EA045647B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE IN THE TREATMENT OF CYSTITIS OF VARIOUS ETIOLOGY - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE IN THE TREATMENT OF CYSTITIS OF VARIOUS ETIOLOGY Download PDFInfo
- Publication number
- EA045647B1 EA045647B1 EA202290801 EA045647B1 EA 045647 B1 EA045647 B1 EA 045647B1 EA 202290801 EA202290801 EA 202290801 EA 045647 B1 EA045647 B1 EA 045647B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- bladder
- hyaluronic acid
- hyaff11p50
- cystitis
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 24
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 title claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 14
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 45
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 44
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 44
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 claims description 5
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000012143 endoscopic resection Methods 0.000 claims description 5
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 201000007031 bladder benign neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 claims 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 10
- 101000990912 Homo sapiens Matrilysin Proteins 0.000 description 10
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 10
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 10
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 10
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 8
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 5
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 3
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 3
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZUDYZHSVGBRF-UHFFFAOYSA-N 3-ethylnonane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCC(O)(CC)C(O)CO ANZUDYZHSVGBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000058 Anaplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000561734 Celosia cristata Species 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 101150029996 Mmp7 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000008790 VE-cadherin Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003306 cell dissemination Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004347 surface barrier Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 201000000365 urinary system benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
В изобретении раскрыта фармацевтическая композиция для применения в лечении цистита, имеющего различную этиологию.The invention discloses a pharmaceutical composition for use in the treatment of cystitis of various etiologies.
Объектом изобретения является стерильная фармацевтическая композиция, содержащая натриевую соль гиалуроновой кислоты и Hyaff11р50 или состоящая из них, где концентрация натриевой соли гиалуроновой кислоты равна 1,8% мас./мас., и концентрация Hyaff11р50 равна 0,2% мас./мас., и где указанный Hyaff11р50 представляет собой бензиловый эфир гиалуроновой кислоты, в котором 50% карбоксильных групп НА (гиалуроновой кислоты) этерифицированы гидроксигруппами бензилового спирта, возможно в присутствии фармакологически приемлемых эксципиентов. Другим объектом является указанная выше композиция для применения в интравезикальной терапии интерстициального цистита или синдрома болезненного мочевого пузыря (IC/BPS), острого цистита после бактериальной инфекции, травмы или мочекаменной болезни, цистита, вызванного облучением, химиотерапией, и геморрагического цистита; в завершение, указанная выше композиция для применения путем введения посредством интравезикальной инстилляции при лечении мочевого пузыря пациентов, проходящих эндоскопическую резекцию доброкачественной или злокачественной опухоли мочевого пузыря с риском рецидива.The subject of the invention is a sterile pharmaceutical composition containing or consisting of sodium salt of hyaluronic acid and Hyaff11p50, where the concentration of sodium salt of hyaluronic acid is equal to 1.8% w/w, and the concentration of Hyaff11p50 is equal to 0.2% w/w, and wherein said Hyaff11p50 is a benzyl ester of hyaluronic acid, in which 50% of the carboxyl groups of HA (hyaluronic acid) are esterified with hydroxy groups of benzyl alcohol, optionally in the presence of pharmacologically acceptable excipients. Another subject is the above composition for use in intravesical therapy of interstitial cystitis or painful bladder syndrome (IC/BPS), acute cystitis after bacterial infection, trauma or urolithiasis, cystitis caused by radiation, chemotherapy, and hemorrhagic cystitis; Finally, the above composition for use by intravesical instillation in the treatment of the bladder of patients undergoing endoscopic resection of a benign or malignant bladder tumor at risk of recurrence.
Область изобретенияField of invention
Опухоли мочевого пузыря развиваются во внутренней слизистой оболочке мочевого пузыря, непосредственно контактирующей с мочой, и их наиболее частой формой является папиллома, изолированная поверхностная опухоль, похожая на небольшую бородавку. Злокачественные опухоли мочевого пузыря обычно формируются из его эпителиальной ткани и, таким образом, являются карциномами. Большинство из этих опухолей представлено переходноклеточными (или уротелиальными) карциномами, поскольку они развиваются из переходного эпителия, в то время как плоскоклеточная карцинома мочевого пузыря и аденокарциномы встречаются значительно реже.Bladder tumors develop in the inner lining of the bladder in direct contact with the urine, and their most common form is a papilloma, an isolated superficial tumor similar to a small wart. Malignant tumors of the bladder usually form from bladder epithelial tissue and are thus carcinomas. Most of these tumors are transitional cell (or urothelial) carcinomas because they develop from transitional epithelium, while squamous cell carcinoma of the bladder and adenocarcinomas are much less common.
Опухоль, прорастающую в мышцу-детрузор, определяют как мышечно-инвазивную карциному (MIBC), поскольку она имеет тенденцию к метастатическому распространению на лимфатические узлы и другие органы, однако приблизительно 75-80% пациентов с впервые диагностированным заболеванием имеют мышечно-неинвазивную карциному мочевого пузыря (NMIBC), которую можно классифицировать следующим образом:A tumor that invades the detrusor muscle is defined as muscle-invasive bladder carcinoma (MIBC) because it tends to metastatically spread to lymph nodes and other organs, but approximately 75-80% of newly diagnosed patients have muscle-invasive bladder carcinoma (NMIBC), which can be classified as follows:
Та, папиллярная карцинома, ограниченная поверхностью слизистой оболочки (приблизительно 70% случаев NMIBC) с низкой степенью злокачественности, так, что ее можно рассматривать (согласно некоторым руководствам) как незлокачественную форму опухоли мочевого пузыря;That, papillary carcinoma, limited to the mucosal surface (approximately 70% of NMIBC cases) with a low grade of malignancy, such that it can be considered (according to some guidelines) as a non-malignant form of bladder tumor;
Т1, папиллярная карцинома, выходящая за пределы слизистой оболочки (приблизительно 20% случаев NMIBC);T1, papillary carcinoma extending beyond the mucosa (approximately 20% of NMIBC cases);
CIS (карцинома in situ), плоская опухоль, ограниченная слизистой оболочкой, часто мультифокальная (приблизительно 10% случаев NMIBC), с высокой степенью анаплазии, которую рассматривают как стадию, предшествующую мышечно-инвазивной карциноме.CIS (carcinoma in situ), a flat tumor confined to the mucosa, often multifocal (approximately 10% of NMIBC cases), with a high degree of anaplasia, which is considered a pre-stage muscle-invasive carcinoma.
Наиболее частым симптомом опухоли мочевого пузыря является гематурия (кровь в моче), видимая невооруженным глазом, однако подозрение на карциному мочевого пузыря должно также возникать у пациентов с неспецифическими симптомами (поражающими нижние мочевыводящие пути), ассоциированными с усилением позывов к мочеиспусканию и повышением частоты мочеиспускания с дизурией (затрудненным мочеиспусканием). Диагноз подтверждают посредством гистологического исследования после трансуретральной биопсии.The most common symptom of a bladder tumor is hematuria (blood in the urine), visible to the naked eye, but bladder carcinoma should also be suspected in patients with nonspecific symptoms (affecting the lower urinary tract) associated with increased urge to urinate and increased frequency of urination with dysuria (difficulty urinating). The diagnosis is confirmed by histological examination after transurethral biopsy.
Стандартом лечения как доброкачественных опухолей мочевого пузыря, так и карцином мочевого пузыря является резекция опухоли мочевого пузыря посредством трансуретральной эндоскопии (TURBT). После этого эндоскопического хирургического вмешательства возможно осуществление интравезикальных инстилляций химиотерапевтических агентов, таких как, например, митомицин С, или иммунотерапевтических средств, таких как бацилла Кальметта-Герена (BCG). На данный момент лечение с использованием BCG является наилучшей терапией карциномы in situ (CIS). Инстилляций осуществляют для предотвращения рецидивов, которые возникают с частотой 30-60% и требуют осуществления мониторинга у пациента в течение по меньшей мере 5 лет.The standard of care for both benign bladder tumors and bladder carcinomas is resection of the bladder tumor via transurethral endoscopy (TURBT). After this endoscopic surgery, intravesical instillations of chemotherapeutic agents, such as mitomycin C, or immunotherapies such as bacillus Calmette-Guerin (BCG) can be performed. Treatment with BCG is currently the best treatment for carcinoma in situ (CIS). Instillations are carried out to prevent relapses, which occur with a frequency of 30-60% and require monitoring of the patient for at least 5 years.
Классификация риска послеоперационных рецидивов и прогрессирования заболевания по результатам гистологического исследования позволяет определить пригодность следующих адъювантных лечений:Classification of the risk of postoperative relapses and disease progression based on the results of histological examination allows us to determine the suitability of the following adjuvant treatments:
пациенты с низким риском рецидива получают однократную периоперационную дозу интравезикального химиотерапевтического агента в первые часы после хирургического вмешательства TURBT;patients at low risk of recurrence receive a single perioperative dose of an intravesical chemotherapy agent in the first hours after TURBT surgery;
пациенты с промежуточным риском рецидива и низким риском прогрессирования получают однократную периоперационную дозу интравезикального химиотерапевтического агента с последующей адъювантной терапией на основе интравезикальных инстилляций химиотерапевтических или иммунотерапевтических агентов (BCG);Patients at intermediate risk of relapse and low risk of progression receive a single perioperative dose of an intravesical chemotherapy agent followed by adjuvant therapy based on intravesical instillation of chemotherapy or immunotherapy agents (BCG);
пациентов с высоким риском прогрессирования (в частности с CIS) всегда подвергают интравезикальной адъювантной терапии с использованием BCG.Patients at high risk of progression (particularly with CIS) are always treated with intravesical adjuvant therapy with BCG.
У большинства пациентов, оперированных по поводу опухоли HMIBC-типа, в течение 5 лет после удаления опухоли (обычно посредством TURBT) возникает по меньшей мере один рецидив, и часто этотMost patients operated on for HMIBC tumors experience at least one recurrence within 5 years of tumor removal (usually by TURBT), and this is often
- 1 045647 тип карциномы приводит к метастазам MIBC.- 1 045647 type of carcinoma leads to MIBC metastases.
Внеклеточный матрикс является основным барьером на пути инвазии/миграции опухолевых клеток в другие органы/ткани, и матриксные металлопротеазы (ММР) являются одними из основных ферментов, способствующих такому метастатическому распространению; они состоят из обширного семейства протеолитических ферментов (кальций-зависимых эндопептидаз), в высокой степени вовлеченных в ремоделирование и разрушение такого внеклеточного матрикса (Faba О. et al., ISNR Urology, 2012, 2012:581539). ММР2, ММР7 и ММР9 считают наиболее важными ММР при карциноме мочевого пузыря, которые способны определять интенсивность/способность распространения опухолевых клеток вследствие того, что они эффективны в разрушении базальной мембраны слизистой оболочки мочевого пузыря. Поэтому ММР2, ММР7 и ММР9 в высокой степени вовлечены в начальные стадии метастазирования, способствуя диссеминации опухолевых клеток вследствие нарушения целостности матрикса (Bolenz C. et al., Bladder Cancer, 2018, 4: 67-75; Fouad H. et al., J Biochem Mol Toxicol, 2019, (33)4).The extracellular matrix is a major barrier to tumor cell invasion/migration to other organs/tissues, and matrix metalloproteases (MMPs) are one of the main enzymes promoting such metastatic spread; they consist of an extensive family of proteolytic enzymes (calcium-dependent endopeptidases) highly involved in the remodeling and breakdown of such extracellular matrix (Faba O. et al., ISNR Urology, 2012, 2012:581539). MMP2, MMP7 and MMP9 are considered the most important MMPs in bladder carcinoma, which are able to determine the intensity/ability of tumor cells to spread due to the fact that they are effective in destroying the basement membrane of the bladder mucosa. Therefore, MMP2, MMP7 and MMP9 are highly involved in the initial stages of metastasis, promoting tumor cell dissemination due to disruption of matrix integrity (Bolenz C. et al., Bladder Cancer, 2018, 4: 67-75; Fouad H. et al., J Biochem Mol Toxicol, 2019, (33)4).
Следует подчеркнуть, что в эксперименте in vitro с клетками карциномы мочевого пузыря человека снижение экспрессии гена и белка ММР7 с использованием миРНК (малые интерферирующие РНК) приводило к существенному снижению способности обработанных опухолевых клеток как таковых к метастатическому распространению (Bolenz С. et al., Bladder Cancer, 2018, 4: 67-75).It should be emphasized that in an in vitro experiment with human bladder carcinoma cells, reducing the expression of the MMP7 gene and protein using siRNA (small interfering RNA) led to a significant decrease in the ability of the treated tumor cells as such to metastatic spread (Bolenz C. et al., Bladder Cancer, 2018, 4: 67-75).
Внеклеточный матрикс образован макромолекулами двух основных классов: полисахаридами, принадлежащими к классу гликозаминогликанов (GAG), и волокнистыми белками. GAG обычно связаны с белками с образованием протеогликанов, они могут иметь высокое содержание сульфатных групп, например хондроитинсульфат, дерматансульфат, гепарансульфат и кератансульфат, или не иметь сульфатных групп, например гиалуроновая кислота. Волокнистые белки также включают две группы: одна выполняет главным образом структурную функцию, и к ней относятся коллаген и эластин; а другая выполняет главным образом адгезионные функции, и к ней относятся фибронектин, ламинин и витронектин.The extracellular matrix is composed of two main classes of macromolecules: polysaccharides belonging to the glycosaminoglycan (GAG) class and fibrous proteins. GAGs are typically associated with proteins to form proteoglycans and may be high in sulfate groups, such as chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparan sulfate, and keratan sulfate, or free of sulfate groups, such as hyaluronic acid. Fibrous proteins also include two groups: one has a mainly structural function, and includes collagen and elastin; and the other performs mainly adhesive functions, and includes fibronectin, laminin and vitronectin.
ММР7 представляет собой малый фермент из указанного выше семейства (28 кДа), активный в отношении нескольких компонентов матрикса, таких как ламинин, фибронектин, эластин, VE-кадгерин и коллаген IV-го типа, в то время как ММР9 относится к классу желатиназ, способных расщеплять желатин, фибронектин, эластин и коллагены различных типов (IV, V, VII, X, XIV), а также протеогликаны.MMP7 is a small enzyme from the above family (28 kDa) active against several matrix components such as laminin, fibronectin, elastin, VE-cadherin and type IV collagen, while MMP9 belongs to a class of gelatinases capable of break down gelatin, fibronectin, elastin and collagens of various types (IV, V, VII, X, XIV), as well as proteoglycans.
Высокие концентрации ММР7 и ММР9 были измерены не только в сыворотке, моче и тканях пациентов, страдающих карциномой мочевого пузыря (Szarvas T. et al., Cancer Science, 2010, 101, 5: 13001308), но также выявлены в слизистой оболочке и моче при неопухолевой патологии мочевого пузыря, которая, тем не менее, демонстрировала сильное воспаление, как в случае острого цистита вследствие инфекции, травмы или мочекаменной болезни, цистита, вызванного облучением или химиотерапией, геморрагического цистита и интерстициального цистита (Ambite I. et al., PLOS Pathogens, 2016, 12(10); Chen Y. et al., Am J Transl Res, 2014, 6(6):631-648).High concentrations of MMP7 and MMP9 have been measured not only in the serum, urine and tissues of patients suffering from bladder carcinoma (Szarvas T. et al., Cancer Science, 2010, 101, 5: 13001308), but also found in the mucosa and urine of non-neoplastic bladder pathology that nevertheless exhibited severe inflammation, as in the case of acute cystitis due to infection, trauma or urolithiasis, cystitis caused by radiation or chemotherapy, hemorrhagic cystitis and interstitial cystitis (Ambite I. et al., PLOS Pathogens , 2016, 12(10); Chen Y. et al., Am J Transl Res, 2014, 6(6):631-648).
Интерстициальный цистит, IC, также определяемый как синдром болезненного мочевого пузыря, BPS, представляет собой патологическое состояние хронического болезненного воспаления стенки мочевого пузыря, причины которого все еще отчасти неизвестны. Он ассоциирован с рядом симптомов, приводящих к выраженному снижению трудоспособности, которые могут оказывать отрицательное влияние на образ жизни пациентов: болезненные позывы к мочеиспусканию с повышением их частоты, тазовая боль, дизурия. Доказано, что эта патология связана главным образом с дисфункцией эпителия мочевого пузыря: на его поверхности есть фактически покровный слой, образованный в основном молекулами двух типов, гликопротеинами и гликозаминогликанами (GAG), формирующими непроницаемый барьер, защищающий мочевой пузырь от раздражающих агентов, присутствующих в моче. Изменение этих двух макромолекулярных компонентов позволяет эпителию мочевого пузыря контактировать с веществами, присутствующими в моче, запуская ряд событий (включая дегрануляцию тучных клеток и синтез воспалительных агентов, таких как металлопротеазы), определяющих воспалительный процесс в мочевом пузыре с деполяризацией афферентных волокон мочевого пузыря и появлением в результате этого тазовой боли (Porru D. et al., Int. Urogynecol J, 2012, 23:1193-1199).Interstitial cystitis, IC, also referred to as bladder painful syndrome, BPS, is a pathological condition of chronic painful inflammation of the bladder wall, the causes of which are still partly unknown. It is associated with a number of symptoms leading to a pronounced decrease in work capacity, which can have a negative impact on the lifestyle of patients: painful urge to urinate with an increase in their frequency, pelvic pain, dysuria. It has been proven that this pathology is associated mainly with dysfunction of the epithelium of the bladder: on its surface there is actually a covering layer formed mainly by two types of molecules, glycoproteins and glycosaminoglycans (GAG), forming an impenetrable barrier that protects the bladder from irritating agents present in the urine . The change in these two macromolecular components allows the bladder epithelium to come into contact with substances present in the urine, triggering a series of events (including mast cell degranulation and the synthesis of inflammatory agents such as metalloproteases) that determine the inflammatory process in the bladder with depolarization of bladder afferent fibers and the appearance of resulting in pelvic pain (Porru D. et al., Int. Urogynecol J, 2012, 23:1193-1199).
Интравезикальная инстилляция гиалуроновой кислоты (НА), по-видимому, стимулирует восстановление эпителиальных GAG; в действительности, десятилетний на данный момент опыт клинического применения этого полисахарида в лечении IC/BPS продемонстрировал, как такое лекарственное средство определяет отчетливое уменьшение указанных выше симптомов. Таким образом, существует несколько продуктов на основе НА, применяемых при местном лечении цистита для реэпителизации слизистой оболочки мочевого пузыря: НА с высокой молекулярной массой (MW), такие как Cystistat®, или НА с низкой молекулярной массой, такие как Uromac® и HYACYST®, фармацевтическая композиция на основе НА с хондроитинсульфатом, такая как Ialuril®, или на основе только хондроитинсульфата, такая как Uracyst®.Intravesical instillation of hyaluronic acid (HA) appears to stimulate the restoration of epithelial GAGs; in fact, ten years of clinical experience to date with the use of this polysaccharide in the treatment of IC/BPS has demonstrated how such a drug results in a distinct reduction in the above symptoms. Thus, there are several HA-based products used in the topical treatment of cystitis to re-epithelialize the bladder mucosa: high molecular weight (MW) HAs such as Cystistat®, or low molecular weight HAs such as Uromac® and HYACYST® , a pharmaceutical composition based on HA with chondroitin sulfate, such as Ialuril®, or based on chondroitin sulfate alone, such as Uracyst®.
НА представляет собой гетерополисахарид, составленный остатками D-глюкуроновой кислоты и NацетилЮ-глюкозамина. Она представляет собой линейный полимер с различной молекулярной массой от 50000 до 13x106 Да в зависимости от источника, из которого она получена, и от применяемого способа получения. В природе она присутствует в околоклеточном геле, в основном веществе соединительнойHA is a heteropolysaccharide composed of D-glucuronic acid and N-acetyl-glucosamine residues. It is a linear polymer with a varying molecular weight from 50,000 to 13x106 Da, depending on the source from which it is obtained and the production method used. In nature, it is present in the pericellular gel, in the main substance of the connective tissue.
- 2 045647 ткани позвоночных организмов (где она является одним из главных компонентов), в синовиальной суставной жидкости, в стекловидном теле и в пуповине. НА играет ключевую роль в процессе восстановления тканей как со структурной точки зрения (при организации внеклеточного матрикса и в регуляции его гидратации), так и в качестве вещества, стимулирующего широкий спектр процессов, в которых она действует прямо или косвенно (свертывание, фагоцитарная активность, пролиферация фибробластов, неоваскуляризация, реэпителизация и так далее) (Weigel P. et al., J Theoretical Biol, 1986:219-234). Эти ее свойства давно находят применение при изготовлении лекарственных средств для лечения ран, язв и кожных поражений различной природы, кожных наполнителей и средств для восстановления вязкости синовиальной жидкости и улучшения скольжения в суставах при остеоартрозе.- 2 045647 tissue of vertebrate organisms (where it is one of the main components), in synovial joint fluid, in the vitreous body and in the umbilical cord. NA plays a key role in the process of tissue repair, both from a structural point of view (in the organization of the extracellular matrix and in the regulation of its hydration) and as a substance that stimulates a wide range of processes in which it acts directly or indirectly (coagulation, phagocytic activity, proliferation fibroblasts, neovascularization, re-epithelialization and so on) (Weigel P. et al., J Theoretical Biol, 1986:219-234). These properties have long been used in the manufacture of medicines for the treatment of wounds, ulcers and skin lesions of various natures, skin fillers and means for restoring the viscosity of synovial fluid and improving gliding in joints in osteoarthritis.
Лечение опухолей мочевого пузыря (как доброкачественных, так и злокачественных) является одним из наиболее дорогостоящих вследствие высокого процента рецидивов, что требует интенсивного наблюдения с регулярным обследованием (цистоскопия, анализы крови и анализ мочи).Treatment of bladder tumors (both benign and malignant) is one of the most expensive due to the high recurrence rate, which requires intensive monitoring with regular examination (cystoscopy, blood tests and urinalysis).
В частности, лечение мышечно-неинвазивных опухолей (NMTBC) является более дорогостоящим, чем лечение инвазивных опухолей (MIBC) ввиду высокой частоты местных рецидивов, что включает повторную эндоскопическую резекцию и скрининг, а также интравезикальные инстилляции химиотерапевтических и иммунотерапевтических лекарственных средств.In particular, the treatment of non-muscle invasive tumors (NMTBC) is more expensive than the treatment of invasive tumors (MIBC) due to the high rate of local recurrence, which involves repeated endoscopic resection and screening, as well as intravesical instillation of chemotherapy and immunotherapy drugs.
В Италии ежегодные затраты на лечение этого заболевания составляют 7% от всех расходов на национальное здравоохранение, поскольку в западных странах опухоли мочевого пузыря занимают пятое место по частоте среди опухолей и второе место среди опухолей мочевыводящей системы после карциномы предстательной железы.In Italy, the annual cost of treating this disease accounts for 7% of total national health expenditure, since in Western countries bladder tumors are the fifth most common tumor and the second most common tumor of the urinary system after prostate carcinoma.
Научные исследования, проведенные в последние несколько лет, выявили экспрессию конкретных металлопротеаз (ММР7 и ММР9, среди прочих), основных опухолевых биомаркеров, позволяющих определить вероятность рецидивов, в эпителии мочевого пузыря пациентов, проходящих TURBT; таким образом, ММР7 и ММР9 являются важными терапевтическими мишенями, поскольку разработка лекарственных средств, которые могут способствовать снижению и/или ингибированию экспрессии их генов и/или белков, может открыть новые возможности лечения доброкачественных форм опухолей, а также указанных выше карцином мочевого пузыря и стать новой терапией для лечения воспаления мочевого пузыря (в которое в значительной степени вовлечены ММР), характерного для острого цистита, цистита, вызванного облучением или химиотерапией, геморрагического цистита, но главным образом в качестве лечения интерстициального цистита.Scientific studies conducted in the past few years have identified the expression of specific metalloproteases (MMP7 and MMP9, among others), key tumor biomarkers for determining the likelihood of relapse, in the bladder epithelium of patients undergoing TURBT; Thus, MMP7 and MMP9 are important therapeutic targets, since the development of drugs that can reduce and/or inhibit the expression of their genes and/or proteins may open up new possibilities for the treatment of benign tumors, as well as the above-mentioned bladder carcinomas and become a new therapy for the treatment of bladder inflammation (in which MMPs are largely involved) characteristic of acute cystitis, radiation- or chemotherapy-induced cystitis, hemorrhagic cystitis, but mainly as a treatment for interstitial cystitis.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Объектом настоящего изобретения является стерильная фармацевтическая композиция, содержащая натриевую соль гиалуроновой кислоты и Hyaff11p50 или состоящая из них, где концентрация натриевой соли гиалуроновой кислоты равна 1,8% мас./мас., и концентрация Hyaff11p50 равна 0,2% мас./мас., и где указанный Hyaff11р50 представляет собой бензиловый эфир гиалуроновой кислоты, в котором 50% карбоксильных групп НА этерифицированы гидроксигруппами бензилового спирта, возможно в присутствии фармакологически приемлемых эксципиентов.The subject of the present invention is a sterile pharmaceutical composition containing or consisting of sodium salt of hyaluronic acid and Hyaff11p50, where the concentration of sodium salt of hyaluronic acid is equal to 1.8% w/w, and the concentration of Hyaff11p50 is equal to 0.2% w/w. and wherein said Hyaff11p50 is a benzyl ester of hyaluronic acid, in which 50% of the carboxyl groups of HA are esterified with hydroxy groups of benzyl alcohol, possibly in the presence of pharmacologically acceptable excipients.
В предпочтительном воплощении изобретения гиалуроновая кислота обоих компонентов указанной выше стерильной фармацевтической композиции (то есть натриевой соли НА и Hyaff11р50) имеет среднюю MW в диапазоне от 160 до 260 кДа.In a preferred embodiment of the invention, the hyaluronic acid of both components of the above sterile pharmaceutical composition (ie sodium salt of HA and Hyaff11p50) has an average MW in the range of 160 to 260 kDa.
Объектом настоящего изобретения также является указанная выше фармацевтическая композиция для применения в интравезикальной терапии интерстициального цистита (IC/BPS), острого цистита после бактериальной инфекции, травмы или мочекаменной болезни, цистита, вызванного облучением, химиотерапией, и геморрагического цистита.The present invention also provides the above-mentioned pharmaceutical composition for use in intravesical therapy of interstitial cystitis (IC/BPS), acute cystitis after bacterial infection, trauma or urolithiasis, cystitis caused by radiation, chemotherapy, and hemorrhagic cystitis.
Другим объектом изобретения является указанная выше фармацевтическая композиция для применения в интравезикальной терапии мочевого пузыря пациентов, проходящих эндоскопическую резекцию доброкачественной или злокачественной опухоли мочевого пузыря с риском рецидива.Another object of the invention is the above-mentioned pharmaceutical composition for use in intravesical therapy of the bladder of patients undergoing endoscopic resection of a benign or malignant bladder tumor with a risk of recurrence.
Всю интравезикальную терапию предпочтительно осуществляют посредством введения путем инстилляции через катетер.All intravesical therapy is preferably carried out by administration by instillation through a catheter.
Фактически, заявитель неожиданно обнаружил и впоследствии продемонстрировал, что фармацевтическая композиция, состоящая из натриевой соли гиалуроновой кислоты и Hyaff11р50 в указанных выше массовых соотношениях, эффективно и существенно ингибирует активность ММР, в частности ММР7 и ММР9, в мочевом пузыре.In fact, the applicant unexpectedly discovered and subsequently demonstrated that a pharmaceutical composition consisting of sodium salt of hyaluronic acid and Hyaff11p50 in the above mass ratios effectively and significantly inhibits the activity of MMPs, in particular MMP7 and MMP9, in the bladder.
Как подробно описано выше, ММР7 и ММР9 экспрессированы/присутствуют в слизистой оболочке и/или мочевых пузырей, пораженных циститом (имеющим различную этиологию), где они разрушают GAG, покрывающие уротелий, и способствуют воспалению слизистой оболочки, а в тканях мочевых пузырей после удаления опухоли посредством TURBT они расщепляют главные компоненты внеклеточного матрикса, способствуя рецидивам, которые впоследствии могут трансформироваться в метастазы.As detailed above, MMP7 and MMP9 are expressed/present in the mucosa and/or bladders affected by cystitis (of various etiologies), where they degrade GAGs covering the urothelium and promote mucosal inflammation, and in bladder tissue after tumor removal through TURBT, they break down the main components of the extracellular matrix, promoting relapses, which can subsequently transform into metastases.
Стерильная фармацевтическая композиция, состоящая из натриевой соли НА и Hyaff11р50, описанная выше, имеет следующие биологические и физико-химические свойства:The sterile pharmaceutical composition consisting of the sodium salt of HA and Hyaff11p50 described above has the following biological and physicochemical properties:
НА обоих компонентов описанной фармацевтической композиции имеет MW в диапазоне от 160 до 260 кДа (измеренную после стерилизации, такое измерение позволяет определить среднюю MW всейHA of both components of the described pharmaceutical composition has an MW in the range from 160 to 260 kDa (measured after sterilization, such a measurement allows determining the average MW of the entire
- 3 045647- 3 045647
НА, присутствующей в указанной выше фармацевтической композиции): эта конкретная фракция MW, определяемая в литературе как фракция малой MW, способна стимулировать пролиферацию клеток в большем проценте, чем другие фракции НА с другой MW, и поэтому способна усиливать восстановление эпителия мочевого пузыря, который поврежден токсичными/раздражающими веществами, присутствующими в моче пациентов, страдающих IC, или целостность которого нарушена в результате хирургического вмешательства (TURBT);HA present in the above pharmaceutical composition): this particular MW fraction, defined in the literature as the minor MW fraction, is capable of stimulating cell proliferation to a greater percentage than other HA fractions of other MW, and is therefore capable of enhancing the repair of bladder epithelium that is damaged toxic/irritant substances present in the urine of patients suffering from IC or whose integrity is compromised by surgery (TURBT);
Hyaff11р50 оказывает более эффективный и продолжительный гидратирующий эффект по сравнению с НА, способствуя таким образом лучшему излечению мочевого пузыря;Hyaff11p50 has a more effective and long-lasting hydrating effect compared to NA, thus promoting better healing of the bladder;
оба эти полисахарида способствуют восстановлению поверхностного барьера слизистой оболочки мочевого пузыря (слоя GAG), снова делая его непроницаемым для мочевых токсинов;both of these polysaccharides help restore the surface barrier of the bladder mucosa (GAG layer), again making it impermeable to urinary toxins;
но, в особенности, как заявлено выше, композиция, являющаяся объектом настоящего изобретения, эффективно и существенно ингибирует активность ММР7 и ММР9, экспрессированных/присутствующих в тканях мочевых пузырей при патологических изменениях, обусловленных IC/BPS и хирургическим вмешательством (TURBT).but, in particular, as stated above, the composition of the present invention effectively and significantly inhibits the activity of MMP7 and MMP9 expressed/present in bladder tissues in pathological changes caused by IC/BPS and surgery (TURBT).
Исходная НА, используемая в настоящем изобретении, может быть получена из любого источника: посредством экстракции из петушиных гребней (например, согласно ЕР138572), ферментации (из Streptocuccus equi или zooepidemicus, например, согласно ЕР0716688) или биосинтеза (из Bacillus, например, согласно ЕР2614088 и ЕР2614087), и она может быть очищена и получена в форме натриевой соли, как известно специалисту в данной области, например, согласно ЕР3491027 и WO 2019016699; предпочтительно использовать исходную НА ферментационного происхождения. Сложноэфирное производное Hyaff11р50 получают, как известно специалисту в данной области, предпочтительно согласно ЕР0216453, еще более предпочтительно согласно ЕР3074023, где описан его синтез из НА со средней MW 200 кДа.The source HA used in the present invention can be obtained from any source: through extraction from cockscombs (for example, according to EP138572), fermentation (from Streptocuccus equi or zooepidemicus, for example, according to EP0716688) or biosynthesis (from Bacillus, for example, according to EP2614088 and EP2614087), and it can be purified and obtained in the form of a sodium salt, as known to a person skilled in the art, for example, according to EP3491027 and WO 2019016699; it is preferable to use the original HA of fermentation origin. The ester derivative Hyaff11p50 is prepared as known to one skilled in the art, preferably according to EP0216453, even more preferably according to EP3074023, which describes its synthesis from HA with an average MW of 200 kDa.
Следует подчеркнуть, что молекулярная масса или средняя молекулярная масса НА означает средневзвешенную молекулярную массу, рассчитанную методом внутренней вязкости (Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377).It should be emphasized that the molecular weight or average molecular weight of HA means the weight average molecular weight calculated by the internal viscosity method (Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377).
Фармацевтическую композицию, являющуюся объектом изобретения, предпочтительно автоклавируют при 121°С в течение 12-15 мин, как хорошо известно специалисту в данной области.The pharmaceutical composition of the invention is preferably autoclaved at 121°C for 12-15 minutes, as is well known to one skilled in the art.
Фармацевтическая композиция может, возможно, содержать, в дополнение к обычным фармацевтически приемлемым эксципиентам для интравезикального введения, фармацевтически активные вещества, такие как, например, обезболивающие средства или противовоспалительные средства.The pharmaceutical composition may optionally contain, in addition to the usual pharmaceutically acceptable excipients for intravesical administration, pharmaceutically active substances such as, for example, analgesics or anti-inflammatory agents.
Пример 1Example 1
Получение стерильной фармацевтической композиции, состоящей из натриевой соли гиалуроновой кислоты, 1,8% мас./мас., и Hyaff11p50, 0,2% мас./мас.Preparation of a sterile pharmaceutical composition consisting of sodium salt of hyaluronic acid, 1.8% w/w, and Hyaff11p50, 0.2% w/w.
В стеклянном лабораторном стакане взвешивали 97,2 г дистиллированной воды. Добавляли 0,75 г Euxyl PE9010 (эксципиенты-консерванты: феноксиэтанол и этилгексилглицерин) при перемешивании с использованием лопастной механической мешалки и оставляли до полной солюбилизации.97.2 g of distilled water was weighed in a glass laboratory beaker. 0.75 g of Euxyl PE9010 (preservative excipients: phenoxyethanol and ethylhexylglycerol) was added with stirring using a mechanical paddle stirrer and left until completely solubilized.
Добавляли 5,5 мг 50%-го раствора молочной кислоты (эксципиент для коррекции рН) и измеряли рН для подтверждения того, что он составлял от 3,0 до 4,0.5.5 mg of 50% lactic acid solution (pH adjustment excipient) was added and the pH was measured to confirm that it was between 3.0 and 4.0.
Затем добавляли 0,2 г HYAFF11p50 (полученного согласно ЕР3074023), перемешивая до полного растворения. Затем раствор фильтровали через сито с ячейками 200.Then 0.2 g of HYAFF11p50 (prepared according to EP3074023) was added, stirring until completely dissolved. The solution was then filtered through a 200 mesh sieve.
Раствор перемешивали еще раз и добавляли 1,8 г гиалуроновой кислоты (полученной путем ферментации из Streptococcus equi и очищенной согласно ЕР3491027) и оставляли при перемешивании до получения раствора, полностью однородного при визуальном осмотре. рН проверяли еще раз, подтверждая, что он составлял от 5,0 до 5,5; рН был равен 5,4.The solution was mixed again and 1.8 g of hyaluronic acid (obtained by fermentation from Streptococcus equi and purified according to EP3491027) was added and stirred until the solution was completely homogeneous by visual inspection. The pH was checked again, confirming that it was between 5.0 and 5.5; The pH was 5.4.
Полученный таким образом раствор переносили в шприцы желаемого объема и автоклавировали при 121 °С в течение 12 мин. В конце стерилизации измеряли среднюю MW в соответствии с Terbojevich et al., и она была в диапазоне от 160 до 260 кДа.The solution thus obtained was transferred into syringes of the desired volume and autoclaved at 121 °C for 12 minutes. At the end of sterilization, the average MW was measured according to Terbojevich et al. and was in the range from 160 to 260 kDa.
Пример 2Example 2
Анализ ингибирования ММР9 и ММР7MMP9 and MMP7 inhibition assay
Для такого анализа были подготовлены два образца:Two samples were prepared for this analysis:
образец А: стерильная композиция, полученная по примеру 1, состоящая из натриевой соли гиалуроновой кислоты, 1,8% мас./мас., и Hyaff11р50, 0,2% мас./мас.;sample A: sterile composition prepared according to example 1, consisting of sodium salt of hyaluronic acid, 1.8% w/w, and Hyaff11p50, 0.2% w/w;
образец В: стерильный раствор натриевой соли гиалуроновой кислоты, 2% мас./мас., со средней MW, равной 200 кДа, полученный по примеру 1, за исключением Hyaff11р50 (отсутствует) (для обеспечения подходящего контроля по сравнению с образцом А конечная концентрация НА в образце В была равна 2%, поскольку Hyaff является производным НА, и поэтому две концентрации НА складывали).sample B: sterile solution of sodium hyaluronic acid, 2% w/w, with an average MW of 200 kDa, prepared as in example 1, except for Hyaff11p50 (missing) (to provide a suitable control compared to sample A, the final concentration of HA in sample B was 2%, since Hyaff is a derivative of HA, and therefore the two concentrations of HA were added together).
Эти два образца представляют собой два раствора, подлежащие анализу для подтверждения возможного ингибирования ферментов ММР; затем из каждого образца получали ингибирующий раствор.These two samples represent the two solutions to be analyzed to confirm possible MMP enzyme inhibition; An inhibitory solution was then prepared from each sample.
Ингибирующий раствор: 0,25 мл образца А или В переносили в стеклянную пробирку, в которую затем добавляли 0,75 мл PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор), 0,1 М, рН 7,0.Inhibition solution: 0.25 ml of sample A or B was transferred into a glass tube, to which 0.75 ml of PBS (phosphate buffered saline), 0.1 M, pH 7.0 was then added.
Всю процедуру осуществляли, следуя инструкциям, представленным в руководстве к набору (наборThe entire procedure was carried out following the instructions provided in the kit manual (kit
--
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000019762 | 2019-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045647B1 true EA045647B1 (en) | 2023-12-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lin et al. | Histatin1-modified thiolated chitosan hydrogels enhance wound healing by accelerating cell adhesion, migration and angiogenesis | |
| US9549945B2 (en) | Use of alkylated semi-synthetic glycosaminoglycosan ethers for the treatment of inflammation | |
| Karbownik et al. | Hyaluronan: towards novel anti-cancer therapeutics | |
| West et al. | Fibrotic healing of adult and late gestation fetal wounds correlates with increased hyaluronidase activity and removal of hyaluronan | |
| JP2023017787A (en) | Detection of microorganism inflammation in wound | |
| Zhu et al. | Interplay between extracellular matrix and neutrophils in diseases | |
| Ikeda et al. | Synthesis and biological activities of a library of glycosaminoglycans mimetic oligosaccharides | |
| Cowman et al. | Role of hyaluronan in inflammatory effects on human articular chondrocytes | |
| Miao et al. | Effect of Shuangjinlian mixture on oral ulcer model in rat | |
| US20100290989A1 (en) | Compositions affecting hyaluronic acid mediated activity | |
| Volpi | The pathobiology of osteoarthritis and the rationale for using the chondroitin sulfate for its treatment | |
| US20220031797A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing hyaluronic acid and carnosine and relative use | |
| Jiang et al. | Combined treatment of xyloglucan derivative hydrogel and anti-C5a receptor antibody in preventing peritoneal adhesion | |
| Fujimoto et al. | Wound, pressure ulcer and burn guidelines–4: Guidelines for the management of connective tissue disease/vasculitis‐associated skin ulcers | |
| Linju et al. | Proline conjugated chitosan as wound healing material: In vitro studies on the influence of the scaffold on collagen production and wound healing | |
| US20240075054A1 (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of cystitis of various etiologies | |
| Zong et al. | An ionic liquid-functionalized near-infrared fluorescent hydrogel dressing for promoting wound healing and real-time monitoring hypochlorous acid at the diabetic wound site | |
| EA045647B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE IN THE TREATMENT OF CYSTITIS OF VARIOUS ETIOLOGY | |
| Moussa et al. | Heparan sulfate mimetics: a new way to optimize therapeutic effects of hydrogel-embedded mesenchymal stromal cells in colonic radiation-induced damage | |
| ES2281265B1 (en) | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ARTROSIS. | |
| IT201800009731A1 (en) | Paclitaxel conjugate - hyaluronic acid in the treatment of non-infiltrating bladder cancer | |
| CN105030656A (en) | Sodium hyaluronate irrigation solution for nonbacterial cystitis treatment | |
| Bhattacharjee et al. | Sulfated carboxymethylcellulose mediated enhancement of Timp3 efficacy synergistically attenuates osteoarthritis through inhibition of NFκB and JNK | |
| EP3142749B1 (en) | Viscosupplement composition comprising ulvan for treating arthritis | |
| CN102665732A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of bladder disorders |