EA045467B1 - MEDICINE FOR EXTERNAL USE - Google Patents

MEDICINE FOR EXTERNAL USE Download PDF

Info

Publication number
EA045467B1
EA045467B1 EA202190317 EA045467B1 EA 045467 B1 EA045467 B1 EA 045467B1 EA 202190317 EA202190317 EA 202190317 EA 045467 B1 EA045467 B1 EA 045467B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
lidocaine
interval
pain
administration
Prior art date
Application number
EA202190317
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Масаясу Танака
Йосихиро Оямада
Йосинори Такада
Original Assignee
Сумитомо Фарма Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сумитомо Фарма Ко., Лтд. filed Critical Сумитомо Фарма Ко., Лтд.
Publication of EA045467B1 publication Critical patent/EA045467B1/en

Links

Description

Область техникиField of technology

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения и/или предотвращения боли, более конкретно, к лекарственному препарату для наружного применения для лечения и/или предотвращения периферической невропатической боли, содержащему в качестве активного ингредиентаThe present invention relates to a medicament for the treatment and/or prevention of pain, more particularly to a medicament for external use for the treatment and/or prevention of peripheral neuropathic pain, containing as an active ingredient

N2-{[1 -этил-6-(4-метилфенокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]метил} -L-аланинамид.N 2 -{[1-ethyl-6-(4-methylphenoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide.

Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Боль в периферических нервах является серьезным симптомом многих заболеваний, и, в зависимости от степени, боль в периферических нервах оказывает значительное влияние на качество жизни человека и может мешать многим видам общих функций человека. Известно, что механизм ощущения боли в периферических нервах заключается в том, что сигнал боли передается от периферических сенсорных нервов в мозг через спинной мозг, что приводит к болезненным ощущениям. Также известно, что в нескольких точках пути задействованы натриевые каналы и, в зависимости от точек воздействия, задействованы разные типы натриевых каналов.Peripheral nerve pain is a serious symptom of many medical conditions, and depending on the severity, peripheral nerve pain has a significant impact on a person's quality of life and can interfere with many types of overall human functions. The mechanism of pain sensation in peripheral nerves is known to be that the pain signal is transmitted from the peripheral sensory nerves to the brain through the spinal cord, resulting in painful sensations. It is also known that sodium channels are involved at several points along the pathway and, depending on the points of action, different types of sodium channels are involved.

Натриевыми каналами в головном мозге являются Nav1.1-Nav1.4 и Nav1.6, a каналами в периферических сенсорных нервах являются Nav1.7-Nav1.9. Другим натриевым каналом, который находится в сердце, является Nav1.5.Sodium channels in the brain are Nav1.1-Nav1.4 and Nav1.6, and channels in peripheral sensory nerves are Nav1.7-Nav1.9. Another sodium channel that is found in the heart is Nav1.5.

В качестве обезболивающего для наружного применения, которое действует на натриевые каналы, препараты лидокаина поставляются на коммерческой основе и уже продемонстрировали высокую чрескожную абсорбцию и благоприятное терапевтическое действие на боль. Однако, как сообщается, он проявляет побочные кардиотоксические эффекты, и на его использование в клинической практике налагаются серьезные ограничения. В частности, считается, что лидокаин не только эффективно воздействует на натриевые каналы в периферических нервах, но также влияет на Nav1.5, который влияет на сердце. Кроме того, считается, что даже местное введение лидокаина при наружном применении может повлиять на каналы в сердце, которые существуют глубоко внутри тела. Как правило, такие побочные эффекты затрудняют разработку обезболивающего, использующего натриевые каналы, и особенно серьезной проблемой является получение селективности каналов.As a topical analgesic that acts on sodium channels, lidocaine preparations are commercially available and have already demonstrated high percutaneous absorption and beneficial therapeutic effects on pain. However, it has been reported to exhibit cardiotoxic side effects and there are severe restrictions on its use in clinical practice. In particular, lidocaine is thought to not only effectively target sodium channels in peripheral nerves, but also affect Nav1.5, which affects the heart. Additionally, it is believed that even topical lidocaine, when applied topically, can affect the channels in the heart that exist deep within the body. In general, such side effects make it difficult to develop analgesics using sodium channels, and obtaining channel selectivity is a particularly significant challenge.

Группа исследователей, включающая авторов настоящего изобретения, обнаружила, что бициклическое гетероциклическое соединение с определенной структурой обладает обезболивающим эффектом и ингибирует сенсорный нейрон-специфический Na-канал (SNS) в периферическом нерве (патентная литература 1).A group of researchers including the inventors of the present invention have discovered that a bicyclic heterocyclic compound with a specific structure has an analgesic effect and inhibits sensory neuron-specific Na channel (SNS) in the peripheral nerve (Patent Literature 1).

Однако в патентной литературе 1 описаны только исследования in vitro для оценки воздействия на Na-каналы и не приведено никаких соображений относительно фармакокинетических эффектов, включая чрескожное всасывание. Чтобы применять в виде местного введения в периферический участок, необходимо было изучить фармакокинетические эффекты с точки зрения эффективности чрескожного всасывания и метаболизма, а также изучить применимость составов, подходящих для местного введения, и стабильность составов. Учитывая возможность вышеуказанных побочных эффектов лидокаина, также необходимо было изучить селективность натриевых каналов. При их изучении было непросто выбрать из многих соединений, описанных в патентной литературе 1, некоторые используемые соединения и уменьшить побочные эффекты, при этом обеспечивая селективность натриевых каналов.However, the patent literature 1 describes only in vitro studies to evaluate effects on Na channels and does not provide any considerations regarding pharmacokinetic effects, including transdermal absorption. To be used as a topical application to a peripheral site, it was necessary to study the pharmacokinetic effects in terms of the efficiency of transdermal absorption and metabolism, as well as to study the applicability of formulations suitable for topical administration and the stability of the formulations. Given the possibility of the above side effects of lidocaine, it was also necessary to study the selectivity of sodium channels. In studying them, it was a challenge to select from the many compounds described in the patent literature 1 some of the compounds used and reduce side effects while ensuring selectivity of sodium channels.

Список цитируемой литературыList of cited literature

Патентная литература.Patent literature.

Патентная литература 1. WO 2010/074193.Patent literature 1. WO 2010/074193.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Задачи, решаемые изобретениемProblems solved by the invention

Объектом настоящего изобретения является лекарственный препарат для наружного применения для лечения периферической невропатической боли.The subject of the present invention is a medicinal preparation for external use for the treatment of peripheral neuropathic pain.

Средства решения проблемProblem Solving Tools

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для разработки настоящего изобретения, а затем обнаружили, что среди различных соединений, описанных в патентной литературе 1, для лекарственного препарата для наружного применения с точки зрения чрескожного всасывания подходит N2-{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-Ш-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид, а лекарственный препарат обладает также хорошим свойством стабильности при хранении. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что лекарственный препарат обладает обезболивающим эффектом, сравнимым с мазевым препаратом лидокаина, который является имеющимся анальгетическим препаратом, и, что неожиданно, лекарственный препарат обладает замечательной стабильностью, намного превосходящей препарат лидокаина с точки зрения уменьшения побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы.The inventors of the present invention conducted extensive research to develop the present invention, and then found that among various compounds described in patent literature 1, N 2 -{[1-ethyl-6-( 4-methylphenoxy)-III-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide, and the drug also has good storage stability property. The inventors of the present invention also found that the drug has an analgesic effect comparable to lidocaine ointment, which is an available analgesic drug, and surprisingly, the drug has remarkable stability, far superior to lidocaine in terms of reducing cardiovascular side effects. .

Настоящее изобретение описывается следующим образом.The present invention is described as follows.

Пункт 1.Paragraph 1.

Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая N2-{[1-этил-6-(4метилфенокси)-Ш-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.A pharmaceutical composition for external use containing N 2 -{[1-ethyl-6-(4methylphenoxy)-N-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

- 1 045467- 1 045467

Пункт 2.Point 2.

Композиция в соответствии с п.1, дополнительно содержащая внешнюю основу, которая содержит по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей вазелин (например, белый или желтый), гелеобразные углеводороды (например, Plastibase (гелеобразные углеводороды)), парафины (например, жидкий парафин), ланолин, водный ланолин, ланолиновый спирт, полиэтиленгликоль, силикон, воски (например, пчелиный воск), растительное масло, свиной жир, сквалан и восковую мазь.The composition according to claim 1, further comprising an outer base that contains at least one selected from the group consisting of petrolatum (for example, white or yellow), gelled hydrocarbons (for example, Plastibase (gelled hydrocarbons)), paraffins (for example, liquid paraffin), lanolin, hydrous lanolin, lanolin alcohol, polyethylene glycol, silicone, waxes (such as beeswax), vegetable oil, lard, squalane and wax ointment.

Пункт 3.Point 3.

Композиция в соответствии с п.1 или 2, где активный ингредиент содержится в диапаз оне 0,01-10 мас./об.%.A composition according to claim 1 or 2, wherein the active ingredient is contained in the range of 0.01-10% w/v.

Пункт 4.Point 4.

Композиция в соответствии с любым из пп.1-3, которая практически не содержит воды.A composition according to any one of claims 1 to 3, which contains substantially no water.

Пункт 5.Point 5.

Композиция в соответствии с любым из пп.1-4, где фармацевтическая композиция для наружного применения находится в дозированной форме в виде линимента, пластыря или спрея (или аэрозоля).A composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the pharmaceutical composition for external use is in dosage form in the form of a liniment, patch or spray (or aerosol).

Пункт 6.Point 6.

Композиция в соответствии с п.5, где линимент представляет собой мазь.The composition according to claim 5, where the liniment is an ointment.

Пункт 7.Point 7.

Композиция в соответствии с любым из пп.1-6 для применения при лечении и/или предотвращении боли.A composition according to any one of claims 1 to 6 for use in the treatment and/or prevention of pain.

Пункт 8.Point 8.

Композиция в соответствии с пп.7, где боль представляет собой периферическую невропатическую боль.The composition according to claim 7, wherein the pain is peripheral neuropathic pain.

Пункт 9.Point 9.

Композиция в соответствии с любым из пп.1-8, где активный ингредиент содержится в таком количестве, что за один раз путем местного наружного введения может быть введен 0,1 мг или более активного ингредиента.A composition according to any one of claims 1 to 8, wherein the active ingredient is contained in such an amount that 0.1 mg or more of the active ingredient can be administered at a time by local external administration.

Эффект изобретенияInvention effect

Ожидается, что лекарственный препарат для наружного применения по настоящему изобретению будет полезным лекарством для лечения боли, поскольку он обладает хорошим свойством чрескожного всасывания и имеет хорошую стабильность при хранении, проявляет хороший обезболивающий эффект, сравнимый с существующим лекарством для наружного применения лидокаином при местном применении и имеет меньшее влияние на сердце, и, таким образом, нарушение взаимосвязи между обезболивающим эффектом и побочными эффектами на сердце больше, чем у лекарства для наружного применения лидокаина.The topical drug of the present invention is expected to be a useful drug for the treatment of pain because it has good transdermal absorption property and good storage stability, exhibits good analgesic effect comparable to the existing topical drug lidocaine when applied topically, and has less effect on the heart, and thus disruption of the relationship between analgesic effect and cardiac side effects, greater than that of the topical drug lidocaine.

Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the Invention

N2-{[1-Этил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид по настоящему изобретению (именуемый в дальнейшем как настоящее соединение) представляет собой соединение, описанное в патентной литературе 1.N 2 -{[1-Ethyl-6-(4-methylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide of the present invention (hereinafter referred to as the present compound) is a compound described in the patent literature 1.

Фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению включает соль, образованную взаимодействием основной функциональной группой, имеющейся в вышеуказанном настоящем соединении, и кислотой. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, метансульфонат, толуолсульфонат и цитрат.The pharmaceutically acceptable salt of the present invention includes a salt formed by reacting a basic functional group present in the above present compound with an acid. Examples of the pharmaceutically acceptable salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, toluenesulfonate and citrate.

Термин боль, используемый в настоящем документе, относится к боли, ощущаемой периферическим нервом, и соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, затрагивающей периферический нерв, такой как С-волокно и А8-волокно; спонтанной боли, такой как онемение, ощущение жжения, тупая боль, колющая боль и стреляющая боль; невропатической боли, сопровождающейся гипералгезией в результате механического или теплового и холодового раздражения или аллодинии; ноцицептивной боли; воспалительной боли; невропатии мелких волокон; эритромелалгии; или пароксизмального сильного болевого расстройства и т.д.The term pain as used herein refers to pain felt by a peripheral nerve, and the compound of the present invention can be used as a drug for treating and/or preventing pain affecting a peripheral nerve such as C-fiber and A8-fiber; spontaneous pain such as numbness, burning sensation, dull ache, stabbing pain and shooting pain; neuropathic pain accompanied by hyperalgesia as a result of mechanical or heat and cold stimulation or allodynia; nociceptive pain; inflammatory pain; small fiber neuropathy; erythromelalgia; or paroxysmal severe pain disorder, etc.

Термин невропатическая боль, используемый в настоящем документе, включает, например, диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невропатию, вызванную химиотерапией, боль при раке, повреждение сенсорных нервов, вызванное вирусной инфекцией при синдроме иммунодефицита человека, невралгию тройничного нерва, комплексный региональный болевой синдром, рефлекторную симпатическую дистрофию, невралгию после операции на пояснице, фантомную боль в конечностях, боль после травмы спинного мозга, стойкую послеоперационную боль, воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию, алкогольную нейропатию, захватную периферическую нейропатию, ятрогенную нейропатию, внезапное сенсоневральное расстройство, нейропатию, вызванную недоеданием, радиационно-индуцированную нейропатию, радикулопатию, токсическую периферическую нейропатию, травматическую периферическую нейропатию, отрывное повреждение плечевого сплетения, языкоглоточную невралгию, аутоиммунную нейропатию, синдром хронического конского хвоста, боль в конечностях и эритромелалгию. Ноцицептивная боль или воспалительная боль включает боль вThe term neuropathic pain as used herein includes, for example, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, chemotherapy-induced neuropathy, cancer pain, sensory nerve damage caused by viral infection in human immunodeficiency syndrome, trigeminal neuralgia, complex regional pain syndrome, reflex sympathetic dystrophy, neuralgia after lumbar surgery, phantom limb pain, pain after spinal cord injury, persistent postoperative pain, inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, alcoholic neuropathy, peripheral grasping neuropathy, iatrogenic neuropathy, sudden sensorineural disorder, malnutrition-induced, radiation-induced neuropathy neuropathy, radiculopathy, toxic peripheral neuropathy, traumatic peripheral neuropathy, brachial plexus avulsion injury, glossopharyngeal neuralgia, autoimmune neuropathy, chronic cauda equina syndrome, limb pain and erythromelalgia. Nociceptive pain or inflammatory pain includes pain in

- 2 045467 пояснице, боль в спине, боль в животе, хронический ревматоидный артрит, боль из-за остеоартрита, мышечную боль, острую послеоперационную боль, боль при переломах и боль после ожоговой травмы.- 2 045467 lower back pain, back pain, abdominal pain, chronic rheumatoid arthritis, pain due to osteoarthritis, muscle pain, acute post-operative pain, pain from fractures and pain after burn injury.

Кроме того, настоящее соединение и его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики дизурии. Термин дизурия, как используется в настоящем документе, включает частое мочеиспускание, боль в мочевом пузыре, вызванную гиперплазией простаты.In addition, the present compound and its pharmaceutically acceptable salt can be used as a medicament for the treatment or prevention of dysuria. The term dysuria as used herein includes frequent urination, bladder pain caused by prostatic hyperplasia.

Для усиления его действия настоящее соединение можно использовать в комбинации, например, с нестероидным противовоспалительным агентом, таким как целекоксиб, ибупрофен, локсопрофен, ацетаминофен и диклофенак; стероидным противовоспалительным агентом, таким как дексаметазон и преднизолон; и опиоидным анальгетиком, таким как трамадол, морфин и оксикодон.To enhance its effect, the present compound can be used in combination, for example, with a non-steroidal anti-inflammatory agent such as celecoxib, ibuprofen, loxoprofen, acetaminophen and diclofenac; a steroidal anti-inflammatory agent such as dexamethasone and prednisolone; and opioid analgesic such as tramadol, morphine and oxycodone.

Настоящее соединение также может использоваться в комбинации с противоэпилептическим агентом, таким как прегабалин и карбамазепин, ингибитором альдозоредуктазы, таким как эпалрестат, лекарственным средством на основе простагландина, таким как лимапрост альфадекс, антидепрессантом, таким как амитриптилин и дулоксетин, противосудорожным агентом, средством против тревожности, агонистом дофаминовых рецепторов, средством против паркинсонизма, гормональным препаратом, лекарством от мигрени, антагонистом бета-адренергических рецепторов, средством против деменции и средством для улучшения настроения. Предпочтительный агент, объединенный с настоящим соединением и его фармацевтически приемлемой солью, включает противоэпилептический агент, такой как прегабалин и карбамазепин, антидепрессант, такой как амитриптилин и дулоксетин, наркотический анальгетик, такой как морфин, оксикодон и трамадол, противовоспалительное средство, такое как ацетаминофен, диклофенак и дексаметазон, ингибитор альдозоредуктазы, такой как эпалрестат, и производное простагландина, такое как лимапрост альфадекс.The present compound can also be used in combination with an antiepileptic agent such as pregabalin and carbamazepine, an aldose reductase inhibitor such as epalrestat, a prostaglandin drug such as Limaprost Alfadex, an antidepressant such as amitriptyline and duloxetine, an anticonvulsant agent, an anti-anxiety agent, dopamine receptor agonist, anti-parkinsonism drug, hormonal drug, migraine drug, beta-adrenergic receptor antagonist, anti-dementia drug and mood improver. A preferred agent combined with the present compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof includes an antiepileptic agent such as pregabalin and carbamazepine, an antidepressant such as amitriptyline and duloxetine, a narcotic analgesic such as morphine, oxycodone and tramadol, an anti-inflammatory agent such as acetaminophen, diclofenac and dexamethasone, an aldose reductase inhibitor such as epalrestat, and a prostaglandin derivative such as Limaprost Alfadex.

Для уменьшения побочных эффектов настоящее соединение также может быть объединено с агентом, таким как противорвотное средство и средство, вызывающее сон. Настоящее соединение и сопутствующее лекарственное средство для комбинированного применения можно вводить в любое подходящее время и можно вводить субъекту лечения одновременно или с любыми подходящими интервалами.To reduce side effects, the present compound can also be combined with an agent such as an antiemetic and a sleep inducing agent. The present compound and the concomitant drug for combination use can be administered at any suitable time and can be administered to the subject of treatment simultaneously or at any suitable intervals.

Настоящее соединение может быть приготовлено в виде единой стандартной лекарственной формы с сопутствующим лекарством или настоящее соединение и сопутствующее лекарственное средство вводятся в отдельных составах или посредством отдельных путей введения. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть необязательно выбрана на основе дозы для клинического применения. Соотношение настоящего соединения и сопутствующего лекарственного средства может быть необязательно выбрано в зависимости от объекта лечения, пути введения, целевого заболевания, симптомов и их комбинации. Когда объектом лечения является человек, можно использовать от 0,01 до 1000 частей по массе сопутствующего лекарственного средства на 1 часть по массе настоящего соединения.The present compound may be formulated in a single unit dosage form with a concomitant drug, or the present compound and concomitant drug may be administered in separate formulations or via separate routes of administration. The dose of the concomitant drug may optionally be selected based on the dose for clinical use. The ratio of the present compound and concomitant drug may optionally be selected depending on the subject of treatment, route of administration, target disease, symptoms and combinations thereof. When the subject of treatment is a human, 0.01 to 1000 parts by weight of the concomitant drug to 1 part by weight of the present compound may be used.

Термин фармацевтическая композиция для наружного применения, используемый в настоящем документе, относится к композиции, в которой лекарственный компонент непосредственно воздействует на болезненный участок путем чрескожного или чресслизистого введения, имеющей лекарственную форму в виде линимента, пластыря или спрея (или аэрозоля). Примеры линимента включают пластырь, мазь, крем, гель, линимент и лосьон, и примеры пластыря включают катаплазму, тейп, припарку и пластырь. Предпочтительно композиция включает линимент, пластырь и спрей (или аэрозоль) с низким содержанием воды.The term topical pharmaceutical composition as used herein refers to a composition in which the drug component is directly applied to the painful area by transdermal or transmucosal administration, having a dosage form in the form of a liniment, patch or spray (or aerosol). Examples of liniment include plaster, ointment, cream, gel, liniment and lotion, and examples of plaster include cataplasm, tape, poultice and plaster. Preferably the composition includes a liniment, a patch and a spray (or aerosol) with low water content.

Настоящая композиция представляет собой жидкую или полутвердую композицию в виде линимента, или полутвердую или твердую композицию в виде пластыря, или композицию в виде тумана, порошка, пены или пасты в качестве спрея (или аэрозоля). С точки зрения стабильности при хранении настоящего соединения композиция предпочтительно имеет низкое содержание воды. Предпочтительно, но этим не ограничивается, чтобы содержание воды в композиции составляло 5% или менее от общей массы композиции, более предпочтительно 3% или менее, еще более предпочтительно 1% или менее, еще более предпочтительно 0,5% или менее и еще более предпочтительно 0,1% или менее.The present composition is a liquid or semi-solid liniment composition, or a semi-solid or solid patch composition, or a mist, powder, foam or paste composition as a spray (or aerosol). From the point of view of storage stability of the present compound, the composition preferably has a low water content. Preferably, but not limited to, the water content of the composition is 5% or less of the total weight of the composition, more preferably 3% or less, even more preferably 1% or less, even more preferably 0.5% or less, and even more preferably 0.1% or less.

. Термин практически не содержит воды, используемый в настоящем документе, означает содержание воды, меньшее или равное такому содержанию воды, чтобы вода не оказывала значительного влияния на стабильность при хранении настоящего соединения. В частности, предпочтительно, чтобы содержание воды в композиции составляло 5% или менее от общей массы композиции, более предпочтительно 3% или менее, еще более предпочтительно 1% или менее, еще более предпочтительно 0,5% или менее и все же более предпочтительно 0,1% или менее.. The term substantially free of water, as used herein, means a water content less than or equal to such a water content that the water does not significantly affect the storage stability of the present compound. In particular, it is preferable that the water content of the composition is 5% or less of the total weight of the composition, more preferably 3% or less, even more preferably 1% or less, even more preferably 0.5% or less, and still more preferably 0 .1% or less.

Линиментная фармацевтическая композиция для наружного применения в настоящем документе включает, в частности, жидкую или полутвердую композицию, такую как пластырь, мазь, крем, гель, линимент или лосьон, и предпочтительной является мазь, имеющая низкое содержание воды. Мазь включает пероральную мазь и офтальмологическую мазь.The liniment pharmaceutical composition for external use herein specifically includes a liquid or semi-solid composition such as a patch, ointment, cream, gel, liniment or lotion, and an ointment having a low water content is preferred. The ointment includes oral ointment and ophthalmic ointment.

Растворитель или основание, входящие в композицию по настоящему изобретению, конкретно не ограничиваются его типом или свойством и могут быть гидрофильными или гидрофобными, такими как маслянистые, и могут использоваться при необязательном смешивании или эмульгировании с различны- 3 045467 ми многими видами растворителей или основ. Растворитель или основа включают, например, вазелин (например, белый или желтый), гелеобразные углеводороды (например, Plastibase (зарегистрированная торговая марка)), парафины (например, жидкий парафин), ланолин, водный ланолин, ланолиновый спирты, полиэтиленгликоль, силикон, воски (например, пчелиный воск), растительные масла, свиной жир, сквалан и восковые мази для маслянистых компонентов, и включают воду, глицерол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, этанол и изопропанол для водных компонентов. Растворитель или основа в настоящем документе предпочтительно являются маслянистыми.The solvent or base included in the composition of the present invention is not particularly limited by its type or property, and may be hydrophilic or hydrophobic, such as oily, and may be optionally mixed or emulsified with various types of solvents or bases. The solvent or base includes, for example, petrolatum (eg, white or yellow), gelled hydrocarbons (eg, Plastibase (registered trademark)), paraffins (eg, liquid paraffin), lanolin, hydrous lanolin, lanolin alcohols, polyethylene glycol, silicone, waxes (eg, beeswax), vegetable oils, lard, squalane and waxes for oily components, and include water, glycerol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethanol and isopropanol for aqueous components. The solvent or base herein is preferably oily.

Содержание настоящего соединения или его фармацевтически приемлемой соли в линимент составляет, предпочтительно, но этим не ограничивается, 0,01-10% по массе, более предпочтительно 0,1-6% по массе и особенно предпочтительно 0,3-3% по массе.The content of the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the liniment is preferably, but not limited to, 0.01-10% by weight, more preferably 0.1-6% by weight, and particularly preferably 0.3-3% by weight.

Линиментная композиция в настоящем документе может содержать добавки, которые используются в области фармацевтики и косметики, в зависимости от лекарственной формы или пути введения композиции, а также от указанного выше растворителя или основы. Такие добавки включают, например, желирующие агенты, спирты, многоатомные спирты, масла, воски, углеводороды, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, эмульгаторы, солюбилизаторы, регуляторы pH, антиоксиданты, пластификаторы, загустители, увлажнители, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и усилители трансдермального всасывания. В частности, спирты включают, например, бензиловый спирт, цетиловый спирт, лауриловый спирт, деканол, олеиловый спирт, октилдодеканол и октиловый спирт. Многоатомные спирты включают, например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин и 1,3-бутиленгликоль. Масла включают, например, кунжутное масло, соевое масло, касторовое масло и оливковое масло. Воски включают, например, пчелиный воск полиоксиэтиленсорбитола, микрокристаллический воск и смешанный воск цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля. Углеводороды включают, например, сквалан, сквален и жидкий парафин. Жирные кислоты включают, например, олеиновую кислоту, бегеновую кислоту, миристиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Сложные эфиры жирных кислот включают, например, изопропилмиристат, диизопропиладипат, диэтилсебацинат и октилдодецилмиристат. Эмульгаторы включают, например, простой алкиловый эфир полиоксиэтилена, гидрированное касторовое масло полиоксиэтилена, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, сложный эфир глицерина и жирной кислоты и простой алкилглицериловый эфир. Солюбилизаторы включают, например, изопропанол, олеиновую кислоту, этилолеат, полисорбат 80, безводный этанол и никотинамид. Регуляторы pH включают, например, соляную кислоту, гидроксид натрия, меглумин, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, триизопропаноламин и моноэтаноламин. Антиоксиданты включают, например, 2-меркаптобензимидазол, пальмитоил-L-аскорбиновую кислоту, 3(2)-трет-бутил-4-метилфенол, пропилгаллат, α-токоферол, 1,3-бутиленгликоль, бензотриазол, L-аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, гидросульфит натрия и эдетат натрия. Пластификаторы включают, например, жидкий парафин, очищенный ланолин, сквалан, сквален, оливковое масло, кунжутное масло, масло камелии, персиковое масло, арахисовое масло, изопропилмиристат, олеилолеат, диизопропиладипат и триглицерид жирных кислот со средней длиной цепи. Консерванты включают, например, алкилпарагидроксибензоат, бензойную кислоту и бензоат натрия. Загустители включают, например, целлюлозы, такие как метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, нитроцеллюлозу и катионную целлюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, катионную гуаровую камедь, крахмал, катионный крахмал, гиалуронат натрия, альгиновую кислоту, каррагинан, карбоксилвиниловый полимер, полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль. Стабилизаторы включают, например, L-аспартат, L-аргинин, L-лейцин, L-метионин, бензоат натрия, этанол, эдетат натрия, хлорид аммония, хлорид натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, глицин, кунжутное масло, ацетат натрия, оксид цинка, диэтаноламин, винную кислоту, стеариновую кислоту, D-сорбит, D-маннит, бикарбонат натрия, мочевину, глицерин, белый мягкий сахар, глюкозу, пропиленгликоль, полисорбат 80 и макрогол 400. Ароматизаторы включают, например, l-ментол, dl-ментол, ментоловое масло, эвкалиптовое масло, масло лаванды, розовое масло и апельсиновое масло. Усилители чреск ожного всасывания включают, например, уксусную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, бутилацетат, этиллактат, цетиллакат, пропиленкарбонат, кротамитон, К-метил-2-пирролидон, триацетин, триглицерид среднецепочечных жирных кислот, диглицерид среднецепочечных жирных кислот, моноглицерид среднецепочечных жирных кислот, метилизобутилкетон, триэтаноламин, лецитин и полибутилен.The liniment composition herein may contain additives that are used in the field of pharmaceuticals and cosmetics, depending on the dosage form or route of administration of the composition, as well as the above-mentioned solvent or base. Such additives include, for example, gelling agents, alcohols, polyhydric alcohols, oils, waxes, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters, emulsifiers, solubilizers, pH adjusters, antioxidants, plasticizers, thickeners, humectants, preservatives, stabilizers, flavoring agents and enhancers. transdermal absorption. In particular, alcohols include, for example, benzyl alcohol, cetyl alcohol, lauryl alcohol, decanol, oleyl alcohol, octyldodecanol and octyl alcohol. Polyhydric alcohols include, for example, ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and 1,3-butylene glycol. Oils include, for example, sesame oil, soybean oil, castor oil and olive oil. Waxes include, for example, polyoxyethylene sorbitol beeswax, microcrystalline wax, and polyethylene glycol monostearate cetanol wax. Hydrocarbons include, for example, squalane, squalene and liquid paraffin. Fatty acids include, for example, oleic acid, behenic acid, myristic acid, stearic acid and isostearic acid. Fatty acid esters include, for example, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate and octyl dodecyl myristate. Emulsifiers include, for example, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan fatty acid ester, glycerol fatty acid ester, and alkyl glyceryl ether. Solubilizers include, for example, isopropanol, oleic acid, ethyl oleate, polysorbate 80, anhydrous ethanol and nicotinamide. pH adjusters include, for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, meglumine, phosphoric acid, succinic acid, maleic acid, triisopropanolamine and monoethanolamine. Antioxidants include, for example, 2-mercaptobenzimidazole, palmitoyl-L-ascorbic acid, 3(2)-tert-butyl-4-methylphenol, propyl gallate, α-tocopherol, 1,3-butylene glycol, benzotriazole, L-ascorbic acid, sodium metabisulfite , sodium sulfite, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfite and sodium edetate. Plasticizers include, for example, liquid paraffin, purified lanolin, squalane, squalene, olive oil, sesame oil, camellia oil, peach oil, peanut oil, isopropyl myristate, oleyl oleate, diisopropyl adipate and medium chain fatty acid triglyceride. Preservatives include, for example, alkyl parahydroxybenzoate, benzoic acid and sodium benzoate. Thickeners include, for example, celluloses such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, nitrocellulose and cationic cellulose, xanthan gum, guar gum, cationic guar gum, starch, cationic starch, sodium hyaluronate, alginic acid, carrageenan, carboxyl vinyl polymer, polyacrylic acid , polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and polypropylene glycol. Stabilizers include, for example, L-aspartate, L-arginine, L-leucine, L-methionine, sodium benzoate, ethanol, sodium edetate, ammonium chloride, sodium chloride, citric acid, sodium citrate, glycine, sesame oil, sodium acetate, oxide zinc, diethanolamine, tartaric acid, stearic acid, D-sorbitol, D-mannitol, sodium bicarbonate, urea, glycerin, white soft sugar, glucose, propylene glycol, polysorbate 80 and macrogol 400. Flavorings include, for example, l-menthol, dl- menthol, menthol oil, eucalyptus oil, lavender oil, rose oil and orange oil. Transcutaneous absorption enhancers include, for example, acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, butyl acetate, ethyl lactate, cetyl lacate, propylene carbonate, crotamiton, K-methyl-2-pyrrolidone, triacetin, medium chain fatty acid triglyceride, medium chain fatty acid diglyceride, medium chain fatty acid monoglyceride, methyl isobutyl ketone, triethanolamine, lecithin and polybutylene.

Композиция в виде спрея (или аэрозоля) в настоящем документе включает компонент состава, такой как носитель, в котором должно быть растворено лекарственное средство, спирты, которые усиливают эффект чрескожного или чресслизистого всасывания при распылении лекарства и увеличивают растворимость лекарства, загуститель для поддержания размера частиц лекарственного средства при распылении и пропеллент для распыления раствора, содержащего лекарственное средство.The spray (or aerosol) composition herein includes a formulation component such as a carrier in which the drug is to be dissolved, alcohols that enhance the transdermal or transmucosal absorption effect of nebulizing the drug and increase the solubility of the drug, a thickener to maintain the particle size of the drug spray agents and a propellant for spraying a solution containing a medicinal product.

Характерные примеры вышеуказанного пропеллента включают сжиженный газ, такой как LPG (т.е. сжиженный нефтяной газ, который в основном содержит пропан, изобутан и н-бутан), н-пентан, изопентан, диметиловый эфир и заменители хлорфторуглерода CFC, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан иSpecific examples of the above propellant include liquefied gas such as LPG (i.e., liquefied petroleum gas which mainly contains propane, isobutane and n-butane), n-pentane, isopentane, dimethyl ether and CFC substitutes such as 1. 1,1,2-tetrafluoroethane and

- 4 045467- 4 045467

1,1-дифторэтан, и их можно использовать по отдельности или в комбинации с двумя или более из них.1,1-difluoroethane, and they can be used alone or in combination with two or more of them.

Вышеупомянутый сжиженный газ также может быть объединен со сжатым газом, таким как воздух, азот, кислород, диоксид углерода и монооксид азота.The above liquefied gas can also be combined with compressed gas such as air, nitrogen, oxygen, carbon dioxide and nitrogen monoxide.

Характерные примеры вышеуказанных загустителей включают целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, нитроцеллюлоза и катионная целлюлоза, ксантановую камедь, гуаровую камедь, катионную гуаровую камедь, крахмал, катионный крахмал, гиалуронат натрия, альгиновую кислоту, каррагинан, карбоксилвиниловый полимер, полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, и они могут использоваться по отдельности или в комбинации двух или более из них.Specific examples of the above thickeners include celluloses such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, nitrocellulose and cationic cellulose, xanthan gum, guar gum, cationic guar gum, starch, cationic starch, sodium hyaluronate, alginic acid, carrageenan, carboxyl vinyl polymer, polyacrylic oic acid , polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and polypropylene glycol, and they can be used alone or in combination of two or more of them.

Характерные примеры вышеуказанных спиртов, предпочтительно включают моновалентные низшие спирты и многоатомные спирты. Характерные примеры моновалентных низших спиртов включают спирты с 2-4 атомами углерода, такие как этанол, денатурированный этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и изобутанол. Примеры многоатомных спиртов включают этиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерол и 1,3-бутиленгликоль.Representative examples of the above alcohols preferably include monovalent lower alcohols and polyhydric alcohols. Specific examples of monovalent lower alcohols include alcohols with 2-4 carbon atoms such as ethanol, denatured ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and isobutanol. Examples of polyhydric alcohols include ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, glycerol and 1,3-butylene glycol.

Пластырь в настоящем документе включает основу и адгезивный слой, который нанесен по меньшей мере на одну сторону основы, и адгезивный слой содержит настоящее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, а также компоненты композиции, такие как пластификатор, агент для повышения клейкости и промотор абсорбции.The patch herein includes a base and an adhesive layer that is applied to at least one side of the base, and the adhesive layer contains the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as composition components such as a plasticizer, a tackifying agent, and an absorption promoter.

Настоящее соединение или его фармацевтически приемлемая соль содержится в адгезивном слое пластыря в настоящем документе в количестве, но не ограничиваясь этим, от 30 до 80 мас.% и предпочтительно от 40 до 70 мас.% от общей массы адгезивного слоя пластыря в данном документе.The present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in the adhesive layer of the patch herein in an amount of, but not limited to, 30 to 80% by weight and preferably 40 to 70% by weight of the total weight of the adhesive layer of the patch herein.

Предпочтительно в качестве пластификатора пластырь содержит по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей жидкий парафин, сквалан, изопропилмиристат, оливковое масло, масло камелии, персиковое масло и арахисовое масло. Примешиваемое количество пластификатора предпочтительно составляет от 1 до 70% по весу от общей массы клеевого слоя.Preferably, the patch contains at least one selected from the group consisting of liquid paraffin, squalane, isopropyl myristate, olive oil, camellia oil, peach oil and peanut oil as a plasticizer. The mixing amount of plasticizer is preferably from 1 to 70% by weight of the total weight of the adhesive layer.

Предпочтительные примеры вещества для повышения клейкости включают, но не ограничиваются ими, алициклические насыщенные углеводородные смолы (например, нефтяные смолы), терпеновые смолы, канифольные смолы, смолы на основе эфиров канифоли и маслорастворимые фенольные смолы.Preferred examples of tackifying agents include, but are not limited to, alicyclic saturated hydrocarbon resins (eg, petroleum resins), terpene resins, rosin resins, rosin ester resins, and oil-soluble phenolic resins.

Промотор абсорбции может представлять собой соединение, которое проявляет эффект промотирования абсорбции на коже, и предпочтительные примеры включают, но не ограничиваются ими, жирную кислоту, алифатический спирт, сложный эфир жирной кислоты, простой эфир жирной кислоты, ароматическую органическую кислоту, ароматический спирт, сложный эфир ароматической органической кислоты и простой эфир ароматической органической кислоты.The absorption promoter may be a compound that exhibits an absorption promoting effect on the skin, and preferred examples include, but are not limited to, fatty acid, aliphatic alcohol, fatty acid ester, fatty acid ether, aromatic organic acid, aromatic alcohol, ester an aromatic organic acid and an aromatic organic acid ether.

Пластырь по данному описанию может также необязательно содержать другие добавки, такие как сшивающий агент, консервант и наполнитель.The patch herein may also optionally contain other additives such as a cross-linking agent, a preservative and a filler.

Основа может быть основой, которая обычно используется для пластырей, и материалы, используемые для основы, предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТ), полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен; нейлон; поликарбонаты; и металлы, такие как алюминий. Основа предпочтительно используется в виде пленок, тканей, фольги и пористых листов или их многослойной формы.The base may be a base that is commonly used for adhesives, and materials used for the base preferably include, but are not limited to, polyesters such as polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate; polyolefins such as polyethylene and polypropylene; nylon; polycarbonates; and metals such as aluminum. The base is preferably used in the form of films, fabrics, foils and porous sheets or a multilayer form thereof.

На пластырь, описанный в настоящем документе, может быть нанесена снимаемая прокладка с другой стороны адгезивного слоя, находящегося на основе. Такая антиадгезионная пленка представляет собой антиадгезионную пленку для покрытия и защиты адгезивного слоя и может быть такой, которая обычно используется для пластырей, и не ограничивается. Примеры такой антиадгезионной прокладки включают такие материалы, как полимерные пленки, включая полиэфир (например, полиэтилентерефталат, полиэтиленнафталат и полибутилентерефталат) и полиолефин (например, полиэтилен и полипропилен); бумага; и производные целлюлозы. Предпочтительно сторона, примыкающая к адгезивному слою, покрыта силиконом или тефлоном (зарегистрированная торговая марка) и обработана смазкой для форм. В частности, предпочтительной является пленка из полиэтилентерефталата, обработанная силиконом.The patch described herein may have a release liner applied to the other side of the adhesive layer supported by the substrate. Such a release film is a release film for covering and protecting an adhesive layer, and may be one that is generally used for adhesive patches, but is not limited to it. Examples of such a release liner include materials such as polymer films, including polyester (eg, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate and polybutylene terephthalate) and polyolefin (eg, polyethylene and polypropylene); paper; and cellulose derivatives. Preferably, the side adjacent to the adhesive layer is coated with silicone or Teflon (registered trademark) and treated with mold release agent. In particular, silicone-treated polyethylene terephthalate film is preferred.

Обычно адгезионный слой на пластыре в настоящем документе предпочтительно имеет толщину от 30 до 500 мкм, более предпочтительно от 40 до 300 мкм и еще более предпочтительно от 50 до 200 мкм, но не ограничивается этим.Generally, the adhesive layer on the patch herein preferably has a thickness of 30 to 500 μm, more preferably 40 to 300 μm, and even more preferably, but not limited to, 50 to 200 μm.

ПримерыExamples

В дальнейшем настоящее изобретение проиллюстрировано примерами, сравнительными примерами и различными тестами, но настоящее изобретение ими не ограничивается.In the following, the present invention is illustrated by examples, comparative examples and various tests, but the present invention is not limited to them.

В следующих примерах настоящее соединение К2-{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-Ш-бензимидазол-2ил]метил}-L-аланинамид сокращенно обозначается как соединение А.In the following examples, the present compound K2-{[1-ethyl-6-(4-methylphenoxy)-N-benzimidazol-2yl]methyl}-L-alaninamide is abbreviated as compound A.

Мазевые составы были приготовлены в следующих примерах 1-6 и сравнительном примере 1, составы для пластырей были приготовлены в примерах 7 и 8, и гелевый состав был приготовлен в примере 9.Ointment formulations were prepared in the following Examples 1-6 and Comparative Example 1, patch formulations were prepared in Examples 7 and 8, and a gel formulation was prepared in Example 9.

Пример 1.Example 1.

К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали дляTo 7% by weight oleic acid was added 1% by weight of compound A and the mixture was stirred to

- 5 045467 растворения. Добавляли 92% по массе белого вазелина и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.- 5 045467 dissolution. 92% by weight of white petroleum jelly was added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.

Пример 2.Example 2.

К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 91% по массе белого вазелина и 1% по массе воды для инъекции и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 91% by weight of white petroleum jelly and 1% by weight of water for injection were added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.

Пример 3.Example 3.

К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 89% по массе белого вазелина и 3% по массе воды для инъекции и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 89% by weight of white petroleum jelly and 3% by weight of water for injection were added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.

Пример 4.Example 4.

К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 87% по массе белого вазелина и 5% по массе воды для инъекции и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 87% by weight of white petroleum jelly and 5% by weight of water for injection were added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.

Сравнительный пример 1.Comparative example 1.

К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 82% по массе белого вазелина и 10% по массе воды для инъекции и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 82% by weight of white petroleum jelly and 10% by weight of water for injection were added and the mixture was evenly stirred and kneaded to form an ointment composition.

Пример 5.Example 5.

К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 92% по массе гелеобразного углеводорода и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 92% by weight of the hydrocarbon gel was added and the mixture was uniformly stirred and kneaded to form an ointment composition.

Пример 6.Example 6.

К 44% по массе олеиновой кислоты добавляли 6% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. Добавляли 50% по массе гелеобразного углеводорода и смесь равномерно перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.To 44% by weight of oleic acid was added 6% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. 50% by weight of the hydrocarbon gel was added and the mixture was uniformly stirred and kneaded to form an ointment composition.

Пример 7. Приготовление состава для пластыря (приготовление адгезива на каучуковой основе).Example 7. Preparation of a composition for a plaster (preparation of a rubber-based adhesive).

0,5 г полиизобутилена (Oppanol N-100: BASF SE), 0,24 г жидкого парафина (HICALL М-352; KANEDA Co., Ltd), 0,3 г полибутена (полибутен Nisseki HV-300F; JXTG Energy Corporation) и 0,6 г алициклической насыщенной углеводородной смолы (Arkon P-100; Arakawa Chemical Industries, Ltd.) растворяли в 6 мл тетрагидрофурана с получением адгезивного слоя.0.5 g polyisobutylene (Oppanol N-100: BASF SE), 0.24 g liquid paraffin (HICALL M-352; KANEDA Co., Ltd), 0.3 g polybutene (Nisseki HV-300F polybutene; JXTG Energy Corporation) and 0.6 g of alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arkon P-100; Arakawa Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran to obtain an adhesive layer.

К 0,14 г олеиновой кислоты добавляли 0,02 г соединения А и после подтверждения растворения добавляли 0,2 г изопропилмиристата. Добавляли приготовленный выше адгезивный слой и смесь хорошо перемешивали с получением смешанного раствора. Полученную смесь наносили на основу и сушили при комнатной температуре в течение суток так, чтобы адгезивный слой после высыхания имел толщину около 60 мкм. Затем к нему прикрепляли съемную прокладку, чтобы обеспечить состав тайпа. Содержание соединения А в составе составляло 1% по массе.To 0.14 g of oleic acid, 0.02 g of compound A was added, and after dissolution was confirmed, 0.2 g of isopropyl myristate was added. The adhesive layer prepared above was added and the mixture was mixed well to obtain a mixed solution. The resulting mixture was applied to the base and dried at room temperature for 24 hours so that the adhesive layer after drying had a thickness of about 60 μm. A removable gasket was then attached to it to provide the composition of the type. The content of compound A in the composition was 1% by weight.

В качестве основы использовали 50,8 мкм полиэтилентерефталата от 3М Healthcare Company и/или ламинатную пленку из сополимера этилена и винилацетата (Scotchpak # 9732). В качестве разделительной прокладки использовали Bynasheet 64S-018B от Fujimori Kogyo Co., Ltd.The backing was 50.8 µm polyethylene terephthalate from 3M Healthcare Company and/or ethylene vinyl acetate laminate film (Scotchpak #9732). Bynasheet 64S-018B from Fujimori Kogyo Co., Ltd. was used as the separation spacer.

Пример 8. Приготовление состава для пластыря (приготовление адгезива на основе акрила).Example 8. Preparation of a composition for a plaster (preparation of an acrylic-based adhesive).

Смешивали 0,854 г адгезива на основе акрила (DURO-TAK 387-2287, Henkel AG & Co. KGaA, 51% по массе твердого вещества), 0,3 мл этилацетата и олеиновой кислоты так, чтобы соотношение содержания олеиновой кислоты в адгезивном слое составляло 10%. К этой смеси добавляли соединение А, растворенное в 0,4 мл метанола, так, чтобы содержание соединения А составляло 3% в адгезивном слое. Смесь достаточно перемешивали, чтобы получить смесь. Полученную смесь наносили на основу и сушили при комнатной температуре в течение суток так, чтобы после сушки адгезивный слой имел толщину около 60 мкм. Затем к нему прикрепляли антиадгезионную пленку, чтобы получить тайп.Mix 0.854 g of acrylic adhesive (DURO-TAK 387-2287, Henkel AG & Co. KGaA, 51% by weight solids), 0.3 ml of ethyl acetate and oleic acid so that the ratio of oleic acid in the adhesive layer is 10 %. Compound A dissolved in 0.4 ml of methanol was added to this mixture so that the content of Compound A was 3% in the adhesive layer. The mixture was stirred sufficiently to obtain a mixture. The resulting mixture was applied to the base and dried at room temperature for 24 hours so that after drying the adhesive layer had a thickness of about 60 μm. An anti-adhesive film was then attached to it to form a type.

Пример 9. Приготовление гелевого состава.Example 9. Preparation of the gel composition.

К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 1% по массе соединения А и смесь перемешивали для растворения. К смеси добавляли 6,4 мас.% гидрогенизированных фосфолипидов сои (LECINOL S-10; Nikko Chemicals Co., Ltd), 27,6 мас.% триглицерида среднецепочечных жирных кислот (Triester F-810; Nikko Chemicals Co., Ltd), 4,6% по массе триизооктаноата глицерина (Trifat S-308; Nikko Chemicals Co., Ltd), 12,9% по массе октилдодецилмиристата (ODM-100; Nikko Chemicals Co., Ltd), 5,5% по массе микрокристаллического воска (очищенный микрокристаллический воск; Nikko Rika Corporation), 3,0% по массе пальмитата декстрина (пальмитат декстрина N; Nikko Chemicals Co., Ltd), 2,0% по массе моностеарилглицерилового эфира (батиловый спирт EX; Nikko Chemicals Co., Ltd), 25,0% по массе белого петролатума и 8,0% по массе жидкого парафина. Смесь равномерно диспергировали при обычной температуре, нагревали до 90°С и перемешивали до растворения. Затем смесью заполняли контейнер и охлаждали с получением гелевого состава.To 7% by weight of oleic acid was added 1% by weight of Compound A and the mixture was stirred to dissolve. To the mixture was added 6.4 wt% hydrogenated soybean phospholipids (LECINOL S-10; Nikko Chemicals Co., Ltd), 27.6 wt% medium chain fatty acid triglyceride (Triester F-810; Nikko Chemicals Co., Ltd), 4.6% by weight glycerol triisooctanoate (Trifat S-308; Nikko Chemicals Co., Ltd), 12.9% by weight octyl dodecyl myristate (ODM-100; Nikko Chemicals Co., Ltd), 5.5% by weight microcrystalline wax (purified microcrystalline wax; Nikko Rika Corporation), 3.0% by weight dextrin palmitate (Dextrin palmitate N; Nikko Chemicals Co., Ltd), 2.0% by weight monostearyl glyceryl ether (batyl alcohol EX; Nikko Chemicals Co., Ltd ), 25.0% by weight of white petrolatum and 8.0% by weight of liquid paraffin. The mixture was uniformly dispersed at normal temperature, heated to 90°C and stirred until dissolved. The mixture was then filled into a container and cooled to form a gel composition.

Контрольный пример 1.Test case 1.

К 7% по массе олеиновой кислоты добавляли 93% по массе белого вазелина и смесь равномерноTo 7% by weight oleic acid, 93% by weight of white petroleum jelly was added and the mixture was uniformly

- 6 045467 перемешивали и замешивали с образованием мазевого состава.- 6 045467 was mixed and kneaded to form an ointment composition.

Испытание 1. Испытание на стабильность при хранении мазевых составов.Test 1. Test for storage stability of ointment compositions.

Ускоренные испытания стабильности были проведены для мазевых составов, полученных в примерах 1-4 и в сравнительном примере 1. Полипропиленовый горшок для мази вместимостью 6 мл заполняли примерно 5 г каждого состава мази сразу после приготовления и хранили при температуре 60°С. Что касается содержания лекарственного средства после хранения, мазевые составы отвешивали из сосудов для мазей: туда добавляли 2 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали; далее добавляли 2 мл 50% раствора метанола и смесь перемешивали; смесь разделяли центрифугированием и полученный водный слой измеряли с помощью ВЭЖХ.Accelerated stability tests were conducted on the ointment formulations prepared in Examples 1-4 and Comparative Example 1. A 6 ml polypropylene ointment pot was filled with approximately 5 g of each ointment formulation immediately after preparation and stored at 60°C. Regarding the content of the drug after storage, ointment formulations were weighed out of ointment vessels: 2 ml of tetrahydrofuran was added there and the mixture was stirred; then 2 ml of a 50% methanol solution was added and the mixture was stirred; the mixture was separated by centrifugation and the resulting aqueous layer was measured by HPLC.

Условия ВЭЖХ.HPLC conditions.

Колонка: Gemini/NX-C18 3 мкм (4,6 диам.х100 мм).Column: Gemini/NX-C18 3 µm (4.6 dia x 100 mm).

Подвижная фаза А: 10 мМ фосфорнокислотный буфер (pH 7,4).Mobile phase A: 10 mM phosphoric acid buffer (pH 7.4).

Подвижная фаза В: ацетонитрил.Mobile phase B: acetonitrile.

Температура колонки: 30°С.Column temperature: 30°C.

Скорость потока: 2,0 мл/мин.Flow rate: 2.0 ml/min.

Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны измерения: 220 нм).Detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 220 nm).

Подача подвижных фаз: градиент концентрации регулировали путем изменения соотношения в смеси подвижной фазы А и подвижной фазы В следующим образом:Supply of mobile phases: the concentration gradient was adjusted by changing the mixture ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows:

Время после инъекции (мин) Time after injection (min) Подвижная фаза А (%) Mobile phase A (%) Подвижная фаза В (%) Mobile phase B (%) 0-17,5 0-17.5 65-30 65-30 35-70 35-70 17,5-37,5 17.5-37.5 30 thirty 70 70 37,5-38 37.5-38 30-65 30-65 70-35 70-35 38-48 38-48 65 65 35 35

Состав препарата, оставшийся после хранения, показан в следующей таблице.The composition of the drug remaining after storage is shown in the following table.

Результаты испытания на стабильность при хранении мазевых составов (содержимое препарата, оставшееся после хранения при 60°С)Results of testing for storage stability of ointment formulations (contents of the drug remaining after storage at 60°C)

Пример 1 Example 1 Пример 2 Example 2 Пример 3 Example 3 Пример 4 Example 4 Сравнительный пример 1 Comparative example 1 Хранение 1 неделю Storage 1 week 98,5 98.5 96,2 96.2 95,8 95.8 94,7 94.7 93,8 93.8

Испытание 2. Измерение обезболивающего эффекта на модели перевязки пятого поясничного нерва.Trial 2: Measurement of analgesic effect in a fifth lumbar nerve ligation model.

Ингибирующие эффекты соединения А и лидокаина на невропатическую боль были подтверждены оценкой анальгетического эффекта на модели лигирования пятого поясничного нерва (SNL: лигатура спинального нерва).The inhibitory effects of Compound A and lidocaine on neuropathic pain were confirmed by evaluating the analgesic effect in a fifth lumbar nerve ligation (SNL: spinal nerve ligation) model.

Модель SNL была приготовлена методом Kim and Chung (Pain 50, 355-363, 1992) с его частичной модификацией. В частности, самов крыс линии Вистар в возрасте 5 недель анестезировали ингаляцией пентобарбиталом и изофлураном, и под анестезией обнажали односторонний пятый поясничный нерв. Затем пятый поясничный нерв перевязывали шелковой хирургической нитью для получения модели SNL.The SNL model was prepared by the method of Kim and Chung (Pain 50, 355-363, 1992) with its partial modification. Specifically, 5-week-old Wistar rats themselves were anesthetized with pentobarbital and isoflurane inhalation, and the unilateral fifth lumbar nerve was exposed under anesthesia. The fifth lumbar nerve was then ligated with silk surgical suture to obtain the SNL model.

Оценка анальгетического эффекта проводилась с помощью теста фон Фрея. В частности, животным в подушечку лапки на задней конечности животного на стороне операции вводили нити фон Фрея. Пороги реакции (пороги отдергивания лапы 50%) на механическую стимуляцию рассчитывали по формуле в соответствии с методом Чаплана (Journal of Neuroscience Methods, 53, 55-63, 1994).The analgesic effect was assessed using the von Frey test. In particular, von Frey threads were injected into the animal's footpad on the hind limb on the side of the operation. Response thresholds (paw withdrawal thresholds 50%) to mechanical stimulation were calculated using the formula in accordance with the Chaplan method (Journal of Neuroscience Methods, 53, 55-63, 1994).

Через 7 дней после приготовления модели SNL предварительное исследование показало, что пороги реакции задней конечности на стороне операции у животных значительно снижались. Соответственно, обезболивающий эффект испытуемых соединений оценивался в любой день от 7 до 10 дней после операции SNL. Пороги реакции измеряли за один и два дня до оценки испытуемых соединений, и среднее измеренных значений определяли как порог реакции перед введением испытуемых соединений.7 days after preparation of the SNL model, a preliminary study showed that the animals' hindlimb response thresholds on the surgical side were significantly reduced. Accordingly, the analgesic effect of the test compounds was assessed on any day from 7 to 10 days after SNL surgery. Response thresholds were measured one and two days before evaluation of the test compounds, and the average of the measured values was determined as the response threshold before administration of the test compounds.

Животных разделяли на три группы (n=9) так, чтобы было небольшое различие в среднем значении пороговых значений реакции каждой группы перед введением испытуемых соединений, и каждая группа имела небольшое изменение пороговых значений реакции. Через день после разделения на группы вводили испытуемые соединения. Для группы, получавшей соединение А, использовали мазевый состав по примеру 1, для группы, получавшей лидокаин, использовали 5%-ную лидокаиновую мазь (Фармакопея США), которую можно приобрести у компании Taro Pharmaceuticals USA, Inc. в США, и для группы, получавшей носитель, использовали мазь из контрольного примера 1. Введение испытуемого соединения осуществляли путем нанесения примерно 10 мг каждого препарата на медицинскую клейкую пленку и прикрепления пленки к подушечке стопы крысы SNL на стороне операции под анестезией с ингаляцией изофлурана. Через 1 ч после нанесения пленку удаляли, а еще через 1 ч после этого оценивали порогиAnimals were divided into three groups (n=9) such that there was little difference in the mean response thresholds of each group before administration of the test compounds, and each group had a small change in response thresholds. One day after dividing the groups, test compounds were administered. For the Compound A group, the ointment formulation of Example 1 was used, and for the lidocaine group, 5% Lidocaine Ointment (USP), available from Taro Pharmaceuticals USA, Inc., was used. in the USA, and for the vehicle group, the ointment from Control Example 1 was used. Administration of the test compound was accomplished by applying approximately 10 mg of each drug to a medical adhesive film and attaching the film to the footpad of an SNL rat on the surgical side under isoflurane inhalation anesthesia. The film was removed 1 hour after application, and the thresholds were assessed 1 hour later.

--

Claims (6)

реакции после введения исследуемого соединения. После оценки сразу брали кровь из шейной вены и измеряли концентрацию в плазме исследуемого соединения.reactions after administration of the test compound. After assessment, blood was immediately drawn from the jugular vein and the plasma concentration of the test compound was measured. Эффективность анальгетического эффекта испытуемого соединения показана как расширенный диапазон пороговых значений реакции±стандартная ошибка (g) по следующей формуле:The potency of the analgesic effect of the test compound is shown as the extended response threshold range ± standard error (g) using the following formula: (Порог реакции после введения испытуемого соединения) - Порог реакции перед введением испытуемого соединения).(Response threshold after administration of test compound) - Reaction threshold before administration of test compound). Результаты испытания.Test results. Диапазон расширения пороговых значений реакции для групп, получавших носитель, соединение А и лидокаин, составлял 0,0±0,37 г, 2,2±0,56 г и 4,1±0,62 г соответственно. Диапазон увеличения пороговых значений реакции в группах, получавших соединение А и лидокаин, был статистически значимо увеличен по сравнению с таковым в группе, получавшей носитель. Однако не было статистически значимой разницы между диапазонами увеличения пороговых значений реакции в группах, получавших соединение А и лидокаин. Концентрации соединения А и лидокаина в плазме составляли 25,2 и 132,6 нг/мл соответственно.The range of expansion of response thresholds for the vehicle, compound A, and lidocaine groups was 0.0 ± 0.37 g, 2.2 ± 0.56 g, and 4.1 ± 0.62 g, respectively. The range of increase in response thresholds in the Compound A and lidocaine groups was statistically significantly increased compared to that in the vehicle group. However, there was no statistically significant difference between the ranges of increase in response thresholds between the Compound A and lidocaine groups. Plasma concentrations of Compound A and lidocaine were 25.2 and 132.6 ng/mL, respectively. Приведенные выше результаты показали, что соединение А в мазевом составе по примеру 1 всасывается чрескожно, и хороший анальгетический эффект проявляется на крысах модели SNL, которая представляют собой патологическую модель животных. Обезболивающий эффект был сопоставим с эффектом препарата лидокаина.The above results showed that Compound A in the ointment composition of Example 1 was absorbed percutaneously, and a good analgesic effect was exhibited in SNL rats, which are a pathological animal model. The analgesic effect was comparable to the effect of the drug lidocaine. Испытание 3. Фармакологическое исследование безопасности сердечно-сосудистой системы.Trial 3: Cardiovascular Safety Pharmacological Study. Действие соединения А или лидокаина на сердечно-сосудистую систему изучали по влиянию на параметры ЭКГ (электрокардиограммы) у морских свинок под анестезией. Оценка ЭКГ морских свинок проводилась под наркозом с внутрибрюшным введением смешанного раствора уретана и а-хлоралозы. Морских свинок под анестезией оставляли в положении лежа на спине, и в правую шейную вену помещали канюлю. В качестве растворителя, в котором должно было растворяться исследуемое соединение, использовали растворитель, приготовленный из 20% полиэтиленгликоля 400, 10% диметилформамида, 10% этанола и 0,6% молочной кислоты. Соединение А, растворенное в растворителе в дозе 30 мг/кг, лидокаин, растворенный в растворителе в дозе 15 мг/кг, или растворитель непрерывно вводили внутривенно через канюлю с постоянной скоростью в течение 30 мин. В связи с эффективностью действия лидокаина на ЭКГ интервал PR показан как скорость изменения (%) по следующему уравнению:The effect of compound A or lidocaine on the cardiovascular system was studied by its effect on ECG (electrocardiogram) parameters in guinea pigs under anesthesia. ECG assessment of guinea pigs was carried out under anesthesia with intraperitoneal injection of a mixed solution of urethane and a-chloralose. Anesthetized guinea pigs were left in the supine position and a cannula was placed in the right jugular vein. The solvent in which the test compound was to be dissolved was a solvent prepared from 20% polyethylene glycol 400, 10% dimethylformamide, 10% ethanol and 0.6% lactic acid. Compound A dissolved in vehicle at a dose of 30 mg/kg, lidocaine dissolved in vehicle at a dose of 15 mg/kg, or vehicle was continuously administered intravenously through a cannula at a constant rate for 30 minutes. Due to the effectiveness of lidocaine on the ECG, the PR interval is shown as the rate of change (%) using the following equation: {(Интервал PR через 30 мин после введения) - (интервал PR перед введением)}/(интервал PR перед введением) х 100.{(PR interval 30 min after injection) - (PR interval before injection)}/(PR interval before injection) x 100. Интервал QRS и интервал QTc показаны как скорости изменения (%) аналогичными уравнениями.The QRS interval and QTc interval are shown as rates of change (%) by similar equations. Через 10, 20 и 30 мин после начала введения брали кровь из левой шейной вены и измеряли концентрации в плазме соединения А и лидокаина.10, 20 and 30 minutes after the start of administration, blood was taken from the left jugular vein and plasma concentrations of Compound A and lidocaine were measured. Результаты испытания.Test results. Через 30 мин после введения в группе носителя интервал PR увеличивался на 15,2%, интервал QRS увеличивался на 8,4%, а интервал QTc увеличивался на 6,0%.At 30 minutes after administration, in the vehicle group, the PR interval increased by 15.2%, the QRS interval increased by 8.4%, and the QTc interval increased by 6.0%. Через 30 мин после введения в группе лидокаина интервал PR увеличивался на 35,1%, интервал QRS увеличивался на 44,5%, а интервал QTc увеличивался на 15,8%. Наблюдалась статистически значимая разница между скоростью изменения каждого параметра в группе лидокаина и в группе носителя. Максимальная концентрация лидокаина в плазме в дозе 15 мг/кг составляла 3,57 мкг/мл.At 30 minutes after administration, in the lidocaine group, the PR interval increased by 35.1%, the QRS interval increased by 44.5%, and the QTc interval increased by 15.8%. There was a statistically significant difference between the rate of change of each parameter in the lidocaine group and in the vehicle group. The maximum plasma concentration of lidocaine at a dose of 15 mg/kg was 3.57 μg/ml. Через 30 мин после введения в группе соединения А интервал PR увеличивался на 22,3%, интервал QRS увеличивался на 10,3%, а интервал QTc увеличивался на 9,0%. Статистически значимой разницы между скоростями изменения каждого параметра в группе соединения А и в группе носителя не было. Максимальная концентрация соединения А в плазме при дозе 30 мг/кг составляла 16,9 мкг/мл.30 minutes after administration in the Compound A group, the PR interval increased by 22.3%, the QRS interval increased by 10.3%, and the QTc interval increased by 9.0%. There was no statistically significant difference between the rates of change of each parameter in the compound A group and in the vehicle group. The maximum plasma concentration of Compound A at a dose of 30 mg/kg was 16.9 μg/ml. Из приведенных выше результатов влияние соединения А на сердечно-сосудистую систему не наблюдалось, пока доза не увеличилась до 30 мг/кг. С другой стороны, влияние лидокаина на параметры ЭКГ наблюдалось в дозе 15 мг/кг.From the above results, the cardiovascular effects of Compound A were not observed until the dose was increased to 30 mg/kg. On the other hand, the effect of lidocaine on ECG parameters was observed at a dose of 15 mg/kg. В сочетании с результатами, полученными на модели эффективности лекарственного средства, не наблюдали влияния соединения А на сердечно-сосудистую систему, даже когда его концентрация в плазме была примерно в 670 раз выше, чем та, при которой проявлялся обезболивающий эффект. С другой стороны, влияние лидокаина на параметры ЭКГ наблюдалось, когда его концентрация в плазме была примерно в 27 раз выше, чем та, при которой проявлялся обезболивающий эффект. Таким образом, было обнаружено, что соединение А имеет более высокий уровень безопасности, чем лидокаин.In combination with the results obtained from the drug efficacy model, no cardiovascular effects of Compound A were observed, even when its plasma concentration was approximately 670 times higher than that at which the analgesic effect was observed. On the other hand, the effect of lidocaine on ECG parameters was observed when its plasma concentration was approximately 27 times higher than that at which the analgesic effect was manifested. Thus, Compound A was found to have a higher level of safety than lidocaine. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая N2-{[1-этил-6-(4метилфенокси)-Ш-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и маслянистую внешнюю основу, выбранную из вазелина (белого) или гелеобразных углеводородов, в которой содержание воды составляет 5% или менее от общей массы композиции.1. A pharmaceutical composition for external use containing N 2 -{[1-ethyl-6-(4methylphenoxy)-N-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and an oily excipient a base selected from petroleum jelly (white) or gelled hydrocarbons, in which the water content is 5% or less of the total weight of the composition. - 8 045467- 8 045467 2. Композиция по п.1, где активный ингредиент содержится в диапазоне 0,01-10 мас./об.%.2. The composition according to claim 1, wherein the active ingredient is contained in the range of 0.01-10 w/v%. 3. Композиция по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция для наружного применения находится в лекарственной форме в виде линимента, пластыря или спрея (или аэрозоля).3. The composition according to claim 1 or 2, where the pharmaceutical composition for external use is in dosage form in the form of a liniment, patch or spray (or aerosol). 4. Композиция по п.3, где линимент представляет собой мазь.4. The composition according to claim 3, where the liniment is an ointment. 5. Применение композиции по любому из пп.1-4 для лечения и/или предотвращения боли.5. Use of a composition according to any one of claims 1 to 4 for the treatment and/or prevention of pain. 6. Применение по п.5, где боль представляет собой периферическую невропатическую боль.6. Use according to claim 5, wherein the pain is peripheral neuropathic pain. Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2
EA202190317 2018-07-19 2019-07-18 MEDICINE FOR EXTERNAL USE EA045467B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-136147 2018-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA045467B1 true EA045467B1 (en) 2023-11-28

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101725832B1 (en) Transdermal preparation
BRPI0312007B1 (en) Pharmaceutical composition for transcutaneous administration of testosterone or fentanyl and use of said composition
ZA200506056B (en) Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia
EP1716868B1 (en) Anti-inflammatory analgesic for external use
EP1652508A1 (en) Adhesive patch
US11925621B2 (en) Medicinal preparation for external use
EP1652523A1 (en) Transdermal absorption preparation
US20180325839A1 (en) Transdermal patches
EA045467B1 (en) MEDICINE FOR EXTERNAL USE
JP6459148B2 (en) Transdermal preparation
BR122023027784A2 (en) MEDICINAL PREPARATION FOR EXTERNAL USE
CA2727154C (en) Oxybuprocaine-containing analgesic/antipruritic external preparation
CA2499620C (en) External preparation containing acetylsalicylic acid for inhibiting keloid formation
WO2017057541A1 (en) Transdermal absorption preparation
TWI569815B (en) Percutaneous absorption type preparation
JPH07223949A (en) Antiphlogistic analgetic for external use