI overnight at a density of 0.1 million cells per well in a 48-well tissue culture plate. At the same time, Raji cells (a lymphoma cell line) expressing luciferase were grown in 10% RPMI medium with 100 μg/ml hygromycin B in a tissue culture flask. On the day of phagocytosis, macrophages were kept in serum-free medium for 2 hours. 0.4 million luciferase-expressing Raji cells per well were incubated with anti-human CD47 antibody or isotype control, mouse IgG1 K antibody, or selected compounds of the present invention at various concentrations alone or in combination with anti-human CD20 antibody in serum-free medium for 30 min at 37°C and added to the appropriate wells of a 48-well plate containing seeded macrophages. After 2 h, the cells were washed twice with PBS, and 100 μl of serum-free RPMI was added to each well. In addition, 50 μl of Bright Glow reagent was added to each well, after which the cells were mixed and incubated for 5 min without access to light. Luminescence was analyzed on a plate analyzer after transferring the contents of each well into a white plate. The intensity of luminescence indicated the level of phagocytosis. Each experimental condition was studied in duplicate. The results are shown in Fig. 1.
Результаты на фиг. 1 показывают, что обработка опухолевых клеток антителом к CD20 человека приводит к значительному усилению фагоцитоза по сравнению с применением только соединения, блокирующего CD47-SIRPa.The results in Fig. 1 show that treatment of tumor cells with an anti-human CD20 antibody results in a significant increase in phagocytosis compared with the use of a CD47-SIRPa blocking compound alone.
Пример 3. Исследование фагоцитоза макрофагами человека для оценки соединений в комбинации с бортезомибомExample 3 Human Macrophage Phagocytosis Study to Evaluate Compounds in Combination with Bortezomib
Проводили исследование фагоцитоза in vitro для оценки способности исследуемых соединений усиливать фагоцитарную активность макрофагов. Выделяли моноциты из крови здоровых доноров и выращивали в течение 6-8 дней с использованием полной среды RPMI (мемориальный институт РозуэллПарк), дополненной 20 нг/мл рекомбинантных М-КСФ человека, для дифференцировки их в макрофаги.An in vitro phagocytosis study was conducted to evaluate the ability of the test compounds to enhance the phagocytic activity of macrophages. Monocytes were isolated from the blood of healthy donors and grown for 6-8 days using complete RPMI medium (Roswell Park Memorial Institute) supplemented with 20 ng/ml recombinant human M-CSF to differentiate them into macrophages.
Заменяли среду через день. Одновременно с этим выращивали клетки Н929 в полной среде RPMI и обрабатывали 10 нМ бортезомибом в течение 48 ч. Прекращали доступ макрофагов к питательным веществам, выдерживая их в течение 2 ч в бессывороточной RPMI. Высеивали окрашенные CFSE, обработанные/необработанные бортезомибом клетки Н929 (клеточная линия множественной миеломы) с плотностью 0,2x106 клеток/лунка в 96-луночный планшет с низким уровнем связывания клеток и обрабатывали очищенным антителом В6Н12 к CD47 человека (5 мкг/мл)/изотипным контролем, мышиным антителом IgG1 К (5 мкг/мл)/выбранными соединениями согласно настоящему изобретению в разных концентрациях в бессывороточной среде в течение 30 мин при 37°С. Добавляли макрофаги, которым прекращали доступ к сыворотке, к клеткам Н929 при отношении 1:4 (макрофаги:клетки Н929) и инкубировали в течение 2 ч при 37°С. Окрашивали клетки в каждой лунке АРС к CD11b человека в течение 30 мин при 4°С без доступа света, после чего фиксировали их и проводили анализ FACS. Клетки с положительным статусом FITC и АРС рассматривали как клетки Н929, фагоцитированные макрофагами. Данные, полученные на FACSVerse, анализировали при помощи программного обеспечения Flow Jo. Результаты приведены на фиг. 2The medium was replaced every other day. At the same time, H929 cells were grown in complete RPMI medium and treated with 10 nM bortezomib for 48 hours. Access of macrophages to nutrients was stopped by keeping them in serum-free RPMI for 2 hours. CFSE-stained, bortezomib-treated/untreated H929 cells (multiple myeloma cell line) were seeded at a density of 0.2 x 106 cells/well in a 96-well low cell binding plate and treated with purified anti-human CD47 antibody B6H12 (5 μg/ml)/isotype control, mouse IgG1 K antibody (5 μg/ml)/selected compounds according to the present invention at different concentrations in serum-free medium for 30 minutes at 37°C. Serum-deprived macrophages were added to H929 cells at a ratio of 1:4 (macrophages:H929 cells) and incubated for 2 h at 37°C. Cells in each well were stained with human CD11b APC for 30 min at 4°C without light, after which they were fixed and FACS analysis was performed. FITC and APC positive cells were considered as H929 cells phagocytosed by macrophages. Data obtained from FACSVerse were analyzed using Flow Jo software. The results are shown in Fig. 2
- 24 045738- 24 045738
Результаты на фиг. 2 показывают, что обработка опухолевых клеток ингибиторами протеасомы (бортезомибом) приводит к значительному усилению фагоцитоза по сравнению с применением только соединения, блокирующего CD47-SIRPa.The results in Fig. 2 show that treatment of tumor cells with proteasome inhibitors (bortezomib) leads to a significant increase in phagocytosis compared to the use of a CD47-SIRPa blocking compound alone.
Пример 4. Исследование эффективности соединения 6 в комбинации с антителом к PD-L1 в сингенной модели лимфомы А20Example 4. Study of the effectiveness of compound 6 in combination with an antibody to PD-L1 in a syngeneic model of A20 lymphoma
В данном исследовании эффективности в сингенной модели лимфомы А20 использовали самок мышей Balb/c (BALB/cAnNTac) (возрастом 6-8 недель), выведенных в лаборатории. Животных маркировали индивидуальными пометками на хвосте и выдерживали в клетках с прикрепленными идентификационными картами, на которых был указан код исследования, даты проведения эксперимента, пол и число животных. Во время эксперимента животных взвешивали ежедневно. Клеточную линию А20 (линия В-клеточной лимфомы, полученная из спонтанных новообразований из ретикулярных клеток, обнаруженных у старой мыши BALB/cAnN) приобретали в АТСС.Laboratory bred female Balb/c (BALB/cAnNTac) mice (6-8 weeks old) were used in this efficacy study in the syngeneic A20 lymphoma model. Animals were individually marked on the tail and kept in cages with identification cards attached, which indicated the study code, dates of the experiment, sex and number of animals. During the experiment, animals were weighed daily. The A20 cell line (a B-cell lymphoma line derived from spontaneous reticular cell neoplasms found in an aged BALB/cAnN mouse) was purchased from ATCC.
Когда средний объем опухоли достигал примерно 75 мм3, случайным образом распределяли животных с учетом объема опухоли по четырем группам (от G1 до G4) по двенадцать животных (N = 12) в каждой и вводили носитель, соединение 6, антитело к PD-L1 мыши и комбинацию соединения 6 и антитела к PD-L1 мыши, как указано ниже: .___________________________________________________When the mean tumor volume reached approximately 75 mm 3 , animals were randomized based on tumor volume into four groups (G1 to G4) of twelve animals (N = 12) each and administered vehicle, compound 6, anti-mouse PD-L1 antibody and a combination of compound 6 and anti-mouse PD-L1 antibody as follows: ._________________________________________________
Продолжали лечение в течение 21 дня, оценивали общую эффективность и переносимость за указанный период на основании изменений объема опухоли и массы тела, наблюдаемых в период лечения.Treatment was continued for 21 days, and overall efficacy and tolerability were assessed over this period based on changes in tumor volume and body weight observed during the treatment period.
Отмечали массу тела отдельных животных перед введением соединения 6 в течение всего периода эксперимента. Отслеживали смертность/тяжесть заболевания животных раз в день в течение всего периода эксперимента, а также проверяли клинические признаки раз в день в течение всего периода эксперимента. Измеряли объем опухоли у животных во всех группах лечения три раза в неделю (раз в 2-3 дня) при помощи цифровых штангенциркулей Vernier. В качестве показателя эффективности вычисляли значения % Т (лечение)/С(контроль) и % TGI (% подавления роста опухоли). Построение графиков и статистический анализ проводили при помощи GraphPad Prism®, версия 7.0. Для анализа данных об объеме опухоли проводили статистическое сравнение на 18 день во всех группах при помощи однофакторного ANOVA с использованием критерия множественных сравнений Даннетта. Оценку результатов всех анализов и сравнений проводили на уровне 5% (р<0,05). Значение р менее 0,05 рассматривали как значимое. Результаты и статистические данные приведены ниже в таблице.The body weight of individual animals was recorded before administration of Compound 6 throughout the entire experimental period. Animal mortality/severity was monitored once daily throughout the experimental period, and clinical signs were monitored once daily throughout the experimental period. Tumor volume was measured in animals in all treatment groups three times a week (every 2-3 days) using Vernier digital calipers. As an indicator of effectiveness, the values of % T (treatment)/C (control) and % TGI (% tumor growth inhibition) were calculated. Graphing and statistical analysis were performed using GraphPad Prism®, version 7.0. To analyze tumor volume data, statistical comparisons were performed at day 18 across all groups using one-way ANOVA using Dunnett's multiple comparison test. The results of all analyzes and comparisons were assessed at the 5% level (p<0.05). A p value less than 0.05 was considered significant. The results and statistics are shown in the table below.
Однофакторный ANOVA, критерий множественных сравнений Даннетта: *-р<0,05, ***-р<0,001; TGI -подавление роста опухоли;One-way ANOVA, Dunnett's multiple comparison test: *-p<0.05, ***-p<0.001; TGI - tumor growth inhibition;
Соединение 6 в дозе 30 мг/кг bid при применении как в качестве единственного агента, так и в комбинации с антителом к PD-L1, хорошо переносилось в отсутствие каких-либо клинических признаков, связанных с лечением, и смертности, что указывало на превосходную переносимость исследуемых агентов во вводимых дозировках. В конце периода лечения для соединения 6, вводимого отдельно в дозе 30 мг/кг, антитела к PD-L1 мыши, вводимого отдельно, и соединения 6 в комбинации с антителом к PD-L1 мыши, были показаны значения подавления роста опухоли (TGI) 72%, 41% и 90% соответственно. Влияние лечения на кинетику роста опухоли графически представлено на фиг. 3.Compound 6 at a dose of 30 mg/kg bid, when used either as a single agent or in combination with an anti-PD-L1 antibody, was well tolerated with no treatment-related clinical signs or mortality, indicating excellent tolerability study agents in administered dosages. At the end of the treatment period, Compound 6 administered alone at 30 mg/kg, anti-mouse PD-L1 alone, and Compound 6 in combination with anti-mouse PD-L1 showed tumor growth inhibition (TGI) values 72 %, 41% and 90% respectively. The effect of treatment on tumor growth kinetics is graphically presented in FIG. 3.
Кроме того, было замечено, что соединение 6 в комбинации с антителом к PD-L1 мыши приводило к значительно усиленному подавлению роста опухоли, а также к более продолжительному ответу по сравнению со способами лечения агентами по отдельности. У 5 из 11 животных, которых лечили комби- 25 045738 нацией соединения 6 и антитела к PD-L1 мыши, наблюдали полную регрессию опухоли. Подавление роста опухоли, наблюдаемое при лечении только соединением 6 и комбинацией соединения 6 с антителом к PD-L1 мыши, было статистически значимым.In addition, it was observed that Compound 6 in combination with an anti-mouse PD-L1 antibody resulted in significantly enhanced tumor growth suppression as well as a more durable response compared to treatments with the agents alone. Complete tumor regression was observed in 5 of 11 animals treated with the combination of compound 6 and anti-mouse PD-L1 antibodies. The suppression of tumor growth observed with treatment with compound 6 alone and the combination of compound 6 with anti-mouse PD-L1 antibody was statistically significant.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201841042108 | 2018-11-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045738B1 true EA045738B1 (en) | 2023-12-21 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019206438B2 (en) | 1,2,4-oxadiazole compounds as inhibitors of CD47 signalling pathways | |
US11311517B2 (en) | Combination of small molecule CD-47 inhibitors with other anti-cancer agents | |
AU2024200257A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators | |
JP2022071010A (en) | Compositions and methods for inhibiting arginase activity | |
WO2018051254A1 (en) | Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators | |
AU2016230795A1 (en) | Therapeutic cyclic compounds as immunomodulators | |
JP2018507885A (en) | 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators | |
JP2018520352A (en) | Compositions and methods for inhibiting arginase activity | |
WO2018047143A1 (en) | Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators | |
CN113038945A (en) | Methods of treating cytokine release syndrome | |
KR20180059544A (en) | Combination therapy with glutaminase inhibitor and immuno-oncologic agent | |
BR112020018555A2 (en) | METHOD OF MODULATING THE TIGIT AND PD-1 SIGNALING ROUTES USING 1,2,4-OXADIAZOL COMPOUNDS | |
EA045738B1 (en) | COMBINATION OF SMALL MOLECULAR CD-47 INHIBITORS WITH OTHER ANTI-CANCER AGENTS | |
WO2019082124A1 (en) | Composition and method for treating diffuse large b-cell lymphoma | |
AU2018360367A1 (en) | Calcium release-activated calcium channel modulators for treating hematological and solid cancers | |
EA044002B1 (en) | 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CD47 SIGNALING PATHWAYS | |
EA047718B1 (en) | METHOD FOR MODULATION OF TIGIT AND PD-1 SIGNALING PATHWAYS USING 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS | |
EA040967B1 (en) | 1,2,4-OXADIAZOLE AND THIADIASOLE COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS |