EA045374B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION Download PDFInfo
- Publication number
- EA045374B1 EA045374B1 EA202191603 EA045374B1 EA 045374 B1 EA045374 B1 EA 045374B1 EA 202191603 EA202191603 EA 202191603 EA 045374 B1 EA045374 B1 EA 045374B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- branched
- copolymer
- optionally
- kda
- dmso
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 466
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 319
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 167
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 125
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 claims description 103
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 94
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 89
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 84
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 82
- -1 poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 claims description 68
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 56
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 55
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 50
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims description 42
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 31
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 27
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 26
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 26
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 21
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 20
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 19
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims description 18
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 12
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 12
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 12
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 11
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 11
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 10
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 10
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N tripropionin Chemical compound CCC(=O)OCC(OC(=O)CC)COC(=O)CC YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 9
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 9
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 claims description 9
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 8
- WMYINDVYGQKYMI-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis(hydroxymethyl)butoxymethyl]-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(CO)(CO)COCC(CC)(CO)CO WMYINDVYGQKYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 8
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 8
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 claims description 6
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 5
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 claims description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 claims description 4
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000921 polyethylene adipate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000007902 Primary cutaneous amyloidosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 230
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 62
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 47
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 44
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 31
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 13
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229920000562 Poly(ethylene adipate) Polymers 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001553 poly(ethylene glycol)-block-polylactide methyl ether Polymers 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000984553 Banana streak virus Species 0.000 description 1
- 241000709756 Barley yellow dwarf virus Species 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 241000724252 Cucumber mosaic virus Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229940090898 Desensitizer Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702463 Geminiviridae Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 241000712894 Orthotospovirus Species 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000432 Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide Polymers 0.000 description 1
- 241001533393 Potyviridae Species 0.000 description 1
- 208000030555 Pygmy Diseases 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 241000714211 Turnip crinkle virus Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940037157 anticorticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к доставке лекарственных средств с контролируемым высвобождением или к фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям, подходящим для образования депо in-situ. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, содержащий по меньшей мере три сложнополиэфирных плеча, прикрепленных к центральному ядру, содержащему простой полиэфир, при этом указанный многократно разветвленный сополимер по существу нерастворим в водном растворе, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент.The present invention relates to controlled release drug delivery or pharmaceutical compositions, in particular to pharmaceutical compositions suitable for in-situ depot formation. In particular, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a biodegradable multi-branched copolymer containing at least three polyester arms attached to a central polyester-containing core, wherein said multi-branched copolymer is substantially insoluble in an aqueous solution, wherein said composition additionally contains at least one pharmaceutically active ingredient.
Уровень техникиState of the art
В WO 2012/090070 A описана технология получения образующихся in situ депо (ISFD) путем замены растворителя, включающая растворение смеси линейных сложных полиэфиров (м)ПЭГ в биосовместимом органическом растворителе. При инъекции растворитель диффундирует, а полимеры, нерастворимые в воде, осаждаются и образуют депо, которое может захватывать активный фармацевтический ингредиент (АФИ). Лекарственное вещество высвобождается из данного депо в течение длительного времени.WO 2012/090070 A describes a technology for the production of in situ formed depots (ISFD) by solvent exchange, comprising dissolving a mixture of linear polyesters (m)PEG in a biocompatible organic solvent. Upon injection, the solvent diffuses and water-insoluble polymers precipitate and form a depot that can entrap the active pharmaceutical ingredient (API). The drug substance is released from this depot over a long period of time.
По-прежнему сохраняется потребность в разработке усовершенствованной технологии для обеспечения замедленного высвобождения. Применение разветвленных блок-сополимеров на основе сложного полиэфира ПЭГ было предложено в качестве потенциального способа улучшения используемых в настоящее время технологий, которым присущи такие недостатки как высокая вязкость, высокие значения показателя инъекционной способности и медленная кинетика разложения.There remains a need to develop improved technology to provide sustained release. The use of branched PEG polyester block copolymers has been proposed as a potential improvement to currently used technologies, which have disadvantages such as high viscosity, high injectability index values and slow degradation kinetics.
Звездообразные сополимеры на основе сложного полиэфира ПЭГ представляют собой разветвленные структуры, состоящие из нескольких (трех или более) линейных цепей, соединенных с центральным ядром. Звездообразные сополимеры можно разделить на две категории: звездообразные гомополимеры или звездообразные сополимеры.PEG polyester star copolymers are branched structures consisting of several (three or more) linear chains connected to a central core. Star copolymers can be divided into two categories: star homopolymers or star copolymers.
Звездообразные гомополимеры состоят из симметричной структуры, содержащей лучеобразно расходящиеся плечи с одинаковым химическим составом и одинаковой молекулярной массой. Звездообразные сополимеры состоят из симметричной структуры, содержащей лучеобразно расходящиеся плечи с одинаковой молекулярной массой, но образованные по меньшей мере двумя разными мономерами.Star-shaped homopolymers consist of a symmetrical structure containing radiating arms with the same chemical composition and the same molecular weight. Star copolymers consist of a symmetrical structure containing radiating arms with the same molecular weight but formed by at least two different monomers.
Звездообразные сополимеры (также известные как с несколькими плечами или многократно разветвленные) описаны в Cameron et al., Chemical Society Reviews, 40, 1761, 2011 и в Burke et al., Biomacromolecules, 18, 728, 2017).Star copolymers (also known as multi-armed or multi-branched) are described in Cameron et al., Chemical Society Reviews, 40, 1761, 2011 and Burke et al., Biomacromolecules, 18, 728, 2017).
Hiemstra et al., Biomacromolecules, 7, 2790, 2006; Buwalda et al., Biomacromolecules, 11, 224, 2010; Calucci et al., Langmuir, 26, 12890, 2010; Mayadunne et al., US 2016/0058698 A1, 2016, описывают водные системы, образующие гель при изменении температуры.Hiemstra et al., Biomacromolecules, 7, 2790, 2006; Buwalda et al., Biomacromolecules, 11, 224, 2010; Calucci et al., Langmuir, 26, 12890, 2010; Mayadunne et al., US 2016/0058698 A1, 2016, describe aqueous systems that form a gel when temperature changes.
В заявке ЕР 1404294 В1 описано применение разветвленных (со)полимеров для получения образующихся in situ депо (ISFD) путем замены растворителя.Application EP 1404294 B1 describes the use of branched (co)polymers for the production of in situ formed depots (ISFD) by solvent replacement.
Соответственно, существует потребность в создании новых составов ISFD на основе звездообразных сополимеров, полученных путем замены растворителя, обладающих более низкой вязкостью, улучшенной способностью проходить через иглу при введении, улучшенными или отличными характеристиками высвобождения АФИ или кинетикой разложения депо.Accordingly, there is a need to develop new ISFD formulations based on solvent exchange star copolymers that have lower viscosity, improved needle permeability upon administration, improved or different API release characteristics, or depot degradation kinetics.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, содержащий по меньшей мере три сложнополиэфирных плеча, прикрепленных к центральному ядру, содержащему простой полиэфир, и при этом многократно разветвленный сополимер по существу нерастворим в водном растворе, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a biodegradable multi-branched copolymer comprising at least three polyester arms attached to a central polyester-containing core, wherein the multi-branched copolymer is substantially insoluble in an aqueous solution, wherein said composition further comprises at least at least one pharmaceutically active ingredient.
Как правило, молекулярная масса простого полиэфира составляет 10 кДа или менее, предпочтительно 5 кДа или менее, 4 кДа или менее, 3 кДа или менее, или 2 кДа или менее, или 1 кДа или менее, или 0,5 кДа или менее.Typically, the molecular weight of the polyether is 10 kDa or less, preferably 5 kDa or less, 4 kDa or less, 3 kDa or less, or 2 kDa or less, or 1 kDa or less, or 0.5 kDa or less.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер на основе сложного полиэфира, содержащий по меньшей мере три сложнополиэфирных плеча, присоединенных к центральному ядру, содержащему простой полиэфир, и при этом молекулярная масса указанного простого полиэфира составляет 10 кДа или менее, предпочтительно 5 кДа или менее, 4 кДа или менее, 3 кДа или менее, или 2 кДа или менее, или 1 кДа или менее, или 0,5 кДа или менее, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a biodegradable multi-branched polyester copolymer comprising at least three polyester arms attached to a central polyester-containing core, wherein the molecular weight of said polyester is 10 kDa or less, preferably 5 kDa or less, 4 kDa or less, 3 kDa or less, or 2 kDa or less, or 1 kDa or less, or 0.5 kDa or less, wherein the composition further contains at least one pharmaceutically active ingredient.
Вышеуказанные композиции подходят для образования in-situ депо.The above compositions are suitable for the formation of in-situ depots.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что составы на основе многократно разветвленных или звездообразных сополимеров имеют более низкую вязкость и улучшенную способность проходить через иглу при введении, в то же время обеспечивая улучшенные или отличные профили высвобождения активного ингредиента по сравнению с составами, содержащими только аналоги линейныхThe present inventors have surprisingly discovered that formulations based on multiply branched or star copolymers have lower viscosity and improved ability to pass through a needle upon administration, while providing improved or different release profiles of the active ingredient compared to formulations containing only linear analogues.
- 1 045374 сополимеров. Кроме того, депо, получаемые из составов на основе многократно разветвленных или звездообразных компонентов, разлагаются быстрее чем депо, получаемые из аналоговых линейных сополимеров.- 1 045374 copolymers. In addition, depots obtained from compositions based on multiply branched or star-shaped components decompose faster than depots obtained from analogue linear copolymers.
Как правило, многократно разветвленный сополимер по существу нерастворим в водном растворе.Typically, the multi-branched copolymer is substantially insoluble in aqueous solution.
Согласно предпочтительному варианту реализации многократно разветвленный сополимер характеризуется растворимостью в водном растворе менее 15 мг/мл, необязательно менее 10 мг/мл, менее 5 мг/мл, менее 2 мг/мл или менее 1 мг/мл. Как правило, растворимость измеряют при 37°C.In a preferred embodiment, the multi-branched copolymer has a solubility in aqueous solution of less than 15 mg/ml, optionally less than 10 mg/ml, less than 5 mg/ml, less than 2 mg/ml, or less than 1 mg/ml. Typically, solubility is measured at 37°C.
Как правило, многократно разветвленный сополимер представлен формулой A(B)n, где А представляет собой центральное ядро, а В представляет собой сложнополиэфирные плечи, и n представляет собой целое число, равное по меньшей мере 3. Согласно вариантам реализации настоящего изобретения n равно по меньшей мере 4, или по меньшей мере 6, или по меньшей мере 8; n может равняться 3, 4, 6 или 8. Предпочтительно n равно 4.Typically, the multi-branched copolymer is represented by the formula A(B)n, where A is the central core and B is the polyester arms, and n is an integer equal to at least 3. In embodiments of the present invention, n is at least at least 4, or at least 6, or at least 8; n can be 3, 4, 6 or 8. Preferably n is 4.
Согласно одному варианту реализации центральное ядро содержит многократно разветвленный простой полиэфир на основе поли(этиленгликоля) (ПЭГ) и полиола. Как правило, полиол содержит по меньшей мере три гидроксильные группы. Полиол, как правило, представляет собой углеводород, функционализированный по меньшей мере тремя гидроксильными группами, необязательно 3, 4, 5, 6 или 8 гидроксильными группами. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения полиол дополнительно содержит одну или более простоэфирных групп. Предпочтительно полиол представляет собой пентаэритрит (ПЭ), дипентаэритрит (ДПЭ), триметилолпропан (ТМП), глицерин, гексаглицерин, эритрит, ксилит, ди(триметилолпропан) (диТМП), сорбит или инозит.In one embodiment, the central core comprises a multi-branched polyether poly(ethylene glycol) (PEG) polyol. Typically, a polyol contains at least three hydroxyl groups. A polyol is typically a hydrocarbon functionalized with at least three hydroxyl groups, optionally 3, 4, 5, 6 or 8 hydroxyl groups. According to some embodiments of the present invention, the polyol further contains one or more ether groups. Preferably the polyol is pentaerythritol (PE), dipentaerythritol (DPE), trimethylolpropane (TMP), glycerol, hexaglycerol, erythritol, xylitol, di(trimethylolpropane) (diTMP), sorbitol or inositol.
Согласно предпочтительным вариантам реализации многократно разветвленный простой полиэфир характеризуется формулой 1 или формулой 2, или формулой 3 или формулой 4In preferred embodiments, the multi-branched polyether is characterized by Formula 1 or Formula 2 or Formula 3 or Formula 4
Формула 1 где m представляет собой целое число от 2 до 150.Formula 1 where m is an integer from 2 to 150.
R представляет собой Н, или алкил, или ПЭГ. Предпочтительно R представляет собой ПЭГ.R represents H, or alkyl, or PEG. Preferably R is PEG.
Формула 2 где m представляет собой целое число от 2 до 150 и р равно 6,Formula 2 where m is an integer from 2 to 150 and p is 6,
Формула 3 где m представляет собой целое число от 2 до 150.Formula 3 where m is an integer from 2 to 150.
- 2 045374- 2 045374
Формула 4 где m представляет собой целое число от 2 до 150.Formula 4 where m is an integer from 2 to 150.
Как правило, сложный полиэфир представляет собой или образован по меньшей мере одним полимером или сополимером, выбранным из группы, включающей поли(молочную кислоту) (ПМК), поли(гликолевую кислоту) (ПГК), поли(эпсилон-капролактон) (ПКЛ), поли(этиленадипат) (ПЭА), сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПМКГК) и поли(гидроксиалканоат) (ПГА) или их смеси. Сложнополиэфирные плечи, как правило, образованы путем взаимодействия предшественника или мономера сложного полиэфира с полиэфирным ядром. Например, при образовании плеч на основе ПМК полиэфир вводят в реакцию с D,L-лактидом.Typically, the polyester is or is formed from at least one polymer or copolymer selected from the group consisting of poly(lactic acid) (PLA), poly(glycolic acid) (PGA), poly(epsilon-caprolactone) (PCL), poly(ethylene adipate) (PEA), copolymer of lactic acid and glycolic acid (PLGA) and poly(hydroxyalkanoate) (PGA) or mixtures thereof. Polyester arms are typically formed by reacting a polyester precursor or monomer with a polyester core. For example, when forming arms based on PLA, polyester is reacted with D,L-lactide.
Согласно предпочтительным вариантам реализации каждая ветвь многократно разветвленного полиэфира содержит концевую реакционноспособную группу, способную вступать в реакцию со сложным полиэфиром или его мономером или предшественником. Как правило, концевая реакционноспособная группа представляет собой гидроксильную группу или аминогруппу, но предпочтительно гидроксиль ную группу.In preferred embodiments, each branch of the multi-branched polyester contains a reactive end group capable of reacting with the polyester or a monomer or precursor thereof. Typically, the terminal reactive group is a hydroxyl group or an amino group, but preferably a hydroxyl group.
Согласно одному варианту реализации сложный полиэфир представляет собой гомополимер.In one embodiment, the polyester is a homopolymer.
Согласно одному варианту реализации сложный полиэфир получен из более чем одного мономера. Когда сложный полиэфир получен из более чем одного мономера, сложный полиэфир может представлять собой статистический сополимер или блок-сополимер.In one embodiment, the polyester is derived from more than one monomer. When a polyester is derived from more than one monomer, the polyester may be a random copolymer or a block copolymer.
Согласно предпочтительному варианту реализации сложный полиэфир представляет собой или содержит ПМК.In a preferred embodiment, the polyester is or contains PLA.
Согласно предпочтительному варианту реализации многократно разветвленный сополимер получен путем взаимодействия многократно разветвленного простого полиэфира, определенного выше, с D,Lлактидом. Многократно разветвленный сополимер может быть получен полимеризацией D,L-лактида с размыканием цикла, инициируемой указанный многократно разветвленным простым полиэфиром.In a preferred embodiment, the multi-branched copolymer is prepared by reacting the multi-branched polyether as defined above with D,L lactide. The multi-branched copolymer can be prepared by ring-opening polymerization of D,L-lactide initiated by said multi-branched polyether.
Согласно предпочтительному варианту реализации многократно разветвленный сополимер характеризуется формулой 5, или формулой 6, формулой 7 или формулой 8In a preferred embodiment, the multi-branched copolymer is characterized by Formula 5, or Formula 6, Formula 7, or Formula 8
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150.where u is an integer from 4 to 200 and m is an integer from 2 to 150.
Формула 6Formula 6
- 3 045374 где u представляет собой целое число от 4 до 200, m представляет собой целое число от 2 до 150 и р равно 6.- 3 045374 where u is an integer from 4 to 200, m is an integer from 2 to 150 and p is 6.
Формула 7 где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150.Formula 7 where u is an integer from 4 to 200 and m is an integer from 2 to 150.
Формула 8 где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150.Formula 8 where u is an integer from 4 to 200 and m is an integer from 2 to 150.
Согласно предпочтительным вариантам реализации вышеуказанного многократно разветвленного сополимера формулы 5 полиэфирное ядро (т.е. соединение формулы 5 без плеч ПМК) имеет молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 2, 3 или 6.In preferred embodiments of the above multi-branched copolymer of Formula 5, the polyester core (i.e., the compound of Formula 5 without the PLA arms) has a molecular weight of 2 kDa, wherein the molar ratio of ester repeat unit to ethylene oxide is 2, 3, or 6.
Согласно одному варианту реализации количество повторяющихся сложноэфирных звеньев в каждом плече независимо находится в диапазоне от 4 до 200.In one embodiment, the number of repeating ester units in each arm independently ranges from 4 to 200.
Согласно предпочтительному варианту реализации молекулярная масса простого полиэфира составляет от 0,5 до 10 кДа, необязательно от 1 до 10 кДа, предпочтительно от 2 до 10 кДа, наиболее предпочтительно от 2 до 5 кДа. Согласно дополнительному варианту реализации молекулярная масса сложного полиэфира находится в диапазоне от 0,5 до 2 кДа.In a preferred embodiment, the molecular weight of the polyether is 0.5 to 10 kDa, optionally 1 to 10 kDa, preferably 2 to 10 kDa, most preferably 2 to 5 kDa. In a further embodiment, the molecular weight of the polyester is in the range of 0.5 to 2 kDa.
Согласно предпочтительным вариантам реализации молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду для многократно разветвленного сополимера в композиции составляет от 1 до 10, предпочтительно от 2 до 6.In preferred embodiments, the molar ratio of repeating ester unit to ethylene oxide for the multi-branched copolymer in the composition is from 1 to 10, preferably from 2 to 6.
Согласно дополнительному варианту реализации композиция согласно настоящему изобретению может содержать один или более дополнительных биоразлагаемых многократно разветвленных сополимеров, как определено выше. Композиция, содержащая два или более многократно разветвленных сополимеров, обеспечивает дополнительное средство модуляции высвобождения фармацевтически активного агента. Также предложены разные комбинации многократно разветвленных сополимеров, и относительные количества двух или более многократно разветвленных сополимеров могут быть изменены. Это позволяет контролировать профиль высвобождения фармацевтически активного агента.In a further embodiment, the composition of the present invention may comprise one or more additional biodegradable multi-branched copolymers as defined above. A composition containing two or more multi-branched copolymers provides an additional means of modulating the release of a pharmaceutically active agent. Various combinations of multi-branched copolymers are also provided, and the relative amounts of two or more multi-branched copolymers can be varied. This allows the release profile of the pharmaceutically active agent to be controlled.
Согласно одному варианту реализации композиция содержит первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, определенный выше, и второй отличный биоразлагаемый многократно раз- 4 045374 ветвленный сополимер, определенный выше, при этом необязательно содержание первого биоразлагаемого многократно разветвленного сополимера составляет от 15 до 25% мас./мас., необязательно от 18 доIn one embodiment, the composition comprises a first biodegradable multi-branched copolymer as defined above and a second distinct biodegradable multi-branched copolymer as defined above, optionally the content of the first biodegradable multi-branched copolymer being from 15 to 25% w/w. , optional from 18 to
20% мас./мас., и содержание второго биоразлагаемого многократно разветвленного сополимера составляет от 15 до 25% мас./мас., необязательно от 18 до 20% мас./мас., от общей массы композиции.20% w/w, and the content of the second biodegradable multi-branched copolymer is from 15 to 25% w/w, optionally from 18 to 20% w/w, based on the total weight of the composition.
Согласно одному варианту реализации каждый из первого и второго биоразлагаемых многократно разветвленных сополимеров имеет структуру формулы 5In one embodiment, each of the first and second biodegradable multi-branched copolymers has a structure of formula 5
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150;where u is an integer from 4 to 200 and m is an integer from 2 to 150;
и при этом первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 2;and wherein the first biodegradable multi-branched copolymer contains a polyether core with a molecular weight of 2 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 2;
и при этом второй биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 6; или первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 5 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 2; и при этом второй биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 6.and wherein the second biodegradable multi-branched copolymer contains a polyether core with a molecular weight of 2 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 6; or the first biodegradable multi-branched copolymer contains a polyether core with a molecular weight of 5 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 2; and wherein the second biodegradable multi-branched copolymer contains a polyether core with a molecular weight of 2 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 6.
Согласно альтернативному варианту реализации настоящего изобретения композиция дополнительно содержит биоразлагаемый триблок-сополимер, характеризующийся формулойAccording to an alternative embodiment of the present invention, the composition further comprises a biodegradable triblock copolymer characterized by the formula
Av-Bw-Ax, где А представляет собой сложный полиэфир, В представляет собой полиэтиленгликоль, v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 1 до 3000 и w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 3 до 300, при этом v=x или v^x.Av-Bw-Ax, where A is a polyester, B is polyethylene glycol, v and x are the number of repeat units ranging from 1 to 3000 and w is the number of repeat units ranging from 3 to 300, wherein v= x or v^x.
Комбинация многократно разветвленного сополимера с линейным триблок-сополимером приводит к дополнительному варианту модулирования высвобождения фармацевтически активного ингредиента.The combination of a multi-branched copolymer with a linear triblock copolymer provides an additional option for modulating the release of a pharmaceutically active ingredient.
Как правило, масса полиэтиленгликолевой цепи в триблок-сополимере находится в диапазоне от 180 Да до 12 кДа, или от 194 Да до 12 кДа, или от 200 Да до 12 кДа, или от 100 Да до 4 кДа, предпочтительно от 1 до 2 кДа.Typically, the weight of the polyethylene glycol chain in the triblock copolymer is in the range of 180 Da to 12 kDa, or 194 Da to 12 kDa, or 200 Da to 12 kDa, or 100 Da to 4 kDa, preferably 1 to 2 kDa .
Как правило, молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к повторяющемуся этиленоксидному звену в триблок-сополимере составляет от 0,5 до 22,3, необязательно от 0,5 до 10, предпочтительно от 0,5 до 3,5.Typically, the molar ratio of ester repeating unit to ethylene oxide repeating unit in the triblock copolymer is from 0.5 to 22.3, optionally from 0.5 to 10, preferably from 0.5 to 3.5.
Согласно предпочтительному варианту реализации триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 1 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 4, и многократно разветвленные сополимеры имеют структуру формулы 5In a preferred embodiment, the triblock copolymer contains a polyethylene glycol chain having a mass of 1 kDa, and the molar ratio of ester repeat unit to ethylene oxide repeat unit is 4, and the multi-branched copolymers have the structure of formula 5
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150; содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 3; или при этом триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 2 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 2, при этом многократно разветвленные сополимеры имеют структуру формулы 5, содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, приwhere u is an integer from 4 to 200 and m is an integer from 2 to 150; containing a polyether core having a molecular weight of 2 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 3; or wherein the triblock copolymer contains a polyethylene glycol chain having a mass of 2 kDa, and the molar ratio of the ester repeating unit and the ethylene oxide repeating unit is 2, wherein the multi-branched copolymers have a structure of formula 5 containing a polyether core having a molecular mass of 2 kDa, with
- 5 045374 этом молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 2; или при этом триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 2 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 2, при этом многократно разветвленные сополимеры имеют структуру формулы 5, содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 6;- 5 045374 In this case, the molar ratio of the ester repeating unit and the ethylene oxide repeating unit is 2; or wherein the triblock copolymer contains a polyethylene glycol chain having a mass of 2 kDa, and the molar ratio of the ester repeat unit and the ethylene oxide repeat unit is 2, wherein the multi-branched copolymers have a structure of formula 5 containing a polyether core having a molecular weight of 2 kDa, wherein the molar ratio of the ester repeating unit and the ethylene oxide repeating unit is 6;
при этом необязательно содержание многократно разветвленного сополимера составляет от 15 до 25% мас./мас., необязательно от 18 до 20% мас./мас. от общей массы композиции, и содержание триблоксополимера составляет от 15 до 25% мас./мас., необязательно от 18 до 20% мас./мас. от общей массы композиции.optionally the multi-branched copolymer content is from 15 to 25% w/w, optionally from 18 to 20% w/w. based on the total weight of the composition, and the triblock copolymer content is from 15 to 25% wt./wt., optionally from 18 to 20% wt./wt. from the total mass of the composition.
Согласно дополнительному альтернативному варианту реализации композиция также содержит биоразлагаемый диблок-сополимер, характеризующийся формулойAccording to a further alternative embodiment, the composition also contains a biodegradable diblock copolymer characterized by the formula
Cy-Az, где А представляет собой сложный полиэфир и С представляет собой полиэтиленгликоль с концевой кэпирующей группой, и у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, при этом у находится в диапазоне от 2 до 250 и z находится в диапазоне от 1 до 3000.Cy-Az, wherein A is a polyester and C is a capped polyethylene glycol, and y and z are the number of repeat units, with y ranging from 2 to 250 and z ranging from 1 to 3000.
Комбинация многократно разветвленного сополимера с линейным диблок-сополимером обеспечивает дополнительный вариант для модулирования высвобождения фармацевтически активного ингредиента.The combination of a multi-branched copolymer with a linear diblock copolymer provides an additional option for modulating the release of a pharmaceutically active ingredient.
Согласно одному варианту реализации молекулярная масса полиэтиленгликолевой цепи с концевой кэпирующей группой диблок-сополимера составляет от 100 Да до 10 кДа или от 164 Да до 2 кДа, предпочтительно от 1 до 2 кДа.In one embodiment, the molecular weight of the diblock copolymer-terminated polyethylene glycol chain is 100 Da to 10 kDa, or 164 Da to 2 kDa, preferably 1 to 2 kDa.
Согласно одному варианту реализации молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена в диблок-сополимере составляет от 0,8 до 15, необязательно от 1 до 10.In one embodiment, the molar ratio of ester repeat unit to ethylene oxide repeat unit in the diblock copolymer is from 0.8 to 15, optionally from 1 to 10.
Как правило, сложный полиэфир А в триблок- или диблок-сополимере выбран из группы, включающей полимолочную кислоту (ПМК), полигликолевую кислоту, поликапролактон, полиэтиленадипат, полигидроксиалканоат, сополимер ε-капролактона и лактида (ПКМК), сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПМКГК) и их смеси, и при этом необязательно полиэтиленгликоль с концевой кэпирующей группой представляет собой метоксиполиэтиленгликоль. Предпочтительно сложный полиэфир А представляет собой полимолочную кислоту.Typically, the polyester A in the triblock or diblock copolymer is selected from the group consisting of polylactic acid (PLA), polyglycolic acid, polycaprolactone, polyethylene adipate, polyhydroxyalkanoate, ε-caprolactone-lactide copolymer (PCLA), lactic acid-glycolic acid copolymer ( PMCG) and mixtures thereof, and optionally the capping polyethylene glycol is methoxy polyethylene glycol. Preferably, polyester A is polylactic acid.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, при этом необязательно фармацевтически приемлемый носитель представляет собой органический растворитель, при этом необязательно органический растворитель является биосовместимым органическим растворителем, при этом необязательно количество указанного носителя составляет по меньшей мере 25% или по меньшей мере 35 % % мас./мас. от общей массы композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы: бензиловый спирт, бензилбензоат, диметилизосорбид (ДМИ), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, этилбензоат, этиллактат, глицеролформаль, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, N-этил-2-пирролидон, Nметил-2-пирролидинон (NMP), пирролидон-2, тетрагликоль, триацетин, трибутирин, трипропионин, гликофурол и их смеси.According to one embodiment of the present invention, the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, wherein optionally the pharmaceutically acceptable carrier is an organic solvent, wherein optionally the organic solvent is a biocompatible organic solvent, wherein optionally the amount of said carrier is at least 25% or at least 35% % w/w from the total mass of the composition. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group: benzyl alcohol, benzyl benzoate, dimethyl isosorbide (DMI), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, ethyl benzoate, ethyl lactate, glycerol formal, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, N-ethyl-2-pyrrolidone, Nmethyl-2-pyrrolidinone (NMP ), pyrrolidone-2, tetraglycol, triacetin, tributyrin, tripropionine, glycofurol and mixtures thereof.
Согласно одному варианту реализации фармацевтически активный ингредиент является гидрофобным. Под этим подразумевается, что фармацевтический активный ингредиент характеризуется положительными значениями logP или logD и растворимостью в воде при физиологическом рН (рН от 7,0 до 7,4) ниже 1 мг/мл.In one embodiment, the pharmaceutically active ingredient is hydrophobic. By this we mean that the pharmaceutical active ingredient has positive logP or logD values and a water solubility at physiological pH (pH 7.0 to 7.4) below 1 mg/ml.
Согласно предпочтительному варианту реализации фармацевтически активный ингредиент представляет собой мелоксикам, бупивакаин, тамсулозин, октреотид, тадалафил, эмпаглифлозин, тенофовир, лиотиронин или их комбинации.In a preferred embodiment, the pharmaceutically active ingredient is meloxicam, bupivacaine, tamsulosin, octreotide, tadalafil, empagliflozin, tenofovir, liothyronine, or combinations thereof.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения содержание по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента составляет от 0,05 до 60% % мас./мас., необязательно от 0,05 до 40%, необязательно от 0,05 до 30%, необязательно от 0,05 до 10%, необязательно от 0,05 до 7%, необязательно от 0,05 до 2% от общей массы композиции.According to one embodiment of the present invention, the content of at least one pharmaceutically active ingredient is from 0.05 to 60% w/w, optionally from 0.05 to 40%, optionally from 0.05 to 30%, optionally from 0 .05 to 10%, optionally from 0.05 to 7%, optionally from 0.05 to 2% by weight of the total composition.
Согласно предпочтительному варианту реализации композиция представляет собой жидкость для инъекций.In a preferred embodiment, the composition is an injectable liquid.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения содержание многократно разветвленного сополимера составляет от 2 до 80%, необязательно от 2 до 70%, необязательно от 2 до 60%, необязательно от 10 до 60%, необязательно от 10 до 50%, необязательно от 20 до 40%, необязательно от 20 до 35%, необязательно от 30 до 50% мас./мас. от общей массы композиции.According to one embodiment of the present invention, the multi-branched copolymer content is from 2 to 80%, optionally from 2 to 70%, optionally from 2 to 60%, optionally from 10 to 60%, optionally from 10 to 50%, optionally from 20 to 40 %, optionally from 20 to 35%, optionally from 30 to 50% wt./wt. from the total mass of the composition.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения композиция является такой, как определено в табл. 1 или табл. 4.According to one embodiment of the present invention, the composition is as defined in table. 1 or table 4.
Как правило, высвобождение по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиентаTypically, the release of at least one pharmaceutically active ingredient
- 6 045374 может модулироваться композицией.- 6 045374 can be modulated by composition.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения композиция подходит для доставки субъекту фармацевтически активного ингредиента в течение по меньшей мере 1 дня, необязательно в течение по меньшей мере 3 дней, необязательно в течение по меньшей мере 7 дней, необязательно в течение по меньшей мере 30 дней, необязательно в течение по меньшей мере 90 дней, необязательно в течение по меньшей мере 1 года.In one embodiment of the present invention, the composition is suitable for delivering a pharmaceutically active ingredient to a subject for at least 1 day, optionally for at least 3 days, optionally for at least 7 days, optionally for at least 30 days, optionally for at least 90 days, optionally for at least 1 year.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение фармацевтической композиции, определенной выше, для модуляции кинетики высвобождения по меньшей мере одного активного ингредиента.In a further aspect, the present invention provides the use of a pharmaceutical composition as defined above to modulate the release kinetics of at least one active ingredient.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ получения фармацевтической композиции, определенной выше, включающий растворение многократно разветвленного сополимера, определенного выше, в фармацевтически приемлемом носителе, таком как растворитель. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения способ дополнительно включает добавление в композицию фармацевтически активного ингредиента.In a further aspect, the present invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition as defined above, comprising dissolving a multi-branched copolymer as defined above in a pharmaceutically acceptable carrier, such as a diluent. According to one embodiment of the present invention, the method further includes adding a pharmaceutically active ingredient to the composition.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено биорассасывающееся депо, которое получают ex vivo или in situ путем приведения композиции, определенной выше, в контакт с водной средой, водой или биологической жидкостью. Депо является биорассасывающимся в том смысле, что фрагмент ПМК разлагается in vivo и что ПЭГ ассимилируется организмом и выводится.In a further aspect, the present invention provides a bioabsorbable depot that is prepared ex vivo or in situ by contacting the composition as defined above with an aqueous medium, water or biological fluid. The depot is bioabsorbable in the sense that the PLA fragment is degraded in vivo and that the PEG is assimilated by the body and excreted.
В заключительном аспекте предложен способ контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента, включающий введение композиции, определенной выше, и обеспечение возможности образования депо in vivo и in situ путем замены растворителя.In a final aspect, a method of controlled release of a pharmaceutically active ingredient is provided, comprising administering a composition as defined above and allowing depot formation in vivo and in situ by solvent exchange.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Используемый в настоящем изобретении термин биоразлагаемый или биорассасывающийся означает, что блок-сополимеры подвергаются гидролизу in vivo с образованием их составляющих (м)ПЭГ и олигомеров, или мономеров, или повторяющихся звеньев, полученных из сложнополиэфирного блока. Например, ПМК подвергается гидролизу с образованием молочной кислоты. Результат процесса гидролиза приводит к прогрессирующей потере массы депо и, в конечном итоге, к его исчезновению.As used herein, the term biodegradable or bioabsorbable means that the block copolymers undergo hydrolysis in vivo to form their constituent (m)PEGs and oligomers, or monomers, or repeat units derived from the polyester block. For example, PLA undergoes hydrolysis to form lactic acid. The result of the hydrolysis process leads to a progressive loss of depot mass and, ultimately, to its disappearance.
Термин многократно разветвленный сополимер означает полимер по меньшей мере с тремя сложнополиэфирными плечами, прикрепленными к центральному ядру, которое содержит простой полиэфир. Сложнополиэфирные плечи могут называть ветвями, плечами или цепями. Термин многократно разветвленный сополимер имеет то же значение, что и термины звездовидный полимер, или звездообразный полимер, или сополимер с несколькими плечами, причем эти термины используются взаимозаменяемо на по всей заявке.The term multi-branched copolymer means a polymer with at least three polyester arms attached to a central core that contains polyester. Polyester arms may be called branches, shoulders or chains. The term multi-branched copolymer has the same meaning as the terms star polymer, or star polymer, or multi-arm copolymer, and these terms are used interchangeably throughout the application.
Как правило, молекулярная масса простого полиэфира составляет 10 кДа или менее, предпочтительно 5 кДа или менее, 4 кДа или менее, 3 кДа или менее, или 2 кДа или менее, или 1 кДа или менее, или 0,5 кДа или менее. Предпочтительно полиэфир имеет молекулярную массу, составляющую по меньшей мере 0,2 кДа или по меньшей мере 0,5 кДа.Typically, the molecular weight of the polyether is 10 kDa or less, preferably 5 kDa or less, 4 kDa or less, 3 kDa or less, or 2 kDa or less, or 1 kDa or less, or 0.5 kDa or less. Preferably the polyester has a molecular weight of at least 0.2 kDa or at least 0.5 kDa.
Как правило, многократно разветвленный сополимер представлен формулой A(B)n, где А представляет собой центральное ядро, а В представляет собой сложнополиэфирные плечи, и n представляет собой целое число, равное по меньшей мере 3. Согласно вариантам реализации настоящего изобретения n равно по меньшей мере 4, или по меньшей мере 6, или по меньшей мере 8. Предпочтительно n равно 4. Ниже представлен пример структуры многократно разветвленного блок-сополимера ПЭГ-ПМК с n = 4.Typically, the multi-branched copolymer is represented by the formula A(B) n , wherein A is the central core and B is the polyester arms, and n is an integer equal to at least 3. In embodiments of the present invention, n is at least at least 4, or at least 6, or at least 8. Preferably, n is 4. Below is an example structure of a multi-branched PEG-PLA block copolymer with n = 4.
Буквы m и u соответствуют количеству повторяющихся этиленоксидных звеньев и звеньев молочной кислоты, составляющих каждый блок соответственно.The letters m and u correspond to the number of repeating ethylene oxide units and lactic acid units composing each block, respectively.
Полиол представляет собой органическое соединение, содержащее множество гидроксильных групп. Как правило, полиол содержит по меньшей мере три гидроксильные группы. Как правило, полиол представляет собой углеводород, функционализированный по меньшей мере тремя гидроксильными группами, например, 3, 4, 5, 6 или 8 гидроксильными группами. Полиол может также содержать одну или более простоэфирных групп. Как правило, полиол представляет собой пентаэритрит (ПЭ), дипентаэритрит (ДПЭ), триметилолпропан (ТМП), глицерин, гексаглицерин, эритрит, ксилит, ди(триметилолпропан) (диТМП), сорбит или инозит.A polyol is an organic compound containing many hydroxyl groups. Typically, a polyol contains at least three hydroxyl groups. Typically, the polyol is a hydrocarbon functionalized with at least three hydroxyl groups, for example, 3, 4, 5, 6 or 8 hydroxyl groups. The polyol may also contain one or more ether groups. Typically, the polyol is pentaerythritol (PE), dipentaerythritol (DPE), trimethylolpropane (TMP), glycerol, hexaglycerol, erythritol, xylitol, di(trimethylolpropane) (diTMP), sorbitol, or inositol.
- 7 045374- 7 045374
Полиэфир представляет собой органическое соединение, содержащее множество простоэфирных групп.Polyether is an organic compound containing many ether groups.
Согласно предпочтительному варианту реализации центральное ядро представляет собой многократно разветвленный простой полиэфир на основе поли(этиленгликоля) (ПЭГ) и полиола. Например, многократно разветвленный простой полиэфир может быть образован путем взаимодействия этиленоксида с полиолом. Многократно разветвленный простой полиэфир может называться звездообразным ПЭГ. Этиленоксид вступает в реакцию с гидроксильной группой полиола с образованием плеча на основе ПЭГ. Например, пентаэритрит может вступать в реакцию с этиленоксидом с образованием четырехили трехплечего или четырех- или трехветочный полиэфира, приведенного ниже в формуле 1.In a preferred embodiment, the central core is a multi-branched polyether poly(ethylene glycol) (PEG) polyol. For example, a multi-branched polyether can be formed by reacting ethylene oxide with a polyol. A multi-branched polyether may be called a star-shaped PEG. Ethylene oxide reacts with the hydroxyl group of the polyol to form a PEG-based arm. For example, pentaerythritol can react with ethylene oxide to form the four- or three-arm or four- or three-arm polyester shown in Formula 1 below.
Формула 1 где m представляет собой целое число от 2 до 150. R представляет собой Н, или алкил, или ПЭГ.Formula 1 where m is an integer from 2 to 150. R is H or alkyl or PEG.
Согласно альтернативному варианту реализации многократно разветвленный простой полиэфир представляет собой восьмиплечий или восьмиветочный полиэфир (р = 6), приведенный ниже в формуле 2.In an alternative embodiment, the multi-branched polyether is an eight-armed or eight-armed polyester (p = 6) given in Formula 2 below.
Формула 2 где m представляет собой целое число от 2 до 150 и р равно 6.Formula 2 where m is an integer from 2 to 150 and p is 6.
Согласно альтернативному варианту реализации многократно разветвленный простой полиэфир представляет собой шестиплечий или шестиветочный полиэфир, приведенного ниже в формуле 3 и формуле 4.In an alternative embodiment, the multi-branched polyether is a six-arm or six-arm polyester, as set forth in Formula 3 and Formula 4 below.
Формула 3 где m представляет собой целое число от 2 до 150.Formula 3 where m is an integer from 2 to 150.
- 8 045374- 8 045374
Формула 4 где m представляет собой целое число от 2 до 150.Formula 4 where m is an integer from 2 to 150.
Как правило, каждая ветвь многократно разветвленного полиэфира содержит концевую гидроксильную группу, однако также могут быть предусмотрены другие концевые реакционноспособные группы, способные вступать в реакцию со сложными полиэфирами или их мономерами или предшественниками. Как правило, сложный полиэфир образован из по меньшей мере одного полимера или сополимера, выбранного из группы, включающей поли(молочную кислоту) (ПМК), поли(гликолевую кислоту) (ПГК), поли(эпсилон-капролактон) (ПКЛ), поли(этиленадипат) (ПЭА), сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПМКГК) и поли(гидроксиалканоат) (ПГА) или их смеси. Как правило, концевая гидроксильная группа каждой ветви многократно разветвленного полиэфира вступает в реакцию с мономером или предшественником сложного полиэфира с образованием сложнополиэфирного плеча. Например, D-L-лактид может вступать в реакцию с многократно разветвленным полиэфиром с образованием плеча на основе ПМК.Typically, each branch of a multi-branched polyester contains a terminal hydroxyl group, but other reactive terminal groups capable of reacting with the polyesters or their monomers or precursors may also be provided. Typically, the polyester is formed from at least one polymer or copolymer selected from the group consisting of poly(lactic acid) (PLA), poly(glycolic acid) (PGA), poly(epsilon-caprolactone) (PCL), poly( ethylene adipate) (PEA), copolymer of lactic acid and glycolic acid (LAGC) and poly(hydroxyalkanoate) (PGA) or mixtures thereof. Typically, the terminal hydroxyl group of each branch of a multi-branched polyester reacts with a polyester monomer or precursor to form a polyester arm. For example, D-L-lactide can react with a multi-branched polyester to form a PLA-based arm.
Согласно одному варианту реализации сложный полиэфир представляет собой гомополимер.In one embodiment, the polyester is a homopolymer.
Согласно одному варианту реализации сложный полиэфир получен из более чем одного мономера. Когда сложный полиэфир получен из более чем одного мономера, сложный полиэфир может представлять собой статистический сополимер или блок-сополимер.In one embodiment, the polyester is derived from more than one monomer. When a polyester is derived from more than one monomer, the polyester may be a random copolymer or a block copolymer.
Согласно предпочтительному варианту реализации сложный полиэфир представляет собой или содержит ПМК.In a preferred embodiment, the polyester is or contains PLA.
Согласно одному варианту реализации количество повторяющихся сложноэфирных звеньев в каждом плече независимо находится в диапазоне от 4 до 200.In one embodiment, the number of repeating ester units in each arm independently ranges from 4 to 200.
Термин инъекция вещества замедленного всасывания означает инъекцию текучей фармацевтической композиции, как правило, подкожно, внутрикожно или внутримышечно, при которой лекарственное средство осаждается в виде локализованной, например, твердой, массы, называемой депо. Депо, как определено в настоящем изобретении, получают in situ при инъекции. Таким образом, составы могут быть получены в виде растворов или суспензий и могут вводится в организм путем инъекции.The term depot injection means the injection of a flowable pharmaceutical composition, typically subcutaneously, intradermally or intramuscularly, in which the drug is deposited as a localized, eg solid, mass called a depot. Depot, as defined in the present invention, is obtained in situ by injection. Thus, the compositions can be prepared in the form of solutions or suspensions and can be administered to the body by injection.
In-situ депо представляет собой твердую локализованную массу, образованную в результате осаждения фармацевтической композиции после инъекции композиции субъекту. Фармацевтическая композиция содержит многократно разветвленный сополимер, который по существу нерастворим в водном растворе. Таким образом, когда фармацевтическую композицию приводят в контакт с водной средой человеческого или животного организма, происходит инверсия фаз, приводящая к изменению состояния композиции из жидкости в твердое вещество, т.е. происходит осаждение композиции, что приводит к образованию in-situ депо.An in-situ depot is a solid, localized mass formed by precipitation of a pharmaceutical composition following injection of the composition into a subject. The pharmaceutical composition contains a multi-branched copolymer that is substantially insoluble in aqueous solution. Thus, when a pharmaceutical composition is brought into contact with the aqueous environment of a human or animal body, a phase inversion occurs, resulting in a change in the state of the composition from a liquid to a solid, i.e. precipitation of the composition occurs, which leads to the formation of an in-situ depot.
In-situ депо можно четко отличить от гидрогелевых фармацевтических составов, описанных в предшествующем уровне техники.In-situ depot can be clearly distinguished from hydrogel pharmaceutical formulations described in the prior art.
Гидрогели могут быть образованы из звездообразных полимеров, содержащих простополиэфирное ядро и ветви на основе ПМК. Некоторые звездообразные полимеры, содержащие простополиэфирное ядро и ветви на основе ПМК, могут образовывать мицеллы в водном растворе. Гидрофобные внешние блоки ПМК ассоциируются с соседними мицеллами с образованием сети связанных мицелл или крупных агрегатов, что приводит к образованию гелей в определенных диапазонах температуры и концентрации. Гидрогели имеют трехмерные сети, которые способны поглощать большие количества воды. Полимеры, образующие гидрогели, являются растворимыми в водном растворе. Напротив, многократно разветвленные полимеры, используемые в настоящем изобретении, являются практически нерастворимыми в водном растворе. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению не содержат воды или по сути не содержат воды. Например, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат менее 0,5% мас./мас. воды.Hydrogels can be formed from star-shaped polymers containing a polyether core and PLA-based arms. Some star polymers containing a polyether core and PLA-based arms can form micelles in aqueous solution. The hydrophobic outer blocks of PLA associate with neighboring micelles to form a network of interconnected micelles or large aggregates, resulting in the formation of gels in certain temperature and concentration ranges. Hydrogels have three-dimensional networks that are capable of absorbing large amounts of water. The polymers that form hydrogels are soluble in aqueous solution. In contrast, the multi-branched polymers used in the present invention are substantially insoluble in aqueous solution. The pharmaceutical compositions of the present invention contain no or substantially no water. For example, the pharmaceutical compositions according to the present invention contain less than 0.5% wt./wt. water.
Как правило, многократно разветвленный сополимер по существу нерастворим в водном растворе. Как правило, это означает, что многократно разветвленный сополимер характеризуется растворимостью в водном растворе менее 15 мг/мл, необязательно менее 10 мг/мл, менее 5 мг/мл, менее 2 мг/мл, необязаTypically, the multi-branched copolymer is substantially insoluble in aqueous solution. Typically, this means that the multi-branched copolymer has a solubility in aqueous solution of less than 15 mg/ml, optionally less than 10 mg/ml, less than 5 mg/ml, less than 2 mg/ml, optional
- 9 045374 тельно менее 1 мг/мл. Как правило, растворимость измеряют при 37°C.- 9 045374 specifically less than 1 mg/ml. Typically, solubility is measured at 37°C.
Согласно предпочтительному варианту реализации растворимость многократно разветвленного сополимера в воде определяли следующим образом: 500 мг сополимера помещали в пустой флакон вместимостью 20 мл. Добавляли 5 мл сверхчистой воды, флакон помещали при 37°C на непрерывную вихревую мешалку на 2 ч. Затем флакон центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин. Супернатант переносили в другой флакон известной массы, который помещали при -80°C на ночь перед лиофилизацией в течение 24 ч. Количество солюбилизированного сополимера определяли как разницу массы пустого флакона и лиофилизированного флакона.In a preferred embodiment, the solubility of the multi-branched copolymer in water is determined as follows: 500 mg of the copolymer is placed in an empty 20 ml vial. 5 ml of ultrapure water was added, the vial was placed at 37°C on a continuous vortex mixer for 2 hours. The vial was then centrifuged for 10 min at 3000 rpm. The supernatant was transferred to another vial of known weight, which was placed at -80°C overnight before lyophilization for 24 hours. The amount of solubilized copolymer was determined as the difference in weight of the empty vial and the lyophilized vial.
Чувствительные к температуре гидрогели или термогели, описанные в предшествующем уровне техники, как правило, являются твердыми в определенном узком диапазоне температур, например, 3035°C, причем это отверждение является обратимым. В противоположность этому in-situ депо, образованное согласно настоящему изобретению, является твердым при введении в гораздо более широком диапазоне температур, например от 20 до 37°C.Temperature-sensitive hydrogels or thermogels described in the prior art are typically solid within a certain narrow temperature range, for example, 3035°C, and this curing is reversible. In contrast, the in-situ depot formed according to the present invention is solid when introduced over a much wider temperature range, for example from 20 to 37°C.
Кроме того, было показано, что гидрогели на основе ПЭГ и ПМК функционируют в качестве составов с замедленным высвобождением в течение около 6 месяцев. В противоположность этому, депо из композиции согласно настоящему изобретению позволяет высвобождать АФИ в течение более длительного периода.Additionally, PEG- and PLA-based hydrogels have been shown to function as sustained-release formulations for about 6 months. In contrast, the depot composition of the present invention allows the release of the API over a longer period.
Согласно дополнительному варианту реализации композиция согласно настоящему изобретению может содержать один или более дополнительных биоразлагаемых многократно разветвленных сополимеров, как определено выше. Предоставление композиции, содержащей два или более многократно разветвленных сополимеров, обеспечивает дополнительное средство модуляции высвобождения фармацевтически активного агента. Могут быть предложены разные комбинации многократно разветвленных сополимеров, и относительные количества двух или более многократно разветвленных сополимеров могут быть изменены.In a further embodiment, the composition of the present invention may comprise one or more additional biodegradable multi-branched copolymers as defined above. Providing a composition containing two or more multi-branched copolymers provides an additional means of modulating the release of a pharmaceutically active agent. Various combinations of multi-branched copolymers may be provided, and the relative amounts of two or more multi-branched copolymers may be varied.
Согласно одному варианту реализации композиция содержит первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, определенный выше, и второй отличный биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, определенный выше. Первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер может присутствовать в количестве от 15 до 25% мас./мас., а второй биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер может присутствовать в количестве от 15 до 25% мас./мас. от общей массы композиции.In one embodiment, the composition comprises a first biodegradable multi-branched copolymer as defined above and a second different biodegradable multi-branched copolymer as defined above. The first biodegradable multi-branched copolymer may be present in an amount from 15 to 25% w/w, and the second biodegradable multi-branched copolymer may be present in an amount from 15 to 25% w/w. from the total mass of the composition.
Согласно одному варианту реализации каждый из первого и второго биоразлагаемых многократно разветвленных сополимеров имеет структуру формулы 5In one embodiment, each of the first and second biodegradable multi-branched copolymers has a structure of formula 5
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150;where u is an integer from 4 to 200 and m is an integer from 2 to 150;
и при этом первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 2; и при этом второй биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 6; или первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 5 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 2; и при этом второй биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 6.and wherein the first biodegradable multi-branched copolymer contains a polyether core with a molecular weight of 2 kDa and a molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 2; and wherein the second biodegradable multi-branched copolymer contains a polyether core with a molecular weight of 2 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 6; or the first biodegradable multi-branched copolymer contains a polyether core with a molecular weight of 5 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 2; and wherein the second biodegradable multi-branched copolymer contains a polyether core with a molecular weight of 2 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 6.
Согласно альтернативному варианту реализации настоящего изобретения композиция дополнительно содержит биоразлагаемый триблок-сополимер, характеризующийся формулойAccording to an alternative embodiment of the present invention, the composition further comprises a biodegradable triblock copolymer characterized by the formula
Av-Bw-Ax, где А представляет собой сложный полиэфир, В представляет собой полиэтиленгликоль, v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 1 до 3000, a w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 3 до 300, при этом v=x или v^x.Av-Bw-Ax, where A is a polyester, B is a polyethylene glycol, v and x are the number of repeat units ranging from 1 to 3000, and w is the number of repeat units ranging from 3 to 300, wherein v= x or v^x.
Комбинация многократно разветвленного сополимера с линейным триблок-сополимером приводитThe combination of a multi-branched copolymer with a linear triblock copolymer results in
- 10 045374 к дополнительному варианту модулирования высвобождения фармацевтически активного ингредиента.- 10 045374 for an additional option for modulating the release of a pharmaceutically active ingredient.
Как правило, масса полиэтиленгликолевой цепи в триблок-сополимере находится в диапазоне отTypically, the weight of the polyethylene glycol chain in a triblock copolymer ranges from
180 Да до 12 кДа, или от 194 Да до 12 кДа, или от 200 Да до 12 кДа, или от 100 Да до 4 кДа, предпочтительно от 1 до 2 кДа.180 Da to 12 kDa, or 194 Da to 12 kDa, or 200 Da to 12 kDa, or 100 Da to 4 kDa, preferably 1 to 2 kDa.
Как правило, молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к повторяющемуся этиленоксидному звену в триблок-сополимере составляет от 0,5 до 22,3, необязательно от 0,5 до 10, предпочтительно от 0,5 до 3,5.Typically, the molar ratio of ester repeating unit to ethylene oxide repeating unit in the triblock copolymer is from 0.5 to 22.3, optionally from 0.5 to 10, preferably from 0.5 to 3.5.
Согласно предпочтительному варианту реализации триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 1 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 4, и многократно разветвленные сополимеры имеют структуру формулы 5In a preferred embodiment, the triblock copolymer contains a polyethylene glycol chain having a mass of 1 kDa, and the molar ratio of ester repeat unit to ethylene oxide repeat unit is 4, and the multi-branched copolymers have the structure of formula 5
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150;where u is an integer from 4 to 200 and m is an integer from 2 to 150;
содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 3; или при этом триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 2 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 2, при этом многократно разветвленные сополимеры имеют структуру формулы 5, содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 2; или при этом триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 2 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 2, при этом многократно разветвленные сополимеры имеют структуру формулы 5, содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена составляет 6;containing a polyether core having a molecular weight of 2 kDa, and the molar ratio of the repeating ester unit to ethylene oxide is 3; or wherein the triblock copolymer contains a polyethylene glycol chain having a mass of 2 kDa, and the molar ratio of the ester repeat unit and the ethylene oxide repeat unit is 2, wherein the multi-branched copolymers have a structure of formula 5 containing a polyether core having a molecular weight of 2 kDa, wherein the molar ratio of the ester repeating unit and the ethylene oxide repeating unit is 2; or wherein the triblock copolymer contains a polyethylene glycol chain having a mass of 2 kDa, and the molar ratio of the ester repeat unit and the ethylene oxide repeat unit is 2, wherein the multi-branched copolymers have a structure of formula 5 containing a polyether core having a molecular weight of 2 kDa, wherein the molar ratio of the ester repeating unit and the ethylene oxide repeating unit is 6;
при этом необязательно содержание многократно разветвленного сополимера составляет от 15 до 25% мас./мас. от общей массы композиции, и содержание триблок-сополимер оставляет от 15 до 25% мас./мас. от общей массы композиции.optionally the content of multi-branched copolymer is from 15 to 25% wt./wt. of the total weight of the composition, and the triblock copolymer content remains from 15 to 25% wt./wt. from the total mass of the composition.
Согласно дополнительному альтернативному варианту реализации композиция также содержит биоразлагаемый диблок-сополимер, характеризующийся формулойAccording to a further alternative embodiment, the composition also contains a biodegradable diblock copolymer characterized by the formula
где А представляет собой сложный полиэфир и С представляет собой полиэтиленгликоль с концевой кэпирующей группой, и у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, при этом у находится в диапазоне от 2 до 250 и z находится в диапазоне от 1 до 3000.wherein A is a polyester and C is a capped polyethylene glycol, and y and z are the number of repeating units, with y ranging from 2 to 250 and z ranging from 1 to 3000.
Термин полиэтиленгликоль с концевой кэпирующей группой относится к цПЭГ, у которого в реакцию вступает одна концевая гидроксильная группа, и включает в себя ПЭГ с концевой алкоксигруппой, ПЭГ с уретановой концевой группой, ПЭГ со сложноэфирной концевой группой и подобные соединения. Концевая группа представляет собой химическую группу, не содержащую химических функциональных групп, чувствительных к взаимодействию с циклическими сложными эфирами, такими как лактид, гликолактид, капролактон и тому подобное, или другими сложными эфирами и их смесями. В результате реакции полимера на основе ПЭГ с концевой кэпирующей группой с лактидом образуется диблок-сополимер ПЭГ-ПМК.The term capped polyethylene glycol refers to cPEG that has a single hydroxyl end group to react, and includes alkoxy-terminated PEG, urethane-terminated PEG, ester-terminated PEG, and the like. The terminal group is a chemical group that does not contain chemical functional groups susceptible to interaction with cyclic esters such as lactide, glycolactide, caprolactone and the like, or other esters and mixtures thereof. The reaction of the capped PEG-based polymer with a lactide produces a PEG-PLA diblock copolymer.
Комбинация многократно разветвленного сополимера с линейным диблок-сополимером обеспечивает дополнительный вариант для модулирования высвобождения фармацевтически активного ингредиента.The combination of a multi-branched copolymer with a linear diblock copolymer provides an additional option for modulating the release of a pharmaceutically active ingredient.
Согласно одному варианту реализации молекулярная масса полиэтиленгликолевой цепи с концевой кэпирующей группой диблок-сополимера составляет от 100 Да до 10 кДа или от 164 Да до 2 кДа, предпочтительно от 1 до 2 кДа.In one embodiment, the molecular weight of the diblock copolymer-terminated polyethylene glycol chain is 100 Da to 10 kDa, or 164 Da to 2 kDa, preferably 1 to 2 kDa.
Согласно одному варианту реализации молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксидного повторяющегося звена в диблок-сополимере составляет от 0,8 до 15, необязательно от 1 до 10.In one embodiment, the molar ratio of ester repeat unit to ethylene oxide repeat unit in the diblock copolymer is from 0.8 to 15, optionally from 1 to 10.
Как правило, сложный полиэфир А в триблок- или диблок-сополимере выбран из группы, включающей полимолочную кислоту (ПМК), полигликолевую кислоту, поликапролактон, полиэтиленадипат,Typically, the polyester A in the triblock or diblock copolymer is selected from the group consisting of polylactic acid (PLA), polyglycolic acid, polycaprolactone, polyethylene adipate,
- 11 045374 полигидроксиалканоат, сополимер ε-капролактона и лактида (ПКМК), сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПМКГК) и их смеси, и при этом необязательно полиэтиленгликоль с концевой кэпирующей группой представляет собой метоксиполиэтиленгликоль. Предпочтительно сложный полиэфир А представляет собой полимолочную кислоту.- 11 045374 polyhydroxyalkanoate, ε-caprolactone-lactide copolymer (PCLA), lactic acid-glycolic acid copolymer (LACA) and mixtures thereof, and optionally the polyethylene glycol with the end capping group is methoxy polyethylene glycol. Preferably, polyester A is polylactic acid.
Линейные триблок- и диблок-сополимеры, подходящие для применения в композициях согласно настоящему изобретению, описаны в заявках WO 2012/090070 A1, WO 2019016233 A1, WO 2019016234 A1 и WO 2019016236 A1, включенных в настоящую заявку посредством ссылки.Linear triblock and diblock copolymers suitable for use in the compositions of the present invention are described in WO 2012/090070 A1, WO 2019016233 A1, WO 2019016234 A1 and WO 2019016236 A1, incorporated herein by reference.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, при этом необязательно фармацевтически приемлемый носитель представляет собой органический растворитель. Растворитель, как правило, представляет собой биосовместимый растворитель. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы: бензиловый спирт, бензилбензоат, диметилизосорбид (ДМИ), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, этилбензоат, этиллактат, глицеролформаль, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, №этил-2пирролидон, N-метил-2-пирролидинон (NMP), пирролидон-2, тетрагликоль, триацетин, трибутирин, трипропионин, гликофурол и их смеси. Количество указанного носителя, как правило, составляет по меньшей мере 25% или по меньшей мере 35% мас./мас. от общей массы композиции.According to one embodiment of the present invention, the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is optionally an organic solvent. The solvent is typically a biocompatible solvent. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group: benzyl alcohol, benzyl benzoate, dimethyl isosorbide (DMI), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, ethyl benzoate, ethyl lactate, glycerol formal, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) , pyrrolidone-2, tetraglycol, triacetin, tributyrin, tripropionine, glycofurol and mixtures thereof. The amount of said carrier is typically at least 25% or at least 35% w/w. from the total mass of the composition.
Композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент.The composition contains at least one pharmaceutically active ingredient.
Согласно одному варианту реализации фармацевтически активный ингредиент является гидрофобным.In one embodiment, the pharmaceutically active ingredient is hydrophobic.
Согласно предпочтительному варианту реализации фармацевтически активный ингредиент представляет собой мелоксикам, бупивакаин, тамсулозин, октреотид, тадалафил, эмпаглифлозин, тенофовир, лиотиронин или их комбинации.In a preferred embodiment, the pharmaceutically active ingredient is meloxicam, bupivacaine, tamsulosin, octreotide, tadalafil, empagliflozin, tenofovir, liothyronine, or combinations thereof.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения по содержание меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента составляет от 0,05 до 60% мас./мас., необязательно от 0,05 до 40%, необязательно от 0,05 до 30%, необязательно от 0,05 до 10%, необязательно от 0,05 до 7%, необязательно от 0,05 до 2% от общей массы композиции.According to one embodiment of the present invention, the content of the at least one pharmaceutically active ingredient is from 0.05 to 60% w/w, optionally from 0.05 to 40%, optionally from 0.05 to 30%, optionally from 0. 05 to 10%, optionally from 0.05 to 7%, optionally from 0.05 to 2% of the total weight of the composition.
Согласно предпочтительному варианту реализации композиция представляет собой жидкость для инъекций.In a preferred embodiment, the composition is an injectable liquid.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения содержание многократно разветвленного сополимера составляет от 2 до 80%, необязательно от 2 до 70%, необязательно от 2 до 60%, необязательно от 10 до 60%, необязательно от 10 до 50%, необязательно от 20 до 40%, необязательно от 20 до 35%, необязательно от 30 до 50% мас./мас. от общей массы композиции. Это может соответствовать количеству одного многократно разветвленного сополимера, если присутствует только один многократно разветвленный сополимер, или общему количеству многократно разветвленных сополимеров, если присутствуют два или более многократно разветвленных сополимеров. Если присутствует диблок- или триблок-сополимер, количество многократно разветвленного сополимера предпочтительно изменяют таким образом, чтобы общее количество сополимера оставалось по сути постоянным.According to one embodiment of the present invention, the multi-branched copolymer content is from 2 to 80%, optionally from 2 to 70%, optionally from 2 to 60%, optionally from 10 to 60%, optionally from 10 to 50%, optionally from 20 to 40 %, optionally from 20 to 35%, optionally from 30 to 50% wt./wt. from the total mass of the composition. This may correspond to the amount of one multiple branched copolymer if only one multiple branched copolymer is present, or the total amount of multiple branched copolymers if two or more multiple branched copolymers are present. If a diblock or triblock copolymer is present, the amount of multi-branched copolymer is preferably varied such that the total amount of copolymer remains substantially constant.
Как правило, молярное отношение повторяющихся сложноэфирных звеньев и этиленоксида в композиции составляет от 1 до 10, предпочтительно от 2 до 6.Typically, the molar ratio of ester repeating units and ethylene oxide in the composition is from 1 to 10, preferably from 2 to 6.
Как правило, высвобождение по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента может модулироваться композицией.Typically, the release of at least one pharmaceutically active ingredient can be modulated by the composition.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения композиция подходит для доставки субъекту фармацевтически активного ингредиента в течение по меньшей мере 1 дня, необязательно в течение по меньшей мере 3 дней, необязательно в течение по меньшей мере 7 дней, необязательно в течение по меньшей мере 30 дней, необязательно в течение по меньшей мере 90 дней, необязательно в течение по меньшей мере 1 года.In one embodiment of the present invention, the composition is suitable for delivering a pharmaceutically active ingredient to a subject for at least 1 day, optionally for at least 3 days, optionally for at least 7 days, optionally for at least 30 days, optionally for at least 90 days, optionally for at least 1 year.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение фармацевтической композиции, определенной выше, для модуляции кинетики высвобождения по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента.In a further aspect, the present invention provides the use of a pharmaceutical composition as defined above to modulate the release kinetics of at least one pharmaceutically active ingredient.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ получения фармацевтической композиции, определенной выше, включающий растворение многократно разветвленного сополимера, определенного выше, в фармацевтически приемлемом носителе и последующее добавление фармацевтически активного ингредиента в композицию.In a further aspect, the present invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition as defined above, comprising dissolving a multi-branched copolymer as defined above in a pharmaceutically acceptable carrier and then adding a pharmaceutically active ingredient to the composition.
В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено биорассасывающееся депо, которое получают ex vivo или in situ путем приведения композиции, определенной выше, в контакт с водной средой, водой или биологической жидкостью.In a further aspect, the present invention provides a bioabsorbable depot that is prepared ex vivo or in situ by contacting the composition as defined above with an aqueous medium, water or biological fluid.
В заключительном аспекте предложен способ контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента, включающий введение субъекту композиции, определенной выше, и обеспечение возможности образования in-situ депо in vivo.In a final aspect, a method of controlled release of a pharmaceutically active ingredient is provided, comprising administering to a subject a composition as defined above and allowing the formation of an in-situ depot in vivo.
Фармацевтическая композиция предпочтительно подходит для парентерального введения. Термин парентеральное введение охватывает внутримышечное, интраперитонеальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутривенное и внутриартериальное. Термин также охватывает внутрикожное, внутрикаверноз- 12 045374 ное, интравитреальное, интрацеребральное, интратекальное, эпидуральное, внутрисуставное и внутрикостное введения.The pharmaceutical composition is preferably suitable for parenteral administration. The term parenteral administration includes intramuscular, intraperitoneal, intraperitoneal, subcutaneous, intravenous and intra-arterial. The term also includes intradermal, intracavernosal, intravitreal, intracerebral, intrathecal, epidural, intra-articular and intraosseous administration.
Субъект может представлять собой животное или растение. Термин животные охватывает всех представителей царства Животные. Животное может представлять собой человека или животное, отличное от человека.The subject may be an animal or a plant. The term animals covers all representatives of the animal kingdom. The animal may be a human or a non-human animal.
Используемый в настоящем изобретении термин растение охватывает всех представителей царства Растения.As used herein, the term plant covers all members of the plant kingdom.
Фармацевтически активный ингредиент означает лекарственное средство или лекарственный препарат для лечения или предупреждения различных медицинских заболеваний. Для целей настоящей заявки на патент термин активное начало имеет то же значение, что и активный ингредиент. Таким образом, термины активный ингредиент, активное начало, лекарственное средство или лекарственный препарат используются взаимозаменяемо. Также используется термин активный фармацевтический ингредиент или АФИ. Используемые в настоящем изобретении термины лекарственное средство или активный ингредиент включают без какого-либо ограничения физиологически или фармакологически активные вещества, которые действуют в организме животного или растения локально или системно.Pharmaceutically active ingredient means a drug or drug for the treatment or prevention of various medical diseases. For the purposes of this patent application, the term active principle has the same meaning as active ingredient. Thus, the terms active ingredient, active principle, drug or drug product are used interchangeably. The term active pharmaceutical ingredient or API is also used. As used herein, the terms drug or active ingredient include, without any limitation, physiologically or pharmacologically active substances that act locally or systemically in the animal or plant body.
Используемый в настоящем изобретении термин заболевание означает любое расстройство у человека, животного или растения, вызванное инфекцией, диетой или неправильным протеканием какоголибо процесса.As used herein, the term disease means any disorder in a person, animal or plant caused by infection, diet or abnormal process.
Термин объемный состав охватывает любой состав, который может быть нанесен на тело животного или организм растения или введен внутрь них и необязательно подлежит введению с помощью шприца.The term bulk composition covers any composition that can be applied to or introduced into the body of an animal or plant body and does not necessarily need to be administered by syringe.
Используемый в настоящем изобретении термин повторяющиеся звенья относится к основополагающим повторяющимся звеньям полимера.As used herein, the term repeat units refers to the underlying repeating units of the polymer.
Используемый в настоящем изобретении термин полиэтиленгликоль, сокращенно обозначаемый как ПЭГ по всей настоящем изобретении, иногда называют поли(этиленоксидом) или поли(оксиэтиленом), и согласно настоящему изобретению эти термины используют взаимозаменяемо.As used herein, the term polyethylene glycol, abbreviated as PEG throughout the present invention, is sometimes referred to as poly(ethylene oxide) or poly(oxyethylene), and these terms are used interchangeably in the present invention.
Аббревиатура ПМК соответствует поли(молочной кислоте).The abbreviation PLA stands for poly(lactic acid).
Аббревиатура ПМКГК соответствует сополимеру молочной кислоты и гликолевой кислоты.The abbreviation PMCGK corresponds to a copolymer of lactic acid and glycolic acid.
Аббревиатура ПКМК соответствует сополимеру ε-капролактона и лактида.The abbreviation PKMK corresponds to a copolymer of ε-caprolactone and lactide.
Аббревиатура ПЭ соответствует сложному полиэфиру.The abbreviation PE stands for polyester.
Сополимеры были названы следующим образом:The copolymers were named as follows:
Описанные в настоящем изобретении линейные триблок-сополимеры обозначали как PxRy, где х представляет собой молекулярную массу цепи ПЭГ, выраженную в кДа, и у представляет собой молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена и этиленоксида, например молярное отношение молочной кислоты и этиленоксида (МК/ЭО), что позволяет рассчитать длину цепи ПМК внутри сополимера.The linear triblock copolymers described herein are referred to as PxRy, where x is the molecular weight of the PEG chain expressed in kDa and y is the molar ratio of the ester repeat unit and ethylene oxide, for example the molar ratio of lactic acid and ethylene oxide (LA/EO), which makes it possible to calculate the length of the PLA chain inside the copolymer.
Описанные в настоящем изобретении линейные диблок-сополимеры обозначали как dPxRy, где х представляет собой молекулярную массу цепи ПЭГ, выраженную в кДа, и у представляет собой молярное отношение сложноэфирного мономера и этиленоксида, например молярное отношение молочной кислоты и этиленоксида (МК/ЭО).The linear diblock copolymers described herein are referred to as dPxRy, where x is the molecular weight of the PEG chain expressed in kDa and y is the molar ratio of ester monomer to ethylene oxide, for example the molar ratio of lactic acid to ethylene oxide (LA/EO).
sz-PxRy обозначает звездообразный сополимер ПЭГ-ПМК с z плечами, х и у предоставляют ту же информацию, что и в линейных сополимерах, а именно х представляет собой молекулярную массу простополиэфирного ядра, образованного в результате реакции полиола с ПЭГ (часто называемым звездообразным ПЭГ), и у представляет собой молярное отношение сложноэфирного мономера и этиленоксида.sz-PxRy denotes the PEG-PLA star copolymer with z arms, x and y provide the same information as in linear copolymers, namely x represents the molecular weight of the polyether core formed by the reaction of the polyol with PEG (often called star PEG) , and y represents the molar ratio of ester monomer and ethylene oxide.
В качестве примера s4-P2R6 представляет собой 4-плечий звездообразный сополимер с блоком 2 кДа на основе звездообразного ПЭГ с суммарным молярным соотношением МК/ЭО, составляющим 6.As an example, s4-P2R6 is a 4-arm star copolymer with a 2 kDa star PEG block with a total UA/EO molar ratio of 6.
Используемый в настоящем изобретении термин способность проходить через иглу при введении для состава определяется силой, выражаемой в ньютонах (Н), которая требуется для того, чтобы ввести состав с применением заранее определенных параметров. Эти параметры включают: скорость впрыска, объем впрыска, продолжительность впрыска, тип шприца или тип иглы и тому подобное. Эти параметры могут изменяться в зависимости от по меньшей мере одного применяемого фармацевтически активного ингредиента или требуемого способа введения, такого как подкожно, внутриглазно, внутрисуставно и так далее. Их можно скорректировать в зависимости от по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента, присутствующего в составах, чтобы можно было наблюдать различия и отклонения между составами. Способность проходить через иглу при введении должна быть настолько низкой, чтобы состав мог быть легко введен квалифицированным медицинским работником в приемлемом промежутке времени. Приемлемое значение способности проходить через иглу может составлять от 0,1 до 20 Н при способе измерения, описанном ниже, при этом наиболее предпочтительной может быть способность проходить через иглу, составляющая от 0,1 до 10 Н. Способность проходить через иглу при введении в неоптимальных условиях может составлять от более 20 до 30 Н. Составы вводятся с затруд- 13 045374 нением при величине от 30 до 40 Н и не вводятся при более 40 Н. Способность проходить через иглу при введении можно измерить с помощью текстурометра, предпочтительно текстурометра Lloyd InstrumentsAs used herein, the term needle penetration capacity for a composition is defined as the force, expressed in Newtons (N), required to inject the composition using predetermined parameters. These parameters include: injection speed, injection volume, injection duration, syringe type or needle type, and the like. These parameters may vary depending on the at least one pharmaceutically active ingredient used or the desired route of administration, such as subcutaneous, intraocular, intra-articular, and so on. They can be adjusted depending on the at least one pharmaceutically active ingredient present in the formulations so that differences and variations between formulations can be observed. The ability to pass through the needle upon administration should be so low that the composition can be easily administered by a qualified healthcare professional in an acceptable period of time. Acceptable needle passability may be 0.1 to 20 N using the measurement method described below, with needle passability of 0.1 to 10 N being most preferred. Needle passability when inserted in suboptimal conditions may be greater than 20 to 30 N. Formulations are difficult to inject at 30 to 40 N and are not injectable at greater than 40 N. The ability to pass through the needle during injection can be measured using a texture meter, preferably a Lloyd Instruments texture meter.
FT plus, с использованием следующих условий анализа: 500 мкл состава вводят через шприц вместимостью 1 мл и с иглой 1'' калибра 23G Terumo со скоростью потока 1 мл/мин, как описано в примере 6.FT plus using the following assay conditions: 500 µl of the formulation is injected through a 1 ml syringe with a 1'' 23G Terumo needle at a flow rate of 1 ml/min as described in Example 6.
Вязкость по определению и в том смысле, в котором используется в настоящем изобретении, является мерой сопротивления жидкости потоку и ступенчатой деформации под действием напряжения сдвига или прочности на разрыв. Термин описывает внутреннее трение движущейся жидкости. Для жидкостей термин соответствует неофициальному понятию густота. Под динамической вязкостью подразумевается мера сопротивления потоку жидкости под действием приложенного усилия. Динамическая скорость может находиться в диапазоне от 1 мПа-с до 3000 мПа-с, или от 5 мПа-с до 2500 мПа-с, или от 10 мПа-с до 2000 мПа-с, или от 20 мПа-с до 1000 мПа-с. Динамическую вязкость определяют с применением вискозиметра Anton Paar, оснащенного системой конус-плоскость. Как правило, на измерительный плоский диск помещают 250 мкл исследуемого состава. Температуру контролируют на уровне +25°C. Используемая измерительная система представляет собой конус с плоским диском диаметром 25 мм и углом наклона конуса 1° (СР25-1). Рабочий диапазон составляет 10-1000 с-1. После встряхивания в течение 10 с составы помещают в центр терморегулируемого измерительного плоского диска с помощью шпателя. Измерительную систему опускают вниз, оставляя между измерительной системой и измерительным плоским диском просвет 0,051 мм. Определяют 21 точку измерения вязкости в диапазоне скоростей сдвига 10-1000 с-1. Приведенные значения соответствуют полученным при 100 с-1.Viscosity, by definition and as used herein, is a measure of a fluid's resistance to flow and step deformation under shear stress or tensile strength. The term describes the internal friction of a moving fluid. For liquids, the term corresponds to the informal concept of density. Dynamic viscosity is a measure of the resistance to fluid flow under the influence of applied force. The dynamic speed can range from 1 mPa-s to 3000 mPa-s, or from 5 mPa-s to 2500 mPa-s, or from 10 mPa-s to 2000 mPa-s, or from 20 mPa-s to 1000 mPa -With. Dynamic viscosity is determined using an Anton Paar viscometer equipped with a cone-plane system. As a rule, 250 μl of the test composition is placed on the measuring flat disk. The temperature is controlled at +25°C. The measuring system used is a cone with a flat disk with a diameter of 25 mm and a cone angle of 1° (CP25-1). The operating range is 10-1000 s -1 . After shaking for 10 s, the formulations are placed in the center of a temperature-controlled measuring flat disk using a spatula. The measuring system is lowered down, leaving a clearance of 0.051 mm between the measuring system and the measuring flat disk. 21 viscosity measurement points are determined in the shear rate range of 10-1000 s -1 . The given values correspond to those obtained at 100 s -1 .
Иллюстративные лекарственные средства и биологически активные агенты для применения согласно настоящему изобретению, включают без ограничения пептиды, белки, антитела, фрагменты антител, десенсибилизаторы, антигены, вакцины, вакцинные антигены, противоинфекционные средства, антидепрессанты, стимуляторы, опиаты, нейролептики, атипичные нейролептики, лекарственные препараты от глаукомы, анксиолитики, антиаритмические средства, антибактериальные средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, противорвотные средства, противогрибковые средства, противоопухолевые средства, противовирусные средства, антибиотики, противомикробные средства, противоаллергические средства, противодиабетические средства, стероидные противовоспалительные агенты, противоотечные средства, миотические средства, антихолинергические средства, симпатомиметические средства, седативные средства, снотворные средства, тимолептические средства, транквилизаторы, гормоны, андрогенные стероиды, эстрогены, прогестагены, гуморальные агенты, простагландины, анальгетики, кортикостероиды, спазмолитики, противомалярийные средства, антигистаминные средства, кардиотонические агенты, нестероидные противовоспалительные агенты, антипаркинсонические агенты, гипотензивные агенты, блокаторы бета-адренергических рецепторов, питательные агенты, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, инсектициды, противоглистные агенты или их комбинации.Exemplary drugs and biologically active agents for use in accordance with the present invention include, but are not limited to, peptides, proteins, antibodies, antibody fragments, desensitizers, antigens, vaccines, vaccine antigens, anti-infectives, antidepressants, stimulants, opiates, antipsychotics, atypical antipsychotics, drugs from glaucoma, anxiolytics, antiarrhythmics, antibacterials, anticoagulants, anticonvulsants, antidepressants, antiemetics, antifungals, antitumor agents, antivirals, antibiotics, antimicrobials, antiallergic agents, antidiabetic agents, steroidal anti-inflammatory agents, decongestants, miotic agents , anticholinergics, sympathomimetic agents, sedatives, hypnotics, thymoleptics, tranquilizers, hormones, androgenic steroids, estrogens, progestogens, humoral agents, prostaglandins, analgesics, corticosteroids, antispasmodics, antimalarials, antihistamines, cardiotonic agents, non-steroidal anti-inflammatory agents , antiparkinsonian agents, antihypertensive agents, beta-adrenergic receptor blockers, nutritional agents, gonadotropin-releasing hormone agonists, insecticides, anthelmintic agents, or combinations thereof.
Фармацевтически активный ингредиент может представлять собой мелоксикам, бупивакаин, тамсулозин, октреотид, тадалафил, эмпаглифлозин, тенофовир, лиотиронин или их комбинации.The pharmaceutically active ingredient may be meloxicam, bupivacaine, tamsulosin, octreotide, tadalafil, empagliflozin, tenofovir, liothyronine, or combinations thereof.
Комбинации лекарственных средств можно применять в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению. Например, если необходимо лечение эритематозной волчанки (Lupus erythematosus), то согласно настоящему изобретению нестероидные противовоспалительные агенты и кортикостероиды можно вводить вместе.Combinations of drugs can be used in a biodegradable drug delivery composition according to the present invention. For example, if treatment of lupus erythematosus (Lupus erythematosus) is necessary, then according to the present invention, non-steroidal anti-inflammatory agents and corticosteroids can be administered together.
Ветеринарные препараты, такие как препараты для лечения глистных инвазий или вакцины для животных, также являются частью настоящего изобретения.Veterinary drugs, such as drugs for the treatment of helminthic infestations or vaccines for animals, are also part of the present invention.
Противовирусные средства для растений против вирусов, таких как вирусы семейств Potyviridae, Geminiviridae, вирус рода Tospovirus семейства Bunyaviridiae и вирус полосатости банана, также охвачены настоящим изобретением. Также средства против вируса табачной мозаики, вируса морщинистости репы, вируса желтой карликовости ячменя, кольцевой пятнистости арбуза и вируса огуречной мозаики могут быть использованы в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению.Antiviral agents for plants against viruses such as viruses of the families Potyviridae, Geminiviridae, virus of the genus Tospovirus of the family Bunyaviridiae and banana streak virus are also covered by the present invention. Also, agents against tobacco mosaic virus, turnip crinkle virus, barley yellow dwarf virus, watermelon ringspot virus and cucumber mosaic virus can be used in the biodegradable drug delivery composition of the present invention.
Специалисты в данной области могут использовать другие лекарственные средства или биологически активные агенты, которые могут высвобождаться в водной среде в описанной системе доставки. Также можно использовать различные формы лекарственных средств или биологически активных агентов. Эти формы включают без ограничения формы, такие как незаряженные молекулы, молекулярные комплексы, соли, эфиры, сложные эфиры, амиды и т.п., которые биологически активируются при введении в организм животного или растения или используются в виде объемного состава так, что его можно наносить на поверхность тела животного или организма растения или вводить внутрь них в виде имплантата стержневого типа.Those skilled in the art may utilize other drugs or biologically active agents that may be released into the aqueous environment in the described delivery system. Various forms of drugs or biologically active agents can also be used. These forms include, but are not limited to, forms such as uncharged molecules, molecular complexes, salts, esters, esters, amides, etc., which are biologically activated when administered to an animal or plant or are used in bulk form so that they can be applied to the surface of the body of an animal or plant organism or inserted into them in the form of a rod-type implant.
Фармацевтически эффективное количество активного ингредиента может изменяться в зависимости от активного ингредиента, степени состояния здоровья животного или растения и времени, необходимого для доставки активного ингредиента. Не существует критического верхнего предела для количества активного ингредиента, включенного в раствор полимера, поскольку раствор или суспензия характеризуются вязкостью, которая является приемлемой для введения через иглу шприца, а также поскольку ониThe pharmaceutically effective amount of the active ingredient may vary depending on the active ingredient, the state of health of the animal or plant, and the time required to deliver the active ingredient. There is no critical upper limit for the amount of active ingredient included in the polymer solution because the solution or suspension has a viscosity that is acceptable for administration through a syringe needle and because it
- 14 045374 могут обеспечить эффективное лечение медицинского состояния, не подвергая животное или растение передозировке. Нижний предел содержания активного ингредиента, включенного в систему доставки, зависит лишь от активности активного ингредиента и продолжительности периода времени, необходимого для лечения.- 14 045374 can provide effective treatment for a medical condition without exposing the animal or plant to overdose. The lower limit of the active ingredient included in the delivery system depends only on the potency of the active ingredient and the length of time required for treatment.
В биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению фармацевтически эффективное количество может высвобождаться постепенно в течение продолжительного периода времени. Данное замедленное высвобождение может быть непрерывным или прерывистым, линейным или нелинейным и может изменяться в зависимости от состава многократно разветвленного сополимера.In the biodegradable drug delivery composition of the present invention, a pharmaceutically effective amount can be released gradually over an extended period of time. This sustained release may be continuous or intermittent, linear or non-linear, and may vary depending on the composition of the multi-branched copolymer.
Активный ингредиент может высвобождаться в течение периода времени от 1 дня до 1 года или дольше в зависимости от типа необходимого лечения и используемой биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства. Согласно одному варианту реализации биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может обеспечивать доставку активного ингредиента в течение по меньшей мере 1 дня, необязательно по меньшей мере 3 дней, необязательно по меньшей мере 7 дней. В другом варианте осуществления биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может обеспечивать доставку активный ингредиент в течение по меньшей мере 30 дней. Согласно одному варианту реализации биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может обеспечивать доставку активного ингредиента в течение по меньшей мере 90 дней. Согласно еще одному варианту реализации биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может обеспечивать доставку активного ингредиента в течение 1 года или дольше.The active ingredient may be released over a period of time ranging from 1 day to 1 year or longer depending on the type of treatment required and the biodegradable drug delivery composition used. In one embodiment, the biodegradable drug delivery composition may provide delivery of the active ingredient within at least 1 day, optionally at least 3 days, optionally at least 7 days. In another embodiment, the biodegradable drug delivery composition may provide delivery of the active ingredient over at least 30 days. In one embodiment, the biodegradable drug delivery composition may provide delivery of the active ingredient over at least 90 days. In yet another embodiment, the biodegradable drug delivery composition may provide delivery of the active ingredient for 1 year or longer.
Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственного средства может представлять собой жидкость для инъекций, предпочтительно при комнатной температуре, и может вводиться через шприц без особых усилий. Эти биоразлагаемые композиции для доставки лекарственных средств также являются образующими in-situ депо и биоразлагаемыми, а также преобразовываются в твердые депо при введении животному или в растению.The biodegradable drug delivery composition may be an injectable liquid, preferably at room temperature, and can be administered through a syringe without much effort. These biodegradable drug delivery compositions are also in-situ depot-forming and biodegradable, and convert to solid depots when administered to an animal or plant.
Композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или носитель.The composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle.
Адъювант может быть составлен одновременно при смешивании лекарственного средства. Касательно этого, адъюванты, которые можно использовать, представляют собой квасцы, фосфат алюминия, фосфат кальция, MPL™, мотивы CpG, модифицированные токсины, сапонины, эндогенные стимулирующие адъюванты, такие как цитокины, полные и неполные адъюванты Фрейнда, адъюванты типа ISCOM, мурамилпептиды и тому подобное.The adjuvant can be formulated simultaneously by mixing the drug. Regarding this, adjuvants that can be used are alum, aluminum phosphate, calcium phosphate, MPL™, CpG motifs, modified toxins, saponins, endogenous stimulatory adjuvants such as cytokines, complete and incomplete Freund's adjuvants, ISCOM type adjuvants, muramyl peptides and things like that.
Носитель может представлять собой любой разбавитель, дополнительный растворитель, наполнитель или связующее вещество, которые при необходимости могут повлиять на доставку активного ингредиента в биоразлагаемой композиции для доставки лекарственного средства. Примеры включают небольшие количества триглицеридов, таких как триацетин или трипропионин.The carrier may be any diluent, additional solvent, excipient or binder that may, if desired, affect the delivery of the active ingredient in the biodegradable drug delivery composition. Examples include small amounts of triglycerides such as triacetin or tripropionine.
Согласно одному варианту реализации композиция может содержать органический растворитель. Органический растворитель может быть выбран из следующей группы: бензиловый спирт, бензилбензоат, диметилизосорбид (ДМИ), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, этилбензоат, этиллактат, глицерол формаль, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, №этил-2-пирролидон, N-метил-2-пирролидинон (NMP), 2-пирролидон, тетрагликоль, триацетин, трибутирин, трипропионин и их смеси. Согласно одному варианту реализации в качестве растворителей могут быть использованы ДМСО, NMP, трипропионин или их смеси.In one embodiment, the composition may contain an organic solvent. The organic solvent may be selected from the following group: benzyl alcohol, benzyl benzoate, dimethyl isosorbide (DMI), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, ethyl benzoate, ethyl lactate, glycerol formal, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl-2- pyrrolidinone (NMP), 2-pyrrolidone, tetraglycol, triacetin, tributyrin, tripropionine and mixtures thereof. In one embodiment, the solvents may be DMSO, NMP, tripropionine, or mixtures thereof.
Перечень сокращенийList of abbreviations
ДБС - Диблок-сополимер (мПЭГ-ПМК)DBS - Diblock copolymer (mPEG-PLA)
ДМСО - ДиметилсульфоксидDMSO - Dimethyl sulfoxide
ЭО - ЭтиленоксидEO - Ethylene Oxide
ГПХ - Г ель проникающая хроматографияGPC - Gel permeation chromatography
УЭЖХ - Ультраэффективная жидкостная хроматографияUPLC - Ultraperformance Liquid Chromatography
KRT - Буферный раствор Кребса-Рингера-ТрисKRT - Krebs-Ringer-Tris buffer solution
МК - Молочная кислота мПЭГ - Метоксиполи(этиленгликоль) мПЭГ-ПМК Блок-сополимер метоксиполи(этиленгликоль)-поли(молочная кислота)MK - Lactic acid mPEG - Methoxypoly(ethylene glycol) mPEG-PLA Block copolymer methoxypoly(ethylene glycol)-poly(lactic acid)
PBS - Фосфатный буферный растворPBS - Phosphate buffer solution
ИП - Индекс полидисперсностиIP - Polydispersity Index
ПЭГ - Поли(этиленгликоль)PEG - Poly(ethylene glycol)
ПМК-ПЭГ-ПМК - Блок-сополимер поли(молочная кислота)-поли(этиленгликоль)-поли(молочная кислота)PLA-PEG-PLA - Block copolymer poly(lactic acid)-poly(ethylene glycol)-poly(lactic acid)
ПМК - Поли(молочная кислота)PLA - Poly(lactic acid)
ТБС - Триблок-сополимер (ПМК-ПЭГ-ПМК)TBS - Triblock copolymer (PMK-PEG-PMK)
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течениемIn fig. 1 shows the cumulative release of meloxicam in vitro as a percentage over time
- 15 045374 времени из двух различных составов: состав F396 (□), содержащий 40,00% триблок-сополимера P2R6 с- 15 045374 time from two different formulations: formulation F396 (□) containing 40.00% P2R6 triblock copolymer with
2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00 % ДМСО, и состав F397 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F397 (Δ) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составом на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой и идентичным общим содержанием сополимера. Действительно, состав F397 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав F396.The results indicate that the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics compared to the linear copolymer formulation with comparable molecular weight and identical total copolymer content. Indeed, formulation F397 exhibits slower release kinetics than formulation F396.
На фиг. 2 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для составов F396 и F397. Данные демонстрируют, что при одинаковой нагрузке сополимера и сопоставимой молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера содержит характеризуется более низким значением показателя способности проходить через иглу при введении, чем состав на основе линейного сополимера. Таким образом, значения показателя способности проходить через иглу при введении для состава F397 ниже значений для F396. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. Table 2 shows the values of the ability to pass through a needle during administration for compositions F396 and F397. The data demonstrates that, at the same copolymer loading and comparable molecular weight, the star copolymer formulation has a lower needle pass rate than the linear copolymer formulation. Thus, the values of the ability to pass through the needle upon administration for composition F397 are lower than those for F396. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 3 представлены значения вязкости для составов F396 и F397. Данные показывают, что при одинаковой нагрузке сополимера и сопоставимой молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера характеризуется более низкой вязкостью, чем состав на основе линейного сополимера. Таким образом, значения вязкости для F397 ниже значений вязкости для F396. В табл. 4 представлены подробные данные по вязкости.In fig. 3 shows the viscosity values for compositions F396 and F397. The data shows that at the same copolymer loading and comparable molecular weight, the star copolymer formulation has a lower viscosity than the linear copolymer formulation. Thus, the viscosity values for F397 are lower than the viscosity values for F396. In table 4 provides detailed viscosity data.
На фиг. 4 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F511 (О), содержащий 38,00% диблок-сополимера dP2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 60,00% ДМСО, и состав F397 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 4 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from two different formulations: formulation F511 (O) containing 38.00% dP2R6 diblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 60.00% DMSO, and formulation F397 (Δ) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что состав на основе звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения по сравнению с составом на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой и аналогичным общим содержанием сополимера. Действительно, состав F397 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав F511.The results indicate that the star copolymer formulation results in slower release kinetics compared to a linear copolymer formulation of comparable molecular weight and similar total copolymer content. Indeed, formulation F397 exhibits slower release kinetics than formulation F511.
На фиг. 5 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для состава F397 и состава F511. Данные демонстрируют, что при аналогичной нагрузке сополимера и сопоставимой молекулярной массе оба состава характеризуются сопоставимыми значениями показателя способности проходить через иглу при введении. Таким образом, при аналогичной способности проходить через иглу при введении состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. Figure 5 shows the values of the ability to pass through a needle upon administration for composition F397 and composition F511. The data demonstrates that with similar copolymer loading and comparable molecular weight, both formulations have comparable needle pass rates upon administration. Thus, while having a similar ability to pass through a needle upon administration, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 6 представлены значения вязкости для составов F397 и F511. Данные показывают, что при аналогичной нагрузке сополимера и сопоставимой молекулярной массе как состав на основе звездообразного сополимера, так и состав на основе линейного сополимера характеризуются одинаковыми значениями вязкости. Таким образом, для аналогичных значений вязкости состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения. В табл. 4 представлены подробные данные по вязкости.In fig. 6 shows the viscosity values for compositions F397 and F511. The data shows that at similar copolymer loading and comparable molecular weight, both the star copolymer formulation and the linear copolymer formulation have similar viscosity values. Thus, for similar viscosities, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics. In table 4 provides detailed viscosity data.
На фиг. 7 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F510 (®), содержащий 61,00% диблок-сополимера dP2R1.5 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 37,00% ДМСО, и состав F397 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. Figure 7 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from two different formulations: formulation F510(®) containing 61.00% dP2R1.5 diblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 37.00% DMSO , and formulation F397 (Δ) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что состав на основе звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения по сравнению с составом на основе линейного сополимера с сопоставимой длиной сложнополиэфирной цепи на ветвь. Действительно, состав F397 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составом F510.Data indicate that a star copolymer formulation results in slower release kinetics compared to a linear copolymer formulation with comparable polyester chain length per branch. Indeed, formulation F397 exhibits slower release kinetics compared to formulation F510.
На фиг. 8 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для составов F397 и F510. Данные демонстрируют, что при аналогичной способности проходить через иглу при введении и аналогичной длине сложнополиэфирной цепи на ветвь состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. Figure 8 shows the values of the ability to pass through a needle when administered for compositions F397 and F510. The data demonstrate that, with similar needle permeability upon administration and similar polyester chain length per branch, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 9 представлены значения вязкости для составов F397 и F510. Данные демонстрируют, что при аналогичной вязкости и аналогичной длине сложнополиэфирной цепи на ветвь состав на основеIn fig. 9 shows the viscosity values for compositions F397 and F510. The data demonstrates that at similar viscosity and similar polyester chain length per branch, a formulation based on
- 16 045374 звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения. В табл. 4 представлены подробные данные по вязкости.- 16 045374 star copolymer results in slower release kinetics. In table 4 provides detailed viscosity data.
На фиг. 10 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F391 (О), содержащий 40,00% триблок-сополимера P2R3.5 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F451 (V), содержащий 47,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 51,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 10 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from two different formulations: Formulation F391 (O) containing 40.00% P2R3.5 triblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO , and formulation F451 (V), containing 47.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 51.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что состав на основе звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения, чем состав на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой. Действительно, состав F451 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составом F391.The results indicate that the star copolymer formulation results in slower release kinetics than the linear copolymer formulation of comparable molecular weight. Indeed, formulation F451 exhibits slower release kinetics compared to formulation F391.
На фиг. 11 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для составов F391 и F451. Данные демонстрируют, что при аналогичной способности проходить через иглу при введении и аналогичной молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. Figure 11 shows the values of the ability to pass through a needle upon administration for compositions F391 and F451. The data demonstrate that, with similar needle permeability upon administration and similar molecular weight, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 12 представлены значения вязкости для F391 и F451. Данные демонстрируют, что при аналогичной вязкости и аналогичной молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав на основе линейного сополимера. В табл. 4 представлены подробные данные по вязкости.In fig. 12 shows the viscosity values for F391 and F451. The data demonstrates that, at similar viscosity and molecular weight, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics than the linear copolymer formulation. In table 4 provides detailed viscosity data.
На фиг. 13 представлено суммарное кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F449 (О), содержащий 45,00% диблоксополимера dP2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 53,00% ДМСО, и состав F451 (V), содержащий 47,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 51,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 13 shows the total cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from two different formulations: formulation F449 (O) containing 45.00% dP2R3 diblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 53.00% DMSO, and formulation F451 (V) containing 47.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 51.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что состав на основе звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения, чем состав на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой. Действительно, состав F451 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с F449.The results indicate that the star copolymer formulation results in slower release kinetics than the linear copolymer formulation of comparable molecular weight. Indeed, formulation F451 exhibits slower release kinetics compared to F449.
На фиг. 14 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для составов F449 и F451. Данные демонстрируют, что при более низком показателе способности проходить через иглу при введении и аналогичной молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав на основе линейных сополимеров. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. 14 shows the values of the ability to pass through a needle upon administration for compositions F449 and F451. The data demonstrate that, with a lower needle penetration rate and similar molecular weight, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics than the linear copolymer formulation. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 15 представлены значения вязкости для составов F449 и F451. Данные демонстрируют, что при более низких значениях вязкости и аналогичной молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения, чем состав на основе линейных сополимеров. В табл. 4 представлены подробные данные по вязкости.In fig. 15 shows the viscosity values for compositions F449 and F451. The data demonstrates that at lower viscosities and similar molecular weights, the star copolymer formulation results in slower release kinetics than the linear copolymer formulation. In table 4 provides detailed viscosity data.
На фиг. 16 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F509 (О), содержащий 68,00% диблок-сополимера dP2R0.8 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 30,00% ДМСО, и состав F451 (V), содержащий 47,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 51,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 16 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from two different formulations: Formulation F509 (O) containing 68.00% dP2R0.8 diblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 30.00% DMSO , and formulation F451 (V), containing 47.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 51.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что состав на основе звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения по сравнению с составом на основе линейных сополимеров с сопоставимой длиной сложнополиэфирной цепи на ветвь. Действительно, состав F451 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с F509.Data indicate that the star copolymer formulation results in slower release kinetics compared to linear copolymer formulations with comparable polyester chain length per branch. Indeed, formulation F451 exhibits slower release kinetics compared to F509.
На фиг. 17 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для составов F451 и F509. Данные демонстрируют, что при сопоставимых значениях показателя способности проходить через иглу при введении и аналогичной длине сложнополиэфирной цепи на плечо состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составом на основе линейного сополимера. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. Figure 17 shows the values of the ability to pass through a needle upon administration for compositions F451 and F509. The data demonstrate that, with comparable needle penetration values and similar polyester chain length per arm, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics compared to the linear copolymer formulation. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 18 представлены значения вязкости для составов F451 и F509. Данные демонстрируют, что при сопоставимой вязкости и аналогичной длине сложнополиэфирной цепи на плечо состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составом на основе линейного сополимера. В табл. 4 представлены подробные данные по вязкости.In fig. 18 shows the viscosity values for compositions F451 and F509. The data demonstrates that at comparable viscosity and similar polyester chain length per arm, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics compared to the linear copolymer formulation. In table 4 provides detailed viscosity data.
На фиг. 19 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течениемIn fig. 19 shows the cumulative release of meloxicam in vitro as a percentage over time
- 17 045374 времени из двух различных составов: состав F388 (О), содержащий 40,00% триблок-сополимера P2R2 с- 17 045374 time from two different compositions: composition F388 (O) containing 40.00% triblock copolymer P2R2 with
2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F389 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F389 (Δ) containing 40.00% s4-P2R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составом на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой. Состав F389 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав F388.The results indicate that the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics compared to the linear copolymer formulation of comparable molecular weight. Formulation F389 exhibits slower release kinetics than formulation F388.
На фиг. 20 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для составов F388 и F389. Данные демонстрируют, что при идентичном содержании сополимера и сопоставимой молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более низкую способность проходить через иглу при введении и более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составом на основе линейного сополимера. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. 20 shows the values of the ability to pass through a needle upon administration for compositions F388 and F389. The data demonstrate that, at identical copolymer content and comparable molecular weight, the star copolymer formulation exhibits lower needle penetration and slower release kinetics compared to the linear copolymer formulation. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 21 представлены значения вязкости для составов F388 и F389. Данные демонстрируют, что при одинаковом содержании сополимера и сопоставимой молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более низкую вязкость и более медленную кинетику высвобождения, чем состав на основе линейного сополимера. В табл. 4 представлены подробные данные по вязкости.In fig. 21 shows the viscosity values for compositions F388 and F389. The data demonstrate that, at the same copolymer content and comparable molecular weight, the star copolymer formulation exhibits lower viscosity and slower release kinetics than the linear copolymer formulation. In table 4 provides detailed viscosity data.
На фиг. 22 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F483 (О), содержащий 44,00% триблок-сополимера P2R3.5 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 54,00% NMP; состав F484, содержащий 47,00% диблоксополимера dP2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 51,00% NMP, и состав F489 (V), содержащий 51,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 47,00% NMP. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 22 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from three different formulations: Formulation F483 (O) containing 44.00% P2R3.5 triblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 54.00% NMP ; formulation F484 containing 47.00% dP2R3 diblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 51.00% NMP, and formulation F489 (V) containing 51.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 47.00% NMP. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что состав на основе звездообразных сополимеров приводит к более медленной кинетике высвобождения, чем составы на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой. Действительно, состав F489 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с F483 и F484.The results indicate that the star copolymer formulation results in slower release kinetics than linear copolymer formulations of comparable molecular weight. Indeed, formulation F489 exhibits slower release kinetics compared to F483 and F484.
На фиг. 23 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для составов F483, F484 и F489. Данные демонстрируют, что при идентичном показателе способности проходить через иглу при введении и сопоставимой молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составами на основе линейного сополимера. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. Figure 23 shows the values of the ability to pass through a needle upon administration for compositions F483, F484 and F489. The data demonstrate that, with identical needle penetration and comparable molecular weight, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics compared to linear copolymer formulations. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 24 представлены значения вязкости для F483, F484 и F489. Данные демонстрируют, что при аналогичной вязкости и сопоставимой молекулярной массе состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составами на основе линейного сополимера. В табл. 4 представлены подробные данные по вязкости.In fig. 24 shows the viscosity values for F483, F484 and F489. The data demonstrate that, at similar viscosity and comparable molecular weight, the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics compared to linear copolymer formulations. In table 4 provides detailed viscosity data.
Фиг. 25 представляет собой график, на котором представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F485 (О), содержащий 22,00% триблок-сополимера P2R3.5 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 76,00% триацетина; состав F486, содержащий 24,00% диблок-сополимера dP2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 74,00% триацетина, и состав F488 (V), содержащий 26,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 72,00% триацетина. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.Fig. 25 is a graph showing the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from three different formulations: Formulation F485 (O) containing 22.00% P2R3.5 triblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 76.00% triacetin; formulation F486 containing 24.00% dP2R3 diblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 74.00% triacetin, and formulation F488 (V) containing 26.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00 % active ingredient (API) and 72.00% triacetin. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что состав на основе звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения, чем составы на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой. Состав F488 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем F485 и F486.The results indicate that the star copolymer formulation results in slower release kinetics than linear copolymer formulations of comparable molecular weight. Formulation F488 exhibits slower release kinetics than F485 and F486.
На фиг. 26 представлено суммарное кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F389 (О), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО; состав F405 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F397 (V), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00 % активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блоксополимеров.In fig. 26 shows the total cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from three different formulations: Formulation F389 (O) containing 40.00% s4-P2R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO ; formulation F405 (Δ) containing 40.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F397 (V) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что увеличение длины цепи ПМК в пределах звездообразного сополимераData show that increasing PLA chain length within a star copolymer
- 18 045374 приводит к модуляции кинетики высвобождения в составах с одинаковым содержанием сополимера. Состав F397 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем F405 и F389. Аналогично состав F405 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем F389.- 18 045374 leads to modulation of release kinetics in formulations with the same copolymer content. Formulation F397 exhibits slower release kinetics than F405 and F389. Similarly, formulation F405 exhibits slower release kinetics than F389.
На фиг. 27 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F389 (V), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F402 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P5R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 27 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from two different formulations: formulation F389 (V) containing 40.00% s4-P2R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F402 (Δ), containing 40.00% s4-P5R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что увеличение длины цепи ПЭГ в пределах звездообразного сополимера с фиксированным соотношением МК/ЭО приводит к увеличению скорости высвобождения для составов с одинаковым содержанием сополимера. Состав F389 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с F402.Data show that increasing PEG chain length within a star copolymer with a fixed UA/EO ratio results in increased release rates for formulations with the same copolymer content. Formulation F389 exhibits slower release kinetics compared to F402.
На фиг. 28 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F405 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F451 (V), содержащий 47,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 51,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 28 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from two different formulations: formulation F405 (Δ) containing 40.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F451 (V), containing 47.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 51.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что увеличение содержания звездообразного сополимера приводит к снижению скорости высвобождения. Действительно, состав F451 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с F405.The data show that increasing the star copolymer content results in a decreased release rate. Indeed, formulation F451 exhibits slower release kinetics compared to F405.
На фиг. 29 представлено кумулятивное высвобождение бупивакаина in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F413 (О), содержащий 40,00% триблок-сополимера P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F414 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 29 shows the cumulative in vitro release of bupivacaine as a percentage over time from two different formulations: formulation F413 (O) containing 40.00% P2R6 triblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F414 (Δ) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что состав на основе звездообразного сополимера демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составами на основе линейного сополимера, имеющими сопоставимую молекулярную массу. Действительно, состав F414 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составом F413.The results indicate that the star copolymer formulation exhibits slower release kinetics compared to linear copolymer formulations of comparable molecular weight. Indeed, formulation F414 exhibits slower release kinetics compared to formulation F413.
На фиг. 30 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама, бупивакаина и тамсулозина in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F414 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% бупивакаина и 58,00% ДМСО; состав F397 (О), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% мелоксикама и 58,00% ДМСО, и состав F460 (V), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% тамсулозина и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 30 shows the cumulative percentage in vitro release of meloxicam, bupivacaine and tamsulosin over time from three different formulations: formulation F414 (Δ) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% bupivacaine and 58.00% DMSO; formulation F397 (O) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% meloxicam and 58.00% DMSO, and formulation F460 (V) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00 % tamsulosin and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что возможно достичь долгосрочного замедленного высвобождения различных АФИ с использованием составов на основе звездообразного сополимера, описанных в настоящем изобретении.Data show that it is possible to achieve long-term sustained release of various APIs using the star copolymer formulations described in the present invention.
Фиг. 31 представляет собой график, на котором представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из F397. Состав F397 (О) содержит 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.Fig. 31 is a graph showing the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from F397. Formulation F397 (O) contains 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты демонстрируют, что состав на основе звездообразного сополимера приводит к замедленному высвобождению лекарственного средства в течение не более по меньшей мере 6 месяцев.The results demonstrate that the star copolymer formulation results in sustained drug release over a period of no more than at least 6 months.
На фиг. 32 представлено кумулятивное высвобождение тамсулозина in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F463 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6, 14,40% активного ингредиента (АФИ) и 45,60% ДМСО, и состав F460 (V), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 32 shows the cumulative percentage release of tamsulosin in vitro over time from two different formulations: formulation F463 (Δ) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer, 14.40% active ingredient (API) and 45.60% DMSO, and formulation F460 (V), containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты показывают, что составы на основе звездообразного сополимера обеспечивают замедленное высвобождение с двумя различными нагрузками АФИ.The results show that star copolymer formulations provide sustained release with two different API loadings.
На фиг. 33 представлена скорость высвобождения мелоксикама в микрограммах в сутки с течением времени из четырех различных составов: состав F391 (О), содержащий 40,00% триблок-сополимера P2R3.5 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО; состав F449 (□), содержащий 45,00% диблок-сополимера dP2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 53,00% ДМСО; состав F451 (Δ), со- 19 045374 держащий 47,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 51,00%In fig. 33 shows the release rate of meloxicam in micrograms per day over time from four different formulations: Formulation F391 (O) containing 40.00% P2R3.5 triblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO ; composition F449 (□), containing 45.00% dP2R3 diblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 53.00% DMSO; composition F451 (Δ), containing 19 045374 47.00% star copolymer s4-P2R3 with 2.00% active ingredient (API) and 51.00%
ДМСО, и состав F397 (V), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блоксополимеров.DMSO, and formulation F397 (V), containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты указывают на то, что составы на основе звездообразного сополимера приводят к более медленной кинетике высвобождения, чем состав на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой. Действительно, составы F451 и F397 демонстрируют более медленную кинетику высвобождения по сравнению с F391 и F449.The results indicate that star copolymer formulations result in slower release kinetics than linear copolymer formulations of comparable molecular weight. Indeed, formulations F451 and F397 exhibit slower release kinetics compared to F391 and F449.
Можно видеть, что состав F397 на основе звездообразного сополимера приводит к самой низкой скорости высвобождения.It can be seen that the star copolymer formulation of F397 results in the lowest release rate.
Фиг. 34 представляет собой график, на котором представлена суммарная концентрация активного фрагмента мелоксикама в плазме, выраженная в нанограммах на миллилитр, с течением времени из четырех различных составов, представленных на фиг. 33. Испытания на высвобождение in vivo были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 5, пример 7.Fig. 34 is a graph depicting the total plasma concentration of meloxicam active moiety, expressed in nanograms per milliliter, over time from the four different formulations shown in FIG. 33. In vivo release tests were carried out in accordance with scheme 1 in table. 5, example 7.
Результаты указывают на то, что согласно наблюдениям in vitro составы на основе звездообразного сополимера демонстрируют более медленную кинетику высвобождения in vivo по сравнению с составом на основе линейного сополимера с сопоставимой молекулярной массой. Действительно, составы F451 и F397 демонстрируют более медленную кинетику высвобождения по сравнению с F391 и F449.The results indicate that, based on in vitro observations, star copolymer formulations exhibit slower in vivo release kinetics compared to linear copolymer formulations of comparable molecular weight. Indeed, formulations F451 and F397 exhibit slower release kinetics compared to F391 and F449.
Аналогично результатам in vitro наблюдали, что состав F397 на основе звездообразного сополимера приводит к самой низкой скорости высвобождения.Similar to the in vitro results, it was observed that the star copolymer formulation of F397 resulted in the lowest release rate.
На фиг. 35 представлены значения показателя способности проходить через иглу при введении для составов F391, F449, F451 и F397. Данные демонстрируют, что при аналогичной способности проходить через иглу при введении (около 20 Н) составы на основе звездообразного сополимера демонстрируют более медленную кинетику высвобождения по сравнению с составами на основе линейного сополимера. В табл. 3 представлены подробные данные по способности проходить через иглу при введении.In fig. Figure 35 shows the values of the ability to pass through a needle upon administration for compositions F391, F449, F451 and F397. The data demonstrate that, with similar needle penetration capacity (about 20 N), star copolymer formulations exhibit slower release kinetics compared to linear copolymer formulations. In table 3 provides detailed data on the ability to pass through the needle during injection.
На фиг. 36 представлено кумулятивное высвобождение молочной кислоты in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов в качестве меры степени разложения сополимера ПЭГПМК. Состав F496 (О) содержит 40,00% триблок-сополимера P2R2 с 2,00% тамсулозина и 58,00% ДМСО, и состав F497 (□) содержит 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 с 2,00% тамсулозина и 58,00% ДМСО. Количественное определение молочной кислоты было проведено в соответствии с примером 4. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 36 presents the cumulative percentage in vitro release of lactic acid over time from two different formulations as a measure of the degree of degradation of the PEGPLLA copolymer. Formulation F496 (O) contains 40.00% triblock copolymer P2R2 with 2.00% tamsulosin and 58.00% DMSO, and formulation F497 (□) contains 40.00% star copolymer s4-P2R2 with 2.00% tamsulosin and 58.00% DMSO. Quantitative determination of lactic acid was carried out in accordance with example 4. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что состав F496 на основе линейного сополимера приводит к постоянному высвобождению молочной кислоты в течение определенного периода времени. Состав на основе звездообразного сополимера F497 приводит к более медленной кинетике высвобождения молочной кислоты, чем F496 в течение первых 50 дней, а затем высвобождение ускоряется до конца исследуемого периода.Data show that the linear copolymer formulation of F496 results in a continuous release of lactic acid over a period of time. The star copolymer formulation F497 results in slower lactic acid release kinetics than F496 for the first 50 days, with release then accelerating for the remainder of the study period.
Таким образом, неожиданно, состав на основе звездообразного сополимера приводит к ускоренному разложению депо по сравнению с составом на основе линейного сополимера.Thus, unexpectedly, the star copolymer formulation results in accelerated decomposition of the depot compared to the linear copolymer formulation.
Фиг. 37 представляет собой график, на котором представлено кумулятивное высвобождение молочной кислоты in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F498 (О), содержащий 40,00% диблок-сополимера dP2R3 с 2,00% тамсулозина и 58,00% ДМСО, и состав F499 (□), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 2,00% тамсулозина и 58,00% ДМСО. Количественное определение молочной кислоты было проведено в соответствии с примером 4. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.Fig. 37 is a graph showing the cumulative percentage in vitro release of lactic acid over time from two different formulations: formulation F498 (O) containing 40.00% dP2R3 diblock copolymer with 2.00% tamsulosin and 58.00% DMSO, and formulation F499 (□), containing 40.00% s4-P2R3 star copolymer with 2.00% tamsulosin and 58.00% DMSO. Quantitative determination of lactic acid was carried out in accordance with example 4. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что состав F498 на основе линейного сополимера приводит к медленному квазипостоянному высвобождению молочной кислоты в течение первых 90 дней, а затем высвобождение ускоряется до конца исследуемого периода. Состав F499 на основе звездообразного сополимера приводит к более медленной кинетике высвобождения молочной кислоты, чем F498 в течение первых 50 дней, а затем высвобождение ускоряется до конца исследуемого периода. Таким образом, депо из составов на основе звездообразного сополимера подвергаются ускоренному разложению по сравнению с депо, полученными из составов на основе линейных сополимеров.Data show that the linear copolymer formulation of F498 results in a slow, quasi-constant release of lactic acid during the first 90 days, followed by an accelerated release for the remainder of the study period. The star copolymer formulation of F499 results in slower lactic acid release kinetics than F498 for the first 50 days, with release then accelerating for the remainder of the study period. Thus, depots made from star copolymer formulations undergo accelerated degradation compared to depots made from linear copolymer formulations.
На фиг. 38 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F389 (®), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, состав F401 (Δ), содержащий 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 и 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F397 (О), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 38 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from three different formulations: formulation F389(®) containing 40.00% s4-P2R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, composition F401 (Δ), containing 20.00% star copolymer s4-P2R6 and 20.00% star copolymer s4-P2R2 with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and composition F397 (O), containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты демонстрируют, что смесь двух звездообразных сополимеров в композиции состава приводит к модулированному или улучшенному профилю высвобождения.The results demonstrate that the mixture of two star copolymers in the formulation composition results in a modulated or improved release profile.
- 20 045374- 20 045374
На фиг. 39 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F397 (О), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, состав F402 (V), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P5R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F404 (□), содержащий 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 и 20,00% звездообразного сополимера s4-P5R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 39 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from three different formulations: formulation F397 (O) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, formulation F402 (V), containing 40.00% s4-P5R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F404 (□), containing 20.00% s4-P2R6 star copolymer and 20.00% s4-P5R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты демонстрируют, что смесь двух звездообразных сополимеров в композиции состава приводит к модулированному профилю высвобождения.The results demonstrate that the mixture of two star copolymers in the formulation results in a modulated release profile.
На фиг. 40 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F388 (О), содержащий 40,00% линейного сополимера P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, состав F389 (О), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F390 (□), содержащий 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 и 20,00% линейного сополимера P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 40 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from three different formulations: Formulation F388 (O) containing 40.00% linear copolymer P2R2 with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, Formulation F389 (O), containing 40.00% s4-P2R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F390 (□), containing 20.00% s4-P2R2 star copolymer and 20 .00% linear copolymer P2R2 with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что смесь линейных и звездообразных сополимеров в композиции состава может приводить к модулированному профилю высвобождения. Неожиданно, смешанный состав на основе звездообразного и линейного сополимеров приводит к оптимизированному профилю высвобождения по сравнению с составом на основе звездообразного или линейного сополимера.Data indicate that a mixture of linear and star copolymers in the formulation composition can result in a modulated release profile. Surprisingly, the mixed star and linear copolymer formulation results in an optimized release profile compared to the star or linear copolymer formulation.
На фиг. 41 представлено кумулятивное высвобождение бупивакаина in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F407 (Δ), содержащий 40,00% линейного сополимера P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, состав F408 (V), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F409 (®), содержащий 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R2, 20,00% линейного сополимера P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.In fig. 41 shows the cumulative percentage release of bupivacaine in vitro over time from three different formulations: formulation F407 (Δ) containing 40.00% linear copolymer P2R2 with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, formulation F408 (V) containing 40.00% s4-P2R2 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F409 (®) containing 20.00% s4-P2R2 star copolymer, 20 .00% linear copolymer P2R2 with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что смесь линейных и звездообразных сополимеров в композиции состава может приводить к модулированному профилю высвобождения. Таким образом, неожиданно, смешанный состав на основе звездообразного и линейного сополимеров приводит к оптимизированному профилю высвобождения по сравнению с составом на основе звездообразного или линейного сополимера.Data indicate that a mixture of linear and star copolymers in the formulation composition can result in a modulated release profile. Thus, surprisingly, a mixed star and linear copolymer formulation results in an optimized release profile compared to a star or linear copolymer formulation.
На фиг. 42 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F388 (О), содержащий 40,00% линейного сополимера P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, состав F397 (О), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО, и состав F399 (□), содержащий 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R6, 20,00% линейного сополимера P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 приведены конкретные составы на основе блоксополимеров.In fig. 42 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from three different formulations: formulation F388 (O) containing 40.00% linear copolymer P2R2 with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, formulation F397 (O) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO, and formulation F399 (□) containing 20.00% s4-P2R6 star copolymer, 20 .00% linear copolymer P2R2 with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3. In table. 1 shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что смесь линейных и звездообразных сополимеров в композиции состава может приводить к модулированному профилю высвобождения.Data indicate that a mixture of linear and star copolymers in the formulation composition can result in a modulated release profile.
На фиг. 43 представлено кумулятивное высвобождение эмпаглифлозина in vitro в процентах с течением времени из трех различных составов: состав F135 (Δ), содержащий 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 20,00% активного ингредиента (АФИ) и 60,00% ДМСО, состав F136 (’=), содержащий 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 20,00% активного ингредиента (АФИ) и 60,00% ДМСО, и состав F137 (V), содержащий 30,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 20,00% активного ингредиента (АФИ) и 50,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 2 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блоксополимеров.In fig. 43 shows the cumulative percentage release of empagliflozin in vitro over time from three different formulations: formulation F135 (Δ) containing 20.00% s4-P2R3 star copolymer with 20.00% active ingredient (API) and 60.00% DMSO, formulation F136 ('=) containing 20.00% s4-P2R6 star copolymer with 20.00% active ingredient (API) and 60.00% DMSO, and formulation F137 (V) containing 30.00% s4- star copolymer P2R6 with 20.00% active ingredient (API) and 50.00% DMSO. In vitro release tests were carried out in accordance with scheme 2 in table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Результаты показывают, что составы на основе звездообразного сополимера демонстрируют кинетику замедленного высвобождения эмпаглифлозина с течением времени. Данные демонстрируют, что изменение соотношения R вызывает модуляцию полученных профилей высвобождения. Действительно, состав F136 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав F135. Данные показывают, что увеличение общего содержания сополимера приводит к модуляции профиля высвобождения. F137 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав F136.The results indicate that star copolymer formulations exhibit sustained release kinetics of empagliflozin over time. The data demonstrate that changing the R ratio causes a modulation of the resulting release profiles. Indeed, formulation F136 exhibits slower release kinetics than formulation F135. The data show that increasing the total copolymer content leads to a modulation of the release profile. F137 exhibits slower release kinetics than formulation F136.
Фиг. 44 представляет собой график, на котором представлено кумулятивное высвобождение тадалафила in vitro в процентах с течением времени из F47 и F48. Состав F47 (Δ) содержит 25,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 20,00% активного ингредиента (АФИ) и 55,00% ДМСО. Состав F48 (V)Fig. 44 is a graph showing the cumulative percentage release of tadalafil in vitro over time from F47 and F48. Formulation F47 (Δ) contains 25.00% s4-P2R6 star copolymer with 20.00% active ingredient (API) and 55.00% DMSO. Composition F48 (V)
- 21 045374 содержит 25,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 20,00% активного ингредиента (АФИ) и 55,00%- 21 045374 contains 25.00% star copolymer s4-P2R3 with 20.00% active ingredient (API) and 55.00%
ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 3 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.DMSO. In vitro release tests were carried out in accordance with scheme 3 in table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что составы на основе звездообразного сополимера обеспечивают замедленное высвобождение тадалафила с течением времени. Данные демонстрируют, что изменение соотношения R вызывает модуляцию полученных профилей высвобождения. Действительно, состав F47 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав F48.Data show that star copolymer formulations provide sustained release of tadalafil over time. The data demonstrate that changing the R ratio causes a modulation of the resulting release profiles. Indeed, formulation F47 exhibits slower release kinetics than formulation F48.
Фиг. 45 представляет собой график, на котором представлено кумулятивное высвобождение стрептавидина in vitro в процентах с течением времени из F149. Состав F149 (Δ) содержит 28,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 1,50% активного ингредиента (АФИ) и 70,50% трипропионина. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 4 в табл. 2, пример 3. В табл. 1 ниже приведены конкретные составы на основе блок-сополимеров.Fig. 45 is a graph showing the cumulative percentage release of streptavidin in vitro over time from F149. Formulation F149 (Δ) contains 28.00% s4-P2R3 star copolymer with 1.50% active ingredient (API) and 70.50% tripropionine. In vitro release tests were carried out in accordance with scheme 4 in table. 2, example 3. In table. 1 below shows specific compositions based on block copolymers.
Данные показывают, что составы на основе звездообразного сополимера обеспечивают замедленное высвобождение стрептавидина с течением времени.Data show that star copolymer formulations provide sustained release of streptavidin over time.
Фиг. 46 представляет собой график, на котором представлена суммарная концентрация активного фрагмента тадалафила в плазме, выраженная в нанограммах на миллилитр, с течением времени для состава F48, при этом F48 (V) содержит 25,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 20,00% активного ингредиента (АФИ) и 55,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vivo были проведены в соответствии со схемой 2 в табл. 5, пример 7.Fig. 46 is a graph depicting the total plasma concentration of tadalafil active moiety, expressed in nanograms per milliliter, over time for formulation F48, wherein F48(V) contains 25.00% s4-P2R3 star copolymer with 20.00% active ingredient (API) and 55.00% DMSO. In vivo release tests were carried out in accordance with scheme 2 in table. 5, example 7.
Результаты указывают на, что в соответствии с наблюдениями in vitro состав обеспечивает замедленное высвобождение тадалафила с течением времени in vivo.The results indicate that, consistent with in vitro observations, the formulation provides sustained release of tadalafil over time in vivo.
Фиг. 47 представляет собой график, на котором представлена суммарная концентрация активного фрагмента мелоксикама в плазме, выраженная в нанограммах на миллилитр, с течением времени для состава F2. F2 (О) содержит 20,00% звездообразного сополимера s4-P2R3, 20,00% триблок-сополимера P2R2 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 58,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vivo были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 5, пример 7.Fig. 47 is a graph depicting the total plasma concentration of meloxicam active moiety, expressed in nanograms per milliliter, over time for formulation F2. F2(O) contains 20.00% s4-P2R3 star copolymer, 20.00% P2R2 triblock copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 58.00% DMSO. In vivo release tests were carried out in accordance with scheme 1 in table. 5, example 7.
Результаты указывают на то, что комбинация звездообразного и линейного сополимеров в составе F2 приводит к профилю замедленного высвобождения мелоксикама с течением времени in vivo.The results indicate that the combination of star and linear copolymers in F2 results in a sustained release profile of meloxicam over time in vivo.
На фиг. 48 представлено кумулятивное высвобождение тенофовира in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F19 (Δ), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 19,00% активного ингредиента (АФИ) и 41,00% ДмСО, и состав F20 (’=), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 19,00% активного ингредиента (АФИ) и 41,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 5 в табл. 2, пример 3.In fig. 48 shows the cumulative percentage release of tenofovir in vitro over time from two different formulations: formulation F19 (Δ) containing 40.00% s4-P2R3 star copolymer with 19.00% active ingredient (API) and 41.00% DmSO, and formulation F20 ('=) containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 19.00% active ingredient (API) and 41.00% DMSO. In vitro release tests were carried out in accordance with scheme 5 in table. 2, example 3.
Результаты демонстрируют, что составы на основе звездообразного сополимера обеспечивают замедленное высвобождение тенофовира с течением времени. Данные демонстрируют, что изменение соотношения R вызывает модуляцию полученных профилей высвобождения. Действительно, состав F20 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав F19.The results demonstrate that star copolymer formulations provide sustained release of tenofovir over time. The data demonstrate that changing the R ratio causes a modulation of the resulting release profiles. Indeed, formulation F20 exhibits slower release kinetics than formulation F19.
Фиг. 49 представляет собой график, на котором представлена суммарная концентрация активного фрагмента октреотида в плазме, выраженная в нанограммах на миллилитр, с течением времени для состава F145. F145 (О) содержит 28,00% звездообразного сополимера s4-P2R3, 18,00% триблок-сополимера P1R4 с 0,70% активного ингредиента (АФИ) и 53,30% ДМСО. Испытания на высвобождение in vivo были проведены в соответствии со схемой 3 в табл. 5, пример 7.Fig. 49 is a graph depicting the total plasma concentration of octreotide active moiety, expressed in nanograms per milliliter, over time for formulation F145. F145(O) contains 28.00% s4-P2R3 star copolymer, 18.00% P1R4 triblock copolymer with 0.70% active ingredient (API) and 53.30% DMSO. In vivo release tests were carried out in accordance with scheme 3 in table. 5, example 7.
Результаты указывают на то, что комбинация звездообразного и линейного сополимеров в составе F145 приводит к профилю замедленного высвобождения октреотида с течением времени in vivo.The results indicate that the combination of star and linear copolymers in F145 results in a sustained release profile of octreotide over time in vivo.
На фиг. 50 представлено кумулятивное высвобождение тенофовира in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F29 (V), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R3 с 0,10% активного ингредиента (АФИ) и 59,90% ДМСО, и состав F30 (О), содержащий 40,00% звездообразного сополимера s4-P2R6 с 0,10% активного ингредиента (АФИ) и 59,90% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 6 в табл. 2, пример 3.In fig. 50 shows the cumulative percentage release of tenofovir in vitro over time from two different formulations: formulation F29 (V) containing 40.00% s4-P2R3 star copolymer with 0.10% active ingredient (API) and 59.90% DMSO, and formulation F30 (O), containing 40.00% s4-P2R6 star copolymer with 0.10% active ingredient (API) and 59.90% DMSO. In vitro release tests were carried out in accordance with scheme 6 in table. 2, example 3.
Результаты демонстрируют, что составы на основе звездообразного сополимера обеспечивают замедленное высвобождение лиотиронина с течением времени. Данные демонстрируют, что изменение соотношения R вызывает модуляцию полученных профилей высвобождения. Действительно, состав F29 демонстрирует более медленную кинетику высвобождения, чем состав F30.The results demonstrate that star copolymer formulations provide sustained release of liothyronine over time. The data demonstrate that changing the R ratio causes a modulation of the resulting release profiles. Indeed, formulation F29 exhibits slower release kinetics than formulation F30.
На фиг. 51 представлено кумулятивное высвобождение мелоксикама in vitro в процентах с течением времени из двух различных составов: состав F521 (V), содержащий 55,00% звездообразного сополимера S3-P0.45R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 43,00% ДМСО, и состав F522 (□), содержащий 55,00% звездообразного сополимера S3-P1R3 с 2,00% активного ингредиента (АФИ) и 43,00% ДМСО. Испытания на высвобождение in vitro были проведены в соответствии со схемой 1 в табл. 2, пример 3.In fig. 51 shows the cumulative percentage release of meloxicam in vitro over time from two different formulations: formulation F521 (V) containing 55.00% S3-P0.45R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 43.00% DMSO, and formulation F522 (□), containing 55.00% S3-P1R3 star copolymer with 2.00% active ingredient (API) and 43.00% DMSO. In vitro release tests were carried out according to Scheme 1 in Table. 2, example 3.
Результаты демонстрируют, что увеличение длины цепи ПЭГ в пределах звездообразного сополимера с фиксированным соотношением МК/ЭО приводит к модулированной скорости высвобождения для составов с одинаковым содержанием сополимера. Действительно, состав F521 демонстрирует более мед- 22 045374 ленную кинетику высвобождения, чем состав F522.The results demonstrate that increasing the PEG chain length within a star copolymer with a fixed UA/EO ratio results in a modulated release rate for formulations with the same copolymer content. Indeed, formulation F521 exhibits slower release kinetics than formulation F522.
ПримерыExamples
Пример 1. МатериалыExample 1. Materials
Звездообразные блок-сополимерыStar block copolymers
Ниже представлена общая схема реакций для получения многократно разветвленного ПЭГ-ПМК, применяемого в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Буквы m и и описывают количество повторяющихся звеньев в каждом блоке ПЭГ и ПМК соответственно. Учитывая путь синтеза и условия эксперимента, предполагается, что полимеры с несколькими плечами являются симметричными, и каждое плечо характеризуется одинаковой структурой и составом. Следует понимать, что несмотря на то, что на схеме 1 ниже используется 4-плечее производное ПЭГ; аналогичная схема реакции может быть использована с многократно разветвленным ПЭГ, имеющим отличное количество плеч на основе ПЭГ.Below is a general reaction scheme for preparing multi-branched PEG-PLA used in the pharmaceutical composition according to the present invention. The letters m and and describe the number of repeat units in each PEG and PLA block, respectively. Considering the synthesis route and experimental conditions, it is assumed that polymers with multiple arms are symmetrical and each arm is characterized by the same structure and composition. It should be understood that although Scheme 1 below uses a 4-arm PEG derivative; a similar reaction scheme can be used with multi-branched PEG having a different number of PEG-based arms.
Многократно разветвленные блок-сополимеры синтезировали полимеризацией D,L-лактида с размыканием цикла, инициированной многократно разветвленными простыми полиэфирами, называемыми многократно разветвленными ПЭГ или звездообразными ПЭГ (S.J. Buwalda et al., Influence of amide versus ester linkages on the properties of eight-armed PEG-PLA star block copolymer hydrogels, Biomacromolecules 11 (2010) 224-232). Звездообразные ПЭГ являются коммерчески доступными, например, в результате работ по разработке ПЭГ, например, 4-плечий ПЭГ-ОН, представленный на схеме 1. В альтернативном варианте многократно разветвленный ПЭГ может быть образован путем взаимодействия эти леноксида с полиолом.Multi-branched block copolymers were synthesized by ring-opening polymerization of D,L-lactide initiated by multi-branched polyethers called multi-branched PEGs or star-shaped PEGs (S. J. Buwalda et al., Influence of amide versus ester linkages on the properties of eight-armed PEGs -PLA star block copolymer hydrogels, Biomacromolecules 11 (2010) 224-232). Star-shaped PEGs are commercially available, for example, from PEG development efforts, such as the 4-arm PEG-OH shown in Scheme 1. Alternatively, multi-branched PEG can be formed by reacting the lenoxide with a polyol.
Затем добавляли катализатор (например, в соотношении мономер/катализатор моль/моль, составляющем 10000) к звездообразному ПЭГ при 80°C в реакционном сосуде и оставляли перемешиваться с макроинициатором перед добавлением соответствующего количества D,L-лактида (количество мономера определяют в зависимости от целевого соотношения R). Для удаления любой воды в системе смесь дополнительно высушивали с помощью нескольких последовательных циклов с воздействием вакуума и азота. Реакционную смесь затем нагревали и оставляли для протекания реакции в течение нескольких часов (до полного превращения мономера). В конце реакции полимеризации полимер извлекают из реакционного сосуда и оставляют остывать. Затем полимер дополнительно очищают для удаления чего-либо из непрореагировавшего мономера, катализатора и олигомеров. Для этого полимерную смесь растворяют в соответствующем растворителе, а именно ацетоне, и оставляют растворяться в течение ночи. Раствор полимера затем осаждают в осадителе блок-сополимера (т.е. этаноле). Данную стадию повторяют несколько раз, чтобы обеспечить извлечение исключительно целевого полимера. Собранный полимер оставляют высушиваться под вакуумом до тех пор, пока из образца не будут извлечены все растворители.The catalyst (e.g., at a monomer/catalyst mol/mol ratio of 10,000) was then added to the star-shaped PEG at 80°C in the reaction vessel and allowed to mix with the macroinitiator before adding the appropriate amount of D,L-lactide (the amount of monomer is determined depending on the target ratio R). To remove any water in the system, the mixture was further dried using several successive cycles of vacuum and nitrogen. The reaction mixture was then heated and allowed to react for several hours (until complete conversion of the monomer). At the end of the polymerization reaction, the polymer is removed from the reaction vessel and allowed to cool. The polymer is then further purified to remove any unreacted monomer, catalyst, and oligomers. To do this, the polymer mixture is dissolved in an appropriate solvent, namely acetone, and left to dissolve overnight. The polymer solution is then precipitated in a block copolymer precipitant (ie ethanol). This step is repeated several times to ensure that only the target polymer is recovered. The collected polymer is left to dry under vacuum until all solvents have been removed from the sample.
Поводили анализ звездообразных блок-сополимеров и устанавливали характеристики после синтеза и очистки, чтобы убедиться, что полученные полимеры характеризуются целевыми структурой и составом. Для этого проводили анализ методом 1Н ЯМР в CDCl3 и методом ГПХ в хлороформе.Star block copolymers were analyzed and characterized after synthesis and purification to ensure that the resulting polymers had the desired structure and composition. For this purpose, analysis was carried out by 1H NMR in CDCl 3 and by GPC in chloroform.
Анализ методом 1Н ЯМР был проведен сторонней компанией в соответствии с их стандартной процедурой на спектрометре Brucker advance с частотой 300 МГц. Для всех спектрограмм 1Н ЯМР использовали программное обеспечение MestReNova для интеграции пиков и их анализа. Химические сдвиги были представлены относительно значения δ=7,26 ppm для растворителя CDCl3.1H NMR analysis was performed by a third party company according to their standard procedure on a Brucker advance 300 MHz spectrometer. For all 1H NMR spectrograms, MestReNova software was used for peak integration and analysis. Chemical shifts were presented relative to the δ=7.26 ppm value for the CDCl 3 solvent.
Измерения с использованием гельпроникающей хроматографии (ГПХ) проводили на приборе для гельпроникающей хроматографии с трехмодульным детектором на диодной матрице (ГПХ-TDA), поставляемом Malvern. Около 150-200 мг полимеров солюбилизировали в 10 мл хлороформа (квалификации для ВЭЖХ) в течение ночи перед помещением во флакон вместимостью 1,5 мл для анализа с закрытым колпачком. После определения значения dn/dc для каждого полимера в систему ГПХ в 3 повтор- 23 045374 ностях вводили 100 мкл раствора полимера. Затем каждую повторность отдельно анализировали и интегрировали. Значения Mn и индекса полидисперсности (ИП), приведенные выше, соответствуют среднему значению, определенному с учетом всех введений.Gel permeation chromatography (GPC) measurements were performed on a Gel Permeation Chromatography Triple Diode Array Detector (GPC-TDA) instrument supplied by Malvern. About 150-200 mg of polymers were solubilized in 10 mL HPLC grade chloroform overnight before being placed in a 1.5 mL capped assay vial. After determining the dn/dc value for each polymer, 100 μl of the polymer solution was introduced into the GPC system in 3 replicates. Each replicate was then separately analyzed and integrated. The values of Mn and polydispersity index (PI) given above correspond to the average value determined taking into account all injections.
Линейные блок-сополимерыLinear block copolymers
Линейные триблок-сополимеры по сравнению со звездообразными блок-сополимерами обычно характеризуются формулойLinear triblock copolymers, compared to star block copolymers, are usually characterized by the formula
Av-Bw-Ax, где А представляет собой сложный полиэфир, В представляет собой полиэтиленгликоль, v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 1 до 3000, a w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 3 до 300, при этом v=x или vax.Av-Bw-Ax, where A is a polyester, B is a polyethylene glycol, v and x are the number of repeat units ranging from 1 to 3000, and w is the number of repeat units ranging from 3 to 300, wherein v= x or vax.
Линейные диблок-сополимеры по сравнению со звездообразными блок-сополимерами обычно характеризуются формулойLinear diblock copolymers, compared to star block copolymers, are usually characterized by the formula
Су-Az, где А представляет собой сложный полиэфир, С представляет собой полиэтиленгликоль с концевой кэпирующей группой и у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, при этом у находится в диапазоне от 2 до 250 и z находится в диапазоне от 1 до 3000.Cy-Az, wherein A is a polyester, C is a capped polyethylene glycol, and y and z are the number of repeat units, with y ranging from 2 to 250 and z ranging from 1 to 3000.
Как правило, линейные триблок-сополимеры по сравнению со звездообразными блоксополимерами характеризуются формулойTypically, linear triblock copolymers, compared to star block copolymers, are characterized by the formula
LAv-EOw-LAx, где v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 1 до 3000 и w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 3 до 300, при этом v = х или vax.LAv-EOw-LAx, where v and x represent the number of repeat units in the range from 1 to 3000 and w represents the number of repeat units in the range from 3 to 300, with v = x or vax.
Как правило, линейные диблок-сополимеры по сравнению со звездообразными блок-сополимерами характеризуются формулой m(EO)y-LAz, где у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, при этом у находится в диапазоне от 2 до 250 и z находится в диапазоне от 1 до 3000.In general, linear diblock copolymers, as compared to star block copolymers, are characterized by the formula m(EO)y-LAz, where y and z represent the number of repeating units, with y ranging from 2 to 250 and z ranging from 1 to 3000.
Блок-сополимеры синтезировали в соответствии со способом, описанным в патенте США № 6350812, включенном в настоящую заявку посредством ссылки с незначительными изменениями. Как правило, необходимое количество ПЭГ (в триблок-сополимере) или метокси-ПЭГ (в диблок-сополимере) нагревали при 80°C и высушивали под вакуумом в течение 30 мин в реакционном сосуде. Добавляли D,L-лактид (в соответствии с целевым молярным соотношением МК/ЭО) и катализатор (1/1000 от количества лактида). Чтобы избежать какой-либо побочной реакции из-за присутствия воды, реакционную смесь подвергали двум коротким циклам воздействия вакуума/№. Реакционную смесь затем нагревали при 130°C в постоянном потоке азота (0,2 бар). После прекращения реакции блок-сополимер выгружали из сосуда и оставляли остывать. Полученный образец полимера затем солюбилизировали в ацетоне перед осаждением в большом объеме осадителя (соотношение осадитель/растворитель = 6-10) для удаления чего-либо из непрореагировавшего мономера, катализатора или олигомеров, присутствующих в образце. Данный процесс очистки повторяли дважды. Собранный полимер затем оставляли высушиваться под вакуумом для удаления каких-либо следов растворителя и извлечения только целевого полимера.The block copolymers were synthesized in accordance with the method described in US patent No. 6350812, incorporated herein by reference with minor modifications. Typically, the required amount of PEG (in the triblock copolymer) or methoxy-PEG (in the diblock copolymer) was heated at 80°C and dried under vacuum for 30 min in the reaction vessel. D,L-lactide (according to the target LA/EO molar ratio) and catalyst (1/1000 of the amount of lactide) were added. To avoid any side reaction due to the presence of water, the reaction mixture was subjected to two short vacuum/No. cycles. The reaction mixture was then heated at 130°C under a constant flow of nitrogen (0.2 bar). After the reaction stopped, the block copolymer was removed from the vessel and left to cool. The resulting polymer sample was then solubilized in acetone before precipitation in a large volume of precipitant (precipitant/solvent ratio = 6-10) to remove any unreacted monomer, catalyst or oligomers present in the sample. This purification process was repeated twice. The collected polymer was then left to dry under vacuum to remove any traces of solvent and extract only the target polymer.
Устанавливали характеристики полученного продукта посредством 1Н ЯМР в отношении остаточного содержания лактида в нем и для определения соотношения R.The resulting product was characterized by 1H NMR to determine its residual lactide content and to determine the R ratio.
Спектроскопию 1Н ЯМР проводили с использованием спектрометра Brucker advance с частотой 300 МГц. Для всех спектрограмм 1Н ЯМР использовали программное обеспечение MestReNova для интеграции пиков и их анализа. Химические сдвиги были представлены относительно значения δ=7,26 ppm для растворителя CDCl3.1H NMR spectroscopy was performed using a Brucker advance spectrometer at 300 MHz. For all 1H NMR spectrograms, MestReNova software was used for peak integration and analysis. Chemical shifts were presented relative to the δ=7.26 ppm value for the CDCl 3 solvent.
Для определения соотношения R, которое описывает соотношение звеньев на основе молочной кислоты и звеньев на основе этиленоксида (МК/ЭО), интегрирование всех пиков проводили по отдельности. Интенсивность сигнала (результат интегрирования) прямо пропорциональна количеству атомов водорода, которые обуславливают сигнал. Следовательно, при этом чтобы определить соотношение R (соотношение МК/ЭО), результаты интегрирования должны быть однородными и соответствовать одинаковому количеству протонов (например, все значения сигнала определяют для 1Н). Затем для определения соотношения МК/ЭО используют характеристический пик ПМК и один пик ПЭГ. Данная методика применима для расчета молекулярной массы ПЭГ свыше 1000 г/моль, когда сигналом, полученным для концевых групп в полимере, можно пренебречь.To determine the R ratio, which describes the ratio of lactic acid-based units to ethylene oxide-based units (LA/EO), integration of all peaks was performed separately. The signal intensity (the result of integration) is directly proportional to the number of hydrogen atoms that cause the signal. Therefore, in order to determine the ratio R (MK/EO ratio), the integration results must be homogeneous and correspond to the same number of protons (for example, all signal values are determined for 1H). The characteristic peak of PLA and one peak of PEG are then used to determine the LA/EO ratio. This technique is applicable for calculating the molecular weight of PEG above 1000 g/mol, when the signal obtained for the end groups in the polymer can be neglected.
Пример 2. Анализ растворимой фракции звездообразных сополимеров в водеExample 2. Analysis of the soluble fraction of star copolymers in water
Проводили испытания на растворимость в воде для определения растворимой фракции звездообразного сополимера в воде.Water solubility tests were performed to determine the soluble fraction of the star copolymer in water.
Анализ растворимости в воде состоял из следующих стадий:The water solubility analysis consisted of the following steps:
Взвешивали пустые флаконы вместимостью 20 мл (1). Отбирали навеску 500 мг сополимера и добавляли в соответствующий флакон. В каждый флакон добавляли 5 мл сверхчистой воды. Флаконы выдерживали в течение 2 ч при 37°C с вихревым перемешиванием. Проводили визуальные наблюдения иEmpty 20 ml bottles were weighed (1). A sample of 500 mg of copolymer was taken and added to the appropriate vial. 5 ml of ultrapure water was added to each bottle. The vials were kept for 2 hours at 37°C with vortex mixing. Conducted visual observations and
- 24 045374 получали изображения. Затем флаконы (1) центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин. Взвешивали стеклянный флакон (2) вместимостью 10 мл. Надосадочную жидкость из (1) переносили в (2) и регистрировали массы. Влажный сополимер в (1) взвешивали. (1) и (2) помещали при -80°C на ночь. (1) и (2) помещали в лиофилизатор на 22 ч. Флаконы (1) и (2) взвешивали. Растворимость в воде определяли после высушивания и взвешивания оставшегося высушенного сополимера. Количество растворенного сополимера определяли как разницу массы пустого флакона и лиофилизированного флакона. Анализ растворимости в воде проводили в виде анализа с одной повторностью.- 24 045374 received images. Then the vials (1) were centrifuged for 10 minutes at 3000 rpm. A glass bottle (2) with a capacity of 10 ml was weighed. The supernatant from (1) was transferred to (2) and the masses were recorded. The wet copolymer in (1) was weighed. (1) and (2) were placed at -80°C overnight. (1) and (2) were placed in a lyophilizer for 22 hours. Vials (1) and (2) were weighed. Water solubility was determined after drying and weighing the remaining dried copolymer. The amount of dissolved copolymer was determined as the difference in weight of the empty vial and the lyophilized vial. The water solubility assay was performed as a single replicate assay.
Результаты демонстрируют значения растворимости в воде 2,7 мг/мл, 1,7 мг/мл и 1,7 мг/мл для s4P2R2, s4-P2R6 и s4-P5R4 соответственно.The results show water solubility values of 2.7 mg/mL, 1.7 mg/mL, and 1.7 mg/mL for s4P2R2, s4-P2R6, and s4-P5R4, respectively.
Пример 3. Испытания на высвобождение in vitroExample 3: In Vitro Release Tests
Подробное описание проведения процедуры по схеме 1 мг содержащего мелоксикам состава прибавляли к 20 мл буферного раствора в колбе Эрленмейера. Используемый буферный раствор представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) с рН 7,4, который содержал 137 мМ хлорида натрия, 2,7 мМ хлорида калия, 10 мМ динатрия фосфата, 1,8 мМ монокалия фосфата и 0,1% азида натрия. При инъекции растворитель диффундирует из состава, а оставшийся полимер образует депо in situ в водной среде.Detailed description of the procedure according to the scheme 1 mg of the meloxicam-containing composition was added to 20 ml of buffer solution in an Erlenmeyer flask. The buffer solution used was phosphate buffered saline (PBS) pH 7.4 which contained 137 mM sodium chloride, 2.7 mM potassium chloride, 10 mM disodium phosphate, 1.8 mM monopotassium phosphate and 0.1% azide sodium Upon injection, the solvent diffuses out of the formulation and the remaining polymer forms an in situ depot in the aqueous environment.
Закрытые колбы Эрленмейера выдерживали при постоянном встряхивании при 180 об/мин (прибор Unimax 1010, Heidolph) при 37°C. Через предварительно определенные промежутки времени отбирали 2 мл среды и анализировали посредством СВЭЖХ; остальную среду отбрасывали и добавляли 20 мл свежего буферного раствора в колбу Эрленмейера. Условия достаточного разбавления поддерживали в течение всего исследования. Количество мелоксикама, высвобождаемого из состава, рассчитывали по калибровочной кривой, где концентрация мелоксикама находится в диапазоне от 0 до 160 мкг/мл.Closed Erlenmeyer flasks were kept with constant shaking at 180 rpm (Unimax 1010 device, Heidolph) at 37°C. At predetermined time intervals, 2 ml of medium was withdrawn and analyzed by UHPLC; the remaining medium was discarded and 20 ml of fresh buffer solution was added to the Erlenmeyer flask. Sufficient dilution conditions were maintained throughout the study. The amount of meloxicam released from the formulation was calculated from a calibration curve where the meloxicam concentration ranged from 0 to 160 μg/ml.
Мелоксикам, включенный в раствор полимера, инкапсулировался в полимерную матрицу по мере отверждения полимера.Meloxicam included in the polymer solution was encapsulated into the polymer matrix as the polymer cured.
Анализ высвобождения in vitro (IVR) проводили после выполнения последовательных стадий, описанных ниже:An in vitro release (IVR) assay was performed after performing the sequential steps described below:
Приготовление состава:Preparation of the composition:
В пустой и тарированный стеклянный флакон вместимостью 3 мл отбирали необходимую навеску сополимера. Стеклянный флакон снова тарировали. С помощью пипетки Пастера добавляли точную массу ДМСО. Затем среды-носители (сополимер + растворитель) помещали на валковый смеситель при комнатной температуре (КТ) на 6-7 ч до полного растворения сополимера. Затем стеклянные флаконы тарировали и отбирали необходимую навеску АФИ. Затем составы помещали на ночь при комнатной температуре на валковый смеситель.The required portion of the copolymer was taken into an empty and tared glass bottle with a capacity of 3 ml. The glass bottle was tared again. An exact mass of DMSO was added using a Pasteur pipette. Then the carrier media (copolymer + solvent) were placed on a roller mixer at room temperature (RT) for 6-7 hours until the copolymer was completely dissolved. Then the glass vials were tared and the required portion of the API was taken. The compositions were then placed overnight at room temperature on a roller mixer.
Начало оценки IVR:Start IVR assessment:
Отбирали из соответствующего стеклянного флакона 50 мкл состава, предварительно перемешанного на вихревой мешалке, в шприц Codan вместимостью 0,5 мл. Шприц очищали, тарировали и состав непосредственно вводили из шприца без иглы в предварительно заполненный стеклянный флакон вместимостью 50 мл, содержащий 20 мл буферного раствора для оценки высвобождения (PBS 1X). После осаждения и образования депо вырезали депо из шприца с помощью ножниц. Шприц взвешивали для определения точной массы депо.50 μl of the composition, pre-mixed on a vortex mixer, was taken from the appropriate glass vial into a 0.5 ml Codan syringe. The syringe was cleaned, tared and the formulation was directly injected from the syringe without a needle into a prefilled 50 ml glass vial containing 20 ml of release assay buffer (PBS 1X). After sedimentation and depot formation, the depot was cut out from the syringe using scissors. The syringe was weighed to determine the exact mass of the depot.
После образования всех депо стеклянные флаконы помещали на мешалку при 37°C.After all depots had been formed, the glass vials were placed on a stirrer at 37°C.
Отбор образцов для оценки IVR и приготовление образцов для оценки IVR для количественного определения АФИIVR Sample Selection and IVR Sample Preparation for API Quantitation
В каждой необходимой временной точке из стеклянного флакона вместимостью 50 мл отбирали достаточное количество буферного раствора для анализа перед полным обновлением буферного раствора. 1 мл каждого образца фильтровали через гидрофильный фильтр с размером пор 0,2 мкм в стеклянный флакон для ВЭЖХ вместимостью 1 мл. Содержание АФИ в буферном растворе после высвобождения определяли с использованием СВЭЖХ.At each required time point, a sufficient amount of buffer solution was withdrawn from a 50 mL glass vial for analysis before the buffer solution was completely refreshed. 1 mL of each sample was filtered through a 0.2 μm hydrophilic filter into a 1 mL HPLC glass vial. The content of the API in the buffer solution after release was determined using UHPLC.
Некоторые параметры, например, масса состава, тип буферного раствора или объем буферного раствора, могут быть адаптированы в зависимости от исследуемого АФИ, его растворимости в различных буферных растворах и его целевой дозы и продолжительности высвобождения. Схема с различными параметрами представлена в табл. 2 ниже.Some parameters, such as the weight of the formulation, the type of buffer solution, or the volume of the buffer solution, can be tailored depending on the API being studied, its solubility in different buffer solutions, and its target dose and duration of release. A diagram with various parameters is presented in table. 2 below.
Все исследуемые составы представлены в табл. 1 ниже.All studied compositions are presented in table. 1 below.
- 25 045374- 25 045374
Таблица 1Table 1
-26045374-26045374
Таблица 2table 2
Пример 4. Оценка разложения депоExample 4. Evaluation of depot decomposition
Оценку разложения депо проводили путем количественного определения содержания молочной кислоты в буферном растворе, используемом для испытаний по оценке IVR в каждой временной точке отбора образцов. Количество молочной кислоты в среде связано с разложением цепей на основе ПМК.Depot degradation was assessed by quantifying the lactic acid content of the buffer solution used for the IVR assessment tests at each sampling time point. The amount of lactic acid in the medium is associated with the decomposition of PLA-based chains.
Сначала образцы подвергали гидролизу. 500 мкл среды после высвобождения переносили в пробирку типа Эппендорф вместимостью 1,5 мл. Добавляли 250 мкл 5 М NaOH. Пробирку типа Эппендорф помещали на 1 ч при 40°С. Реакцию останавливали добавлением 250 мкл 5 М НС1.First, the samples were subjected to hydrolysis. After release, 500 μl of the medium was transferred into a 1.5 ml Eppendorf tube. 250 μl of 5 M NaOH was added. The Eppendorf tube was placed for 1 hour at 40°C. The reaction was stopped by adding 250 μl of 5 M HC1.
Используемый материал представлял собой коммерческий набор под названием Megazyme L-lactic acid kit®, коммерчески доступный от Libios, Поншара-Сюр-Тюрдин, Франция. Количественное определение молочной кислоты проводили с использованием стандартного протокола без каких-либо модификаций.The material used was a commercial kit called Megazyme L-lactic acid kit®, commercially available from Libios, Pontchard-sur-Turdin, France. Lactic acid quantification was performed using a standard protocol without any modifications.
Пример 5. Способность проходить через иглу при введенииExample 5 Ability to Pass Through a Needle upon Insertion
Целью данного эксперимента была оценка потенциального влияния применения звездообразных сополимеров на способность составов проходить через иглу при введении путем сравнения значений для указанных составов со значениями составов на основе аналогичных линейных сополимеров.The purpose of this experiment was to evaluate the potential impact of the use of star copolymers on the ability of formulations to pass through a needle during injection by comparing the values for these formulations with those of formulations based on similar linear copolymers.
Анализы способности проходить через иглу при введении проводили с помощью текстурометра Lloyd Instruments FT plus в соответствии с процедурой, описанной ниже:Needle penetration tests were performed using a Lloyd Instruments FT plus texturometer according to the procedure described below:
Составы (сополимер, растворенный в органическом растворителе) перемешивали на вихревой мешалке в течение 15 с. 500 мкл состава отбирали с помощью шприца Codan вместимостью 1 мл без иглы. Удаляли воздушные пузырьки во избежание каких-либо помех во время измерения способности проходить через иглу при введении. Затем на шприц устанавливали иглу Terumo 1 калибра 23 G для средносителей или составов соответственно. Шприц помещали на текстурометр. Скорость потока фиксировали на уровне 1 мл/мин. Скорость была зафиксирована на уровне 56,3 мм/мин. Введение состава начинали с фиксированной скоростью. Инъекционное устройство (т.е. шприц + игла) меняли для каждой повторности.The compositions (copolymer dissolved in an organic solvent) were mixed on a vortex mixer for 15 s. 500 μl of the composition was withdrawn using a 1 ml Codan syringe without a needle. Air bubbles were removed to avoid any interference during the measurement of the ability to pass through the needle during insertion. Then a Terumo 1 gauge 23 G needle was installed on the syringe for medium carriers or formulations, respectively. The syringe was placed on the texturemeter. The flow rate was fixed at 1 ml/min. The speed was recorded at 56.3 mm/min. The introduction of the composition began at a fixed rate. The injection device (ie, syringe + needle) was changed for each replicate.
Среднее значение силы в ньютонах (Н), необходимой для введения каждой повторности, рассчитывали с использованием программного обеспечения, прилагаемого к текстурометру. С использованием схемы, описанной выше, авторы настоящего изобретения определили 20Н в качестве максимального значения для состава, который может быть легко введен вручную.The average force in newtons (N) required to insert each repetition was calculated using the software supplied with the texturemeter. Using the scheme described above, the present inventors have determined 20H as the maximum value for a formulation that can be easily added manually.
-27045374-27045374
Таблица 3Table 3
Пример 6. Анализ динамической вязкостиExample 6 Dynamic Viscosity Analysis
Анализ динамический вязкости проводили с использованием вискозиметра Anton Paar, оснащенного системой конус-плоскость, со следующими условиями анализа:Dynamic viscosity analysis was carried out using an Anton Paar viscometer equipped with a cone-plane system, with the following analysis conditions:
Температура, контролируемая на уровне 25 °C.Temperature controlled at 25°C.
Количество среды-носителя: 0,25 млAmount of carrier medium: 0.25 ml
Измерительная система: конус с плоским диском диаметром 25 мм и углом наклона конуса 1° (СР25-1).Measuring system: cone with a flat disk with a diameter of 25 mm and a cone angle of 1° (CP25-1).
Рабочий диапазон: от 10 до 1000 мПа-с.Operating range: from 10 to 1000 mPa-s.
Состав перед анализом перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 с. 250 мкл состава помещали в центр терморегулируемого измерительного плоского диска с использованием шпателя. Измерительную систему опускали вниз, оставляя между измерительной системой и измерительным плоским диском просвет 0,051 мм. Определяли двадцать одну точку измерения вязкости при скорости сдвига от 10 с-1 до 1000 с-1 (10 точек на десять повторностей). Данные по вязкости соответствуют данным, рассчитанным при скорости сдвига 100 с-1, что соответствует среднему значению на плато кривой. Анализ динамической вязкости состава проводили в трех повторностях.Before analysis, the composition was mixed on a vortex mixer for 10 s. 250 μl of the composition was placed in the center of a temperature-controlled measuring flat disk using a spatula. The measuring system was lowered down, leaving a clearance of 0.051 mm between the measuring system and the measuring flat disk. Twenty-one viscosity measurement points were determined at shear rates from 10 s -1 to 1000 s -1 (10 points per ten replicates). The viscosity data corresponds to the data calculated at a shear rate of 100 s -1 , which corresponds to the average value at the plateau of the curve. Analysis of the dynamic viscosity of the composition was carried out in triplicate.
Таблица 4Table 4
Пример 7. Фармакокинетическое исследованиеExample 7 Pharmacokinetic Study
Подробное описание схемы 1 in vivoDetailed description of in vivo regimen 1
Проводили испытания нескольких составов на основе мелоксикама в фармакокинетическом исследовании на взрослых самцах крыс с массой тела от 300 до 350 г. Лекарственные препараты, содержащие 3,6 мг мелоксикама, вводили подкожно в межлопаточную область крыс с использованием шприцев вместимостью 1 мл Soft Ject® и игл калибра 23G (1'' 0,6x25 мм) Terumo®. Объемы введенного состава фиксировали на уровне 160 мкл. Образцы крови собирали в пробирки с ЭДТА в разных временных точках: Т0,5 ч, Т1 ч, Т3 ч, Т8 ч, Т24 ч (день 1), Т48 ч (день 2), Т96 ч (день 4), Т168 ч (день 7), Т240 ч (день 10), Т336 ч (день 14). Образцы крови центрифугировали и оставляли плазму из каждой временной точки. Проводили анализ образцов плазмы методом ЖХ/МС/МС для количественного определения мелоксикама.Several meloxicam formulations were tested in a pharmacokinetic study on adult male rats weighing between 300 and 350 g. Drugs containing 3.6 mg meloxicam were administered subcutaneously into the interscapular region of rats using 1 ml Soft Ject® syringes and needles caliber 23G (1'' 0.6x25 mm) Terumo®. The volumes of the injected composition were fixed at 160 μl. Blood samples were collected in EDTA tubes at different time points: T0.5 h, T1 h, T3 h, T8 h, T24 h (day 1), T48 h (day 2), T96 h (day 4), T168 h ( day 7), T240 h (day 10), T336 h (day 14). Blood samples were centrifuged and plasma was retained from each time point. Plasma samples were analyzed by LC/MS/MS to quantify meloxicam.
Некоторые параметры, например масса состава, животная модель или размер иглы, могут быть адаптированы в зависимости от исследуемого АФИ, его предполагаемого медицинского применения и его целевой дозы и продолжительности высвобождения. В табл. 5 ниже представлены схемы с различCertain parameters, such as formulation weight, animal model, or needle size, may be tailored depending on the API being studied, its intended medical use, and its target dose and duration of release. In table 5 below are diagrams with different
- 28 045374 ными параметрами.- 28 045374 new parameters.
Таблица 5Table 5
Варианты реализации настоящего изобретения изложены ниже со ссылкой на следующие пронумерованные пункты:Embodiments of the present invention are set forth below with reference to the following numbered paragraphs:
1. Фармацевтическая композиция, подходящая для образования in-situ депо, содержащая биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, содержащий по меньшей мере три сложнополиэфирных плеча, прикрепленных к центральному ядру, содержащему простой полиэфир, и при этом указанный многократно разветвленный сополимер по существу нерастворим в водном растворе.1. A pharmaceutical composition suitable for in-situ depot formation comprising a biodegradable multi-branched copolymer comprising at least three polyester arms attached to a central polyether-containing core, and wherein said multi-branched copolymer is substantially insoluble in an aqueous solution.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что молекулярная масса указанного простого полиэфира составляет 10 кДа или менее, предпочтительно 5 кДа или менее, 4 кДа или менее, 3 кДа или менее или 2 кДа или менее.2. The composition according to claim 1, characterized in that the molecular weight of said polyether is 10 kDa or less, preferably 5 kDa or less, 4 kDa or less, 3 kDa or less, or 2 kDa or less.
3. Фармацевтическая композиция, подходящая для образования in-situ депо, содержащая биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер на основе сложного полиэфира, содержащий по меньшей мере три сложнополиэфирных плеча, присоединенных к центральному ядру, представляющему собой полиэфир, и при этом молекулярная масса указанного простого полиэфира составляет 10 кДа или менее, предпочтительно 5 кДа или менее, 4 кДа или менее, 3 кДа или менее, или 2 кДа или менее3. A pharmaceutical composition suitable for in-situ depot formation comprising a biodegradable multi-branched polyester copolymer comprising at least three polyester arms attached to a central polyester core, wherein the molecular weight of said polyester is 10 kDa or less, preferably 5 kDa or less, 4 kDa or less, 3 kDa or less, or 2 kDa or less
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный многократно разветвленный сополимер по существу нерастворим в водном растворе.4. The composition according to claim 3, characterized in that said multi-branched copolymer is substantially insoluble in an aqueous solution.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанный многократно разветвленный сополимер характеризуется растворимостью в водном растворе менее 15 мг/мл, необязательно менее 10 мг/мл, менее 5 мг/мл, менее 5 г/мл, менее 2 мг/мл или менее 1 мг/мл.5. A composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that said multi-branched copolymer is characterized by a solubility in an aqueous solution of less than 15 mg/ml, optionally less than 10 mg/ml, less than 5 mg/ml, less than 5 g/ml, less than 2 mg/ml or less than 1 mg/ml.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что растворимость измерена при 37°C.6. Composition according to claim 5, characterized in that the solubility is measured at 37°C.
7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанный многократно разветвленный сополимер представлен формулой А(В)п, где А представляет собой центральное ядро, а В представляет собой сложнополиэфирные плечи и n представляет собой целое число, равное по меньшей мере 3.7. The composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that said multi-branched copolymer is represented by the formula A(B) n , where A represents the central core, and B represents polyester arms and n represents an integer equal to at least 3.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что n равно по меньшей мере 4, или по меньшей мере 6, или по меньшей мере 8.8. Composition according to claim 7, characterized in that n is at least 4, or at least 6, or at least 8.
9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что центральное ядро представляет собой многократно разветвленный простой полиэфир на основе поли(этиленгликоля) (ПЭГ) и полиола.9. Composition according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the central core is a multi-branched polyether based on poly(ethylene glycol) (PEG) and a polyol.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что указанный полиол содержит по меньшей мере три гидроксильные группы.10. The composition according to claim 9, characterized in that said polyol contains at least three hydroxyl groups.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что полиол представляет собой углеводород, замещенный по меньшей мере тремя гидроксильными группами, необязательно 3, 4, 5, 6 или 8 гидроксильными группами.11. The composition according to claim 10, characterized in that the polyol is a hydrocarbon substituted with at least three hydroxyl groups, optionally 3, 4, 5, 6 or 8 hydroxyl groups.
12. Композиция по любому из пп.9-11, отличающаяся тем, что указанный полиол дополнительно содержит одну или более просто эфирных групп.12. Composition according to any one of claims 9 to 11, characterized in that said polyol additionally contains one or more ether groups.
13. Композиция по любому из пп.9-12, отличающаяся тем, что указанный полиол представляет собой пентаэритрит (ПЭ), дипентаэритрит (ДПЭ), триметилолпропан (ТМП), глицерин, гексаглицерин, эритрит, ксилит, ди(триметилолпропан) (диТМП), сорбит или инозит.13. Composition according to any one of claims 9-12, characterized in that said polyol is pentaerythritol (PE), dipentaerythritol (DPE), trimethylolpropane (TMP), glycerol, hexaglycerol, erythritol, xylitol, di(trimethylolpropane) (diTMP) , sorbitol or inositol.
14. Композиция по любому из пп.9-13, отличающаяся тем, что каждая ветвь указанного многократно разветвленного полиэфира содержит концевую реакционноспособную группу, способную вступать в реакцию со сложным полиэфиром или его мономером или предшественником.14. The composition according to any one of claims 9 to 13, characterized in that each branch of said multi-branched polyester contains a terminal reactive group capable of reacting with the polyester or its monomer or precursor.
15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная концевая реакционноспособная группа представляет собой гидроксильную группу.15. The composition according to claim 14, characterized in that said terminal reactive group is a hydroxyl group.
16. Композиция по любому из пп.9-15, отличающаяся тем, что указанный многократно разветвленный простой полиэфир характеризуется формулой 1а или формулой 2а:16. Composition according to any one of claims 9-15, characterized in that said multi-branched polyether is characterized by formula 1a or formula 2a:
- 29 045374- 29 045374
Формула 1а где m представляет собой целое число от 5 до 150;Formula 1a where m is an integer from 5 to 150;
Формула 2а где m представляет собой целое число от 5 до 150;Formula 2a where m is an integer from 5 to 150;
17. Композиция по любому из пп.1-16, отличающаяся тем, что указанный сложный полиэфир представляет собой или образован по меньшей мере одним полимером или сополимером, выбранным из группы, включающей поли(молочную кислоту) (ПМК), поли(гликолевую кислоту), поли(эпсилонкапролактон), поли(этиленадипат), сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПМКГК) и поли(гидроксиалканоат) или их смеси.17. Composition according to any one of claims 1 to 16, characterized in that said polyester is or is formed by at least one polymer or copolymer selected from the group consisting of poly(lactic acid) (PLA), poly(glycolic acid) , poly(epsiloncaprolactone), poly(ethylene adipate), copolymer of lactic acid and glycolic acid (LAGC) and poly(hydroxyalkanoate) or mixtures thereof.
18. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что указанный сложный полиэфир представляет собой гомополимер.18. Composition according to any one of claims 1 to 17, characterized in that said polyester is a homopolymer.
19. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что указанный сложный полиэфир получен из более чем одного мономера.19. Composition according to any one of claims 1 to 17, characterized in that said polyester is obtained from more than one monomer.
20. Композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанный сложный полиэфир представляет собой статистический сополимер или блок-сополимер.20. The composition according to claim 19, characterized in that said polyester is a random copolymer or a block copolymer.
21. Композиция по любому из пп. 1 -20, отличающаяся тем, что указанный сложный полиэфир представляет собой ПМК или содержит ее.21. Composition according to any one of paragraphs. 1 -20, characterized in that said polyester is or contains PLA.
22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанный многократно разветвленный сополимер получен путем взаимодействия многократно разветвленного простого полиэфира, определенного в любом из пп.9-13, с D,L-лактидом.22. The composition according to claim 21, characterized in that said multi-branched copolymer is obtained by reacting a multi-branched polyether as defined in any one of claims 9 to 13 with D,L-lactide.
23. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанный многократно разветвленный сополимер получен полимеризацией D,L-лактида с размыканием цикла, инициируемой указанным многократно разветвленным простым полиэфиром.23. The composition according to claim 22, characterized in that said multi-branched copolymer is obtained by ring-opening polymerization of D,L-lactide initiated by said multi-branched polyether.
24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что указанный многократно разветвленный сополимер характеризуется формулой 5:24. The composition according to claim 23, characterized in that said multi-branched copolymer is characterized by formula 5:
Формула 5 где n представляет собой целое число от 10 до 200, и m представляет собой целое число от 5 до 150.Formula 5 where n is an integer from 10 to 200, and m is an integer from 5 to 150.
25. Композиция по любому из пп.1-24, отличающаяся тем, что количество повторяющихся сложнополиэфирных звеньев в каждом плече независимо находится в диапазоне от 10 до 200.25. The composition according to any one of claims 1 to 24, characterized in that the number of repeating polyester units in each arm is independently in the range from 10 to 200.
26. Композиция по любому из пп.1-25, отличающаяся тем, что масса полиэфира находится в диапазоне от 500 до 40 кг/моль, необязательно от 500 до 20 кг/моль, необязательно от 10 до 40 кг/моль, предпочтительно от 2 до 10 кг/мл.26. Composition according to any one of claims 1 to 25, characterized in that the mass of polyester is in the range from 500 to 40 kg/mol, optionally from 500 to 20 kg/mol, optionally from 10 to 40 kg/mol, preferably from 2 up to 10 kg/ml.
27. Композиция по любому из пп.1-26, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, при этом необязательно указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой органический растворитель.27. The composition according to any one of claims 1 to 26, characterized in that said composition further contains a pharmaceutically acceptable carrier, optionally said pharmaceutically acceptable carrier being an organic solvent.
28. Композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, включающей бензиловый спирт, бензилбензоат, диметилизосорбид (ДМИ), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, этилбензоат, этиллактат, глицеролформаль, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, N-этил-2-пирролидон, N-метил-2-пирролидинон (NMP), пирролидон-2, тетрагликоль, триацетин, трибутирин, трипропионин, гликофурол и их смеси.28. The composition according to claim 27, characterized in that said pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of benzyl alcohol, benzyl benzoate, dimethyl isosorbide (DMI), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, ethyl benzoate, ethyl lactate, glycerol formal, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, N- ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), pyrrolidone-2, tetraglycol, triacetin, tributyrin, tripropionine, glycofurol and mixtures thereof.
--
Claims (28)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1900258.3 | 2019-01-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045374B1 true EA045374B1 (en) | 2023-11-21 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210154301A1 (en) | Biodegradable drug delivery compositions | |
AU2018304881B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
AU2001294828B2 (en) | Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution | |
DK2115029T3 (en) | LAVSPRÆNGNING poly (lactide / glycolide) and methods to produce polymers | |
US20240293444A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
US9155722B2 (en) | Reconstitutable reverse thermal gelling polymers | |
AU2010295311B2 (en) | Reconstitutable reverse thermal gelling polymers | |
CN101507706A (en) | Biodegradable in-situ solidification sustained-release injector | |
EA045374B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
JP6176998B2 (en) | Temperature-responsive biodegradable polymer composition and method for producing the same | |
EP4175612A1 (en) | Pharmaceutical composition |