EA045467B1 - MEDICINE FOR EXTERNAL USE - Google Patents
MEDICINE FOR EXTERNAL USE Download PDFInfo
- Publication number
- EA045467B1 EA045467B1 EA202190317 EA045467B1 EA 045467 B1 EA045467 B1 EA 045467B1 EA 202190317 EA202190317 EA 202190317 EA 045467 B1 EA045467 B1 EA 045467B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- lidocaine
- interval
- pain
- administration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 29
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical group CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 21
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 20
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 13
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 11
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 7
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 claims 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 claims 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- OJYGBLRPYBAHRT-OPKHMCHVSA-N Chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-OPKHMCHVSA-N 0.000 claims 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims 1
- -1 beeswax) Chemical compound 0.000 description 32
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 15
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 14
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 9
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 7
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 6
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 5
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 5
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 3
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYUAASICHDTDEK-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[[1-ethyl-6-(4-methylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=C2N(CC)C(CN[C@@H](C)C(N)=O)=NC2=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1 ZYUAASICHDTDEK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 2
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 2
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N limaprost Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(O)=O OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N 0.000 description 2
- 229950009365 limaprost Drugs 0.000 description 2
- 239000003915 liquefied petroleum gas Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 229920003207 poly(ethylene-2,6-naphthalate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011112 polyethylene naphthalate Substances 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- COPFWAGBXIWZNK-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(6-methylheptanoyloxy)propyl 6-methylheptanoate Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC(C)C)COC(=O)CCCCC(C)C COPFWAGBXIWZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 244000269261 Alocasia Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000654381 Homo sapiens Sodium channel protein type 8 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010261 Small Fiber Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010073928 Small fibre neuropathy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100031371 Sodium channel protein type 8 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 1
- IWWCATWBROCMCW-UHFFFAOYSA-N batyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(O)CO IWWCATWBROCMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010007821 cauda equina syndrome Diseases 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N isomenthone Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000005001 laminate film Substances 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940042125 oral ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 208000000813 polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000017692 primary erythermalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010666 rose oil Substances 0.000 description 1
- 235000019719 rose oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения и/или предотвращения боли, более конкретно, к лекарственному препарату для наружного применения для лечения и/или предотвращения периферической невропатической боли, содержащему в качестве активного ингредиентаThe present invention relates to a medicament for the treatment and/or prevention of pain, more particularly to a medicament for external use for the treatment and/or prevention of peripheral neuropathic pain, containing as an active ingredient
N2-{[1 -этил-6-(4-метилфенокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]метил} -L-аланинамид.N 2 -{[1-ethyl-6-(4-methylphenoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide.
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Боль в периферических нервах является серьезным симптомом многих заболеваний, и, в зависимости от степени, боль в периферических нервах оказывает значительное влияние на качество жизни человека и может мешать многим видам общих функций человека. Известно, что механизм ощущения боли в периферических нервах заключается в том, что сигнал боли передается от периферических сенсорных нервов в мозг через спинной мозг, что приводит к болезненным ощущениям. Также известно, что в нескольких точках пути задействованы натриевые каналы и, в зависимости от точек воздействия, задействованы разные типы натриевых каналов.Peripheral nerve pain is a serious symptom of many medical conditions, and depending on the severity, peripheral nerve pain has a significant impact on a person's quality of life and can interfere with many types of overall human functions. The mechanism of pain sensation in peripheral nerves is known to be that the pain signal is transmitted from the peripheral sensory nerves to the brain through the spinal cord, resulting in painful sensations. It is also known that sodium channels are involved at several points along the pathway and, depending on the points of action, different types of sodium channels are involved.
Натриевыми каналами в головном мозге являются Nav1.1-Nav1.4 и Nav1.6, a каналами в периферических сенсорных нервах являются Nav1.7-Nav1.9. Другим натриевым каналом, который находится в сердце, является Nav1.5.Sodium channels in the brain are Nav1.1-Nav1.4 and Nav1.6, and channels in peripheral sensory nerves are Nav1.7-Nav1.9. Another sodium channel that is found in the heart is Nav1.5.
В качестве обезболивающего для наружного применения, которое действует на натриевые каналы, препараты лидокаина поставляются на коммерческой основе и уже продемонстрировали высокую чрескожную абсорбцию и благоприятное терапевтическое действие на боль. Однако, как сообщается, он проявляет побочные кардиотоксические эффекты, и на его использование в клинической практике налагаются серьезные ограничения. В частности, считается, что лидокаин не только эффективно воздействует на натриевые каналы в периферических нервах, но также влияет на Nav1.5, который влияет на сердце. Кроме того, считается, что даже местное введение лидокаина при наружном применении может повлиять на каналы в сердце, которые существуют глубоко внутри тела. Как правило, такие побочные эффекты затрудняют разработку обезболивающего, использующего натриевые каналы, и особенно серьезной проблемой является получение селективности каналов.As a topical analgesic that acts on sodium channels, lidocaine preparations are commercially available and have already demonstrated high percutaneous absorption and beneficial therapeutic effects on pain. However, it has been reported to exhibit cardiotoxic side effects and there are severe restrictions on its use in clinical practice. In particular, lidocaine is thought to not only effectively target sodium channels in peripheral nerves, but also affect Nav1.5, which affects the heart. Additionally, it is believed that even topical lidocaine, when applied topically, can affect the channels in the heart that exist deep within the body. In general, such side effects make it difficult to develop analgesics using sodium channels, and obtaining channel selectivity is a particularly significant challenge.
Группа исследователей, включающая авторов настоящего изобретения, обнаружила, что бициклическое гетероциклическое соединение с определенной структурой обладает обезболивающим эффектом и ингибирует сенсорный нейрон-специфический Na-канал (SNS) в периферическом нерве (патентная литература 1).A group of researchers including the inventors of the present invention have discovered that a bicyclic heterocyclic compound with a specific structure has an analgesic effect and inhibits sensory neuron-specific Na channel (SNS) in the peripheral nerve (Patent Literature 1).
Однако в патентной литературе 1 описаны только исследования in vitro для оценки воздействия на Na-каналы и не приведено никаких соображений относительно фармакокинетических эффектов, включая чрескожное всасывание. Чтобы применять в виде местного введения в периферический участок, необходимо было изучить фармакокинетические эффекты с точки зрения эффективности чрескожного всасывания и метаболизма, а также изучить применимость составов, подходящих для местного введения, и стабильность составов. Учитывая возможность вышеуказанных побочных эффектов лидокаина, также необходимо было изучить селективность натриевых каналов. При их изучении было непросто выбрать из многих соединений, описанных в патентной литературе 1, некоторые используемые соединения и уменьшить побочные эффекты, при этом обеспечивая селективность натриевых каналов.However, the patent literature 1 describes only in vitro studies to evaluate effects on Na channels and does not provide any considerations regarding pharmacokinetic effects, including transdermal absorption. To be used as a topical application to a peripheral site, it was necessary to study the pharmacokinetic effects in terms of the efficiency of transdermal absorption and metabolism, as well as to study the applicability of formulations suitable for topical administration and the stability of the formulations. Given the possibility of the above side effects of lidocaine, it was also necessary to study the selectivity of sodium channels. In studying them, it was a challenge to select from the many compounds described in the patent literature 1 some of the compounds used and reduce side effects while ensuring selectivity of sodium channels.
Список цитируемой литературыList of cited literature
Патентная литература.Patent literature.
Патентная литература 1. WO 2010/074193.Patent literature 1. WO 2010/074193.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Задачи, решаемые изобретениемProblems solved by the invention
Объектом настоящего изобретения является лекарственный препарат для наружного применения для лечения периферической невропатической боли.The subject of the present invention is a medicinal preparation for external use for the treatment of peripheral neuropathic pain.
Средства решения проблемProblem Solving Tools
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для разработки настоящего изобретения, а затем обнаружили, что среди различных соединений, описанных в патентной литературе 1, для лекарственного препарата для наружного применения с точки зрения чрескожного всасывания подходит N2-{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-Ш-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид, а лекарственный препарат обладает также хорошим свойством стабильности при хранении. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что лекарственный препарат обладает обезболивающим эффектом, сравнимым с мазевым препаратом лидокаина, который является имеющимся анальгетическим препаратом, и, что неожиданно, лекарственный препарат обладает замечательной стабильностью, намного превосходящей препарат лидокаина с точки зрения уменьшения побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы.The inventors of the present invention conducted extensive research to develop the present invention, and then found that among various compounds described in patent literature 1, N 2 -{[1-ethyl-6-( 4-methylphenoxy)-III-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide, and the drug also has good storage stability property. The inventors of the present invention also found that the drug has an analgesic effect comparable to lidocaine ointment, which is an available analgesic drug, and surprisingly, the drug has remarkable stability, far superior to lidocaine in terms of reducing cardiovascular side effects. .
Настоящее изобретение описывается следующим образом.The present invention is described as follows.
Пункт 1.Paragraph 1.
Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая N2-{[1-этил-6-(4метилфенокси)-Ш-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.A pharmaceutical composition for external use containing N 2 -{[1-ethyl-6-(4methylphenoxy)-N-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- 1 045467- 1 045467
Пункт 2.Point 2.
Композиция в соответствии с п.1, дополнительно содержащая внешнюю основу, которая содержит по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей вазелин (например, белый или желтый), гелеобразные углеводороды (например, Plastibase (гелеобразные углеводороды)), парафины (например, жидкий парафин), ланолин, водный ланолин, ланолиновый спирт, полиэтиленгликоль, силикон, воски (например, пчелиный воск), растительное масло, свиной жир, сквалан и восковую мазь.The composition according to claim 1, further comprising an outer base that contains at least one selected from the group consisting of petrolatum (for example, white or yellow), gelled hydrocarbons (for example, Plastibase (gelled hydrocarbons)), paraffins (for example, liquid paraffin), lanolin, hydrous lanolin, lanolin alcohol, polyethylene glycol, silicone, waxes (such as beeswax), vegetable oil, lard, squalane and wax ointment.
Пункт 3.Point 3.
Композиция в соответствии с п.1 или 2, где активный ингредиент содержится в диапаз оне 0,01-10 мас./об.%.A composition according to claim 1 or 2, wherein the active ingredient is contained in the range of 0.01-10% w/v.
Пункт 4.Point 4.
Композиция в соответствии с любым из пп.1-3, которая практически не содержит воды.A composition according to any one of claims 1 to 3, which contains substantially no water.
Пункт 5.Point 5.
Композиция в соответствии с любым из пп.1-4, где фармацевтическая композиция для наружного применения находится в дозированной форме в виде линимента, пластыря или спрея (или аэрозоля).A composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the pharmaceutical composition for external use is in dosage form in the form of a liniment, patch or spray (or aerosol).
Пункт 6.Point 6.
Композиция в соответствии с п.5, где линимент представляет собой мазь.The composition according to claim 5, where the liniment is an ointment.
Пункт 7.Point 7.
Композиция в соответствии с любым из пп.1-6 для применения при лечении и/или предотвращении боли.A composition according to any one of claims 1 to 6 for use in the treatment and/or prevention of pain.
Пункт 8.Point 8.
Композиция в соответствии с пп.7, где боль представляет собой периферическую невропатическую боль.The composition according to claim 7, wherein the pain is peripheral neuropathic pain.
Пункт 9.Point 9.
Композиция в соответствии с любым из пп.1-8, где активный ингредиент содержится в таком количестве, что за один раз путем местного наружного введения может быть введен 0,1 мг или более активного ингредиента.A composition according to any one of claims 1 to 8, wherein the active ingredient is contained in such an amount that 0.1 mg or more of the active ingredient can be administered at a time by local external administration.
Эффект изобретенияInvention effect
Ожидается, что лекарственный препарат для наружного применения по настоящему изобретению будет полезным лекарством для лечения боли, поскольку он обладает хорошим свойством чрескожного всасывания и имеет хорошую стабильность при хранении, проявляет хороший обезболивающий эффект, сравнимый с существующим лекарством для наружного применения лидокаином при местном применении и имеет меньшее влияние на сердце, и, таким образом, нарушение взаимосвязи между обезболивающим эффектом и побочными эффектами на сердце больше, чем у лекарства для наружного применения лидокаина.The topical drug of the present invention is expected to be a useful drug for the treatment of pain because it has good transdermal absorption property and good storage stability, exhibits good analgesic effect comparable to the existing topical drug lidocaine when applied topically, and has less effect on the heart, and thus disruption of the relationship between analgesic effect and cardiac side effects, greater than that of the topical drug lidocaine.
Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the Invention
N2-{[1-Этил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид по настоящему изобретению (именуемый в дальнейшем как настоящее соединение) представляет собой соединение, описанное в патентной литературе 1.N 2 -{[1-Ethyl-6-(4-methylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide of the present invention (hereinafter referred to as the present compound) is a compound described in the patent literature 1.
Фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению включает соль, образованную взаимодействием основной функциональной группой, имеющейся в вышеуказанном настоящем соединении, и кислотой. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, метансульфонат, толуолсульфонат и цитрат.The pharmaceutically acceptable salt of the present invention includes a salt formed by reacting a basic functional group present in the above present compound with an acid. Examples of the pharmaceutically acceptable salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, toluenesulfonate and citrate.
Термин боль, используемый в настоящем документе, относится к боли, ощущаемой периферическим нервом, и соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, затрагивающей периферический нерв, такой как С-волокно и А8-волокно; спонтанной боли, такой как онемение, ощущение жжения, тупая боль, колющая боль и стреляющая боль; невропатической боли, сопровождающейся гипералгезией в результате механического или теплового и холодового раздражения или аллодинии; ноцицептивной боли; воспалительной боли; невропатии мелких волокон; эритромелалгии; или пароксизмального сильного болевого расстройства и т.д.The term pain as used herein refers to pain felt by a peripheral nerve, and the compound of the present invention can be used as a drug for treating and/or preventing pain affecting a peripheral nerve such as C-fiber and A8-fiber; spontaneous pain such as numbness, burning sensation, dull ache, stabbing pain and shooting pain; neuropathic pain accompanied by hyperalgesia as a result of mechanical or heat and cold stimulation or allodynia; nociceptive pain; inflammatory pain; small fiber neuropathy; erythromelalgia; or paroxysmal severe pain disorder, etc.
Термин невропатическая боль, используемый в настоящем документе, включает, например, диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невропатию, вызванную химиотерапией, боль при раке, повреждение сенсорных нервов, вызванное вирусной инфекцией при синдроме иммунодефицита человека, невралгию тройничного нерва, комплексный региональный болевой синдром, рефлекторную симпатическую дистрофию, невралгию после операции на пояснице, фантомную боль в конечностях, боль после травмы спинного мозга, стойкую послеоперационную боль, воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию, алкогольную нейропатию, захватную периферическую нейропатию, ятрогенную нейропатию, внезапное сенсоневральное расстройство, нейропатию, вызванную недоеданием, радиационно-индуцированную нейропатию, радикулопатию, токсическую периферическую нейропатию, травматическую периферическую нейропатию, отрывное повреждение плечевого сплетения, языкоглоточную невралгию, аутоиммунную нейропатию, синдром хронического конского хвоста, боль в конечностях и эритромелалгию. Ноцицептивная боль или воспалительная боль включает боль вThe term neuropathic pain as used herein includes, for example, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, chemotherapy-induced neuropathy, cancer pain, sensory nerve damage caused by viral infection in human immunodeficiency syndrome, trigeminal neuralgia, complex regional pain syndrome, reflex sympathetic dystrophy, neuralgia after lumbar surgery, phantom limb pain, pain after spinal cord injury, persistent postoperative pain, inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, alcoholic neuropathy, peripheral grasping neuropathy, iatrogenic neuropathy, sudden sensorineural disorder, malnutrition-induced, radiation-induced neuropathy neuropathy, radiculopathy, toxic peripheral neuropathy, traumatic peripheral neuropathy, brachial plexus avulsion injury, glossopharyngeal neuralgia, autoimmune neuropathy, chronic cauda equina syndrome, limb pain and erythromelalgia. Nociceptive pain or inflammatory pain includes pain in
- 2 045467 пояснице, боль в спине, боль в животе, хронический ревматоидный артрит, боль из-за остеоартрита, мышечную боль, острую послеоперационную боль, боль при переломах и боль после ожоговой травмы.- 2 045467 lower back pain, back pain, abdominal pain, chronic rheumatoid arthritis, pain due to osteoarthritis, muscle pain, acute post-operative pain, pain from fractures and pain after burn injury.
Кроме того, настоящее соединение и его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики дизурии. Термин дизурия, как используется в настоящем документе, включает частое мочеиспускание, боль в мочевом пузыре, вызванную гиперплазией простаты.In addition, the present compound and its pharmaceutically acceptable salt can be used as a medicament for the treatment or prevention of dysuria. The term dysuria as used herein includes frequent urination, bladder pain caused by prostatic hyperplasia.
Для усиления его действия настоящее соединение можно использовать в комбинации, например, с нестероидным противовоспалительным агентом, таким как целекоксиб, ибупрофен, локсопрофен, ацетаминофен и диклофенак; стероидным противовоспалительным агентом, таким как дексаметазон и преднизолон; и опиоидным анальгетиком, таким как трамадол, морфин и оксикодон.To enhance its effect, the present compound can be used in combination, for example, with a non-steroidal anti-inflammatory agent such as celecoxib, ibuprofen, loxoprofen, acetaminophen and diclofenac; a steroidal anti-inflammatory agent such as dexamethasone and prednisolone; and opioid analgesic such as tramadol, morphine and oxycodone.
Настоящее соединение также может использоваться в комбинации с противоэпилептическим агентом, таким как прегабалин и карбамазепин, ингибитором альдозоредуктазы, таким как эпалрестат, лекарственным средством на основе простагландина, таким как лимапрост альфадекс, антидепрессантом, таким как амитриптилин и дулоксетин, противосудорожным агентом, средством против тревожности, агонистом дофаминовых рецепторов, средством против паркинсонизма, гормональным препаратом, лекарством от мигрени, антагонистом бета-адренергических рецепторов, средством против деменции и средством для улучшения настроения. Предпочтительный агент, объединенный с настоящим соединением и его фармацевтически приемлемой солью, включает противоэпилептический агент, такой как прегабалин и карбамазепин, антидепрессант, такой как амитриптилин и дулоксетин, наркотический анальгетик, такой как морфин, оксикодон и трамадол, противовоспалительное средство, такое как ацетаминофен, диклофенак и дексаметазон, ингибитор альдозоредуктазы, такой как эпалрестат, и производное простагландина, такое как лимапрост альфадекс.The present compound can also be used in combination with an antiepileptic agent such as pregabalin and carbamazepine, an aldose reductase inhibitor such as epalrestat, a prostaglandin drug such as Limaprost Alfadex, an antidepressant such as amitriptyline and duloxetine, an anticonvulsant agent, an anti-anxiety agent, dopamine receptor agonist, anti-parkinsonism drug, hormonal drug, migraine drug, beta-adrenergic receptor antagonist, anti-dementia drug and mood improver. A preferred agent combined with the present compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof includes an antiepileptic agent such as pregabalin and carbamazepine, an antidepressant such as amitriptyline and duloxetine, a narcotic analgesic such as morphine, oxycodone and tramadol, an anti-inflammatory agent such as acetaminophen, diclofenac and dexamethasone, an aldose reductase inhibitor such as epalrestat, and a prostaglandin derivative such as Limaprost Alfadex.
Для уменьшения побочных эффектов настоящее соединение также может быть объединено с агентом, таким как противорвотное средство и средство, вызывающее сон. Настоящее соединение и сопутствующее лекарственное средство для комбинированного применения можно вводить в любое подходящее время и можно вводить субъекту лечения одновременно или с любыми подходящими интервалами.To reduce side effects, the present compound can also be combined with an agent such as an antiemetic and a sleep inducing agent. The present compound and the concomitant drug for combination use can be administered at any suitable time and can be administered to the subject of treatment simultaneously or at any suitable intervals.
Настоящее соединение может быть приготовлено в виде единой стандартной лекарственной формы с сопутствующим лекарством или настоящее соединение и сопутствующее лекарственное средство вводятся в отдельных составах или посредством отдельных путей введения. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть необязательно выбрана на основе дозы для клинического применения. Соотношение настоящего соединения и сопутствующего лекарственного средства может быть необязательно выбрано в зависимости от объекта лечения, пути введения, целевого заболевания, симптомов и их комбинации. Когда объектом лечения является человек, можно использовать от 0,01 до 1000 частей по массе сопутствующего лекарственного средства на 1 часть по массе настоящего соединения.The present compound may be formulated in a single unit dosage form with a concomitant drug, or the present compound and concomitant drug may be administered in separate formulations or via separate routes of administration. The dose of the concomitant drug may optionally be selected based on the dose for clinical use. The ratio of the present compound and concomitant drug may optionally be selected depending on the subject of treatment, route of administration, target disease, symptoms and combinations thereof. When the subject of treatment is a human, 0.01 to 1000 parts by weight of the concomitant drug to 1 part by weight of the present compound may be used.
Термин фармацевтическая композиция для наружного применения, используемый в настоящем документе, относится к композиции, в которой лекарственный компонент непосредственно воздействует на болезненный участок путем чрескожного или чресслизистого введения, имеющей лекарственную форму в виде линимента, пластыря или спрея (или аэрозоля). Примеры линимента включают пластырь, мазь, крем, гель, линимент и лосьон, и примеры пластыря включают катаплазму, тейп, припарку и пластырь. Предпочтительно композиция включает линимент, пластырь и спрей (или аэрозоль) с низким содержанием воды.The term topical pharmaceutical composition as used herein refers to a composition in which the drug component is directly applied to the painful area by transdermal or transmucosal administration, having a dosage form in the form of a liniment, patch or spray (or aerosol). Examples of liniment include plaster, ointment, cream, gel, liniment and lotion, and examples of plaster include cataplasm, tape, poultice and plaster. Preferably the composition includes a liniment, a patch and a spray (or aerosol) with low water content.
Настоящая композиция представляет собой жидкую или полутвердую композицию в виде линимента, или полутвердую или твердую композицию в виде пластыря, или композицию в виде тумана, порошка, пены или пасты в качестве спрея (или аэрозоля). С точки зрения стабильности при хранении настоящего соединения композиция предпочтительно имеет низкое содержание воды. Предпочтительно, но этим не ограничивается, чтобы содержание воды в композиции составляло 5% или менее от общей массы композиции, более предпочтительно 3% или менее, еще более предпочтительно 1% или менее, еще более предпочтительно 0,5% или менее и еще более предпочтительно 0,1% или менее.The present composition is a liquid or semi-solid liniment composition, or a semi-solid or solid patch composition, or a mist, powder, foam or paste composition as a spray (or aerosol). From the point of view of storage stability of the present compound, the composition preferably has a low water content. Preferably, but not limited to, the water content of the composition is 5% or less of the total weight of the composition, more preferably 3% or less, even more preferably 1% or less, even more preferably 0.5% or less, and even more preferably 0.1% or less.
. Термин практически не содержит воды, используемый в настоящем документе, означает содержание воды, меньшее или равное такому содержанию воды, чтобы вода не оказывала значительного влияния на стабильность при хранении настоящего соединения. В частности, предпочтительно, чтобы содержание воды в композиции составляло 5% или менее от общей массы композиции, более предпочтительно 3% или менее, еще более предпочтительно 1% или менее, еще более предпочтительно 0,5% или менее и все же более предпочтительно 0,1% или менее.. The term substantially free of water, as used herein, means a water content less than or equal to such a water content that the water does not significantly affect the storage stability of the present compound. In particular, it is preferable that the water content of the composition is 5% or less of the total weight of the composition, more preferably 3% or less, even more preferably 1% or less, even more preferably 0.5% or less, and still more preferably 0 .1% or less.
Линиментная фармацевтическая композиция для наружного применения в настоящем документе включает, в частности, жидкую или полутвердую композицию, такую как пластырь, мазь, крем, гель, линимент или лосьон, и предпочтительной является мазь, имеющая низкое содержание воды. Мазь включает пероральную мазь и офтальмологическую мазь.The liniment pharmaceutical composition for external use herein specifically includes a liquid or semi-solid composition such as a patch, ointment, cream, gel, liniment or lotion, and an ointment having a low water content is preferred. The ointment includes oral ointment and ophthalmic ointment.
Растворитель или основание, входящие в композицию по настоящему изобретению, конкретно не ограничиваются его типом или свойством и могут быть гидрофильными или гидрофобными, такими как маслянистые, и могут использоваться при необязательном смешивании или эмульгировании с различны- 3 045467 ми многими видами растворителей или основ. Растворитель или основа включают, например, вазелин (например, белый или желтый), гелеобразные углеводороды (например, Plastibase (зарегистрированная торговая марка)), парафины (например, жидкий парафин), ланолин, водный ланолин, ланолиновый спирты, полиэтиленгликоль, силикон, воски (например, пчелиный воск), растительные масла, свиной жир, сквалан и восковые мази для маслянистых компонентов, и включают воду, глицерол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, этанол и изопропанол для водных компонентов. Растворитель или основа в настоящем документе предпочтительно являются маслянистыми.The solvent or base included in the composition of the present invention is not particularly limited by its type or property, and may be hydrophilic or hydrophobic, such as oily, and may be optionally mixed or emulsified with various types of solvents or bases. The solvent or base includes, for example, petrolatum (eg, white or yellow), gelled hydrocarbons (eg, Plastibase (registered trademark)), paraffins (eg, liquid paraffin), lanolin, hydrous lanolin, lanolin alcohols, polyethylene glycol, silicone, waxes (eg, beeswax), vegetable oils, lard, squalane and waxes for oily components, and include water, glycerol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethanol and isopropanol for aqueous components. The solvent or base herein is preferably oily.
Содержание настоящего соединения или его фармацевтически приемлемой соли в линимент составляет, предпочтительно, но этим не ограничивается, 0,01-10% по массе, более предпочтительно 0,1-6% по массе и особенно предпочтительно 0,3-3% по массе.The content of the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the liniment is preferably, but not limited to, 0.01-10% by weight, more preferably 0.1-6% by weight, and particularly preferably 0.3-3% by weight.
Линиментная композиция в настоящем документе может содержать добавки, которые используются в области фармацевтики и косметики, в зависимости от лекарственной формы или пути введения композиции, а также от указанного выше растворителя или основы. Такие добавки включают, например, желирующие агенты, спирты, многоатомные спирты, масла, воски, углеводороды, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, эмульгаторы, солюбилизаторы, регуляторы pH, антиоксиданты, пластификаторы, загустители, увлажнители, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и усилители трансдермального всасывания. В частности, спирты включают, например, бензиловый спирт, цетиловый спирт, лауриловый спирт, деканол, олеиловый спирт, октилдодеканол и октиловый спирт. Многоатомные спирты включают, например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин и 1,3-бутиленгликоль. Масла включают, например, кунжутное масло, соевое масло, касторовое масло и оливковое масло. Воски включают, например, пчелиный воск полиоксиэтиленсорбитола, микрокристаллический воск и смешанный воск цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля. Углеводороды включают, например, сквалан, сквален и жидкий парафин. Жирные кислоты включают, например, олеиновую кислоту, бегеновую кислоту, миристиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Сложные эфиры жирных кислот включают, например, изопропилмиристат, диизопропиладипат, диэтилсебацинат и октилдодецилмиристат. Эмульгаторы включают, например, простой алкиловый эфир полиоксиэтилена, гидрированное касторовое масло полиоксиэтилена, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, сложный эфир глицерина и жирной кислоты и простой алкилглицериловый эфир. Солюбилизаторы включают, например, изопропанол, олеиновую кислоту, этилолеат, полисорбат 80, безводный этанол и никотинамид. Регуляторы pH включают, например, соляную кислоту, гидроксид натрия, меглумин, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, триизопропаноламин и моноэтаноламин. Антиоксиданты включают, например, 2-меркаптобензимидазол, пальмитоил-L-аскорбиновую кислоту, 3(2)-трет-бутил-4-метилфенол, пропилгаллат, α-токоферол, 1,3-бутиленгликоль, бензотриазол, L-аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, гидросульфит натрия и эдетат натрия. Пластификаторы включают, например, жидкий парафин, очищенный ланолин, сквалан, сквален, оливковое масло, кунжутное масло, масло камелии, персиковое масло, арахисовое масло, изопропилмиристат, олеилолеат, диизопропиладипат и триглицерид жирных кислот со средней длиной цепи. Консерванты включают, например, алкилпарагидроксибензоат, бензойную кислоту и бензоат натрия. Загустители включают, например, целлюлозы, такие как метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, нитроцеллюлозу и катионную целлюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, катионную гуаровую камедь, крахмал, катионный крахмал, гиалуронат натрия, альгиновую кислоту, каррагинан, карбоксилвиниловый полимер, полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль. Стабилизаторы включают, например, L-аспартат, L-аргинин, L-лейцин, L-метионин, бензоат натрия, этанол, эдетат натрия, хлорид аммония, хлорид натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, глицин, кунжутное масло, ацетат натрия, оксид цинка, диэтаноламин, винную кислоту, стеариновую кислоту, D-сорбит, D-маннит, бикарбонат натрия, мочевину, глицерин, белый мягкий сахар, глюкозу, пропиленгликоль, полисорбат 80 и макрогол 400. Ароматизаторы включают, например, l-ментол, dl-ментол, ментоловое масло, эвкалиптовое масло, масло лаванды, розовое масло и апельсиновое масло. Усилители чреск ожного всасывания включают, например, уксусную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, бутилацетат, этиллактат, цетиллакат, пропиленкарбонат, кротамитон, К-метил-2-пирролидон, триацетин, триглицерид среднецепочечных жирных кислот, диглицерид среднецепочечных жирных кислот, моноглицерид среднецепочечных жирных кислот, метилизобутилкетон, триэтаноламин, лецитин и полибутилен.The liniment composition herein may contain additives that are used in the field of pharmaceuticals and cosmetics, depending on the dosage form or route of administration of the composition, as well as the above-mentioned solvent or base. Such additives include, for example, gelling agents, alcohols, polyhydric alcohols, oils, waxes, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters, emulsifiers, solubilizers, pH adjusters, antioxidants, plasticizers, thickeners, humectants, preservatives, stabilizers, flavoring agents and enhancers. transdermal absorption. In particular, alcohols include, for example, benzyl alcohol, cetyl alcohol, lauryl alcohol, decanol, oleyl alcohol, octyldodecanol and octyl alcohol. Polyhydric alcohols include, for example, ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and 1,3-butylene glycol. Oils include, for example, sesame oil, soybean oil, castor oil and olive oil. Waxes include, for example, polyoxyethylene sorbitol beeswax, microcrystalline wax, and polyethylene glycol monostearate cetanol wax. Hydrocarbons include, for example, squalane, squalene and liquid paraffin. Fatty acids include, for example, oleic acid, behenic acid, myristic acid, stearic acid and isostearic acid. Fatty acid esters include, for example, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate and octyl dodecyl myristate. Emulsifiers include, for example, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan fatty acid ester, glycerol fatty acid ester, and alkyl glyceryl ether. Solubilizers include, for example, isopropanol, oleic acid, ethyl oleate, polysorbate 80, anhydrous ethanol and nicotinamide. pH adjusters include, for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, meglumine, phosphoric acid, succinic acid, maleic acid, triisopropanolamine and monoethanolamine. Antioxidants include, for example, 2-mercaptobenzimidazole, palmitoyl-L-ascorbic acid, 3(2)-tert-butyl-4-methylphenol, propyl gallate, α-tocopherol, 1,3-butylene glycol, benzotriazole, L-ascorbic acid, sodium metabisulfite , sodium sulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfite and sodium edetate. Plasticizers include, for example, liquid paraffin, purified lanolin, squalane, squalene, olive oil, sesame oil, camellia oil, peach oil, peanut oil, isopropyl myristate, oleyl oleate, diisopropyl adipate and medium chain fatty acid triglyceride. Preservatives include, for example, alkyl parahydroxybenzoate, benzoic acid and sodium benzoate. Thickeners include, for example, celluloses such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, nitrocellulose and cationic cellulose, xanthan gum, guar gum, cationic guar gum, starch, cationic starch, sodium hyaluronate, alginic acid, carrageenan, carboxyl vinyl polymer, polyacrylic acid , polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and polypropylene glycol. Stabilizers include, for example, L-aspartate, L-arginine, L-leucine, L-methionine, sodium benzoate, ethanol, sodium edetate, ammonium chloride, sodium chloride, citric acid, sodium citrate, glycine, sesame oil, sodium acetate, oxide zinc, diethanolamine, tartaric acid, stearic acid, D-sorbitol, D-mannitol, sodium bicarbonate, urea, glycerin, white soft sugar, glucose, propylene glycol, polysorbate 80 and macrogol 400. Flavorings include, for example, l-menthol, dl- menthol, menthol oil, eucalyptus oil, lavender oil, rose oil and orange oil. Transcutaneous absorption enhancers include, for example, acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, butyl acetate, ethyl lactate, cetyl lacate, propylene carbonate, crotamiton, K-methyl-2-pyrrolidone, triacetin, medium chain fatty acid triglyceride, medium chain fatty acid diglyceride, medium chain fatty acid monoglyceride, methyl isobutyl ketone, triethanolamine, lecithin and polybutylene.
Композиция в виде спрея (или аэрозоля) в настоящем документе включает компонент состава, такой как носитель, в котором должно быть растворено лекарственное средство, спирты, которые усиливают эффект чрескожного или чресслизистого всасывания при распылении лекарства и увеличивают растворимость лекарства, загуститель для поддержания размера частиц лекарственного средства при распылении и пропеллент для распыления раствора, содержащего лекарственное средство.The spray (or aerosol) composition herein includes a formulation component such as a carrier in which the drug is to be dissolved, alcohols that enhance the transdermal or transmucosal absorption effect of nebulizing the drug and increase the solubility of the drug, a thickener to maintain the particle size of the drug spray agents and a propellant for spraying a solution containing a medicinal product.
Характерные примеры вышеуказанного пропеллента включают сжиженный газ, такой как LPG (т.е. сжиженный нефтяной газ, который в основном содержит пропан, изобутан и н-бутан), н-пентан, изопентан, диметиловый эфир и заменители хлорфторуглерода CFC, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан иSpecific examples of the above propellant include liquefied gas such as LPG (i.e., liquefied petroleum gas which mainly contains propane, isobutane and n-butane), n-pentane, isopentane, dimethyl ether and CFC substitutes such as 1. 1,1,2-tetrafluoroethane and
- 4 045467- 4 045467
1,1-дифторэтан, и их можно использовать по отдельности или в комбинации с двумя или более из них.1,1-difluoroethane, and they can be used alone or in combination with two or more of them.
Вышеупомянутый сжиженный газ также может быть объединен со сжатым газом, таким как воздух, азот, кислород, диоксид углерода и монооксид азота.The above liquefied gas can also be combined with compressed gas such as air, nitrogen, oxygen, carbon dioxide and nitrogen monoxide.
Характерные примеры вышеуказанных загустителей включают целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, нитроцеллюлоза и катионная целлюлоза, ксантановую камедь, гуаровую камедь, катионную гуаровую камедь, крахмал, катионный крахмал, гиалуронат натрия, альгиновую кислоту, каррагинан, карбоксилвиниловый полимер, полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, и они могут использоваться по отдельности или в комбинации двух или более из них.Specific examples of the above thickeners include celluloses such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, nitrocellulose and cationic cellulose, xanthan gum, guar gum, cationic guar gum, starch, cationic starch, sodium hyaluronate, alginic acid, carrageenan, carboxyl vinyl polymer, polyacrylic oic acid , polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and polypropylene glycol, and they can be used alone or in combination of two or more of them.
Характерные примеры вышеуказанных спиртов, предпочтительно включают моновалентные низшие спирты и многоатомные спирты. Характерные примеры моновалентных низших спиртов включают спирты с 2-4 атомами углерода, такие как этанол, денатурированный этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и изобутанол. Примеры многоатомных спиртов включают этиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерол и 1,3-бутиленгликоль.Representative examples of the above alcohols preferably include monovalent lower alcohols and polyhydric alcohols. Specific examples of monovalent lower alcohols include alcohols with 2-4 carbon atoms such as ethanol, denatured ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and isobutanol. Examples of polyhydric alcohols include ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, glycerol and 1,3-butylene glycol.
Пластырь в настоящем документе включает основу и адгезивный слой, который нанесен по меньшей мере на одну сторону основы, и адгезивный слой содержит настоящее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, а также компоненты композиции, такие как пластификатор, агент для повышения клейкости и промотор абсорбции.The patch herein includes a base and an adhesive layer that is applied to at least one side of the base, and the adhesive layer contains the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as composition components such as a plasticizer, a tackifying agent, and an absorption promoter.
Настоящее соединение или его фармацевтически приемлемая соль содержится в адгезивном слое пластыря в настоящем документе в количестве, но не ограничиваясь этим, от 30 до 80 мас.% и предпочтительно от 40 до 70 мас.% от общей массы адгезивного слоя пластыря в данном документе.The present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in the adhesive layer of the patch herein in an amount of, but not limited to, 30 to 80% by weight and preferably 40 to 70% by weight of the total weight of the adhesive layer of the patch herein.
Предпочтительно в качестве пластификатора пластырь содержит по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей жидкий парафин, сквалан, изопропилмиристат, оливковое масло, масло камелии, персиковое масло и арахисовое масло. Примешиваемое количество пластификатора предпочтительно составляет от 1 до 70% по весу от общей массы клеевого слоя.Preferably, the patch contains at least one selected from the group consisting of liquid paraffin, squalane, isopropyl myristate, olive oil, camellia oil, peach oil and peanut oil as a plasticizer. The mixing amount of plasticizer is preferably from 1 to 70% by weight of the total weight of the adhesive layer.
Предпочтительные примеры вещества для повышения клейкости включают, но не ограничиваются ими, алициклические насыщенные углеводородные смолы (например, нефтяные смолы), терпеновые смолы, канифольные смолы, смолы на основе эфиров канифоли и маслорастворимые фенольные смолы.Preferred examples of tackifying agents include, but are not limited to, alicyclic saturated hydrocarbon resins (eg, petroleum resins), terpene resins, rosin resins, rosin ester resins, and oil-soluble phenolic resins.
Промотор абсорбции может представлять собой соединение, которое проявляет эффект промотирования абсорбции на коже, и предпочтительные примеры включают, но не ограничиваются ими, жирную кислоту, алифатический спирт, сложный эфир жирной кислоты, простой эфир жирной кислоты, ароматическую органическую кислоту, ароматический спирт, сложный эфир ароматической органической кислоты и простой эфир ароматической органической кислоты.The absorption promoter may be a compound that exhibits an absorption promoting effect on the skin, and preferred examples include, but are not limited to, fatty acid, aliphatic alcohol, fatty acid ester, fatty acid ether, aromatic organic acid, aromatic alcohol, ester an aromatic organic acid and an aromatic organic acid ether.
Пластырь по данному описанию может также необязательно содержать другие добавки, такие как сшивающий агент, консервант и наполнитель.The patch herein may also optionally contain other additives such as a cross-linking agent, a preservative and a filler.
Основа может быть основой, которая обычно используется для пластырей, и материалы, используемые для основы, предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТ), полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен; нейлон; поликарбонаты; и металлы, такие как алюминий. Основа предпочтительно используется в виде пленок, тканей, фольги и пористых листов или их многослойной формы.The base may be a base that is commonly used for adhesives, and materials used for the base preferably include, but are not limited to, polyesters such as polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate; polyolefins such as polyethylene and polypropylene; nylon; polycarbonates; and metals such as aluminum. The base is preferably used in the form of films, fabrics, foils and porous sheets or a multilayer form thereof.
На пластырь, описанный в настоящем документе, может быть нанесена снимаемая прокладка с другой стороны адгезивного слоя, находящегося на основе. Такая антиадгезионная пленка представляет собой антиадгезионную пленку для покрытия и защиты адгезивного слоя и может быть такой, которая обычно используется для пластырей, и не ограничивается. Примеры такой антиадгезионной прокладки включают такие материалы, как полимерные пленки, включая полиэфир (например, полиэтилентерефталат, полиэтиленнафталат и полибутилентерефталат) и полиолефин (например, полиэтилен и полипропилен); бумага; и производные целлюлозы. Предпочтительно сторона, примыкающая к адгезивному слою, покрыта силиконом или тефлоном (зарегистрированная торговая марка) и обработана смазкой для форм. В частности, предпочтительной является пленка из полиэтилентерефталата, обработанная силиконом.The patch described herein may have a release liner applied to the other side of the adhesive layer supported by the substrate. Such a release film is a release film for covering and protecting an adhesive layer, and may be one that is generally used for adhesive patches, but is not limited to it. Examples of such a release liner include materials such as polymer films, including polyester (eg, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate and polybutylene terephthalate) and polyolefin (eg, polyethylene and polypropylene); paper; and cellulose derivatives. Preferably, the side adjacent to the adhesive layer is coated with silicone or Teflon (registered trademark) and treated with mold release agent. In particular, silicone-treated polyethylene terephthalate film is preferred.
Обычно адгезионный слой на пластыре в настоящем документе предпочтительно имеет толщину от 30 до 500 мкм, более предпочтительно от 40 до 300 мкм и еще более предпочтительно от 50 до 200 мкм, но не ограничивается этим.Generally, the adhesive layer on the patch herein preferably has a thickness of 30 to 500 μm, more preferably 40 to 300 μm, and even more preferably, but not limited to, 50 to 200 μm.
ПримерыExamples
В дальнейшем настоящее изобретение проиллюстрировано примерами, сравнительными примерами и различными тестами, но настоящее изобретение ими не ограничивается.In the following, the present invention is illustrated by examples, comparative examples and various tests, but the present invention is not limited to them.
В следующих примерах настоящее соединение К2-{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-Ш-бензимидазол-2ил]метил}-L-аланинамид сокращенно обозначается как соединение А.In the following examples, the present compound K2-{[1-ethyl-6-(4-methylphenoxy)-N-benzimidazol-2yl]methyl}-L-alaninamide is abbreviated as compound A.
Мазевые составы были приготовлены в следующих примерах 1-6 и сравнительном примере 1, составы для пластырей были приготовлены в примерах 7 и 8, и гелевый состав был приготовлен в примере 9.Ointment formulations were prepared in the following Examples 1-6 and Comparative Example 1, patch formulations were prepared in Examples 7 and 8, and a gel formulation was prepared in Example 9.
Пример 1.Example 1.
К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали дляTo 7% by weight oleic acid was added 1% by weight of compound A and the mixture was stirred to
- 5 045467 растворения. Добавляли 92% по массе белого вазелина и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.- 5 045467 dissolution. 92% by weight of white petroleum jelly was added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.
Пример 2.Example 2.
К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 91% по массе белого вазелина и 1% по массе воды для инъекции и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 91% by weight of white petroleum jelly and 1% by weight of water for injection were added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.
Пример 3.Example 3.
К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 89% по массе белого вазелина и 3% по массе воды для инъекции и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 89% by weight of white petroleum jelly and 3% by weight of water for injection were added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.
Пример 4.Example 4.
К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 87% по массе белого вазелина и 5% по массе воды для инъекции и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 87% by weight of white petroleum jelly and 5% by weight of water for injection were added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.
Сравнительный пример 1.Comparative example 1.
К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 82% по массе белого вазелина и 10% по массе воды для инъекции и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 82% by weight of white petroleum jelly and 10% by weight of water for injection were added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.
Пример 5.Example 5.
К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 92% по массе гелеобразного углеводорода и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 92% by weight of the hydrocarbon gel was added and the mixture was uniformly stirred and kneaded to form an ointment composition.
Пример 6.Example 6.
К 44% по массе олеиновой кислоты добавляли 6% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 50% по массе гелеобразного углеводорода и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 44% by weight of oleic acid was added 6% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 50% by weight of the hydrocarbon gel was added and the mixture was uniformly stirred and kneaded to form an ointment composition.
Пример 7. Приготовление состава для пластыря (приготовление адгезива на каучуковой основе).Example 7. Preparation of a composition for a plaster (preparation of a rubber-based adhesive).
0,5 г полиизобутилена (Oppanol N-100: BASF SE), 0,24 г жидкого парафина (HICALL М-352; KANEDA Co., Ltd), 0,3 г полибутена (полибутен Nisseki HV-300F; JXTG Energy Corporation) и 0,6 г алициклической насыщенной углеводородной смолы (Arkon P-100; Arakawa Chemical Industries, Ltd.) растворяли в 6 мл тетрагидрофурана с получением адгезивного слоя.0.5 g polyisobutylene (Oppanol N-100: BASF SE), 0.24 g liquid paraffin (HICALL M-352; KANEDA Co., Ltd), 0.3 g polybutene (Nisseki HV-300F polybutene; JXTG Energy Corporation) and 0.6 g of alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arkon P-100; Arakawa Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran to obtain an adhesive layer.
К 0,14 г олеиновой кислоты добавляли 0,02 г соединения А и после подтверждения растворения добавляли 0,2 г изопропилмиристата. Добавляли приготовленный выше адгезивный слой и смесь хорошо перемешивали с получением смешанного раствора. Полученную смесь наносили на основу и сушили при комнатной температуре в течение суток так, чтобы адгезивный слой после высыхания имел толщину около 60 мкм. Затем к нему прикрепляли съемную прокладку, чтобы обеспечить состав тайпа. Содержание соединения А в составе составляло 1% по массе.To 0.14 g of oleic acid, 0.02 g of compound A was added, and after dissolution was confirmed, 0.2 g of isopropyl myristate was added. The adhesive layer prepared above was added and the mixture was mixed well to obtain a mixed solution. The resulting mixture was applied to the base and dried at room temperature for 24 hours so that the adhesive layer after drying had a thickness of about 60 μm. A removable gasket was then attached to it to provide the composition of the type. The content of compound A in the composition was 1% by weight.
В качестве основы использовали 50,8 мкм полиэтилентерефталата от 3М Healthcare Company и/или ламинатную пленку из сополимера этилена и винилацетата (Scotchpak # 9732). В качестве разделительной прокладки использовали Bynasheet 64S-018B от Fujimori Kogyo Co., Ltd.The backing was 50.8 µm polyethylene terephthalate from 3M Healthcare Company and/or ethylene vinyl acetate laminate film (Scotchpak #9732). Bynasheet 64S-018B from Fujimori Kogyo Co., Ltd. was used as the separation spacer.
Пример 8. Приготовление состава для пластыря (приготовление адгезива на основе акрила).Example 8. Preparation of a composition for a plaster (preparation of an acrylic-based adhesive).
Смешивали 0,854 г адгезива на основе акрила (DURO-TAK 387-2287, Henkel AG & Co. KGaA, 51% по массе твердого вещества), 0,3 мл этилацетата и олеиновой кислоты так, чтобы соотношение содержания олеиновой кислоты в адгезивном слое составляло 10%. К этой смеси добавляли соединение А, растворенное в 0,4 мл метанола, так, чтобы содержание соединения А составляло 3% в адгезивном слое. Смесь достаточно перемешивали, чтобы получить смесь. Полученную смесь наносили на основу и сушили при комнатной температуре в течение суток так, чтобы после сушки адгезивный слой имел толщину около 60 мкм. Затем к нему прикрепляли антиадгезионную пленку, чтобы получить тайп.Mix 0.854 g of acrylic adhesive (DURO-TAK 387-2287, Henkel AG & Co. KGaA, 51% by weight solids), 0.3 ml of ethyl acetate and oleic acid so that the ratio of oleic acid in the adhesive layer is 10 %. Compound A dissolved in 0.4 ml of methanol was added to this mixture so that the content of Compound A was 3% in the adhesive layer. The mixture was stirred sufficiently to obtain a mixture. The resulting mixture was applied to the base and dried at room temperature for 24 hours so that after drying the adhesive layer had a thickness of about 60 μm. An anti-adhesive film was then attached to it to form a type.
Пример 9. Приготовление гелевого состава.Example 9. Preparation of the gel composition.
К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. К смеси добавляли 6,4 мас.% гидрогенизированных фосфолипидов сои (LECINOL S-10; Nikko Chemicals Co., Ltd), 27,6 мас.% триглицерида среднецепочечных жирных кислот (Triester F-810; Nikko Chemicals Co., Ltd), 4,6% по массе триизооктаноата глицерина (Trifat S-308; Nikko Chemicals Co., Ltd), 12,9% по массе октилдодецилмиристата (ODM-100; Nikko Chemicals Co., Ltd), 5,5% по массе микрокристаллического воска (очищенный микрокристаллический воск; Nikko Rika Corporation), 3,0% по массе пальмитата декстрина (пальмитат декстрина N; Nikko Chemicals Co., Ltd), 2,0% по массе моностеарилглицерилового эфира (батиловый спирт EX; Nikko Chemicals Co., Ltd), 25,0% по массе белого петролатума и 8,0% по массе жидкого парафина. Смесь равномерно диспергировали при обычной температуре, нагревали до 90°С и перемешивали до растворения. Затем смесью заполняли контейнер и охлаждали с получением гелевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. To the mixture was added 6.4 wt% hydrogenated soybean phospholipids (LECINOL S-10; Nikko Chemicals Co., Ltd), 27.6 wt% medium chain fatty acid triglyceride (Triester F-810; Nikko Chemicals Co., Ltd), 4.6% by weight glycerol triisooctanoate (Trifat S-308; Nikko Chemicals Co., Ltd), 12.9% by weight octyl dodecyl myristate (ODM-100; Nikko Chemicals Co., Ltd), 5.5% by weight microcrystalline wax (purified microcrystalline wax; Nikko Rika Corporation), 3.0% by weight dextrin palmitate (Dextrin palmitate N; Nikko Chemicals Co., Ltd), 2.0% by weight monostearyl glyceryl ether (batyl alcohol EX; Nikko Chemicals Co., Ltd ), 25.0% by weight of white petrolatum and 8.0% by weight of liquid paraffin. The mixture was uniformly dispersed at normal temperature, heated to 90°C and stirred until dissolved. The mixture was then filled into a container and cooled to form a gel composition.
Контрольный пример 1.Test case 1.
К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 93% по массе белого вазелина и смесь равномерноTo 7% by weight oleic acid, 93% by weight of white petroleum jelly was added and the mixture was uniformly
- 6 045467 перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.- 6 045467 was mixed and kneaded to form an ointment composition.
Испытание 1. Испытание на стабильность при хранении мазевых составов.Test 1. Test for storage stability of ointment compositions.
Ускоренные испытания стабильности были проведены для мазевых составов, полученных в примерах 1-4 и в сравнительном примере 1. Полипропиленовый горшок для мази вместимостью 6 мл заполняли примерно 5 г каждого состава мази сразу после приготовления и хранили при температуре 60°С. Что касается содержания лекарственного средства после хранения, мазевые составы отвешивали из сосудов для мазей: туда добавляли 2 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали; далее добавляли 2 мл 50% раствора метанола и смесь перемешивали; смесь разделяли центрифугированием и полученный водный слой измеряли с помощью ВЭЖХ.Accelerated stability tests were conducted on the ointment formulations prepared in Examples 1-4 and Comparative Example 1. A 6 ml polypropylene ointment pot was filled with approximately 5 g of each ointment formulation immediately after preparation and stored at 60°C. Regarding the content of the drug after storage, ointment formulations were weighed out of ointment vessels: 2 ml of tetrahydrofuran was added there and the mixture was stirred; then 2 ml of a 50% methanol solution was added and the mixture was stirred; the mixture was separated by centrifugation and the resulting aqueous layer was measured by HPLC.
Условия ВЭЖХ.HPLC conditions.
Колонка: Gemini/NX-C18 3 мкм (4,6 диам.х100 мм).Column: Gemini/NX-C18 3 µm (4.6 dia x 100 mm).
Подвижная фаза А: 10 мМ фосфорнокислотный буфер (pH 7,4).Mobile phase A: 10 mM phosphoric acid buffer (pH 7.4).
Подвижная фаза В: ацетонитрил.Mobile phase B: acetonitrile.
Температура колонки: 30°С.Column temperature: 30°C.
Скорость потока: 2,0 мл/мин.Flow rate: 2.0 ml/min.
Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны измерения: 220 нм).Detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 220 nm).
Подача подвижных фаз: градиент концентрации регулировали путем изменения соотношения в смеси подвижной фазы А и подвижной фазы В следующим образом:Supply of mobile phases: the concentration gradient was adjusted by changing the mixture ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows:
Состав препарата, оставшийся после хранения, показан в следующей таблице.The composition of the drug remaining after storage is shown in the following table.
Результаты испытания на стабильность при хранении мазевых составов (содержимое препарата, оставшееся после хранения при 60°С)Results of testing for storage stability of ointment formulations (contents of the drug remaining after storage at 60°C)
Испытание 2. Измерение обезболивающего эффекта на модели перевязки пятого поясничного нерва.Trial 2: Measurement of analgesic effect in a fifth lumbar nerve ligation model.
Ингибирующие эффекты соединения А и лидокаина на невропатическую боль были подтверждены оценкой анальгетического эффекта на модели лигирования пятого поясничного нерва (SNL: лигатура спинального нерва).The inhibitory effects of Compound A and lidocaine on neuropathic pain were confirmed by evaluating the analgesic effect in a fifth lumbar nerve ligation (SNL: spinal nerve ligation) model.
Модель SNL была приготовлена методом Kim and Chung (Pain 50, 355-363, 1992) с его частичной модификацией. В частности, самов крыс линии Вистар в возрасте 5 недель анестезировали ингаляцией пентобарбиталом и изофлураном, и под анестезией обнажали односторонний пятый поясничный нерв. Затем пятый поясничный нерв перевязывали шелковой хирургической нитью для получения модели SNL.The SNL model was prepared by the method of Kim and Chung (Pain 50, 355-363, 1992) with its partial modification. Specifically, 5-week-old Wistar rats themselves were anesthetized with pentobarbital and isoflurane inhalation, and the unilateral fifth lumbar nerve was exposed under anesthesia. The fifth lumbar nerve was then ligated with silk surgical suture to obtain the SNL model.
Оценка анальгетического эффекта проводилась с помощью теста фон Фрея. В частности, животным в подушечку лапки на задней конечности животного на стороне операции вводили нити фон Фрея. Пороги реакции (пороги отдергивания лапы 50%) на механическую стимуляцию рассчитывали по формуле в соответствии с методом Чаплана (Journal of Neuroscience Methods, 53, 55-63, 1994).The analgesic effect was assessed using the von Frey test. In particular, von Frey threads were injected into the animal's footpad on the hind limb on the side of the operation. Response thresholds (paw withdrawal thresholds 50%) to mechanical stimulation were calculated using the formula in accordance with the Chaplan method (Journal of Neuroscience Methods, 53, 55-63, 1994).
Через 7 дней после приготовления модели SNL предварительное исследование показало, что пороги реакции задней конечности на стороне операции у животных значительно снижались. Соответственно, обезболивающий эффект испытуемых соединений оценивался в любой день от 7 до 10 дней после операции SNL. Пороги реакции измеряли за один и два дня до оценки испытуемых соединений, и среднее измеренных значений определяли как порог реакции перед введением испытуемых соединений.7 days after preparation of the SNL model, a preliminary study showed that the animals' hindlimb response thresholds on the surgical side were significantly reduced. Accordingly, the analgesic effect of the test compounds was assessed on any day from 7 to 10 days after SNL surgery. Response thresholds were measured one and two days before evaluation of the test compounds, and the average of the measured values was determined as the response threshold before administration of the test compounds.
Животных разделяли на три группы (n=9) так, чтобы было небольшое различие в среднем значении пороговых значений реакции каждой группы перед введением испытуемых соединений, и каждая группа имела небольшое изменение пороговых значений реакции. Через день после разделения на группы вводили испытуемые соединения. Для группы, получавшей соединение А, использовали мазевый состав по примеру 1, для группы, получавшей лидокаин, использовали 5%-ную лидокаиновую мазь (Фармакопея США), которую можно приобрести у компании Taro Pharmaceuticals USA, Inc. в США, и для группы, получавшей носитель, использовали мазь из контрольного примера 1. Введение испытуемого соединения осуществляли путем нанесения примерно 10 мг каждого препарата на медицинскую клейкую пленку и прикрепления пленки к подушечке стопы крысы SNL на стороне операции под анестезией с ингаляцией изофлурана. Через 1 ч после нанесения пленку удаляли, а еще через 1 ч после этого оценивали порогиAnimals were divided into three groups (n=9) such that there was little difference in the mean response thresholds of each group before administration of the test compounds, and each group had a small change in response thresholds. One day after dividing the groups, test compounds were administered. For the Compound A group, the ointment formulation of Example 1 was used, and for the lidocaine group, 5% Lidocaine Ointment (USP), available from Taro Pharmaceuticals USA, Inc., was used. in the USA, and for the vehicle group, the ointment from Control Example 1 was used. Administration of the test compound was accomplished by applying approximately 10 mg of each drug to a medical adhesive film and attaching the film to the footpad of an SNL rat on the surgical side under isoflurane inhalation anesthesia. The film was removed 1 hour after application, and the thresholds were assessed 1 hour later.
--
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-136147 | 2018-07-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045467B1 true EA045467B1 (en) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101725832B1 (en) | Transdermal preparation | |
BRPI0312007B1 (en) | Pharmaceutical composition for transcutaneous administration of testosterone or fentanyl and use of said composition | |
ZA200506056B (en) | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia | |
EP1716868B1 (en) | Anti-inflammatory analgesic for external use | |
EP1652508A1 (en) | Adhesive patch | |
US11925621B2 (en) | Medicinal preparation for external use | |
EP1652523A1 (en) | Transdermal absorption preparation | |
US20180325839A1 (en) | Transdermal patches | |
EA045467B1 (en) | MEDICINE FOR EXTERNAL USE | |
JP6459148B2 (en) | Transdermal preparation | |
BR122023027784A2 (en) | MEDICINAL PREPARATION FOR EXTERNAL USE | |
CA2727154C (en) | Oxybuprocaine-containing analgesic/antipruritic external preparation | |
CA2499620C (en) | External preparation containing acetylsalicylic acid for inhibiting keloid formation | |
WO2017057541A1 (en) | Transdermal absorption preparation | |
TWI569815B (en) | Percutaneous absorption type preparation | |
JPH07223949A (en) | Antiphlogistic analgetic for external use |